TW200815412A - A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives - Google Patents

A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives Download PDF

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Andrew Michael Cronin
Alexis Denis
Stephen Martin Denton
Henry Jacobelli
Mark Ian Kemp
Edwige Lorthiois
Fiona Rousseau
Delphine Serradeil-Civit
Fabrice Vergne
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Description

200815412 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之3-或肛單取代酚及苯硫酚衍生 物： Ά⑴ 其中R、X、Y、Z、m及p具有下文所指示之涵義， 〇 並係關於用於製備含有該等衍生物之組合物的製備中所用 中間體之方法及該等衍生物之用途。 【先前技術】 組織胺H3受體常見於周邊神經之前突觸端，該等受體在 彼等位置調節自主神經傳遞且調節各種於自主神經系統控 制下之末端器官反應。其亦為異源受體，調節諸如多巴胺 (dopamine)、麵胺酸、正腎上腺素、血清素、GABA、乙 醯膽鹼、某些肽類及共遞質之多種其它神經傳遞質之釋 ί, 放。 近來’已研發多種組織胺h3受體配位體。Expert 〇pin.
Then Patents (2003)，13(6)中給出關於h3配位體研究及專 利申清現狀之概述。可於W〇〇2/76925、WO00/06254、 W002/12190、WO02/12214 及 W002/06223 中發現組織胺H3 受體配位體之實例。 咸L H3义肢配位體適用於治療包括中樞神經系統病症及 舍火病症之各種疾病。咸信由％配位體治療之疾病的實例 125746.doc 200815412 為發炎性腸道疾病、克羅恩氏病責 Θ匆f生結腸炎、睡眠病 症、偏頭痛、運動困難、壓力誘發性 乃知1王蒸慮、精神病症、癲 ’間症、認知缺乏性疾病(諸如阿兹海默氏病或輕度認知障 礙)、抑繫症、情感病症、精神分裂症、焦慮症、注意力 不^過動症（細D)、精神病症、肥胖、頭暈、癲痛症、 力軍症、眩军、呼吸道疾病（諸如成人呼吸窘迫症候群、 脚及奢迫症候群、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻 〇 =性肺病、囊腫性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻 u)、過敏、過敏誘發性氣管反應、過敏性鼻炎、病毒 性鼻炎、非過敏性鼻炎、當车w ^ X㊉年性及季節性鼻炎、鼻充血及 過敏性充血。 儘管已知Η 3配位體，你Φ亞姐从…^ _ 仍而要k供新頟Η3配位體來用作良 好藥物候選物。詳言之，較佳 叙住化合物應有效結合至組織胺 η3受體，同時對其它受體幾乎不顯示親和力。該等化合物 應由月腸道良好吸收、抑♦释〜 代谢％疋且具有有利之藥物動力學 特性。其應無毒且幾乎不顯示副作用。 【發明内容】 ;本文中本么明係關於通式⑴之新賴取代紛及苯硫紛 衍生物：
125746.doc 1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 式-Z-R之取代基處於該苯基之間或對位； 200815412 X係選自 _CN、-CH2OH、-CH2-0-(CrC4)烷基、-C(〇)OH、 -C(0)0(CrC4)烷基、-CHrNW、-C(0)NR3R4、-CH2-〇一 het2、-CHrhet1 及 het1，- CHrhet1 及 het1 中之 het1 基團係視情 況經獨立選自以下各基團之一或兩個取代基取代：鹵基、 氰基、（CVCJ烷基、-S-(C〗-C4)烷基及（(VCO烷氧基； R1為氫或視情況經（C3_C6)環烷基取代之（c「C4)烷基； R2係選自由以下各物組成之群： 氫； 〇 (cKc0)烷基，其係視情況經獨立選自以下各基團之一或 兩個取代基取代：（C^C；6)環烧基、經基、-sjCrCd烧 基、基、-SCVA-C^)烧基、-SO-A-C^)烧 基、鹵基、het1、胺基、（(:广^烷胺基、[(Ci_c4)烷基]2胺 基及苯基’該苯基係視情況經獨立選自以下各基團之一或 兩個取代基取代：鹵基、羥基、氰基、（Ci_C4)烷基及（c】_ C4)烷氧基； , (c3-c6)環烷基； het2，其係視情況經獨立選自以下各基團之一或兩個取 代基取代·鹵基、氰基、（C〗-C4)烷基、NH2及烷氧 基； -SCVR ，其中R5係選自由以下各基團組成之群：（C1_ c4)烷基、胺基、（Cl-c4)烷胺基、[(Ci-C4)烷基h胺基、苯 基及-(C^C4)烷基-苯基，該苯基係視情況經獨立選自以下 各基圑之一或兩個取代基取代：鹵基、氰基、烷基 及（C1-C4)燒氧基；及 125746.doc 200815412 -c(0)-r6，其中r6係選自由以下各基團組成之群：（cr C4)烧基、胺基、（Ci_C4)烧胺基、[(Ci_C4)烧基]2胺基、苯 基及-(Q-C4)烷基·苯基，該苯基係視情況經獨立選自以下 各基團之一或兩個取代基取代··鹵基、氰基、（Ci-c4)烷基 及（Ci-c4)烷氧基； 或，R^R2與其所連接之N原子一起形成3-、4-、5…6-或 7-員飽和雜環，其中一c原子可άΝ、〇、s、s〇或s〇2置 〇 換，且其中該飽和雜環係視情況經獨立選自以下各基團之 1 一或兩個基團取代：羥基、鹵基、…、（心⑸烷基、_(Ci_ C4)烷基（c3-c6)環烷基、（Cl-c4)烷氧基、羥基（Ci-C4)烷 基、（c]-c4)烷氧基（Ci_c4)烷基、_s〇2(Ci_C4)烷基、 -C(0)(CrC4)烧基、[(Cl_c4)烧基]2胺基、胺基、（(VC4)燒 胺基、-C(0)NH2、qcOCKCVC4)烷基及σ比咯啶酮； R3與R4係彼此獨立地選自氫、（C^C6)環烷基及（(VC4)烷 基，該（CVC6)環烷基及（CVC4)烷基係視情況經胺基、（C1_ G C4)烷胺基、[(Cl-C4)烷基]2胺基或（(Vc0)環烷基取代，或 R3及R4與其所連接之N原子一起形成4_、5…6_或7·員飽和 雜環，其中一C原子可由N或〇置換，且其中該飽和雜環係 視情況經（CVC4)烷基、[(Cl-C4)烷基]2胺基、胺基、（Ci_ c4)烷胺基或-C(0)(CrC4)烷基取代，該-c(〇）（Ci_c〇烷基 係視情況經甲氧基或乙氧基取代； Y係選自CH2、CH(〇H)、0、C =〇及N，該N係經H、（Ci- CO烧基、（:⑼㈦心）烧基或（CVC4)焼氧基（CVC4)燒基取 代； 125746.doc 200815412 Ζ係選自Ο、s、s〇及S〇2 ; m及ρ均為整數，其獨立為i、 小於4，以使由下式形成之環： 2或3，其條件為m + p等於或 為4-、5-或6-員環； 且R為下式之基團： Ο R\ 其中*代表與Z之連接 r8/ fN—L— ϋ .8 . 點’ L為直鏈或支鏈（CVC6)伸烷基且 1 獨立地選自氫、（Ci_C6)燒基、心細 基 I基（C〗-C6)烧基，或仅7芬及8炸甘π 土 及汉與其所連接之Ν原子一起 形成4-、5-、6-或7-員飽和雜環， 衣/、甲c原子係視情況由 、p、或s〇2置換且其中該飽和雜環係視情況經獨 立4自以下各基團之一或兩個基團取A : (CKC4)烷基、 (C〗-C4)烧氧基、（Cl_c4)燒氧基（Ci_c4)燒基、减 烧基、羥基、-cccood-e ip使 ⑴ C4)燒基、-c(o)-(cvC4m 基-nh2、-c(0)nh2、i!美、日 ；2 ®基胺基、（c】-c4)烷胺基及[((ν C4)烧基]2胺基， 或R為下式之基團··
其中*代表與ζ之連接點，含Ν之環為4_至7•[飽和雜環，η 125746.doc -10- 200815412 為等於0、}或2之整數且R9代表選自氫、(Μ)烧基、經 基（C】-C6烷基）及（CVC6)環烷基之取代基； h/t】係選自具有5至10個環員之單環或雙環雜芳族基團，該 等f團含有選自氮、氧及硫之卜之^或斗個雜原子；且 w係選自具有5至10個環員之單環或雙環雜芳族基團，該 等基團含有選自氮、氧及硫之丨、2、3或4個雜原子。 已發現，該等化合物為H3配位體且因此尤其適用於治療 與之疾病，諸如神經病症或發炎"乎吸道及過敏性 疾病、病症及症狀。 ，本發明說明中，除非另外說明，否則使用以下定義。 鹵基”表示選自由說基、氯基、溴基及蛾基組成之群之 齒素原子。 "(CVCx)烷基••表示具有1至?(個碳原子之飽和、直鏈或^ 鏈烴基，且包括（例如）（當x=4時）甲基、乙基、丙基、異汚 土丁基異丁基、第二丁基及第三丁基，且另外包括 〇 (、田x~6時）戊基、1-戊基、正戊基及己基。若書亥烧基帶有取 代基或為另一基團之取代基，則此定義亦適用，例如適用 =S (Cl_C4)燒基、_〇_(Ci_c^ 烧基、_s〇2_(Ci_c4)院基、 美-(以4)烧基、_CH2_〇(Ci C4)炫基、c(〇)〇(c丨⑺炫 二、、（〜〇4)炫胺基、[(Ci_c4)烧基]2胺基、_(c心院基-苯 ^⑴1 C4)烧基（C3_C6)環烧基、經基（CVC4)烧基、（c,-4成氧基（Cl-C4)炫基、_c(〇)(Ci_C4)院基。 (C^C4)统氧基”表示直鏈及支鏈烧氧基，且包括（例如） 虱土、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 125746.doc 200815412 氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 (C2 C6)伸烷基”表示由含有2至6個碳原子之直鏈或支鏈 烧k衍生之—4貝基團。（c^C6)伸烧基之實例為亞甲基、伸 乙基（丨，2伸乙基或丨，1-伸乙基）、三亞甲基（1，3-伸丙基）、 四亞甲基（1，4一伸丁基）、五亞甲基及六亞甲基。 Ο u ”羥基（CrC4)烷基”為經羥基取代之烷基。除非另外陳 述，否則其可含有}或多個羥基取代基。合適的羥基（Cr c4)烧基之實例為g甲基、乙m經乙基。 n(C3-c0)環烷基，，表示具有3至6個碳原子之飽和單環碳環 基，且包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 在由商基取代（C1-Cx)烧基之情況下，除非另外陳述，否 則该基團可含有i或多個鹵 # # 、 αI原子。该鹵基較佳為氟基、 =肩基或蛾基，詳言之為氟基或氯基。例如，於經氟 取代之烧基中’甲基可作為- 乍為一鼠甲基或三氟甲基存在。 飽和雜核f，表示具有4 7彳ΐϋ严^ κ 展貝之飽和單環基，其含有 1個'原子且視情況具有選自氮、氧及硫之另一雜科。 飽和雜環之實例為吖丁 ’ ’、 美说丁疋基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉 '秦基、氧氮雜環庚烧基及氮雜環庚燒基。 m為具有5幻。個環員之單環或雙 ;:含 氧及硫之卜2、3或4個雜原子。詳- 之，该雜芳族基團含有以下各 々子乎口 原子旧一個氧原子m中子之任—者：⑷1至4個氮 個硫原子與_個氮原子。h:f二， 该基團係由一環碳原子連接至 堤接”心明 岫原子。heti可經C連接 125746.doc 200815412 或、’二N連接。如上文對根據本發明之通式（1)中的χ及r2之 定，所示，該雜芳族基可未經取代' 經單取代或雙取代。 雜芳基之實例包括（但不限於）苯硫基、咬嗔基…比略基、 Μ基、❹基、μ基、異嚼唾基、㈣基、里㈣ 基、三唾基…惡二嗤基、售二唾基、四唾基、旅d南基、。比 :基、吡嗪基、。密啶基、噠嗪基、三嗪基、噻二嗪基、異 苯幷吱喃基、苯幷吱喃基”克稀基“引嘻基、異。引嗓某、 η 十朵基、十坐基…票吟基、唾琳基、異唾琳基、4:琳 基太秦基、喑啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、苯幷。亞唑 基、苯幷❹基、苯幷❹基、苯幷d夫喃基、苯幷嗟吩 基：吡咯幷吡嗪基、吡咯幷吡咬基及味唑幷吡咬基。對 het與het之較佳定義將於下文中給出。 於根據本發明之通式⑴中，當—個基團係經單_或多-取 代時’除非另外陳述，否則該(等)取代基可位於任何所要 位置。又’當一個基團係經多取代時，除非另外陳述，否 Q 則該等取代基可相同或可不同。 根據本發明之較佳態樣，X係選自-cn、-CH2〇h、 、韻rNRiR2、_c(q)nr3r4、偶加1 及 μ1， 2二及het中之hetl係視情況經(cvc4)烷基取代一或 二’CXH更佳係選自-CH— het，-CHrhet1 及 het1 中之 目比 -或兩次，其…^^見月況邮錢基取代 j 及het係如上文所定義。 基1=係選Γ或6員單環雜芳族基或9員雙環雜芳族 土 ”方無基含有1至3個氮原子，或含有1至2個氮原子 125746.doc 200815412 及1個氧原子，或含有1個氮原子及1個硫原子，且各雜芳 族基係視情況經(Cl_C4)烷基取代一或兩次，且較佳地二 況經（(Vc2)烷基取代一或兩次。 更佳地，X為噻唑基、苯幷咪唑基甲基…吡啶基、噁唑 基、咪唑幷σ比啶基曱基…嘧啶基、咪唑基、咪唑基曱基_ 或三唑基曱基-，該噻唑基、笨幷咪唑基甲基…吧啶基、 噁唑基、咪唑幷吡啶基曱基…嘧啶基、咪唑基、咪唑基 曱基-及二唑基甲基_彼此視情況經一甲基取代。 R1較佳為氫、甲基或乙基。 R較佳係選自由以下各基團組成之群： 氫； (Ci-C6)烧基，其係視情況經獨立選自以下各基團之一或 兩個取代基取代：-S_(Cl_c狀基、„〇_(Ci_C4)燒基、‘_ (c 1-C4)烷基及苯基，該苯基係視情況經獨立選自以下各基 團之一或兩個取代基取代：_基、羥基、氰基、（C1_C4)= 基及（CVC4)烷氧基； (C3-C6)環烷基，· het2,其係視情況經獨立選自以下各基團之一或兩個取 代基取代：_基、氰基、（(VC4)烷基及（Ci_C4)烷氧基，其 中het2係如上文所定義； -S(VR5，其中R5係選自由以下各基團組成之群：（c】_ 叫烷基、[(CA)坑基]2胺基、苯基及_(CVC4m基-苯 基，其中該苯基係視情況經獨立選自_基及氰基之一取代 基取代；及 125746.doc 200815412 -c(o)-r6，其中R6係選自由以下各基團組成之群：（Ci_ c4m基、[(Cl_C4)烧基]2胺基、胺基及-⑹·〜烧基-苯 基，該苯基係視情況經獨立選自以下各基團之_或兩土個取 代基取代：i基、氰基、（Cl_C4成基及（Ci_C4)燒氧基。 更佳地，R2係選自由以下各基團組成之群： (CrC：3)烧基，其係視情況經燒基取代，較佳 經甲氧基取代； (C3-C5)環烷基； Ο Ο het2’其中het2較佳係選自由5或6員單環雜芳族環系統 組成之群m统含有個氮原子或含有—個氮原子 及1個氧原子，或含有1個氮原子及丨個硫原子，該係視 情況經獨立選自以下各基團之—或兩個取代基取代：函 基、氰基、（Cl-C4)烧基及（Cl_C4)燒氧基，較佳經（C1_C4)烧 基取代； SCVR5 ’其中R5係選自由以下各基團組成之群： 烷基、[(eve：4)烷基]2胺基、苯基及_(Ci_C4)烷基-苯基，其 中該苯基係視情況經獨立選自函基及氰基之丨個取代基取 代，且其中R5較佳為（CVCO烷基； C(0)-R6 ’其中R6係選自由以下各基團組成之群：βίο：4)院基、 [(CVC4)烧基]2胺基 、胺基及_(〇〗_〇找基·苯 基，該苯基係視情況經獨立選自以下各基團之一或兩個取 代基取代：鹵基、氰基、（C1_C4)烷基及（C〗_C4)烷氧基，且 其中R6較佳為（CVC4)烷基。 在本發明之另一態樣中’ R2較佳為視情況經甲氧基取代 125746.doc 200815412 之（c丨-c3)烧基。 het2較佳係選自由含有⑷個氮原子 族環系統組成之群。 、早衣雜方 在本發明之另一態樣中，R2較佳為噠嗪基。
根據本發明之進—步較佳態樣，R1及R2與其所連接之N 原子—起形成4_、5_、6_或7_貢飽和雜環，其中_c原子可 由N、〇、S、3〇或8〇2置換， 、/、中4飽和雜環係視情況
:獨立4自以下各基團之-或兩個基取代：經基、齒基、 ^ (Cl,_C4)坑基、_(Cl_C4)烧基（C3-C6)環烧基、（Ci_c4)烷 乳土、經基（Cl_C4)烧基、（Ci_c4m氧基（Ci_C4)烧基、 -s〇2(C,-C4m 基、_c(0)(Ci_C4m 基、[(C]_C4)烧基]2胺 基、-C⑼簡2、c(0)0(Ci_C4)烧基及Dtb㈣酮；更佳地， R】及^與其所連接之N原子—起形成選自以下各基團之 或6 -員飽和雜環： K3
該等基團係視情況經獨立選自羥基、I基、羥甲基、甲氧 基甲基、S〇2(Cl'C4说基、-c(0)(<vc4)烧基、_C(0)NH2及 吡咯啶酮之一或兩個基團取代。 甚至更佳地，R 1 0 D 2 & # αk 及R，、其所連接之1^原子一起形成嗎啉 125746.doc -16- 200815412 基。 較佳地，R3與R4係彼此獨立地選自氫及（Ci_C4)烷基，或 R及R4與其所連接之N原子一起形成4、5或6員飽和雜環， 其中一C原子可由N或〇置換，且其中該飽和雜環係視情況 經（C广C4)烷基取代。 更佳地，R3與R4係獨立選自氫、甲基及乙基，或r3&r4 與其所連接之N原子-起形up定基κ基、派唤基
U 或°丫 丁 u定基環（各吼略σ定基"辰唆基、旅嗓基及。丫 丁咬基 環係視情況經甲基取代）。 較佳地，Y係選自CH2、CH(〇H)、0及C = 〇，Y更佳為〇。 較佳地，Z為0。 較佳地，m等於1或2且？等於2，更佳地，㈤與口均為2。 在本發明之一較佳態樣中，R為下式之基團： R\ N—L*— ♦ /、中代表與z之連接點，[為⑷2'5)伸烷基且R7與R8係彼 此獨立地選自氫、（Cl_C6)烧基、（c3_C6)環烧基、經基（c】_ C6)烧基’或r^r8與其所連接之N原子—起形成4_、5_、 6-或7-員飽和雜環，其中—c原子係視情況_、〇、s、 或〇2置換且其中该飽和雜環係視情況經選自以下各基 團之-或兩個基團取代：(Ci_C4)燒基、(c躍氧基、 (G-C4)烧氧基（Ci_C4)院基、經基（K4悚基、羥基、 ()0(1 C4)烧基、_C(〇)_(Ci_C4)燒基.2、_c(〇)NH2 及 鹵基’4-、5-、6-或7-員飽和雜環之實例為： 125746.doc -17- 200815412
v〇 vnQ 或
更佳地，R7及V盥1 _ 料所連接之N原+ -起形成嗎琳基与 氧氮雜環庚烧基。 在另一較佳態樣中，7 、 K及R與其所連接之n原子一起只 成4 -、5 -或6 -員飽和雜環，甘 — 衣 其係視h況經一或兩個（CrC# 烧基取代，較佳經甲基 ^ 取代。在另一更佳態樣中，該飽禾 雜裱為視情況經一或兩個 人叩1U f基取代之^比略啶基。 較佳地，L為伸丙基。
U 根據本發明之另一較佳態樣 R為下式之基團
其中*代表與z之連接 為寺於0或1之整數， C6)環烷基之取代基。 點，含N之環為4-或員飽和雜環，η 且尺9代表選自氫、（c]-c4)烷基及（C3_ 較佳地，R9為異丙基或環丁基。 當式（1)化合物中之其圍 基團之一係經鹵基取代時，一般經氟 125746.doc ' 18- 200815412 或氯基取代，尤其較佳係經氟基取代。 本發明之尤其較佳化合物包括以下彼等化合物，其中式 中之各變數係選自各變數之合適基團及/或較佳基團。 本㈣之甚至更佳化合物包括以下彼等化合物，其 中之各變數係選自各變數之更佳基團或最佳基團。 外根據本發明之特定態樣，將以下化合物排除於本發明之
U 式ο)化合物，其中γ為〇，2為0，以為下式之基團··
R11 其中R】〇為氫或（CVC4)烷基，Ri、（Cl_C4)烷氧基、羥基或 N((CrC4)烧基）2 且 X 為 _CN …Ch2〇h、烧 基、-C(〇)〇H 、_C(〇)0(Cl_C4)烷基、<〇nr3r4 或 ch^nWr2，其中R1為氫或（(VC4)烷基，且r2為氫、（C1_C4) 烧基（視情況由苯基取代）或{(0)((^-(:4)烧基中之任一者。 在本發明之另一實施例中，提供選自以下各物之式（1)化 合物： 3- (4-{4-[(二曱胺基）甲基]四氫_211-哌喃-4-基}笨氧基）_ N，N-二曱基丙-1-胺； 卜異丙基-4- {4-[4_(4-曱基-1，3-°塞嗤基）四氫口底 喃-4-基]苯氧基}哌啶； 4- 曱基-2-{4-[4-(4-°比洛唆-1-基丁氧基）苯基]四氫_2士口底 喃-4 -基]* -1，3 -嗟σ坐； 2-{4-[4-(4-吼咯啶-卜基丁氧基）苯基]四氫哌喃-4_ 125746.doc -19- 200815412 基卜1，3-噻唑； 4-(4-{3-[乙基（甲基）胺基]丙氧基}苯基}四氫_2]9；-哌喃_4_ 腈； 4-[4_(4-ϋ比咯啶-1·基丁氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯 胺； 卜（{4-[4-(4-°比略咬-1-基丁氧基）苯基]四氫_2狂_派喃_‘ 基}羰基）吡咯啶； Ν-乙基-Ν’，Ν’-二甲基-Ν-({4-[4-(3-。比咯咬-1-基丙氧基）苯 基]四氫-2Η-略喃-4-基}甲基）乙-1，2-二胺； 卜（4-{4-[4-(吖丁啶小基羰基）四氫-2Η哌喃|基]苯氧 基}丁基）吼咯啶； Ν，Ν-二甲基-4-[4-(4-吡咯啶-1-基丁氧基）苯基]四氫_2Η_ 哌喃-4-曱醯胺； Ν-甲基-1」比啶-2-基-Ν-({4-[4-(3-吡咯啶_;ι_基丙氧基）苯 基]四氫-2Η-哌喃-4-基}曱基）曱胺； 1-環己基-Ν-曱基-N-({4-[4-(3 j比咯啶巧-基丙氧基）苯基] 四氫-2H-哌喃-4-基}曱基）甲胺； N，N-二甲基-1-({4-[4-(3-π比咯啶_；^基丙氧基）苯基]四氫_ 2Η-哌喃-4-基}羰基）吖丁啶-3-胺； Ν，Ν，Ν，-三曱基-N，-({4-[4-(3^比咯啶」_基丙氧基）苯基]四 氫- 2H-派鳴-4-基}曱基）乙- i，2-二胺； N，N-二甲基-1-({4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_ 2H-哌喃-4-基}甲基）吖丁啶-3-胺； Ν·(3-{4-[44胺基甲基）四氫-抓。辰喃+基]苯氧基}丙基） 125746.doc -20- 200815412 環丁胺； 3-{4-[4-(胺基曱基）四氫-2Η_哌喃基]苯氧基卜N_乙基-N-曱基丙-1-胺； N-環丁基-4-[4-(3-吡咯啶-丨_基丙氧基）苯基]四氫-2丨哌 喃·4-曱醯胺； Ν-環戊基-心[4-(3·-比咯啶_；[_基丙氧基）苯基]四氫-2Η•旅 喃-4-甲醯胺； Ν-(環丙基甲基比咯啶―丨-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺； N-環己基-4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2]9[_哌 喃-4-甲醯胺； 1-(4-{4-[(2-吡咯啶小基乙基）硫基]苯基}四氫-2H-哌喃_ 4-基}甲胺； N，N-二曱基」-(4-{4-[(2 j比咯啶-1-基乙基）硫基]苯基）四 氫-2H-旅喃-4-基）甲胺； 1-[3-(4-{4-[(二甲胺基）甲基]四氫_2]9[_哌喃_心基}苯氧基） 丙基]吡咯啶-3-醇； 1-[4-(4-{3-[(211，68)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}苯基） 四氫-2H-哌喃-4-基]-N，N-二曱基曱胺； 1-[(4-{4_[(：)-。比略0定>_1_基丙基）硫基]苯基}四氮_2|^-旅口南>» 4 -基）綠基]派咬； 1-[3-({4-[4-(吼咯啶-1-基羰基）四氫-2H-略喃-4-基]苯基} 硫基）丙基]吼咯啶； (4-{4-[(3-ϋ比略咬-1-基丙基）硫基]苯基}四氮-2H -派。南-4_ 125746.doc -21 - 200815412 基）甲醇； N-乙基-N-({4-[4-(3-硫代嗎琳-4 -基丙氧基）苯基]四氫-2H-派喃-4-基}甲基）乙酸胺； N，N-二甲基-l-[4-(4-{3-[(3R)-3-曱基嗎啉-4-基]丙氧基} 苯基）四氫-2H-哌喃-4-基]甲胺； &[(4-{4-[(3-吼咯啶-1-基丙基）硫基]苯基}四氫-211-哌 喃-4-基）甲基]乙醯胺； N-[(4-{4-[(3^比咯啶基丙基）硫基]苯基}四氫_211_哌 喃-4-基）甲基]乙胺； 1曱基-]^-[(4-{4-[(3_°比咯咬-1-基丙基）硫基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基）甲基]乙胺； N-乙基-N-[(4-(4-[(3-吼咯啶-1-基丙基）硫基]苯基）四氫_ 2H-哌喃-4-基）甲基]乙醯胺； N-曱基-N-({ 4-[4-(3-硫代嗎琳-4-基丙氧基）苯基]四氫. 2H-哌喃-4-基}甲基）乙胺； N-乙基-N-((4_[4-(3-硫代嗎琳-4 -基丙氧基）苯基]四氫_ 2H-哌喃—4-基）甲基）乙胺； 4-(3-{4_[4十比咯啶-1-基幾基）四氫-；2H_哌喃_心基]苯氧 基}丙基）硫代嗎琳； N-乙基善[(4-{4-[(3-、比略啶+基丙基）硫基]苯基}四氣_ 2H-哌喃-4-基）甲基]乙胺； N-({4-[4-(3_硫代嗎啉基丙氧基）苯基]四氫_2沁哌喃一 4_基}曱基）吡啶-2-胺； 4-[(4-{4-[(卜異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫_2Η_哌喃- 125746.doc -22- 200815412 4-基）甲氧基比啶； 4-[3-(4-{W(4-甲基哌嗪-丨-基）羰基]環己基}苯氧基）丙 基]嗎啉； 4-(3-{4-[1十底唤-1-基Μ基）環己基]笨氧基}丙基）嗎啉； (4-{4-[(1_異丙基口丫 丁。定|基）甲氧基]苯基}四氮_2η旅 喃-4-基）甲醇； 443-(4-(44(4-曱基哌嗪-1-基）羰基]四氫-2Η_哌喃_4_基》 苯氧基）丙基]嗎啉； 4-(3- {‘〇(哌嗪-1-基羰基）四氫哌喃基]苯氧基） 丙基）嗎琳； 4-[(4气4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基）曱氧基]苯基}四氳 哌喃-4-基）曱氧基]吡啶； 4-[(4-(4-[(1-異丙基吖丁啶基）曱氧基]苯基）四氫扎 哌喃-4-基）羰基]嗎啉； 4-{4-[4-(1Η-咪唑-1-基甲基）四氫_2Η-哌喃基]笨氧 基異丙基哌啶； 4-[4-(1-甲基-3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2Η_哌喃一 4-腈； 4-(4-{3-[(3R)-3-羥基吼咯啶基]丙氧基}苯基）四氫-2H-哌喃-4-腈； 心{4-[(1-乙基哌啶j基）氧基]苯基}四氫·2H-哌喃·心 腈； 心{4-[〇 —丙基哌啶4基）氧基]苯基}四氫-2札哌喃4 腈； 125746.doc -23 - 200815412 (3R)-N，N-二甲基]-[3_(4-{4-[(曱基胺基）甲基]四氫j仏 Π辰喃-4_基}笨氧基）丙基]吡咯啶-3-胺； N-{[4-(4-{3-[(3R)_3_(二甲胺基”比咯啶-；1-基]丙氧基}苯 基）四氫-2^哌喃-4-基]甲基}-N-甲基曱磺醯胺； (3R)-l-{3-[4_(4-{[(2-曱氧基乙基）（甲基）胺基]甲基}四 氫-2H·派喃+基）苯氧基]丙基} -N，N-二甲基吡咯唆_3_胺； N-{[4-(心{3-[(3幻-3-(二甲胺基”比咯啶_1β基]丙氧基}苯 基）四氫-2!·!-哌喃冬基]曱基}-Ν5Ν，，Ν，-三甲基脲； (3R)-N，N-二甲基 噻唑基）四氫 _2士 哌 喃-4-基]苯氧基}丙基）吡咯啶_3-胺； (3R)-N，N-二曱基-1-(3-{4-[4-(嗎啉_4_基羰）四氫_2沁哌 喃-4-基]苯氧基}丙基）u比略σ定胺； 二曱胺基）〇比咯啶基]丙氧基}苯 基）四氣- 2H-旅喃-4-基]曱基}-N-甲基π密。定_2_胺； (3R)-N，N-二甲基-1-(3-{4-[4-(嗎啉 基甲基）四氫-2H-哌 喃-4 -基]苯氧基}丙基）吼略。定-3 -胺； 1-異丙基-4-{4-[4-(哌啶-1-基羰基）四氫_2H_哌喃基]苯 氧基}哌啶； 4-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫哌喃_ 4 -基）幾]嗎。林； Ν-異丙基-4-{4-[(1-異丙基哌啶_4_基）氧基]苯基卜Ν•曱基 四氫-2Η-哌喃-4-甲醯胺； Ν*4*-{4-[Μ3 4咯啶小基-丙氧基）_苯基四氫_旅喃_心 基甲基}-吡啶-3,4-二胺； 125746.doc -24- 200815412 Ν*2*-{4-[4-(3 -。比 ρ各。定- I.基 基甲基卜吡啶-2,3-二胺。 -丙氧基）-苯基]-四氣-σ辰喃_4_ 式(1)之尤其較佳化合物係如下文實例部分所述。當該等 實例獲得鹽形式時，太八 ’本發明之化合物包括其游離鹼，例 如： {4 - [ 4 - (3 - °比 ρ各 胺； 定-基丙氧基）苯基]四氫略喃-‘基}甲 {4-[4-(3-派口定、n ^ Ο u 土丙氧基）苯基]四氫娘σ南-4-基}甲胺；及 二甲基- & 旅义-1-基丙氧基）苯基]四氫-哌喃基 甲基}胺。 於本發明之另一每a y丨山 κ ^例中，尤其較佳實例為： {4-「4-Π -里而甘 土旅σ定-4-基氧基）苯基]四氫娘喃-4-基曱 基}二甲基-胺； 一 土- _L4、（4-口比略啶+基丁氧基）苯基]四氫4喃-4-基曱基}胺； {4 - [ 4 - (3 -p比 π各—,# 疋-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4_基}曱 胺； 二曱基-{4-「4, I3·。比咯啶-1-基丙氧基）苯基]-四氫哌喃-4- 基甲基}胺； {4*[4-(3 -v]$l 1 +4. 心、1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4-基}甲胺； 一曱 · {4「4 土 、（3-旅啶-丨_基丙氧基）苯基]四-氫哌喃-‘基 甲基}胺； 1-甲基—4-{4、u 1心（3-〇比咯啶-^基-丙氧基）_苯基]_四氫-哌 喃-4-基f基卜哌嗪； 125746.doc -25- 200815412 (R) -2-曱氧基曱基-1-{4-[4-(3-η比咯啶-1-基-丙氧基）_苯 基]•四氫-旅喃-4-基甲基} - σ比略咬； (S) -2-曱氧基甲基-ΐ-{4-[4-(3-π比咯啶4-基丙氧基>苯基] 四氫哌喃-4-基甲基}吡咯啶； 卜{4-[4-(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基]四氫哌喃+基甲 基}哌啶； 曱基-{4-[4-(3-。比咯啶-1-基丙氧基）苯基卜四氫哌喃_4·基 曱基}胺； 異丙基-曱基-{4-[4-(3咯啶_；^基丙氧基）苯基四氫哌 喃-4-基曱基}胺； 1-{4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃基甲 基}吼略啶； 4-{4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4_基甲 基}-嗎σ林； (2-甲氧基乙基）-甲基-{4-[4-(3-η比咯啶-1-基丙氧基兴苯 基]四氫哌喃-4-基曱基}胺； 4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基）苯基]四氫哌喃-‘腈； 4-[4-(3·-比略咬-1-基丙氧基）苯基]四氫-2Η-哌喃-4-羧酸 醯胺； Ν-甲基-1-{1-[4-(3-σ比咯啶4_基丙氧基）苯基ρ環己基}甲 胺； Ν-乙基-Ν-({4-[4-(3-吼咯啶-^基丙氧基）苯基]四氫-2Η_ 哌喃-4-基}曱基）乙胺； Ν-({4-[4-(3_π比咯咬-1-基丙氧基）苯基]四氫_2Η_哌喃冬 125746.doc -26- 200815412 基}甲基）乙胺； N-甲基-N-({4-[4-(3-%咯啶-；1-基丙氧基）苯基p四氫_2H_ 哌喃-4-基}甲基）乙胺； 4-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基）氧基]苯基}四氫_2]9[-哌喃_心 腈； 4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-211_哌喃 甲醯胺； 4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基卜n，N-二曱基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺； 4-{4-[(1-異丙基略啶-4-基）氧基]苯基}_n，N-二乙基四-氫-2H-哌喃-4-甲醯胺； 4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基}羰基}吼咯啶； 4-曱基-2-[4-(4-(3-°比咯啶-1-基丙氧基）苯基）四氫_2H-哌 喃-4-基]-1,3-噻唑； 2-[4-(4-(3 -吼咯唆-1-基丙氧基）苯基）四氫-2H-哌喃-4-基]-1，3-噻唑； Ν-[(4-{4-[(1-異丙基哌咬-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌 喃-4-基）曱基]-N-曱胺； Ν-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌 喃-4-基）甲基]-N-乙胺； N-{[4-(4-[(l-異丙基旅咬-4 -基）氧基]苯基）四氮- 2H -略喃_ 4-基]甲基}嘧啶-2-胺；及 N-{[4-(4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基）四氫-2H-哌喃-4- 125746.doc -27- 200815412 基]曱基}嘧啶-2-胺； 1- (4-{4-[(1-環戊基吖丁啶-3-基）甲氧基]苯基}四氫-2^1-哌喃-4-基）-N，N-二曱基曱胺； 3-({4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_211-哌喃-4-基}曱基）-；3H-咪唑幷[4,5-b]吡啶； 2- {[甲基（{4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-211-哌 喃-4-基}曱基）胺基]甲基}酚； 曱基-N-({4-[4-(3_°比咯啶_1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-略喃-4-基}曱基）環戊胺； 2-[曱基（H-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫^丨哌 喃-4-基}甲基）胺基]乙醇； N-曱基-Ν-({4-[4-(3」比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_2H-1喃-4-基}曱基）環丙胺； 卜（3-{4-[4-(吖丙啶_丨_基甲基）四氫_2H-哌喃基]苯氧 基}丙基）σ比略咬； Q Ν-({‘[4-(3-硫代嗎啉基丙氧基）苯基]四氫-2Η-哌喃- 4-基}曱基）乙胺； 卜（4]4-[(1-環丁基哌啶*基）氧基]苯基}四氫_2Η_哌喃_ 4-基）-Ν，Ν-一甲基曱胺； ν，ν-二甲基+(4-{心[(3_吼咯啶小基丙基）硫基]苯基}四 氫-2Η-旅喃-4、基）甲胺； Ν'曱基-^({4、[4-(3」比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2Η-哌喃_4'基}曱基）環己胺； [({[(此D各咬小基曱基）四氫_2Η-略。南冬基]苯基} 125746.doc -28- 200815412 硫基）丙基]°比略Π定； 1-({1-[4-(3-吡咯啶基丙氧基）苯基]環己基}甲基）哌啶-4-醇； 1-((444-(3-吡咯啶-；1-基丙氧基）苯基]四氫-2H_哌喃-心 基}甲基）-1H-苯幷咪唾； ‘{々-[(I-環丁基哌啶基）氧基]苯基丨四氫_2H-哌喃_4_ 曱醯胺； Γ 〇 N曱基N ({4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H_ 哌喃-4-基}曱基）己-胺； 1_環丙基_Ν·(環丙基甲基）·Ν-({4-[4-(3-吼咯啶小基丙氧 基）苯基]四氫-2Η-哌喃-4-基}曱基）甲胺； 1[2-(二曱胺基）乙基卜义乙基+[‘（Μ咯啶小基丙氧 基）苯基]四氫-2Η-派喃-4-甲酿胺； Ν-甲基-Ν-({4-[4-(3-η比略咬+基丙氧基）苯基]四氯. 旅喃-4-基}甲基）丁-1-胺； 4-{4-[4-(4,5-一甲基-1Η-口米唾-2_基）四氫-2Η_哌喃 _4·基] 苯氧基卜1 -異丙基派咬； 3_{[甲基（{4-[4-(3-口比口各咬小基丙氧基）苯基]四氫_2η_口底 喃-4-基}曱基）胺基]甲基}酚； 4-[(4-{4-[(1-環戍基。丫丁咬|基）甲氧基]苯基}四氣_挪 哌喃-4-基]甲基]嗎啉； N_甲基-N-({M4-(3L定小基丙氧基）苯基]四氯·_ 哌喃-4-基}甲基）戊-1-胺； 心{4-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基卜N，沐二甲基四氫_ 125746.doc -29· 200815412 2Η-旅喃-4-甲醯胺； N，N 一甲基1 (4 {4-[3-(l，4-氧氮雜環庚烧冬基）丙氧基] 苯基}四氫-2H-旅喃-4-基）甲胺； N，3,3-三甲基善（{M4_(3j比略咬小基丙氧基）苯基]四 氫-2H-旅喃-4-基}甲基）丁-胺； 4-{4-[(1_環丁基口底口定_4·其、I*]赴甘、田 H )¾基]本基}-Ν-異丙基四氫一 2Η-旅喃-4-甲醯胺； Γ: u 1-甲基-4-({4-[4-(3-口比口各定1其 合疋-卜暴丙虱基）苯基]四氫-2H•哌 喃-4-基}甲基）-1，4-一氮雜環庚烧； 1_環丁基-4-{4_[4-(1，3m基）四氫-2H-派喃_4·基]苯 氧基}哌啶； °定-4-基）氧基]苯基}四氫_2H-哌 Ν-[(4-{4-[(1-環 丁基哌 喃-4 -基）甲基]°比唆-2 -胺； 四氫-2H-旅 N-曱基-嗎啉_4_基丙氧基）苯基] 喃-4 -基}曱胺； 卜[(4-{4-[(1-異丙基，辰咬冰基）氧基]苯基}四氮U底鳴 4-基]羰基]-4-曱基哌嗪； 1-環戊基善曱基-Ν·({Μ4-(34㈣小基丙氧基）苯基] 四氫-2Η-0底喃-4-基}曱基）甲胺； 4-{4-[(卜環丁基哌啶、4-基）氧基]苯基卜沐乙基四氮_2]^ 旅喃-4*•曱酿胺； Ν-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-‘基）氧基]苯基}四氫_2Η-哌 喃-4-基）曱基]^密0定-2-胺； Ν，Ν-二乙基-4-[4-(3、％咯啶基丙氧基）苯基]四氮_2Η_ 125746.doc -30- 200815412 ϋ辰喃-4 -曱酿胺； 4-[(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶_3_基）曱氧基]苯基}四氫_2Η_ 哌喃-4-基）甲基]嗎啉； 4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基卜Ν-甲基四氫-2Η-派喃-4-曱醯胺； 卜锿丁基-4-{4-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基）四氫-2Η-哌喃- 4-基]苯氧基}哌啶； 4-[(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶_3_基）甲氧基]苯基}四氫_2Η_ 略喃-4-基）甲基]嗎琳； 1-異丙基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基）四氫-211-哌,南_4-基]苯 氧基}哌啶； 1-(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶_3_基）甲氧基]苯基}四氫_2Η_ 旅喃-4-基）曱胺； 1-乙基-4-({4-[4-(3-η比咯啶4-基丙氧基）苯基]四氫_211_哌 喃-4-基}幾基）旅嗪； N-乙基-N-曱基-4-[4-(3-吼咯啶基丙氧基）苯基]四氫_ 2H-旅喃-4-甲蕴胺； 1-(4·{4-[(1-異丙基吖丁啶基）甲氧基]苯基}四氫_2H_ 哌喃-4-基）曱胺； 1-[(4-{‘[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫哌喃_ 4-基）曱基]-4-甲基哌嗪； Μ環丙基甲基）_4_({4_[4-(3_。比咯啶_丨_基丙氧基）苯基]四 鼠-2H -旅喃-心基}甲基）略嗓； N，N-二甲基— 嗎啉_4_基丙氧基）苯基]四氫-2H_ 125746.doc -31 - 200815412 哌喃-4-基}甲胺； N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-甲基-4-[4-(3-°比略咬-1-基丙氧 基）苯基]四氫-2H-哌喃-心甲醯胺； 1_({4-[4-(3^比咯啶-卜基丙氧基）苯基]四氫_2H-哌喃 基}幾基）旅嗪； 1 -乙基冰（H-[4-(3-°比洛咬-1-基丙氧基）苯基]四氫々Η-口辰 喃-4 -基}甲基）旅嗪； 4-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃_ 4-基）羰基]嗎啉； Ν-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶+基）氧基]苯基}四氫-211_哌 喃-4-基）甲基]吡啶-3-胺； 1-甲基-4-({l-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]環己基}羰 基）°底嗓； 1-({4-[4-(3-吼略咬-卜基丙氧基）苯基]四氫_2H-略喃_4-基}甲基）-1Η-咪唑； Ν-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶基）氧基]苯基}四氫_2H-哌 喃-4-基）曱基]吡啶-2-胺； 1-異丙基-4-({4-[4-(3-°比略唆-1-基丙氧基）苯基]四氫-211-略喃-4 -基}甲基）略嘻； 1-({4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}甲基）-1Η-咪唑幷[4,5-c]吡啶； N-({4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-基} 曱基）吼啶-2-胺； 1-丙基-4-({4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌 -32- 125746.doc 200815412 °南-4 -基}獄基）旅噪； N-({4-[4-(3 ^比咯啶_1_基丙氧基）苯基]四氫_2Η_哌喃·心 基}曱基）°達嗪-4-胺； Ν-乙基-4-{4-[(1-異丙基哌啶_4_基)氧基]苯基}•队甲基四 氫-2Η-哌喃-4-甲醯胺； 1-甲基-4-({4-[4-(3-啦洛啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2Η_哌 鳴-4 -基}魏基）π辰嗪； 1-丙基本（{‘[((^吡咯啶小基丙氧基）苯基]四氫_扭_哌 喃-4-基}曱基）派嗪； Ν-({4-[4-(3·-比咯啶-：μ基丙氧基）苯基]四氫_2Η_哌喃_心 基}甲基）吡啶-2-胺； 4-{4-[4-(吖丁啶_；[_基羰基）四氫-2Η-哌喃基]苯氧基卜 1 -異丙基旅σ定； 1- (2-曱氧基乙基）_4-({4-[4-(3 ^比咯啶-1-基丙氧基）苯基] 四氫- 2H-旅喃-4-基}曱基）旅嗪； 2- {4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃| 基}吡啶； N-[(4_{4-[(i-異丙基哌啶+基）氧基]苯基}四氫_2H-哌 σ南-4-基]曱基}噠嗓-4 -胺； Ν-[(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶_3_基）曱氧基]苯基}四氫 旅喃-4-基）甲基]π比rr定·2-胺； 4-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-ζμ基）氧基]苯基}四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基]嗎啉； 卜曱基_4·({4-[4-(3-。比咯啶基丙氧基）苯基]四氫_211_哌 125746.doc -33 - 200815412 喃-4-基}羰基卜ι ，-一虱雜環庚烷； 4-(3-{4-[4气嗎啉 _4_ 卜 a T基）四風-2H-哌喃-4-基]苯氧基} 丙基）-1，4-乳兔雜環庚烷； \((4 [4-(3十各咬小基丙氧基）苯基]四氫⑶“辰喃+ 基}魏基）旅σ定； 1曱基-4-[4-(3-吼略咬小基丙氧基）苯基]娘咬_4_猜； W3-{4_[4-(吡咯啶―1-基羰基）四氫-2Η-哌喃-4-基]笨氧 Ο ϋ 基}丙基）°比略咬； 2-(甲硫基）4-(044-(3-吡咯啶基丙氧基）苯基]四氫-2H4喃-4-基}甲基）_1H•咪唑； 4 [4_(3-°比略唆-1-基丙氧基）苯基]旅唆-4-腈； .[(‘{‘[ο'異丙基哌啶基）氧基]苯基}四氫_2仏哌 喃-4-基）曱基比啶胺； 6-甲基-Ν-(Η_[4_(3_吼咯啶_丨_基丙氧基）苯基]四氫-2Η_ 口底喃-4-基}甲基）吡啶-3_胺； ν-[(Μ4-[(1-乙基哌啶+基）氧基]苯基}四氫_2Hm 基）曱基]吡啶-2-胺； N，N-二曱基·Μ4-(3_σΛ咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-旅喃-4 -甲酸胺； 4-({4_[4-(3·吡咯啶—卜基丙氧基）苯基]四氫_2Η-哌喃-‘ 基}曱基）-4ΚΜ，2,4-三峻； 1-({1-[4-(3一比咯啶_丨_基丙氧基）苯基]環己基}曱基）哌 嗪； 異丙基-4-[4-(3_σ比咯啶小基丙氧基）苯基]派啶冬腈； 125746.doc -34- 200815412 5-{4-[4-(3-°比略。定-1-基丙氧基）苯基]四氮-21'1-略。南-4- 基} -1，3 -σ惡唾； 1-乙醯基-4-({1-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]環己基} 甲基）哌嗪； 4-({4-[4-(3 ^比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2Η-哌喃-4- 基}甲氧基）吡啶； 1-乙&基-4-({4-[4-(3-17比洛咬-1-基丙氧基)苯基]四氫-2只-旅喃-4-基}甲基）派嗪； Ο ϋ N-({4-[4-(4-吼咯啶-1-基丁氧基）苯基]四氫_211_哌喃_4_ 基}甲基）°比咬-2-胺； •[3·(4-{4-[(二甲胺基）甲基] 丙基]-Ν，Ν-二甲基吖丁。定_3_胺； 1-(3-{4-[4-(吖丁啶-；u基羰基）四氫-2Η-哌喃基]苯氧 基}丙基）σ比洛咬，· Ν-[(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶基）甲氧基]苯基}四氫札 哌喃-4-基）甲基]吡啶胺； Ν-{[4-(4-{3-[環丁基（曱基）胺基]丙氧基}苯基）四氯韻_ 旅喃-4-基]甲基丨吼咬^^-胺； N_({4-[4-(3-吡咯啶-レ基丙惫其、发l 悉内乳基）本基]四氫-2H-哌喃_心 基}甲基）吡啶-3-胺； 心（3-{4-[4-(嗎啉冰基甲基）四氫|旅喃|基 丙基）嗎啉； 1 氮雜環庚焼-1 -基） N具二甲基小(4-{4_[3_(4•甲基·Μ< 丙氧基]苯基}四氫-况-旅喃冰基）甲胺； 125746.doc -35- 200815412 卜（{4-[4_(3“比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_2Η_哌喃 基}甲基）-1Η-口米唾幷[4,5-b]。比σ定； 4-({4-[4-(3-吖丁啶-丨-基丙氧基）苯基]四氮乂2H_哌喃_斗 基}甲基）嗎啉； 2-{4-[4-(3-吡咯啶_L_基丙氧基）苯基]四氫-2H_哌喃 基卜1H-味。坐； Ο ϋ 4-(3-{4-[4-(哌嗪基羰基）四氫_2H-哌喃_4_基]苯氧基} 丙基）-1，4-氧氮雜環庚烷； 4_[3-(‘{4-[(4_甲基哌嗪_丨_基）羰基]四氫_2H-哌喃_4_基} 苯氧基）丙基]-1，4-氧氮雜環庚烷； 4- {4-[4-(3 -。比咯啶_丨_基丙氧基）苯基]四氫_2h_哌喃— 基} ϋ密咬； 4-甲基-1-({4-[4-(3l定小基丙氧基）苯基]四氫孤口辰 喃-4-基}曱基）-1Η-咪唑； { [4 (3比咯。疋4_基丙氧基）苯基]四氫哌喃 基} - 1H-味哇； 4-[4-(4-{3_[乙基（甲基）胺基]丙氧基]苯幻四就· 喃-4-基甲基嗎啉。 本I明之另一貫施例為如本文所述之中間體。 式（1)化合物之醫藥學上可接受之_ 杠/ 式_。 風匕括其酸加成鹽及驗 合適之酸加成鹽係由形成毒 酸醆、不々 /攻…、毋1之酸形成。實例包括乙 酉义| 天冬胺酸鹽、笨、 * _ _ T 卞頁酸鹽、碳酸氫鹽/碳 齩|、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸 彳早驷飧酸鹽、檸檬酸 125746.doc -36- 200815412 鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯紮 鹽、氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化 物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙 二酸鹽、甲磺酸鹽、曱硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸 鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘 酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸 鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。 合適之鹼式鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁 鹽、精胺酸鹽、苄星、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇 胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺 鹽、卸鹽、納鹽、緩血酸胺及鋅鹽。 亦可形成酸及驗之半鹽，例如半硫酸鹽及半#5鹽。 關於合適鹽之評估，參見Stahl與Wermuth之’’Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties，Selection，and Use’’ (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002) o 式（1)化合物之醫藥學上可接受之鹽可由以下三種方法中 之一或多種方法來製備： (i) 使式（1)化合物與所要酸或鹼反應； (ii) 自式（1)化合物之合適前驅體中移除酸或鹼不穩定性保 護基，或使用所要酸或鹼對合適之環狀前驅體（例如内 酯或内醯胺）開環；或 (iii) 藉由與適當酸或驗反應或借助於合適之離子交換管柱 將式（1)化合物之一種鹽轉換為另一種。 125746.doc -37- 200815412 所有三種反應一般係於溶液中執行 且藉由過濾來收集，或藉由蒸發溶劑 于義可沈i殿出來 電離程度可於完全電離至幾乎未電離之。所得鹽中之 本發明之化合物可以非溶劑合物及溶劑：二 術語，，溶劑合物，，於本文中係用於描 ：物：式存在。 包含本發明化合物及化學計量之量的—^子複=物，其 接受之溶劑分子，例如乙$ 3夕種醫藥學上可 Γ u ，，水合物”。 知、该溶劑為水時，採用術語 ==括複合物’諸如晶蘢 主包涵複合物’其中與前述溶劑合物相比，華物及^ 以化學計量或非化學計量之量存在。亦包㈣物 物，其含有兩種或兩種以上可以 複口 量存在的無機及/或有機組份。所得二里:^^ 電離或不電離。關於該等複合物之評估，參離·口“ j Pharm Sci, 64(8), 1269-1288(1975^8^ ) "丨咖⑽之 =下文中，對於式⑴化合物之所有引用包括對^、、容 物及複合物之引用與對其鹽之溶劑合物及複合：之引 用0 本發明之化合物包括如上文所定義之式⑴化合物， 括如下文所定義之所有多晶型物及其晶體慣態、前率^ :構體(包括光學、幾何及互變異構體)及經同位素標記之 式（1)化合物。 t本文所指示，式⑴化合物之所謂，，前藥”亦位於本發明 之乾鳴内。因此’在將本身可具有較小藥理學活性或不具 125746.doc -38- 200815412 有藥理學活性之式⑴化合物的特定衍生物投與至身體内或 身體上時，該等衍生物可藉由（例如）水解裂解而轉化為具 有所要活性之式⑴化合物。該等衍生物係稱為,,前藥，，。關 於前藥用途之進一步資訊可見於"Pr〇_drugs as -Μ DeHvery Systems” 第 14 卷，ACS Symp〇sium Series(T.
Higuchi and W. Stella)及”Bioreversible Carriers in Drug
Design'·，Pergamon Press，1987(E b Roche編，American Pharmaceutical Association) 〇 根據本發明之前藥可（例如）藉由以熟習此項技術者已知 之特定部分（例如，如H. Bundgaard之，，Design of Pr*odnigS”（ElSevier，1 985)所述的”前部分”）置換式⑴化合 物中所存在之適當官能基來製備。 某些根據本發明前藥之實例包括： (0當式（1)化合物含有羧酸官能基（-C(O)OH)(例如其酯） 時，式（1)化合物之羧酸官能基的氫由（Ci-Cs)烷基置換 之化合物； (ii) 當式（1)化合物含有醇官能基（-OH)(例如其醚）時，式 (1)化合物之醇官能基的氫由（Ci-CJ烷醯氧基甲基置換 之化合物；及 (iii) 當式（1)化合物含有一級或二級胺基官能基（-NH2或-NHR， 此時R关H)(例如其醯胺）時，式（1)化合物之胺基官能 基的一或兩個氫係視情況由（C 1 - C 1 〇 )烧酿基置換之化合 物。 根據前述實例之置換基團的另外實例及其它前藥類型之 125746.doc -39- 200815412 實例可見於上述文獻中。 此外’某些式（1)化合物本身可充當式（1)之其它化合物 的前藥。 亦包括於本發明之範疇内者為式（1)化合物之代謝物，即 投用藥物時於活體内形成之化合物。某些根據本發明代謝 物之實例包括： ⑴田式（1)化合物含有甲基時，其羥曱基衍生物— -CH2〇H)； (11)畜式（1)化合物含有燒氧基時，其經基衍生物（_〇R— -OH); (in)當式（1)化合物含有三級胺基時，其二級胺基衍生物（ -NRaRb—_NHRa或-NHRb); (iv) ^式⑴化合物含有二級胺基時，其一級衍生物 …NH2); ⑺當式（1)化合物含有苯基部分時，其酚衍生物（_ph_^ _Ph〇H);及 (v0當式（1)化合物含有醯胺基時，其羧酸衍生物（-C〇NReRd —C〇〇H)〇 含有一或多個不對稱碳原子之式（1)化合物可以兩種或兩 種以上之立體異構體形式存在。當結構異構體可經由低能 障壁相互轉化時，可發生互變異構（”互變異構，，）。此互變 異構在含有（例如）亞胺基、酮基或肟基之式（1)化合物中可 採用質子互變異構之形式，或在含有芳族部分之化合物中 可採用所謂價數互變異構之形式。其遵循單一化合物可呈 125746.doc -40- 200815412 現一種以上之同分異構類型。 本發明之範疇包括式（1)化合物（包括呈現一種以上同分 異構類型之化合物）之所有立體異構體、幾何異構體及互 變異構形式及其一或多者之混合物。亦包括酸加成鹽及鹼 式鹽，其中平衡離子具有光學活性（例如d_乳酸鹽或丨_離胺 酸）或具外消旋性（例如d卜酒石酸鹽或dl-精胺酸）。 用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括：由合
U 適之光學純前驅體進行掌性合成；或使用（例如）掌性高壓 液相層析（HPLC)來進行消旋體（或，鹽或衍生物之消旋體） 之再溶解。 响旋體（或外消旋前 例女知）反應，或於式（丨）化合物含有酸性或鹼性部分 之十月況1’可與諸如酒石酸或1·苯基乙胺之酸或驗發生反 應。可藉^層析法及/或分步結晶來分離所得非對映混合 物且可猎由熟習此項技術者所熟知之方式將該等非對映 /、 一或二者轉化為相應的（多種）純對映異構體。 n s析法（般為HPLC)於具有流動相之不對稱樹脂 :侍'映異構性富集形式之本發明掌性化合物(及其掌 入右05:η°“動相係由烴(-般為庚烧或己幻組成，其 含有〇至50體積％ 1 … 、一丙％( 一般為2%至20%)及〇至5體積％ 元土月女（一般為0 1% - 7 ΒΛ>、 混合物。 · 一乙胺）。溶離液之濃縮會產生濃縮 可由熟習 聚結體，. “、技術者已知之習知技術來分離立體異構體 參見（例如Τ r:τ 1 • Eliel 之”Stereochemistry of I25746.doc -41 - 200815412
Organic Compounds^Wiley, New Y〇rkj 1994) 0 本發明包括所有醫藥學上可接受之經 化合物，其中一戍多個屌早尨山 Λ(1) 次^個原子係由具有相同原子序數（但原 、置或質量數與實際上佔優勢之 同)之原子來置換。 里数不 —k於包3於本發明化合物中之同位素之實例包括：氣之 (、 ϋ =位素（諸及％、碳之同位素（諸如"c、13c及％、 氯之同位素（諸如36C1)、氣 素（諸如]^门 (诸如F)、磁之同位 5 ) 11之同位素（諸如13n及、、氧之同位 素（诸如 〇、7〇；？18Γ>、 r# 素（諸如、）。 ）、^之同位素（諸如32p)及硫之同位 上些：同位素標記之式⑴化合物(例如，彼等併入放射 门2者）適用於藥物及/或基質組織分佈研究。放射性 》:(意即％及碳，(意即14c)因其易於併入及簡便之 偵測方式而尤其適用於該目的。 二Γ素(諸如氛，意即2H)進行取代可提供因較大代 謝％、疋性而具備之某此么 式句旦西/ 二療‘勢，例如活體内半衰期增加 里要未減少，此於某些情況下可較佳。 :正電子發射同位素(諸如Wo， Z於供檢驗基f受體佔㈣之正電子斷㈣影（PET)研 經同位素標記之式（丨）仆人 知的習知技術來製備可由熟習此項技術者已 #戍由類似於所附實例及製備中所述 寻方法之方法來製備’同時使用經同位素標記之適當 125746.doc •42- 200815412 試劑來替代先前所用之未經標記試劑。 根據本么明之醫藥學上可接受的溶劑合物包括以下彼等 物質，其中結晶之溶齋丨可姐π 、 d H冋位素取代，例如D20、d6-丙 酮、d6-DMS〇 ο 可使用f知程序來製備式⑴之較苯㈣衍生物，諸如 由以下巩明性方法來製備，其中除非另外陳述，否則r、 X、Y、z、rn、P、r1、R2 係如先前所定義。 R3、R4、R5、R6、R7、r%r9
式（1)化合物（其中χ為-CH2NRlR2)可使用熟習此項技術 者已知之供官能基相互轉化的標準技術由式（2)化合物來製 備，例如，如 comprehensive 0rganic Transform扣时s， R.C· Larock，第 1版，1989 VCH PubHshers 工加所述。
该％•技術包括： 1) 在室溫（約20。〇至回流溫度下，在視情況添加乙酸之合 適溶劑（例如二氯甲烷、四氫呋喃）中使醛類或酮類與還 原劑（例如甲酸或NaHB(OAc)3)發生還原性烷基化作用； 2) 在至/jnL (約2 〇 C )至回流溫度下，在合適之溶劑（例如乙 腈、四氫呋喃）中使烷基鹵化物與鹼（例如碳酸鉀、第= 丁氧化鉀）發生烷基化作用； 3) 在室溫至回流溫度下，在合適之溶劑（例如二氯甲燒）中 使磺酸氯與鹼（例如三乙胺、N-乙基二異丙胺）發生错 125746.doc -43 · 200815412 化作用； 4)在室溫（約20°C )至回户、、西危 你 爪又下，在合適之溶劑（例如乙 :、： 芳族或雜芳族磺酸化合物與鹼(例如碳酸 帳生雜芳基化作用。或者，可視情況在合 岸如’2基^_、乙腈）^微_射下進行該反 制m異㈣料㈣進彳t該反應； ”在室溫至回流溫度下，在視情況存在驗(例如三乙 酸（例如乙酸）之合適溶劑（例如二氯甲燒或水）中由二= 基胺甲醯氯或氰酸鹽來形成尿素； 6) 在室溫至回流溫度下，在合適之溶劑(例如二氣中 由二烧基料醯氯及驗(例如三乙胺）來形成伽腺； 7) 在室溫至回流溫度下，在合適之溶齊K例如二氣甲烧)中 =性酸（例如醯氯或酸酐）及驗（例如三乙胺）發生酿化 8) 在室溫至回流溫度下，在視愔
U βτχΐΔρ、 〇 在視^况存在螯合配位體（例如 BINAP)且存在合適的鹼（例如 ,^ _ 此 乐一丁氧化鈉）之溶劑（例 之纪源(例如‘(二亞节基丙_ (〇))由鹵代雜务族化合物來進行經鈀催化之交又偶人 可2於進行該等轉型作用之後’繼而製備化合物，其\Rl 與R2係如上文所定義。 在室溫至回流溫度下，可於合適溶劑(例如Et2〇/二氯甲 烧、四氮咬喃或異丙醇)中藉由以合適的還原劑(例如： 諸如⑽之催化劑存在下為LiA1H4或氣氣)還 應氰基衍生物： V ； ^ 125746.doc -44- 200815412 R、 來製備式（2)化合物。 上述式（3)化合物實際上對應於式（1)化合物，其中又為 CN基。 〇 ζ
(3) 於至/見至回流溫度下，在存在鹼（例如碳酸_)且視情況 存在添加劑（例如碘化鉀）之合適溶劑（例如二甲基甲醯胺） 中由式R-R (其中r為脫離基，諸如鹵基、甲石黃酸根或 曱苯磺酸根）之衍生物來使式（4)之相應羥基衍生物：
ϋ 烷基化，藉此可製備式（3)之化合物（其中2為〇)。 若R為如先前所定義的下式之基團，
R 則在室溫至回流溫度下，於視情況存在添加劑（例如碰化 鉀）之合適溶劑（例如取二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮/Η2〇) 中由式R -L-R的衍生物及鹼（例如他⑽、Na2C〇3、 K2⑶3、CS2C〇3)來使式Nhr7r8之相應胺基衍生物烧基 A _R之衍生物。式NHR7R8之胺基衍 生物可講得’或可伟田# 3 无、名此項技術者已知之程序來製 備0 、 若R為如先前所定義的下式之基團， 125746.doc -45- 200815412 則式R-R% 曰 知之文獻程序來製備。传，或可使用熟習此項技術者熟
式（4)化合物 保護來製備： 可藉由將式（5)(其 中Z為〇)之相應衍生物去
其中R為保護基（例 中之BBr3去保護）。 如甲基，於0°C與室溫之間以二氯甲烷 户：I ) 口物可購侍；或可於室溫至回流溫度下在視情況 、力例如碘化鉀）之合適溶劑（例如N，N-二甲基甲醯 胺、N-甲基吡咯啶酮)中，由式⑺化合物： ⑺ rVvrlo 〇 (其中RLG係如先前所定義） 及鹼（例如NaH)來使式⑷化合物：
RPZ
(6) (其中Rp係如先前所定義） 雙烧基化’猎此來製備式（5)化合物。 式（6)及（7)之化合物各自可購得，或可使用熟習此項技 術者熟知之文獻程序來製備。 進行Pummerer重排，繼而由式R-Rlg之衍生物來使所得 125746.doc -46- 200815412
中間體燒基化，藉此可由式（5)化合物（其中2代表§，且rP 輕e)來製備式（3)化合物（其中z代表s)。在合適溶劑⑽如 二氯甲烷）中，於(rc下以合適氧化劑（例如m_cpBA)來處理 式⑺化合物以提供相應硫化物，藉此來實現該反應。在 約-15 C下於存在合適驗（例如2,6_二甲基。比咬）之合適溶劑 (例如乙腈）中由三氟乙酸酐來處理該中間體，繼而在〇〇C至 室溫下於存在鹼（例如三乙胺、碳酸鉀）之合適溶劑（例如 〇 N，N_二甲基甲醢胺）中使該中間體與R-RLG反應，藉此來提 供式（3)化合物。 或者，在0 C至回流溫度下，在使用諸如押匕及DIAD之 Mitsimobu試劑的合適溶劑（例如THF)中以式r〇h之醇衍生 物（其可購得或可使用熟習此項技術者熟知之文獻程序來 製備）來使式⑷化合物烧基化，藉此可製備式（3)化合物（其 中Z為〇) 〇 沾4此項技術者應瞭解，為以替代性方式或更便利方式 U 來獲得式⑴化合物，可以不同次序來進行該部分中所提及 之個別m驟。例如，使用與關於製備式（3)化合物所述 之彼等條件類似的條件，以如先前所定義之式尺劣…或 ROH衍生物來使式⑻化合物：
烷基化，藉此可製備式（1)化合物（其中，z為〇且又為 -C^NR^2) 〇 125746.doc -47- 200815412 使用適用於保護基及R1與R2性質之條件（例如，使用在 13〇C之二甲基甲醯胺中的NaSMe，其中1^為甲基且R1與 R為（〇1*»(^4)燒基），將式（9)化合物：
Y
(其中Rp係如先前所定義） Ο u 去保護，藉此可製備式（8)化合物。 使用與關於自式（2)化合物製備式（1)化合物所述之彼等 條件㉝似的條件，可由式（1 〇)之相應胺基衍生物： γ
(1〇) 來製備式（9)化合物。 ，使用與關於自式（3)化合物製備式⑺化合物所述之彼秦 遇原條件類似的條件，可自式(5)化合物(其中z 式（10)化合物。 1 ^序來進行該部分中所述之個別方法步驟以由替 氧方式或更便利方式來獲得式⑴化合物，其進—步 二使用與關於自式⑷化合物製備式(5)化合㈣^ 化合物： a之式⑺化合物來使式⑴) R \ 〇
125746.doc (11) -48- 200815412 雙烧基化’藉此來製備式（υ化合物（其中ζ為〇)。 使用與關於自式（4)化合物製備式（3)化合物所述之條件 類似的m可&式（i2)之相應經基衍生物：
來製備式（11)化合物。 式（12)化合物可購得，或可使用熟習此項技術者熟知之 文獻程序來製備。'
、、不同人序來進行該部分中所述之個別方法步驟以獲得 式（1)化合物，其中Z為〇且R為下式之基團·· N一L- 其實例為 似的條件 使用與先前關於^⑶製備所述之彼等條件類 使式（13)化合物 Ο 〇
m (其中RLG係如先前所定義）與式NHR7R8之胺基衍生物反 應，藉此來製備該等化合物。 或者使用微波烘箱將式（13)化合物與合適溶劑（例如， N_曱基吡咯啶酮）中之式NHR7R8的胺基衍生物及鹼（例如， /、丙基乙胺）於150-200。(：下加熱，歷經5_1〇分鐘，藉此 可達到相同之轉型作用。 ，者在0 C至回流溫度下，在視情況存在路易斯酸（例 "TKOArh)之合適溶劑（例如Et〇H)f，以式hnr〗r2之胺 】25746.doc -49- 200815412 基衍生物及還原劑（例如NaHB(0Ac)3)來對式（14)化合物：
4-、5_或6•員飽和雜環（其中c原子可由n、〇、或 〇 S02置換)。 〆 在至室溫（約20。〇下，於合適溶劑（例如甲苯）中以 還原劑（例如二異丁基氲化鋁）來還原式（3)化合物（其中，z 為〇），藉此可製備式（14)化合物。 或者，在0 C至回流溫度下於合適溶劑（例如二氯甲烷）中 使用氧化劑（例如氯鉻酸吡錠）來氧化式（1)化合物（其中，Z 為0且X為-CH2〇H)，藉此可製備式（14)化合物。 、 在-78°C至回流溫度下，在合適之溶劑（例如四氫呋喃）中 -以還原劑（例如LiA1H4)來還原式⑴化合物（其中又為 <(〇)〇 (CVC4)烷基），藉此可製備式（1)化合物（其中 使用熟習此項技術者熟知之標準程序，將式（1)化合物 (其中X為C00H)酯化，藉此可製備式（1)化合物（其中又為 -c(〇)〇(Ci-c4)烷基）。例如， ，在Ot至回流溫度下，在視情
】25746.doc -50- 200815412 在〇°c至回流溫度下，在視情況存在合適共溶劑（例如二 噁烷）之情形下以無機酸（例如，經濃縮之HC1水溶液）來水 解如先前所定義之式（3)化合物，藉此可製備式（ι)化合物 (其中X為C(〇）OH)。 在〇°C至回流溫度下，在合適之溶劑（例如Et2〇)中以還原 劑（例如UA1H4)來還原式（1)化合物（其中，爪及P均等於2 y Ο ϋ 且γ為c=o)，藉此可製備式（1)化合物（其中，均等於 2, Z 為 〇且 γ為 CH(OH))。 在100°C至回流溫度下，於合適之溶劑（例如二甲亞砜/
(15) 藉此可製備式（1)化合物（其中，Π1及P均等於2，Z為Ο且Y為 C = 〇) 〇 在室溫至回流溫度下，於合適之溶劑（例如1，2-二曱氧基 乙烷）中以鹼（例如NaH)來處理式（16)化合物：
Me (16) 藉此可製備式（15)化合物。 在室溫至回流温度下，於合適之溶劑（例如甲醇/乙腈）中 125746.doc 51 200815412 以丙烯酸甲酯及鹼（例如，节基三甲基氫氧化銨）將如先前 所疋義之式（11)化合物烧基化，藉.此可製備式（16)化合 物。 在至Μ至1 0 0 c下’以多碟酸或三氟化蝴·乙酸複合物來 處理如先前所定義之式（3)化合物，藉此可製備式（丨）化合 物（其中X為-CONH2)。 在0 C至回流 >盈度下，在合適溶劑（例如二氯曱烧）中使式 (1)化合物（其中X為COOH)相繼與能夠活化繞酸之試劑（例 如亞硫醯氣）及隨後之式hnr3r4的胺基衍生物反應，藉此 可製備式（1)化合物（其中X為-CONR3R4)。或者，可在室溫 下於視情況存在合適添加劑（例如羥基苯幷三唑）及鹼（例 如三乙胺）之合適溶劑（例如二氯甲烷、N，N_二甲基甲醯胺） 中，於偶合劑（例如TBTU、六氟磷酸〇_苯幷三唑_卜 基-N，N，N’，N’ -四曱基脲鏽、鹽酸1_(3_二甲胺基丙基）_3_乙 基故化二醯亞胺）存在下以式HNR3R4之胺來處理該酸。 在至溫至5 0 C下’於合適溶劑（例如四氫咬喃、醚）中以 逛原劑（例如氮化銘鐘）來逛原式（1)化合物（其中X為_C〇NR3 R4 且NRiR2等於NR3R4)，藉此可製備式（1)化合物（其中χ為 CH2NR1R2) 〇 在室溫至回流溫度下，於合適溶劑（例如二甲基甲醯胺） 中以式rL'C^C4)烷基之衍生物（其中RLG係如先前所定義） 及鹼（例如NaH)來使式⑴化合物（其中X為-CH^〇H)烷基 化，藉此可製備式（1)化合物（其中X為-CH2-〇4CrC^烷 基）。 125746.doc -52- 200815412 在至溫至回流溫度下，在視情況存在螯合配位體（例如 BINAP)且存在合適的鹼（例如第三丁氧化鈉）之溶劑（例如 甲苯）中，使用合適鈀源（例如，參（二亞苄基丙酮）鈀(〇))來 與鹵代雜芳族化合物進行經鈀催化之交叉偶合，以式 RLGHet2之衍生物將式⑴化合物（其中X為-CH2_〇h)烷基 化，藉此可製備式（1)化合物（其中χ為-CIV〇吨y)。 使用热習此項技術者已知之方法，諸如普通雜環本文 (諸如，Heterocyclic Chemistry，J.A· Joule 及 Κ· Mills，第4 版，Blackwell Publishing, 2_ 或 c〇mprehensive Heterocyclic chemistry 认^，Pergam〇n press)所述之彼等 方法，可由式（1)化合物（其中χ為C〇〇H)或式（3)或（14)之 化合物來製備式（1)化合物（其中X為heti)。 例如，在回流狀態下，於合適之溶劑（例如Et〇H)中以合 適试劑（例如，溴代二甲醇縮乙醛、氯丙酮）及HC1來處理 式（17)化合物··
Y
藉此可製備式（1)化合物（其中，χ係視情況經2_噻唑基取代 且Z為〇）〇 於6CTC下，使式（3)化合物（其中2為〇)與二乙基二硫代磷 酸鹽及水反應，藉此可製備式（17)化合物。 使用熟習此項技術者已知之方法，諸如普通雜環本文 (諸如，Heterocyclic Chemistry，j a J〇ule&K 則1§，第4 125746.doc -53- 200815412 版，Blackwell publishing， 2000 或 Comprehensive
Heterocyclic chemistry ΙΛΠ，Pergam〇n press)所述之彼等 方法，可由式（1)化合物（其中χ為-CH2-NH2)來製備式（1)化 合物（其中X為-CHrhet1，且其中該het1係經N連接）。 使用阿恩特-埃斯特（Arndt-Eistert)合成（Advanced
Organic Chemistry，J· March，第 4版，Wiley-lnterscience publication，1992)，繼而使用熟習此項技術者已知的用於 ❹ 自羧酸建構雜環之標準技術，藉由該兩個步驟之CH2認證 方法可自式（1)化合物（其中X為-C00H)來製備式（1)化合物 (其中X為-CHyhet1，且其中該het1係經c連接）。 使用熟習此項技術者熟知之標準技術（例如，如 Comprehensive Organic Transf〇rmati〇ns，R c· Lar〇ck，第 i 版，1989 VCH Publishers lnc.所述），可將式（1)化合物及 其含有硫化物基團之前驅體氧化為相應的亞颯類或砜類。 热習此項技術者應瞭解，可使用標準化學轉型作用將式 Q (1)之某些化合物轉化為式（1)之選擇性化合物。該等轉型 作用之實例包括胺官能之醯化及磺化（例如，參見實例 166、229、23 0)、還原性胺化反應（例如，參見實例167、 168)、烷基化（例如，參見實例228)或鹵素原子之氫化（例 如，參見實例202、203) 〇 热習此項技術者應瞭解，在執行上文所述方法之過程 中’需要藉由保護基來保護中間體化合物之官能基。 该等官能基包括羥基、胺基及羧酸。適用於羥基之保護 基包括二烷基矽烷基及二芳基烷基矽烷基（例如，第三丁 125746.doc -54- 200815412 基二曱基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷 基）、烧基（例如，甲基或曱氧基乙基）及四氫哌喃基。適用 於胺基之保護基包括第三丁氧基羰基、9-第基甲氧基羰基 或苄氧基羰基。適用於羧酸之保護基包括（C]_C4)烷基或苄 基酯。 可於上文所述之任何反應步驟之前或之後進行官能基之 保護及去保護。 在下列文獻中全面描述保護基之引入及移除：
Protective Groups in Organic Chemistry, J.W.R McOmie 編，Plenum Press (1973); Protective Gr〇ups in 〇rganic
Synthesis，第 2版，丁.W· Greene & p G M Wutz，WUey_ Interscience Publication，〇991);及 pr〇tecting &〇_，p j
Kocienski，Thieme，1994。 又，可根據各種熟知之方法（諸如再結晶及層析法）來純 化式（1)化合物及用於其製備之中間體。 式（1)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或衍生形式為 頗具價值之醫藥活性化合物，其適用於治療及預防多種病 症，其中涉及組織胺H3受體，或其中該受體之促效作用或 拮抗作用可導致益處。 欲用於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產物 之形式來投用。例如，其可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾 、喷務乾烯或瘵發乾燥之方法以實心料拴、粉末或膜形 式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。 其可單獨投用或與本發明之一或多種其它化合物組合投 125746.doc -55- 200815412 用，f與-或多種其它藥物(或其任何組合)組合投用。一 般而"作為結合—或多種醫藥學上可接受之賦形劑 的调配物來投用。術語，，賦形 Μ於本文中係用於描述除 種）本發明化合物以外之杯/ 士 7卜之任何成份。賦形劑之選擇在極大 ^度上取决於以下gj素’諸如投藥之特定模式、賦形劑對 洛解性及穩定性之影響及劑型之性質。 Ο
根據本發明之另-態樣，提供-種醫藥組合物，其包括 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(如前 述申睛專利㈣中任—項所定義）及醫藥學上可接受之賦 形劑。 熟習此項技術者顯然易於瞭解適於傳遞本發明化合物之 酉藥組合物及其製備方法。例如，於r⑽邮⑽，s 时⑽卿tkai
Sciences ’ 第 19版（Mack Publishing c〇mpanyl995)中可發現該等 組合物及其製備方法。 本务明化合物可經口投用。經口投用可包含吞咽，使得 該化合物進入胃腸道；或可採用口腔或舌下投用，藉此該 化合物可自口中直接進入血流。 適於經口投用之調配物包括：固體調配物，諸如錠劑、 膠展（含有微粒、液體或粉末）、含片（包括以液體填充 者）、口嚼片、多微粒及奈米微粒、凝膠、固體溶液、微 月曰囊膜、陰道球（ovule)、喷霧；及液體調配物。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糠漿及酒劑。該等調配 物可用作軟或硬膠囊中之填充劑且一般包含載劑，例如 水 乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適之油及 125746.doc -56- 200815412 一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由固體重組而由（例 如）藥囊來製備液體調配物。 本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型來使 用，諸如 Liang 及 Chen 之 Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-98 6,（2001)所述之彼等劑型。 對於錠劑劑型而言，視劑量而定，該藥物可佔劑型之i 重虿°/〇至8 0重量％，更一般可佔劑型之5重量％至6 〇重量 /〇。除该藥物之外’錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實 例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素 鈣、交聯之羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯 。比嘻σ疋酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烧基取代之 羥丙基纖維素、澱粉、預先動物膠化澱粉及海藻酸鈉。一 般而言，崩解劑將佔劑型之；[重量％至25重量％，較佳為5 重量％至20重量％。 黏合劑一般用於賦予錠劑調配物以内聚品質。合適之黏 〇 合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合 成膠類、聚乙稀対咬酉同、預先動物膠化殿粉、經丙基纖 維素及羥丙基甲基纖維辛。錠逾丨介^人+ 芦I紅刻亦可含有稀釋劑，諸如乳 糖（單水合物、經喷霧乾燁 i > 貝務钇庥之早水合物、無水乳糖及其類 似物）、甘露糖醇、木糖醇、士 Τ ^右％糖、蔗糖、山梨糖醇、 微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫二鈣。 錠劑亦可視情況包含表面爷从♦丨 ’生劑（諸如月桂基硫酸鈉及 聚山梨糖醇酯80)及助流劑（諸 _ — μ 如—氧化矽及滑石粉）。當存 在此等物質時，表面活性劑 j」佔‘劑之0.2重量％至5重量 125746.doc -57- 200815412 °/〇，且助流劑可佔鍵劑之0·2重量％至1重量％。 旋劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉 之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25重量％至丨〇重量〇/0， 較佳佔錠劑之0.5重量％至3重量％。 其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑 及味覺掩蔽劑。 例示性錠劑含有高達約80%之藥物、約1 〇重量％至约 重量％之黏合劑、約0重量％至85重量％之稀釋劑、約2重 量％至約1〇重量％之崩解劑及約〇.25重量％至約1〇重量％之 潤滑劑。 錠劑摻合物可直接壓縮或藉由滾筒來壓縮以形成錠劑。 或者’錠劑摻合物或摻合物之部分可經濕式-、乾式-或溶 融-造粒、熔融凍結或在制錠之前經擠壓。最終調配物可
G 包含一或多個層且可經塗佈或不經塗佈；其甚至可封入膠 囊中。 於 Η. Liebe_n及 L. Lachman之 Pharmaceutical D〇sage F〇rmS·· Tablets.，第}卷，（Marcel ⑽ μ，19叫 中討論錠劑之調配物。 用於人類或獸醫用途之可消耗口服膜—般為可撓性水可 溶或遇水可膨脹之_劑型，其可迅速轉或具黏著性且 -般包含式⑴化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕 d ^塑劑、知疋劑或乳化劑、黏性調節劑及溶劑。該碉 配物之某些組份可執行一種以上之功能。 125746.doc -58- 200815412 式（1)化合物可具有水溶性或水不溶性。 般包含1重量_。重量％、更一般地2。重量% = 之>谷質。可溶性較差之化合物可包含更大比例之組合物， -般包含高達88重量％之溶質。或者，式⑴化合物 微粒珠粒之形式。 成膜聚合物可選自天然多，、蛋白質或合成水膠體，且 -般存在於0.(^9”量％範圍心更―般地存在於⑼至
C Ο 80重量％範圍内。 其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味增 強劑：防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括二 類）、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及味覺掩蔽 劑。 、根據本發明之膜—般係藉由對塗佈於可剝離背襯支樓物 或紙張上之含水薄膜進行蒸發乾燥來製備。此過程可於乾 燥烘㈣管道中進行’ 一般在經組合之塗佈機乾燥機中‘ 行或藉由冷凍乾燥或真空處理來進行。 >I將用於經口投用之固體調配物調配為即刻釋放及/或 調節釋放。調節釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈 衝釋放、控制釋放、目標釋放及程式化釋放。 美國專利第6, i 06,864號描述適用於本發明目的之調節釋 放凋配物。於Verma等人之 /ne’ 25⑺’ umoo〗）中發現其它合適之釋放技術的 ，節’諸如高能分散液及具滲透性且經塗佈之粒子。口香 糖用於達成控制釋放之用途係描述於w〇⑽/3529时。 125746.doc -59- 200815412 本發明之化合物亦可直接投蛊 巾。適用於非經腸投藥之方式：括靜：、肌肉或内部器官 Ϊ。用、心室内、尿道内、胸骨内、顧内、肌肉内及皮 :適用於非經腸投藥之裝置包括針(包 杰、無針注射器及輸注技術。 ::腸調配物一般為水溶液，其可含有諸如鹽類、碳水 t物及緩衝劑（pH值較佳為3至9)之 些應用中，其更適於調配 ” J”、、而在某 (： 劑（諸4紅丼匕丸…I ^合液或欲結合合適媒 eU老如無讀無熱原質之水）使用之乾燥形式。 使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術可 條件^例如，床乾法）完成非經腸調配物之製備。Ί 2由利用適當調配物技術(諸如併入增溶劑)來增加用 於版備非經腸溶液之式（1)化合物的溶解性。 可將用於非經腸投藥之調配物調配為即刻釋放及/或古周 π釋放。調節釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝 釋放、控制釋放、目標釋放及程式化釋放。因此，本發明 之化合物可調配為固體、半固體或搖變液體，以在投用時 作為植入式藥物儲槽來提供活性化合物之調節釋放。該= 調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及聚（dl_乳酸·共Z 酸）（PGLA)微球。 本發明之化合物亦可局部投與至皮膚或點膜，即經表皮 或經皮。用於達成此目的之典型調配物包括凝膠、水凝 膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷材、發泡體、 膜、皮膚貼片、包藥麥片、植入物、海綿、纖維、端帶及 125746.doc -60- 200815412 微乳液。亦可使用微脂囊。典型載劑包括醇、水、礦物 油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。 可併入穿透增強劑-參見，例如Finnin與M〇rgan之】pharm
Sci，88(10)，第 955-958 頁（1999年 1〇月）。 局部投藥之其它方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、 聲音電滲法、超聲電滲法及顯微針或無針（例如 PowderjectTM、Bi〇jectTM等）注射來進行傳遞。
U 可將用於局部投藥之調配物調配為即刻釋放及/或調節 釋放。調節释放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋 放、控制釋放、目標釋放及程式化釋放。 本發明之化合物亦可經鼻内投用；或—般以乾粉之形式 (早獨；呈混合物形<，例如與乳糖形成乾換合物；或呈 經混合之組份粒子形式’例如與鱗脂（諸如鱗脂酿膽驗）混 合藉由自乾粉吸入器中吸入來投用；<無論是否使用 合適之推進劑（諸如U山2_四氟乙烧或七氣 丙炫）’作為由加遷容器、泵、噴霧、霧化器（較佳為使用 電流體動力來產生迷霧之霧化器)或噴霧器所產生之氣溶 膠噴霧來投用。對於經鼻内應用而言，該粉末可包含生物 黏附劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。 栗、喷霧、霧化器或噴霧器含有（多種）本 該加壓容器 發明化合物之溶液或懸浮液’其包含(例如)乙醇、含水乙 醇或適用於活性物質的分散、溶解或延長釋放之替代劑、 作為溶劑之(多種)推進劑及視情況存在之界面活性鬚 如，山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸）。 I25746.doc -61- 200815412 在以乾粉或懸浮液調配物之形式使用之前，將 微米尺寸化為適於藉由吸入來傳遞 '、 氺、IL ^ , 八才（一般小於5微 =)。、:可错由適當粉碎方法來達成，諸如螺旋喷射研 、流化床噴射研磨、超臨界 、 工、一广^ 介，瓜體處理（以形成奈米粒 子）、阿壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入或吹人哭夕晚I # 入益之膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲
C
基纖維素製成）、發泡藥及藥筒可調配為含有本發明化人 合物、合適粉末基劑(諸如，乳糖或_及二 1良雜如白胺酸、甘露輯或硬脂酸鎂）。該乳糖 可為無水乳糖或呈單水合物之形式，較佳為後者。宜它合 奴賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木 糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。 適用於制電流體動力來產生迷霧的霧化器之溶液調配 物在每次致動時可含有1叫至2〇 mg之本發明化合物，且 致動體積可於i 4至100 μ1之間變化。典型調配物可包含 式⑴化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化納。可替代丙 二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。 二可將。適之芳香劑（諸如，薄荷腦及左薄荷腦）或甜味劑 (諸如糖精或糖精鈉）添加至欲藉由吸入/經鼻内投用之本發 明之彼寺調配物中。 厂使用PGLA可將用於藉由吸入/經鼻内投用之調配 物凋配為即刻釋放及/或調節釋放。言周節釋放調配物包括 I迷釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、目標釋放及 程式化釋放。 125746.doc -62- 200815412 就乾粉吸入器及氣溶膠而言，借助於 夹、、Ρ Ι丨宁留Α ~曰 迟疋夏之淨閥 =疋早位劑.。根據本發明之單位一般係經安排以投與 3 γ叫至4_肩式⑴化合物之定劑量或，，蓬鬆物"。總 曰劑量一般將介於1卯至20 mg.圍内，装可 /、j Μ早一劑量 來技用或更通常係於一整天内分次給藥。 本發明之化合物可經直腸或陰道來投用，例如以检劑、 Ο ϋ =托或灌腸劑之形式來投用與。可可油係_種傳統检劑 基質，但是可使用各種合適替代物。 /於經直腸/陰道投藥之調配物可調配為即刻釋放及/或 調郎釋放。調節釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈 衝釋放、控制釋放、目標釋放及程式化釋放。 本發明之化合物亦可直接投與至眼睛或耳朵，一般以等 張、ΡΗ值經調節的無菌鹽水中之微米化尺寸懸浮液或溶液 之滴狀形式來投用。適用於經眼睛及耳朵投用之其它調配 物包括軟膏、可生物降解（例如，可吸收之凝膠海綿、膠 原蛋白）及不可生物降解（例如聚矽氧）之植入物、包藥麥 片、曰曰狀體及微粒或水泡系統（諸如囊泡或微脂囊）。諸如 經父聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纖維素聚合物 (例如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素）或 雜多醣聚合物（例如，結蘭膠（gelan gum))之聚合物可連同 防腐劑（諸如，氯苄烷銨）共同加入。該等調配物亦可藉由 離子導入療法來傳遞。 用於經眼睛及耳朵投用之調配物可調配為即刻釋放及/ 或調節釋放。調節釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、 125746.doc -63- 200815412 脈衝釋放、控制釋放、 ㈢铩釋放或程式化釋放。 本發明化合物可結合可溶性大分 豆合適杆吐榀+入取 子貝體（啫如環糊精及 女所裎；S / 口物），以改良其用於上 文所^及的任何投藥模式中 # ，合解性、溶解速率、呋謦拖 敝、生物可用性及/或穩定性。 掩 /列如\吾人發現藥物環糊精複合物通常制於大部八 劑型及投藥路徑。包涵複 4 、 刀 、丄 及非包涵複合物均可#用。 作為與藥物直接複合之掉 ^ β 代物％糊精可用作辅助添加 刻’思即用作載劑、稀釋劑戋择 V曰冷劑。通常用於該等目的 夕數環糊精為a_(alpha)、卜 精，1〜π目认 M a)及[(gamma)環糊 /、貝例可見於國際專利申請案第w〇 9i/iii72、 94/02518及 WO 98/55148號。 —由於可需要投與活性化合物之組合以（例如）達成治療特 疋疾病或症狀之目的，本發明之範相包含：兩種或兩種 以上醫藥組合物(其中，至少一者含有根據本發明之化合 物）P現即可以適用於共同投用該等組合物的套組之形 組合。 因此，本發明之套組包含兩種或兩種以上獨立醫藥組合 物（其中至少一者含有根據本發明之式（1)化合物），且意謂 該等組合物係獨立保持於(諸如)容器、分離瓶或分離二: 包中。該套組之實例為用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之 常見發泡包裝。 本發明之套組尤其適用於投用不同劑型（例如，經口及 非經腸），適用於以不同給藥間隔來投與該等獨立組合 125746.doc -64- 200815412 物，或適用於 性，該套組-般包含投藥指導且可 二：增強順應 物。 &仏所明之記憶輔助 對於投藥至人類患者’本發明化合物之總 〇·_ mg至〇 mg，當然視投藥模式而定。例如，^為 投藥I要求i mg至2_ mg之總日劑量，而靜脈内給= 可要求0.01 mg至100 mg。總日劑量可以單—级率A 式來投與，且根據醫師之列斷可超出: 該等劑量係基於具㈣均約6G kg^ ^ 檢者。醫師將可县七 里 < 人類文 如，…： …超出該範圍之受檢者(諸 如，嬰兒及老人）的劑量。 緩義’本文對"治療”之引用包括對治癒性治療、 級解性治療及預防性治療之引用。 择據本發明之另-實施例，式⑴化合物或其醫華學上可
U τ“式及組合物亦可用作與-或多種額外治 最1;\共同投與至患者’以獲得某些特定所要之治療 化二：二—種及第二種以上之額外治療劑亦可為式⑴ 、西樂學上可接受之鹽、冑 為此項技術中Ρ左> y 、久、、且口物4 ,^ 知之一或多種組織胺％受體配位體。更一 般地，第二種及第二 療劑。 種上之β療d將選自不同種類之治 如本文所用，術語”共同投與”、”經共同投與之”及 、…之組合，，係指式⑴化合物及-或多種其它治療劑， I25746.doc -65- 200815412 其係用以意謂（且確貫係指，並包括）以下各情形· •將（多種）式（1)化合物及（多種）治療劑之該組/合同時投與 至需要治療之患者，其條件為該等組份係調配為大體^ 同時將該等組份釋放至該患者之單一劑型；
U •將（多種）式（1)化合物及（多種）治療劑之該組合大體上同 時投與至需要治療之患者’其條件為該等組份係彼此分 離地調配為大體上同時由該患者服用之獨立劑型，因 此，該等組份大體上同時釋放至該患者； •將（多種）式（1)化合物及（多種）治療劑之該組合相繼投與 至需要治療之患者’其條件為該等組份係彼此分離地調 配為由該患者於連續時間内服用之獨立劑型，在各投藥 之間具有顯著時間間隔，因此，該等組份大體上於不同 時間釋放至該患者；及 •將（多種）式⑴化合物及（多種）治療劑之該組合相繼投與 至需要治療之患者’其條件為該等組份係調配為以受控 方式釋放該等組份之單-劑型，因此，其係於相同及/ 或不同時間同時、連續及/或交錯地投與至該患者， 其中各部分可由相同或不同路徑投與。 可與（多種）式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、衍生 形式或組合物組合使用之其它治療劑的合適實例包括（但 決不限於）： 例如氯雷他定（loratidine)、地氣 菲索特非那定（fexofenadine)及 •組織胺％受體拮抗劑， 雷他定（desloratidine)、 希提瑞立（cetirizine); I25746.doc -66- 200815412 •組織胺HU受體拮抗劑； •組織胺H2受體拮抗劑； •白三烯拮抗劑，其包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4之拮 抗劑，尤其為孟魯司特（Montelukast); •石粦酸一 g旨_抑制劑，諸如PDE4抑制劑或PDE5抑制劑； •神經傳遞質再攝取抑制劑，例如氟西汀（flu〇xetine)、舍 曲林（sertraline)、帕羅西、;丁（paroxetine)、齊拉西 _ (ziprasidone); • 5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白質 (FLAP)拮抗劑； •用於解除充血用途之％-及απ腎上腺素受體促效劑血管 收縮劑擬交感神經劑； •毒蕈鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑； • 腎上腺素受體促效劑； •茶鹼； •色甘酸鈉； • cox-i抑制劑（NSAID)及cox_2選擇性抑制劑； • 口服或吸入式糖皮質類固醇； •對抗内生性發炎實體之單株抗體活性； •抗腫瘤壞死因子（抗-TNF-α)藥劑； •黏著分子抑制劑，其包括VLA_4拮抗劑； •激狀-B I -及B2 *·受體抬抗劑； •免疫抑制劑； •基質金屬蛋白酶（MMP)抑制劑； 125746.doc -67- 200815412 Γ •速激肽NKl、NK2m受體拮抗劑； •彈性蛋白酶抑制劑； •腺苷A2a受體促效劑； •尿激酶抑制劑； •作用於多巴胺受體之化合物，例如D2促效劑; • NFkP路徑之調節劑，例如ικκ抑制劑； •可分類為黏液溶解劑或抗咳嗽藥物之藥劑； •抗生素； 細胞激素訊號路#之調節劑 激I#或JA K激酶抑制劑； 諸如p3 8 MAP激酶 syk HD AC(組蛋白脫乙醯基酶）抑制劑；及 PI3激酶抑制劑。 :據t發明’較佳為式⑴化合物與以下物質之紐 2私Μ體拮抗劑，例如氯雷他定、地氯雷他 索特非那定及希提瑞立； 菲 •組織胺％受體拮抗劑； •組織胺Η?受體拮抗劑； 白三烯拮抗劑，其包LTc 抗$’] ’尤其為孟魯司特； LTD#及LTE4之拮 磷酸二酯酶PDE4抑制劑； 神經傳遞質再攝取抑制劑 西〉丁、齊拉西ig。 例如氟西汀 舍曲林、帕羅 m孔動物之生理學 式（1)化合物且有^ 7毛揮基本作用， 口物，、有與％叉體父互作用 犯力且因此具有 I25746.doc -68 - 200815412 進一步描述之各種治療應用。根據本發明，％配位體 思明包括Η3受體拮抗齊卜促效劑及逆相促效劑。對於欲根 ^本么月Μ療之較佳適應症而言，咸信％拮抗劑為最合適 者。 於本發明之另-態樣中’提供如本文㈣義之式⑴化合 :或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係用作醫 藥品。 Ο ϋ 、◊本I ^之另恶樣係關於式⑴化合物或其醫藥學上可接 文之鹽、衍生形式或組合物，盆仏 ，、係用於心療其中涉及％受 體之疾病、病症及症狀。更且，士八 (1)化合物或直…μ / 本㈣亦係關於式 …樂學上可接受之鹽、衍生形式或組合物， 狀： 下各病組成之群之疾病、病症及症 •中柩神經系統疾病：睡眠病症厂 力誘發性焦慮、精神病症、癲癇症、認二動= 屬：兹海默氏病或輕度認知障礙)、㈣症、r 症、精神分裂症、焦慮症、注 ：戊病 ⑽HD)、精神病症 二足過動症 暈症； 貝軍眩軍、癲癇症、動 發炎疾病，· 呼吸道疾病(成人呼吸奢迫症候群、 箸 群、支氣管炎、慢性#气其* 次君迫症候 ^ ^ 支 Χ、慢性阻塞性肺病、囊脎 '疒維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇' 敏、過敏誘發性氣管反声、 ' )、過 孔广反應過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、 125746.doc -69- 200815412 非過敏性鼻炎、常年性及季節性鼻炎、鼻充▲、過㈣ 充血； •女性性功能障礙，其包括性慾減退功能病症、性興奮病 症、性高潮病症及性交疼痛病症； •男性性功能障礙，其包括男性性慾病症、男性勃起功能 障礙、男性性高潮病症（諸如，早濕）； •心臟功能障礙，諸如心肌局部缺血及心律不整； ^ •胃腸道疾病，諸如發炎性腸道疾病、克羅恩氏病及潰癌 性結腸炎； •癌症； •低血壓； •疼痛；及 •膀脱過動症。 j發明之式⑴化合物尤其適用於治療過敏、過敏誘發性 氣，反應過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、常 〇 年性及季節性鼻炎、鼻充血、過敏性充血。 本發明之又一態樣亦係關於式（1)化合物或其醫藥學上可 | 竹生形式或組合物用於製造H3配位體藥物之用 迷洋δ之，本發明係關於式（1)化合物或其醫藥學上可接 访生幵^式或組合物之用途，其係用於製造供治療 、、工Η3凋即的疾病及/或症狀（詳言之，上文所列之疾病及/或 症狀）之藥物。 一 一本I明之另一態樣係關於式（1)化合物或其醫藥學上可接 又之風、何生形式或組合物之用途，其係用於製造供治療 125746.doc -70- 200815412 女〖生性功旎障礙（包括性慾減退功能病症、性興奮病症、 性南潮病症及性交疼痛病症）或治療男性性功能障礙（包括 男性性慾病症、男性勃起功能障礙或諸如 潮病症）之醫藥品。 冋 因此，本發明提供一種以有效量之式U)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、衍生形式或組合物來治療哺乳動物 (包括人類）之尤其有趣的方法。更準確言之，本發明提供 一種用於治療哺乳動物（包括人類）中的H弘調節疾病及/或 症狀（詳言之，上文所列之疾病及/或症狀）之尤其有趣的方 法，其包含將有效量之式（丨）化合物、其醫藥學上可接受之 鹽及/或衍生形式投與至該哺乳動物。 【實施方式】 實例 以下貫例說明式（1)之紛及苯硫紛衍生物之製備·· 字彙 APCI 大氣壓化學電離法 Arbocel® 過渡劑 BINAP 2,雙(二苯膦基)-i，r-聯萘基 BOC 第三丁氧基羰基 br 寬 CDI 羰基二咪唑 δ 化學位移 d 二重峰 Δ 熱量 125746.doc -71 - 200815412 DCM 二氯甲烷 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 EDCI 參見WSCDI ESI-" 電喷霧電離法陽極掃描 ESI~ 電喷霧電離法陰極掃描 h ' 小時 HBTU 六氟磷酸CK1H-苯幷三唑-1-基)-N，N，Nf，Nf-四甲基脲鏽 HOAT 1-羥基-7-氮苯幷三唑 HOBT 經基苯幷三嗤 HPLC 高壓液相層析 休尼格鹼 二異丙基乙胺 m/z 質荷比 min 分鐘 質譜 nh3 0.88氨水溶液 NMM N-甲基嗎啉 NMR 核磁共振 q 四重峰 s 單峰 STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉 t 三重峰 TBME 第三丁基曱基醚 125746.doc -72- 200815412 TBTU 四氟硼酸2-(1Η-苯幷三唑小基)-1，1，3,3-四甲基脲鏽
Tf 三氟甲磺醯基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析
TosMIC 曱苯磺醯基曱基異氰 WSCDI 鹽酸1-(3-二曱胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺 中間體1 : 4-(4-甲氧苯基四氳-2H-哌喃-4-腈 在0°C下，於N2下將DMF(50 ml)中之4-甲氧苯基乙腈（10 g， 67.9 mmol)緩慢添加至NaH(5.04 g，150 mmol)於 DMF(50 ml)中之懸浮液中。將反應溫至室溫，且攪拌30分鐘。將 反應冷卻至〇°C，且經80分鐘逐滴添加DMF(100 ml)中之雙 (2-氣乙基）醚（10.7 g，74.7 mmol)。將反應溫至室溫且攪拌 1小時。以水（200 ml)來中止反應，且以乙酸乙酯（3x300 ml)萃取。將經組合之有機萃取物以水（2 X200 ml)、鹽水 (200 ml)洗滌，以MgS04乾燥，過濾，以乙酸乙酯洗滌且 於真空下濃縮以產生標題化合物（17.2 g，100%)。 中間體2 · 4 - ( 4 -輕基-本基）-四氮-略鳴_ 4 -睛 在0°C下，於N2下將三溴化硼（1 Μ於DCM中，262 ml)添 加至4-(4-甲氧苯基）-四氫-2H-哌喃-4-腈（14.7 g5 67.9 mmol) 於DCM(294 ml)中之溶液中，保持溫度低於5°C。將反應溫 至室溫，且攪拌48小時。以乾冰丙酮將混合物冷卻至-1 0-0 °C，且以碳酸氫鈉飽和水溶液（294 ml)中止。將混合物溫 至室溫且攪拌1小時。分離混合物，且以DCM(3x250 ml)萃 125746.doc -73- 200815412 取水相。將經組合之有機萃取物經MgS〇4乾燥、過濾、以 DCM洗滌且於真空下濃縮以產生標題化合物（10.8 g， 78%) 〇 中間體3 ·心(4-二甲胺基甲基_四氫-旅喃冰基）_酚 步驟1 : 將THF(900 ml)中之4-(4-甲氧苯基四氫·2Η·派喃腈 (9〇 g，0.414 mol)經25分鐘添加至〇至5〇c、氮氣氛下之 ( LlA1H4(79 g，2.08 mol，5 當量）於THF(9〇〇 ml)中的經攪拌懸 子液中，保持溫度為5至1〇 。將反應混合物溫至周圍溫 度且攪拌，直至完全溶解。逐滴添加氫氧化鈉（2 N，85〇 ml)將所知固體過濾且以THF(2x800 ml)洗滌，在40。(3下 將有機物於真空中》辰縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac(3〇〇以） 巾且錢gSQ4^、過渡且在贼下於真空中濃縮以提供 呈淡黃色油狀之{[4-(4- f氧苯基 > 四氫哌喃4·基]f 基}胺（92 g，定量）。 U 步驟2 ·· 將曱搭（溶於水中之37% ww溶液，4〇8 mL)饋入{[4_(4•甲 氧苯基）-四氫-2H-旅喃-4-基]曱基}胺（6〇 g，〇271 m〇1)溶於 h2〇(444 mL)及AcOH(213叫中之溶液中，且將該混合物 冷卻至0至5 C。逐份添加三乙醯氧基硼氮化鋼（345 ^ 1.626 mol，6當量），同時保持溫度低於12^。將混合物於 周圍溫度下授拌’直至完全溶解。緩慢添加氫氧化納(2 M，1000 ml)且以DCM(4x25〇叫來萃取該混合物。將有機 萃取物經MgS〇4乾燥、過濾且在3代下於真空中濃縮以提 125746.doc -74- 200815412 供呈黃色油狀之{[4-(4-甲氧苯基>四氫哌喃基]甲 基}二甲胺（53·5 g，80〇/〇)。 步驟3 : 將甲氧苯基）-四氫|㈣女甲幻 g，0.M0 mol)添加至甲醇鈉（49 2 g，〇·7〇2则I，$當量）於 DMF(140 ml)中之懸浮液中，且將所得混合物加熱至13〇 C 一 70成，將其冷卻至周圍溫度且添mNH4C1飽和水 f) 务液（525 ml)。以Et〇Ac(3 x 500 ml)來萃取生成物，以
MgSO·、過濾且在饥下於真空中濃縮以提供含有殘 餘DMF及EtOAc之黃色固體狀本(4_二甲胺基甲基_四氮-哌 喃-4-基）-酚（中間體 3)(35·7 g，1〇8%)。 中間體4 ·· 3]4十二甲胺基）甲基】四氫♦南冰基}酚 步驟1 : 在0C下，於N2下將DMF(50 ml)中之3-甲氧笨基乙腈〇〇 g，67.9 mmol)緩慢添加至NaH(5〇4 g，w咖叫於應叩^ U ml)中之懸浮液中。將反應溫至室溫且攪拌30分鐘。將反 應冷卻至0 C且經80分鐘逐滴添加DMF( 100 ml)中之雙（2_ 虱乙基）_( 10.7 g，74 7 mm〇1)。將反應溫至室溫且授掉工小 時。以水（500 mi)來中止反應且以乙酸乙g|(3xi〇〇 萃 取。將經組合之有機萃取物以鹽水（3x50 ml)洗滌，以 g〇4乾‘過濾’以乙酸乙酯洗條且於真空下濃縮。將 粗混合物藉由管柱層析法純化（以庚烷 庚 酸乙·_離)，以產生4-(”氧苯基) 腈（4.1 g5 28%)。 125746.doc -75- 200815412 步驟2 : 將4 (3曱氧苯基）-四氫-略喃-4-腈（4.2 g，19.3 mmol)溶於 一乙鱗（100 mL)中之溶液逐滴添加至於〇下冷卻之 Ι^ιΑ1Η4(3·7 g，96 7 1111]1〇1)於二乙醚（1〇〇 mL)中的經攪拌懸 浮液中於室溫下攪拌3 0分鐘之後，將反應混合物回流另 外15为知。將該混合物冷卻至l〇°C且依次逐滴添加水、氫 氧化鈉（’谷於水中，丨5% w/' 〇屬mL)，並再次添加水。於 :至溫下攪拌1 5分鐘之後，將混合物經矽藻土過濾，並濃 細。將殘餘物以急驟層析法（DCM/Me〇H: 95/5)純化以提供 [4-(3-甲氧苯基）四氫-哌喃-4-基]甲胺（4 g，94%)。 步驟3 : 將甲氧苯基）四氫-派喃-4-基]曱胺（0.51 g，2.3 mmol)、乙酸（〇·535 mL，9·2 mm〇1)、三乙醯氧基硼氫化鈉 (0’974 g，4·6 mmol)、甲醛溶於水（〇·55 mL)中之37〇/0溶液及 DCM(40 mL)之混合物於周圍溫度下攪拌72小時。將有機 / 相以水洗滌兩次。添加經濃縮之NaOH至水相（PH 12)中， 且將混合物以二氯f烷萃取兩次。將有機萃取物經Na2S〇4 乾燥，過濾且於真空下濃縮以提供呈油狀之Ν_{[4·(3_甲氧 笨基）四氫-旅喃-4-基]甲基二甲胺（0.35 g，61%)。 步驟4 : 將N-{[4-(3-甲氧苯基）四氫·旅喃基]甲基}·ν，ν_二甲胺 (〇·3 g，1.2 mmol)添加至甲醇鈉（〇·42 6 mm〇1)KDMF(i 2 mL)中之懸浮液中，且將所得混合物於65它加熱7小時，將 其冷卻至周圍溫度且以飽和水溶液（6 mL)中止。將 125746.doc -76- 200815412 該混合物以D C Μ卒取’經]ST a2 S Ο 4乾燥，過渡且於直空下濃 縮以提供〇·25 g粗產物。將該粗產物與HBr(3 mL)之混合物 加熱至回流，歷經1小時。冷卻之後，添加水以中止反 應，且將該混合物以NaHC〇3鹼化且以DCM萃取。將有機 举取物經NaAO4乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層 析法（DCM/MeOH(10%之NH3))純化以提供3_{4-[(二甲胺 基）甲基]四氫-哌喃-4-基}酚（0·1〇〇 g，35.5%)。 、 用於合成氣化物之通用程序A(R-RLG，其中rlg為氣化 Ο ' 物）·· 將胺（1當S )镇入反應燒瓶中’繼而饋入丙酮（3體積或2 〇 體積）、5 M NaOH溶液（1.2當量）及1-溴-3-氯丙烧（ι·5當量 或3 ^里）。將5亥反應於至溫下稅掉隔夜。將該等相分離且 於真空下濃縮丙酮層。將水相以2 M HC1溶液酸化至ρΗ 1 (約1 0體積）。將濃縮物以TBME(30體積）稀釋且以水（1 5體 積）洗務。以TBME(2 X 1 5 ml)來萃取水相。將經組合之 G TBMEW 2 M HC1溶液（15 ml)洗滌且與第一酸性相組合。將 經組合之酸性層以TBME(15體積）洗滌且以4 M Na〇H溶液 (約40 ml)鹼化至pH 14。將水相以TBME(3x30 ml)萃取。將 經組合之有機層經MgSCU乾燥，過濾，以TBme(5體積）洗 滌且於真空下濃縮以產生所要氯化物。 通用程序B ··
125746.doc -77- 200815412 Ο ϋ 將* (4 一曱月女基甲基-四氫-旅喃-4 -基）-酉分（500 mg，2.13 mm〇1)、氯化物（378 mg，2.13 mmol)、DMF(10 ml)、水（17 ml)&K2C〇3(l.i8 g，8·52 ^^οΐ)加熱至 130°C。將其冷卻至 周圍溫度，添加水（40 ml)，以EtOAc(3x25 ml)萃取且將經 組合之有機萃取物以水（2x25 ml)洗滌。將有機物經MgS〇4 乾、過濾且在35 t下於真空中濃縮。以（DCM中之4% MeOH、1% NH3)作為溶離劑，藉由二氧化矽層析來純化 粗材料以提供標題化合物。 中間體5 · 1-(3 -氣-丙基）比略咬 將吡咯啶（1〇 g，0·14 m〇l)、丙酮（28 ml)、5 M NaOH 溶 液（21 ml)及1-^-3-氯丙烧（24.4 g，〇·15 mol)於N2下共同攪 拌8小時。將有機層分離且於真空下濃縮。將粗產物藉由 真空蒸顧（浠點9(TC/30毫巴）進行純化以產生呈無色油狀之 標題化合物（11.7 g，57%；)。 實例1 :二甲基-{4_[3_(3_吡咯啶基丙氧基）苯基】四氫_哌 喃-4-基甲基}胺
根據通用私序B，以1-(3 -氣丙基）π比咯啶（〇125 g，〇 mmol)將3-[4-(二甲基胺基）甲基四氫哌喃基]酚（〇」 g5 0.425 mmol)烷基化，由急驟層析法純化之後產生所要 化合物（0.030 g，20%) 〇 6.92 - ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.27-7.18 (m5 1H) 125746.doc •78- 200815412 6.84(m，2Η)，6·75 (dd，1H)，4.05 (t，2H)，3.8-3.7 (m，2H)， 3.55(t，2H)，2.65(t，2H)，2.6-2.5(m，4H)，2.4(s，2H)，2.15-1.85 (m，6H)，2.0 (s，6H)，1.85-1.75 (m，4H)。 中間體6 : 1-(3-氣-丙基）-2(R)，5(R)-反-二甲基-吡咯啶 根據通用程序A，使2(R)，5(R)-反-二甲基-π比略。定（0.75 g 7.56 mmol)、丙酮（15 ml，20體積）、5 M NaOH溶液（1.8 ml, 1·2當量）及1-溴-3-氯丙烷（3.57 g，22.7 mmol，3當量）共同反 應以產生呈黃色油狀之標題化合物（0.5 g，38%)。 實例2 : (4-{4-[3-(2,5-二甲基吡咯啶-^基）丙氧基]苯基丨四一 氫-派喃-4-基甲基）二甲胺 η
根據通用程序Β，使4-(4-二甲胺基甲基·四氫-哌喃_4· 基）-紛（330 mg，1.43 mmol)、q -(3'氯-丙基）-2,5_反_二甲 基-啦略唆(221 mg，1·26 mmol)、DMF(7.6 ml)及 K2C03(79〇 mg，5.72 mmol)共同反應。使經分離之材料經95:4:i之 (DCM、MeOH、NH3)作為溶離劑溶離於二氧化矽上進行層 析’以產生呈汽色油狀之標題化合物（丨mg，34%)。 NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d? 2Η)? 6.87 (d5 2Η)5 4·08-3·95 (m，2Η)，3.79-3.70 (m，2Η)，3.59-3.49 (m，2Η) 3·11-3.00 (m，2Η)，2.77 (m，ιη)5 2·54 (m，1Η)，2·40 (s5 2Η)5 2.14-1.81 (m? 8Η)? 1.96 (s? 6Η)? 1.44-1.31 (m5 2Η)? 0.97 (d? 125746.doc -79- 200815412 6Η) 〇 • 1(3-氣-丙基）-2-甲基-吡咯唆 根據通用扣产Α ，丄 」、用％序八，使2-曱基吡咯啶（〇·9 g，1〇6 mm〇1)、 丙、5 ( m1，20體積）、5 M Na〇H溶液（2.50 ml)及 1H氯 "g’ 31 ·8 mmo1，3當量）共同反應以產生呈淺黃色油狀 之標題化合物（1 g，59%)〇 Ο
實例3 · 一甲基·(4_{4_[3_(2_甲基_吡咯啶·卜基）_丙氧基卜苯 基卜四氫-哌喃_4_基甲基）_胺
根據通用程序Β，使扣（‘二甲胺基甲基-四氫-哌喃基）_ 酚（500 mg，2.13 mmol)、1 -(3-氯-丙基）-2-甲基-吡咯啶 (344 mg，2.13 mm〇l)、DMF(10 ml)及 K2C03(1.18 mg，8.52 mmol)共同反應。使經分離之材料經95:4:1之、 MeOH、NH3)作為溶離劑溶離於二氧化矽上進行層析，以 產生呈黃色油狀之標題化合物（120 mg，16%)。 】H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d，2H)，6.87 (d，2H) 4.08-3.96 (m5 2H)，3.75 (dt，2H)，3·55 (td，2H)，3·18 (td 1H)，2.98 (m，1H)，2.40 (s，2H)，2·29 (m，1H)，2.20 (m，1H) 2.16-1.62 (m5 l〇H)，1·96 (s，6H)，1.42 (m，1H)，ι·09 (d 3H) 〇 中間體8 : 1-(3-氣-丙基）-2,6-順-二甲基-哌啶 步驟1 : -80- 125746.doc 200815412 將 2,6-順-二甲基-旅啶（i.o g，8.83 mmol)、K2C〇3(1.52 g， I·25當量）及3-溴丙醇（6.14 g，44.2 mmol，4體積)於100°C下 共同反應2小時。將反應冷卻至室溫，以DCM(20 ml)稀釋 且以2 Μ HC1溶液（20 ml)中止。將水相以DCM(2x20 ml)萃 取，且以2 M NaOH溶液（約15 ml)驗化至pH 14。將水相以 DCM(3x20 ml)萃取。將經組合之DCM層經MgS04乾燥，過 濾，以DCM洗滌且於真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀之 (丙-Γ-醇）-2,6-順-二甲基-哌啶（1.22 g，81%)。 步驟2 : 將 1-(丙醇）-2,6-順-二曱基-派啶（ι·22 g，7.12 mmol)溶 解於DCM(24 ml)中且於A下冷卻至〇_5°C。逐滴添加亞硫 酿氯（1.04 ml，14.25 mmol)。將反應溫至室溫且授拌3〇分 名里。將反應以2 M HC1>谷液（25 ml)中止。將水相以j)CM(25 ml)萃取’且以5 M NaOH溶液（約25 ml)驗化至pH 14。將 水相以TBME(3x25 ml)萃取。將經組合之有機層經 Q 乾燥，過濾，以TBME洗滌且於真空下濃縮以產生呈黃色 油狀之標題化合物（1 · 2 6 g，9 3 %)。 實例4 : (4-{4-[3-(2,6-二甲基哌啶基）丙氧基】苯基}四_ 氫-痕喃-4-基甲基）二甲基-胺
根據通用程序B，使4-(4-二甲胺基甲基-四氫-旅0南_4 125746.doc -81- 200815412 基）-酚（500 mg，2·13 mm〇l)、ΐ-(3-氯β丙基）_2,6-順-二曱基- 哌啶（410 mg，2·13 mmol)、DMF(l〇 ml)及 k2C03(1、18 mg5 8.52 mmol)共同反應。使經分離之材料經95:4:12(Dcm、
Me OH、NH3)作為溶離劑溶離於二氧化石夕上進行層析，以 產生呈黃色油狀之標題化合物（280 mg，33.9%)。 ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d? 2H)? 6.85 (d, 2H)?
ϋ 3.93(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.95(t，2H)，2.51-2.36 (m，2H}5 2.40 (s，2H)，2·14-2·04 (m，2H)，1.96 (s，6H)， 1.93-1.82 (m，4H)，1.74-1.51 (m，3H)，1.41-1.21 (m，3H)， 1.13 (d? 6H) 〇 中間體9 ·· 4-(3-氣-丙基）-硫代嗎啉 根據通用程序A，使硫代嗎琳（5 g，49 mmol)、丙酮（15 ml，3 體積）、5 M NaOH溶液（11·8 ml)及 1-溴氣丙烷（11.6 g， 73·5 mmol，1.5當量）共同反應以產生呈淺黃色油狀之標題 化合物（8.5 g，96%) 〇 實例5 :二甲基-{4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基）苯基]四_ 氫-哌喃-4-基曱基}胺
Ο 根據通用程序B，使4-(4-二甲胺基曱基-四氫-派喃-4-基）-@分（1 000 mg，4.25 mmol)、4-(3-氣-丙基）-硫代嗎琳（764 mg5 2.13 mmol)、DMF(20 ml)及 K2C〇3(2.34 mg5 17 mmol) 125746.doc -82 - 200815412 共同反應。使經分離之材料經DCM:MeOH:NH3(95:5:l)作 為溶離劑溶離於二氧化矽上進行層析以產生標題化合物 (320 mg，20%) 〇 ]H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·20 (d，2H)，6.86 (d5 2H)， 3.99 (t，2H)，3.75 (dt，2Η)，3·55 (td，2H)，2·79-2·64 (m， 8H)，2.55(t，2H)，2.40(s，2H)，2]6-2,04(m，2H)，2.0l- 1.82 (m5 4H)? 1.97 (s? 6H) 〇 實例6 :二甲基-(4-{4-[3-(l-酮基硫代嗎啉-4·基）丙氧基丨苯 基卜四氫哌喃-4-基甲基）胺
將二甲基-{4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基）苯基]四氫-哌 喃-4-基曱基}胺（300 mg，0.792 mmol)及 TFA(0.99 ml)冷卻 〇 至0至5〇C，且添加三氟-過乙酸（4 M，0.77 ml)[藉由添加 27·5% Η2〇2(〇·94 ml)至 TFA(1.56 ml)中所製備之4 μ溶 液]’並將該反應於0至5 °C下檀拌6小時。將該混合物以 DCM(6 ml)稀釋’以Na〇H(2 M，8 ml)驗化且以 j)CM(2x20 ml)萃取。將DCM萃取物經MgS04乾燥，過渡且在35〇c下 於真空中〉辰細。以D C M: Me OH: NH3 (9 6:4:1)作為溶離劑， 藉由一氧化石夕層析來進行純化以提供呈白色固體狀之標題 化合物（200 mg，61%)。 lR NMR(400 MHz? CDG13) δ 7.21 (d5 2H)? 6.86 (d? 2H)5 125746.doc -83- 200815412 4.01 (t，2H)，3·75 (dt，2H)，3.55 (td5 2H)，3.15-3.02 (m， 2H)，2.93-2.79 (m，4H)，2·72 (dt，2H)，2.64 (t，2H)，2·4〇 (s， 2H)，2·16]·82 (m，6H)，1.97 (s，6H)。 實例7 : (4-{4-[3-(l，l-二酮基-硫代嗎啉基）丙氧基】笨基} 四-氫-派喃-4-基甲基）二甲基-胺
將二曱基-{‘[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基）苯基]四氫_哌 喃-4-基甲基}胺（3〇〇 mg，0.792 mmol)及 TFA(0.99 ml)冷卻 至0至5°C且添加三氟-過乙酸（4 Μ, 0·77 ml)，並將該反應 溫至周圍溫度隔夜。將該混合物以DCM(6 ml)稀釋，以
NaOH(2 M5 8 ml)鹼化且以 DCM(2x20 ml)萃取。將 DCM萃 取物經MgSCU乾燥，過濾且在35 °C下於真空中濃縮。以 DCM:MeOH:NH3(96:4:1)作為溶離劑，藉由二氧化石夕層析 來進行純化以提供呈白色固體狀之標題化合物（151 mg， 46%) 〇 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.22 (d，2H)，6·85 (d，2H)， 4·01 (t，2H)，3·75 (dt，2H)5 3·55 (td，2H)，3.10-2.97 (m， 8H)? 2.72 (t5 2H)5 2.40 (s5 2H)5 2.14^1.82 (m? 6H)5 1.97 (s5 6H) 〇 中間體10 · 1-(3-氣-丙基）-痕唆-4-醇 根據通用程序A ’使4-經基旅咬（3 g5 3 0 mmol)、丙酮（60 125746.doc -84- 200815412 ml，20體積）、5 M NaOH 溶液（7.2 ml)及 1-溴-3-氣丙烷（14.2 g5 90 mmol，3當量）共同反應，以產生呈淺黃色油狀之標題 化合物（1.5 g，28%) 〇 實例8 : l-{3-[4-(4-二曱胺基甲基-四氫-哌喃-4-基苯氧 基卜丙基卜哌啶-4-醇
根據通用程序B，使4-(4-二曱胺基甲基-四氫-哌喃-4- 基）-酚（500 mg，2.13 mmol)、1-(3-氯-丙基）-哌啶-4-醇（378 m g，2 · 1 3 m m ο 1)、D M F (10 m 1)及 K 2 C Ο 3 (1 · 1 8 g，8 · 5 2 m m ο 1) 共同反應。使經分離之材料溶解於EtOAc(30 ml)中，以
NaOH(2 M，2x20 ml)及水（25 ml)洗滌，以MgS04乾燥，過 渡且在35C下於真空中ί辰縮以產生標題化合物（411 mg， 51%) 〇 JH NMR(400 MHz? CDC13) δ 7.20 (d? 2H)? 6.86 (d5 2H)? 4.00 (t? 2H)? 3.80-3.65 (m? 3H)? 3.55 (td5 2H)5 2.85-2.73 (m，2H)，2.52 (t5 2H)，2·40 (s，2Ή)，2.22-1.82 (m，10H)， 1.97 (s5 6H)5 1.66- 1.54 (m，2H)5 1.52 (br s5 1H)。 中間體11 : 1_(3_氣-丙基）-4-甲氧基-哌啶 根據通用程序A，使4_甲氧基-旅。定（1 ·5 g，13 mmol)、丙 酮（30 ml，20體積）、5 M NaOH 溶液（3·13 ml)及 1-溴-3-氣丙 烷（6.14 g，39 mmol，3當量）共同反應，以產生呈淺黃色油 125746.doc -85 · 200815412 狀之標題化合物（1.5 g，60%)。 實例9 ·· (4-{4-[3_(4_曱氧基-哌啶“·基>丙氧基卜苯基}四 氫-哌喃-4-基甲基）-二甲基-胺
根據通用程序B，使4-(4-二甲胺基甲基-四氫-哌喃-4- 基）-酚（5 00 mg，2.13 mmol)、1-(3-氣-丙基）-心甲氧基-哌啶 (410 mg，2.13 mmol)、DMF(10 1111)及尺2。03(1.18 g，8.52 mmol)共同反應。使經分離之材料經95:4:1 (DCM:MeOH:NH3)作為溶離劑溶離於二氧化矽上進行層 析’以產生呈黃色油狀之標題化合物（415 mg，50%)。 ]H NMR(400 MHz5 CDCI3) δ 7.20 (d5 2H)? 6.86 (d? 2H)5 4.00 (t，2H)，3.75 (dt，2H)，3.55 (td，2H)，3.34 (s，3H)，3.22 (m? 1H)5 2.83-2.71 (m? 2H)5 2.51 (t5 2H)? 2.40 (s? 2H)5 2.23- 1.81 (m5 10H)，1.97 (s，6H)，1.67-1.53 (m5 2H)。 中間體12 · 2-[l-(3-氣-丙基）-旅咬-4-基]-乙醇 根據通用程序A，使4-哌啶乙醇（〇·9 g，7.5 mmol)、丙酉同 (18 ml，20體積）、5 M NaOH溶液（1.8 ml)及1-溴I氯丙烧 (3· 54 g5 22.5 mmol，3當量）共同反應，以產生呈橘黃色油 狀之標題化合物（0.6 g，3 7%)。 實例10 : 2-(1-{3-[4-(4-二甲胺基甲基四氫派喃-4-基）苯氧 基】丙基}略咬-4-基）乙醇 125746.doc ，86 - 200815412
根據通用程序B，使4-(4-二甲胺基甲基-四氫-旅喃 基）-酉刀（2 8 8 m g，1 · 2 2 m m ο 1)、2 - [ 1 - (3 -氣-丙基)-u辰 σ定 _ 4一 基]_ 乙醇（252 mg5 1.22 mmol)、DMF(8 ml)及 K2C〇3(674 mg 4.8 8 mmol)共同反應。以 DCM:MeOH:NH3(96:4:l)作為溶離 劑，藉由二氧化矽層析來進行純化以提供呈奶白色固體狀 之標題化合物（180 mg，36%)。 ]H NMR(400 MHz? CDC13) δ 7.20 (d? 2Η)5 6.86 (d, 2Η)? 3.99(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.70(t，2H)，3.55(td，2H)，2.98- 2.88 (m5 2H)? 2.49 (t3 2H)3 2.40 (s? 2H)? 2.14-1.82 (m? 6H)? 1.97 (s5 6H)，1.75-1.15 (m，10H) 〇 中間體13 : 1-(3-氣-丙基）-4-(2-甲氧基-乙基）-哌啶 步驟1 : 在0°C下，於N2下將THF(25 ml)中之N-Boo4-(2-羥基-乙 基）-Ισ定（5 g，21.8 mmol)添加至 NaH(1.47 g，43·7 mmol)於 THF(75 ml)中之懸浮液中。將該反應於0°C下攪拌1小時， 且緩慢添加Mel(2.72 ml，43.7 mmol)。將反應溫至室溫且 攪拌隔夜。將該反應以水（100 ml)中止且以DCM(3 X 1〇〇 ml)萃取。將經組合之DCM層經MgS04乾燥，過濾，以 DCM洗滌且於真空下濃縮。將粗反應產物（7·5 g)以 Et〇H(150 ml)中之3 M HC1溶液處理12小時。將反應於真 125746.doc -87- 200815412 空下濃縮且與甲苯（2x150 ml)共沸以產生呈淺黃色固體狀 之鹽酸4-(2-曱氧基-乙基）_哌啶（3.5 g，89%)。 步驟2 : 根據通用程序A，使鹽酸4-(2-甲氧基-乙基）-哌啶（1.5 g， 8.4 mmoi)、丙酮（3〇 ml，20體積）、5 M NaOH溶液（6·03 ml， 3.6當量）及1-溴·3_氯丙烷（3·96 g，25.1 mmol，3當量）共同反 應，以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（1.6 g，88%)。 實例11 ·· [4-(4-{3-[4-(2-甲氧基-乙基）哌啶-1-基卜丙氧基} 苯基）-四氫-哌喃-4-基甲基卜二甲基-胺
根據通用程序B，使4-(4-二甲胺基甲基-四氫-旅喃-4-基）-酚（5 00 mg，2.13 mmol)、1-(3-氯-丙基）-心(2-曱氧基-乙 基）-哌啶（466 mg，2.13 mmol)、DMF(10 ml)及 K2C03(1.18 g，8.52 mmol)共同反應。以 DCM:MeOH:NH3(96:4:l)作為 溶離劑，藉由二氧化矽層析來進行純化以提供呈黃色油狀 之標題化合物（409 mg，46%)。 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H)，6.86 (d，2H)， 3.99 (t，2H)，3.75 (dt，2H)，3.55 (td，2H)，3.41 (t，2H)，3.33 (s? 3H)? 2.97-2.86 (m5 2H)5 2.49 (t? 2H)? 2.40 (s5 2H)? 2.15-1.78 (m，8H)，1.97 (s5 6H)，1.74-1.17 (m，7H) 〇 中間體14: 1_(3-氣·丙基）-哌啶-4-羧酸醯胺 125746.doc -88 - 200815412 根據通用程序A，使哌啶-4-羧酸醯胺（0.5 §，3 ·9〇 匪〇1)、丙酮（1.5 m1，3 體積）、5 M NaOH 溶液（ι·2〇 如 當量）及1-溴-3-氯丙烷（0 50 ml，5〇4 mm〇1，i當量）共s 2 應，以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（〇16 g，2〇%卜反 實例I2 · 1-{3_[4_(4_二甲胺基甲基-四氫_旅喃基）# 基]-丙基}-旅咬缓酸醯胺 氣 η
Ο 根據通用程序Β，使4-(4-二甲胺基曱基_四氫、 辰喃-4- 基）-酚（500 mg，2.13 mm〇l)、1-(3_氯_丙基）_哌啶 胺（436 mg，2.13 mmol)、DMF(l〇 ml)及k2C03(1v18 g 8 mmol)共同反應。使經分離之材料經％ (DCM:MeOH:NH3)作為溶離劑溶離於二氧化石夕一 u /丄運行層 析，以產生呈白色固體狀之標題化合物（175 mg，2〇%)。 ]H NMR(400 MHz5 CDC13) δ 7.21 (d5 2H)? 6.86 (d? 2H)? 5.44 (br s，1H)，5.25 (br s，1H)，4·00 (t，2H)，3.75 (dt5 2H)， 3.55 (td，2H)，3.03-2.93 (m5 2H)，2·51 (t，2H)，2.40 (s，2H)， 2.22-1.66 (m，13H)，1.97 (s5 6H) 〇 中間體15 ·· 4-(3-氣-丙基）-哌嗪-1-羧酸乙酯 將痕嗓-卜羧酸乙酯（3.0 g，18.9 mmol)、K2C〇3(2.8 g，1.1 當量）、DMF(30 ml，l〇 體積）及1-溴-3-氯丙烷（1.8 m!，18.9 -89 - 125746.doc 200815412 mmol，1當量）於室溫下共同反應隔夜。將該反應以水（100 ml)中止且以DCM(3x50 ml)萃取。將經組合之DCM萃取物 經MgS04乾燥，過濾，以DCM洗滌且於真空下濃縮以產生 呈淺黃色油狀之標題化合物（3.1 g，70%)。 實例I3 : (3-[4-(4-二甲胺基甲基四氩哌喃-4·基）-苯氧基]-丙基）哌嗪-1-羧酸乙酯
根據通用程序B ’使4-(4-二甲胺基甲基-四氫-旅喃-4-基）-酚（500 mg，2.13 mmol)、4-(3-氯-丙基）-哌嗪-1-羧酸乙 酯（499 mg5 2.13 mmol)、DMF(10 ml)及 K2C03(1.18 g，8.52 mmol)共同反應。以（DCM中之10% MeOH)作為溶離劑，藉 由二氧化矽層析來進行純化以產生標題化合物（276 mg， 〇 26%) 〇 [H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.21 (d5 2H)，6·86 (d，2H)， 4· 14 (q5 2H)5 4·01 (t5 2H)，3.75 (dt，2H)5 3.60-3.42 (m，6H)， 2.54 (t? 2H)? 2.47-2.36 (m3 4H)? 2.40 (s3 2H)? 2.16-1.82 (m5 6H)，1.97 (s，6H)，1.26 (t，3H)。 中間體16 ·· (3-氣-丙基）-二乙基-胺 根據通用程序A，使二乙基-胺（7.27 ml，70 mmol)、丙酮 (1 5 ml，3 體積）、5 M NaOH溶液（1 6.8 ml，1 ·2 當量）及 1 -溴~ 3氯丙烧（16·5 g，105 mmol，1·5當量）共同反應，以產生呈 125746.doc -90- 200815412 無色油狀之標題化合物（6.2 g，59%)。 實例14 : (3-[4-(4-二甲胺基甲基四氫哌喃-4-基）苯氧基】_丙 基）二乙基-胺 η
根據通用程序Β，使4-(4-二甲胺基甲基-四氫·呢喃
Ο 基）-酚（500 mg，2.13 mmol)、（3-氯-丙基二乙基·胺（319 mg，2.13 mmol)、DMF(10 ml)及 K2C03(1.18 g，8 52 mm〇i) 共同反應。以（DCM中之3% EtOH:l% NH3)作為溶離劑， 藉由二氧化矽層析來進行純化以產生呈淺黃色清油狀之才# 題化合物（160 mg，22%)。 H NMR(400 MHz5 CDC13) δ 7.20 (d? 2H)? 6.86 (d5 2H)? 4.00 (t，2H)，3.75 (dt，2H)，3.55 (td，2H)，2·61 (t，2H)，2.54 (q，4H)，2.40 (s5 2H)，2.15-1.82 (m，6H)，1·97 (s5 6H)，1.02 (t，6H)。 5 中間體17 : 2-[(3-氣-丙基）-乙基-胺基】_乙醇 根據通用程序A，使二乙基胺基乙醇（62 g，7〇 mm〇1)、 丙酉同U8 ml，3體積）、5 MNa〇H溶液（16·8叫ι2當量）及卜 溴-3-氯丙烷（16·5 g，1〇5 mm〇1，15當量）共同反應，以產生 王無色油狀之標題化合物（4·5 g，39%)。 實例15 : 2-({3-[4-(4-二甲胺基甲基四氫哌喃_4_基）_苯氧 基I丙基}乙胺基）乙醇 125746.doc -91 - 200815412
根據通用程序Β ’使4-(4-二甲胺基甲基-四氫-旅喃>4 _ 基）-酚（5 00 mg5 2.13 mmol)、2-[(3-氯-丙基）_ 乙基-胺基]-乙 醇（3 53 mg，2.13 mmol)、DMF(10 ml)及 K2C〇3(1 18 g，8·52 Ο u mmol)共同反應。使經分離之材料經95:4:1 (DCM:MeOH:NH3)作為溶離劑溶離於二氧化矽上進行層 析，以產生呈白色固體狀之標題化合物〇5〇mg，19%)。 ]H NMR(400 MHz3 CDC13) δ 7.21 (d5 2H)? 6.86 (d? 2H)? 4.00 (t，2H)，3.75 (dt，2H)，3.60-3.49 (m，4H)，2.68 (t，2H)， 2.62 (t，2H)，2.59 (q，2H)，2.40 (s，2H)，2.14-1.82 (m，6H)， 1.97 (s，6H)，1.62 (br s，1H)，1·03 (t，3H)。 中間體18 : (3-氣-丙基）_異丙基-曱胺 根據通用程序A，使異丙基曱胺（4 g，56 mm〇1)、丙酮 (12 ml，3 體積）、5 M NaOH溶液（13.44 ml, 1.2 當量）及卜溴 _ 3-氯丙烷（13.22 g，84 mm〇i，L5當量）共同反應，以產生呈 無色油狀之標題化合物（4.8 g5 66%)。 實例I6」3-[4-(4-二甲胺基甲基四氫哌鳴_4_基）苯氧基卜丙 基}異丙基甲胺
125746.doc ·0 -92- 200815412 根據通用程序Β，使4-(4-二曱胺基甲基-四氫-旅喃-4-基）-酉分（500 mg，2.13 mmol)、（3-氯-丙基）_異丙基-曱胺（3 is mg5 2.13 mmol)、DMF(10 ml)及 K2C03(1.18 g，8.52 mmol) 共同反應。以DCM:MeOH:NH3(96:3:l)作為溶離劑，藉由 二氧化矽層析來進行純化以提供呈白色固體狀之標題化合 物（200 mg，43%) 〇 3H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d, 2H)? 6.87 (d? 2H)5 Ο Ο 4.00 (t，2H)，3.75 (dt，2H)，3·55 (td，2H)，2.83 (sep，1H)， 2.55 (t，2H)，2.40 (s，2H)，2.22 (s，3H)，2.14-2.05 (m，2H)， 1·96 (s，6H)，2.00-1.82 (m，4H)，1.00 (d，6H)。 中間體19·· 1-(2-氣-乙基）-吡咯唆 根據通用程序A，使吡咯啶（10.4 g，〇·15 m〇1)、丙酮（2〇〇 ml)、5 M Na〇H溶液（35㈤”及^溴一'氣乙烷（62·9 g，〇44 mol)共同反應。將粗混合物藉由以乙酸乙酯溶離之管柱層 析法進行純化’以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（2 〇 g 10%) 〇 ’ 實例I7 :二甲基-{4-[4_(2-吡咯啶基乙氧基）苯基】四氫 哌喃-4-基曱基}胺
將二曱胺基曱基-四氫-哌喃-4-基）-酚（389 mg，} 65 mmol)、氯-乙基）-吡咯啶（21〇 mg，157 _〇1)、 DMF(4.5 ml)及 K2C〇3(885 g，6·40 mmol)於 130°C 加熱 3〇八 125746.doc -93 - 200815412 鐘。將該混合物冷卻至周圍溫度；添加水（9 ml)且將該混 合物以EtOAc(3x4.5 ml)萃取。將有機相以鹽水（10 ml)、 NaOH溶液（2 1〇 ml)及水（10 ml)洗滌。將有機層經 MgSCU乾燥、過濾且在35t下於真空中濃縮，並使殘餘物 經DCM:MeOH:NH3(98:l ·· 1)溶離於二氧化矽上進行層析， 以產生呈白色固體狀之標題化合物（15〇 mg，27%)。 】H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.21 (d，2H)，6.89 (d5 2H) 4.10 (t? 2H)3 3.75 (dt? 2H)5 3.55 (td, 2H)? 2.89 (t5 2H)? 2.67. 2.58 (m，4H)，2.40 (s，2H)，2.13-2.05 (m，2H)，1.97 (s，6H) 1.88 (ddd，2H)，1.84-1.77 (m，4H)。 中間體20.1-(3-氣-2-甲基-丙基）-吼略咬 根據通用程序A，使吡咯啶（3·0 g，42 mmol)、丙_(6〇 ml)、5 M NaOH溶液（10 !111)及1-溴-3-氯-2-曱基-丙烷（21.7 g，0.13 mol)共同反應以產生呈淺黃色油狀之標題化合物 (3.9 g5 5 8%) 〇 Q 實例18 :二甲基甲基-3-吡咯啶d-基·丙氧基）_苯 基卜四氫-哌喃-4-基甲基卜胺
根據通用程序B，使4-(4-二曱胺基甲基-四氫-哌喃 基）-盼（〇.91 g，3·87 mmol)、1-(3-氣-2-曱基-丙基）-吡哈咬 (500 mg，3.10 mmol)、DMF(5 ml)及 K2C03(2.14 g，15 5〇 125746.doc -94- 200815412 mmol)共同反應。將有機相以2 μ NaOH(3x20 ml)、水（2χ 20 ml)洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾且在35°C下於真空中濃 縮。使粗材料經DCM:Me〇H:NH3(97:2:l)溶離於二氧化矽 上進打層析，以提供呈淺黃色油狀之標題化合物（464 mg， 42%) 〇 NMR(400 MHz5 CDC13) δ 7.20 (d? 2H)5 6.88 (d3 2H)? 4.00 (dd，1H)，3·80-3·70 (m，3H)，3.55 (td，2H)，2.59-2.43 (m，5H)，2·40 (s5 2H)，2.33 (dd，1H)，2·21-2·04 (m，3H)， 1.97 (s5 6H)，1_88 (ddd，2H)，1.82-1.70 (m，4H)，1.08 (d， 3H) 〇 中間體21:甲磺酸i-異丙基_哌啶基酯 步驟1 : 將 4-羥基哌啶（2·13 g，21.1 mmol)、K2C03(5.83 g，2 當 量）、2-溴丙烷（11·2 g，91 mmol，4.3 當量）及 MeOH(21.3 ml) 共同回流隔夜。將該反應冷卻至室溫且以2 μ HC1溶液（4〇 ml)中止，且以TBME(40 ml)萃取。將水相以2 M NaOH溶 液鹼化至pH 14，且以DCM(9x50 ml)萃取。將經組合之有 機萃取物經MgS〇4乾燥，過濾，以DCM洗滌且於真空下濃 縮以產生呈淺黃色油狀之1-異丙基-4-經基旅tr定（2.41 g， 80%) 〇 步驟2 : 將 1-異丙基-4-羥基派啶（1 g，6.98 mmol)、DCM(；10 ml；) 及三乙胺（1·〇8 ml，7.68 mmol)冷卻至〇_5。〇且於n2下逐滴添 加甲磺醯氯（〇·54 ml, 6.98 mmol)。將該反應溫至室溫且授 125746.doc -95- 200815412 拌1小時。以飽和NaHC03(2〇 ml)來中止反應且以DCM(2x5 ml)萃取水相。將經組合之有機萃取物經MgS〇4乾燥，過 濾，以DCM洗滌且於真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀之標 題化合物（1.55 g，100%)。 實例: {4-[4-(1-異丙基哌啶_4_基氧基）苯基]四氫哌喻 基甲基}二甲基-胺
G 在室溫下，於％下將DMF(2 ml)中之4-(4-二甲胺基曱基_ 四氲-派喃-4-基）-紛（532 mg，2.26 mmol)添加至 NaH( 1 00 mg，2·5 mmol)溶於DMF(2 ml)中之溶液中。將該反應攪拌工 小時且緩慢添加曱磺酸卜異丙基-派啶基酯（4〇〇 mg5 1.8 1 mmol)溶於DMF(1.3 ml)中之溶液。將反應加熱至75°c且攪 拌6小時。將反應冷卻至室溫且以TBMe(20 ml)、水（1〇 ml)及5 M NaOH溶液（10 ml)稀釋。將有機層以2.5 μ NaOH(2x20 ml)、鹽水（2x20 ml)洗滌，以MgS04乾燥，過 濾且於真空下濃縮。將粗反應產物藉由以 DCM:MeOH:NH3(98:l:l)溶離之管柱層析進行純化，以產 生呈白色結晶固體狀之標題化合物（113 mg，17%)。 ]H NMR(400 MHz? CDC13) δ 7.20 (d? 2Η)5 6.87 (d? 2Η)? 125746.doc -96- 200815412 4·27 (m，1H)，3.75 (dt，2H)，3·55 (td，2H)，2.85-2.68 (m， 3H)，2.45-2.32 (m5 2H)，2.40 (s5 2H)，2.14-1.94 (m，4H)， 1.96 (s5 6H)，1.93-1.75 (m，4H)，1.06 (d5 6H) 〇 中間體22:甲磺酸1-環戊基-派啶-4-基酯 步驟1 : 將 4-羥基哌啶（2.08 g5 21.2 mmol)、K2C03(5.86 g，2 當 量）、環戊基溴（11.51 g，77.6 mmol，3.7 當量）及 MeOH(20.8 ml)共同回流隔夜。將反應冷卻至室溫且以2 M HC1溶液 (40 ml)中止，且以TBME(40 ml)萃取。將水相以2 M NaOH 溶液驗化至pH 14且以DCM(4x50 ml)萃取。將經組合之有 機萃取物經MgS〇4乾燥，過濾，以DCM洗滌且於真空下濃 知百以產生呈淺貫色油狀之1 -壞戍基-4 -經基旅σ定（2.5 5 g， 71〇/〇)。 步驟2 : 將 1-環戊基-4-羥基略咬（1 g5 5.91 mmol)、DCM(；10 ml) 及三乙胺（0.91 ml5 6.5 mmol)冷卻至〇-5°C，且於N2下逐滴 添加甲磺醯氯（0·46 ml5 5·91 mmol)。將反應溫至室溫且擾 拌1小時。以飽和NaHCO3(20 ml)來中止反應且以DCM(2x5 ml)萃取水相。將經組合之有機萃取物經MgS04乾燥，過 渡，以DCM洗滌且於真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀之標 題化合物（1·38 g，95%)。 實例20: {4-[4-(l-環戊基派唆-4-基氧基）苯基]四氫旅喃_4_ 基曱基}二甲胺 125746.doc -97- 200815412
Ν ό Ο u 在室溫下，於Ν2下將DMF(2 ml)中之4-(4-二甲胺基甲基-四氫-派喃，4-基）-酴（4 8 7 mg，2,07 mmol)添加至 NaH( 100 mg，2·5 mmol)溶於DMF(2 ml)中之溶液中。將反應攪拌u、 時r且緩慢添加甲績酸環戊基-旅唆基酯（409 mg，1.65 mmol)溶於DMF(1.5 ml)中之溶液。將反應加熱至75°C且授 拌6小時。將反應冷卻至室溫且以tbME(20 ml)、水（1〇 ml)及5 M NaOH溶液（10 ml)稀釋。將有機層以2.5 M Na〇H(2x20 ml)、鹽水（2x20 ml)洗滌，以MgS04乾燥，過 遽且於真空下濃縮。將粗反應產物藉由由以 DCM:MeOH:NH3(98:l:l)溶離之管柱層析進行純化，以產 生呈白色固體狀之標題化合物(78 mg，12%)。 】H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.20 (d5 2H)，6.87 (d，2H) 4·28 (m，1H)，3.75 (dt，2H)，3.55 (td，2H)，2.89-2.76 (m 2H)，2·52 (p5 1H)，2.40 (s，2H)，2.37-2.25 (m，2H)，2 14一 1.94 (m，4H)，1·96 (s，6H)，1.93-1.77 (m，6H)，34 (m5 6H)。 實例21 : {3-[4-(4-二甲胺基甲基-四氫·哌喃-4-基），笨氧基卜 125746.doc -98- 200815412 丙基}-異丙胺
根據通用程序B，使‘(4-二曱胺基曱基_四氫_哌喃 基）-紛（730 mg，3.10 mm〇i)、3·氯小溴丙烷（98〇 叫，6·2〇 随〇1)、DMF(10 ml^K2C〇3(172 g，12 4〇 随叫共同反 O 應。wDCM:MeOH(20:1)作為溶離劑，藉由二氧化矽層析 來進行純化以提供用於下一階段之溴與氯苯氧基醚的混合 物（250 mg)。將該混合物（250 mg)與異丙胺（34。〇)(1〇以， 40體積）回流7日。將反應於真空下濃縮且在2 M Na〇H(i〇 ml)與DCM(10 ml)之間分溶。以DCM(3x1〇 mL)來萃取水 相。將經組合之DCM層經MgS〇4乾燥，過濾，以 且於真空下濃縮。以DCM:MeOH:NH3(95:5:〇)逐漸增加至 DCM:MeOH:NH3(90:9:l))來作為溶離劑，藉由二氧化石夕層 〇 析來進行純化以產生呈淺黃色固體狀之標題化合物（180 mg，17%，經2個步驟）。 H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H)，6,88 (d，2H)， 4.03 (t3 2H)5 3.75 (dt? 2H)? 3.59-3.50 (m? 2H)? 2.89-2.76 (m，3H)，2.40 (s，2H)，2.15-2.05 (m，2H)，2.03-1.93 (m， 2H)，1.96 (s5 6H)，1.88 (ddd5 2H)，1.49 (br s，1H)，1.07 (d， 6H) 〇 實例22 :二甲基-{4-[4-(4-吡咯啶-1-基丁氧基）苯基]四氫_ 哌喃-4-基甲基}胺 125746.doc -99- 200815412
Ο 根據通用程序Β，使4-(4-二甲胺基曱基-四氫-旅喃-4-基）- 酚（1.5 g，6·38 mmol)、1-漠-4-氣丁烷（1.5 ml，12.77 mmol)、DMF(20 ml)及 K2C03(3.5 g，25.53 mmol)共同反 應。以乙酸乙酯：庚烷（12··88)作為溶離劑，藉由氧化鋁層 析來純化粗產物之溶離份（9〇〇 mg)以提供用於下一階段之 >臭與氣苯氧基醚的混合物（220 mg)。將經純化之混合物 (220 mg5 0.68 mmol)與吡咯啶（〇·ΐ7 ml, 2.03 mmol)於
EtOH(3 ml，15體積）中回流隔夜。將該反應於真空下濃縮 且在2 M NaOH( 10 ml)與乙酸乙酯（1〇 ml)之間分溶。將水 相以乙酸乙酯（3x5 mL)萃取。將經組合之乙酸乙醋層以鹽 水（3x5 ml)洗滌，以MgSCU乾燥，過濾，以乙酸乙醋洗條 且於真空下濃縮。以95:3:2(DCM:MeOH:NH3)作為溶離劑 藉由二氧化矽層析進行純化，繼而以 DCM:MeOH:NH3(96.5:3:0.5)來溶離第二管柱，以吝 座生呈無 色油狀之標題化合物（134 mg，55%)。 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.21 (d，2H)，6·86 (d 2H) 3.97 (t，2H)，3·75 (dt5 2H)，3.59-3.50 (m，2H)，2·57々45 (m，6H)，2.40 (s，2H)，2·14-2·05 (m，2H)，1·96 (s 6H) 1.92-1.65 (m5 10H) 〇 ’ 通用程序C : 125746.doc -100- 200815412
於N2下將4-(4-一曱胺基曱基-四氫_旅喃基）_酚〇當 里）醇（R-OH)(〇.8當量）及ppj^G當量）共同混合於THF(1〇 體積）中且冷卻至(TC。將11117(1〇體積）中之DIAD(1當量）緩 k添加至該反應中，且將其溫至室溫隔夜。以2 μ HC1溶 〇 液（1〇體積）來中止反應且以乙酸乙酯（3X10體積）進行萃 取。將水相以NaOH(約30體積）鹼化至ρΗ 14且以乙酸乙酯 (3x10體積）進行萃取。將有機相經MgS〇4乾燥，過濾且在 35 C下於真空中濃縮。以⑴CM中之1〇% Me〇H)作為溶離 劑，藉由二氧化矽層析來純化粗材料以提供標題化合物。 中間體23 : 2,2-二甲基-3-吡咯啶-I基-丙^一醇 將吡咯啶（1.82 g，25 mmol)、k2CO3(3.0 g，1·〇4當量）、 溴2,2 —甲基_丙_1_醇（845 g，j〇 2當量）於9〇。〇下 G: 共同加熱隔夜。將反應冷卻至室溫且以2 M HC1溶液（50 )中止，並以TBME(3x50 ml)進行萃取。將水相以2 Μ
NaOH溶液鹼化至pH 14且以DCM(3x50 ml)進行萃取。將經 組合之有機萃取物經MgSCU乾燥，過濾，以DCM洗滌且於 真工下/辰縮以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（1〇3 g， 26%) 〇 實例23 · (4_[4气2,2_二曱基_3_吡咯啶^-基―丙氧基）_苯基】_ 四-氫哌喃-4-基甲基二甲基-胺 125746.doc 200815412
根據通用私序C ’使4-(4- 一甲胺基甲基-四氫-旅喃-4-基）-酚（0.28 g，1.19 mmol)、2,2-二甲基-3一。比咯啶·！_基-丙 _ 1-醇（0.15 g，0.96 mmol)、PPh3(0.31 g，hl9 mmol)、tHF(3 Ο ϋ ml)及DIAD(0.24 ml，1.19 mmol)共同反應。使粗材料經 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)溶離於二氧化矽上進行層析，以 提供呈奶白色固體狀之標題化合物mg，24%)。 】H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.23 (d，2H)，6.91 (d，2H)， 3.84-3.69 (m，4H)，3.69-3.54 (m，2H)，2·67-2·56 (m，4H)， 2.50 (s，2H)，2.44 (s，2H)，2.18-2.08 (m，2H)，2.01 (s，6H)， 1.92 (ddd，2H)，1.79-1.67 (m，4H)，1.04 (s，6Ή)。 中間體24 : 4-吡咯啶-1-基-丁-2-醇 將口比咯啶（2 ml5 24 mmol)、THF(20 ml)及甲基乙烯基酮 (2·5 ml, 31 mmol)共同混合且攪拌隔夜。將NaBH4(117 g， 31 mmol)添加至反應混合物中且攪拌3小時。以水（2〇 ml) 末中止反應且以TBME(2x20 ml)進行萃取。將經組合之有 機萃取物經MgSCU乾燥，過濾，以tbme洗滌且於真空下 濃縮。將粗產物藉由以DCM:MeOH:NH3(94..5:l)溶離之管 柱層析進行純化，以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（1 3 g5 3 8%) 〇 實例24 :二甲基- {4-[4-(l -甲基-3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯 125746.doc -102- 200815412 基卜四氫哌喃_4-基甲基}胺
根據通用程序C，使4-(4-二甲胺基甲基-四氫-哌喃-4-基）-酚（1.03 g5 4.40 mmol)、4-吡咯啶-1-基-丁-2-醇（〇·5 g5 3·50 mmol)、PPh3(1.15 g，4·40 mmol)、THF(l〇 ml)及
Ο DIAD(0.86 ml，4·40 mmol)共同反應。將粗產物藉由預備性 HPLC(以乙腈/水/0.1% TFA作為梯度進行溶離）進行純化， 以產生呈黃色油狀之標題化合物（125 mg，10%)。 ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.19 (d? 2H)? 6.86 (d5 2H)5 4.43 (m? 1H), 3.75 (dt5 2H)5 3.60-3.5 1 (m? 2H)? 2.67-2.46 (m? 6H)? 2.40 (s? 2H)? 2.14-2.04 (m5 2H)5 1.97 (s? 6H)? 1.93-1.73 (m5 8H)，1.31 (d，3H) 〇 中間體25 : 3-吡咯啶-1-基-丁-1-醇 於N2下，將吡咯啶（28.15 g5 0.4 mol)、曱苯（200 ml)、催 化性對TsOH(200 mg)及乙醯乙酸乙酯（20 g，〇·ΐ5 mol)於迪 恩-斯達克（Dean-Stark)裝置中共同回流3小時。將反應冷卻 至至 >里且於真空下濃縮。將NaBH4(3.1 g，82 mmol)溶解於
MeOH(50 ml)中且將其冷卻至〇_5°C。將MeOH(25 ml)中之 先如粗反應產物的一部分（5 g，27 mmol)添加至反應化合物 中且祝拌72小時。以Na〇H水溶液（1 % w/w5 5 0 ml)來中止 反應且於真空下濃縮。以TBME(3x50 ml)來萃取水相。將 125746.doc -103 - 200815412 經組合之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾，以TBME洗滌 且於真空下》辰縮以產生標題化合物、3 - σ比略σ定-1 -基-丁酸 乙酯及殘餘ΤΒΜΕ之混合物（3.5 g)。在〇-5°C下，於Ν2下將 THF(20 ml)中之混合物（3.5 g)添加至LiAlH4(溶於THF电，
1 M，33.5 ml，33.5 mmol)之溶液中。將反應溫至室溫且攪 拌3小時。在〇-5°C下以NaOH(l% w/w，5 0 ml)水溶液來中止 反應，過濾且以THF(3x20 ml)洗滌之。將經組合之有機層 經MgS〇4乾燥，過濾，以THF洗條且於真空下濃縮以產生 呈黃色油狀之標題化合物（2 g，73 %)。 實例25 :二甲基]4-[4-(3-吡咯啶-1-基-丁氧基）_苯基卜四 氫-哌喃基甲基卜胺
根據通用程序C，使4-(4-二曱胺基曱基-四氫-哌喃一 基）-酚（925 mg，3.93 mmol)、3-吡咯啶-1-基-丁 _n|(45〇 mg，3.14 mmol)、PPh3(1.03 g，3.93 mmol)、raF(9 ml)及 DIAD(0.77 ml，3.93 mmol)共同反應。使粗材料經 DCM:MeOH(99.S:0.5)溶離於二氧化矽上進行層析，以提供 呈無色油狀之標題化合物（268 mg，24%)。 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.21 (d，2H)，6·88 (d 2H) 4·11-3·97 (m，2H)5 3.75 (dt，2H)5 3.5 5 (td5 2H)，2.66-2 52 (m， 5H)， 2.40 (s，2H)5 2.19-2.05 (m5 3H)， i96 (s， 6H) 125746.doc -104- 200815412 1.93-1.70 (m，7Η)，1·16 (d，3Η)。 實例26 :二甲基甲基批咯咬I基）乙氧基]苯 基}-四氫旅喊-4-基甲基）胺
基）-紛（40 5 mg，1.72 mmol)、2-(1 —曱基-σ比略咬-2-基）-乙醇 (178 mg，1.38 mmol)、PPh3(451 mg，1.72 mmol)、THF(8 ml)及DIAD(348 mg，1.72 mmol)共同反應。使粗產物經乙 酸乙酯：庚烷（50:50)溶離於氧化鋁上進行層析，以提供呈 〇 無色油狀之標題化合物（130 mg，27%)。 ϋ ]H NMR(400 MHz? CDC13) δ 7.21 (d5 2H)? 6.87 (d? 2H)? 4.09-3.95 (m，2Η)，3·75 (dt，2H)，3.55 (td5 2H)，3.09 (m5 1H)5 2.40 (s? 2H)5 2.3 5 (s? 3H)? 2.30-1.99 (m3 6H)? 1.96 (s? 6H)，1.93-1.63 (m，6H) o 實例27 : 4-[4_(3_吼洛唆-1-基-丙氧基）-苯基]-四氫-旅喃-4_腈
根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基）-四氫-哌喃-4-腈（2 g，9.86 mmol)、ι_(3-氯-丙基）-吡咯啶（2.33 g5 15.78 125746.doc -105- 200815412 mmol)、DMF(40 ml)及 K2C〇3(5.45 g，39·44 mmol)共同反 應。將粗反應產物以2 M HC1溶液（200 ml)稀釋且以乙酸乙
酯（3x50 ml)洗滌。將水相以2 μ NaOH(200 ml)鹼化至pH 14且以乙酸乙酯（4χ5〇 mi)進行萃取。將經組合之有機萃取 物經MgSCU乾燥，過濾，以乙酸乙酯洗滌且於真空下濃縮 以產生白色固體。將該固體於TBME( 15 ml)及庚烷（15 ml) 中調成漿液，過濾，以庚烷（8 ml)洗滌且於過濾器上乾燥2 ◎ 小時以產生呈白色固體狀之標題化合物（1.6 g，53%)。 ]H NMR(400 MHz3 DMSO-d6) δ 7.43 (d? 2H)? 6.99 (d? 2H)? 4.08、3.94(m，4H)，3.64(dt，2H)，2.57-2.47 (m，2H)，2.46- 2.36 (m? 4H)? 2.12-1.94 (m5 4H)? 1.87 (p? 2H)5 1.73-1.62 (m? 4H) 〇 或者’ 4-[4-(3-吼略咬_ i-基_丙氧基）_苯基]_四氫-旅喃 腈可由以下步驟來製備： 步驟1 : Q 將4>羥基苯乙腈（2〇 g5 〇·15 mol)溶解於DMF(500 mL) 中’且隨後添MK2C03(41.4 g，〇·3 m〇l)及 Nal(7.8 g，0.052 mol) ’繼而於60°C下逐滴添加3-(1-吡咯啶）_丙基氯（26.5 g， 0· 1 8 mol)。於90°C下持續加熱3小時，且隨後將該混合物 於60 C下加熱隔夜。當反應不完全時，再次添加吡咯 啶）-丙基氯（10 g，0.067 mol)且持續加熱額外6小時。將反 應混合物濃縮且溶於Et〇Ac中。將有機層以水洗滌，最終 以鹽水洗滌。將粗[4-(3-吡咯啶基丙氧基）苯基]乙腈經 由石夕膠管柱（9·5/0·5 DCM/Me〇H)進行純化。產率：25.5 125746.doc .106. 200815412 g(70%)。 】H-NMR(400 MHz，CDC13) δ 1.77 (m，4H); 1.98 (m，2H); 2.50 (m? 4H); 2.59 (t5 2H); 3.66 (s5 2H); 4.00 (t? 2H); 6.87(d，2H); 7.19(d，2H) 〇 步驟2 : 將 NaH(14.6 g，0.61 mol)懸浮於 DMF(100 mL)中。將[4_ (3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]乙腈（25.5 g5 0.10 mol)溶解於 DMF(100 mL)中，且將其逐滴添加至經冰冷卻之NaH懸浮 液中。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，繼而在冰冷卻 條件下逐滴添加DMF(20 mL)中之2-溴乙醚（36.2 g，〇.i6 mol)。將反應混合物傾入經冰冷卻之水中。將固體過濾， 以水洗滌’乾燥且將所得固體以己烧中之5% EtOAc進行 洗滌以產生標題化合物（22 g，67%)。 實例28 : {4-[4-(3·^比咯啶-1-基丙氧基）苯基】四氫哌喃_木 基}曱胺二鹽酸鹽
將 Et20/DCM(1:1，30 基）-苯基]-四氫-哌喃-4-腈（3 g5 9.55 mm〇l)-15分鐘添加至 〇 至 5°C、氮氣氛下之 LiAlH4(l.81 g，47.7 _〇1，5 當量）於 Et2〇/DCM(1:1，30 mL)中的經攪拌懸浮液中，同時保持溫 度為5至10 C。將反應混合物溫至周圍溫度且授掉，吉 «Μ» 125746.doc -107- 200815412 完全溶解。逐滴添加氫氧化鈉（2 N，1 5 mL)且過濾所得固 體’以Et2〇/DCM(l:l，6x50 mL)洗滌且在40°C下於真空中 濃縮。將上述反應中之粗產物的一部分（〇.5 g，1.57 mmol) 溶解於二噁烷（5 mL)中且於n2下添加二噁烷（1·18 mL)中之 4 M HC卜將反應攪拌3小時且於川氣層（吸濕性）下過濾， 以ΤΒΜΕ洗滌且於40°C烘箱中乾燥以產生呈白色固體狀之 標題化合物（0.5 g，8 1 %)。 H NMR(400 MHz? DMSO-d6) δ 11.24 (br s? 1H), 8.00 (br s5 3H)? 7.33 (d5 2H)5 6.98 (d? 2H)? 4.08 (t? 2H)? 3.76-3.63 (m5 2H)，3.60-3.46 (m，2H)，3.45-3.18 (m，4H)，3.07-2.87 (m， 4H)? 2.25-1.77 (m? 10H) 〇 實例29 :二甲基-μ-μ气弘吡洛啶基丙氧基）苯基卜四氫_ 哌喃-4-基曱基}胺
將甲醛（11.5〇11)添加至{‘[4_(3-吡咯啶-1_基丙氧基）苯 基]四氫哌喃-4-基}甲胺（2.5 g，7·86 mm〇1)、乙酸（6⑹）及 水（12.5 ml)之混合物中，且攪拌15分鐘。逐份添加 STAB(10 g，4.72 mmol)且攪拌丨小時。缓慢添加氫氧化鈉（2 100 ml)以保持PH 9。以dCM(3x1〇〇 ml)來萃取所得混 合物，且將經組合之有機相經MgS〇4乾燥、過濾且在35它 下於真空中濃縮。將粗混合物藉由以 125746.doc -108- 200815412 DCM:MeOH:NH3(95:4:l)溶離之管柱層析進行純化，以產 生呈白色固體狀之標題化合物（1.09 g，40%)。 !Η NMR(400 MHz，CDC13) δ 7·21 (d，2H)，6.87 (d，2H)， 4.02 (t，2H)，3.75 (dt，2H)，3·55 (td，2H)，2.65 (t5 2H)，2·56 (br s，4H)，2.40 (s5 2H)，2.15-1.74 (m，10H)，1.97 (s5 6H)。 實例3〇 : 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基）_苯基卜四氫-哌喃腊 η η
將4-(4-¾本基）四氫-2 Η-旅喃-4-腈（1·〇 g，5 mmol)、根據 專利DD 60557所述程序而獲得之1-(3-氯丙基）旅啶（L2 g， 7.5 mmol)、碳酸铯（2·4 g，7.5 mmol)、ΚΙ(1·2 g，7·5 mmol) 於DMF(50 mL)中之混合物於70°C下加熱隔夜。於減壓下 移除DMF之後’以水來中止殘餘物且以dCM進行萃取。將 有機相經NajO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層 析法（50 g矽膠，DCM/Me0H)進行純化以提供標題化合物 (1.45 g，88%)。 以醚/二氯甲烷中之2 M HC1來製備作為分析樣品之鹽酸 鹽且使其於中結晶。 NMR(500 MHz，CDC13) δ 12.14 (bs，1H)，7.32 (d，2H)， 6.83(d，2H)，4.07-3.97 (m，4H)，3.85 -3.78(m，2H)，3.57- 3.48 (m? 2H)5 3.14-3.07 (m5 2H)? 2.67 - 2.56 (m? 2H)3 2.45 -2·36 (m，2H)，2.32 - 2.19 (m，2H)，2.06 - 1.92 (m，4H)， 125746.doc -109- 200815412 1.90-1.75 (m，4H)5 1.43-1.32 (m，1H)。 實例31 : {4-[4-(3_痕唆基丙氧基）苯基]四氫π辰嚼-‘基} 曱胺二鹽酸鹽
P 將4-[4-(弘哌啶_卜基·丙氧基l·苯基]-四氫-哌喃-4-腈（1.45 g，4·4 mmol)、異丙醇（12 mL)、濃 Hcl(35〇 gL^pt〇^ii5 mg)之混合物攪拌且於大氣壓下隔夜氮化至5〇它。將該混 合物經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM/Me〇H混 合物中且以Na〇H(l M)洗滌。將有機層經Na2S〇4乾燥、過 濾且濃縮，藉由急驟層析法（10 g石夕膠，DCM/Me〇H (ι〇% nh3))進行純化以提供作為游離驗之標題化合物（〇 65〇心 44·5%)。隨後將其轉化為二鹽酸鹽。 U H NMR(400 MHz，DMSO-D6) δ 3Η)，7·32 (d，2Η)，6.97 (d，2Η)，, 2Η)，3.47-3.28 (m，4Η)，3·18-3·] 4Η)，2·25‘2·16 (m，2Η)，2·：Μ (m，7H)，1.44-1.31 (m5 1Η) 〇 實例32 ··二甲基-{4-[4-(3-旅咬y 喃-4-基甲基}胺二鹽酸鹽 10.66 (bs5 1H)，7·74 (bs， (d? 2H)5 4.07 (t? 2H)5 3.73-3.65 (m? ^ 3*18^3.1〇 (m? 2Η)? 2.98-2.81 (m5 2H)，2.14一2·〇6 rm-2HV m 67 (m，2H), 1.9CM.67 基丙氧基）苯基]四氫-哌 125746.doc -110- 200815412
將以mL甲醛（HA令之37% w/w溶液）添加至（〇5〇 g，ι5 mmol){4_[4_(3-旅咬小基丙氧基）苯基]四氯旅喃_4_基》甲胺 二鹽酸鹽中。添加1.9 mL甲酸且將該混合物於1〇〇。〇下加 熱1.5小時。冷卻之後，添加水且以醚來萃取該混合物。 將NaOH添加至水相中，且將該混合物以醚萃取3次。將有 機卒取物以鹽水洗務，經]STa2S〇4乾燥，過遽且於真空下濃 縮。將殘餘物藉由急驟層析法（25 gi夕膠’ DCM/MeOH/10% NH3)進行純化。隨後將其轉化為二鹽酸鹽。 H NMR(400 MHz，DMSO-D6) δ 10.63 (bs，1H)，9.73 (bs， 1H)? 7.43 (d? 2H)5 6.99 (d? 2H)? 4.11-4.03 (t5 2H)5 3.76-3.67 (m，2H)，3.47-3.29 (m，7H)，3.19-3.11 (m，2H)，2.92-2.81 (m5 2H)5 2.41-2.35 (m? 5H)5 2.32-2.16 (m? 4H)? 1.95-1.66 (m，7H)，1.45-1.32 (m5 1H) 〇 中間體26 : 1-(4-羥笨基）環己腈 在 〇°C 下，於N2 下將 BBr3(2.63 mL，27.87 mmol)逐滴添加 至1-(4-甲氧苯基）環己腈（2 g，9.29 mmol)溶於DCM(40 mL) 中之溶液中。將反應溫至室溫且攪拌48小時。將該混合物 於〇°C下攪拌3小時，且以水（30 mL)中止。分離該混合物 且以NaHC03飽和水溶液洗滌有機層，繼而以水洗滌之。 將經組合之有機萃取物經Na2S〇4乾燥，過濾，於真空下濃 125746.doc -111 - 200815412 縮且藉由以DCM:丙酮（97:3)溶離之矽膠管柱層析進行純化 以產生標題化合物（1.71 g，91%)。 實例33 . 1-[4-(3_Π比17各咬基丙氧基）苯基]環己腈
將 1-(4-羥苯基）環己腈（1.70 g，8·45 mm〇i)、1_(3·氯-丙 〇 基比咯 °定（187 g，12.67 mmol)、丙酮(50 mL)、碘化鈉
(0.444 g，2.96 mmol)及 K2C03(5.45 g，39.44 mmol)於 50〇C 下加熱隔夜。將溶劑蒸發且將粗產物溶於DCM中，以0.5 N NaOH洗滌之，以〇·5 N HC1溶液萃取且以DCM洗滌之。 將含水層以0.5 NaOH驗化且以DCM萃取。將經組合之有機 萃取物經NasSO4乾燥，過濾，以DCm洗滌且於真空下濃縮 以產生黃色固體。將該固體於醚中調成漿液，過濾，以醚 洗滌以產生呈白色固體狀之標題化合物（1.34 g，51%)。 I〆 ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.30 (d? 2H)? 6.83 (d? 2H)? 3.95 (t，2H)，2.54 (t，2H)，2.44 (m，4Η)，2·06 (m，2H)，1.92 (m，2H)，1.84-1.58 (m，12H)。 實例34 : N-({1-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]環己基}甲 基）-N，N-二甲胺
125746.doc -112- 200815412 步驟1 : 將1-[4-(3·-比咯啶-1-基丙氧基）苯基]環己腈（1 g，3·2 mmol)溶於二乙醚（10 mL)中之溶液逐滴添加至於〇它下冷 卻之LiAlH4(0.607 g，16 mmol)於二乙醚（15肌）中之經擾 拌懸浮液中。於室溫下攪拌30分鐘之後，將反應混合物另 外回流30分鐘。將該混合物冷卻至〇它，且依次逐滴添加 水（1.38 mL)、氫氧化鈉之5 N水溶液（1·38 mL)及再次添加 〇 之水（5.521111〇。於室溫下攪拌15分鐘之後，將該混合物經 矽藻土過濾且濃縮。粗{1-[4-(3-吡咯碇_；^基丙氧基）苯基] 環己基}甲胺（〇.96i g5 95%)無需進一步純化即可用於下1 一 步驟。 步驟2 : 將甲酸（5 mL)添加至{1_[4_(3_11比11各11定_1_基丙氧基）苯基] 環己基}甲胺（0.96 g，3 _〇1)中，繼而添加甲搭（溶於H2〇 中之37%w/w溶液，0.915mL，33mm〇i)。將該混合物回流 (J 3小時且將其於室溫下擾拌隔夜。隨後將其以dcm稀釋、 以NaOH水溶液鹼化至pH 12，並以DCM來萃取該混合物。 將有機萃取物經Na2S〇4乾燥，過渡，於真空下濃縮且藉由 以DCM:Me〇H:NH3(99:0:1至9〇:1〇:1)梯度溶離之石夕膠管柱 層析進行純化以提供呈油狀之標題化合物（G 447 43%)。 Ή NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.18 (d, 2Η), 6.78 (d, 2Η), 3-94 (t, 2Η), 2.55(, 2Η), 2.45 (m, 4Η)5 2.22 (m, 2Η), 2.06- 1.86 (m, 1QH)，1.72 (m, 4Η)，1.58-1.19 (m, 8Η)。 中間體27 · 4-[4-(3-»比洛咬基丙氧基）苯基]四氫_2h_^ 125746.doc -113 - 200815412 喃-4 -甲駿 步驟1 : 將‘[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃_4•猜 (20 g，〇·〇636 mol)溶於濃鹽酸（2〇〇 ml, 10體積）中之溶液加 熱且於回狀悲下稅摔1 6小時，之後L C/L C M S分析顯示古歹 反應已於85-90%轉化率時停止。將該溶液於真空下蒸發至 乾燥，與曱醇（200 ml，20體積）及曱苯（2x200 ml，2x20體 ^ 積）共沸以產生直接使用的呈米色固體狀之本[4-(3-吡咯唆· 1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-叛酸（無NMR資料記 錄）。 步驟2 : 於氮氣下，將4-[4-(3-σ比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H_ 哌喃-4-羧酸（23.5 g5 0.0636 mol)於曱醇（235 ml，10體積）中 之懸浮液攪拌且冷卻至0至-5X：。以2〇分鐘逐滴饋入亞硫 I 氯（9.3 ml，0.1272 mol, 0.40體積），保持溫度為 _5至+5 Ο °C。隨後，將所得漿液加熱且於氮氣下以回流狀態攪拌16 J聘，之後LC分析顯示1 ·4面積％之酸殘留。在°c下， 將該溶液於真空下蒸發至乾燥以產生褐色析出物。將該析 出物溶解於乙酸乙醋（118 ml，5體積）及水（235 ml，1〇體積） 中且分離該等層。將含水層以乙酸乙酯（118历丨，5體積）洗 滌且以碳酸鉀飽和水溶液（118如，5體積）鹼化至pH u。將 產物萃取至二氯甲烷（3χ118 ml，3χ5體積）中，並將經組合 之萃取物經硫酸鎂(23 “乾燥且在4〇t下於真空中濃縮以 產生呈乳膏固體狀之4-[4-(3-吡咯啶小基丙氧基）苯基]四 125746.doc -114 - 200815412 氯-2H-派喃_4·羧酸甲酯（21.7 g，％%來自腈）。 步驟3 : :於氮虱下，將無水四氫呋喃（141 ml，1〇體積）迅速饋入經 攪拌且經冷卻（〇_5。〇之氫化鋁鋰（6.2 g，〇·1634 m〇1，〇.44 叫中。將所得漿液冷卻至〇_5t，且隨後經％分鐘逐滴添 加4^4-(3-吡咯啶]-基丙氧基）苯基]四氫_2札哌喃羧酸 甲-曰（14.1 g’ 〇·〇4〇58 mol)溶於四氫吱喃（99 mi，7體積）中之 ’合液（保持〇_5 C )。在添加完成時，將反應經30分鐘溫至室 溫且於18-251下攪拌30分鐘，LC分析顯示反應欲完成。 將該混合物冷卻至〇至5t：，極緩慢地添加四氫呋喃與水之 1:1混合物（18.6 ml，1.32體積）。進一步以2〇%〜~氫氧化鈉 洛液（6·2 ml，〇·44體積）及水（18·6 ml, 132體積）來中止該混 合物，且將所得白色懸浮液於i 8_25 〇c下劇烈攪拌％分 鐘。將該等鹽藉由過濾來移除且以四氫呋喃（3χΐ5〇 ml)沖 洗。將經組合之濾液於40艺下蒸發至乾燥以產生呈白色固 U 體狀之{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4- 基}甲醇（12.1 g，94%)。 步驟4 : 將氯鉻酸吼錠（20.3 g，0.09415 mol，1·69 wt)饋入石夕藻土 (24 g，2 wt)與{4]4-(3·-比咯啶小基丙氧基）苯基]四氫_2仏 略鳴基}，醇（12.〇3 g，0.03766 mol)於二氯甲烷（12〇 1〇體積）中之經攪拌懸浮液中，同時攪拌。將該混合物於 18-25 C下攪拌3.5小時，之後LC分析顯示該反應欲完成 70%。添加硫酸鎂（12 g，} wt)且將所得漿液藉由以1%甲醇 125746.doc -115 - 200815412 丨氣甲燒/谷離之氧化銘塾（經活化、驗性、Brockmann I、 ^準級、約150網目）(481 g，4〇 wt)進行過濾。將清潔溶離 伤組合且於4〇°C下蒸發至乾燥。將所得褐色固體於第三丁 基甲基鱗（120 ml，10體積）中攪拌。將未溶解之殘餘物藉由 過濾來移除且以第三丁基甲基醚（3χ12〇 ml，3χ1〇體積）沖 洗。將經組合之濾液於4〇t：下蒸發以產生呈米色蠟狀固體 Ο c 之4-[4-(3^比略咬+基丙氧基）苯基]四氫_2比哌喃_4-曱醛 (6.0 g? 50.2%) 〇 或者’ 4-[4-(3“比咯啶+基丙氧基）苯基]四氫·2H_哌喃_ 4_甲醛可如下所述來製備。 將二異丁基氫化鋁溶於苯（1·59 mL，2·38 mmol，3當量）中 之1·5 Μ溶液逐滴添加至4_[4-(3-吡咯啶q —基丙氧基）苯基] 四氫-2H-哌喃-4·腈（250 mg，0.79 mmol)溶於無水甲苯（2 mL)中之溶液（_78°c)中。將該反應混合物於下攪拌2 J日τ卩返後添加乙酸乙酯，繼而添加酒石酸_納飽和溶液 及二氯甲烷。於室溫下攪拌丨小時之後，分離有機層。將 含水層以二氯甲烷萃取三次。將經組合之有機萃取物經硫 酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮以產生呈橘黃色油狀之^ 要駿與起始腈的8 :2混合物。 通用程序D :
125746.doc 116- 200815412 在18至25 C下，於氮氣下將444-(3-17比嘻唆基丙氧基） 苯基]四氫-2Η-哌喃-4-甲醛（700 mg，2.205 mmol，1 wt)及二 級胺mmol)溶於無水乙醇（28 ml，40體積）中之 溶液經由活化3A分子篩（700 mg，1 wt)進行攪拌。經2分鐘 逐滴添加異丙醇鈦（IV)(3.25 ml, 1 1.025 mmol，4.62體積）。 Ο Ο 在18至25°C下，於氮氣下將所得溶液擾拌2〇至24小時，期 間觀察到沈澱。隨後，一次性添加三乙醯氧基硼氯化鈉（3 97 g’ 0.0187 mol，5·67 wt)(注意：無放熱，但觀察到少量氣體 逸出）且將該反應攪拌1至8小時，直至分析顯示反______ 完成或在殘餘1-10面積％之醛時停止。將反應混合物自篩 中傾析且在40t下於真空中蒸發至乾燥。添加第三丁基甲 基醚（28 ml，40體積）、50% w/v羅謝爾溶液（28 ml，4〇體積） 及碳酸鉀飽和水溶液（28 ml，4〇體積）且將該混合物劇烈攪 拌1至2小時，直至兩層可見（有機層澄清，而含水層渾 濁）。分離該等層且將含水層以第三丁基甲基醚（28 ml，4〇 體積）再萃取。將該等萃取物組合，以氯化鈉飽和水溶液 (28 ml, 40體積）洗滌，經硫酸鎂（7〇〇 mg，」wt)乾燥且在仙 C下於真空中瘵發以產生黏性油狀物。將該油狀物藉由以 DCM(95):MeOH⑷:腿3⑴溶離之二氧切（2() 28·6叫 管柱層析進行純化以移除未反應之醛、醇副產物（一般為^ 10面積。/。）及過量二級胺，從而產生在蒸發後受二氯甲院污 染之黏性油狀純產物。將該油狀物溶解於乙醇(5 ml，71體 積）中且在40 C下於真空中蒸發至乾燥，隨後將其置於4〇 c之真工烘相中12至24小時以產生呈黏性油狀或蠟狀固體 125746.doc -117- 200815412 之所需三級胺產物。 實例35 : (1_{4-[4_(3_吡咯啶_1β基丙氧基）苯基]四氫哌淹_4 基甲基}哌啶-4-基）-曱酵
根據通用程序D ’使4· [4-(3 -咐》洛唆-1 -基丙氧基）笨基]四 氮-2Η-哌喃-4-甲醛（700 mg，2.205 mmol，1 wt)、4-哌唆甲 醇（485 mg5 4.21 mmol)、無水乙醇（28 ml，40體積）、活化 3A分子篩（700 mg)、異丙醇鈦（IV)(3.25 ml，11.03 mmol)及 STAB(3.97 g，18.7 mmol)反應。將經分離之蠟狀固體藉由 以95:4:1 DCM:MeOH:NH3溶離之二氧化矽管柱層析進行純 化以產生呈無色油狀之標題化合物（820 mg，72%)。 Ο 】H NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H)，6.85 (d，2H)， 4.02 (t5 2H)，3.75 (dt，2H)，3.59-3.46 (m，2H)，3.42 (d，2H)5 2.63 (t，2H)，2.53 (br s，4H)，2.39-2.26 (m，4H)，2·15-1·03 (m，18H) 〇 實例36 : 1-(4-[4-(3-吼咯啶基丙氧基）苯基]四氫哌喃 基曱基）哌啶-4-醇 125746.doc -118 · 200815412
根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯啶_^基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃-4-甲醛（420 mg，1·3〇 mmol，1 wt)、4-羥基哌啶 (268 11^52.6〇111111〇1)、無水乙醇（171111，40體積）、活化3人 〇 分子篩（420 mg)、異丙醇鈦（IV)(1.94 ml，4.62體積）及 STAB(2·34 g，11.1 mmol)反應。將經分離之蠟狀固體藉由 以乙请/水/0.1 % TFA作為梯度溶離之預備性册]^進行純 化，以產生呈白色固體狀之標題化合物（38〇 mg，73%)。 ；HNMR (400MHz, CDC13) δ 7.21 (d5 2Η), 6.86 (d3 2H) 4.02 (t, 2H)，3.75 (dt，2H)，3·59_3 47 (m，2H)，2 63 (t，2叫 2.53 (br s，4H)，2.35 (s，2H)，2.33-2.25 (m，2H)，2.13-1.96 (m，6H)，1.93-1.83 (m，2H)，(m，4h)，ΐ 72 ι μ 〇 (m，3H)，1.47-1.29 (m，3H)。 實例37: 1普【4-(3-°比洛咬小基-丙氧基)苯基】四氫“底t 4-基甲基}哌啶-4-羧酸醯胺
125746.doc -119- 200815412 根據通用程序D，使4-[4-(3 j比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-派咕-4-曱駿（5〇〇 mg，1.5 8 mmol)、異六氫煙醯胺 (434 mg，3.03 mmol)、無水乙醇（2〇 ml)、活化3人分子篩 (500 mg)、異丙醇鈦（ιν)(2·31 mi; 7.88 mmol)及 STAB(2.84 g5 13.6 mmol)反應。將經分離之粗產物藉由以 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)溶離之二氧化矽管柱層析進行純 化’以產生呈無色固體狀之標題化合物（400 mg，μ%)。 NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.20 (d5 2Η)5 6.85 (d? 2Η)? 5.45 (br s3 2H)? 4.01 (t? 2H)5 3.79-3.69 (m5 2H)5 3.57-3.46 (m, 2H)，2.63 (t，2H)，2.53 (br s，4H)，2.35 (s，2H)，2.31 (br s，1H)，2.14-1.72 (m，14H)，1.67-1.51 (m5 4H)。 實例38 : 1-甲基冰{心[4-(3-吡咯啶小基_丙氧基）苯基】四 氫-哌喃-4-基甲基卜哌嗪
根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2略喃-4-曱醛（5 00 mg，1.5 8 mmol，1 wt)、1-曱基旅嗓 (300 mg，2.99 mmol)、無水乙醇（20 ml, 40體積）、活化3人 分子篩（500 mg)、異丙醇鈦（IV)(2.32 ml，7.83 mmol)及 STAB(1.43 g5 6.73 mmol)之溶液反應。將經分離之油狀物 藉由以DCM(95):MeOH(4):NH3(l)溶離之二氧化石夕（2〇 g 125746.doc -120- 200815412 28.6 wt)管柱層析進行純化，以產生呈澄清黏性油狀之標 遞化合物（3 60 mg，56%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (d5 2Η), 6.86 (d? 2H), 4·〇2 (t，2H)，3.75 (dt2H)，3.60-3.47 (m，2H)，2·63 2.53 (br s，4H)，2.38 (s，2H)5 2.34-2.14 (m，11H)，2·13-1.73 (m? 10H) 〇 實例39 : l-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基】四氫哌喃 基甲基}哌嗪
根據通用程序D，使4-[4-(3-°比嘻咬-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H·哌喃-4-曱醛（350 mg5 1.103 mmol)、‘哌嗪小羧酸 第二丁基酯（372 mg，1.98 mmol)、無水乙醇（4〇 mi)、活化 Q 3Α 分子篩（350 mg)、異丙醇鈦（IV)(1.62 ml，5·48 mm〇1)及 STAB(2.0 g，9.74 mmol)反應。將經分離之粗產物藉由以 DCM:Me〇H:NH3(98十1)溶離之二氧化矽管柱層析進行純 化，以產生白色固體（295 mg，69%)。將此固體再溶解於甲 醇（3.2 ml)及15心二°惡烧（8 ml)中，添加二。惡烧（4 μ，1.95 ml)中之HC1。將該混合物攪拌隔夜且在4(rc下於真空中濃 縮。添加TBME(13 ml)及NaOH(2 Μ，水溶液）以達到pH 12-14。將有機相分離且經MgS〇4乾燥，並在wt下於真空 中濃縮。使粗產物經DCM:MeOH:NH3(94:4:2)溶離於一氧 125746.doc -121 - 200815412 化矽上進行層析，以產生呈黃色油狀之標題化合物（1 00 mg，23%) 〇 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·21 (d，2H)，6·85 (d，2H)， 4.02 (t? 2H)5 3.80-3.70 (m? 2H)5 3.58-3.46 (m, 2H)? 2.73-2.66 (m，4H)，2.63 (t，2H)，2·53 (br s，4H)，2·34 (s，2H)， 2.17-1.48 (m，15H) ' ο υ 實例4〇: l]4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4_ 基甲基p比咯啶-3-醇
A
根據通用程序D，使4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-派喃-4-甲駿（350 mg，1·103 mmol)、3-ϋ 比略。定醇（200 mg，2·02 mmol)、無水乙醇（40 ml)、活化3Α分子篩（350 mg)、異丙醇鈦（IV)(1.62 ml，5.48 mmol)及 STAB(2·0 g， 9·74 mmol)反應。將經分離之粗產物藉由以 DCM:MeOH:NH3(97:2:l)溶離之二氧化矽管柱層析進行純 化’以產生呈白色固體狀之標題化合物（390 mg，9 1 %)。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.20 (d5 2H)? 6.87 (d? 2H)? 4.10^4.01 (m5 3H)? 3.81-3.68 (m? 3H)5 3.5 5 (t? 2H)5 2.67-2.48 (m，9H)，2.28-1.61 (m，15H) 〇 實例41 : (R)·»2·甲氧基甲基吡咯啶el_基-丙氧 基）-苯基】-四曼-派喃-4-基甲基卜吼嘻咬 125746.doc -122- 200815412
根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯啶-1·•基丙氧基）苯基]四 ( Ο 氫-2H-哌喃-4-甲醛（500 mg，1.575 mmol)、（R)-2-(甲氧基 甲基）吡咯啶（347 11^，4.21111111〇1)、無水乙醇（2〇1111)、活化 3A分子篩（500 mg)、異丙醇鈦（IV)(2.33 ml，7.88 mmol)及 STAB(2.84 g，13.4 mmol)反應。將經分離之蠟狀固體藉由 以95··4:1 DCM:MeOH:NH3溶離之二氧化矽管柱層析進行純 化’以產生呈黏性淺頁色油狀之標題化合物（39〇 mg， 59%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·18 (d，2H)，6·86 (d，2H)， 4.02 (t，2Η)，3.85-3.69 (m，2Η)，3.59 (td，1Η)，3.45 (td5 1H)，3.27 (s5 3H)，3.10 (dd，1H)，3.02 (dd，1H)，2.94 (d5 1H)? 2.63 (t, 2H)? 2.58-2.45 (m? 6H)5 2.39 (m? 1H)? 2.21 (m? 1H)，2.07-1.67 (m，11H)，1.57-1.33 (m，3H) 〇 實例42 : (S)_2-甲氧基曱基-l-{‘[4-(3-°比咯啶-1-基丙氧 基）-本基]-四氮旅响-4 ·基甲基} - 0比哈唆
根據通用程序D，使4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 125746.doc -123 - 200815412 氫-2H-哌喃-4-甲醛（350 mg5 1.103 mmol)、（s)-(+)-2-(甲氧 基曱基）σ比略咬（23 0 mg，2.00 mmol)、無水乙醇（4〇1111)、活 化 3A 分子篩（350 mg)、異丙醇鈦（ΐν)(1·62 ml，5.48 mmol) 及STAB(2.0 g，9·74 mmol)反應。將經分離之粗產物藉由以 DCM:MeOH:NH3(98:l:l)溶離之二氧化矽管柱層析進行純 化，以產生呈白色固體狀之標題化合物（33〇 mg，72%)。
C NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·18 (d，2H)，6·86 (d，2H)， 4·02 (t，2Η)，3.84-3.70 (m5 2Η)，3·59 (td，1Η)，3·45 (td， 1Η)，3·27 (s，3Η)，3.10 (dd，1Η)，3·02 (dd，1Η)，2.94 (d， 1H)，2·63 (t，2H)，2.59-2.45 (m，5H)，2.39 (m，1H)，2·21 (m， 1H)，2.06-1.34 (m，15H)。 實例43 : 1-(1-{心[4-(3^比咯啶-1-基丙氧基）苯基】四氫哌 喃-4-基甲基}派啶基）吼洛咬-2-酮
根據通用程序〇，使4-[4-(3-。比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2Η-π辰喃 曱駿（4〇〇 mg，1.260 mmol)、4-(N-2-口比略 口定 嗣）。辰唆鹽酸鹽（493 mg，4.407 mmol)、無水乙醇（16 ml)、 活化3A分子篩（400 mg)、異丙醇鈦(IV)(1.86 ml, 6.30 mmol)及STAB(2.27 g，10.71 mmol)反應。將經分離之壞狀 固體藉由以DCM(95):MeOH(4):NH3(l)溶離之二氧化石夕管 柱層析進行純化，以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（133 125746.doc » 124- 200815412 mg, 22%) ° iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H)，6·86 (d，2H)， 4.02 (t，2H)，3.83-3.71 (m，3H)，3·52 (dt，2H)，3.32 (t，2H)， 2.63 (t? 2H)5 2.53 (br s5 4H)5 2.41-2.30 (m5 6H)? 2.18 (dt? 2H)，2.12-1.36 (m，16H) 〇 實例44 ·· “{“[Μ3·11比咯啶小基·丙氧基)-苯基卜四氫-旅 喃-4-基甲基卜疏代嗎琳
C 根據通用程序D ’使4-[4-(3-π比洛咬小基丙氧基）苯基]四 氫-2H-旅喃-4-甲醛（1.5 g5 4.726 mmol，1 wt)、硫代嗎啉 (930 mg5 9.027 mmol)、無水乙醇（60 ml)、活化3a分子篩 (1.5 g)、異丙醇鈦（IV)(6.97 ml，23.630 mmol)及 STAB(8.51 g，40.15 mmol)反應。將經分離之蠟狀固體藉由以 DCM(95):MeOH(4):NH3(l)溶離之二氧化矽管柱層析進行 純化，以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（1〇6 g，55%)。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.20 (d? 2Η)5 6.86 (d? 2Η), 4·02 (t5 2Η)，3·75 (dt5 2Η)，3.57-3.45 (m，2Η)，2.63 (t，2Η)， 2.59-2.39 (m5 12H)? 2.36 (s5 2H)? 2.14-1.95 (m? 4H)? 1.92^ 1 ·73 (m，6H) 〇 實例45 : 4]4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_ 125746.doc -125- 200815412 4-基甲基}硫代嗎琳-i-氧化物
將三氟-過乙酸溶液（藉由添加27·5%Η2Ο2(0·94 ml)至 TFA(1.56 ml)十所製備之4 Μ溶液)逐滴添加至4-{4-[4-(3- 〇 吡咯啶小基-丙氧基)-苯基l·四氫-哌喃-4-基甲基卜硫代嗎 啉（200 mg，0.494 mmol)溶於 TFA(0.67 ml)中之溶液（5至1〇 °C )中，且於5至1〇它下攪拌1小時。將反應混合物以 DCM(5 ml)稀釋且添加NaOH(5 Μ溶液，4 ml)以達到PH 14。以DCM(2x5 ml)來卒取該混合物，將經組合之dcjv[萃 取物以飽和含水鹽水（1 0 m 1)洗條、經]y[gS Ο4乾燥、過遽且 於真空下濃縮。將經分離之黃色油狀物藉由以 DCM(95).MeOH(4):NH3(l)>谷離之二氧化石夕管柱層析進行 t) 純化，以產生呈黃色油狀之標題化合物（165 mg，79%)。 ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.20 (d5 2Η)? 6.87 (d； 2Η)? 4.02(t，2H)，3.81-3.69(m，2H)，3.59-3.43(m，2H)，2.99-2.82 (m，2Η)，2·76-2·2·59 (m，6Η)，2.53 (br s，4Η) 2 46 (s， 2H)，2,31-1.73 (m，12H)。 實例46 : 4-{4-[4-(3^比咯啶-1-基-丙氧基）·苯基】_四|^哌 °南-4 -基甲基}-硫代嗎琳1，1 --—氧化物 125746.doc -126- 200815412
將三氟-過乙酸溶液（藉由添加27·5% Η2〇2(〇·94 ml)至 TFA(1.56 ml)中所製備之4 μ溶液）逐滴添加至 咣咯啶-卜基-丙氧基）-苯基]-四氫-哌喃基曱基}-硫代嗎 〇 啉（230 mg，0.5 6 mmol)溶於 TFA(0.77 ml)中之溶液（〇 至 5°c ) 中。將該反應溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至 0至5°C，以DCM(5 ml)稀釋且以NaOH(5 Μ溶液，5 ml)中 止以遠到pH 14。以DCM(4x5 ml)來萃取該混合物，將經組 合之DCM萃取物經MgSCU乾燥、過濾且於真空下濃縮。將 經分離之黃色油狀物藉由以DCM(95):MeOH(4):NH3(l)溶 離之二氧化矽管柱層析進行純化，以產生呈無色油狀之標 題化合物（96.6 mg，39%)。 〇 NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.20 (d? 2H)? 6.88 (d5 2H)? 4.02 (t，2H)，3.75 (dt5 J = 11 及 4Hz，2H)，3.57-3.45 (m，2H)， 2.89-2.79 (m? 4H)5 2.73-2.65 (m? 4H)? 2.63 (t3 2H)5 2.55 (br 4H)? 2.53 (Sj 2H)5 2.22-2.1 1 (m? 2H)5 2.01 (m5 2H)5 1.87-1.73 (m3 6H) 〇 實例47 · 4_{4_丨4_(3_吡咯啶^-基·丙氧基）苯基】四氫哌喃_ 4-基甲基}哌嗪羧酸乙酯 125746.doc -127- 200815412
-1-基丙氧基）苯基]四 ])、哌嗪-1-羧酸乙酯 根據通用程序D，使4 - [ 4 - ( 3 -σ比略π定、1 氫-2Η-旅喃-4-甲駿（500 mg，1.58 mmol) 〇 (471 mg，3.00 mmo1)、無水乙醇(2〇 ml)、活化3人分子篩
氫-2H-哌喃-4-曱醛之呈白色固體狀的標題化合物（35〇 mg)。將該材料溶解於DCM(14 ml)中，且添MpS-AMps(負 載2.04 mmol·1 g，23 mg)且震盪24小時。過濾樹脂且將該溶 (J 液在30 °C下於真空中濃縮，使粗材料經 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)溶離於二氧化矽上進行層析以產 生呈白色固體狀之標題化合物（130 mg，18%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d? 2Η)5 6.86 (d? 2Η)5 4.08 (q5 2Η)? 4.02 (t? 2Η)? 3.79-3.70 (m5 2Η)5 3.57-3.47 (m? 2Η)，3.27 (br s，4H)，2·63 (t5 2Η)，2.53 (br s，4Η)，2·38 (s， 2H)，2.21-1.73 (m，14H)，1.21 (t5 3H)。 中間體2 8 :旅唤-1 -叛酸酿胺鹽酸鹽 將4-哌嗪-卜羧酸第三丁基酯〇〇 g，5·4 mm〇1)、乙酸（3 125746.doc -128- 200815412 mi)及水（5 ml)混合在一起。逐份添加呈水溶液（5叫狀之 氰酸鉀（2.25 g，27·7 mmol)且擾拌4小時，期間沈殺出固 體。將該固體過濾、再溶解於DCM(2〇 ml)中，以MgS〇^fc 燥’過濾（濾餅以DCM(5體積）洗滌）且於真空下濃縮以產4生 白色固體〇)·38 g)。將該白色固體（G38 g)溶解於甲醇（3 8 ml)及M-二噁烷（0.7 ml)中，添加M_二噁烷（25⑹，1〇 Ο mm〇1)中之4MHC1至反應中且攪拌隔夜。將反應於真空下 濃縮以產生呈白色固體狀之標題化合物（〇28 g，31%，經2 個步驟）。 實例48: 4-{4-[4-(3-β比咯啶4•基丙氧基）苯基】四氫哌喃_4_ 基甲基}哌嗪-1-羧酸醯胺 Ο
根據通用程序D，使4-[4-(3-°比略咬-1-基丙氧基）苯其]四 氫-2H-哌喃-4-曱醛（317 mg，1 mmol)、哌嗪、羧酸醯胺鹽 Ο 酸鹽（273 mg，1.65 mmol)、無水乙醇（12.7 ml)、活化 3Α 八 子篩（320 mg)、Et3N(0.278 ml)、異丙醇鈦46 如 5.20 mm〇i)及 STAB(1.8 g，8.5 mmol)反應。將經分離之粗 產物藉由以DCM:MeOH:NH3(98:l:l)溶離之二氧化 /吕柱 層析進行純化，以產生呈奶白色固體狀之標題化合物 mg； 16%) 〇 125746.doc -129- 200815412 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.21 (d，2H)，6.86 (d，2H)， 4.30 (br s，2H)，4.02 (t5 2H)，3.80-3.71 (m，2H)，3.58-3.48 (m，2H)，3.23-3.15 (m，4H)，2.63 (t，2H)，2.53 (br s，4H)， 2.40 (s，2H)，2.19-1.73 (m，14H)。 實例49 : 1-{4_[4·(3_ϋ比洛唆-i-基丙氧基）苯基i四氫派喃·4_ 基曱基}旅咬
根據通用程序D，使4-[4-(3比略咬-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2Η-哌喃-4-甲醛（272 mg，0.86 mm〇l)、哌啶（0·161 mL， 1.63 mmol)、無水乙醇（U mL)、活化4A分子篩、異丙醇鈦 (IV)(1.205 mL，4·28 mmol)及 STAB(1.54 g，7.28 mmol)反 應。將經分離之蠟狀固體藉由以DCM:MeOH:NH3(99:〇:]^ 90:9:1)梯度溶離之二氧化矽管柱層析進行純化，以產生標 題化合物（97.4 mg，25%)。
氫派嚼-4-基甲基}派咬 125746.doc -130- 200815412 η
F 、F
Ο 根據通用程序D，使4-[4-(3-。比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 IL-2H-旅喃-4-曱駿（260 mg，0.82 mmol)、4,4-二氟派 σ定鹽 酸鹽（323 mg，2.05 mmol)、無水乙醇（11 mL)、活化4Α分子 篩、異丙醇鈦（IV)(1.209 mL，4.09 mmol)及 STAB(1,475 g， 6.96 mmol)反應。在Xterra管柱中，將經分離之蠟狀固體 藉由以 MeCN:H2〇：Et3N(29.9:70:0.1 至 94·9:5:0·1，於 13 分鐘 内）梯度溶離之逆相預備性HPLC進行純化，以產生標題化 合物（26 mg，6%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.21 (d，2H)，6.88 (d，2H)， 4·02 (t，2H)，3·77 -3.73 (m，2H)，3·53 -3.47 (t，2H)，2.64 (t， 2Η)，2·54 (m，4Η)，2·39 (s，2H)，2.30-2.24 (m5 6Η)，2·13 (d5 2H)，2.02 (m，2H)5 1.90-1.71 (m，6H)。 實例SI :甲基-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]-四氫哌 喃-4-基甲基}胺
步驟1 : 將二碳酸二第三丁酯（9.65 g，44.27 mmol)溶於無水二氯 125746.doc -131 - 200815412 甲烧中之溶液逐滴添加至{4-[4-(3-°比略。定_1_基丙氧基）苯 基]四氫哌喃-心基}曱胺（10·83 g，34〇5 mm〇1)及三乙胺 (10.31 g5 102.16 mmol)溶於無水二氣曱烷中之經攪拌溶液 (〇 C )中。於0 C下持續攪拌另一小時，且隨後於室溫下攪 拌隔夜。隨後將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水 洗滌，經NadCU乾燥且於減壓下濃縮以提供粗產物。將粗 產物藉由石夕膠管柱層析（EtOAc-MeOH-EhN)進行純化以產 0 生甲基-{4-[4-(3-吡咯咬小基丙氧基）苯基]四氫-旅喃I基 曱基}胺基甲酸第三丁酯（9.80 g，69%產率）。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.37 (s，9H); 1.75-1.88 (m， 6H); 1.96-2.07 (m5 4H); 2.48-2.55 (m? 4H); 2.61 (t? 2H)； 3.28 (d? 2H); 3.51-3.59 (m? 2H); 3.76-3.80 (m? 2H); 4.01 (tj 2H); 4.15 (brm，1H); 6.89 (d，2H); 7.16 (d，2H)。 步驟2 : 將甲基-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-旅喃一4一 Ο 基曱基}胺基甲酸第三丁酯（9·5〇 g，22.72 mmol)溶液逐滴 添加至LiAlH4(2.59 g，68.18 mmol)溶於無水THF中之經攪 拌溶液（o°c )中。隨後將反應混合物恢復室溫且最終加熱至 回流，歷經3小時。將反應混合物以無水NaOH溶液來中 止、經矽藻土短墊過濾、經Na2S〇4乾燥且於減壓下濃縮以 提供標題化合物（7.1 g，94%產率）。 】HN]V[R (400 MHz，CDC13) δ 1.71-1.78 (m，4H); 1.80-1.90 (m，2H); 1·88-2·02 (m，2H); 2.06-2.14 (m，2H); 2.23 (s， 3H); 2.46-2.53 (m? 4H)； 2.51-2.63 (m5 4H); 3.47- 3.56 (m5 125746.doc -132- 200815412 2H); 3.70-3.77 (m，2H); 3·99 (t，2H); 6.86 (d，2H); 7.17 (d5 2H) 〇
實例52 :甲基-(3-甲基硫基-丙基）-{4-[4-(3-吡咯啶-I-基丙 氧基）苯基]四氫哌喃-4-基甲基}胺
於氮氣氛下，將乙酸（45 mg5 1.258 mmol)、三乙胺（76
U mg，1.258 mmol)及 3-(甲硫基）丙醛（1〇8 mg，1_〇4 mmol)添 加至曱基-{4-[4-(3 j比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4_ 基甲基}胺（200 mg，0.629 mmol)溶於二氯乙烷（5 mL)中之 溶液中。將該混合物攪拌30分鐘且添加NaHB(OAc)3(236 mg’ 1.15 mmol)溶於二氯乙烧（5 mL)中之溶液。於室溫下 攪拌隔夜之後，將反應混合物經;ε夕藻土過濾、、於真空下濃 縮且藉由以DCM:MeOH:NH3(94.9:5 :0.1)溶離之石夕膠管柱層 析進行純化以產生標題化合物（29 mg，7%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·19 (d，2H)，6·86 Η)，4·〇2 (t， 2Η)，3.78 - 3.73 (m，2Η)，3.54 - 3.49 (m，2Η)，2.67 (t，2Η) 2.59 (m? 4H)? 2.42 (s? 2H)5 2.35 (t3 2H)5 2.22 (t5 2H)? 2.11 2·〇〇 (m，7H)，1.91-L86 (m，5H)，1.85- 1.82 (m，4H)，ι·56 (q，2H)。 實例53 : (3-甲磺醯基-丙基）-甲基]4·[4_(3_吡咯啶小基_丙 氧基）苯基]四氫哌喃-4-基甲基}胺 125746.doc -133- 200815412
於氮氣氣下’將TFA(0.240 mL，3·2 mmol)添加至曱基-(3 -曱基硫基-丙基）-{4-[4-(3-η比嘻啶-1-基丙氧基）苯基]四氫 哌喃-4-基曱基}胺（170 mg，0.404 mmol)溶於 DCM(10 mL) Ο
中之溶液（0°C )中，繼而添加間氯過苯甲酸（70〇/〇純，ι99 mg，0·808 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，將其溫至室 溫。以Na2S2〇3之水溶液來中止之。將有機層分離且以 NaHCC^之水溶液洗滌^隨後，將有機層經硫酸鈉乾燥、 過濾、濃縮且藉由以DCM:Me〇H:NH3(89.9:l(h0.1)溶離之 矽膠管柱層析進行純化以產生標題化合物。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·18 (d5 2H)，6.88 (d5 2H)， 4.03 (t，2Η)，3·78 - 3·73 (m，2Η)，3·53 - 3·48 (m，2Η)，2.82 (s，3Η)，2.69-2.73 (m，2Η)，2·65 (m，2Η)，2·55 (m，4Η)，2·47 (s，2Η)，2·22 (t，2Η)，2·12 _ 2·09 (m，2Η)，1·89 _ 2.05 (m， 5Η)，1.68-1.85 (m，8Η)。 實例54 :異丙基_{4·[4_(3_吡咯啶a —基丙氧基）苯基卜四氮_ 略喃-4-基甲基}胺
Y 於氮氣氛下，將乙酸（180.5 mg5 2·76 mmol)、三乙胺 125746.doc -134- 200815412
(306.4 mg，2.76 mmol)及丙酮（80.2 mg，1.38 mmol)添加至 {4-[4-(3-°比洛咬-1-基丙氧基）苯基]四氫π辰喃_4_基}甲胺 (400 mg，1.256 mmol)溶於二氣乙烷（10 mL)中之溶液中。 將該混合物於周圍溫度下攪拌丨小時且添加 NaHB(〇Ac)3(601 mg，2.76 mmol)。在授拌隔夜之後，將反 應混合物經矽藻土過濾、於真空下濃縮且藉由以 DCM:MeOH:NH3(89:10:l)溶離之矽膠管柱層析進行純化以 產生呈油狀之標題化合物（2 8 2 m g，6 0 %。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.13 (d，2H)，6·82 (d，2H)， 3·96 (t，2H)，3.68 (m，2H)，3.49 (m5 2H)，2.61 (s5 2H)，2.56 (t? 2H)5 2.46 (m? 5H)5 2.04 (m? 2H)? 1.94 (m? 2H)? 1.84 (m? 2H)，1.72 (m，4H)，1.19 (s5 1H)，0.83 (d，6H)。 實例55 :異丙基-甲基_{4_[4_(3-ϋ比咯啶基丙氧基）苯基卜 四氫哌喃-4-基甲基}胺
U 將曱駿（溶於H2〇中之37% w/w溶液，1 mL)及甲酸（1.5 mL)添加至異丙基-{4-[4-(3-处咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫 略喃冰基甲基卜胺（258 mg，0.71 mmol)中。將所得混合物 於60 C下加熱隔夜。冷卻之後，添加h2〇及乙酸乙酯。將 含水層分離、以30% NaOH鹼化且以乙酸乙酯萃取3次。將 經組合之有機萃取物經Na2S〇4乾燥、過濾且於真空下濃縮 125746.doc -135- 200815412 以產生呈油狀之標題化合物（170 mg，65%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.19 (d，2H)，6.86 (d，2H)， 4.02 (t，2H)，3.76 (m，2H)，3.50 (m，2H)，2·63 (t，2H)，2.53 (m，4H)，2.44 (m，1H)，2.38 (s，2H)，2.08 (m，2H)，2.01 (m， 2H)，1.89 (m，2H)，1.85 (s，3H)，1.79 (m，4H)，0.84 (d， 6H) 〇 實例56 :環戊基]仁[4-(3-吡咯啶_：l_基丙氧基）苯基]四_氫 哌喃-4-基甲基}胺
於氮氣氛下，將乙酸（37 mg5 1.6 mmol)、三乙胺（97 mg， 1·6 mmol)及環戊酮（i〇 mg，ι·ΐ9 nmol)添加至{4-[4·(3-吡咯 咬-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4-基}曱胺（254 mg，0.798 mmol)溶於二氯乙烷（5 mL)中之溶液中。將該混合物於周 圍溫度下攪拌30分鐘且於〇°C下添加NaHB(OAc)3(204 mg， 1·6 mmol)。在攪拌隔夜之後，將反應混合物經矽藻土過 滤、於真空下濃縮且藉由以DCM:MeOH:NH3(89:10:l)溶離 之砍膠管柱層析進行純化以產生標題化合物（226 mg， 58%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d5 2H)? 6.88 H)? 4.03 (t3 2H)，3.78-3.73 (m，2H)，3.59-3.53 (m，2H)，2.84 (q5 1H)， 2.73 (t? 2H)5 2.65-2.68 (m? 6H)? 2.03-2.12 (m5 4H)? 1.84-1.94 (m5 6H)5 1.65^1.72 (m5 2H)? 1.51-1.58 (m? 2H)5 1.41- 125746.doc -136- 200815412 1·46 (m，2H)，1.07-1.16 (m，2H)。 實例57: l-{4_[4_(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氩哌喊二4_ 基甲基}吡咯啶
將碳酸鉀（65 mg5 0.47 mmol)添加至{4-[4-(3-吧略唆-1- f ) 基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}曱胺（150 mg, ο〆？ mm〇i)及 卜溴-4-氯乙烷（54.2 μΐ^，0·47 mmol)溶於無水乙腈（5 mL)中 之經擾拌溶液中。將該混合物於6〇t下加熱隔夜，隨後於 減壓下濃縮。將粗產物藉由以DCM:MeOH:NH3(94:5:l)溶 離之矽膠管柱層析進行純化以產生標題化合物（4〇 mg，23% 產率）。 NMR (400 MHz， ，CDC13) δ 7.2G (d5 2H)5 6.86 (d5 2H)，
6H)，1.56 (m，4H) 〇
基甲基卜嗎啉
將碳酸鉀（180 mg5 1. mmol)添加至{4-[4-(3比咯啶_卜 125746.doc •137- 200815412 基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}曱胺（207 mg，0.65 mmol)及 雙（2-溴乙基）醚（82 pL，1.3 mmol)溶於無水乙腈（1〇 mL)中 之經攪拌溶液中。將該混合物於60°C下加熱隔夜，随後於 減壓下濃縮。將粗產物藉由以含有1 〇% NH3的 DCM:MeOH(97:3)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生標 題化合物（90 mg，23%產率）。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.22 (d? 2Η)5 6.83 (d? 2Η)? 4.04 (m，2Η), 3·73 (m，2Η)，3·51 (m，6Η)，3 (m，6Η)，2·38 (m，2H)，2.25 (m，2H)，2·13-2·03 (m，l〇H)，1.88 (m，2H)。 實例59 :甲基-苯乙基[4_(3-τ^咯啶基丙氧基）苯基] 四-氫哌喃-4-基曱基}胺
將曱基-{4-[4-(3 j比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4_ 基曱基}胺（150 mg，0.45 mmol)在微波下於密封管中（Smith Personal Synthesiser)(55°C)以（2-溴乙基）笨（100 mg，0·54 mmol)及碳酸鉀（187 mg5 1·35 mmol)處理80分鐘。將反應 混合物溶於DCM(l〇 mL)及水（5 mL)中。將有機層分離且 以水及鹽水洗滌兩次。將經組合之有機萃取物經Na2S〇4乾 燥、過濾、於真空下濃縮且藉由以含有10% NH3的 DCM:MeOH(90:10)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生呈 無色油狀之標題化合物（4 1.4 mg，20%)。 125746.doc -138- 200815412 】Η NMR (400 ΜΗζ，CDC13) δ 7·23 (m，7Η)，6 87 (d，2Η)， 4.00 (t，2Η)，3·66 (m，2Η)，3.51 (m，2H)，3·29 (t，2Η)，3·2〇 (t，2Η)，2.62 (t，2Η)，2·51 (m，6Η)，2J0 (m，2Η)5 1.99 (m5 2Η)，1·90 (m，2Η)，1·86 (s，3Η)，1·78 (m，4Η)。 實例60 :甲基-节基-{4普(3、略唆+基丙氧基）苯基]四一 氮喊喃-4 -基甲基}胺 ή
Γ> 與貫例59所用私序類似，由甲基[心比洛咬基 丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基曱基}胺來製備該實例。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.28-7.19 (m，7Η)，6.87 (d， 2H)? 4.00 (t? 2H)5 3.69-3.65 (m? 2H)5 3.53-3.48 (t5 2H)5 3.29
(s，2H)，2.61 (t，2H)，2.54-2.50 (m，6H)，2.10-2.07 (m，2H), 2.01-1.97 (m，2H)，1.93-1.88 (m，2H)，i.86 (s，3H)，17訌 1.76 (m3 4H) 〇 125746.doc 實例61 · (2-甲氧基乙基）_曱基」4·[4_(3•吡咯啶基丙氧 基）-苯基]四氫哌喃-4-基甲基}胺
將石厌酸鉀（62.4 mg，0·45 mmol)添加至甲基_(4-[4-(3-吡咯 啶-1-基丙氧基）苯基]四-氫哌喃基曱基}胺（15〇 mg，〇 45 -139- 200815412 mmol)及2-溴乙基曱醚（43 pL，0·45 mmol)溶於無水乙腈（5 mL)中之經攪拌溶液中。將該混合物於60°c下加熱隔夜， 隨後於80°C加熱1日且於減壓下濃縮。將粗產物藉由以含 有10% NH3的DCM:MeOH(95:5)溶離之矽膠管柱層析進行 純化以產生呈油狀之標題化合物（69 mg，18%產率 η
% NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H)，6.86 (d，2H)， 4·02 (t，2H)，3·78 _ 3.48 (m，4H)，3.29 (t，2H)，3.27 (s，3H)， 2.67(t，2H)，2.59(m，4H)5 2.48 (s，2H)，2.39(t52H)，2.11_ 2.00 (m3 4H), 1.98 (s? 3H)5 1.92 - 1.85 (m5 2H)? 1.84-1.80 (m，4H) 〇 實例62 :甲基-嘧啶_2-基_{4_[4_(3_吡咯啶基丙氧基）_苯 基卜四氫哌喃-4-基甲基}胺
將碳酸鉀（62 mg，0·45 mmol)添加至甲基气4-[4-(3-吡咯 啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃基甲基}胺（15〇 mg，〇45 mmol)及2-氯嘧啶（52 mg，〇.45 mmol)溶於無水乙猜（5 mL) 中之溶液中❶將該混合物於6 〇 C下加熱隔夜，隨後回流2 曰、過濾且於減壓下濃縮。將粗產物藉由以含有i〇% NH3 的DCM:MeOH(97:3)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生 標題化合物（40 mg，22°/。產率）。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24 (m, 7.2〇 (d> 2H)? I25746.doc -140- 200815412 6.88 (d5 2H)，6.42 (m5 1H)，4.02 (m，2H)，3·80 (m5 4H)， 3.52 (t5 2H)，2.59 (m，9H)，2.01 (m，8H)，1.79 (s，3H)。 實例63 : ]^_{4_[4—(3_吡咯啶“-基-丙氧基苯基】·四氫-哌 喃-4-基甲基卜甲績醯胺
於氮氣氛下，將甲磺醯氯（58 μΐ，0.754 mmol)溶於無水 二氣曱烷（2 mL)中之溶液逐滴添加至{4_[4兴3_吡咯啶^-基 丙氧基）苯基]四氫哌喃_4-基}甲胺（2〇〇 mg，〇·628 mm〇1)及 二乙胺（106 μΐ，0.754 mmol)溶於無水二氯曱烷（8 mL)中之 經攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，以NaHC03飽和水溶液 來中止反應混合物。將有機層分離且以NaHC〇3飽和水溶 液及水洗 >條’隨後經硫酸鎂乾燥、過濾且於減壓下濃縮以 產生標題化合物（140 mg，56%)。 ]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.19 (d，2H)，6.94 (d，2H)， 4.04 (t，2H)5 3.79 (m，2H)，3.57 (m5 2H)，3.24 (d5 2H)，2.75 (s，3H)，2·63 (t，2H)，2.54 (m，4H)，2.12 (m，2H)，2.01 (m， 2H)，1·88 (m，2H)，1.80 (m，4H)。 實例64 · C -本基4比洛唆-1-基-丙氧基）_苯基】_ 四-氫哌喃-4-基甲基卜甲磺醯胺 125746.doc -141 - 200815412
無水二氣曱烷（2 mL)中之溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯交、 於氮氣氛下，將α-甲苯磺醯氣（143 mg，0.754 mmol)馨於 1-基丙氧基）苯基；1四氫哌喃-4_基}甲胺（2〇〇 mg，〇.628 Γ u mmol)及三乙胺（1〇6以，〇 754 mnl〇i)溶於無水二氣曱烷（8 mL)中之經攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，以NaHc〇3飽和 水溶液來中止反應混合物。將有機層分離且以水洗滌、經 硫酸鎮乾燥、過渡且於減壓下濃縮以產生標題化合物（207 mg，69%) 〇 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.27-7.2Z (M，3H)，7.16:7.14 (M，2H)，7.07 (D，2H)，6.83 (D，2H)，4.05 (S5 2H)，3·95 (T5 2H)，3.68-3.63 (M，2H)，3·55 (T，1H)，3.49-3.44 (M，2H)， 3·〇1 (D，2H)，2.57 (T，2H)，2.47 (S，4Η)，2·02-1·93 (Μ，4H)， 1.78-1.72 (M? 6H) 〇 實例65 : 3-氰基-3^{‘[4_(3_吡咯啶基-丙氧基）_苯基卜四 辰喃-4-基甲基卜苯磺酿胺
於氮氣氛下，將3-加至{4-[4-(3-吡咯。定 氛基笨磺醯氯（1〇〇 mg，〇·47 mmol)添 -1基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}甲 125746.doc -142- 200815412 胺（100 mg，0.314 mmol)及三乙胺（〇·ι mL，〇·63 mm〇i)溶於 無水一氣曱烧（3 mL)中之經攪拌溶液(〇。〇)中。將反應混合 物搜拌2小時，將其溫至室溫。隨後將其以二氯甲烷稀釋 且以水中止。將有機層分離且以水洗滌、經硫酸鈉乾燥、 過濾、且於減壓下濃縮。將粗產物藉由以DCM^MeQH(95:5至 90:10)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·97 (s，1H)，7.93-7.91 (d， 1Η)，7·83-7·81 (d，1Η)，7.62-7.58 (m5 1Η)，7.11-7.09 (d5 2H)? 6.89-6.86 (d, 2H )? 4.06^4.03 (m, 3H)? 3.77-3.72 (m? 2H)，3.56-3.51 (m，2H)，3.08 (br s，2H)5 2.70-2.67 (m，2H)， 3.〇8(brsMH)?2.08-2.01(m54H)/l.85-1.82 (m?6H)〇 實例66 : 2-氟-N]4-[4-(3^比咯啶_le基-丙氧基）_苯基卜四 氫-哌喃-4-基甲基卜苯磺醯胺
於氮氣氛下， ’將農苯磺醯氯（91 mg，0.47 mmol)添加至
物（120 mg5 80%)。 125746.doc -143 - 200815412 ^ NMR (400 MHz，CDCU) δ 7.86-7.82 (t，1H)，7.58-7.52 (m，1H)，7.28-7.24 (m，1H)，7.13-7.12 (m，3H), 6.90-6.88 (m5 2H)，4.19 (m，1H)，4.05-4.02 (t，2H)，3.73-3.70 (m，2H)， 3.56-3.51 (t，2H>，3.10-3.08 (d，2H)，2·66-2·62 (t5 2H)，2.54 (m，4H)，2.06-1:99 (m，4H)，1·85·1·8 (m5 6H)。 實例67 : N-甲基-N-{4-[4-(3-吡略啶-1-基·丙氧基）-苯基】_ 四-氫哌喃-4-基甲基卜甲磺醯胺
U 於氮氣氛下，將甲磺醯氯（56>L，0.72 mmol)溶於無水二 氯甲烷（2 mL)中之溶液逐滴添加至甲基气4_[4_(3_吡咯咬 基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基甲基}胺（200 mg，0.60 mmol) 及三乙胺（102 μί，〇·72 mmol)溶於無水二氣甲烷（8 mL)中 之經攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，以NaHC03飽和水溶 液來中止反應混合物。將有機層分離、以水洗滌，隨後經 硫酸鎂乾燥、過濾且於減壓下濃縮以產生標題化合物（175 mg5 71%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.22 (d? 2H)? 6.92-6.90 (d? 2H)，4.03 (t，2H)，3.83-3.78 (m，2H)，3.52 (t，2H)，3.16 (s， 2H)，2.68 (s5 3H)，2·64 (t，2H)，2·54 (m，4H)，2.19-2.15 (m， 5H)，2.05-1.91 (m，4H)，1.8H.78 (m，4H)。 實例68 比略啶-1-基-丙氧基)_苯基）四氫·2H_ 125746.doc -144- 200815412 旅喃-4-基]甲基卜Ν，Ν_二甲基磺醯胺
於氮氣氛下，將二甲基胺磺醯氯（81 μ、0.754 mmol)於 無水二氯甲烧（2 mL)中之溶液逐滴添加至{4-[4·(3-吡咯啶- 1·基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4-基}甲胺（2〇〇 mg，0.628 Ο ϋ mmol)及二乙胺（1 〇6 pL，0.754 mmol)於無水二氯甲烧（8 mL)中之經攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，以NaHc〇3飽和 水溶液來中止反應混合物。將有機層分離且以水洗滌，隨 後經硫酸鎂乾燥、過濾且於減壓下濃縮以產生標題化合物 (207 mg，77%) 〇 Ή NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.19 (D, 2H), 6.93-6.91 (D, 2H), 4.05 (T, 2H)5 3.78-3.76 (Μ, 2H), 3.59-3.54 (Μ, 2H), 3.17-3.15 (D, 2H)5 2.76-2.70 (M, 12H), 2.15-2.06 (Μ, 4H), 1.90-1.87 (M，6H)。 實例69 · Ν-{4-[4_(3-ϋ比嘻唆其系条f、—發 1 疋1基-丙氧基苯基卜四氫-哌 喃-4-基甲基}_乙醯胺
PL，0.754 mmol)於無水二氯 至{4-[4-(3-咄咯啶基丙氧 於氮氣氛下，將乙醯氯（54 甲焼（2 m L)中之溶液逐滴添加 125746.doc -145 - 200815412 基）苯基]四氫旅喃-4-基}甲胺（200 mg，〇·628 mmol)及三乙 胺（106批，0·754 mmol)於無水二氣曱烷（8 mL)中之經攪拌 溶液中。在攪拌隔夜之後，以NaHC〇3飽和水溶液來中止 反應混合物。將有機層分離且以NaHC〇3飽和水溶液及水 洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥、過濾且於減壓下濃縮以產生標 題化合物（102 mg，45%)。 】H NMR (400 MHz，CDCl3) S 7·18 (d，2H)，6 94 (d，2H)， 4·97 (s，lH)，4.05 (t，2H)，3.80 (m，2Η)，3·59 (m，2H)，3.46 (d5 2H)，2·66 (t，2H)，2.57 (m5 4H)，2.03 (m，4H)，1.80 (m， 8H)。 ， 實例7〇 : N-甲基-N]4-[4-(3-吡咯啶」_基_丙氧基卜苯基卜 四氫-哌喃基甲基卜乙醯胺 η
於氮氣氛下，將乙醢氯（52pL，〇.72mm〇1)於無水二氯甲 烷（2 mL)中之溶液逐滴添加至甲基_{4_[4_(3_吡咯啶4 —基丙 氧基）苯基]四氫派口南-4-基甲基}胺（2〇〇 mg，〇 6〇 _〇1)及三 乙胺（1〇2 μΙ 0.72 mm〇l)於無水二氯甲烷（8紅）中之經攪 拌溶液中。在攪拌隔夜之後，以NaHC〇3飽和水溶液來中 止反應混合物。將有機層分離且以水洗滌，隨後經硫酸鎂 乾燥、過濾、於減壓下濃縮且藉由以DCM:Me〇H(95··5至 90:10)溶離之”管柱層析進行純化以產生標題化合物⑽ 125746.doc -146- 200815412 mg，36%) 〇 巾 NMR (400 ΜΗζ，CDCl3) S顯示旋轉異構體 7 19_7 ΐ3 (2d， 2Η), 6.91-6.88 (d, 2H)v 4.〇5.4.〇2 (m? 2H)5 3.85-3.80 (m? 2H)，3·56-3·45 (m5 4Η)，2·67-2·65 (m，2H)，2.60-2.56 (m， 4H)，2.32-1.96 (若干多重譜線，12H)。 ’ 實例71 : 2-苯基比咯啶^-基-丙氧基卜苯基卜四 氫-哌喃-4-基甲基卜乙醯胺 Ή
於氮氣氣下’將本乙醯氣（93 pL，0.66 mmol)於無水二氯 甲烷（2 mL)中之溶液逐滴添加至{4_[4_(3-吡咯啶基丙氧 基）苯基]四氫哌喃-4-基}曱胺（200 mg，〇·63 mmol)及三乙胺 (93 mL，0.66 mmol)於無水二氯甲烷（8 mL)中之經攪拌溶液 (〇°C )中。於0°C下攪拌3小時之後，以NaHC03飽和水溶液 來中止反應混合物。將有機層分離且以水洗務，隨後經硫 酸鎂乾燥、過濾、於減壓下濃縮且藉由以 DCM:MeOH(98:2)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生標 題化合物（34 mg，12%)。 Ο ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.31 (m? 3Η)? 7.12-7.10 (m，2Η)，6.89-6.87 (d5 2Η)，6·76-6·74 (d，2Η)，4.91 (t5 1Η)， 4.02 (t，2H)，3.79-3.74 (m，2H)，3.53-3.51 (m，2H)，3.47 (s5 2H)，3.37-3.35 (d5 2H)，2.62 (m，6H), 2.08-2.06 (m5 2H)， 125746.doc -147- 200815412 1.93-1.85 (m，6H)，1.76-1.74 (m，2H) 〇 實例72 : 1，；U二甲基-3-{4·[4-(3·吡咯啶-^基·丙氧基）_苯 基卜四氮-旅喊_4-基甲基}-脈
於氮氣氛下，將二甲基胺甲醯氯（69 iL，〇·754 mrn〇l)於 f , 無水二氯曱烧（1 mL)中之溶液逐滴添加至{心[4-(3-σ比略咬_ 1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}甲胺（2〇〇 mg，〇 63 mm〇1) 及三乙胺（106 yL，0.754 mmol)於無水二氯甲烧（9 mL)中之 經稅拌〉谷液中。於0 C下稅拌3小時之後，以NaHc〇3飽和 水溶液來中止反應混合物。將有機層分離且以水洗條，隨 後經硫酸鎂乾燥、過濾、於減壓下濃縮且藉由以 DCM:MeOH(95:5至90:10)溶離之矽膠管桎層析進行純化以 產生標題化合物（80 mg，32%)。 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.13 (d，2H)，6 86 (d 2H) 3.98 (t，2H)，3.84 (t5 1H)，3.74 (m，2H)，3·52 (m，2H)，3 % (d，2H)，2.69 (s，6H)，2·65 (m5 2H)，2.57 (m，4Ii) 2〇n % (m，4H)5 1.84-1.78 (m，6H) 〇 實例73 : Μ，3-三曱基-Μ4-[4-(3-〇比哈唆基-丙氧基）_苯 基卜四氮-派喃-4-基甲基}-腺 125746.doc •148- ,0 200815412
ϋ 於氮氣氛下，將二甲基胺甲醯氯(67队〇 · 72 mm〇1)於無 水一氣甲烧（2 mL)中之溶液逐滴添加至甲基-{4_[4·(3_咣咯 啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃基甲基}胺（200 mg，0·6Ό mmol)及二乙胺（102 μχ，〇 72 mm〇1)於無水二氯甲烷 中之經攪拌溶液中。在攪拌隔夜之後，以NaHC〇3飽和水 溶液來中止反應混合物。將有機層分離、以NaHC〇3飽和 水溶液及水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥、過濾、於減壓下濃 縮且藉由以DCM:MeOH(95:5)溶離、繼而以 DCM:MeOH:NH3(90:5:5)溶離之矽膠管柱層析進行純化以 產生標題化合物（84 mg，39%)。 ]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.19 (d，2H)，6.90-6.88 (d， 2H)5 4.03 (t5 2H)? 3.81-3.78 (m? 2H)? 3.56-3.52 (m? 4H)? 2.70 (s，6H)，2.66 (t，2H)，2.29 (s，3H)，2.05-2.01 (m，4H)， 1.86-1.81 (m, 6H) 〇 實例74 : {^[4-(3^11比洛淀-1_基-丙氧基）-苯基]-四氮-旅响-4-基甲基卜脲
將氰酸鉀（1 53 mg5 1 ·89 mmol)逐份添加至{4-[4-(3-σ比口各 125746.doc -149 - 200815412 啶-1-基丙氧基）苯基]四氫娘喃-4-基}曱胺（2〇〇 mg，〇 63 mmol)及乙酸（108 pL，1.89 mm〇l)於水（12 mL)中之經攪拌 溶液中。在攪拌隔夜之後，以（M N Na〇H水溶液來中止反 應混合物。將有機層分離且將含水層以二氣曱烷萃取兩 次。將經组合之萃取物經硫酸鎮乾燥，過濾，於減壓下濃 縮且藉由以DCM:MeOH(95:5)溶離、繼而以 DCM:MeOH(90:10)及 DCM:MeOH:NH3(90:5:5)溶離之石夕膠 管柱層析進行純化以產生標題化合物（25 mg，11%)。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.18 (d，2H)，6.92-6.90 (d， 2H)，4.24 (s，2H)，4.17 (V1H)，4.03 (t5 2H)，3.84-3.79 (m， 2H)，3.61-3.55 (m，2H)，3.36-3.35 (d，2H)，2·63 (t，2H)， 2.53 (m，4H)，2.07-1.97 (m，4H)，1.88-1.79 (m5 6H)。 中間體29 : 4-胺基甲基-4-[4-(3-吡咯啶_l_基-丙氧基）_苯 基卜環己醇 步驟1 : 將[4-(3 -吼咯啶-卜基丙氧基）苯基]乙腈（7 g，28.6 mmol)、溶於乙腈（185 mL)中之苄基三甲基銨氫氧化物（溶 於曱醇中，40%，1.3 mL)饋入三頸反應容器中。將該溶液 加熱至回流且逐滴添加丙烯酸甲酯（25 mL，286 mmol)。回 流5小時r之後，將該混合物濃縮至一半，添加二乙醚且將 有機物以1 N HC1及鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾且濃 縮。將殘餘物藉由急驟層析法純化以提供4-氰基-4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）-苯基]-庚二酸二甲酯（8.8 g，74%)。 步驟2 : 125746.doc -150 - 200815412 將部分NaH(60%分散液，2.55 g，63·4 mmol)饋入4-氰基-4-[4-(3-吡咯啶-卜基丙氧基）_苯基]-庚二酸二曱g旨（8 8 g， 21 ·1 mmol)於1，2-二曱氧基乙烷（176 mL)中之溶液中。將反 應混合物加熱至回流。4.5小時之後，將3/4之溶劑蒸發， 並將混合物以冰浴冷卻至20 °C且以水（100 mL)、HC1 1 N(100 mL)來中止。以醚（1〇〇 mL)來萃取含水層。在以 NaOH鹼化之後，以二氣曱烷來萃取水相。將經組合之有 機物以水洗滌、經NazSO4乾燥、過濾且濃縮以提供呈油狀 之5 -氰基-2-酮基-5-[4-(3·^比咯啶-1-基丙氧基）_苯基]_環己 基-羧酸甲酯（6.6 g，81%)。 步驟3 : 將水（8.0 mL)及氯化納（6.4 g5 109 mmol)添加至5 -氰基- 2-酉同基-5-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）_苯基]_環己烷羧酸甲酯 (6.6 g，17 mm〇i)及二曱亞砜（128 mL)之溶液中。將反應混 合物加熱至142-146°C。5小時之後，將混合物濃縮且將殘 餘物溶解於DCM(120 mL)中、以水（1〇〇 mL)及鹽水洗滌、 經NhSO4乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法 (7〇 g矽膠，溶離劑：DCM/MeOH 95/5至90/10之梯度）純化 以提供呈結晶油狀之4-酮基吡咯啶-1-基丙氡基> 苯基]-環己腈（2.2 g5 45.5%)。於醚中結晶之後，獲得〇·2 g 分析樣品。 步驟4 : 於周圍溫度下，將4-酮基- l-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）_ 苯基l·環己腈（0·5 g5 1.5 mmol)於二乙醚（25 mL)中之溶液 125746.doc -151 - 200815412 逐滴添加至LiAlH4(0.59 g，15 mmol，10當量）於二乙醚（8 mL)中之經攪拌懸浮液中。將反應混合物加熱至回流，歷 經2小時。將反應混合物冷卻至οι，且依次小心地逐滴添 加水溶液、氫氧化鈉（15% w/v，0.68 mL)及再次添加之水。 於室温下攪拌15分鐘之後，將該混合物經矽藻土過淚且濃 縮。將殘餘物藉由急驟層析法（1〇 g石夕膠， DCM/Me〇H( 10%皿3))純化以提供呈油狀之標题化合物 (0.27 g? 54%) 〇 f 實例75 · 4_一甲胺基甲基-4-[4-(3-ϋ比洛咬_1_基_丙氧基）_苯 基卜環己酵
將0·8 mL曱谷於Η2Ο中’ 37% w/w溶液）添加至胺基 甲基-4-[4·(3-σ比口各啶小基-丙氧基）-苯基]_環己醇（〇·26 g， 〇·78 mmol)中。添加1 mL甲酸，且將該混合物於約1〇〇〇c 下加熱20分鐘。冷卻之後，添加水且將該混合物以_來萃 取。於水相中添加NaOH，且將該混合物以_萃取3次。將 有機萃取物以鹽水洗務’經NS 04乾燥，過渡且於真空下 濃縮以提供〇·23 g油狀物。將殘餘物藉由急驟層析法（25 g 矽膠，DCM/MeOH(10°/〇 NH3))純化以提供〇·18 g產物。在 用10 mL己烷濕磨之後，獲得（0.13 g5 46.4%)標題化合物。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.25 (d5 2H)5 6.85(d，2H)，4· 125746.doc -152- 200815412 (t, 2H), 3.8 (bs5 1H), 2.62 (t, 2H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 6H)5 1.85.^74 (m, 6H), 1.73-1.64 (m，4H)，1.62-1.52 (m5 2H)。 通用程序£ :
將起始驗（3.69 mmol)、氯化物（5·9〇 職〇1)、DMF(15 ml)及K2C03(14.83 mmol)於13(TC下加熱，直至反應完全（1 至2小時）。將其冷卻至周圍溫度，添加水（3〇 ^丨），以 EtOAc(3x9 ml)萃取且將經組合之有機萃取物以Na〇H(2 M， 2x25 ml)洗滌。將有機物經MgS〇4乾燥，過濾且在3yc下 於真空中濃縮。藉由以（DCM中之1〇% Me〇H)作為溶離劑 之二氧化矽層析來純化粗材料以提供標題化合物。 實例76 : 4-[4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）苯基】四氫哌喃一·腈
0 根據通用程序E，使4-(3-經基-苯基）-四氫-2H-旅喃-4-腈 (1.03 g’ 5.10 mmol)、1-(3-氣-丙基）-ϋ比洛咬（600 mg，4.08 mmol)、DMF(68 ml)&K2c〇3(2.82 g，2〇4 mm〇1)共同反 應。將有機相以2 M NaOH(3x50 ml)、鹽水（3x50 ml)洗 125746.doc 153 - 200815412 條’以MgSCU乾燥’過濾且在35。(：下於真空中濃縮。將粗 材料於ΤΒΜΕ:庚烷（1:20, 10 ml)中調成漿液。將固體過 濾’以庚烷（ί〇 ml)洗滌且於乾燥器上乾燥2小時以產生標 題化合物（0·4 g，31%)。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.32 (t，1H)，Low，（m， 2H)，6.87 (dd，1H)，4.11-4.04 (m，2Η)，4·〇5 (t 2H) 3·9〇 (td，2H)，2.63 (t，2H)，2·57-2·49 (m，4H)，2·18-ΐ·97 (m， 6H)，1.84-1.75 (m，4H) 〇 實例77 : 4-{4-[3-(2,5-二甲基吼咯啶-1-基）丙氧基】苯基卜 四-氫哌喃-4-腈
根據通用程序£，使4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃-4-腈（318 mg，1·56 mmol)、1-(3-氯-丙基）·2,5-反-二曱基-吡咯啶（250 mg，1.42 mmol)、DMF(5 ml)及 K2C03(785 mg，5.70 mmol)共同反應。將粗產物溶解於乙 酸乙酿（20 ml)中，以鹽水（2x10 ml)洗蘇，以MgS04乾燥， 過濾且於真空下濃縮以產生呈淺褐色固體狀之標題化合物 (200 mg, 56%) 〇 丨H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.37 (d，2H)，6.93 (d5 2H)5 4.13-3.97 (m，4H)，3.89 (td，2H)，3.14-2.98 (m，2H)，2.76 (m? 1H)? 2.55 (m5 1H)5 2.1 6- 1.88 (m? 8H)5 1.46-1.30 (m? 125746.doc -154- 200815412 2H)，0.97 (d5 6H) 〇 實例78 : 4-{4-[3-(2-甲基吼咯啶·1-基）丙氧基卜苯基}四-氫 哌喃-4-腈
根據通用程序Ε，使4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氡基）苯基]四 ( ' 氫-2]^哌喃-4-腈（315 mg，1.55 mmol)、1-(3-氯-丙基卜2-甲 基-° 比略 π定（400 mg，2.48 mmol)、DMF(6 ml)及 K2C03(833 mg，6.03 mmol)共同反應。藉由以DCM:MeOH:NH3(92:6:2) 作為溶離劑之二氧化矽層析進行純化以提供呈橘黃色油狀 之標題化合物（450 mg，88%)。 ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.37 (d, 2Η)? 6.93 (d? 2H)? 4.12-3.99 (m5 4H)? 3.89 (td5 2H)5 2.35-1.62 (m5 14H)? 1.42 (m，1H)，1.09 (d，3H) 〇 i / 實例79 : 4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-腈
根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-派喃-4-腈（750 mg，3.69 mmol)、4-(3-氣-丙基）-硫代 嗎啉（1·06 g，5.91 mmol)、DMF(15 ml)及 K2C〇3(2.05 g， 14.83 mmol)共同反應。藉由以DCM:Me〇H:NH3(96:3:l)作 125746.doc -155- 200815412 為溶離劑之二氧化矽層析進行純化以提供呈奶白色固體狀 之標題化合物（365 mg，29%)。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.37 (d，2H)，6.93 (d，2H)， 4.12-4.04 (m，2H)，4·01 (t，2H)，3.89 (td，2H)，2.77-2.64 (m5 8H)，2·54 (t，2H)S 2.16-1.99 (m，4H)，1·95 (p5 2H)。 實例8〇:4-{4-[3-(1-酮基-硫代嗎琳冰基）_丙氧基卜苯基}_ 四氫哌喃齡4-腈
將過硼酸鈉四水合物（221 mg，1.43 mmol)及冰乙酸（5 ml)加熱至50至60°C且一次性添加4-[4-(3-硫代嗎琳-4-基丙 氧基）苯基]四氫哌喃-4-腈（500 mg，1.43 mmol)，且維持加 熱3小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度並過濾。將濾液 添加至冰水（15 ml)中且以EtOAc(3x5 ml)萃取，之後將其 Q 丢棄。將水相以2 Μ氫氧化鈉鹼化至pH 8-9且以DCM(3x25 ml)萃取，以MgSCU乾燥，過濾且在35 °C下於真空中濃 縮。使粗材料經DCM:MeOH:NH3(97「2:l至92:6:2)溶離於二 氧化矽上進行層析，以提供呈白色固體狀之標題化合物 (300 mg5 5 8%) 0 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.38 (d? 2H)? 6.92 (d? 2H)? 4.11-4.05 (m5 2H)，4·〇3 (t，2H)，3.89 (td，2H)，3.15-3.03 (m， 2H)，2.94-2.67 (m，6H)5 2.63 (t，2H)，2.16-1.92 (m，6H)。 實例81 : 4-{4_[3-(l，l_二酮基_1λ6_硫代嗎啉·‘基）丙氧基卜 125746.doc -156- 200815412 苯基}四氫-旅喝_4_猜
將三氟-過乙酸（溶於TFA中，4 M，0.72 ml)逐滴添加至4-[4-(3-硫代嗎琳-4-基-丙氧基）苯基]四氫α辰喃-4-腈（500 mg， 1·44 mmol)於TFA(1.65 ml)中之溶液（〇至5°C)中。將該反應 溫至室溫且攪样3小時。將另一部分三氟-過乙酸（溶於TFA 中，4 M，0.097 ml)[藉由添加 27.5% Η2Ο2(0·94 ml)至 TFA(1.56 ml)中所製備之4 Μ溶液]添加至該反應中且擾拌 隔夜。將反應混合物冷卻至〇至5。(：，以DCM(20 ml)稀釋且 以NaOH(5 Μ溶液，12 ml)中止以達到pH 1〇。以DCM(3x20 ml)來萃取該混合物，將經組合之dcm萃取物經MgS04乾 餘、過慮且於真空下?辰細。將經分離之黃色油狀物藉由以 DCM(95):MeOH(4):NH3(l)溶離之鹼性氧化鋁管柱層析進 行純化以產生呈奶白色固體狀之標題化合物（23〇 mg， 42%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·39 (d，2H)，6.92 (d5 2H)， 4.12-4.05 (m，2H)，4.03 (t，2H)，3.89 (td，2H)，3.11-2.96 (m， 8H)，2.71 (t，2H)，2·15-1·99 (m，4H)，！·96 (p，2H)。 實例82 : 4-{‘[3-(4-羥基哌啶基）丙氧基]苯基}四氮二哌 σ南-4-猜 125746.doc -157- 200815412
根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯啶-1基丙氧基）苯基]四 氫-2H-旅喃-4-腈（533 mg，2·62 mmol)、1-(3-氣-丙基）-¾匕略 啶-4-醇（750 mg，4·22 mmol)、DMF(10 ml)及 K2C03(1.44 g， mmol)共同反應。藉由以DCM:MeOH:NH3(92:6:2)作
為溶離劑之二氧化矽層析進行純化以提供呈奶白色固體狀 之標題化合物（550 mg，61%)。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.38 (d5 2Η)? 6.93 (d? 2Η)5 4.13-4.G4 (m，2Η)，4.G2 (t5 2Η)，3·89 (td，2Η)，3.70 (m， 1H)，2·87-2·71 (m，2Η)，2·50 (t，2H)，2.23-1.84 (m，10H)， 1.68-1.49 (m5 3H) 〇 實例8：5 · 4-(4-{3-[4-(2 -經乙基）-派唆-1-基]丙氧基}苯基）_ 四氫-痕喃-4-猜
Lj 根據通用程序E，使4-[4-(3-。比洛咬-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃-4-腈（185 mg5 0.91 mmol)、2-[l-(3'氣-丙基）· 略咬-4** 基]-乙醇（300 mg，1.46 mmol)、DMF(4 ml)及 K2C03(497 mg5 3.60 mmol)共同反應。藉由以 DCM:MeOH:NH3(92:6:2)作為溶離劑之二氧化矽層析進行 125746.doc -158- 200815412 純化以提供呈淡粉紅色固體狀之標題化合物（22〇 mg， 65%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37 (d5 2H)5 6.93 (d, 2H)? 4·11-4·04 (m，2H)，4.01 (t，2H)，3.89 (td，2H)，3·70 (t，2H)， 2.97-2.87 (m，2H)，2.48(t，2H)，2.15-1.88(m，8H)5：L77-1·57 (m5 3H>，1.57-1.38 (m5 3H)，1·35-1.21 (m，2H)。 實例84 : l-{3-[4-(4-氰基-四氫-哌喃_4·基卜苯氧基卜丙基卜 哌啶-4_羧酸醢胺
根據通用程序E，使4-[4-(3 j比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃-4-腈（200 mg5 0.98 mmol)、1-(3-氯-丙基）-口辰 啶-4-羧酸醯胺（200 mg，0.98 mmol)、DMF(4 ml)及 K2CO3(550 mg，3.98 mmol)共同反應。將反應混合物傾入 水（30 ml)中，將所得沈澱物過濾且再溶解於dCM(20 ml) 中。將DCM溶液以NaOH溶液（2 M，2x5 ml)及水（5 ml)洗 滌，以MgSCU乾燥，過濾且在35 °C下於真空中濃縮，以 EtOH來替代殘餘DCM以提供呈奶白色固體狀之標題化合 物（210 mg，58%)。 丨H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6.93 (d，2H)， 5·45 (br s，1H)，5·35 (br s5 1H)，4·12-4·05 (m，2H)，4.02 (t， 2H)5 3.89 (td? 2H)? 3.03-2.92 (m5 2H)? 2.50 (t? 2H)5 2.22- 125746.doc -159- 200815412 1.84 (m，11H)，1.81-1.67 (m，2H)。 實例8S : 4-{3-[4-(4-氰基四氫痕喃-4-基）-苯氧基]丙基卜哌 嗪-1-羧酸乙酯
\〇 根據通用程序E，使4-[4-(34b咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃-4-腈（500 mg，2.46 mmol)、4-(3-氯-丙基）-哌 嗪-1-羧酸乙酯（570 mg，2.43 mmol)、DMF(l〇 ml)及 K2C03(1.36 g，9.84 mmol)共同反應。將有機相經2 Μ Na〇H(3.x20 ml)、水（2x20 ml)洗滌，以 MgS04 乾燥，過濾 且在35 °C下於真空中濃縮。使粗產物經 DCM:MeOH:NH3(97:2:l)溶離於二氧化矽上進行層析以提 供呈奶白色固體狀之標題化合物（280 mg，28%)。
Lj iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6.93 (d，2H)， 4.14 (q，2H)，4.11-4.05 (m，2H)，4·03 (t5 2H)，3.89 (td，2H)， 3.55-3.42 (m? 4H)； 2.53 (t5 2H)? 2.47-2.36 (m5 4H)? 2.15-1·92 (m，6H)，1.26 (t，3H) 〇 中間體3〇· 4-(3_氣-丙基）-旅嗅_1_緩酸第三丁酿 根據通用程序A，使4-哌嗪-1-羧酸第三丁酯（4.〇 & 215 mmol)、丙酮（80 ml，20 體積）、5 M Na〇H 溶液（516 ⑷，12 當量-漠-3-氯丙院（10.15 g，64·5 _〇1，3當幻共同反 應以產生呈無色油狀之標題化合物（2.7 § g，6 % 。 125746.doc -160- 200815412 實例86 : 4-{3-[4-(4-氟基-四氫-哌喃-4-基）-苯氧基卜丙基卜 哌嗪-1-羧酸第三丁酯
根據通用程序E，將4-[4-(3-吡咯碇-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃 腈（200 mg，0·99 111111〇1)、4-(3-氯-丙基）-哌 嗪-1-羧酸第三丁酯（203 mg，0.76 mmol)、DMF(4 ml)及 K2C〇3(553 mg，4·00 mmol)加熱至70°C並逐漸完成反應。 將有機相以2 M NaOH(3x20 ml)、水（2x20 ml)洗滌，以 MgSCU乾燥，過濾且在35°C下於真空中濃縮以提供呈奶白 色固體狀之標題化合物（272 mg，64%)。 T NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6.93 (d，2H)， 4.11-4.04 (m，2H)，4.03 (t，2H)，3.89 (td，2H)，3.50-3.37 (m5 4H)，2.53 (t，2H)，2.45-2.34 (m，4H)，2.15-2.00 (m，4H)， 1.97 (p，2H)，1·46 (s，9H)。 實例87 : 4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基）苯基】四氫哌喃-4-腈
將二噁烷（4 M，1.8 ml)中之4-{3-[4-(4-氰基-四氫-哌喃-4-基）-苯氧基]-丙基}-派唤-1 -魏酸第三丁醋（500 mg，1.1 6 125746.doc -161 - 200815412 mmol)、MeOH(5 ml)、1，4-二噁烧（1 mi)及 HC1於周圍溫度 下擾择隔仪。將反應混合物在40 C下於真空中濃缩且以
TBME(5 ml)稀釋。添力口 NaOH水溶液（2 Μ溶液）以達到pH 14，且將該混合物分離且以TBME(2x5 ml)萃取。將經組合 之有機萃取物經MgSCU乾燥，過濾且於真空下濃縮以提供 _ 呈黃色油狀之標題化合物（275 11^，72%>。 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.38 (d5 2H)? 6.93 (d 2H) 4·11-4·05 (m，2H)，4.03 (t，2H)，3.89 (td，2H)，2·9〇 (t，4H)， 2.51 (t，2H)，2.44 (brs，4H)，2.15-2.00 (m，4H)，1.97 (m 2H)，1 jVbrs，1H) 0 實例88 : 4-(4-{3-[4-(2-胺基丙醯基）哌嗪基]丙氧基}苯 基）_四氫哌喃-4-腈
ϋ 將4 [4-(3-哌嗪-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4_腈（265 〇·81 mmol)、DCM(1〇 6 ml)、h〇bt(12〇 叫，〇 89 議叫及 FMoc (L)j 胺（277 mg，〇·89 mmol)及 EDC1.HC1(171 mg， 〇·89 mmol)於周圍溫度下攪拌隔夜。添加水（i〇 且攪拌 1 λ!日寸，過濾該混合物且將有機相分離且以水（1 〇 mi)洗 兄r、將有機相經MgS〇4乾燥、過濾且在35。〇下於真空中濃 縮。將殘餘物溶解於DCM(9 ml)中且添加哌啶（86 mg，1〇 mmol)，將該混合物於周圍溫度下攪拌丨小時。將水（5 ―) 125746.doc -162- 200815412 添加至該反應混合物中，且腺士 將有機相分離、以1^304乾 燥、過濾且在35。(：下於直空中… gS〇4乾 一 使粗材料經dCM中之 2% MeOH溶離於二氧化矽進行声 9 &供標題化合物（13 6 mg，42%) 〇 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7 38 咖 J Λ3δ (d，，6.93 (d，2H)， 4.11-4.05 (m, 2H)S4.03 (t, 2H), 3.89 ^ ^ ^ 3.65(brs，2H),3.49(brs，2H)，2 55 (t，2H)，2 45 ^s, Γ 4H)5 2.14-2.00 (m? 4H)5 1.97 (m? 2H) 1 ru 、1.58 (br s5 2H)? 1.25 (d? 3H) 〇 中間體31 · 2-[(3-氣-丙基）_甲基_胺基卜乙醇 根據通用程序A，使2-(甲胺基）·乙醇（ι 〇 §，ΐ3·3 mmol)、丙酮（20 ml，20 體積）、5 M Na〇H 溶液（3i9 mi, ΐ2 當量）及M臭一 3-氯丙烷（6.28 g，39.9 mm〇l，3當量）共同反應 以產生呈無色油狀之標題化合物（114 g，55%)。 125746.doc 實例89 : 4-(4-{3-[(2-羥乙基）甲胺基]丙氧基卜苯基）四_氫哌 p南-4-猜
根據通甩程序E，使4-[4-(3-咣咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-旅喃-4-腈（800 mg，3.94 mmol)、2-[(3 -氯-丙基）-甲 基-胺基]-乙醇（595 mg，3.94 mmol)、DMF(8 ml)及 K2C03(2.18 g5 15.76 mmol)共同反應。將有機相以2 μ -163 - 200815412
NaOH(3x20 ml)、水（2x20 ml)洗滌，以 MgS04 乾燥，過淚 且在3 5 °C下於真空中濃縮以提供呈淺黃色油狀之標題化合 物（550 mg5 44%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.37 (d，2H)，6·92 (d，2H) 4.11-4:04 (m，2Η)，3·88 (dt，2Η), 3·60 (t，2H)，2.61 (t，2H)， 2·56 (t，2H)，2·37 (br s，1H)，2·29 (s，3H)，2.15丄91 (m， 6H) 〇 實例9〇: 4_[4-(2-。比洛咬-1-基乙氧基）苯基]四氣旅π南-心腈
根據通用程序E，使4-[4-(3-吼咯啶-1基丙氧基）苯基]四 氫- 辰喃-4-腈（570 mg，2.82 mmol)、1 _(2_ 氣-乙基比口各 啶（300 mg，2.25 mmol)、DMF(5.7 ml)及 K2C03(1.56 g，1.13 mmol)共同反應。將有機相以2 M NaOH(3x20 ml)、水（2x U 20 ml)洗滌，以MgSCU乾燥，過濾且在35°C下於真空中濃 縮。使粗材料經DCM中之5% MeOH及梯度至DCM中之10% MeOH溶離於二氧化矽上進行層析，以提供呈奶白色固體 狀之標題化合物（400 mg，47%)。 】H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6.95 (d，2H)， 4·13 (t，2H)，4.10-4.03 (m，2H)，3·89 (td，2H)，2·92 (t5 2H)， 2.64 (br s5 4H)5 2.1 5- 1.99 (m? 4H)5 1.88-1.76 (m? 4H)-實例91 : 4-[4-(2-曱基-3-吡咯啶小基丙氧基）苯基卜四氫- 125746.doc -164- 200815412 哌喃-4-腈
err 根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基）-四氫-p底喃-4-腈 (790 mg，3.87 mmol)、1-(3-氯-2-甲基-丙基）-吡咯啶（500 mg，3.10 mmol)、DMF(5 ml)及 K2C〇3(2.14 g，15.50 mmol) () 共同反應。將有機相以2 M NaOH(3x20 ml)、水（2x20 ml) 洗滌，以MgS〇4乾燥、過濾且在35t下於真空中濃縮以提 供呈黃色固體狀之標題化合物（979 mg，96%)。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.37 (d? 2H)3 6.95 (d5 2H)5 4.11-4.03 (m，2H)，4.02 (dd，1H)，3.89 (td，2H)，3.77 (dd， 1H)，2.60-2.42 (m，5H)，2.32 (dd，1H)，2.22-1.99 (m，5H)， 1.82-1.72 (m，4H)，1.07 (d，3H)。 中間體32 : 1-(3-氣-1-甲基-丙基）-吡咯啶鹽酸鹽 G 步驟1 : 於 N2下，將吡咯 π定（28.15 g，0.4 mol)、曱苯（200 ml)、催 化性對TsOH(2〇0 mg)及乙醯乙酸乙酯（2〇 g，〇·ΐ5 mol)連同 迪恩-斯達克裝置回流3小時。將反應冷卻至室溫且於真空 下濃縮。將 NaBH4(3.1 g，82 mmol)溶解於 MeOH(50 ml)中 且冷卻至0-5°C。將MeOH(25 ml)中之先前粗反應產物的一 部分（5 g5 27 mmol)添加至該反應混合物中且攪拌72小時。 將反應以NaOH(l% w/w，5 0 ml)水溶液中止且於真空下濃 125746.doc -165» 200815412 縮。以ΤΒΜΕ(3χ5〇 mi)來萃取水相。將經組合之有機萃取 物經MgSCU乾燥，過濾，以TBME洗滌且於真空下濃縮以 產生標題化合物、3 -吡洛啶-1 -基-丁酸乙g旨及殘餘
ΤΒΜΕ(3·5 g)之混合物。在 〇·5°〇下，於n2下將 THF(20 ml) 中之混合物（3·5 g)添加至LiAlH4(溶於THF中，1 μ，33·5 ml, 33·5 mmol)溶液中。將該反應溫至室溫且攪拌3小時。 將該反應以0-5°C之NaOH(l% w/w，50 ml)水溶液來中止， 過濾、且以THF(3x20 ml)洗務。將經組合之有機物經MgS04 乾燥’過濾’以THF洗滌且於真空下濃縮以產生呈黃色油 狀之3-吡咯啶-1-基-丁、1-醇（2 g，73%)。 步驟2 : 將 3-吡咯啶-1-基-丁-1-醇（ΐ·〇 g，7 mmol)溶解於 DCM(20 ml)中。將該反應冷卻至〇-5°C且緩慢添加亞硫醯氣（1.65 g， 14 mmol)。將反應溫至室溫且攪拌隔夜。將反應於真空下 濃縮且與DCM(20 ml)共沸以產生呈褐色油狀之標題化合物 (1.4 g? 100%) 〇 實例92 : 4-[4-(3-吡咯啶-1-基丁氧基）苯基]四氫哌喃_4_腈
根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基卜四氫-哌喃-4-腈（1.0 g，4.9 mmol)、1-(3-氯-l-甲基-丙基）^比洛咬（780 mg5 3.90 mmol)、DMF(20 ml)及 K2C03(2.7l g，19.60 mmol)共同反 125746.doc -166- 200815412 應。將有機相以2 M NaOH(3x20 ml)、水（2x20 ml)洗滌， 以MgS〇4乾燥、過濾且在35。〇下於真空中濃縮，並藉由以 乙腈/水/0.1 % TFA作為梯度溶離之預備性HPLC純化以提供 呈黃色油狀之標題化合物（12〇 mg，9%)。 ]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6.93 (d，2H)， 4.15-3.98 (m5 4H)? 3.89 (td5 2H)5 2.75-2.5 1 (mv5H)? 2.22-1.74 (m5 l〇H)5 1.17 (d5 3H) 〇 實例93 : 4-{4-[2-(l-甲基吡咯咬基)乙氧基]苯基}四氫_ f 哌喃-4-腈 η
根據通用程序Ε，使4-(4-經基-苯基）-四氫- π辰喃-4-腈（1·〇 g，4.9 mmol)、2-(2-氣-乙基）-1-甲基-吡咯啶（722 mg，3.90 mmol)、DMF(20 ml)&K2C03(2.71g，19.60 mm〇l)共同反 應。將有機相以2 M NaOH(3x20 ml)、水（2x20 ml)洗滌， 以MgSCU乾燥、過濾且在35°C下於真空中濃縮，並藉由以 DCM:MeOH:NH3(95U)溶離之預備性TLC純化以提供呈 黃色油狀之標題化合物（180 mg，15%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6·93 (d，2H)， 4.12-4.03 (m，4Η)，3·89 (td，2Η)，3·08 (m5 1Η)，2·35 (s， 3H)，2.29-1.94 (m，8H)，1.85-1.65 (m，2H)，1.62-1.50 (m， 2H) 〇 125746.doc -167 ► 200815412 實例94 : 4-[4-(l-異丙基哌啶_4_基氧基）苯基]四氫哌喃_4_腈
在畫溫下’於N2下將DMF(2 ml)中之4-(4-經基-苯基）_四 氫-哌喃-4-腈（459 mg，2·26 mmol)添加至 NaH(l〇〇 mg，2.5 mmol)溶於DMF(2 ml)中之溶液中。將反應攪拌！小時且緩 慢添加1-異丙基-旅啶-4-基甲磺酸酯（400 mg，1.81 mmol)溶 於DMF(1.3 ml)中之溶液。將反應加熱至75°C且攪拌6小 曰守。將反應冷卻至室溫且以TB ME (20 ml)、水（1〇 ml)及5 M NaOH溶液（10 ml)稀釋。將有機層以2.5 M NaOH(2x20 ml)、鹽水（2x20 ml)洗滌，以MgS04乾燥、過濾且於真空 下濃縮。將粗反應產物藉由以DCM:MeOH:NH3(98:l:l)溶 離之連續管柱層析進行純化，以產生呈淺黃色固體狀之標 題化合物（116 mg，19%)。 (j NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.37 (d，2H)，6·93 (d5 2H)， 4.30 (m，1H)，4.12-4.02 (m5 2H)，3.89 (td，2H)，2·84_2·68 (m，3H)，2.45-2.34 (m，2H)，2.15-1.96 (m5 6H)，1.88-1.75 (m，2H)，1.06 (d，6H)。 實例95 ·· ‘[4-(l-環戊基哌啶I基氧基)苯基]四氫哌喃冰腈
125746.doc -168- 200815412 在室溫下，於A下將DMF(2 ml)中之4-(4-羥基-苯基）_四 氫-旅喃-4-腈（459 mg5 2.26 mmol)添加至 NaH(l〇〇 mg，2.5 mmol)溶於DMF(2 ml)中之溶液中。將反應攪拌1小時且緩 慢添加1 -環戊基底ϋ定-4-基甲石黃酸酯（447 mg，1 · 8 1 mmol)溶 於DMF( 1.3 ml)中之溶液。將反應加熱至75 °C且攪拌6小 時。將反應冷卻至室溫且以TBME(20 ml)、水（1〇 mi)及5 M NaOH溶液（10 ml)稀釋。將有機層以2.5 M NaOH(2x20 ml)、鹽水（2x20 ml)洗滌，以MgS04乾燥，過濾、且於真空 下濃縮。將粗反應產物藉由以DCM:MeOH:NH3(98:l:l)溶 離之連纟貝管柱層析進彳亍純化’以產生呈淺黃色固體狀之標 題化合物（81 mg，13°/。）。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·37 (d，2H), 6·93 (d，2H)， 4·36 (m5 1Η)，4.11-4.04 (m5 2Η)，3·89 (td，2Η)5 2.91-2.77 (m，2H)，2.67-2.25 (m，2H)，2.15-1.99 (m，7H)，1.95-1.81 (m，4H)，1.78-1.64 (m，2H)，1.62-1.39 (m，4H)。 中間體33及34 : 4-[4-(3-氣-丙氧基）_苯基]_四氫哌喃一-腈 及4_[4_(3•演-丙氧基）_苯基卜四氫痕味-“猜 將4-(4-經基-苯基）·四氫♦南_4_腈（3 4 g，16 73議叫溶 於DMF(75 ml)中且隨後於6〇 t下添加Cs2C〇3(4 84 g， 25.095 mmol) ’繼而逐滴添加^溴」·氯丙烷（2 45 m”。於 6〇t下持續加熱隔夜。首先將反應混合物濃縮且藉由添加 水來中止，並以乙酸乙S旨萃取。將化合物藉由管柱層析（〇_ 14% ’乙酸乙醋·己烧）進行純化。產率：3.3以氯與漠化合 物的10:3混合物之70%)。 125746.doc -169- 200815412
將鹵化物（〇·7 mmol)、Cs2C〇3(〇.350 g，1.07 mmol)、碳 化鉀（0.180 g，1.07 mmol)及胺類（NR7R8)(1.07 mmol)於 DMF(7 mL)中之混合物在70°C下加熱隔夜。將該混合物冷 卻至周圍溫度，添加水且所得混合物以二氯曱烷萃取，並 將有機萃取物經Na2S04乾燥、過濾且於真空下濃縮。以急 驟層析法（20 g矽膠，DCM/MeOH梯度）來進行粗材料之純 化。 實例96 : 4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-腈
根據通用程序F，使用嗎啉作為胺來獲得該化合物。以 二氯甲烷中之醚/HC1 2 Μ及醚中之結晶來製備作為分析樣 品之鹽酸鹽。 產率=34% ]H NMR (400 MHz? DMSO-D6) δ 1.95-2.12 (m, 4H); 2.16- 2.25 (m? 2H); 3.01-3.12 (m5 2H); 3.19-3.27 (m5 2H); 3.40- 3.48 (m5 2H); 3.60-3.69 (t5 2H); 3.80-3.89 (m? 2H); 3.91- 4.03 (m? 4H); 4.08-4.13 (m3 2H); 7.20 (d3 2H); 7.46 (d3 2H); 125746.doc -170- 200815412 11.33 (bs? 1H) 〇 實例97 · 4-{‘[3-(4-甲基-哌嗪-1-基卜丙氧基]苯基丨四氫-哌 p南-4-腈 力、
HCi HCI 根據通用程序F，使用丨-曱基哌嗪作為胺來獲得該化合 〇 物。以二氣甲烷中之醚/HC1 ! M來製備作為分析樣品之鹽 酸鹽且用戊烷濕磨之。 產率=57% ；H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.85 (bs, ιΗ)3 7.46 (d5 2H), 7.02 (d, 2H), 4.13 -4.07 (m5 2H)5 4.Ο3 .3.96 (m, 2H)! 3.84-3.18 (m，12H)，2.87_2.78 (m，3H)，2·24_2 i3 ㈤，坤， 2· 11 - 1.96 (m，4H)。 實例98 : M4-[3-(2-甲基-旅咬小基卜丙氧基]苯基}_四氮_ 哌喃-4-腈 Π
根據通用程序F，使用2_曱基㈣作為胺來獲得該化合 物。以二氣甲烧中之醚/HC1 1M來製備作為分析樣品之鹽 酸鹽且用戊烷濕磨之。 產率=28% 125746.doc -171 - 200815412 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-D6) δ 10.22 (bs，、Η)，7·46 (d 2Η)，7.01(d，2Η)，4·13-4·06 (m，2Η)，4·〇3-3·96 (dd，2Η)， 3.69-3·60 (t，2Η)，3·48-3·38 (m，1Η)5 3·25_3·06 (m，3Η)， 3.01-2.90 (m，1Η)，2·21-1·95 (m，7Η)，(m，5Η)5 1.56Ί.39 (m，1Η)，1·32 (d5 2Η)，1.24 (d，1Η)。 實例99 : 4-{4-[3-(3'甲基-哌啶-1-基μ丙氧基】苯基卜四氫_ 哌喃-4-腈
根據通用程序F，使用3-甲基哌啶作為胺來獲得該化合 物。以二氣甲院中之醚/HC11 Μ來製備作為分析樣品之鹽 酸鹽且用戊烷濕磨之。 Ο 產率=52% Ο !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1〇.32 (bSj 1Η), 7.46 (ά? 2Η)5 7.〇l(d3 2Η)5 4.1 1-4.05 (t, 2Η)3 4.03-3.96 (dd, 2Η)! 3-69-3.60 (t, 2Η), 3.48-3.35 (m5 2Η)5 3.19-3.11 (m, 2U), 2-82-2.72 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2R), 2-12-1.90 (m, 5H), 1.85-1.70 (m, 3H), l.i2-i.〇2 (m, 1H)5 0.89(d，3H)。 ? 實例100 : 4-{4-[3-(4-甲基-哌淀-1-基> 丙氧基】苯基卜四氫_ 哌喃-4_腈 125746.doc -172- 200815412 η
根據通甩程序F，使用4-甲基哌啶作為胺來獲得該化合 物。以二氯甲烷中之醚/HC1 i M來製備作為分析樣品之鹽 酸鹽且用戊烷濕磨之i 產率=60% NMR: (400 MHz，DMSO-D6) δ 10·18 (bs，1H)，7 46 (d， 2H)，7.01(d，2H)，4.11-4.05 (t，2H)，4·〇3_3·96 (dd，2H)， 3.69-3.60 (t，2H)，3.49-3.42 (m，2H)，3·以3 u (m，2H)， 2.94-2.83 (m，2H)，2.22-2.13 (m，2H)，2·11]·95 (m，4H)， 1.81-1.73 (m? 2H)5 1.65-1.54 (m? 1H)5 1.53-1.41 (m? 2H)5 0.91 (d； 3H) 〇 實例101 : 4-[4-(3-氮雜環庚烷-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-腈
根據通用程序F，使用六亞甲基亞胺作為胺來獲得該化 合物。以二氯甲烷中之醚/HC1 1 Μ來製備作為分析樣品之 鹽酸鹽且用醚濕磨之。 產率=9% ]H NMR (400 MHz? DMSO-D6) δ 10.54 (bs5 1H)5 7.41 (d5 125746.doc -173- 200815412 2Η)，7.01(d，2H)，4.1卜4.05 (t，2Η)，4.03-3.96 (dd，2H)， 3·69-3.60 (dt，2H)，3.41-3.30 (m，2H)，3.24-3.17 (m，2H) 3.16-3.06 (m，2H)，2.24-2.16 (m，2H)，2.12-1.95 (m，4H)5 1.92-1.76 (m，4H)，1.72-1.52 (m，4H) 〇 實例102 : 4-{4-[3-(4,4_二氟-旅啶小基）_丙氧基i苯基[四. 氫哌喃-4-腈 〇
Ο 根據通用程序F ’使用4,4-二氟旅。定鹽酸鹽（添力口 (C2H5)3N以獲得游離鹼）作為胺來獲得該化合物。以二氯甲 烧中之醚/HC1 1 Μ來製備作為分析樣品之鹽酸鹽且用驗濕 磨之 產率=9% Ο NMR : (400 MHz，DMSO-D6) δ 10.28 (bs，1Η)，7.46 (d， 2H)5 7.01(d，2H)，4.12-4.07 (t，2H)5 4.03-3.96 (dd，2H)， 3.69-3.59 (dt，4H)，3.33-3.25 (m，2H)，3.21-3.11 (m，2H)5 2.39-2.27 (m，2H)，2.27:2.17 (m5 2H)，2.12-1.95 (m5 4H)。
n .N
根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基）-四氫-哌喃-4_腈（1.5 125746.doc -174- 200815412 g，7·39 mmol)、1-溴-4-氣丁烷（1·7 ml, 14·77 mmol)、 DMF(20 ml)&K2C03(4.1 g，29.56 mmol)共同反應。藉由以 乙酸乙酯：庚烷（33:66)作為溶離劑之二氧化矽層析來進行 純化以提供用於下一卩皆段之溴與氯苯氧基醚的混合物（1 3 g，60%)。將該混合物之一部分g，1 ·7〇 mm〇i)及π比略嚏 (0·42 ml5 5·11 mmol)於 EtOH(5 ml，10體積）中回流隔夜。將 該反應於真空下濃縮且在2 M NaOH(10 ml)與乙酸乙_ (1〇 ml)之間分溶。以乙酸乙酯（3χ1〇 mL)來萃取水相。將經組 合之乙酸乙酯層以鹽水（3xl〇 ml)洗滌，以MgSCU乾燥，過 濾、，以乙酸乙酯洗滌且於真空下濃縮。以DCMiMeOHiNE^ (95 :4:1)逐漸增加(93:6:1)作為溶離劑， 藉由二氧化矽層析來進行純化以產生呈淺黃色固體狀之標 題化合物（350 mg，63%；)。 】NMR (4G0 MHz，DMSO-d6) δ 7.38 (d，2H)，6.92 (d，2H)， 4.11-4.03 (m，2H)，3.99 (t，2H)，3.89 (td，2H)，2.58-2.43 (m， 6H)，2.15-1.99 (m，4H)，1·89-1·64 (m，8H)。 中間體35: l-[4-(3-溴-丙氧基卜苯基卜環己腈 將1-(4-羥基苯基）環己腈（2·〇 g，i〇 mm〇i)溶於丙酮（15〇 mL)中且隨後添加cS2c〇3(8.1 g，25 mmol)，繼而逐滴添加 1，3-二溴丙烷（5·1 mL，5 0 mmol)。將該混合物於7〇〇c下加 熱3小時。在冷卻及過濾之後，濃縮該混合物且將殘餘物 藉由急驟層析法（50 g矽膠，DCM)純化以提供標題化合物 (2.8 g，87%)。注意··烯丙基衍生物作為雜質存在。 通用程序G : 125746.doc •175- 200815412
將1-[4-(3-漠-丙氧基）-苯基]-環己腈（0.660 g，2·0 mmol)、胺（NR7R8)(0.260 g，3·0 mmol)、碳酸鈉（〇·320 g，3 mmol)、碘化鉀（20 mg)及20 mL丁醇之混合物於i〇〇°c下加 熱4小時。在冷卻之後，添加水以中止反應且以DCM來萃 取該混合物。將有機萃取物以NaHC03飽和水溶液、水來 洗務，且經Na2S04乾燥、過渡且濃縮。將殘餘物藉由急驟 層析法（DCM及 DCM/MeOH(10% NH3))純化以提供(0.440 g， 67%) 〇 實例1〇4 · 1-[4_(3 •旅咬-1-基-丙氧基）-苯基]-環己-猜
C， 根據通用程序G，將1-[4-(3-溴-丙氧基）-苯基]-環己腈 (0.660 g5 2.0 mmol)、嗓口定（0.260 g，3.0 mmol)、碳酸鈉 (0.320 g，3 mmol)、碳化 lf(20 mg)及 20 mL 丁醇之混合物 於1 0 0 °C下加熱4小時。冷卻之後，添加水以中止反應，且 以DCM來萃取該混合物。將有機萃取物以NaHC03飽和水 溶液、水洗滌，且經Na2S04乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物 藉由急驟層析法（DCM及DCM/MeOH(10% NH3))純化以提 供標題化合物（0.440 g，67%)。 NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.37 (d? 2Η)? 6.90(d? 2Η)? 4·00 (t，2Η)，2·49-2·36 (m，6Η)5 2.17-2.09 (m，2Η)，1.97(qt， 125746.doc •176- 200815412 2H)，1.88-1.67 (m，7H)，1.62-1.55 (m，4H)，1.47-1.40 (m， 2H)，1.32-1.20 (m，1H)。 通用程序HE :
f、
(R_〇H)(o.8當量）及PPh3(1當量）共同混合於THF(i〇體積）中 且冷卻至0。〇。將THF( 10體積）中之DIAD(丨當量）緩慢添加 至反應中，且讓其溫至室溫隔夜。以2 M 溶液（1〇體 積）來中止反應且以乙酸乙酯（3χ10體積）萃取。將水相以 NaOH(約30體積）鹼化至ρΗ 14，且以乙酸乙醋（3χΐ〇體積） 萃取。將有機物經MgSCU乾燥，過濾且在351下於真空中 濃縮。藉由以（DCM中之10% Me0H)作為溶離劑之二氧化 矽層析來純化粗材料以提供標題化合物。 實例1〇5 : 4-[4-(2,2_二甲基_3__吡咯啶·^基丙氧基）苯基]四 氫-哌喃-4-腈
根據通用程序Η，使4-(心羥基-苯基y四氫_哌喃-‘腈 (1·29 g，6·4 mmol)、2,2-二曱基 _3-吡咯啶 基 g，5.1 mm〇1)、PPh3(1.67 g，6.4 mmol)、THF〇6 ㈣及 125746.doc -177- 200815412 DIAD(1.25 ml? 6.4 mmol)共同反應。使粗材料經 DCM:MeOH(98 :2)溶離於二氧化矽上進行層析。將所得固 體於TBME:庚烷（1:2，1 ml)中調成漿液，以提供呈白色固 體狀之標題化合物（120 mg，5%)。 ]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.37 (d，2H)，6.94 (d5 2H)， 4.12-4.03 (m，2H)，3.89 (td，2H)，3.71 (s，2H)，2·57 (brs， 4H)，2·47 (s，2H)，2·15，1·99 (m，4H)，1.70 (brs，4H)，1·〇〇 (s? 6H) 〇 實例106 : 4-[4-(3_。比洛咬-1-基丙氧基）苯基]四氫派味_ 4-羧酸醯胺
於80 C下’以多石粦酸處理4-[4-(3·ϋ比洛°定-1·基-丙氧基）_ 苯基]-四氫-哌喃-4-腈（400 mg，1.27 mmol)隔夜。在將該混 合物冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯及水。分離有機層。 將含水層以濃NaOH鹼化至pH 10且以DCM萃取。將經組合 之有機萃取物經NaJO4乾燥，過濾，於真空下濃縮且藉由 石夕膠管柱層析（溶離）進行純化以產生標題化合物（88 mg， 26%) 〇 NMR (400MHz，CDC13) δ 7·29 (d，2H)，6.91(d，2H)5 5.64-5.30 (d5 2H)5 4.02 (t? 2H)5 3.76 (t5 4H)? 2.62 (t? 2H)? -•52 (m，4H)，2.37-2.30 (m，2H)5 2.08-1.96 (m，4H)，1.81 一 125746.doc -178 - 200815412 1.75 (m，4H) 〇 實例107 : 4-[4-(3ϋ唆-1-基丙氧基）苯基1四氫_2Η-派喃 4-羧酸
將4-[4-(3-。比咯啶-卜基丙氧基）苯基]四氫_2仏哌喃-‘猜 (2 0 g，0.0636 mol)於濃鹽酸（200 ml, 10體積）中之溶液加埶 4 且於回流下攪拌16小時，之後LC/LCMS分析顯示，反應已 於85-90%轉化率時停止。將溶液於真空下蒸發至乾燥，與 甲醇（200 ml5 20體積）及甲苯（2x200 ml, 2x20體積）共彿以 產生直接使用之米色固體狀標題化合物。 】H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.18 (d，2H)，6.96 (d，2H) 4.12 (t，2H)，3.94-3.84 (m，2H)，3.74-3.66 (m，2H)，3·6〇 (dt，2H)，3.42 (t，2H)，2·50-2·44 (m，2H)，2.26-2·〇〇 (m， 8H)，2.96-2.84 (m，2H); HRMS (ESI+) 334.2013 (M+H)+。 中間體36 : 4-[4_(3_吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_2H_^ 喃-4-羧酸曱酯 將4-[4-(3-°比洛咬-l-基丙氧基）苯基]四氫辰喃-4-缝 酸（23.5 g，0.0636 mol)於甲醇（23 5 ml，10體積）中之懸浮液 攪拌且於氮氣下冷卻至〇至-5 °C。經20分鐘逐滴饋入亞硫 醯氯（9·3 ml，0.1272 mol，0.40體積），保持溫度為_5至+5 125746.doc -179- 200815412 °c。隨後，在氮氣下使所得漿液於回流狀態加熱且攪拌16 小時’之後LC分析顯示1 ·4面積％之酸殘餘。將該溶液在 40°C下於真空中蒸發至乾燥以產生褐色析出物。將該析出 物溶解於乙酸乙酯（118 ml5 5體積）及水（235 ml，10體積）中 且分離该等層。以乙酸乙酯（118 ml，5體積）來洗滌含水層 且以碳酸鉀飽和水溶液（118 ml，5體積）將其鹼化至pH u。 將產物萃取至二氯甲烷（3X118 ml，3x5體積）中且將經組合 之萃取物經硫酸鎂（23 g，1 wt)乾燥，且在4(rc下於真空中 /辰縮以產生王乳霜固體狀之標題化合物（21·7 來自 腈）。 實例108 : {4-[4-(3-吡咯啶基丙氡基）苯基】四氫_211_哌 喃-4-基}甲醇 η
在氮乳下，將無水四氫呋喃（141 ml，10體積）迅速饋入 攪拌且立冷卻（(Mt)之氫化⑽（6.2 g，Gl634 _，〇·44 ^ 中（注意：極放熱）。將所得漿液冷卻至〇_5它，且 分麵逐滴添加心[4〇比,各咬·卜基丙氧基）苯基]四氫 羧酉义甲酉曰（14.1 g，0.0405 8 mol)於四氫呋喃（99 ml，7] =)中之岭液（保持〇-5〇c)。在添加完成時，將反應經外 2至室溫且於仏饥下攪拌3G分鐘，LC分析顯示幻 欲完成。將混合物冷卻至〇至代，極緩慢地添加四氮咬。 125746.doc 200815412 與水之1:1混合物（18.6 ml，1.32體積）（注意：極其放熱，氣 體逸出，溫度保持低於16°C，在反應趨於中止時，反應混 合物凝固且隨後因連續攪拌而變得更自由）。進一步以2〇% w/v氫氧化鈉溶液（6.2 ml，〇·44體積）及水（18·6 ml，132體 積）末中止δ亥混合物，且將所得白色懸浮液於1 8 下劇 烈攪拌30分鐘。將石板藉由過濾來移除且以四氫呋喃（3χ 150 ml)沖洗。將經組合之濾液於4〇它時蒸發至乾燥以產生 呈白色固體狀之標題化合物（12.1 g，94%)。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.25 (d，2H)，6.90 (d，2H)， 4.05 (t5 2H)5 3.80 (dt? 2H)? 3.55 (td5 2H)5 2.60 (t? 2H)? 2.62- 2.41 (m，4H)，2.10 (dt，2H)，2.00 (p，2H)，2.00-1.85 (m， 2H)? 1.95-1.72 (m5 4H) 〇 實例109 : l-[4-(3-吡咯啶基丙氧基）苯基】環_戊_腈
將DMF(3 mL)中之[4-(3-咣咯啶-1-基丙氧基）苯基]乙腈〇 g，4·10 mmol)逐滴添加至 NaH(60%，0.574 g，14.35 mmol) 於DMF(8 mL)中之懸浮液（〇°c)中。將反應混合物於〇〇c下 攪拌5分鐘，隨後於室溫下攪拌3〇分鐘。在冷卻至〇c>c之 後’逐滴添加DMF(2 mL)中之i，4-二溴丁烷（〇·980 mL，8.2 mmol)。將反應混合物溫至室溫，隨後於5〇艺下加熱隔 夜。將其候入經冰冷卻之水中且以DcM萃取。將經組合之 125746.doc -181 - 200815412 有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且於真空下 濃縮。將粗混合物藉由以DCM:MeOH:NH3(99:0:l至 90:1 0:1)梯度溶離之管柱層析進行純化以產生標題化合物 (0.443 g，3 6%) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, 2H)? 6.79 (d, 2H)5 4.02 (m，2Η)，3·18 (m，2H)，2.47-2.28 (m，4H)，2·19-1·75 (m5 11H)，1.19(m，3H)。 Ο 實例110 ·· 4-酮基-1-[4-(3-ϋ比略唆-1-基丙氧基）_苯基]_環己_腈 〇
步驟1 : 將乙腈（185 mL)中之[4-(3-u比咯啶-^基丙氧基）笨基]乙 腈（7 g，28_6 mmol)、苄基三甲基氳氧化銨（溶於甲醇中， 40%，1.3 mL)饋入三頸反應容器中。將該溶液加熱至回流 且逐滴添加丙烯酸甲酯（25 mL，286 mmol)。在回流5小二 之後’將該混合物濃縮至一半’添加二乙醚且將有機物： HC1 ! N及鹽水洗滌，經_〇4乾燥，過遽且濃縮。 餘物藉由急驟層析法純化以提供仁氰基_4·[4·〇·吡口 基丙氧基:l·苯基]-庚二酸二甲酯（8 8 g，74%)。 1 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28 (d, 2H); 6.95 (d ^ 4.03-4.0 (m, 2H); 3.6 (s, 6H); 2,,2,〇 (m? 2H); 2 5；^ ；； (m, 6H); 2.40-2.20 (m, 4H); 2.20-2.12 (m, 2H)； 2.〇8-2.〇 (m 125746.doc -182- 200815412 2H); 1.80-1.75 (m，4H)。 步驟2 ·· 將部分NaH(60%分散液，2.55 g，63·4 mmol)饋入4-氰基-4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）-苯基]-庚二酸二曱酯（8.8 g， 21.1 mmol)於1，2-二曱氧基乙烷（176 mL)中之溶液中。將反 應混合物加熱至回流。4.5小時之後，3/4之溶劑蒸發且將 該混合物以冰浴冷卻至20°c，並以水（100 mL)、HC1 1 N(100 mL)中止。以醚（1〇〇 mL)來萃取含水層。在以NaOH 鹼化之後，以二氯曱烷來萃取水相。將經組合之有機物以 水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮以提供呈油狀之5-氰 基-2 -明基- 5- [4-(3-σ比洛°定-1-基丙氧基）-苯基]-環己烧-緩酸 曱酯（6.6 g，81%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 12·2 (bs，1H); 7.33 (d，2H); 6.95 (d5 2H); 4.08-4.00 (m? 2H); 3.75 (s? 3H); 2.95 (d5 1H); 2.80-2.70 (m5 1H); 2.65-2.60 (m5 2H); 2.50-2.42 (m? 6H); 2·30-2·15 (m，2H); 2.05-1.95 (m，2H); 1.90-1.85 (m，4H)。 步驟3 : 將水（8 ·0 mL)及氯化鈉（6 ·4 g，109 mmol)添加至5-氰基-2-明基-5-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）-苯基μ環己烷羧酸甲酯 (6.6 g，17 mmol)與二甲亞砜（128 mL)之溶液中。將反應混 合物加熱至142-146 °C · 5小時之後，濃縮該混合物且將殘 餘物溶解於DCM(120 mL)中，以水（1〇〇 mL)及鹽水洗滌， 經NasSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法 (70 g矽膠，溶離劑：95/5至90/10之DCM/MeOH梯度）純化 125746.doc -183 - 200815412 以提供呈結晶油狀之4-酮基比咯啶-1-基丙氧基 苯基]-環己腈（2.2 g，45.5%)。於醚中結晶之後，獲得〇·2 g 分析樣品。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 57.32 (d? 2H)? 6.88 (d? 2H), 4.1 (t，2H)，2.95-2.8 (m，2H)，2.65-2.38 (m，l〇H)，2·34·15 (m， 2H)，2.CM .9 (m，2H)，1.8-1.7 (m，4H)。 實例111 : 4-羥基-l-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)_苯基卜環己腈
於〇C下，將4-酮基-l-[4-(3-吡略。定小基丙氧基）_苯基卜 環己腈（0.12 g，0.37 mmol)於二乙醚（5.5 mL)中之溶液逐滴 添力口 至 LiAlH4(0.070 g，1.85 mmol，5 當量）於二乙醚（L9 mL)中之經攪；拌懸浮液中。將反應混合物於周圍溫度下擾 拌4小時。將反應混合物冷卻至〇°c且依次小心地滴入水溶 液、氫氧化鈉（15% w/v，0.08 mL)，且再次添加水。於室溫 下攪拌1 5分鐘之後，將混合物經矽藻土過濾且濃縮。將殘 餘物藉由急驟層析法（10 g矽膠，DCM/MeOH(l〇% NH3))純 化以提供0.050 g標題化合物。 】H NMR (400 MHz，DMSO①6) δ 10·6 (bs，1H)，7·42 (d5 2H)，7(d，2H)，4.卜3.95 (m，2H)，3.6-3.2 (m，5H)，3.03-2.87 (m5 2H)，2.15-1.8 (m5 10H)，1.65-1.5 (m，2H)。 中間體37 : (R)-2-甲基吡咯啶 125746.doc •184- 200815412 如 Acta. Pharm. Suecica 15，255-263; 1978 戶斤述，藉由以 +/-酒石酸再溶解可獲得2-曱基吡咯啶之純對映異構體。 中間體38 : 3-【(2R)-2-甲基口比咯啶-1-基I丙-1-醇 將3-溴丙-卜醇（5.28 mL，58.4 mmol)添加至（R)-2-甲基吡 略咬（7·1 g，58.4 mmol)於水（200 mL)中之溶液中。隨後添 加ΚΟΗ(7·5 3 g，134 mmol)，且將該混合物於周圍溫度下攪 拌48小時。隨後，以二氣甲烷（5x80 mL)及乙酸乙酯（5x80 mL)來萃取該反應混合物。使用MgS〇4來乾燥經組合之有 機萃取物，過濾且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯甲 烷：甲醇：氨（90:10:1)溶離之Biotage®矽膠管柱層析進行 純化以產生呈淺褐色油狀之標題化合物（5.44, 65%)。 LCMS (APCL+)144 (M+H)+。 中間體39 : (3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 於〇°C下，將氫化鈉（溶於礦物油中之80%分散液，940 mg，0.024 mmol)分兩部分添加至（3S)-3-^基σ比洛咬-1-魏 酸第三丁酯（4.00 g，0.02 mmol)溶液中。將反應混合物溫 至室温且於再次冷卻至〇°C之前攪拌1小時。緩慢添加甲基 碘（2.00 mL, 0.032 mmol)且將反應混合物溫至室溫隔夜。 將該混合物緩慢傾入200 mL冰中且攪拌，直至冰完全解 凍。使用二氯甲烷（2x250 mL)來萃取產物，乾燥（Na2S04) 且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯甲烷溶離之 Biotage®石夕膠管柱層析進行純化以產生呈無色油狀之產物 (2.88 g? 67%) 〇 中間體40 : (3S)-3-甲氧基吡咯啶 125746.doc -185- 200815412 於〇°C下，將三氟乙酸（2·5 ml)於二氯甲烷（5 mL)中之溶 液緩慢添加至（3S)-3-曱氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁醋（2 88 g，mmol)溶液中且將反應溫至室溫，並攪拌2·5小時。以飽 和碳酸鈉溶液（100 mL)來中止反應混合物且以二氯甲烷（2χ 2〇0 mL)萃取之。將有機物組合，經硫酸鎂乾燥且於真空 下濃縮。將殘餘物溶於二氣甲烷（30 mL)中且於冰浴中冷 卻至0°C。將氣化氫氣體經懸浮液起泡1小時，且將反應混 合物於室溫下擾拌48小時。以飽和碳酸氫納溶液（1〇〇 mL) 來驗化該反應混合物，且以二氯曱烷(2χ2〇〇 mL)及乙酸乙 醋（3xl5〇 mL)萃取之。於真空下濃縮水相，且隨後以溫甲 醇萃取之以產生標題產物（2.00 g)。 中間體41 : (3R)-1-苄基-3-甲氧基吡咯啶 如以下專利W0 91/08206所述來製備（311)-1-苄基_3-甲氧 基吡咯啶，且將其作為粗混合物用於下一步驟中。 中間體42 : (3R)-3-甲氧基吡咯啶 在周圍溫度下，於碳(25 0 mg，10% w/w)上存在催化量 10% Pd(OH)2之情形下，將（^广^苄基甲氧基咄咯咬 (2·35 g5 12.3 mmol)於含有濃 HC1(1 mL)的曱醇（5〇 mL)中之 浴液於50 pSi下氫化。將反應混合物經矽藻土過渡且以二 氯甲烧（60 mL)及曱醇（60 mL)沖洗以移除該催化劑。以 NaOH(2.〇 M，1 〇 mL)來驗化有機層且以二乙醚（3χ3〇 mL)萃 取之。進一步使用濃HC1將含水層酸化至pH 3，使其於真 空下濃縮且與甲苯共沸以產生無需純化即可進一步使用之 黃色固體狀產物。 125746.doc 200815412 中間體4 3 · 2，2 -二甲基σ比略 步驟1.根據以下文獻（&既〇6111：〇11及八.\¥〇〇(1，871^1:1:， 1999, 55)所述之程序來製備^苄基二甲基吡咯啶。 步驟2 :在周圍溫度下，將扣苄基_2,2_二曱基吡咯咬 (1·02 g，5.40 mmol)於乙醇（⑽‘风濃沉叩.5 mL)中之溶 液於 60 psi 下經 20% Pd(OH)2(1〇〇 mg，1〇% w/w)氫化 4 小 k。將反應混合物經木質纖維過濾以移除催化劑，且另外 添加2 mL濃HC1至該粗產物中。隨後，將反應混合物於真 空下濃縮且使用甲苯使其共沸乾燥以產生呈褐色固體狀之 產物，其似乎具有輕微吸濕性（732 mg，1〇〇%)。 中間體44 : (2R，5S)-2,5-二甲基吡咯啶 如 C· G· Overberger、L· C· Palmer、B· S· Marks 及 N· R· Byrd 之 J. Am· Chem· Soc·，1955，77，4100 所述來製備順 _ 2,5-二甲基咄咯啶之游離鹼。隨後使用HC1(二乙醚中之2.0 Μ >谷液）將此游離驗酸化’該游離驗在過濾且繼而自乙腈及 異丙醇中再結晶之後隨即產生呈白色結晶固體狀之標題化 合物（5.29 g，22%)，順：反比率约為1〇:1比率。 中間體45及46 : 1-[4-(3-溴-丙氧基）苯基]環己-腈及 丙氧基)-苯基]-環己-腈 將K2CO3(3.02 g5 21·9 mmol)添加至1-(4-經基苯基）環己 腈（4.0 g，19.9 mmol)於DMF(5 0 mL)中之溶液中。隨後，逐 滴添加1-溴-3-氯丙烷（1.97 ml5 19.9 mmol)且將該反應於6〇 °C下加熱隔夜。將反應混合物濃縮，藉由添加水（5〇 mL) 來中止，以二氯甲烷（2 X 5 0 mL)萃取且將有機萃取物經 125746.doc -187- 200815412
NaJO4乾燥、過濾且於真空下濃縮。將化合物藉由以二乙 醚：二氯甲烷（50:50至〇:1 〇〇)溶離之Bi〇tage⑧矽膠管柱層析 進行純化。產率：5·32 g(氯與溴化合物的3:1混合物之 96%) 〇 實例112 · 1-(4-{3_[(2以)_2_(甲氧基甲基）p比洛咬4-基】丙氧基卜
苯基)環己腈 Ο ϋ 將1-[4>(3-漠-丙氧基）_苯基]_環己腈與丨-…^-氯·丙氧 基苯基l·環己腈之（1:3)混合物（2·〇〇 g，7 2〇咖〇1)、 Cs2C03(2.58 g，7·20 mmol)、蛾化鉀（〇·2〇 g，i2〇 毫莫耳）及 溶於nMP(20 mL)中之（RH奸（甲氧基甲基）吼㈣（ι·〇7 mL，8.60麵〇1)於饥下加熱隔夜。將該反應混合物冷卻 至周圍溫度、於真空下濃縮且藉由添加水（3〇 mL)來中 止。以乙酸乙酉旨（30xmL)來萃取粗產物且將有機萃取物經 Na霜燥、過濾且於真空中濃縮。將化合物藉由以二氣 柱層析進行純化以產生呈褐色油狀之標題化合物(1.39g， 54%) 〇 ]H NMR (400 MHz? CDC13) 6 7^8^ )·38 (d，2H)，6.70 (d，2H)， 4.02 (t5 2H)5 3.46-3.3 8 (m? 1H) ^ . ； V ? n)^ 3*36~3.28 (m5 3H)? 3.24^ 3.16 (m5 1H)，3.12-3.04 (m，1H) 2 70。r Λ 2·72々·58 (m，1H)，2.52- 125746.doc -188- 200815412 2·44 (m，1Η)，2·30-2·20 (m，1Η)，2.18-2.06 (m，2Η)，1.98 (五重峰，2Η)，1.92-1.60 (m，12Η)，1.36-1.18 (m，1H); HRMS (ESI+) 357.2537 (M+H)+。 實例113 : l-(4-{3-[(3S)-3-甲氧基n比咯啶-1-基]丙氧基}苯基) 環-己腈
Ο
MeO u 將l-[4-(3-漠-丙氧基）-苯基]-環己猜與l-[4-(3-氯-丙氧 基）-苯基]-環己腈之（1:3)混合物(200 mg，0.72 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（251 pL，1·44 mmol)及溶於ΝΜΡ(0·5 mL)中 之（S)-3 -曱氧基- η比略口定（198 mg，1.96 mmol)於160°C下以微 波（Smith Personal Synthesiser)加熱400秒鐘。將反應混合物 以水（10 mL)中止且以二氯甲烷（2x10 mL)萃取，經Na2S04乾 燥、過濾且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯甲烷：甲 醇：氨（97:3:0.3至95:5:0.5)溶離之Biotage®；e夕膠管柱層析進 行純化以產生呈澄清油狀之產物（1 02 mg，4 1 %)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.36 (d5 2H)，6.90 (d，2H), 4·02 (t，2H)，3·96_3·88 (m，1H)，3·28 (s5 3H)，2.86-2.52 (m， 6H)，2.18-1.96 (m，5H)，1.88-1.66 (m，8H)，1.38-1.16 (m， 1H); LCMS (APC1+) 343 (M+H)+。 實例114 : 甲氧基„比咯啶小基]丙氧基}苯基）_ 環己腈 125746.doc -189- 200815412
MeO Ο Ο 將1-[4-(3 -溴-丙氧基）-苯基]-環己腈與ι_[4-(3 -氯-丙氧 基）-苯基]-環己腈之（1:3)混合物(200 mg，0.72 mmol)、Ν，Ν-二異丙基乙胺（251 pL，1.44 mmol)及溶於ΝΜΡ(0·5 mL)中 之（R)-3-甲氧基-吡咯啶（198 mg，1.44 mmol)於160T：下以微 波（Smith Personal Synthesiser)加熱600秒鐘。將反應混合 物以水（30 mL)中止且以乙酸乙崩（2x30 mL)萃取，經 NaJO4乾燥、過濾且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氣 甲烷：曱醇：氨（98:2:0.2至95:5:0.5)溶離之Biotage®矽膠 管柱層析進行純化以產生褐色油狀物（37 mg5 11 %)。 ]H NMR (400 MHz, CDCls) δ 7.38 (d? 2H)5 6.90 (d? 2H)? 4·02 (t，2H)，3.94-3.88 (m，1H)，3.28 (s，3H)，2.74-2.66 (m， 2H)，2.64-2.56 (m，2H)，2.46 (五重峰，2H)，2.17-1.94 (m， 5H) 1.88-1.66 (m5 8H) 1.32-1.18 (m? 1H); HRMS (ESI+) 343.2380 (M+H)+ 〇 實例115 : 4-(4-{3-[(2R，5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}苯 基）-四氳-2H-哌喃-4-腈 η
125746.doc -190- 200815412 將l-[4-(3-溴-丙氧基苯基]-環己腈與氯-丙氧 基）-苯基]-環己腈之（1:3)混合物（1 50 mg，0.54 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（187 μ]〇，1·07 mmol)及溶於 ΝΜΡ(0·5 mL)中 之（2R，5S)-2,5-二曱基 π比略 ti定（145 mg5 1.07 mmol)於 1 60°C 下以微波（Smith Personal Synthesiser)加熱400秒鐘，隨後 於170°C下加熱600秒鐘。將反應混合物以NaHC〇3(15 mL) 中止且以乙酸乙酯（2x15 mL)萃取，經Na2S04乾燥、過滤 且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯曱烷：甲醇：氨 (97丄0.3至90:10:1)溶離之則〇忪§_矽膠管柱層析進行純 化。產率=28%。 ]H NMR (400 MHz； CDC13) δ 7.36 (d5 2Η)3 6.92 (d? 2Η)? 4.10-4.04 (m? 2Η)? 4.00 (t? 2Η)5 3.88 (dt5 2Η)3 2.72 (t? 2Η)? 2.64-2.52 (m，2Η)，2.14-1.98 (m，4H)，1·94 (五重峰，2Η)，
1.86-1.78 (m，2Η)，1.42-1.28 (m，2Η)，1·10 (d，6H); HRMS (ESI + ) 343.2380 (M+H)+ 〇 實例116 : l-{4-[3_(2,2-二甲基吡咯啶-1-基）丙氧基]苯基} 環-己腈
將1-[4-(3-溴-丙氧基）_苯基]_環己腈與氯-丙氧 基）-本基]-環己腈之（1:3)混合物（150 mg，0·54 mmol)、n，N_ 二異丙基乙胺（188 μΐ，1.08 mmol)及溶於ΝΜΡ(0·5 mL)中 125746.doc -191 - 200815412 之2,2-二甲基比咯啶（131 mg，1.08 mmol)於180°C下以微波 (Smith Personal Synthesiser)加熱600秒鐘。將反應混合物 以水（15 mL)中止且以乙酸乙酯（2x15 mL)萃取，經Na2S04 乾燥、過濾且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氣甲烷： 甲醇：氨（98:2:0.2至95:5:0.5)溶離之Biotage⑧矽膠管柱層 析進行純化以產生呈褐色油狀之標題化合物（31 mg， 17%) 〇 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·38 (d，2H)，6·90 (d，2H)， 4·04 (t，2Η)，2·78 (t，2Η)，2.54 (t5 2Η)，2.16-2.12 (m，2Η)， 1.94 (五重峰，2H)，1·90-1·64 (m，11H)，1.20-1.34 (m，1H)， 〇·98 (s，6H); HRMS (ESI+) 341.2588 (M+H)+。 實例117 : l-[l-(4-{3-[(2R)-2-(曱氧基甲基）吡咯啶小基]丙 氧基卜苯基）環己基]甲胺
將Et2〇(l5 mL)中之l-(4-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基）σ比咯 啶-1-基]丙氧基}苯基）環己腈（0·98〇 g5 2·7 mm〇i)經15分鐘 添加至（TC、氮氣氛下之LiAlHU(溶於二乙醚中1() Μ，ΐ3·7 ml，13·7 mmol)的經攪拌懸浮液中，保持溫度為5至ιοί。 將反應混合物温至周圍溫度，歷經2〇分鐘，隨後回流3〇分 名里直至反應完成。將反應混合物冷卻至0 °C，添加水（〇. 5 125746.doc -192- 200815412 mL)，繼而添加NaOH(2.0 Μ, 1·5社）及水（〇·5 mL)。添加 乙酸乙酯（5 mL)且將混合物經矽藻土短墊過濾，以乙酸乙 酯（2x15 mL)溶離。將有機洗條物經Na2g〇4乾燥且於真空 下ί辰細。將化合物猎由以一氣曱烧：曱醇：氨（9 8:2:0 · 2至 95 :5:0.5)溶離之Biotage®矽膠管柱層析進行純化以產生呈 澄清油狀之標題化合物(309 mg，32%>。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.22 (d，2H)，6·88 (d，2H)， 4.04-3.96 (m，2H)，3.32(m，3H)，3.26-3.20 (m,lH)，3.14·» 3.04 (m，1H)，2·74-2·62 (m5 1H)，2.60 (s，2H)，2.56-2.46 (m，1H)，2.28 (四重峰，1H)，2.12-1.98 (m，4H)，1·96]·9〇 (m，1H)，1.82-1.70 (m，2H)，1.68-1.46 (m，8H)，1.36-1.30 (m5 3H); HRMS (ESI + ) 361.2850 (M+H)、 實例118 : {[l-(4-{3_[(3S)冬曱氧基吡咯啶+基】丙氧基}_ 苯基）環己基]甲基}胺
將l-(4-{3-[(3S)-3 -甲氧基。比洛啶基]丙氧基）苯基）環 己腈（0.10 g，〇·29 mmol)於Et2〇(2 mL)中之溶液經15分鐘添 加至〇°C、氮氣氛下之LiA1H4(於二乙醚中1() M，146 ml， 1·46 mmol)的經攪拌懸浮液中，保持溫度為5至1〇它。將反 應混合物溫至周圍溫度，歷經20分鐘，隨後回流3〇分鐘直 至反應完成。將反應混合物冷卻至〇°c，逐滴添加水（〇·5 125746.doc -193 - 200815412 ml)，繼而添加氫氧化鈉（2·〇 Μ，1·5 ml)及水（0.5 ml)。添加 乙酸乙S旨（5 mL)且將混合物經矽藻土短墊過濾，以乙酸乙 酯（2x15 mL)溶離。將有機洗滌物經Na2S〇4乾燥且於真空 下濃縮。將化合物藉由以二氣甲烷：曱醇：氨（97:3 :〇·3至 90:10:1)溶離之Biotage®石夕膠管柱層析進行純化以產生呈 澄清油狀之標題化合物（75 mg3 75%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d? 2H)5 6.86 (d? 2H)5 4.02 (t，2H)，3.94-3.88 (m，1H)，3.28 (s，3H)，2·76-2·68 (m， 2H)5 2.58-2.66 (m? 3H)? 2.45-2.52 (m? 1H)? 2.12-2.04 (m? 3H)，1.98 (五重峰 ’ 2H), 1.84-1.74 (m，1H)，1.56-1.44 (m， 5H)，1.38-1·30 (m，3H)，1.16-1.25 (m，2H); HRMS (ESI+) 347.2693 (M+H)+ 〇 實例119 : N-甲基-l-{l-[4-(3-吡咯啶_le基丙氧基）苯基]環_ 己基}甲胺
將二碳酸二-第三丁醋（455 mg5 2.09 mmol)於無水二氣甲 烷（4 mL)中之溶液逐滴添加至（{1·[4_(3_咄咯啶·1β基丙氧 基）苯基]環-己基}甲基）胺（0.60 g5 1.9〇匪〇1)及队队二異丙 基乙胺（330 μ、1.90 mmol)於(TC無水二氯曱烷（6 mL)中之 經攪拌溶液中。將反應混合物溫至周圍溫度且攪拌另外2 小日^。將反應混合物於真空下濃縮，在NaiJC〇3(2〇 mL)與 125746.doc -194- 200815412 一氣甲烧（20 mL)之間分溶且以另外20 mL二氯甲烧萃取。 將有機層組合，經NadCU乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產 物。將化合物藉由以DCM/MeOH/NH3(95:5:0.5)溶離之石夕 膠管柱層析進行純化以產生呈澄清油狀之（{^[4_(3_吡咯 咬-1-基丙氧基）苯基]環己基}甲基）_胺基甲酸第三丁酯（642 mg，81%) 〇 旋轉異構體之存在使NMR複雜化。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.24 (d，2Η)，6·90 (d，2Η)， 4·12 (brs，1Η)，4·〇2 (t，2Η)，3.24-3.06 (m，2Η)，2·66 (t5 2Η) 2.56-2.46 (m，4H)，2.08-1.94 (m，4H)，1.84-1.72 (m，4H)， 1.62-1.54 (m，4H)，1.48-1.28 (m5 13H) LCMS (ESI+) 417 (M+H)+ 439 (M+Na)+。 步驟2 : 將（{1-[4-(3·-比咯啶-i-基丙氧基）苯基]環己基}甲基）_胺 基甲酸第二丁酯（600 mg5 1.44 mmol)於Et20(5 mL)中之溶 液逐滴添加至0°C之LiAlH4(於Et20中1·〇 Μ溶液，4.32 mL， 4·32 mmol)的經攪拌溶液中。添加THF(5 mL)且將反應混 合物於回流下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至〇〇c，以水 (0.5 mL)、NaOH水溶液（2·〇 M，0.5 mL)及水（〇·5 mL)中 止。添加二氯甲烧及乙酸乙酯，並將混合物經石夕藻土短墊 過滤且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯曱烧··甲醇： 氨（96:4:0.4至90:10:1)溶離之Biotage(g)矽膠管柱層析進行純 化以產生呈澄清油狀之標題化合物（230 mg，48%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.16 (d? 2Η)5 6.88 (d? 2Η)5 125746.doc -195- 200815412 4·02 (t5 2H)，2.64 (t5 2H) 2.54 (s，2H)，2.50-2.58 (m，4H)， 2·26 (s，3H)，2.14-2.08 (m，2H)，1·98 (五重峰，211)，1.84- 1.76 (m, 4H)? 1.68-1.56 (m? 2H)? 1.52-1.32 (m, 6H); HRMS (EST) 33 1.2744 (M+H)+ 〇 實例l1 2〇 : [(1-{3-[4〜(2,2-二甲基吼咯啶-^基）丙氧基]苯 基卜環-己基）甲基】胺
將Et2〇(15 mL)中之1-{4-[3-(2,2-二甲基咄咯啶-^基）丙 氧基]苯基}環己腈（27 mg，0.079 mmol)經15分鐘添加至〇 °C、氮氣氛下之LiAlH4(於二乙醚中1.0 M，0.4 ml，0.40 mmol)的經攪拌懸浮液中，保持溫度為5s1(rc。將反應混 合物溫至周圍溫度，歷經20分鐘，隨後回流3〇分鐘直至反 應完成。將反應混合物冷卻至〇°C，添加水（〇·5 mL)，繼而 添加NaOH(2.0 M，1.5 mL)及水（0.5 mL)。添加乙酸乙酯（5 mL)且將混合物經矽藻土短墊過濾，以乙酸乙酯（2χ15 mL) 溶離且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯甲烷：甲醇： 氨（97:3 :0·3)溶離之膠管柱層析進行純化以產生 呈澄清油狀之標題化合物（1 〇 mg，3 7%)。 -196- 1 H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.22 (d5 2Η)? 6.84 (d? 2Η)? 2 4.02 (t? 2Η), 2.86-2.76 (m5 2Η)? 2.66 (s5 2Η)5 2.58-2.50 (m? 3 125746.doc 4 2Η)，2·16·2·06 (m5 2Η)，2·00-2·90 (m，2Η)，1.84-1.72 (m， 200815412 2H)，1.70Ί.64 (m，2H)，1·56-1·46 (m，4H)，1.40-1.32 (m， 4H)，1.02 (s，6H)· HRMS (ESI+) 345.2901 (M+H)+0 實例121 : N_乙基-N-({4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基】四 氫-2H-哌喃-4-基}甲基）乙胺 η
Ο 將Ν-乙基-Ν-({4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫- 2Η-哌喃-4-基}曱基）乙醯胺（119 mg，0.307 mmol)於四氫呋 喃（1 mL)中之溶液逐滴添加至〇°c、氮氣氛下之LiAlH4(於 二乙醚中1·〇 M，0.614 mL，0.614 mmol)溶液中。將反應混 合物溫至周圍溫度隔夜。將反應混合物冷卻至〇它，隨後 逐滴添加水（0.5 mL)，繼而添加氫氧化鈉（2.0 M，1.5 mL) 且再次添加水（0.5 mL)。將所得固體經矽藻土短墊過濾、， 以DCM(l〇〇 mL)洗滌且於真空下濃縮。將化合物藉由以二 I 氣曱烷：曱醇：氨（94.5:5.5:0.55至91:9:0.9)溶離之
Biot age®矽膠管柱層析進行純化以產生呈淺黃色油狀之標 題化合物（61 mg，53%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.18 (d，2H)，6·86 (d，2H)， 4.02 (t，2H)，3.70-3.78 (m，2H)，3·48 (dt，2H)，2·64 (t，2H)， 2·58-2·46 (m，4H)，2.38 (S，2H)，2.20 (四重蜂，411)213_ 1.96 (m，4H)5 1.92-1.86 (m，2H)，1.82-1.78 (m，4H)，〇·82 (t， 6H); HRMS (ESI + ) 375.3006 (M+H)+ 〇 125746.doc -197- 200815412 實例l22 : N-乙基_N-({4-[4_(3_^b洛唆-1_基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃-4-基}甲基）乙醯胺
將乙醢氯（14 >L，0.20 mmol)逐滴添加至N-({4-[4-(3-口比 17各啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-派喃-4-基}甲基）乙胺（7〇 〇 mg，0·2〇 mmol)及三乙胺（28 pL，0.20 mmol)於 〇。〇之 THF(0.50 mL)中的溶液中且將反應攪拌2小時。使用
NaHC〇3(l〇 mL)來中止反應，以二氯甲烧（3xi〇 mL)萃取且 將有機萃取物經NaJCU乾燥、過濾且於真空下濃縮。將化 合物藉由以DCM/MeOH/NH3(95:5:0.5)溶離之二氧化石夕管 柱層析進行純化以提供呈澄清油狀之標題化合物（33 mg， 42%) 〇 旋轉異構體之存在使"H NMR複雜化。 'Η NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.20-7.12 (m? 2Η)5 6.92-6.86 (m，2H)，4.06-4.00 (m，2H)5 3.88-3.76 (m，2H)，2·56-2·48 (m5 2H)3 3.42 (s5 2H)5 2.66 (t5 2H)5 2.58-2.52 (m? 4H)? 2.48 (四重峰，211)52.08 (5,3印52,06-1.92 (111，611)，1.8‘1.76 (m, 4H)5 0.98 (t? 0.6 H) 0.86 (t? 2.4H). HRMS (ESI+) 389.2799 (M+H)、 實例l23 : N-甲基-N-({4-[4-(3^比咯啶-1-基丙氧基）苯基卜 四氫-2H-哌喃-4-基}甲基）乙磺醯胺 l25746.doc -198- 200815412
Ο ϋ 將乙磺酿氣（43 jL，0.456 mmol)逐滴添加至三乙胺（58 μί，0.418 mmol)及 N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基） 苯基]環己基}曱胺（125 mg5 0.38 mmol)於〇°C之二氯曱燒（1 mL)中的溶液中且將反應攪拌30分鐘。以NaHCO3(20 mL) 來中止反應，使用二氯曱烷（3x10 mL)萃取，使用Na2S04 乾燥且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氣甲烧：甲醇： 氨（98:2:0.2至96:4:0.4)溶離之Biotage⑧矽膠管柱層析進行 純化以產生呈淺褐色油狀之標題化合物（1 52 mg，94%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (d? 2Η)5 6.90 (d? 2Η)? 4·04 (t，2Η)，3.84-3.76 (m，2Η)，2.56-2.50 (m，2Η)，3·26 (s， 2Η)5 2·88 (四重峰，2Η)，2.68 (t，2Η)，2.60-2.52 (m，4Η)， 2·22 (s，：>H)，2.30-2.12 (m，2H)，2·02 (五重導，2H)，1 98-1·90 (m，2H)，1.86-1.78 (m，4H) 1.34 (t，3H); HRMS (ESI+) 425.2469 (M+H)、 實例l24 : N-曱基-N-({4-[4-(3_吡咯啶-i-基丙氧基）苯基卜 125746.doc 四氫哌喃-“基}甲基）丙-1磺醯胺
將正丙基磺醯氯（33 μί，0.289 mmol)逐滴添加至ye之三 •199- 200815412 乙胺（37 pL，0.265 mmol)及N-甲基-1-{1-[4-(3_吡咯啶小基 丙氣基）本基]環己基}甲胺（8〇 mg，〇 · 24 mmol)於二氣曱烧 (1 mL)中之溶液中且將反應攪拌丨小時。以NaIic〇3(20 mL) 來中止反應，使用二氣甲烷（3xl5 mL)萃取，使用Na2s〇4 乾燥且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氣甲院：甲醇： 氨（9 8··2:0·2至92:8:0·8)溶離之Biotage⑧矽膠管柱層析進行 純化以產生呈淺褐色油狀之標題化合物（62 mg，5 9%)。 ]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.22 (d，2H)，6.90 (d，2H)， 4·02 (t，2H)，3.82-3.74 (m，2H)，3.50 (dt，2H)5 3.20 (s，2H)， 2.74 (dt，2H)，2.64 (t，2H)，2.56-2.48 (m，4H)，2.20 (s，3H)， 2.18-2.12 (m，2H)，2.02 (五重峰，2H)5 1.98-1.84 (m，2H)， 1.82-1.68 (m? 6H) 1.00 (t? 3H); HRMS (ESI+) 439.2625 (M+H)+ 〇 實例l25 ·· N-乙基_N_({4-[4-(3_吡咯啶-i-基丙氧基）苯基】四 氫哌喃-4-基}甲基）甲磺醯胺
將甲石黃酸氯（19 μί，〇·24 mmol)逐滴添加至〇。〇之三乙胺 (31 μ、0.22 mmol)及 N-({4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯 基]四氫-2H-哌喃-4-基}甲基）乙胺（70 mg，〇·2〇 mm〇i)於二 氣甲烷(0·5 mL)中之溶液中，隨後將其溫至周圍溫度且攪 拌隔夜。以NaHC〇3(l 0 mL)來中止反應，使用二氯甲烧（3χ 125746.doc -200 - 200815412 15 mL)萃取，使用Na2S04乾燥且於真空下濃縮。將化合物 藉由以二氯曱烷：甲醇：氨（96.5:3.5:0.3 5至95:5:0.5)溶離 之Biotage®石夕膠管柱層析進行純化以產生呈淺褐色油狀之 標題化合物（60 mg，71%)。 Ο
巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·24 (d，2H)，6.90 (d，2H)， 4.02 (t，2H)，3.84-3.72 (m，2H)5 3.50 (dt，2H)，3.28 (s，2H)， 2.72-2.60 (m，7H)，2.58-2.52 (m，4H)，2.16 (m，2H)，2.04 (五重峰，2H)，1.96-1.90 (m，2H)，1.84-1.76 (m，4H)，0.90 (t5 3H); HRMS (ESI+) 425.2469 (M+H)+。 實例l26 : N-乙基-N-({4-[4-(3_吡咯啶-i-基丙氧基）苯基]四 氮- 2H -旅鳴-4-基}甲基）乙項酿胺
將乙績聽氯（26 mL，0·28 mmol)逐滴添加至〇。〇之三乙胺 (35 μ、0.25 mmol)及N-({4-[4-(3-吡咯啶小基丙氧基）苯 基]四氫-2H-哌喃|基}甲基）乙胺（78 mg，〇·23贿叫於二 氯曱烷（0.5 mL)中之溶液中，將其溫至周圍溫度且攪拌隔 夜。以NaHC〇3(l〇 mL)來中止反應，使用二氯甲烷㈠ mL)萃取，使用NadCU乾燥且於真空下濃縮。將化合物藉 由以二氣甲烷：甲醇：氨（96·5:3·5:0·35至95:5:〇·5)溶離之
Biotage®矽膠管柱層析進行純化以產生呈淺褐色油狀之椤 題化合物（55 mg，54%)。 125746.doc -201 - 200815412 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.24 (d，2H)，6.90 (d，2H)， 4.02 (t，2H)，3.84-3.72 (m，2H)，3.48 (t，2H)，3.32 (s，2H)， 2.76 (四重峰，2H)，2.72-2.60 (m，4H)，2.60-2.48 (m，4H)， 2.20-2.08 (m，2H)，2.04 (五重峰，2H)，1.98-1.90 (m，2H)， 1.86-1.76 (m，4H)，1.30 (t，3Η)，〇·88 (t，3H)· HRMS (ESI+) 439.2625 (M+H)+ ° 實例l27 : N-({4-[4-(3·吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_：2H-哌喃一-基}甲基）乙胺
於 〇°C 下，將LiAlH4(溶於二乙醚中，1.0 M，4.72 mL， 4·72 mmol)逐滴添加至氮氣氛下之（Ν-{4-[4-(3-σΛ哈唆-1-基-丙氧基）-苯基]-四氫-哌喃-4-基甲基卜乙醯胺（848 mg， 2·36 mmol)於四氫呋喃（2 mL)中之溶液中。將反應混合物 溫至周圍溫度，歷經2小時，隨後於5 0 °C下加熱10小時。 將反應混合物冷卻至〇°C，逐滴添加水（3 mL)，繼而添加 氫氧化鈉（2·0 M，6 mL)及水（3 mL)。將所得固體經矽藻土 小墊過濾，以Et20/DCM(1:1，6x50 mL)洗滌且於真空下濃 縮以產生呈淺黃色固體狀之標題化合物（63 5 mg，78%)。 ]Η NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.20 (d5 2Η), 6.88 (d? 2H)? 4·02 (t5 2H)，3.80-3.68 (m，2H)，3.55 (dt，2H)5 2·68 (s，2H)， 2/60 (t，2H)，2.58-2.42 (m，6H)，2.18-2.08 (m，2H)，2.00 (五 125746.doc -202- 200815412 重峰，2H) 1.94-1.86 (m，2H)，1·84-1·76 (m，4H)，1.92 (t5 3H). HRMS (ESI+) 347.2693 (M+H)+。 實例l28 · N-曱基-N-({4-[4-(3_ctb略唆-1-基丙氧基）苯基] 四-氫-2H-哌喃-4-基}曱基）乙胺
〇 於 〇°c 下，將LiAlH4(溶於二乙爾中，1·0 M，1.20 mL5 0.60 mmol)逐滴添加至氮氣氛下之1甲基_Ν-{4·[4_(3_吡咯 咬，卜基-丙氧基）-苯基]-四氫-哌喃-4_基曱基卜乙醯胺（220 mg5 0.60 mmol)於四氫呋喃（1 mL)中之溶液中。將反應混 合物温至周圍溫度隔夜。將反應混合物冷卻至〇。〇，逐滴 添加水（1 mL)，繼而添加氫氧化鈉（2 〇 3 mL)及水（1 mL)。將所得固體經矽藻土小墊過濾，以dcm(150 mL)洗 務且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯甲烧：甲醇：氨 t (97.5:2·5:0·25 至 95·5:4·5:0·45)溶離之 Bi〇tage⑧矽膠管柱層 析進行純化以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（114 88%) 〇 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.18 (d5 2H)5 6.86 (d? 2H)5 4.04 (t? 2H)? 3.78-3.70 (m? 2H)? 3.52 (dt, 2H)? 2.66 (t? 2H)! 2.52-2.66 (m5 4H)，2.38 (s5 2H)，2.18 (四重峰，2H)，2 〇〇: 2.12 (m? 4H)5 1.92- 1.86 (m5 5H)? K82-1.76 4H)? 〇 ^ (t 3H); HRMS (ESI+) 361.2850 (M+H)+。 ’ 125746.doc -203 - 200815412 中間體47 : 4-(4-{3-【(2S)-2-甲基啦咯啶基】丙氧基}苯基）_ 四氫-2H-哌喃-4-腈 在周圍溫度下’將4-(4-經基-苯基）-四氫-旅π南-4-腈（203 mg5 1·〇 mm〇l)及三-正 丁基膦（299 μί，1.20 mmol)於曱苯（6 mL)中之溶液添加至3-[(2R)-2-甲基吡咯啶-i-基]丙-1-醇 (172 mg，1.20 mmol)於甲苯（6 mL)及四氫呋喃（2 mL)中之 溶液中。添加Γ卜偶氮雙（N，N-二甲基甲醯胺）(206 mg， 1.20 mmol)，且將反應於85 °C下加熱隔夜。將反應混合物 於真空下濃縮’繼而添加二氣甲烷（3〇 mL)。隨後將有機 溶液以NaOH(2.0 M，2x20 mL)洗滌，以Na2S04乾燥且於真 空下濃縮。將化合物藉由以二氯甲烧：甲醇：氨（98:2:0.2 至96:4:0.4)溶離之Biotage®石夕膠管柱層析進行純化以產生 呈淺黃色油狀之標題化合物（70 mg，21%)。HRMS 329.2224 (M+H)+。 實例129 : 4-(4'{3-[(2R)_2_甲基吡咯啶_1β基】丙氧基）苯基卜 四-氫-2Η-派喃-4-羧酸
OH.HCf 將4-(4-{3-[(2S)-2-曱基吼咯啶基]丙氧基}苯基）四氫-2Η_ 哌喃-4-腈（70 mg，〇·21 mmol)於濃鹽酸（1 mL)中之溶液於 回流狀恶下加熱3日。另外添加2 mL濃鹽酸，且將該反應 另外於回流狀態下加熱2日。將該溶液於真空下蒸發至乾 125746.doc -204- 200815412 燥，使用丙酮濕磨且與甲苯共沸以產生淺褐色固體（51 mg， 73%)。 JH NMR (400 MHz, CDG13) δ 7.36 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.12 (t, 2H)； 3.92-3.84 (m, 2H), 3.76-3.46 (m, 6H), 2.54-2.44 (m，2H)，2.20-2.02 (m，1H)，（m，8H)，（m，3h); hrms (ESI+) 348.2170 (M+H)+ 〇 中間體48 : 4-[4-(4-氣基四氫-2H-哌喃基）苯氧基id•哌 啶羧酸第三丁酯 η 於56C下，將[(曱磺醯基）氧基]哌啶羧酸第三丁酯 (1.35 g，4·93 mmol)、4-(4-羥基苯基）四氫-2沁哌喃_4-腈 (1.00 g，4.93 mmol)及碳酸鉀（1.36 g，9 85 随〇1)於1〇 … DMF中攪拌28小日守。將反應混合物在乙酸乙醋（5〇 d)與水 (50 ml)之間分溶。將乙酸乙醋·Να2&〇4乾燥且於減壓^濃 縮。隨後，將粗產物藉由以乙酸乙酉旨中之2%二乙胺溶離 之矽膠管柱層析進行純化。此步驟僅提供不良分離，因此 ◎ 用二異丙醚（2〇ml)來濕磨該不純材料以產生白色粉末（1.5 g)將°玄固體〉谷解於二乙醚（100 ml)中且以2 M NaOH(50 ml)洗滌，隨後以水（5〇 ml)洗滌。將二乙醚經n^s〇4乾燥 且蒸發以產生呈白色晶體狀之4-[4-(4-氰基四氫-2H-哌喃_ 4_基）苯氧基]-1-哌啶羧酸第三丁酯（74〇 mg，39%)。 中間體49 · 4-[心(心口辰咬氧基）苯基]四[々Η“底味一心腈 於0C下，將4-[4-(‘氰基四氫_2Η·哌喃-‘基）苯氧基 ^疋繞酸第二丁g旨（72G mg)溶解於二氯甲烧（5()叫中。添 加tfa( 1 〇 ml)且攪拌該混合物，同時經2小時溫至室溫。 I25746.doc • 205 - 200815412 隨後將該反應混合物於真空下濃縮，且在二氯甲烷（8〇 ml) 與〇·5 M NaOH(5〇 ml)之間分溶。將二氣甲烷溶液經 NaJCU乾燥且蒸發以產生在靜置時結晶之無色油狀‘[心 (4-哌啶氧基）苯基]四氫哌喃-心腈（5〇〇 94〇/心。 實例130 · 4_{4β【（1-環丁基哌啶基）氧基]苯基}四氫-2H^ 哌喃-4-腈 Ο α η
G 於周圍溫度下，將4-[4-(4-哌唆氧基）苯基]四氫_2沁哌 喃-4-腈（130 mg，〇·45 mmol)及環丁酮（14〇 μ1，19 mm〇1)於 THF(2 ml)及乙酸（26 μΐ，0.45 mmol)中攪拌15分鐘。添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（340 mg，1.6 mmol)且將該混合物攪拌18 小日守。藉由添加1 0% NasCO3水溶液（5 ml)來中止該反廣， 且隨後在乙酸乙酯（50 ml)與水（30 ml)之間分溶。將有機物 經NaJCU乾燥且蒸發以產生固體，該固體係藉由以二氯甲 烧·曱醇··氨（98:2:0.2至94:6:0·6)溶離之矽膠管柱層析進 行純化以產生隨後自二異丙醚（5 ml)中結晶之產物，以產 生王白色粉末狀之4-{4-[(1-環丁基-4-旅咬基）氧基]苯美}四 氫-2H-派喃-4-腈（50 mg，33%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6.93 (d 2H)， 4.33 (m，1H)，4.08 (m，2H)，3·89 (m，2H)，2.75 (五重峰， 1H)，2.62 (m，2H)，2.20-1.58 (m，16H)。 實例m : M4-[(i-異丙基哌啶冰基）氧基]苯基}四氣—π一 125746.doc - 206 - 200815412 旅喃-4-甲醯胺
將4-[4-(1·異丙基哌啶_4·基氧基）苯基]四氫哌喃_4_腈（5〇 mg，0.152 mmol)與三氟化硼_乙酸複合物（5〇〇 3 6 Ο u mmol)組合且於周圍溫度下攪拌18小時，繼而於65<t下攪 拌3小時。使反應混合物冷卻且隨後以飽和NaHC〇3溶液 (15 mL)使其鹼化。以二氨甲烷（2χ35 mL)來萃取產物。使 用NhSO4來乾燥經組合之有機萃取物，過濾且於真空下濃 縮。將化合物藉由以二氣甲烷：甲醇：氨（96:4:〇4)至二氯 曱烷.曱酉手：氨（90:10:1)溶離之石夕膠（15 g)管柱層析進行 純化以產生呈白色固體狀之標題化合物（22 mg，42%)。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.4 (m，1H)，3.8 (m，2H)，3.65 (m，2H)，2.78-2.85 (m，3H), 2.5 (m, 2H), 2.4 (d, 2H), 1.95-2.08 (m, 4H)5 1.8 (m? (d? 6H) 〇 實例132 : M4-[(1_異丙基艰咬_4_基）氧基】苯基}四氫·2η 哌喃-4-羧酸
將4-[4-(1-異丙基㈣冰基氧基）苯基]四氫〇底喃I猜^ g, 3 mm〇1)與濃鹽酸（1〇叫組合且於回流狀態下加熱料小 125746.doc -207· 200815412 時。將反應混合物於真空下濃縮，用丙酮（20 mL)來濕磨 所得灰色固體以產生奶白色固體。使用以曱醇（60 mL)來 沖洗且隨後以曱醇（150 mL)中的2 Μ NH3沖洗之SCX分離 管柱來純化該化合物。分離呈奶白色固體狀之標題化合物 (550 mg5 52%) 〇 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7·4 (d5 2H)，6.9 (d，2H)，4.4 (m，1H)，3·85 (m，2H)，3·65 (m，2H)，3·4 (m，1H)，3.2 (m， 2h)，3.03 (m，2H)，2.5 (m5 2H)，2.0-1.8 (m，6H)，1.3 (d， 6H) 〇 實例133 : 4-{4-[(l-異丙基派啶-4-基 >氧基】苯基卜N，N-二甲 基四氫-2H-旅味-4-甲醮胺
將4-{4-[(1-異丙基哌啶基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃· 4-緩酸（150 mg，3·9 mmol)、0-(1Η-苯幷三嗤-1-基）_ N，N，n*，N’-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽（222 mg，5.8 mmol)、二 曱胺鹽酸鹽（96 mg，1.1 mmol)、°比口定（126 pL，1·56 mmol) 組合且溶解於二甲基甲醯胺（2 mL)中。將反應混合物於周 圍溫度下攪拌18小時。另外添加0-(1Η-苯幷三唑-1·•基y N，N，N’，N、四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（222 mg，5.8 mmol)及溶 於乙醇（33%)中之二曱胺（5〇〇 μί)，且將反應混合物於周圍 溫度下攪拌1 8小時。以水（20 mL)稀釋該反應混合物且隨 後以乙酸乙酯（2x4〇 mL)萃取。使用Na2S〇4來乾燥經組合 125746.doc -208 - 200815412 之有機萃取物，過濾且於真空下濃縮。將化合物藉由以二 氣曱烧：甲醇：氨（97:3:0.3)至二氯甲烷：甲醇··氨 (9 0:1 〇: 1)溶離之石夕膠管柱層析進行純化以產生呈澄清無色 油狀之化合物。將其溶解於乙酸乙酯（7〇 mL)中，且以飽 和NaHC〇3溶液（2x10 mL)洗滌。使用Na2S04來乾燥有機萃 取物’過濾且於真空下濃縮以產生呈澄清結晶固體狀之標 題化合物（72 mg，50%)。 Ο ]H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 7.2 (d? 2Η)? 6.95 (d5 2Η)? 4.4 (m，1Η)，3·85 (m5 2Η)，3·7 (m，2Η)，2.9-2.5 (m，llH)，2·28 (m，2H)，2·0 (m，4H)，1·8 (m，2H)，1.1 (d，6H)。 實例134 : 4-{心[(1-異丙基娘淀基）氧基]苯基卜N，N-二乙 基四-氫-2H-痕喃-4-甲醯胺
u 將4-{4-[(1-異丙基娘啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-羧酸（8 6 mg，0.2 mmol)、二乙胺（27 μί，〇·26 mmol)、〇- (1H-苯幷三唑-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽（1〇8 mg，〇·29 mmol)、。比咬（53 μΐ^，0.66 mmol)組合且溶解於二 曱基甲驢胺（1 ·5 mL)中。將反應混合物於60°C下攪拌5小 時。另外添加二乙胺（500 μ!〇。將反應混合物於周圍溫度 下攪拌60小時。將反應混合物以水（25 mL)稀釋且以乙酸 乙酯（2x35 mL)萃取。使用NaJO4來乾燥經組合之有機 物’過濾且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯曱烷：甲 125746.doc -209- 200815412 醇：氨（96:4:0.4)至二氯甲烷：曱醇：氨（9〇: ΐ〇:1)溶離之15 g矽膠管柱層析進行純化以產生呈澄清黃色油狀之標題化 合物（10 mg，11%)。 】H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.2 (d，2H)，6‘95 (d，2H)，4.4 (m，1H)，3.85-3.7 (m，4H)，3.3 (m，2H)，3.05-2.9 (m，5H)， 2·6 (m，2H)，2.25 (d5 2H)，2.0 (m，4H)，1.8 (m，2H)，1·1 (m， 9H)，0.63(m，3H) 〇
實例1；35 : 4-{4-[(l_異丙基哌咬基)氧基i苯基）四氫_2H· 哌喃-4-基]羰基}吡洛啶
u 將4_{4-[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-羧酸（93 mg，0.27 mmol)懸浮於二曱基甲醯胺（3 mL)中， 添加0-(1Η-苯幷三唑-1-基）_n，N，N’，N’-四甲基脲鏽六氟磷 酸鹽（203 mg，0.53 mmol)及三乙胺（112 μί，〇·8 mm〇1)。將 反應混合物於周圍溫度下攪拌丨小時。添加吡咯啶（3〇〇 μΙ〇 且將反應混合物於周圍溫度下攪拌2·5小時。將反應混合 物於真空下濃縮，隨後在飽和NaHC03溶液（50 mL)與二氯 曱烷（2x75 mL)之間分溶。使用Na2S〇4來乾燥經組合之有 機物，過濾、且於真空下濃縮。將化合物藉由以二氯曱烷： 甲醇：氨（96:4:0.4)至二氯甲烷：甲醇：氨（94:6:〇 6)溶離 之20 g矽膠管柱層析進行純化以產生呈澄清油狀之標題化 合物（34 mg，32%)。 125746.doc -210- 200815412 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.85-3.7 (m5 4H), 3.45 (m> 2H)j 2.95 (m, 2H), 2.8- 2.7 (m，3H)，2.5 (m，2H)，2.3 (m，2H)，2.0 (m，4H)，1.8-1.7 (m，4H)，1·6 (m，2H)，1.1 (d，6H)。 中間趙5〇: 4_[4_(3_吡咯啶基丙氧基）苯基I四氫_211_哌 喃-4-硫代碳酸醯胺 將4·[4_(3_°比咯。定基-丙氧基）苯基]-四氫-痕喃-4-腈（2 g，6.4 mm〇1)、二硫代磷酸二乙酿（15 mL，8·9 mm〇i)及水 (1.5 mL)組合且於周圍溫度下攪拌5小時，於55。〇下攪拌2 小時，隨後於7(TC下攪拌2小時。將該反應混合物以二氯 甲烧（1〇0 mL)稀释且以NaHC〇3於水中之飽和溶液及固體 NaHC〇3鹼化至pH 8。分離該等層且使用另外之二氯甲烷 (100 mL)以萃取產物。使用Na2S〇4來乾燥經組合之有機 物’過濾且於真空下濃縮以留下黃色油狀物。將化合物藉 由以二氯甲烧：甲醇：氨（96:4:〇.4)至二氣甲燒：甲醇：氨 (90:1〇:1)溶離之5G g二氧切f柱層析進行純化以產生澄 清油狀物。將該澄清油狀物溶解於乙酸乙醋（15〇 mL)中且 以10% Na2C〇3溶液洗務。使用叫⑽4來乾燥有機層，過 濾且於真空下濃縮以產生呈白色固體狀之標題化合物（〇·6ι g，28%) 〇 實例136 ·心甲基|[4_(木(3_π比洛唆心，基丙氧基）苯基）四 氫-2Η-旅喃-4-基]-1,3-噻唑 125746.doc -211 - 200815412
ϋ 將4- [4-(3 -吡咯啶-Ν基丙氧基）苯基]四氫_2Η•哌喃-心硫 代碳酸醯胺（1〇〇 mg5 〇·29 mm〇1)、氣丙嗣（46叫，Ο.” mmol)及乙醇（5 mL)組合且於回流狀態下加熱18小時。於 真空下濃縮該反應混合物以產生奶白色固體。將此固體溶 解於二氣曱烷（100 mL)中且以飽和NaHC〇3溶液（5〇㈤卩洗 滌。使用NadCU來乾燥有機萃取物，過濾且於真空下濃 縮。將化合物藉由以二氯曱烷：曱醇：氨（97:3:〇·3)至二氣 甲烷·甲醇··氨（94:6:0.6)溶離之15 g矽膠管柱層析進行純 化以產生王白色固體狀之標題化合物（6 8 mg，61〇/。）。 H NMR (400 MHz3 CDC13) δ 7.3 (d? 2Η)5 6.9 (d5 2Η)? 6.75 (s，1Η)，4·0 (t，2Η)5 3.83 (m，2H)，3·7 (m，2Η)，2.75-2.58 (m，8H)，2·4 (s，3H)，2.35 (m，2H)，2·03 (m，2H)，1·8 (m， 4H) 〇 實例137 : M4_(4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基）四氫-2H·哌 ϋ南-4-基卜1，3-嗟唾 π
將4-[4-(3_吡咯啶·1-基丙氧基）苯基]四氫-2Η-哌喃-4-硫 125746.doc -212- 200815412 代碳酸醯胺（150 mg5 0.43 mmol)、溴乙醛縮二乙醇（67 gL, 〇·43 mmol)、濃鹽酸（5滴）及乙醇組合且於回流狀態下加熱 5小時。將反應混合物於真空下濃縮且在1〇% Na2c〇3(2〇 mL)與二氯甲烷（2x35 mL)之間分溶。使用Na2S04來乾燥經 組合之有機物，過濾且於真空下濃縮。使用以二氯曱烷： 曱醇·氣（95·5·0·5)洛#之管柱層析（使用15 g石夕膠）來純化 該化合物以產生奶白色固體。用3 mL二乙醚來濕磨此固體 以產生呈奶白色固體狀之標題化合物（25 mg，1 6%)。 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.7 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7.3 (d，2Η)，6·9 (d，2Η)，4.0 (t5 2Η)，3·8 (m，2Η)，3·7 (m，2Η)， 2.85-2.75 (m，6Η)，2·6 (m，2Η)，2.4 (m5 2Η)，2·03 (m，2Η)， 1 ·9 (m5 4Η) 〇 中間體51 : (4-{4-[(1-異丙基哌啶_4_基)氧基]苯基}四氫_ 2H-旅喘-4-基）甲胺 將 LiAlH4(Et20 中之 1·〇 Μ 溶液，22·87 ml，22·9 mm〇1)溶 Q 液逐滴添加至之^[‘（丨-異丙基哌啶-4-基氧基）苯基]四 氫哌喃-4-腈（2.5 g，7.62 mmol)於無水二乙醚（1 5 “）中之經 攪拌溶液中。將反應於0。(：下攪拌30分鐘，隨後於氮氣氛 下溫至周圍溫度隔夜，直至反應完成。將反應冷卻至〇 C，逐滴添加水（0·9 ml)，繼而添加氫氧化鈉（2〇 M，〇·9 ml)及水（2.7 ml)。添加二氯〒烷（25 ml)及曱醇（1 ml)且藉 由木質纖維短墊來過濾該混合物，以二氯曱烷（2〇〇 ml)中 之2/。曱％ >谷離之。將有機洗滌物經Na2S〇4乾燥且於真空 下濃縮以產生呈橘黃色油狀之標題化合物（2.59 g，i 〇〇%)。 125746.doc -213 - 200815412 中間體52 ·· [4-(4-[(1-異丙基哌咬-4_基）氧基】苯基）四氫_ 2Η-娘喃-4-基I甲基胺基甲酸第三丁酯 將二碳酸二-第三丁酯（540 μΐ，2.35 mmol)於二氯甲烷 (2·5 ml)中之溶液逐滴添加至〇。〇之（4_{4_[(1_異丙基哌啶_ 基）氧基]苯基}四氫_2Η-Π辰喃_4_基）甲胺（6〇〇 mg，181 mmol)及二乙胺(578 pL，5.42 mmol)於二氯甲烷（2.5 ml·)中 之經擾拌溶液中。將溶液於〇t：下攪拌2小時，隨後將其溫 Ο 至周圍溫度且攪拌，直至反應完成。將反應混合物以二氯 甲烷（10 ml)稀釋，以水（3χ1〇 mi)洗滌，隨後以鹽水（2χΐ〇 ml)洗滌。將有機洗滌物經Na2S〇4乾燥且於真空下濃縮。 將化合物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（1〇〇:〇:〇至96:4:〇.4) 溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生呈泡沫狀之標題化合 物（532 mg，680/〇)、 實例138 : Ν-[(4-{4-[(1_異丙基哌啶_4_基）氧基]苯基}四氫_ 2H-旅味-4_基）甲基卜甲胺
Ο 將 LiAlH4(Et20 中之 1 ·〇 μ溶液，3.69 ml，3.69 mmol)溶液 逐滴添加至0°C之[4-(4-[(1-異丙基哌啶基）氧基]苯基）四 氫-2H-略喃-4-基]甲基胺基甲酸第三丁酯（532 1.23 mmol)於THF(3.5 ml)中之經攪拌溶液中。於另外逐滴添加 LiAlH4(Et20 中之 1 ·0 Μ溶液，〇 6 ml，0.6 mmol)之前，將反 應於周圍溫度下攪拌60小時。於4〇°C下加熱，直至反應完 125746.doc -214- 200815412 成。隨後將反應冷卻至0 C ’逐滴添加水（〇. 2 m 1)，繼而添 加氫氧化鈉（2·0 M，0.2 ml)及水（0.6 ml)。添加二氣甲烧（1〇 ml)中之1%曱醇且將該混合物經木質纖維短墊過濾，以二 氣甲烧（2 5 m 1)中之1 %曱@手 >谷離。將有機洗條物經ns〇& 乾燥且於真空下濃縮以產生呈固體狀之標題化合物（399 mg? 94%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·20 (d5 2H)，7.88 (d，2H)， 4·22-4·34 (m，lH)，3.70-3.80 (m，2H)，3.60-4.01 (d，2H)， 2.70-2.88 (m，3H)，2·64 (s，2H)，2·32-2·44 (m，2H) 2·24 (s， 3H)，2.10-2.18 (M，2H)，1.99-2.08 (m，2H)，1.79-1.96 (m， 4H)，1.03 (d，6H) 〇 實例139 : N-{[4_(4_[(1-異丙基派咬基）氧基]苯基）四氫· 2H-哌喃-4-基]甲基卜N-甲基乙醯胺
將乙酸酐（36 μΐ，0.382 mmol)逐滴添加至〇。〇之N-[(4-{4- [(!-異丙基派咬-4 -基）氧基]苯基}四氫-2H-1喃-4 -基）甲 基]-Ν-甲胺（120 mg，0.347 mmol)及三乙胺（121 μΐ，0.867 mmol)於二氯甲烷（1 ml)中之經攪拌溶液中。將反應混合物 皿至周圍溫度，直至反應完成。將水（1 ml)及二氯曱烷（15 ml)添加至反應中，以飽和NaHC〇3(2xlO ml)萃取。將有機 洗條物經NajCU乾燥且於真空下濃縮以產生呈油狀之標題 125746.doc -215 - 200815412 化合物（113 mg，83%)。 屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.10-7.22 (由於旋轉異構體， 為 2雙峰，2H)，6.80 (d，2H)，4.24-4.38 (m，1H)，3.79-3.80 (m，2H)，3.42-3.60 (m，2H)，2.70-2.90 (m，3H)，2.39-2.48 (m，2H)，3.20-3.35 (由於旋轉異構體，為單峰及雙峰， 3H)，1.75H0 (m，11H)，1·1〇 (d，6H)。 實例14〇 : Ν·{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基）四氫-2Η_哌喃-4-基】甲基卜Ν_甲基丙醯胺
將丙酸酐（44 μΐ，0.382 mmol)逐滴添加至〇。〇之Ν-[(4-{4-[(1-異丙基派啶-4-基）氧基]苯基}四氫_2Η-略喃-4-基）曱 基]-Ν-甲胺（120 mg，0.347 mmol)及三乙胺（121 μΐ，0.867 mmol)於二氯曱烷（1 mi)中之經攪拌溶液中。將反應溫至周 圍溫度，直至反應完成。將水（0·5 ml)及二氯甲烷（15 ml) 添力σ至反應中。分離有機相且以飽和NaHc〇3(3x 1〇 mi)萃 取。將有機洗滌物經Na2S〇4乾燥且於真空下濃縮以產生呈 油狀之標題化合物（153 mg，82%)。 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.2〇_7 32 (由於旋轉異構體 而為 2個雙重峰，2Η)，7·95 (d，2Η)，3.95_4.〇5 (m，1Η)， 3.76-3·85 (m，2Η)，3·4〇-3·60 (由於旋轉異構·體而為多重 峰，4H)，2.70-2.88 (由於旋轉異構體而為多重峰，姐)， 125746.doc -216- 200815412 2.42-2.58 (m5 2H)5 2.40 (s? 2H)? 2.20-2.38 (m, 2H)5 1.52-2·58 (若干多重峰，8H)，1.10 (d，6H)，0.70-1.08 (由於旋轉 異構體而為二個三重峰，3H)。 實例141 · 異丙基哌啶基）氧基】苯基）四氫-
2Ιϋ喃冰基]甲基卜乙醯胺
將乙酸酐（78 μΐ，0.828 mmol)逐滴添加至（4_{4、[(ι_異丙 基娘咬-4-基）氧基]苯基}四氫_2H_哌喃_4>基）甲胺（25〇叫， 0.753 mmol)及三乙胺（2〇〇 μΐ，1mmol)於二氪甲烷（2 ml) 中之經擾拌溶液中。將反應置於周圍溫度下，直至反應完 成。將二氣甲烷（10 ml)添加至反應中，以飽和NaHC03(3x 10 ml)來萃取有機相。將有機洗滌物經Na2s〇4乾燥且於真 空下濃縮以產生呈油狀之標題化合物（203 mg，72%)。
U ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.19 (d? 2Η)? 6.94 (d5 2Η)? 4.95-5.02 (寬，1Η)，4.24-4.38 (m，1Η), 3.79-3.88 (m，2Η)， 3.52-3.64 (m5 2H)? 3.45 (d? 2H)? 2.70-2.88 (m? 3H)? 2.36-2.45 (m，2H)，1.98-2.10 (m，4H)5 1.78-1.90 (m，7H)，1.05 (d? 6H)> 實例I42 : N-[(4-{4-[(l-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基）甲基]乙胺 125746.doc -217- 200815412
將 LiAlH4(Et2〇 中之 1() μ溶液，1.54 ml，1.54 mmol)溶液 逐滴添加至0°C之N-{[4-(4-[(卜異丙基哌啶-4-基）氧基]苯 基）四氫基]甲基卜乙醯胺（192叫，0.513 mmol) 於THF(1.5 ml)中之經攪拌溶液中。將反應於4〇。〇下加熱24 〇 小時，隨後增加至50。〇。另外逐滴添加LiAlH4(Et20中之 1·〇 Μ溶液，2 ml，2 mm〇i)且另外需要於5〇π下加熱24小 犄以使反應達到完成。隨後將反應冷卻至〇c>c，逐滴添加 水（〇·15 ml)，繼而添加氫氧化鈉（2〇 Μ，〇15以）及水（〇·4 ml)。添加一氣曱烷（15 mi)中之1%曱醇且將該混合物經才 貝纖維（Arbocel®)短墊過濾、以二氯甲烷（25 ml)中之1〇/〇予 醇溶離。將有機洗滌物經ν&4〇4乾燥且於真空下濃縮〇 & mg粗產物，82%)。將化合物藉由以二氯甲烷··甲醇··赛 (98:2:0.2)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生呈白色固體 狀之標題化合物（9.9 mg，4.4%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.20 (d, 2Η), 7.88 (d, 2H) 4-24-4.56 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H) 2.72-2.88 (m，3H)，2.70 (s，2H)，2.46-2.52 (四重♦ , 2H) 2.34-2.42 (m，2H)，(若干多重峰，叩，工 ⑼ 6H)，0·96 (t，3H) 〇 冰基）氧基】苯基）四氫_ 實例l43 ·· Ν-{[4-(4-[(ΐ-異丙基哌啶 125746.doc *218- 200815412 2Η-派喃-4-基]甲基卜Ν-乙基乙酿胺 η
Ο
將乙酸酐（29 μΐ，0.3 12 mmol)逐滴添加至Ν-[(4 - {4-[(1 -異 丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基]-Ν-乙 胺（102 mg，0·283 mmol)及三乙胺（99 μΐ，0.708 mmol)於二 氣甲烷（1 ml)中之經攪拌溶液中。將反應置於周圍溫度下4 小時，直至反應完成。將水（1 ml)及二氯甲烷（10 ml)添加 至反應中，以飽和NaHC〇3(2xlO ml)萃取。將有機洗滌物 經NaJO4乾燥且於真空下濃縮以產生呈油狀之標題化合物 (107 mg，94%)。 ^NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.20-7.31 (由於旋轉異構體 而為夕重峰，2Η)，6.92-7.00 (由於旋轉異構體而為多重 峰，2Η)，4.36-4.46 (m5 1Η)，3.70-3.88 (m5 2Η)，3·20、3·55 (由於鉍轉異構體而為若干峰，4H)，(瓜,祕） 2·60’（q，2H)，2·25-2·52 (由於旋轉異構體而為多重峰， 2H)’ 1.70-2.10 (多曹 1 i a / ι 、 、夕董峄，11H)，1.10 (d，6Η)，〇·8(Μ 〇 於旋轉異構體而為二個三重峰，3Ή)。 實例 144 : 1-{[4-(4士1 Η $ 使 e ^ (4 [(L異丙基哌啶_4_基）氧基】苯基）四 2H-哌喃-4-基】甲基}吡咯啶_2_酮 125746.doc -219- 200815412 η
將4-溴丁酸乙酯（43 μΐ，0.301 mmol)、Ν，Ν-二異丙基乙 胺（157 μΐ，0·904 mmol)及碘化鉀（5 mg，0.030 mmol)添加至 (4-{4-[(l-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫底喃-4_基） 甲胺（100 mg，0.301 mmol)於甲苯（2 ml)中之溶液中。將反 〇 應混合物於8 0 °C下加熱4 8小時，隨後增加至回流。添加碳 酸鉀（83 mg，0.602 mmol)且將反應置於回流下另外24小 時，直至反應完成。將反應混合物在乙酸乙酯（2〇 ml)與飽 和NaHCOAlO ml)之間分溶。將有機洗滌物經Na2s〇4乾燥 且於真空下濃縮以產生褐色油狀物（1 〇 1 mg粗產物， 84%)。將化合物藉由以二氯甲烷：曱醇：氨（1 〇〇:〇:〇至 98:2:0.2)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生呈油狀之標 題化合物（7 mg，6%)。 ^ 】H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.20 (d，2H)，7.90 (d5 2H)， 4.22-4.36 (m，1H)，4.80-4.90 (m，2H)，3.52-3.67 (m，2H)， 3·40 (s，2H)，2·72-3·88 (若干多重峰，3H)，2.50 (t5 2H)， 2.34-2.44 (m，2H)，2.21-2.30 (t，2H)，1.60-2.10 (若干多重 峰，10H)，1.08 (d5 6H)。 實例145 : N-{[4-(4-[(l-異丙基哌啶基）氧基】苯基）四氫_ 2H-哌喃-4-基】甲基}嘧啶-2-胺 125746.doc - 220- 200815412 ο
將（4-{4-[(1-異丙基旅啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2ΕΜ鳴-4-基）曱胺（1 50 mg，0.422 mmol)、2 -氯。密咬（5 2 mg，0.422 mmol)及 Ν，Ν·二異丙基乙胺（161 μΐ，0.904 mmol)於 N-甲基 。比咯咬酮（0.5 ml)中之混合物於150。(：以微波（8111池 Personal Synthesiser)加熱900秒鐘。將反應混合物在乙酸 乙酯（10 ml)與飽和NaHC〇3(l〇 ml)之間分溶。將有機洗務 物經NaeCU乾燥且於真空下濃縮以產生橘黃色油狀物。將 化合物藉由以二氣曱烷：甲醇：氨（100:0:0至96:4:〇 4)溶 離之石夕膠管柱層析進行純化以產生呈固體狀之標題化合物 (87 mg? 47%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.20 (d，2H)，7.21 (d，2H)， 6.90 (d5 2H)，6·48 (t，2H)，4.71 (m，1H)，4.20-4.35 (寬，1H)， 3.80-3.90 (m，2H)，3.55-3.70 (多重峰，4H)5 2.70-2.90 (m， 3H)，2.32-2.49 (m，2H)，(若干多重峰，8H)，11〇 (d? 6H) 〇 實例I46 : N-{[4-(4-(3^比咯啶-^基丙氧基）苯基）四氫_2H_ 旅喃-4-基]甲基}喊唆-2-胺 125746.doc
-22K 200815412
將{4-[4气3·^比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}甲 胺（100 mg，0.314 mmol)、2-氯。密 11定（5 0 mg，0.346 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（112 μΐ，0.629 mmol)於N-甲基σ比略。定酮 (0.5 ml)中之混合物於180 °C下以微波（Smith Personal Synthesiser)加熱600秒鐘。將反應混合物在乙酸乙酯（1〇 ml)與飽和NaHC〇3(10 ml)之間分溶。將有機洗滌物經 NadO4乾燥且於真空下濃縮以產生油狀物。將化合物藉由 以二氯甲烷：甲醇··氨（100:0:0至88·· 12··1 ·2)溶離之石夕膠管 柱層析進行純化。化合物仍不純，因此進一步於Fracti〇n
Lynx自動化LC系統中純化以產生呈固體狀之標題化合物 (22 mg5 17%) 〇 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8·3〇 (brs，2H)，7.34 (d 2H) 6·92 (d，2H)，6·70 (t，1H)，4.10 (t，2H)，3 78·3 84 (m，2h)
2H)， 實例147 : 2-{[4-(4-[(l-異丙基哌啶基）氧基】笨基）四 211-旅喃-4-基]甲基}異嗟唾唆1，1_二氧化物
N、J〇 125746.doc •222 - 200815412 將異丙基哌啶-4_基）氧基]苯基}四氫_2H_哌喃_ 4-基）甲胺（1〇〇 mg，0·30 mm〇1)、弘氣丙烷磺醯氯（51从 0·40 mmol)及 Ν，Ν-二異丙基乙胺（52 μ1，〇·3〇 mm〇1)於二氯 甲烷（2 ml)中之溶液於室溫下攪拌18小時。將反應混合物 於真空下浪縮且隨後在二氯甲烷（1〇 ml)與碳酸氫鈉溶液 (10 ml)之間分溶。以另外10 ml二氯甲烷來萃取含水層， 並將經組合之有機物經硫酸納乾燥且於真空下濃縮以產生 油狀物。將此油狀物溶解於四氫呋喻（2 ml)中。添加第三 丁氧化鉀（65 mg，0.60 mmol)至該溶液中且將反應混合物於 40 C下擾拌18小時。隨後將此混合物於真空下濃縮，且在 二乙醚（10 ml)與水（1〇 m[)之間分溶。以另外1〇 ml二乙醚 來卒取含水層，並將經組合之有機物經硫酸納乾燥且於真 空下濃縮以產生淺黃色油狀物。將化合物藉由以二氣甲 烷：甲醇：氨（96:4:0.4)溶離之Biotage®矽膠管柱層析進行 純化以產生呈淺黃色油狀之標題化合物（19 mg，1 5%)。 ]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20 (d，2H)，6.90 (d5 2H) 4.26 (m，2H)，3.80 (m，2H)，3·58 (m，2H)，3.15 (s，2H)，2.99 (t，2H)，2·80 (m，2H)，2.75(m，2H)，2.40 (t，2H)5 2·38 (m， 2H)，2·16 (m，2H)，2.02 (m，4H)，1·90 (m，2H) 1·81 (m, 2H) 1·〇3 (d，6H); HRMS (ESI+) 437.2457 (M+H)+。 中間體53 : 4-{4-[(l-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫_2H、 哌喃-4-硫代碳酸醯胺 類似於中間體50所用之程序，由4-[4-(1-異丙基哌唆 基氧基）本基]四氮旅喃-4 -睛及二硫代填酸二乙醋來製備才^ 125746.doc - 223 - 200815412 題化合物（320 mg，74%)。 LRMS APCI+ m/z 363 _]+。 實例l48 : 1_異丙基噻唑基）四氫_2H_哌喃-4-基]苯氧基}旅唆
Ο Ο 類似於實例137所用之程序，由4_{4_[(卜異丙基哌啶 基）氧基]苯基}四氫-2Ητ旅喃-4-硫代碳酸酸胺及溴乙輕縮 二乙醇來製備標題化合物（32〇 mg，Τ4%)。 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.1〇 (d，6H)，^75-1·80 2H)，1.98-2.02 (m5 2H)，2.37-2.44 (m，2H)，2·47-2·51 (m， 2H)，2.61-2.65 (m5 2H)，2.75-2.84 (瓜，3H)，3·66·3·70 (m， 2H)，3.78-3.83 (m，2H)，4·37 (m，1H)，6·89 (d，2H)，7·28 (d， 2H)，7.46 (d，1H)，7.70 (d，1H)。 HRMS ESI+ m/z 387.2090 [MH]+ 0 微量分析：實驗值：C5 67.42; H，7.S3;凡 7·〇8°/❹。C22H3gN2〇2S· 0·2Η2〇要求：c5 67.73 ; H，7.85 ; N，7·ΐ8% ° 實例149 : 4气仁[4_(吖丁啶基羰裊）四氫_2H_哌喃基】 苯氧基}-l -異丙基旅咬 rs
於室溫下，將4-{4·[(卜異丙基哌啶_心基）氧基]苯基}四 -224 - 125746.doc 200815412 Ο ϋ 氫-2Η-哌喃-4-羧酸（200 mg，〇·58 mmol)、吖丁啶鹽酸鹽（81 mg，0·87 mmol)、1-(3-二曱胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽（121 mg，0.63 mmol)、1-羥基苯幷三唑水合物（97 mg，0.63 mmol)及三乙胺（210此，151咖〇1)於二氯甲烷（8 mL)中攪拌18小時。以二氯甲烷（6〇 mL)來稀釋反應且以碳 酸氫納水溶液洗滌。再次以二氣曱烷萃取水相。將有機物 組合、經硫酸鈉乾燥、過濾且於減壓下濃縮。將粗產物藉 由以二氯曱烷：甲醇：氨（96:4:0.5，以體積計）溶離之矽膠 急驟層析進行純化以提供呈白色固體狀之標題化合物（97 mg5 43%) ° ]H NMR (400 MHz3 CD3OD) δ 1.11 (d? 6Η)? 1.77-1.82 (m? 2Η)，1.88-1.95 (m，2Η)，2.01-2.08 (m，4Η)，2.26-2.29 (m， 2H)，2·47-2·52 (m，2H)，2.76-2.86 (m，3H)，3·66-3·74 (m 4H)，3.79-3.82 (m，2H)，3.92-3.96 (m，2H)，4.40 (m，1H)， 6.95 (d5 2H)5 7.22 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 387.2634 [MH]+。 實例ISO · N-乙基-“{‘[(I-異丙基略咬_4·基）氧基]苯基 N-甲基四氫-211_旅喃-4-甲酿胺
將0-(1Η-笨幷三唑-，-四曱基脲鏽六氟碟 酸鹽（286 mg，〇·75 mmol)添加至4-{心[(1_異丙基哌啶·4·基） 氧基]苯基}四氫_2Η-哌喃-4-羧酸（200 mg，0.58 mmol)於 125746.doc -225 - 200815412 N2,4N-一甲基甲醯胺（6 mL)中之溶液中。隨後添加三乙胺 ^ 3成’ L74 mmol)。將該混合物於室溫下攪拌15分鐘。 f :加乙基甲基胺（叫，5·8 mmQl)且將該反應混合物於室 :下攪拌18小時。於真空下濃縮該反應。將殘餘物在碳酸 =鈉水溶液（30 mL)與乙酸乙酯（2x75 mL)之間分溶。將有 機=組合、經硫酸鈉乾燥、過濾且於減壓下濃縮。將粗產 物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（96:4:0.5，以體積計）溶離之 矽膠急驟層析進行純化以提供標題化合物（80 mg，35%)。 ]H NMR (4〇〇 MHz5 CD3OD) δ 1.06^1.25 (m5 9Η)5 1.90^2.02 (m，4Η)，2·08-2·12 (m，2Η)，2.25-2.28 (m，2Η)，2.58 (m， 2H)5 2.87 (m5 3H)5 2.95 (m5 2H)? 3.09-3.12 (m? 3H)? 3.71- 3·76 (m5 2H)，3.82-3.86 (m，2H)，4.53 (m，1H)，6·98 (d， 2H)，7.20 (d，2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 389.2791 [MH]+。 實例151 : l-[(4-{4-[(l-異丙基哌啶_4_基）氧基]苯基}四氫_ 2H-哌喃_仁基）羰基卜4-甲基哌嗪
類似於實例150所用之程序，由4_{4_[(1_異丙基哌咬·心 基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-羧酸及N-曱基哌嗅來製備 標題化合物（60 mg，48%)。 NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1.05 (d5 6Η)； 1.79-1.81 (m 2Η)? 2.00-2.03 (m5 7Η)? 2.15 (s5 3Η)? 2.18-2.22 (m? 2Η) 125746.doc -226 - 200815412 2.37-2.42 (m, 2Η), 2.77-2.79 (m, 3H)5 2.99 (m? 1H)5 3.27- 3.56 (m，4H)，3.78 (t，2H)，3.87-3.89 (m，2H)，4.28 (m，1H)， 6.88 (d，2H)，7.14 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 430.3062 [MH]+ 〇 實例I52 ·· N-【(4]4-[(l-異丙基痕唆基）氧基】苯基丨四氮_ 2H-哌喃-4-基）甲基]吡啶-2-胺
於氮氣下，將（4-{4-[(1-異丙基哌啶_4-基）氧基]苯基}四 Ο 氫-2H-哌喃-4-基）曱胺（300 mg, 〇.9 mm〇1)、2_溴吡啶（5〇 μί，0.75 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(15 mg，〇〇18 mm〇1)、2,2，_ 雙（二苯膦基）_u，·聯蔡（19 呵，〇〇36 ·〇ι) 及第三丁氧化鈉（100 mg，i mm〇1)在甲苯（6以）中於7〇它下
加熱24小時。將該反應在碳酸氫鈉水溶液（302 ml)與二氯 曱烷（2x75 mL)之間分溶。將有機物組合、經硫酸鈉乾 燥、過濾且於減壓下濃縮。將粗產物藉由以二氯曱烷：曱 醇：氨（96:4:0.4至94A〇.6，以體積計）溶離之矽膠急驟層 :斤進行純化以提供在二乙降中濕磨之後呈白色固體狀之標 題化合物（81 mg5 22%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ l.n (d, 6H), 1.85^.95 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 4H), 2.46-2.51 (m5 2H)3 2.82.2 86 3H)> 3.49 (d, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H)5 3.80-3.85 (m, 2H), 125746.doc - 227 - 200815412 4·03 (m，1Η), 4·33 (m，1Η)，6·22 (d，1Η)，6·51 (t，1Η)，6·91 (d，2Η)，7·24 (d，2Η)，7.32 (t，1Η)，8.01 (d5 1Η)。 HRMS ESI+ m/z 410.2793 [MH]+ ° 實例I53 : Ν-[(4-{4·[(ΐ-異丙基哌啶冰基）氧基]苯基）四氮_ 2Η-旅喃-4-基）甲基]η比咬-3-胺
類似於實例152所用之程序，由（4_{4-[(1-異丙基哌啶_4_ 基）氧基]苯基}四氫-2Η-哌喃-4-基）甲胺及3-碘啦啶來製備 標題化合物（20 mg，5%)。 Ο ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.12 (d? 6H)5 1.88-1.95 (m? ϋ 4H)，2.10-2.21 (m，4H)，2.51(m，2H)，2.83-2.88 (m5 3H)， 3.22-3.27 (m，3H)，3.55-3.59 (m，2H)，3.77-3.82 (m5 2H)， 4.35 (m，1H)，6.73 (d，1H)，6.93 (d，2H)，7.00 (t，1H)，7.24 (d，2H)，7.87-7.90 (m，2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 410.2791 [MH]+。 中間體54 : 1-環丁基派咬-4-醇 於 〇°C 下，將4-羥基哌啶（2·41 g，23·8 mm〇1)、環丁 _(5 g，71·4 mmol)及乙酸（1·36 ml，23.8 mmol)於四氫呋喃（35 ml)中攪拌1.5小時。隨後於(TC下添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (10.1 g，47.7 mmol)，且將該反應混合物於〇它下攪拌 時。將该混合物溫至室温且攪拌1小時，隨後於4 〇下力0 125746.doc -228- 200815412 …、1 8小犄。於真空下濃縮該反應。將殘餘物溶於水（3 〇 ml) 中。將合水層以氨鹼化至pH 9且以二乙醚（3x5o ml)萃取。 將有機物組合、經硫酸鎂乾燥、過濾且於真空下濃縮。將 粗產物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（1〇〇:〇:〇至93:7:0·7，以 體積计）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈油狀之標 題化合物（2.47 g，67%)。 LRMS APCI+ m/z 156 [MH]+。 f) 實例154 : 環丁基哌啶基）氧基】苯基}四氫一 2H-派喃基）-N，N-二甲基甲胺 η
類似於通用程序C，使4-(4-二甲胺基甲基-四氫_哌鳴 基）-S分（0.75 g，3.19 mmol)、1-環丁基哌啶-4-醇（〇·45 g， 2.90 mmol)、PPh3(〇.84 g5 3.19 mmol)、THF(l〇 ml)及 DIAD(〇·66 ml，3· 19 mmol)共同反應。使粗材料經二氯甲 烧·甲醇·氨（98:2:0.2)溶離於石夕謬上進行層析以提供呈奶 白色固體狀之標題化合物（114 mg，11%)。 ]H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.71-1.77 (m? 4Η)5 1.85-1.90 (m5 4Η)，1.94 (s，6Η)，1.99-2.06 (m，4Η)，2.12-2.16 (m5 2H)5 2.20-2.28 (m5 2H)3 2.45 (s5 2H)5 2.58-2.70 (m? 2H)? 2.79 (m5 1H)，3.46-3.53 (m，2H)，3·72-3·75 (m，2H)，4.39 (m，1H)，6.91 (d，2H)，7.26 (d，2H)、 125746.doc - 229- 200815412 HRMS ESI+ m/z 373.2846 [MH]+。 中間體55 : {4-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基}乙酸乙酯 於〇°C下，以10分鐘將DIAD(9.8 ml，47.3 mmol)逐滴添 加至4-經基苯基乙酸乙醋（7·7 g，42·7 mmol)、i-環丁基略 啶-4-醇（6.58 g5 42.5 mmol)及 PPh3(12.3 g，47 mmol)於 THF( 150 ml)中之溶液中。隨後將反應混合物於室溫下授 拌18小時。於真空下濃縮該反應。將殘餘物溶於乙酸乙醋 (150 ml)中。將有機層以水（15〇 ml)及2 N鹽酸水溶液（5〇 ml)洗條兩次。以碳酸納來驗化酸性層且以二氯曱院（2χ8〇 ml)萃取。將該等有機物組合、經硫酸鈉乾燥、過濾且於 真空下濃縮。將粗產物藉由以乙酸乙酯：戊烧：二乙胺 (70:3 0:2，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供 呈無色油狀之標題化合物（2·0 g，15%)。 LRMS APCI+ m/z 318 [MH]+。 中間體56 : ΜΜ(ι-環丁基哌啶冰基）氧基]苯基}四氫-2H_ 哌喃-4-羧酸乙酯 於〇°C下，將NaH(油中之60%分散液，800 mg，20 mmol) 添加至氮氣下之{4-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基}乙酸 乙酯（2 g，6.3 mmol)於THF(25 ml)及N-甲基吡咯啶酮（2 ml) 中之溶液中。將反應於0°C下攪拌1 5分鐘。添加雙（2_漠乙 基）醚（1.2 ml，9·54 mmol)及碘化鉀（500 mg，3 mmol)且將該 混合物於0°C下攪拌45分鐘。隨後將反應溫至室溫且搜掉 1 8小時。將反應冷卻至〇°C，以冰及固體二氧化碳中止。 以水稀釋該混合物且以乙酸乙酯（100 ml&2〇 ml)萃取。將 125746.doc - 230- 200815412 經組合之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃 縮。將粗產物藉由以乙酸乙酯：二乙胺（99:1，以體積計）溶 離之石夕膠急驟層析進行純化以提供呈淺黃色油狀之標題化 合物（870 mg5 36%) 〇 LRMS APCI+ m/z 388 [MH]+。 中間體57 : 4-{4-[(1_環丁基哌啶基）氧基]苯基}四氫_2H_ 旅喃-4-羧酸 將氫氧化納(200 mg，5 mmol)添加至4-{4-[(1-環丁基哌 ϋ疋-4-基）氧基]本基}四氫-2H-旅喃-4-魏酸乙醋（870 mg， 2·25 mmol)於一 °惡烧（1 0 ml)及水（2 ml)中之溶液中。將反 應混合物於氮氣下加熱至回流，歷經丨6小時。反應未完 成。添加更多之溶於水（4 ml)中的氫氧化納（19〇 mg，4.75 mmol)且將該反應於回流狀態下加熱18小時。添加2 N鹽酸 (5 ml，9.75 mmol)且將該混合物於真空下濃縮為含有標題 化合物及氯化鈉之白色粉末（2.〇 g)。 LRMS APCI+ m/z 360 [MH]+。 實例 155-160 類似於實例149所用之程序，使用4_{各[(κ環丁基派啶一 4-基）氧基]苯基}四氫-2Η-哌喃-4-羧酸及適當胺來製備以下 通式之列表實例化合物。
125746.doc -231 - 200815412 實例 編號 NRjR4 分析資料 155 NMe2 4-{4-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二曱基四氫-2H-哌 喃-4-曱醯胺 ]H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.70-1.79 (m? 4Η)? 1.89-2.02 (m? 6Η)，2.07-2.10 (m，2Η)，2.25 (d，4ΗΧ 2.63-2.87 (m，9Η)，3·73 (t， 2H)5 3,82-3.85 (m，2H)，4.41 (m，1H)，6.94 (d，2H)，7.16 (d，2H). HRMS ESI+m/z 387.2637 _]+。 25%產率 156 NHMe 環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-曱基四氫-2H-哌喃-4- 甲醯胺 ]H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.70-1.76 (m, 4H), 1.88-2.08 (m? 8H)? 2.22-2.25 (m? 2H)5 2.38-2.42 (m? 2H)? 2.59-2.63 (m? 2H)? 2.66 (s5 3H)，2.80 (m，1H)，3.61 (t5 2H)，3.75-3.80 (m，2H)，4.39 (m， 1H)，6.90 (d，2H)，7.27 (d，2H)· HRMS ESI+ m/z 373.2480 [MH] +。 10%產率 157 / \ ^p ‘[(4-{4-[(l-環丁基哌啶斗基)氧基]苯基}四氫-2H-哌喃斗基)羰 基]嗎嚇► 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.70-1.76 (m，4H)，1.85·2·09 (m， 8H)5 2.20-2.24 (m? 4H)? 2.63-2.67 (m5 2H), 2.81 (m? 1H)? 3.25-3.31 (m? 6H)? 3.33-3.39 (m? 2H)? 3.73 (t? 2H)? 3.82-3.87 (m? 2H)? 4.41 (m5 1H)，6.96 (d，2H)，7.20 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 429.2740 [ΜΗ]+。 20%產率 158 nh2 4-{4-[(l-環丁基哌啶斗基)氧基]苯基}四氫·2Η-哌喃斗曱醯胺 ]H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.76-1.82 (m? 2H)5 1.94-2.00 (m? 4H)5 2.06-2.10 (m5 4H)5 2.20-2.22 (m? 2H)5 2.42 (d? 2H)? 2.65-2.79 (m5 2H)? 2.89-2.99 (m? 2H)? 3.26 (m? 1H)? 3.66 (t5 2H)? 3.78-3.82 (m5 2H)，4.55 (m，1H), 6.95 (d5 2H)5 7.34 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 359.2322 [MH]+。 13%產率 159 NHiPr 4-{4-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-異丙基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺 ]Η NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 1.04 (d5 6H)5 1.70-1.77 (m? 4H)? 1.88-2.00 (m，6H)，2.05-2.08 (m，2H)，2.20-2.26 (m，2H)，2·42 (d5 2H)5 2.60-2.68 (m? 2H)? 2.81 (m5 1H)? 3.62 (t5 2H)? 3.77-3.82 (m5 2H)，3.99 (m5 1H)，4.39 (m5 1H), 6.90 (d，2H)，7.28 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 401.2789 [MH]+ 〇 13%產率 125746.doc -232 - 200815412
Μ4-[(1-環丁基哌啶4-基)氧基]苯基}-Ν-乙基四氫-2Η-派喃斗 甲醯胺 ]H NMR (400 MHz? CD3〇D) δ 1.01 (t? 3Η)5 1.69-1.75 (m, 4Η)5 1.88-2.01 (m，6Η)，2·04-2·07 (m，2H)，2·16-2·28 (m，2Η)，2·41 (d， 2Η)，2·56-2·68 (m，2Η)，2·79 (m，1Η)，3·15 (q，2Η)，3·62 (t，2Η)， 3.76-3.80 (m，2Η)，4·38 (m51Η)，6·89 (d，2Η)，7.28 (d，2Η)。 HRMS ESI+ m/z 387.2636 [ΜΗ] +。 22°/。產率 中間體58 : 4-{4_[(l-環丁基派咬_4_基）氧基]苯基}四氫_2jj_ 哌喃-4-硫代碳酸醯胺 Ο u 類似於中間體50所用之程序，由4-{4-[(1-環丁基哌啶 基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-腈及二硫代磷酸二乙酯來 製備標題化合物（223 mg，5 0%)。 LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+。 實例161 : 1-環丁基-4]4-[4-(1，3_噻唑_2_基）四氳_2H_哌喃· 4-基]苯氧基}裱啶 η
類似於實例137所用之程序’由4_{4_[(1_環丁基哌啶 基）氧基]笨基}四氫-2Η-哌喃硫代碳酸醯胺及溴乙醛縮 一乙醇來製備標題化合物（92 mg，39%)。 】H NMR _ MHz，CDC13) δ 1.66-1.72 (m，2H)，1·77 + 89 (m，5H)，1.95-2.G4 (m，4H)，211 (m，1H)，2 36_2·43 (爪 2H)，2·58-2·72 (m，5H)5 3·71 (t，2H)，3.84-3.88 (m，2H) (m? 1H)5 6.84 (d5 2H)5 7.23-7.26 (m5 3H)? 7.7〇 ( lH)〇 、， 125746.doc - 233 - 200815412 LRMS APCI+ m/z 399 [MH]+。 實例l62 : 1-環丁基+{心[心（心甲基]，噻唑冬基）四氫-2H-哌喃-4-基]苯氧基丨哌啶
類似於實例136所用之程序，由4-{4-[(1-環丁基π辰啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-硫代碳酸醯胺及氯丙酮來 製備標題化合物（15 5 mg，83%)。 iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 1.64-1.71 (m，2H)，1.78-1.81 (m，2Η)，1.88-2.04 (m，6Η)，2.10-2.20 (m，2Η)，2·31-2·38 (m，2H)，2.42 (s，3H)，2.61-2.64 (m，4H)，2.74 (m5 1H)，3·71 (t，2H)，3.81-3.85 (m，2H)，4.28 (m，1H)，6·75 (s5 1H)，6·83 (d，2H)，7.23 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 413.2257 [MH]+。 中間體59 ·· l-(4-{4-[(l-環丁基哌啶-心基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基）甲胺 類似於中間體51所用之程序，由4-{4-[(1-環丁基-4-哌啶 基）氧基]苯基}四氫-2H -娘喃-4 -猜及氫化铭鐘來製備標題 化合物（1.05 g，100%)。 LRMS APCI+ m/z 345 [MH]、 實例163 : Ν-[(4-{4_[(1-環丁基哌啶基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基）甲基]嘧啶-2-胺 125746.doc - 234 - 200815412
類似於實例145所用之程序，由1-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2Η-哌喃-4-基）曱胺及2-氯嘧啶來製 備標題化合物（31 mg，25%)。 Ο ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.66-1.73 (m? 2Η)5 1.83-1.95 (m，6Η)，1.98-2.15 (m，8Η)，2.60-2.66 (m，2Η)，2·75 (m， 1H)，3.57-3.62 (m，2H)，3.66 (d，2H)，3.81-3.85 (m，2H)， 4.31 (m，1Η)，4·68 (t，1H)，6.47 (t，1H)，6.90 (d5 2H)，7.23 (d，2H)，8·20 (d，2H)° LRMS APCI+ m/z 423 [MH]+。 Ο α 實例164 ·· Ν·[(4-{4-[(1-環丁基哌啶基）氧基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-基）甲基】吡啶-2-胺
類似於實例152所用之程序，由1-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2Η-哌喃-4-基）曱胺及2-溴吨啶來製 備標題化合物（25 mg，31%)。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.68-1.72 (m3 2Η)? 1.84-1.94 (m，6Η)，2.00-2.16 (m，8Η)，2.63-2.67 (m，2Η)，2·74 (m， 125746.doc - 235 - 200815412 1H)，3_49 (d，2H)，3.56-3.62 (m，2H)，3·80_3·85 (m，2H)， 4.02 (m5 1H)，4.31 (m，lH)，6.22 (d，1H)，6.51 (t，1H)，6·91 (d，2H)，7.24 (d，2H)，7.32 (t，1H)，8.01 (d，1H)。 HRMS ESI+ m/z 422.2792 [MH]+ 〇 實例I65 : Ν-[(4·{4-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫_ 2Η-哌喃-4-基）甲基]吡啶-3-胺 r\
〇' 類似於實例153所用之程序，由1-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2Η-哌喃-4-基）曱胺及3-碘吡啶來製 備標題化合物（28 mg，18%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.66-1.94 (m，8H)，2.01-2.06 (m，4Η)，2.17-2.20 (m，4Η)，2.60-2.68 (m5 2Η)，2·76 (m， Q 1H)，3.22-3.27 (m，3H)，3.57 (t，2H)，3.77-3.81 (m，2H)， 4.32 (m? 1H)? 6.73 (d? 1H)5 6.92 (d? 2H), 6.99 (m5 1H), 7.23 (d，2H)，7.88 (m，2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 422.2789 [MH]+。 實例166 : 1-乙醯基-M{4-[4-(3-吡咯啶-l-基丙氧基）苯基】 四氫-2H-旅喃_4-基}甲基）旅嗓 125746.doc - 236 - 200815412 η
將乙酸酐（47 μΐ，〇·49 mmol)逐滴添加至〇。〇之1-{4-[4-(3- 各疋1基丙氧基）本基]四氮旅喃-4_基甲基}旅嘻（“ο Ο Ο mg，0·41 mmol)及Ν，Ν•二異丙基乙胺（18〇 μ1，1〇3 mm〇1)於 二氯甲统（2 ml)中之經攪拌溶液中。將反應溫至室溫且授 拌18小時。將反應混合物於減壓下濃縮，且將殘餘物在二 氣甲烧（20 ml)與碳酸鈉水溶液（2() ml)之間分溶。分離該等 層且再次以二氯曱烷（20 ml)萃取含水層。將有機物組合、 經硫酸鈉乾燥、過渡且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二 氯曱烷·曱醇：氨（96:4:0.4至90:10:1，以體積計）溶離之 矽膠急驟層析進行純化以提供呈澄清油狀之標題化合物 (34 mg? 19%). 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.78-1.81 (m，4H)5 丄83] 89 (m，2H)，1.99 (s，3H)，2.01-2.03 (m，2H)，2.06-2.11 (m 3H)，2.15-2.18 (m5 3H)，2.40 (s，2H)，2.51-2.53 (m，4H) 2·63 (t，2H)，3.22 (t，2H)，3.42-3.44 (m，2H)，3·52 (t，2H)’ 3.73-3.76 (m5 2H)，4.02 (t，2H)，6.86 (d5 2H)，7 21 (d 2H)。 5 HRMS ESI+ m/z 430.3052 [MH]+。 實例167 : 1-異丙基冰（{4-[4-(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基】 125746.doc - 237 - 200815412 四氫-2Η-哌喃_4-基}甲基）哌嗪
Ο
Lj ^基-丙氧 類似於貫例54所用之程序，由吡咯啶_1·基丙 Α 甲基}哌嗪及丙，來製借萨w 合物（78 mg，44%)。 侑彳示通化 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.98 (d 6Η) ! 4Η)，198_2 ()2(m, 2叫2.77十8〇(叫 2H)，2.20-2.22 (m，4H)，2 34·2 36 (m, 6，.G6-2.〇9 (m， 5H),2.62 α2Η),3.52 (t, 2H), 3.71-3.75 (m ^ 2H)，6.85 (d，2H)，7.21 (d5 2H)。 ， ），4.02 (t5 HRMS ESI+ m/z 430.3417 [MH]+。 實例168 : i-(環丙基甲基Μ_({4_[4·(3+各啶
基丙 類似於實例54所用之程序，由1β{444 _ Λ _ϋ比°各。定-1, 125746.doc -238 - 200815412 氧基）苯基]四氫哌喃-4-基甲基}哌嗪及環丙烷羧醛來製備 標題化合物（26 mg，14%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.02 (q，2H)，0.43 (q，2H) 0.76 (m5 1H)，1.74-1.76 (m，4H)，1.83-1.89 (m，2H)，l 95_ 1.99 (m，2H)，2.03-2.06 (m，3H)，2·13 (d，2H)，2·19·2 2ι (m，4H)5 2,26-2.40 (m，5Η)，2·47-2·51 (m，4Η)，2·59 (t, 2ii) 3.49 (t5 2H)，3·68-3·72 (m，2H)，3·98 (t，2H)，6·82 (d，2H) 7.17 (d，2H)。
Ο HRMS ESI+ m/z 442·3412 [MH]+。 實例169 ·· 1_環丙基·Ν-(環丙基甲基)-N-({4-[4-(3•吡咯嗅· 1-基丙氧基）苯基卜四氫-2H-哌喃-4-基}甲基）甲胺
G一。 類似於實例54所用之程序，由{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧 基）苯基]四氫哌喃-4-基}甲胺游離鹼及環丙烷羧醛來製備 標題化合物（169 mg，51%)。該實例之合成要求3當量之環 丙烷羧醛。 NMR (400 MHz，CDC13) δ -0.04 (q5 4H)，〇·39 (q，4Ιί)， 0,71-0.76 (m，2Η)，1.80-1.86 (m，4Η)，1·94-2·12 (m，6Η)5 2·16 (d，4Η)，2.55-2.72 (m，8Η)，3·51 (t，2Η)，3.75-3.79 2H)，4.04 (t5 2H)，6.88 (d5 2H)，7.21 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 427.3306 [MH]+。 125746.doc - 239 - 200815412 實例 170-178 類似於實例54所用之程序，使用曱基-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]-四氫哌喃-4-基曱基}胺及適當醛類或酮 類來製備以下通式之列表實例化合物。 f、
實例 編號 R" 分析資料 170 ό Ν-曱基-Ν-({4-[4-(3-吼咯啶小基丙氧基)苯基]四氫-2Η-哌喃-4-基}曱基)環戊胺 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.21-1.28 (m? 2Η)? 1.39-1.43 (m? 2Η)? 1.53-1.60 (m? 4Η)? 1.83-1.94 (m? 9Η)5 2.07-2.12 (m? 4Η)? 2.41 (s? 2Η)? 2.61-2.72 (m? 7Η)? 3.49 (t? 2Η)? 3.73-3.79 (m? 2Η)5 4·02 (t，2Η)，6.89 (d，2Η)，7·20 (d，2Η)。 HRMS ESI+ m/z 401.3162 [ΜΗ]+。 53%產率 171 V η3〆 Ν-甲基-Ν-({4-[4-(3-吼咯啶小基丙氧基)苯基]四氫-2Η·哌喃-4-基}曱基)丁-1-胺 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.83 (t，3Η)，1.15-1.20 (m5 2Η)， 1.23-1.29 (m，2H)5 1.85-1.92 (m，9H)，2.07-2.15 (m，6H)，2.40 (s5 2H)，2.69-2.77 (m5 6H)5 3.51 (t，2H)，3.73-3.78 (m5 2H)，4.03 (t5 2H)5 6.86 (d，2H)，7.20 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 389.3153 [MH]+。 57%產率 172 ό N-甲基-N-({4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}甲基)環己胺 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02-1.14 (m5 6H)5 1.53 (m? 1H)，1.60 (d5 2H)，1.69 (d，2H)，1.81-1.87 (m，6H)，1.91 (s，3H)， 1.99-2.03 (m? 2H)5 2.14 (d5 2H)? 2.49 (s? 2H)5 2.61 (t5 4H)? 2.69 (t5 2H)5 3.48 (t5 2H)5 3.72-3.76 (m5 2H)? 4.03 (t? 2H)? 6.89 (d5 2H)，7.24 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 415.3314 [MH]+。 61%產率 125746.doc -240 - 200815412 173 1-環戊基-N-甲基-N-({4-[4-(3』比咯。定-1·基丙氧基)苯基]四氮_ 2H-哌喃斗基}曱基)曱胺 ]Η NMR (400 MHz5 CDs〇D) δ 1.07-1.12 (m^ 2H) 1.46-1.50 (m5 4H)? 1.60-1.64 (m? 2H), 1.82-1.85 (m5 5H) 1.87-1.91 (m 5H)，1·99·2·01 (m，2H)，2·04 (d，2H)，2.14 (d，21^) 2 43 (s 2H) 2.59-2.62 (m，4H)，2.69 (t，2H)，3.49 (t, 2H)，3.71:3.76 (ii: 2H : 4.02 (t，2H)，6.88 (d，2H)，7.24 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 415.3313 [MH]+、 44%產率 174 N-曱基-N-({4-[4-(3_f各咬小基丙氧基)苯基]四氫-2^旅口南· 4-基}甲基)戊-1·胺 】Η NMR (400 MHz，CD3OD) δ 0.86 (t，3H)，1.08-1.13 (m，2H)， 1.20-1.28 (m5 4H)，1.82-1.88 (m，6H)，1.92 (s5 3H) 1.97-2.01 (m，2H)，2.08 (t，2H)，2.14 (d5 2H)，2.44 (s，2ti)，2·6’0-2·64 (m， 4HX 2.70 (t? 2H)? 3.49 (t? 2H)5 3.71-3.76 (m5 2H)5 4.02 (t? 2H)? 6.89 (d5 2H)，7.25 (d，2H)。 HRMS ESf m/z 403.3313 [MH]+。 30%產率 175 h3c^ N-曱基-N-({4-[4_(3_°比洛咬-1-基丙氧基)苯基]四氫jH-旅喃-4-基}曱基)己小胺 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.87 (t5 3Η)? 1.13-1.20 (m? 4Η)? 1.23-1.29 (m5 4Η)? 1.83-1.91 (m? 9Η)? 2.06-2.13 (m5 6Η)? 2.40 (s? 2Η)5 2.58-2.72 (m? 6Η)? 3.51 (t? 2Η), 3.73-3.77 (m? 2H)? 4.02 (t，2H)5 6.85 (d5 2H)，7.19 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 417.3469 [MH]+。 74¾產率 176 风3,3-三甲基-Ν-({4-[4_(3-吼咯口定-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌喊斗基}曱基)丁小胺 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.77 (s5 9Η)5 1.17 (t? 2Η)? 1.84-1.90 (m? 6Η), 1.92 (s? 3H)? 2.08-2.12 (m5 6H)? 2.41 (s5 2H)? 2.57- 2.70 (m，6H)，3.52 (t，2H)，3.73-3.78 (m5 2H)，4.01 (t5 2H^ 6.86 (d5 2H)，7.20 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 417.3457 [MH]+。 59%產率 111 2·{[曱基({4-[4_(3』比洛°定小基丙氧基)苯基]四氫-2H』辰喃斗 基}曱基)胺基]曱基}酚 ]H NMR (400 MHz, GDC13) δ 1.78 (s? 3Η)? 1.79-1.85 (m? 6Η)? 2.06-2.09 (m，2Η)，2·21 (d，2Η)5 2.67-2.75 (m，8Η)，3.48-3.54 (m5 4Η)，3·7〇-3.75 (m5 2Η)，4·03 (t，2ΗΧ 6.73 (t5 1Η)，6·77 (d5 1H)，6·86 (d5 1H)，6.90 (d，2H)，7.13 (t5 1H)，7.25 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 439.2943 [MH]+ 〇 30%產率 125746.doc -241 - 200815412 178 X 3-{[曱基({4-[4-(3-σ比洛°定-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-旅0南-4-基}甲基)胺基]甲基}酚 !H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.83 (brs，7H)，1.88-1.91 (m， 〇} 2H)5 1.95-2.01 (m? 2H), 2.11-2.15 (d5 2H)? 2.55 (s? 2H)? 2.58-2·62 (m，4H)，2.69 (t，2H)5 3.17 (s5 2H)5 3.49 (t，2H)，3.63-3.67 (m，2H)，4.02 (t，2H)，6.62 (d，1H)，6.67 (d，1H)，6.72 (s5 1H)， 6.89 (d，2H)，7.05 (t，1H)，7.29 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 439.2941 [MH]+ 〇 68%產率 實例 179-191 類似於實例150所用之程序，使用4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙 氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-羧酸、適當胺及〇-(1Η-苯幷三 唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鏽六氟磷酸鹽（HBTU)、0-(1H-苯幷三。坐-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽 (TBTU)或1-[3-(二曱胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸 鹽（WSCDI)來製備以下通式列表實例之化合物。
_實例 編號 NR3R4 分析資料 179 NEt2 1^，1^-二乙基-4-[4-(3-°比1!7各0定-1-基丙氧基)苯基]四氮-21^-1^〇南~4-曱 醯胺 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 0.64-0.74 (m? 3H)5 1.04-1.12 (m3 3H)5 1.79-1.82 (m? 4H)? 1.91-2.03 (m? 4H)? 2.23 (d? 2H)5 2.54-2.58 (m54H)，2.65(t，2H)，2.86-2.94 (m，2H)，3.27-3.35 (m，2H)53.77-3.89 (m，4H)，4.01 (t，2H)，6.86 (d，2H)，7.15 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 389.2789 [MH]+。 微量分析：實驗值·· C，69.16; H，9.18; N5 7.05%. C23H36N2〇3. 0.5H2O要求：C，69.49; H，9.38; N，7.05%。 68%產率 125746.doc -242- 200815412
180 V ch3 μ曱基4-({4-[4-(3-。比咯啶小基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌喃冬基} 羰基)哌嗪 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.76-1.81 (m5 4Η)5 1.97-2.03 (m? 8Η)，2· 15 (s，3Η)，2.19-2.22 (m，2Η)，2.50-2.54 (m，4Η)，2.62 (t， 2H)5 3.26-3.44 (m? 4H)? 3.78 (t? 2H)? 3.87-3.90 (m? 2H)? 4.02 (t? 2H)，6.88(d，2H)，7.15(d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 416.2908 [MH]+ 〇 9%產率 181 n l-({4-[4-(3-吼咯啶小基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌喃冰基}羰基） 略唤 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.77-1.80 (m? 6H)? 1.97-2.02 (m? 4H)，2.20 (d5 2H)，2.50-2.54 (m，6H)5 2.61 (t，2H)，3.24-3.38 (m， 4H)5 3.78 (t? 2H)5 3.86-3.90 (m? 2H), 4.00 (t? 2H)? 6.87 (d5 2H)? 7.15 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 402.2746 [MH]+。 43%產率 182 0 Ν ch3 1-丙基-4-({4-[4-(3-^比17各1[7定-1-基丙氧基)苯基]四鼠-211-痕11南-4-基} 羰基)哌嗪 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 0.84 (t? 3H)? 1.37-1.43 (m5 2H)? 1.1.69-1.77 (m? 2H)? 1.84-1.88 (m5 4H)? 1.98-2.07 (m5 6H)? 2.14-2.19 (m? 4H)5 2.65-2.69 (m, 4H)5 2.74 (t? 2H)5 3.26-3.40 (m? 4H)? 3.78 (t5 2H)? 3.87-3.89 (m? 2H)? 4.02 (t? 2H)? 6.86 (d? 2H)5 7.15 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 444.3196 [MH]+ ° 71%產率 183 0 'Ν h3c〆 1-乙基-4-({4-[4-(3-n比咯啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌喃冬基} 羰基)旅嗪 JHNMR (400 MHz5 CDC13) δ 0.97 (t? 3Η)? 1.76-1.83 (m5 4Η)? 1.98-2.01 (m? 8Η), 2.18 (d? 2Η)? 2.25 (d? 2Η)? 2.51-2.55 (m? 4Η)5 2.62 (t? 2Η)5 3.20-3.40 (m5 4Η)5 3.77 (t? 2Η)5 3.85-3.88 (m? 2Η)? 3.98-4.03 (m5 2Η)，6.85 (d5 2Η)，7·13 (d5 2Η)。 HRMS ESI+ m/z 430.3047 [MH]+。 81%產率 184 0 ch3 1-曱基-4-({4-[4-(3-0比嘻咬-1-基丙乳基)本基]四鼠-2Η-π^π南-4-基} 羰基)-1，4-二氮雜環庚烷 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.75-1.81 (m? 8Η)5 1.98-2.03 (m? 4Η)，2.14-2.29 (m，7Η)，2.51-2.54 (m，4Η)，2.62 (t，2Η)，3·12_3·24 (m5 2H)，3.54-3.65 (m，2H)，3.77-3,88 (m5 4H)5 4·01 (t5 2H)，6.88 (d， 2H)，7.10(d，2H) 〇 HRMS ESf m/z 430.3057 [MH]+。 68%產率 125746.doc - 243 - 200815412 185 N 丫 Ί 凡 h3c ch3 怵[2-(二曱胺基)乙基]-N-乙基斗[4-(3-。比咯啶小基丙氧基)苯基] 四氫-2H-娘喃-4-曱醯胺 !H NMR (400 MHz? CDC13) δ 0.66-0.72 (m? 3H)? 1.76-1.81 (my 4H)? 1.98-2.02 (m? 6H)? 2.23-2.26 (m5 6H)? 2.40-2.45 (m? 2H)5 2.50-2.55 (m，4H)，2.61 (t，2H)，2.93-3.00 (m，2H)，3.30-3.39 (m5 2H)， 3.80 (t，2H)，186-3.89 (m，2H)，4.01 (t5 2H)，6.88 (d，2H)，7·16 (d， 2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 432.3215 [MH]+ 〇 62%產率 186 1 ch3 N-[2-(二曱胺基)乙基]-N-曱基斗[4-(3-吡咯咬-1-基丙氧基)苯基] 四氩-2H-派鳴*4·曱醯胺 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.77-1.80 (m；4HX 1.96-2.01 (m? 6H)，2.18-2.27 (m，6H)，2·35-2·42 (m5 3H)，2.50-2.53 (m5 4H)，2·62 (t，2H)，3.03 (s，2H)，3·35-3·45 (m，2H)，3·79 (t，2H)，3.86-3.88 (m， 2HX 4.01 (t，2H)，6.87 (d，2H)，7.15 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 418.3052 [MH]+ ° 61%產率 187 N 0 l-(3-{4-[4七比咯啶小基羰基)四氫-2H-哌喃-4-基]笨氧基}丙基） 吼洛咬 ]H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.40-1.52 (m? 3Η)? 1.52-1.80 (m5 3Η)，1.82-2.10 (m，6Η)，2.10-2.30 (m，2Η)，2·30·2·38 (m 2Η) 2 60: 3.05 (m，6H), 3.40-3.60 (m5 2H)，3.75-3.90 (m，4H)5 4:05 (t’5 2H)5 6.84 (d，2H)，7.18 (d，2H)。 ’ ’ LRMS APCI+ m/z 387 [MH]+ 〇 HRMS ESI+ m/z 387.2634[MH]+。 188 0 1-({4-[4-(3-πΛσ各咬-1·基丙氧基)苯基]四氫-2H-派喃-4-基}幾基） 定 'H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.18-1.38 (m? 2H)5 1 40-1 50 (m 2H)，1.50-1.80 (m，6H)，1·84-2·05 (m，2H)5 2.10-2.30 (m，8H) 2.30: 2.48 (m，2H)，3.10-3.40 (m，4H)，3.75-3.90 (m5 4H) 4 10 (t 2H) 6.88 (d5 2H)5 7.20 (d，2H)。 ? LRMS APCI+ m/z 401 [MH]+ 〇 HRMS ESI+ m/z 401.2670 [MH]+。 189 N—i 1-(3·{4_[4-(σ丫丁°定-1-基幾基)四氫·2Η-呢喃冰基]苯氧基）丙基） 口比略咬 土 土 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.80-2.00 (m，6Η) 2 00 2 20 4H)，2.20-2.30 (m，2H)，2.60-2.82 (m5 6H)，3.50-3 6^(m 2H) 3 72’ 3.90(m，4H)，3.90_4.05(m，2H)5 4.08 (t5 2H)，6·90 (d，2il)，7 20 (d， LRMS APCI+ m/z 373 [MH]+。 HRMS ESI+ m/z 373.2477[MH]+ 〇 125746.doc - 244 - 200815412 190 Hj 1 if乙甲基-4仰咐 ]U NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1.00-1.2〇(m5 3H) 1 7R i 1.92-2.08(m5 4H), 2.18.230(m5 2H), 2.45-2.60(m 6H) 2 3H)? 3.22-3.50(111, 2H)5 3.70-3.94 (m> 4H)? 4.00 (t 2m 2H)，7.15(d，2H)。 、，吼 6.88 (d， LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+ 〇 HRMS ESI+ m/z 375.2634[MH]+。 191 1 N，N-一曱基冰[4-(3-吼口各。定-1-基丙氧基)笨基] 酿胺 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.7〇.1.90(m? 4H)5 1.92-2 lOfm 4m 2.20-2.30(m? 2H)? 2.50-2.90(m? 12H), 3.70-3.82(m 2ηΓ?«ο 2.92(m，2H)，4.00 (t，2H)，6·88 (d，2H)，7·15 (d，2H)。’ LRMS APCI+ m/z 361 [MH]+ 〇 HRMS ESI+ m/z 361.2478[MH]+。 中間體60 ·· 1-(甲氧基乙醯基）-4-({4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧 基）苯基]四氫-2H-哌喃_4-基}羰基）哌嗪 於0°C下，將甲氧基乙醯氯（55 μΐ，0.6 mmol)逐滴添加至 實例1 8 1之1 - ({4-[4-(3- °比洛唆-1-基丙氧基）苯基]四氫- 2H-旅喃-4-基}羰基）旅嗓（200 mg，0.5 mmol)及N，N-二異丙基 乙胺（1 00 μΐ，0.6 mmol)於二氯曱烧（3 ml)中之溶液中。將 I, 反應混合物於室溫下攪拌1小時。以二氯甲烷（20 ml)來稀 釋該反應混合物且以2 N氫氧化鈉（20 ml)洗滌。分離該等 層且以二氯甲烷（20 ml)進一步萃取含水層。將有機物組 合、經硫酸鈉乾燥、過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由 以二氯曱烷：甲醇··氨（97:3:0.3至90·· 10:1，以體積計）溶 離之矽膠急驟層析進行純化以提供標題化合物（160 mg， 67%) 〇 HRMS ESI+ m/z 474.2952 [MH]+。 實例 192-195 125746.doc - 245 - 200815412 類似於實例142所用之程序，使用氩化鋁鋰、實例1 82、 183、184之醯胺類及中間體60來製備以下通式列表實例之 化合物。 Γ
π
、R2 實例編號 NR1^ 分析資料 192(來自實例 1-丙基-4-({4-[4-(3-σ比^^-1-基丙氧基）本基]四鼠 182) Ί 喃-4-基}曱基)哌嗪 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 0.85 (t? 3Η)? 1.40-1.46 (m? N 2Η)，1.77-1.80 (m，4Η)，1.84-1.91 (m5 2Η)，1.98-2.03 (m， 2H)，2.08 (d，2H)，2.18-2.22 (m，6H)，2.24-2.28 (m，4H)， 2·36 (s，2H)，2.51-2.54 (m，4H), 2·63 (t，2H)，3.51 (t，2H)， CH. 3.72-3.75 (m，2H)，4.01 (t，2H)，6.84 (d5 2H)，7,20 (d，2H)· o HRMS ESI+ m/z 430.3410 [MH]+。 96%產率 193(來自實例 1-乙基冰({4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌 183) Q l ch3 喃-4-基}甲基)哌嗪 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.02 (t5 3H)5 1.77-1.81 (m? 4H)? 1.86-1.91 (m? 2H)? 1.99-2.02 (m5 2H)5 2.08 (d? 2H)? 2.19-2.23 (m5 4H)? 2.27-2.35 (m5 6H)5 2.38 (s? 2H), 2.51-2.54 (m，4H)，2.63 (t，2H)，3.52 (t5 2H)5 3.73-3.76 (m，2H)， 4.02 (t? 2H)? 6.85 (d? 2H)? 7.21 (d5 2H). HRMS ESI+ m/z 416.3267 [MH]+。 54%產率 194(來自實例 1-曱基-4-({4-[4-(3-0比11各°定-1-基丙氧基)本基]四氣-211-旅 184) 〇 喃斗基}甲基)-M-二氮雜環庚烷 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.60 (ρ? 2Η)? 1.77-1.80 (m? 4Η)5 1.86-1.92 (m，4Η)，1.98-2.02 (m，2Η)5 2.08 (d，2Η)， ch3 2·28 (s，3Η)，2.38-2.40 (m，2Η)，2.47-2.53 (m，8Η)，2.57 (s5 2Η)5 2·62 (t，2Η), 3.50 (t，2Η)，3.73-3.77 (m5 2Η), 4·01 (t， 2H)，6.85(d，2H)，7.19(d，2H)· HRMS ESI+ m/z 416.3265 [MH]+ 〇 13%產率 125746.doc - 246 - 200815412 195(來自中間 1-(2-曱氧基乙基)斗({4-[4-(3-呢咯啶_；μ基丙氧基)苯基]四 體60) 1 氫-2Η-σ底喃-4-基}曱基)旅嗪 lH NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.76-1.79 (m? 4Η)? 1.84-1.89 (m5 2Η)，1·97-2·01 (m，2ΗΧ 2·06 (d，2H)，2.19-2.21 (m，4Η)， 2.28-2.33 (m，4H)，2.35 (s，2H)，2·47 (t，2H)，2·50-2·53 (m5 4H)，2.61 (t，2H)，3.29 (s，3H)，3.43 (t，2H)，3.50 (t，2H)， CH3 3.71-3.74 (m，2H)，4·00 (t，2H)，6·83 (d，2H)，7.19 (d，2H). HRMS ESI*" m/z 446.3374 [MH]+ 〇 31%產率 中間體61 : 2-硝基-N-({4-[4-(3^比咯啶-1-基丙氧基）苯基] 四氫-2H-哌喃-4_基}甲基）苯胺 於室溫下’將{4-[4-(3-u比洛唆-1-基丙氧基）苯基]四氫口辰 喃，4-基}甲胺（3 00 mg，〇·94 mmol)、2-氟硝基苯（1〇〇 μΐ， 0.95 mmol)及碳酸卸（150 mg，1.08 mmol)於 Ν，Ν-二曱基曱 胺（1 ml)中共同攪拌2日。將反應混合物於真空下濃縮且 將殘餘物在水（30 ml)與乙酸乙酯（100 ml)之間分溶。分離 該等層且將有機相以水（2X2〇 ml)洗滌、經硫酸鈉乾燥、過 濾且於真空下濃縮以產生成黃色膠狀之標題化合物（57〇 mg? 100%) 〇 HRMS ESI+ m/z 440.2537 [MH]+。 中間體62 : n-({4_[4_(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基]四氫_2H一 哌喃-4-基}甲基）苯4,2 —二胺 在室溫下，於10%之Pd/C(6〇 mg，10% w/w)存在下，將 石肖基-N-({4-[4-(3d比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃一 4-基}甲基）苯胺（57〇 mg，1.3 mmol)於乙醇（40 mL)中之溶 液於50 psi下氫化5小時。將反應混合物經木質纖維過濾且 以乙醇沖洗。將濾液於真空下濃縮以產生無需進一步純化 即可使用之膠狀標題化合物（5〇〇 1T1g5 94%)。 125746.doc -247 - 200815412 HRMS ESI+ m/z 410.2791 [ΜΗ] + · 實例196 : 2_{4_μ-(3吡咯啶小基丙氧基）苯基]四氫-2Η_哌 0南-4-基}-111-苯幷味嗤 η
ϋ 將N-({4-[4-(3 j比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_211_哌喃一 4-基}曱基）苯-1，2-二胺（5 00 mg，1·22 mmol)、原曱酸三曱 酯（5 ml)及甲酸（0·5 ml)於室溫下攪拌18小時。將反應混合 物於真空下濃縮且將殘餘物在碳酸鈉水溶液（5 〇 ml)與乙酸 乙酯（100 ml)之間分溶。分離該等層，且將有機相以水（5〇 ml)洗務、經硫酸納乾燥、過濾且於真空下濃縮。將粗產 物藉由以二氣甲烷：甲醇：氨（98:2:0.2至92:8:1，以體積 計）溶離之矽膠急驟層析進行純化。將相應溶離份蒸發且 將殘餘物溶於二乙鱗（20 ml)中。將不溶材料過濾掉且將濾 液於真空下濃縮以提供標題化合物（丨5〇 mg，29%)。 ]H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1.83-1.85 (m，4H)，1·98-2·〇6 (m，4H)，2.23 (d, 2H)，2.62 (s，4H)，2·69 (t，2H)，3·42 (t 2H)，3.82 (d5 2H)，4.00 (t，2H)，4.33 (s，2H)，6.84 (d5 2H)， 7·〇6 (d，2H)，7.14-7.18 (m，3H)，7.26 (s，ih)5 7.5 5 (d 1H) 〇 5 HRMS ESI+ m/z 420.2637 [MH]+。 實例 197-200 125746.doc - 248 - 200815412 類似於實例152所用之鈀偶合程序，使用{4-[4-(3-吡咯 啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}甲胺及適當溴或碘。比 σ定類來製備以下通式列表實例之化合物。 π
實例 編號 R2 分析資料 197 0 N-({4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}曱基)。比 。定-2-胺 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.81-1.86 (m? 4Η)? 1.90-1.96 (m? 2Η)? 2.05-2.17 (m? 4Η)5 2.58-2.75 (m? 6Η)5 3.50 (d? 2Η)? 3.59 (t5 2Η)? 3.81-3.85 (m5 2Η)? 4.00 (t? 1Η)? 4.05 (t 2Η)? 6.23 (d? 1Η)? 6.51 (t? 1Η)，6.92 (d，2Η)，7·25 (d，2Η)5 7.32 (t，1Η)，8.02 (d，1Η)。 HRMS ESI+ m/z 396.2633 [MH]+ 〇 14%產率 198 6 N-({4-[4-(3-吼咯啶小基丙氧基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}曱基)。比 咬-3-胺 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.80-1.84 (m5 4H)? 1.88-1.94 (m? 2H)5 2.03-2.07 (m5 2H)5 2.19 (d? 2H)? 2.56-2.63 (m? 4H)5 2.66-2.70 (m? 2H)5 3.24 (s5 3H)，3.57 (t，2H)，3.77-3.82 (m5 2H)5 4.05 (t5 2H), 6.74 (d5 1H)，6.93 (d，2H)，7.01 (t，1H)，7.24 (d，2H)，7.88-7.91 (m，2H)· HRMS ESI+ m/z 396.2640 [MH]+ 〇 13%產率 199 φ ch3 6-曱基-1^-({4-[4-(3-11比洛°定-1-基丙氧基)苯基]四氮-211-娘喃-4-基} 曱基)。比°定-3-胺 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.83 (d? 7H)? 1.94-2.01 (m5 2H)? 2.04 (t? 2H)5 2.24 (d? 2H)5 2.2.58-2.62 (m? 4H)? 2.68 (t5 2H)? 2.98 (t? 1H)? 3.29 (d? 2H)? 3.59 (t5 2H)? 3.79-3.83 (m? 2H)? 4.04 (t5 2H)5 6.85 (d? 1H)? 6.94 (d? 2H)? 7.27 (d? 2H)5 7.86 (d? 1H)? 7.92 (s? 1H). HRMS ESI+ m/z 410.2793 [MH] +。 11%產率 125746.doc -249 - 200815412 Γ
Ν
200 Γ3 4_曱基-N-({4-[4_(3』比咯啶-1·基丙氧基)苯基]四氫·2Η-派喃-4-基 曱基)吡啶各胺 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.81-1.83 (m? 4H)? 1.87-1.94 (m, 2H)? V 2.05 (t，2H)，2.18 (d，2H)，2.38 (s，3H)，2.58-2.61 (m，4H口·69 (t5 2H)，3.10 (UH)，3.20 (d，2H)，3.56 (t5 2H)，3.77-3.82 (m，2H)，4.05 (t，2H)，6.69 (dd，1H)，6.87 (d，1H)，6·93 (d，2H)，7.24 (d，2H)，7.78 (s，lH). HRMS ESI+ m/z 410.2793 [MH]+ ° 13%產率 實例2〇1 : 1-甲基|({444_(3·吡咯啶+基丙氧基）苯基]四 氫·2Η-哌喃-4-基}甲基卜1H-苯幷咪唑-2·胺 將{4-[4-(3·-比咯啶小基丙氧基）苯基]四氫哌喃一4_基}甲 胺（150 mg5 〇·47 mmol)、1-曱基苯幷咪唑 _2_ 磺酸（83·4 mg， 〇·39 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（175此〇·98 mm〇1)於乙腈 c. (1·5 ml)中之混合物於 i55 ◦下在 Smith Personal Synthesiser 中加熱2400秒鐘’且隨後再加熱9〇〇秒鐘。將反應混合物 在一氯甲烧（10 ml)與碳酸氫納飽和水溶液（1〇 ml)之間分 /谷。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗 產物藉由以二氯曱烷：曱醇：氨（100:0:0至95:5:0.5，以體 積计）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供標題化合物（29 mg3 14%) 〇 ]H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.83-1.86 (m5 4H)5 1.96-2.02 (m，4H)，2.19 (d，2H)，2.63:66 (m，4H)，2.70 (t，2H)，3.41 125746.doc - 250 - 200815412 (s，3Η)，3·50 (t，2Η)，3.57 (S，2Η)，3.79-3.82 (m，2Η)，3.97 (t，2Η)，6.91 (d，2Η)5 6·97·7·02 (m，2Η)，7·08 (d，1Η)，7·22 (d? 1H)5 7.36 (d? 2H) 〇 LRMS APCI+ m/z 449 [MH]+ 〇 中間體63 : 6_氯-N-({4-[4-(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基】四 氮-2H-略鳴-4-基}甲基）喊唆-4-胺 將{4-[4-(3^比咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4_基}曱 Γ Ο 胺（100 mg，0.31 mmol)、4,6-二氯嘧啶（46.8 mg5 0.31 mmol)及N，N-一異丙基乙胺（137 μΐ，0.78 mmol)於異丙醇（1 ml)中之混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物在乙 酸乙酯（3x10 ml)與碳酸氫鈉水溶液（10 ml)之間分溶。將經 組合之有機層經硫酸鈉乾燥、過濾且於真空下濃縮。將粗 產物藉由以二氯曱烷··曱醇：氨（100:0:0至92:8:〇·8，以體 積計）溶離之石夕膠急驟層析進行純化以提供標題化合物（5〇 mg，37〇/〇) 〇 LRMS APCI+ m/z 431 [MH]+。 實例2〇2 : N-({M4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基】四氫 旅喃-4-基}曱基）嚷咬-4-胺 π
在室溫下，於10% Pd/C(5 mg，1〇% w/w)存在下，將6 氣-N-({4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喊乂 4 125746.doc -251 - 200815412 基}甲基）¾ 17定 _4_胺（50 mg，0· 12 mmol)及三乙胺（48·6 μΐ， 0·35 mmol)於乙醇（2 mL)中之溶液於50 psi下氫化16小時。 將反應混合物經木質纖維過濾且以乙醇及水沖洗。將濾液 於真空下濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯（2〇 ^1)與碳酸鈉水溶 液（20 ml)之間分溶。將有機層經硫酸鋼乾燥、過濾且於真 空下濃縮。將粗產物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（1〇〇:〇:〇 至95:5:0.5，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提 供標題化合物（9 mg，20%)。 C， H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.78-1.81 (m? 4Η), 1.85-1.90 (m，2Η)，2·00-2·05 (m，2Η)，2.09-2.16 (m，2Η)，2.53-2.60 (m，4H)，2.66 (t，2H)，3·54-3·58 (m，4H)，3·79-3·83 (m，2H) 4.02 (t，2H)，4.44 (brs，1H)，6·12 (d，1H)，6.92 (d，2H)，7.20 (d，2H)，8.05 (d，1H)，8.47 (s，1H)。 HRMS ESI+ m/z 397.2596 [MH]+。 中間體64 : 4_氣_N-({4-[4-(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基]四 ◎ 氫-2H-派味-4-基}甲基）吹嗪-；^_胺 將{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4_基}甲 胺（300 mg5 0.94 mmol)、1，4-二氯呔嗪（188 mg，〇·94 mm〇1) 及N，N-二異丙基乙胺（410 μι，2.36 mmol)於N，N-二甲基甲 醯胺（1 ml)中之混合物於室溫下攪拌18小時。另外添加丨，4一 二氯呔嗪（188 mg，0.94 mmol)且將反應於室溫下攪拌36小 時，隨後於55°C下加熱18小時。將反應混合物在乙酸乙酯 (20 ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液（2〇 ml)2間分溶。以更多碳 酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過淚且 125746.doc - 252 - 200815412 於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨 (100:0:0至92:8:0.8，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行 純化以提供標題化合物（1 83 mg，6 1 %)。 ' LRMS APCI+ m/z 48 1 [M]+。 實例203 : N-({4_[4-(3-吡咯啶_1β基丙氧基）苯基]四氫-2H_ 旅喊-‘基}甲基）吹嗓_1_胺 η
類似於實例202所用之程序，藉由氫化自 (3-吼洛咬-1-基丙氧基）苯基]四氫_2Η-哌喃_4_基}曱基）呔 嘻-1-J女製備標題化合物（86 mg，51%)。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.80-1.84 (m，4H)，2.01-2.08 (m5 4Η)，2.15-2.20 (m，2H)5 2.55-2.60 (m，4Η)，2.68 (t，2Η)， C： 3.61-3.66 (m? 2H)5 3.86-3.92 (m5 2H)? 3.98 (d? 2H)? 4.07 (t? 2H)5 4.62 (t? 1H)5 7.00 (d5 2H)5 7.32-7.36 (m? 3H)? 7.68- 7.77 (m，3H)，8.89 (s，1H)。 HRMS ESI+ m/z 447.2746 [MH]+。 實例2〇4 : 2-{4_[4_(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基】四氫-211_哌 喃-4 -基卜1Η -苯幷咪嗤 125746.doc -253 - 200815412
將4-[4气3-。比咯啶-丨-基丙氧基）苯基]四氫_2ίί·哌喃-心羧 Ο Ο 酸（400 mg，！·2〇 mm〇I)、丄2-二胺基苯（129 叫，1 2〇 讓〇1) 及多磷酸(2 g)之混合物於13(rc下加熱2日。將經冷卻之反 應混合物在二氯甲烷（20 ml)與氨水（2() ml)之間分溶。進一 步以二氯甲烷（2x50 ml)萃取含水層。將有機層組合，經硫 酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由以水：乙 腈：TFA(95 :5:0.1)溶離之 Fracti〇n-Lynx⑧預備性 HpLc 進行 純化以提供標題化合物（3.5 mg，1 %)。 !H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.92^1.96 (πχ5 2Η)? 2.06-2.21 (m，4Η)，2·40_2·46 (m5 2Η)，2.96-3.00 (m，4Η)，3 〇5_3 〇9 (m，2Η)，3.16-3.20 (m，2Η)，3.57-3.65 (m，4Η)，3 % (d 2Η)，5·45 (d，2Η)，7·06 (d5 2Η)，7·45 (d5 2Η)，7·71_7 74 (m 2Η)。 5 LCMS ESI+ m/z 406 [ΜΗ]+ 〇 實例2〇5 ·· 2-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）笨基]四氫_2Η_· 喃-4-基}-吼咬 π
於室溫下’將三甲基石夕烧基乙快（0.9 ml，6 nim〇1)添加至 125746.doc - 254 - 200815412 4-[3_(3-°比咯啶基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-腈（200 mg， 0.6 mmol)及二羰基環戊二烯基鈷（12 mg，〇〇7 mm〇i)於甲 苯(3 ml)中之溶液中。以1〇分鐘逐份添加四丁基氟化銨 (1·54 g，6 mmol)。隨後，在室溫下將反應混合物於可見光 中於氮氣下攪拌12日。於真空下濃縮該反應混合物。將殘 餘物在二氣甲烷（50 ml)與氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)之間分 溶。再次以二氯甲烷（5〇 mi)萃取含水層。將有機層組合， 經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由以
水·乙腈.TFA(95:5 :0· 1)溶離之 Fracti〇n-Lynx® 預備性 jjplC 進彳亍純化以k供標題化合物（4 m g，2 % )。 Η NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.78-1.81 (m； 4Η)? 1.95-2.02 (m? 2Η)? 2.32-2.39 (m? 2Η)3 2.5 1-2.56 (m? 4Η)5 2.61-2.70 (m，4Η)5 3·67 (t5 2Η)，3·78-3·84 (m，2Η)，3·98 (d，2Η)，6.81 (d，2Η)，7·06 (t，1Η)，7·13 (d，1Η)，7.21 (d，2Η)5 7·55 (t， 1H)5 8.58 (d5 1H) 〇 [/ HRMS ESI+ m/z 367.2375 [MH]+。 實例206 : 5-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基】四氫_2H-哌 喃-4-基卜1，3-噁唑
將曱苯石黃酿基甲基胩（3 70 mg，1.89 mmol)添加至4-[4-(3-°比略咬基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-曱醛（5〇〇 mg， 125746.doc - 255 - 200815412 1·58 mmol)及碳酸鉀（652 mg，4·73 mmol)於曱醇（7 ml)中之 溶液中。將反應混合物於回流下加熱3小時。將反應混合 物在乙酸乙酯（2x75 ml)與水（20 mi)之間分溶。將有機層組 合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產物溶於 2 N鹽酸（3 ml)中且於室溫下攪拌15小時。隨後將該混合 物在碳酸納水溶液與二氣曱烷（2x75 ml)之間分溶。將經組 合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產 p 物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（95:5:0.5，以體積計）溶離之 矽膠急驟層析進行純化以提供標題化合物（12 mg，2%)。 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.8H.85 (m，4H)，1.97-2.02 (m5 2H)? 2.25-2.31 (mv 2H)5 2.38-2.43 (m； 2H)? 2.60-2.63 (m，4H)，2.69 (t5 2H)，3.61 (t，2H)，3.78-3.83 (m，2H)，4.01 (t，2H)，6.87 (d，2H)，6.98 (s5 1H)，7.22 (d，2H)，8.09 (s， 1H) 〇 LRMS APCI+ m/z 357 [MH]+。 U 實例207 : 4-(H-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基】四氫-2H-哌喃-4-基}甲氧基）吡啶
類似於實例152所用之程序，由{4-[4-(3_吡咯啶基丙 氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}曱醇及4-溴。比啶來製備標題 化合物（75 mg，60%)。 125746.doc - 256 - 200815412 】Η NMR (400 ΜΗζ，CDC13) δ 1.76-1.82 (m，4Η)，1.98-2·〇4 (m，2Η)，2.12-2.17 (m，4Η)，2.49-2.58 (m，4Η)，2·61乂2·66 (m，2Η)，3.54-3.60 (m，2Η)，3.81-3.85 (m，2Η)，3.87 f VS5 2H)，4.03 (t，2H)，6.71 (d，2H)，6.91 (d，2H)，7.29 (d，2H) 8.36 (d，2H) 〇 ， HRMS ESI+ m/z 397.2479 [MH]+。 Ο 中間體6S : 1-{心[4-(3-氣丙氧基）苯基]四氫-2H-哌脅 基卜N，N-二曱基甲胺 將1->臭-3-鼠丙烧（〇·42 ml，4·25 mmol)添加至4-(4-二甲胺 基甲基-四氫-略喃-4-基）-酚（ΐ·〇 g，4·25 mm〇1)及碳酸鉀〇 ·5 g，10·8 mmol)於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（1〇 ml)中之溶液中。將 反應混合物於45 C下攪拌1 8小時。於真空下濃縮該反應混 合物。將殘餘物在乙酸乙酯（1〇〇 ml)與水（5〇 ml)之間分 溶。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮 以提供標題化合物（800 mg5 60%)。 LRMS APCI+ m/z 412 [MH]+。 實例2〇8 : N，N-二甲基小(4_{4_[3_(4_甲基哌唤小基）丙氧 基]苯基}四氫-2H-派嚼-4-基）甲胺
將1-{4-[4-(3-氯丙氧基）苯基]四氫-2H_哌喃基卜n，n_ 曱基甲胺（200 mg，〇·7 mmol)、N-甲基哌嗪（87 μ1，0·79 125746.doc - 257 - 200815412 mmol)、固體碳酸氫鈉（66 mg，〇·79 mm〇1)及催化量碘化鉀 之混合物於50 C下在N，N-二甲基甲醯胺（2 mi)中加熱丨8小 時。將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯 x75 ml)與水（20 ml)之間分溶。將有機層組合，經硫酸鈉 乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氯甲烧： 曱醇：氨（96:4:0.4，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純 化以提供標題化合物（102 mg，39%>。 ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1.84^1.91 (m5 2Η)? 1.95-1.99 (m，8H)，2.07-2.11 (m，2Η)，2.30 (s，3Η)，2·4〇 (s，2Η)， 2.42-2.59 (m，10Η)，3·54 (t，2Η)，3.72-3.78 (m5 2Η)，4·〇0 (t5 2H)，6.86 (d，2H)，7·20 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 376.2951 [MH]+。 中間體66 : N，N-二甲基吖丁啶胺二（三氟乙酸酯）
該胺係描述於專利WO 20040968 10(prep 170, p240)中。 實例 209-211 類似於實例208所用之程序，使用ι_{4_[4·(3_氯丙氧基） 苯基]四氫_2Η-哌喃-4-*}-Ν，Ν-二甲基曱胺及適當胺來掣 備以下通式列表實例之化合物。 π
125746.doc - 258 - 200815412 實例 編號 R 分析資料 209 Ν，Ν-二曱基-1-(4-{4-[3-(4-曱基-1，4-二氣雜壤庚炫rl-基)丙氧基]苯 基}四氫-2H-哌喃-4-基)曱胺 }H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.77-1.91 (m? 6Η)? 1.94 (s? 6Η)5 2.04- \ /1 2.08 (m，2Η)，2.33 (s，3Η)，2.38 (s，2Η)，2·57-2·65 (m，6Η)5 2.70-2.73 ch3 (m，4H)，3.52 (t5 2H)，3.70-3.75 (m5 2H)5 3.98 (t，2H)，6·84 (d，2H)， 7.18(d，2H)〇 LRMS APCI+ m/z 390 [MH]+ 〇 30%產率 210 ISk l-[3-(4-{4-[(二甲胺基）曱基]四氫-2H-哌喃-4-基}苯氧基）丙基]-N，N-二甲基吖丁啶-3·胺 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.62-1.90 (m? 6H)? 1.96 (s5 6H)? 2.11 h3c" 〇h3 (s，6H)，2.40 (s5 2H)，2.63 (t5 3H)，2.80-2.86 (m，3H)，3.52-3.56 (m， 4H)，3.72-3.76 (m，2HX 3.96-3.99 (m，2H)，6.85 (d，2H)，7.20 (d， 2H)。 HRMS ESI+ m/z 376.2959 [MH]+ 〇 53%產率 211 〇 二甲基_{4-[4-(3-[M]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-哌 喃-4-基甲基}-胺 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.85-2.04 (m? 12H)? 2.11 (M? 2H)5 2.42 (s? 2H)5 2.7-2.8 (m? 6H), 3.55 (t? 2H)? 3.72-3.82 (m5 6H)? 4.02 (t5 2H)，6.87 (d，2H)，7.22 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 377.2792 [MH]+。 35%產率 Q 中間體67 : 1-二苯甲基-3-氣曱基-吖丁啶鹽酸盛 將（1-二苯曱基-吖丁啶-3-基）-曱醇（3.07 g5 12.1 mmol)溶 解於二氯甲烷（60 ml)中。將該反應冷卻至0-5°C且緩慢添 加亞硫醯氯（1.07 ml，14.6 mmol)。將反應温至室溫且攪拌 18小時。將反應於真空下濃縮且與曱苯（3x20 ml)共沸以產 生呈淺褐色固體狀之標題化合物（3.8 g，100%)。 實例212 : 1-(4-{4-[(1-環戊基吖丁啶基）甲氧基】苯基}四 氫-2H-哌喃-4-基）-N，N-二甲基甲胺 125746.doc - 259 - 200815412 σ 根據通用程序Β，使4-(4-二曱胺基曱基-四氫-哌喃-4- Ο 基）-酚（1.15 g，5.65 mmol)、1-二苯甲基-3-氯甲基_吖丁啶 鹽酸鹽（1.58 g，5.13 mmol)、N，N-二曱基甲醯胺（32 ml)及 碳酸鉀（2.84 g，20·52 mm〇l)共同反應。以乙酸乙酯來稀釋 違反應混合物。將有機層以2 Μ氫氧化鈉（3χ50 ml)、鹽水 (3x50 ml)洗滌，經硫酸鎮乾燥，過濾且於真空下濃縮以提 供呈奶白色固體狀之^[‘（^{[^二苯甲基吖丁啶基]甲 氧基}苯基）四氫_2H_哌喃_4_基]_N，N_二甲基甲胺（i 82 g， 81%) 〇 υ η
步驟2 : 在10% Pd/C(300 mg)存在下，於6〇t下將該中間體於乙 醇（20 ml)中於大氣壓下氫化4小時。將反應混合物經木質 纖維過滤且以乙醇及水沖洗。將濾液於真空下濃縮。將殘 餘物溶於2N鹽酸（5Gml)中且以第三丁基甲醚（3X5()ml)萃 取。隨後，將含水層以2㈣氧化納鹼化至pH 14且 直:)萃取。將該等有機層組合，經硫酸鎂乾燥： 過4且於真空下濃縮以提供呈奶白色固體狀之 …基甲氧基)苯基][(丫 I25746.doc -260- 200815412 胺（850 mg，85%) 〇 步驟3 : 將環戊基溴（〇·17 ml，1.54 mmol)及5 Μ氫氧化鈉水溶液 (〇·34 ml，1.68 mmol)添加至 1 -{4-[4-(吖丁咬基甲氧基）苯 基]四氫-2H-哌喃-4-基}-队冰二甲基甲胺（425 mg，14 mmol)於丙酮（9 ml)中之溶液中。將反應混合物於室溫下擾 拌18小時。將反應混合物於真空下濃縮。將殘餘物溶於2 p N鹽酸中以達到pH }且以第三丁基甲醚（2χ15 ml)萃取。隨 後，將含水層以4 Μ氫氧化鈉（約40 ml)鹼化至pH 14且以二 氣曱烧（3 x30 ml)萃取。將該等有機層組合，經硫酸鎮乾 燥’過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氯甲烧：甲 Sf :氨（95:4:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化 以提供呈黃色固體狀之標題化合物（55 mg，^%丨。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.28^1.73 (m? 8Η)5 1.83-1.93 (m? 2Η)? 1.96 (s? 6Η)5 2.05-2.13 (m, 2Η)? 2.40 (s3 2Η)? 2.71 Q (m? 1H)? 2.90 (m? 1H)5 3.00 (t5 2H)? 3.39-3.58 (m? 4H)? 3.72-3.78 (m? 2H)? 4.05 (d3 2H)5 6.87 (d5 2H)5 7.21 (d? 2H) 〇 LRMS ESI+ m/z 373 [MH]+。 實例213 : N，N-二甲基-l-{4-[4-(3-嗎啉_4_基丙氧基）苯基] 四氫-2H-哌喃-4-基}甲胺 125746.doc -261 - 200815412
在回流狀態下，將1-{4-[4-(3-氯丙氡基）苯基]四氫_211_ 哌喃-4-基}-队沁二曱基甲胺（100 mg，〇·32 mm〇1)、嗎啉 (⑽mg，1.1 mmol)及碳酸釺（loo mg，〇 72匪〇1)之混合 Ο
物於乙腈（5 ml)中加熱8小時。另外添加嗎啉（i〇〇 mmol)及妷酸鉀（100 mg，〇·72 mm〇1)，且將反應混合物於 回流狀態下加熱6小時。將反應混合物於真空下濃縮。將 殘餘物藉由以二氯甲梡：甲醇：氨（9〇:1〇:1，以體積計）溶 離之矽膠急驟層析進行純化以提供標題化合物（61 mg， 52%) 〇 ]H NMR (400 MHz5 CD3〇D) δ 0.81-0.87 (m5 2H)? 1.04-2.01 (m，8H)’ 2.13-2.18 (m, 2H), 2.48-2.50 (m，6H)，2.56 (t，2H) 3·50 (t5 2H)，3.68-3.77 (m，6H)，4.03 (t，2H)，6.90 (d5 2H)， 7.27 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 363.2635 [MH]+。 實例214 : 4-(4-{3_[(2S)-2-(羥甲基）啦咯啶-1-基]丙氧基}笨 基)四氫-2H-哌喃-4-腈
125746.doc -262 - 200815412 類似於實例208所用之程序，由4·「4 ^ 基]-四氫哌喃-4-腈及（3)-(+)-2-吡咯啶甲γ + 羊土）_苯 物(〜2%)。 每來製備標題化合 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.79^1.85 r ”τ、 · （m，3Η)，1·94 (m 1Η)，2.01-2·12 (m，7Η)，2·41 (m，ΐΗ) 2 ” , ， 八 (m，ιη)5 2 78
(m，1H)，3·08 (m，1H)，3·33 (m，1H)，3 49 r 1T Λ 49 (m，1H)，3.71 (d 1H)，3·88 (t，2H)，4.04-4.09 (m，4H)，6 92 h ， Ο Ο 2H) 〇 V，叫，7.38 (d， HRMS ESI+ m/z 345.2167 [MH]+ 〇 中間體68 : 令硫代嗎琳冰基丙氧基）苯基】四氣- 2H-派喃-4-基}甲胺 類似於中間體51所用之程序，使用4·[4_(3•硫代嗎啉 基丙氧基）苯基]四氫-2Η-哌喃-4-腈及氫化鋁鋰來製備標題 化合物（1.58 g5 92%)〇 LRMS APCI+ m/z 351 [MH]+。 實例215 : N-({4-[4_(3-硫代嗎啉_4_基丙氧基）苯基]四氫一 2H-哌喃-4-基}甲基）乙醯胺
sO η
HN GH3 ϊ 類似於實例140所用之程序，使用i_{4-[4_(3_硫代嗎啉一 心基丙氧基）苯基]四氫-2H-派喃-4-基}甲胺及乙酸酐來製備 標題化合物（1· 16 g，100%)。 125746.doc - 263 - 200815412 Η NMR (400 ΜΗζ，CDC13) δ 1.82-1.86 (m，2Η)，1.87 (s， 3Η)，2.0G-2.04 (m，4Η)，2.58-2.85 (m，10Η)，3 45 (d，2Η)， 3.56-3.61 (m，2Η)，3.79-3.84 (m，2Η)，4.02 (t，2Η)，4·97 (brs，1Η)，6·91 (d5 2Η)，7·19 (d，2Η)。 LRMS APCI+ m/z 393 [ΜΗ]+。 實例216 : N-({4-[4-(3-硫代嗎啉·4_基丙氧基）苯基]四氫_ 2Η-派喃-4-基}曱基）乙胺 η
Ο 類似於貝例142所用之程序，使用Ν_({4·[4_(3_硫代嗎啉_ 4-基丙氧基）苯基]四氫-2Η-哌喃-‘基}甲基）乙醯胺及氫化 紹經來製備標題化合物（492 mg，44%)。 H NMR (400 MHz5 CDC1S) δ 0.96 (t? 3Η)5 1.88-1.98 (m? Ο 4Η)，2·11-2·15 (m，2Η)，2.49 (q，2Η)，2·55 (t，2Η)，2.68· 2·74 (m，1GH)，3.55 (t，2Η)，3.74-3.79 (m5 2Η)5 4.00 (t， 2H)，6.89 (d5 2H)，7.22 (d5 2H)。 LRMS APCI+ m/z 379 [MH]+ 〇 中間體69 甲氧基苯基）四氫_2H_哌喃綾酸 將心（心甲氧基苯基）四氯韻_旅喃冬猜（1〇 g，46咖叫 於濃鹽酸⑽mL)中於回流下加熱18小時。以二氯曱燒（2χ 1 00 mL)來萃取該反應混合物。將經組合之有機層經硫酸 鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮為膠質固體。將此固體在2 125746.doc -264 - 200815412 Μ氫氧化鈉（300 ml)與乙酸乙酯（3〇〇 ml)之間分溶。隨後將 含水層以濃鹽酸酸化（形成藉由添加二氯甲烷（25〇mi)而溶 解之白色沈澱物）。分離該等層且進一步以二氯曱烷（25〇 ml)萃取含水層。將該等二氣甲烷有機層組合，經硫酸鈉 乾燥，過濾且於真空下濃縮以提供呈白色固體狀之標題化 合物（3.4 g，31%：^ LRMS APCr m/z 235 [M-H]·· Ο
中間體70 : 1-{[4·(4-曱氧基苯基）四氫_2H_哌喃_4一基]幾 基卜心甲基旅嘹 類似於實例166所用之程序，使用4-(4_甲氧基苯基）四 氫-2H-哌喃-4-羧酸、N-甲基-哌嗪及〇-(1H-苯幷三唑-卜 基）-Ν,Ν,Ν’,Ν1-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽（TBTU)來製備標題 化合物（515 mg，77%)。 HRMS ESI+ m/z 3 19.2009 [MH]+ 〇 中間體71 : l-{[4_(4-甲氧基苯基）四氫旅π南_4_基j曱 基}-4-甲基派嗓 類似於實例142所用之程序，使用i-{[4-(4-甲氧基苯基） 四IL -2H-娘喃-4-基]魏基} -4-曱基派嗓及氫化链鐘來製備標 題化合物（428mg，93%)。 HRMS ESI+ m/z 305.2220 [ΜΗ]、 中間體72 : 4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基）曱基]四氫-2Η-哌味-4-基}酚 將Ν，Ν-二曱基曱醯胺（3 ml)中之1-{ [4-(4-曱氧基苯基）四 氫-2H-口底喃-4-基]曱基}-4-曱基|嗪（410 mg，1.3 mraol)添 125746.doc - 265 - 200815412 加至硫代甲醇鈉（66〇 mg，9·4 mm〇l)於N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)中之懸浮液中。在氮氣下，將反應混合物於13〇。〇下加 熱18小時。隨後將該混合物冷卻至室溫且添加飽和氯化銨 水溶液。以乙酸乙酯（2x30 ml)來萃取該混合物。將經組合 之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮以提供 淺褐色油狀物。將此油狀物與甲苯共沸且於高壓下乾燥以 k供呈奶白色固體狀之標題化合物（3 9〇 mg，1 〇〇〇/〇)。
HRMS ESI+ m/z 291.2062 [MH] + . 實例217 : 1_[(4-{4·[(1-異丙基哌啶_4_基）氧基]苯基}四氮_ 2Η-哌喃-4-基）甲基】-4-甲基哌嗪
類似於中間體55所用之程序，使用4_{4_[(4_曱基哌嗪 基）曱基]四氳-2Η-哌喃-‘基}酚、l異丙基_4_羥基哌啶（中
間體2丨之步驟丨）、PPhs及DIAd來製備標題化合物（72 mg， 14%) 〇 ， NMR (400 MHz, CDC13) δ l.〇4 (d? 6H)5 9〇 (r 4H)，1.96-2.08 (m，4H)，2.17-2.26 (m，11H)，2.33_2 38 “
4H)5 2.69-2.80 (m? 3H)5 3.51 (t? 2H)5 3.69^3.74 (m? 2H 4.24 (m，1H)，6.84 (d，2H)，7·18 (d5 2H)。 ’ HRMS ESI+ m/z 416.3268 [MH]+。 中間體73 : 4-{[4-(心甲氧基苯基）四f 2H说土 j虱·211-哌喃-4_基]羰基 嗎琳 125746.doc -266- 200815412 類似於實例166所用之程序，使用4-(4-甲氧基苯基）四 氫-2H-哌喃-4-羧酸、嗎啉及〇-(1H_苯幷三唑-^基卜 N，N，N’，N’-四曱基脲鑌四氟硼酸鹽（TBTU)來製備標題化合 物（3.1 g，87%) 〇 HRMS ESI+ m/z 306.1696 [MH]+ 〇 中間體74 : 4-{[4-(心甲氧基苯基）四氫_2H_旅喃基]甲 基卜嗎啉 類似於實例142所用之程序，使用4-{[4-(4-甲氧基苯基） 四氫-2H-哌喃-4-基]羰基}嗎啉及氫化鋁鋰來製備標題化合 物（2.48 g，87%)。 HRMS ESI+ m/z 292.1897 [MH]+。 中間體75 : 4]4_(嗎琳基甲基）四氫-紐』辰p南_4_基]酴 類似於中間體72所用之程序，使用4-{[4-(4-曱氧基苯基） 四氫-2H-旅喃-4-基]甲基卜嗎啉及硫代甲醇鈉來製備標題 化合物（1.70 g，75%). HRMS ESI+ m/z 278.1740 [MH]+。 實例218 : 4_[(4]4·[(1_異丙基派啶_4基）氧基]苯基）四氛_ 2Η-哌喃-4-基）甲基】-嗎啉
類似於中間體55所用之程序，使用4-[4-(嗎啉-4-基甲基） 四氫-2Η-哌喃-4-基]酚、1-異丙基羥基哌啶（中間體21之 步驟1)、ΡΡΙ13及DIAD來製備標題化合物（52 mg，12%) 〇 125746.doc -267- 200815412 ’H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1.09 (d，6H)，L74-1.80 (m， 2H)，1.83-1.90 (m，2H)，1.98-2.04 (m，2H)，2.12-2.18 (m， 6H)，2.40 (s，2H)，2.47 (t，2H)，2.75 (m，1H)，2.80-2.85 (m， 2H)，3.47-3.54 (m，6H)，3.71-3.77 (m，2H)，4·36 (m5 1H)， 6.90 (d，2H)，7·28 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 403.295 1 [MH]+ 〇 中間體76 : 4-{[4-(4-{[l-(二苯甲基）吖丁啶基]甲氧基}苯 基）四氫-：2Η-哌喃基]甲基卜嗎啉 類似於中間體55所用之程序，使用4-[4_(嗎啉基甲基） 四氫-2H-哌喃-4-基]紛、（1-二苯甲基_口丫丁啶基）_甲醇、 PPI13及DIAD來製備標題化合物（1 〇9 g，66%)。 HRMS ESI+ m/z 513.3103 [MH]+。 中間體77 : 4-({4-[4-(吖丁啶_3_基甲氧基）苯基】四氫·2H_哌 喃-4-基}甲基）-嗎啉 在室溫下’於Pd(OH)2/C(15〇 mg，15% w/w)存在下，將 4-{[4-(4-{[1-(二苯曱基）吖丁啶-3-基]曱氧基}苯基）四氫_ 2H-哌喃-4-基]甲基卜嗎啉（lo g，195 mm〇1)於乙醇（1〇 mL) 中之溶液於60 psi下氫化16小時。添加2 N鹽酸（數滴）且將 反應混合物於60°C、60 psi下氫化16小時。將反應混合物 以碳酸鈉水溶液鹼化，並將該混合物經木質纖維過濾且以 乙醇冲洗。於真空下、/辰縮渡液。將殘餘物藉由以二氯甲 烷··甲醇：氨（96:4:0.4至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠 急驟層析進行純化以提供標題化合物（2 1 〇 1T1g，3 1 %)。 HRMS ESI+ m/z 347.2323 [MH]+。 125746.doc -268 - 200815412 實例 219-221: 類似於實例54所用之程序，使用4-({4-[4-(吖丁啶-3-基 曱氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-基}曱基）-嗎啉、適當酮類及 三乙醯氧基硼氫化鈉來製備以下通式列表實例之化合物。 〇
實例 編號 Ry 分析資料 219 環戊基 4-[(4-{4-[(1-環戊基吖丁啶各基）曱氧基]苯基}四氫-2H-哌 喃斗基)甲基]嗎啉 lK NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.32-1.37 (m? 2Η)5 1.49-1.53 (m? 2Η)? 1.58-1.69 (m? 4Η)? 1.83-1.89 (m? 2Η)? 2.08-2.15 (m? 6Η)? 2.38 (s? 2Η)? 2.74 (m? 1Η)? 2.91 (m? 1Η)? 3.03 (t? 2Η)? 3.45 (t，2ΗΧ 3.49-3.54 (m，6Η)，3.72-3.76 (m，2ΗΧ 4·04 (d5 2H)，6·84 (d，2H)，7.22 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 415.2946 [MH]+。 92%產率 220 異丙基 4-[(4-{4-[(l-異丙基吖丁啶-3-基）曱氧基]苯基}四氫-2H-哌 喃斗基)曱基]嗎啉 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 0.92 (d5 6H)? 1.83-1.90 (m5 2H)5 2.09-2.14 (m5 6H)，2.31 (m，1H)，2.38 (s5 2H)，2.85 (m5 1H)5 3.03 (t? 2H)5 3.41 (t? 2H)5 3.49-3.54 (m? 6H)? 3.72-3.76 (m? 2H)5 4.06 (d5 2H)5 6.85 (d5 2H), 7.22 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 389.2791 [MH]+。 61%產率 221 環丁基 4-[(4-{4-[(l-環丁基吖丁啶各基）曱氧基]苯基}四氫-2H-哌 喃斗基)甲基]嗎啉 ln NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.62-L75 (m5 2H)5 1.82-1.90 (m，4H)，1.93-1.99 (m5 2H), 2.09-2.15 (m，6H)5 2.38 (s，2H)， 2.88 (m5 1H)? 3.07 (t5 2H)5 3.14 (m5 1H)? 3.40 (t? 2H)? 3.49-3.55 (m? 6H)5 3.72-3.77 (m? 2H)5 4.07 (d? 2H)? 6.85 (d? 2H)? 7.22 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 401.2791 [MH]+。 50%產率 125746.doc - 269 - 200815412 中間體78 : 4-[4-(曱硫基）苯基]四氫-2BU哌喃_4_猜 類似於中間體56所用之程序，使用4-(甲硫基）苯某乙 腈、雙（2-溴乙基）醚、氫化鈉及碘化鉀來製備標題化合物 (5.5 g，77%，用戊烷濕磨之後為固體）。 微量分析：實驗值：C5 66·62; H，6·46; N，5·97%。 求：C，66·92; Η, 6·48; Ν，6·00% 〇 中間體79 : 4_[4-(甲亞磺醯基)苯基]四氫_2Η_哌喃睛 在0°C下，以15分鐘將間氣過苯甲酸（5 〇8 g，22 66 mmol)於二氯甲烷（30 ml)中之溶液逐滴添加至4_[4·(甲硫 基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-腈（4·8 g，20.6 mm〇1)於二氯甲燒 (40 ml)中之溶液中。以4小時將反應混合物溫至室溫。隨 後以二氯甲烧（180 ml)來稀釋該混合物，以亞硫酸鈉溶液 及10%碳酸納水溶液洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥 且於真空下〉辰細。將粗產物藉由以二氣甲烧：曱醇：气 (100:0:0至95:5:0.5，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行 純化以提供呈奶白色固體狀之標題化合物（4 55 g，89%)。 LRMS APCI+ m/z 250 [MH]+。 實例222 : 4-{4-[(3-吡咯啶-1-基丙基）硫基】苯基}四氫_2K、 哌喃-4-腈
125746.doc -270 - 200815412 將2,6 一曱基。比。疋（3 ·33 ml，28·6 mmol)添加至4-[4-(曱亞 石戸、Si&基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-腈（2·3 g，9.23 mmol)於乙腈 (70 ml)中之浴液中。將該混合物於冰-丙酮浸泡劑中冷卻 且緩k添加三氟乙酸酐（3 87 ml，27·69 mm〇1)。在該溫度 下，將該溶液於氮氣下攪拌3小時。隨後將反應混合物於 真空下濃縮且將殘餘物溶於甲醇（7 ml)中。於〇。〇下添加三 乙胺（7 ml)且將該混合物於〇它下攪拌3〇分鐘。於〇c>c下添 加N，N-二甲基甲醯胺（1〇 ml)，繼而添加碳酸鉀（2·8 ^ 20.31 mmol)及溶於n，N-二甲基甲醯胺（1 〇 ml)*之1-(夂氯· 丙基）-呲咯啶（2.72 g，18.46 mmol)。隨後將該混合物溫至 至級且报拌1 8小時。將該反應混合物於真空下濃縮。將殘 餘物溶於水（50 ml)中且以乙酸乙g旨（2χ15〇 ml)萃取。將有 機層組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產 物藉由以二氯曱烷：甲醇：氨（97:3:〇3至95:5:〇.5,以體積 計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈固體狀之標題 化合物（2.62 g，86%)。 】HNMR (400 MHz，CDC13) δ 1.77-1.80 (m，4H)，1·84'1·91 (m，2Η)，2·01-2·14 (m，4Η)，2.48-2.52 (m5 4Η)，2.58 (t5 2Η) 2·99 (t，2H)，3.89 (t，2H)，4.06-4.10 (m，2H)，7.34-7.39 (m 4H) 〇 ? LRMS APCI+ m/z 331 [MH]+ 〇 中間體80 : l-(4-{4-[(3-吡咯啶-1-基丙基）硫基]苯基}四氣_ 2H-哌喃-4-基）曱胺 類似於中間體51所用之程序，使用4-{4-[(3-吡咯咬基 125746.doc -271 - 200815412 丙基）硫基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-腈及氫化鋁鋰來製備標 題化合物（2.42 g，91%)。 LRMS APCI+ m/z 335 [MH]+。 微量分析：實驗值：C，64.08; Η, 8.79; N，7.447% 〇 C19H30N2OS.0.33DCM要求·· C，64.04; Η，8.52; Ν，7.73%。 實例223 : Ν，Ν-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯啶-1-基丙基）硫基]
苯基}四氫-2H-哌喃-4-基）甲胺
U 將甲醛（水中之37% w/w溶液，650 μΐ，7.58 mmol)添加至 1-(4-{4-[(3 ^比咯啶-1-基丙基）硫基]苯基丨四氫_211_哌喃-4_ 基）曱胺（1.0 g，3·03 mmol)於四氫呋喃（1〇 mi)中之溶液中。 Ik後添加乙酸（173 μΐ，3·03 mmol)且將該混合物於室溫下 攪拌10分鐘。將混合物冷卻至且分2部分添加三乙醯氧 基硼氫化鈉（1.6 g，7:57 mm〇1)。隨後將該混合物溫至室溫 且攪拌1 8小時。將反應以水中止且於真空下濃縮。將殘餘 物溶於碳酸氫納中，直至含水層pH值達到8。隨後以二氯 甲烷（2χ1〇〇 ml)來萃取含水層。將有機萃取物組合，經硫 -夂吶H ’過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氣甲 烷甲％ •虱（97:3:0·3至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠 。驟層析進仃純化以提供在靜置時結晶之油狀標題化合物 (139 mg，13〇/〇) 〇 125746.doc - 272 - 200815412 】Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77Ί.91 (m5 8Η)，1·95 (s5 6Η)，2.13-2.18 (m，2Η)，2.49 (s，2Η)，2.51-2.54 (m，4Η)， 2·60 (t，2H)，2.96 (t5 2H)，3.50 (t5 2H)，3.73-3.78 (m，2H)， 7.31-7.36 (m, 4H) 〇 HRMS ESI+ m/z 363.2462 [MH]+。 實例224 » N，N-二甲基比洛淀-1-基丙基）績醜 基】苯基}四氫-；2H-哌喃-4-基）曱胺
將N，N-二甲基-l-(4-{4-[(3-吡咯啶-1-基丙基）硫基]苯基} 四IL-2H-旅喃-4-基）曱胺（70 mg，0.19 mmol)溶解於丙酮（2 ml)及水（0·5 ml)中。將該混合物冷卻至0它且逐滴添加 Ο
Oxone®(131 mg，0.21 mmol)於水（0.5 ml)中之溶液。將該 反應混合物於室溫下攪拌18小時。隨後將該混合物以更多 水稀釋、以10%碳酸鈉水溶液鹼化且以二氣曱烷（2χ2〇 mi) 萃取。將有機層組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃 縮。將粗產物藉由以二氣甲烷：甲醇：氨（96:4:〇·4，以體 積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈油狀之標題 化合物（23 mg，3 0%)。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.72-1.75 (m5 4H)，1.90-1.99 (m5 10Η)? 2.10-2.14 (m5 2H)5 2.40-2.44 (m? 4H), 2.48-2.52 (m? 4H)? 3.20 (t? 2H)5 3.52 (t? 2H)5 3.75-3.80 (m? 2H)? 7.52 125746.doc .273 200815412 (d, 2Η)? 7.86 (d? 2Η) 〇 HRMS ESI+ m/z 395.2363 [ΜΗ]+。 中間體81 : 4-{4-[(3-^b洛唆-1-基丙基）硫基]苯基}四氮-2H-略喃-4-羧酸 Ο Ο 將4-{4-[(3比咯啶-卜基丙基）硫基]苯基}四氫-2H·娘喃-4-腈（1 g，3.03 mmol)於濃鹽酸（10 ml)中以回流狀態加熱is 小時。添加更多鹽酸（11 ml)且將該混合物於回流狀態下另 外加熱1 8小時。隨後將反應混合物於真空下濃縮為固體。 將此固體溶於二氯甲烧中且添加三乙胺（4 ml)。隨後將反 應混合物於真空下濃縮。將此過程重複兩次以提供含有： 乙胺鹽酸鹽之固體狀標題化合物（2.03 g；)。 LRMS APCI+ m/z 350 [MH]+。 中間艘82 : 1-[3-({4-[4-(吼洛咬-1-基羰基）四氫_2II_哌喃_4_ 基】苯基}硫基）丙基比咯啶 類似於實例149所用之程序，使用4_{‘[(3^比嘻唆_丨_某 丙基）硫基]苯基}四氫-2H-哌喃-4-羧酸及吡略σ定來擊備標 題化合物（228 mg，40%)。 HRMS ESI+ m/z 403.2403 [MH]+。 實例225 : 1-[3-({4-[4十比哈唆_1_基甲基）四氫择冬 基]苯基}硫基）丙基】吼咯啶
125746.doc - 274 - 200815412 類似於貝例142所用之程序，使用1-[3-({4-[4-(吼口各咬小 基板基）四氮_2化喻。南基]苯基丨硫基）丙基p比咯啶及氫化 鋁鋰來製備標題化合物（58 mg，27%)。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.54-1.57 (m，4H)，1.75-1.79 (m，4Η)，1.84-1.94 (m，4Η)，2·06-2·10 (m，2H)，2.18-2.22 (m? 4H)? 2.47-2.50 (m? 4H)? 2.57 (t? 2H)? 2.63 (s? 2H), 2.96 (t，2H)，3.54 (t5 2H)，3.73-3.78 (m，2H)，7.22 (d，2H)，7·29 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 389.2615 [MH]+。 中間體83 : l-[4-(3-吡咯啶-i-基丙氧基）苯基]環己烷羧酸 類似於中間體80所用之程序，使用i-[4-(3-吡咯啶-1-基 丙氧基）苯基]環己腈及濃鹽酸來製備標題化合物（經氯化銨 污染）。 LRMS ESI+ m/z 332 [MH]+。 中間體84 : 1-({1-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基】環己基} 羰基）哌啶_4-醇 類似於實例149所用之程序，使用1-[4-(3-咄咯啶基丙 氧基）苯基]環己烷羧酸及4-羥基哌啶來製備標題化合物 (200 mg，16%) 〇 HRMS ESI+ m/z 415.2943 [MH]+。 實例226 ·· 1-({1-[4_(3^比咯啶-1-基丙氧基）苯基]環己基}甲 基）哌啶-4_醇 125746.doc - 275 - 200815412
類似於實例142所用之程序，使用1-({1-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]環己基}羰基）哌啶-4-醇及氫化铭鋰來製備 標題化合物（90 mg，46%)。 Ο 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.29-1.5 5 (m，10H)，1.64-1.69 (m，2H)，1.77-1.81 (m，4H)，1.90-2.06 (m，4H)，2.10-2.13 (m，2H)，2·23 (s，2H)，2.26-2.30 (m，2H)，2.51-2.54 (m， 4H)，2.62 (t5 2H)，3.51 (m，1H)，4.01 (t，2H)，6.83 (d，2H)， 7.25 (d，2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 401.3 154 [MH]+。 實例227 : 1-甲基-4-({l-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基】環 己基}羰基）哌嗪
類似於實例149所用之程序，使用卜[4-(3-吡咯啶-1-基丙 氧基）苯基]環己烷羧酸及1-曱基哌嗪來製備標題化合物（10 mg，8%) 〇 ]H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.32 (m? 1Η)? 1.64-1.69 (m? 7Η)? 1.81-1.85 (m? 4Η)? 1.98-2.03 (m5 2Η)5 2.05-2.13 (m? 4Η)? 2.15 (s? 3Η)? 2.25-2.28 (m? 2Η)5 2.59-2.62 (m5 4Η)3 125746.doc - 276 - 200815412 4Η)，4·01 (t，2Η)5 6.90 (d，2Η)， 2.69 (t，2Η)，3.33-3.42 (m， 7·16 (d，2Η) 〇 HRMS ESI+ m/z 414.3107 [ΜΗ]+。 中間體85 : 1-({1-[4-(3-吡咗冷,# ' 各咬-1_基丙氧基）苯基]環己基} 魏基）旅嗓 類似於實例149所用之程序，使用HM3-。比㈣小基丙
氧基）苯基]環己烧缓酸及派嗪來製備標題化合物（351叫 19%) 〇 LRMS APCI+ m/z 400 [ΜΗ]+。 實例228 ·· 1-({1-[4-(3-吡咯啶q-基丙氧基）苯基]環己基}甲 基）派唤
類似於實例142所用之程序，使用1-({1-[4兴弘吡咯啶-卜 ϋ 基丙氧基）苯基]環己基}羰基）ϋ辰唤及氫化鋁經來製備標題 化合物（1 87 mg，59¾)。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.30-1.33 (m5 3Η)5 1.46-1.54 (m，4Η)，1·78-1·81 (m，4Η)，1.98-2.05 (m，4Η)，2.09-2.12 (m，6H)，2·23 (s5 2H)，2·53-2·57 (m，4H)，2·62-2·71 (m5 6H)，4.01 (t5 2H)，6.83 (d，2H)，7·26 (d，2H)。 LRMS APCI+ m/z 386 [MH]+。 實例229.1-乙酿基_4-({1-[4_(3_。比哈淀-1-基丙氧基）苯基】 環己基}甲基）哌嗪 125746.doc -277 - 200815412
基丙氧基）苯基]環己基}甲基）料及乙_來 ^ 合物（73 mg，73%)。 、 ‘題化 Ο }H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1.3 Κι .34 (m 3Η) Γ & 5Η)，^82·1.85 ("，4Η)，^(s，3Η)’，2· = ^·53 4Η)，2.13-2.17 (m，4Η)，2.28 (s，2η)，“Μ ·加， 2.70 (t, 2Η), 3,0(, 2Η)5 3.4.3,3 (m, 6.83 (d，2Η)，7·25 (d，2Η)。 5 HRMS ESI+ m/z 428.3264 [MH]+。 實例230 : 1-(甲磺醯基吡咯啶基丙氧基 基]環己基}甲基）哌嗪
於(TC下，將甲磺酸酐（49 mg，〇.28 mm〇1)添加至、（{卜 [4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）笨基]環己基}甲基）哌嗪（90 mg， 0.23 mmol)及吡啶（47 μΐ，〇·58 mm〇i)於二氯曱烷（i如）中之 溶液中。將反應於〇°C下攪拌10分鐘’隨後將其溫至室溫 且攪拌18小時。將反應混合物於減壓下濃縮，且在二氯曱 125746.doc - 278 - 200815412 烷（20 ml)與碳酸鈉水溶液（2〇 ml)之間分溶。分離該等層。 將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產物 藉由以二氯甲烷··甲醇··氨（96:4:0.4，以體積計）溶離之矽 膠急驟層析進行純化以提供標題化合物（61 mg，56%)。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.29-1.36 (m，3H)，1.45-1.52 (m，5H)，1.85]·90 (m，4H)，2.08-2.15 (m5 4H)，2·22 (t，4H)， 2.32 (s，2H)，2.67-2.79 (m，9H)，3.00-3.03 (m5 4H)，4.02 (t5 2H)，6·83 (d，2H)，7.24 (d，2H)。 C / HRMS ESI+ m/z 464.2931 [MH]+。 中間體86 ·雙（2-氣乙基）胺基甲酸第三丁醋 將雙-(2-氣乙基）胺鹽酸鹽（1〇 g，56 於二氯甲烷 (150 ml)與10%氫氧化鈉水溶液（5〇 ml)之混合物中劇烈攪 拌。Ik後逐滴添加作為二氣甲烷（75 ml)中的溶液之二碳酸 二-第三丁酯（12.2 g，56 mmol)。將該反應混合物於室溫下 攪拌5小時。TLC顯示反應未完成，因此添加更多二碳酸 ϋ 一-第二丁酯（4 g，18·3 mmo1)。將該混合物於室溫下劇烈 攪拌18小時。隨後分離該等且以更多二氯曱烷（2χ5〇山）來 萃取含水層。將經組合之有機層經^^^…乾燥，過濾且於 減壓下濃縮。將粗產物藉由以戊烷：乙酸乙酯（99:1至 80:20，以體積計）溶離之石夕膠急驟層析進行純化以提供標 題化合物（7.9 g，58%)。 中間體87 ·· 4-氣基対咬小基丙氧基）苯基]旅咬_ 1-羧酸第三丁酯 類似於中間體56所用之程序，使用[4_(3_咄略啶-卜基丙 125746.doc - 279 - 200815412 氧基）笨基]乙腈、雙（2-氯乙基）胺基甲酸第三丁酯、氫化 銅及碘化鉀來製備標題化合物（18 g，53%)。 LRMS APCI m/z 414 [MH] +及 m/z 245 [SMH]+。 實例231 : 4-[4-(3-吡咯啶基丙氧基）苯基】哌啶-‘腈
將心氰基-4-[4-(3」比咯啶小基丙氧基）苯基]略啶小羧酸 第二丁酯（500 mg，1.24 mmol)於三氟乙酸（ι·91 ml，24.8 mmol)及二氯曱烷（30 ml)中攪拌1小時。添加更多三氟乙酸 (3 ml)且將該反應於室溫下攪拌另外1小時。以飽和碳酸鈉 水溶液（15 ml)來中止反應混合物且分離該等層。將有機層 經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氯曱 烷：甲醇：氨（95:5:0.5至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠 急驟層析進行純化以提供標題化合物（4 5 〇 m g，1 8 %，經2 步驟）。 H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.81-1.85 (m，4H)，1.91-2.09 (m，6H)，2.59-2.62 (m，4H)，2.69(t，2H)，2.99(t，2H)，3.12-3.15 (m，2H)，4.04 (t，2H)，6·96 (d，2H)，7.42 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 314.2227 [MH]+ 〇 實例232 : 1-乙酼基-4-[4-(3_n比洛唆-i-基丙氧基）苯基】派 啶-4-腈 125746.doc - 280 - 200815412
將乙醯基氯（27 μΐ，0.37 mmol) 啶-1-基丙氧基）苯基]旅唆腈（90 0.37 mmol)逐滴添加至4_[4_〇比略 ，定-4-腈（90 mg，〇·28 mm〇n 芬二、 mmol)及三乙 胺（78 μΐ，0.56 mmol)於二氣甲烷（3如）中之溶液中。將反 Ο 應混合物於室溫下攪拌1小時。以二氯甲烧（15 ml)來稀释 反應混合物且以水（15 ml)洗滌。分離該等層且進一步以二 氣甲烷（2 X 10 ml)萃取含水層。將有機物組合，以鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由 以乙酸乙酯：甲醇：氨（95:5:0.5，以體積計）溶離之矽膠急驟 層析進行純化以提供標題化合物（28 mg，28%)。 ]H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 1.82-1.85 (m3 4Η)? 1.89-2.18 (m，9Η)，2·60-2·63 (m5 4Η)，2·69 (t，2Η)，3.00 (t，1Η)，3·5〇 (t，1Η)，4.03-4.12 (m5 3Η)，4·70 (d，1Η)，6.97 (d，2Η)，7·44 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 356.2329 [MH]+。 實例233 : 1-甲基-4-[4-(3-咄咯啶_][_基丙氧基）苯基]哌啶_4 一腈
125746.doc -281 - 200815412 類似於實例54所用之程序，由各[4_(3•吡咯啶_丨_基丙氧 基）苯基]旅咬-4-腈、甲醛及三乙醯氧基硼氫化鈉來製備標 題化合物（80 mg，76%)。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.81-1.85 (m3 4Η)3 1.97-2.15 (m，6H)，2.37 (s，3Η)，2·45 (t，2Η)，2.58-2.62 (m，4Η)，2、68 (t，2H)，2.99 (d，2H)，4.04 (t，2H)，6.96 (d，2H)，7.42 (d， 2H) 〇 Ο LRMS APCI+ m/z 328 [MH]+。 微量分析：實驗值：C，73 〇1; H，8.94; N，12·81〇/〇。 C2〇H29N30要求：C，73·36; H，8·93; N，12.83%。 實例234 : 1-異丙基_4_[4_(3_吡咯啶基丙氧基）苯基]哌 啶-4-腈 Ο 〇
類似於實例54所用之程序，由4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧 基）苯基]哌啶-4-腈、丙酮及三乙醯氧基硼氫化鈉來製備標 題化合物（45 mg，5 8%)。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.12 (d? 6H)5 1.81-1.84 (m5 4H)，1.99-2.14 (m，6H)，2.58-2.69 (m，8H)，2.82 (m，1H)， 3·〇2 (d，2H)，4.04 (t5 2H)，6.96 (d，2H)，7.42 (d5 2H)。 HRMS ESI+ m/z 356.2691 [ΜΗ]十。 125746.doc -282 - 200815412 實例235 : 1-(2-甲氧乙基）_4_[4_(3_吡咯啶-；ι_基丙氧基）苯 基]哌啶-4-腈
KJ
叫、〇， 將4-[4^3-吡咯啶-1-基丙氡基）苯基]哌啶y腈（68 mg， 〇 0·22 mmol)、2-溴乙基甲基醚（21 μ1，〇·22 mm〇1)、固體碳 酸氫鈉（84 mg，1.0 mm〇l)及碘化鉀（5 mg，催化劑）之混合 物在50°C下於乙腈（1 ml)中加熱18小時。將反應混合物於 真空下濃縮。將殘餘物在二氯甲烷（2χ5〇㈤^與1〇%碳酸鈉 水溶液（20 ml)之間分溶。將有機層组合，經硫酸鈉乾燥， 過濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氯甲烧：甲醇： 氨（97:3 :0.3至95:5:0.5，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進 行純化以提供標題化合物（46 mg，61%)。 I’ H NMR (400 MHz，CD3〇d) δ 1.83-1.87 (m，4H)，2·01-2.1〇 (m，6Η)，2.45-2.52 (m，2Η), 2·65-2·69 (m，6Η)，2·75 (t，2Η)， 3·09 (d，2Η)，3·35 (s，3Η)，3·56 (t，2H)，4.04 (t，2Η)，6.96 (d，2H)5 7.42 (d，2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 372·2639 [MH]+ 〇 實例236 : 2-[甲基（{4-[4-(3-吡咯啶基丙氧基）苯基】四氩_ 2H-哌喃-4-基}甲基）胺基]乙醇 125746.doc 283 - 200815412
OH
將曱基-{4-[4-(3-响咯啶基丙氧基）苯基]_四氫哌喃_4_ 基曱基}胺（350 mg，1·〇5 mm〇1)、乙醇醛二聚體（13〇mg， 1·〇5 mmol)及 AcOH(0.15 ml5 ^ mm〇1)於 DCM(5 ml)中之溶 液於室溫下攪拌18小時。添加飽和碳酸鈉水溶液（1〇 ml)& DCM(10 ml) ’且將該混合物震盪且分溶。以dcm(2x10 ml)來萃取水相，並將經組合之有機物乾燥、過濾 且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨 (92:8:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供 王澄清無色油狀之標題化合物（223 mg，0.59 mmol，56%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.7〇^1.9〇 (m? 6Η)? 1.96 (s? 3Η)，2·〇〇 (五重峰，2Η)，2·14 (m，2Η)，2·37 (t，2Η)，2卷 2.60 (m? 6Η)5 2.65 (t? 2Η)? 3.35 (t? 2Η)5 3.50 (m3 2Η)5 3.76 (m，2Η)，4.01 (t，2Η)，6.89 (d，2Η)，7·19 (d5 2Η)。 HRMS ESI+ m/z 377.2796 [MH]+。 實例237·· N-甲基吼洛啶基丙氧基）苯基】四 氫-2H-哌喃-4-基}甲基）環丙胺
125746.doc -284 - 200815412
基甲基}胺（115 mg，〇·35 mm〇1)、乙氧基_環丙氧基三 甲基矽烷（360 mg， 2·〇 mmol)、AcOH(〇.2 ml, 3.5 mmol)、
NaCNBH3(110 mg，ι·75 議〇1)及4人分子篩（1〇〇 ㈣於 MeOH(5 ml)中之混合物於回流狀態下加熱18小時。將混合 物冷卻’於真工下 >辰縮且在2 μ NaOH(10 ml)與DCM(10 ml)之間分溶。將有機相分離且以DCM(2x 1〇㈤丨）萃取水 相。將經組合之有機相於真空下濃縮且藉由以二氣甲烷： 甲醉·氨（92:8:1)溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈 澄清無色油狀之標題化合物（20 mg，〇.〇54 mm〇1，15%)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.15 (m5 2Η)? 0.29 (m? 2Η)? 1.68 (m? 1Η)? 1.70-1.90 (m? 6Η)5 1.85 (s5 3Η)5 2.00-2.10 (m，4Η)，2.60 (m，4Η)，2·65 (s，2Η)，2·68 (m，2Η)，3.50 (t， 2H)，3·76 (m，2H)，4.01 (t，2H)，6.85 (d，2H)，7.16 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 373.2844 [MH]+。 實例238 ·· 1-(3-{4-[4·(吖丙啶小基甲基）四氫_2H-哌喃冰 基]苯氧基}丙基）吡咯啶
將{4-[4-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}曱 胺（482 mg，1.50 mmol)、1，2-二溴乙烷（0.13 ml，1.50 mmol) 及K2CO3(420 mg，3·0 mmol)於乙腈（50 ml)中之混合物於70 125746.doc - 285 - 200815412 °C下加熱3曰。將該混合物於真空下濃縮且藉由以二氯甲 烷：甲醇：氨（93:7:1至91:9:1)溶離之矽膠急驟層析進行純 化以提供呈澄清無色油狀之標題化合物（51 mg5 〇β15 mmol，1 〇%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.71 (m，2H)，1.48 (m，2H)， 1·78 (m，4H)，2·00 (m，4H)，2.19 (m，2Η)，2·30 (S5 2H)， 2.54 (m，4H)，2·63 (t，2H)，3·54 (m，2H)，3.78 (m，2H)5 4.01 (t，2H)，6·86 (d，2H)，7.21 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 345.2534 [MH]+。 實例239 : 2-(甲硫基）-i_({4_[4_(3_n比咯啶小基丙氧基）苯 基]四氫_2H-哌喝_4_基}甲基）-lH-咪唑
將{4-[4-(3^比咯啶―丨-基丙氧基）苯基]四氫哌喃_4_基}甲 胺（159 mg5 0.50 mm〇i)及2,2_二乙氧基乙基二硫醯亞胺基_ 碳酸二甲酯（120 mg，0.5Ό mmol，ARKIVOC 2001, viii，34-39)KAcOH(5 ml)中之溶液於回流狀態下加熱8小時。將該 混合物於真空下濃縮且在飽和碳酸氫鈉水溶液（10 ml)與 DCM(10 ml)之間分溶。以dcm(2x10 ml)來萃取水相，並 將經組合之有機物乾燥（K2C〇3)、過濾且於真空下濃縮。 將粗產物藉由以二氯曱烷··甲醇：氨（90:10:1)溶離之矽膠 急驟層析進行純化以提供呈澄清無色膠狀之標題化合物 125746.doc -286 - 200815412 (90 mg? 0.22 mmol, 43%) ° !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.80-2.00 (m，6H)，2.12 (m， 2H)，2·21 (五重峰，2H)，2·48 (s，3H)，2.80-3.00 (m，6H)， 3.45 (m，2H)，3.83 (m，2H)，3.98 (s5 2H)，4·06 (t，2H)，6·10 (s，1H)，6.85 (d，2H)，6·87 (s，1H)，7.01 (d，2H)。 LRMS APCI+ m/z 416 [MH]+。 實例24〇 : M4-[4-(3_啦咯啶-l-基-丙氧基）·苯基卜四氩·哌 喃-4-基甲基卜1BU咪唑
每隔30分鐘將200 mg等分試樣中之倫尼鎳（Raney Nickel)(水中之5〇%漿液）添加至2-(甲硫基 咯啶-1-基丙氧基）苯基;|四氫-2H-哌喃基）甲基）_lH_咪唑 (90 mg，0·22 mm〇l)於 Et0H(4 ml)及水（1 ml)中之溶液中。3 小時之後，所有起始材料均已消耗。將該混合物經由含有 Et〇H(2⑽ml)之木質纖維過濾且於真空下濃縮。將粗產物 藉由以m·甲醇：氨（9G:1G:i)溶離之石夕膠急驟層析 進行純化以提供呈黃色油狀之標題化合物（29叫，〇•謂 m m ο 1，3 6 %)。 ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1.80-2.00 (m? 6H)? 2.10 (m5
125746.doc - 287 - 200815412 2H)。 HRMS ESI+ m/z 370.2485 [MH]+ 0 中間體88 : 4-(4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}笨基）四 氫-2H-哌喃-4-腈 在室溫下，將4-(4-羥基·苯基)-四氫-略喃-4-腈（5 g，25 mmol)、第三丁基二甲基矽烷基氯（4·46 g，29 mm〇1)及咪嗤 (2.34 g，34 mmol)之溶液於DMF(15 ml)中攪拌。30分鐘之 ρ 後，觀察到黃色懸浮液。將該反應在醚（75 ml)與水（10〇 \ ? ml)之間分溶。隨後將進一步以水（4x50 ml)洗條，以硫 酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮。分離呈淺橘黃色蠟狀固 體之標題化合物（7 g，90%)。 中間體89 : 1-[4-(4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧基}苯基) 四氫-2H-派喃-4-基]曱胺 將氫化紹經（醚中之1 Μ溶液，44 ml, 44 mmol)逐滴添加 至〇°C之4-(4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）四氫_ Q 2H-哌喃-4-腈（3.5 g，11 mm〇i)於THF(35 ml)中之經攪拌溶 液中。將該反應溫至室溫且攪拌4小時，直至反應完成。 將反應混合物冷卻至，添加水（1·66 mL)，繼而添加
Na〇H(2.0 M，1.66 mL)及水（4.97 mL)。將該混合物經矽藻 土短墊過濾，以二氯甲烷：甲醇（97:3，15〇 ml)溶離且於真 空下濃縮。將所得固體在乙酸乙酯（5〇 ml)與碳酸氫鈉（5〇 ml)之間分溶。隨後將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且於真 空下濃縮以產生標題化合物（2.04 g，58%)。 LRMS APCI+ m/z 322 [MH]+ 〇 125746.doc - 288 - 200815412 中間體9〇 : N-{[4_(4_{[第三丁基（二甲基）梦燒基】氧基}苯 基）四氫-211-派嗔_4-基]甲基比咬_2-胺 在氮氣、7(TC下，將[第三丁基（二甲基）矽烷 基]氧基}苯基）四氫-2H-哌喃-4-基]甲胺（3.65§，114 mmol)、2-溴吡啶（91〇 μ1，9·48 mm〇1)、參（二亞节基丙酮） 二鈀（0)(471 mg，0.455 mmol)、2,2’-雙（二苯膦基）u，_聯萘 (567 mg，0.910 mmol)及第三丁氧化鈉（129 g，13〇 瓜瓜。^ 〇 於甲苯（5Q ml)中攪拌24小時。於真空下移除甲苯且將殘餘 物在二氯甲烷（5〇 ml)與飽和碳酸氫鈉溶液（50 ml)之間分 溶。將有機層分離且經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃 縮。將粗產物藉由以醚：戊烷（80:20，以體積計）溶離之矽 膠急驟層析進行純化以提供呈黃色固體狀之標題化合物 (2.10 g? 46%) 〇 LRMS APCI+ m/z 399 [ΜΗ]+· 中間體91: 4-Η-Κ吡啶-2-基胺基）甲基】四氫_2Η_哌喃_心基}酚 G 在室溫下，將N-{[4_(M[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧 基}苯基）四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}吡啶_2_胺（2〇99 g，527 mmol)及四丁基氟化銨（THF中之！ M溶液，5 8〇如，5 8〇 mmol)於THF(20 ml)中攪拌24小時，直至反應完成。’於真 空下移除THF且將殘餘物在二氯平烷（75 ml)與碳酸氫鈉（f〇 ml)之間分溶。進一步以碳酸氫鈉（2χ5〇爪丨）洗滌有機層， 隨後將其分離且經硫酸納乾燥，過濾且於真空下濃縮。將 粗產物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（1〇〇:〇:〇至9〇:ι〇:ι，以 體積計）溶離之Biotage®矽膠管柱層析進行純化以產生呈 125746.doc -289 - 200815412 固體狀之標題化合物（862 mg，58%)。 LRMS APCI+ m/z 285 [MH]+。 中間體92 : N-({4-[4-(4-氣丁氧基）苯基]四氫-2H-哌喃一 4-基}甲基广比啶-2-胺 在60°C下，將4-{4-[(吡啶-2-基胺基）甲基]四氫-2H-哌喃- 4-基}酚（220 mg，0.775 mmol)、1-溴-4-氣丁烧(146 mg， 0.852 mmol)及碳酸鉀（118 mg5 0.852 mmol)於 DMF(1 ml)中 Ο
I 稅掉2 4小時’直至反應完成。將反應在乙酸乙g旨（5〇 ml)與 水（75 ml)之間分溶。將有機層分離且進一步以水（2X3〇 ml) 洗滌，隨後以硫酸鈉乾燥、過濾且於真空下濃縮。將粗化 合物藉由以二氣甲烧：甲醇：氨（100:0:0至98:2:0.2，以體 積計）溶離之石夕膠急驟層析進行純化以產生呈黃色固體狀 之標題化合物（184 mg, 63%)。 LRMS APCI+ m/z 375 [ΜΗ] + · 實例以1 : Ν-({4-[4-(4-咄咯啶q-基丁氧基）苯基]四氫 哌喃-4-基}曱基）吡啶-2-胺
在1〇〇°C下，將Ν_({4-[4-(4-氣丁氧基）苯基]四氫-2Η-旅 喃_4_基}曱基比啶-2_胺（ISO mg，o.Mi mm〇1)、吡咯啶（80 μΐ，0.963 mmol)、碳酸納（102 mg，〇 963匪⑷及蛾化卵 mg，0.024 mmol)之混合物於丁醇（5 ml)中攪掉24小時，直 125746.doc -290 - 200815412 至反應完成。於真空下移除丁醇且將殘餘物在乙酸乙酯 (40 ml)與水（40 ml)之間分溶。將有機層經硫酸鈉乾燥，過 濾、且於真空下濃縮以產生褐色固體。將固體藉由以二氯甲 烷·曱醇：氨（98:2:0.2至96:4:0.4，以體積計）溶離之矽膠 急驟層析進行純化，繼而自醚（1·5 ml)中再結晶以產生標 題化合物（56·ό mg，29%)。 NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.78-2.00 (m? 12H)? 2.08-2.20 Ο (m，2H)，2.54-2.90 (m，4H)，3.50 (d，2H)，2.54-2.63 (m， 2H)，3.79-3.88 (m，2H)，3.96-4.08 (m5 2H)，6.23 (d，1H)， 6.50 (t，1H)，6.90 (d，2H)，7.25 (d，2H)，7.32 (t，1H)，8.01 (d? 1H) 〇 LRMS APCI+ m/z 410 [MH]+。 實例242 : N-({4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_211_哌 喃-4-基}甲基）π比啶_2-胺
π
在45 C下’將4-{4-[(σΛ^-2-基胺基）曱基]四氫- 2Η-旅喃-4-基}紛（200 mg，0.704 mmol)、3-氯丙基旅唆鹽酸鹽（152 mg，0.775 mmol)及碳酸鉀（204 mg，1.48 mmol)於 DMF(1 ml)中攪拌24小時，直至反應完成。隨後將反應在乙酸乙 SI (40 ml)與水（40 ml)之間分溶。將有機層分離，以硫酸鈉 乾燥且於真空下濃縮以產生固體。將該固體藉由預備性 125746.doc -291 - 200815412 HPLC純化以產生呈白色固體狀之標題化合物（220 mg， 76%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.44-1.55 (m? 2H), 1.64-1.78 (m，4H)5 1.85-2.00 (m，2H)，2.〇8-2·18 (m，4H)，2.52-2.70 (m，6H)，3.48 (d，2H)，3·52-3·62 (m，2H)，3.78-3.85 (m， 2H)，4.02 (t，2H)，6.21 (d，1H)，6.50 (t，1H)，6.90 (d，2H)， 7·24 (d，2H)，7.34 (t，1H)，8.01 (d，1H)。 η LRMS APCI+ m/z 410[MH]+。 實例243 : N-[(4_{4-[(l-乙基哌啶_4_基）氧基]苯基}四氩-
將偶氮二羧酸二異丙酯（95%溶液，183 μΐ，0.881 mmol) 逐滴添加至0°C、氮氣下之4-{4-[(吡啶-2-基胺基）曱基]四
氫-2H-。辰喃-4-基}齡（250 mg，0.881 mmol)、1-乙基派 σ定-4-醇（103 mg，0.8 mmol)及三苯膦（231 mg5 0.881 mmol)於 THF(5 ml)中之溶液中。將反應攪拌1〇分鐘，隨後以72小 時溫至室溫，直至反應完成。於真空下移除THF&將殘餘 物在乙酸乙g旨（50 ml)與飽和碳酸氫鈉溶液（5() ml)之間分 溶。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃 縮。將粗產物藉由以二氯曱燒：甲醇：氨（1〇〇:〇:〇至 96:4:0.4，以體積計）溶離之急驟層析進行純化以產生呈黃 125746.doc -292- 200815412 色油狀之標題化合物（8.2 mg，23%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.05 (t，3H)，1·8(Μ·98 (m， 4H), 2.00-2.18 (m5 4H)? 2.28-2.42 (m, 2H)? 2.44-2.54 (q； 2H)，2.72-2.86 (m，2H)，3.50 (d，2H)，3.55-3.62 (m，2H)， 3.78-3.88 (m，2H)，4.00-4.08 (m，1H)，4.30-4.39 (m5 1H)， 6.22 (d，1H)，6.50 (t5 1H)，6.90 (d5 2H)，7.23 (d，2H)，7.30 (t，1H)，8.01 (d，1H)。 Ο Ο LRMS APCI+ m/z 396 [MH]+。 HRMS ESI+ m/z 396.2641 [MH]+。 中間體93 : N-(3-氣丙基）-N-甲基環丁胺 將1-漠-3-氣丙烧（383 μΐ，3.89 mmol)添加至〇。〇之N-曱基 環丁胺（1 g，3·89 mmol)及碳酸鉀（1·18 g，8·56 mmol)於乙 腈（20 ml)中之溶液中。將反應溫至室溫且攪拌24小時。藉 由過濾來移除固體且將濾液於真空下濃縮以產生呈油狀之 標題化合物（241 mg，38%)。未進行純化。 LRMS APCI+ m/z 162 [MH]+。 實例244 : N-{[4-(4-{3-[環丁基（甲基）胺基]丙氧基}苯基）四 氫-2H-哌喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺
在45°C下，將4-{4-[(吡啶-2-基胺基）甲基]四氫-2H-哌喃-4-基}酚（3 86 mg，1.3 6 mmol)、N-(3-氯丙基）-N-曱基環丁胺 125746.doc - 293 - 200815412 (241 mg，1.496 mmol)及碳酸鉀（280 mg，2.03 mm〇i)於 DMF(2 ml)中攪拌24小時，直至反應完成。將反應在乙酸 乙酯（40 ml)與飽和碳酸氫鈉溶液（50 ml)之間分溶，隨後以 水（50 ml)洗務有機層。將有機層分離且經硫酸鈉乾燥，過 濾且於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氯曱烷：甲醇··氨 (100:0:0至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純 化以產生標題化合物（I65 mg5 3〇%)。 ]H NMR (400 MHz? CDG13) δ 1.55-1.72 (m, 2H)； 1.80-1.99 (m，6Η)，2·00-2·09 (m，2Η)，2.10-2.20 (m，4Η)，2.40 (t，2Η)， 2.80 (五重峰，111)，3.50 ((1，211)，3.54-3.62 (111，211)，3.78-3·88 (m，2H)，4.00 (m，3H)，6.20 (d，1H)，6·50 (t，1H)，6.92 (d，2H)，7.22 (d，2H)，7.32 (t，1H)，8.00 (d，1H)。 LRMS APCI+ m/z 410 [MH]+ 〇 HRMS ESI+ m/z 410·2794[ΜΗ]+。 中間體94 : 4-{4-[(l-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基丨四氫_2H_ 哌喃-4-曱醛 將二異丁基氫化銘（二氯曱院中之1 Μ溶液，12.38 ml，12 mmol)逐滴添加至-78°C、氮氣下之4_{4-[(1_異丙基哌啶·4-基）氧基]苯基}四氫南-4-腈（1.16 g，3.53 mmol)於二 氯曱烷（12 ml)中之冷卻溶液中，保持溫度低於。將 反應於-78°C下攪拌40分鐘，隨後在將其溫至室溫之前於 -20 C下攪拌1小時。1小時之後，將反應冷卻且以2 μ HC1( 1 3 ·2 ml)中止，並以碳酸鈉驗化至pH $且經石夕藻土短 塾過;慮’以一氣曱烧：曱醇（99:1 ’以體積計）溶離。隨後將 125746.doc - 294 - 200815412 反應在二氣甲烧（50 ml)與水（5 0 ml)之間分溶且將有機層於 分離之前以另一部分水（50 ml)洗條’以硫酸鈉乾燥，過渡 且於真空下濃縮。藉由以二氯甲烷1醇（99:1至92:8，以 體積計）溶離之急驟層析進行純化以產生標題化合物（3工8 mg，27%) 〇 LRMS APCI+ m/z 332 [ΜΗ] + · 實例245 : 4]心[4-(4,5-二甲基-1H二咪唑-2-基）四氫_211“辰 喃-4-基]苯氧基異丙基哌啶
在180°C下，將乙酸（1 ml)中之4-{4-[(1-異丙基哌啶_4_ 基）乳基]本基}四氫-211-口辰喃-4-甲駿（50 mg，0.151 mmol)、 乙酸銨（116 mg，1.51 mmol)及 2,3-丁二酮（13 mg，〇·151 mmol)於 Smith Personal Synthesiser微波中加熱poo秒鐘。 G 於真空下移除乙酸且將殘餘物在乙酸乙S旨（20 ml)與飽和碳 酸氫鈉溶液（20 ml)之間分溶。將有機層分離，經硫酸鈉乾 燥且於真空下〉辰縮。藉由以二氯甲烧：甲醇··氨 至95··5:0·5，以體積計）溶離之急驟層析進行純化以產生呈 褐色油狀之標題化合物（25.5 mg，43%)。 JH NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1.08 (d5 6Η)? 1.76-1.88 (m? 2Η)5 1.96-2.07 (m? 2Η)5 2.10 (s? 6Η)? 2.19^2.28 (m5 2Η)? 2.39-2.50 (m，4Η)，2.72-2.87 (m，3Η)，3.67-3.84 (m，4Η)， 125746.doc - 295 - 200815412 4.20-4.34 (m，1Η)，6.83 (d，2Η)，7.14 (d，2Η)。 LRMS APCI+ m/z 398 [MH]+。 中間體95 : (3-硝基-吡啶基H4_[4_(3_吡咯啶基-丙氧 基）-苯基】-四氫-派味-4-基甲基}-胺 將休尼格驗（230叫，L35 mmol，hl當量）及心乙氧基_3_ 硝基啦咬氯化氫(25〇mg，以咖丨，1#量)添加至{4_[4_(3_ 。比哈唆-1-基丙氧基）苯基]四氫旅喃_4_基}甲胺（39。呵，u Ο
mm〇1)於乙腈（約5 mL)中之_拌溶液中，且將該混合物 於回流狀態下攪拌72小時。向此混合物中添加另一部分之 4-乙氧基-3-硝基吼„定氫氣化物（5〇mg，〇24mm〇i，〇.”^ 且將該混合物於回流狀態下㈣拌24小時。隨後將反應混 合物於真空下濃縮以產生深黃色油狀殘餘物。將此殘餘物 在2 M Na0H(3G mL)與DCM(2x3G机）之間分溶。將有機物 組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮以產生深黃色 油狀物。將粗產物藉由以二氣曱烷：甲醇：氨pm〗至 9〇:1〇:1 ’以體積計读離^膠急驟層析進行純化以提供 標題化合物（20 5 mg，3 8%)。 HRMS ESI+ m/z 441.2486 [MH]+。 中間體96: (3-确m24HM4_(3_etb洛唆小基·丙氧 基）-苯基卜四氫-哌喃-4-基甲基卜胺 將休尼格驗（19G gL，u _丨，！ 1#量）及2•氯小硝基吼 。定（175 mg，1.1 mmol，u當量）添加至{4_[心（3_d比略咬小基 丙氧基）苯基]四氫哌喃-4-基}甲胺（32〇 mg，1〇 _〗）於乙 腈(約5 mL)中之經授拌溶液中，且將該混合物於回流狀態 125746.doc -296- 200815412 下攪拌4小時。隨後將該反應混合物於真空下濃縮且在飽 和NaHC03溶液（20 mL)與DCM(2x20 mL)之間分溶。將有 機物組合’經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮以產生呈 黃色油狀之標題化合物（475 mg，100%)。 LRMS APCI+ m/z 441 [MH]+。 中間體97 : ΝΜίμ-μ-π吡咯啶_1_基-丙氧基)_苯基卜四 氫-哌喃-4-基甲基}-吡啶-3,4-二胺 Ο
在室溫下’於1 0% Pd/C(20 mg，1 〇% w/w)存在下，將（3_ 硝基」比啶-4-基）-{4-[4-(3^比咯啶-1-基-丙氧基苯基]-四 氫-哌喃-4-基甲基}-胺（200 mg5 0.45 mmol)於乙醇（約5 mL) 中之溶液於40 psi下氫化4小時。將反應混合物經木質纖維 過濾且以乙醇沖诜。將濾液於真空下濃縮以產生褐色油狀 殘餘物。將粗產物藉由以二氣甲烧：甲醇：氨（94.6$ 以體積計）溶離之石夕勝急驟層析進行純化以提供標題化人 物（68 mg，36%)。 HRMS ESI+ m/z 411.2750 [MH]+。 實例246 : 2_甲基·1]4·[4-(3-吡咯啶丙氧基）_苯基】 四氫-哌喃基甲基卜1H-咪唑[4,5-c]吡咬
將Ν*4*_{4_[4_(3_^咯咬基-丙氧基）_苯基]_四氫-哌喃 4-基甲基}-吡啶-3,4-二胺(60 mg，〇.l5 mm〇1)及乙酸酐(約 125746.doc -297 - 200815412 mL)於回流狀態下攪拌18小時。將反應混合物以约1 mL水 中止，隨後以稀碳酸鈉溶液鹼化，隨後以DCM(2x20 mL) 萃取。將有機物組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃 縮以產生褐色油狀物。將粗產物藉由以二氣曱烷：甲醇： 氨(95:5:0.5至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進 行純化以提供呈褐色油狀之標題化合物（19 mg，30%)。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.78-1.82 (m? 6Η)? 1.97-2.10 (m，5Η)，2.23 (m，2H)，2.54 (m，4Η)，2.62 (t，2H)，3.40 (m， 2H)，3.82 (m，2H)，4.00 (t，2H)，4.07 (s，2H)，6.80-6.88 (m， 4H)，7.00 (d，lH)，8.30 (d，1H)，8.92 (S，1H)。 LRMS ESI+ m/z 435 [MH]+。 中間體98 : N*2*-{4-[4-(3-吡咯啶-l-基-丙氧基）_苯基卜四 氮-旅喃-4-基曱基比咬-2,3-二胺 在室溫下，於10% Pd/C(45 mg5 10% w/w)存在下，將（3-硝基比啶-2-基）-{4-[4-(3-吼咯啶：1-基-丙氧基）_苯基卜四 氫-旅喃-4-基甲基}-胺（465 mg，1·〇6 mmol)於乙醇（約1〇 mL)中之溶液於40 psi下氫化4小時。將反應混合物經木質 纖維過濾且以乙醇（30 mL)、2 M HC1(20 mL)及EtOH(30 mL)沖洗。將濾液於真空下濃縮以產生標題化合物（365 mg，84%) 〇 HRMS ESI+ m/z 411.2750 [MH]+ 〇 實例247 : l-({4-[4-(3-吡咯啶小基丙氧基)苯基】四氫_2H_ 哌喃-4-基}甲基）-1Η-咪嗤[4,5-c】吡啶 125746.doc - 298 - 200815412
1Ν*4*_{4-[4-(3^比咯啶-:^基―丙氧基>苯基]_四氫_哌喃_ 4-基甲基卜吡啶-3,4-二胺（280 mg，0.68 mmol)、原甲酸三 曱廟（5 mL)及曱酸（〇.5 mL)於4〇°c下攪拌18小時，隨後於 Ο
6〇°C下攪拌24小時，隨後於8{rc下攪拌24小時。將該反應 混合物於真空下濃縮且將殘餘物在2 μ NaOH(3 0 mL)與 DCM(2x30 mL)之間分溶。將有機物組合，經硫酸鈉乾 烯，過濾且於真空下濃縮以產生褐色油狀物。將粗產物藉 由以二氯甲烷：曱醇：氨（95:5:0.5至90:10:1，以體積計） 溶離之石夕膠急驟層析進行純化以提供呈澄清黏性油狀之標 題化合物（185 mg，65%)。 ^ NMR (400 MHz5 CDC13) δ 1-78-1.82 (m?4H)5 1.91-2.03 (m，4H)，2.15-2.20 (m，2H)，2·52 (m，4H)，2.61 (t，2H)，3·44 (m，2H)，3.82 (m，2H)，4.00 (t，2H)，4.19 (s，2H)，6.82 (d， 2H)，6.86-6.93 (m. 3H)，7.0 8 (s，1H)，8·3 0 (d，1H)5 9·〇ι (s， 1H) 〇 HRMS ESI+ m/z 421.2590 [MH]+ 〇 實例248 ·· 3-({‘[4-(3·吡咯咬-；U基丙氧基）苯基]四氫_2h_ 派π南-4-基}甲基）-3H-味嗤[4,5-b]n比唆 125746.doc *299- 200815412
將；^*2*-{4-[4-(3-°比洛咬-1-基-丙氧基）-苯基]-四氫_旅喃-
Ο 4-基甲基卜吡啶-2,3-二胺（350 mg，〇·85 mmol)、原曱酸三 曱酯（5 mL)及甲酸（0.5 mL)於40°C下攪拌3小時。將該反應 混合物於真空下濃縮且將殘餘物在飽和NaHC03溶液（40 mL)與DCM(2x40 mL)之間分溶。將有機物組合，經硫酸鈉 乾燥，過濾且於真空下濃縮以產生褐色油狀物。將粗產物 藉由以二氯甲烷：曱醇：氨（97:3:0.3至93:7:0.7，以體積 計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈褐色油狀之標 題化合物（255 mg，71%)。 H NMR (400 MHz，CDCI3) δ 1.78-1.82 (m，4H)，1.99-2 10 (m，6H)，2·57 (m，4H)，2.64 (t，2H)，3·56 (m，2H)，3·92 (m， 2H)，4.03 (t，2H)，4.40 (s5 2H)，6.82 (s，1H)，6.90 (d5 2H)， 7.02 (d，2H)，7.20 (m，lH)，7.99 (d，1H)，8.38 (d，1H)。 HRMS ESI+ m/z 421.2586 [MH]+。 實例249 : 1-({4-[4-(夂吡咯啶基丙氧基）苯基】四氫_2H_ 哌喃-4-基}甲基）-1Η-咪唑[4,5-b]吡啶 …0、
125746.doc -300- 200815412 步驟1 : 將三氟-甲磺酸2-硝基-吡啶基酯（11 g，41 mm〇i)、 {4-[4-(3 j比咯啶-1-基丙氧基）苯基；|四氫哌喃-4_基}甲胺（13 g，4.1 mmol)及休尼格鹼（1.7 ml，9.8 mmol)於 60°C 下攪拌 72 小時。將該混合物以DCM(30 mL)稀釋且用水（10虹）洗 滌。將DCM層經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮以產生 深褐色油狀物。將粗產物藉由以二氯甲烧：曱醇：氨 (98:2:0.2至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行 純化以在真空下濃縮之後產生綠色油狀殘餘物。 步驟2 : 將二氣化甲基紫精水合物（5 mg，〇 〇2 mm〇丨）及連二亞硫 酸鈉（1·〇7 g，6.13 mmol)與NaHCO3(940 mg，11.2 mmol)溶 於水（10 mL)中之溶液添加至該殘餘物於甲醇（丨〇以乙）中之 >谷液中。將该混合物於室溫下攪拌丨〇分鐘且隨後以dcm(2 x30 mL)卒取。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下 濃縮以產生深綠色油狀物。將粗產物藉由以二氯甲烷··甲 醇：氨（94:6:0.6至9〇··10:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層 析進行純化以在真空下濃縮之後產生深綠色固體。 步驟3 ·· 將。亥綠色固體、原甲酸三甲酯（5 mL)及甲酸（〇·5 mL)於 室溫下攪拌18小時。將該反應混合物於真空下濃縮，且將 歹欠餘物在飽和2 μ NaOH溶液（20 mL)與DCM(2x20 mL)之間 刀溶將有機物組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃 縮以產生橘育色油狀物。將粗產物藉由以二氯甲烷：甲 125746.doc -301 - 200815412 醇：氨（96:4:0.4至90:10··1，以體積計）溶離之矽膠急驟層 析進行純化以提供呈淺黃色油狀之標題化合物（95 mg， 6%) 〇 Ο NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·80 (m，4H)，1·90-2·02 (m， 4Η)，2· 17 (m，2Η)，2.52 (m，4Η)，2·61 (t，2H)，3.41 (t，2H)， 3·80 (m，2H)，3·98 (t，2H)，4.16 (s，2H)，6·78 (d5 2H)，6.90 (d，2Η)，7·02 (m，lH)，7.17 (d，1H)，7.31 (s5 1H)，8.43 (m， 1H) 〇 LRMS APCI+ m/z 421 [MH]+。 實例25〇 : N-({4-[4_(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基】四氫-2H· 哌端-4-基}甲基)噠嗪-4-胺
步驟1 ·· 將{4- [4-(3 - ^比17各咬-1 -基丙氧基）苯基]四氫派。南基}甲 胺（500 mg，1.57 mmol)、3,4,5-三氯-噠唤（4〇3 mg，2.20 mmol)及碳酸鉀（240 mg，1·73 mmol)於乙腈（5 mL)中之混合 物於室溫下攪拌72小時。將該混合物於真空下濃縮且在水 (30 mL)與DCM(2x30 mL)之間分溶。將經組合之有機物經 硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃縮以產生深紅色油狀物。 將粗產物藉由以二氣曱烷：甲醇：氨（96··4··0·4至93.7 · 〇·7，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以在真空下 125746.doc -302 - 200815412 濃縮之後產生深紅色油狀物。 步驟2 : 在室、溫下’於10% Pd/C(60 mg，10% w/w)存在下，將兮 油狀物與氫氧化鈉（11 〇 rng，2.7 mmol)於乙醇（約5 mL)中之 溶液於50 psi下氫化18小時。將該反應混合物經木質纖維 過濾且以乙醇沖洗。將濾液於真空下濃縮以產生油狀殘餘 物。將粗產物藉由以二氣曱烷：甲醇：氨（94:6:0.6至 90:10:1 ’以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供 標題化合物(23 0 mg，3 7%)。 !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.80 (m，4H)，1.86 (m，2H)， 2·01 (m，2H)，2.20 (m5 2H)，2.55 (m，4H)，2.63 (t5 2H)，3.25 (d，2H)，3.55 (m，2H)，3.80 (m，2H)，3.90 (t，1H)，4·02 (t5 2H)，6.33 (m，1H)，6.96 (d，2H)，7·20 (d，2H)，8.40(d，1H)， 8.57 (d5 1H) 〇 HRMS ESI+ m/z 397.2591 [MH]+。 中間體99 : 4-[ 4-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-苯基]-四氫-旅喃_4_ 羧酸鹽酸鹽 將4-[4-(3-嗎琳-4-基丙氧基）苯基]四氫略喃-4-腈（2.0 g， 6.05 mmol)於濃鹽酸(30 mL，10體積）中之溶液於回流狀態 下加熱16小時。將該溶液冷卻至室溫以提供沈澱物。將此 沈澱物過濾，以水（約5 mL)及二乙醚（約1〇 mL)洗滌且隨後 乾燥以產生呈淺橘黃色固體狀之標題化合物（1.34 g， 57%) 〇 LRMS (APCI·) 348 (M-H+)' 125746.doc - 303 - 200815412 微量分析：實驗值：C，58.16; Η，7·30; Ν，3·45%。C19H28N05C1· 0·3Η2Ο要求：c，58·32; Η，7.37; Ν，3.58%。 實例251 : Ν-曱基-4_【4-(3-嗎啉-4-基丙氧基）苯基J四氫_2Η· 痕味-4-甲酿胺
ϋ 將〇-(1Ή-苯幷三唑-卜基）以^，，；^_四甲基脲鑌六氟磷 酸鹽（640 mg，1.7 mmol)添加至4-[4-(3-嗎琳·4·基-丙氧基）· 苯基卜四氫-旅喃-4-羧酸鹽酸鹽（500 mg，1.3 mmol)、甲胺 氯化氫（130 mg5 1.9 mmol)及休尼格鹼（790 μί，4.5 mmol) 於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中之溶液中。將該混合物於室 溫下攪拌2小時且隨後於真空下濃縮。將殘餘物在2 M NaOH溶液（20 mL)與DCM(2x20 mL)之間分溶。將有機物 組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將粗產物藉 由以二氯甲烷：曱醇：氨（95:5:0.5至90:10:1，以體積計） 溶離之石夕膠急驟層析進行純化以提供呈奶白色固體狀之標 題化合物（355 mg，76%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·93-2·00 (m5 2H)，2.01-2.08 (m，2Η)，2.37-2·40 (m，2Η)，2·48 (m，4Η), 2·50 (t，2Η)，2·70 (d，3Η)，3.67-3.80 (m，8Η)，4·02 (t5 2Η)，6·88 (d，2Η)，7·22 (d，2H)。 LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+ 〇 125746.doc - 304- 200815412 實例252 ·· (嗎啉_4·基羰基）四氫哌喃_4_基]
苯氧基}丙基）嗎琳 將0-(1Η-苯幷三唑小基）_Ν，Ν，Ν，，Ν。四曱基脲鐵六氣磷 Ο ί； 酸鹽（200 mg，〇·5 mmol)添加至4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 苯基]-四氫-哌喃-4-羧酸鹽酸鹽（160 mg，0·4 mmol)、嗎琳 (54 pL，0.6 mmol)及休尼格驗（180 μΐ^，1 mmol)於 N，N-二甲 基曱酿胺（2 mL)中之溶液中。將該混合物於室溫下攪拌3 小時且隨後於真空下濃縮。將殘餘物在2 M Na〇H溶液（20 mL)與DCM(2X20 mL)之間分溶。將有機物組合，經硫酸鈉 乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將粗產物藉由以二氣甲烷： 甲醇··氨（95:5:0.5至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠急驟 層析進行純化以提供呈淺褐色固體狀之標題化合物（182 mg，100%)。 H NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.93-2.04 (m3 4Η)? 2.20 (m? 2Η)，2·42-2·55 (m，6Η)5 3.22-3.43 (br m，8Η)，3·72 (t，4Η)， 3.79 (m? 2Η)? 3.90 (m, 2Η)? 4.00 (t, 2Η)5 6.88 (d5 2Η)? 7.17 (d，2H)。 ’ LRMS APCI十 m/z 419 [ΜΗ]+ ο 實例253 : 4-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基）四氫_2H_哌喃基] 苯氧基}丙基）嗎啉 125746.doc - 305 - 200815412
將LiA1H4之溶液⑻2〇中之M溶液，115 mL，1·15 之4-(3·{4-[4-(嗎啉-4-基羰基）四氫- mmol)逐滴添加至〇它 f
无南4基]本氣基}丙基）嗎琳（160 mg，0·38 mmol)於 THF(4 mL)中之經攪拌溶液中。將該反應混合物於〇它下攪 掉20分鐘，隨後於回流狀態下加熱15小時。隨後將反應 冷卻至o°c，逐滴添加水（01〇 ml)，繼而添加氫氧化鈉（2 0 Μ，0·10 ml)及水（〇·3〇 mi)。將該混合物經矽藻土短墊過 濾，以二氯曱烷（15 ml)中之1〇/〇曱醇溶離且將有機洗滌物 於真空下濃縮。將粗化合物藉由以二氣甲烷：曱醇：氨 (97:3:0.3至92:8:〇· 8)溶離之矽膠管柱層析進行純化以產生 呈澄清油狀之標題化合物（125 mg，8 1 %)。 丨H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.83 (m，2H)，1.95 (m，2H)， 2.07-2.16 (m，6H)，2·40 (s，2H)，2.43-2.50 (m5 4H)，2.52 (t5 2H)，3.51 (m，6H)，3.76 (m，6H), 4.01 (t5 2H)5 6.82 (d，2H)5 7.21 (d5 2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 405.2742 [MH]+ 〇 實例254 : N-甲基-l-{4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基）苯基]四氫· 2H-哌喃-4-基}甲胺 125746.doc - 306- 200815412
Ο 類似於仁（3-{4-[4-(嗎啉_4_基曱基）四氫-2Η_哌喃基]苯 氧基}丙基）嗎啉之所用程序，由甲基嗎啉-4-基 丙氧基）笨基]四氫-2Η-哌喃-4-曱醯胺及LiAlH4溶液（Et20中 之1·0 Μ溶液）來製備標題化合物（252叫，77%)。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.85-2.00 (m； 6H)? 2.12 (m? 2H)，2·24 (s，3H)，2·45 (m，4H)，2.53 (t，2H)，2.63 (s，2H)， 3.57 (m，2H)，3.70-3.80 (m，6H)，4.01 (t，1H), 6.88 (d，2H)， 7.20 (d5 2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 349.2477 [MH]+。 實例255 : N-甲基-2-(甲磺醯基）-N-({4_[4-(3-嗎啉-4-基丙 氧基）苯基]四氫JH-哌口南_4-基}甲基）乙胺
將甲石黃醯基-乙歸（64 pL，0·72 mmol)添加至N-甲基 [4-(3-嗎琳-4-基丙氧基）苯基]四氫-2Η·哌喃-4-基}甲胺（230 mg，0·66 mmol)於甲醇（2 mL)中之經攪拌溶液中，且將該 混合物於室溫下授拌1 8小時。將該混合物於真空下濃縮且 125746.doc -307- 200815412 用二乙醚濕磨以產生呈白色固體狀之標題化合物（274 mg， 91%) 〇 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·81 (m，2H)，1.97 (m，2H)， 2.04 (s，3H)，2.13 (m5 2H)，2·42-2·58 (m，8H)，2.62 (t，2H)， 2.74 (S，3H)，2.81 (t，2H)，3.50 (m，2H)，3·70-3·80 (m，6H)， 4·00 (t，2H)，6.86 (d，2H)，7.20 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 455.2570 [MH]+。 微量分析:實驗值：0：，60.61;11，8.47;风6.09%. 0：23113办2〇58要 求：C，60.76; H，8.42; N，6.16%。 實例256 : 6-{4:[4-(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基】四氫-211_哌 喃-4-基}-5H-吡咯幷[2,3-b]吡嗪
將2-曱基。比嗪（580 μ、6.4 mmol)於THF(4 mL)中之溶液 添加至-40°C己烷中之4.7 mL 1·5 Μ鋰二異丙基胺：THF複 合物十，且將所得深紅色溶液於_4〇它下攪拌〇5小時。於_ 4〇°C下，添加‘[4-(3^比咯啶小基-丙氧基 > 苯基]_四氫“底 喃-4-腈（1.00 g5 3·2 mm〇1)KTHF(5 mL)中之溶液且將該反 應混合物於該溫度下攪拌〇·5小時，隨後於室溫下攪拌 小時。隨後添加另外1當量之鋰二異丙基胺複合物，且將 該反應混合物於回流狀態下攪拌24小時。將混合物冷卻至 室溫’添加水（1〇 mL)且將混合物於真空下濃縮。將殘餘 125746.doc - 308 - 200815412 物在水（60 mL)與DCM(2x60 mL)之間分溶。將有機物組 合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將粗產物藉由 以二氯曱烷：曱醇：氨（95:5 i5至90:10:1，以體積計）溶 離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈褐色油狀之標題化合 物（65 mg，6%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.74-1.80 (m，6H)，2·00 (m， 2Η)，2.42-2.55 (m，6Η)，2.60 (t，2Η)，3·80 (m，4H)，4.00 (t， 2H)，6.60 (s，1H)，6.86 (d，2H)，7.21 (d，2H)，8·05 (d，1H)， 8.39 (d, 1H) 〇 HRMS ESI+ m/z 407.2437 [MH]+ 〇 實例257 : 4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_2H_哌喃- 舡腈
將4-[4-(3-氯-丙氧基）-苯基]-四氫旅喃-4-腈與4-[4-(3-漠_ 丙氧基）-苯基]-四氫旅喃-4-腈之混合物（7.5 g，27 mmol)、 K2C〇3(9.6 g，70 mmol)及溶於乙腈（80 mL)中之〇丫丁 π定鹽酸 鹽（4.0 g，43 mmol)於40°C下加熱18小時。將該混合物於真 空下濃縮，隨後在水（150 mL)與乙酸乙酯（150 mL)之間分 溶。以2 M HC1溶液（2x100 mL)來萃取有機層且將經組合 之酸性層以40%氫氧化鉀溶液鹼化，隨後以DCM(2x 150 mL)萃取。將DCM層組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓 125746.doc -309- 200815412 下濃縮以產生呈澄清黏性油狀之標題化合物（1 β 1 g，5 7 %) b NMR (400 MHz，DMSO) δ 1·80 (五重峰，2H)，2.00-2 14 (m，6H)，2·58 (t，2H)，3.20 (t，4H)，3·88 (m，2H)，4·〇(Μ·11 (m，4H)，6·90 (d，2H)，7.38 (d5 2H); LRMS (APCr) m/z 301 (MH)+。 實例258 : 吖丁啶小基丙氧基）苯基]四氫_2Εμ 哌喃-4-基}羰基）嗎啉
步驟1 : 將4-[4-(3-。丫丁啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-211_哌喃_4•赌 (1.1 g，3 ·7 mmol)於濃鹽酸（15 mL，10體積）中之溶液加熱且 於回流狀恶下擾拌24小時。將該溶液冷卻至室溫且隨後於 〇 真空下濃縮以提供褐色油狀固體。添加休尼格鹼（6 mL)且 將該混合物於真空下濃縮以產生褐色油狀殘餘物。 步驟2 : 將〇-(1Η_苯幷三唑，·四甲基脲鐺六氟磷 酸鹽（1.7 g，4.5 mmol)添加至該殘餘物、嗎啉（6〇〇此，69 mmol)及休尼格驗（780 μ[，4.5 mmol)於Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (5 mL)中之溶液中。將該混合物於室溫下攪拌”小時且隨 後於真空下濃縮。將殘餘物在水(5〇 1111^與1)(：^(2><5〇 之間分溶。將有機物組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓 125746.doc -310- 200815412 下濃縮。將粗產物藉由以二氣甲烧：曱醇：氨（95 :5:0· 5至 90:10:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行純化以在用 二乙醚濕磨之後提供呈淺粉紅色泡洙狀之標題化合物（128 mg，9%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.93-2.04 (m5 4H)5 2.20 (m5 2H)，2.51-2.60 (m，2H)，3.22-3,45 (br m，10H)，3.78 (m5 2H)，3.86 (m，2H)，4.02 (t，2H)，4.13 (t，4H)，6·88 (d，2H)5 7.18 (d，2H” HRMS ESI+ m/z 389.2426 [MH]+。 實例259 : 4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H- 旅喃-4-基}甲基）嗎淋
將 LiAlH4 溶液（Et2〇中之 ι·〇 μ 溶液，1.00 mL，1.00 mmol)逐滴添加至〇°C之4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基）苯 基]四氫-2H-略喃-4-基}羰基）嗎啉（120 1T1g，〇·3ΐ mrn〇1)於 THF(1 mL)中之經授拌溶液中。將反應混合物於下檀拌 20分鐘，隨後於回流狀態下加熱3小時。隨後將反應冷卻 至0°C，逐滴添加水（〇·ι〇 ml)，繼而添加氫氧化鈉（2〇 M， 0.10 ml)及水（0.3 0 ml)。將該混合物經石夕藻土短墊過濾， 以二氯曱烷（15 ml)中之1%甲醇溶離且將有機洗滌物於真 空下濃縮。將粗化合物藉由以二氯曱烷··曱醇：氨 125746.doc -311 - 200815412 (9 7:3 :0 · 3至9 4:6 ·· 0 · 6 )溶離之石夕膠管柱層析進行純化以產生 呈澄清油狀之標題化合物（25 mg，22%). !Ή NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.78赚 1·90 (m，8H)，2·〇8 (m， 2H)，2·13 (m, 4H)，2.38 (s，2H)，2·59 (t，2H)，3·20 (t，2H)， 3.51 (m5 6H)5 3.76 (m, 2H), 4.00 (t, 2H)? 6.82 (d5 2H)? 7.21 (d5 2H) 〇 LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+。 中間體100 : 4-(4][l-(二苯基甲基丫丁啶冬基】甲氧基}苯 基）四氫-2H-哌喃-4_腈 類似於通用程序C，使4-(4-羥基-苯基四氫：哌喃-4·猜 (6.18 g，30.4 mmol)、（1-二苯甲基-吖丁啶 士基）.甲醇（7 g， 28 mmol)、PPh3(8 g，30.4 mmol)及 DIAD(69 mL，30·4 mmol)共同反應。將粗材料藉由以戊烷：乙酸乙_ :二乙胺 (5 0:45:5至0:95:5)溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈 黃色固體狀之標題化合物（5.03 g，41%)。 LRMS APCI+ m/z 439 [MH]+。 中間體101 : 4-[4-(吖丁啶-3_基甲氧基）苯基】四氫_2H_哌喃_ 4-腈 將4-(心{[1_(二苯基甲基）π丫丁 ,定_3_基]甲氧基）苯基）四 氫-2Η-旅鳴-4-腈（0.605 g，1·38 mmol)、氫氧化鈀（〇 〇8 g)、 ί辰鹽薇（0· 11 5 mL, 1 ·3 8 mmol)及乙醇（8 mL)組合且於4〇 psi、40°C下氫化18小時。將該混合物經木質纖維過濾且以 乙醇沖洗。於真空下7辰縮濾'液。將殘餘物溶解於Dcm(50 mL)中且以10%碳酸納水溶液（20 mL)洗滌。將有機物經硫 125746.doc -312- 200815412 酉欠納乾餘’過渡且於真空下濃縮以提供綠色油狀物。將此 油狀物藉由以二氣甲烷：曱醇：氨(95:5:0.5至9〇:1〇:1)溶 離之石夕膠急驟層析進行純化以提供呈黃色油狀之標題化合 物（0.145 g，39%) 〇 LRMS APCI+ m/z 273 [MH]+。 實例260 : 4-{4-[(l-環丁基吖丁啶基）曱氧基】苯基}四氫_ 2H-哌喃-4-腈
Ο
將4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基）苯基]四氫-2沁哌喃-4二猜 (〇·2 g，0.73 mmol)溶觯於 THF(2 mL)中。添加環丁酮（〇〇6 mL, 0.80 mmol)及乙酸（〇·〇42 mL，0·73 mmol)。將該混合物 於室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 311 g， 1·47 mmol)。將該混合物於室溫下攪拌18小時。以1〇%碳 酸鈉水溶液（5 mL)稀釋該反應混合物，隨後uDCM(2x5〇 mL)萃取。將有機物組合，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空 下濃縮以提供澄清油狀物。將此油狀物藉由以二氣甲烧： 甲醇:氨（96:4:0.4至95:5:0.5)溶離之矽膠急驟層析進行純 化以提供呈澄清油狀之標題化合物（〇.；194 g，81%)。 !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.60Ί.70 (m，2H)5 i 7(M 8〇 (m，2H)，1·8(Μ·90 (m，2H)，1.95-2.00 (m，2H)，2 〇-215 卜， 125746.doc -313 - 200815412 2H)，2.9 (m，lH)，3.1 (t，2H)，3.16 (m，1H)，3.4 (t，2H)，3.9 (m，2H)，4·10 (m，4H)，6.90 (d，2H)，7·40 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 327.2059 [MH]+。 實例261 : l-(4-{‘[(l-環丁基吖丁啶_3_基）甲氧基]苯基}四 氫-2H-旅喃-4-基）甲胺 η
cr 將4-{4-[(l-環丁基吖丁啶_3_基）甲氧基]苯基}四氫_2沁哌 喃-4-腈（0.29 g, 0.89 mmol)溶解於THF(5 mL)中。將該溶液 於氮氣下冷卻至〇°C。逐滴添加氫化鋁鋰（2·7 mL，二乙醚 中之1·0 Μ溶液）。將該反應於0°c下攪拌3〇分鐘，隨後於 氮氣氛下以4小時溫至周圍溫度，直至反應完成。將反應 冷卻至0 C，逐滴添加水（〇·ι mL)，繼而添加氫氧化鈉（2〇 M，0.1 mL)及水（0.3 mL)。經矽藻土過濾（使角二氯甲烷：甲 醇（90:10))該混合物。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且於 真空下濃縮以提供澄清油狀物。將此油狀物藉由以二氯甲 烷·曱醇·氨（96:4:0.4至90:1〇:1)溶離之矽膠急驟層析進 行純化以提供呈澄清無色油狀之標題化合物⑺.175 g， 59%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·6(Μ·70 (m5 2H)，1.70-1.85 (m5 2H), 1.85-1.95 (m5 2H)5 1.95-2.06 (m? 2H)3 2.1-2.18 (m5 125746.doc •314- 200815412 2H)，2·79 (s，2H)，2.9 (m，1H)，3.1 (t，2H)，3.2 (m，1H)， 3.48 (m，2H)，3.54 (m，2H)，3·8 (m，2H)，4·1〇 (d，2H)，6.9 (d，2H)，7·2 (d，2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 33 1.2374 [MH]+。 實例262 : N-[(4-{4-[(l-環丁基吖丁啶-3、基)甲氧基]苯基} 四氫-ΙΗ-哌喃-4-基）甲基]吡啶_2_胺
將1-(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基）曱氡基]苯基}四氫一 2H-哌喃-4-基）甲胺（0.175 g，0.53 mmol)溶解於甲苯（5 mL) 中，添加 2-漠 口比 σ定（0.051 mL，0.53 mmol)、2,2’-雙（二苯膦 基）-1，1’-聯萘（〇.〇13 8,0.02 111111〇1)及第三丁氧化鈉（〇.〇76 8, 0.79 mmol)。以氮氣淨化該反應混合物，添加參（二亞苄基 G 丙酮）二把（0)(0.011 g，〇·〇1 mmol)。將該混合物於氮氣、 70°C下加熱18小時。以水（20 mL)稀釋該反應混合物且以 DCM(2x3 0 mL)萃取。將經組合之有機物經硫酸納乾燥， 過〉慮且於真空下〉辰細以提供育色油狀物。將此油狀物藉由 以曱醇：10 nM甲酸銨（含水）（1:1)溶離之HPLC進行純化，將 溶離份組合且於真空下濃縮以留下澄清油狀物。將此油狀 物溶解於DCM(5 0 mL)中且以於水（1〇 mL)中之飽和碳酸氫 鈉溶液洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下濃 125746.doc -315- 200815412 縮以提供呈澄清無色油狀之標題化合物（〇.〇 16 g，7°/〇)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.60-L70 (m，2H)，1.70-1.80 (m，2Η)'1·8(Μ·92 (m，2Η)，1.92-2.0 (m，2Η)，2.18 (m，2Η)， 2.90 (m，1H)，3·10 (t，2H)，3·15 (m，ih)，3.40 (t5 2Η)，3·50 (d，2Η)，3·60 (m，2H)，3·80 (m，2H)，4.0 (m，1H)，4.10 (d， 2H)，6.22 (d，1H)，6·50 (d，1H)，6·9〇 (d5 2H)，7·28 (d，2H)5 7.32 (t，1H)，8.0 (d，1H) 〇 HRMS ESI+ m/z 408.2641 [MH]+ 〇 中間體102 : N-[(二甲胺基）亞甲基卜4-|；4-(3-吡咯啶-1-基丙 氧基）苯基]四氫-2H·娘喃-4-甲醯胺 將4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫-2H-哌喃-4-羧 酸醯胺（0.561 g，1.69 mmol)與N，N-二甲基甲醢胺二甲縮酿 (5 mL)組合且於回流狀態下加熱4小時。將該反應混合物 於真空下濃縮且與曱苯（2x10 mL)共沸以提供呈褐色固體 狀之標題化合物（0.65 5 g，100%)。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.8CM.85 (m，4H)，1.85-1.95 (m，2Η)，2·0-2·10 (m5 2Η)，2·6-2·78 (m，8Η)，3.0 (s，3Η)， 3·05 (s5 3H)5 3.60 (m，2H)，3·90 (m，2H)，4.0 (t，2H)，6·80 (d，2H)，7.35 (d5 2H)，8.30 (s，1H) 〇 LRMS APCI+ m/z 388 [MH]+。 實例263 : 3-{4_[4_(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_2H-哌 π南-4-基}-1Η-1，2,4 -三咬 125746.doc -316- 200815412 ο
將Ν-[(二甲胺基）亞曱基]_4_[4_(3_σ比略啶小基丙氡基）苯 基]四氮-2Ηϋ-4-甲醯胺（0.15 g，0.39 mmol)、肼水合物 (〇·〇48 mL，0.98 mmol)及乙酸（1 mL)組合且於i〇(rc下加埶 Ο 1·5小時。於真空下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於 一氯甲烷（100 mL)中且以1〇〇/0碳酸鈉水溶液（20 mL)洗滌。 將有機物經硫酸鈉乾燥且蒸發以提供澄清油狀物。將此油 狀物藉由以二氯甲烷：甲醇：氨（92:8:0.8至90:10:1)溶離 之石夕膠急驟層析進行純化以產生澄清油狀物，將其用二乙 驗（3 mL)濕磨，將白色固體分離為標題化合物（〇〇34 g， 24%) 〇 !H NMR (400 MHz? CDCI3) δ 1.82-1.95 (m? 4H)? 2.0-2.10
(m，2H)，2.30 (m，2H)，2.60-2.70 (m，2H)，2.70-2.80 (m， 6H)，3.62 (t5 2H)，3.89 (m，2H)，3.95 (t5 2H)，6.80 (d，2H)， 7·20 (d，2H)，7.95 (d，1H)。 HRMS ESI+ m/z 357.2279 [MH]+。 實例264 ·· 1-甲基-5-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基]四 氫-2H-哌喃-4-基}-111-1，2,4-三唑 125746.doc -317- 200815412 η
將Ν-[(二曱胺基）亞甲基]-4-[4-(3^比咯啶-i-基丙氧基）苯 基]四氫-2H-哌喃跡4-甲醯胺（〇·34 g，〇·88 mmol)、曱肼 (0.116 mL，2.19 mmol)及乙酸（1 mL)組合且於i〇〇°c下加熱 2小日$。以水（1 〇 mL)稀釋該反應混合物，添加固體碳酸 鈉，直至混合物為pH 9。將二氯甲烧(2x50 mL)用於萃 取。將經組合之有機物經硫酸納乾燥，過渡且於真空下濃 縮以提供黃色油狀物。將此油狀物藉由以二氯甲烧：甲 醇：氨（96:4:0.4至90:10:1)溶離之矽膠急驟層析進行純化 以產生呈白色固體狀之標題化合物（0.065 g，20%)。 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 1.83-1.93 (m5 4Η)5 2.05-2.16 (m，2Η)，2·30 (m，2Η)，2.48 (m，2Η)，2.60-2.85 (m5 6Η)， 3.37 (s，3H)5 3.80 (m，2H)，3·90 (m，2H)，4.0 (t5 2H)，6·85 (d，2H)，7.07 (d，2H)，7.88 (s，1H)。 HRMS ESI+ m/z 371.2434 [MH]+。 中間體103 : N，-甲醯基-4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）苯基] 四氫_2H-哌喃-4-二胺脲 將二氯甲烷（10 mL)中之4-[4-(3-σ比咯啶-1-基丙氧基）苯 基]四氫-2Η-哌喃-4-羧酸（0.75 g，0.225 mmol)、甲酸肼 (0.162 g，〇·27 mmol)、1-經基苯幷三 °坐（0·304 g，0.225 mmo1)、二異丙基乙胺（1·18 mL，0.68 mmol)、1-(3-二曱胺 125746.doc -318- 200815412 基丙基）-3-乙基碳化二酿亞胺鹽酸鹽（0.431 g，0.225 mmol) 於室溫下攪拌18小時。以二氯甲烷（loo mL)稀釋該反應混 &物且以水（2X20 mL)洗務。將有機物經硫酸納乾燥，過 /慮且於真空下濃縮以提供乳霜固體。將此固體藉由以二氯 曱烧:甲醇：氨（95:5:0·5至90:10:1)溶離之石夕膠急驟層析 進行純化以提供呈澄清油狀之標題化合物（〇145 g，π%)。 LRMS ESI+ m/z 376 [MH]+，ESI· m/z 374 [Μ-Η+Γ。 Ο ί 實例26S · 2-{4-[4-(3_σ比哈唆基丙氧基）苯基i四氫_2 jj-痕 喃·4-基卜1，3,4-喔二嗤
將三苯膦（0.203 g，0·78 mmol)、碘（〇·198 g，0·78 mmol) 及三乙胺（0.217 mL，1.56 mmol)溶解於二氯曱烷（5 mL) 中。將該混合物於室溫下攪拌10分鐘。添加二氯甲烷（5 mL)中之Ν’-甲醯基-4-[4-(3-呲咯啶-1-基丙氧基）苯基]四氫_ 2H-旅喃-4·二胺脲（0.145 g，〇·39 mmol)。將該混合物於室 溫下攪拌18小時。以二氯甲烷（1〇〇 mL)稀釋該反應混合物 且以水（25 mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且於 真空下濃縮以提供黃色油狀物。使用以水：乙腈：三氟乙酸 (95 · 5 · 0 · 1) >谷離之Fraction-Lynx⑧預備性HPLC來純化此油狀 物以提供呈澄清油狀之標題化合物（0.028 g，20%)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.78-1.85 (m，4H)，2.05 (m， 125746.doc -319- 200815412 2Η)，2·30 (m，2Η)，2.56-2.60 (m，4H)，2.60-2.70 (m，4Η)， 3.59 (m，2H)，3·90-4·05 (m，4H)，6.90 (d，2H)，7·20 (d，2H)5 8.30(s，1H)〇 HRMS ESI+ m/z 358.2117 [MH]+。 中間體104 : 2-{4-[4-(3-n比咯啶d-基丙氧基）苯基】四氫·2Η_ 略喃-4-基}-4,5-二氮-1Η-ρ米嗤 Ο u 將4-[4-(3- °比洛咬-1 -基-丙氧基）_苯基卜四氫-σ底喃-4-腈 (〇·5 g，3:1 mmol)、乙二胺（1.5 mL，22 mmol)、乙酸銅 (11)(0.07 g，0.3 mmol)及N-甲基吡咯啶酮（ι·5 mL)組合且於 220 C 下經歷 1 小日τ 之微波（Smith Personal Synthesiser)輕 射。將該反應混合物於真空下濃縮以提供褐色油狀物。藉 由以二氯甲烧·曱醇··氨（94:6:0.6至85:15:1.5)溶離之石夕膠 急驟層析使此油狀物通過管柱以提供呈黃色油狀之標題化 合物（0.157 g，31%)。 LRMS ESI+ m/z 358 [MH]+。 實例266 : 2-{4_[4_(3_n比洛咬小基丙氧基）苯基】四氫 17南-4 -基} -1Η -味峻 η
將二甲亞砜（0.156 mL，2·19 mmol)及二氯甲烷（15㈤“組 合且於氮氣下冷卻至-78°C，添加草醯基氯（〇191 mL，219 mmol)且將反應混合物於氮氣、-78°c下攪拌丨小時。緩慢 125746.doc -320- 200815412 添加2-{4-[4-(3-吡咯啶q-基丙氧基）苯基]四氫_2仏哌喃 基 Η，5-二氫-1Η-味唾（0·314 g，〇·88 於二氯甲烷（15 mL)中之溶液。將該反應於~78°C下攪拌1小時。隨後添加 二乙胺（0.611 mL，4.4 mmol)且將反應再攪拌i小時。以^小 ，將该反應混合物溫至室溫。以二氯甲烷（1〇〇 mL)稀释該 反應混合物且以氨水溶液（20 mL)洗滌。將有機物經硫酸 納乾燥，過濾且於真空下濃縮以提供黃色油狀物。將此油 狀物藉由以二氣甲烷：甲醇：氨（96:4:0.4至90:10:1)溶離 之矽膠急驟層析進行純化以提供黃色油狀物，用二乙醚濕 磨此油狀物。將乳霜固體過濾以提供標題化合物（〇.〇7 g， 22%) 〇 !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.80 (m，4H)，2.05 (m，2H)， (2.30 (m，2H)，2.50 (m，2H)，2.60-2.78 (m，6H)，3·73 (m， 2H)? 3.83 (m? 2H)? 4.0 (t5 2H)5 6.85 (d? 2H)? 6.95 (s? 2H)? 7.15 (d? 2H) 〇 HRMS ESI+ m/z 356.2327 [MH]+。 實例267 : N-[(4]4-[(l-異丙基哌啶-4-基）氧基]苯基}四氫-2H·哌喃-4-基）甲基]噠嗪-4-胺
步驟1 : 125746.doc - 321 - 200815412 將（‘{4-[(1-異丙基哌啶-4_基）氧基]苯基}四氫_211-哌喃_ 4-基）甲胺（0·5 g，ι·5 mm〇1)、3,4,5-s 氯噠嗪（〇·275 g，h5 mm〇l)、碳酸钟（0.690 g，5 mmol)及乙腈（5 mL)組合且於室 /m下擾拌2〇小時。將該反應混合物在水（2〇 mL)與二氣甲 烧（2x50 mL)之間分溶。將經組合之有機物經硫酸鈉乾 燥，過濾且於真空下濃縮以提供橘黃色油狀物。將此油狀 物藉由以二氯甲烷：甲醇··氨(1〇〇:1〇:〇至9〇:1〇:1)溶離之 急驟層析進行純化以提供褐色油狀物。 步驟2 : 將步驟1之產物（〇·162 g，0.34 mmol)及氫氧化鈉（〇 〇33 g， 〇·82 mmol)溶解於乙醇（3 mL)中。添加1〇%披鈀木炭（〇〇2 g)。將該混合物於室溫、50 psi下氫化18小時。將反應混 合物經木質纖维過濾，於真空下濃縮濾液以提供黃色油狀 物。將此油狀物藉由以二氣曱烷：甲醇：氨（94:6:〇·6至 9〇: 1 〇: 1)溶離之矽膠急驟層析進行純化以提供呈黃色油狀 之標題化合物（0.08 g，60%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.08 (d, 6Η), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.05 (m5 2H), 2.20 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.72-2.8^ (m, 3H), 3.28 (d5 2H)3 3.55 (m, 2H), 3.78 (m, 2H)5 4.30 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.90 (d, 2H)5 7.20 (d, 2H), 8·40 (s，1H)5 8.48 (d，1H)。 ’ HRMS ESI+ m/z 411.2749 [MH]+。 中間體105 : 4-(4-(3-(1,4]氧氮雜環庚烷_4_基_丙氧基）_苯 基]"四氮·派σ南-4-猜 125746.doc - 322· 200815412 將4-[4-(3 -氯-丙氧基）-苯基]> 四氫-派喃-4-腈（5.3 g，19 mmol)溶於乙腈（30 ml)中，向其中添加休尼袼鹼（6 g，47 mmol)及鬲嗎琳氣化氫（2.8 g，20 mmol)。將該溶液於回流 狀態下加熱18小時。於真空下移除溶劑，且將殘餘物藉由 以〇〇^1:]\46〇11:>1113梯度（98:2:0.2至94:6:0.6)溶離之石夕膠管 柱層析進行純化以提供呈黃色油狀之標題化合物（3.3 5 g， 51%) 〇 HRMS ESI+ m/z 345.2166 [ΜΗ]' 中間體106 : C-{4-[4-(3-[l，4】氧氮雜環庚烷基-丙氧基）_ 苯基卜四氫-略喃-4-基卜曱胺 將4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷基-丙氧基）-苯基]-四氫_ 旅喃-4-腈（900 mg5 26 mmol)溶解於THF(5 ml)中且於氮氣 下冷卻至〇°C。逐滴添加氫化鋁鋰（Et02中1 M，7.8 ml，78 mmol)且將其攪拌1 〇分鐘，之後於回流狀態下加熱1 8小 時。將該溶液冷卻至〇°c，之後以水（〇·78 ml)中止，繼而 Q 以氫氧化鈉（2 0.78 ml)且最後以水(2.4 ml)中止。將所 得漿液經木質纖維過濾，經DCM(2xlO ml)洗滌。於真空下 濃縮渡液以提供呈無色油狀之標題化合物（650 mg，72%)。 HRMS ESI+ m/z 349.2480 [MH]+。 實例268 : 嗎啉-4-基曱基）四氫-2H-哌喃-4-基] 苯氧基}丙基）-1，4·氧氮雜環庚烷 125746.doc - 323 - 200815412
Ο ( 將0{4-[4-(3-[1，4}氧氮雜環庚烷基-丙氧基)·苯基]-四 氫-口底喃-4-基}•曱胺（1 50 mg5 0.43 mmol)及 1 -演-2-(2 -溴-乙 氧基）-乙烧（110 mg，0.47 mmol)溶解於乙腈（10 ml)中且添 加 K2CO3(130 mg，0.95 mmol)。將該溶液於 60°C 下加熱 18 小時，之後過濾該溶液以移除固體K2C03。於真空下濃縮 濾液，之後使用以DCMiMeOHiNHs梯度（99:1:0.1至 90:10:1)溶離之管柱層析進行純化以提供呈無色油狀之標 題化合物（75 mg，42%)。 丨H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 1.80-2.00 (m，6H)，2.11-2.20 (m，6H)，2.41(s，2H)，2.69-2.79 (m，6H)，3.48(m，6H)，3.72-3.80 (m，6H)，4.02 (t，2H)5 6.87 (d，2H)，7.15 (d，2H)。 HRMS ESI+ m/z 419.2896 [MH]+。 實例269 : N-[(4]4-[3_(l，4-氧氮雜環庚烷_心基)丙氧基]苯 基}四氫-；2H-哌喃基）甲基】吡啶_2_胺
Ο
將C-{4-[4-(3-[l，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基）-苯基]-四 氫-痕喃-4-基}-曱胺（2 1〇 mg，0.48 mmol)添加至2-漠口比。定 125746.doc - 324 - 200815412 (70 mg，0·42 mmol)、Pd2(dba)3(91 mg，0.1 mmol)、 BINAP(126 mg，2 mmol)及第三丁 氧化鈉（56 mg，5·7 mm〇1) 於甲苯（3 ml)中之溶液中。將該溶液於丨i 〇它下以微波 (Smith Personal Synthesiser)加熱15分鐘。經石夕藻土過淚令 溶液且於真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由以 DCM:MeOH:NH3梯度（99:1:0.1至95:5:0.5)溶離之管柱層析 進行純化以長：供王頁色油狀之標題化合物（12 〇 m g，5 9 % 。 ❹ H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.88-2.00 (m? 6H)? 2.17 2H)，2.68-2.79 (m，6H)，3.43 (s5 2H)，3.5。(m，2H)，3.76 (m 2H)，3.80 (m，4H)，4.03 (t5 2H)，6·39 (d，1H)，6.44 (t，1H)， 6.91 (d5 2H)，7.33 (m，3H)，7.81 (d，1H)。 HRMS ESI+ m/z 426.2741 [MH]+。 實例270 : 4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基）四氫-2H_哌喃基] 本氧基}丙基）-1,4-氧氮雜環庚燒
〇 〇 Η 步驟1 : 將4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷_4_基_丙氧基）_苯基四氫· 哌喃-4-腈（1 g，29 mm〇1)溶解於濃鹽酸（15爪丨）中且於9〇它 下加熱24小時，並隨後於真空下移除溶劑。隨後，將2_第 二丁基1，1，2,2-四甲基胍（2 mi)及水（1 ml)添加至殘餘物中 125746.doc - 325 - 200815412 且於真空下濃縮，並與甲苯（2χ4 ml)共沸以提供呈橘黃色 油狀之粗4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基）-苯基μ 四氫-哌喃-4-羧酸胍鹽（3 g) 〇 步驟2 : Ο ϋ 將‘[心(3-[1，4]氧氮雜環庚烷|基-丙氧基）_苯基]_四氫-旅喃-4-魏酸脈（ι·2 g，〇·88 mm〇l游離酸）溶解於DMF(5 ml) 中’向其中添加N-BOC哌啶（200 mg，1.06 mmol)、 HBTU(400 mg，ΐ·〇6 mm〇i)及休尼格鹼（129 mg，1〇6 mmol)。將該反應於室溫下攪拌3小時，之後添加飽和碳酸 氫鈉溶液（15 ml)且將產物萃取至Et〇Ac(l 5 ml)中。將有機 層以鹽水（15 ml)洗滌，經NaJO4乾燥且於真空下濃縮，之 後藉由以DCM:MeOH:NH3梯度（99:1:(M至92:8:〇 8)溶離之 管柱層析來純化殘餘物。此提供呈無色油狀之仁{4吋 Π，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基）_苯基]_四氫_哌喃羰 基卜哌嗪-1-羧酸第三丁酯，其於隔夜靜置後隨即成為白2 固體（260 mg，55%)。 步驟3 : 將4-{4_[4_(3_[M]氧氮雜環庚烷_4_基_丙氧基）_苯基]•四 氫-哌喃-4-羰基}-哌嗪-1-羧酸第三丁酯（26〇 ^ 〇料 mm〇1)溶解於氯化氫於二噁烷（4 M，5 ml)中之溶液中且於 室溫下授拌2小時^於真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於 DCM(10 ml)中，且以飽和碳酸氫鈉溶液（15叫洗滌。將 有機層經Na2S〇4乾燥且於直空下# ^ ' 一 卜’辰細，之後使用以 DCM:Me0H:NH3 梯度（99:1:(Ms92:8:〇8)溶離之管柱層析 I25746.doc -326 - 200815412 來純化殘餘物以提供呈白色固體狀之標題化合物（8() 37%) 〇 ， NMR (400 ΜΗζ? d6.DMS〇) δ 1.70-1.88 (m? 6Η)5 2.08 (m，2Η)，2.52-2.63 (m，6Η)，3.04-3.35 (m5 8Η)，3·58 (m， 4H)，3.64 (m，2H)，3·72 (m，2H)，3·98 (t，2H)，6·92 (d，2H)， 7.12 (d? 2H) 〇 LRMS ESI+ m/z 432 [ΜΗΓ。 Ο 實例271 : 4-[3-(4-{心[(4-甲基哌嗪·1-基）羰基]四氫_2H-哌 喃-“基}苯氧基）丙基卜1，4_氧氮雜環庚烧
將4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基幾基）四氫_2H_哌喃基]苯氧 基}丙基）]-1，4-氧氮雜環庚院（45 mg，〇.1 mmol)溶解於 DCM(3 ml)中，向其中添加甲醛（h2〇中之3 7〇/〇 w/w, 12 mg， 0.12 mmol)及乙酸（8 mg，〇·12 mmol)且於室溫下攪;拌30分 鐘’之後添加STAB (25 mg，0.12 mmol)。將溶液攪;掉另外 45分鐘，之後以飽和碳酸氫鈉（1〇 ml)、繼而以鹽水（1〇 mi) 洗滌該溶液。將有機層經Na2S〇4乾燥且於真空下濃縮以提 供呈白色固體狀之標題化合物（25 mg，56%)。 ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.76-2.13 (m? 11Η)? 2.55« 2.78 (m，6Η)，3.16-3.39 (m，8Η)，3·50-3·62 (m，4Η)，3·63 125746.doc - 327 - 200815412 (m，2Η)，3.72 (Μ，2Η)，3·99 (t，2Η)，6·92 (d，2Η)，7·12 (d， 2Η)。 5 LRMS ESI+ m/z 446 [ΜΗ]+。 實例272 : 吡咯啶基丙氧基）苯基]四氫_2H_ 哌喃-4-基}甲基）-4Η-1，2,4-三唑
將{4-[4-(3“比洛咬小基丙氧基）苯基]四氫派喃冰基}甲 Ο 胺（200 mg，0.63 mmol)、N-[(1E)-(二甲胺基）亞甲基卜N，N一 一甲基fe醢曱醯胺（300 mg5 2· 11 mmol)及對甲苯石黃酸單水 合物（10 mg，〇.〇5 mmol)之混合物於曱苯（2 ml)中以回流狀 態加熱24小時。於真空下濃縮該反應混合物。將粗產物藉 由以二氯曱烧：甲醇：氨（95:5:0.5至80:20:2)溶離之石夕膠 急驟層析進行純化以提供160 mg米色膠狀物。用二乙醚（3 ml)濕磨該膠狀物以產生呈白色粉末狀之標題化合物（12〇 mg5 5 1%) 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·46 (s，2H)，6.97 (d，2H)， 6.89 (d，2Η)，4·Ό2 (m，4Η)，3.82 (m，2Η)，3.43-3.52 (m， 2H)，2.62 (t，2H)，2.51 (m，4H)，2.12 (m，2H)，2.02 (m，2H)5 1·84 (m，2H)，1.80 (m，4H)。 LRMS ESI+ m/z 371 [M+H] + HRMS ESI+ m/z 371.2433 [M+H] + 125746.doc -328 - 200815412 中間體107 : (1-異丙基吖丁啶-3·基)甲醇鹽酸鹽 於50 psi/50°C下，將（1-二苯曱基吖丁啶-3-基）甲醇（4.0 g，15.8 mmol)、丙酉同（20 ml)、2-丙醇（8〇 ml)、濃HC1(1.5 ml)及Pd(OH)2之混合物氫化18小時。將該反應混合物經木 質纖維過濾且於真空下濃縮，用二異丙醚（50 ml)濕磨殘餘 物以產生呈淺綠色吸濕性粉末狀之標題化合物（2.6 g5 99%) 〇 Ο Ο LRMS ESI+ m/z 130 [M+H] + 中間體108 ·· 3-(氣甲基）-1-異丙基吖丁啶鹽酸鹽 將（1-異丙基吖丁啶-3-基）曱醇鹽酸鹽（2.6 g，15.7 mmol) >谷解於二氣甲烷（50 ml)中且冷卻至〇°c。經5分鐘逐滴添加 亞硫醯氣（1.4 ml，19.2 mmol)。隨後攪拌該反應混合物， 同時將其溫至周圍溫度。於周圍溫度下攪拌48小時。於真 空下濃縮該反應混合物且與曱苯（4〇 ml)共沸以產生呈米色 吸屬性粉末狀之標題化合物（2.8 g，99。/。）。 LRMS ESI+ m/z 148/150 [M+H]+ (C1 同位素） 實例273 · 4-{4_[(l-異丙基π丫丁啶_3·基）甲氧基]苯基）四氣-2Η-旅喃-4-腈
鹽（2·8 g，15.2 g，15.2 mmol)及 將Μ氯甲基）-1-異丙基吖丁啶屋 mmol)、4-(4-羥基苯基）四氫哌喃·心腈丨 125746.doc - 329 - 200815412 石厌酉义鉀（8.5 g，61·6 mmol)於DMF(40 ml)中組合且於50°C下 授拌2小時。添加碘化鉀（〇·5 g，3·〇 mni〇i)且混合物於5〇°c 下攪拌18小時，隨後於90_95°c下攪拌另外5小時。於真空 下濃縮該反應混合物，隨後在乙酸乙酯（8〇 ml)與水（5〇 ml) 之間分溶。將乙酸乙g旨以飽和NaC丨（5〇 ml)洗滌，隨後經 NajO4乾燥且於真空下濃縮以產生褐色半結晶材料，用二 Ο 異丙鱗（25 ml)對其進行濕磨以產生呈米色粉末狀之標題化 合物（2·9 g，60%)。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (d，2H)，6.91 (d，2H)， 4.08 (m，4H)，3.89 (m，2H)，3·41 (t5 2H)，3.02 (t，2H)，2.87 (m’ 1H)，2·31 (m，1H)，2.15-2.00 (m，4H)，0.94 (d，6H)。 實例274 : l-(4-{4-[(l-異丙基吖丁啶_3_基）甲氧基】苯基}四 氫南-4-基）甲胺
於氮氣氛下，將4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3_基）甲氧基]苯 基}四氫-2H-哌喃-4-腈（1.8 g，5.73 mmol)於 THF(80 ml)中 之容液冷卻至〇 C。經5分鐘逐滴添加氫化銘鐘溶液（Et2〇 中之1·〇 Μ溶液，17 ml，17 mmol)。攪拌該混合物，同時 以18小時將其溫至周圍溫度。將反應冷卻至〇c>c且以水（〇·5 ml)中止，隨後以2 M Na0H((K5 ml)及隨後以水（1·5 ml)中 止/4、加矽澡土（Cehte)®(3 g)且將該混合物於周圍溫度下 125746.doc - 330- 200815412 攪拌0.5小時。以乙酸乙酯（5〇 ml)稀釋，過濾且於真空下 濃縮以產生無色油狀物（1.8 g)。將粗產物藉由以二氣甲 烷：甲醇··氨（97:3:0.3至88:12:1.2，以體積計）溶離之矽膠 急驟層析進行純化以產生呈白色結晶固體狀之標題化合物 (1.55 g> 85%) 〇 Ο NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·18 (d，2H)，6.89 (d，2H)， 4.18 (d，2H)，3.77 (m，2H)，3·54 (m，2H)，3·41 (t，2H)，3·02 (t，2H)，2.88 (m，1H)，2.75 (s，2H)，2·31 (五重峰，iH)， 2.11 (m，2H)，1.80 (m，2H)，0.95 (d，6H) 〇 LRMS ESI*" m/z 3 19 [M+H] + HRMS ESI+ m/z 3 19.2375 [MH] + 實例275 : N-[(4_{4](1-異丙基吖丁啶-3-基）甲氧基]苯基}
四氫_2H-哌喃基）甲基】吡啶-2-胺
將1-(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3_基）甲氧基]苯基}四氫_ 2H-口底喃4基）甲胺與溴吡啶（6〇 μ1，〇·63 mm〇1)、參（二亞 卡基丙酮）一絶（〇)( 1 5 mg，〇·〇 1 8 mmol)、2,2’-雙（二苯鱗 基聯萘（19 mg，0.036 mmol)及第三丁氧化鈉（9〇 mg， 0·94 mmol)—起攪拌且於氮氣、8(rc下在甲笨（5㈤丨中加 熱3小日守。將忒反應混合物在氫氧化納水溶液（5〇 mi)與乙 酸乙酯（80 ml)之間分溶。將有機物經乾燥，過濾且 125746.doc -331 - 200815412 於真空下濃縮。將粗產物藉由以二氣曱烷：曱醇··氨 (97:3:0.3至90:10:1，以體積計）溶離之矽膠急驟層析進行 純化以產生需要進一步藉由以二氯曱烷：甲醇··氨 (96:4··0·4至94:6:0.6，以體積計）溶離的矽膠急驟層析純化 之產物以產生在靜置時結晶之淺黃色油狀物，甩二乙醚（2 ml)來濕磨此油狀物以產生呈淺黃色粉末狀之標題化合物 (65 mg5 26%) ° NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·02 (d，1H)，7.31 (t，1H)， 7.25 (d? 2H)5 6.91 (d5 2H)5 6.50 (t5 1H)5 ¢.20 (d? 1H)5 4.09 (d，2H)5 3.99 (t，1H)，3.82 (m，2H)，3·59 (m，2H)，3.48 (d， 2H)，3.45 (m，2H)，3.03 (m，2H)5 2·88 (m，lH)，2.33 (m，iH)， 2.13 (m，2H)，1.92 (m，2H)，0·93 (d，6H)。 LRMS ESI+ m/z 396 [M+H] + HRMS ESI+ m/z 396.2639 [M+H] + 中間體109 : l_{4-[4-(3_吡咯啶小基丙氧基）苯基]四氫_2H_ 哌喃-4-基}乙酮 將甲基鋰/溴化鋰複合物（二乙醚中之1·5 μ溶液，4.5 ml， 6.75 mmol)添加至4-[4-(3-吡咯啶-1-基丙氧基）-苯基;I四氫 哌喃-4-腈（2·0 g，6.37 mmol)於二乙醚（30 ml)及 THF(5 ml) 中之溶液中，將該反應混合物於周圍溫度下攪拌18小時。 將反應混合物藉由添加水（5 ml)來中止且於真空下濃縮。 將殘餘物在DCM( 100 ml)與水（3 0 ml)之間分溶，將有機物 經NadCU乾燥、過濾且於真空下濃縮以產生藉由以二氯甲 烷··甲醇：氨（98:2:0.2至92:8:0·8，以體積計）溶離之矽膠 125746.doc - 332 - 200815412 急驟層析來純化之粗產物以提供無色膠狀物（500 mg， 24%) 〇 LRMS ESI+ m/z 332 [M+H] + 實例276 : 4]4-[4_(3-吡咯啶小基丙氧基）苯基】四氫_211_哌 喃-4-基}喷咬 η
步驟1. 將比咯啶-丨-基丙氧基）苯基]四氫_2Η_哌喃_4_ 基}乙酮（500 mg，1 ·5 1 mm〇l)溶解於二甲基甲醯胺二甲縮醛 (3 ml)中且於150。〇下在密封管狀微波反應器（Smhhs Personal Synthesizer)中加熱 1800秒鐘，隨後κ17〇τ：下加 熱2400秒鐘。於真空下濃縮該反應混合物以產生無需純化 即可用於下一步驟之粗產物（3_二甲胺基- [4-(3-吡咯 啶-1-基丙氧基）苯基]四氫哌喃抖_基}丙烯騎，5〇〇mg)。 步驟2. 將粗中間體溶解於乙醇(10 ml)中，添加甲脎乙酸鹽(32〇 呵，3.07 mmol)及乙氧化銅（乙醇中之2i% w/v溶液， (3.09 _〇1)且將該混合物於周圍溫度下授拌μ小時， 隨後於70 °C下加埶2小日尊。、灭丄 …、】時添加甲脒乙酸鹽（500 mg，4·8〇 mmol)且於70°C下攪拌is A r主、工 儒件…、時。添加甲脉乙酸鹽（5〇〇 mg， 4.80 mmol)及碳酸鉀（2〇 ’ g，i4.5 mmol)且於回流狀態下攪 I25746.doc - 333 · 200815412 '^添加曱脒乙酸鹽（5〇〇 mg，4·80 mmol)且於回流狀 悲下授拌18小時。將反應混合物在DCM(8〇 ^^與ι〇% 2C〇3(5〇 mi)之間分溶，將有機物經乾燥、過濾 且於真空下濃縮以產生黑色固體。將粗產物藉由以二氯曱 少兀甲醇·氨（100:0:0至94:6:0.0，以體積計）溶離之矽膠 急驟層析進行純化以產生呈褐色油狀之標題化合物5 mg， 8%)。 ？ ，H NMR (400 MHZ? CDCI3) δ 9.16 (s5 1H)? 8.53 (d? 1H)5 7.20 (d5 2H)，7.08 (d，1H)5 6.83 (d，2H)，3.96 (t，2H)，3.78 (m，2H)，3.66 (m，2H)，2.68-2.55 (m5 2H)，2.50 (m，4H)， 2·33 (m，2H)，1·96 (m，4H)，1.76 (m，4H)。 LRMS ESI+ m/z 368 [M+H] + 中間體110 : 4-甲基比咯啶-；u基丙氧基）苯基] 四氫-2H-哌喃-‘基}甲基）_1H_咪唑j•硫醇 在周圍溫度下，將2-胺基丙醛二甲縮醛（〇 2 g，17 1' mmol)、硫代羰基二咪唑（0·36 g，2 〇 三乙胺（〇·23 ml，1·7 mmol)於 DMF(2.0 ml)中攪拌 30 分鐘，之後於 5〇〇c 下加熱18小時。添加{4-[4-(3-吡咯啶小基丙氧基）苯基]四 氫哌喃-4-基}甲胺（540 mg，1.7 mmol)且於周圍溫度下攪拌 4小時。添加2 M HC1(6 ml)，於70°C下攪拌18小時，隨後 添加濃HC1(1.0 ml)且將該混合物於li〇°c下攪拌18小時。 冷卻該反應混合物且在乙酸乙酯（100 ml)與稀碳酸納水溶 液（50 ml)之間分溶。將有機物經NasSCU乾燥且於真空下濃 縮以產生呈灰色固體狀之標題化合物（600 84%)。 125746.doc -334 - 200815412 LRMS ESI+ m/z 416 [M+H] + 實例277 : 4-甲基-l-({4-[4-(3-n比4淀-1-基丙氧基）苯基】四 氫-2H-哌喃-4-基}甲基）-1Η-咪唑
f 將4-甲基小（{4-[4-(3-吡咯啶小基丙氧基）苯基]四氫-2H、 ϋ辰喃-4-基}甲基）-lH-口米吐-2-硫醇（〇·6 g，1.44 mmol)溶解於 乙醇（20 mL)中，添加水（5 mL)且將該混合物於冰中冷卻。 添加拉内鎳（4 g)，將該反應混合物溫至室溫且攪拌2小 時。將反應混合物經木質纖維過濾且於真空下濃縮以提供 褐色油狀物。將此油狀物藉由以乙酸乙酯：二乙胺（9^5)溶 離之碎膠急驟層析進行純化以提供呈澄清油狀之標題化合 物（0.086, 160/〇) 〇 (j 】H NMR (400 MHz CDC13) δ 1.80-L90 (m，6H)，2.08-2.18 (m，7Η)，2·65-2·80 (m，6Η)，3.50 (t，2Η)，3·80 (m，2Η)，3.90 (s，2Η)，4.05 (t，2Η)，6.10 (s，1Η)，6.70 (s，1Η)，6·89 (d， 2H)5 7.0 (d, 2H) 〇 ? LRMS ESI+ m/z 384 [MH] + 實例278 : 4-{4-[4-(3-吡咯啶基丙氧基）苯基]四氫_2H-哌 喃-4-基卜1H-咪唑 125746.doc - 335 - 200815412
步驟1 : 將4-[4-(3-吡略咬-1-基丙氧基)苯基]四氳-2Η-哌喃-4-甲 酸（500 mg，1.6 mmol)及 TosMIC(340 mg，1.7 mmol)溶解於 EtOH(20 ml)中，向其中添加NaCN(12 mg，0.25 mmol) 〇 該 溶液即刻轉變為淺黃色且將其於室溫下攪拌2小時。於真 空下移除溶劑且將殘餘物溶於DCM( 10 ml)中，並以飽和碳 酸氫納溶液（15 ml)洗滌，繼而以鹽水（15 ml)洗滌。將有機 層經NaJCU乾燥且於真空下濃縮以提供呈淺褐色泡沫狀之 5-{4-[4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基）_苯基四氫-哌喃-4_基} + (甲苯-4-磺醯基）-4,5-二氫-喔唑（5〇〇 mg)。 LRMS ESI+ m/z 513 [MH] + Ο 步驟2 : 將5-{4-[4-(3-吼咯啶-i-基_丙氧基）_苯基]_四氫_哌喃 基}-4-(甲苯-4-磺醯基）_4,5_二氫_噁唑（5〇〇 mg)溶解於充滿 氨之EtOH(7 ml)中，之後M11〇t之彈形容器中加熱18小 曰守。於真空下移除溶劑且將殘餘物溶於DCM(丨〇瓜1)中，並 以飽和碳酸氫鈉溶液（15 ml)洗滌，繼而以鹽水（i5 滌。將有機層經Na2S〇4乾燥且於真空下濃縮，之後藉由以 沉龍續通^㈣幻至9〇:1〇:1)梯度溶離之管柱層析 進行純化’但此步驟未能自密封流動雜質中分離產物。因 125746.doc -336- 200815412 此’再次使用以環己烷：DCM:Et2〇:MeOH:NH3 (10:5 :3:2:0.2)之等度溶液溶離之管柱層析來純化殘餘物以 知:仏王無色固體狀之標題化合物（7〇 mg，12%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.8 (m5 4H)，1.93-2.05 (m， 2H)，2.24-2.39 (m，4H)，2.57 (m，4H)，2·63 (t5 2H)，3·67 (m， 2H)，3.79 (m，2H)，4.00 (t，2H>，6·77 (S，1H)，6.81 (d5 2H)， 7·18 (d，2H)，7.38 (s，1H): a LRMS ESI+ m/z 356 [MH]+，354 [Μ-Η+Γ 實例279 : 4-[4-(4-{3-[乙基（甲基）胺基】丙氧基丨苯基）四氫_ 2H-哌喃基甲基]-嗎啉
步驟1 : 將4-[4-(3-氯-丙氧基）-苯基]_四氫哌喃_4_腈（3〇 g，1〇.7 mmol)、石典化鉀（1〇〇 mg，〇·6〇 mm〇1)及乙基曱基胺（5.0 ml， 58.3 mmol)於乙腈（30 mL)中之混合物於60〇c下加熱隔夜。 冷卻該混合物，於真空下濃縮且在稀NhCOs溶液（4〇 ml)與 乙酸乙酯（80 ml)之間分溶。將有機相乾燥（Na2S〇4)，過濾 且於真空下濃縮。以急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/甲醇：氨 水，98:2:0.2至85:15:1.5)進行粗材料之純化以提供呈淺黃 色油狀之[乙基（曱基）胺基]丙氧基}苯基）四氫-2H_ 哌喃-4-腈（2.0 g，6.6 mmol5 62%)。 125746.doc 337 - 200815412 ]H NMR (400 MHz CDC13) δ 1.06 (t? 3H)5 1.91-2.00 (m> 2H)，2.00-2.14 (m，4H)，2·25 (s，3H)，2·40-2·50 (m，2Ή)， 2.53 (t，2H)，3.89 (m，2H)，4.00-4.11 (m，4Η)，6·91 (d5 2H) 7.38 (d? 2H) 〇 LRMS ESI+ m/z 303 [MH] + 步驟2 : 將氫化鋁鋰（9·93 m卜四氫呋喃中之1 M溶液，9.93 〇 mmo1)添加至〇°C、N2下之4-(4-{3-[乙基（曱基）胺基]丙氧 基}本基）四氫-2H-旅喃-4-腈（2.0 g，6.6 mmol)於四氫。夫喃 (10 ml)中之溶液中。以18小時將該反應混合物溫至室溫且 隨後藉由依次添加水（0·4 ml)、2 M NaOH溶液（0.4 ml)及水 (0·4 ml)來中止。將該混合物經木質纖維過濾且於真空下 濃縮以產生呈淺黃色油狀之3-{4-[4-(胺基甲基）四氫-2H-哌 喃-4-基]苯氧基卜N-乙基-N-甲基丙-1-胺（L93 g，6.3 mmol， 95%) 〇 〇 ]H NMR (400 MHz CDC13) δ 1.02-1.08 (t5 3H)5 1.73-1.83 (m，2H)，1.90-2.00 (m5 2H)，2·06-2·16 (m，2H)，2·23 (S， 3H)，2.40-2.48 (q，2H)，2.50-2.58 (t，2H)，2.75 (s，2H)， 3.48-3.58 (m，2H)，3.70-3.80 (m，2H)，3.98-4.04 (t，2H)， 6.89 (d? 2H)5 7.19 (d5 2H) 〇 LRMS APCI+ m/z 307 [MH] + 步驟3 : 將碳酸鉀（450 mg，3.3 mmol)添加至3_{4_[4_(胺基甲基） 四氫-2H-哌喃-4-基]苯氧基卜N_乙基甲基丙_卜胺（5〇〇 125746.doc - 338> 200815412 mg5 1·6 mmol)及雙（2-溴乙基）鍵（345 mg，15 mm〇1)於無水 乙腈(50 mL)中之經攪拌溶液中。將該混合物於6〇〇c下加 熱隔夜，隨後於真空下濃縮。將粗產物在二氣甲烷（5〇 ml) 與水(50 ml)之間分溶，以二氯甲烷(25 1111)萃取水相且將經 組合之有機物乾燥(NaJO4)、過濾且於真空下濃縮。以急 驟層析（砍膠，二氯甲烷/甲醇/氦水，1〇〇:〇:〇至96:4:0.4)來 進行粗材料之純化以提供呈澄清無色油狀之標題化合物 (315 mg? 0.84 mmol? 52%) 〇 ]H NMR (400 MHz CDC13) δ 1.05 (t? 3H)? 1.82-1.93 (m? 2H)5 1.92-2.00 (m5 2H)? 2.08*2.20 (m? 6H)? 2.25 (s? 3H)5 2.39 (s? 2H)5 2.40-2.50 (q? 2H)3 2.50-2.59 (m? 2H)? 3.48- 3.60 (m5 6H)，3.70-3.80 (m，2H)，4.00 (t，2H)，6·86 (d，2H)， 7.20 (d5 2H) 〇 LRMS APCI+ m/z 377 [MH] + HRMS EST m/z 377.2792 [MH] + 基於H3細胞之功能檢定 使用藉由β-内醯胺酶報導體基因活性來量測cAMP的基 於細胞之功能檢定來評估化合物。穩定細胞株係產生自表 現CRE β-内醯胺酶報導體基因之HEK-293細胞且經人類組 織胺Η3受體cDNA轉染。以500,000個細胞/ml之密度來接種 細胞，且使細胞在經聚D離胺酸塗佈之384孔培養盤（BD Biosciences)中在補充1%滲析FBS(Sigma)、2 mM麩胺醢胺 (Sigma)、1 mM丙酮酸鈉（Sigma)、0.1 mM非必需胺基酸 (Invitrogen)及 25 mM HEPES(Sigma)之 MEM(Invitrogen)中 125746.doc - 339- 200815412 生長隔夜。在CCF4-AM染料（Invitrogen)之β-内醯胺酶裂解 4.5小時之後量測時，Η3受體促效劑艾美特（imetit)(Tocris) 劑量依賴性地抑制經10 μιη弗斯可林（forskolin) (Calbiochem)刺激之CAMP合成。對於IC5〇測定而言，在 PBS(Sigma)及DMSO(Sigma)中製備測試化合物，劑量反應 為5xl〇-1()至5χ1(Γ5Μ，該檢定中之最終DMSO濃度為0.5%。 將細胞培育1 5分鐘+"如上所述來量測化合物及其在丨nM ^ 艾美特存在下允許經10 μΜ弗斯可林刺激的CAMP合成之能 力。基於以實驗所測定之350 pM艾美特EC5〇(於等式中表 示為Kd)及1 nM艾美特濃度[L]，根據Cheng_Prussoff等式 (其中Ki =(IC5〇)/(l+([L]/Kd)))由作為拮抗劑經受測試之化 合物的IC5G來計算函數Ki值。 所有該等實例均係於上文所述之檢定中進行測試，且發 現其具有小於5 μιη之Ki值。該等實例中之大部分具有小於 100 nM之 Ki值。 〇 用於該等較佳化合物中之某些化合物之資料於下文中係 以實例之形式給出。 實例號 Ki(基於H3細胞 之檢定-nM) 實例號 Ki(基於H3細胞 之檢定-nM) 實例號 Ki(基於H3細胞 之檢定-n】V〇 29 0.4 190 2.4 249 "9?7 '~~'~ 133 12.4 191 10.3 250 4.6 ' 136 3.9 196 0.6 254 T3 ~ 155 1.0 205 5.8 266 ' 9.7 156 2.0 206 12.9 267 5.8 '~~ 160 T5 1 213 2.6 268 6.5 187 7.3 220 2.2 276 6.2 188 6.8 247 3.9 272 10.8 189 14.3 248 0.3 125746.doc -340-

Claims (1)

  1. 200815412 十、申請專利範圍： 1. 一種用於治療與組織胺^受體相關疾病之醫藥組合，其 係包括一式（1)化合物
    與另一種藥理學活性劑， 其中： P 式-Z-R之取代基係處於該苯基之間或對位； X係選自-CN、-CH2〇h、烧基、-C(0)0H、 -C(〇)0(CrC4)烷基、-CHrNR^R2、-C(0)NR3r4、-CH2-〇-het、-CH2-het 及 het〗，-CHrhet1 及 het1 中之基團 het1 係視 情況經獨立選自以下各基團之一或兩個取代基取代：鹵 基、氰基、（CVC4)烷基、-SJCVCd烷基及（CVC4)烷氧 基； R1為氫或視情況經（CVC6)環烷基取代之（c「c4)烷基； r2係選自由以下各基團組成之群： 氫； (C〗-C6)烷基，其係視情況經獨立選自以下各基團之一 或兩個取代基取代：（Cs-C：6)環烷基、羥基、4气〇1<4)烷 基、-〇-(cvc4)烷基、-S〇2-(Ci_C4)烷基、-S0_(Ci_C4)烷 基、鹵基、het1、胺基、（CVC4)烷胺基、[(CVC4)烷基]2 胺基及苯基，該苯基係視情況經獨立選自以下各基團之 一或兩個取代基取代··鹵基、羥基、氰基、（Ci_c4)烷基 125746.doc 200815412 及（CVC4)烷氧基； (C 3 - C 6 )壤烧基； het，其係視情況經獨立選自以下各基團之一或兩個取 代基取代·鹵基、氰基、烷基、及（c「C4y^ 氡基； -S02-R 5其中R5你占丄 τ κ係選自由以下各基團組成之群：（C1_ C4)烧基月女基、（Κ4)燒胺基、[((VC4)烧基]2胺基、苯 〇 基及（Cl C4)烷基v笨基，該笨基係視情況經獨立選自以 、 下各基團之-或兩個取代基取代：函基、氰基、(Cl_C4) 烷基及（C广c4)说氧基；及 ’C(0)_R，其係選自由以下各基團組成之群：（C1_ 4)烷基胺基（Cl-C4)烷胺基、[(Ci_C4)烷基]2胺基、苯 基及（C〗C：4)烷基-苯基，該苯基係視情況經獨立選自以 下各基團之一或兩個取代基取代··函基、氰基、（C】_C4) 烷基及（CVC4)烷氧基； S，R1及R2與其所連接之N原子一起形成3…心、5_、卜 或員飽和雜環，其中一C原子可經N、〇、S、s〇或s〇2 置換且其巾該飽和雜《視情驗獨立選自以下各基團 之—或兩個基圏取代··隸、函基…〇、（CVC4成基、一 ㈣（C3m環院基、（c〜絲基、歸(CA) 烧基、（c】-c4)垸氧基（CVC4)燒基…s〇2(Ci_c4)烧基、— C(〇)(CVC4)烧基、[(Ci-C4戍基]2胺基、胺基、（Ci_C4)烷 胺基、-c(o)nh2、C(0)0(CVC4)烷基及吡咯啶酮； R #R4係彼此獨立地選自以下各基15 ··氫、（cvc6)環烧 125746.doc 200815412 基及（Cl-C4)烷基，該（C3_C0)環烷基及（Ci_c4)烷基係視情 況經胺基、（CVC4)烷胺基、[(Cl_c4)烷基]2胺基或（C3_C6) 環烷基取代，或R3及R4與其所連接之N原子一起形成4_ 、5_、6_或7-員飽和雜環，其中一C原子可經N或o置換 且其中該飽和雜環係視情況經（Ci_C4)烷基、[(C1_C4)烷 基]2胺基、胺基、（CVC4)烷胺基烷基取 代，該{(OXCrC4)烷基係視情況經甲氧基或乙氧基取 代； Y係選自 CH2、CH(OH)、〇、〇c^N，該 N係經H、（c】_ C4)烧基、C(〇)(Cl_c4)院基或（Ci_C4)院氧基（C1_C4)烧基 取代； z係選自ο、s、so及so2 ; n^p均為整數，其獨立為i、2或3，其條件為等於 或小於4 ’以使由下式形成之環為4·、5-或6-員環：
    且R為下式之基團·· N—L—» * R8 且R7 Z之連接點’ L為直鏈或支鏈（<：2-C6)伸燒 、係彼此獨立地選自氫、（c】-C6)燒基、（c3_C6) ㈣基’或r、r8與其所連接之崎. 125746.doc 200815412 一起形成4-、5-、6 -或7-貝飽和雜擇甘士 維5衣，其中一C原子係視 情況經N、Ο、S、SO或S02置換日甘士斗从< 谀且其中該飽和雜環係視 情況經獨立選自以下各基團之一或兩個基團取代：（c〗_ c4m基、（Cl-C⑽氧基、（c”C4m氧基（c心）燒基、 經基（CrC4)烧基、經基、-C(0)〇(Ci_C4)烧基、<(〇)-(CVC4)烷基-NH2、-c(o)nh2、i 美、欧 1 固暴、胺基、（(VC4)烷胺 基及[(Cl-C4)烧基]2胺基， f| 或R為下式之基團：
    其中*代表與Z之連接點’含N之環為4_至7_員飽和 環，η為等於〇、1或2之整數且汉9代表選自氫、（C丨_匕) 基、搜基（C]-C6烷基）及（CVC6)環烷基之取代基； ^係選自具有5至叫㈣員之單環或雙環雜土芳族基團 其含有選自氮、氧及硫之卜2、3或4個雜原子；且b =選自具有5至Η)個環員之單環或雙環”族基團， 含有選自氮、氧及硫之1、2、3或4個雜原子。 2.如》月求項1之醫藥組合，其中該另一種藥理學活性劑 組織胺H1受體拮抗劑。 125746.doc 200815412 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    125746.doc
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