KR20060133091A - Ｈ3 리간드로서 유용한 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및싸이오페놀 유도체 - Google Patents

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앤드류 마이클 크로닌
알렉시스 데니스
스테펜 마틴 덴튼
헨리 자코벨리
마크 이안 켐프
에드위지 로티오이스
피오나 로우시우
델핀 세래데일-시빗
패브리스 버그네
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및 싸이오페놀 유도체 및 이러한 유도체의 제조 방법, 이러한 제조에 유용한 중간체, 이것을 함유한 조성물 및 이것의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112006081182932-PCT00304
3- 또는 4-단일치환된 페놀 및 싸이오페놀 유도체는 H3 리간드이며, 많은 질병, 질환 및 증상, 특히 염증성, 알러지성 및 호흡기 질병, 질환 및 증상에 유용하다.

Description

Ｈ3 리간드로서 유용한 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및 싸이오페놀 유도체{3- OR 4-MONOSUBSTITUTED PHENOL AND THIOPHENOL DERIVATIVES USEFUL AS H3 LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 1의 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및 싸이오페놀 유도체 및 이러한 유도체의 제조 방법, 이러한 제조에 유용한 중간체, 이것을 함유한 조성물 및 이것의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006081182932-PCT00001
(상기 식에서, R, X, Y, Z, m 및 p는 하기에서 정의된 의미를 갖는다)
히스타민 H3 수용체는, 자율신경계의 신경 전달을 조절하고 자율신경계의 조절하에서 다양한 말단 기관 반응을 조절하는 말초 신경의 전시냅스 말단(presynaptic terminal) 중에서 발견된다. 이것은 또한 도파민, 글루타메이트, 노르아드레날린, 세로토닌, GABA, 아세틸콜린, 일부 펩타이드 및 조전달자와 같은 많은 다른 신경전달자의 방출을 조절하는 헤테로수용체이다.
최근에 많은 히스타민 H3 수용체 리간드가 연구되고 있다. H3 리간드의 연구 및 특허에서의 현행 연구 진전에 대해서는 문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6)]에 기술되어 있다. 히스타민 H3 수용체 리간드의 예는 국제특허공개(W0) 제 02/76925 호, 제 OO/06254 호, 제 02/12190 호, 제 02/12214 호 및 제 02/06223 호에서 발견된다.
H3 수용체 리간드는 중추 신경계 질환 및 염증성 질환 둘다를 포함하는 다양한 질병의 치료에 적합한 것으로 믿어진다. H3 리간드를 사용하여 치료 가능한 것으로 믿어지는 질병의 보기로서, 염증 장질병, 크론씨병, 궤양성 대장염, 수면질환, 편두통, 운동장애, 스트레스-유발 불안, 정신장애, 간질, 인지 결핍 장애, 예컨대 알쯔하이머병 또는 경미한 인지 손상, 우울증, 기분장애, 정신분열, 불안증, 주의력 결핍 과잉운동 장애(ADHD), 정신장애, 비만, 현기증, 간질, 동요병, 어지러움, 호흡 장애, 예컨대 성인 호흡 장애 증후군, 급성 호흡 장애 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비강염, 알러지, 알러지-유발 기도 반응, 알러지성 비염, 바이러스성 비염, 비알러지성 비염, 통년성 및 계절적 비염, 코막힘 및 알러지 울혈이다.
비록 H3 리간드가 공지되어 있다고 할지라도, 여전히 약물로서 우수하게 사용할 수 있는 새로운 H3 리간드의 제공을 필요로 한다. 특히, 바람직한 화합물은 히스타민 H3 수용체와는 강하게 결합하지만 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 보이지 않는 화합물이다. 또한, 이러한 화합물은 위장관에서 흡수되고, 대사적으로 안정하고, 유리한 약동학 특성을 가져야 한다. 이러한 화합물은 비독성이고 낮은 부작용을 가져야 한다.
본원에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 새로운 치환된 페놀 및 싸이오 페놀 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112006081182932-PCT00002
상기 식에서,
구조식 -Z-R의 치환체는 페닐기의 메타 또는 파라 위치에 있으며;
X는 -CN, -CH20H, -CH2-0-(C1-C4)알킬, -C(O)OH, -C(O)O(Cl-C4)알킬, -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het2, -CH2-het1 및 het1로부터 선택되되, -CH2-het1 및 het1 둘다에서 het1 기는 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
R1은 수소 또는 (C3-C6)사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬이며;
R2는
수소;
(C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, -S-(C1-C4)알킬, -0-(Cl-C4)알킬, -S02-(Cl-C4)알킬, -SO-(Cl-C4)알킬, 할로, het1, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노 및 페닐(여기서, 페닐은 할로, 하이드록시, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
(C3-C6)사이클로알킬;
할로, 사이아노, (C1-C4)알킬, NH2 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 het2;
-S02-R5(여기서, R5는 (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐(이때, 페닐은 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택됨); 및
-C(O)-R6(여기서, R6은 (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐로부터 선택되되, 상기 페닐은 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이것들이 부착된 N원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자는 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 대체될 수 있으며, 이때 상기 포화 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, =0, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬(C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -S02(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, -C(O)NH2, C(O)O(C1-C4)알킬 및 피롤리디논으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
R3 및 R4는 각각 수소, (C3-C6)사이클로알킬 및 (C1-C4)알킬(여기서, (C3-C6)사이클로알킬 및 (C1-C4)알킬은 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노 또는 (C3-C6)사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 이것이 부착된 N원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N 또는 O에 의해 대체될 수 있으며, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬(여기서 -C(O)(C1-C4)알킬은 메톡시 또는 에톡시에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환되며;
Y는 CH2, CH(OH), 0, C=O 및 N으로부터 선택되되, 상기 N은 H, (C1-C4)알킬, C(O)(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 치환되며;
Z는 0, S, SO 및 S02로부터 선택되며;
m 및 p 둘다는 독립적으로 1, 2 또는 3인 정수이되, m + p는
Figure 112006081182932-PCT00003
에 의해 형성된 고리가 4-, 5- 또는 6-원 고리가 되도록 4이하임을 조건으로 하며;
R은 하기 구조의 기
Figure 112006081182932-PCT00004
(상기 식에서, *는 Z에 대한 부착 점이며, L은 직선쇄 또는 분지된 (C2-C6)알킬렌이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 및 하이드록시(C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이것이 부착된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 대체될 수 있으며, 이때 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, C(O)O(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬-NH2, -C(O)NH2, 할로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 [(C1-C4)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환됨)이거나, 또는
R은 하기 구조의 기
Figure 112006081182932-PCT00005
(상기 식에서, *는 Z에 대한 부착점이며, N-함유 고리는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이며, n은 0, 1, 또는 2의 정수이며, R9는 수소, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬임)이며;
het1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10고리원의 단일환 또는 이중환 헤테로방향족 기로부터 선택되며;
het2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10고리원의 단일환 또는 이중환 헤테로방향족 기로부터 선택된다.
상기 화합물은 H3 리간드이며, 따라서 신경계 질환, 또는 염증성, 호흡기 및 알러지 질병, 질환 및 증상과 같은 H3-관련 질병의 치료에 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다.
본 명세서의 기술에 있어서, 특별하게 언급되지 않는 한, 하기 정의가 사용된다:
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성되는 군으로부터 선택된 할로겐 원자이다.
"(C1-Cx)알킬"는 1 내지 x개의 탄소원자를 갖는 포화 직선쇄 또는 분지된 탄화수소기이며, 예컨대(x가 4인 경우) 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2급뷰틸 및 t-뷰틸 및 추가로(x가 6인 경우) 펜틸, i-펜틸, n-펜틸 및 헥실을 포함한다. 이것은 또한 알킬기가 치환체를 포함하거나, 또는 -S-(C1-C4)알킬, -0-(C1-C4)알킬, -S02-(C1-C4)알킬, -SO-(C1-C4)알킬, -CH2-O-(C1-C4)알킬, -C(O)O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노, -((C1-C4)알킬-페닐, -(C1-C4)알킬(C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬에서와 같이 또 다른 기에 대한 치환체인 경우에도 적용된다.
"(C1-C4)알콕시"는 직선쇄 및 분지된 알콕시기이며, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 t-뷰톡시를 포함한다.
"(C2-C6)알킬렌"은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직선쇄 또는 분지된 알케인으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. (C2-C6)알킬렌 라디칼의 보기로서, 메틸렌, 에틸렌(1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌), 트라이메틸렌(1,3-프로필렌), 테트라메틸렌(1,4-뷰틸렌), 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 들 수 있다.
"하이드록시(C1-C4)알킬" 라디칼은 하이드록시에 의해 치환된 알킬 라디칼이다. 이것들은 별도로 언급되지 않는 한, 하나 또는 수개의 하이드록시 치환체를 함유할 수 있다. 적합한 하이드록시(C1-C4)알킬 라디칼의 보기로서 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸을 들 수 있다.
"(C3-C6)사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 단일환 카보사이클릭 기를 의미하며, 보기로서 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들 수 있다.
(C1-Cx)알킬 라디칼이 할로에 의해 치환되는 경우, 이러한 라디칼은 특별하게 언급되지 않는 한 1 또는 수개의 할로겐 원자를 함유할 수 있다. 상기 할로는 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로 또는 클로로이다. 예를들면, 할로-치환된 알킬 라디칼에서, 메틸기는 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸 기로서 존재할 수 있다.
"포화 헤테로사이클"은 1개의 질소원자, 및 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 고리원을 갖는 포화 단일환 기를 의미한다. 포화 헤테로사이클의 보기로서 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 옥사제파닐 및 아제파닐을 들 수 있다.
het1 및 het2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10고리원을 갖는 단일환 또는 이중환 헤테로방향족 기이다. 특히, 헤테로방향족 기는 (a) 1 내지 4개의 질소원자, (b) 1개의 산소원자 또는 1개의 황원자, 또는 (c) 1개의 산소원자 또는 1개의 황원자 및 1 또는 2개의 질소원자를 함유한다. het2는 이러한 기가 고리 탄소원자에 의해 인접한 원자에 결합되어 있는 것을 의미하는, C-결합되는 것이 바람직하다. het1은 C-결합 또는 N-결합된다. 헤테로아릴기는 본 발명에 따른 화학식 1에서 상기 X 및 R2의 정의에서 기술한 바와 같이, 비치환, 단일치환 또는 이중치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 보기로서 싸이오페닐, 푸라닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 싸이아다이아졸일, 테트라졸일, 피라닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 티아다이아진일, 아이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로멘일, 인돌리지닐, 아이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀일, 신놀리닐, 프탈라진일, 나프티리딘일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조싸이오페닐, 피롤로피라진일, 피롤로피리딘일, 및 이미다조피리딘일을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. het1 및 het2에 대한 바람직한 정의는 후술된다.
본 발명에 따른 화학식 1에서, 라디칼이 단일치환 또는 다중치환되는 경우, 상기 치환체(들)은, 특별하게 언급되지 않는 한, 임의 바라는 위치에 위치할 수 있다. 또한, 라디칼이 다중치환되는 경우, 상기 치환체는 특별하게 언급되지 않는 한, 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, X는 -CN, -CH20H, -C(O)OH, -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 및 het1로부터 선택되되, -CH2-het1 및 het1 둘다에서 het1 기는 (C1-C4)알킬에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환되며, 더욱 바람직한 X는 -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 및 het1로부터 선택되되, -CH2-het1 및 het1 둘다에서 het1 기는 (C1-C4)알킬에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환되며, 여기서 R1, R2, R3, R4 및 het1은 전술된 바와 같다.
het1은 바람직하게는 5 또는 6원 단일환 헤테로방향족 기 또는 9원 이중환 헤테로방향족 기이되, 헤테로방향족 기는 1 내지 3개의 질소원자; 또는 1 내지 2개의 질소원자 및 1개의 산소원자; 또는 1개의 질소원자 및 1개의 황원자를 함유하며, 각각의 헤테로방향족 기는 (C1-C4)알킬에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 (C1-C2)알킬에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환된다.
더욱 바람직하게는, X는 싸이아졸일, 벤즈이미다졸일메틸-, 피리딘일, 옥사졸일, 이미다조피리딘일메틸-, 피리미딘일, 이미다졸일, 이미다졸일메틸- 또는 트라이아졸일메틸- 이며, 이때 상기 싸이아졸일, 벤즈이미다졸일메틸-, 피리딘일, 옥사졸일, 이미다조피리딘일메틸-, 피리미딘일, 이미다졸일, 이미다졸일메틸- 및 트라이아졸일메틸- 각각은 하나의 메틸기에 의해 선택적으로 치환된다.
R1은 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R2는 바람직하게 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
수소;
S-(C1-C4)알킬, -0-(C1-C4)알킬, -S02-(C1-C4)알킬, 및 페닐(여기서, 페닐은 할로, 하이드록시, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
(C3-C6)사이클로알킬;
할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 het2(het2는 상기에서 정의된 바와 같음);
-S02-R5(여기서, R5는 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐(이때, 페닐은 할로 및 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택됨); 및
-C(O)-R6(여기서, R6은 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 아미노, 및 -(C1-C4)알킬-페닐(이때, 페닐은 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된다.).
더욱 바람직하게는, R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
-O-(C1-C3)알킬, 바람직하게는 메톡시로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬;
(C3-C5)사이클로알킬;
het2(het2는 1 내지 2개의 질소원자; 또는 1개의 질소원자 및 1개의 산소원자; 또는 1개의 질소원자 및 1개의 황원자를 함유한 5 또는 6원 단일환 헤테로방향족 고리 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 상기 het2는 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
-S02-R5(여기서, R5는 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐(이때, 페닐은 할로 및 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 R5는 (C1-C4)알킬이다); 및
-C(O)-R6(여기서, R6은 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 아미노, 및 -(C1-C4)알킬-페닐(이때, 페닐은 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 R6는 (C1-C4)알킬이다).
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, R2는 바람직하게 메톡시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
het2는 바람직하게는 1 또는 2개의 질소원자를 함유한 5 또는 6원 단일환 헤테로방향족 고리 시스템으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, R2는 피리다진일 기이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, R1 및 R2는 이것이 부착된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자는 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 대체되며, 포화 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, =0, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬(C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -S02(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, -C(O)NH2, C(O)O(C1-C4)알킬 및 피롤리디논으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며; 더욱 바람직하게는 R1 및 R2는 이것들이 부착된 질소원자와 함께 하기 구조식으로부터 선택된 5 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 이러한 헤테로사이클은 하이드록시, 플루오로, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, S02((C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, -CONH2, 및 피롤리디논으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다:
Figure 112006081182932-PCT00006
더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 이것들이 부착된 질소원자와 함께 몰폴리닐 기를 형성한다.
바람직하게는, R3 및 R4는 각각 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 이것들이 부착된 질소원자와 함께 4, 5 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자는 N 또는 O에 의해 대체되고, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
더욱 바람직하게는 R3 및 R4는 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 이것들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐 고리(여기서, 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제티디닐 고리는 선택적으로 메틸기로 치환된다)를 형성한다.
바람직하게는, Y는 CH2, CH(OH), 0 및 C=O로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 Y는 O이다.
바람직하게는, Z는 0이다.
바람직하게는, m은 1 또는 2이고, p는 2이고, 더욱 바람직하게는 m 및 p 둘다는 2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, R은 하기 구조식의 기이다:
Figure 112006081182932-PCT00007
상기 식에서, *은 Z에 대한 부착점이며, L은 (C2-C5)알킬렌이고, R7 및 R8은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이것들이 부착된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자는 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 선택적으로 대체되며, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, C(O)O(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬-NH2, -C(O)NH2 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클의 보기는 다음과 같다:
Figure 112006081182932-PCT00008
더욱 더 바람직하게는, R7 및 R8은 이것들이 부착된 질소원자와 함께 몰폴리닐 또는 옥사제파닐 기를 형성한다.
또 다른 바람직한 양태에서, R7 및 R8은 이것들이 부착된 질소원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 이것들은 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 바람직하게 메틸에 의해 선택적으로 치환된다. 또 다른 더욱 바람직한 양태에서, 포화 헤테로사이클은 1 또는 2개의 메틸기로 선택적으로 치환된 피롤리디닐기이다.
바람직하게는, L은 프로필렌이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, R은 하기 구조식의 기이다:
Figure 112006081182932-PCT00009
상기 식에서, *는 Z에 대한 부착점이고, N-함유 고리는 4- 또는 6-원 포화 헤테로사이클이며, n은 0 또는 1의 정수이며, R9는 수소, (C1-C4)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택된 치환체이다.
바람직하게는, R9는 아이소프로필 또는 사이클로뷰틸이다.
화학식 1의 화합물에서 기 중 하나가 할로에 의해 치환되는 경우, 일반적으로 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로가 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 1에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 적당하고/하거나 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 더욱 더 바람직한 본 발명의 화합물은, 화학식 1에서 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 더욱 바람직하거나 또는 가장 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, Y가 O이고, Z가 0이고, R이 다음과 같은 구조의 기를 갖는 화학식 1의 화합물은 본 발명으로부터 제외된다:
Figure 112006081182932-PCT00010
(상기 식에서, R10은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R11은 (C1-C4)알콕시, 하이드록시 또는 N((C1-C4)알킬)2이고 X는 -CN, -CH20H, -CH2-0-(C1-C4)알킬, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C4)알킬, -CONR3R4 또는 CH2NR1R2이되, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬기이고, R2는 수소, (C1-C4)알킬(선택적으로 페닐에 의해 치환됨) 또는 -C(O)(C1-C4)알킬이다.)
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기로부터 선택된 화학식 1의 화합물이 제공된다:
3-(4-{4-[(다이메틸아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페녹시)-N,N-다이메틸프로판-1-아민;
1-아이소프로필-4-{4-[4-(4-메틸-1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘;
4-메틸-2-{4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1,3-싸이아졸;
2-{4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1,3-싸이아졸;
4-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴;
4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
1-({4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피롤리딘;
N-에틸-N',N'-다이메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄-1,2-다이아민;
1-(4-{4-[4-(아제티딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}뷰틸)피롤리딘;
N,N-다이메틸-4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N-메틸-1-피리딘-2-일-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)메탄아민;
1-사이클로헥실-N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)메탄아민;
N,N-다이메틸-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)아제티딘-3-아민;
N,N,N'-트라이메틸-N'-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄-1,2-다이아민;
N,N-다이메틸-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아제티딘-3-아민;
N-(3-{4-[4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)사이클로뷰탄아민;
3-{4-[4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-N-에틸-N-메틸프로판-1-아민;
N-사이클로뷰틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N-사이클로펜틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N-(사이클로프로필메틸)-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N-사이클로헥실-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
1-(4-{4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민;
N,N-다이메틸-1-(4-{4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민;
1-[3-(4-{4-[(다이메틸아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페녹시)프로필]피롤리딘-3-올;
1-[4-(4-{3-[(2R,6S)-2,6-다이메틸몰폴린-4-일]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N,N-다이메틸메탄아민;
1-[(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]피페리딘;
1-[3-({4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐}싸이오)프로필]피롤리딘;
(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올; N-에틸-N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아세트아마이드;
N,N-다이메틸-1-[4-(4-{3-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메탄아민;
N-[(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아세트아마이드;
N-[(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]에탄아민;
N-메틸-N-[(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]에탄아민;
N-에틸-N-[(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아세트아마이드;
N-메틸-N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민;
N-에틸-N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민;
4-(3-{4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)싸이오몰폴린;
N-에틸-N-[(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]에탄아민;
N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민;
4-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일) 메톡시]피리딘;
4-[3-(4-{1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]사이클로헥실}페녹시)프로필]몰폴린; 4-(3-{4-[1-(피페라진-1-일카보닐)사이클로헥실]페녹시}프로필)몰폴린;
(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올;
4-[3-(4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페녹시)프로필]몰폴린;
4-(3-{4-[4-(피페라진-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)몰폴린;
4-[(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘;
4-[(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]몰폴린;
4-{4-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-1-아이소프로필피페리딘;
4-[4-(1-메틸-3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴;
4-(4-{3-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴;
4-{4-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴;
4-{4-[(1-프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴;
(3R)-N,N-다이메틸-1-[3-(4-{4-[(메틸아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페녹시)프로필]피롤리딘-3-아민;
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-N-메틸메탄설폰아마이드;
(3R)-1-{3-[4-(4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-일)페녹시]프로필}-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민;
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-N,N',N'-트라이메틸유레아;
(3R)-N,N-다이메틸-1-(3-{4-[4-(1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)피롤리딘-3-아민;
(3R)-N,N-다이메틸-1-(3-{4-(4-(몰폴린-4-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)피롤리딘-3-아민;
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-N-메틸피리미딘-2-아민;
(3R)-N,N-다이메틸-1-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)피롤리딘-3-아민;
1-아이소프로필-4-{4-[4-(피페리딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘;
4-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]몰폴린;
N-아이소프로필-4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N*4*-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피리딘-3,4-다이아민; 및
N*2*-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피리딘-2,3-다이아민.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 이후 실시예 란에 기술되어 있다. 염 형태가 실시예에서 수득되는 경우, 본 발명의 화합물은 예를들면 다음과 같은 유리 염기를 포함한다:
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민; {4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민; 및
다이메틸-{4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 특히 바람직한 보기는 다음과 같다:
{4-[4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}다이메틸-아민;
다이메틸-{4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민;
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민;
다이메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민;
{4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민;
다이메틸-{4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민;
1-메틸-4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피페라진;
(R)-2-메톡시메틸-1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피롤리딘;
(S)-2-메톡시메틸-1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피롤리딘;
1-{4-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페리딘;
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민;
아이소프로필-메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민;
1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피롤리딘;
4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}-몰폴린;
(2-메톡시에틸)-메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민;
4-[4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴;
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 아마이드;
N-메틸-1-{1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-사이클로헥실}메탄아민;
N-에틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민;
N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민;
N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민;
4-{4-[(1-사이클로뷰틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴;
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐]-N,N-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐]-N,N-다이에틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐}피롤리딘;
4-메틸-2-[4-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1,3-싸이아졸;
2-[4-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-1,3-싸이아졸;
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-N-메틸아민;
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-N-에틸아민;
N-{[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}피리미딘-2-아민;
N-{[4-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}피리미딘-2-아민;
1-(4-{4-[(1-사이클로펜틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민;
3-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-{[메틸({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아미노]메틸}페놀;
N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)사이클로펜탄아민;
2-[메틸({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아미노]에탄올;
N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)사이클로프로판아민;
1-(3-{4-[4-(아지리딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)피롤리딘;
N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민;
1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민;
N,N-다이메틸-1-(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민;
N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)사이클로헥산아민;
1-[3-({4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐}싸이오)프로필]피롤리딘;
1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)피페리딘-4-올:
1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸;
4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)헥산-1-아민;
1-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)메탄아민;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-에틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)뷰탄-1-아민;
4-{4-(4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-1-아이소프로필피페리딘;
3-{[메틸({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아미노]메틸}페놀;
4-[(4-{4-[(1-사이클로펜틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]몰폴린;
N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)펜탄-1-아민;
4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N,N-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N,N-다이메틸-1-(4-{4-[3-(1,4-옥사제판-4-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민;
N,3,3-트라이메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)뷰탄-1-아민;
4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N-아이소프로필테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
1-메틸-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1,4-다이아제페인;
1-사이클로뷰틸-4-{4-[4-(1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘;
N-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일) 메틸]피리딘-2-아민;
N-메틸-1-{4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄아민;
1-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]-4-메틸피페라진;
1-사이클로펜틸-N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)메탄아민;
4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N-에틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
N-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리미딘-2-아민;
N,N-다이에틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
4-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]몰폴린;
4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
1-사이클로뷰틸-4-{4-(4-(4-메틸-1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘;
4-[(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]몰폴린;
1-아이소프로필-4-{4-[4-(1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘;
1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민;
1-에틸-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피페라진;
N-에틸-N-메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
1-(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민;
1-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-4-메틸피페라진;
1-(사이클로프로필메틸)-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진;
N,N-다이메틸-1-{4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄아민;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4카복스아마이드;
1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피페라진;
1-에틸-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진;
4-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]몰폴린;
N-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-3-아민;
1-메틸-4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}카보닐)피페라진;
1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다졸;
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민;
1-아이소프로필-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진;
1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
N-({4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민;
1-프로필-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피페라진;
N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리다진-4-아민;
N-에틸-4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
1-메틸-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피페라진;
1-프로필-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진;
N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민;
4-{4-[4-(아제티딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-1-아이소프로필피페리딘;
1-(2-메톡시에틸)-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진;
2-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}피리딘;
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리다진-4-아민;
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민;
4-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]몰폴린;
1-메틸-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)-1,4-다이아제페인
4-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)-1,4-옥사제페인;
1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피페리딘;
1-메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴;
1-(3-{4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)피롤리딘;
2-(메틸싸이오)-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1 H-이미다졸;
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴;
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-3-아민;
6-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-3-아민;
N-[(4-{4-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민;
N,N-다이메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드;
4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸;
1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)피페라진;
1-아이소프로필-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴;
5-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1,3-옥사졸;
1-아세틸-4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)피페라진;
4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메톡시)피리딘;
1-아세틸-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진;
N-({4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민;
1-[3-(4-{4-[(다이메틸아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페녹시)프로필]-N,N-다이메틸아제티딘-3-아민;
1-(3-{4-[4-(아제티딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)피롤리딘;
N-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민;
N-{[4-(4-{3-[사이클로뷰틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}피리딘-2-아민;
N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-3-아민;
4-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)몰폴린;
N,N-다이메틸-1-(4-{4-(3-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민;
1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘;
4-({4-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)몰폴린;
2-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1H-이미다졸;
4-(3-{4-[4-(피페라진-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)-1,4-옥사제페인;
4-[3-(4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페녹시)프로필]-1,4-옥사제페인;
4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}피리미딘;
4-메틸-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다졸;
4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1H-이미다졸;
4-[4-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸]-몰폴린.
본 발명의 또 다른 구체예는 본원에 기술된 중간체이다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 이것의 산부가 및 염기 염을 포함한다.
적당한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 이러한 것의 보기로서 아세트산염, 아스파르산염, 안식향산염, 베실레이트, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실레이트, 시트르산염, 에디실레이트, 에실레이트, 폼산염, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 헥사플루오로인산염, 히벤산염, 염산염/염화물, 브롬산염/브롬화물, 요오드산염/요오드화물, 이세싸이오산염, 락트산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메실레이트, 메틸황산염, 나프틸산염, 2-나프실레이트, 니코틴산염, 질산염, 오로테이트, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산화수소/이인산화수소, 사카레이트, 스테아르산염, 석신산염, 타타르산염, 토실레이트 및 트라이플루오로아세트산염을 들 수 있다.
적당한 염기염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 이러한 것의 보기로서 알루미늄, 아르기닌, 벤즈아씬, 칼슘, 클로린, 다이에틸아민, 다이올라민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 들 수 있다.
산 및 염기의 헤미염은 예를들면 헤미황산염 및 헤미칼슘염을 형성할 수 있다.
적당한 염에 대한 연구는 스탈(Stahl) 및 베르무스(Wermuth)의 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]에 기술되어 있다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하기 세 방법 중 1종 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 1의 화합물과 바라는 산 또는 염기를 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 1의 화합물의 적당한 전구물질로부터 산 또는 염기 반응성 보호기를 제거하거나, 또는 바라는 산 또는 염기를 사용하여 적당한 환식 전구물질(예, 락톤 또는 락탐)을 개환시키는 반응; 또는
(iii) 적당한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적당한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 1의 화합물의 염을 다른 염으로 전환시키는 반응.
상기 세 개의 반응 모두는 전형적으로 용액 중에서 실시된다. 형성된 염은 침전되어 여과에 의해 수취되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 형성된 염의 이온화 정도는 완전한 이온화 내지 거의 비이온화되는 정도이다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 화학량논적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자(예, 알콜)를 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우 사용된다.
전술된 용매화물과는 다르게, 약물 및 호스트가 화학량논적 또는 비화학량논적 양으로 존재하는 약물-호스트 포함 복합체, 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 화학량논적 또는 비화학량논적 양일 수 있는 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 형성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나 또는 비이온화될 수 있다. 이러한 복합체에 대한 연구는 할레블리안(Haleblian)의 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288(August 1975)]에 기술되어 있다.
이후, 화학식 1의 화합물에 대한 언급에는 이것의 염, 용매화물 및 복합체 및 상기 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전술된 화학식 1의 화합물(이것의 모든 다형체 및 결정체 포함), 이후 기술되는 이것의 전구약물 및 이성체(예, 광학, 기하학 및 호변이성체 포함) 및 화학식 1의 동위원소적 표지 화합물을 포함한다.
기술된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 소위 '전구약물'이 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 약물학적 활성 그 자체가 거의 없거나 또는 없는 화학식 1의 특정 유도체는 신체 내에 또는 신체 상에 투여할 때 예를들면 가수분해적 분할에 의해 바라는 활성을 갖는 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로서 지칭된다. 또한, 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
예를들면, 본 발명에 따른 전구약물은 예를들면 분드가르드(H. Bundgaard)의 문헌["Design of Prodrugs" (Elsevier, 1985)]에 기술된 바와 같이, 화학식 1의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 '전구-잔기(pro-moieties)'로서 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 특정 잔기로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 보기로서 다음을 들 수 있다:
(i) 화학식 1의 화합물이 카복실산 작용기(-C(O)OH)를 함유하는 경우, 이것의 에스터, 예를들면, 화학식 1의 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 (C1-C8)알킬에 의해 치환된 화합물;
(ii) 화학식 1의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이것의 에터, 예를들면, 화학식 1의 화합물의 알콜 작용기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸에 의해 치환된 화합물; 및
(iii) 화학식 1의 화합물이 일급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR; 여기서, R은 H가 아님)를 함유하는 경우, 이것의 아마이드, 예를들면 경우에 따라 화학식 1의 화합물의 아미노 작용기의 하나 또는 두 개의 수소가 (C1-C10)알카노일에 의해 치환된 화합물.
전술된 보기 및 다른 전구약물 유형의 보기에 따른 치환기의 추가의 예는 전술된 참조 문헌에서 찾을 수 있다.
더욱이, 화학식 1의 특정 화합물 그 자체가 화학식 1의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 대사산물, 예컨대 약물의 투여시 생체 내에서 형성된 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 몇몇 보기로서 다음을 들 수 있다:
(i) 화학식 1의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우, 이것의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH20H):
(ii) 화학식 1의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우, 이것의 하이드록시 유도체(-OR → -OH) ;
(iii) 화학식 1의 화합물이 3급 아미노기를 함유하는 경우, 이것의 2급 아미노 유도체(-NRaRb → -NHRa 또는 -NHRb);
(iv) 화학식 1의 화합물이 2급 아미노기를 함유하는 경우, 이것의 1급 유도체(-NHRa → -NH2);
(v) 화학식 1의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 이것의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH) ; 및
(vi) 화학식 1의 화합물이 아마이드 기를 함유하는 경우, 이것의 카복실산 유도체(-CONRcRd → COOH).
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 화학식 1의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 구조적 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환되는 경우, 호변이성질화가 발생할 수 있다. 이로인해 예를들면 이미노, 케토, 또는 옥심기를 함유하는 화학식 1의 화합물에서 양성자 호변이성질화, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질화 형태를 취할 수 있다.
하나 이상의 이성질화 유형을 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 1의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태 및 이것의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산부가 또는 염기염, 예컨대 d-락테이트 또는 l-라이신 또는 라세미, 예를들면 dl-타타레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
개별 거울상이성질체의 제조/유리에 대한 통상의 기술에는 광학적으로 순수한 적당한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미(또는 염 또는 유도체의 라세미)의 레졸류션이 포함된다.
다르게는, 라세미(또는 라세미 전구물질)는 적당한 광학 활성 화합물, 예를들면 알콜로 치환될 수 있거나, 또는 화학식 1의 화합물이 산 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우에는 타타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기로 치환될 수 있다. 결과의 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리되고 부분입체이성질체의 하나 또는 둘다는 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 수단에 의해 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이것의 키랄 전구물질)은 0 내지 50부피%(전형적으로 2 내지 20부피%)의 아이소프로판올 및 0 내지 5부피%의 알킬아민(전형적으로 0.1부피%의 다이에틸아민)을 함유한 탄화수소(전형적으로 헵탄 또는 헥산)로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피(전형적으로 HPLC)를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농축으로 풍부한 혼합물이 수득된다.
입체이성질체의 라세미 혼합물은 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다(예를들면,엘리엘(E. L. Eliel)의 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, New York, 1994)] 참조).
본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만 자연상태에서 주로 존재하는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 모든 약학적으로 허용되는 동위원소로 표지된 화학식 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되는 적당한 동위원소의 보기로서 수소의 동위온소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl; 불소의 동위원소, 예컨대 18F; 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I; 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 인의 동위원소, 예컨대 32P; 및 황의 동윈원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 1의 임의 동위원소로 표지된 화합물, 예컨대 방사성 동위원소를 결합하고 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 결합의 용이성 및 검출 수단의 준비 면에서 상기와 같은 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료학적 잇점, 예컨대 생체내에서의 반감기의 증가 또는 필요한 투여량의 감소를 제공하고, 따라서 경우에 따라 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유도를 조사하는 양전자 방출 토포그래피(PET)에 유용할 수 있다.
화학식 1의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기술 또는 수반되는 실시예 및 제조예에서 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 이미 사용된 비표지화 시약 대신에 적절한 동위원소적 표지화 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 약학적으로 허용되는 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소적으로 치환된 용매화물, 예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
화학식 1의 페놀 및 싸이오페놀의 유도체는 하기 예시적인 방법에 의해 기술된 바와 같은 통상적인 절차를 사용하여 제조될 수 있는데, R, X, Y, Z, m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 특별하게 언급되지 않는 한 상기에서 정의된 바와 같다.
X가 -CH2NR1R2인 화학식 1의 화합물은, 예컨대 문헌[Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1st Edition, 1989 VCH Publishers Inc]에 기술된 바와 같이, 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 작용기의 상호전환에 대한 표준 기술을 사용하여 화학식 2의 화합물로부터 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00011
상기 기술에는 다음을 포함한다:
1) 실온(약 20℃) 내지 환류 온도에서 선택적으로 아세트산의 첨가와 함께 적당한 용매(예, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란) 중에서 환원제(예, 폼산 또는 NaHB(OAc)3)를 사용하여 알데하이드 또는 케톤으로의 환원적 알킬화;
2) 실온(약 20℃) 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란) 중에서 알킬 할라이드 및 염기(예, 탄산칼륨, 포타슘 3급 뷰톡사이드)로의 알킬화;
3) 실온 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄) 중에서 설포닐 클로라이드 및 염기(예, 트라이에틸아민, N-에틸다이아이소프로필아민)로의 설포닐화;
4) 실온(약 20℃) 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, 아세토나이트릴) 중에서 할로헤테로방향족 또는 헤테로방향족 설폰산 화합물 및 염기(예, 탄산칼륨)로의 헤테로아릴화. 다르게는, 이러한 반응은 마이크로파 방사선하에, 다르게는 선택적으로 적당한 용매(예, N-메틸 피롤리디논, 아세토나이트릴)에서 염기로서 N-에틸다이 아이소프로필아민을 사용하여 실시될 수 있다;
5) 실온 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄 또는 물) 중에서 선택적으로는 염기(예, 트라이에틸아민) 또는 산(예, 아세트산)의 존재하에 다이알킬카바모일 클로라이드 또는 사이아네이트 염과의 유레아 형성;
6) 실온 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄)에서 다이알킬설파모일 클로라이드 및 염기(트라이에틸아민)와의 설포닐 유레아 형성;
7) 실온 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄) 중에서 활성화 산(예, 아실 클로라이드 또는 무수물) 및 염기(예, 트라이에틸아민)로의 아실화; 및
8) 실온 내지 환류 온도 하의 용매(예, 톨루엔) 중에서 선택적으로는 킬레이팅 리간드(예, BINAP)의 존재 및 적당한 염기(예, 소디움 3급 뷰톡사이드)의 존재하에서, 적당한 팔라듐 원(예, 트라이스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0))을 사용하여 할로헤테로방향족 화합물과의 팔라듐 촉매화 가교 커플링 반응.
R1 및 R2가 상술된 바와 같은 화합물을 제조하기 위해 연속적으로 이러한 변환을 실시할 수 있다.
화학식 2의 혼합물은, 실온 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(Et2O/다이클로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 아이소프로판올)의 존재하에서 적당한 환원제(예, LiAlH4 또는 PtO2와 같은 촉매의 존재하에서의 수소 가스)를 사용하여 하기 화학식 3의 대응하는 사이아노 유도체를 환원시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00012
상기 화학식 3의 화합물은 X가 CN 기인 화학식 1의 화합물에 실질적으로 상응한다.
Z가 0인 화학식 3의 화합물은, 실온 내지 환류 온도 하에 적당한 용매(예, 다이메틸폼아마이드) 중에서 염기(예, 탄산칼륨)의 존재 및 선택적으로는 첨가제(예, 요오드화 칼륨)의 존재하에서 R-RLG의 유도체(여기서, R-RLG는 할로, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기임)로 화학식 4의 대응하는 하이드록시 유도체를 알킬화함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00013
R이 전술된
Figure 112006081182932-PCT00014
구조의 기인 경우, R-RLG 구조의 유도체는 실온 내지 환류 온도 하에 적당한 용매(예, N,N-다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 아세톤/H2O) 중에서 선택적으로 첨가제(예, 오오드화 칼륨)의 존재하에 RLG-L-RLG 구조의 유 도체 및 염기(예, NaOH, Na2CO3, K2C03, Cs2CO3)를 사용하여 NHR7R8 구조의 대응하는 아미노 유도체를 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. NHR7R8 구조의 아미노 유도체는 상업적으로 시판되거나, 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 절차를 사용하여 제조된다.
R이 상기에서 정의된
Figure 112006081182932-PCT00015
구조의 기인 경우, R-RLG 구조의 유도체는 상업적으로 시판되거나 또는 당 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 문헌에 공지된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 4의 화합물은, Z가 0인 하기 화학식 5의 대응하는 유도체를 탈보호반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00016
(상기 식에서, RP는 보호기(예, 메틸, 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄 중에서 BBr3로 탈보호됨)이다).
화학식 5의 화합물은 상업적으로 시판되거나, 또는 실온 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸 피롤리디논) 중에서 선택적으로 첨가제(예, 요오드화 칼륨)의 존재하에서 하기 화학식 7의 화합물 및 염기(예, NaH)를 사용하여 하기 화학식 6의 화합물을 이중 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00017
(상기 식에서, RP는 전술된 바와 같다)
Figure 112006081182932-PCT00018
(상기 식에서, RLG는 전술된 바와 같다)
화학식 6 및 7의 화합물은 각각 상업적으로 시판되거나, 또는 당 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 문헌의 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
Z가 S인 화학식 3의 화합물은, Z가 S이고 Rp가 Me인 화학식 5의 화합물로부터 품머러(Pummerer) 재배열 후, 결과의 중간체를 화학식 R-RLG 유도체로 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 화학식 5의 화합물을 0℃의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄) 중에서 적당한 산화제(예, m-CPBA)로 처리하여 대응하는 황화물을 제조함으로써 달성된다. 이러한 중간체를 -15℃에서 적당한 용매(예, 아세토나이트릴) 중의 적당한 염기(예, 2,6-루티다인)의 존재하에 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리한 후, 0℃ 내지 실온에서 적당한 용매(예, N,N-다이메틸폼아마 이드) 중의 염기(예, 트라이에틸아민, 탄산칼륨)의 존재하에서 R-RLG와 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
다르게는, Z가 O인 화학식 3의 화합물은, 화학식 4의 화합물을 상업적으로 시판되거나 또는 당 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 문헌의 절차를 사용하여 제조되는 ROH 구조의 알콜 유도체로 0℃ 내지 환류 온도에서 적당한 용매(예, THF) 중의 미쓰노브(Mitsunobu) 시약(예, PPh3 및 DIAD)을 사용하여 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
또 다른 또는 더욱 편리한 방식으로 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 본원에서 언급된 각각의 공정을 다른 순서로 실시할 수 있다는 것을 당 기술분야의 숙련가들은 이해할 수 있을 것이다. 예를들면, Z가 O이고 X가 -CH2NR1R2인 화학식 1의 화합물은, 하기 화학식 8의 화합물을 전술된 R-RLG 또는 ROH 구조의 유도체로 화학식 3의 화합물의 제조를 위해 기술된 방법과 유사한 조건을 사용하여 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00019
화학식 8의 화합물은, 하기 화학식 9의 화합물을 보호기 및 R1 및 R2의 특성 에 따라 적절한 조건(예, Rp가 메틸이고, R1 및 R2가 (C1-C4)알킬인 경우 130℃에서 다이메틸폼아마이드 중의 NaSMe를 사용)을 사용하여 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00020
(상기 식에서, Rp는 전술된 바와 같다).
화학식 9의 화합물은, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 기술된 조건과 유사한 조건을 사용하여 화학식 10의 대응하는 아미노 유도체로부터 제조될 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00021
화학식 10의 화합물은, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 2의 제조를 위해 사용된 조건과 유사한 환원 조건을 사용하여 Z가 O인 화학식 5의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 다른 방식으로 제조함에 있어서, 상기 문단에서 기술된 각개의 공정 단계를 또 다른 또는 더욱 편리한 방식으로 실시하는 또 다른 보기로 서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하기 위해 사용된 조건과 유사한 조건을 사용하여 화학식 11의 화합물을 전술된 화학식 7의 화합물로 이중 알킬화시킴으로써 Z가 O인 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 들 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00022
화학식 11의 화합물은, 화학식 4의 화합물로부터 화학식 3의 화합물의 제조를 위해 사용된 조건과 유사한 조건을 사용하여 하기 화학식 12의 대응하는 하이드록시 유도체로부터 제조될 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00023
화학식 12의 화합물은 시판되거나, 또는 당 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 문헌의 절차를 사용하여 제조된다.
Z가 O이고, R이
Figure 112006081182932-PCT00024
구조의 기인 화학식 1의 화합물을 다른 방식으로 제조함에 있어서, 상기 문단에서 기술된 각개의 공정 단계를 실시하는 보기로서, R-RLG의 제조를 위해 전술된 조건과 유사한 조건을 사용하여 NHR7R8의 아미노 유도체로 화학식 13의 화합물을 반응시킴으로써 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 들 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00025
(상기 식에서, RLG는 전술된 바와 같다).
다르게는, 마이크로파 오븐을 사용하여 150 내지 200℃에서 5 내지 10분 동안 적당한 용매(예, N-메틸피롤리디논)중에서 NHR7R8 구조의 아미노 유도체 및 염기(예, 다이아이소프로필에틸아민)와 함께 화학식 13의 화합물을 가열시킴으로써 동일한 변환이 이루어질 수 있다.
Z가 O이고 X가 -CH2NR1R2이고 R1 및 R2가 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 또는 C원자가 N, O, S, SO 또는 SO2에 의해 대체될 수 있는 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클을 N원자와 함께 형성하는 화학식 1의 화합물은, 0℃ 내지 환류 온도하의 적당한 용매(예, EtOH) 중에서 선택적으로 루이스산(예, Ti(OiPr)4)의 존재하에 NHR1R2 구조의 아미노 유도체 및 환원제(예, NaHB(OAc)3)와 하기 화학식 14의 화합물을 환원적으로 아민화함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00026
화학식 14의 화합물은, -78℃ 내지 실온(약 20℃) 하의 적당한 용매(예, 톨루엔)에서 환원제(예, 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드)를 사용하여 Z가 O인 화학식 3의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식 14의 화합물은, 0℃ 내지 환류 온도하의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄) 중에서 산화제(예, 피리디늄 클로로크로메이트)를 사용하여 Z가 O이고 X가 -CH2OH인 화학식 1의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
X가 -CH2OH인 화학식 1의 화합물은, -78℃ 내지 환류 온도 하의 적당한 용매(예, 테트라하이드로푸란)중에서 환원제(예, LiAlH4)를 사용하여 X가 -C(O)O(C1-C4)알킬인 화학식 1의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
X가 -C(O)O(C1-C4)알킬인 화학식 1의 화합물은, 당 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 절차를 사용하여 X가 COOH인 화학식 1의 화합물을 에스터화함으로써 제조할 수 있다. 예를들면, 에스터화 반응은, 0℃ 내지 환류온도에서 선택적으로 부가적인 용매(예, 다이클로로메탄)의 존재하에 카복실산(예, 싸이오닐 클로라이드) 및 HO(C1-C4)알킬을 활성화시킬 수 있는 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
X가 C(O)OH인 화학식 1의 화합물은, 전술된 화학식 3의 화합물을 0℃ 내지 환류 온도하의 선택적으로 적당한 조용매(예, 다이옥세인)의 존재하에서 무기산(예, 농축된 수성 HCl)으로 가수분해시켜 제조할 수 있다.
m 및 p 둘다가 2이고 Z가 O이고 Y가 CH(OH)인 화학식 1의 화합물은, 0℃ 내지 환류 온도하의 적당한 용매(예, Et2O)에서 m 및 p 둘다가 2이고 Y가 C=O인 화학식 1의 화합물을 환원제(예, LiAlH4)를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
m 및 p 둘다가 2이고 Z가 O이고 Y가 C=O인 화학식 1의 화합물은, 100℃ 내지 환류 온도하의 적당한 용매(예, 다이메틸설폭사이드/물)에서 하기 화학식 15의 화합물을 염화나트륨으로 처리함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00027
화학식 15의 화합물은, 실온 내지 환류 온도하의 적당한 용매(예, 1,2-다이메톡시에탄)에서 화학식 16의 화합물을 염기(예, NaH)로 처리하여 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00028
화학식 16의 화합물은 실온 내지 환류 온도하의 적당한 용매(예, 메탄올/아 세토나이트릴)에서 전술된 화학식 11의 화합물을 메틸 아크릴레이트 및 염기(예, 벤질트라이메틸암모늄 하이드록사이드)로 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
X가 -CONH2인 화학식 1의 화합물은 실온 내지 100℃에서 전술된 화학식 3의 화합물을 폴리인산 또는 보론 트라이플루오라이드-아세트산 복합체로 처리하여 제조될 수 있다.
X가 -CONR3R4인 화학식 1의 화합물은, 0℃ 내지 환류 온도하의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄)에서 카복실산을 활성화할 수 있는 시약(예, 싸이오닐 클로라이드) 및 이어서 HNR3R4 구조의 아미노 유도체와 X가 COOH인 화학식 1의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 상기 산은 실온의 적당한 용매(예, 다이클로로메탄, N,N-다이메틸폼아마이드)에서 커플링제(예, TBTU, O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)의 존재하에서, 선택적으로는 적당한 부가제(예, 1-하이드록시벤조트라이아졸) 및 염기(예, 트라이에틸아민)의 존재하에 HNR3R4 구조의 아민 유도체로 처리될 수 있다.
X가 CH2NR1R2인 화학식 1의 화합물은, 실온 내지 50℃의 적당한 용매(예, 테트라하이드로푸란)의 존재하에서 X가 -CONR3R4이고 NR1R2이 NR3R4인 화학식 1의 화합물을 환원제(예, 리튬 알루미늄 하이드라이드)를 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 -CH2-O-(C1-C4)알킬인 화학식 1의 화합물은, 실온 내지 환류 온도하의 적당한 용매(다이메틸폼아마이드) 중에서 X가 -CH2-OH인 화학식 1의 화합물을 RLG(C1-C4)알킬의 유도체(RLG는 전술된 바와 같음) 및 염기(예, NaH)를 사용하여 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
X가 -CH2-O-het2인 화학식 1의 화합물은, 실온 내지 환류 온도하의 용매(예, 톨루엔)에서 선택적으로는 킬레이팅 리간드(예, BINAP)의 존재 및 적당한 염기(예, 소디움 3급-뷰톡사이드)의 존재하에 적당한 팔라듐 원(예, 트라이스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0))을 사용하여 할로헤테로방향족 화합물과의 팔라듐 촉매화 가교 커플링에 의해 X가 -CH2-OH인 화학식 1의 화합물을 RLGHet2 구조의 유도체로 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
X가 het1인 화학식 1의 화합물은, 문헌[Heterocyclic Chemistry, J. A. Joule and K. Mills, 4th Edition, Blackwell publishing, 2000] 또는 [Comprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Press]에 기술된 바와 같은 일반적인 헤테로사이클릭 텍스트에 기술된 바와 같이, 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 X가 COOH인 화학식 1의 화합물로부터, 다르게는 화학 식 3 또는 14의 화합물로부터 제조될 수 있다.
X가 선택적으로 치환된 2-싸이아졸일이고, Z가 O인 화학식 1의 화합물은, 하기 화학식 17의 화합물을 환류하에 적당한 용매(EtOH) 중에서 적당한 시약(예, 브로모아세트알데하이드 다이메틸 아세탈, 클로로아세톤) 및 HCl로 처리함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006081182932-PCT00029
화학식 17의 화합물은 60℃에서 Z가 O인 화학식 3의 화합물을 다이에틸다이싸이오포스페이트 및 물과 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 -CH2-het1(상기 Het1은 N-결합됨)인 화학식 1의 화합물은, X가 -CH2-NH2인 화학식 1의 화합물로부터 문헌[Heterocyclic Chemistry, J. A. Joule and K. Mills, 4th Edition, Blackwell publishing, 2000] 또는 [Comprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Press]에 기술된 바와 같은 일반적인 헤테로사이클릭 텍스트에 기술된 바와 같이, 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
X가 -CH2-het1(상기 Het1은 C-결합됨)인 화학식 1의 화합물은, 안트-아이스 터트(Arndt-Eistert) 합성(문헌[Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th edition, Wiley-Interscience publication, 1992)]를 사용하는 CH2 동족화의 두 단계 공정 후, 당 기술분야의 숙련가에게 공지된 카복실산으로부터 헤테로사이클을 형성하는 대한 표준 절차에 따라 X가 -COOH인 화학식 1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
설파이드 기를 함유하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 전구물질은, 예를들면 문헌[Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1st Edition, 1989 VCH Publishers Inc.]에 기술된 바와 같이, 당 기술분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 기술에 따라 대응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화시킬 수 있다.
당 기술분야의 숙련가에게 의해 이해되는 바와 같이, 화학식 1의 특정 화합물은 표준 화학 변환 방법을 사용하여 화학식 1의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 것의 보기로서, 아민 작용기의 아실화 및 설폰화(예, 실시예 166, 229, 230 참조), 환원 아민화 반응(예, 실시예 167, 168 참조), 알킬화(예, 실시예 228 참조) 또는 할로 원자의 수소화(예, 실시예 202, 203 참조)를 들 수 있다.
당 기술분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 상술된 공정을 실시하는 과정에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있다.
이러한 작용기의 보기로서 하이드록실, 아미노 및 카복실산을 들 수 있다. 하이드록실에 대한 적당한 보호기는 트라이알킬실릴 및 다이아릴알킬실릴(예, 3급-뷰틸다이메틸실릴, 3급-뷰틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴), 알킬(예, 메틸 또 는 메톡시에틸) 및 테트라하이드로피라닐을 들 수 있다. 아미노에 대한 적당한 보호기는 3급-뷰틸옥시카보닐, 9-플루오렌일메톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다. 카복실산에 대한 적당한 보호기는 (C1-C4)알킬 또는 벤질 에스터이다.
작용기의 보호 및 탈보호 반응은 전술된 임의 반응 단계 전과 후에 일어날 수 있다.
보호기의 도입 및 제거는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J. W.F. McOmie, Plenum Press (1973), Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T. W. Greene & P. G.M. Wutz, Wiley-Interscience Publication, (1991) 및 Protecting Groups, P.J. Kocienski, Thieme, 1994]에 상세하게 기술되어 있다.
또한, 화학식 1의 화합물 및 이것의 제조를 위한 중간체는 재결정 및 크로마토그라피와 같은 다양한 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다.
화학식 1의 화합물, 이것들의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 유도된 형태는, 히스타민 H3 수용체가 관련되거나 또는 이러한 수용체의 작동작용 또는 길항작용이 이로운 다양한 질환의 치료 및 예방에 적합한 가치있는 약학적으로 활성인 화합물이다.
약학적 용도로서 사용되고자 하는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이것들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를들면 고형 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득 될 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조를 이러한 목적에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여(예, 이것들의 임의 조합으로서) 투여할 수 있다. 일반적으로, 이것들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 결합되어 제제로서 투여될 수 있다. 본원에서 용어 "부형제'는 본 발명의 화합물 이외의 임의 성분을 기술하기 위해 본원에서 사용된다. 이러한 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여 형태의 특성과 같은 인자에 따라 크게 좌우될 것이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 후술되는 청구범위의 임의 한항에서 정의된, 화학식 1의 화합물 또는 이것들의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 이것의 제조 방법은 당 기술 분야의 숙련가에게 알려져 있다. 이러한 조성물 및 이것의 제조 방법은 예들들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼켜서 화합물이 위장관에 주입되며, 볼 또는 설하 투여가 사용되며 이로인해 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 주입된다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지(액체-충전된 것 포함), 츄잉, 다미립자 및 나노미립 자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름, 난형, 분무, 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용되며, 전형적으로, 담체, 예를들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로즈, 또는 적당한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제제는 또한 예를들면 사세으로부터 고형물의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 빠른 용해 및 빠른 분해 투여 형, 예를들면 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기술된 투여형으로 사용될 수 있다.
정제 투여형에 있어서, 용량에 따라 다르지만, 약물은 투여형의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 투여형의 5 내지 60중량%를 차지한다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 보기로서는, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 소디움 카복시메틸 셀룰로즈, 칼륨 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 소디움, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 소디움 알기네이트 등을 들 수 있다. 일반적으로, 붕해제는 투여형의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%의 양으로 포함된다.
정제 제제에 응축성을 부여하기 위해 결합제가 일반적으로 사용된다. 적당한 결합제는 미세결정질 셀룰로즈, 젤라틴, 슈가, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토오즈(일수화물, 분무건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소비톨, 미세결정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 표면활성제, 예컨대 소디움 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80; 및 활제(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재시, 표면활성제는 정제의 0.2 내지 5중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 활제는 정제의 0.2 내지 1중량%로 포함될 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네숨 스테아레이트와 소디움 라우릴 설페이트와의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 포함한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛차단제이다.
예시적인 정제는 약 80중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 결합제는 정제를 형성하기 위해 직접적으로 압착되거나 롤러에 의해 압착될 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 다르게는 정제화되기 전에 습식, 건식 또는 용융-그래뉼, 용융 응고 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 심지어 캡슐 화될 수 있다.
정제 제제는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
사람 또는 수의학적 용도를 위한 소모가능한 경구 필름은 전형적으로 빠르게 용해되거나 점착성일 수 있는 유연한 수-가용성 또는 수-팽창성 얇은 필름 투여형으로서, 전형적으로 화학식 1의 화합물, 필름 성형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제(humectant), 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도 개질제 및 용매를 포함한다. 이러한 제제의 일부 성분은 하나 이상의 기능을 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물은 수-가용성 또는 불용성일 수 있다. 수-가용성 화합물은 전형적으로 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로 20 내지 50중량%의 용질를 포함한다. 덜 가용성인 화합물은 조성물에 더큰 비율의 용질, 전형적으로 88중량% 까지의 용질을 포함할 수 있다. 다르게는, 화학식 1의 화합물은 다미립자 비이드 형태일 수 있다.
필름 성형 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 전형적으로 0.01 내지 99중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제 및 향미 증진제, 보존제, 타액분비 자극제, 냉각제, 조-용매(오일 포함), 유화제, 벌크제, 소포제, 계면활성제 및 맛차단제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 배킹 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수용성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이러한 것은 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코팅 건조기에서 실시되거나 또는 동결 건조 또는 진공화에 의해 실시될 수 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 적당한 변형된 방출 제제는 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산, 및 삼투성 및 코팅된 입자와 같은 다른 적당한 방출 기술의 상세한 설명은 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, by Verma et al (2001)]에 기술되어 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 국제특허공개 제 00/35298 호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류에, 근육 또는 내부 조직에 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적당한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적당한 장치는 침(마이크로침 포함) 주입기, 침이 없는 주입기 또는 주입 기법을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예를들면 염, 카보하이드레이트 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유하는 수용액이지만, 일부 용도에서는 이것들은 멸균의 비수성 용액으로서 또는 피로겐이 없는 멸균 수와 같은 적당한 비히클과 결합하여 사용되는 건조형태로서 제제화될 수 있다.
예를들면, 동결건조에 의한 멸균 조건하에서의 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 약학적 기법을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 1의 화합물의 용해도는, 용해도 증진제의 결합과 같은 적절한 제제 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로서 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다. 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 주입 장소에 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 보기로서 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락트산-코글라이콜산)(PGLA) 미소구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피하적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플런트, 스폰지, 섬유, 붕대, 및 마이크로유화액이다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 무기질 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜이다. 침투 증진제가 결합될 수 있다(예컨대 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조).
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전리요법, 포노포레시 스(phonophoresis), 소노포레시스(sonophoresis), 및 미소침 또는 침이 없는(예, 상표명 파우더젝(Powderject), 바이오젝(Bioject) 등) 주입법에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로서 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고서, 무수 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태(단독, 또는 락토오즈와의 무수 블렌드 중에서와 같은 혼합물 형태로서, 또는 예를들면 포스파타이딜클로린과 같은 포스포리피드와 혼합된 혼합 성분 입자로서)로, 또는 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(바람직하게는 미세 미스트를 형성하기 위한 일렉트로하이드로다이나믹(electrohydrodynamics)를 사용하는 아토마이저) 또는 네블라이저로부터의 에어로졸 분무 형태로 경비로 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 경비 사용에 있어서, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네블라이저는, 예컨대 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 추진제를 분산, 용해 또는 방출시키는 적당한 또 다른 시약 및 선택적인 계면활성제(예컨대 소르비탄 트라이올레이트, 올레산 또는 올리고락트산)을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입(전형적 으로 5마이크론 미만)에 의한 전달을 위해 적당한 크기로 미분화될 수 있다. 이것은 나선형 젯 밀링, 유상 젯 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조와 같은 적절한 분쇄 방법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토오즈 또는 전분 같은 적합한 분말 베이스 및 l-루이신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토오즈는 무수물이거나 또는 일수화물 형태(바람직하게는 후자)일 수 있다. 다른 적당한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토오즈, 소비톨, 자일리톨, 프락토즈, 슈크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.
미세 미스트를 제조하기 위해 일렉트로하이드로다이나믹스를 사용하는 아토마이저에 사용하기 적당한 용액 제제는 작동당 본 발명의 화합물을 1㎍ 내지 20mg로 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1㎕ 내지 100㎕이다. 전형적인 제제는 화학식 1의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균 수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신에 사용될 수 있는 또 다른 용매는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜이다.
흡입 또는 경비 투여를 위해 사용하고자 하는 본 발명의 상기 제형에 적합한 향미제(예, 메탄올 및 레보멘톨) 또는 감미제(예, 사카린 또는 사카린 소디움)가 첨가될 수 있다.
흡입/경비 투여를 위한 제제는 예를들면 PGLA를 사용하여 즉시 방출형 및/또 는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
건조 분말 흡입제 및 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브의 수단에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 화학식 1의 화합물 1㎍ 내지 4000㎍를 함유한 계량된 투여량 또는 퍼프가 투여되도록 조정될 수 있다. 전체 일일 투여량은 전형적으로 1㎍ 내지 20mg으로서, 하루를 통해 1회 투여량 또는 더욱 일반적으로는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를들면 좌제, 페사리 또는 관장제 형태로 직장적으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코어 버터가 전형적인 좌제 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질내 투여를 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 또한, 전형적으로 미분된 현탁액 또는 pH-조정된 등장성 멸균 염수의 점적약의 형태로, 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 또는 귀에 투여하기에 적당한 다른 제제들은 연고, 생물 분해성(예, 흡수성 겔 스펀지, 콜라겐) 및 비-생물 분해성(예, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 니오솜(niosome) 또는 리포솜과 같은 미립자 또는 소포 시스템을 포함한다. 가교 결합된 폴리아크릴산, 폴리바이닐알코올, 히알루론산, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 또는 메틸 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈성 중합체, 또는, 예 를 들어, 겔성 검(gelan gum)과 같은 헤테로폴리사카라이드 중합체와 같은 중합체들이 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼합될 수 있다. 이러한 제제들은 또한 전리요법에 의해 전달될 수도 있다.
눈/귀에 투여하기 위한 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형된 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형된 방출 제제는 지연방출형, 서방성 방출형, 맥동 방출형, 제어방출형, 타겟 방출형 및 프로그램화 방출형을 포함한다.
본 발명의 화합물들은, 전술한 임의 투여 방식에 사용되기 위해 그들의 가용성, 용해도, 맛-차단성, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, 사이클로덱스트린 및 이의 적당한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 같은 가용성 고분자체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여 형태 및 투여 방식에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 내포 및 비내포 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화의 대안으로서 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제, 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 알파, 베타 및 감마 사이클로덱스트린이 이러한 목적으로 가장 일반적으로 사용되며, 이들의 예는 국제특허출원(WO) 제 91/11172 호, 제 94/02518 호, 및 제 98/55148 호에서 찾을 수 있다.
예를 들어, 특정 질병 또는 증상의 치료를 목적으로 활성 화합물들의 조합물을 투여하는 것이 바람직한 경우, 본 발명의 범위 내에서 본 발명에 따른 화합물을 하나 이상 함유하는 둘 이상의 약학 조성물들을 이러한 조성물들의 공동 투여에 적 당한 키트의 형태로 편리하게 조합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 키트는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 하나 이상 함유하는 둘 이상의 별개의 약학 조성물들과, 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷과 같은, 상기 조성물들을 별도로 보관하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등을 포장하기 위해 사용되는 공지된 블리스터 팩(blister pack)을 들 수 있다.
본 발명의 키트는, 예를 들어, 경구 및 비경구와 같은 상이한 투여 형태로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 별개의 조성물들을 투여하거나, 또는 별개의 조성물들을 서로에 대하여 적정하는데 특히 적당하다. 환자가 잘 순응하도록 돕기 위해서, 상기 키트에는 전형적으로 투약 지시를 포함하고 소위 메모리 에이드(memory aid)가 제공될 수도 있다.
사람에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물들의 총 일일 투여량은 물론 투여 방식에 따라 다르지만 전형적으로 0.001mg 내지 2000mg이다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는 1mg 내지 2000mg의 총 일일 투여량을 필요로 하지만, 정맥내 투여의 경우에는 0.01mg 내지 100mg만을 필요로 한다. 총 일일 투여량을 한번에 또는 분할하여 투여할 수 있으며, 의사의 재량에 따라, 본원에서 제시된 전형적인 범위 밖에 있을 수도 있다.
이러한 투여량은 약 60kg 내지 70kg의 몸무게를 가진 평균적인 사람을 기준으로 한 것이다. 유아 및 노인과 같이 몸무게가 상기 범위 밖에 있는 환자의 경우에도 의사가 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
의문을 피하기 위해, 본원에서 "치료"는 치유, 완화 및 예방 치료에 관련된 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도된 형태 또는 조성물은, 특히 바라는 치료학적 최종 결과를 얻기 위해 환자에게 공동으로 투여되는 하나 이상의 부가적 치료제와의 조합물로서 또한 사용될 수 있다. 더 많은 제 2의 부가적인 치료제는 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물, 또는 본 기술 분야에서 공지된 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 리간드일 수도 있다. 더욱 전형적으로, 더 많은 제 2의 치료제는 서로 다른 종류의 치료제들로부터 선택될 것이다.
본원에서 사용된 용어인 "공동 투여", "공동 투여된" 및 "와 조합하여"는 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제에 적용되는 것으로, 다음 사항들을 의미하도록 의도되고, 이러한 사항을 지칭하며, 이러한 것들을 포함한다:
· 화학식 1의 화합물(들) 및 치료제(들)이 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 단일 투여 형태로 상기 성분들을 함께 제제화할 때, 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 동시에 투여하는 것;
· 치료가 필요한 환자에 의해 실질적으로 동시에 복용되는 별도의 투여 형태로 화학식 1의 화합물(들) 및 치료제(들)이 서로 별도로 제제화되고 상기 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출될 때, 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합 물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 실질적으로 동시에 투여하는 것;
· 각 투여 사이에 상당한 시간 간격을 가지면서 치료가 필요한 환자에 의해 연속적으로 수회 복용되는 별도의 투여 형태로 화학식 1의 화합물(들) 및 치료제(들)이 서로 별도로 제제화되고 또한 상기 성분들이 실질적으로 서로 달리 환자에게 방출될 때, 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 순차적으로 투여하는 것; 및
· 화학식 1의 화합물(들) 및 치료제(들)이 제어된 방식으로 방출되는 단일 투여 형태로 상기 성분들이 함께 제제화되어 이들이 환자에게 동시에 및/또는 다른 시기에 동시에, 연속적으로, 및/또는 중복적으로 투여될 때, 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 순차적으로 투여하는 것.
상기 조합물의 투여에서 각 부분은 동일한 또는 다른 방식으로 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물(들), 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물과의 조합으로 사용될 수 있는 다른 치료제의 적당한 보기로서 다음을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다:
· 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘 및 세티리진과 같은 히스타민 H1 수용체 길항제,
· H4 수용체 길항제,
· 히스타민 H2 수용체 길항제,
· LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4, 특히 몬테루카스트의 길항제를 포함하는, 류코트라이 엔 길항제,
· PDE4 억제제 또는 PDE5 억제제와 같은 포스포다이에스터라제 억제제,
· 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 지프라시돈과 같은 신경 전달 물질 재흡수 억제제,
· 5-지방산소화효소(5-LO) 억제제 또는 5-지방산소화효소 활성화 단백질(FLAP) 길항제,
· 충혈완화를 위한 α1- 및 α2-아드레날린수용체 작용제 혈관수축제 교감신경흥분제,
· 무스카린 M3 수용체 길항제 또는 콜린억제제,
· β2-아드레날린수용체 작용제,
· 테오필린,
· 소디움 크로모글라이케이트,
· COX-1 억제제(NSAID) 및 COX-2 선택적 억제제,
· 경구 또는 흡입 글루코코티코스테로이드,
· 내생 염증성 실체에 대하여 활성적인 단일 클론 항체,
· 항-종양 괴사 인자(항-TNF-α) 작용제,
· VLA-4 길항제를 포함하는 응착 분자 억제제,
· 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제,
· 면역억제제,
· 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제,
· 타치카이닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제,
· 엘라스타아제 억제제,
· 아데노신 A2a 수용체 작용제,
· 유로키나제의 억제제,
· D2 작용제와 같은, 도파민 수용체에 작용하는 화합물,
· IKK 억제제와 같은 NFκβ 경로의 조절자,
· 점액용해제 또는 진해제로 분류될 수 있는 작용제,
· 항생제,
· p38 MAP 키나아제, syk 키나아제 또는 JAK 키나아제 억제제와 같은 시토카인 신호전달 경로의 조절자,
· HDAC(히스톤 데아세틸라제) 억제제, 및
· PI3 키나아제 억제제.
본 발명에 따라, 다음에 열거된 것들과 화학식 1의 화합물들의 조합이 바람직하다:
· 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘 및 세티리진과 같은 히스타민 H1 수용체 길항제,
· 히스타민 H4 수용체 길항제,
· 히스타민 H2 수용체 길항제,
· LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4, 특히 몬테루카스트의 길항제를 포함하는, 류코트리엔 길항제,
· 포스포다이에스터라제 PDE4 억제제,
· 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 지프라시돈과 같은 신경 전달 물질 재흡수 억제제.
화학식 1의 화합물은 H3 수용체와 상호 작용하는 능력을 가지고 있으며, 따라서 H3 수용체가 모든 포유류의 생리 기능에서 작용하는 필수적인 역할 때문에, 추가로 후술되는 바와 같이, 광범위한 치료 용도를 가지고 있다. 본 발명에 따라, H3 리간드는 H3 수용체 길항제, 작용제 및 역 작용제를 포함하도록 의도되었다. 본 발명에 따라 치료하기에 적합한 징후들을 위해, H3 길항제가 가장 적당할 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 의약으로 사용되기 위한, 본원에서 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태는 H3 수용체가 관련된 질병, 질환 및 증상의 치료에 사용되기 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 또한 다음에 열거된 것들로 구성되는 군으로부터 선택되는 질병, 질환 및 증상의 치 료에 사용되기 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물에 관한 것이다:
· 중추 신경계의 질병: 수면 장애, 편두퉁, 운동 장애, 스트레스-유발 불안, 정신 장애, 간질, 알츠하이머병 또는 경미한 인지 장애와 같은 인지 결핍 장애, 우울증, 기분 장애, 정신 분열, 불안증, 주의력 결핍 과잉 운동 장애(ADHD), 정신장애, 비만, 어지럼증, 현기증, 간질, 동요병;
· 염증성 질환;
· 호흡기 질환(성인 호흡 장애 증후군, 급성 호흡 장애 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비강염), 알러지, 알러지-유발 기도 반응, 알러지성 비염, 바이러스성 비염, 비-알러지성 비염, 통년성 및 계절적 비염, 코막힘, 알러지 울혈;
· 성욕 감퇴 장애, 성 흥분 장애, 오르가슴 장애 및 성 통증 장애를 포함하는 여성 성기능 이상
· 남성 성욕 장애, 남성 발기 부전, 조루증과 같은 남성 오르가슴 장애를 포함하는 남성 성기능 이상
· 심근 허혈 및 부정맥과 같은 심장 기능 이상
· 염증성 장 질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 질환
· 암
· 저혈압
· 통증 및
· 과민성 방광.
본 발명의 화학식 1 화합물은 알러지, 알러지-유발 기도 반응, 알러지성 비염, 바이러스성 비염, 비-알러지성 비염, 통년성 및 계절적 비염, 코막힘, 알러지성 울혈의 치료에 특히 적당하다.
본 발명의 또 다른 양태는 H3 리간드인 약물의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 H3 매개성 질병 및/또는 증상, 특히 상기에서 열거된 질병 및/또는 증상의 치료용 약물의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 성욕 감퇴 장애, 성 흥분 장애, 오르가슴 장애 및 성 통증 장애를 포함하는 여성 성기능 이상의 치료, 또는 남성 성욕 장애, 남성 발기 부전, 조루증과 같은 남성 오르가슴 장애를 포함하는 남성 성기능 이상의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
결과적으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 유도되는 형태 또는 조성물의 유효량을 사용하여, 사람을 비롯한 포유류를 치료하기 위한 특히 흥미로운 방법을 제공한다. 더욱 명확하게는, 본 발명은 사람을 비롯한 포유류에서의 H3 매개성 질병 및/또는 증상, 특히 상기에서 열 거된 질병 및/또는 증상을 치료하기 위한 특히 흥미로운 방법을 제공하며, 본 방법은 이러한 포유류에게 유효량의 화학식 1의 화합물, 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 유도되는 형태를 투여하는 것을 포함한다.
하기 실시예는 화학식 1의 페놀 및 싸이오페놀 유도체의 제조를 예시한 것이다:
용어 정의
APCI : 대기압 화학 이온화
아보셀(등록상표; Arbocel) : 필터제
BINAP : 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
BOC : 3급-뷰톡시카보닐
br : 넓은
CDI : 카보닐다이이미다졸
δ : 화학 시프트
d : 이중상태
△ : 가열
DCM : 다이클로로메탄
DIAD : 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DMF : N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO : 다이메틸설폭사이드
EDCI : WSCDI 참조
ESI+ : 전자스프레이 이온화 양성 스캔
ESI- : 전자스프레이 이온화 음성 스캔
h : 시간
HBTU : 0-(lH-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT : 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOBT : 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC : 고압 액체 크로마토그래피
후닝 염기(Hunig's base) : 다이아이소프로필에틸아민
m/z : 질량 전하비
min : 분
MS : 질량 스펙트럼
NH3 : 0.88 암모니아 수용액
NMM : N-메틸 몰폴린
NMR : 핵자기공명
q : 사중상태
s : 단중상태
STAB : 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드
t : 삼중상태
TBME : 3급-뷰틸 메틸 에터
TBTU : 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트
Tf : 트라이플루오로메탄설포닐
TFA : 트라이플루오로아세트산
THF : 테트라하이드로푸란
TLC : 박층 크로마토그래피
TosMIC : 토실메틸 아이소시아나이드
WSCDI : 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
중간체 1: 4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
DMF(50ml) 중의 4-메톡시페닐아세토나이트릴(10g, 67.9mmol)을 NaH(5.04g, 150mmol)의 DMF(50ml) 중의 현탁액에 ℃에서 N2(질소) 하에 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 30분동안 교반시켰다. 반응을 0℃에서 냉각시키고, 비스(2-클로로에틸)에터(10.7g, 74.7mmol)을 DMF(100ml) 중에서 80분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 1시간동안 교반시켰다. 반응을 물(200ml)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x300ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2x200ml) 및 염수(200ml)로 세정하고, MgS04(황산마그네슘)상에서 건조시키고, 여과시킨 후 에틸 아세테이트로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(17.2g, 100%).
중간체 2: 4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
보론 트라이브로마이드(DCM 중 1M, 262ml)를 4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(14.7g, 67.9mmol)의 DCM(294ml) 중의 용액에 0℃에서 N2하에 첨가하고 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 반응을 실온으로 가온시키고 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 드라이 아이스, 아세톤으로 -10 내지 0℃로 냉각시키고 포화 수성 중탄산나트륨(294ml)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 분리시키고 수성상을 DCM(3x250ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(10.8g, 78%).
중간체 3: 4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀
단계 1:
LiAlH4(79g, 2.08mol, 5eq)의 THF(900ml)중의 교반된 현탁액에 0 내지 5℃에서 질소 대기하에 4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(90g, 0.414mol)을 THF(900ml)에서 온도를 5 내지 10℃로 유지시키면서 25분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 반응의 완결시까지 교반시켰다. 수산화나트륨(2N, 850ml)을 적가하고, 결과의 고형물을 여과한 후, THF(2x800ml)로 세정하고, 유기물질을 40℃에서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(300ml)에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 40℃의 진공에서 농축시켜 {[4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아민을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(92g, 정량적).
단계 2:
{[4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아민(60g, 0.271mol)의 H20(444ml) 및 AcOH(213ml) 중의 용액에 폼알데하이드(H2O 중의 37%w/w 용액, 408 mL)을 충전시키고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 온도를 12℃ 이하의 온도로 유지하면서 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(345g, 1.626mol, 6eq)을 분액식으로 첨가하였다. 완결될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 수산화 나트륨(2M, 1000ml)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 DCM(4x250ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 30℃의 진공에서 농축시켜 {[4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}다이메틸아민을 황색 오일로서 수득하였다(53.5g, 80%).
단계 3:
소디움 싸이오메톡사이드(49.2g, 0.702mol, 5eq)의 DMF(140ml) 중의 현탁액에 {[4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}다이메틸아민(35g, 0.140mol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 130℃로 가열하였다. 반응의 완결되면, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(NH4Cl; 525ml)을 첨가하였다. 생성 물을 EtOAc(3x500ml)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켜 4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(중간체 3)을 잔류하는 DMF 및 EtOAc 함유하는 황색 고형물로서 수득하였다(35.7g, 108%).
중간체 4: 3-{4-[(다이메틸아미노)메틸]테트라하이드로-피란-4-일}페놀
단계 1:
DMF(50ml) 중의 3-메톡시페닐아세토나이트릴(10g, 67.9mmol)을 NaH(5.04g, 150mmol)의 DMF(50ml) 중의 현탁액에 0℃의 N2에서 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고 DMF(100ml) 중의 비스(2-클로로에틸)에터(10.7g, 74.7mmol)를 80분간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(500ml)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(3x50ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 에틸 아세테이트로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 : 에틸 아세테이트(90:10)로 극성을 증가시킨 헵탄으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질 혼합물을 정제하여 4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴을 수득하였다(4.1g, 28%).
단계 2:
0℃로 냉각된 LiAlH4(3.7 g, 96.7 mmol)의 다이에틸 에터(100 mL) 중의 교반된 현탁액에 4-(3-메톡시페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(4.2g, 19.3 mmol)의 다이에틸 에터(100 mL)중의 용액을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 다시 15분 동안 환류시켰다. 혼합물을 10℃로 냉각시킨 후 물, 수산화 나트륨(물 중의 15%w/v, 0.48 mL) 및 다시 물을 연속적으로 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 규조토 상에서 여과시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 95/5)로 정제하여 [4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로-피란-4-일]메틸아민을 수득하였다(4 g, 94%).
단계 3:
[4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로-피란-4-일]메틸아민(0.51 g, 2.3 mmol), 아세트산(0.535 mL, 9.2 mmol), 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.974 g, 4.6 mmol), 물(0.55 mL) 및 DCM(40 mL) 중의 폼알데하이드의 37% 용액의 혼합물을 72시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 유기상을 두 번 물로 세정하였다. 농축된 NaOH를 수성 상(pH 12)에 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 2번 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켜N-{[4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로-피란-4-일]메틸}-N,N-다이메틸아민을 오일로서 수득하였다(0.35 g, 61%).
단계 4:
소디움 싸이오메톡사이드(0.42 g, 6 mmol)의 DMF(1.2 mL) 중의 현탁액에 N-{[4-(3-메톡시페닐)테트라하이드로-피란-4-일]메틸}-N,N-다이메틸아민(0.3 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 65℃로 7시간동안 가열시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(6 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 0.25 g의 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물 및 HBr(3 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 NaHC03로 염기화한 후 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH(10% NH3))에 의해 정제하여 3-{4-[(다이메틸아미노)메틸]테트라하이드로-피란-4-일}페놀(0.100 g, 35.5%)을 수득하였다.
염화물(R-R LG , 여기서 R LG 은 염화물이다)의 합성에 대한 일반절차 A:
아민(1eq)을 반응 플라스크에 충전시킨 후 아세톤(3vol 또는 20vol), 5M NaOH 용액(1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(1.5 eq 또는 3eq)을 충전하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상을 분리하고, 아세톤 층을 진공에서 농축시켰다. 수성상을 2M HC1 용액으로 pH 1(약 10vol)로 산성화하였다. 농축액을 TBME(30vol)로 희석하고 물(15vol)로 세정하였다. 수성상을 TBME(2x15ml)로 추출하였다. 조합된 TBME을 2M HCl 용액(15ml)으로 세정하고, 제 1 산성 상과 조합하였다. 조합된 산성 층을 TBME(15vol)로 세정하고 4M NaOH 용액(약 40ml)로 pH 14로 염기화하였다. 수성 상을 TBME(3x30ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 후, TBME(5vol)로 세정하고 진공에서 농축시켜 필요한 염화물을 수득하였다.
일반절차 B:
Figure 112006081182932-PCT00030
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 염화물(378mg, 2.13mmol), DMF(10ml), 물(17ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 130℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(40ml)을 첨가하고, EtOAc(3x25ml)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물(2x25ml)로 세정하였다. 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔상의 크로마토그래피(용리액; 4% MeOH, 1% NH3, DCM 중)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
중간체 5: 1-(3-클로로-프로필)-피롤리딘
피롤리딘(10g, 0.14mol), 아세톤(28ml), 5M NaOH 용액(21ml) 및 1-브로모-3-클로로프로판(24.4g, 0.15mol)을 N2하에 8시간 동안 함께 교반시켰다. 유기층을 분리하고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 진공 증류(비점; 90℃/30mbar)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(11.7g, 57%)(무색 오일로서).
실시예 1: 다이메틸-{4-[3-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00031
3-[4-(다이메틸아미노)메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]페놀(0.1 g, 0.425 mmol)을, 1-(3-클로로프로필)피롤리딘(0.125 g, 0.85 mmol)을 사용하여 일반절차 B에 따라 알킬화하고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 바라는 화합물을 수득하였다(0.030 g, 20%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.27-7.18(m, 1H), 6.92-6.84(m, 2H), 6.75(dd, 1H), 4.05(t, 2H), 3.8-3.7(m, 2H), 3.55(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.6-2.5(m, 4H), 2.4(s, 2H), 2.15-1.85(m, 6H), 2.0(s, 6H), 1.85-1.75(m, 4H).
중간체 6: 1-(3-클로로-프로필)-2(R),5(R)-트랜스-다이메틸-피롤리딘
2(R),5(R)-트랜스-다이메틸-피롤리딘(0.75g, 7.56mmol), 아세톤(15ml, 20vol), 5M NaOH 용액(1.8ml, 1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(3.57g, 22.7mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.5g, 38%)(황색 오일로서).
실시예 2: (4-{4-(3-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-피란-4-일메틸)다이메틸아민
Figure 112006081182932-PCT00032
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(330mg, 1.43mmol), 1-(3-클로로-프로필)-2,5-트랜스-다이메틸-피롤리딘(221mg, 1.26mmol), DMF(7.6ml) 및 K2C03(790mg, 5.72mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 실리카상의 크로마토그래피(용리액; 95:4:1(DCM, MeOH, NH3))에 의해 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(180mg, 34%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.08-3.95(m, 2H), 3.79-3.70(m, 2H), 3.59-3.49(m, 2H), 3.11-3.00(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.54(m, 1 H), 2.40(s, 2H), 2.14-1.81(m, 8H), 1.96(s, 6H), 1.44-1.31(m, 2H), 0.97(d, 6H).
중간체 7: 1-(3-클로로-프로필)-2-메틸-피롤리딘
2-메틸피롤리딘(0.9g, 10.6mmol), 아세톤(18ml, 20vol), 5M NaOH 용액(2.50ml) 및 1-브로모-3-클로로프로판(5g, 31.8mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(1g, 59%)(담황색 오일로서).
실시예 3: 다이메틸-(4-{4-[3-(2-메틸-피롤리딘-l-일)-프로폭시]-페닐}-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민
Figure 112006081182932-PCT00033
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 1-(3-클로로-프로필)-2-메틸-피롤리딘(344mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 실 리카상의 크로마토그래피(용리액 95:4:1(DCM, MeOH, NH3))에 의해 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(120mg, 16%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.08-3.96(m, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 3.18(td, 1H), 2.98(m, 1H), 2.40(s, 2H), 2.29(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.16-1.62(m, 10H), 1.96(s, 6H), 1.42(m, 1H),1.09(d, 3H).
중간체 8: 1-(3-클로로-프로필)-2,6-시스-다이메틸-피페리딘
단계 1:
2,6-시스-다이메틸-피페리딘(1.0g, 8.83mmol), K2C03(1.52g, 1.25eq) 및 3-브로모프로판올(6.14g, 44.2mmol, 4vol)을 100℃에서 2시간동안 함께 반응시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, DCM(20ml)로 희석시키고 2M HCl 용액(20ml)으로 켄칭시켰다. 수성 물질을 DCM(2x20ml)로 추출하고 2M NaOH 용액(약 15ml)을 사용하여 pH 14로 염기화하였다. 수성 물질을 DCM(3x20ml)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 DCM로 세정하고 진공에서 농축시켜 1-(프로판-1'-올)-2,6-시스-다이메틸-피페리딘을 수득하였다(1.22g, 81 %)(담황색 오일로서).
단계 2:
1-(프로판-1'-올)-2,6-시스-다이메틸-피페리딘(1.22g, 7.12mmol)을 DCM(24ml)에 용해시키고 0 내지 5℃로 N2하에 냉각시켰다. 싸이오닐 클로라이 드(1.04ml, 14.25mmol)을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시킨 후 30분 동안 교반시켰다. 반응을 2M HCl 용액(25ml)으로 켄칭시켰다. 수성 상을 DCM(25ml)로 추출하고, 5M NaOH 용액(약 25ml)을 사용하여 pH 14로 염기화하였다. 수성상을 TBME(3 x25ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, TBME로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.26g, 93%)(황색 오일로서).
실시예 4: (4-{4-[3-(2,6-다이메틸일피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-피란-4-일메틸)다이메틸-아민
Figure 112006081182932-PCT00034
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 1-(3-클로로-프로필)-2,6-시스-다이메틸-피페리딘(410mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 실리카상의 크로마토그래피(용리액; 95:4:1(DCM, MeOH, NH3))에 의해 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(280mg, 33.9%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.93(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.95(t, 2H), 2.51-2.36(m, 2H), 2.40(s, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.96(s, 6H), 1.93-1.82(m, 4H), 1.74-1.51(m, 3H), 1.41-1.21(m, 3H), 1.13(d, 6H).
중간체 9: 4-(3-클로로-프로필)-싸이오몰폴린
싸이오몰폴린(5g, 49mmol), 아세톤(15ml, 3vol), 5M NaOH 용액(11.8ml) 및 1-브로모-3-클로로프로판(11.6g, 73.5mmol, 1.5eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(8.5g, 96%)(담황색 오일로서).
실시예 5: 다이메틸-{4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00035
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(1000mg, 4.25mmol), 4-(3-클로로-프로필)-싸이오몰폴린(764mg, 2.13mmol), DMF(20ml), 및 K2C03(2,34g, 17mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 실리카상의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(95:5:1))에 의해 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(320mg, 20%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 3.99(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.79-2.64(m, 8H), 2.55(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.16-2.04(m, 2H), 2.01-1.82(m, 4H), 1.97(s, 6H).
실시예 6: 다이메틸-(4-{4-[3-(1-옥소싸이오몰폴린-4-일)프로폭시]페닐}-테트라하 이드로피란-4-일메틸)아민
Figure 112006081182932-PCT00036
다이메틸-{4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민(300mg, 0.792mmol) 및 TFA(0.99ml)을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 트라이플루오로-퍼아세트산(4M, 0.77ml)[27.5% H202(0.94ml)을 TFA(1.56ml)에 첨가하여 제조된 4M 용액]을 첨가하고 반응을 0 내지 5℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(6ml)로 희석시키고, NaOH(2M, 8ml)로 염기화시키고 DCM(2x20ml)으로 추출하였다. DCM 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(96:4:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 61 %)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.01(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 3.15-3.02(m, 2H), 2.93-2.79(m, 4H), 2.72(dt, 2H), 2.64(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.16-1.82(m, 6H), 1.97(s, 6H).
실시예 7: (4-{4-[3-(1,1-다이옥소-싸이오몰폴린-4-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-피란-4-일메틸)다이메틸-아민
Figure 112006081182932-PCT00037
다이메틸-{4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민(300mg, 0.792mmol) 및 TFA(0.99ml)을 0 내지 5℃로 냉각시키고 트라이플루오로-퍼아세트산(4M, 0.77ml)을 첨가하고 반응을 밤새 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 DCM(6ml)로 희석시키고, NaOH(2M, 8ml)로 염기화시키고 DCM(2x20ml)로 추출하였다. DCM 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(96:4:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(151mg, 46%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.22(d, 2H), 6.85(d, 2H), 4.01(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 3.10-2.97(m, 8H), 2.72(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.14-1.82(m, 6H), 1.97(s, 6H).
중간체 10: 1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-올
4-하이드록시피페리딘(3g, 30mmol), 아세톤(60ml, 20vol), 5M NaOH 용액(7.2ml) 및 1-브로모-3-클로로프로판(14.2g, 90mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 28%)(담황색 오일로서).
실시예 8: 1-{3-[4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)페녹시]-프로 필}-피페리딘-4-올
Figure 112006081182932-PCT00038
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-올(378mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 EtOAc(30ml)에 용해시키고, NaOH(2M, 2x20ml) 및 물(25ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 35℃의 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(411 mg, 51 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.00(t, 2H), 3.80-3.65(m, 3H), 3.55(td, 2H), 2.85-2.73(m, 2H), 2.52(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.22-1.82(m, 10H), 1.97(s, 6H), 1.66-1.54(m, 2H), 1.52(br s, 1H).
중간체 11: 1-(3-클로로-프로필)-4-메톡시-피페리딘
4-메톡시-피페리딘(1.5g, 13mmol), 아세톤(30ml, 20vol), 5M NaOH 용액(3.13ml) 및 1-브로모-3-클로로프로판(6.14g, 39mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.5g, 60%)(담황색 오일로서).
실시예 9: (4-{4-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-다이메틸-아민
Figure 112006081182932-PCT00039
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 1-(3-클로로-프로필)-4-메톡시-피페리딘(410mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 실리카상의 크로마토그래피(용리액; 95:4:1(DCM: MeOH: NH3))에 의해 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(415mg, 50%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.00(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 3.34(s, 3H), 3.22(m, 1H), 2.83-2.71(m, 2H), 2.51(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.23-1.81(m, 10H), 1.97(s, 6H), 1.67- 1.53(m, 2H).
중간체 12: 2-[1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-일]-에탄올
4-피페리딘 에탄올(0.9g, 7.5mmol), 아세톤(18ml, 20vol), 5M NaOH 용액(1.8ml) 및 1-브로모-3-클로로프로판(3.54g, 22.5mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.6g, 37%)(오렌지색 오일로서).
실시예 10: 2-(1-{3-[4-(4-다이메틸아미노메틸테트라하이드로피란-4-일)페녹시]프로필}피페리딘-4-일)에탄올
Figure 112006081182932-PCT00040
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(288mg, 1.22mmol), 2-[1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-일]-에탄올(252mg, 1.22mmol), DMF(8ml) 및 K2C03(674mg, 4.88mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(96:4:1))로의 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다(180mg, 36%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 3.99(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.70(t, 2H), 3.55(td, 2H), 2.98-2.88(m, 2H), 2.49(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.14-1.82(m, 6H), 1.97(s, 6H), 1.75-1.15(m, 10H).
중간체 13: 1-(3-클로로-프로필)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘
단계 1:
THF(25ml) 중의 N-Boc-4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘(5g, 21.8mmol)을 NaH(1.47g, 43.7mmol)의 THF(75ml) 중의 현탁액에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간동안 교반시키고 MeI(2.72ml, 43.7mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응을 물(100ml)로 켄칭시키고DCM(3x100ml)로 추출하였다. 조합된 DCM층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여 과시키고, DCM으로 세정한 후 진공에서 농축시켰다. 조질 반응물(7.5g)을 EtOH(150ml) 중의 3M HCl 용액으로 12시간 동안 처리하였다. 반응을 진공에서 농축시키고 톨루엔(2x150ml)으로 공비증류하여 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드를 수득하였다(3.5g, 89%)(담황색 고형물로서).
단계 2:
4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드(1.5g, 8.4mmol), 아세톤(30ml, 20vol), 5M NaOH 용액(6.03ml, 3.6eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(3.96g, 25.1mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.6g, 88%)(담황색 오일로서).
실시예 11: [4-(4-{3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일메틸]-다이메틸-아민
Figure 112006081182932-PCT00041
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 1-(3-클로로-프로필)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘(466mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(96:4:1))로의 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다(409mg, 46%)(황색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 3.99(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 3.41(t, 2H), 3.33(s, 3H), 2.97-2.86(m, 2H), 2.49(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.15-1.78(m, 8H), 1.97(s, 6H), 1.74-1.17(m, 7H).
중간체 14: 1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-카복실산 아마이드
피페리딘-4-카복실산 아마이드(0.5g, 3.90mmol), 아세톤(1.5ml, 3vol), 5M NaOH 용액(1.20ml, 1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(0.50ml, 5.04mmol, 1eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.16g, 20%)(담황색 오일로서).
실시예 12: 1-{3-[4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112006081182932-PCT00042
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-카복실산 아마이드(436mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 실리카상의 크로마토그래피(용리액; 95:4:1(DCM:MeOH:NH3))에 의해 처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(175mg, 20%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 5.44(br s, 1H), 5.25(br s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 3.03-2.93(m, 2H), 2.51(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.22-1.66(m, 13H), 1.97(s, 6H).
중간체 15: 4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스터
피페라진-1-카복실산 에틸 에스터(3.0g, 18.9mmol), K2C03(2.8g, 1.1eq), DMF(30ml,10vol) 및 1-브로모-3-클로로프로판(1.8ml, 18.9mmol, 1eq)을 실온에서 밤새 함께 반응시켰다. 반응을 물(100ml)로 켄칭시키고 DCM(3x50ml)으로 추출하였다. 조합된 DCM 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.1g, 70%)(담황색 오일로서).
실시예 13: {3-[4-(4-다이메틸아미노메틸테트라하이드로피란-4-일)페녹시]-프로필}피페라진-1-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006081182932-PCT00043
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스터(499mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2CO3(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시 켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; (DCM 중의 10% MeOH))의 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다(276mg, 26%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.14(q, 2H), 4.01(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.60-3.42(m, 6H), 2.54(t, 2H), 2.47-2.36(m, 4H), 2.40(s, 2H), 2.16-1.82(m, 6H), 1.97(s, 6H), 1.26(t, 3H).
중간체 16: (3-클로로-프로필)-다이에틸-아민
다이에틸-아민(7.27ml, 70mmol), 아세톤(15ml, 3vol), 5M NaOH 용액(16.8ml, 1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(16.5g, 105mmol, 1.5eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(6.2g, 59%)(무색 오일로서).
실시예 14: {3-[4-(4-다이메틸아미노메틸테트라하이드로피란-4-일)페녹시]-프로필}다이에틸-아민
Figure 112006081182932-PCT00044
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), (3-클로로-프로필)-다이에틸-아민(319mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; 3%EtOH:1%NH3, DCM 중)로의 정제에 의해 담황색의 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(160mg, 22%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.00(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.61(t, 2H), 2.54(q, 4H), 2.40(s, 2H), 2.15-1.82(m, 6H), 1.97(s, 6H), 1.02(t, 6H).
중간체 17: 2-[(3-클로로-프로필)-에틸-아미노]-에탄올
2-에틸아미노 에탄올(6.2g, 70mmol), 아세톤(18ml, 3vol), 5M NaOH 용액(16.8ml, 1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(16.5g, 105mmol, 1.5eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.5g, 39%)(무색 오일로서).
실시예 15: 2-({3-[4-(4-다이메틸아미노메틸테트라하이드로피란-4-일)-페녹시]프로필}에틸아미노)에탄올
Figure 112006081182932-PCT00045
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), 2-[(3-클로로-프로필)-에틸-아미노]-에탄올(353mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유리된 물질을 실리카상의 크로마토그래피(용리액; 95:4:1(DCM:MeOH:NH3))로의 처리에 의해 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 19%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.00(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.60-3.49(m, 4H), 2.68(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.59(q, 2H), 2.40(s, 2H), 2.14-1.82(m, 6H), 1.97(s, 6H), 1.62(br s, 1H), 1.03(t, 3H).
중간체 18: (3-클로로-프로필)-아이소프로필-메틸-아민
아이소프로필메틸아민(4g, 56mmol), 아세톤(12ml, 3vol), 5M NaOH 용액(13.44ml, 1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(13.22g, 84mmol, 1.5eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.8g, 66%)(무색 오일로서).
실시예 16: {3-[4-(4-다이메틸아미노메틸테트라하이드로피란-4-일)페녹시]-프로필}아이소프로필메틸아민
Figure 112006081182932-PCT00046
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(500mg, 2.13mmol), (3-클로로-프로필)-아이소프로필-메틸-아민(318mg, 2.13mmol), DMF(10ml) 및 K2C03(1.18g, 8.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(96:3:1))로의 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 43%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.00(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.83(sep, 1H), 2.55(t, 2H), 2.40(s, 2H), 2.22(s, 3H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.96(s, 6H), 2.00-1.82(m, 4H), 1.00(d, 6H).
중간체 19: 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘
피롤리딘(10.4g, 0.15mol), 아세톤(200ml), 5M NaOH 용액(35ml) 및 1-브로모-2-클로로에탄(62.9g, 0.44mol)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켰다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.0g, 10%)(담황색 오일로서).
실시예 17: 다이메틸-{4-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00047
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(389mg, 1.65mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘(210mg, 1.57mmol), DMF(4.5ml) 및 K2C03(885g, 6.40mmol)을 30분 동안 130℃로 가열시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고; 물(9ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x4.5ml)로 추출하였다. 유기상을 염수(10ml), NaOH 용액(2M, 10ml) 및 물(10ml)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM: MeOH:NH3(98:1:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 크로마토그래피로 처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 27%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.21(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.10(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.89(t, 2H), 2.67-2.58(m, 4H), 2.40(s, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.97(s, 6H), 1.88(ddd, 2H), 1.84-1.77(m, 4H).
중간체 20: 1-(3-클로로-2-메틸-프로필)-피롤리딘
피롤리딘(3.0g, 42mmol), 아세톤(60ml), 5M NaOH 용액(10ml) 및 1-브로모-3-클로로-2-메틸-프로판(21.7g, 0.13mol)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.9g, 58%)(담황색 오일로서).
실시예 18: 다이메틸-{4-[4-(2-메틸-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아민
Figure 112006081182932-PCT00048
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(0.91g, 3.87mmol), 1-(3-클로로-2-메틸-프로필)피롤리딘(500mg, 3.10mmol), DMF(5ml) 및 K2C03(2.14g, 15.50mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 유기상을 2M NaOH(3x20ml) 및 물(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과시키고 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)로 용리하면서 실리카 상에서 칼럼크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(464mg, 42%)(담황색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.00(dd, 1H), 3.80- 3.70(m, 3H), 3.55(td, 2H), 2.59-2.43(m, 5H), 2.40(s, 2H), 2.33(dd, 1H), 2.21-2.04(m, 3H), 1.97(s, 6H), 1.88(ddd, 2H), 1.82-1.70(m, 4H), 1.08(d, 3H).
중간체 21: 메탄설폰산 1-아이소프로필-피페리딘-4-일 에스터
단계 1:
4-하이드록시피페리딘(2.13g, 21.1mmol), K2CO3(5.83g, 2eq), 2-브로모프로판(11.2g, 91 mmol, 4.3eq) 및 MeOH(21.3ml)을 밤새 함께 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 2M HCl 용액(40ml)으로 켄칭시킨 후 TBME(40ml)로 추출하였다. 수성상을 2M NaOH 용액으로 pH 14로 염기화하고, DCM(9x 50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘을 수득하였다(2.41 g, 80%)(담황색 오일로서).
단계 2:
1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘(1g, 6.98mmol), DCM(10ml) 및 트라이에틸아민(1.08ml, 7.68mmol)을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 메실 클로라이드(0.54ml, 6.98mmol)을 N2하에서 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 포화 NaHC03(20ml)로 켄칭시키고 수성상을 DCM(2x5ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.55g, 100%)(담황색 오일로서).
실시예 19: {4-[4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}다이메틸-아민
Figure 112006081182932-PCT00049
DMF(2ml) 중의 4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(532mg, 2.26mmol)을 NaH(100mg, 2.5mmol)의 DMF(2ml) 중의 용액에 실온에서 질소 가스(N2)하에 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반시키고, 메탄설폰산 1-아이소프로필-피페리딘-4-일 에스터(400mg, 1.81mmol)의 DMF(1.3ml) 중의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 75℃로 가열시키고 6시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, TBME(20ml), 물(10ml) 및 5M NaOH 용액(10ml)으로 희석시켰다. 유기층을 2.5M NaOH(2x20ml) 및 염수(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응물을 DCM:MeOH:NH3(98:1:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(113mg, 17%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.27(m, 1H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.85-2.68(m, 3H), 2.45-2.32(m, 2H), 2.40(s, 2H), 2.14- 1.94(m, 4H), 1.96(s, 6H), 1.93-1.75(m, 4H), 1.06(d, 6H).
중간체 22: 메탄설폰산 1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일 에스터
단계 1:
4-하이드록시피페리딘(2.08g, 21.2mmol), 탄산칼륨(K2CO3; 5.86g, 2eq), 사이클로펜틸브로마이드(11.51g, 77.6mmol, 3.7eq) 및 MeOH(20.8ml)을 함께 밤새 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 2M HCl 용액(40ml)으로 켄칭시키고 TBME(40ml)로 추출하였다. 수성상을 2M NaOH 용액으로 pH 14로 염기화하고 DCM(4 x50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 1-사이클로펜틸-4-하이드록시피페리딘을 수득하였다(2.55g, 71%)(담황색 오일로서).
단계 2:
1-사이클로펜틸-4-하이드록시피페리딘(1g, 5.91mmol), DCM(10ml) 및 트라이에틸아민(0.91ml, 6.5mmol)을 0 내지 5℃로 냉각시키고 메실 클로라이드(0.46ml, 5.91mmol)를 질소 가스하에서 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 포화 NaHC03(20ml)로 켄칭시키고 수성상을 DCM(2x5ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.38g, 95%)(담황색 오일로서).
실시예 20: {4-[4-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4- 일메틸}다이메틸아민
Figure 112006081182932-PCT00050
DMF(2ml) 중의 4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(487mg, 2.07mmol)을 NaH(100mg, 2.5mmol)의 DMF(2ml) 중의 용액에 실온에서 질소대기 하에 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반시키고, 메탄설폰산 1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일 에스터(409mg, 1.65mmol)의 DMF(1.5ml) 중의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 75℃로 가열시키고, 6시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 TBME(20ml), 물(10ml) 및 5M NaOH 용액(10ml)으로 희석하였다. 유기층을 2.5M NaOH(2x20ml) 및 염수(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM:MeOH:NH3(98:1:1)으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(78mg, 12%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.28(m, 1H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.52(p, 1H), 2.40(s, 2H), 2.37-2.25(m, 2H), 2.14-1.94(m, 4H), 1.96(s, 6H), 1.93-1.77(m, 6H), 1.76-1.34(m, 6H).
실시예 21: {3-[4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페녹시]-프로필}-아이소프로필-아민
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(730mg, 3.10mmol), 3-클로로-1-브로모프로판(980mg, 6.20mmol), DMF(10ml) 및 탄산칼륨(1.72g, 12.40mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH(20:1))에 의해 정제하여 브로모 및 클로로 페녹시 에터(250mg)의 혼합물을 수득한 후 다음 단계에서 사용하였다. 혼합물(250mg)을 아이소프로필 아민(34℃)(10ml, 40vol)으로 7일 동안 환류시켰다. 반응을 진공에서 농축시키고 2M NaOH(10ml)과 DCM(10ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM(3x10mL)로 추출하였다. 조합된 DCM층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(95:5:0)에서 DCM:MeOH:NH3(90:9:1)로 점차적으로 증가시킴)로 정제하여 담황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(180mg, 17%, 2단계에 걸쳐).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.20(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.03(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 2.89-2.76(m, 3H), 2.40(s, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.96(s, 6H), 1.88(ddd, 2H), 1.49(br s, 1H), 1.07(d, 6H).
실시예 22: 다이메틸-{4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00052
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(1.5g, 6.38mmol), 1-브로모-4-클로로뷰탄(1.5ml, 12.77mmol), DMF(20ml) 및 탄산칼륨(3.5g, 25.53mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 조질 생성물(900mg)의 일부를 용리액으로 에틸 아세테이트:헵탄(12:88)을 사용하여 알루미나 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 브로모 및 클로로 페녹시 에터(220mg)의 혼합물을 수득한 후 다음 단계에서 사용하였다. 정제된 혼합물(220mg, 0.68mmol) 및 피롤리딘(0.17ml, 2.03mmol)을 EtOH(3ml, 15vol)에서 밤새 교반시켰다. 반응을 진공에서 농축시키고 2M NaOH(10ml)와 에틸 아세테이트(10ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3x5ml)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(3x5ml)로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 에틸 아세테이트로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액; 95:3:2(DCM:MeOH:NH3))로 정제한 후, DCM:MeOH:NH3(96.5:3:0.5)로 용리하면서 제 2 칼럼으로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(134mg, 55%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 3.97(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 2.57-2.45(m, 6H), 2.40(s, 2H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.96(s, 6H), 1.92-1.65(m, 10H).
일반절차 C:
Figure 112006081182932-PCT00053
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(1eq), 알콜(R-OH)(0.8eq) 및 PPh3(1eq)을 THF(10vol)에서 함께 혼합하고 0℃에서 질소가스 하에 냉각시켰다. THF(10vol) 중의 DIAD(1eq)을 반응물에 천천히 첨가하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응을 2M HCl 용액(10vol)으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x10 vol)로 추출하였다. 수성상을 NaOH(약 30vol)을 사용하여 pH 14로 염기화하고 에틸 아세테이트(3x10 vol)로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액; DCM 중의 10% MeOH)에 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 23: 2,2-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-올
피롤리딘(1.82g, 25mmol), 탄산칼륨(3.0g, 1.04eq), 3-브로모-2,2-다이메틸-프로판-1-올(8.45g, 50mmol, 2eq)을 밤새 90℃에서 함께 가열시켰다. 반응을 실온 으로 냉각시키고 2M HCl 용액(50ml)으로 켄칭시킨 후 TBME(3x50ml)로 추출하였다. 수성상을 2M NaOH 용액으로 pH 14로 염기화한 후 DCM(3x50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.03g, 26%)(담황색 오일로서).
실시예 23: {4-[4-(2,2-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}-다이메틸-아민
Figure 112006081182932-PCT00054
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(0.28g, 1.19mmol), 2,2-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-올(0.15g, 0.96mmol), PPh3(0.31g, 1.19mmol), THF(3ml) 및 DIAD(0.24ml, 1.19mmol)을 일반절차 C에 따라 함께 반응시켰다. 조질 물질을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)으로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(85mg, 24%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(d, 2H), 6.91(d, 2H), 3.84-3.69(m, 4H), 3.69-3.54(m, 2H), 2.67-2.56(m, 4H), 2.50(s, 2H), 2.44(s, 2H), 2.18-2.08(m, 2H), 2.01(s, 6H), 1.92(ddd, 2H), 1.79-1.67(m, 4H), 1.04(s, 6H).
중간체 24: 4-피롤리딘-1-일-뷰탄-2-올
피롤리딘(2ml, 24mmol), THF(20ml) 및 메틸 바이닐케톤(2.5ml, 31mmol)을 함께 혼합하고 밤새 교반하였다. NaBH4(1.17g, 31mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(20ml)로 켄칭시키고 TBME(2x20ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, TBME로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(94:5:1)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.3g, 38%).
실시예 24: 다이메틸-{4-[4-(1-메틸-3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00055
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(1.03g, 4.40mmol), 4-피롤리딘-1-일-뷰탄-2-올(0.5g, 3.50mmol), PPh3(1.15g, 4.40mmol), THF(10ml) 및 DIAD(0.86ml, 4.40mmol)을 일반절차 C에 따라 함께 반응시켰다. 조질 생성물을 아세토나이트릴/물/0.1% TFA(구배)로 용리시키면서 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(125mg, 10%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7.19(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.43(m, 1H), 3.75(dt, 2H), 3.60-3.51(m, 2H), 2.67-2.46(m, 6H), 2.40(s, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.97(s, 6H), 1.93-1.73(m, 8H), 1.31(d, 3H).
중간체 25: 3-피롤리딘-1-일-뷰탄-1-올
피롤리딘(28.15g, 0.4mol), 톨루엔(200ml), 촉매성 p-TsOH(200mg) 및 에틸 아세토아세테이트(20g, 0.15mol)를 질소 가스하에 3시간 동안 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 함께 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. NaBH4(3.1g, 82mmol)을 MeOH(50ml)에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시키켰다. 전술된 조질 생성물 일부(5g, 27mmol)를 MeOH(25ml)에서 반응 혼합물에 첨가하고 72시간 동안 교반시켰다. 반응을 NaOH(1%w/w, 50ml)의 수용액으로 켄칭시키고 진공에서 농축시켰다. 수성상을 TBME(3x50ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 TBME로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 3-피롤리딘-1-일-뷰탄산 에틸 에스터 및 잔류 TBME(3.5g)의 혼합물을 수득하였다. THF(20ml) 중의 혼합물(3.5g)을 LiALH4 용액(THF 중의 1M, 33.5ml, 33.5mmol)에 0 내지 5℃에서 질소 가스하에 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 NaOH의 수용액(1%w/w, 50ml)으로 0 내지 5℃에서 켄칭시키고 THF(3x20ml)로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 THF로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2g, 73%).
실시예 25: 다이메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-뷰톡시)-페닐]-테트라하이드로-피란- 4-일메틸}-아민
Figure 112006081182932-PCT00056
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(925mg, 3.93mmol), 3-피롤리딘-1-일-뷰탄-l-올(450mg, 3.14mmol), PPh3(1.03g, 3.93mmol), THF(9ml) 및 DIAD(0.77ml, 3.93mmol)를 일반절차 C에 따라 함께 반응시켰다. 조질 물질을 DCM:MeOH(99.5:0.5)로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(268mg, 24%)(무색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.21(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.11-3.97(m, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.66-2.52(m, 5H), 2.40(s, 2H), 2.19-2.05(m, 3H), 1.96(s, 6H), 1.93-1.70(m, 7H), 1.16(d, 3H).
실시예 26: 다이메틸-(4-{4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]페닐}-테트라하이드로피란-4-일메틸)아민
Figure 112006081182932-PCT00057
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(405mg, 1.72mmol), 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에탄올(178mg, 1.38mmol), PPh3(451mg, 1.72mmol), THF(8ml) 및 DIAD(348mg, 1.72mmol)을 일반절차 C에 따라 함께 반응시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(50:50)으로 용리시키면서 알루미나 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(130mg, 27%)(무색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.21(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.09-3.95(m, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 3.09(m, 1H), 2.40(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.30-1.99(m, 6H), 1.96(s, 6H), 1.93-1.63(m, 6H).
실시예 27: 4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00058
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(2g, 9.86mmol), 1-(3-클로로-프로필)-피롤리딘(2.33g, 15.78mmol), DMF(40ml) 및 탄산칼륨(5.45g, 39.44mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 조질 반응 생성물을 2M HCl 용액(200ml)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 세정하였다. 수성상을 2M NaOH(200ml)로 pH 14로 염기화하고 에틸 아세테이트(4x50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 에틸 아세테이트로 세정하고 진공에서 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 TBME(15ml) 및 헵탄(15ml)에서 슬러리화하고, 여과한 후 헵탄(8ml)으로 세정하고 필터 상에서 2시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(1.6g, 53%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.43(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.08-3.94(m, 4H), 3.64(dt, 2H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.46-2.36(m, 4H), 2.12-1.94(m, 4H), 1.87(p, 2H), 1.73-1.62(m, 4H).
다르게는, 4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴을 하기 단계에 의해 제조할 수 있다:
단계 1:
4-하이드록시벤질시아나이드(20 g, 0.15 mol)를 DMF(500 mL)에 용해시킨 후 탄산칼륨(41.4 g, 0.3 mol) 및 NaI(7.8 g, 0.052 mol)을 첨가한 후 60℃에서 3-(1-피롤리딘)-프로필클로라이드(26.5 g, 0.18 mol)를 적가하였다. 3시간 동안 90℃에서 가열을 계속한 후 혼합물을 밤새 60℃에서 가열시켰다. 반응이 완결되지 않았기 때문에 3-(1-피롤리딘)-프로필클로라이드(10g, 0.067 mol)을 다시 첨가하고, 6시간 동안 추가로 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 흡수시켰다. 유기층을 물로 세정한 후 마지막으로 염수로 세정하였다. 조질 [4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]아세토나이트릴을 실리카겔 칼럼 상에서 DCM/MeOH(9.5/0.5)에 의해 정제하였다, 수율: 25.5g(70 %).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.77(m, 4H); 1.98(m, 2H); 2.50(m, 4H); 2.59(t, 2H); 3.66(s, 2H); 4.00(t, 2H); 6.87(d, 2H); 7.19(d, 2H).
단계 2:
NaH(14.6 g, 0.61 mol)을 DMF(100 mL)에 현탁시켰다. [4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]아세토나이트릴(25.5 g, 0.10 mol)을 DMF(100 mL)에 용해시키고 NaH의 얼음 냉각된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후, 2-브로모에틸에터(36.2 g, 0.16 mol)을 DMF(200 mL)에서 얼음 냉각된 조건하에 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물에 부었다. 고형물을 여과하고, 물로 세정한 후 건조시키고, 결과의 고형물을 헥산 중의 5% EtOAc에서 세정하여 표제 화합물을 수득하였다(22 g, 67 %).
실시예 28: {4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112006081182932-PCT00059
0 내지 5℃에서 질소 대기 하에 LiAlH4(1.81g, 47.7mmol, 5eq) 의 Et20/DCM(1:1, 30mL) 중의 교반된 현탁액에 Et20/DCM(1:1, 30mL) 중의 4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(3g, 9.55 mmol)을 5 내지 10℃로 온도를 유지하면서 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 후 반응이 완결될 때까지 교반시켰다. 수산화 나트륨(2N, 15mL) 을 적가하고, 결과의 고형물을 여과시키고 Et20/DCM(1:1, 6x50mL)로 세정한 후 40℃의 진공에서 농축시켰다. 상기 반응으로부터의 조질 생성물의 일부(0.5 g, 1.57 mmol)를 다이옥세인(5mL)에 용해시키고 디이옥세인(1.18mL) 중의 4M HCl를 질소 대기하에서 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반시킨 후 N2(흡습성)의 블랭킷하에서 여과시키고, TBME로 세정한 후 40℃의 오븐에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(0.5g, 81 %).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ11.24(br s, 1H), 8.00(br s, 3H), 7.33(d, 2H), 6.98(d, 2H), 4.08(t, 2H), 3.76-3.63(m, 2H), 3.60-3.46(m, 2H), 3.45-3.18(m, 4H), 3.07-2.87(m, 4H), 2.25-1.77(m, 10H).
실시예 29: 다이메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00060
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(2.5g, 7.86 mmol), 아세트산(6ml), 및 물(12.5ml)의 혼합물에 폼알데하이드(11.5ml)를 첨가하고 15분 동안 교반시켰다. STAB(10g, 4.72mmol)를 분액식으로 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 수산화 나트륨(2M, 100ml)을 천천히 첨가하여 pH 9로 하였다. 결과의 혼합물을 DCM(3x100ml)로 추출하고 조합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 혼합물을 DCM:MeOH:NH3(95:4:1)로 용리시키면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(1.09g, 40%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.21(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.65(t, 2H), 2.56(br s, 4H), 2.40(s, 2H), 2.15-1.74(m, 10H), 1.97(s, 6H).
실시예 30: 4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00061
4-(4-하이드록시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.0 g, 5 mmol), 특허 DD 60557에 기술된 절차에 따라 수득된 1-(3-클로로프로필)피페리딘(1.2 g, 7.5 mmol), 탄산세슘(2.4g, 7.5 mmol), KI(1.2 g, 7.5 mmol)의 DMF(50 mL) 중의 혼합물을 밤새 70℃로 가열시켰다. 감압하에서 DMF를 제거한 후, 잔류물을 물로 켄칭하고 DCM로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(50 g, 실리카겔, DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.45 g, 88%).
분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 다이클로로메탄에서 에터/HCl 2M로 제조하고 에터에서 결정화하였다.
1H NMR(500MHz, CDC13) δ 12.14(bs, 1H), 7.32(d, 2H), 6.83(d,2H), 4.07-3.97(m, 4H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.57-3.48(m, 2H), 3.14-3.07(m, 2H), 2.67- 2.56(m, 2H), 2.45-2.36(m, 2H), 2.32-2.19(m, 2H), 2.06-1.92(m, 4H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.43-1.32(m, 1H).
실시예 31: {4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일} 메틸아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112006081182932-PCT00062
4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1.45 g, 4.4 mmol), 아이소프로판올(12 mL), 농축된 HCl(350 ㎕), 및 Pt02(115 mg) 의 혼합물을 교반시키고 대기압하의 50℃에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 규조토 상에서 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 혼합물에 용해시키고, NaOH(1 M)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 플래시 크로마토그래피(10 g 실리카겔, DCM/MeOH(10% NH3))에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다(0.650 g, 44.5%). 이후, 이것을 다이하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 10.66(bs, 1H), 7.74(bs, 3H), 7.32(d, 2H), 6.97(d, 2H), 4.07(t, 2H), 3.73-3.65(m, 2H), 3.47-3.28(m, 4H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.98-2.81(m, 4H), 2.25-2.16(m, 2H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.90-1.67(m, 7H), 1.44-1.31(m, 1H).
실시예 32: 다이메틸-{4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112006081182932-PCT00063
(0.50 g, 1.5 mmol)의 {4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민 다이하이드로클로라이드에 1.5 mL의 폼알데하이드(물중의 37%w/w 용액)를 첨가하였다. 1.9 mL의 폼산을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각한 후, 물을 첨가한 후, 혼합물을 에터로 추출하였다. NaOH을 수성 상에 첨가하고, 혼합물을 에터로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카겔, DCM/MeOH/10% NH3)에 의해 정제하였다. 이어서, 이것을 다이하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ10.63(bs, 1H), 9.73(bs, 1H), 7.43(d, 2H), 6.99(d, 2H), 4.11-4.03(t, 2H), 3.76-3.67(m, 2H), 3.47-3.29(m, 7H), 3.19-3.11(m, 2H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.41-2.35(m, 5H), 2.32-2.16(m, 4H), 1.95-1.66(m, 7H), 1.45-1.32(m, 1H).
중간체 26: 1-(4-하이드록시페닐)사이클로헥산카보나이트릴
1-(4-메톡시페닐)사이클로헥산카보나이트릴(2 g, 9.29 mmol)의 DCM(40 mL) 중의 용액에 질소 대기하의 0℃에서 BBr3(2.63 mL, 27.87 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반시키고 물(30 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 분리시키고 유기 층을 NaHC03의 포화 수용액 및 물로 차례로 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시키고 DCM:아세톤(97:3)으로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.71 g, 91%).
실시예 33: 1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥산카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00064
1-(4-하이드록시페닐)사이클로헥산카보나이트릴(1.70 g, 8.45 mmol), 1-(3-클로로-프로필)-피롤리딘(1.87 g, 12.67 mmol), 아세톤(50 mL), 소디움 아이오다이드(0.444 g, 2.96 mmol) 및 탄산칼륨(5.45g, 39.44 mmol)을 50℃로 밤새 교반하였 다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 DCM에 흡수시키고, 0.5N NaOH로 세정하고, 0.5N HCl 용액으로 추출하고 DCM으로 세정하였다. 수성 층을 0.5N NaOH로 염기화하고 DCM로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 DCM으로 세정하고 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 에터에서 슬러리화하고, 여과시킨 후, 에터로 세정하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(1.34 g, 51 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30(d, 2H), 6.83(d, 2H), 3.95(t, 2H), 2.54(t, 2H), 2.44(m, 4H), 2.06(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.84-1.58(m, 12H).
실시예 34: N-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)-N,N-다이메틸아민
Figure 112006081182932-PCT00065
단계 1:
0℃로 냉각된 LiAlH4(0.607 g, 16 mmol)의 다이에틸 에터(15 mL) 중의 교반된 현탁액에 1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥산카보나이트릴(1 g, 3.2 mmol)의 다이에틸 에터(10 mL) 중의 용액을 적가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후 반응 혼합물을 다시 30분간 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 물(1.38 mL), 5N 수산화나트륨(1.38 mL) 수용액 및 다시 물(5.52 mL)을 연속적으로 적가하였다. 실온에서 15분간 교반시킨 후, 혼합물을 규조토 상에서 여과시킨 후 농축시켰다. 조질의 {1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸아민(0.961 g, 95%)을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
{1-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸아민(0.96 g, 3 mmol)을 폼산(5 mL) 및 이어서 폼알데하이드( 물 중의 37% w/w 용액, 0.915 mL, 33 mmol)에 차례로 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반시켰다. 다음, DCM(20ml)로 희석시키고, NaOH 수용액으로 pH 12로 염기화시킨 후 혼합물을 DCM로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시키고 DCM:MeOH:NH3(99:0:1 내지 90: 10:1)의 구배로 용리하면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.447 g, 43%)(오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18(d, 2H), 6.78(d, 2H), 3.94(t, 2H), 2.55(t, 2H), 2.45(m, 4H), 2.22(m, 2H), 2.06-1.86(m, 10H), 1.72(m, 4H), 1.58-1.19(m, 8H).
중간체 27: 4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드
단계 1:
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트 릴(20g, 0.0636mol)의 농축된 염산(200ml, 10vol) 중의 용액을 가열시키고, 16시간 동안 환류하에 교반시키고, 그후 LC/LCMS로 분석하여 반응이 85 내지 90% 전환되었음을 확인하였다. 용액을 진공에서 무수시까지 증발시키고, 메탄올(200ml, 20vol) 및 톨루엔(2x200ml, 2x20vol)로 공비증류시켜 4- [4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 베이지색 고형물로서 수득하고, 직접적으로 사용하였다(기록된 NMR 데이터가 없음).
단계 2:
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(23.5g, 0.0636mol)의 메탄올(235ml, 10vol) 중의 현탁액을 교반시키고, 질소하에 0 내지 -5℃로 냉각시켰다. 싸이오닐 클로라이드(9.3ml, 0.1272mol, 0.40vol)를 20분간에 걸쳐 충전시키고, 온도를 -5 내지 +5℃에 유지시켰다. 이어서, 결과의 슬러리를 가열시키고 질소 하에 16시간 동안 환류하에 교반시킨 후 LC 분석을 하여 1.4면적%의 산이 남아있음을 확인하였다. 용액을 40℃의 진공에서 건조시까지 증발시켜 갈색 슬러지를 수득하였다. 슬러지를 에틸 아세테이트(118ml, 5vol) 및 물(235ml, 10vol)에 용해시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(118ml, 5vol)로 세정하고 포화 수성 탄산칼륨(118ml, 5vol)으로 pH 11로 염기화하였다. 생성물을 다이클로로메탄(3x118ml, 3x5vol)으로 추출하고, 조합된 추출물을 황산마그네슘(23g) 상에서 건조시키고 40℃의 진공에서 농축시켜 메틸 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 수득하였다(21.7g, 나이트릴로부터 98%)(크림색 고형물로서).
단계 3:
무수 테트라하이드로푸란(141 ml, 10vol)을 질소 하에서 교반 및 냉각(0 내지 5℃)된 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.2g, 0.1634mol, 0.44wt) 상에 빠르게 충전시켰다. 결과의 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 메틸 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(14.1g, 0.04058mol)의 테트라하이드로푸란(99ml, 7vol) 중의 용액에 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 반응을 30분간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 30분 동안 18 내지 25℃에서 교반시키고, LC 분석에 의해 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란과 물의 1:1 혼합물(18.6ml, 1.32vol)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 다시 20%w/v 수산화 나트륨 용액(6.2ml, 0.44vol) 및 물(1 8.6ml, 1.32vol)로 켄칭시키고, 결과의 백색 현탁액을 30분 동안 18 내지 25℃에서 격렬하게 교반시켰다. 염을 여과에 의해 제거하고 테트라하이드로푸란(3x150ml)로 세정하였다. 조합된 여액을 40℃에서 무수시까지 증발시켜 {4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄올을 수득하였다(12.1g, 94%)(백색 고형물로서).
단계 4:
피리디늄 클로로크로메이트(20.3g, 0.09415mol, 1.69wt)을 셀라이트(24g, 2wt) 및 {4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄올(12.03g, 0.03766mol)의 다이클로로메탄(120ml, 10vol) 중의 교반된 현탁액에 교반하면서 충전하였다. 혼합물을 18 내지 25℃에서 3.5시간 동안 교반시킨 후, LC 로 분석하여 반응이 70%까지 완결되었음을 확인하였다. 황산마그네슘(12g, 1wt)을 첨가하고, 결과의 슬러리를 1%의 메탄올/다이클로로메탄으로 용리시키면서 알루미늄 옥사이드 패드(활성화됨, 염기성, 브록만(Brockmann) I, 표준 등급, 약 150 메시)(481g, 40wt)를 통해 여과시켰다. 투명한 분액을 조합시키고 40℃에서 무수시까지 증발시켰다. 결과의 갈색 고형물을 3급-뷰틸메틸에터(120ml, 10vol)에서 교반시켰다. 비용해된 잔류물을 여과에 의해 제거하고, 3급-뷰틸메틸에터(3x120ml, 3x10vol)로 세정하였다. 조합된 여액을 40℃에서 증발시켜 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 수득하였다(6.0g, 50.2%)(베이지색 왁스성 고형물으로서).
다르게는, 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 다음과 같이 제조하였다:
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(250 mg, 0.79 mmol)의 무수 톨루엔(2 mL) 중의 용액에 -78℃에서 1.5M의 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드의 톨루엔 중 용액(1.59 mL, 2.38 mmol, 3 eq)에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 소디움 포타슘 타타레이트 포화 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시켜 바라는 알데하이드 및 출발의 나이트릴의 8:2 혼합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
일반절차 D:
Figure 112006081182932-PCT00066
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(700mg, 2.205mmol, 1wt) 및 2급 아민(NR1R2)(4.21mmol)의 무수 에탄올(28ml, 40vol) 중의 용액을 질소대기 하의 18 내지 25℃의 온도에서 활성화된 3Å의 분자체(700mg, 1wt) 상에 교반시켰다. 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(3.25ml, 11.025mmol, 4.62vol)을 2분간에 걸쳐 적가하였다. 결과의 용액을 20 내지 24시간 동안 질소대기 하의 18 내지 25℃에서 교반시켰으며, 그 후 침전이 관측되었다. 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.97g, 0.0187mol, 5.67wt)를 한꺼번에 첨가하고(발열은 일어나지 않았지만, 약간의 가스 방출이 관측되었다), LC 분석으로 반응이 완결되거나 1 내지 10면적%의 알데히드가 됨을 확인될 때가지 반응을 1 내지 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시브로부터 따라내고, 40℃의 진공에서 건조시까지 증발시켰다. 3급-뷰틸메틸 에터(28ml, 40vol), 50%w/v 로셀(Rochelle) 용액(28ml, 40vol) 및 포화 수성 탄산칼륨 용액(28ml, 40vol)을 첨가하고 혼합물을 두층(유기층은 맑으며, 수성층은 흐리다)이 관측될 때 까지 1 내지 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 3급-뷰틸메틸 에터(28ml, 40vol)로 다시추출하였다. 추출물을 조합시키고, 포화 수성 염화나트륨 용액(28ml, 40vol) 으로세정하고, 황산 마그네슘(700mg, 1wt) 상에서 건조시킨 후, 40℃의 진공에서 증발시켜 점성질 오일을 수득하였다. 오일을 DCM(95):MeOH(4):NH3(1)로 용리시키면서 실리카(20g, 28.6wt) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비반응된 알데하이드, 알콜 부산물(전형적으로 1 내지 10면적%) 및 과량의 2급 아민을 제거하여 증발 후 다이클로로메탄으로 오염된 점성질 오일로서 순수한 생성물을 수득하였다. 오일을 에탄올(5ml, 7.lvol)에 용해시키고, 40℃의 진공에서 그리고 40℃의 진공 오븐에서 무수시까지 12 내지 24시간 동안 증발시켜 점성질 오일 또는 왁스성 고형물로서 필요로 하는 3급 아민을 수득하였다.
실시예 35:(1-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페리딘-4-일)-메탄올
Figure 112006081182932-PCT00067
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(700mg, 2.205mmol, 1wt), 4-피페리딘메탄올(485mg, 4.21mmol), 무수 에탄올(28ml, 40vol), 활성화 3Å 분자 시브(700mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭시(3.25ml, 11.03mmol) 및 STAB(3.97g, 18.7mmol)을 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 왁스성 고형물을 DCM:MeOH:NH3(95:4:1)로 용리하면서 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였 다(820mg, 72%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20(d, 2H), 6.85(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.59-3.46(m, 2H), 3.42(d, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.39-2.26(m, 4H), 2.15-1.03(m, 18H).
실시예 36: 1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페리딘-4-올
Figure 112006081182932-PCT00068
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(420mg, 1.30mmol, 1wt), 4-하이드록시피페리딘(268mg, 2.60mmol), 무수 에탄올(17ml, 40vol), 활성화 3Å 분자체(420mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.94ml, 4.62vol) 및 STAB(2.34g,11.1 mmol)을 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 왁스성 고형물을 아세토나이트릴/물/0.1% TFA(구배로서)로 용리하면서 조제 HPLC에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(380mg, 73%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.59-3.47(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.35(s, 2H), 2.33-2.25(m, 2H), 2.13-1.96(m, 6H), 1.93-1.83(m, 2H), 1.82-1.76(m, 4H), 1.72-1.59(m, 3H), 1.47-1.29(m, 3H).
실시예 37: 1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112006081182932-PCT00069
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(500mg, 1.58mmol), 아이소니페코타미드(434mg, 3.03mmol), 무수 에탄올(20ml), 활성화 3Å 분자체(500mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(2.31ml, 7.88mmol) 및 STAB(2.84g, 13.6mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)로 용리하면서 실라카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다(400mg, 59%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.85(d, 2H), 5.45(br s, 2H), 4.01(t, 2H), 3.79-3.69(m, 2H), 3.57-3.46(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.35(s, 2H), 2.31(br s, 1H), 2.14-1.72(m, 14H), 1.67-1.51(m, 4H).
실시예 38: 1-메틸-4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피페라진
Figure 112006081182932-PCT00070
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(500mg, 1.58mmol, 1wt), 1-메틸피페라진(300mg, 2.99mmol), 무수 에탄올(20ml, 40vol), 활성화 3Å 분자체(500mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(2.32ml, 7.83mmol) 및 STAB(1.43g, 6.73mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 오일을 DCM(95):MeOH(4):NH3(1)로 용리하면서 실리카(20g, 28.6wt) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 점성질 오일로서 수득하였다(360mg, 56%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.60-3.47(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.38(s, 2H), 2.34-2.14(m, 11H), 2.13-1.73(m, 10H).
실시예 39: 1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페라진
Figure 112006081182932-PCT00071
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(350mg, 1.103mmol), 4-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(372mg, 1.98mmol), 무수 에탄올(40ml), 활성화 3Å 분자체(350mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.62ml, 5.48mmol) 및 STAB(2.0g, 9.74mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 조질 생성물을, DCM:MeOH:NH3(98:1:1)으로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물을 수득하였다(295mg, 69%). 이것을 메탄올(3.2ml) 및 1,4-다이옥세인(8ml)에 용해시키고, 다이옥세인 중의 HCl(4M, 1.95ml)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고 40℃의 진공에서 농축시켰다. TBME(13ml) 및 NaOH(2M 수성)을 첨가하여 pH 12-14가 되게 하였다. 유기 상을 분리시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(94:4:2)로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(100mg, 23%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.21(d, 2H), 6.85(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.58-3.46(m, 2H), 2.73-2.66(m, 4H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.34(s, 2H), 2.17-1.48(m, 15H).
실시예 40: 1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피롤리딘-3-올
Figure 112006081182932-PCT00072
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(350mg, 1.103mmol), 3-피롤리딘올(200mg, 2.02mmol), 무수 에탄올(40ml), 활성화 3Å 분자체(350mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.62ml, 5.48mmol) 및 STAB(2.0g, 9.74mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(390mg, 91%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.10-4.01(m, 3H), 3.81-3.68(m, 3H), 3.55(t, 2H), 2.67-2.48(m, 9H), 2.28-1.61(m, 15H).
실시예 41: (R)-2-메톡시메틸-l-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피롤리딘
Figure 112006081182932-PCT00073
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(500mg, 1.575mmol), (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(347mg, 4.21mmol), 무수 에 탄올(20ml), 활성화 3Å 분자체(500mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(2.33ml, 7.88mmol) 및 STAB(2.84g, 13.4mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 왁스성 고형물을 DCM:MeOH:NH3(95:14:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성의 담황색 오일로서 수득하였다(390mg, 59%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.18(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.85-3.69(m, 2H), 3.59(td, 1H), 3.45(td, 1H), 3.27(s, 3H), 3.10(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.94(d, 1H), 2.63(t, 2H), 2.58-2.45(m, 6H), 2.39(m,1H), 2.21(m, 1H), 2.07-1.67(m, 11H), 1.57-1.33(m, 3H).
실시예 42: (S)-2-메톡시메틸-1-{4-[4-(3-피롤리딘-1 -일프로폭시)-페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피롤리딘
Figure 112006081182932-PCT00074
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(350mg, 1.103mmol), (s)-(+)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(230mg, 2.00mmol), 무수 에탄올(40ml), 활성화 3Å 분자체(350mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.62ml, 5.48mmol) 및 STAB(2.0g, 9.74mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(98:1:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그 래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(330mg, 72%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.18(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.84-3.70(m, 2H), 3.59(td, 1H), 3.45(td, 1H), 3.27(s, 3H), 3.10(dd, 1H), 3.02(dd,1H), 2.94(d, 1H), 2.63(t, 2H), 2.59-2.45(m, 5H), 2.39(m,1H), 2.21(m, 1H), 2.06-1.34(m, 15H).
실시예 43: 1-(l-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온
Figure 112006081182932-PCT00075
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(400mg, 1.260mmol), 4-(N-2-피롤리디논)피페리딘 하이드로클로라이드(493mg, 4.407mmol), 무수 에탄올(16ml), 활성화 3Å 분자체(400mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.86ml, 6.30mmol) 및 STAB(2.27g, 10.71mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 왁스성 고형물을 DCM(95):MeOH(4):NH3(1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(133mg, 22%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.83- 3.71(m, 3H), 3.52(dt, 2H), 3.32(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.41-2.30(m, 6H), 2.18(dt, 2H), 2.12-1.36(m, 16H).
실시예 44: 4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-싸이오몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00076
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(1.5g, 4.726mmol, 1wt), 싸이오몰폴린(930mg, 9.027mmol), 무수 에탄올(60ml), 활성화 3Å 분자체(1.5g), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(6.97ml, 23.630mmol) 및 STAB(8.51g, 40.15mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 왁스성 고형물을 DCM(95):MeOH(4):NH3(1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(1.06g, 55%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.75(dt, 2H), 3.57-3.45(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.59-2.39(m, 12H), 2.36(s, 2H), 2.14-1.95(m, 4H), 1.92-1.73(m, 6H).
실시예 45: 4-{4-[4-{3-피롤리딘-1-일-프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메 틸}싸이오몰폴린-1-옥사이드
Figure 112006081182932-PCT00077
4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-싸이오몰폴린(200mg, 0.494mmol)의 TFA(0.67ml) 중의 용액에 5 내지 10℃에서 트라이플루오로-퍼아세트산 용액[27.5% H202(0.94ml)을 TFA(1.56ml)에 적가함으로써 제조된 4M 용액]을 적가하고, 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(5ml)로 희석시키고, NaOH(5M 용액, 4ml)을 첨가하여 pH 14가 되게 하였다. 혼합물을 DCM(2x5m1)으로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 포화 수성 염수(10ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 유리된 황색 오일을 DCM(95):MeOH(4):NH3(1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(165mg, 79%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.81-3.69(m, 2H), 3.59-3.43(m, 2H), 2.99-2.82(m, 2H), 2.76-2.2.59(m, 6H), 2.53(br s, 4H), 2.46(s, 2H), 2.31-1.73(m, 12H).
실시예 46: 4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일 메틸}-싸이오몰폴린 1,1-다이옥사이드
Figure 112006081182932-PCT00078
4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-싸이오몰폴린(230mg, 0.56mmol)의 TFA(0.77ml) 중의 용액에 0 내지 5℃에서 트라이플루오로-퍼아세트산의 용액[27.5% H202(0.94ml)을 TFA(1.56ml)에 첨가함으로써 제조된 4M]을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, DCM(5ml)으로 희석시키고 NaOH(5M 용액, 5ml)으로켄칭시켜 pH 14가 되게 하였다. 혼합물을 DCM(4x5ml)으로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 유리된 황색 오일을 DCM(95):MeOH(4):NH3(1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(96.6mg, 39%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.75(dt, J = 11 및 4Hz, 2H), 3.57-3.45(m, 2H), 2.89-2.79(m, 4H), 2.73-2.65(m, 4H), 2.63(t, 2H), 2.55(br s, 4H), 2.53(s, 2H), 2.22-2.11(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.87-1.73(m, 6H).
실시예 47: 4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페라진-1-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006081182932-PCT00079
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(500mg, 1.58mmol), 에틸 피페라진-1-카복실레이트(471mg, 3.00mmol), 무수 에탄올(20ml), 활성화 3Å 분자체(500mg), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(2.31ml, 7.88mmol) 및 STAB(2.84g, 13.6mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 잔류성 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드를 함유하는 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(350mg). 물질을 DCM(14ml)에 용해시키고 PS-AMPS(충전량, 2.04mmol-1g, 23mg)을 첨가하고 24시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과시키고, 용액을 30℃의 진공에서 농축시키고, 조질 물질을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(130mg, 18%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.08(q, 2H), 4.02(t, 2H), 3.79-3.70(m, 2H), 3.57-3.47(m, 2H), 3.27(br s, 4H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.38(s, 2H), 2.21-1.73(m, 14H), 1.21(t, 3H).
중간체 28: 피페라진-1-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드
4-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.0g, 5.4mmol), 아세트산(3ml) 및 물(5ml)을 함께 혼합하였다. 포타슘 시아네이트(2.25g, 27.7mmol)을 물(5ml) 중의 용액으로서 분액식으로 첨가한 후 4시간 동안 교반시키면, 교반 동안 고형물이 침전된다. 고형물을 여과시키고 DCM(20ml)에 재용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 필터 케이트를 DCM(5vol)으로 세정하고 진공에서 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다(0.38g). 백색 고형물(0.38g)을 메탄올(3.8ml) 및 1,4-다이옥세인(0.7ml)에 용해시키고, 1,4-다이옥세인 중의 4M HCl(2.5ml, 10mmol)를 반응에 첨가하고 밤새 교반시켰다. 반응을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.28g, 31 %, 2단계에 걸쳐)(백색 고형물로서).
실시예 48: 4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페라진-1-카복실산 아마이드
Figure 112006081182932-PCT00080
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(317mg,1 mmol), 피페라진-1- 카복실산 아마이드 하이드로클로라이드(273mg, 1.65mmol), 무수 에탄올(12.7ml), 활성화 3Å 분자체(320mg), Et3N(0.278ml), 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.46ml, 5.20mmol) 및 STAB(1.8g, 8.5mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(98:1:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(70mg, 16%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.30(br s, 2H), 4.02(t, 2H), 3.80-3.71(m, 2H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.23-3.15(m, 4H), 2.63(t, 2H), 2.53(br s, 4H), 2.40(s, 2H), 2.19-1.73(m, 14H).
실시예 49: 1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페리딘
Figure 112006081182932-PCT00081
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(272 mg, 0.86 mmol), 피페리딘(0.161 mL, 1.63 mmol), 무수 에탄올(11 mL), 활성화 4Å 분자체, 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.205 mL, 4.28 mmol) 및 STAB(1.54 g, 7.28 mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 왁스성 고형물 을 DCM:MeOH:NH3(99:0:1 내지 90:9:1) 구배로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(97.4 mg, 25%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 2H), 6.85(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.77-3.72(m, 2H), 3.54-3.48(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(m, 4H), 2.29(s, 2H), 2.13-1.87(m, 10H), 1.79(quint, 4H), 1.41-1.36(m, 4H), 1.30-1.26(m, 2H).
실시예 50: 4,4-다이플루오로-1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페리딘
Figure 112006081182932-PCT00082
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(260 mg, 0.82 mmol), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(323 mg, 2.05 mmol), 무수 에탄올(11 mL), 활성화 4Å 분자체, 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.209 mL, 4.09 mmol) 및 STAB(1.475 g, 6.96 mmol)를 일반절차 D에 따라 반응시켰다. 유리된 왁스성 고형물 MeCN:H20:Et3N(29.9:70:0.1 내지 94.9:5:0.1, 13 분)의 구배로 용리하면서 엑스테라(Xterra) 칼럼 상의 역상 조제 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다(26 mg, 6%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.77- 3.73(m, 2H), 3.53-3.47(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.54(m, 4H), 2.39(s, 2H), 2.30-2.24(m, 6H), 2.13(d, 2H), 2.02(m, 2H), 1.90-1.71(m, 6H).
실시예 51: 메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00083
단계 1:
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(10.83 g, 34.05 mmol) 및 트라이에틸아민(10.31 g, 102.16 mmol)의 무수 다이클로로메탄 중의 교반된 용액에 0℃에서 다이-3급-뷰틸다이카보네이트(9.65 g, 44.27 mmol)의 무수 다이클로로메탄 중의 용액을 적가하였다. 다시 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 다음, 반응 혼합물을 다이클로로메탄로으로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(EtOAc-MeOH-Et3N)에 의해 정제하여 메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다(9.80 g, 69 % 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.37(s, 9H); 1.75-1.88(m, 6H); 1.96-2.07(m, 4H); 2.48-2.55(m, 4H); 2.61(t, 2H); 3.28(d, 2H); 3.51-3.59(m, 2H); 3.76-3.80(m, 2H); 4.01(t, 2H); 4.15(brm, 1H); 6.89(d, 2H); 7.16(d, 2H).
단계 2:
LiAlH4(2.59 g, 68.18 mmol)의 무수 THF 중의 교반된 용액에 0℃에서 메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}카밤산 3급-뷰틸 에스터(9.50 g, 22.72 mmol)의 용액을 적가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온으로 한 후, 최종적으로 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaOH 용액로 켄칭시키고, 짧은 셀라이트 패드에서 여과시키고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(7.1 g, 94 % 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.71-1.78(m, 4H); 1.80-1.90(m, 2H); 1.88-2.02(m, 2H); 2.06-2.14(m, 2H); 2.23(s, 3H); 2.46-2.53(m, 4H); 2.51-2.63(m, 4H); 3.47-3.56(m, 2H); 3.70-3.77(m, 2H); 3.99(t, 2H); 6.86(d, 2H); 7.17(d, 2H).
실시예 52: 메틸-(3-메틸설파닐-프로필)-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00084
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아 민(200 mg, 0.629 mmol)의 다이클로로에탄(5 mL) 중의 용액에 질소대기 하에서 아세트산(45 mg, 1.258 mmol), 트라이에틸아민(76 mg, 1.258 mmol) 및 3-(메틸싸이오)프로판알(108 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반시키고NaHB(OAc)3(236 mg, 1.15 mmol)의 다이클로로에탄(5 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후 DCM:MeOH:NH3(94.9:5:0.1)로 용리하면서 셀리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(29 mg, 7%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.19(d, 2H), 6.86H), 4.02(t, 2H), 3.78-3.73(m, 2H), 3.54-3.49(m, 2H), 2.67(t, 2H), 2.59(m, 4H), 2.42(s, 2H), 2.35(t, 2H), 2.22(t, 2H), 2.11-2.00(m, 7H), 1.91-1.86(m, 5H), 1.85- 1.82(m, 4H), 1.56(q, 2H).
실시예 53: (3-메탄설포닐-프로필)-메틸-{4-[4-[3-피롤리딘-1-일-프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00085
메틸-(3-메틸설파닐-프로필)-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(170 mg, 0.404 mmol)의 DCM(10 mL) 중의 용액에 질소대기 하의 0℃에서 TFA(0.240 mL, 3.2 mmol)를 첨가한 후 메타-클로로퍼벤조산(70% 순수, 199 mg, 0.808 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 후 실온으로 가온시켰다. 이것을 Na2S203의 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시킨 후, NaHC03의 수용액으로 세정하였다. 다음, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 후, DCM:MeOH:NH3(89.9:10:0.1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δ 7.18(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.03(t, 2H), 3.78- 3.73(m, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.69-2.73(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.47(s, 2H), 2.22(t, 2H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.89-2.05(m, 5H), 1.68-1.85(m, 8H).
실시예 54: 아이소프로필-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00086
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(400 mg, 1.256 mmol)의 다이클로로에탄(10 mL) 중의 용액에 질소대기 하에서 아세트산(180.5 mg, 2.76 mmol), 트라이에틸아민(306.4 mg, 2.76 mmol) 및 아세톤(80.2 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, NaHB(OAC)3(601 mg, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후 DCM:MeOH:NH3(89:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(282 mg, 60%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.13(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.96(t, 2H), 3.68(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.61(s, 2H), 2.56(t, 2H), 2.46(m, 5H), 2.04(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.19(s, 1H), 0.83(d, 6H).
실시예 55: 아이소프로필-메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00087
아이소프로필-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}-아민(258 mg, 0.71 mmol)에 폼알데하이드(물 중의 37% w/w 용액, 1 mL) 및 폼산(1.5 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시켰다. 냉각 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 분리시키고, 30% NaOH로 염기화한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(170 mg, 65%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.19(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.76(m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(m, 4H), 2.44(m, 1H), 2.38(s, 2H), 2.08(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.79(m, 4H), 0.84(d, 6H).
실시예 56: 사이클로펜틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00088
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(254 mg, 0.798 mmol)의 다이클로로에탄(5 mL) 중의 용액에 질소대기 하에서 아세트산(37 mg, 1.6 mmol), 트라이에틸아민(97 mg, 1.6 mmol) 및 사이클로펜탄온(10 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반시키고 NaHB(OAC)3(204 mg, 1.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후 DCM:MeOH:NH3(89:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(226 mg, 58%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.88H), 4.03(t, 2H), 3.78-3.73(m, 2H), 3.59-3.53(m, 2H), 2.84(q, 1H), 2.73(t, 2H), 2.65-2.68(m, 6H), 2.03- 2.12(m, 4H), 1.84-1.94(m, 6H), 1.65-1.72(m, 2H), 1.51-1.58(m, 2H), 1.41-1.46(m, 2H), 1.07-1.16(m, 2H).
실시예 57: 1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피롤리딘
Figure 112006081182932-PCT00089
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(150 mg, 0.47 mmol) 및 1-브로모-4-클로로에탄(54.2 ㎕, 0.47 mmol)의 무수 아세토나이트릴(5 mL) 중의 교반된 용액에 탄산칼륨(65mg,,0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM: MeOH:NH3(94:5:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(40 mg, 23 % 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.73-3.78(m, 2H), 3.57-3.53(m, 2H), 2.65-2.61(m, 4H), 2.53(m, 4H), 2.20(m, 4H), 2.10 - 1.88(m, 6H), 1.56(m, 4H).
실시예 58: 4-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}-몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00090
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(207 mg, 0.65 mmol) 및 비스(2-브로모에틸)에터(82㎕L, 1.3 mmol)의 무수 아세토나이트릴(10 mL) 중의 교반된 용액에 탄산칼륨(180 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM: MeOH(97: 3)(10% NH3와 함께)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(90 mg, 23 % 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.22(d, 2H), 6.83(d, 2H), 4.04(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.51(m, 6H), 3(m, 6H), 2.38(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.13-2.03(m, 10H), 1.88(m, 2H).
실시예 59: 메틸-페네틸-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00091
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(150 mg, 0.45 mmol)을 밀폐된 관 내에서 80분 동안 (2-브로모에틸)벤젠(100 mg, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨(187 mg, 1.35 mmol)으로 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서(Smith Personal Synthesiser))(55℃) 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(5 mL)에 흡수시켰다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 2번 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨 후 DCM:MeOH(90:10)(10% NH3과 함께)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(41.4 mg, 20%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(m, 7H), 6.87(d, 2H), 4.00(t, 2H), 3.66(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.29(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.51(m, 6H), 2.10(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.78(m, 4H).
실시예 60 : 메틸-벤질-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00092
본 실시예에서는 메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민으로부터 실시예 59에서 사용된 절차와 유사하게 실시하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.28-7.19(m, 7H), 6.87(d, 2H), 4.00(t, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.53-3.48(t, 2H), 3.29(s, 2H), 2.61(t, 2H), 2.54-2.50(m, 6H), 2.10-2.07(m, 2H), 2.01-1.97(m, 2H), 1.93-1.88(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.78-1.76(m, 4H).
실시예 61: (2-메톡시에틸)-메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)-페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00093
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(150 mg, 0.45 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에터(43 ㎕, 0.45 mmol)의 무수 아세토나이트릴(5 mL)의 교반된 용액에 탄산칼륨(62.4 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새, 이어서 80℃에서 하룻 동안 가열시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM:MeOH(95:5)(10% NH3와 함께)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(69 mg, 18% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.78-3.48(m, 4H), 3.29(t, 2H), 3.27(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.59(m, 4H), 2.48(s, 2H), 2.39(t, 2H), 2.11-2.00(m, 4H), 1.98(s, 3H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.84-1.80(m, 4H).
실시예 62: 메틸-피리미딘-2-일-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00094
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(150 mg, 0.45 mmol) 및 2-클로로피리미딘(52 mg, 0.45 mmol)의 무수 아세토나이트릴(5 mL) 중의 용액에 탄산칼륨(62 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시키고 2일 동안 환류시킨 후 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM:MeOH(97:3)(10% NH3과 함께)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(40 mg, 22% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.24(m, 2H), 7.20(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.42(m, 1H), 4.02(m, 2H), 3.80(m, 4H), 3.52(t, 2H), 2.59(m, 9H), 2.01(m, 8H), 1.79(s, 3H).
실시예 63: N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-메탄설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00095
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(200 mg, 0.628 mmol) 및 트라이에틸아민(106㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 메실 클로라이드(58 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(NaHC03의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 물로 세정시킨 후 황산마그네슘에서 건조시키고 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(140 mg, 56 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.19(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.04(t, 2H), 3.79(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.24(d, 2H), 2.75(s, 3H), 2.63(t, 2H), 2.54(m, 4H), 2.12(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.80(m, 4H).
실시예 64: C-페닐-N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}-메탄설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00096
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(200 mg, 0.628 mmol) 및 트라이에틸아민(106 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 α-톨루엔설포닐클로라이드(143 mg, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(207 mg, 69 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.27-7.22(M, 3H), 7.16-7.14(M, 2H), 7.07(D, 2H), 6.83(D, 2H), 4.05(S, 2H), 3.95(T, 2H), 3.68-3.63(M, 2H), 3.55(T, 1H), 3.49-3.44(M, 2H), 3.01(D, 2H), 2.57(T, 2H), 2.47(S, 4H), 2.02-1.93(M, 4H), 1.78-1.72(M, 6H).
실시예 65: 3-사이아노-N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-벤젠설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00097
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(100 mg, 0.314 mmol) 및 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.63 mmol)의 무수 다이클로로메탄(3 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하의 0℃에서 3-사이아노벤젠설포닐클로라이드(100 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켜 이것 을 실온으로 가온시켰다. 다이클로로메탄로 희석시키고 물로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고 물로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM:MeOH(95:5 내지 90:10)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.97(s, 1H), 7.93-7.91(d, 1H), 7.83-7.81(d, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.11-7.09(d, 2H), 6.89-6.86(d, 2H), 4.06-4.03(m, 3H), 3.77-3.72(m, 2H), 3.56-3.51(m, 2H), 3.08(br s, 2H), 2.70-2.67(m, 2H), 3.08(br s, 4H), 2.08-2.01(m, 4H), 1.85-1.82(m, 6H).
실시예 66: 2-플루오로-N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}벤젠설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00098
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(100 mg, 0.314 mmol) 및 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.63 mmol)의 무수 다이클로로메탄(3 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하의 0℃에서 2-플루오로벤젠설포닐클로라이드(91 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시켰다. 다이클로로메탄로 희석시키고 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조 시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(120 mg, 80%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82(t, 1H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.13-7.12(m, 3H), 6.90-6.88(m, 2H), 4.19(m, 1H), 4.05-4.02(t, 2H), 3.73-3.70(m, 2H), 3.56-3.51(t, 2H), 3.10-3.08(d, 2H), 2.66-2.62(t, 2H), 2.54(m, 4H), 2.06-1.99(m, 4H), 1.85-1.8(m, 6H).
실시예 67: N-메틸-N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}-메탄설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00099
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(200 mg, 0.60 mmol) 및 트라이에틸아민(102 ㎕, 0.72 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 메실 클로라이드(56 ㎕, 0.72 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(175 mg, 71 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.22(d, 2H), 6.92-6.90(d, 2H), 4.03(t, 2H), 3.83-3.78(m, 2H), 3.52(t, 2H), 3.16(s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.64(t, 2H), 2.54(m, 4H), 2.19-2.15(m, 5H), 2.05-1.91(m, 4H), 1.81-1.78(m, 4H).
실시예 68 : N'-{[4-(4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-N,N-다이메틸설프아마이드
Figure 112006081182932-PCT00100
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(200 mg, 0.628 mmol) 및 트라이에틸아민(106 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 다이메틸설파모일 클로라이드(81 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(207 mg, 77 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.19(D, 2H), 6.93-6.91(D, 2H), 4.05(T, 2H), 3.78-3.76(M, 2H), 3.59-3.54(M, 2H), 3.17-3.15(D, 2H), 2.76-2.70(M, 12H), 2.15-2.06(M, 4H), 1.90-1.87(M, 6H).
실시예 69: N-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00101
{4-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일} 메틸아민(200 mg, 0.628 mmol) 및 트라이에틸아민(106 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 아세틸 클로라이드(54 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 물로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(102 mg, 45 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.18(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.97(s, 1H), 4.05(t, 2H), 3.80(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.46(d, 2H), 2.66(t, 2H), 2.57(m, 4H), 2.03(m, 4H), 1.80(m,8H).
실시예 70: N-메틸-N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00102
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(200 mg, 0.60 mmol) 및 트라이에틸아민(102 ㎕, 0.72 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 아세틸 클로라이드(52 ㎕, 0.72 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시키고 DCM:MeOH(95:5 내지 90:10)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(86 mg, 36 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (로토머(rotomers)를 나타냄) 7.19-7.13(2d, 2H), 6.91-6.88(d, 2H), 4.05-4.02(m, 2H), 3.85-3.80(m, 2H), 3.56-3.45(m, 4H), 2.67-2.65(m, 2H), 2.60-2.56(m, 4H), 2.32-1.96(수개의 다중 상태, 12H).
실시예 71: 2-페닐-N-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00103
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(200 mg, 0.63 mmol) 및 트라이에틸아민(93 ㎕, 0.66 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하의 0℃에서 페닐아세틸 클로라이드(93 ㎕, 0.66 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 3시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 물로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에서 농축시킨 후 DCM:MeOH(98:2)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(34 mg, 12 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.32-7.31(m, 3H), 7.12-7.10(m, 2H), 6.89-6.87(d, 2H), 6.76-6.74(d, 2H), 4.91(t, 1H), 4.02(t, 2H), 3.79-3.74(m, 2H), 3.53-3.51(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.37-3.35(d, 2H), 2.62(m, 6H), 2.08-2.06(m, 2H), 1.93-1.85(m, 6H), 1.76-1.74(m, 2H).
실시예 72: 1,1-다이메틸-3-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-유레아
Figure 112006081182932-PCT00104
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(200 mg, 0.63 mmol) 및 트라이에틸아민(106 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(9 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 다이메틸카바모일클로라이드(69 ㎕, 0.754 mmol)의 무수 다이클로로메탄(1 mL) 중의 용액을 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰 다. 유기층을 분리시키고 물로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시킨 후 DCM:MeOH(95:5 내지 90:10)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(80 mg, 32 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.13(d, 2H), 6.86(d, 2H), 3.98(t, 2H), 3.84(t, 1H), 3.74(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.36(d, 2H), 2.69(s, 6H), 2.65(m, 2H), 2.57(m, 4H), 2.02-1.95(m, 4H), 1.84-1.78(m, 6H).
실시예 73: 1,1,3-트라이메틸-3-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-유레아
Figure 112006081182932-PCT00105
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(200 mg, 0.60 mmol) 및 트라이에틸아민(102 ㎕, 0.72 mmol)의 무수 다이클로로메탄(8 mL) 중의 교반된 용액에 질소대기 하에서 다이메틸카바모일클로라이드(67 ㎕, 0.72 mmol)의 무수 다이클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 물로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시키고 DCM:MeOH(95:5) 및 이어서 DCM:MeOH:NH3(90:5:5)로 계속하여 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(84 mg, 39 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.19(d, 2H), 6.90-6.88(d, 2H), 4.03(t, 2H), 3.81-3.78(m, 2H), 3.56-3.52(m, 4H), 2.70(s, 6H), 2.66(t, 2H), 2.29(s, 3H), 2.05-2.01(m, 4H), 1.86-1.81(m, 6H).
실시예 74: {4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-유레아
Figure 112006081182932-PCT00106
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(200 mg, 0.63 mmol) 및 아세트산(108 ㎕, 1.89 mmol)의 물(12 mL) 중의 교반된 용액에 포타슘 시아네이트(153 mg, 1.89 mmol)를 분액식으로 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0.1 N NaOH의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고 수성상을 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시킨 후 DCM:MeOH(95:5) 및 이어서 DCM:MeOH(90:10) 및 DCM: MeOH:NH3(90:5:5)로 계속하여 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25 mg, 11 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.18(d, 2H), 6.92-6.90(d, 2H), 4.24(s, 2H), 4.17(t, 1H), 4.03(t, 2H), 3.84-3.79(m, 2H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.36-3.35(d, 2H), 2.63(t, 2H), 2.53(m, 4H), 2.07-1.97(m, 4H), 1.88-1.79(m, 6H).
중간체 29: 4-아미노메틸-4-[4-(3-피롤리딘-l-일-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산올 단계 1:
3목 반응 용기에 아세토나이트릴(185 mL) 중의 [4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]아세토나이트릴(7g, 28.6 mmol), 벤질트라이메틸암모늄 하이드록사이드(메탄올 중 40%, 1.3 mL)을 충전시켰다. 용액을 환류하에 가열시키고, 메틸 아크릴레이트(25 mL, 286 mmol)를 적가하였다. 5시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 반으로 농축시키고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 유기물질을 1N HCl 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이아노-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-헵탄 이산 다이메틸 에스터를 수득하였다(8.8 g, 74%).
단계 2:
4-사이아노-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-헵탄이산 다이메틸 에스터(8.8 g, 21.1 mmol)의 1,2-다이메톡시에탄(176 mL) 중의 용액에 일부의 NaH( 60% 분산액, 2.55 g, 63.4 mmol)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 가열시켰다. 4.5시간 후, 용매의 3/4를 증발시키고, 혼합물을 얼음 욕로 20℃로 냉각시키고, 물(100 mL) 및 HCl 1N(100 mL)로 켄칭시켰다. 수성 층을 에터(100 mL)로 추출하였 다. NaOH로 염기화시킨 후, 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 5-사이아노-2-옥소-5-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다(6.6 g , 81%)(오일로서).
단계 3:
5-사이아노-2-옥소-5-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(6.6 g, 17 mmol) 및 다이메틸설폭사이드(128 mL)의 용액에 물(8.0 mL) 및 염화나트륨(6.4 g, 109 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 142 내지 146℃로 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM(120 mL) 중에 용해시키고, 물(100 mL) 및 염수로 세정시키고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70 g 실리카겔, 용리액: DCM/MeOH 95/5 내지 90/10 구배)에 의해 정제하여 4-옥소-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴을 결정질 오일로서 수득하였다(2.2 g 45.5 %). 에터에서 결정화 후, 0.2g의 분석 샘플을 수득하였다.
단계 4:
LiAlH4(0.59 g, 15 mmol, 10 eq)의 다이에틸 에터(8 mL) 중의 교반된 현탁액에 주위온도에서 4-옥소-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴(0.5 g, 1.5 mmol)의 다이에틸 에터(25 mL) 중의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물, 수산화 나트륨(15% w/v, 0.68 mL) 및 다시 물을 주위깊게 적가하였다. 실온에서 15분간 교반시킨 후, 혼합물을 규조토 상에서 여과시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10 g 실리카겔, DCM/ MeOH(10%NH3))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.27 g, 54%)(오일로서).
실시예 75: 4-다이메틸아미노메틸-4-[4-(3-피롤리딘-l-일-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산올
Figure 112006081182932-PCT00107
4-아미노메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산올(0.26 g, 0.78 mmol)에 0.8 mL 폼알데하이드(물 중의 37%w/w 용액)를 첨가하였다. 1 mL 폼산을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 약 100℃로 가열시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에터로 추출하였다. NaOH를 수성상에 첨가하고 혼합물을 에터로 3번 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 0.23g의 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카겔, DCM/ MeOH(10% NH3))에 의해 정제하여 0.18g의 생성물을 수득하였다. 10 mL 헥산(0.13 g, 46.4%)으로 연화한 후, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.25(d, 2H), 6.85(d, 2H), 4(t, 2H), 3.8(bs, 1H), 2.62(t, 2H), 2.56-2.49(m, 4H), 2.39(s, 2H), 2.08-1.92(m, 3H), 1.95(s, 6H), 1.85-1.74(m, 6H), 1.73-1.64(m, 4H), 1.62-1.52(m, 2H).
일반절차 E:
Figure 112006081182932-PCT00108
페놀(3.69mmol), 염화물(5.90mmol), DMF(15ml) 및 탄산칼륨(14.83mmol)로부터 출발하여 반응이 완결될 때까지(1 내지 2시간) 130℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(30ml)을 첨가하고 EtOAc(3x9ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaOH(2M, 2x25ml)로 세정하였다. 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액; DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 76: 4-[3-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00109
4-(3-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.03g, 5.10mmol), 1-(3-클로로-프로필)-피롤리딘(600mg, 4.08mmol), DMF(6.8ml) 및 탄산칼륨(2.82g, 20.4mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 유기상을 2M NaOH(3x50ml) 및 염수(3x50ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 혼합물을 TBME:헵탄(1:20, 10ml)에서 슬러리화시켰다. 고형물을 여과시키고, 헵탄(10ml)으로 세정하고, 2시간 동안 필터에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.4g, 31 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.32(t, 1H), 7.07-6.99(m, 2H), 6.87(dd, 1H), 4.11-4.04(m, 2H), 4.05(t, 2H), 3.90(td, 2H), 2.63(t, 2H), 2.57-2.49(m, 4H), 2.18-1.97(m, 6H), 1.84-1.75(m, 4H).
실시예 77: 4-{4-[3-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00110
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(318mg, 1.56mmol), 1-(3-클로로-프로필)-2,5-트랜스-다이메틸-피롤리딘(250mg, 1.42mmol), DMF(5ml) 및 탄산칼륨(785mg, 5.70mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 염수(2x10ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 56%)(명갈색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.37(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.13-3.97(m, 4H), 3.89(td, 2H), 3.14-2.98(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.16-1.88(m, 8H), 1.46-1.30(m, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 78: 4-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00111
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(315mg, 1.55m mol), 1-(3-클로로-프로필)-2-메틸-피롤리딘(400mg, 2.48mmol), DMF(6ml) 및 탄산칼륨(833mg, 6.03mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(92:6:2))의 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다(450mg, 88%)(오렌지색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3),δ 7.37(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.12-3.99(m, 4H), 3.89(td, 2H), 2.35-1.62(m, 14H), 1.42(m, 1H), 1.09(d, 3H).
실시예 79: 4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00112
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(750mg, 3.69mmol), 4-(3-클로로-프로필)-싸이오몰폴린(1.06g, 5.91mmol), DMF(15ml) 및 탄산칼륨(2.05g, 14.83mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(96:3:1))의 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다(365mg, 29%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3),δ 7.37(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.12-4.04(m, 2H), 4.01(t, 2H), 3.89(td, 2H), 2.77-2.64(m, 8H), 2.54(t, 2H), 2.16-1.99(m, 4H), 1.95(p, 2H).
실시예 80: 4-{4-[3-(1-옥소-싸이오몰폴린-4-일)-프로폭시]-페닐}-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00113
소디움 퍼보레이트 4 수화물(221 mg, 1.43mmol) 및 빙초산(5ml)을 50 내지 60℃로 가열하고 4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(500mg, 1.43mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였 다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 얼음 물(15ml)에 첨가하고 EtOAc(3x5ml)로 추출하고, 이것을 따라내었다. 수성상을 2M 수산화 나트륨으로 pH 8 내지 9로 염기화하고, DCM(3x25ml)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1 내지 92:6:2)로 용리하면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 58%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.11-4.05(m, 2H), 4.03(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.15-3.03(m, 2H), 2.94-2.67(m, 6H), 2.63(t, 2H), 2.16-1.92(m, 6H).
실시예 81: 4-{4-[3-(1,1-다이옥소-1λ6-싸이오몰폴린-4-일)프로폭시]-페닐}테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00114
4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(500mg, 1.44mmol)의 TFA(1.65ml) 중의 용액에 0 내지 5℃에서 트라이플루오로-퍼아세트산(TFA 중의 4M, 0.72ml)의 용액을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 트라이플루오로-퍼아세트산 분액(TFA 중 4M, 0.097ml)[27.5% H202(0.94ml)을 TFA(1.56ml)에 첨가하여 제조된 4M 용액]을 반응에 첨가하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, DCM(20ml)으로 희석시키고 NaOH(5M 용액, 12ml)로 켄칭시켜 pH 10가 되게 하였다. 혼합물을 DCM(3x20ml)으로 추출하고, 조합된 DCM 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 유리된 황색 오일을 DCM(95):MeOH(4):NH3(1)로 용리하면서 염기성 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(230mg, 42%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.12-4.05(m, 2H), 4.03(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.11-2.96(m, 8H), 2.71(t, 2H), 2.15-1.99(m, 4H), 1.96(p, 2H).
실시예 82: 4-{4-[3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00115
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(533mg, 2.62mmol), 1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-올(750mg, 4.22mmol), DMF(10ml) 및 탄산칼륨(1.44g, 10.42mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(92:6:2))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(550mg, 61 %)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.13-4.04(m, 2H), 4.02(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.70(m, 1H), 2.87-2.71(m, 2H), 2.50(t, 2H), 2.23-1.84(m, 10H), 1.68-1.49(m, 3H).
실시예 83: 4-(4-{3-[4-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00116
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(185mg, 0.91mmol), 2-[1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-일]-에탄올(300mg, 1.46mmol), DMF(4ml) 및 탄산칼륨(497mg, 3.60mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM:MeOH:NH3(92:6:2))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(220mg, 65%)(옅은 분홍색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.11-4.04(m, 2H), 4.01(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.70(t, 2H), 2.97-2.87(m, 2H), 2.48(t, 2H), 2.15-1.88(m, 8H), 1.77-1.57(m, 3H), 1.57-1.38(m, 3H), 1.35-1.21(m, 2H).
실시예 84: 1-{3-[4-(4-사이아노-테트라하이드로-피란-4-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘-4-카복실산 아마이드
Figure 112006081182932-PCT00117
[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(200mg, 0.98mmol), 1-(3-클로로-프로필)-피페리딘-4-카복실산 아마이드(200mg, 0.98mmol), DMF(4ml) 및 탄산칼륨(550mg, 3.98mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(30ml)에 붓고, 결과의 침전물을 여과시키고 DCM(20ml)에 재용해시켰다. DCM 용액을 NaOH 용액(2M, 2x5ml) 및 물(5ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시키고, 잔류 DCM을 EtOH로 치환시켜 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 58%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.45(br s, 1H), 5.35(br s, 1H), 4.12-4.05(m, 2H), 4.02(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.03-2.92(m, 2H), 2.50(t, 2H), 2.22-1.84(m, 11H), 1.81-1.67(m, 2H).
실시예 85: 4-{3-[4-(4-사이아노테트라하이드로피란-4-일)-페녹시]프로필}-피페라진-l-카복실산 에틸 에스터
Figure 112006081182932-PCT00118
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(500mg, 2.46mmol), 4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-카복실산 에틸 에스터(570mg, 2.43mmol), DMF(10ml) 및 탄산칼륨(1.36g, 9.84mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 유기 상을 2M NaOH(3x20ml) 및 물(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM:MeOH:NH3(97:2:1)로 용리하면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(280mg, 28%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3), 8 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.14(q, 2H), 4.11-4.05(m, 2H), 4.03(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.55-3.42(m, 4H), 2.53(t, 2H), 2.47-2.36(m, 4H), 2.15-1.92(m, 6H), 1.26(t, 3H).
중간체 30: 4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
4-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(4.0g, 21.5mmol), 아세톤(80ml, 20vol), 5M NaOH 용액(5.16ml, 1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(10.15g, 64.5mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.78g, 66%)(무색 오일로서).
실시예 86: 4-{3-[4-(4-사이아노-테트라하이드로-피란-4-일)-페녹시]-프로필}-피페라진-l-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112006081182932-PCT00119
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(200mg, 0.99mmol), 4-(3-클로로-프로필)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(203mg, 0.76mmol), DMF(4ml) 및 탄산칼륨(553g, 4.00mmol)을 70℃로 가열시키고 일반절차 E에 따라 후속 반응을 실시하였다. 유기상을 2M NaOH(3x20ml), 및 물(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 35℃의 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(272mg, 64%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.11-4.04(m, 2H), 4.03(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.50-3.37(m, 4H), 2.53(t, 2H), 2.45-2.34(m, 4H), 2.15-2.00(m, 4H), 1.97(p, 2H), 1.46(s, 9H).
실시예 87: 4-[4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00120
4-{3-[4-(4-사이아노-테트라하이드로-피란-4-일)-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(500mg, 1.16mmol), MeOH(5ml), 1,4-다이옥세인(lml) 및 다이옥세인 중의 HCl(4M, 1.8ml)을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 진공에서 농축시키고 TBME(5ml)로 희석시켰다. 수성 NaOH(2M 용액)을 첨가하여 pH 14가 되게 한 후, 혼합물을 분리시키고 TBME(2x5ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(275mg, 72%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.11-4.05(m, 2H), 4.03(t, 2H), 3.89(td, 2H), 2.90(t, 4H), 2.51(t, 2H), 2.44(br s, 4H), 2.15-2.00(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.74(br s, 1H).
실시예 88: 4-(4-{3-[4-(2-아미노프로파이오닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00121
4-[4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(265mg, 0.81 mmol), DCM(10.6ml), HOBT(120mg, 0.89mmmol), FMoc(L)-아닐린(277mg, 0.89mmol) 및 EDCI.HCl(171mg, 0.89mmol)을 주위온도에서 밤새 교반시켰다. 물(10ml)을 첨가하고 1시간 동안 교반시키고 혼합물을 여과시키고, 유기상을 분리한 후 물(10ml)로 세정한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(9ml)에 용해시키고 피페리딘(86mg, 10mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(5ml)을 첨가하고, 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 2% MeOH(DCM 중)로 용리하면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(136mg, 42%).
1H NMR(400MHz, CDCl3), δ 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.11-4.05(m, 2H), 4.03(t, 2H), 3.89(td, 2H), 3.77(q, 1H), 3.65(br s, 2H), 3.49(br s, 2H), 2.55(t, 2H), 2.45(br s, 4H), 2.14-2.00(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.58(br s, 2H), 1.25(d, 3H).
중간체 31: 2-[(3-클로로-프로필)-메틸-아미노]-에탄올
2-(메틸아미노)-에탄올(1.0g, 13.3mmol), 아세톤(20ml, 20vol), 5M NaOH 용액(3.19ml, 1.2eq) 및 1-브로모-3-클로로프로판(6.28g, 39.9mmol, 3eq)을 일반절차 A에 따라 함께 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.14g, 55%)(무색 오일로서).
실시예 89: 4-(4-{3-[(2-하이드록시에틸)메틸아미노]프로폭시}-페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00122
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트 릴(800mg, 3.94mmol), 2-[(3-클로로-프로필)-메틸-아미노]-에탄올(595mg, 3.94mmol), DMF(8ml) 및 탄산칼륨(2.18g, 15.76mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 유기상을 2M NaOH(3x20ml) 및 물(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 35℃의 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(550mg, 44%)(담황색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.88(dt, 2H), 3.60(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.56(t, 2H), 2.37(br s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.15-1.91(m, 6H)
실시예 90: 4-[4-(2-피롤리딘-l-일에톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00123
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(570mg, 2.82mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘(300mg, 2.25mmol), DMF(5.7ml) 및 탄산칼륨(1.56g, 1.13mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 유기상을 2M NaOH(3x20ml) 및 물(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 DCM 중의 5% MeOH 및 DCM 중의 10% MeOH로의 구배로 용리하면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(400mg, 47%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.13(t, 2H), 4.10-4.03(m, 2H), 3.89(td, 2H), 2.92(t, 2H), 2.64(br s, 4H), 2.15-1.99(m, 4H), 1.88-1.76(m, 4H).
실시예 91: 4-[4-(2-메틸-3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00124
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(790mg, 3.87mmol), 1-(3-클로로-2-메틸-프로필)-피롤리딘(500mg, 3.10mmol), DMF(5ml) 및 탄산칼륨(2.14g, 15.50mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 유기상을 2M NaOH(3x20ml) 및 물(2x20ml)로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 35℃의 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(979mg, 96%)(황색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.11-4.03(m, 2H), 4.02(dd, 1H), 3.89(td, 2H), 3.77(dd, 1H), 2.60-2.42(m, 5H), 2.32(dd, 1H), 2.22-1.99(m, 5H), 1.82-1.72(m, 4H), 1.07(d, 3H).
중간체 32: 1-(3-클로로-1-메틸-프로필)-피롤리딘 하이드로클로라이드
단계 1:
피롤리딘(28.15g, 0.4mol), 톨루엔(200ml), 촉매성 p-TsOH(200mg) 및 에틸 아세토아세테이트(20g, 0.15mol)를 딘-스타크 장치를 사용하여 질소 대기하에서 3시간 동안 함께 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. NaBH4(3.1g, 82mmol)를 MeOH(50ml)에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 상기의 조질 반응물 일부(5g, 27mmol)를 MeOH(25ml) 중에서 반응 혼합물에 첨가하고 72시간 동안 교반시켰다. 반응을 NaOH(1%w/w, 50ml)의 수용액으로 켄칭시키고 진공에서 농축시켰다. 수성 물질을 TBME(3x50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, TBME로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물인 3-피롤리딘-1-일-뷰탄산 에틸 에스터와 잔류성 TBME(3.5g)의 혼합물을 수득하였다. THF(20ml) 중의 혼합물(3.5g)을 LiALH4(THF 중의 1M, 33.5ml, 33.5mmol)의 용액에 0 내지 5℃의 질소대기하에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 0 내지 5℃에서 NaOH(1%w/w, 50ml)의 수용액으로 켄칭시키고, 여과시킨 후 THF(3x20ml)로 세정하였다. 조합된 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 후 THF(3x20ml)로 세정하고 진공에서 농축시켜 3-피롤리딘-1-일-뷰탄-1-올을 황색 오일로서 수득하였다(2g, 73%).
단계 2:
3-피롤리딘-1-일-뷰탄-l-올(1.0g, 7mmol)을 DCM(20ml)에 용해시켰다. 반응을 0 내지 5℃에서 냉각시키고, 싸이오닐 클로라이드(1.65g, 14mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응을 진공에서 농축 시키고 DCM(20ml)로 공비증류시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.4g, 100%)(갈색 오일로서).
실시예 92: 4-{4-(3-피롤리딘-l-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00125
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1.0g, 4.9mmol), 1-(3-클로로-1-메틸-프로필)-피롤리딘(780mg, 3.90mmol), DMF(20ml) 및 탄산칼륨(2.71g, 19.60mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 유기상을 2M NaOH(3x20ml) 및 물(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 35℃의 진공에서 농축시키고 아세토나이트릴/물/0.1% TFA(구배)로 용리하면서 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 9%)(황색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.15-3.98(m, 4H), 3.89(td, 2H), 2.75-2.51(m, 5H), 2.22-1.74(m, 10H), 1.17(d, 3H).
실시예 93: 4-{4-[2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]페녹시}테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00126
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1.0g, 4.9mmol), 2-(2-클로로-에틸)-1-메틸-피롤리딘(722mg, 3.90mmol), DMF(20ml) 및 탄산칼륨(2.71g, 19.60mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 유기상을 2M NaOH(3x20ml) 및 물(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 35℃의 진공에서 농축시켜 DCM:MeOH:NH3(95:5:3)로 용리하면서 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(180mg, 15%)(황색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.12-4.03(m, 4H), 3.89(td, 2H), 3.08(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.29-1.94(m, 8H), 1.85-1.65(m, 2H), 1.62-1.50(m, 2H).
실시예 94: 4-[4-(l-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00127
DMF(2ml) 중의 4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(459mg, 2.26mmol)을 NaH(100mg, 2.5mmol)의 DMF(2ml) 중의 용액에 주위 온도의 질소 대기하에서 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반시키고 메탄설폰산 1-아이소프로필-피페리딘-4-일 에스터(400mg, 1.81 mmol)의 DMF(1.3ml) 중의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 75℃로 가열시키고, 6시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 TBME(20ml), 물(10ml) 및 5M NaOH 용액(10ml)에 희석시켰다. 유기층을 2.5M NaOH(2x20ml) 및 염수(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응을 DCM:MeOH:NH3(98:1:1)로 용리하면서 연속적 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(116mg, 19%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7.37(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.30(m, 1H), 4.12-4.02(m, 2H), 3.89(td, 2H), 2.84-2.68(m, 3H), 2.45-2.34(m, 2H), 2.15-1.96(m, 6H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.06(d, 6H).
실시예 95: 4-[4-(l-사이클로펜틸피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00128
DMF(2ml) 중의 4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(459mg, 2.26mmol)을 NaH(100mg, 2.5mmol)의 DMF(2ml) 중의 용액에 주위 온도의 질소 대기하에서 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반시킨 후, 메탄설폰산 1-사이 클로펜틸-피페리딘-4-일 에스터(447mg, 1.81mmol)의 DMF(1.3ml) 중의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 75℃로 가열시키고, 6시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 TBME(20ml), 물(10ml) 및 5M NaOH 용액(10ml)으로 희석하였다. 유기층을 2.5M NaOH(2x20ml) 및 염수(2x20ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 반응물을 DCM:MeOH:NH3(98:1:1)로 용리하면서 연속적 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(81mg, 13%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.37(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.36(m, 1H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.89(td, 2H), 2.91-2.77(m, 2H), 2.67-2.25(m, 2H), 2.15-1.99(m, 7H), 1.95-1.81(m, 4H), 1.78-1.64(m, 2H), 1.62-1.39(m, 4H).
중간체 33 및 34: 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴 및 4-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(3.4 g, 16.73 mmol)을 DMF(75 ml) 중에 흡수시킨 후 탄산세슘(Cs2C03)(4.84 g, 25.095 mmol)을 적가한 후 1-브로모-3-클로로프로판(2.45 ml)을 60℃에서 적가하였다. 가열을 60℃에서 밤새 가열하였다. 먼저, 반응 혼합물을 농축시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 14 %, 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하였다. 수율: 3.3 g(클로로 및 브로모 화합물의 70 %의 10:3 혼합물).
일반절차 F:
Figure 112006081182932-PCT00129
DMF(7 mL) 중의 할라이드(0.7 mmol), 탄산세슘(0.350 g, 1.07 mmol), 요오드화 칼륨(0.180 g, 1.07 mmol) 및 아민(NR7R8)(1.07 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열시켰다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 결과의 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(20 g 실리카겔, DCM/MeOH 구배)에 의해 정제하였다.
실시예 96: 4-[4-(3-몰폴리노-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00130
아민으로서 몰폴린을 사용하여 일반절차 F에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 에터/HCl 2M(다이클로로메탄 중에서)를 사용하고 에터에서 결정화하여 분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
수율 = 34%
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 1.95-2.12(m, 4H); 2.16-2.25(m, 2H); 3.01- 3.12(m, 2H); 3.19-3.27(m, 2H); 3.40-3.48(m, 2H); 3.60-3.69(t, 2H); 3.80-3.89(m, 2H); 3.91-4.03(m, 4H); 4.08-4.13(m, 2H); 7.20(d, 2H); 7.46(d, 2H); 11.33(bs, 1H)
실시예 97: 4-{4-[3-(4-메틸-피페라진-l-일)-프로폭시]페닐}테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00131
아민으로서 1-메틸피페라진을 사용하여 일반절차 F에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 에터/HCl 1M(다이클로로메탄 중에서)를 사용하고 펜탄으로의 연화에 의해 분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
수율 = 57%
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 11.85(bs, 1H), 7.46(d, 2H), 7.02(d, 2H), 4.13-4.07(m, 2H), 4.03-3.96(m, 2H), 3.84-3.18(m, 12H), 2.87-2.78(m, 3H), 2.24-2.13(m, 2H), 2.11-1.96(m, 4H).
실시예 98: 4-{4-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]페닐}-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00132
아민으로서 2-메틸피페리딘을 사용하여 일반절차 F에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 에터/HCl 1M(다이클로로메탄 중에서)를 사용하고 펜탄으로의 연화에 의해 분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
수율 = 28%
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 10.22(bs, 1H), 7.46(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.13-4.06(m, 2H), 4.03-3.96(dd, 2H), 3.69-3.60(t, 2H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.25-3.06(m, 3H), 3.01-2.90(m, 1H), 2.21-1.95(m, 7H), 1.88-1.57(m, 5H), 1.56-1.39(m, 1H), 1.32(d, 2H), 1.24(d, 1H).
실시예 99: 4-{4-[3-(3-메틸-피페리딘-l-일)-프로폭시]페닐}-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00133
아민으로서 3-메틸피페리딘을 사용하여 일반절차 F에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 에터/HCl 1M(다이클로로메탄 중에서)를 사용하고 펜탄으로의 연화에 의해 분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
수율 = 52%
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 10.32(bs, 1H), 7.46(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.11-4.05(t, 2H), 4.03-3.96(dd, 2H), 3.69-3.60(t, 2H), 3.48-3.35(m, 2H), 3.19-3.11(m, 2H), 2.82-2.72(m, 1H), 2.58-2.45(m, 1H), 2.24-2.16(m, 2H), 2.12-1.90(m, 5H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.12-1.02(m, 1H), 0.89(d, 3H).
실시예 100: 4-{4-[3-(4-메틸-피페리딘-l-일)-프로폭시]페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00134
아민으로서 4-메틸피페리딘을 사용하여 일반절차 F에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 에터/HCl 1M(다이클로로메탄 중에서)를 사용하고 펜탄으로의 연화에 의해 분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
수율 = 60%
1H NMR:(400MHz, DMSO-D6) δ 10.18(bs, 1H), 7.46(d, 2H), 7.01(d, 4.11-4.05(t, 2H), 4.03-3.96(dd, 2H), 3.69-3.60(t, 2H), 3.49-3.42(m, 2H), 3.19-3.11(m, 2H), 2.94-2.83(m, 2H), 2.22-2.13(m, 2H), 2.11-1.95(m, 4H), 1.81-1.73(m, 2H), 1.65-1.54(m, 1H), 1.53-1.41(m, 2H), 0.91(d, 3H).
실시예 101: 4-[4-(3-아제판-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00135
아민으로서 헥사메틸렌이민을 사용하여 일반절차 F에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 에터/HCl 1M(다이클로로메탄 중에서)를 사용하고 에터로의 연화에 의해 분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
수율 = 9%
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ 10.54(bs, 1H), 7.41(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.11-4.05(t, 2H), 4.03-3.96(dd, 2H), 3.69-3.60(dt, 2H), 3.41-3.30(m, 2H), 3.24-3.17(m, 2H), 3.16-3.06(m, 2H), 2.24-2.16(m, 2H), 2.12-1.95(m, 4H), 1.92-1.76(m, 4H), 1.72-1.52(m, 4H).
실시예 102: 4-{4-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-프로폭시]페닐}-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00136
아민으로서 다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드((C2H5)3N을 첨가하여 유리 염기를 얻음)을 사용하여 일반절차 F에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 에터/HCl 1M(다이클로로메탄 중에서)를 사용하고 에터로의 연화에 의해 분석 샘플로서 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
수율 = 9%
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 10.28(bs, 1H), 7.46(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.12-4.07(t, 2H), 4.03-3.96(dd, 2H), 3.69-3.59(dt, 4H), 3.33-3.25(m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 2.39-2.27(m, 2H), 2.27-2.17(m, 2H), 2.12-1.95(m, 4H).
실시예 103: 4-[4-(5-피롤리딘-1-일펜틸옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00137
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1.5g, 7.39mmol), 1-브로모-4-클로로뷰탄(1.7ml, 14.77mmol), DMF(20ml) 및 탄산칼륨(K2CO3)(4.1g, 29.56mmol)을 일반절차 E에 따라 함께 반응시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; 에틸 아세테이트:헵탄(33:66))의 정제에 의해 브로모 및 클로로 페녹시 에터(1.3g, 60%)를 수득한 후, 이것을 다음 단계에서 사용하였다. 상기 혼합물의 일부(0.5g, 1.70mmol) 및 피롤리딘(0.42ml, 5.11mmol)을 EtOH(5ml, 10vol)에서 밤새 환류시켰다. 반응을 진공에서 농축시키고, 2M NaOH(10ml)와 에틸 아세테이트(10ml) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3x10ml)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(3x10ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 에틸 아세테이트로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액;DCM:MeOH:NH3(95:4:1)으로부터 DCM:MeOH:NH3(93:6:1)로 점차적으로 증가시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(350mg, 63%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.38(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.11-4.03(m, 2H), 3.99(t, 2H), 3.89(td, 2H), 2.58-2.43(m, 6H), 2.15-1.99(m, 4H), 1.89-1.64(m, 8H).
중간체 35: 1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴
1-(4-하이드록시페닐)사이클로헥산카보나이트릴(2.0 g, 10 mmol)을 아세톤(150 mL)에 흡수시킨 후 탄산세슘(8.1 g, 25 mmol)을 첨가한 후 1,3-다이브로모프로판(5.1 mL, 50 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열시켰다. 냉각 및 여과시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(50 g 실리카겔, DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.8 g, 87%)(불순물로서 알릴 유도체가 존재한다.)
일반절차 G:
Figure 112006081182932-PCT00138
1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴(0.660 g, 2.0 mmol), 아민(NR7R8)(0.260g, 3.0 mmol), 탄산나트륨(0.320 g, 3 mmol), 요오드화 칼 륨(20 mg) 및 20 mL 뷰탄올의 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 및 DCM/MeOH(10% NH3))에 의해 정제하여 바라는 화합물을 수득하였다(0.440 g, 67%).
실시예 104: 1-[4-(3-피페리딘-l-일-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00139
1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴(0.660 g, 2.0 mmol), 피페리딘(0.260g, 3.0 mmol), 탄산나트륨(0.320 g, 3 mmol), 요오드화 칼륨(20 mg) 및 20 mL 뷰탄올의 혼합물을 일반절차 G에 따라 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 및 DCM/MeOH(10% NH3))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.440 g, 67%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.37(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.00(t, 2H), 2.49-2.36(m, 6H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.97(qt, 2H), 1.88-1.67(m, 7H), 1.62-1.55(m, 4H), 1.47-1.40(m, 2H), 1.32-1.20(m, 1H).
일반절차 H:
Figure 112006081182932-PCT00140
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1eq), 알콜(R-OH)(0.8eq) 및 PPh3(1eq)을 THF(10vol) 중에서 함께 혼합한 후, 0℃의 질소 대기하에서 냉각시켰다. THF(10vol) 중의 DIAD(1eq)를 반응에 천천히 첨가한 후, 실온에서 밤새 가온시켰다. 반응을 2M HCl 용액(10vol)으로 켄칭시킨 후 에틸 아세테이트(3x10vol)로 추출하였다. 수성상을 NaOH(약 30vol)로 pH 14로 염기화하고, 에틸 아세테이트(3x10vol)로 추출하였다. 유기물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 35℃의 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리액; DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 105: 4-[4-(2,2-다이메틸-3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00141
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1.29g, 6.4mmol), 2,2-다이메틸-3-피롤리딘-1-일-프로판-1-올(0.8g, 5.1mmol), PPh3(1.67g, 6.4mmol), THF(16ml) 및 DIAD(1.25ml, 6.4mmol)을 일반절차 H에 따라 함께 반응시켰다. 잔류 물질을 DCM:MeOH(98:2)로 용리하면서 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결과의 고형물을 TBME:헵탄(1:2, 1ml)에서 슬러리화하여 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 5%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8 7.37(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.12-4.03(m, 2H), 3.89(td, 2H), 3.71(s, 2H), 2.57(br s, 4H), 2.47(s, 2H), 2.15-1.99(m, 4H), 1.70(brs, 4H), 1.00(s, 6H).
실시예 106: 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 아마이드
Figure 112006081182932-PCT00142
4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(400 mg, 1.27 mmol)을 80℃에서 밤새 폴리인산으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성 층을 농축된 NaOH로 pH 10으로 염기화하고, DCM로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(88 mg,26%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29(d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.64-5.30(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.76(t, 4H), 2.62(t, 2H), 2.52(m, 4H), 2.37-2.30(m, 2H), 2.08-1.96(m, 4H), 1.81-1.75(m, 4H).
실시예 107: 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
Figure 112006081182932-PCT00143
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(20g, 0.0636mol)의 농축된 염산(200ml, 10vol) 중의 용액을 가열시키고, 16시간 동안 환류하에 교반시키고, LC/LCMS 분석에 의해 반응이 85 내지 90%로 전환되었음을 확인하였다. 용액을 진공에서 무수시까지 증발시키고, 메탄올(200ml, 20vol) 및 톨루엔(2x200ml, 2x20vol)으로 공비증류하여 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하여 직접적으로 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.18(d, 2H), 6.96(d, 2H), 4.12(t, 2H), 3.94-3.84(m, 2H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.60(dt, 2H), 3.42(t, 2H), 2.50-2.44(m, 2H), 2.26-2.00(m, 8H), 2.96-2.84(m, 2H);
HRMS(ESI+) 334.2013(M+H)+.
중간체 36: 메틸 4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(23.5g, 0.0636mol)의 메탄올(235ml, 10vol) 중의 현탁액에 슬러리시키고, 0 내지 5℃의 질소 대기하에 냉각시켰다. 싸이오닐 클로라이드(9.3ml, 0.1272mol, 0.40vol)를 20분에 걸쳐 충전시키고, 온도를 -5 내지 +5℃로 유지시켰다. 결과의 슬러리를 가열시키고, 16시간 동안 환류하에 질소 대기하에서 교반시킨 후, LC 분석하여 1.4면적%의 산이 남아있음을 확인하였다. 용액을 40℃의 진공에서 무수시까지 증발시켜 갈색 슬러지를 수득하였다. 슬러지를 에틸 아세테이트(118ml, 5vol) 및 물(235ml, 10vol)에 용해시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(118ml, 5vol)로 세정하고 포화 수성 탄산칼륨(118ml, 5vol)로 pH 11로 염기화하였다. 생성물을 다이클로로메탄(3x118ml, 3x5vol)로 추출하고, 조합된 추출물을 황산마그네슘(23g, 1wt) 상에 건조시키고 40℃의 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(21.7g, 나이트릴로부터 98%)(크림색 고형물로서).
실시예 108: {4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄올
Figure 112006081182932-PCT00144
무수 테트라하이드로푸란(141ml, 10vol)을 질소 대기하에서 교반 및 냉각(0 내지 5℃)된 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.2g, 0.1634mol, 0.44wt) 상에 빠르게 충전시켰다(발열이 매우 컸다). 결과의 슬러리를 0 내지 5℃에서 냉각시킨 후, 메틸 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(14.1g, 0.04058mol)의 테트라하이드로푸란(99ml, 7vol) 중의 용액을 30분간에 걸쳐 적가하고 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다, 첨가의 완결 후, 반응을 30분간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 30분 동안 18 내지 25℃에서 교반시킨 후 LC 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 및 물(18.6ml, 1.32vol)의 1:1 혼합물을 매우 천천히 첨가하였다(매우 발열성이며, 가스 방출이 있으며, 온도가 16℃ 미만으로 유지시키고, 켄칭의 종료시에는 반응 혼합물이 경화되고 연속적인 교반으로 더욱 유리됨). 혼합물을 20% w/v 수산화 나트륨 용액(6.2ml, 0.44vol) 및 물(18.6ml, 1.32vol)로 추가로 켄칭시키고, 결과의 백색 현탁액을 18 내지 25℃에서 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 염을 여과에 의해 제거하고 테트라하이드로푸란(3x150ml)으로 세정하였다. 조합된 여액을 40℃에서 무수시까지 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(12.1g, 94%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.05(t, 2H), 3.80(dt, 2H), 3.55(td, 2H), 2.60(t, 2H), 2.62-2.41(m, 4H), 2.10(dt, 2H), 2.00(p, 2H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.95-1.72(m, 4H).
실시예 109: 1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로-펜탄-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00145
NaH(60%, 0.574 g, 14.35 mmol)의 DMF(8 mL) 중의 현탁액에 0℃에서 DMF(3 mL) 중의 [4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]아세토나이트릴(1 g, 4.10 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 그리고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 0℃에서 냉각시킨 후, DMF(2 mL) 중의 1,4-다이브로모뷰탄(0.980 mL, 8.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 밤새 50℃로 가열시켰다. 얼음-냉각된 물에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 혼합물을 DCM:MeOH:NH3(99:0:1 내지 90:10:1)의 구배로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.443 g, 36%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.29(d, 2H), 6.79(d, 2H), 4.02(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.47-2.28(m, 4H), 2.19-1.75(m, 11H), 1.19(m, 3H).
실시예 110: 4-옥소-l-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00146
단계 1:
3목 반응 용기에 아세토나이트릴(185 mL) 중의 [4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]아세토나이트릴(7g, 28.6 mmol) 및 벤질트라이메틸암모늄 하이드록사이드(메탄올 중 40%, 1.3 mL)을 충전시켰다. 용액을 환류하에 가열시키고, 메틸 아크릴레이트(25 mL, 286 mmol)를 적가하였다. 5시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 반으로 농축시키고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 유기물질을 HCl 1N 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-사이아노-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-헵탄 이산 다이메틸 에스터를 수득하였다(8.8 g, 74%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.28(d, 2H); 6.95(d, 2H); 4.08-4.0(m, 2H); 3.6(s, 6H); 2.68-2.60(m, 2H); 2.58-2.45(m, 6H); 2.40-2.20(m, 4H); 2.20-2.12(m, 2H); 2.08-2.0(m, 2H); 1.80-1.75(m, 4H)
단계 2:
4-사이아노-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-헵탄 이산 다이메틸 에스터(8.8 g, 21.1 mmol)의 1,2-다이메톡시에탄(176 mL) 중의 용액에 NaH 일부(60% 분산액, 2.55 g, 63.4 mmol)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 가열시켰다. 4.5시간 후, 용매의 3/4를 증발시키고, 혼합물을 20℃로 얼음 욕을 사용하여 냉각시키고, 물(100 mL) 및 HCl 1N(100 mL)으로 켄칭시켰다. 수성 층을 에터(100 mL)로 추출하였다. NaOH로 염기로 염기화한 후, 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 5-사이아노-2-옥소-5-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다(6.6 g,81 %)(오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.2(bs, 1H); 7.33(d, 2H); 6.95(d, 2H); 4.08-4.00(m, 2H); 3.75(s, 3H); 2.95(d, 1H); 2.80-2.70(m, 1H); 2.65-2.60(m, 2H); 2.50-2.42(m, 6H); 2.30-2.15(m, 2H); 2.05-1.95(m, 2H); 1.90-1.85(m, 4H).
단계 3:
5-사이아노-2-옥소-5-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(6.6 g, 17 mmol) 및 다이메틸설폭사이드(128 mL)의 용액에 물(8.0 mL) 및 염화나트륨(6.4 g, 109 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 142 내지 146℃로 가열시켰다. 5시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(120 mL)에 용해시키고, 물(100 mL) 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70 g 실리카겔, 용리액: DCM/MeOH 95/5 내지 90/10로 구배)에 의해 정제하여 4-옥소-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴을 결정질 오일로서 수득하였다(2.2 g, 45.5%). 에터에서 결정화 후, 0.2g의 분석 샘플을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.32(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.1(t, 2H), 2.95-2.8(m, 2H), 2.65-2.38(m, 10H), 2.3-2.15(m, 2H), 2.0-1.9(m, 2H), 1.8-1.7(m, 4H).
실시예 111: 4-하이드록시-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]사이클로-헥산카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00147
LiAlH4(0.070 g, 1.85 mmol, 5 eq)의 다이에틸 에터(1.9 mL) 중의 교반된 현탁액에 0℃에서 4-옥소-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴(0.12 g, 0.37 mmol)의 다이에틸 에터(5.5 mL) 중의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 물의 용액, 수산화 나트륨(15% w/v, 0.08 mL) 및 다시 물을 주위깊게 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 규조토 상에서 여과시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10 g 실리카겔, DCM/MeOH(10% NH3)) 에 의해 정제하여 0.050 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ 10.6(bs, 1H), 7.42(d, 2H), 7(d, 2H), 4.1-3.95(m, 2H), 3.6-3.2(m, 5H), 3.03-2.87(m, 2H), 2.15-1.8(m, 10H), 1.65-1.5(m, 2H).
중간체 37:(R)-2-메틸피롤리딘
2-메틸 피롤리딘의 순수한 거울상이성질체를 문헌[Acta. Pharm. Suecica 15,255-263; 1978]에 기술된 바에 같이 +/- 타타르산으로 분해하여 수득할 수 있다.
중간체 38: 3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-l-일]프로판-l-올
3-브로모프로판-1-올(5.28 mL, 58.4 mmol)을 (R)-2-메틸피롤리딘(7.1 g, 58.4 mmol)의 물(200 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 이어서, KOH(7.53 g, 134 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(5x80 mL) 및 에틸 아세테이트(5x80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모늄(90:10:1)로 용리하면서 바이오택(등록상표; Biotage) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다(5.44, 65%).
LCMS(APCI+) 144(M+H)+
중간체 39: 3급-뷰틸(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트
소디움 하이드라이드(무기 오일 중의 80 % 분산액, 940 mg, 0.024 mmol)를 0℃에서 3급-뷰틸(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(4.00 g, 0.02 mmol)의 용액에 2분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 1시간 동안 교반시키고, 그 후 다시한번 0℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드(2.00 mL, 0.032 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 얼음 200mL 상에 천천히 부은 후, 얼음이 완전히 녹을 때까지 교반시켰다. 생성물을 다이클로로메탄(2x250 mL)을 사용하여 추출한 후, 건조(황산나트륨)시키고, 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄으로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(2.88 g, 67 %).
중간체 40: (3S)-3-메톡시피롤리딘
트라이플루오로아세트산(2.5 ml)의 다이클로로메탄(5 mL) 중의 용액을 0℃에서 3급-뷰틸(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(2.88 g, mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시킨 후, 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(100mL)으로 켄칭시킨 후, 다이클로로메탄(2x200mL)로 추출하였다. 유기물질을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(30 mL)에 흡수시키고 얼음 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 염화 수소 가스를 1시간 동안 현탁액을 통해 버블시키고 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(100mL)로 염기화시키고, 다이클로로메탄(2x200mL) 및 에틸 아세테이트(3x150mL)로 추출하 였다. 수성상을 진공에서 농축시킨 후, 메탄올로 추출하여 표제 생성물을 수득하였다(2.00g).
중간체 41: (3R)-1-벤질-3-메톡시피롤리딘
(3R)-1-벤질-3-메톡시피롤리딘을 국제특허공개(WO) 제 91/08206 호에 기술된 바와 같이 제조하여 조질 혼합물로서 다음 단계에서 취하였다.
중간체 42: (3R)-3-메톡시피롤리딘
농축된 HCl(1 mL)을 함유하는 메탄올(50mL) 중의 (3R)-1-벤질-3-메톡시피롤리딘(2.35 g, 12.3 mmol)의 용액을 탄소(250 mg, 10% w/w) 상의 촉매량 10% Pd(OH)2의 존재하에 50psi에서 주위온도에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 다이클로로메탄(60 mL) 및 메탄올(60 mL)에서 세정하여 촉매를 제거하였다. 유기층을 NaOH(2.0M, 10 mL)로 염기화하고, 다이에틸에터(3x30 mL)로 추출하였다. 수성 상을 농축된 HCl를 사용하여 pH 3으로 추가로 산성화시킨 후, 진공에서 농축시키고 톨루엔으로 공비증류하여 생성물을 황색 고형물로서 수득한 후 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 43: 2,2-다이메틸피롤리딘
단계 1:
1-벤질-2,2-다이메틸피롤리딘을 문헌[S. M. Denton and A. Wood, Synlett, 1999,55]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2:
1-벤질-2,2-다이메틸피롤리딘(1.02g, 5.40 mmol)의 에탄올(80 mL) 및 농축된 HCl(0.5 mL) 중의 용액을 4시간 동안 주위 온도에서 60psi에서 20% Pd(OH)2(100 mg, 10 % w/w) 상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표) 상에서 여과시켜 촉매를 제거한 후, 다시 2mL의 농축된 HCl를 조질 생성물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔을 사용하여 공비적으로 건조시켜 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였으며, 이것은 약간 흡습성이었다(732 mg, 100 %).
중간체 44: (2R,5S)-2,5-다이메틸피롤리딘
시스-2,5-다이메틸피롤리딘의 유리 염기를 오버베거(C. G. Overberger), 팔머(L. C. Palmer), 마크(B. S. Marks) 및 비드(N. R. Byrd)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4100]에 기술된 바에 따라 제조하였다. 이어서, 이것을 HCl(다이에틸에터 중의 2.0 M 용액)를 사용하여 산성화시키고, 이것을 여과시키고 아세토나이트릴 및 i-프로필알콜로부터 재결정하여 표제 화합물을 약 10:1의 시스:트랜스 비의 백색 결정질 고형물로서 수득하였다(5.29 g, 22 %)
중간체 45 및 46: 1-[4-(3-브로모-프로폭시)페닐]사이클로헥산-카보나이트릴 및 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산-카보나이트릴
탄산칼륨(3.02 g, 21.9 mmol)을 1-(4-하이드록시페닐)사이클로헥산카보나이트릴(4.0 g, 19.9 mmol)의 DMF(50 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로프로판(1.97 ml, 19.9 mmol)을 적가한 후, 반응을 60℃에서 밤새 가열시 켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물(50mL)를 첨가하여 켄칭시키고, 다이클로로메탄(2x50 mL)으로 추출한 후, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이에틸에터:다이클로로메탄(50: 50 내지 0:100)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 5.32 g(클로로 및 브로모 화합물의 3:1 혼합물 96 %)
실시예 112: 1-(4-{3-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-페닐)사이클로헥산카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00148
1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴 및 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴의 1:3 혼합물(2.00g, 7.20 mmol), 탄산세슘(2.58 g, 7.20 mmol), 요오드화 칼륨(0.20 g, 1.20mmole) 및 (R)-(-)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(1.07 mL, 8.60 mmol)을 NMP(20 mL)에서 밤새 75℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시킨 후, 진공에서 농축시키고, 물(30mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하고 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 90:10:1)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합 물을 갈색 오일로서 수득하였다(1.39 g, 54%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 6.70(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.36-3.28(m, 3H), 3.24-3.16(m, 1H), 3.12-3.04(m, 1H), 2.72-2.58(m, 1H), 2.52-2.44(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.98(pentet, 2H), 1.92-1.60(m, 12H), 1.36-1.18(m, 1H);
HRMS(ESI+) 357.2537(M+H)+.
실시예 113: 1-(4-{3-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)사이클로-헥산카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00149
1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴 및 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴의 (1:3) 혼합물(200 mg, 0.72 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(251 ㎕, 1.44 mmol) 및 (S)-3-메톡시-피롤리딘(198 mg, 1.96 mmol)을 NMP(0.5 mL)에서 400초 동안 160℃에서 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭시키고, 다이클로로메탄(2x10mL)으로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 95:5:0.5)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래 피에 의해 정제하여 투명 오일로서 생성물을 수득하였다(102 mg, 41%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.36(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.86-2.52(m, 6H), 2.18-1.96(m, 5H), 1.88-1.66(m, 8H), 1.38-1.16(m, 1H);
LCMS(APCI+) 343(M+H)+.
실시예 l14: 1-(4-{3-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-사이클로헥산카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00150
1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴 및 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴의 (1:3) 혼합물(200 mg, 0.72 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(251 ㎕, 1.44 mmol) 및 (R) -3-메톡시-피롤리딘(198 mg, 1.44 mmol)을 NMP(0.5 mL)에서 600초 동안 160℃로 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 켄칭시키고, 다이클로로메탄(2x30mL)으로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 95:5:0.5)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하였다(37 mg, 11 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.94-3.88(m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.74-2.66(m, 2H), 2.64-2.56(m, 2H), 2.46(quintet, 2H), 2.17-1.94(m, 5H) 1.88-1.66(m, 8H) 1.32-1.18(m, 1H);
HRMS(ESI+) 343.2380(M+H)+.
실시예 115: 4-(4-(3-[(2R,5S)-2,5-다이메틸피롤리딘-l-일]프로폭시}-페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00151
1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴 및 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴(150 mg, 0.54 mmol)의 (1:3) 혼합물, N,N-다이아이소프로필에틸아민(187 ㎕, 1.07 mmol) 및 (2R,5S)-2,5-다이메틸피롤리딘(145 mg, 1.07 mmol)을 NMP(0.5 mL)에서 160℃에서 400초 동안, 그리고 170℃에서 600초 동안 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(15mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2x15mL)로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 90:10:1)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 28 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.36(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.10-4.04(m, 2H), 4.00(t, 2H), 3.88(dt, 2H), 2.72(t, 2H), 2.64-2.52(m, 2H), 2.14-1.98(m, 4H), 1.94(pentet, 2H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.42-1.28(m, 2H), 1.10(d, 6H);
HRMS(ESI+) 343.2380(M+H)+.
실시예 116: 1-{4-[3-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}사이클로-헥산카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00152
1-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴 및 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-사이클로헥산카보나이트릴의 (1:3) 혼합물(150 mg, 0.54 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(188 ㎕, 1.08 mmol) 및 2,2-다이메틸-피롤리딘(131 mg, 1.08 mmol)을 NMP(0.5 mL)에서 600초 동안 180℃에서 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2x15mL)로 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지95:5:0.5)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(31 mg, 17 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.38(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.04(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.54(t, 2H), 2.16-2.12(m, 2H), 1.94(pentet, 2H), 1.90-1.64(m, 11H), 1.20-1.34(m,1H), 0.98(s, 6H);
HRMS(ESI+) 341.2588(M+H)+.
실시예 117: 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-페닐)사이클로헥실]메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00153
LiAlH4(다이에틸 에터 중의 1.0M, 13.7 ml, 13.7 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃의 질소 대기하에서 Et20(15 mL) 중의 1-(4-{3-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)사이클로헥산카보나이트릴(0.980 g, 2.7 mmol)을 15분간에 걸쳐 첨가하고 온도를 5 내지 10℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 가온시킨 후, 반응이 완결될 때까지 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.5mL)을 첨가한 후, NaOH(2.0M, 1.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(2x15mL)로 용리시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올: 암모니아(98:2:0.2 내지 95:5:0.5)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(309 mg, 32 %).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7.22(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.04-3.96(m, 2H), 3.32(m, 3H), 3.26-3.20(m, 1H), 3.14-3.04(m, 1H), 2.74-2.62(m, 1H), 2.60(s, 2H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.28(quartet, 1H), 2.12-1.98(m, 4H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.82-1.70(m, 2H), 1.68-1.46(m, 8H), 1.36-1.30(m, 3H);
HRMS(ESI+) 361.2850(M+H)+.
실시예 118: {[1-(4-(3-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]프로폭시}-페닐)-사이클로헥실]메틸}아민
Figure 112006081182932-PCT00154
LiAlH4(다이에틸 에터 중의 1.0M, 1.46 ml, 1.46 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 질소 대기하에 1-(4-{3-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)사이클로헥산카보나이트릴(0.10 g, 0.29 mmol)의 Et2O(2 mL) 중의 용액을 15분간에 걸쳐 첨가하고 온도를 5 내지 10℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 가온시킨 후 반응이 완결될 때까지 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물(0.5mL)을 적가한 후, 수산화나트륨(2.0M, 1.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(2x15mL)로 용리시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 90:10:1)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(75 mg, 75 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.94-3.88(m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.76-2.68(m, 2H), 2.58-2.66(m, 3H), 2.45-2.52(m, 1H), 2.12-2.04(m, 3H), 1.98(pentet, 2H), 1.84-1.74(m, 1H), 1.56-1.44(m, 5H), 1.38-1.30(m, 3H), 1.16-1.25(m, 2H); HRMS(ESI+) 347.2693(M+H)+.
실시예 119: N-메틸-1-{1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로핵실}메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00155
단계 1:
({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로-헥실}메틸)아민(0.60 g, 1.90 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(330㎕, 1.90 mmol)의 무수 다이클로 로메탄(6 mL) 중의 교반된 용액에 0℃에서 다이-3급-뷰틸다이카보네이트(455 mg, 2.09 mmol)의 무수 다이클로로메탄(4 mL) 중의 용액을 적가하였다. 반응을 주위 온도로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, NaHC03(20 mL)과 다이클로로메탄(20 mL) 사이에 분배시킨 후 추가로 20mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 조합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 화합물을 DCM/MeOH/NH3(95:5:0.5)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-뷰틸({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)-카바메이트를 투명 오일로서 수득하였다(642 mg, 81 %).
1H NMR은 로타머의 존재로 복잡하다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.12(brs, 1H), 4.02(t, 2H), 3.24-3.06(m, 2H), 2.66(t, 2H) 2.56-2.46(m, 4H), 2.08-1.94(m, 4H), 1.84-1.72(m, 4H), 1.62-1.54(m, 4H), 1.48-1.28(m, 13H);
LCMS(ESI+) 417(M+H)+ 439(M+Na)+.
단계 2:
3급-뷰틸({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)-카바메이트(600 mg, 1.44 mmol)의 Et2O(5 mL)중의 용액을 LiAlH4(Et20 중의 1.0M, 4.32 mL, 4.32 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. THF(5 mL)를 첨가하고, 반 응 혼합물을 밤새 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.5 mL), 수성 NaOH(2.0M, 0.5 mL) 및 물(0.5 mL)로 켄칭시켰다. 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 90:10:1)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(230 mg, 48 %).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.16(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.02(t, 2H), 2.64(t, 2H) 2.54(s, 2H), 2.50-2.58(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.98(pentet, 2H), 1.84-1.76(m, 4H), 1.68-1.56(m, 2H), 1.52-1.32(m, 6H);
HRMS(ESI+) 331.2744(M+H)+.
실시예 120: [(1-{4-[3-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-사이클로-헥실)메틸]아민
Figure 112006081182932-PCT00156
LiAlH4(다이에틸 에터 중의 1.OM, 0.4 ml, 0.40 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃의 질소 대기하에서 Et20(15 mL) 중의 1-{4-[3-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}사이클로헥산카보나이트릴(27 mg, 0.079 mmol)을 15분간에 걸쳐 첨가하 고 온도를 5 내지 10℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 가온시킨 후 반응이 완결될 때까지 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.5mL)을 적가한 후, 수산화나트륨(2.0M, 1.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(2x15mL)로 용리시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(10 mg, 37 %).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.22(d, 2H), 6.84(d, 2H), 4.02(t, 2H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.66(s, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 2.16-2.06(m, 2H), 2.00-2.90(m, 2H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 1.56-1.46(m, 4H), 1.40-1.32(m, 4H), 1.02(s, 6H). HRMS(ESI+) 345.2901(M+H)+.
실시예 121: N-에틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민
Figure 112006081182932-PCT00157
N-에틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아세트아마이드(119mg, 0.307 mmol)의 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 용 액을 0℃에서 LiAlH4(다이에틸에터 중의 1.0M, 0.614 mL, 0.614 mmol) 용액에 질소 대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.5 mL)을 적가한 후, 수산화나트륨(2.0M, 0.5 mL) 및 물(0.5 mL)을 다시 적가하였다. 결과의 고형물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, DCM(100 mL)으로 세정한 후, 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄: 메탄올:암모니아(94.5:5.5:0.55 내지 91:9:0.9)로 용리하면서 바아오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(61 mg, 53%).
1H NMR(400 MHz, CDC13)δ 7.18(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.70-3.78(m, 2H), 3.48(dt, 2H), 2.64(t, 2H), 2.58-2.46(m, 4H), 2.38(s, 2H), 2.20(quartet, 4H), 2.13-1.96(m, 4H), 1.92-1.86(m, 2H), 1.82-1.78(m, 4H), 0.82(t, 6H) ;
HRMS(ESI+) 375.3006(M+H)+.
실시예 122: N-에틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일} 메틸)아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00158
아세틸 클로라이드(14 ㎕, 0.20 mmol)를 N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭 시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민(70 mg, 0.20 mmol) 및 트라이에틸아민(28 ㎕, 0.20 mmol)의 THF(0.50 mL) 중의 용액에 0℃에서 적가한 후, 반응을 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 NaHC03(10 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 다이클로로메탄(3x10 mL)으로 추출한 후, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 DCM/MeOH/NH3(95:5:0.5)로 용리하면서 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(33 mg, 42 %).
1H NMR은 로타머의 존재에 의해 복잡하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.20-7.12(m, 2H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.06-4.00(m, 2H), 3.88-3.76(m, 2H), 2.56-2.48(m, 2H), 3.42(s, 2H), 2.66(t, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 2.48(quartet, 2H), 2.08(s, 3H), 2.06-1.92(m, 6H), 1.84-1.76(m, 4H), 0.98(t, 0.6H), 0.86(t, 2.4H).
HRMS(ESI+) 389.2799(M+H)+.
실시예 123: N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00159
에탄설포닐 클로라이드(43 ㎕, 0.456 mmol)를 트라이에틸아민(58 ㎕, 0.418 mmol) 및 N-메틸-1-{1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메탄아민(125 mg, 0.38 mmol)의 다이클로로메탄(1 mL) 중의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응을 30분간 교반시켰다. 반응을 NaHC03(20 mL)로 켄칭시키고, 다이클로로메탄(3x10 mL)을 사용하여 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 96:4:0.4)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다(152 mg, 94%).
1H NMR(400 MHz, CDC13)δ 7.24(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.04(t, 2H), 3.84-3.76(m, 2H), 2.56-2.50(m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.88(quartet, 2H), 2.68(t, 2H), 2.60-2.52(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.30-2.12(m, 2H), 2.02(pentet, 2H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.86-1.78(m, 4H), 1.34(t, 3H);
HRMS(ESI+) 425.2469(M+H)+.
실시예 124: N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)프로판-1-설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00160
n-프로필설포닐 클로라이드(33 ㎕, 0.289 mmol)를 트라이에틸아민(37 ㎕, 0.265 mmol) 및 N-메틸-1-{1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메탄아민(80 mg, 0.24 mmol)의 다이클로로메탄(1 mL) 중의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 NaHC03(20 mL)로 켄칭시키고, 다이클로로메탄(3x15 mL)을 사용하여 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 92:8:0.8)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다(62 mg, 59%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.22(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.50(dt, 2H), 3.20(s, 2H), 2.74(dt, 2H), 2.64(t, 2H), 2.56-2.48(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.18-2.12(m, 2H), 2.02(pentet, 2H), 1.98-1.84(m, 2H), 1.82-1.68(m, 6H), 1.00(t, 3H);
HRMS(ESI+) 439.2625(M+H)+.
실시예 125: N-에틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)메탄설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00161
메탄설포닐 클로라이드(19 ㎕, 0.24 mmol)를 트라이에틸아민(31 ㎕, 0.22 mmol) 및 N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민(70 mg, 0.20 mmol)의 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 용액에 0℃에서 적가한 후 주위온도로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응을 NaHC03(10 mL)로 켄칭시키고, 다이클로로메탄(3x15 mL)을 사용하여 추출한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96.5:3.5:0.35 내지 95:5:0.5)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다(60 mg, 71 %).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.84-3.72(m, 2H), 3.50(dt, 2H), 3.28(s, 2H), 2.72-2.60(m, 7H), 2.58-2.52(m, 4H), 2.16(m, 2H), 2.04(pentet, 2H), 1.96-1.90(m, 2H), 1.84-1.76(m, 4H), 0.90(t, 3H);
HRMS(ESI+) 425.2469(M+H)+.
실시예 126: N-에틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄설폰아마이드
Figure 112006081182932-PCT00162
에탄설포닐 클로라이드(26 ㎕, 0.28 mmol)를 트라이에틸아민(35 ㎕, 0.25 mmol) 및 N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민(78 mg, 0.23 mmol)의 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 용액에 0℃에서 적가한 후 주위온도로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응을 NaHC03(10 mL)로 켄칭시키고, 다이클로로메탄(3x10 mL)을 사용하여 추출한 후, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96.5:3.5:0.35 내지 95:5:0.5)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다(55 mg, 54%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.24(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.84-3.72(m, 2H), 3.48(t, 2H), 3.32(s, 2H), 2.76(quartet, 2H), 2.72-2.60(m, 4H), 2.60-2.48(m, 4H), 2.20-2.08(m, 2H), 2.04(pentet, 2H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.86-1.76(m, 4H), 1.30(t, 3H), 0.88(t, 3H).
HRMS(ESI+) 439.2625(M+H)+.
실시예 127: N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4- 일}메틸)에탄아민
Figure 112006081182932-PCT00163
LiAlH4(다이에틸에터 중의 1.0M, 4.72 mL, 4.72 mmol)를 0℃에서 (N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아세트아마이드(848 mg, 2.36 mmol)의 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 용액에 질소대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 2시간 동안 가온시키고 10시간 동안 50℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(3 mL)을 적가한 후, 수산화 나트륨(2.0M, 6 mL) 및 물(3 mL)을 적가하였다. 결과의 고형물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과하고, Et2O/DCM(1:1의 6x50 mL)로 세정하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다(635 mg, 78 %).
1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 7.20(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.02(t, 2H), 3.80-3.68(m, 2H), 3.55(dt, 2H), 2.68(s, 2H), 2.60(t, 2H), 2.58-2.42(m, 6H), 2.18-2.08(m, 2H), 2.00(pentet, 2H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.84-1.76(m, 4H), 1.92(t, 3H).
HRMS(ESI+) 347.2693(M+H)+.
실시예 128: N-메틸-N({4-[4-(3-피롤리딘-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란 -4-일}메틸)에탄아민
Figure 112006081182932-PCT00164
LiAlH4(다이에틸에터 중의 1.0M, 1.20 mL, 0.60 mmol)의 용액을 0℃에서 N-메틸-N-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아세트아마이드(220 mg, 0.60 mmol)의 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 용액에 질소대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(1 mL)을 적가한 후, 수산화 나트륨(2.0M, 6 mL) 및 물(3 mL)을 적가하였다. 결과의 고형물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과하고, DCM(150mL)으로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97.5:2.5:0.25 내지 95.5:4.5:0.45)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(114 mg, 88%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.18(d, 2H), 6.86(d, 2H), 4.04(t, 2H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.52(dt, 2H), 2.66(t, 2H), 2.52-2.66(m, 4H), 2.38(s, 2H), 2.18(quartet, 2H), 2.00-2.12(m, 4H), 1.92-1.86(m, 5H), 1.82-1.76(m, 4H), 0.86(t, 3H);
HRMS(ESI+) 361.2850(M+H)+.
중간체 47: 4-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리디닐]프로폭시}페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(203mg, 1.0 mmol) 및 트라이-n- 뷰틸포스핀(299 ㎕, 1.20 mmol)의 톨루엔(6 mL) 중의 용액을 3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로판-1-올(172 mg, 1.20 mmol)의 톨루엔(6 mL) 및 테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 1,1-아조비스(N,N-다이메틸폼아마이드)(206 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 반응을 85℃로 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 다이클로로메탄(30 mL)에 첨가하였다. 유기 용액을 NaOH(2.0M, 2x20 mL)으로 세정하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 96:4:0.4)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(70mg, 21 %). HRMS(ESI+) 329.2224(M+H)+.
실시예 129: 4-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-l-일]프로폭시}페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
Figure 112006081182932-PCT00165
4-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리디닐]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(70 mg, 0.21 mmol)의 농축된 염산(1 mL) 중의 용액을 3일 동안 환류하에 가열시켰다. 추가적으로 2mL 농축된 염산을 첨가하고 반응을 다시 2일 동안 환류하에 가열시켰다. 용액을 진공에서 무수시 까지 증발시키고, 아세톤을 사용하여 연화시키고 톨루엔으로 공비증류하여 옅은 갈색 고형물을 수득하였다(51 mg, 73 %).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.36(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.12(t, 2H), 3.92-3.84(m, 2H), 3.76-3.46(m, 6H), 2.54-2.44(m, 2H), 2.20-2.02(m, 1H),(m, 8H),(m, 3H); HRMS(ESI+) 348.2170(M+H)+.
중간체 48: 3급-뷰틸 4-[4-(4-사이아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)페녹시]-l-피페리딘카복실레이트
3급-뷰틸 4-[(메틸설포닐)옥시]-1-피페리딘카복실레이트(1.35g, 4.93mmol), 4-(4-하이드록시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.00g, 4.93mmol) 및 탄산칼륨(1.36g, 9.85mmol)을 56℃에서 28시간 동안 10ml DMF에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)과 물(50ml) 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트 중의 2% 다이에틸아민로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것은 열등하게 분리되었으며, 따라서 불순물을 다이아이소프로필에터(20ml)로 연화시켜 백색 분말(1.5g)을 수득하였다. 이러한 고형물을 다이에틸에터(100ml)에 용해시키고 2M NaOH(50ml) 및 이어서 물(50ml)로 세정하였다. 다이에틸에터를 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 3급-뷰틸 4-[4-(4-사이아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)페녹시]-1-피페리딘카복실레이트를 백색 결정으로서 수득하였다(740mg, 39%).
중간체 49: 4-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
3급-뷰틸 4-[4-(4-사이아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)페녹시]-1-피페리딘카복실레이트(720mg)를 0℃에서 다이클로로메탄(50m1)에 용해시켰다. TFA(10ml)를 첨가하고 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄(80ml)과 0.5M NaOH(50ml) 사이에 분배시켰다. 다이클로로메탄 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 4-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴을 무색 오일로서 수득하였으며, 이것은 방치시 결정화된다(500mg, 94%).
실시예 130: 4-{4-[(1-사이클로뷰틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00166
4-[4-(4-피페리디닐옥시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(130mg, 0.45mmol) 및 사이클로뷰탄온(140 ㎕, 1.9mmol)을 THF(2ml) 및 아세트산(26 ㎕, 0.45mmol)에서 주위 온도에서 15분간 교반시켰다. 소디움 트라이아세톡시보로하이 드라이드(340mg, 1.6mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 10% Na2C03(5ml)를 첨가함으로써 반응을 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트(50ml)와 물(30ml) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 고형물을 수득하고, 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 94:6:0.6)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득한 후 다이아이소프로필에터(5ml)로부터 결정화하여 4-{4-[(1-사이클로뷰틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴을 백색 분말로서 얻었다(50mg, 33%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.38(d, 2H), 6.93(d, 2H), 4.33(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.89(m, 2H), 2.75(pentet, 1H), 2.62(m, 2H), 2.20-1.58(m, 16H)
실시예 131: 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드
Figure 112006081182932-PCT00167
4-[4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(50 mg, 0.152 mmol)을 보론 트라이플루오라이드-아세트산 복합체(500 ㎕, 3.6 mmol)과 조합한 후, 주위 온도에서 18시간 동안, 그리고 65℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHC03 용액(15 mL)으로 염기화시켰 다. 생성물을 다이클로로메탄(2x35 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4) 내지 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 용리하면서 실리카겔(15g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(22 mg, 42%).
1H NMR(400 MHz, CD30D) δ7.3(d, 2H), 6.9(d, 2H), 4.4(m, 1H), 3.8(m, 2H), 3.65(m, 2H), 2.78-2.85(m, 3H), 2.5(m, 2H), 2.4(d, 2H), 1.95-2.08(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.1(d, 6H)
실시예 132: 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
Figure 112006081182932-PCT00168
4-[4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(1g, 3 mmol) 및 농축된 염산(10 mL)을 조합시킨 후, 44시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 결과의 회색 고형물을 아세톤(20mL)로 연화시켜 크림색 고형물을 수득하였다. 화합물을 메탄올(60mL)로 플래시되고 이어서 메탄올(150mL) 중 2M NH3로 플러시된 SCX 아이소엘루트(isolelute) 칼럼을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물은 크림색 고형물로서 유리되었 다(550mg, 52%).
1H NMR(400 MHz, CD30D)δ 7.4(d, 2H), 6.9(d, 2H), 4.4(m, 1H), 3.85(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.4(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.5(m, 2H),2.0- 1.8(m, 6H), 1.3(d, 6H)
실시예 133: 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N,N-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드
Figure 112006081182932-PCT00169
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(150 mg, 3.9 mmol), 0-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(222 mg, 5.8 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(96mg, 1.1 mmol) 및 피리딘(126㎕, 1.56 mmol)을 조합하고, 다이메틸폼아마이드(2mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가로, O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(222 mg, 5.8 mmol) 및 에탄올 중의 다이메틸아민(33%)(500㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(2x40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3) 내지 다이클로로메탄:메탄올:암모 니아(90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트(70mL)에 용해시킨 후, 포화된 NaHC03 용액(2x10 mL)으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 투명한 결정질 고형물로서 수득하였다(72mg, 50%).
1H NMR(400 MHz, CD30D)δ 7.2(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.4(m, 1H), 3.85(m, 2H), 3.7(m, 2H), 2.9-2.5(m, 11H), 2.28(m, 2H), 2.0(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.1(d, 6H)
실시예 134: 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐]-N,N-다이에틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드
Figure 112006081182932-PCT00170
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(86mg, 0.2 mol), 다이에틸아민(27 ㎕, 0.26 mmol), O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(108mg, 0.29 mmol), 및 피리딘(53 ㎕, 0.66 mmol)을 조합하고, 다이메틸폼아마이드(1.5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 추가로, 다이메틸아민(500㎕)을 첨가하였다, 반응 혼합물을 주위온도에서 60시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(25mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(2x35 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4) 내지 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 용리하면서 15g의 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 황색 오일로서 수득하였다(10mg, 11%).
1H NMR(400 MHz, CD30D)δ 7.2(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.4(m, 1H), 3.85-3.7(m, 4H), 3.3(m, 2H), 3.05-2.9(m, 5H), 2.6(m, 2H), 2.25(d, 2H), 2.0(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.1(m, 9H), 0.63(m, 3H)
실시예 135: 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐}피롤리딘
Figure 112006081182932-PCT00171
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(93mg, 0.27 mmol)을 다이메틸폼아마이드(3mL)에 현탁시키고, 0-(lH-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(203mg, 0.53 mmol), 및 트라이에틸아민(112 ㎕, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위온도에서 교반시켰다. 피롤리딘(300 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 주위온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 포화 NaHC03 용액(50 mL)과 다이클로로메탄(2 x 75 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기물질을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4) 내지 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(94:6:0.6)로 용리하면서 20g의 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(34mg, 32%).
1H NMR(400 MHz, CD30D)δ 7.2(d, 2H), 6.9(d, 2H), 4.4(m, 1H), 3.85-3.7(m, 4H), 3.45(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.8-2.7(m, 3H), 2.5(m, 2H), 2.3(m, 2H), 2.0(m, 4H), 1.8-1.7(m, 4H), 1.6(m, 2H), 1.1(d, 6H).
중간체 50: 4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드
4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(2g, 6.4 mmol), 다이에틸 다이싸이오포스페이트(15 mL, 8.9 mmol), 및 물(1.5 mL)을 조합하고 주위 온도에서 5시간, 55℃에서 2시간, 그리고 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100mL)으로 희석시키고, 물 중의 NaHC03의 포화 수용액 및 고체 NaHC03으로 pH 8로 염기화하였다. 층을 분리한 후, 추가의 다이클로로메탄(100 mL)을 사용하여 생성물을 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남게 하였다. 화합물을 다이클로로메탄: 메탄올:암모니아(96:4:0.4) 내지 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 용리하면서 50g의 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명 오일을 수득하였다. 투명한 오일을 에틸 아세테이트(150mL)에 용해시킨 후 10%의 탄산나트륨 용액으로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(0.61g, 28%).
실시예 136: 4-메틸-2-[4-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1,3-싸이아졸
Figure 112006081182932-PCT00172
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드(100mg, 0.29 mmol), 클로로아세톤(46 ㎕, 0.57 mmol) 및 에탄올(5 mL)을 조합하고, 18시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 크림색 무색 고형물을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHC03 용액(50 mL)으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3) 내지 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(94:6:0.6)로 용리하면서 15g의 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(68mg, 61 %).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.3(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.75(s, 1H), 4.0(t, 2H), 3.83(m, 2H), 3.7(m, 2H), 2.75-2.58(m, 8H), 2.4(s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.8(m, 4H)
실시예 137: 2-[4-(4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-싸이아졸
Figure 112006081182932-PCT00173
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드(150 mg, 0.43 mmol), 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈(67 ㎕, 0.43 mmol), 농축된 염산(5 방울) 및 에탄올을 조합하고, 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 NaHC03 용액(20 mL)과 다이클로로메탄(2 x 35 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기물질을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5)로 용리하면서 15g의 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림색 고형물을 수득하였다. 이것을 3mL의 다이에틸 에터로 연화하여 크림색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 16%).
1H NMR(400 MHz, CD30D)δ7.7(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.3(d, 2H), 6.9(d, 2H), 4.0(t, 2H), 3.8(m, 2H), 3.7(m, 2H), 2.85-2.75(m, 6H), 2.6(m, 2H), 2.4(m, 2H), 2.03(m , 2H), 1.9(m, 4H)
중간체 51:(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민
4-[4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(2.5 g, 7.62 mmol)의 무수 다이에틸 에터(15 ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 LiAlH4(Et20 중의 1.0M, 22.87 ml, 22.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응이 완결될 때까지 주위온도에서 질소 대기하에 밤새 가온시켰다. 반응을 0℃로 냉각시킨 후, 물(0.9ml)를 적가하고, 이어서 수산화 나트륨(2.0M, 0.9 ml) 및 물(2.7 ml)을 적가하였다. 다이클로로메탄(25 ml) 및 메탄올(1 ml)을 첨가한 후, 다이클로로메탄(200ml) 중의 2% 메탄올로 용리하면서 혼합물을 짧은 아보셀(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2.59 g, 100%).
중간체 52: 3급-뷰틸 [4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸카바메이트
(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(600 mg, 1.81 mmol) 및 트라이에틸아민(578 ㎕. 5.42 mmol)의 다이클로로메탄(2.5 ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 다이-3급-뷰틸다이카보네이트(540 ㎕, 2.35 mmol)의 다이클로로메탄(2.5 ml) 중의 용액을 적가하였다. 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 주위 온도로 가온시키고 반응이 완결될 때 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 ml)으로 희석시킨 후, 물(3x10 ml) 및 이어서 염수(2x10 ml)로 세정하였다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 96:4:0:0.4)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다(532 mg, 68%).
실시예 138: N-[(4-{4(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-N-메틸아민
Figure 112006081182932-PCT00174
3급-뷰틸[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸카바메이트(532 mg, 1.23 mmol)의 THF(3.5 ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 LiAlH4(Et20 중의 1.0M 용액, 3.69 ml, 3.69 mmol) 용액을 적가하였다. 반응을 주위 온도에서 60시간 동안 교반시킨 후, 다시 LiAlH4(Et20 중의 1.0M 용액, 0.6 ml, 0.6 mmol)을 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 40℃에서 가열시켰다. 반응을 0℃로 냉각시킨 후, 물(0.2ml)를 적가하고, 이어서 수산화 나트륨(2.0M, 0.2 ml) 및 물(0.6 ml)을 적가하였다. 다이클로로메탄(10 ml) 중의 1% 메탄올을 첨가한 후, 다이클로로메탄(25ml) 중의 1% 메탄올로 용리하면서 혼합물을 짧은 아보셀(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(399 mg, 94%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7.20(d, 2H), 7.88(d, 2H), 4.22-4.34(m, 1H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.60-4.01(d, 2H), 2.70-2.88(m, 3H), 2.64(s, 2H), 2.32-2.44(m, 2H) 2.24(s, 3H), 2.10-2.18(M, 2H), 1.99-2.08(m, 2H), 1.79-1.96(m, 4H), 1.03(d, 6H).
실시예 139: N-{[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-N-메틸아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00175
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-N-메틸아민(120 mg, 0.347 mmol) 및 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.867 mmol)의 다이클로로메탄(1ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 무수 아세트산 무수물(36 ㎕, 0.382 mmol)을 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 주위온도로 가온시켰다. 물(1 ml) 및 다이클로로메탄(15 ml)을 반응에 첨가하고, 포화 NaHC03(2x10 ml)로 추출하였다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(113 mg, 83%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.10-7.22(로타머로 인한 2개의 이중 상태, 2H), 6.80(d, 2H), 4.24-4.38(m, 1H), 3.79-3.80(m, 2H), 3.42-3.60(m, 2H), 2.70- 2.90(m, 3H), 2.39-2.48(m, 2H), 3.20-3.35(로타머로 인한 일중상태 및 이중상태, 3H), 1.75-2.10(m, 11H), 1.10(d, 6H).
실시예 140: N-{[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란 -4-일]메틸}-N-메틸프로판아마이드
Figure 112006081182932-PCT00176
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-N-메틸아민(120 mg, 0.347 mmol) 및 트라이에틸아민(121 ㎕, 0.867 mmol)의 다이클로로메탄(1 ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 프로파이온산 무수물(44 ㎕, 0.382 mmol)을 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 주위 온도로 가온시켰다. 물(0.5 ml) 및 다이클로로메탄(15 ml)을 반응에 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고 포화 NaHC03(3x10 ml)로 추출하였다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(153 mg, 82%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 7.20-7.32(로타머로 인한 2개의 이중상태, 2H), 7.95(d, 2H), 3.95-4.05(m, 1H), 3.76-3.85(m, 2H), 3.40-3.60(로타머로 인한 다수의 피크, 4H), 2.70-2.88(로타머로 인한 다수의 피크, 4H), 2.42-2.58(m, 2H), 2.40(s, 2H), 2.20-2.38(m, 2H), 1.52-2.58(수개의 다중 상태, 8H), 1.10(d, 6H), 0.70-1.08(로타머로 인한 2개의 삼중상태, 3H).
실시예 141: N-{[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00177
(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(250 mg, 0.753 mmol) 및 트라이에틸아민(200 ㎕, 1.88mmol)의 다이클로로메탄(2ml) 중의 교반된 용액에 아세트산 무수물(78 ㎕, 0.828 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 주위 온도에서 방치시켰다. 다이클로로메탄(10 ml)을 반응에 첨가하고, 유기 상을 포화 NaHC03(3x10 ml)로 추출하였다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(203 mg, 72%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7.19(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.95-5.02(broad, 1H), 4.24-4.38(m, 1H), 3.79-3.88(m, 2H), 3.52-3.64(m, 2H), 3.45(d, 2H), 2.70-2.88(m, 3H), 2.36-2.45(m, 2H), 1.98-2.10(m, 4H), 1.78-1.90(m, 7H), 1.05(d, 6H).
실시예 142: N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-N-에틸아민
Figure 112006081182932-PCT00178
N-{[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-아세트아마이드(192 mg, 0.513 mmol)의 THF(1.5 ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 LiAlH4(Et2O 중의 1.0M 용액, 1.54 ml, 1.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 40℃에서 24시간 동안 가열시킨 후, 온도를 50℃로 증가시켰다. 추가로 LiAlH4(Et20 중의 1.0M 용액, 2 ml, 2 mmol)의 적가 및 추가로 50℃에서 24시간 동안 가열이 반응을 완결시키는데 필요하다. 반응을 0℃로 냉각시킨 후, 물(0.15ml)를 적가하고, 이어서 수산화 나트륨(2.0M, 0.15 ml) 및 물(0.45 ml)을 적가하였다. 다이클로로메탄(15 ml) 중의 1% 메탄올을 첨가한 후, 다이클로로메탄(25ml) 중의 1% 메탄올로 용리하면서 혼합물을 짧은 아보셀(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다(185 mg 조질, 82%). 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(9.9 mg, 4.4%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 7.88(d, 2H), 4.24-4.56(m, 1H), 3.71-3.82(m, 2H), 3.52-3.63(m, 2H), 2.72-2.88(m, 3H), 2.70(s, 2H), 2.46-2.52(quartet, 2H), 2.34-2.42(m, 2H), 1.78-2.18(수개의 다중상태, 8H), 1.08(d, 6H), 0.96(t, 3H).
실시예 143: N-{[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-N-에틸아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00179
N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-N-에틸아민(102 mg, 0.283 mmol) 및 트라이에틸아민(99 ㎕, 0.708 mmol)의 다이클로로메탄(1 ml) 중의 교반된 용액에 아세트산 무수물(29 ㎕, 0.312 mmol)을 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 주위 온도에서 4시간 동안 방치시켰다. 물(1 ml) 및 다이클로로메탄(10 ml)을 반응에 첨가하고, 포화 NaHC03(2x10 ml)로 추출하였다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(107mg, 94%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 7.20-7.31(로타머로 인한 다중상태, 2H), 6.92-7.00(로타머로 인한 다중상태, 2H), 4.36-4.46(m, 1H), 3.70-3.88(m, 2H), 3.20-3.55(로타머로 인한 수개의 피크, 4H), 2.78-2.90(m, 3H), 2.60,(q, 2H), 2.25-2.52(로타머로 인한 다수의 피크, 2H), 1.70-2.10(다수의 피크, 11H), 1.10(d, 6H), 0.80-1.00(로타머로 인한 두 개의 삼중상태, 3H).
실시예 144: 1-{[4-(4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로- 2H-피란-4-일]메틸}피롤리딘-2-온
Figure 112006081182932-PCT00180
(4-{4-[(l-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(100 mg, 0.301 mmol)의 톨루엔(2 ml) 중의 용액에 에틸-4-브로모부티레이트(43 ㎕, 0.301 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(157 ㎕, 0.904 mmol) 및 요오드화 칼륨(5 mg, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 가열시키고 환류 온도로 온도를 증가시켰다. 탄산칼륨(83 mg, 0.602 mmol)을 첨가하고, 반응이 완결할 때까지 반응을 추가적으로 24시간 동안 환류에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 포화 NaHC03(10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다(101 mg 조질, 84%). 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 98:2:0.2)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(7 mg, 6%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 2H), 7.90(d, 2H), 4.22-4.36(m, 1H), 4.80-4.90(m, 2H), 3.52-3.67(m, 2H), 3.40(s, 2H), 2.72-3.88(수 개의 다중 상태, 3H), 2.50(t, 2H), 2.34-2.44(m, 2H), 2.21-2.30(t, 2H), 1.60-2.10(수개의 다중상태, 10H), 1.08(d, 6H).
실시예 145: N-{[4-(4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}피리미딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00181
(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(150 mg, 0.422 mmol), 2-클로로피리미딘(52 mg, 0.422 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(161 ㎕, 0.904 mmol)의 N-메틸 피롤리디논(0.5 ml) 중의 혼합물을 150℃에서 900초 동안 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml)과 포화 NaHC03(10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지 오일을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 96:4:0.4)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다(87 mg, 47%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.20(d, 2H), 7.21(d, 2H), 6.90(d, 2H), 6.48(t, 2H), 4.71(m, 1H), 4.20-4.35(brs, 1H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.55-3.70(다수의 피크, 4H), 2.70-2.90(m, 3H), 2.32-2.49(m, 2H), 1.78-2.19(수개의 다중상태, 8H), 1.10(d, 6H).
실시예 146: N-{[4-(4-(3-피롤디딘-1-일프로폭시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4- 일]메틸}피리미딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00182
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(100 mg, 0.314 mmol), 2-클로로피리미딘(50 mg, 0.346 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(112 ㎕, 0.629 mmol)의 N-메틸 피롤리디논(0.5 ml) 중의 혼합물을 180℃에서 600초 동안 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml)와 포화 NaHC03(10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 세정물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 88:12:1.2)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물은 여전히 분순물을 가지고 있어서 프랙션 린스 자동화 LC 시스템 상에서 추가로 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다(22 mg, 17%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.30(brs, 2H), 7.34(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.70(t, 1H), 4.10(t, 2H), 3.78-3.84(m, 2H), 3.62-3.72(다수의 피크, 4H), 3.44-3.55(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.04-3.18(m, 2H), 1.85-2.25(다수의 피크, 10H).
실시예 147: 2-{[4-(4(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아이소싸이아졸리딘 1,1-다이옥사이드
Figure 112006081182932-PCT00183
(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(100mg, 0.30 mmol), 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(51 ㎕, 0.40 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(52 ㎕, 0.30 mmol)의 다이클로로메탄(2ml) 중의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄(10ml)과 중탄산나크륨 용액(10ml) 사이에 분배시켰다. 수성층을 추가로 10ml 다이클로로메탄으로 추출하고 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 이것을 테트라하이드로푸란(2ml)에 용해시켰다. 칼륨 3급-뷰톡사이드(65mg, 0.60 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 진공에서 농축시키고, 다이에틸 에터(10ml)과 물(10ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가로 10ml 다이에틸 에터로 추출한 후, 조합된 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조 시키고 진공에서 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(19mg, 15%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.20(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.26(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.15(s, 2H), 2.99(t, 2H), 2.80(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.40(t, 2H), 2.38(m, 2H), 2.16(m, 2H), 2.02(m, 4H), 1.90(m, 2H) 1.81(m, 2H), 1.03(d, 6H)
HRMS(ESI+) 437.2457(M+H)+.
중간체 53: 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드
4-[4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일옥시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴 및 다이에틸 다이싸이오포스페이트로부터 중간체 50을 위해 사용된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(320mg, 74%)을 제조하였다.
LRMS APCI+ m/z 363[MH]+
실시예 148: 1-아이소프로필-4-{4-[4-(1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘
Figure 112006081182932-PCT00184
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드 및 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈로부터 실시예 137에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(320mg, 74%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δ 1.10(d, 6H), 1.75-1.80(m, 2H), 1.98-2.02(m, 2H), 2.37-2.44(m, 2H), 2.47-2.51(m, 2H), 2.61-2.65(m, 2H), 2.75-2.84(m, 3H), 3.66-3.70(m, 2H), 3.78-3.83(m, 2H), 4.37(m, 1H), 6.89(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.70(d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 387.2090[MH]+.
마이크로분석: 실측치: C, 67.42; H, 7.83; N, 7.08%. C22H30N202S.0.2H20에 대한 이론치 C, 67.73; H, 7.85; N, 7.18%.
실시예 149: 4-{4-[4-(아제티딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-1-아이소프로필피페리딘
Figure 112006081182932-PCT00185
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(200mg, 0.58mmol), 아제티딘 하이드로클로라이드(81mg, 0.87mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(121mg, 0.63mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(97mg, 0.63mmol) 및 트라이에틸아민(210 ㎕, 1.51mmol)을 실온에서 18시간 동안 다이클로로메탄(8mL) 중에서 교반시켰다. 반응을 다이클로로메탄(60mL)로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하였다. 수성 물질을 다이클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기 물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.5 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크 로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(97mg, 43%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400 MHz, CD30D) δ 1.11(d, 6H), 1.77-1.82(m, 2H), 1.88-1.95(m, 2H), 2.01-2.08(m, 4H), 2.26-2.29(m, 2H), 2.47-2.52(m, 2H), 2.76-2.86(m, 3H), 3.66-3.74(m, 4H), 3.79-3.82(m, 2H), 3.92-3.96(m, 2H), 4.40(m, 1H), 6.95(d, 2H), 7.22(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 387.2634[MH]+.
실시예 150: N-에틸-4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4- 카복스아마이드
Figure 112006081182932-PCT00186
O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(286mg, 0.75mmol)을 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(200mg, 0.58mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(6mL) 중의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트라이에틸아민(243 ㎕, 1.74mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 에틸메틸아민(500 ㎕, 5.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 용액(30mL)과 에틸 아세테이트(2x75mL) 사이에 분배 시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.5, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 35%).
1H NMR(400 MHz, CD30D) δ 1.06-1.25(m, 9H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.08-2.12(m, 2H), 2.25-2.28(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.87(m, 3H), 2.95(m, 2H), 3.09-3.12(m, 3H), 3.71-3.76(m, 2H), 3.82-3.86(m, 2H), 4.53(m, 1H), 6.98(d, 2H), 7.20(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389.2791[MH]+.
실시예 151: 1-[(4-{4-[(l-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)카보닐]-4-메틸피페라진
Figure 112006081182932-PCT00187
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 및 N-메틸 피페라진으로부터 실시예 150에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(60mg, 48%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.05(d, 6H), 1.79-1.81(m, 2H), 2.00-2.03(m, 7H), 2.15(s, 3H), 2.18-2.22(m, 2H), 2.37-2.42(m, 2H), 2.77-2.79(m, 3H), 2.99(m, 1H), 3.27-3.56(m, 4H), 3.78(t, 2H), 3.87-3.89(m, 2H), 4.28(m, 1H), 6.88(d, 2H), 7.14(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 430.3062[MH]+.
실시예 152: N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00188
(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(300mg, 0.9mmol), 2-브로모피리딘(50 ㎕, 0.75mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(15mg, 0.018mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(19mg, 0.036mmol) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(100mg, lmmol)를 질소 대기하의 70℃에서 24시간 동안 톨루엔(6ml) 중에서 가열시켰다. 반응을 수성 중탄산나트륨(302ml)과 다이클로로메탄(2x75ml) 사이에서 분배시켰다. 유기물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 94:6:0.6 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다이에틸 에터에서의 연화 후 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(81 mg, 22%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.11(d, 6H), 1.86-1.95(m, 4H), 2.07-2.16(m, 4H), 2.46-2.51(m, 2H), 2.82-2.86(m, 3H), 3.49(d, 2H), 3.56-3.61(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.03(m, 1H), 4.33(m, 1H), 6.22(d, 1H), 6.51(t, 1H), 6.91(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.32(t, 1H), 8.01(d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 410.2793[MH]+.
실시예 153: N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-3-아민
Figure 112006081182932-PCT00189
(4-{4-[(l-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민 및 3-요오도피리딘으로부터 실시예 152에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(20mg, 5%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.12(d, 6H), 1.88-1.95(m, 4H), 2.10-2.21(m, 4H), 2.51(m, 2H), 2.83-2.88(m, 3H), 3.22-3.27(m, 3H), 3.55-3.59(m, 2H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.35(m, 1H), 6.73(d, 1H), 6.93(d, 2H), 7.00(t, 1H), 7.24(d, 2H), 7.87-7.90(m, 2H).
HRMS ESI+ m/z 410.2791[MH]+.
중간체 54: 1-사이클로뷰틸피페리딘-4-올
4-하이드록시피페리딘(2.41g, 23.8mmol), 사이클로뷰탄온(5g, 71.4mmol) 및 아세트산(1.36ml, 23.8mmol)을 0℃에서 1.5시간 동안 테트라하이드로푸란(35ml)에서 교반시켰다. 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(10.1g, 47.7mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 후 40℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(30ml)에 흡수시켰다. 수성 층을 암모니아로 pH 9로 염기화시키고, 다이에틸 에터(3x50ml)로 추출하였다. 유기물질을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 93:7:0.7, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.47g, 67%)(오일로서).
LRMS APCI+ m/z 156[MH]+.
실시예 154: 1-(4-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00190
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(0.75g, 3.19mmol), 1-사이클로뷰틸피페리딘-4-올(0.45g, 2.90mmol), PPh3(0.84g, 3.19mmol), THF(10ml) 및 DIAD(0.66ml, 3.19mmol)을 일반절차 C와 유사하게 함께 반응시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(114mg, 11 %)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.71-1.77(m, 4H), 1.85-1.90(m, 4H), 1.94(s, 6H), 1.99-2.06(m, 4H), 2.12- 2.16(m, 2H), 2.20-2.28(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.58-2.70(m, 2H), 2.79(m, 1H), 3.46-3.53(m, 2H), 3.72-3.75(m, 2H), 4.39(m, 1H), 6.91(d, 2H), 7.26(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 373.2846[MH]+.
중간체 55: 에틸 {4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아세테이트
DIAD(9.8ml, 47.3mmol)을 10분간에 걸쳐 에틸-4-하이드록시 페닐아세테이트(7.7g, 42.7mmol), 1-사이클로뷰틸피페리딘-4-올(6.58g, 42.5mmol) 및 PPh3(12.3g, 47mmol)의 THF(150ml) 중의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml)에 흡수시켰다. 유기층을 물(150ml) 및 2N 수성 염산(50ml)으로 두 번 세정하였다. 산층을 탄산나트륨으로 염기화하고, 다이클로로메탄(2x80ml)으로 추출하였다. 유기물질을 조합하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄:다이에틸아민(70: 30:2, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.0g, 15%)(무색 오일로서).
LRMS APCI+ m/z 318[MH]+.
중간체 56: 에틸 4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트
NaH(오일 중 60% 분산액, 800mg, 20mmol)를 0℃에서 에틸 {4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아세테이트(2g, 6.3mmol)의 THF(25ml) 및 N-메틸피롤리디논(2ml) 중의 용액에 질소 대기하에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 비스(2-브로모에틸)에터(1.2ml, 9.54mmol) 및 요오드화 칼륨(500mg, 3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 얼음 및 고형의 드라이아이스로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100ml 및 20ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트:다이에틸아민(99:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(870mg, 36%)(담황색 오일로서).
LRMS APCI+ m/z 388[MH]+.
중간체 57: 4-{4-[(1-사이클로뷰틸 피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피 란-4-카복실산
수산화 나트륨(200mg, 5mmol)을 에틸 4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(870mg, 2.25mmol)의 다이옥세인(10ml) 및 물(2ml) 중의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소대기 하에서 16시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응은 완결되지 않았다. 물(4ml) 중의 수산화 나트륨(190mg, 4.75mmol)을 추가로 첨가하고 반응을 18시간 동안 환류하에 가열시켰다. 2N의 염산(5ml, 9.75mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 표제 화합물과 염화나트륨을 함유한 백색 분말(2.0g)로 농축시켰다.
LRMS APCI+ m/z 360[MH]+.
실시예 155 내지 160
실시에 149에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 및 적절한 아민으로부터 하기 화학식을 갖는 하기 표에 기재된 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006081182932-PCT00191
Figure 112006081182932-PCT00192
Figure 112006081182932-PCT00193
중간체 58: 4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드
4-{4-[(1-사이클로뷰틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴 및 다이에틸 다이싸이오포스페이트으로부터 중간체 50에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(223mg, 50%)을 제조하였다.
LRMS APCI+ m/z 375[MH]+.
실시예 161: 1-사이클로뷰틸-4-{4-[4-(1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘
Figure 112006081182932-PCT00194
4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드 및 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈로부터 실시예 137에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(92mg, 39%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.72(m, 2H), 1.77-1.89(m, 5H), 1.95-2.04(m, 4H), 2.11(m, 1H), 2.36-2.43(m, 2H), 2.58-2.72(m, 5H), 3.71(t, 2H), 3.84-3.88(m, 2H), 4.27(m, 1H), 6.84(d, 2H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.70(s, 1H).
LRMS APCI+ m/z 399[MH]+.
실시예 162: 1-사이클로뷰틸-4-{4-[4-(4-메틸-1,3-싸이아졸-2-일)테트라하이드로- 2H-피란-4-일]페녹시}피페리딘
Figure 112006081182932-PCT00195
4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보싸이오아마이드 및 클로로아세톤으로부터 실시예 136에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(155mg, 83%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.64-1.71(m, 2H), 1.78-1.81(m, 2H), 1.88-2.04(m, 6H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.31-2.38(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.61-2.64(m, 4H), 2.74(m, 1H), 3.71(t, 2H), 3.81-3.85(m, 2H), 4.28(m, 1H), 6.75(s, 1H), 6.83(d, 2H), 7.23(d, 2H).
중간체 59: 1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
4-{4-[(1-사이클로뷰틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴 및 리튬 알루미늄 하이드라이드로부터 중간체 51에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(1.05g, 100%)을 제조하였다.
LRMS APCI+ m/z 345[MH]+.
실시예 163: N-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00196
1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 및 2-클로로피리미딘으로부터 실시예 145에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(31mg, 25%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.73(m, 2H), 1.83-1.95(m, 6H), 1.98-2.15(m, 8H), 2.60-2.66(m, 2H), 2.75(m, 1H), 3.57-3.62(m, 2H), 3.66(d, 2H), 3.81-3.85(m, 2H), 4.31(m, 1H), 4.68(t, 1H), 6.47(t, 1H), 6.90(d, 2H), 7.23(d, 2H), 8.20(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 423[MH]+.
실시예 164: N-[4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00197
1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 및 2-브로모피리딘으로부터 실시예 152에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(25mg, 31%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.72(m, 2H), 1.84-1.94(m, 6H), 2.00-2.16(m, 8H), 2.63-2.67(m, 2H), 2.74(m, 1H), 3.49(d, 2H), 3.56-3.62(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.02(m, 1H), 4.31(m, 1H), 6.22(d, 1H), 6.51(t, 1H), 6.91(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.32(t,1H), 8.01(d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 422.2792[MH]+.
실시예 165: N-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-3-아민
Figure 112006081182932-PCT00198
1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민 및 3-요오도피리딘으로부터 실시예 153에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(28mg, 18%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 1.66-1.94(m, 8H), 2.01-2.06(m, 4H), 2.17-2.20(m, 4H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.76(m, 1H), 3.22-3.27(m, 3H), 3.57(t, 2H), 3.77-3.81(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.73(d, 1H), 6.92(d, 2H), 6.99(m, 1H), 7.23(d, 2H), 7.88(m, 2H).
HRMS ESI+ m/z 422.2789[MH]+.
실시예 166: 1-아세틸-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진
Figure 112006081182932-PCT00199
1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페라진(160mg, 0.41mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(180 ㎕, 1.03mmol)의 다이클로로메탄(2ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 아세트산 무수물(47 ㎕, 0.49mmol)을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜고 잔류물을 다이클로로메탄(20ml)과 수성 탄산나트륨 용액(20ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 다시 다이클로로메탄(20ml)으로 추출하였다. 유기 물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(34mg, 19%)(투명 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.78-1.81(m, 4H), 1.83-1.89(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.01-2.03(m, 2H), 2.06-2.11(m, 3H), 2.15-2.18(m, 3H), 2.40(s, 2H), 2.51-2.53(m, 4H), 2.63(t, 2H), 3.22(t, 2H), 3.42-3.44(m, 2H), 3.52(t, 2H), 3.73- 3.76(m, 2H), 4.02(t, 2H), 6.86(d, 2H), 7.21(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 430.3052[MH]+.
실시예 167: 1-아이소프로필-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피페라진
Figure 112006081182932-PCT00200
1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페라진 및 아세톤으로부터 실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(78mg, 44%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.98(d, 6H), 1.77-1.80(m, 4H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.98-2.02(m, 2H), 2.06-2.09(m, 2H), 2.20-2.22(m, 4H), 2.34-2.36(m, 6H), 2.50-2.54(m, 5H), 2.62(t, 2H), 3.52(t, 2H), 3.71-3.75(m, 2H), 4.02(t, 2H), 6.85(d, 2H), 7.21(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 430.3417[MH]+.
실시예 168: 1-(사이클로프로필메틸)-4-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-피페라진
Figure 112006081182932-PCT00201
1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일메틸}피페라진 및 사이클로프로판 카복스알데하이드로부터 실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(26mg, 14%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.02(q, 2H), 0.43(q, 2H), 0.76(m, 1H), 1.74-1.76(m, 4H), 1.83-1.89(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.03-2.06(m, 3H), 2.13(d, 2H), 2.19-2.21(m, 4H), 2.26-2.40(m, 5H), 2.47-2.51(m, 4H), 2.59(t, 2H), 3.49(t, 2H), 3.68-3.72(m, 2H), 3.98(t, 2H), 6.82(d, 2H), 7.17(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 442.3412[MH]+.
실시예 169: 1-사이클로프로필-N-(사이클로프로필메틸)-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)메탄아민
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민 유리 염기 및 사이클로프로판 카복스알데하이드로부터 실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(169mg, 51%)을 제조하였다. 본 실시예의 합성에는 3당량의 사이클로프로판 카복스알데하이드가 필요하였다.
Figure 112006081182932-PCT00202
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.04(q, 4H), 0.39(q, 4H), 0.71-0.76(m, 2H), 1.80-1.86(m, 4H), 1.94-2.12(m, 6H), 2.16(d, 4H), 2.55-2.72(m, 8H), 3.51(t, 2H), 3.75-3.79(m, 2H), 4.04(t, 2H), 6.88(d, 2H), 7.21(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 427.3306[MH]+.
실시예 170 내지 178
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민 및 적절한 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 다음의 화학식을 갖는 하기 표에 기술된 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006081182932-PCT00203
Figure 112006081182932-PCT00204
Figure 112006081182932-PCT00205
Figure 112006081182932-PCT00206
실시예 179 내지 191
Figure 112006081182932-PCT00207
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산, 적절한 아민 및 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 0-(lH-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(WSCDI)를 사용하여 실시예 150에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 다음의 화학식을 갖는 하기 표에 기술된 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006081182932-PCT00208
Figure 112006081182932-PCT00209
Figure 112006081182932-PCT00210
Figure 112006081182932-PCT00211
중간체 60: 1-(메톡시아세틸)-4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피페라진
메톡시아세틸 클로라이드(55 ㎕, 0.6mmol)를 0℃에서 실시예 81의 1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)피페라진(200mg, 0.5mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(100㎕, 0.6mmol)의 다이클로로메탄(3ml) 중의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 다이클로로메탄(20ml)으로 희석하고 2N 수산화 나트륨(20ml)으로 세정하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가로 다이클로로메탄(20ml)로 추출하였다. 유기 물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97: 3:0.3 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(160mg, 67%).
HRMS ESI+ m/z 474.2952[MH]+.
실시예 192 내지 195
리튬 알루미늄 하이드라이드, 실시예 182, 183, 및 184의 아마이드 및 중간체 60을 사용하여 실시예 142에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 하기 화학식을 갖는 하기 표에 기술된 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006081182932-PCT00212
Figure 112006081182932-PCT00213
Figure 112006081182932-PCT00214
중간체 61: 2-나이트로-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아닐린
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(300mg, 0.94mmol), 2-플루오로나이트로벤젠(100 ㎕, 0.95mmol) 및 탄산칼륨(150mg, 1.08mmol)을 실온에서 2일 동안 N,N-다이메틸폼아마이드(1ml)와 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물(30ml)과 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 유기 상을 물(2x20ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(570mg, 100%).
HRMS ESI+ m/z 440.2537[MH]+.
중간체 62: N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸]벤젠-1,2-다이아민
2-나이트로-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아닐린(570mg, 1.3 mmol)의 에탄올(40mL) 중의 용액을 10% Pd/C(60mg, 10%w/w)의 존재하에 실온에서 5시간 동안 50psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표) 상에서 여과시킨 후, 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 더 이상의 정제없이 사용하는 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(500mg, 94%).
HRMS ESI+ m/z 410.2791[MH]+.
실시예 196: 2-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006081182932-PCT00215
N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)벤젠-1,2-다이아민(500mg, 1.22mmol), 트라이메틸오르토폼에이트(5ml) 및 폼산(0.5ml)을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 수성 탄산나트륨(50ml)과 에틸 아세테이트(100ml) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 물(50ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 92:8:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결과의 분액을 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에터(20ml)에 흡수시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(150mg, 29%).
1H NMR(400MHz, CD30D) δ 1.83-1.85(m, 4H), 1.98-2.06(m, 4H), 2.23(d, 2H), 2.62(s, 4H), 2.69(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.82(d, 2H), 4.00(t, 2H), 4.33(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.14-7.18(m, 3H), 7.26(s,1H), 7.55(d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 420.2637[MH]+.
실시예 197 내지 200
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민 및 적절한 브로모 또는 요오도피리딘을 사용하여 실시예 152에 사용된 팔라듐 커플링 절차와 유사한 절차에 따라 하기 화학식을 갖는 하기 표에 기술된 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006081182932-PCT00216
Figure 112006081182932-PCT00217
실시예 201: 1-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00218
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(150 mg, 0.47mmol), 1-메틸벤즈이미다졸-2-설폰산(83.4mg, 0.39mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(175 ㎕, 0.98mmol)의 아세토나이트릴(1.5ml) 중의 혼합물을 155℃에서 스미스 퍼스널 신테시서에서 2400초 동안 가열시킨 후, 다시 900초 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 ml)과 포화 수성 중탄산나트륨 용액(10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 95:5:0.5 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(29mg, 14%).
1H NMR(400MHz, CD30D) δ 1.83-1.86(m, 4H), 1.96-2.02(m, 4H), 2.19(d, 2H), 2.63-2.66(m, 4H), 2.70(t, 2H), 3.41(s, 3H), 3.50(t, 2H), 3.57(s, 2H), 3.79-3.82(m, 2H), 3.97(t, 2H), 6.91(d, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.08(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.36(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 449[MH]+.
중간체 63: 6-클로로-N-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H- 피란-4-일}메틸)피리미딘-4-아민
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(100 mg, 0.31mmol), 4,6-다이클로로피리미딘(46.8mg, 0.31mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(137 ㎕, 0.78mmol)의 아이소프로판올(1ml) 중의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x10 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨(10 ml) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄메탄올:암모니아(100:0:0 내지 92:8:0.8 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(50mg, 37%).
LRMS APCI+ m/z 431[MH]+.
실시예 202: N-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리미딘-4-아민
Figure 112006081182932-PCT00219
6-클로로-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리미딘-4-아민(50mg, 0.12 mmol) 및 트라이에틸아민(48.6 ㎕, 0.35mmol)의 에탄올(2mL) 중의 용액을 10% Pd/C(5mg, 10% w/w)의 존재하에 실온에서 16시간 동안 50psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표)을 통해 여과시킨 후, 에탄올 및 물로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 포화 수성 탄산나트륨(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 95:5:0.5 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(9mg, 20%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.78-1.81(m, 4H), 1.85-1.90(m, 2H), 2.00-2.05(m, 2H), 2.09-2.16(m, 2H), 2.53-2.60(m, 4H), 2.66(t, 2H), 3.54-3.58(m, 4H), 3.79-3.83(m, 2H), 4.02(t, 2H), 4.44(brs, 1H), 6.12(d, 1H), 6.92(d, 2H), 7.20(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.47(s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 397.2596[MH]+.
중간체 64: 4-클로로-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)프탈라진-1-아민
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(300 mg, 0.94mmol), 1,4-다이클로로프탈라진(188mg, 0.94mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(410 ㎕, 2.36mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(lml) 중의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 다시 1,4-다이클로로프탈라진(188mg, 0.94mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 36시간 동안 교반시키고, 55℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨 용 액(20 ml)으로 분배시켰다. 유기층을 다시 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 92:8:0.8vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(183mg, 61%).
LRMS APCI+ m/z 481 [M] +.
실시예 203: N-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)프탈라진-1-아민
Figure 112006081182932-PCT00220
4-클로로-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)프탈라진-1-아민으로부터 실시예 202에 사용된 절차와 유사하게 수소화하여 표제 화합물을 제조하였다(86mg, 51%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 1.80-1.84(m, 4H), 2.01-2.08(m, 4H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.55-2.60(m, 4H), 2.68(t, 2H), 3.61-3.66(m, 2H), 3.86-3.92(m, 2H), 3.98(d, 2H), 4.07(t, 2H), 4.62(t, 1H), 7.00(d, 2H), 7.32-7.36(m, 3H), 7.68-7.77(m, 3H), 8.89(s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 447.2746[MH]+.
실시예 204: 2-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006081182932-PCT00221
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(400mg, 1.20mmol), 1,2-다이아미노벤젠(129mg, 1.20mmol) 및 폴리인산(2g)의 혼합물을 2일 동안 130℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 ml)과 수성 암모니아(20 ml) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 다이클로로메탄(2x50ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 물:아세토나이트릴:TFA(95:5:0.1)으로 용리하면서 프랙션-린스(등록상표) 상의 제조 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.5mg, 1 %).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 1.92-1.96(m, 2H), 2.06-2.21(m, 4H), 2.40-2.46(m, 2H), 2.96-3.00(m, 4H), 3.05-3.09(m, 2H), 3.16-3.20(m, 2H), 3.57-3.65(m, 4H), 3.93(d, 2H), 5.45(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.71-7.74(m, 2H).
LCMS ESI+ m/z 406[MH]+.
실시예 205: 2-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-피리딘
Figure 112006081182932-PCT00222
트라이메틸실릴아세틸렌(0.9ml, 6mmol)을 실온에서 4-[3-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(200mg, 0.6mmol) 및 다이카보닐사이클로펜타다이에닐 코발트(12mg, 0.07mmol)의 톨루엔(3ml) 중의 용액에 첨가하였다. 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(1.54g, 6mmol)를 10분에 걸쳐 분액식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12일 동안 가시광의 질소 대기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(50ml)과 수성 수산화 나트륨 용액(50ml) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(50ml)으로 다시 추출하였다. 유기층을 조합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 물:아세토나이트릴:TFA(95:5:0.1)으로 용리하면서 프랙션-린스(등록상표) 상의 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4mg, 2%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.78-1.81(m, 4H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.32-2.39(m, 2H), 2.51-2.56(m, 4H), 2.61-2.70(m, 4H), 3.67(t, 2H), 3.78-3.84(m, 2H), 3.98(d, 2H), 6.81(d, 2H), 7.06(t, 1H), 7.13(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.55(t, 1H), 8.58(d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 367.2375[MH]+.
실시예 206: 5-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1,3-옥사졸
Figure 112006081182932-PCT00223
토실메틸 아이소시아나이드(370mg, 1.89mmol)를 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(500mg, 1.58mmol) 및 탄산칼륨(652mg, 4.73mmol)의 메탄올(7ml) 중의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x75ml)와 물(20ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 조합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 2N 염산(3ml)에 흡수시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 탄산나트륨과 다이클로로메탄(2x75ml) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12mg, 2%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.81-1.85(m, 4H), 1.97-2.02(m, 2H), 2.25-2.31(m, 2H), 2.38-2.43(m, 2H), 2.60-2.63(m, 4H), 2.69(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.78-3.83(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.87(d, 2H), 6.98(s, 1H), 7.22(d, 2H), 8.09(s, 1H).
LRMS APCI+ m/z 357[MH]+.
실시예 207: 4-({4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메톡시)피리딘
Figure 112006081182932-PCT00224
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄올 및 4-브로모피리딘으로부터 실시예 152에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(75mg, 60%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.76-1.82(m, 4H), 1.98-2.04(m, 2H), 2.12-2.17(m, 4H), 2.49-2.58(m, 4H), 2.61-2.66(m, 2H), 3.54-3.60(m, 2H), 3.81-3.85(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.03(t, 2H), 6.71(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.29(d, 2H), 8.36(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 397.2479[MH]+.
중간체 65: 1-{4-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-N,N-다이메틸메탄아민
1-브로모-3-클로로프로판(0.42ml, 4.25mmol)을 4-(4-다이메틸아미노메틸- 테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(1.0g, 4.25mmol) 및 탄산칼륨(1.5g, 10.8mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10ml) 중의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)과 물(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(800mg, 60%).
LRMS APCI+ m/z 412[MH]+.
실시예 208: N,N-다이메틸-1-(4-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민
Figure 112006081182932-PCT00225
1-{4-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-N,N-다이메틸메탄아민(200mg, 0.7mmol), N-메틸 피페라진(87㎕, 0.79mmol), 고체 중탄산나트륨(66mg, 0.79mmol) 및 촉매량의 요오드화 칼륨의 혼합물을 50℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2ml)에 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(2x75ml)와 물(20ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(102mg, 39%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.84-1.91(m, 2H), 1.95-1.99(m, 8H), 2.07-2.11(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.40(s, 2H), 2.42-2.59(m, 10H), 3.54(t, 2H), 3.72-3.78(m, 2H), 4.00(t, 2H), 6.86(d, 2H), 7.20(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 376.2951[MH]+.
중간체 66: N,N-다이메틸아제티딘-3-아민 다이트라이플루오로아세테이트
Figure 112006081182932-PCT00226
본 아민은 국제특허공개 제 2004096810 호(prep 170, p240)에 기술되어 있다.
실시예 209 내지 211
1-{4-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-N,N-다이메틸메탄아민 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 208에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 하기 화학식을 갖는 하기 표에 기술된 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006081182932-PCT00227
Figure 112006081182932-PCT00228
중간체 67: 1-벤즈하이드릴-3-클로로메틸-아제티딘 하이드로클로라이드
(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메탄올(3.07g, 12.1 mmol)을 다이클로로메탄(60ml)에 용해시켰다. 반응을 0 내지 5℃로 냉각시키고 싸이오닐 클로라이드(1.07ml, 14.6mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 진공에서 농축시키고 톨루엔(3x20ml)으로 공비증류시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다(3.8g, 100%).
실시예 212: 1-(4-{4-[(1-사이클로펜틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00229
단계 1:
4-(4-다이메틸아미노메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-페놀(1.15g, 5.65mmol), 1-벤즈하이드릴-3-클로로메틸-아제티딘 하이드로클로라이드(1.58g, 5.13mmol), N,N-다이메틸폼아마이드(32ml) 및 탄산칼륨(2.84g, 20.52mmol)을 일반절차 B에 따라 함께 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 2M 수산화 나트륨(3x50ml) 및 염수(3x50ml)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 1-[4-(4-{[1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일]메톡시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N,N-다이메틸메탄아민을 수득하였다(1.82g, 81%)(회백색 고형물로서).
단계 2:
상기 중간체를 에탄올(20ml) 중에서 10% Pd/C(300mg)의 존재하에 60℃에서 대기압하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 에탄올 및 물로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2N 염산(50ml)에 흡수시키고, 3급-뷰틸메틸 에터(3x50ml)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 2M 수산화 나트륨으로 pH 14로 염기화하고, 다이클로로메탄(3x50ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 1-{4-[4-(아제티딘-3-일메톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-N,N-다이메틸메탄아민을 수득하였다(850mg, 85%)(회백색 고형물로서).
단계 3:
사이클로펜틸 브로마이드(0.17ml, 1.54mmol) 및 5M 수성 수산화 나트륨(0.34ml, 1.68mmol)을 1-{4-[4-(아제티딘-3-일메톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N,N-다이메틸메탄아민(425mg, 1.4mmol)의 아세톤(9ml) 중의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2N 염산에 흡수시켜 pH 1이 되게 한 후 3급-뷰틸메틸 에터(2x15ml)로 추출하였다. 수성 층을 4M 수산화 나트륨(약 40ml)으로 pH로 염기화하고 다이클로로메탄(3x30ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:4:1vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(55mg, 11%)(황색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.28-1.73(m, 8H), 1.83-1.93(m, 2H), 1.96(s, 6H), 2.05-2.13(m, 2H), 2.40(s, 2H), 2.71(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.00(t, 2H), 3.39-3.58(m, 4H), 3.72-3.78(m, 2H), 4.05(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.21(d, 2H).
LRMS ESI+ m/z 373[MH]+.
실시예 213: N,N-다이메틸-1-{4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로- 2H-피란-4-일}메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00230
1-{4-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-N,N-다이메틸메탄아민(100mg, 0.32mmol), 몰폴린(100mg, 1.1mmol) 및 탄산칼륨(100mg, 0.72mmol)의 혼합물을 아세토나이트릴(5ml) 중에서 8시간 동안 환류하에 가열시켰다. 추가로 몰폴린(100mg, 1.1mmol) 및 탄산칼륨(100mg, 0.72mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(61 mg, 52%).
1H NMR(400MHz, CD30D) δ 0.81-0.87(m, 2H), 1.04-2.01(m, 8H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.48-2.50(m, 6H), 2.56(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.68-3.77(m, 6H), 4.03(t, 2H), 6.90(d, 2H), 7.27(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 363.2635[MH]+.
실시예 214: 4-(4-{3-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00231
4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴 및 (S)-(+)-2-피롤리딘 메탄올을 사용하여 실시예 208에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(30mg, 12%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.79-1.85(m, 3H), 1.94(m, 1H), 2.01-2.12(m, 7H), 2.41(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.71(d, 1H), 3.88(t, 2H), 4.04-4.09(m, 4H), 6.92(d, 2H), 7.38(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 345.2167[MH]+.
중간체 68: 1-{4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄아민
4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 중간체 51에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(1.58mg, 92%)을 제조하였다.
LRMS APCI+ m/z 351[MH]+.
실시예 215: N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아세트아마이드
Figure 112006081182932-PCT00232
1-{4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄아민 및 아세트산 무수물을 사용하여 실시예 140에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(1.16g, 100%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.82-1.86(m, 2H), 1.87(s, 3H), 2.00-2.04(m, 4H), 2.58-2.85(m, 10H), 3.45(d, 2H), 3.56-3.61(m, 2H), 3.79-3.84(m, 2H), 4.02(t, 2H), 4.97(brs, 1H), 6.91(d, 2H), 7.19(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 393[MH]+.
실시예 216: N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민
Figure 112006081182932-PCT00233
N-({4-[4-(3-싸이오몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아세트아마이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 실시예 142에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(492mg, 44%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 0.96(t, 3H), 1.88-1.98(m, 4H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.49(q, 2H), 2.55(t, 2H), 2.68-2.74(m, 10H), 3.55(t, 2H), 3.74-3.79(m, 2H), 4.00(t, 2H), 6.89(d, 2H), 7.22(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 379[MH]+.
중간체 69: 4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
4-(4-메톡시페닐)-테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(10g, 46mmol)을 환류하에 18시간 동안 농축된 염산(100mL)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(2x100mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 검형 고형물로 농축시켰다. 이것을 2M 수산화 나트륨(300ml)과 에틸 아세테이트(300ml) 사이로 분배시켰다. 이어서, 수성 층을 농축된 염산(다이클로로메탄(250ml)의 첨가에 의해 용해시켜 형성된 백색 침전물)으로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 다시 다이클로로메탄(250ml)로 추출하였다. 이러한 다이클로로메탄 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.4g, 31%)(백색 고형물로서).
LRMS APCI- m/z 235 [M-H]-.
중간체 70: 1-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐}-4-메틸피페라진
4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산, N-메틸-피페라진 및 0-(lH-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 실시예 166에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(515mg, 77%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 319.2009[MH]+.
중간체 71: 1-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-4-메틸피페라진
1-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐}-4-메틸피페라진 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 실시예 142에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(428mg, 93%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 305.2220[MH]+.
중간체 72: 4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페놀
소디움 싸이오메톡사이드(660mg, 9.4mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2ml) 중의 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드(3ml) 중의 1-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-4-메틸피페라진(410mg, 1.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x130ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 옅은 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 톨루엔으로 공비증류하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(390mg, 100%)(회백색 고형물로서).
HRMS ESI+ m/z 291.2062[MH]+.
실시예 217: 1-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-4-메틸피페라진
Figure 112006081182932-PCT00234
4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페놀, 1-아이소프로필-4-하이드록시피페리딘(중간체 21의 단계 1), PPh3 및 DIAD를 사용하여 중간체 55에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(72mg, 14%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.04(d, 6H), 1.76-1.90(m, 4H), 1.96-2.08(m, 4H), 2.17-2.26(m, 11H), 2.33-2.38(m, 4H), 2.69-2.80(m, 3H), 3.51(t, 2H), 3.69-3.74(m, 2H), 4.24(m, 1H), 6.84(d, 2H), 7.18(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 416.3268[MH]+.
중간체 73: 4-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐}몰폴린
4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산, 몰폴린 및 0-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사 용하여 실시예 166에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(3.1g, 87%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 306.1696[MH]+.
중간체 74: 4-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-몰폴린
4-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카보닐}몰폴린 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 실시예 142에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(2.48g, 87%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 292.1897[MH]+.
중간체 75: 4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페놀
4-{[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-몰폴린 및 소디움 싸이오메톡사이드를 사용하여 중간체 72에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(1.70g, 75%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 278.1740[MH]+.
실시예 218: 4-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00235
4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페놀, 1-아이소프로필- 4-하이드록시피페리딘(중간체 21의 단계 1), PPh3 및 DIAD를 사용하여 중간체 55에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(52mg, 12%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.09(d, 6H), 1.74-1.80(m, 2H), 1.83-1.90(m, 2H), 1.98-2.04(m, 2H), 2.12-2.18(m, 6H), 2.40(s, 2H), 2.47(t, 2H), 2.75(m, 1H), 2.80-2.85(m, 2H), 3.47-3.54(m, 6H), 3.71-3.77(m, 2H), 4.36(m, 1H), 6.90(d, 2H), 7.28(d, 2H).
HRMSESI+ m/z 403.2951[MH]+.
중간체 76: 4-{[4-(4-{[1-(벤즈하이드릴)아제티딘-3-일]메톡시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-몰폴린
4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페놀, (1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메탄올, PPh3 및 DIAD를 사용하여 중간체 55에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(1.09g, 66%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 513.3103[MH]+.
중간체 77: 4-({4-[4-(아제티딘-3-일메톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-몰폴린
4-{[4-(4-{[1-(벤즈하이드릴)아제티딘-3-일]메톡시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-몰폴린(1.0g, 1.95 mmol)의 에탄올(10mL) 중의 용액을 Pd(OH)2/C(150mg, 15% w/w)의 존재하에 실온에서 16시간 동안 60psi에서 수소화하였 다. 2N 염산(몇방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 60psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 염기화하고, 혼합물을 아보셀(등록상표)상에서 여과시킨 후, 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 31%).
HRMS ESI+ m/z 347.2323[MH]+.
실시예 219 내지 221:
4-({4-[4-(아제티딘-3-일메톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-몰폴린, 적절한 케톤 및 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 하기 화학식을 갖는 표에 기재된 실시예들의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006081182932-PCT00236
Figure 112006081182932-PCT00237
중간체 78: 4-[4-(메틸싸이오)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
4-(메틸싸이오)페닐아세토나이트릴, 비스(2-브로모에틸)에터, 소디움 하이드라이드 및 요오드화 칼륨을 사용하여 중간체 56에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(5.5g, 77%, 펜탄에서의 연화 후 고형물)을 제조하였다.
마이크로분석: 실측치: C, 66.62; H, 6.46; N, 5.97%. C13H15NOS에 대한 이론치 C, 66.92; H, 6.48; N, 6.00%.
중간체 79: 4-[4-(메틸설피닐)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
메타-클로로퍼벤조산(5.08g, 22.66mmol)의 다이클로로메탄(30ml) 중의 용액을 0℃에서 15분간에 걸쳐 4-[4-(메틸싸이오)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보 나이트릴(4.8g, 20.6mmol)의 다이클로로메탄(40ml) 중의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄(180ml)으로 희석하고, 아황산나트륨 용액 및 10% 수성 탄산나트륨으로 세정하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 95:5:0.5 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.55g, 89%)(회백색 고형물로서).
LRMS APCI+ m/z 250[MH]+.
실시예 222: 4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00238
2,6-루티다인(3.33ml, 28.6mmol)을 4-[4-(메틸설피닐)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(2.3g, 9.23mmol)의 아세토나이트릴(70ml) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 얼음-아세톤 욕에서 냉각시키고 트라이플루오로아세트산 무수물(3.87ml, 27.69mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 질소 대기하의 상기 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 메탄올(7ml)에 흡수시켰다. 트라이에틸아민(7ml)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. N,N-다이메틸폼아마이드(10ml)를 0℃에서 첨가한 후, N,N-다이메틸폼아마이드(10ml) 중의 탄산칼륨(2.8g, 20.31mmol) 및 1-(3-클로로-프로필)-피롤리딘(2.72g, 18.46mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50ml)에 흡수시키고 에틸 아세테이트(2x150ml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 95:5:0.5vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.62g, 86%)(고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDC13)δ 1.77-1.80(m, 4H), 1.84-1.91(m, 2H), 2.01-2.14(m, 4H), 2.48-2.52(m, 4H), 2.58(t, 2H), 2.99(t, 2H), 3.89(t, 2H), 4.06-4.10(m, 2H), 7.34-7.39(m, 4H).
LRMS APCI+ m/z 331[MH]+.
중간체 80: 1-(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴 및 리튬 알루미늄 하이드라이드을 사용하여 중간체 51에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(2.42g, 91%)을 제조하였다.
LRMS APCI+ m/z 335[MH]+.
마이크로분석: 실측치: C, 64.08; H, 8.79; N, 7.447%. C19H30N2OS.0.33DCM에 대한 이론치 C, 64.04; H, 8.52; N, 7.73%.
실시예 223: N,N-다이메틸-1-(4-(4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00239
폼알데하이드(물 중의 37%w/w 용액, 650 ㎕, 7.58mmol)를 1-(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(1.0g, 3.03mmol)의 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 용액에 첨가하였다. 이어서, 아세트산(173 ㎕, 3.03mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.6g, 7.57mmol)를 두 분액으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 물로 켄칭시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 수성층의 pH가 8이 될 때까지 중탄산나트륨에 흡수시켰다. 이어서, 수성 층을 다이클로로메탄(2x100ml)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 방치시 결정화되는 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(139mg, 13%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.77-1.91(m, 8H), 1.95(s, 6H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.49(s, 2H), 2.51-2.54(m, 4H), 2.60(t, 2H), 2.96(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.73-3.78(m, 2H), 7.31-7.36(m, 4H).
HRMS ESI+ m/z 363.2462[MH]+.
실시예 224: N,N-다이메틸-1-(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)설포닐]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00240
N,N-다이메틸-1-(4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(70mg, 0.19mmol)을 아세톤(2ml) 및 물(0.5ml)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥손(등록상표)(131mg, 0.21mmol)의 물(0.5ml) 중의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 다시 희석시키고, 10% 수성 탄산나트륨으로 염기화하고, 다이클로로메탄(2x20ml)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(23mg, 30%)(오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.72-1.75(m, 4H), 1.90-1.99(m, 10H), 2.10-2.14(m, 2H), 2.40-2.44(m, 4H), 2.48-2.52(m, 4H), 3.20(t, 2H), 3.52(t, 2H), 3.75-3.80(m, 2H), 7.52(d, 2H), 7.86(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 395.2363[MH]+.
중간체 81: 4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1g, 3.03mmol)을 농축된 염산(10ml)에서 환류하에 18시간 동안 가열시켰다. 다시 염산(11 ml)을 첨가하고 혼합물을 추가로 18시간 동안 환류하에 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 고형물로 농축시켰다. 이것을 다이클로로메탄에 흡수시키고 트라이에틸아민(4ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이것을 두 번 반복하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 함유하는 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(2.03g).
LRMS APCI+ m/z 350[MH]+.
중간체 82: 1-[3-({4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐}싸이오)프로필]피롤리딘
4-{4-[(3-피롤리딘-1-일프로필)싸이오]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 149에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표 제 화합물(228mg, 40%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 403.2403[MH]+.
실시예 225: 1-[3-({4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일] 페닐}싸이오)프로필]피롤리딘
Figure 112006081182932-PCT00241
1-[3-({4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페닐}싸이오)프로필]피롤리딘 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 실시예 142에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(58mg, 27%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.54-1.57(m, 4H), 1.75-1.79(m, 4H), 1.84-1.94(m, 4H), 2.06-2.10(m, 2H), 2.18-2.22(m, 4H), 2.47-2.50(m, 4H), 2.57(t, 2H), 2.63(s, 2H), 2.96(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.73-3.78(m, 2H), 7.22(d, 2H), 7.29(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389.2615[MH]+.
중간체 83: 1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥산카복실산
1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥산카보나이트릴 및 농축된 염산을 사용하여 중간체 80에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(염화 암모늄으로 오염됨)을 제조하였다.
LRMS ESI+ m/z 332[MH]+.
중간체 84: 1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}카보닐)피페리딘-4-올
1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥산카복실산 및 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 실시예 149에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(200mg, 16%)을 제조하였다.
HRMS ESI+ m/z 415.2943[MH]+.
실시예 226: 1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸) 피페리딘-4-올
Figure 112006081182932-PCT00242
1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}카보닐)피페리딘-4-올 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 실시예 142에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(90mg, 46%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29-1.55(m, 10H), 1.64-1.69(m, 2H), 1.77-1.81(m, 4H), 1.90-2.06(m, 4H), 2.10-2.13(m, 2H), 2.23(s, 2H), 2.26-2.30(m, 2H), 2.51-2.54(m, 4H), 2.62(t, 2H), 3.51(m, 1H), 4.01(t, 2H), 6.83(d, 2H), 7.25(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 401.3154 [MH]+.
실시예 227: 1-메틸-4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}카보닐)피페라진
Figure 112006081182932-PCT00243
1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥산카복실산 및 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 149에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(10mg, 8%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD30D) δ 1.32(m, 1H), 1.64-1.69(m, 7H), 1.81-1.85(m, 4H), 1.98-2.03(m, 2H), 2.05-2.13(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.25-2.28(m, 2H), 2.59-2.62(m, 4H), 2.69(t, 2H), 3.33-3.42(m, 4H), 4.01(t, 2H), 6.90(d, 2H), 7.16(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 414.3107[MH]+.
중간체 85: 1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}카보닐)피페라진
1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥산카복실산 및 피페라진을 사용하여 실시예 149에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(351mg, 19%)을 제조하였다.
LRMS APCI+ m/z 400[MH]+.
실시예 228: 1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸) 피페라진
Figure 112006081182932-PCT00244
1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}카보닐)피페라진 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 실시예 142에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(187mg, 59%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 1.30-1.33(m, 3H), 1.46-1.54(m, 4H), 1.78-1.81(m, 4H), 1.98-2.05(m, 4H), 2.09-2.12(m, 6H), 2.23(s, 2H), 2.53-2.57(m, 4H), 2.62-2.71(m, 6H), 4.01(t, 2H), 6.83(d, 2H), 7.26(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 386[MH]+.
실시예 229: 1-아세틸-4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)피페라진
Figure 112006081182932-PCT00245
1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)피페라진 및 아세트산 무수물을 사용하여 실시예 166에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(73mg, 73%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.31-1.34(m, 3H), 1.48-1.53(m, 5H), 1.82-1.85(m, 4H), 1.99(s, 3H), 2.02-2.07(m, 4H), 2.13-2.17(m, 4H), 2.28(s, 2H), 2.58-2.64(m, 4H), 2.70(t, 2H), 3.20(t, 2H), 3.41-3.43(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.83(d, 2H), 7.25(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 428.3264[MH]+.
실시예 230: 1-(메틸설포닐)-4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)피페라진
Figure 112006081182932-PCT00246
메탄설폰산 무수물(49mg, 0.28mmol)을 0℃에서 1-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]사이클로헥실}메틸)피페라진(90mg, 0.23mmol) 및 피리딘(47 ㎕, 0.58mmol)의 다이클로로메탄(1ml) 중의 용액에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 10분동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 다이클로로메탄(20ml)과 수성 탄산나트륨(20ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(61 mg, 56%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.29-1.36(m, 3H), 1.45-1.52(m, 5H), 1.85-1.90(m, 4H), 2.08-2.15(m, 4H), 2.22(t, 4H), 2.32(s, 2H), 2.67-2.79(m, 9H), 3.00-3.03(m, 4H), 4.02(t, 2H), 6.83(d, 2H), 7.24(d, 2H).
HRMSESI+ m/z 464.2931[MH]+.
중간체 86: 3급-뷰틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트
비스-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(10g, 56mmol)를 다이클로로메탄(150ml) 및 수성 10% 수산화나트륨(50ml)의 혼합물 중에서 격렬하게 교반시켰다. 다이클로로메탄(75ml) 중의 용액으로서 다이-3급-뷰틸다이카보네이트(12.2g, 56mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. TLC으로 반응이 완결되지 않은 것을 확인하였으며, 따라서 다시 다이-3급-뷰틸다이카보네이트(4g, 18.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 층을 분리한 후, 수성 층을 다시 다이클로로메탄(2x50ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 펜탄:에틸아세테이트(99:1 내지 80: 20 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.9g, 58%).
중간체 87: 3급-뷰틸 4-사이아노-4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]피페리딘-1-카복실레이트
[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]아세토나이트릴, 3급- 뷰틸 비스(2-클로로에틸)카바메이트, 소디움 하이드라이드 및 요오드화 칼륨을 사용하여 중간체 56에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(1.8g, 53%)을 제조하였다.
LRMS APCI+ m/z 414[MH]+ 및 m/z 245[SMH]+.
실시예 231: 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00247
3급-뷰틸 4-사이아노-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(500mg, 1.24mmol)를 1시간 동안 트라이플루오로아세트산(1.91ml, 24.8mmol) 및 다이클로로메탄(30ml)에서 교반시켰다. 다시 트라이플루오로아세트산(3ml)를 첨가하고 반응을 다시 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액(15ml)으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(450mg, 두단계에 걸쳐 18%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.81-1.85(m, 4H), 1.91-2.09(m, 6H), 2.59-2.62(m, 4H), 2.69(t, 2H), 2.99(t, 2H), 3.12-3.15(m, 2H), 4.04(t, 2H), 6.96(d, 2H), 7.42(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 314.2227[MH]+.
실시예 232: 1-아세틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00248
아세틸 클로라이드(27 ㎕, 0.37mmol)를 4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴(90mg, 0.28mmol) 및 트라이에틸아민(78 ㎕, 0.56mmol)의 다이클로로메탄(3ml) 중의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(15ml)으로 희석시키고 물(15ml)로 세정하였다. 층을 분리하고 수성 층을 추가로 다이클로로메탄(2x10ml)으로 추출하였다. 유기물질을 조합하고, 염수로 세정한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트:메탄올:암모니아(95:5:0.5vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(28mg, 28%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.82-1.85(m, 4H), 1.89-2.18(m, 9H), 2.60-2.63(m, 4H), 2.69(t, 2H), 3.00(t, 1H), 3.50(t, 1H), 4.03-4.12(m, 3H), 4.70(d, 1H), 6.97(d, 2H), 7.44(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 356.2329[MH]+.
실시예 233: 1-메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00249
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴, 폼알데하이드 및 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드로부터 실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(80mg, 76%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.81-1.85(m, 4H), 1.97-2.15(m, 6H), 2.37(s, 3H), 2.45(t, 2H), 2.58-2.62(m, 4H), 2.68(t, 2H), 2.99(d, 2H), 4.04(t, 2H), 6.96(d, 2H), 7.42(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 328[MH]+.
마이크로분석: 실측치: C, 73.01; H, 8.94; N, 12.81%. C20H29N30의 이론치 C, 73.36; H, 8.93; N, 12.83%.
실시예 234: 1-아이소프로필-4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00250
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴, 아세톤 및 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드로부터 실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(45mg, 58%)을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD30D) δ 1.12(d, 6H), 1.81-1.84(m, 4H), 1.99-2.14(m, 6H), 2.58-2.69(m, 8H), 2.82(m, 1H), 3.02(d, 2H), 4.04(t, 2H), 6.96(d, 2H), 7.42(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 356.2691[MH]+.
실시예 235: 1-(2-메톡시에틸)-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00251
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피페리딘-4-카보나이트릴(68mg, 0.22mmol), 2-브로모에틸메틸에터(21 ㎕, 0.22mmol), 고형의 중탄산나트륨(84mg,1.0mmol) 및 요오드화 칼륨(5mg, 촉매)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 아세토나이트릴(1ml) 중에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(2x50ml)과 10% 수성 탄산나트륨(20ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 95:5:0.5 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(46mg, 61%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.83-1.87(m, 4H), 2.01-2.10(m, 6H), 2.45-2.52(m, 2H), 2.65-2.69(m, 6H), 2.75(t, 2H), 3.09(d, 2H), 3.35(s, 3H), 3.56(t, 2H), 4.04(t, 2H), 6.96(d, 2H), 7.42(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 372.2639[MH]+.
실시예 236: 2-[메틸({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)아미노]에탄올
Figure 112006081182932-PCT00252
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(350 mg, 1.05 mmol), 글라이콜알데하이드 이량체(130 mg, 1.05 mmol) 및 AcOH(0.15 ml, 2.1 mmol)의 DCM(5 ml) 중의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 탄산나트륨(10 ml) 및 DCM(10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고 분배시켰다. 수성상을 DCM(2x10ml)로 추출하고 조합된 유기물질을 건조(탄산칼륨), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(92:8:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 무색 오일로서 수득하였다(223 mg, 0.59 mmol, 56%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.70-1.90(m, 6H), 1.96(s, 3H), 2.00(quintet, 2H), 2.14(m, 2H), 2.37(t, 2H), 2.40-2.60(m, 6H), 2.65(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.50(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.89(d, 2H), 7.19(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 377.2796[MH]+.
실시예 237: N-메틸-N-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)사이클로프로판아민
Figure 112006081182932-PCT00253
메틸-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-테트라하이드로피란-4-일메틸}아민(115 mg, 0.35 mmol), (1-에톡시-사이클로프로폭시)-트라이메틸실레인(360 mg, 2.0 mmol), AcOH(0.2 ml, 3.5 mmol), NaCNBH3(110 mg, 1.75 mmol) 및 4Å 분자체(100 mg)의 MeOH(5 ml) 중의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열시켰다. 혼합 물을 냉각시키고, 진공에서 농축시킨 후 2M NaOH(10 ml)와 DCM(10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고 수성상을 DCM(2x10ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 진공에서 농축시키고 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(92:8:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 무색 오일로서 수득하였다(20 mg, 0.054 mmol, 15%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.15(m, 2H), 0.29(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.70-1.90(m, 6H), 1.85(s, 3H), 2.00-2.10(m, 4H), 2.60(m, 4H), 2.65(s, 2H), 2.68(m, 2H), 3.50(t, 2H), 3.76(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.85(d, 2H), 7.16(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 373.2844[MH]+.
실시예 238: 1-(3-{4-[4-(아지리딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)피롤리딘
Figure 112006081182932-PCT00254
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(482 mg, 1.50 mmol), 1,2-다이브로모에탄(0.13 ml, 1.50 mmol) 및 탄산칼륨(420 mg, 3.0 mmol)의 아세토나이트릴(50 ml) 중의 혼합물을 3일 동안 70℃에서 가열시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(93:7:1 내지 91:9:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 무색 오일로서 수득하였다(51 mg, 0.15 mmol, 10%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.71(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.78(m, 4H), 2.00(m, 4H), 2.19(m, 2H), 2.30(s, 2H), 2.54(m, 4H), 2.63(t, 2H), 3.54(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.86(d, 2H), 7.21(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 345.2534[MH]+.
실시예 239: 2-(메틸싸이오)-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다졸
Figure 112006081182932-PCT00255
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(159 mg, 0.50 mmol) 및 다이메틸 2,2-다이에톡시에틸다이싸이오이미도-카보네이트(120 mg, 0.50 mmol, ARKIVOC 2001, viii, 34-39)의 AcOH(5 ml) 중의 용액을 8시간 동안 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 포화 수성 중탄산나트륨(10 ml)과 DCM(10 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM(2x10 ml)로 추출하고, 조합된 유기물질을 건조(탄산칼륨), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 무색 검으로서 수득하였다(90 mg, 0.22 mmol, 43%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.80-2.00(m, 6H), 2.12(m, 2H), 2.21(quintet, 2H), 2.48(s, 3H), 2.80-3.00(m, 6H), 3.45(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.06(t, 2H), 6.10(s, 1H), 6.85(d, 2H), 6.87(s, 1H), 7.01(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 416[MH]+.
실시예 240: 1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-1H-이미다졸
Figure 112006081182932-PCT00256
2-(메틸싸이오)-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다졸(90 mg, 0.22 mmol)의 EtOH(4 ml) 및 물(1ml) 중의 용액에 라니 니켈(물 중의 50% 슬러리)을 200 mg 분액으로 매 30분 마다 첨가하였다. 3시간 후, 모든 출발 물질은 소비되었다. 혼합물을 EtOH(200 ml)과 함께 아보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(29 mg, 0.078 mmol, 36%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 1.80-2.00(m, 6H), 2.10(m, 4H), 2.70-2.90(m, 6H), 3.50(t, 2H), 3.81(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.04(t, 2H), 6.32(s, 1H), 6.80-6.90(m, 4H), 6.98(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 370.2485[MH]+.
중간체 88: 4-(4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(5 g, 25mmol), t-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(4.46g, 29mmol) 및 이미다졸(2.34g, 34mmol)의 용액을 실온에서 DMF(15ml)에서 교반시켰다. 30분 후, 황색 현탁액이 관측되었다. 반응을 에터(75ml)와 물(100ml) 사이에 분배시켰다. 이어서, 에터를 다시 물(4x50ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물이 옅은 오렌지 왁스성 고형물로서 유리되었다(7g, 90%).
중간체 89: 1-[4-(4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메탄아민
4-(4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(3.5g, 11mmol)의 THF(35ml) 중의 교반된 용액에 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(에터 중의 1M 용액, 44ml, 44mmol)를 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 반응이 완결될 때까지 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(1.66 mL)을 첨가한 후 NaOH(2.0M, 1.66 mL) 및 물(4.97 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과시키고, 다이클로로메탄:메탄 올(97:3, 150ml)로 용리시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트(50ml)과 중탄산나트륨(50ml) 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(2.04g, 58%).
LRMS APCI+ m/z 322[MH]+.
중간체 90: N-{[4-(4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}피리딘-2-아민
1-[4-(4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메탄아민(3.65g, 11.4mmol), 2-브로모피리딘(910 ㎕, 9.48mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(471mg, 0.455mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)1,1'-바이나프틸(567mg, 0.910mmol) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(1.29g, 13.0mmol)를 70℃에서 24시간 동안 질소 하에 톨루엔(50ml)에서 교반시켰다. 톨루엔을 진공에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄(50ml)와 포화 중탄산나트륨 용액(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 에터:펜탄(80:20 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.10g, 46%)(황색 고형물로서).
LRMS APCI+ m/z 399[MH]+.
중간체 91: 4-{4-[(피리딘-2-일아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페놀
N-{[4-(4-{[3급-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}피리딘-2-아민(2.099g, 5.27mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액 , 5.80ml, 5.80mmol)를 실온에서 24시간 동안 반응이 완결될 때까지 THF(20ml)에서 교반시켰다. THF를 진공에서 제거하고 잔류물을 다이클로로메탄(75ml)과 중탄산나트륨(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 추가로 중탄산나트륨(2x50ml)로 세정한 후 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 바이오택(등록상표) 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(862mg, 58%)(고형물로서).
LRMS APCI+ m/z 285[MH]+.
중간체 92: N-({4-[4-(4-클로로뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민
4-{4-[(피리딘-2-일아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페놀(220mg, 0.775mmol), 1-브로모-4-클로로뷰탄(146mg, 0.852mmol) 및 탄산칼륨(118mg, 0.852mmol)을 60℃에서 반응이 완결될 때까지 DMF(1ml)에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트(50ml)와 물(75ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 다시 물(2x30ml)로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 98:2:0.2 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의 해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(184mg, 63%)(황색 고형물로서).
LRMS APCI+ m/z 375[MH]+.
실시예 241: N-({4-[4-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00257
N-({4-[4-(4-클로로뷰톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민(180mg, 0.481mmol), 피롤리딘(80 ㎕, 0.963mmol), 탄산나트륨(102mg, 0.963mmol) 및 소디움 아이오다이드(4mg, 0.024mmol)의 혼합물을 반응이 완결될 때까지 100℃에서 24시간 동안 뷰탄올(5ml) 중에서 교반시켰다. 뷰탄올을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(40ml)과 물(40ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 96:4:0.4 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해, 그리고 에터(1.5ml)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(56.6mg, 29%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.78-2.00(m, 12H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.54-2.90(m, 4H), 3.50(d, 2H), 2.54-2.63(m, 2H), 3.79-3.88(m, 2H), 3.96-4.08(m, 2H), 6.23(d, 1H), 6.50(t, 1H), 6.90(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.32(t, 1H), 8.01(d, 1H).
LRMS APCI+ m/z 410[MH]+.
실시예 242: N-({4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00258
4-{4-[(피리딘-2-일아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페놀(200mg, 0.704mmol), 3-클로로프로필피페리딘 하이드로클로라이드(152mg, 0.775mmol) 및 탄산칼륨(204mg, 1.48mmol)을 반응이 완결될 때까지 24시간 동안 45℃에서 DMF(lml)에서 교반시켰다. 이어서, 반응을 에틸 아세테이트(40ml)와 물(40ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. 고형물을 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(220mg, 76%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44-1.55(m, 2H), 1.64-1.78(m, 4H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.08-2.18(m, 4H), 2.52-2.70(m, 6H), 3.48(d, 2H), 3.52-3.62(m, 2H), 3.78-3.85(m, 2H), 4.02(t, 2H), 6.21(d, 1H), 6.50(t, 1H), 6.90(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.34(t, 1H), 8.01(d, 1H).
LRMS APCI+ m/z 410[MH]+.
실시예 243: N-[(4-{4-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00259
4-{4-[(피리딘-2-일아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페놀(250mg, 0.881mmol), 1-에틸피페리딘-4-올(103mg, 0.8mmol) 및 트라이페닐포스핀(231mg, 0.881mmol)의 THF(5ml) 중의 용액에 0℃에서 질소하에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(95% 용액, 183 ㎕, 0.881mmol)를 적가하였다. 반응을 10분 동안 교반시킨 후, 반응이 완결될 때까지 72시간 동안 실온으로 가온시켰다. THF를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)과 포화 중탄산나트륨 용액(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 96:4:0.4 vol)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8.2mg, 23%)(황색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.05(t, 3H), 1.80-1.98(m, 4H), 2.00-2.18(m, 4H), 2.28-2.42(m, 2H), 2.44-2.54(q, 2H), 2.72-2.86(m, 2H), 3.50(d, 2H), 3.55-3.62(m, 2H), 3.78-3.88(m, 2H), 4.00-4.08(m, 1H), 4.30-4.39(m, 1H), 6.22(d, 1H), 6.50(t, 1H), 6.90(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.30(t, 1H), 8.01(d, 1H).
LRMS APCI+ m/z 396[MH]+.
HRMS ESI+ m/z 396.2641[MH]+.
중간체 93: N-(3-클로로프로필)-N-메틸사이클로뷰탄아민
N-메틸사이클로뷰탄아민(1g, 3.89mmol) 및 탄산칼륨(1.18g, 8.56mmol)의 아세토나이트릴(20ml) 중의 용액에 0℃에서 1-브로모-3-클로로프로판(383 ㎕, 3.89mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(241 mg, 38%)(오일로서). 더 이상의 정제를 실시하지 않았다.
LRMS APCI+m/z 162[MH]+.
실시예 244: N-{[4-(4-{3-[사이클로뷰틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00260
4-{4-[(피리딘-2-일아미노)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페놀(386mg, 1.36mmol), N-(3-클로로프로필)-N-메틸사이클로뷰탄아민(241mg, 1.496mmol) 및 탄산칼륨(280mg, 2.03mmol)을 반응이 완결될 때까지 24시간 동안 45℃에서 DMF(2ml) 중에서 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트(40ml)과 포화 중탄산나트륨 용액(50ml) 사이에 분배시킨 후, 유기층을 물(50ml)로 세정하였다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(165mg, 30%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8 1.55-1.72(m, 2H), 1.80-1.99(m, 6H), 2.00-2.09(m, 2H), 2.10-2.20(m, 4H), 2.40(t, 2H), 2.80(quintet, 1H), 3.50(d, 2H), 3.54-3.62(m, 2H), 3.78-3.88(m, 2H), 4.00(m, 3H), 6.20(d, 1H), 6.50(t, 1H), 6.92(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.32(t, 1H), 8.00(d, 1H).
LRMS APCI+ m/z 410[MH]+.
HRMS ESI+m/z 410.2794[MH]+.
중간체 94: 4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드
4-{4-[(l-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.16g, 3.53mmol)의 다이클로로메탄(12ml) 중의 냉각된 용액에 -78℃에서 질소하에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(다이클로로메탄 중의 1M 용액, 12.38ml, 12mmol)을 적가하고 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 반응을 -78 ℃에서 40분 동안, 그리고 -20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 반응을 냉각시키고, 2M HCl(13.2ml)로 켄칭시키고, 탄산나트륨으로 pH 8로 염기화시키고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 다이클로로메탄:메탄올(99:1 vol)로 용리시켰다. 이어서, 반응을 다이클로로메탄(50ml)과 물(50ml) 사이에 분배시키고, 유기층을 다시 물(50ml)로 세정한 후 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄:메탄올(99:1 내지 92:8 vol)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(318mg, 27%).
LRMS APCI+ m/z 332[MH]+.
실시예 245: 4-{4-[4-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-1-아이소프로필피페리딘
Figure 112006081182932-PCT00261
4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드(50mg, 0.151 mmol), 암모늄 아세테이트(116mg, 1.51mmol) 및 2,3-뷰탄다이온(13mg, 0.151mmol)을 아세트산(lml)에서 900초 동안 180℃의 온도에서 스미스 퍼스널 신테시서 마이크로파 중에서 가열시켰다. 아세트산을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 포화 중탄산나트륨 용액(20ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축 시켰다. 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 95:5:0.5 vol)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(25.5mg, 43%)(갈색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.08(d, 6H), 1.76-1.88(m, 2H), 1.96-2.07(m, 2H), 2.10(s, 6H), 2.19-2.28(m, 2H), 2.39-2.50(m, 4H), 2.72-2.87(m, 3H), 3.67-3.84(m, 4H), 4.20-4.34(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.14(d, 2H).
LRMS APCl+ m/z 398[MH]+.
중간체 95:(3-나이트로-피리딘-4-일)-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시}-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아민
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일)메틸아민(390mg, 1.2mmol)의 아세토나이트릴(-5mL) 중의 교반된 용액에 휴닝 염기(230㎕, 1.35mmol, 1.1 eq) 및 4-에톡시-3-나이트로피리딘 염화수소(250mg, 1.2mmol, 1eq.)를 첨가하고 혼합물을 72시간 동안 환류하에 교반시켰다. 여기에 4-에톡시-3-나이트로피리딘 염화수소(50mg, 0.24mmol, 0.2eq)의 추가의 분액을 첨가하고 혼합물을 다시 24시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 짙은 황색 오일 잔류물을 수득하였다. 이것을 2M NaOH(30mL)과 DCM(2x30mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 짙은 황색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래 시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(205mg, 38%).
HRMS ESI+ m/z 441.2486[MH]+.
중간체 96:(3-나이트로-피리딘-2-일)-{4-[-4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4일메틸}-아민
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(320mg, 1.0mmol)의 아세토나이트릴(약 5mL) 중의 교반된 용액에 휴닝 염기(190 ㎕, 1.lmmol, 1.1 eq.) 및 2-클로로-3-나이트로피리딘(175mg, 1.1mmol, 1.1eq)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액(20mL) 및 DCM(2x20mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(475mg, 100%)(황색 오일로서).
LRMS APCI+ m/z 441[MH]+.
중간체 97: N * 4 * -{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피리딘-3,4-다이아민
(3-나이트로-피리딘-4-일)-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아민(200mg, 0.45 mmol)의 에탄올(약 5mL) 중의 용액을 10% Pd/C(20mg, 10%w/w)의 존재하에 실온에서 4시간 동안 40psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표)에서 여과시키고 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 오일 잔류물을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄: 메탄올:암모니아(94:6:0.6 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(68mg, 36%).
HRMS ESI+m/z 411.2750 [MH]+.
실시예 246: 2-메틸-1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘
Figure 112006081182932-PCT00262
N*4*-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피리딘-3,4-다이아민(60mg, 0.15mmol) 및 아세트산 무수물(약 1mL)를 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 1mL 물로 켄칭시킨 후, 묽은 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 이어서 DCM(2x20mL)로 추출하였다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(19mg, 30%).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 1.78-1.82(m, 6H), 1.97-2.10(m, 5H), 2.23(m, 2H), 2.54(m, 4H), 2.62(t, 2H), 3.40(m, 2H), 3.82(m, 2H), 4.00(t, 2H), 4.07(s, 2H), 6.80-6.88(m, 4H), 7.00(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.92(s, 1H).
LRMS ESI+ m/z 435 [MH]+.
중간체 98: N * 2 * -{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피리딘-2,3-다이아민
(3-나이트로-피리딘-2-일)-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-아민(465mg, 1.06 mmol)의 에탄올(약 10mL) 중의 용액을 10% Pd/C(45mg, 10%w/w)의 존재하에 실온에서 4시간 동안 40psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표)에서 여과시키고 에탄올(30mL), 2M HCl(20mL) 및 EtOH(30mL)으로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(365mg, 84%).
HRMS ESI+ m/z 411.2750[MH]+.
실시예 247: 1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘
Figure 112006081182932-PCT00263
N*4*-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메틸}-피리딘-3,4-다이아민(280mg, 0.68mmol), 트라이메틸오르토폼에이트(5mL) 및 폼 산(0.5mL)을 40℃에서 18시간 동안, 60℃에서 24시간 동안, 이어서 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 2M NaOH(30mL)과 DCM(2x30mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 점성질 오일로서 수득하였다(185mg, 65%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.78-1.82(m, 4H), 1.91-2.03(m, 4H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.52(m, 4H), 2.61(t, 2H), 3.44(m, 2H), 3.82(m, 2H), 4.00(t, 2H), 4.19(s, 2H), 6.82(d, 2H), 6.86-6.93(m, 3H), 7.08(s, 1H), 8.30(d, 1H), 9.01(s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 421.2590[MH]+.
실시예 248: 3-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-3H-이미다조[4,6-b]피리딘
Figure 112006081182932-PCT00264
N*2*-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일메 틸}-피리딘-2,3-다이아민(350mg, 0.85mmol), 트라이메틸오르토폼에이트(5mL) 및 폼산(0.5mL)을 3시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액(40mL)과 DCM(2x40mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 93:7:0.7 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(255mg, 71 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.78-1.82(m, 4H), 1.99-2.10(m, 6H), 2.57(m, 4H), 2.64(t, 2H), 3.56(m, 2H), 3.92(m, 2H), 4.03(t, 2H), 4.40(s, 2H), 6.82(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.02(d, 2H), 7.20(m, 1H), 7.99(d, 1H), 8.38(d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 421.2586[MH]+.
실시예 249: 1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112006081182932-PCT00265
단계 1:
트라이플루오로-메탄설폰산 2-나이트로-피리딘-3-일 에스터(1.1g, 4.1mmo), {4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(1.3g, 4.1mmol) 및 휴닝 염기(1.7mL, 9.8mmol)를 60℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(30ml)로 희석시키고 물(10mL)로 세정하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 90:10:1, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공에서 농축시킨 후 녹색 오일상 잔류물을 수득하였다.
단계 2:
메탄올(10mL) 중의 상기 잔류물의 용액에 메틸 비올로겐 다이클로라이드 수화물(5mg, 0.02mmol) 및 소디움 다이싸이오나이트(1.07g, 6.13mmol) 및 NaHC03(940mg, 11.2mmol)의 물(10mL) 중의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 DCM(2x30mL)로 추출하였다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 암녹색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(94:6:0.6 내지 90:10:1, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 진공에서 농축시킨 후 암녹색 고형물을 수득하였다.
단계 3:
상기 녹색 고형물, 트라이메틸오르토폼에이트(5mL) 및 폼산(0.5mL)을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 2M NaOH 용액(20mL)과 DCM(2x20mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(95mg, 6%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.80(m, 4H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.17(m, 2H), 2.52(m, 4H), 2.61(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.80(m, 2H), 3.98(t, 2H), 4.16(s, 2H), 6.78(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.02(m, 1H), 7.17(d, 1H), 7.31(s, 1H), 8.43(m, 1H) LRMS APCI+ m/z 421 [MH]+.
실시예 250: N-({4-[4-(3-피롤리딘-7일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)피리다진-4-아민
Figure 112006081182932-PCT00266
단계 1:
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(500mg, 1.57mmol), 3,4,5-트라이클로로-피리다진(403mg, 2.20mmol) 및 탄산칼륨(240mg, 1.73mmol)의 아세토나이트릴(5mL) 중의 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 물(30mL)과 DCM(2x30mL) 사이에 분배 시켰다. 조합된 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 짙은 적색 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 93:70:7, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 진공에서 농축한 후 짙은 적색 오일을 수득하였다.
단계 2:
상기 오일 및 수산화 나트륨(110mg, 2.7mmol)의 에탄올(약 5mL) 중의 용액을 10% Pd/C(60mg, 10%w/w)의 존재하에 실온에서 18시간 동안 50psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표)에서 여과시키고 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(94:6:0.6 내지 90:10:1, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(230mg, 37%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.80(m, 4H), 1.86(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.63(t, 2H), 3.25(d, 2H), 3.55(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.90(t, 1H), 4.02(t, 2H), 6.33(m, 1H), 6.96(d, 2H), 7.20(d, 2H), 8.40(d, 1H), 8.57(d, 1H)
HRMS ESI+ m/z 397.2591[MH]+.
중간체 99: 4-[4-(3-몰폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드로클로라이드
4-[4-(3-몰폴리노-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(2. 0g, 6.05mmol)의 농축된 염산(30mL, 10vol) 중의 용액을 16시간 동안 환류하에 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켜 침전물을 수득하였다. 이것을 여과하고, 물(약 5mL) 및 다이에틸 에터(약 10mL)로 세정한 후 건조시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고형물로서 수득하였다(1.34g, 57%).
LRMS(APCI-) 348(M-H+)-.
마이크로분석: 실측치: C, 58.16; H, 7.30; N, 3.45%. C19H28NO5Cl.0.3H20의 이론치 C, 58.32; H, 7.37; N, 3.58%.
실시예 251: N-메틸-4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드
Figure 112006081182932-PCT00267
O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(640mg, 1.7mmol)를 4-[4-(3-몰폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실 하이드로클로라이드(500mg, 1.3mmol), 메틸아민 염화수소(130mg, 1.9mmol) 및 휴닝 염기(790 ㎕, 4.5mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2M NaOH 용액(20mL)과 DCM(2x20mL) 사이에서 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90: 10:1, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(355mg, 76%)(회백색 고형물로서).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.00(m, 2H), 2.01-2.08(m, 2H), 2.37-2.40(m, 2H), 2.48(m, 4H), 2.50(t, 2H), 2.70(d, 3H), 3.67-3.80(m, 8H), 4.02(t, 2H), 6.88(d, 2H), 7.22(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+.
실시예 252: 4-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일] 페녹시}프로필)몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00268
0-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(200mg, 0.5mmol)를 4-[4-(3-몰폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드로클로라이드(160mg, 0.4mmol), 몰폴린(54 ㎕, 0.6mmol) 및 휴닝 염기(180 ㎕,1mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2M NaOH 용액(20mL)과 DCM(2x20mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다 이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다(182mg, 100%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.93-2.04(m, 4H), 2.20(m, 2H), 2.42-2.55(m, 6H), 3.22-3.43(br m, 8H), 3.72(t, 4H), 3.79(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.00(t, 2H), 6.88(d, 2H), 7.17(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 419 [MH]+.
실시예 253: 4-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00269
4-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)몰폴린(160mg, 0.38 mmol)의 THF(4 mL) 중의 교반된 용액에 0℃에서 LiAlH4(Et20 중의 1.0M 용액, 1.15 mL, 1.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후, 1.5시간 동안 환류하에 가열시켰다. 이어서, 반응을 0℃로 냉각시키고, 이어서 물(0.10 ml)을 적가한 후 수산화 나트륨(2.0M, 0.10 ml) 및 물(0.30 ml)을 적가하였다. 혼합물을 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과시키 고, 다이클로로메탄(15 ml) 중의 1% 메탄올로 용리시키고, 유기 세정물을 진공에서 농축시켰다. 조질의 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 92:8:0.8)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(125 mg,81 %).
1H NMR(400MHz, CDC13) δ 1.83(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.07-2.16(m, 6H), 2.40(s, 2H), 2.43-2.50(m, 4H), 2.52(t, 2H), 3.51(m, 6H), 3.76(m, 6H), 4.01(t, 2H), 6.82(d, 2H), 7.21(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 405.2742[MH]+.
실시예 254: N-메틸-1-{4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00270
N-메틸-4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드 및 LiAlH4(Et2O 중의 1.0M 용액) 용액으로부터 4-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)몰폴린을 위해 사용된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(252mg, 77%)을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δ 1.85-2.00(m, 6H), 2.12(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.45(m, 4H), 2.53(t, 2H), 2.63(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.70-3.80(m, 6H), 4.01(t, 1H), 6.88(d, 2H), 7.20(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 349.2477[MH]+.
실시예 255: N-메틸-2-(메틸설포닐)-N-({4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)에탄아민
Figure 112006081182932-PCT00271
N-메틸-1-{4-[4-(3-몰폴린-4-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메탄아민(230mg, 0.66mmol)의 메탄올(2mL) 중의 교반된 용액에 메탄설포닐-에텐(64㎕, 0.72mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이에틸 에터로 연화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(274mg, 91 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.81(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.13(m, 2H), 2.42-2.58(m, 8H), 2.62(t, 2H), 2.74(s, 3H), 2.81(t, 2H), 3.50(m, 2H), 3.70-3.80(m, 6H), 4.00(t, 2H), 6.86(d, 2H), 7.20(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 455.2570[MH]+.
마이크로분석: 실측치: C, 60.61; H, 8.47; N, 6.09%. C23H38N205S의 이론치 C, 60.76; H, 8.42; N, 6.16%.
실시예 256: 6-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진
Figure 112006081182932-PCT00272
2-메틸-피라진(580 ㎕, 6.4mmol)의 THF(4mL) 중의 용액을 헥산 중에서 4.7mL의 1.5M 리튬 다이아이소프로필아마이드:THF 복합체에 -40℃에서 첨가하고 결과의 짙은 적색 용액을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1.00g, 3.2mmol)의 THF(5mL) 중의 용액을 -40℃의 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 0.5시간 동안, 그리고 이어서 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 추가로 1당량의 리튬 다이아이소프로필아마이드 복합체를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)을 첨가한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(60mL)과 DCM(2x60mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(65mg, 6%)(갈색 오일로서).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.80(m, 6H), 2.00(m, 2H), 2.42-2.55(m, 6H), 2.60(t, 2H), 3.80(m, 4H), 4.00(t, 2H), 6.60(s, 1H), 6.86(d, 2H), 7.21(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.39(d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 407.2437[MH]+.
실시예 257: 4-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00273
4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴 4-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(7.5g, 27mmol), 탄산칼륨(9.6g, 70mmol) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(4.0g, 43mmol)의 아세토나이트릴(80mL) 중의 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 가열시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후 물(150mL)과 에틸 아세테이트(150mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 2M HCl 용액(2x100mL)으로 추출하고 조합된 산층을 40% 수산화칼륨 용액으로 염기화한 후, DCM(2x150mL)로 추출하였다. DCM 층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 투명 점성질 오일로서 수득하였다(1.1g, 57%).
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 1.80(quintet, 2H), 2.00-2.14(m, 6H), 2.58(t, 2H), 3.20(t, 4H), 3.88(m, 2H), 4.00-4.11(m, 4H), 6.90(d, 2H), 7.38(d, 2H); LRMS(APCI+) m/z 301(MH)+.
실시예 258: 4-({4-[4-(3-아제티딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00274
단계 1:
4-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.1g, 3.7mmol)의 농축된 염산(15mL, 10vol) 중의 용액을 가열하고, 24시간 동안 환류하에 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 오일성 고형물을 수득하였다. 휴닝 염기(6mL)를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켜 갈색 오일성 잔류물을 수득하였다.
단계 2:
O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(1.7g, 4.5mmol)를 상기 잔류물, 몰폴린(600 ㎕, 6.9mmol) 및 휴닝 염기(780㎕, 4.5mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(50mL)과 DCM(2x50mL) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시 키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1, vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 다이에틸 에터로 연화한 후 옅은 분홍색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(128mg, 9%).
1H NMR(400 MHz, CDC13) δ 1.93-2.04(m, 4H), 2.20(m, 2H), 2.51-2.60(m, 2H), 3.22-3.45(br m, 10H), 3.78(m, 2H), 3.86(m, 2H), 4.02(t, 2H), 4.13(t, 4H), 6.88(d, 2H), 7.18(d, 2H).
HRMS ESI+ m/z 389.2426[MH]+.
실시예 259: 4-({4-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H -피란-4-일}메틸)몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00275
4-({4-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}카보닐)몰폴린(120mg, 0.31mmol)의 THF(1 mL) 중의 교반된 용액에 0℃에서 LiAlH4(Et2O 중의 1.OM 용액, 1.00mL, 1.00mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반 한 후, 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 이어서, 반응을 0℃로 냉각시킨 후, 물(0.10 ml)을 적가하고, 이어서 수산화 나트륨(2.0M, 0.10 ml) 및 물(0.30 ml)를 적가하였다. 혼합물을 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과시키고, 다이클로로메탄(15 ml) 중의 1% 메탄올로 용리시키고 유기 세정물을 진공에서 농축시켰다. 조질 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 94:6:0.6)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(25 mg, 22%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.78-1.90(m, 8H), 2.08(m, 2H), 2.13(m, 4H), 2.38(s, 2H), 2.59(t, 2H), 3.20(t, 2H), 3.51(m, 6H), 3.76(m, 2H), 4.00(t, 2H), 6.82(d, 2H), 7.21(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+.
중간체 100: 4-(4-{[1-(다이페닐메틸]아제디틴-3-일]메톡시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
4-(4-하이드록시-페닐)-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(6.18g, 30.4mmol), (1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메탄올(7g, 28mmol), PPh3(8g, 30.4mmol), 및 DIAD(69mL, 30.4mmol)을 일반절차 C와 유사하게 함께 반응시켰다. 조질 물질을 펜탄:에틸 아세테이트:다이에틸아민(50:45:5 내지 0:95:5)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.03g, 41 %)(황색 고형물로서).
LRMS APCI+ m/z 439[MH]+.
중간체 101: 4-[4-(아제티딘-3-일메톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
4-(4-{[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]메톡시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(0.605g, 1.38mmol), 수산화팔라듐(0.08g), 농축된 염산(0.115mL, 1.38mmol), 및 에탄올(8mL)을 조합하고, 40℃에서 18시간 동안 40psi에서 수소화하였다. 혼합물을 아보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50mL)에 용해시키고 10% 수성 탄산나트륨(20mL)으로 세정하였다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 녹색 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.145g, 39%)(황색 오일로서).
LRMS APCI+ m/z 273[MH]+.
실시예 260: 4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00276
4-[4-(아제티딘-3-일메톡시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(0.2g, 0.73mmol)를 THF(2mL)에 용해시켰다. 사이클로뷰탄온(0.06mL, 0.80mmol) 및 아세트산(0.042mL, 0.73mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.311g, 1.47mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨(5mL)으로 희석시킨 후, DCM(2x50mL)로 추출하였다. 유기물질을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 투명 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 95:5:0.5)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.194g, 81 %)(투명 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.60-1.70(m, 2H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.0-2.15(m, 2H), 2.9(m, 1H), 3.1(t, 2H), 3.16(m, 1H), 3.4(t, 2H), 3.9(m, 2H), 4.10(m, 4H), 6.90(d, 2H), 7.40(d, 2H)
HRMS ESI+ m/z 327.2059[MH]+.
실시예 261: 1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00277
4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란- 4-카보나이트릴(0.29g, 0.89mmol)을 THF(5mL)에 용해시켰다. 용액을 질소 대기 하에 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄하이드라이드(2.7mL, 다이에틸 에터 중의 1.0M 용액)를 적가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 반응이 완결될 때까지 질소 대기하에 주위온도로 4시간 동안 가온시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물(0.1mL)을 적가한 후, 이어서 수산화 나트륨(2.0M, 0.1mL) 및 물(0.3mL)을 적가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다(다이클로로메탄:메탄올(90:10) 사용). 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 투명 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.175g, 59%)(투명 무색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.60-1.70(m, 2H), 1.70-1.85(m, 2H), 1.85-1.95(m, 2H), 1.95-2.06(m, 2H), 2.1-2.18(m, 2H), 2.79(s, 2H), 2.9(m, 1H), 3.1(t, 2H), 3.2(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.8(m, 2H), 4.10(d, 2H), 6.9(d, 2H), 7.2(d, 2H)
HRMS ESI+ m/z 331.2374[MH]+.
실시예 262: N-[(4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00278
1-(4-{4-[(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.175g, 0.53mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 2-브로모피리딘(0.051mL, 0.53mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.013g, 0.02mmol) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(0.076g, 0.79mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 충전시키고 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.011g, 0.01mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 70℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 DCM(2x30mL)로 추출하였다. 조합된 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 메탄올:10nM 암모늄 폼에이트(수성)(1:1)로 용리하면서 HPLC에 의해 정제하고, 분액을 조합하고 진공에서 농축시켜 투명 오일을 남게 하였다. 이것을 DCM(50mL)에 용해시키고, 물(10mL) 중의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하였다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.016g, 7%)(투명 무색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.60-1.70(m, 2H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.80-1.92(m, 2H), 1.92-2.0(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.90(m, 1H), 3.10(t, 2H), 3.15(m, 1H), 3.40(t, 2H), 3.50(d, 2H), 3.60(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.0(m, 1H), 4.10(d, 2H), 6.22(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.90(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.32(t, 1H), 8.0(d, 1H)
HRMSESI+ m/z 408.2641[MH]+.
중간체 102: N-[(다이메틸아미노)메틸렌]-4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 아마이드(0.561g, 1.69mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(5mL)을 조합하고 4시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 톨루엔(2x10mL)으로 공비증류시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.655g, 100%)(갈색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.80-1.85(m, 4H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.0-2.10(m, 2H), 2.6-2.78(m, 8H), 3.0(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.60(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.0(t, 2H), 6.80(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.30(s, 1H)
LRMS APCI+ m/z 388[MH]+.
실시예 263: 3-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure 112006081182932-PCT00279
N-[(다이메틸아미노)메틸렌]-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(0.15g, 0.39mmol), 히드라진 수화물(0.048mL, 0.98mmol) 및 아세트산(1mL)을 조합하고 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(100mL)에 용해시키고 10% 수성 탄산나트륨(20mL)으로 세정하였다. 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 투명 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(92:8:0.8 내지 90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명 오일을 얻고 다이에틸 에터(3mL)로 연화시켰다. 백색 고형물이 표제 화합물로서 수득되었다(0.034g, 24%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.82-1.95(m, 4H), 2.0-2.10(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.70-2.80(m, 6H), 3.62(t, 2H), 3.89(m, 2H), 3.95(t, 2H), 6.80(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.95(d, 1H)
HRMS ESI+ m/z 357.2279[MH]+.
실시예 264: 1-메틸-5-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure 112006081182932-PCT00280
N-[(다이메틸아미노)메틸렌]-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(0.34g, 0.88mmol), 메틸 히드라진(0.116mL, 2.19mmol) 및 아세트산(1mL)을 조합하고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석하고, 혼합물이 pH 9에 도달할 때까지 고형 탄산나트륨을 첨가하였다. 다이클로로메탄(2x50mL)을 사용하여 추출하였다. 조합된 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.065g, 20%)(백색 고형물로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.83-1.93(m, 4H), 2.05-2.16(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.60-2.85(m, 6H), 3.37(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.0(t, 2H), 6.85(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.88(s, 1H)
HRMS ESI+ m/z 371.2434[MH]+.
중간체 103: N'-폼일-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보히드라지드
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(0. 75g, 0.225mmol), 폼 히드라지드(0.162g, 0.27mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(0.304g, 0.225mmol), 다이아이소프로필에틸아민(1.18mL, 0.68mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.431g, 0.225mmol)를 다이클로로메탄(10mL) 중에서 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100mL)로 희석하고 물(2 x 20mL)로 세정하였다. 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 크림색 고형물을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.145g, 17%)(투명 오일로서).
LRMS ESI+ m/z 376[MH]+, ESI- m/z 374 [M-H+]-
실시예 265: 2-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112006081182932-PCT00281
트라이페닐포스핀(0.203g, 0.78mmol), 요오드(0.198g, 0.78mmol) 및 트라이에틸아민(0.217mL, 1.56mmol)을 다이클로로메탄(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. N'-폼일-4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카보히드라지드(0.145g, 0.39mmol)을 다이클로로메탄(5mL) 중에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100mL)으로 희석하고 물(25mL)로 세정하였다. 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 물:아세토나이트릴:트라이플루오로아세트산(95:5:0.1)로 용리하면서 프랙션-린스(등록상표) 상의 조제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.028g, 20%)(투명 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.78-1.85(m, 4H), 2.05(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.56-2.60(m, 4H), 2.60-2.70(m, 4H), 3.59(m, 2H), 3.90-4.05(m, 4H), 6.90(d, 2H), 7.20(d, 2H), 8.30(s, 1H).
HRMS ESI+ m/z 358.2117[MH]+.
중간체 104: 2-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸
4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(0.5g, 3.lmmol), 에틸렌다이아민(1.5mL, 22mmol), 아세트산 구리(II)(0.07g, 0.3mmol) 및 N-메틸피롤리디논(1.5mL)을 조합하고 220℃에서 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서) 방사선으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(94:6:0.6 내지 85:15:1.5)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.157g, 31%)(황색 오일로서).
LRMS ESI+ m/z 358[MH]+.
실시예 266: 2-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-1H-이미다졸
Figure 112006081182932-PCT00282
다이메틸설폭사이드(0.156mL, 2.19mmol) 및 다이클로로메탄(15mL)을 조합하고 질소 대기하에 -78℃로 냉각시킨 후, 옥살일 클로라이드(0.191mL, 2.19mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 1시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 2-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸(0.314g, 0.88mol)의 다이클로로메탄(15mL) 중의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(0.611 mL, 4.4mmol)을 첨가하고, 반응을 다시 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100mL)으로 희석시킨 후, 수성 암모니아 용액(20mL)으로 세정하였다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다.다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 다이에틸 에터로 연화하였다. 크림색 고형물을 여과시켜 표제 화합물 을 수득하였다(0.07g, 22%)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.80(m, 4H), 2.05(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.60-2.78(m, 6H), 3.73(m, 2H), 3.83(m, 2H)(4.0(t, 2H), 6.85(d, 2H), 6.95(s, 2H), 7.15(d, 2H)
HRMS ESI+ m/z 356.2327 [MH]+.
실시예 267: N-[(4-{4-[(1-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리다진-4-아민
Figure 112006081182932-PCT00283
단계 1:
(4-{4-[(l-아이소프로필피페리딘-4-일)옥시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(0.5g, 1.5mmol), 3,4,5-트라이클로로피리다진(0.275g, 1.5mmol), 탄산칼륨(0.690g, 5mmol) 및 아세토나이트릴(5mL)을 조합하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)과 다이클로로메탄(2x50 mL) 사이에 분배시켰다. 조합된 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 90:10:1)로 용리하면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하였다.
단계 2:
단계 1의 생성물(0.162g, 0.34mmol) 및 수산화 나트륨(0.033g, 0.82mmol)을 에탄올(3mL)에 용해시켰다. 차콜(0.02g) 상의 10% 팔라듐(0.02g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 50psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표)을 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(94:6:0.6 내지 90:10:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.08g, 60%)(황색 오일로서).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.08(d, 6H), 1.78-1.90(m, 4H), 2.05(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.43(m, 2H), 2.72-2.82(m, 3H), 3.28(d, 2H), 3.55(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.35(m, 1H), 6.25(d, 1H), 6.90(d, 2H), 7.20(d, 2H), 8.40(s, 1H), 8.48(d, 1H)
HRMS ESI+ m/z 411.2749[MH]+.
중간체 105: 4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴
4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(5.3 g, 19 mmol)을 아세토나이트릴(30 ml)에 흡수시키고, 여기에 휴닝 염기(6 g, 47 mmol) 및 호모-몰폴린 염화수소(2.8 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 18시 간 동안 환류하에 가열시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2 내지 94:6:0.6) 구배로 용리하면서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(3.35 g, 51 %).
HRMS ESI+ m/z 345.2166[MH]+
중간체 106: C-{4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일}-메틸아민
4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(900 mg, 26 mmol)을 THF(5ml)에 용해시키고 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(Et2O 중의 1M, 7.8 ml, 78mmol)를 적가하고, 10분 동안 교반시킨 후, 18시간 동안 환류하에 가열시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(0.78 ml)로, 이어서 수산화 나트륨(2M, 0.78ml), 최종적으로 물(2.4 ml)로 켄칭시켰다. 결과의 슬러리를 아보셀(등록상표)을 통해 여과시키고, DCM(2x10ml)로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(650 mg, 72%).
HRMS ESI+ m/z 349.2480[MH]+
실시예 268: 4-(3-{4-[4-(몰폴린-4-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)-1,4-옥사제페인
Figure 112006081182932-PCT00284
C-{4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일}-메틸아민(150 mg, 0.43 mmol) 및 1-브로모-2-(2-브로모-에톡시)-에탄(110 mg, 0.47 mmol)을 아세토나이트릴(10 ml)에 용해시키고 탄산칼륨(130 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열시킨 후, 용액을 여과시켜 고형 탄산칼륨을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시킨 후 DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1 내지 90:10:1) 구배로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(75 mg, 42%).
1H NMR(400MHz, CD30D) δ 1.80-2.00(m, 6H), 2.11-2.20(m, 6H), 2.41(s, 2H), 2.69-2.79(m, 6H), 3.48(m, 6H), 3.72-3.80(m, 6H), 4.02(t, 2H) 6.87(d, 2H), 7.15(d, 2H)
HRMS ESI+ m/z 419.2896[MH]+
실시예 269: N-[(4-{4-[3-(1,4-옥사제판-4-일)프로폭시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00285
C-{4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일}-메틸아민(210 mg, 0.48 mmol)을 2-브로모피리딘(70 mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3(91 mg, 0.1 mmol), BINAP(126 mg, 2 mmol) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(56 mg, 5.7 mmol)의 톨루엔(3 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 110℃에서 15분 동안 마이크로파(스미스 퍼스널 신테시서)에서 가열하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1 내지 95:5:0.5) 구배로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(120 mg, 59%).
1H NMR(400MHz, CD30D)δ 1.88-2.00(m, 6H), 2.17(m, 2H), 2.68-2.79(m, 6H), 3.43(s, 2H), 3.50(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.80(m, 4H), 4.03(t, 2H), 6.39(d, 1H), 6.44(t, 1H), 6.91(d, 2H), 7.33(m, 3H), 7.81(d, 1H)
HRMS ESI+ m/z 426.2741[MH]+
실시예 270: 4-(3-{4-[4-(피페라진-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필-1,4-옥사제페인
Figure 112006081182932-PCT00286
단계 1:
4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보나이트릴(1 g, 29 mmol)을 농축된 염산(15ml)에 용해시키고, 90℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서, 2-3급 뷰틸-1,1,2,2-테트라메틸 구아니딘(2 ml) 및 물(1ml)을 잔류물에 첨가하고, 진공에서 농축시킨 후, 톨루엔(2x4ml)으로 공비증류시켜 조질의 4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 구아니딘 염을 오렌지 오일로서 수득하였다(3 g).
단계 2:
4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 구아니딘(1.2 g, 0.88 mmol, 유리산)을 DMF(5 ml)에 용해시키고, 여기에 N-BOC 피페리딘(200 mg, 1.06 mmol), HBTU(400 mg, 1.06 mmol) 및 휴닝 염기(129 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(15ml)을 첨가한 후 이 생성물을 EtOAc(15 ml)에서 추출하였다. 유기층을 염수(15 ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후 잔류물을 DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1 내지 92:8:0.8) 구배로 용리하면서 칼럼 크로마 토그래피에 의해 정제하였다. 이로 인해 무색 오일로서 4-{4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보닐}-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터가 수득되며, 이것은 밤새 방치시 백색 고형물이 된다(260 mg, 55%).
단계 3:
4-{4-[4-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-카보닐}-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(260 mg, 0.48 mmol)를 다이옥세인(4M, 5 ml) 중의 염화수소 용액에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM(10 ml)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액(15 ml)으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후 잔류물을 DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1 내지 92:8:0.8) 구배로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(80 mg, 37%).
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 1.70-1.88(m, 6H), 2.08(m, 2H), 2.52-2.63(m, 6H), 3.04-3.35(m, 8H), 3.58(m, 4H), 3.64(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.98(t, 2H), 6.92(d, 2H), 7.12(d, 2H)
LRMS ESI+ m/z 432 [MH]+
실시예 271: 4-[3-(4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}페녹시)프로필]-1,4-옥사제페인
Figure 112006081182932-PCT00287
4-(3-{4-[4-(피페라진-1-일카보닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}프로필)-1,4-옥사제페인(45 mg, 0.1 mmol)을 DCM(3 ml)에 용해시키고, 여기에 폼알데하이드(물 중의 37% w/w, 12 mg, 0.12 mmol) 및 아세트산(8 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, STAB(25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 다시 45분 동안 교반시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨(10 ml) 및 이어서 염수(10 ml)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(25mg, 56%).
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 1.76-2.13(m, 11H), 2.55-2.78(m, 6H), 3.16-3.39(m, 8H), 3.50-3.62(m, 4H), 3.63(m, 2H), 3.72(M, 2H), 3.99(t, 2H), 6.92(d, 2H), 7.12(d, 2H).
실시예 272: 4-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸
Figure 112006081182932-PCT00288
{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(20 0mg, 0.63mmol), N'-[(1E)-(다이메틸아미노)메틸렌]-N,N-다이메틸하이드라조노폼아마이드(300mg, 2.llmmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(10mg, 0.05mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 톨루엔(2ml) 중에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.5 내지 80:20:2 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 160mg의 베이지 색 검을 수득하였다. 상기 검을 다이에틸 에터(3ml)로 연화하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(120mg, 51 %).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.46(s, 2H), 6.97(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.02(m, 4H), 3.82(m, 2H), 3.43-3.52(m, 2H), 2.62(t, 2H), 2.51(m, 4H), 2.12(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.80(m, 4H).
LRMS ESI+ m/z 371[M+H]+
HRMS ESI+ m/z 371.2433[M+H]+
중간체 107: (1-아이소프로필아제티딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드
(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)메탄올(4.0g, 15.8mmol), 아세톤(20ml), 2-프로판(80ml), 농축된 HCl(1.5ml) 및 Pd(OH)2의 혼합물을 50psi/50°에서 18시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표)을 통해 여과시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 아이소프로필 에터(50ml)로 연화하여 표제 화합물을 옅은 녹색 흡습성 분말로서 수득하였다(2.6g, 99%).
LRMS ESI+ m/z 130 [M+H] +
중간체 108: 3-(클로로메틸)-1-아이소프로필아제티딘 하이드로클로라이드
(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(2.6g, 15.7mmol)를 다이클로로메탄(50ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 싸이오닐 클로라이드(1.4ml, 19.2mmol)를 5분간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반시키면서 주위 온도로 가온시켰다. 주위온도에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 톨루엔(40ml)으로 공비증류하여 베이지색 흡습성 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(2.8g, 99%).
LRMSESI+ m/z 148/150 [M+H] +(Cl 동위원소)
실시예 273: 4-{4-[(l-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴
Figure 112006081182932-PCT00289
3-(클로로메틸)-1-아이소프로필아제티딘 하이드로클로라이드(2.8g, 15.2mmol), 4-(4-하이드록시페닐)테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(3.1g, 15.2mmol) 및 탄산칼륨(8.5g, 61.6mmol)을 DMF(40ml) 중에서 조합시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 요오드화 칼륨(0.5g, 3.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 18시간 동안, 이어서 90 내지 95℃에서 다시 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(80ml)와 물(50ml) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaCl(50ml)로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색의 반결정 물질을 수득한 후, 아이소프로필 에터(25ml)로 연화시켜 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다(2.9g, 60%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.38(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.08(m, 4H), 3.89(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.02(t, 2H), 2.87(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.15-2.00(m, 4H), 0.94(d, 6H).
실시예 274: 1-(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란4-일)메탄아민
Figure 112006081182932-PCT00290
4-{4-[(l-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(1.8g, 5.73mmol)의 THF(80ml) 중의 용액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(Et2O 중의 1.0M 용액, 17ml, 17mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 교반시키면서 18시간 동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고 물(0.5ml), 이어서 2M NaOH(0.5ml) 그리고 다시 물(1.5ml)로 켄칭시켰다. 셀라이트(등록상표명)(3g)을 첨가하고 혼합물을 주위온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 여과시 킨 후 진공에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다(1.8g). 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 88:12:1.2 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고형물로서 수득하였다(1.55g, 85%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.18(d, 2H), 3.77(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.41(t, 2H), 3.02(t, 2H), 2.88(m, 1H), 2.75(s, 2H), 2.31(quintet, 1H), 2.11(m, 2H), 1.80(m, 2H), 0.95(d, 6H).
LRMS ESI+ m/z 319[M+H]+
HRMS ESI+ m/z 319.2375[MH]+
실시예 275: N-[(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피리딘-2-아민
Figure 112006081182932-PCT00291
1-(4-{4-[(1-아이소프로필아제티딘-3-일)메톡시]페닐}테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 2-브로모피리딘(60 ㎕, 0.63mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(15mg, 0.018mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(19mg, 0.036mmol) 및 소디움 3급-뷰톡사이드(90mg, 0.94mmol)와 함께 교반시키 고, 80℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 톨루엔(5ml) 중에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨(50ml)과 에틸 아세테이트(80ml) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3 내지 90:10:1 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(96:4:0.4 내지 94:6:0.6 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 담황색 오일을 수득하였으며, 이것은 방치시 결정화된다. 이것을 다이에틸 에터(2ml)로 연화시켜 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(65mg, 26%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.02(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.25(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.50(t, 1H), 6.20(d, 1H), 4.09(d, 2H), 3.99(t, 1H), 3.82(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.48(d, 2H), 3.45(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 2H), 1.92(m, 2H), 0.93(d, 6H).
LRMS ESI+ m/z 396[M+H]+
HRMS ESI+ m/z 396.2639[M+H]+
중간체 109: 1-(4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}에탄온
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]테트라하이드로피란-4-카보나이트릴( 2.0g, 6.37mmol)의 다이에틸 에터(30ml) 및 THF(5ml) 중의 용액에 메틸 리튬/리튬 브로마이드 복합체(다이에틸 에터 중의 1.5M 용액, 4.5ml, 6.75mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(5ml)을 첨가하여 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100ml)과 물(30ml) 사이에 분배시키고, 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이것을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2 내지 92:8:0.8 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 검을 수득하였다(500mg, 24%).
LRMS ESI+ m/z 332[M+H]+
실시예 276: 4-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}피리미딘
Figure 112006081182932-PCT00292
단계 1:
1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}에탄온(50Omg, 1.51mmol)을 다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈(3ml)에 용해시키고, 150℃에서 1800초 동안, 이어서 170℃에서 2400초 동안 밀폐된 마이크로파 반응기(스미스 퍼스널 신테시저)에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 질 생성물인 (3-다이메틸아미노-1-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}프로페논(500mg)을 수득한 후, 다음 단계에서 더 이상의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
조질의 중간체를 에탄올(10ml)에 용해시키고, 폼아미다인 아세테이트(320mg, 3.07mmol) 및 소디움 에톡사이드(에탄올 중 21% w/v 용액, 1.0ml, 3.09mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 70℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 폼아미다인 아세테이트(500mg, 4.80mmol)를 첨가하고 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 폼아미다인 아세테이트(500mg, 4.80mmol) 및 탄산칼륨(2.0g, 14.5mmol)를 첨가하고 5시간 동안 환류하에 교반시켰다. 폼아미다인 아세테이트(500mg, 4.80mmol)를 첨가하고 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(80ml)과 10% Na2C03(50ml) 사이에 분배시키고, 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 흑색 고형물을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0 내지 94:6:0.6 vol)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(45mg, 8%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 8.53(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.08(d, 1H), 6.83(d, 2H), 3.96(t, 2H), 3.78(m, 2H), 3.66(m, 2H), 2.68-2.55(m, 2H), 2.50(m, 4H), 2.33(m, 2H), 1.96(m, 4H), 1.76(m, 4H).
LRMS ESI+ m/z 368[M+H]+
중간체 110: 4-메틸-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다졸-2-싸이올
2-아미노프로피온알데하이드 다이메틸 아세탈(0.2g, 1.7mmol), 싸이오카보닐다이이미다졸(0.36g, 2.Ommol) 및 트라이에틸아민(0.23ml, 1.7mmol)을 주위온도에서 30분 동안 DMF(2.0ml)에서 교반시킨 후 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. {4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-일}메틸아민(540mg, 1.7mmol)을 첨가하고 주위온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 2M HCl(6ml)을 첨가하고 70℃에서 18시간 동안 교반시킨 후, 농축된 HCl(1.0ml)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 110℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100ml)와 묽은 수성 탄산나트륨(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다(600mg, 84%).
LRMS ESI+ m/z 416[M+H]+
실시예 277: 4-메틸-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다졸
Figure 112006081182932-PCT00293
4-메틸-1-({4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}메틸)-1H-이미다졸-2-싸이올(0.6g, 1.44mmol)을 에탄올(20mL)에 용해시키고, 물(5mL)을 첨가한 후, 혼합물을 얼음에서 냉각시켰다. 라니 니켈(4g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 아보셀(등록상표명)을 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트:다이에틸아민(95:5)로 용리하면서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.086,16%)(투명 오일로서).
1H NMR(400 MHz CDCl3) δ 1.80-1.90(m, 6H), 2.08-2.18(m, 7H), 2.65-2.80(m, 6H), 3.50(t, 2H), 3.80(m, 2H), 3.90(s, 2H), 4.05(t, 2H), 6.10(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.89(d, 2H), 7.0(d, 2H).
LRMS ESI+ m/z 384[MH]+
실시예 278: 4-{4-[4-(3-피롤리딘-l-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}-lH-이미다졸
Figure 112006081182932-PCT00294
단계 1:
4-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하 이드(500 mg, 1.6 mmol) 및 TosMIC(340 mg, 1.7 mmol)을 EtOH(20 ml)에 용해시키고, 여기에 NaCN(12 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 용액은 즉시 담황색으로 변했으며, 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM(10 ml)에 흡수시키고 포화 중탄산나트륨 용액(15 ml)으로 세정한 후, 염수(15 ml)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 5-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일}-4-(톨루엔-4-설포닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸을 옅은 갈색 거품으로서 수득하였다(500 mg).
LRMS ESI+ m/z 513[MH]+
단계 2:
5-{4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로-피란-4-일}-4-(톨루엔-4-설포닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸(500 mg)을 암모니아로 포화된 EtOH(7ml)에 용해시키고 봄에서 18시간 동안 110℃에서 가열시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM(10 ml)에 흡수시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(15 ml)으로 세정한 후 염수(15 ml)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1 내지 90:10:1)의 구배로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였지만, 근접하여 흐르는 불순물로부터 생성물을 분리하는데 실패하였다. 그러므로, 잔류물을 사이클로헥산:DCM:Et2O:MeOH:NH3(10:5:3:2:0.2)의 아이소크래틱(isocratic) 용액으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 두 번째로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(70 mg, 12%).
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.8(m, 4H), 1.93-2.05(m, 2H), 2.24-2.39(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.63(t, 2H), 3.67(m, 2H), 3.79(m, 2H), 4.00(t, 2H), 6.77(s, 1H), 6.81(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.38(s, 1H)
LRMS ESI+ m/z 356[MH]+, 354[M-H+]-
실시예 279: 4-[4-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸]-몰폴린
Figure 112006081182932-PCT00295
단계 1:
4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(3.0 g, 10.7 mmol), 요오드화 칼륨(100 mg, 0.60 mmol) 및 에틸메틸아민(5.0 ml, 58.3 mmol)의 아세토나이트릴(30 mL) 중의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축시키고 묽은 탄산나트륨 용액(40 ml) 및 에틸 아세테이트(80 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조(황산나트륨)시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/수성 암모니아 98:2:0.2 내지 85:15:1.5)에 의해 정제하여 4-(4-{3-[에 틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴을 담황색 오일로서 수득하였다(2.0 g, 6.6mmol, 62%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.06(t, 3H), 1.91-2.00(m, 2H), 2.00-2.14(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.53(t, 2H), 3.89(m, 2H), 4.00-4.11(m, 4H), 6.91(d, 2H), 7.38(d, 2H).
LRMS ESI+ m/z 303[MH]+
단계 2:
리튬 알루미늄 하이드라이드(9.93 ml, 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액, 9.93 mmol)을 4-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카보나이트릴(2.0 g, 6.6 mmol)의 테트라하이드로푸란(10 ml) 중의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온으로 가온시키고, 물(0.4 ml), 2M NaOH 용액(0.4 ml) 및 물(0.4 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 아보셀을 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 3-{4-[4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-N-에틸-N-메틸프로판-l-아민을 담황색 오일로서 수득하였다(1.93 g, 6.3 mmol, 95%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.08(t, 3H), 1.73-1.83(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.06-2.16(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.40-2.48(q, 2H), 2.50-2.58(t, 2H), 2.75(s, 2H), 3.48-3.58(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.98- 4.04(t, 2H), 6.89(d, 2H), 7.19(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 307[MH]+
단계 3:
3-{4-[4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]페녹시}-N-에틸-N-메틸프로판-1-아민(500 mg, 1.6 mmol) 및 비스(2-브로모에틸)에터(345 mg, 1.5 mmol)의 무수 아세토나이트릴(50 mL) 중의 교반된 용액에 탄산칼륨(450 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄(50 ml)과 물(50 ml) 사이에 분배시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(25 ml)으로 추출하고 조합된 유기 물질을 건조(황산나트륨)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 100:0:0 내지 96:4:0.4)로 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(315 mg, 0.84 mmol, 52%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.05(t, 3H), 1.82-1.93(m, 2H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.08-2.20(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 2H), 2.40-2.50(q, 2H), 2.50-2.59(m, 2H), 3.48-3.60(m, 6H), 3.70-3.80(m, 2H), 4.00(t, 2H), 6.86(d, 2H), 7.20(d, 2H).
LRMS APCI+ m/z 377[MH]+
HRMS ESI+ m/z 377.2792[MH]+
H 3 세포계 기능 분석
β-락타마제 리포터 유전자 활성을 통해 cAMP를 측정하는 세포계 작용 분석을 사용하여 화합물을 평가하였다. CRE β-락타마제 리포터 유전자를 발현하는 HEK-293 세포로부터 안정한 세포주를 생성시켜 사람의 히스타민 H3 리포터 cDNA로 감염시켰다. 세포를 500,000세포/ml의 밀도로 시드화하고, 폴리 D 라이신 코팅된 384 웰 플레이트(비디 바이오사이언스; BD Biosciences) 중에서 1% 투석된 FBS(시그마), 2mM 글루타민(시그마), 1mM 소디움 피루베이트(시그마), 0.1mM 비필수 아미노산(인비트로겐; Invitrogen) 및 25mM HEPES(시그마)로 보충된 MEM(인비트로겐)에서 밤새 성장시켰다. H3 수용체 작용제 이메티트(토크리스; Tocris) 용량은, CCF4-AM 염료(인비트로겐)의 β-락타마제 분할에 의해 4.5시간 후 측정된 cAMP의 10μM 포스콜린(forskolin)(콜바이오켐: Calbiochem) 촉진된 합성을 억제한다. IC50 측정을 위해, 0.5%의 분석에서의 최종 DMSO 농도에 대해 5x10-10 내지 5x10-5 M의 투여에 대한 반응으로 PBS(시그마) 및 DMSO(시그마) 중에서 시험 화합물을 제조하였다. 세포를 15분(+/-) 동안 배양시키고 1nM 이메티트의 존재하에 10μM 포스콜린-촉진 cAMP 합성을 허용하는 화합물 및 이것의 능력을 상술된 바에 따라 측정하였다. 기능성 Ki 값은 실험적으로 측정된 350pM의 이메티트 EC50 값(하기 수학식에서 Kd로서 표시됨) 및 1nM의 이메티트 농도[L]를 사용하여 길항물질로서 시험된 화합물의 IC50으로부터 하기 수학식 1의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식에 따라 계산하였다:
Figure 112006081182932-PCT00296
상술된 분석이 모든 실시예의 화합물에서 시험되었으며, Ki 값은 5μM 미만이라는 것을 알게 되었다. 대부분의 실시예에서는 Ki 값은 100nM 미만이었다.
상기 바람직한 일부 화합물의 데이터가 예시적으로 하기에 기재된다.
Figure 112006081182932-PCT00297

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물을 비롯한 용매화물:
    화학식 1
    Figure 112006081182932-PCT00298
    상기 식에서,
    구조식 -Z-R의 치환체는 페닐기의 메타 또는 파라 위치에 있으며;
    X는 -CN, -CH20H, -CH2-0-(C1-C4)알킬, -C(O)OH, -C(O)O(Cl-C4)알킬, -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het2, -CH2-het1 및 het1로부터 선택되되, -CH2-het1 및 het1 둘다에서 het1 기는 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬, -S-(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
    R1은 수소 또는 (C3-C6)사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬이며;
    R2는
    수소;
    (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시, -S-(C1-C4)알킬, -0-(Cl-C4)알킬, -S02-(Cl-C4)알킬, -SO-(Cl-C4)알킬, 할로, het1, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노 및 페닐(여기서, 페닐은 할로, 하이드록시, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
    (C3-C6)사이클로알킬;
    할로, 사이아노, (C1-C4)알킬, NH2 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 het2;
    -S02-R5(여기서, R5는 (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐(이때, 페닐은 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택됨); 및
    -C(O)-R6(여기서, R6은 (C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 페닐은 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이것들이 부착된 N원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 대체될 수 있으며, 이때 상기 포화 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, =0, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬(C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -S02(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, -C(O)NH2, C(O)O(C1-C4)알킬 및 피롤리디논으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R3 및 R4는 각각 수소, (C3-C6)사이클로알킬 및 (C1-C4)알킬(여기서, (C3-C6)사이클로알킬 및 (C1-C4)알킬은 아미노, (C1-C4)알킬아미노, [(C1-C4)알킬]2아미노 또는 (C3-C6)사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 이것이 부착된 N원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N 또는 O에 의해 대체될 수 있으며, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 또는 -C(O)(C1-C4)알킬(여기서 -C(O)(C1-C4)알킬은 메톡시 또는 에톡시에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환되며;
    Y는 CH2, CH(OH), 0, C=O 및 N으로부터 선택되되, 상기 N은 H, (C1-C4)알킬, C(O)(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 치환되며;
    Z는 0, S, SO 및 S02로부터 선택되며;
    m 및 p 둘다는 독립적으로 1, 2 또는 3인 정수이되, m + p는
    Figure 112006081182932-PCT00299
    에 의해 형성된 고리가 4-, 5- 또는 6-원 고리가 되도록 4이하임을 조건으로 하며;
    R은 하기 구조의 기
    Figure 112006081182932-PCT00300
    (상기 식에서, *는 Z에 대한 부착 점이며, L은 직선쇄 또는 분지된 (C2-C6)알킬렌이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 및 하이드록시(C1-C6)알킬로부터 선택되거나, 또는 R7 및 R8은 이것이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 대체될 수 있으며, 이때 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, C(O)O(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬-NH2, -C(O)NH2, 할로, 아미노, (C1-C4)알킬아미 노 및 [(C1-C4)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환됨)이거나, 또는
    R은 하기 구조의 기
    Figure 112006081182932-PCT00301
    (상기 식에서, *는 Z에 대한 부착점이며, N-함유 고리는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이며, n은 0, 1, 또는 2의 정수이며, R9는 수소, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬임)이며;
    het1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10고리원의 단일환 또는 이중환 헤테로방향족 기로부터 선택되며;
    het2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10고리원의 단일환 또는 이중환 헤테로방향족 기로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 및 het1로부터 선택되되, het1는 (C1-C4)알킬에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환되며, R1, R2, R3, R4 및 het1은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X가 -CH2-het1 또는 het1이되, het1은 5 또는 6원 단일환 헤테로방향족 기 또는 9원 이중환 헤테로방향족 기이고, 상기 헤테로방향족 기는 1 내지 3개의 질소원자; 또는 1 내지 2개의 질소원자 및 1개의 산소원자; 또는 1개의 질소원자 및 1개의 황원자를 함유하며, 각각의 헤테로방향족 기는 (C1-C4)알킬에 의해 1회 또는 2회 선택적으로 치환되는 화학식 1의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X가 싸이아졸일, 벤즈이미다졸일메틸-, 피리딘일, 옥사졸일, 이미다조피리딘일메틸-, 피리미딘일, 이미다졸일, 이미다졸일메틸- 또는 트라이아졸일메틸- 이며, 이때 상기 싸이아졸일, 벤즈이미다졸일메틸-, 피리딘일, 옥사졸일, 이미다조피리딘일메틸-, 피리미딘일, 이미다졸일, 이미다졸일메틸- 및 트라이아졸일메틸- 각각은 하나의 메틸기에 의해 선택적으로 치환되는 화학식 1의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 1의 화합물.
  6. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항에 있어서,
    R2가 수소;
    S-(C1-C4)알킬, -0-(C1-C4)알킬, -S02-(C1-C4)알킬, 및 페닐(여기서, 페닐은 할로, 하이드록시, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬;
    (C3-C6)사이클로알킬;
    할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 het2(het2는 제 1 항에서 정의된 바와 같음);
    R5가 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이때 상기 페닐이 할로 및 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 -S02-R5; 및
    R6이 (C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, 아미노, 및 -(C1-C4)알킬-페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이때 상기 페닐이 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 -C(O)- R6로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 -O-(C1-C3)알킬로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬;
    (C3-C5)사이클로알킬;
    1 내지 2개의 질소원자; 또는 1개의 질소원자 및 1개의 산소원자; 또는 1개의 질소원자 및 1개의 황원자를 함유한 5 또는 6원 단일환 헤테로방향족 기로 구성되는 군으로부터 선택되며, (C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환되는 het2;
    R5가 (C1-C4)알킬인 -S02-R5; 및
    R6이 (C1-C4)알킬인 -C(O)-R6로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 메톡시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬인 화학식 1의 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R2가 het2이며, het2는 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5 또는 6원 단일환 헤테로방향족 기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R2가 피리다진일기인 화학식 1의 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2는 이것이 부착된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 대체되며, 상기 포화 헤테로사이클은 하이드록시, 할로, =0, (C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬(C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, -S02(C1-C4)알킬, -C(O)(C1-C4)알킬, [(C1-C4)알킬]2아미노, -C(O)NH2, C(O)O(C1-C4)알킬 및 피롤리디논으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 화학식 1의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이것들이 부착된 질소원자와 함께 몰폴리닐 기를 형성하는 화학식 1의 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4가 이것들이 부착된 질소원자와 함께 4, 5 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N 또는 O에 의해 대체되고, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환되는 화학식 1의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4가 이것들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하고, 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제티디닐 고리 각각은 선택적으로 메틸기로 치환되는 화학식 1의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CH2, CH(OH), 0 및 C=O로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Y가 O인 화학식 1의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 0인 화학식 1의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    m 및 p 둘 다가 2인 화학식 1의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R가 하기 구조식의 기인 화학식 1의 화합물:
    Figure 112006081182932-PCT00302
    상기 식에서, *은 Z에 대한 부착점이며, L은 (C2-C5)알킬렌이고, R7 및 R8은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R7 및 R8이 이것들이 부착된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하되, 하나의 탄소원자가 N, 0, S, SO 또는 S02에 의해 선택적으로 대체되며, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, C(O)O(C1-C4)알킬, -C(O)- (C1-C4)알킬-NH2, -C(O)NH2 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R7 및 R8이 이것들이 부착된 질소원자와 함께 몰폴리닐 또는 옥사제파닐 기를 형성하는 화학식 1의 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    R7 및 R8이, 이것들이 부착된 질소원자와 함께, 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하는 화학식 1의 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    포화 헤테로사이클이 1 또는 2개의 메틸기로 선택적으로 치환된 피롤리디닐기인 화학식 1의 화합물.
  23. 제 19 항에 있어서,
    R7 및 R8이 (C1-C3)알킬인 화학식 1의 화합물.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    L이 프로필렌인 화학식 1의 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R이 하기 구조식의 기인 화학식 1의 화합물:
    Figure 112006081182932-PCT00303
    상기 식에서, *는 Z에 대한 부착점이고, N-함유 고리는 4- 또는 6-원 포화 헤테로사이클이며, n은 0 또는 1의 정수이며, R9는 수소, (C1-C4)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택된 치환체이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R9가 아이소프로필 또는 사이클로뷰틸인 화학식 1의 화합물.
  27. 본원의 실시예 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  29. 의약으로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물.
  30. H3 리간드가 나타내고 있는 질병 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서,
    수면질환, 편두통, 운동장애, 스트레스-유발 불안, 정신장애, 간질, 인지 결핍 장애, 예컨대 알쯔하이머병 또는 경미한 인지 손상, 우울증, 기분장애, 정신분열, 불안증, 주의력 결핍 과잉운동 장애(ADHD), 정신장애, 비만, 어지러움, 현기증, 간질, 동요병, 염증성 질환, 성인 호흡 장애 증후군, 급성 호흡 장애 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비강염, 알러지, 알러지-유발 기도 반응, 알러지성 비염, 바이러스성 비염, 비알러지성 비염, 통년성 및 계절적 비염, 코막힘 및 알러지 울혈, 남성 성기능 이상 또는 여성 성기능 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 이것의 조성물의 유효량을 H3 리간드가 관련된 질병으로 고통받는 사람을 비롯한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병으로부터 고통받는 상기 포유류를 치료하기 위한 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 1의 화합물과 다른 약물학적 활성 물질과의 조합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    다른 약물학적 활성 물질이 히스타민 H1 수용체 길항제인 조합물.
  35. 제 30 항 또는 제 31 항에서 정의된 바와 같은 용도를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물.
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