PT1747210E - Derivados de fenol e de tiofenol 3- ou 4-monossubstituídos úteis enquanto ligandos de h3 - Google Patents

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H Jacobelli
M I Kemp
E Lorthiois
F Rousseau
D Serradeil-Civit
F Vergne
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE FENOL E DE TIOFENOL 3- OU 4-MONOSSUBSTITUÍDOS ÚTEIS ENQUANTO LIGANDOS DE H3" A presente invenção diz respeito a derivados de fenol e de tiofenol 3- ou 4-monossubstituídos de fórmula estrutural: R ^ 1 Y 2 1 l· I (1) em que os símbolos R, X, Y, Z, m e p possuem as significações a seguir definidas, e a processos para a preparação de tais derivados, a intermediários utilizados na sua preparação, a composições que os contêm e à sua utilização.
Os receptores H3 de histamina podem ser encontrados, inter alia, nos terminais pré-sinápticos dos nervos periféricos, onde modulam a neurotransmissão autónoma e modulam a resposta de diversas extremidades de fibras nervosas sob o controlo do sistema nervoso autónomo. Também são hetero-receptores que modulam a libertação de diversos outros neurotransmissores, tais como dopamina, glutamato, noradrenalina, serotonina, GABA, acetilcolina, alguns péptidos e co-transmissores.
Recentemente, foram desenvolvidos diversos ligandos para os receptores H3 de histamina. É possivel obter mais informações sobre a pesquisa de ligandos de H3 e suas patentes na obra Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). 2
Como exemplos de ligandos de receptores H3 de histamina refere-se os encontrados nos documentos WO 02/76925, WO 00/06254, WO 02/12190, WO 02/12214 e W002/06223.
Crê-se que os ligandos do receptor H3 de histamina são adequados para o tratamento de diversas doenças, incluindo distúrbios do sistema nervoso central e distúrbios inflamatórios. Como exemplos de doenças para as quais se crê que o tratamento com ligandos de H3 possa ser útil refere-se a doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, perturbações do sono, enxaquecas, discinesia, ansiedade provocada por stress, perturbações psicóticas, epilepsia, doenças de deficiência na cognição, tais como doença de Alzheimer ou deficiência cognitiva suave, depressão, perturbações de humor, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbios de défice de atenção-hiperactividade (DDAH), distúrbios psicóticos, obesidade, tonturas, epilepsia, enjoo de movimento, vertigens, doenças respiratórias, tais como síndrome de dificuldade respiratória em adultos, síndrome de dificuldade respiratória aguda, bronquite, bronquite crónica, doenças pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crónica, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergias, rinite alérgica, rinite virai, rinite não alérgica, rinite perenial e sazonal, congestão nasal e congestão alérgica.
Embora sejam já conhecidos ligandos de H3, continua a existir a necessidade de novos ligandos de H3 que sejam bons candidatos a fármacos. Em particular, os compostos preferíveis deverão ligar-se potencialmente ao receptor H3 da histamina demonstrando pouca afinidade para outros receptores. Deverão ser bem absorvidos pelo trato 3 gastrointestinal, ser estáveis do ponto de vista metabólico e apresentarem propriedades farmacocinéticas favoráveis. Deverão ser não tóxicos e apresentar poucos efeitos secundários.
Neste contexto, a presente invenção diz respeito a novos derivados de fenol e tiofenol substituídos de fórmula estrutural (1):
Y
p d) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: o substituinte de fórmula geral -Z-R está na posição meta ou para em relação ao grupo fenilo; o símbolo X representa um grupo seleccionado entre -CN, -CH2OH, -CH2-0-alquilo (C1-C4) , -C(0)OH, ~C(0)0~ alquilo (C1-C4) , -Cí^-NR^2, -C(0)NR3R4, -CH2-0-het2, -Cí^-het1 e het1, sendo o grupo het1, em -CH2-het1 e het1, facultativamente substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) , -S-alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) ; o símbolo R1 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) facultativamente substituído com cicloalquilo(C3-C6) ; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi, -S-alquilo (C1-C4) , -0- alquilo (C1-C4) , -S02-alquilo (C1-C4) , -SO-alquilo (C1-C4) , halo, het1, amino, alquil (C1-C4) -amino, [alquil (C1-C4) ] 2- 4 amino e fenilo, em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , het2, facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) , NH2 e alcoxi (C1-C4) , -S02-R5, em que o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4), amino, alquil(Ci-C4)-amino, [alquil (C1-C4) ] 2_amino, fenilo e -alquil (C1-C4) -fenilo, em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo(C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , e -C(0)-R5, em que o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C4) , amino, alquil (C1-C4) -amino, [alquil (C1-C4) ] 2-amino, fenilo e alquil (C1-C4)-fenilo, em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) ; ou os símbolo R1 e R1, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um átomo de C pode ser substituído por N, 0, S, SO ou S02 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre hidroxi, halo, =0, alquilo (C1-C4) , -alquil (C!-C4)-cicloalquilo (C3-C5) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , -S02- alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, 5 amino, alquil (C1-C4)-amino, -C(0)NH2, C (0) 0-alquilo (C1-C4) e pirrolidinona; cada um dos símbolos R3 e R4 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, cicloalquilo (C3-C6) e alquilo (C1-C4) , em que os referidos grupos cicloalquilo (C3-C6) e alquilo (C1-C4) são facultativamente substituídos com amino, alquil (C1-C4) -amino, [alquil (C1-C4) ] 2-amino ou cicloalquilo (C3-C6) , ou os símbolos R3 e R4, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C pode ser substituído por um átomo de N ou 0, e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com alquilo (C1-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, amino, alquilo (Ci-C4) -amino ou -C (0)-alquil (C1-C4) , em que o referido grupo -C(0)-alquil (C1-C4) é facultativamente substituído com metoxi ou etoxi, o simbolo Y representa um grupo seleccionado entre CH2, CH(OH), 0, C=0 e N, em que o referido N é substituído com H, alquilo (C1-C4) , C (0)-alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre 0, S, SO e S02; os símbolos m e p representam independentemente os números inteiros 1, 2 ou 3, com a condição de que m+p seja igual ou inferior a 4, de tal modo que o anel formado por:
Y
seja um anel com 4, 5 ou 6 membros; e o símbolo R representa um grupo de fórmula geral: 6
R em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o símbolo L representa um grupo alquileno(C2-C6) de cadeia linear ou ramificada e cada um dos símbolos R7 e R8 representa independentemente um grupo seleccionado entre hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi-alquilo (Ci-C5) ou os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C é facultativamente substituído por N, 0, S, SO ou S02 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , hidroxi, C(0)0-alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquil (C1-C4)-NH2, -C(0)-NH2, halo, amino, alquil (C1-C4) - amino e [alquil(C1-C4) ] 2-amino, ou o símbolo R representa um grupo de fórmula geral:
em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o anel que contém N é um heterociclo saturado com 4 a 7 membros, o símbolo n representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2 e o símbolo R9 representa um substituinte seleccionado entre hidrogénio, alquilo (C1-C4) , hidroxi-alquilo (Ci-C6) e cicloalquilo (C3-C6) ; 7 o símbolo het1 representa um grupo seleccionado entre grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos que possuem entre 5 e 10 membros, os quais contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre, e o símbolo het2 representa um grupo seleccionado entre grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos que possuem entre 5 e 10 membros, os quais contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre.
Concluiu-se que estes compostos são ligandos de H3, pelo que são particularmente úteis para o tratamento de doenças associadas a H3, tais como distúrbios neurológicos ou doenças, perturbações ou patologias inflamatórias, respiratórias ou alérgicas.
Salvo quando indicado de outro modo, na presente memória descritiva são utilizadas as seguintes definições. O termo "halo" designa um átomo de halogéneo seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "alquilo (Ci-Cx) " designa um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e x átomos de carbono e inclui, a título exemplificativo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo e t-butilo e também (no caso de x = 6) pentilo, i-pentilo, n-pentilo e hexilo. Tal também se aplica no caso de o grupo alquilo suportar substituintes ou ser um substituinte de outro grupo, v.g., em -S-alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , - S02-alquilo (Ci- C4) , -SO-alquilo (C1-C4) , -CH2-0-alquilo (C1-C4) , -C (O) 0-alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4)-amino, [alquil (C1-C4) ] 2-amino, -alquil (C1-C4) -fenilo, -alquil (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , -C (O)-alquilo (C1-C4) · 0 termo "alcoxi(C1-C4)" designa grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada e inclui, como exemplos, os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi e t-butoxi. 0 termo "alquileno(C2-C6) " designa um radical divalente obtido a partir de um grupo alcano de cadeia linear ou ramificada que contém entre 2 e 6 átomos de carbono. Como exemplos de radicais alquileno(C2-C6) refere-se metileno, etileno (1,2-etileno ou 1,1-etileno), trimetileno (1,3-propileno), tetrametileno (1,4-butileno), pentametileno e hexametileno. 0 termo "hidroxi-alquilo(C1-C4)" designa radicais alquilo substituídos com hidroxi. Estes radicais podem conter 1 ou diversos substituintes hidroxi, salvo quando indicado de outro modo. Como exemplos de grupos hidroxi-alquilo (C1-C4) adequados refere-se hidroximetilo, 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo. 0 termo "cicloalquilo (C3-C6)" designa um grupo carbocíclico monociclico saturado que contém entre 3 e 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
No caso de os radicais alquilo (Ci-Cx) serem substituídos com halo, então tal radical pode conter 1 ou diversos átomos de halogéneo, salvo se indicado de outro modo. De preferência, o referido halo é flúor, cloro, bromo ou iodo e em particular flúor ou cloro. Por exemplo, num radical alquilo substituído com flúor, um grupo metilo pode estar presente como um grupo difluorometilo ou trifluorometilo. 0 termo "heterociclo saturado" designa uma grupo monociclico saturado que possui entre 4 e 7 membros, o qual 9 contém 1 átomo de N e, facultativamente, um outro heteroátomos seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre. Como exemplos de heterociclos saturados refere-se azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazepanilo e azepanilo.
Os termos het1 e het2 representam grupos heteroaromáticos monociclicos ou biciclicos que possuem entre 5 e 10 membros, os quais contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre. Em particular, o grupo heteroaromático contém (a) entre 1 e 4 átomos de azoto, (b) um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre ou (c) 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de enxofre e 1 ou 2 átomos de azoto. De preferência o substituinte het2 está ligado a um C, o que significa que o grupo está ligado ao átomo adjacente por um átomo de carbono do anel. O substituinte het1 pode estar ligado a C ou ligado a N. O grupo heteroarilo pode ser insubstituido, monossubstituido ou dissubstituido, conforme indicado pela definição anterior dos símbolos X e R para a fórmula estrutural (1) de acordo com a presente invenção. Como exemplos de grupos heteroarilo refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, 10 benzotiofenilo, pirrolopirazinilo, pirrolopiridinilo e imidazopiridinilo. A seguir, são apresentadas definições preferenciais para os substituintes het1 e het2.
Na fórmula estrutural (1) de acordo com a presente invenção, no caso de um radical ser mono- ou poli-substituido, então os referidos substituintes podem estar localizados em qualquer posição desejada, salvo quando indicado de outro modo. Também no caso de um radical ser polissubstituido, os referidos substituintes podem ser iguais ou diferentes, salvo quando indicado de outro modo.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, o símbolo X representa um grupo seleccionado entre -CN, -CH2OH, -C(0)0H, -CHz-NR^2, -C(0)NR3R4, -CHz-het1 e het1, em que o substituinte het1, em -CH2-het1 e em het1, é facultativamente substituído um ou duas vezes com alquilo(C1-C4), e mais preferencialmente o símbolo X representa um grupo seleccionado entre -CH2-NR1R2, -CONR3R4, -CH2-het1 e het1, em que o substituinte het1, em -CH2-het1 e em het1, é facultativamente substituído um ou duas vezes com alquilo (C1-C4) , em que os símbolos R1, R2, R3, R4 e het1 possuem as significações definidas antes.
De preferência, o substituinte het1 é seleccionado entre um grupo heteroaromático monocíclico com 5 ou 6 membros ou um grupo heteroaromático bicíclico com 9 membros, em que cada grupo heteroaromático possui entre 1 e 3 átomos de azoto ou 1 ou 2 átomos de azoto e 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, e em que cada grupo heteroaromático é facultativamente substituído uma ou duas vezes com alquilo (C1-C4) , e, de preferência, facultativamente substituído uma ou duas vezes com alquilo (Ci~C2) . 11
Mais preferencialmente, o símbolo X representa tiazolilo, benzimidazolilmetilo, piridinilo, oxazolilo, imidazopiridinilmetilo, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmet ilo ou triazolilmetilo, em que cada um dos referidos grupos tiazolilo, benzimidazolilmetilo, piridinilo, oxazolilo, imidazopiridinilmetilo, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo e triazolilmetilo é facultativamente substituído com um grupo metilo.
De preferência, o símbolo R1 representa hidrogénio, metilo ou etilo.
De preferência, o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre -S-alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , -S02-alquilo (C1-C4) e fenilo, em que o referido fenilo é substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , het2 facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , em que o símbolo het2 possui as significações definidas antes, -S02-R5, em que o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, fenilo e -alquil (C1-C4)-fenilo, em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com 1 substituinte seleccionado independentemente entre halo e ciano e 12 -C (0) -R6, em que o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Cq-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, amino e -alquil (C1-C4) -fenilo, em que o referido fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) .
Mais preferencialmente, o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com -0-alquil (C1-C3) , de preferência metoxi, cicloalquilo (C3-C5) , het2, em que o substituinte het2 representa preferencialmente um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por sistemas de anel heteroaromático monocíclico com 5 ou 6 membros que contêm entre 1 e 2 átomos de azoto ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, em que o referido grupo het2 é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , e de preferência alquilo (C1-C4) , S02-R5, em que o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(C1-C4) , [alquil(Ci C4) ] 2-amino, fenilo e -alquil (C1-C4) -fenilo, em que 0 referido fenilo é facultativamente substituído com 1 substituinte seleccionado independentemente entre halo e ei ano e em que o símbolo R5 representa preferencialmente alquilo (C1-C4) , C(0)-R6, em que o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1 — C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, amino e -alquil (C1-C4)-fenilo, 13 em que o referido fenilo é facultativamente substituido com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e (C1-C4) alcoxi, e em que 0 símbolo R6 representa preferencialmente alquilo(C1-C4).
De acordo com outro aspecto da invenção, o símbolo R2 representa preferencialmente um alquilo(C1-C3) facultativamente substituído com metoxi.
De preferência, o substituinte het2 é seleccionado entre o conjunto constituído por sistemas de anéis heteroaromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros que contêm 1 ou 2 átomos de azoto.
De acordo com outro aspecto da invenção, o símbolo R2 representa preferencialmente um grupo piridazinilo.
Ainda de acordo com um outro aspecto preferido da invenção, os símbolos R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C pode ser substituído por N, 0, S, S0 ou S02 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre hidroxi, halo, =0, alquilo(C1-C4) , -alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , -S02- alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, -C(0)NH2, C (0) 0-alquilo (C1-C4) e pirrolidinona, e, mais preferencialmente, os símbolos R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 5 ou 6 membros seleccionado entre 14
/"Λ W1
Ν
SO
\»*Μ facultativamente substituído com um ou vários grupos seleccionados independentemente entre hidroxi, flúor, hidroximetilo, metoximetilo, S02-alquilo(C1-C4), -C(0)- alquilo(C1-C4), -CONH2 e pirrolidinona.
Ainda mais preferencialmente, os símbolos R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um grupo morfolino.
De preferência, cada um dos símbolos R3 e R4 representa independentemente um grupo seleccionado entre hidrogénio e alquilo (C1-C4) ou os símbolos R3 e R4, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5 ou 6 membros, em que um dos átomos de C pode ser substituído por N ou 0 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com alquilo(C1-C4) .
Mais preferencialmente, os símbolos R3 e R4 representam um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, metilo e etilo, os símbolos R3 e R4, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se 15 encontram ligados, formam um anel pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou azetidinilo (em que cada anel pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e azetidinilo é facultativamente substituído com metilo).
De preferência, o símbolo Y representa um grupo seleccionado entre CH2, CH (OH) , 0 e C=0 e mais preferencialmente o símbolo Y representa 0.
De preferência, o símbolo Z representa 0.
De preferência, o símbolo m representa 1 ou 2 e o símbolo p representa 2 e mais preferencialmente os símbolos m e p representam 2.
De acordo com um aspecto preferido da invenção, o símbolo R representa um grupo de fórmula geral
em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o símbolo L representa um grupo alquileno (C2~C6) e cada um dos símbolos R7 e R8 representa independentemente um grupo seleccionado entre hidrogénio, alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi-alquilo (Ci-C6) ou os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C é facultativamente substituído por N, 0, S, SO ou S02 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , alcoxi (Ci~C4) -alquilo (Ci~C4) , hidroxi-alquilo (Ci~C4) , hidroxi, C (0) 0-alquilo (Ci-C4) , -C (0)-alquil (Ci~C4)-NH2, 16 C(0)-NH2 e halo. Como exemplos de heterociclos saturados com 4, 5, 6 ou 7 membros refere-se:
17
De acordo com outro aspecto preferido da invenção, o símbolo R representa um grupo de fórmula geral:
em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o anel que contém N é um heterociclo saturado com 4 ou 6 membros, o símbolo n representa um inteiro igual a 0 ou 1 e o símbolo R9 representa um substituinte seleccionado entre hidrogénio, alquilo (Ci~C4) e cicloalquilo (C3-C6) .
De preferência, o símbolo R9 representa isopropilo ou ciclobutilo.
No caso de um dos grupos no composto de fórmula estrutural (1) ser substituído com halo, normalmente flúor ou cloro, então é preferível o flúor.
Como compostos da invenção particularmente preferidos refere-se aqueles em que cada variável na fórmula estrutural (1) é seleccionada a partir de grupos preferidos e/ou adequados para cada variável. Como compostos da invenção ainda mais preferidos refere-se aqueles em que para cada variável da fórmula estrutural (1) são seleccionados os grupos mais preferidos ou ainda mais preferidos para cada variável.
De acordo com um aspecto particular da invenção, os compostos seguintes são excluídos da invenção: compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo Y representa 0, o símbolo Z representa 0, o símbolo R representa um grupo de fórmula geral: 18
em que o símbolo R10 representa hidrogénio ou alquilo(C2-C4) , o símbolo R11 representa alcoxi (C1-C4) , hidroxi ou N (alquil (C1-C4) ) 2 e o símbolo X representa -CN, CH2OH, -CH2- 0- alquilo (C!-C4) , -C (0) OH, -C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -CONR3R4 ou CH2NR1R2, em que o símbolo R1 representa hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) e o símbolo R2 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) (facultativamente substituído com fenilo) ou -C (0) -alquilo (C1-C4) .
De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona um composto de fórmula estrutural (1) seleccionado entre: 3- (4-{4-[(dimetilamino)-metil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenoxi)-N,N-dimetilpropano-l-amina 1- isopropil-4-{4-[4-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-piperidina 4- meti1-2-{4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-1,3-tiazole 2- {4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-l,3-tiazole 4 - (4 —{3 —[etil - (metil)-amino]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo 4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 1-({4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-pirrolidina N-etil-N',Ν'-dimeti1-N-((4 —[4 —(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil)-etano-1,2-diamina 19 1-(4-{4-[4-(azetidina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4 il]-fenoxi}-butil)-pirrolidina N,N-dimetil-4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N-metil-l-piridina-2-il-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-metanamina 1-ciclo-hexil-N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-metanamina N,N-dimeti1-1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-azetidina-3-amina N,N,Ν'-trimetil-Ν' -({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etano-1,2-diamina N,N-dimeti1-1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-azetidina-3-amina N-(3-{4-[4-(aminometil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi} propil)-ciclobutanamina 3-{4-[4-(aminometil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-N-etil-N-metilpropano-1-amina N-ciclobutil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N-ciclopentil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra hidro-2H-pirano-4-carboxamida N-(ciclopropilmetil)-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N-ciclo-hexil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra hidro-2H-pirano-4-carboxamida l-(4-{4-[(2-pirrolidin-l-iletil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina N,N-dimeti1-1-(4 —{4 —[ (2-pirrolidin-l-iletil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina 20 1—[3—(4—{4—[(dimetilamino)-metil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenoxi)-propil]-pirrolidina-3-ol 1—[4—(4—{3—[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N,N-dimetilmetanamina 1-[(4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-carbonil]-piperidina 1—[3—({4—[4—(pirrolidin-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran 4-il]-fenil}-tio)-propil]-pirrolidina (4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanol N-etil-N-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-acetamida N,N-dimetil-1-[4-(4-{3-[(3R)-3-metilmorfolina-4-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metanamina N-[ (4 —{4 —[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-acetamida N-[ (4 —{4 — [ (3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-etanamina N-metil-N-[ (4 — {4 —[ (3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}- tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-etanamina N-etil-N-[ (4 —{4 — [ (3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}- tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-acetamida N-metil-N-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina N-etil-N-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina 4 - (3-{4-[4 - (pirrolidin-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi]-propil)-tiomorfolina N-etil-N-[ (4 —{4 — [ (3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-etanamina 21 Ν-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-2-amina 4-[ (4 —{4 —[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metoxi]-piridina 4 — [3— (4—{1—[ (4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]-ciclo-hexil} fenoxi)-propil]-morfolina 4_ (3 —{4 —[1- (piperazina-l-ilcarbonil)-ciclo-hexil]-fenoxi}-propil)-morfolina (4-{4-[(l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanol 4_[3-(4 —{4—[(4-metilpiperazina-l-il)-carbonil]-tetra-hidro 2H-piran-4-i1}-fenoxi)-propil]-morfolina 4 - (3 —{4 —[4-(piperazina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-morfolina 4-[ (4 —{4 —[(l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra hidro-2H-piran-4-il)-metoxi]-piridina 4-[ (4 —{4 —[ (1-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra hidro-2H-piran-4-il)-carbonil]-morfolina 4-{4-[4-(lH-imidazol-l-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il] fenoxi}-1-isopropilpiperidina 4-[4- (1-metil-3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro 2H-pirano-4-carbonitrilo 4 - (4 —{3 —[ (3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo 4-{4-[(1-etilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo 4-{4- [ (l-propilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H pirano-4-carbonitrilo (3R)-N,N-dimetil-1-[3-(4-{4-[(metilamino)-metil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenoxi)-propil]-pirrolidina-3-amina 22 Ν-{[4—(4—{3—[(3R)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-N-metil-metano-sulfonamida (3R)—1—{3 —[4-(4 —{[(2-metoxietil)-(metil)-amino]-metil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-fenoxi]-propil}-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina N-{ [4— (4—{3—[(3R)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil} -N, Ν' , Ν' -trimetilureia (3R)-N,N-dimetil-1-(3 —{4 —[4-(1,3-tiazol-2-il)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina-3-amina (3R)-N,N-dimetil-1-(3-{4-[4-(morfolina-4-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina-3-amina N-{[4—(4—{3—[(3R)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-N-metilpirimidina-2-amina (3R)-N,N-dimetil-1-(3-{4-[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina-3-amina l-isopropil-4-{4-[4-(piperidina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-piperidina 4-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-carbonil]-morfolina N-isopropil-4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N-metiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piridina-3,4-diamina N*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piridina-2,3-diamina.
Os compostos particularmente preferidos de fórmula estrutural (1) encontram-se descritos na secção de exemplos, a seguir apresentada. No caso de se obter uma 23 forma de sal nos exemplos, um composto da presente invenção inclui a sua base livre, por exemplo: {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina, {4-[4-(3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina e dimetil-{4-[4-(3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina.
De acordo com outra variante da invenção, como exemplos particularmente preferidos refere-se: {4-[4 - (l-isopropilpiperidina-4-iloxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-dimetil-amina dimetil-(4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina dimetil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina {4-[4- (3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina dimetil-(4-[4-(3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil)-amina 1-meti1-4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piperazina (R) -2-metoximetil-l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-pirrolidina (S) -2-metoximetil-l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-pirrolidina 1-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperidina 24 metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina isopropil-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina 1-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran 4-ilmetil}-pirrolidina 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran 4-ilmetil}-morfolina (2-metoxietil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina 4-[4-(l-isopropilpiperidina-4-iloxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil] tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico N-metil-1-{1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metanamina N-etil-N- ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina N- ({ 4- [4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil] -tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina N-metil-N- ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2fí-piran-4-il} -metil) -etanamina 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinyl)-oxi]-fenil}-tetra-hidro 2ií-pirano-4-carbonitrilo 4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro 2fí-pirano-4-carboxamida 4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil]-N, N-dimet iltetra-hidro-2í/-pirano-4-carboxamida 4-{4 - [ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil]-N, N-diet iltetra-hydro-2fí-pirano-4-carboxamida 25 4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il ]carbonil}-pirrolidina 4-metil-2-[4-(4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil)-tetra-hidro-2íí-piran-4-il ] -1,3-tiazole 2- [4- (4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil) -tetra-hidro-2íí-piran-4-il]-1,3-tiazole N- [(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -metil] -N-metilamina N-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2ií-piran-4-il) -metil] -N-etilamina N- {[4-(4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil)-tetra-hidro-2ií-piran-4-il ] -metil} -pirimidina-2-amina N-{[4-(4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-pirimidina-2-amina 1- (4-{4-[(3-ciclopentilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilmetanamina 3- ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina 2- {[metil({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-amino]-metil}-fenol N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ciclopentanamina 2-[metil({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-amino]-etano1 N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ciclopropanamina 1-(3 —{4 —[4-(aziridina-l-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina N-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina 26 1- (4-{4-[ (1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilmetanamina N,N-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ciclohexanamina 1—[3—({4—[4—(pirrolidin-l-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenil]-tio)-propil]-pirrolidina 1- ({1-[4 - (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-piperidina-4-ol 1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-benzimidazol 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-hexano-l-amina 1-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-metanamina N-[2-(dimetilamino)-etil]-N-etil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-butano-l-amina 4-{4-[4-(A, 5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-1-isopropilpiperidina 3- {[metil-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetrala idro-2H-piran-4-il }-metil)-amino]-metil}-fenol 4- [ (4-{4-[(1-ciclopentilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-morfolina N-metil-N-({4—[4—(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetrala idro-2H-piran-4-il}-metil)-pentano-l-amina 27 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N,N- dimetiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N,N-dimetil-1-(4 —{4 —[3-(1,4-oxazepano-4-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina N,3,3-trimetil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil] tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-butano-l-amina 4 —{4 —[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N- isopropiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 1-meti1-4-({4 —[4 —(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- hidro-2H-piran-4-il}-metil)-1, 4-diazepano l-ciclobutil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)-tetra-hidro-2H- piran-4-il]-fenoxi}-piperidina N-[ (4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina N-metil-1-{4-[4-(3-morfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanamina 1-[ (4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-carbonil]-4-metilpiperazina 1-ciclopentil-N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-metanamina 4-{4 - [ (1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N-etiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida N-[ (4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra hidro-2H-piran-4-il)-metil]-pirimidina-2-amina N,N-dietil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4-[ (4-{4-[(1-ciclobutilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-morfolina 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N-metiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 28 l-ciclobutil-4-{4-[4-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-tetra-hidro 2H-piran-4-il]-fenoxi}-piperidina 4-[(4—{4—[(l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra hidro-2H-piran-4-il)-metil]-morfolina l-isopropil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)-tetra-hidro-2H-piran 4 — i1]-fenoxi}-piperidina 1- (4 —{4 —[ (l-ciclobutilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra hidro-2H-piran-4-il)-metanamina l-etil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina N-etil-N-metil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 1- (4 —{4 —[ (l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina 1- [ (4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-4-metilpiperazina 1-(ciclopropilmetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina N,N-dimetil-l-{4-[4-(3-morfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra hidro-2H-piran-4-il}-metanamina N-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina l-etil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina 4-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-carbonil]-morfolina N-[ (4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-3-amina 29 1-meti1-4-({l-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-carbonil)-piperazina 1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-imidazol N- [ (4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina l-isopropil-4 - ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina 1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil)-lH-imidazo[4,5-c]-piridina N- ({4-[4 - (3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil)-piridina-2-amina l-propil-4 - ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetralo idro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil)-piridazina-4-amina N-etil-4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil]-N-metiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 1-metil-4-({4—[4—(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetralo idro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina l-propil-4 - ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetralo idro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil)-piridina-2-amina 4-{4-[4-(azetidina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi]-1-isopropilpiperidina 1- (2-metoxietil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina 2- {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-piridina 30 Ν- [ (4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra- hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridazina-4-amina N-[ (4 —{4 — [ (l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra- hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina 4-[ (4-{4 - [ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra- hidro-2H-piran-4-il)-metil]-morfolina 1-meti1-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetrala idro-2H-piran-4-il }-carbonil)-1,4-diazepano 4-(3 —{4 —[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-1,4-oxazepano 1- ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperidina l-metil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo 1- (3-{4-[4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina 2- (metiltio)-1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-imidazol 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo N- [ (4-{4 - [ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-3-amina 6-metil-N-({4—[4—(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetrala idro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-3-amina N-[ (4-{4-[(1-etilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina N,N-dimetil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil)-4H-l,2,4-triazole 31 1-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-piperazina l-isopropil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo 5-{4 - [4 - (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-l,3-oxazole l-acetyl-4- ({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-piperazina 4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metoxi)-piridina l-acetyl-4 - ({4-[4 - (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina N-({4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-2-amina 1-[3-(4 —{4 —[(dimetilamino)-metil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenoxi)-propil]-N,N-dimetilazetidina-3-amina 1- (3-{4-[4 - (azetidina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi]-propil)-pirrolidina N-[ (4 —{4 —[(l-ciclobutilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}- tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina N-{[4—(4—{3—[ciclobutil-(metil)-amino]-propoxi}-fenil)- tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-piridina-2-amina N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H- piran-4-il]-metil)-piridina-3-amina 4-(3 —{4 —[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi]-propil)-morfolina N,N-dimeti1-1-(4-{4-[3-(4-meti1-1,4-diazepano-l-il)-propoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina 1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil)-lH-imidazo[ 4,5-b]-piridina 32 4-({4-[4-(3-azetidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-morfolina 2—{4—[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-lH-imidazol 4-(3—{4—[4-(piperazina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-1,4-oxazepano 4—[3—(4—{4—[(4-metilpiperazina-l-il)-carbonil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenoxi)-propil]-1,4-oxazepano 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-pirimidina 4-meti1-1- ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-imidazol 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-lH-imidazol 4-[4-(4 —{3 —[etil-(metil)-amino]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil]-morfolina.
De acordo com outra variante, a invenção proporciona um intermediário, conforme aqui descrito.
Como sais farmaceuticamente aceitável de compostos de fórmula estrutural (1) refere-se os seus sais de adição de ácido e de base.
Os sais de adição de ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formem sais não tóxicos. Como exemplos refere-se os sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, nicotinato bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, 33 oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno-fosfato/di-hidrogeno-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato.
Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formem sais não tóxicos. Como exemplos refere-se os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Os semi-sais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, os sais de semi-sulfato e semi-cálcio.
Para uma revisão sobre sais adequados, veja-se a obra "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula estrutural (1) podem ser preparados por um de três métodos: a) por reacção do composto de fórmula estrutural (1) com o ácido ou base desejado; b) por remoção de um grupo protector lábil de ácido ou base a partir de um precursor adequado do composto de fórmula estrutural (1) ou por abertura do anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou uma lactama, utilizando o ácido ou base desejado ou c) por conversão de um sal de um composto de fórmula estrutural (1) num outro sal por meio da reacção com um ácido ou base adequado ou por meio de uma coluna de permuta iónica adequada.
Tipicamente, as três reacções são efectuadas em solução. O sal resultante pode precipitar e ser recolhido 34 por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. 0 grau de ionização no sal resultante pode variar desde completamente ionizado até praticamente não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir sob uma forma não solvatada ou sob uma forma solvatada. 0 termo "solvato" é aqui utilizado para designar um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou várias moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, de etanol. 0 termo "hidrato" é utilizado quando o referido solvente é a água.
Também abrangidos pelo âmbito da invenção estão complexos, tais como clatratos, complexos de inclusão de fármacos no hospedeiro, em que, ao contrário dos solvatos supramencionados, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Estão também incluídos complexos do fármaco que contêm dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma descrição de tais complexos, veja-se J Pharm Sei, 64 (8) , 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975) .
Doravante, todas as referências a compostos de fórmula estrutural (1) compreendem os seus sais, e os solvatos e complexos dos seus sais.
Os compostos da invenção compreendem os compostos de fórmula estrutural (1), conforme definido antes, incluindo todos os seus polimorfos e cristais, pró-fármacos e isómeros (incluindo os isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos), conforme a seguir se descreve, e compostos 35 de fórmula estrutural (1) marcados com isótopos. Há determinados compostos de fórmula estrutural (1) que podem, eles próprios, actuar como pró-fármacos de outros compostos de fórmula estrutural (1).
Os metabolitos de compostos de fórmula estrutural (1) também podem ser formados in vivo durante a administração do fármaco. Como alguns exemplos de metabolitos refere-se: (i) no caso de o composto de fórmula estrutural (1) conter um grupo metilo, um seu derivado de hidroximetilo (-CH3 -> -CH2OH); (ii) no caso de o composto de fórmula estrutural (1) conter um grupo alcoxi, um seu derivado hidroxi (-0R -> -OH) ; (iii) no caso de o composto de fórmula estrutural (1) conter um grupo amino terciário, um seu derivado amino secundário (-NRaRb -> -NHRa ou -NHRb) ; (iv) no caso de o composto de fórmula estrutural (1) conter um grupo amino secundário, um seu derivado amino primário (-NHR8 -> -NH2) ; (v) no caso de o composto de fórmula estrutural (1) conter um radical fenilo, um seu derivado fenol (-Ph -> PhOH) e (vi) no caso de o composto de fórmula estrutural (1) conter um grupo amida, um seu derivado ácido carboxilico (-CONRcRd -> COOH) .
Os compostos de fórmula estrutural (1) que contêm um ou vários átomos de carbono assimétricos podem existir sob a forma de dois ou vários estereoisómeros. No caso de isómeros estruturais serem interconveriveis por via de uma barreira fraca de energia, então pode ocorrer isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Tal pode assumir a forma de 36 tautomerismo do protão em compostos de fórmula estrutural (1) que contêm, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o designado tautomerismo de valência em compostos que contêm um radical aromático. Assim, um composto individual pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
Os compostos da presente invenção também podem existir sob a forma de estereoisómeros, isómeros geométricos e tautómeros e podem exibir mais do que um tipo de isomerismo, bem como misturas de um ou vários isómeros. Também podem ser formados sais de adição de ácido ou base, em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, d-lactato ou 1-lisina, ou é racémico, por exemplo, di-tartrato ou di-arginina.
As técnicas convencionais para preparar/isolar os enantiómeros individuais compreendem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado), utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de elevado rendimento quiral (HPLC).
Em alternativa, é possível efectuar a reacção do racemato (ou o precursor racémico) com um composto opticamente activo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto de fórmula estrutural (1) contém um radical ácido ou básico, com um ácido ou uma base, tal como o ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccional e é possível converter um ou ambos os diastereómeros no enantiómeros puros correspondentes por meios do conhecimento dos especialistas na matéria. 37
Os compostos quirais da invenção (e os seus precursores quirais) podem ser obtidos na sua forma enantiomericamente enriquecida utilizando cromatografia, tipicamente HPLC, numa resina assimétrica com uma fase móvel constituída por um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, que contém entre 0 e 50% em volume de isopropanol, tipicamente entre 2% e 20%, e entre 0% e 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. Por concentração do eluato obtém-se a mistura enriquecida.
Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria, ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994) .
Os compostos da presente invenção também podem existir como compostos de fórmula estrutural (1) isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou vários átomos foram substituídos por átomos com o mesmo número atómico mas um número de massa ou de massa atómica diferente do número de massa ou de massa atómica que predomina na natureza.
Como exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção refere-se os isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3h, de carbono, tais como 1;LC, 13C e 14C, de cloro, tais como 36C1, de flúor, tais como 18F, de iodo, tais como 123I e 125-1--L r de azoto, tais como 13N e 16N, de oxigénio, tais como 15 0, 170 e 180, de fósforo, tais como 32P, e de enxofre, tais como 35S. Há determinados compostos de fórmula estrutural (1) isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, que são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos em tecidos. Os 38 isótopos radioactivos trítio, isto é, 3H, e o carbono 14, isto é, 14C, são particularmente úteis para tal fim devido à sua facilidade de incorporação e meios disponíveis para a sua detecção. A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode apresentar algumas vantagens terapêuticas resultantes de uma estabilidade metabólica superior, por exemplo, um aumento no período de semi-vida in vivo ou um diminuição da dose necessária, pelo que podem ser preferíveis para alguns casos. A substituição com isótopos que emitem positrões, tais como 41C, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de topografia de emissão de posição (PET) para exames de ocupação do receptor pelo substrato.
De um modo geral, os compostos isotopicamente marcados podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria ou por meio de processos análogos aos descritos nos exemplos e preparações seguintes, utilizando reagentes isotopicamente marcados adequados em vez dos reagentes não marcados anteriormente utilizados.
Como solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção refere-se aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, v.g., D20, d6-acetona, d6-DMS0.
Os derivados de fenol e de tiofenol de fórmula estrutural (1) podem ser preparados utilizando procedimentos convencionais, tais como os seguintes métodos ilustrativos, em que os símbolos R, X, Y, Z, m, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 possuem as significações definidas antes, salvo quando indicado de outro modo. 39
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa -CH2NR1R2, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (2)
utilizando técnicas convencionais para a interconversão do grupo funcional conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, conforme descrito na obra Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, Ia edição, 1989 VCH Publishers Inc.
Estas técnicas incluem: 1) reacção de alquilação redutiva com aldeídos ou cetonas com um agente de redução (v.g., ácido fórmico ou NaHB (OAc)3) , num solvente adequado (v.g., diclorometano, tetra-hidrofurano), e facultativamente com a adição de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a temperatura de refluxo; 2) reacções de alquilação com halogenetos de alquilo e uma base (v.g., carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio) num solvente adequado (v.g., acetonitrilo, tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a temperatura de refluxo; 3) reacção de sulfonilação com um cloreto de sulfonilo e uma base (v.g., trietilamina, N-etildiisopropilamina) num solvente adequado (v.g., diclorometano) a uma temperatura 40 compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo; 4) reacção de heteroarilação com um composto de ácido sulfónico haloheteroaromático ou heteroaromático e uma base (v.g., carbonato de potássio) num solvente adequado (v.g., acetonitrilo) a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a temperatura de refluxo. Em alternativa, esta reacção pode ser efectuada sob radiação de microondas, utilizando N-etil-diisopropilamina como base, facultativamente num solvente adequado (v.g., N-metil-pirrolidinona, acetonitrilo). 5) Reacção de formação de ureia com um cloreto de dialquilcarbamoilo ou com um sal de cianato, facultativamente na presença de uma base (v.g., trietilamina) ou de um ácido (v.g., ácido acético), num solvente adequado (v.g., diclorometano ou água), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 6) Reacção de formação de sulfonil-ureia com um cloreto de dialquilsulfamoilo e uma base (v.g., trietilamina), num solvente adequado (v.g., diclorometano), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 7) Reacção de acilação com um ácido activado (v.g., um cloreto ou anidrido de acilo) e uma base (v.g., trietilamina), num solvente adequado (v.g., diclorometano), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Estas transformações podem ser efectuadas sequencialmente para a preparação de compostos, em que os símbolos R1 e R2 possuem as significações definidas antes. 41
Os compostos de fórmula estrutural (2) podem ser preparados por redução dos correspondentes derivados ciano de fórmula estrutural (3) 41
com um agente redutor adequado (v.g., LiAlH4 ou hidrogénio gasoso na presença de um catalisador, tal como Pt02) , num solvente adequado (v.g., Et20/diclorometano, tetra-hidrofurano ou isopropanol), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (3) anteriores correspondem, na realidade, a compostos de fórmula estrutural (1) em que o simbolo X representa um grupo CN.
Os compostos de fórmula estrutural (3) , em que o simbolo Z representa 0, podem ser preparados por uma reacção de alquilação dos correspondentes derivados hidroxi de fórmula estrutural (4)
(4)
Com um derivado de fórmula geral R-RLG, em que o símbolo RLG representa um grupo removível, tal como halo, mesilato ou tosilato, na presença de uma base (v.g., carbonato de potássio) e, facultativamente na presença de um aditivo (v.g., iodeto de potássio), num solvente adequado (v.g., 42 dimetilformamida) e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
No caso de o símbolo R representa um grupo de fórmula geral:
RR 7 \ * conforme definida antes, então o derivado de fórmula geral R-Rlg pode ser preparado por meio de uma reacção de alquilação da correspondente derivado amino de fórmula geral NHR7R8 com um derivado de fórmula geral RLG-L-RLGe uma base (v.g., NaOH, Na2C03, K2C03, Cs2C03) , facultativamente na presença de um aditivo (v.g., iodeto de potássio), num solvente adequado (v.g., N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona/H20) e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 derivado amino de fórmula geral NHR7R8 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado recorrendo a processos conhecidos pelos especialistas na matéria.
No caso de o símbolo R representar um grupo de fórmula geral:
conforme definido antes, então o derivado de fórmula geral R—RLG encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo com procedimentos descritos na literatura bem conhecidos pelos especialistas na matéria. 43
Os compostos de fórmula estrutural (4) podem ser preparados por meio da desprotecção dos correspondentes derivados de fórmula estrutural (5) , em que o símbolo Z representa 0: 43
em que o símbolo Rp representa um grupo protector (v.g., metilo, desprotegido com BBr3 em diclorometano a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente).
Os compostos de fórmula estrutural (5) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por alquilação dupla dos compostos de fórmula estrutural (6):
RPZ em que o símbolo Rp possui as significações definidas antes, com os compostos de fórmula estrutural (7): m Λ' v /íft em que o símbolo RLG possui as significações definidas antes, e uma base (v.g., NaH), facultativamente na presença de um aditivo (v.g., iodeto de potássio), num solvente adequado (v.g., N, N-dimetilformamida, N-metil-pirrolidinona) e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 44
Os compostos de fórmulas estruturais (6) e (7) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de processos descritos na literatura bem conhecidos pelos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula estrutural (3) , em que o símbolo Z representa S, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (5) , em que o símbolo Z representa S e o símbolo Rp representa Me, por meio de um rearranjo de Pummerer e subsequente reacção de alquilação do intermediário resultante com um derivado de fórmula geral R-RLG. A reacção é efectuada por tratamento do composto de fórmula estrutural (5) com um oxidante adequado (v.g., m-CPBA), num solvente adequado (v.g., diclorometano) a 0°C, para se obter o correspondente sulfureto. Por tratamento deste intermediário com anidrido trifluoroacético na presença de uma base adequada (v.g., 2,6-lutidina), num solvente adequado (v.g., acetonitrilo) e a cerca de -15°C, seguindo-se a reacção com R-RLG, na presença de uma base (v.g., trietilamina, carbonato de potássio), num solvente adequado (v.g., N,N-dimetilformamida), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, obtém-se o composto de fórmula estrutural (3).
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (3) , em que o símbolo Z representa 0, podem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula estrutural (4) com o derivado álcool de fórmula geral ROH, o qual se encontra comercialmente disponível ou pode ser preparado por procedimentos descritos na literatura bem conhecidos pelos especialistas na matéria, utilizando reagentes de
Mitsunobu, tais como PPh3 e DIAD, num solvente adequado 45 (v.g., THF) e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo. E evidente para os especialistas na matéria que para se obter os compostos de fórmula estrutural (1) de um modo alternativo ou mais conveniente, os passos individuais do processo referidos nesta secção podem ser efectuados numa ordem diferente. Por exemplo, os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo Z representa 0 e o símbolo X representa -CH2NR1R2, podem ser preparados por alquilação de compostos de fórmula estrutural (8):
de fórmula estrutural R-RLG antes, utilizando condições a preparação dos compostos fórmula com um derivado como definidos descritas para estrutural (3). Os compostos de preparados por desprotecção estrutural (9): ou ROH, tal análoqas às de fórmula estrutural (8) podem ser dos compostos de fórmula
em que o símbolo Rp possui as significações definidas antes, utilizando condições adequadas para a protecção do grupo e para a natureza de R1 e R2 (v.g., utilizando NaSMe em 46 dimetilformamida a 130°C, em que o símbolo RP representa metilo e os símbolos R1 e R2 representam um grupo alquilo (C1-C4) ) .
Os compostos de fórmula estrutural (9) podem ser preparados a partir dos correspondentes derivados amino de fórmula estrutural (10) Y,
2
utilizando condições análogos às descritas para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (1) a partir dos compostos de fórmula estrutural (2).
Os compostos de fórmula estrutural (10) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula estrutural (5) , em que o símbolo Z representa O, utilizando condições de redução análogos às descritas para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (2) a partir dos compostos de fórmula estrutural (3) .
Um outro exemplo para a realização dos passos individuais do processo descrito nesta secção numa ordem diferente para se obter os compostos de fórmula estrutural (1) de um modo alternativo e mais conveniente, consiste na preparação de compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo Z representa O, por alquilação dupla de compostos de fórmula estrutural (11): 47 com os compostos de fórmula estrutural (7), conforme descritos antes, utilizando condições análogas às descritas para a preparação de compostos de fórmula estrutural (5) a partir de compostos de fórmula estrutural (6).
Os compostos de fórmula estrutural (11) podem ser preparados a partir dos correspondentes derivados hidroxi de fórmula estrutural (12):
utilizando condições análogas às descritas para a preparação de compostos de fórmula estrutural (3) a partir de compostos de fórmula estrutural (4).
Os compostos de fórmula estrutural (12) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos descritos na literatura bem conhecidos pelos especialistas na matéria.
Um exemplo para a realização dos passos individuais do processo descrito nesta secção de um modo diferente para se obter os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo Z representa 0 e o símbolo R representa um grupo de fórmula geral: .7
R N““l_— * consiste na preparação destes compostos por reacção dos compostos de fórmula estrutural (13) : 48 γ;
IP
em que o símbolo RLG possui as significações definidas antes, com os derivados amino de fórmula geral NHR7R8, utilizando condições análogas às descritas anteriormente para a preparação de R-RLG.
Em alternativa, é possível efectuar a mesma transformação por aquecimento dos compostos de fórmula estrutural (13) com os derivados amino de fórmula geral NHR7R8 e uma base (v.g., diisopropiletilamina) , num solvente adequado (v.g., N-metilpirrolidinona), a uma temperatura entre 150°C e 200°C, durante 5 a 10 minutos, utilizando um forno de microondas.
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo Z representa O, o símbolo X representa -CH2NR1R2 e os símbolos R1 e R2 representam hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C4) facultativamente substituído ou, em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5 ou 6 membros facultativamente substituído, em que um átomo de C é substituído por N, O, S, SO ou S02, podem ser preparados por reacção de aminação redutiva dos compostos de fórmula estrutural (14) :
Y
49 com o derivado amino de fórmula geral HNR1]?!2 e um agente redutor {v.g., NaHB(OAc)3), na presença de um ácido de Lewis {v.g., Ti(01Pr)4), num solvente adequado {v.g., EtOH) e a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (14) podem ser preparados por redução dos compostos de fórmula estrutural (3), em que o símbolo Z representa 0, com um agente redutor {v.g., hidreto de diisobutil-alumínio), num solvente adequado {v.g., tolueno) e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente (cerca de 20°C).
Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural (14) podem ser preparados por oxidação dos compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo Z representa 0 e o símbolo X representa -CH20H, utilizando um oxidante {v.g., clorocromato de piridínio), num solvente adequado {v.g., diclorometano) e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa -CH20H, podem ser preparados por redução dos compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -C(0)0-alquilo(Ci-C4), com um agente redutor {v.g., LiAlH4) , num solvente adequado {v.g., tetra-hidrofurano) e a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa -C(0)0-alquilo(04-04), podem ser preparados por reacção de esterificação dos compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa COOH, utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, a reacção de esterificação pode ser efectuada utilizando um reagente que 50 seja capaz de activar um ácido carboxílico (v.g., cloreto de tionilo) e HO-alquilo (C1-C4) , facultativamente na presença de um solvente suplementar (v.g., diclorometano) e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (1), em que o simbolo X representa C(O)OH, podem ser preparados por hidrólise dos compostos de fórmula estrutural (3), conforme definidos antes, com um ácido mineral (v.g., HC1 aquoso concentrado), facultativamente na presença de um co-solvente adequado (v.g., dioxano), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que os símbolos m e p são iguais a 2, o símbolo Z representa O e o símbolo Y representa CH(OH), podem ser preparados por redução dos compostos de fórmula estrutural (1) , em que os símbolos m e p são iguais a 2 e o símbolo Y representa C=0, com um agente redutor (v.g., LiAlH4) , num solvente adequado (v.g., Et20) e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que os símbolos m e p são iguais a 2, o símbolo Z representa O e o símbolo Y representa C=0, podem ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula estrutural (15): O o
R
51 com cloreto de sódio num solvente adequado (v.g., dimetilsulfóxido/água), a uma temperatura compreendida entre 100°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (15) podem ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula estrutural (16):
m com uma base (v.g., NaH), num solvente adequado (v.g., 1,2-dimetoxietano) e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (16) podem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula estrutural (11), conforme descritos antes, com acrilato de metilo e uma base (v.g., hidróxido de benziltrimetil-amónio), num solvente adequado (v.g., metanol/acetonitrilo) e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa -CONH2, podem ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula estrutural (3) , conforme descritos antes, com ácido polifosfórico ou com complexo trifluoreto de boro-ácido acético, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C.
Os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -CONR3R4, podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula estrutural (1) , em que o 52 símbolo X representa COOH, com um reagente que seja capaz de activar um ácido carboxílico (v.g., cloreto de tionilo) e depois com um derivado amino de fórmula geral HNR3R4, num solvente adequado {v.g., diclorometano) e a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo. Em alternativa, o ácido pode ser tratado com a amina de fórmula geral HNR3R4, na presença de um agente de acoplamento (v.g., TBTU, hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio, cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida), facultativamente na presença de um aditivo adequado (v.g., 1-hidroxibenzotriazole) e de uma base (v.g., trietilamina), num solvente adequado (v.g., diclorometano, N,N-dimetilformamida), à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa CH2NR1R2, podem ser preparados por redução de compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -CONR3R4 e NR4R2 é igual a NR3R4, com um agente redutor (v.g., hidreto de alumínio-lítio), num solvente adequado (v.g., tetra-hidrofurano, éter) e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 50°C.
Os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -CH2-0-alquilo (Ci-C4) , podem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa -CH2-0H, com um derivado de fórmula geral RLG-alquilo (Ci-C4) , em que o símbolo R possui as significações definidas antes, e uma base (v.g., NaH), num solvente adequado (v.g., dimetilformamida) e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 53
Os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -CH2-0-het2, podem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -CH2-0H, com um derivado de fórmula geral RLG-Het2, acoplamento interno catalisado por paládio com um composto haloheteroaromático adequado, utilizando uma fonte de paládio adequada (v.g., tris(dibenzilideno-acetona)-paládio(0)), facultativamente na presença de um ligando quelante (v.g., BINAP) e na presença de uma base adequada (v.g., terc-butóxido de sódio), num solvente (v.g., tolueno) e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa het1, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa COOH, ou, em alternativa, a partir de compostos de fórmula estrutural (3) ou (14), utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como os descritos em textos gerais de compostos heterocíclicos, tais como Heterocyclic Chemistry, J. A. Joule e K. Mills, 4a Edição, Blackwell publishing, 2000 ou Comprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Press.
Por exemplo, os compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa 2-tiazolilo substituído e o símbolo Z representa O, podem ser preparados por meio do tratamento de compostos de fórmula estrutural (17):
54 com um reagente adequado (v.g., bromoacetaldeído-dimetil-acetal, cloroacetona) e HC1 num solvente adequado (v.g., EtOH), à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula estrutural (17) podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula estrutural (3) , em que o símbolo Z representa 0, com dietilditiofosfato e água, a 60°C.
Os compostos de fórmula estrutural (1) , em que o símbolo X representa -CH2-het1 e em que o referido het1 está ligado a N, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -CH2-NH2, utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, tais como os descritos em textos gerais de heterocíclicos, tais como Heterocyclic Chemistry, J. A. Joule e K. Mills, 4a Edição, Blackwell publishing, 2000 ou Comprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Press.
Os compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -CH2-het1 e em que o referido het1 está ligado a C, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (1), em que o símbolo X representa -COOH, por meio de um processo em dois passos de homologação de CH2, utilizando a síntese de Arndt-Eistert (Advanced Organic Chemistry, J. March, 4a edição, Wiley-Interscience publication, 1992), seguindo-se a utilização de técnicas convencionais para a construção de heterociclos a partir de um ácido carboxílicos, as quais são conhecidas pelos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula estrutural (1) e os seus precursores que contêm um grupo sulfureto podem ser oxidados para se obter os correspondentes sulfóxidos ou 55 sulfonas, utilizando técnicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, tal como as descritas em Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, Ia Edição, 1989 VCH Publishers Inc.
Será evidente para os especialistas na matéria que há determinados compostos de fórmula estrutural (1) que podem ser convertidos em compostos alternativos de fórmula estrutural (1) utilizando transformações químicas convencionais. Como exemplos refere-se a acilação e a sulfonação de funções amina (v.g., veja-se os exemplos 166, 229, 230), reacções de aminação redutiva (v.g., veja-se os exemplos 167, 168), alquilação (v.g., veja-se o exemplo 228) ou hidrogenação de átomos de halogéneo (v.g., veja-se os exemplos 202, 203).
Será evidente para os especialistas na matéria que no decurso dos processos descritos antes, os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar de ser protegidos por grupos protectores.
Como tais grupos funcionais refere-se hidroxilo, amino e ácido carboxílico. Como grupos protectores adequados para hidroxilo refere-se trialquilsililo e diarilalquilsililo (v.g., terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo ou trimetilsililo) , alquilo (v.g., metilo ou metoxietilo) e tetra-hidropiranilo. Como grupos protectores adequados para amino refere-se terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo. Como grupos protectores adequados para ácido carboxílico refere-se ésteres de alquilos(C1-C4) ou éster benzílico. A protecção e a desprotecção de grupos funcionais pode ser efectuada antes ou depois de qualquer passo de reacção aqui descrito antes. 56 A introdução e a remoção de grupos protectores encontra-se descrita nas obras Protective Groups in Organic Chemistry, edição de J. W.F. McOmie, Plenum Press (1973), Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, T. W. Greene & P. G.M. Wutz, Wiley-Interscience Publication, 1991) e Protecting Groups, P.J. Kocienski, Thieme, 1994.
Além disso, os compostos de fórmula estrutural (1) e também os intermediários para a sua preparação podem ser purificados de acordo com diversos métodos bem conhecidos, tais como recristalização ou cromatografia.
Os compostos de fórmula estrutural (1), os seus sais e/ou suas formas derivadas farmaceuticamente aceitáveis, são compostos farmaceuticamente activos valioso, os quais são adequados para a terapia e para a profilaxia de diversos distúrbios em que o receptor H3 de histamina esteja implicado ou no qual o agonismo ou o antagonismo deste receptor possa trazer benefícios.
Os compostos da invenção pretendidos para utilização farmacêutica podem ser administrados sob a forma de produtos cristalinos ou amorfos. Tais compostos podem ser obtidos, por exemplo, sob a forma de sólidos, pós ou películas por meio de métodos, tais como precipitação, cristalização, congelação, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. Também pode ser utilizada para este propósito a secagem por microondas ou por frequência de rádio.
Estes compostos podem ser administrados por si sós ou em combinação com um ou vários outros compostos da invenção ou em combinação com um ou vários outros fármacos (ou uma qualquer sua combinação) . De um modo geral, serão administrados sob a forma de uma formulação em associação 57 com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis, o termo "excipiente", tal como aqui utilizado, designa qualquer ingrediente para além do(s) composto(s) da invenção. A selecção do excipiente irá depender bastante de factores tais como o modo particular de administração, do efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade e na natureza da forma farmacêutica.
De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula estrutural (1), ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, conforme definido nas reivindicações anteriores, em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração dos compostos da presente invenção e os métodos para a sua preparação serão evidentes para os especialistas na matéria. Tais composições e os métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, na obra Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995) .
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração por via oral pode implicar engolir, de tal modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou é possível utilizar a administração por via bucal ou sublingual, na qual o composto entra na corrente sanguínea directamente a partir da boca.
Como formulações adequadas para administração por via oral refere-se as formulações sólidas, tais como comprimidos, cápsulas que contêm particulados, líquidos, pós, pastilhas (incluindo as carregadas com líquidos), pastilhas para mastigar, multi- e nano-particulados, geles, 58 soluções sólidas, lipossomas, películas, óvulos, pulverizações e formulações líquidas.
Como formulações líquidas refere-se as suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como cargas para cápsulas de gelatina mole ou dura, e compreendem tipicamente um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno-glicol, propileno-glicol, metil-celulose ou um óleo adequado, e um ou vários agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas por reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados em formas farmacêuticas de dissolução rápida ou desintegração rápida, tais como as descritas na obra Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang e Chen (2001) .
Para as formas farmacêuticas em comprimidos, dependendo da dose, o fármaco pode estar presente numa quantidade desde 1% em peso até 80% em peso da forma farmacêutica e, mais tipicamente, entre 5% em peso e 60% em peso da forma farmacêutica. Para além do fármaco, os comprimidos contêm geralmente um agente desintegrante. Como exemplos de agentes desintegrantes refere-se glicolado de amido de sódio, carboximetil-celulose de sódio, carboximetil-celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil-celulose, celulose micro-cristalina, hidroxipropil-celulose substituída com alquilo inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. De um modo geral, o agente desintegrante irá estar presente numa quantidade compreendida entre 1% em peso e 25% em peso e de 59 preferência entre 5% em peso e 20% em peso da forma farmacêutica.
De um modo geral, os aglutinantes são utilizados para conferirem qualidades de coesão à formulação em comprimidos. Como aglutinantes adequados refere-se celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno-glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil-celulose e hidroxipropil-metilcelulose.
Facultativamente, os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro e semelhante), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Os comprimidos também podem conter facultativamente agentes tensioactivos, tais como lauril-sulfato de sódio e polissorbato 80, e agentes de deslizamento, tais como dióxido de silicio e talco. Caso estejam presentes, os agentes tensioactivos estão compreendidos entre 0,2% em peso e 5% em peso do comprimido e os agentes de deslizamento estão compreendidos entre 0,2% em peso e 1%& em peso do comprimido.
De um modo geral, os comprimidos também contêm lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil-fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril-sulfato de sódio. De um modo geral, os lubrificantes estão presentes numa quantidade compreendida entre 0,25% em peso e 10% em peso e de preferência entre 0,5% em peso e 3% em peso do comprimido. 60
Como outros ingredientes possíveis refere-se anti-oxidantes, corantes, edulcorantes, conservantes e agentes para disfarçar o sabor.
Comprimidos exemplificativos contêm até 80% de fármaco, entre cerca de 10% em peso e cerca de 90% em peso de aglutinante, entre cerca de 0% em peso e cerca de 85% em peso de diluente, entre cerca de 2% em peso e cerca de 10% em peso de desintegrante e entre cerca de 0,25% em peso e cerca de 10% em peso de lubrificante.
As misturas para comprimidos podem ser comprimidas directamente ou por meio de rolos para a formação de comprimidos. Em alternativa, as misturas de comprimidos ou porções das misturas podem ser granuladas a húmido, a seco ou por fusão, congeladas por fusão ou extrudidas antes da transformação em comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou várias camadas e pode ser revestida ou não revestida; podendo mesmo ser encapsulada. A formulação de comprimidos encontra-se descrita na obra Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980).
As películas para consumo oral para utilização veterinária ou por seres humanos são tipicamente formas farmacêuticas maleáveis em película fina, solúveis em água ou que se expandem em água, que apresenta uma dissolução rápida ou mucoaderente e compreendem tipicamente um composto de fórmula estrutural (1), um polímero formados de película, um aglutinante, um solvente, um humectante, um plastificante, um estabilizador ou emulsionante, um agente modificador de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem desempenhar mais do que uma função. 61 0 composto de fórmula estrutural (1) pode ser solúvel em água ou insolúvel. Um composto solúvel em água está compreendido, tipicamente, entre 1% em peso e 80% em peso e mais preferencialmente entre 20% em peso e 50% em peso dos solutos. Os compostos menos solúveis podem compreender uma proporção superior da composição, tipicamente até 88% dos solutos. Em alternativa, o composto de fórmula estrutural (1) pode estar sob a forma de sementes de multiparticulados. O polímero formador de película pode ser seleccionado entre polissacáridos naturais, proteínas ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamente presente numa quantidade compreendida entre 0,01% e 99% em peso e mais tipicamente entre 30% e 80% em peso.
Como outros ingredientes possíveis refere-se anti-oxidantes, corantes, edulcorantes e potenciadores do sabor, conservantes, agentes estimuladores da saliva, agentes de arrefecimento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes anti-formação de espuma, tensioactivos e agentes para disfarçar o sabor.
As películas de acordo com a invenção são normalmente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas que cobrem um suporte ou papel descartável. Tal pode ser efectuado num forno ou num túnel de secagem, tipicamente num revestidor-secador combinado, ou por secagem por congelamento ou sob uma pressão hipobárica.
As formulações sólidas para administração por via oral podem ser formuladas para uma libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada compreendem a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida ou programada. 62
Como formulações de libertação modificada adequadas de acordo com a invenção refere-se as descritas na patente de invenção norte-americana n° 6 106 864. Para mais pormenores sob outras tecnologias de libertação adequadas, tais como dispersões de elevada energia e partículas osmóticas e revestidas, veja-se a obra Pharmaceutical Technology Online, 25 (2), 1-14, de Verma et al. (2001). A utilização de pastilha elástica para se alcançar uma libertação prolongada encontra-se descrita no documento WO 00/35298.
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente à corrente sanguínea, no músculo ou num órgão interno. Como meios adequados para a administração por via parentérica refere-se as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Como dispositivos adequados para a administração por via parentérica refere-se os injectores de agulha (incluindo microagulha), os injectores isentos de agulha e as técnicas de infusão.
Tipicamente, as formulações parentéricas são soluções aquosas que podem conter excipientes, tais como sais, carbo-hidratos e agentes tampão (de preferência para um pH compreendido entre 3 e 9) , mas, para algumas aplicações, podem ser formuladas de um modo mais adequado como soluções não aquosas estéreis ou sob uma forma seca para seres utilizadas em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril isenta de pirogénio. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente alcançada utilizando técnicas farmacêuticas 63 convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria. A solubilidade dos compostos de fórmula estrutural (1) utilizados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada por meio da utilização de técnicas de formulação adequadas, tais como a incorporação de agentes potenciadores de solubilidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como sólidos, semi-sólidos ou líquidos tixotrópicos para administração como um depósito implantado que proporciona uma libertação modificada deste composto activo. Como exemplos de tais formulações refere-se endopróteses revestidos com fármaco e microsferas de ácido poli(di-láctico-coglicólico) (PGLA).
Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente à pele ou às mucosas, isto é, por via dérmica ou transdérmica. Como formulações típicas para este fim refere-se geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, unguentos, pós, ligaduras, espumas, películas, pensos transdérmicos, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, pensos e microemulsões. Também é possível utilizar lipossomas. Como veículos típicos refere-se álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, óleo branco, glicerina, polietileno-glicol e propileno-glicol. É possível incorporar potenciadores da penetração, veja-se, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (Outubro de 1999). 64
Como outros meios para a administração tópica refere-se a distribuição por electroporação, iontoforese, fonodorese, sonoforese e injecção com micro-agulha ou isenta de agulha {v.g., Powderject™, Bioject™#, etc.).
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para uma libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada.
Os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó seco (por si só ou com uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou como uma mistura de componentes em partículas, por exemplo, misturado com fosfolípidos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um pulverizador de aerossóis a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (de preferência um atomizador que utiliza electro-hidrodinâmica para a produção de uma mistura fina) ou nebulizador, na presença ou na ausência de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para utilização por via intranasal, o pó pode compreender um agente bioaderente, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. 0 recipiente, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador pressurizado contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção que compreende, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para a dispersão, solubilização ou libertação expansiva do composto activo, um solvente propulsor e um agente 65 tensioactivo facultativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleixo ou um ácido oligoláctico.
Antes da utilização, numa formulação de pó seco ou suspensão, o fármaco é micronizado até um tamanho adequado para a distribuição por inalação (tipicamente inferior a 5 micron) . Tal pode ser alcançado por qualquer método de fragmentação adequado, tal como moagem com espiral a jacto, moagem em leito fluidizado, processamento com fluidos supercriticos para formar nanoparticulas, homogeneização com pressões elevadas ou secagem por pulverização.
As cápsulas (preparadas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropilmetil-celulose), ampolas e cartuchos para utilização num inalador ou num insuflador podem ser formuladas para conterem uma mistura em pó do composto da invenção, um base adequada para pós, tal como lactose ou amido, e um modificador de desempenho e/ou, tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou estar sob a forma de mono-hidrato, sendo está última preferencial. Como outros excipientes adequados refere-se dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, fructose, sacarose e trealose.
Uma formulação em solução adequada para utilização num atomizador que utiliza electro-hidrodinâmica para produzir uma mistura fina pode conter entre 1 pg e 20 mg do composto da invenção por actuação e o volume de actuação está compreendida entre 1 pL e 100 pL. Uma formulação típica pode conter um composto de fórmula estrutural (1), propileno-glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Como solventes alternativos que é possível utilizar em vez de propileno-glicol refere-se glicerol e polietileno-glicol. 66 É possível adicionar paladares adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio, a estas formulações da invenção para administração por via inalada/intranasal.
As formulações para administração por via inalada/ /intranasal podem ser formuladas para uma libertação imediata e/ou modificada, por exemplo, utilizando PLGA. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida ou programada.
No caso de inaladores de pó seco e de aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade predeterminada. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente concebidas para administrar uma dose predeterminada ou "puff" que contém entre 1 pg e 4000 pg do composto de fórmula estrutural (1). Tipicamente, a dose diária total irá estar compreendida entre 1 pg e 20 mg, a qual poderá ser administrada num dose única ou, conforme é mais habitual, em doses divididas ao longo do dia.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supositório, pessário ou enema. A manteiga de cacau é a base de supositório mais tradicional, embora possam ser utilizadas diversas alternativas se adequado.
As formulações para administração por via rectal/vaginal podem ser formuladas para uma libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida ou programada. 67
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente ao olho ou ouvido, tipicamente sob a forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em soro salino estéril, isotónico e com pH ajustado. Como outras formulações adequadas para administração por via ocular ou auricular refere-se unguentos, implantes biodegradáveis (v.g., esponjas de fel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (v.g., silicone), pastilhas, lentes e sistemas de particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. É possível incorporar um polímero, tal como ácido poliacrilico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxietil-celulose ou metil-celulose, ou um polímero de heteropolissacáridos, por exemplo, goma de gelano, em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Tais formulações também podem ser administradas por iontoforese.
As formulações para administração por via ocular/auricular podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida ou programada.
Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macrocelulares solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivados adequados ou polímeros que contêm polietileno-glicol, para melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, disfarçar o sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para a utilização em qualquer dos modos de administração supramencionados. 68
Por exemplo, os complexos de fármaco-ciclodextrina são normalmente úteis para a maior parte das formas farmacêuticas e vias de administração. Também é possível utilizar complexos de inclusão ou de não inclusão. Como alternativa para a formação directa de um complexo como fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como aditivo suplementar, isto é, um veículo, diluente ou solubilizador. Para tal fim são mais utilizadas as α-, β- e γ-ciclodextrinas, cujos exemplos podem ser encontrados nos pedidos de patentes de invenção internacionais nos WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Embora seja desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo, para o tratamento de uma doença ou patologia particular, também pertence ao âmbito da presente invenção que duas ou mais composições, em que pelo menos uma delas contém um composto de acordo com a invenção, possam ser convenientemente combinadas sob a forma de um estojo adequado para a co-administração das composições.
Assim, o estojo da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a invenção, e meios para guardar separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, uma garrafa dividida ou uma embalagem dividida. Com exemplo de um tal estojo refere-se a embalagem de ampolas familiar utilizada para o armazenamento de comprimidos, cápsulas e semelhantes. O estojo da invenção é particularmente adequado para administrar diferentes formas farmacêuticas, por exemplo, oral e parentérica, para a administração das composições 69 separadas em diferentes intervalos de dosagem ou para a titulação das composições separadas entre si. Para auxiliar ao cumprimento, o estojo contém normalmente instruções para a administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.
Para a administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está normalmente compreendida entre 0,001 mg e 2000 mg, em função, evidentemente, do modo de administração. Por exemplo, para a administração por via oral pode ser necessária uma dose diária total compreendida entre 1 mg e 2000 mg, ao passo que uma dose intravenosa pode apenas necessitar de uma dose entre 0,01 mg e 100 mg. A dose diária total pode ser administrada numa dose única ou em doses divididas e pode, segundo o critério do médico, ultrapassar os limites do intervalo de doses típicos aqui apresentado.
As doses têm por base um paciente humano médio que possui um peso compreendido entre 60 kg e 70 kg. 0 médico poderá facilmente determinar as doses para os pacientes cujo peso ultrapasse este intervalo, tais como as crianças e os idosos.
Para se evitar dúvidas, as referencias aqui efectuadas a "tratamento" incluem as referências a tratamentos curativos, paliativos e profilácticos.
De acordo com outra variante da presente invenção, os compostos de fórmula estrutural (1), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas obtidas a partir destes ou suas composições, também podem ser utilizados em combinações com um ou vários agentes terapêuticos suplementares, que se pretende co-administrar a um paciente para se obter um resultado terapêutico final particularmente 70 desejado. O segundo e outros agentes terapêuticos suplementares também podem ser um composto de fórmula estrutural (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, formas obtidas a partir destes ou suas composições, ou um ou vários ligandos aos receptores H3 de histamina conhecidos na especialidade. Mais tipicamente, o segundo e os outros agentes terapêuticos serão seleccionados a partir de uma classe diferente de agentes terapêuticos.
Tal como aqui utilizado, os termos "co-administração", "co-administrar" e "em combinação com", no que diz respeito aos compostos de fórmula estrutural (1) e a um ou vários outros agentes terapêuticos, pretende designar, refere-se e inclui o seguinte: • administração simultânea de tal combinação de composto(s) de fórmula estrutural (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessite de tal tratamento, no caso de tais componentes serem formulados em conjunto numa forma de dosagem individual, que liberte os referidos componentes praticamente ao mesmo tempo ao referido paciente, • administração praticamente simultânea de tal combinação de composto (s) de fórmula estrutural (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessite de tal tratamento, no caso de tais componentes serem formulados em separado entre si em formas de dosagem separadas que são administradas praticamente ao mesmo tempo ao referido paciente, durante a qual os referidos componentes são libertados praticamente ao mesmo tempo ao referido paciente, • administração sequencial de uma tal combinação de composto(s) de fórmula estrutural (1) e agente(s) 71 terapêutico(s) a um paciente que necessite de tal tratamento, no caso de tais componentes serem formulados separadamente entre si em formas de dosagem separadas que são administradas em tempos consecutivos ao referido paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, durante a qual os referidos componentes são libertados em tempos substancialmente diferentes ao referido paciente e ♦ administração sequencial de uma tal combinação de composto(s) de fórmula estrutural (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessite de tal tratamento, no caso de tais componentes serem formulados em conjunto numa forma de dosagem individual que liberta os referidos componentes de um modo controlado, durante o qual tais componentes são administrados em simultâneo, consecutivamente e/ou de um modo sobreposto em intervalos de tempo iguais e/ou diferentes ao referido paciente, em que cada parte pode ser administrada pela mesma via ou por uma via diferente.
Como exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados em combinação com o(s) composto(s) de fórmula estrutural (1), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas obtidas a partir destes ou suas composições, refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: ♦ antagonistas do receptor Η4 de histamina, por exemplo, loratidina, desloratidina, fexofenadina e cetirizina ♦ antagonistas do receptor H4 de histamina ♦ antagonistas do receptor H2 de histamina 72 • antagonistas de leucotrieno, incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, em particular Montelukast • inibidores de fosfodiesterase, tais como inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE5, • inibidores da re-absorção de neurotransmissores, por exemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, ziprasidona • inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína de activação de 5-lipoxigenase (FLAP), • agentes simpatomiméticos vasoconstritores de agonistas do adrenoreceptor og e a2 para utilização descongestionante, • antagonistas do receptor M3 muscarínico ou agentes colinérgicos, • agonistas do adrenoreceptor β2, • teofilina, • cromoglicato de sódio, • inibidores de COX-1 (NSAID) e inibidores selectivos de COX-2, • glucocorticosteróides orais ou inalados, • anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, • agentes do factor de necrose anti-tumoral (anti-TNF-a) • inibidores de adesão de moléculas, incluindo antagonistas de VLA-4, • antagonistas do receptor Bi e B2 de quinina, • agentes imunossupressores, • inibidores de metaloproteases de matriz (MMP), • antagonistas dos receptores NK4, NK2 e NK3 de taquiquina, • inibidores de elastase, • agonistas do receptor A2a de adenosina, 73 • inibidores de urocinase, • compostos que actuam nos receptores de dopamina, v.g., agonistas de D2, • moduladores da via de ΝΕκβ, v.g., inibidores de IKK, • agentes que podem ser classificados como mucoliticos ou anti-tússicos, • antibióticos, • moduladores das vias de sinalização de citoquinas, tais como inibidores de cinase MAP p38, cinase syk ou cinase JAK, • Inibidores de HDAC (histona-desacetilase) e • inibidores de cinase P13.
De acordo com a presente invenção, é preferível uma combinação dos compostos de fórmula estrutural (1) com: • antagonistas do receptor Hi de histamina, por exemplo, loratidina, desloratidina, fexofenadina e cetirizina, • antagonistas do receptor H4 de histamina, • antagonistas do receptor H2 de histamina, • antagonistas de leucotrieno, incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, em particular Montelukast, • inibidores de fosfodiesterase, tais como ininidores de PDE4 e • inibidores da re-absorção de neurotransmissores, por exemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, ziprasidona.
Os compostos de fórmula estrutural (1) possuem a aptidão para interagir com o receptor H3, apresentando assim bastantes aplicações terapêuticas, conforme a seguir se descreve, devido ao papel importante desempenhado pelo receptor de H3 na fisiologia de todos os mamíferos. De acordo com a presente invenção, os ligandos de H3 pretendem incluir antagonistas, agonistas e agonistas inversos do receptor de H3. Para as indicações preferidas que se pretende tratar de acordo com a invenção, crê-se que os antagonistas de H3 são os mais indicados.
De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula estrutural (1), conforme aqui definido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou seu solvato, para utilização como medicamento.
De acordo com outro aspecto, a invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (1) , ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a formas obtidas a partir destes ou suas composições, para utilização para o tratamento de doenças, distúrbios ou patologias em que o receptor de H3 esteja implicado. Em particular, a presente invenção também diz respeito a compostos de fórmula estrutural (1), ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a formas obtidas a partir destes ou suas composições, utilizáveis para o tratamento de doenças, distúrbios ou patologias seleccionados entre o conjunto constituído por: • doenças do sistema nervoso central: distúrbios no sono, enxaqueca, discinesia, ansiedade provocada por stress, perturbações psicóticas, epilepsia, doenças de deficiências cognitivas, tais como doença de Alzheimer ou deficiência cognitiva suave, depressão, perturbações de humor, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbio de défice de atenção e hiperactividade (ADHD), distúrbios psicóticos, obesidade, tonturas, vertigens, epilepsia, enjoo de movimento, • doenças inflamatórias, 75 • doenças respiratórias (síndrome de dificuldade respiratória em adultos, sindrome de dificuldade respiratória aguda, bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crónica), alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergias, rinite alérgica, rinite virai, rinite não alérgica, rinite perenial e sazonal, congestão nasal e congestão alérgica, • disfunção sexual feminina, incluindo distúrbio do desejo sexual hipoactivo, distúrbio de provocação sexual, distúrbio orgásmico e distúrbio de dor sexual, • disfunção sexual masculina, incluindo distúrbios do desejo masculino, disfunção eréctil masculina, distúrbios orgásmicos masculinos, tais como ejaculação precoce, • disfunções cardíacas, tais como isquemia do miocárdio e arritmia, • doenças do trato gastrointestinal, tais como doença inflamatória do intestino, doença de Crohn e colite ulcerativa, • cancro, • hipotensão, • dor e • patologias da bexiga superactiva.
Os compostos de fórmula estrutural (1) da invenção são particularmente adequados para o tratamento de alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergias, rinite alérgica, rinite virai, rinite não alérgica, rinite perenial e sazonal, congestão nasal e congestão alérgica.
Ainda de acordo com outro aspecto, a invenção também diz respeito à utilização dos compostos de fórmula estrutural (1) , ou aos seus sais farmaceuticamente 76 aceitáveis, a formas obtidas a partir destes ou suas composições, para a produção de um fármaco, como um ligando a H3. Em particular, a presente invenção diz respeito à utilização de compostos de fórmula estrutural (1), ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a formas obtidas a partir destes ou suas composições, para a produção de um fármaco para o tratamento de doenças e/ou patologias mediadas por H3, em particular das doenças e/ou patologias apresentadas antes.
De acordo com outro aspecto, a invenção diz respeito à utilização de um composto de fórmula estrutural (1), ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a formas obtidas a partir destes ou suas composições, para a produção de um medicamento para o tratamento da disfunção sexual feminina, incluindo distúrbio do desejo sexual hipoactivo, distúrbio de provocação sexual, distúrbio orgásmico e distúrbio de dor sexual, ou para o tratamento da disfunção sexual masculina, incluindo distúrbios do desejo masculino, disfunção eréctil masculina, distúrbios orgásmicos masculinos, tais como ejaculação precoce.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de derivados de fenol e de tiofenol.
Glossário AP Cl Arbocel® BINAP BOC lr ionização química à pressão atmosférica agente filtrante 2,2'-Bis-(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo terc-butoxicarbonilo
Largo 77 77 CDI Δ d Δ DCM DIAD DMF DMSO EDCI ESI + ES I~ h HBTU HOAT HOBT HPLC Base de Hunig m/ z min MS NH3 NMM NMR q s STAB t
TBME
Carbonildiimidazol desvio químico Dupleto Calor
Diclorometano
azodicarboxilato de diisopropilo N,N-dimetilformamida Dimetilsulfóxido ver WSCDI ionização por electropulverização de varrimento positivo ionização por electropulverização de varrimento negativo
Horas hexafluorofostato de 0-(lH-benzotriazol-1-il)—N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio l-hidroxi-7-azabenzotriazole 1-hidroxibenzotriazole cromatografia líquida de elevado rendimento Diisopropiletilamina taxa de massa/carga Minutos espectro de massa solução aquosa de amónia 0,88 N-metil-morfolina ressonância magnética nuclear quarteto singuleto triacetoxiboro-hidreto de sódio tripleto éter terc-butil-metílico
78 TBTU tetrafluoroacetato de 2-(lH-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio
Tf trifluorometano-sulfonilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
TLC
TosMIC
WSCDI cromatografia de camada fina isocianeto de tosilmetilo cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Intermediário 1: 4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Adicionou-se lentamente 4-metoxifenilacetonitrilo (10 g, 67,9 mmol) em DMF (50 mL) a uma suspensão de NaH (5,04 g, 150 mmol) em DMF (50 mL) a 0°C, sob uma atmosfera de N2. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se, gota a gota éter bis-(2-cloroetilico) (10,7 g,74,7 mmol) em DMF (100 mL) , ao longo de 80 minutos. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 300 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados com água (2 x 200 mL), com salmoura (200 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com acetato de etilo e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (17,2 g, 100%).
Intermediário 2: 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4- carbonitrilo 79
Adicionou-se tribrometo de boro (1 M em DCM, 262 mL) a uma solução de 4- (4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (14,7 g, 67,9 mmol) em DCM (294 mL), a 0°C e sob uma atmosfera de N2, mantendo a temperatura a um valor inferior a 5°C. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 48 horas. Arrefeceu-se a mistura até -10°C-0°C com gelo fundente-acetona e interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (294 mL) . Deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Separou-se a mistura e extraiu-se a fase aquosa com DCM (3 x 250 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgSCq, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (10,8 g, 78%).
Intermediário 3: 4-(4-Dimetilaminometil-tetra-hidro-piran- 4-il)-fenol
Passo 1 A uma suspensão agitada de LiAlH4 (79 g, 2,08 mol, 5 eq.) em THF (900 mL) , a uma temperatura entre 0°C e 5°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (90 g, 0,414 mol) em THF (900 mL) durante 25 minutos, mantendo a temperatura entre 5°C e 10°C. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se até estar completa. Adicionou-se, gota a gota, hidróxido de sódio (2 N, 850 mL) filtrou-se os sólidos resultantes, lavou-se com THF (2 x 800 mL) e concentrou-se os materiais orgânicos sob uma pressão hipobárica a 40°C. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc 80 (300 mL) e secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 40°C para se obter { [4—(4 — metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-amina com o aspecto de um óleo amarelo claro (92 g, quantitativo).
Passo 2 A uma solução de {[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-amina (60 g, 0,271 mol) em H20 (444 mL) e AcOH (213 mL) acrescentou-se formaldeido (solução a 37% p/p em H20, 408 mL) e arrefeceu-se a mistura até uma temperatura entre 0°C e 5°C. Adicionou-se progressivamente triacetoxiboro-hidreto de sódio (345 g, 1,626 mol, 6 eq.)í mantendo a temperatura inferior a 12°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente até se completar a reacção. Adicionou-se lentamente hidróxido de sódio (2 M, 1000 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (4 x 250 mL) . Secou-se os extractos orgânicos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 30°C para se obter { [4— (4 — metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-dimetilamina com o aspecto de um óleo amarelo (53,5 g, 80%).
Passo 3 A uma suspensão de tiometóxido de sódio (49,2 g, 0,702 mol, 5 eq.) em DMF (140 mL) adicionou-se { [4 — (4 — metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-dimetilamina (35 g, 0,140mol) e aqueceu-se a mistura resultante até 130°C. Depois de se completar, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (525 mL) . Extraiu-se o material resultante com EtOAc (3 x 500 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 81 35°C para se obter 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (intermediário 3) com o aspecto de um sólido amarelo (35,7 g, 108%) que continha DMF e EtOAc residuais.
Intermediário 4: 3-{4-[(dimetilamino)-metil]-tetra-hidro- piran-4-il}-fenol
Passo 1
Adicionou-se lentamente 3-metoxifenilacetonitrilo (10 <3* 67,9 mmol ) em DMF (50 mL) a uma suspensão de NaH (5,04 g, 150 mmol) em DMF ( :50 mL), a 0°C e sob uma atmosfera de n2. Deixou-: se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos.
Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se, gota a gota, éter bis- (2-cloroetílico) (10,7 g, 74,7 mmol) em DMF (100 mL) durante 80 minutos. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (500 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (3 x 50 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com acetato de etilo e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se a mistura impura por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com heptano e aumentando a polaridade até heptano:acetato de etilo (90:10), para se obter 4-(3-metoxifenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (4,1 g, 28%).
Passo 2 82 A uma suspensão agitada de LiAlH4 (3,7 g, 96,7 mmol) em éter dietílico (100 mL), arrefecida até 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-(3-metoxifenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (4,2 g, 19,3 mmol) em éter dietilico (100 mL) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante mais 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura até 10°C e adicionou-se sucessivamente, gota a gota, água, hidróxido de sódio (15% p/v em água, 0,48 mL) e novamente água. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura sobre terra de diatomáceas e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 95/5) para se obter [4 — (3 — metoxifenil)-tetra-hidro-piran-4-il]-metilamina (4 g, 94%).
Passo 3
Preparou-se uma mistura de [4-(3-metoxifenil)-tetra-hidro-piran-4-il]-metilamina (0,51 g, 2,3 mmol), ácido acético (0,535 mL, 9,2 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,974 g, 4,6 mmol), uma solução a 37% de formaldeído em água (0,55 mL) e DCM (40 mL) e agitou-se durante 72 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água. Adicionou-se NaOH concentrado à fase aquosa (pH 12) e extraiu-se a mistura duas vezes com diclorometano. Secou-se os extractos orgânicos sobre
Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter N-{[4-(3-metoxifenil)-tetra-hidro-piran-4-il]-metil}-N,N-dimetilamina com o aspecto de um óleo (0,35 g, 61%).
Passo 4 83 A uma suspensão de tiometóxido de sódio (0,42 g, 6 mmol) em DMF (1,2 mL) adicionou-se N-{[4-(3-metoxifenil)-tetra-hidro-piran-4-il]-metil}-N,N-dimetilamina (0,3 g, 1,2 mmol), aqueceu-se a mistura resultante até 65°C durante 7 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (6 mL). Extraiu-se a mistura com DCM, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,25 g do produto impuro. Aqueceu-se ao refluxo uma mistura do produto impuro e de HBr (3 mL) durante 1 hora. Depois de se arrefecer, adicionou-se água para interromper a reacção, alcalinizou-se a mistura com NaHC03 e extraiu-se com DCM. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (DCM/MeOH (10% de NH3) ) para se obter 3-{4-[(dimetilamino)-metil]-tetra-hidro-piran-4-il}-fenol (0,100 g, 35,5%).
Procedimento A geral para a síntese de cloretos (R-RLG, em que o símbolo RLG representa um cloreto)
Introduz-se amina (1 eq.) num balão de reacção e depois acrescenta-se acetona (3 vol. ou 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (1,5 eq. ou 3 eq.) . Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separou-se as fases e concentrou-se a camada de acetona sob uma pressão hipobárica. Acidificou-se a fase aquosa com uma solução de HC1 2 M até pH 1 ( — 10 vol) . Diluiu-se o concentrado com TBME (30 vol.) e lavou-se com água (15 vol.) . Extraiu-se a fase aquosa com TBME (2 x 15 mL) . Lavou-se as camadas combinadas de TBME com uma solução de HC1 2 M (15 mL) e 84 combinou-se com a primeira fase acidica. Lavou-se as camadas combinadas acidicas com TBME (15 vol.) e alcalinizou-se até pH 14 com uma solução de NaOH 4 M ( — 40 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com TBME (3 x 30 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com TBME (5 vol.) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o cloreto desejado.
Procedimento B geral
piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), cloreto (378 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) , água (17 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol). Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, adicionou-se água (40 mL), extraiu-se com EtOAc (3 x 25 mL) e lavou-se os extractos orgânicos combinados com água (2 x 25 mL). Secou-se os materiais orgânicos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Purificou-se o material impuro por cromatografia através de sílica, eluente (4% de MeOH, 1% de NH3, em DCM) , para se obter os compostos em epígrafe.
Intermediário 5: 1-(3-cloro-propil)-pirrolidina
Preparou-se uma mistura de pirrolidina (10 g, 0,14 mol), acetona (28 mL), uma solução de NaOH 5 M (21 mL) e 1-bromo-3-cloropropano (24,4 g, 0,15 mol) e agitou-se sob uma atmosfera de N2 durante 8 horas. Separou-se a camada 85 orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por destilação sob uma pressão hipobárica (p.e. 90°C/30 mbar) para se obter o composto em epígrafe (11,7 g, 57%) com o aspecto de um óleo incolor.
Exemplo 1:—dimetil-{4-(3-(3-pirr0lidin-l-ilpr0p0xi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetj]
Por reacção de alquilação de 3-[4-(dimetilamino)- metiltetra-hidro-2H-piran-4-ii]-fenol (0,1 g, 0,425 mmol) com 1-(3-cloropropil)-pirrolidina (0,125 g, 0,85 mmol), de acordo com o procedimento B geral, obteve-se o composto desejado após purificação por cromatografia rápida (0,030 g, 20%) • NMR (4 i 0 0 MHz, CDCI3) δ 7 ,27-7,18 (m, 1H) , 6, 92 OO V£> 1 (m , 2H) , 6,75 (dd, 1H) , 4,05 (t, 2H), 3, 8-3, 7 (m, 2H) , 3, 55 (t , 2H) , 2,65 (t, 2H) , , 2,6-2 ,5 (m, 4H) , 2,4 (s, 2H) , 2, 15- 1, 85 (m , 6H) , 2,0 (s, 6H), 1, 85- 1,75 (m, 4H)
Intermediário 6: 1-(3-cloropropil)-2(R),5®-trans-dimetil- pirrolidina
Fez-se reagir 2(R),5(R)-trans-dimetil-pirrolidina (0,75 g, 7,56 mmol), acetona (15 mL, 20 vol.) , uma solução de NaOH 5 M (1,8 mL, 1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (3,57 g, 22,7 mmol, 3 eq.) de acordo com o procedimento A 86 geral para se obter o composto em epígrafe (0,5 g, 38%) com o aspecto de um óleo amarelo.
Exemplo 2; (4-{4-[[3-(2,5-dimetilpirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-dimetilamina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (330 mg, 1,43 mmol), 1-(3-cloro-propil)-2,5-trans-dimetil-pirrolidina (221 mg, 1,26 mmol), DMF (7,6 mL) e K2C03 (790 mg, 5,72 mmol) de acordo com o procedimento B geral. Submeteu-se o material isolado a cromatografia através de sílica, eluente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (180 mg, 34%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4, 08-3,95 (m, 2H) , 3,79-3,70 (m, 2H) , 3,59-3,49 (m, 2H) , 3, 11-3,00 (m, 2H) , 2,77 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 2,40 (s, 2H ), 2,14- -1,81 (m, 8H) , 1,96 (s, 6H) , 1,44-1,31 (m, 2H) , 0, 97 (d, 6H) .
Intermediário 7: 1-(3-cloro-propil)-2-metil-pirrolidina
Fez-se reagir 2-metilpirrolidina (0, 9 g, 10,6 mmol), acetona (18 mL, 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (2,50 mL) e l-bromo-3-cloropropano (5 g, 31,8 mmol, 3eq), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em 87 epígrafe (1 g, 59%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 3: dimetil-(4-{4-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)- propoxi]-fenil}-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-
2-met il-pirrolidina (344 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Submeteu-se o material isolado a cromatografia através de sílica, eluente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (120 mg, 16%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4, 08-3, 96 (m, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3,18 (td, 1 H) , 2,98 (m, 1H) , 2,40 (s, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 2,16-1,62 (m, 10H) , 1,96 (s, 6H) , 1,42 (m, 1H) , 1,09 (d, 3H).
Intermediário_8j_1- (3-cloro-propil) -2, 6-cis-dimetil- piperidina
Passo 1
Fez-se reagir 2,6-cis-dimetil-piperidina (1,0 g, 8,83 mmol), K2C03 (1,52 g, 1,25 eq.) e 3-bromopropanol (6,14 g, 88 44,2 mmol, 4 vol.) a 100°C durante 2 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com DCM (20 mL) e interrompeu-se a reacção com uma solução de HC1 2 M (20 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com DCM (2 x 20 mL) e alcalinizou-se até pH 14 com uma solução de NaOH 2 M ( — 15 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3 x 20 mL). Secou-se as camadas combinadas de DCM sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 1-(propano-1'-ol)-2,6-cis-dimetil-piperidina (1,22 g, 81%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Passo 2
Dissolveu-se 1- (propano-1'-ol)-2,6-cis-dimetil-piperidina (1,22 g, 7,12 mmol) em DCM (24 mL) e arrefeceu-se até 0°C-5°C sob uma atmosfera de N2. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (1,04 mL, 14,25 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução de HC1 2 M (25 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com DCM (25 mL) e alcalinizou-se até pH 14 com uma solução de NaOH 5 M ( — 25 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com TBME (3 x 25 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com TBME e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe (1,26 g, 93%) com o aspecto de um óleo amarelo. 89
Exemplo 4 : (4-{4-[3-(2,6-dimetilpiperidina-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-dimetil-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-2,6-cis-dimetil-piperidina (410 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Submeteu-se o material isolado a cromatografia através de sílica, eluente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (280 mg, 33,9%). ΧΗ NMR (400 MHz , CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6, 85 (d, 2H) , 3, 93 (t, 2H) , 3, 75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2, 95 (t, 2H) , 2,51- -2,36 (m, 2H ) , 2,40 (s, 2H) , 2,14- -2,04 (m , 2H) , 1, 96 (s, 6H) , 1,93-1, 82 (m, 4H) , 1,74-1,51 (m, 3H) , 1,41- -1,21 (m, 3H) , 1, 13 (d, 6H) .
Intermediário 9: 4-(3-cloro-propil)-tiomorfolina
Fez-se reagir tiomorfolina (5 g, 49 mmol), acetona (15 mL, 3 vol.), uma solução de NaOH 5 M (11,8 mL) e l-bromo-3-cloropropano (11,6 g, 73,5 mmol, 1,5 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (8,5 g, 96%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. 90
Exemplo 5 :_dimetil-(4-[4-{3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (1000 mg, 4,25 mmol), 4-(3-cloro-propil)-tiomorfolina (764 mg, 2,13 mmol), DMF (20 mL) e K2C03 (2,34 g, 17 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Submeteu-se o material isolado a cromatografia através de silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (95:5:1), para se obter o composto em epigrafe (320 mg, 20%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3, 99 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2, 79-2, 64 (m, 8H) , 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H) , 2,01- 1, 82 (m, 4H) , 1, 97 (s, 6H) . Exemplo 6: dimetil- _(4_ {4-[3-(1-oxotiomorfolina- -4—il) — propoxi]-fenil}-tetra-hidropiran-4-ilmetil)-amina
Arrefeceu-se dimetil-{4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina (300 mg, 0,792 91 mmol) e TFA (0,99 mL) até 0°C-5°C, adicionou-se ácido trifluoro-peracético (4 M, 0,77 mL) [solução 4 M preparada por adição de 27,5% de H202 (0, 94 mL) a TFA (1,56 mL) ] e agitou-se a mistura de reacção durante seis horas a 0°C-5°C. Diluiu-se a mistura com DCM (6 mL), alcalinizou-se com NaOH (2 M, 8 mL) e extraiu-se com DCM (2 x 20 mL). Secou-se os extractos de DCM sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1), para se obter o composto em epígrafe (200 mg, 61%) com o aspecto de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3,15-3,02 (m, 2H), 2, 93-2,79 (m, 4H) , 2,72 (dt, 2H), 2,64 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H), 2,16-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H).
Exemplo 7: (4-{4-[3-(1,l-dioxo-tiomorfolina-4-il)-propoxil- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-dimetil-amina
Arrefeceu-se dimetil-{4-[4-(3-tiomorfolina-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina (300 mg, 0, 792 mmol) e TFA (0,99 mL) até 0°C a 5°C, adicionou-se ácido trifluoro-peracético (4 M, 0,77 mL) e deixou-se aguecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com DCM (6 mL) , 92 alcalinizou-se com NaOH (2 M, 8 mL) e extraiu-se com DCM (2x20 mL). Secou-se os extractos de DCM sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) para se obter o composto em epígrafe (151 mg, 46%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4, 01 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3,10-2, 97 (m, 8H) , 2,72 (t, 2H), 2,40 (s, 2H) , 2,14-1,82 (m, 6H) , 1, 97 (s, 6H) .
Intermediário 10: 1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-ol
Fez-se reagir 4-hidroxipiperidina (3 g, 30 mmol), acetona (60 mL, 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (7,2 mL) e l-bromo-3-cloropropano (14,2 g, 90 mmol, 3 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (1,5 g, 28%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 8: l-{3-[4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran- 4-il)-fenoxi]-propil}-piperidina-4-ol
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-ol (378 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. 93
Dissolveu-se o material isolado em EtOAc (30 mL), lavou-se com NaOH (2 M, 2 x 20 mL) e com água (25 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C para se obter o composto em epígrafe (411 mg, 51%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 0 0 (t, 2H) , 3,80-3,65 (m, 3H) , 3,55 (td, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,52 (t, 2H), 2,40 (s, 2H) , 2,22 -1,82 (m, 1, 97 (s, 6H) , 1, 66-1,54 (m, 2H), 1,52 (s lr, 1 H) •
Intermediário 11: 1-(3-cloro-propil)-4-metoxi-piperidina
Fez-se reagir 4-metoxi-piperidina (1,5 g, 13 mmol), acetona (30 mL, 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (3,13 mL) e l-bromo-3-cloropropano (6,14 g, 39 mmol, 3 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (1,5 g, 60%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 9: (4-{4-(3-(4-metoxi-piperidina-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-dimetil-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-4-metoxi-piperidina (410 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) de acordo com o procedimento B geral. Submeteu-se o material isolado a cromatografia 94 através de sílica, eluente 95:4:1 (DCM:MeOH:NH3) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (415 mg, 50%). TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4, 00 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3, 34 (s, 3H), 3, 22 (m, 1H) , 2,83- -2,71 (m, 2H) , 2,51 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,23-1,81 (m, 10H) , 1,97 (s, 6H) , 1, 67-1,53 (m, 2H) .
Intermediário 12: 2-[1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-il]- etanol
Fez-se reagir 4-piperidina-etanol (0,9 g, 7,5 mmol), acetona (18 m, 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (1,8 mL) e l-bromo-3-cloropropano (3,54 g, 22,5 mmol, 3 eq.) de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (0,6 g, 37%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja.
Exemplo 10: 2-(l-{3-[4-(4-dimetilaminometiltetra-hidro- piran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperidina-4-il)-etanol
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (288 mg, 1,22 mmol), 2-[1-(3-cloro-propil )-piperidina-4-il]-etanol (252 mg, 1,22 mmol), DMF (8 mL) e K2C03 (674 mg, 4,88 mmol) de acordo com o procedimento B geral. Purificou-se por cromatografia 95 através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1), para se obter o composto em epígrafe (180 mg, 36%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3, 99 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3, 70 (t, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2, 98- -2,88 (m, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2, 14- -1, 82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,75-1,15 (m, 10H).
Intermediário 13: 1-(3-cloro-propil)-4-(2-metoxi-etil}- piperidina
Passo 1
Adicionou-se N-Boc-4-(2-hidroxi-etil)-piperidina (5 g, 21,8 mmol) em THF (25 mL) a uma suspensão de NaH (1,47 g, 43,7 mmol) em THF (75 mL), a 0°C e sob uma atmosfera de N2. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a 0°C e adicionou-se lentamente Mel (2,72 mL, 43,7 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (100 mL) e extraiu-se com DCM (3 x 100 mL) . Secou-se as camadas combinadas de DCM sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Tratou-se o produto de reacção impuro com uma solução de HC1 3 M em EtOH (150 mL) durante 12 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e destilou-se azeotropicamente com tolueno (2 x 150 mL) para se obter cloridrato de 4 — (2 — metoxi-etil)-piperidina (3,5 g, 89%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. 96
Passo 2
Fez-se reagir cloridrato de 4-(2-metoxi-etil) -piperidina (1,5 g, 8,4 mmol), acetona (30 mL, 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (6,03 mL, 3,6 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (3,96 g, 25,1 mmol, 3 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (1,6 g, 88%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 11: [4-(4—{3—[4-(2-metoxi-etil)-piperidina-l-il]- propoxi}-fenil)-tetra-hidro-piran-4-ilmetil]-dimetil-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-4-(2-metoxi-etil)-piperidina (466 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1), para se obter o composto em epígrafe (409 mg, 46%) com o aspecto de um óleo amarelo. ΤΗ NMR (41 00 MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H) , 6, 86 (d, 2H) 3, 99 (t, 2H) , 3, 7 5 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3, 41 (t, 2H) 3, 33 (s, 3H) , 2 ,97-2, 8 6 (m, 2H) , 2,49 (t, 2 H) , 2,40 (s 2H) , 2,15 -1,78 (m, 8H) , 1,97 (s, 6H) , 1, 74-1, 17 (m , 7H) e 97
Intermediário 14: amida do ácido 1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-carboxílico
Fez-se reagir amida do ácido piperidina-4-carboxílico (0,5 g, 3,90 mmol), acetona (l,5ml, 3vol), uma solução de NaOH 5 M (1,20 mL, 1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (0,50 mL, 5,04 mmol, 1 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (0,16 g, 20%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 12: amida do ácido l-{3-[4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperidina-4-carboxilico
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), amida do ácido l—(3— cloro-propil)-piperidina-4-carboxílico (436 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Submeteu-se o material isolado a cromatografia através de sílica, eluente 95:4:1 (DCM: MeOH: NH3) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (175 mg, 20%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 5,44 (s lr, 1H), 5,25 (s lr, 1H) , 4,00 (t, 2H) , 3,75 (dt, 98 2Η) , 3,55 (td, 2H) , 3, 03-2, 93 (m, 2H) , 2,51 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H), 2,22-1,66 (m, 13H), 1,97 (s, 6H).
Intermediário 15: éster etílico do ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazina-l-carboxílico
Fez-se reagir éster etílico do ácido piperazina-l-carboxílico (3,0 g, 18,9 mmol) , K2C03 (2,8 g, 1,1 eq.), DMF (30ml, 10 vol.) e l-bromo-3-cloropropano (1,8 mL, 18,9 mmol, 1 eq.), à temperatura ambiente de um dia para o outro. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (100 mL) e extraiu-se com DCM (3 x 50 mL). Secou-se os extractos combinados de DCM sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (3,1 g, 70%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 13: éster etílico do ácido {3—[4—(4— dimetilaminometiltetra-hidropiran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperazina-l-carboxílico
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), éster etílico do ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazina-l-carboxílico (499 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Purificou-se por 99 cromatografia através de sílica, eluente (10% de MeOH em DCM), para se obter o composto em epígrafe (276 mg, 26%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,14 (q, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3, 60-3, 42 (m, 6H) , 2,54 (t, 2H) , 2, 47-2,36 (m, 4H) , 2,40 (s, 2H) , 2,16- 1,82 (m, 6H) , 1,97 (s, 6H) , 1,26 (t, 3H) .
Intermediário 16: (3-cloro-propil)-dietil-amina
Fez-se reagir dietil-amina (7,27 mL, 70 mmol), acetona (15 mL, 3 vol.), uma solução de NaOH 5 M (16,8 mL, 1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (16,5 g, 105 mmol, 1,5 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (6,2 g, 59%) com o aspecto de um óleo incolor.
Exemplo 14: (3-[4-(4-dimetilaminometiltetra-hidropiran-4- il)-fenoxi]-propil}-dietil-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), (3-cloro-propil)-dietil-amina (319 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente (3% de EtOH:l% de NH3 em DCM), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido amarelo pálido (160 mg, 22%). 100 ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 0 0 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2, 61 (t, 2H) , 2,54 6H) , (q, 4H) , 2,40 (S, 2H) , 1,02 (t, 6H) . CM OD \—1 1 LO \—1 CM (m, 6H) , 1, 97 (s,
Intermediário 17: 2-[(3-cloro-propil)-etil-amino]-etanol
Fez-se reagir 2-etilamino-etanol (6,2 g, 70 mmol), acetona (18 mL, 3 vol.), uma solução de NaOH 5 M (16,8 mL, 1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (16,5 g, 105 mmol, 1,5 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (4,5 g, 39%) com o aspecto de um óleo incolor.
Exemplo 15: 2-({3-[4-(4-dimetilaminometiltetra-hidropiran-4-il)-fenoxi]—propil}-etilamino)-etanol
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 2-[(3-cloro-propil)-etil-amino]-etanol (353 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Submeteu-se o material isolado a cromatografia através de sílica, eluente 95:4:1 (DCM:MeOH:NH3) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (150 mg, 19%). 101 ΤΗ NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,21 (d, 2Η) , 6,86 (d, 2Η) , 4,00 (t, 2Η) , 3,75 (dt, 2Η) , 3, 60-3,49 (m, 4Η) , 2,68 (t, 2Η) , 2,62 (t, 2Η) , 2,59 (q, 2Η) , 2,40 (s, 2Η) , 2,14-1,82 (m, 6Η) , 1,97 (s, 6Η) , 1,62 (s lr, 1 Η), 1,03 (t, 3Η) .
Intermediário 18: (3-cloro-propil)-isopropil-metil-amina
Fez-se reagir isopropilmetilamina (4 g, 56 mmol), acetona (12 mL, 3 vol.) , uma solução de NaOH 5 M (13,44 mL, 1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (13,22 g, 84 mmol, 1,5 eq.) , de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (4,8 g, 66%) com o aspecto de um óleo incolor.
Exemplo 16: {3-[4-(4-dimetilaminometiltetra-hidropiran-4- il)-fenoxi]-propil}-isopropilmetilamina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), (3-cloro-propil)-isopropil-metil-amina (318 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,18 g, 8,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:3:1), para se obter o composto em epígrafe (200 mg, 43%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2,83 (sep, 1H) , 102 2,55 (t, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,14-2,05 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,00 (d, 6H).
Intermediário 19: 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina
Fez-se reagir pirrolidina (10,4 g, 0,15mol), acetona (200 mL) , uma solução de NaOH 5 M (35 mL) e l-bromo-2-cloroetano (62,9 g, 0,44 mol), de acordo com o procedimento A geral. Purificou-se a mistura impura por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com acetato de etilo, para se obter o composto em epígrafe (2,0 g, 10%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 17: dimetil-{4-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina
Durante 30 minutos, aqueceu-se a 130°C 4—(4— dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (389 mg, 1,65 mmol), 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (210 mg, 1,57 mmol), DMF (4,5 mL) e K2CO3 (885 g, 6,40 mmol). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente; adicionou-se água (9 mL) e extraiu-se a mistura com EtOAc (3 x 4,5 mL) . Lavou-se a fase orgânica com salmoura (10 mL) , com uma solução de NaOH (2 M, 10 mL) e com água (10 mL). Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com 103 DCM:MeOH:NH3 (98:1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (150 mg, 27%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 4,10 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2,89 (t, 2H) , 2, 67-2,58 (m, 4H) , 2,40 (s, 2H) , 2,13-2,05 (m, 2H) , 1,97 (s, 6H), 1,88 (ddd, 2H), 1,84-1,77 (m, 4H).
Intermediário 20: 1-(3-cloro-2-metil-propil)-pirrolidina
Fez-se reagir pirrolidina (3,0 g, 42 mmol), acetona (60 mL), uma solução de NaOH 5 M (10 mL) e l-bromo-3-cloro-2-metil-propano (21,7 g, 0,13 mol), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (3,9 g, 58%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo_18:_dimetil-{ 4- [4- (2-metil-3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (0,91 g, 3,87 mmol), 1-(3-cloro-2-metil-propil)-pirrolidina (500 mg, 3,10 mmol), DMF (5 mL) e K2C03 (2,14 g, 15,50 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de sílica, 104 efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1), para se obter o composto em epígrafe (464 mg, 42%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,00 (dd, 1H) , 3, 80-3,70 (m, 3H) , 3,55 (td, 2H) , 2,59-2,43 (m, 5H) , 2,40 (s, 2H) , 2,33 (dd, 1H) , 2,21-2,04 (m, 3H) , 1.97 (s, 6H) , 1,88 (ddd, 2H) , 1,82-1,70 (m, 4H) , 1,08 (d, 3H) .
Intermediário 21: éster l-isopropil-piperidina-4-ilico do ácido metano-sulfónico
Passo 1
De um dia para o outro, manteve-se ao refluxo 4-hidroxipiperidina (2,13 g, 21,1 mmol), Κ3003 (5,83 g, 2 eq.), 2-bromopropano (11,2 g, 91 mmol, 4,3 eq.) e MeOH (21,3 mL). Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção com uma solução de HC1 2 M (40 mL) e extraiu-se com TBME (40 mL). Alcalinizou-se a fase aquosa até pH 14 com uma solução de NaOH 2 M e extraiu-se com DCM (9 x 50 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter l-isopropil-4-hidroxipiperidina (2,41 g, 80%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Passo 2
Arrefeceu-se l-isopropil-4-hidroxipiperidina (1 g, 6.98 mmol), DCM (10 mL) e trietilamina (1,08 mL, 7,68 mmol) até 0°C-5°C e adicionou-se, gota a gota, cloreto de mesilo (0,54 mL, 6,98 mmol) sob uma atmosfera de N2. Deixou-se 105 aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução saturada de NaHC03 (20 mL) e extraiu-se a fase aquosa com DCM (2x5 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (1,55 g, 100%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 19: {4-[4-(l-isopropilpiperidina-4-iloxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-dimetil-amina
Adicionou-se 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (532 mg, 2,26 mmol) em DMF (2 mL) a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) , à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e adicionou-se lentamente uma solução de éster l-isopropil-piperidina-4-ίlico do ácido metano-sulfónico (400 mg, 1,81 mmol) em DMF (1,3 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção até 75°C e agitou-se durante 6 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e diluiu-se com TBME (20 mL) , 106 com água (10 mL) e com uma solução de NaOH 5 M (10 mL) . Lavou-se a camada orgânica com NaOH 2,5 M (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto de reacção impuro por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco cristalino (113 mg, 17%). ΧΗ NMR (400 MHz , CDCI3) δ 7,20 (d, 2H) , 6, . 87 (d, 2H) 4,27 (m, 1H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2, , 85- -2, 68 (m 3H) , 2,45-2, 32 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,14- -1, 94 (m, 4H) 1,96 (s, 6H) , 1, 93-1,75 (m, 4H) , 1,06 (d, 6H) .
Intermediário 22: éster l-ciclopentil-piperidina-4-ílico do ácido metano-sulfónico
Passo 1
De um dia para o outro, manteve-se ao refluxo 4-hidroxipiperidina (2,08 g, 21,2 mmol), K2C03 (5,86 g, 2 eq.), brometo de ciclopentilo (11,51 g, 77,6 mmol, 3,7 eq.) e MeOH (20,8 mL) . Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, interrompeu-se a reacção com uma solução de HC1 2 M (40 mL) e extraiu-se com TBME (40 mL). Alcalinizou-se a fase aquosa até pH 14 com uma solução de NaOH 2 M e extraiu-se com DCM (4 x 50 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter l-ciclopentil-4-hidroxipiperidina (2,55 g, 71%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. 107
Passo 2
Arrefeceu-se 1-ciclopentil-4-hidroxipiperidina (1 g, 5,91 mmol), DCM (10 mL) e trietilamina (0,91 mL, 6,5 mmol) até 0°C-5°C e adicionou-se, gota a gota, cloreto de mesilo (0,46 mL, 5,91 mmol) sob uma atmosfera de N2. Deixou-se aguecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução saturada NaHCCh (20 mL) e extraiu-se a fase aguosa com DCM (2x5 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgSCg, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (1,38 g, 95%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 20: {4-[4-(l-ciclopentilpiperidina-4-iloxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-dimetilamina
Adicionou-se 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (487 mg, 2,07 mmol) em DMF (2 mL) a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) , à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2. Agitou-se a mistura de 108 reacção durante 1 hora e adicionou-se lentamente uma solução de éster 1-ciclopentil-piperidina-4-ίlico do ácido metano-sulfónico (409 mg, 1,65 mmol) em DMF (1,5 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção até 75°C e agitou-se durante 6 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e diluiu-se com TBME (20 mL) , com água (10 mL) e com uma solução de NaOH 5 M (10 mL) . Lavou-se a camada orgânica com NaOH 2,5 M (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL), secou-se sobre MgSCq, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto de reacção impuro por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (78 mg, 12 %) · NMR (4 00 MHz ;, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H) , 6, 87 (d, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 3, 75 (dt, 2H) , r 3,55 (td, 2H) , 2, 89-2, 76 (m, 2H) , 2,52 (p, 1H ) , 2,40 (s, 2H) , 2,37-: 2,25 (m, 2H), 2,14- 1, 94 (m, 4H) , 1, 96 (s, 6H), 1,93-1,77 (m, 6H) , 1,76-1,34 (m, 6H) .
Exemplo 21: {3-[4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenoxi]-propil}-isopropil-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (730 mg, 3,10 mmol), 3-cloro-l-bromo- 109 propano (980 mg, 6,20 mmol) , DMF (10 mL) e K2C03 (1,72 g, 12,40 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH (20:1) para se obter uma mistura de éter de bromo-e cloro-fenoxi (250 mg) , a qual foi utilizada no passo subsequente. Manteve-se ao refluxo a mistura (250 mg) com isopropil-amina (34°C) (10 mL, 40 vol.) durante 7 dias.
Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre NaOH 2 M (10 mL) e DCM (10 mL). Extraiu-se a fase aquosa com DCM (3 x 10 mL). Secou-se as camadas combinadas de DCM sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (95:5:0) aumentando gradualmente para DCM:MeOH:NH3 (90:9:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (180 mg, 17% nos dois passos). 2H NMR (4( D0 MH z, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , OO OO (d, 2H) , 4, 03 (t , 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,59-3 , 50 (m, 2H) , 2,89- -2,76 (m, 3H) , 2,40 (s, 2H) , 2,15- 2,05 ( m, 2H) , 2,03 -1, 93 (m, 2H) , 1, 9 6 (s, 6H) , 1,88 (ddd, 2H) , 1,4 : 9 (S lr, 1H) , 1,07 (d, 6H) .
Exemplo 22: dimetil-{4-[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina
110
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (1,5 g, 6,38 mmol), l-bromo-4-clorobutano (1,5 mL, 12,77 mmol), DMF (20 mL) e K2C03 (3,5 g, 25,53 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Purificou-se uma fracção do produto impuro (900mg) por cromatografia através de dióxido de alumínio, eluente acetato de etilo:heptano (12:88), para se obter uma mistura de éter de bromo- e de cloro-fenoxi (220 mg) , a qual se utilizou no passo subsequente. Manteve-se ao refluxo a mistura purificada (220 mg, 0,68 mmol) e pirrolidina (0,17 mL, 2,03 mmol) em EtOH (3 mL, 15 vol.), de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre NaOH 2 M (10 mL) e acetato de etilo (10 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3x5 mL). Lavou-se as camadas combinadas de acetato de etilo com salmoura (3x5 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com acetato de etilo e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente 95:3:2 (DCM:MeOH:NH3) , e depois com uma segunda coluna, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (96,5:3:0,5), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (134 mg, 55%) . ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3, 97 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,59-3,50 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 6H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14- -2,05 (m, 2H) , 1,96 (s, 6H) , 1, 92- -1, 65 (m, 10H) . 111
Procedimento C geral 111
Misturou-se 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (1 eq.), álcool (R-OH) (0,8 eq.) e PPh3 (1 eq.) em THF (lOvol) e arrefeceu-se até 0°C, sob uma atmosfera de N2. Adicionou-se lentamente DIAD (1 eq.) em THF (10 vol.) à mistura de reacção e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução de HC1 2 M (10 vol.) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 10 vol.). Alcalinizou-se a fase aquosa até pH 14 com NaOH (—30 vol.) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 10 vol.). Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Purificou-se o material impuro por cromatografia através de sílica, eluente (10% de MeOH em DCM), para se obter o composto em epígrafes.
Intermediário 23: 2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il-propano-l-ol
Aqueceu-se a 90°C pirrolidina (1,82 g, 25 mmol), K2CO3 (3,0 g, 1,04 eq.), 3-bromo-2,2-dimetil-propano-l-ol (8,45 g, 50 mmol, 2 eq.), de um dia para o outro. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e interrompeu-se a reacção com uma solução de HC1 2 M (50 mL) e extraiu-se com TBME (3 x 50 mL) . Alcalinizou-se a fase aquosa até pH 14 com uma solução de NaOH 2 M e extraiu-se 112 com D CM (3 x 50 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (1,03 g, 26%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido.
Exemplo 23: {4-[4-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-dimetil-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (0,28 g, 1,19 mmol), 2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-il-propano-l-ol (0,15 g, 0,96 mmol), PPh3 (0,31 g, 1,19 mmol), THF (3 mL) e DIAD (0,24 mL, 1,19 mmol), de acordo com o procedimento C geral. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para se obter o composto em epígrafe (85 mg, 24%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. ΤΗ NMR (40 0 MHz CDC13) 57,23 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) 3, 84- -3, 69 (m, 4H) , 3,69-3,54 (m, 2H) , 2, 67- -2,56 (m, 4H) 2,50 (s, 2H) , 2,44 (s, 2H), 2,18- -2,08 (m, 2H), 2,01 (S 6H) , 1, 92 (ddd, 2H) , 1,79-1,67 (m, 4H) , 1,04 (s, 6H) .
Intermediário 24: 4-pirrolidin-l-il-butano-2-ol
Misturou-se pirrolidina (2 mL, 24 mmol), THF (20 mL) e metil-vinil-cetona (2,5 mL, 31 mmol) e agitou-se de um dia 113 para o outro. Adicionou-se NaBH4 (1,17 g, 31 mmol) à mistura de reacção e agitou-se durante 3 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (20 mL) e extraiu-se com TBME (2 x 20 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com TBME e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (94:5:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (1,3 g, 38%) .
Exemplo_24 :_dimetil-{4- [4- (l-metil-3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (1,03 g, 4,40 mmol), 4-pirrolidin-l-il-butano-2-ol (0,5 g, 3,50 mmol), PPh3 (1,15 g, 4,40 mmol), THF (10 mL) e DIAD (0,86 mL, 4,40 mmol), de acordo com o procedimento C geral. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa, efectuando a eluição com um gradiente de acetonitrilo/água/0,1% de TFA, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (125 mg, 10%). 2h NMR (400 MH z, CDC13) δ 7,19 (d, 2H) , Oh > OO Oh (d, 2H) , 4,43 (m , 1H), 3,75 (dt, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H) , 2, 67- -2,46 (m, 6H) , 2,40 (s, 2H) , 2,14-2,04 (m, 2H) , 1, 97 (s, 6H) , 1, 93-1,73 (m, 8H) , 1,31 (d, 3H) . 114
Intermediário 25: 3-pirrolidin-l-il-butano-l-ol
Manteve-se ao refluxo pirrolidina (28,15 g, 0,4 mol) , tolueno (200 mL), p-TsOH catalítico (200 mg) e acetoacetato de etilo (20 g, 0,15 mol), num sifão, sob uma atmosfera de N2 durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se NaBH4 (3,1 g, 82 mmol) em MeOH (50 mL) e arrefeceu-se até 0°C-5°C. Adicionou-se uma porção da mistura de reacção impura anterior (5 g, 27 mmol) em MeOH (25 mL) à mistura de reacção e agitou-se durante 72 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa de NaOH (1% p/p, 50 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Extraiu-se a fase aquosa com TBME (3 x 50 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com TBME e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter uma mistura do composto em epígrafe, do éster etilico do ácido 3-pirrolidin-l-il-butanóico e TBME residual (3,5 g) . Adicionou-se a mistura (3,5 g) em THF (20 mL) a uma solução de LíA1H4 (1 M em THF, 33,5 mL, 33,5 mmol) a 0°C-5°C e sob uma atmosfera de N2. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa de NaOH (1% p/p, 50 mL) a 0°C-5°C, filtrou-se e lavou-se com THF (3 x 20 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com THF e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (2 g, 73%). 115
Exemplo_25 :_dimetil-{ 4- [4- (3-pirrolidin-l-il-butoxi) - fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (925 mg, 3,93 mmol), 3-pirrolidin-l-il-butano-l-ol (450 mg, 3,14 mmol), PPh3 (1,03 g, 3,93 mmol), THF (9 mL) e DIAD (0,77 mL, 3,93 mmol), de acordo com o procedimento C geral. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (99,5:0,5), para se obter o composto em epígrafe (268 mg, 24%) com o aspecto de um óleo incolor. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,11-3,97 (m, 2H) , 3, 75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2,66-2,52 (m, 5H), 2,40 (s, 2H) , 2,19-2,05 (m, 3H) , 1,96 (s, 6H) , 1,93-1,70 (m, 7H) , 1,16 (d, 3H). Exemplo 26: Dimetil- (4—{4—[2—(l-metilpirrolidina-2-il)- etoxi]-fenil}-tetra-hidropiran-4-ilmetil)-amina 116 Ο
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (405 mg, 1,72 mmol), 2-(l-metil-pirrolidina-2-il)-etanol (178 mg, 1,38 mmol), PPh3 (451 mg, 1,72 mmol), THF (8 mL) e DIAD (348 mg, 1,72 mmol), de acordo com o procedimento C geral. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia através de dióxido de alumínio, efectuando a eluição com acetato de etilo:heptano (50:50), para se obter o composto em epígrafe (130 mg, 27%) com o aspecto de um óleo incolor. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4, 09-3, 95 (m, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 3,09 (m, 1H) , 2,40 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2,30-1, 99 (m, 6H) , 1,96 (s, 6H), 1, 93-1, 63 (m, 6H) .
Exemplo 27: 4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra- hidro-pirano-4-carbonitrilo O.
CN
Fez-se reagir 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (2 g, 9,86 mmol), 1-(3-cloro-propil)- 117 pirrolidina (2,33 g, 15,78 mmol), DMF (40 mL) e K2C03 (5,45
g, 39,44 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Diluiu-se o produto de reacção impuro com uma solução de HC1 2 M (200 mL) e lavou-se com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Alcalinizou-se a fase aquosa até pH 14 com NaOH 2 M (200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 50 mL) .
Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com acetato de etilo e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido branco. Misturou-se o sólido em TBME (15 mL) e heptano (15 mL) , filtrou-se, lavou-se com heptano (8 mL) e secou-se num filtro durante 2 horas para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (1,6 g, 53%) . 2Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43 (d, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 4,08-3, 94 (m, 4H) , 3,64 (dt, 2H) , 2,57-2, 47 (m, 2H) , 2,46-2,36 (m, 4H) , 2,12-1,94 (m, 4H) , 1,87 (p, 2H) , 1,73- 1, 62 (m, 4H) .
Em alternativa, é possível preparar o 4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo pelos seguintes passos.
Passo 1
Dissolveu-se 4-hidroxibenzilcianeto (20 g, 0,15 mol) em DMF (500 mL) , depois adicionou-se K2C03 (41,4 g, 0,3 mol) e Nal (7,8 g, 0,052 mol) e acrescentou-se, gota a gota, cloreto de 3-(1-pirrolidina)-propilo (26,5 g, 0,18 mol) a 60°C. Manteve-se sob aquecimento a 90 °C durante 3 horas e depois aqueceu-se a mistura de um dia para o outro a 60°C. Adicionou-se novamente cloreto de 3-(l-pirrolidina)-propilo (10 g, 0,067 mol), uma vez que a reacção não estava completa, e manteve-se sob aquecimento 118 durante mais 6 horas. Concentrou-se a mistura de reacção e retomou-se em EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com água e depois com salmoura. Purificou-se [ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-acetonitrilo impuro numa coluna através de gel de sílica com DCM/MeOH 9,5/0,5. Rendimento: 25,5 g (70%) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,77 (m, 4H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,50 (m, 4H) ; 2,59 (t, 2H) ; 3,66 (s, 2H) ; 4,00 (t, 2H) ; 6,87 (d, 2H); 7,19(d, 2H).
Passo 2
Colocou-se em suspensão NaH (14, 6 g, 0, 61 mol) em DMF (100 mL). Dissolveu-se [4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-acetonitrilo (25,5 g, 0,10 mol) em DMF (100 mL) e adicionou-se, gota a gota, à suspensão arrefecida com gelo de NaH. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois adicionou-se, gota a gota, éter 2-bromoetílico (36,2 g, 0,16 mol) em DMF (200 mL), em condições de arrefecimento com gelo. Verteu-se a mistura de reacção sobre água arrefecida com gelo. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água, secou-se e lavou-se o sólido resultante com 5% de EtOAc em hexano para se obter o composto em epígrafe (22 g, 67%).
Exemplo 28: dicloridrato de {4-[4-(3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina 119
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (1,81 g, 47,7 mmol, 5eq) em Et20/DCM (1:1, 30 mL) , a 0°C-5°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (3 g, 9,55 mmol) em Et20/DCM (1:1, 30 mL) ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura entre 5°C e 10°C. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se até estar completa. Adicionou-se, gota a gota, hidróxido de sódio (2 N, 15 mL) , filtrou-se os sólidos resultantes, lavou-se com Et20/DCM (1:1, 6 x 50 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 40°C. Dissolveu-se uma porção do produto impuro da reacção anterior (0,5 g, 1,57 mmol) em dioxano (5 mL) e adicionou-se HC1 4 M (1,18 mL) , sob uma atmosfera de N2. Agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas, filtrou-se sob uma manta de N2 (higroscópica), lavou-se com TBME e secou-se num forno a 40°C para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (0,5 g, 81 %) . ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (s lr 00 s* \—1 , 00 (s Ir, 3H) , 7, 33 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 00 o (t, 2H), 3, 76- 3, 63 (m, 2H ), 3,60-3,46 CNI 3,45- -3, 18 (m, 4H) , 3, 07- 2, 87 (m, 4H) , 2,25-1,77 (m, 10H). 120
Exemplo_29:_dimetil-{4- (4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) - fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina
A uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (2,5 g, 7,86 mmol), ácido acético (6 mL) e água (12,5 mL) adicionou-se formaldeido (11,5 mL) e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se progressivamente STAB (10 g, 4,72 mmol) e agitou-se durante uma hora. Adicionou-se lentamente hidróxido de sódio (2 M, 100 mL) para se obter um pH de 9. Extraiu-se a mistura resultante com DCM (3x100 mL), secou-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Purificou-se a mistura impura por cromatografia em coluna através de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (95:4:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (1,09 g, 40%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 2,56 (s lr, 4H) , 2,40 (s, 2H) , 2,15-1,74 (m, 10H) , 1,97 (s, 6H) .
Exemplo 30: 4-[4-(3-piperidina-l-il-propoxi)-fenil]-tetra- hidro-pirano-4-carbonitrilo 121
Preparou-se uma mistura de 4-(4-hidroxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (1,0 g, 5 mmol), 1— (3 — cloropropil)-piperidina (1,2 g, 7,5 mmol), obtida de acordo com o procedimento descrito na patente de invenção n° DD 60557, carbonato de césio (2,4 g, 7,5 mmol), Kl (1,2 g, 7,5 mmol) em DMF (50 mL) e aqueceu-se até 70°C de um dia para o outro. Depois de se remover a DMF sob pressão reduzida, extinguiu-se o residuo com água e extraiu-se com DCM. Secou-se as fases orgânicas sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (50 g de gel de sílica, DCM/MeOH) para se obter o composto em epígrafe (1,45 g, 88%).
Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 2 M em diclorometano e deixou-se cristalizar em éter. NMR ( 500 MHz, CDC13 ) δ 12, 14 (s lr ", 1 H), 7,32 (d, 2H) , 6, 83 (d, , 2H), 4 ,07-3, 97 (m, 4H) , 3, 85-3,78 (m, 2H) , 3, 57· -3, 48 (m, 2H) , 3 ,14-3, 07 (m, 2H) , 2, 67-2,56 (m, 2H) , 2,45· -2, 36 (m, 2H) , 2 ,32-2, 19 (m, 2H) , 2, 06-1,92 (m, 4H) , 1, 90· -í, 75 (m, 4H), 1, 43-1,32 (m, 1H). Exemplo 31: dicloridrato de (4- [4 -(3-piperidina-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina 122
Preparou-se uma mistura de 4-[4-(3-piperidina-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (1,45 g, 4,4 mmol), isopropanol (12 mL), HC1 concentrado (350 pL) e Pt02 (115 mg) , agitou-se e submeteu-se a hidrogenação a 50°C de um dia para o outro à pressão atmosférica. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de DCM/MeOH e lavou-se com NaOH (1 M) . Secou-se as camadas orgânicas sobre Na2S04, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia rápida (10 g de gel de sílica, DCM/MeOH (10% de NH3) ) para se obter o composto em epígrafe como uma base livre (0, 650 g, 44,5%) . Converteu-se então este material no sal dicloridrato. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-D6 ) δ O \—1 66 (s lr , 1H), 7, 74 (s lr, 3H) , 7,32 (d, 2H) , 6, 97 (d, 2H ), 4,07 (t, 2H) , 3, 73- 3, 65 (m, 2H), 3,47-3,28 (m, 4H) , 3, 18-3,10 (m, 2H) , 2, 98- 2, 81 (m, 4H), 2,25-2,16 (m, 2H) , 2, 14-2,06 (m, 2H) , 1, 90- 1, 67 (m, 7H) , 1,44-1,31 (m, 1H).
Exemplo 32: dicloridrato de dimetil-{4-[4-(3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il}-metilamina 123
A dicloridrato de {4-[4-(3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (0,50 g, 1,5 mmol) adicionou-se 1,5 mL de formaldeido (solução a 37% p/p em H20) . Adicionou-se 1,9 mL de ácido fórmico e aqueceu-se a mistura até 100°C durante 1,5 horas. Depois de se arrefecer, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com éter. Adicionou-se NaOH à fase aquosa e extraiu-se a mistura 3 vezes com éter. Lavou-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (25 g de gel de sílica, DCM/MeOH/10% de NH3) . Converteu-se então este material no sal dicloridrato. ΤΗ NMR (400 MHz, DMS0-D5) δ 10,63 (s lr, 1H) , 9,73 (s lr, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 6,99 (d, r 2H) , 4,11-4,03 (t, 2H) 3,76-3,67 (m, 2H) , 3,47-3,29 (m , VH) , 3,19-3,11 (m, 2H) 2,92-2,81 (m, 2H) , 2,41-2,35 (m , 5H) , 2,32-2,16 (m, 4H) 1,95-1,66 (m, 7H) , 1,45-1,32 (m, 1H) .
Intermediário 26: 1-(4-hidroxifenil)-ciclo-hexano-carbonitrilo A uma solução de 1-(4-metoxifenil)-ciclo-hexano-carbonitrilo (2 g, 9,29 mmol) em DCM (40 mL) , a 0°C e sob uma atmosfera de N2, adicionou-se, gota a gota, BBr3 (2, 63 mL, 27,87 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até 124 à temperatura ambiente e agitou-se durante 48 horas. Agitou-se a mistura durante 3 horas a 0°C e interrompeu-se a reacção com água (30 mL). Separou-se a mistura e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e depois com água. Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia em coluna através de sílica gel, efectuando a eluição com DCM:acetona (97:3), para se obter o composto em epígrafe (1,71 g, 91%).
Exemplo 33: 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo- hexanocarbonitrilo
Aqueceu-se a 50°C 1-(4-hidroxifenil)-ciclo-hexano-carbonitrilo (1,70 g, 8,45 mmol), 1-(3-cloro-propil)-pirrolidina (1,87 g, 12,67 mmol), acetona (50 mL) , iodeto de sódio (0,444 g, 2,96 mmol) e K2C03 (5, 45 g, 39,44 mmol) de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente, retomou-se o produto impuro em DCM, lavou-se com NaOH 0,5 N, extraiu-se com uma solução de HC1 0,5 N e lavou-se com DCM. Alcalinizou-se a camada aquosa com NaOH 0,5 N e extraiu-se com DCM. Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se, lavou-se com DCM e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido amarelado. Misturou-se o sólido em éter, filtrou-se, lavou-se com éter 125 para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (1,34 g, 51%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 2,44 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1, 84-1,58 (m, 12H) .
Exemplo 34: N-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- ciclo-hexil}-metil)-N,N-dimetilamina
Passo 1 A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,607 g, 16 mmol) em éter dietílico (15 mL), arrefecida a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (1 g, 3,2 mmol) em éter dietílico (10 mL) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante mais 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura até 0 C e adicionou-se sucessivamente, gota a gota, água (1,38 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (1,38 mL) e novamente água (5,52 mL). Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura sobre terra de diatomáceas e concentrou-se. Utilizou-se a {1—[4— (3 — pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metilamina 126 impura (0,961 g, 95%) no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2 A {1-(4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo- hexil}-metilamina (0,96 g, 3 mmol) adicionou-se ácido fórmico (5 mL) e depois formaldeido (solução a 37% p/p em H20, 0,915 mL, 33 mmol). Manteve-se ao refluxo a mistura durante 3 horas e deixou-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se então com DCM, alcalinizou-se até pH 12 com uma solução aquosa de NaOH e extraiu-se a mistura com DCM. Secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia em coluna através de sílica gel, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 99:0:1 até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe (0,447 g, 43%) com o aspecto de um óleo. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 3,94 (t, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 2,22 (m, 2H) , 2, 06-1,86 (m, 10H) , 1,72 (m, 4H) , 1,58-1,19 (m, 8H) .
Intermediário 27: 4-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído
Passo 1
Preparou-se uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (20 g, 0,0636 mol) em ácido clorídrico concentrado (200 mL, 10 vol.), aqueceu-se e agitou-se ao refluxo durante 16 horas, período esse ao fim do qual a análise por LC/LCMS revelou 127 que a reacção tinha parado com uma conversão de 85% a 90%. Evaporou-se a solução até à secura sob uma pressão hipobárica, destilou-se azeotropicamente com metanol (200 mL, 20 vol.) e tolueno (2 x 200 mL, 2 x 20 vol.) para se obter o ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico com o aspecto de um sólido bege, o qual foi utilizado directamente (não foram registados dados de NMR).
Passo 2
Agitou-se uma suspensão de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (23,5 g, 0,0636 mol) em metanol (235 mL, 10 vol.) e arrefeceu-se até 0°C-5°C, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (9,3 mL, 0,1272 mol, 0,40 vol.) ao longo de 20 minutos, mantendo a uma temperatura compreendida entre -5°C e +5°C. Aqueceu-se então a pasta resultante e agitou-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas, período esse ao fim do qual a análise por LC revelou 1,4% em área de ácido restante. Evaporou-se a solução até à secura sob uma pressão hipobárica e a 40°C para se obter uma pasta castanha. Dissolveu-se a pasta em acetato de etilo (118 mL, 5 vol.) e água (235 mL, 10 vol.) e separou-se as camadas. Lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo (118 mL, 5 vol.) e alcalinizou-se até pH 11 com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (118 mL, 5 vol.). Extraiu-se o produto em diclorometano (3 x 118 mL, 3x 5 vol.), secou-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio (23 g) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 40°C para se obter 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro- 128 2H-pirano-4-carboxilato de metilo (21,7 g, 98% a partir do nitrilo) com o aspecto de um sólido creme.
Passo 3
Introduziu-se rapidamente tetra-hidrofurano anidro (141 mL, 10 vol.) em hidreto de alumínio e lítio (6,2 g, 0,1634 mol, 0,44 peso), agitado e arrefecido (0°C-5°C), sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a massa resultante até 0°C-5°C e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxilato de metilo (14,1 g, 0,04058 mol) em tetra-hidrofurano (99 mL, 7 vol.) ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura a 0°C-5°C. Depois de se completar a adição, deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 30 minutos e agitou-se a 18°C-25°C durante 30 minutos, a análise por LC revelou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se a mistura até 0°C-5°C e adicionou-se muito lentamente uma mistura a 1:1 de tetra-hidrofurano e água (18,6 mL, 1,32 vol.). Interrompeu-se a reacção novamente na mistura com uma solução a 20% p/v de hidróxido de sódio (6,2 mL, 0,44 vol.) e água (18,6 mL, 1,32 vol.) e agitou-se vigorosamente a suspensão branca resultante durante 30 minutos a 18°C-25°C. Removeu-se os sais por filtração e enxaguou-se com tetra-hidrofurano (3 x 150 mL). Evaporou-se os filtrados combinados até à secura a 40°C para se obter {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanol (12,1 g, 94%) com o aspecto de um sólido branco.
Passo 4 129
Introduziu-se clorocromato de piridínio (20,3 g, 0,09415 mol, 1,69 peso) numa suspensão agitada de celite (24 g, 2 peso) e {4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanol (12,03 g, 0,03766 mol) em diclorometano (120 mL, 10 vol.), sob agitação. Agitou-se a mistura a 18°C-25°C durante 3,5 horas, período esse ao fim do qual a análise por LC indicou que a reacção estava completa a 70%. Adicionou-se sulfato de magnésio (12 g, 1 peso) e filtrou-se a massa resultante através de uma camada de óxido de alumínio (activado, alcalino, Brockmann I, grau convencional, -150 mesh) (481 g, 40 peso), efectuando a eluição com 1% de metanol/diclorometano. Combinou-se as fracções limpas e evaporou-se até à secura a 40°C. Agitou-se o sólido castanho resultante em éter terc-butil-metílico (120 mL, 10 vol.) . Removeu-se por filtração o resíduo não dissolvido e enxaguou-se com éter terc-butil-metílico (3 x 120 mL, 3 x 10 vol.). Evaporou-se os filtrados combinados a 40°C to para se obter 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (6,0 g, 50,2%) com o aspecto de um sólido ceroso bege. Em alternativa, é possível preparar o 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído do seguinte modo. A uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (250 mg, 0,79 mmol) em tolueno anidro (2 mL), a -78°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução 1,5 M de hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno (1,59 mL, 2,38 mmol, 3 equiv.). Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas a -78°C. Adicionou-se então acetato de etilo e depois uma solução saturada de tartrato de sódio e potássio e diclorometano. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, separou-se a 130 camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa três vezes com diclorometano. Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter uma mistura a 8:2 do aldeído desejado e do nitrilo de partida, com o aspecto de um sólido cor-de-laranja.
Procedimento D geral
Preparou-se uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (700 mg, 2,205 mmol, 1 peso) e de amina secundária (NR1]!2) (4,21 mmol) em etanol absoluto (28 mL, 40 vol.) e agitou-se a 18°C-25°C e sob uma atmosfera de azoto sobre crivos moleculares 3 Â (700 mg, 1 peso) . Adicionou-se, gota a gota, isopropóxido de titânio (IV) (3,25 mL, 11,025 mmol, 4,62 vol.) ao longo de 2 minutos. Agitou-se a solução resultante a 18°C-25°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 20 a 24 horas, período esse durante o qual se observou precipitação. Adicionou-se de uma só vez triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,97 g, 0,0187 mol, 5,67 peso) (nota: não é exotérmica, embora tenha sido observada alguma libertação de gás) e agitou-se a mistura de reacção durante 1 a 8 horas, até a análise por LC indicar que a reacção estava 131 completa ou que estava parada a 1%-10% de aldeído por área) . Decantou-se a mistura de reacção para a separação dos crivos e evaporou-se até à secura sob uma pressão hipobárica e a 40°C. Adicionou-se éter terc-butil-metílico (28 mL, 40 vol.), e uma solução de Rochelle a 50% p/v (28 mL, 40 vol.) e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (28 mL, 40 vol.) e agitou-se a mistura vigorosamente durante 1 a 2 horas, até serem visíveis duas camadas (a camada orgânica estava límpida e a aquosa turva). Separou-se as camadas e extraiu-se novamente a camada aquosa com éter terc-butil-metílico (28 mL, 40 vol.). Combinou-se os extractos, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (28 mL, 40 vol.), secou-se sobre sulfato de magnésio (700 mg, 1 peso) e evaporou-se sob uma pressão hipobárica a 40°C para se obter um óleo viscoso. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna através de sílica (20 g, 28,6 peso), efectuando a eluição com DCM(95) :MeOH(4) :NH3(1) , para remover o aldeído não reagido, o produto secundário álcool (tipicamente 1%-10% em área) e o excesso de amina secundária para se obter o produto puro com o aspecto de um óleo viscoso contaminado com diclorometano após evaporação. Dissolveu-se o óleo em etanol (5 mL, 7,1 vol.) e evaporou-se até à secura sob uma pressão hipobárica a 40°C, e depois num forno sob uma pressão hipobárica a 40°C durante 12 a 24 horas para se obter o produto amina terciária desejado com o aspecto de um óleo viscoso ou um sólido ceroso.
Exemplo 35: (l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperidina-4-il)-metanol 132
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (700 mg, 2,205 mmol, 1 peso), 4-piperidinametanol (485 mg, 4,21 mmol), etanol absoluto (28 mL, 40 vol.), crivos moleculares 3Â activados (700 mg), isopropóxido de titânio (IV) (3,25 mL, 11,03 mmol) e STAB (3,97 g, 18,7 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o sólido ceroso isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 a 95:4:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (820 mg, 72%). ΧΗ NMR (40 0 MHz , CDC13) δ 7,20 (d, 2H), 6, 85 (d, 2H) 4, 02 (t , 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3,59-3,46 (m, 2H) , 3, 42 (d 2H) , 2, 63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,39- -2,26 (m, 4H) 2,15-1,03 (m, 18H).
Exemplo 36:_1—{4—[4—(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperidina-4-ol 133
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (420 mg, 1,30 mmol, 1 peso), 4-hidroxipiperidina (268 mg, 2,60 mmol), etanol absoluto (17 mL, 40 vol.), crivos moleculares 3Á activados (420 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,94 mL, 4,62 vol.) e STAB (2,34 g, 11,1 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o sólido ceroso isolado por HPLC preparativa, efectuando a eluição com um gradiente de acetonitrilo/água/0,1% de, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (380 mg, 73%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H) , 3, 75 (dt, 2H), 3, 59-3,47 (m, 2H) , 2, 63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,35 (s, 2H) , 2,33- -2,25 (m, 2H) , 2, 13- -1, 96 (m, 6H) , 1,93-1,83 (m , 2H) , 1,82- -1,76 (m, 4H) , 1, 72- -1,59 (m, 3H) , 1,47-1,29 (m, 3H) .
Exemplo 37: amida do ácido l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piperidina-4-carboxílico 134
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (500 mg, 1,58 mmol), isonipecotamida (434 mg, 3,03 mmol) , etanol absoluto (20 mL), crivos moleculares 3Â activados (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,31 mL, 7,88 mmol) e STAB (2,84 g, 13,6 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o produto impuro isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (400 mg, 59%) . TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 5,45 (s lr, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 3,79-3, 69 (m, 2H) , 3,57-3,46 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,35 (s, 2H) , 2,31 (s lr, 1 H), 2,14-1,72 (m, 14H), 1,67-1,51 (m, 4H) .
Exemplo 38: l-metil-4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piperazina 135
Fez-se reagir uma solução de 4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (500 mg, 1,58 mmol, 1 peso), 1-met ilpiperazina (300 mg, 2,99 mmol), etanol absoluto (20 mL, 40 vol.), crivos moleculares 3Â activados (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,32 mL, 7,83 mmol) e STAB (1,43 g, 6,73 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o óleo isolado por cromatografia em coluna através de sílica (20 g, 28, 6 peso), efectuando a eluição com DCM(95) :MeOH(4) :NH3(1) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo viscoso límpido (360 mg, 56%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,75 (dt2H) , 3, 60-3,47 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,38 (s, 2H) , 2,34-2,14 (m, 11 H), 2,13- 1,73 (m, 10H) .
Exemplo 39:_l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperazina 136
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (350 mg, 1,103 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-piperazine-l-carboxilico (372 mg, 1,98 mmol), etanol absoluto (40 mL), crivos moleculares 3Â activados (350 mg) , isopropóxido de titânio (IV) (1,62 mL, 5,48 mmol) e STAB (2,0 g, 9,74 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o produto impuro isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1), para se obter um sólido branco (295 mg, 69%). Dissolveu-se novamente este sólido em metanol (3,2 mL) e adicionou-se 1,4-dioxano (8 mL) e HCL em dioxano (4 M, 1,95 mL). Agitou-se a mistura de um dia para o outro e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 40°C. Adicionou-se TBME (13 mL) e NaOH (2 M aquoso) para se obter um pH de 12-14. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (94:4:2), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (100 mg, 23%). NMR (400 MHz, CDCls) δ 7,21 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3, 80-3, 70 (m, 2H) , 3, 58-3, 46 (m, 2H) , 2,73- 2,66 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,34 (s, 2H) , 2,17-1,48 (m, 15H). 137
Exemplo 40:_l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil] — tetra-hidropiran-4-ilmetil}-pirrolidina-3-ol
Fez-se reagir 4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (350 mg, 1,103 mmol), 3-pirrolidinol (200 mg, 2,02 mmol), etanol absoluto (40 mL), crivos moleculares 3Á activados (350 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,62 mL, 5,48 mmol) e STAB (2,0 g, 9,74 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o produto impuro isolado por cromatografia em coluna através de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (390 mg, 91%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,10-4,01 (m, 3H) , 3,81-3,68 (m, 3H) , 3,55 (t, 2H) , 2,67- 2,48 (m, 9H), 2,28-1,61 (m, 15H).
Exemplo 41: (R)-2-metoximetil-l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il propoxi) -fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-pirrolidina 138
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (500 mg, 1,575 mmol), (R)-2-(metoximetil)-pirrolidina (347 mg, 4,21 mmol), etanol absoluto (20 mL), crivos moleculares 3Â activados (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,33 mL, 7,88 mmol) e STAB (2,84 g, 13,4 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o sólido ceroso isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 a 95:14:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo viscoso amarelo pálido (390 mg , 59%). ΧΗ NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4, 02 (t , 2H) , 3, 85 -3, 69 (m, 2H), 3, 59 (td, 1H), 3,45 (td, 1H) , 3, 27 (s, 3H) , 3, 10 (dd, 1H) , 3 ;, 02 (dd , 1H) , 2, 94 (d, 1H) , 2, 63 (t, 2H) , 2,58- 2,45 (m, 6H) , 2 ,39 (m,1H), 2,21 (m, 1H) , 2, 07-1,67 (m, 11H) , 1,57 -1,33 (: m, 3H) .
Exemplo 42: (S)-2-metoximetil-l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il propoxi) -fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-pirrolidina 139
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (350 mg, 1,103 mmol), (S)-(+)-2-(metoximetil)-pirrolidina (230 mg, 2,00 mmol), etanol absoluto (40 mL) , crivos moleculares 3Â activados (350 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,62 mL, 5,48 mmol) e STAB (2,0 g, 9,74 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o produto impuro isolado por cromatografia em coluna através de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (330 mg, 72%) . NMR 1 [400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H) , 3, 84-3, 70 (m, 2H) , 3,59 (td, 1H) , 3,45 (td, 1H) , 3,27 (s , 3H) , 3,10 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H) , 2, 94 (d, 1H) , 2,63 (t , 2H) , 2,59-2,45 (m, 5H), 2,39 (m, 1H) , 2,21 (m, 1H), 2,06-1,34 (m, 15H).
Exemplo 43: 1-(l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperidina-4-il)-pirrolidina-2-ona 140
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (400 mg, 1,260 mmol), cloridrato de 4-(Ν-2-pirrolidinona)-piperidina (493 mg, 4,407 mmol), etanol absoluto (16 mL), crivos moleculares 3Â activados (400 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,86 mL, 6,30 mmol) e STAB (2,27 g, 10,71 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o sólido ceroso isolado por cromatografia em coluna através de silica, efectuando a eluição com DCM (95) :MeOH (4) :NH3(1) , para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (133 mg, 22%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,83-3,71 (m, 3H) , 3,52 (dt, 2H) , 3,32 (t, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,41-2,30 (m, 6H) , 2,18 (dt, 2H), 2,12-1,36 (m, 16H).
Exemplo 44: 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]- tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-tiomorfolina
141
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (1,5 g, 4,726 mmol, 1 peso), tiomorfolina (930 mg, 9,027 mmol), etanol absoluto (60 mL) , crivos moleculares 3Á activados (1,5 g) , isopropóxido de titânio (IV) (6,97 mL, 23,630 mmol) e STAB (8,51 g, 40,15 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o sólido ceroso isolado por cromatografia em coluna através de silica, efectuando a eluição com DCM(95): :MeOH(4):NH3(1), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (1,06 g, 55%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,75 (dt, 2H) , 3, 57-3, 45 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,59-2,39 (m, 12H) , 2,36 (s, 2H) , 2,14-1,95 (m, 4H) , 1,92-1,73 (m, 6H).
Exemplo 45: 1-óxido de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-tiomorfolina
A uma solução de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-tiomorfolina (200 mg, 0,494 mmol) em TFA (0,67 mL) a 5°C-10°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido trifluoro-peracético [solução 4 M preparada por adição de 27,5% de H202 (0, 94 mL) a TFA (1,56 mL)] e agitou-se a 5°C-10°C durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com DCM (5 mL) e adicionou-se NaOH 142 (solução 5 Μ, 4 mL) para se obter um pH de 14. Extraiu-se a mistura com DCM ( (2x5 mL), lavou-se os extractos combinados de DCM com uma solução aquosa saturada de salmoura (10 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o óleo amarelo isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com DCM(95) :MeOH(4) :NH3(1) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (165 mg, 79%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,81-3,69 (m, 2H) , 3,59-3,43 (m, 2H) , 2,99- 2,82 (m, 2H) , 2,76-2,2,59 (m, 6H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,46 (s, 2H), 2,31-1,73 (m, 12H).
Exemplo 46: 1,1-dióxido de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-3-tiomorfolina
A uma solução de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-tiomorfolina (230 mg, 0,56 mmol) em TFA (0,77 mL) a 0°C-5°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido trifluoro-peracético [solução 4 M preparada por adição de 27,5% de H2O2 (0,94 mL) a TFA (1,56 mL) ] . Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. 143
Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C-5°C, diluiu-se com DCM (5 mL) e interrompeu-se a reacção com NaOH (solução 5 M, 5 mL) para se obter um pH de 14. Extraiu-se a mistura com DCM (4x5 mL) , secou-se os extractos combinados de DCM sobre MgSCd, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o óleo amarelo isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com DCM(95) :MeOH(4) :NH3(1) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (96,6 mg, 39%) . NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d , 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 4, 02 (t , 2H) , 3, 75 (dt, J = 11 e 4Hz, 2H) , 3,57- 3,45 (m, 2H) , 2, 89-2, 79 (m, 4H), 2,73-2 ,65 (m, 4H) , 2, 63 (t, 2H) , 2,55 (S lr, 4H) , 2 ,53 (s, 2H) , 2, 22-2, 11 (m, 2H) , 2, 01 (m, 2H) , 1, 87-1, 73 (: m, 6H) .
Exemplo 47: éster etílico do ácido 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperazina-1-carboxílico
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (500 mg, 1,58 mmol), piperazina-l-carboxilato de etilo (471 mg, 3, 00 mmol), 144 etanol absoluto (20 mL) , crivos moleculares 3A activados (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,31 mL, 7,88 mmol) e STAB (2,84 g, 13,6 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o produto impuro isolado por cromatografia em coluna através de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco que continha 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído residual (350 mg). Dissolveu-se o material em DCM (14 mL), adicionou-se PS-AMPS (carga de 2,04 mmol-1 g, 23 mg) e agitou-se durante 24 horas. Filtrou-se a resina, concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica a 30°C, submeteu-se o material impuro a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (130 mg, 18%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,08 (q, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3, 79-3, 70 (m, 2H) , 3,57-3,47 (m, 2H) , 3,27 (s lr, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,38 (s, 2H), 2,21-1,73 (m, 14H), 1,21 (t, 3H).
Intermediário 28: cloridrato da amida do ácido piperazina-1-carboxílico
Misturou-se éster terc-butílico do ácido 4-piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 5,4 mmol), ácido acético (3 mL) e água (5 mL). Adicionou-se progressivamente cianeto de potássio (2,25 g, 27,7 mmol), sob a forma de uma solução em água (5 mL) , e agitou-se durante 4 horas, período esse durante o qual se deu a precipitação de um sólido. Filtrou-se o sólido, dissolveu-se novamente em DCM (20 mL), secou-se sobre MgSCq, filtrou-se, lavou-se a massa resultante da 145 filtração com DCM (5 vol.) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido branco (0,38 g). Dissolveu-se o sólido branco (0,38 g) em metanol (3,8 mL) e 1,4-dioxano (0,7 mL) , adicionou-se HC1 4 M em 1,4-dioxano (2,5 mL, 10 mmol) à mistura de reacção e agitou-se de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (0,28 g, 31% nos dois passos) com o aspecto de um sólido branco.
Exemplo 48: amida do ácido 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperazina-l-carboxílico
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (317 mg, 1 mmol), cloridrato da amida do ácido piperazina-l-carboxílico (273 mg, 1,65 mmol), etanol absoluto (12,7 mL) , crivos moleculares 3Á activados (320 mg), Et3N (0,278 mL) , isopropóxido de titânio (IV) (1,46 mL, 5,20 mmol) e STAB (1,8 g, 8,5 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o produto impuro isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com 146 DCM:MeOH:ΝΗ3 (98:1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido esbranquiçado (70 mg, 16%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,30 (s lr, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,80-3,71 (m, 2H) , 3,58-3,48 (m, 2H) , 3,23-3,15 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (s lr, 4H) , 2,40 (s, 2H), 2,19-1,73 (m, 14H).
Exemplo 49 :_1—{4—[4—(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperidina
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (272 mg, 0,86 mmol), piperidina (0,161 mL, 1,63 mmol), etanol absoluto (11 mL) , crivos moleculares 4Â activados, isopropóxido de titânio (IV) (1,205 mL, 4,28 mmol) e STAB (1,54 g, 7,28 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o sólido ceroso isolado por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com um gradiente de DCM: :MeOH:NH3 (desde 99:0:1 até 90:9:1), para se obter o composto em epígrafe (97,4 mg, 25%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3, 77-3,72 (m, 2H) , 3,54-3,48 (t, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (m, 4H) , 2,29 (s, 2H) , 2,13-1,87 (m, 10H) , 1,79 (quint, 4H), 1,41-1,36 (m, 4H) , 1,30-1,26 (m, 2H) . 147
Exemplo_50 :_4,4-diflúor-l-{4- [4- (3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-tetra-hydropiran-4-ilmetil}-piperidina
Fez-se reagir 4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (260 mg, 0,82 mmol), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (323 mg, 2,05 mmol), etanol absoluto (11 mL) , crivos moleculares 4Â activados, isopropóxido de titânio (IV) (1,209 mL, 4,09 mmol) e STAB (1,475 g, 6,96 mmol), de acordo com o procedimento D geral. Purificou-se o sólido ceroso isolado por HPLC de fase inversa preparativa numa coluna Xterra, efectuando a eluição com um gradiente de MeCN: H20 :Et3N (desde 29,9:70:0,1 até 94,9:5:0,1 em 13 minutos), para se obter o composto em epígrafe (26 mg, 6%) . NMR (400 MHz, CDC13) δ 7, 21 (d, 2H) , 6, 88 (d, 2H) , (t , 2H) , 3, 77-3, 73 (m, 2H) # . 3,53- -3, 47 (t, 2H) , 2, 64 2H) , 2,54 (m, 4H) , 2,39 (s, 2H) , 2,30- -2,24 (m, 6H) , 2,13 (d, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,90-1,71 (m, 6H) .
Exemplo 51: metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina 148
Passo 1 A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (10, 83 g, 34,05 mmol) e trietilamina (10,31 g, 102,16 mmol) em diclorometano anidro, a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de di-terc-butildicarbonato (9,65 g, 44,27 mmol) em diclorometano anidro. Manteve-se sob agitação durante mais uma hora a 0°C e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se então a mistura de reacção com diclorometano, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica (EtOAc-MeOH-Et3N) , para se obter o éster terc-butílico do ácido metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-carbâmico (9,80 g, rendimento de 69%) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,37 (s, 9H) ; 1,75-1,88 (m, 6H) ; 1,96-2, 07 (m, 4H); 2,48-2,55 (m, 4H) ; 2,61 (t, 2H) ; 3,28 (d, 2H) ; 3,51-3,59 (m, 2H) ; 3 ,76-3,80 (m, 2H) ; 4,01 (t, 2H) ; 4,15 (m lr, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 7,16 (d, 2H) . 149
Passo 2 A uma solução agitada de LiAlH4 (2,59 g, 68,18 mmol) em THF anidro a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de éster terc-butílico do ácido metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-carbâmico (9,50 g, 22,72 mmol). Levou-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa de NaOH, filtrou-se através de um apequena camada de celite, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (7,1 g, rendimento de 94%). NMR (400 MHz , CDC13) δ 1,71-1,78 (m, 4H) ; 1,80-1,90 (m, 2H) c\] 0 CM 1 00 co 1 1 (m, 2H); 2,06-2,14 (m, 2H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2, 46-2,53 (m, 4H) ; 2,51- -2, 63 (m, 4H) ; 3, 47 -3, 56 (m, 2H) ; 3, 70-3,77 (m, 2H); 3,99 (t, 2H) ; 6,86 (d, 2H) ; 7, 17 (d, 2H) .
Exemplo_52 :_metil- (3-metilsulfanil-propil) -{4-[4- (3- pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amlna
ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (200 mg, 0, 629 mmol) em dicloroetano (5 mL) , sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se ácido acético (45 mg, 1,258 mmol), 150 trietilamina (76 mg, 1,258 mmol) e 3-(metiltio)-propanal (108 mg, 1,04 mmol). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionou-se uma solução de NaHB(OAc)3 (236 mg, 1,15 mmol) em dicloroetano (5 mL). Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrou-se a mistura de reacção através de celite, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (94,9:5:0,1), para se obter o composto em epígrafe (29 mg, 7%). NMR (40 0 MHz , CDCI3) δ 7,19 (d, 2H) , 6,86 H) f 4,02 (t, 2H) r 3,78-3,73 (m, 2H) , 3,54- 3,49 (m, 2H) , 2, 67 (t, 2H) , 2, 59 (m, 4H) , 2,42 (s, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 2, 22 (t, 2H) , 2, 11- -2,00 (m, 7H) , 1, 91- -1,86 (m, 5H) , 1, 85- -1, 82 (m, 4H) , 1, 56 (q, 2H).
Exemplo 53:_(3-metano-sulfonil-propil) -metil-{ 4- [4- (3- pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il-metil}-amina
A uma solução de metil-(3-metilsulfanil-propil)-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il-metil}-amina (170 mg, 0,404 mmol) em DCM (10 mL), sob uma atmosfera de azoto e a 0°C, adicionou-se TFA (0,240 mL, 3,2 mmol) e depois ácido meta-cloroperbenzóico (pureza de 70%, 199 mg, 0, 808 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro e deixou-se aquecer até à temperatura 151 ambiente. Interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa de Na2S203. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa de NaHC03. Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (89,9:10:0,1), para se obter o composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4, 03 (t , 2H) , 3, 78-3,73 (m, 2H) , 3,53-3,48 (m, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 2, 69-2,73 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,55 (m, 4H) , 2,47 (s , 2H) , 2,22 (t, 2H) , 2,12-2,09 (m, 2H), 1,89- -2,05 (m, 5H) , , 1,68-1,85 (m, 8H).
Exemplo 54: isopropil-{4-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina
A uma solução de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (400 mg, 1,256 mmol) em dicloroetano (10 mL) , sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se ácido acético (180,5 mg, 2,76 mmol), trietilamina (306,4 mg, 2,76 mmol) e acetona (80,2 mg, 1,38 mmol) . Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se NaHB(OAC)3 (601 mg, 2,76 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro, filtrou-se a mistura de reacção através de celite, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia em 152 coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (89:10:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (282 mg, 60%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,13 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) 3, 96 (t , 2H) , 3,68 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H) , 2, 61 (s, 2H) 2, 56 (t , 2H) , 2,46 (m, 5H) , 2,04 (m, 2H) , 1, 94 (m, 2H) 1, 84 (m, . 2H) , 1,72 (m, 4H) , 1,19 (s, 1H) , 0,83 (d, 6H) e
Exemplo_55 :_isopropil-metil-{4-[4- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina
A isopropil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (258 mg, 0,71 mmol) adicionou-se formaldeído (solução a 37% p/p em H20, 1 mL) e ácido fórmico (1,5 mL). Aqueceu-se a mistura resultante até 60°C de um dia para o outro. Depois de se arrefecer, adicionou-se H20 e acetato de etilo. Separou-se a camada aquosa, alcalinizou-se com 30% de NaOH e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (170 mg, 65%). ΤΗ NMR (400 MHz , CDCI3) δ 7,19 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) 4, 02 (t, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 2, 63 (t, 2H) 2,53 (m, 4H) , 2,44 (m, 1H) , 2,38 (s, 2H) , 2,08 (m, 2H) 153 2,01 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,85 (s, 3H) , 1,79 (m, 4H) , 0, 84 (d, 6H) .
Exemplo 56: ciclopentil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina
A uma solução de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (254 mg, 0,798 mmol) em dicloroetano (5 mL) , sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se ácido acético (37 mg, 1,6 mmol), trietilamina (97 mg, 1,6 mmol) e ciclopentanona (10 mg, 1,19 mmol) . Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se NaHB(OAc)3 (204 mg, 1,6 mmol) a 0°C. Depois de se agitar de um dia para o outro, filtrou-se a mistura de reacção através de celite, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (89:10:1), para se obter o composto em epígrafe (226 mg, 58%). 1H NMR (4 00 MHz , CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6, 88 H) , 4,0. (t, 2H) f 3,78 -3,73 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H) , 2,84 (q 1H) , 2, 73 (t, 2H) , 2,65-2,68 (m, 6H), 2,03- -2,12 (m, 4H) 1, 84- -i, 94 (m, 6H) , 1,65-1,72 (m, 2H), 1,51- -1,58 (m, 2H) 1,41- -í, 46 (m, 2H) , 1 ,07-1,16 (m, 2H). 154
Exemplo 57 :_l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-pirrolidina
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (150 mg, 0,47 mmol) e l-bromo-4-cloroetano (54,2 pL, 0,47 mmol) em acetonitrilo anidro (5 mL) adicionou-se carbonato de potássio (65 mg, 0,47 mmol). Agueceu-se a mistura até 60°C de um dia para o outro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (94:5:1), para se obter o composto em epígrafe (40 mg, rendimento de 23%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,73-3, 78 (m, 2H) , 3,57-3,53 (m, 2H) , 2,65-2,61 (m, 4H) , 2,53 (m, 4H) , 2,20 (m, 4H) , 2,10-1,88 (m, 6H), 1,56 (m, 4H).
Exemplo 58:_4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-ilmetil}-morfolina
155 A uma solução agitada de {4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (207 mg, 0,65 mmol) e éter bis(2-bromoetílico) (82 pL, 1,3 mmol) em acetonitrilo anidro (10 mL) adicionou-se carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol). Aqueceu-se a mistura até 60°C de um dia para o outro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (97:3) com 10% de NH3, para se obter o composto em epígrafe (90 mg, rendimento de 23%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 4,04 (m, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,51 (m, 6H) , 3 (m, 6H) , 2,38 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 10H), 1,88 (m, 2H).
Exemplo_59:_metil-f enetil-{ 4- [4- (3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina
Tratou-se metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (150 mg, 0,45 mmol) com (2-bromoetil)-benzeno (100 mg, 0,54 mmol) e carbonato de potássio (187 mg, 1,35 mmol), num tubo fechado estanquemente e sob microondas (Smith Personal Synthesiser) (55°C) durante 80 minutos. Retomou-se a mistura de reacção em DCM (10 mL) e água (5 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se duas vezes com água e com salmoura. Secou-se os 156 extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (90:10) com 10% de NH3, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (41,4 mg, 20%). XH NMR (40 0 MHz , CDCI3) δ 7,23 (m, 7H) , 6, 87 (d, 2H) 4, 00 (t , 2H), 3,66 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,29 (t, 2H) 3,20 (t , 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,51 (m, 6H) , 2,10 (m, 2H) 1, 99 (m, . 2H) , 1,90 ( m, 2H), 1,86 (s, 3H) , 1,78 (m, 4H)
Exemplo 60: metil-benzil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina
Este exemplo foi preparado a partir de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il-metil}-amina de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 59. NMR (400 MHz , CDCI3) 1 δ 7,28-7,19 (m, 7H) , 6, 87 (d, 2H) , 4, 00 (t, 2H) , 3, 69 -3, 65 (m, 2H) , 3,53 -3, 48 (t, 2H) , 3,29 (s r 2H) , 2, 61 (t, 2H) , 2,54-2,50 (m, 6H) , 2, ΙΟ 2,07 (m, 2H) r 2,01- 1, 97 (m, 2H) , 1, 93-1, 88 (m, 2H) , Ι, 86 (s, 3H) , 1,' 78- -1,76 (m, 4H) . 157
Exemplo 61: (2-metoxietil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina
A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (150 mg, 0,45 mmol) e éter 2-bromoet ilmetílico (43 pL, 0,45 mmol) em acetonitrilo anidro (5 mL) adicionou-se carbonato de potássio (62,4 mg, 0,45 mmol). Aqueceu-se a mistura até 60°C de um dia para o outro, depois a 80°C durante 1 dia e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (95:5) com 10% de NH3, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (69 mg, rendimento de 18% ) · ΧΗ NMR (4 0 0 MHz, CDC1 3) δ 7, 20 ( d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4,0 2 (t , 2H) , 3,78-3,48 1 [m, 4H) , 3, 29 (t, 2H) , 3, 27 (s, 3H) , 2, 67 (t, 2H) , 2,59 (m, 4H) , 2, 48 (s, 2H) , 2,39 (t, 2H) , 2, O O CM 1 1—1 \—1 (m, 4H) , 1 , 98 (s, r 3H) , 1, 92- -1,85 (m, 2H) , 1, 84-1, 80 (m, 4H) .
Exemplo 62: metil-pirimidina-2-il-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina 158
A uma solução de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (150 mg, 0,45 mmol) e 2-cloropirimidina (52 mg, 0,45 mmol) em acetonitrilo anidro (5 mL) adicionou-se carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol). Aqueceu-se a mistura até 60°C de um dia para o outro, depois manteve-se ao refluxo durante 2 dias, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (97:3) com 10% de NH3, para se obter o composto em epígrafe (40 mg, rendimento de 22%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 2H), 7,20 (d, 2H) , 6, 88 (d , 2H) , 6,42 (m, 1H) , 4, 02 (m, 2H) , 3,80 (m, 4H) , 3, 52 (t, 2H), 2,59 (m, 9H), 2,01 (m, 8H) , 1,79 (s, 3H) e
Exemplo 63: N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]- tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-metano-sulfonamida
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 159 0,628 mmol) e trietilamina (106 L, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (8 mL), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de mesilo (58 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) . Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (140 mg, 56%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7 ,19 (d, 2H) , 6, 94 (d, 2H) 4, 04 (t , 2H), 3,79 (m, 2H) , 3, 57 (m, 2H) , 3,24 (d, 2H) 2, 75 (s , 3H) , 2,63 (t, 2H) , 2, 54 (m, 4H) , 2,12 (m, 2H) 2, 01 (m, • 2H) , 1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 4H)
Exemplo 64: C-fenil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-metano-sulfonamida
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi) -fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 0,628 mmol) e trietilamina (106 L, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) , sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de a-tolueno-sulfonilo (143 mg, 0,754 mmol) em diclorometano 160 anidro (2 mL) . Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (207 mg, 69%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,22 (Μ, 3H) , 7,16-7,14 (M, 2H) , 7,07 (D, 2H) , 6, , 83 (D , 2H) , 4, 05 (S, 2H) , 3, 95 (T, 2H) , 3, 68-3, 63 (Μ, 2H) , 3, 55 (T, 1H) , 3,49- -3, 44 (M, 2H) , 3, 01 (D, 2H), 2,57 (T, 2H) , 2,47 (S, 4H) , 2, 02- -1, 93 (M, 4H), 1,78-1,72 (Μ, 6H).
Exemplo 65: 3-cinao-N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-benzeno-sulfonamida
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (100 mg, 0,314 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,63 mmol) em diclorometano anidro (3 mL), sob uma atmosfera de azoto e a 0°C, adicionou-se cloreto de 3-cianobenzeno-sulfonilo (100 mg, 0,47 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se então com diclorometano e interrompeu-se a reacção com água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de 161 sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (95:5 até 90:10), para se obter 0 composto em epígrafe NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,97 (s, 1H) , 7,93-7,91 (d, 1H) , 7,83-7,81 (d, 1H) , 7,62-7,58 (m, 1H) , 7,11-7,09 (d, 2H) , 6,89-6,86 (d, 2H) , 4,06-4,03 (m, 3H) , 3,77-3,72 (m, 2H) , 3,56-3,51 (m, 2H) , 3 ,08 (s lr, 2H) , 2,70- -2, 67 (m, 2H) , 3,08 (s lr, 4H), 2,08-2,01 (m, 4H), 1,85-1,82 (m, 6H).
Exemplo 66: 2-flúor-N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-benzeno-sulfonamida
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi) -fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (100 mg, 0,314 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,63 mmol) em diclorometano anidro (3 mL), sob uma atmosfera de azoto e a 0°C, adicionou-se cloreto de 2-fluorobenzeno-sulfonilo (91 mg, 0,47 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se então com diclorometano e interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de NaHCCh · Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (120 mg, 80%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,86-7,82 (t, 1H) , 7,58-7,52 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H) , 7,13-7,12 (m, 3H) , 6,90-6,88 162 162 (m, 2H), 4,19 (m, 1H) , 4,05-4,02 (t, 2H) , 3,73-3,70 (m 2H) , 3,56-3,51 (t, 2H) , 3,10-3,08 (d, 2H) , 2,66-2,62 (t 2Η) , 2,54 (m, 4H) , 2,06-1, 99 (m, 4H) , 1,85-1,8 (m, 6H) .
Exemplo 67 : N-metil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi) — fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil)-metano-sulfonamida
π o A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (200 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (102 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (8 mL), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de mesilo (56 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (175 mg, 71%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6, 92-6, 90 (d, 2H) , 4, 03 (t, 2H) , 3,83-3,78 (m, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,16 (s, 2H) , 2, 68 (s, 3H) , 2,64 (t, 2H) , 2,54 (m, 4H), 2,19- 2,15 (m, 5H), 2,05-1,91 (m, 4H) , 1,81-1,78 (m, 4H) .
Exemplo 68: N'-{[4-(4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-N,N-dimetilsulfamida 163 163
se ^ li 0 j A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 0, 628 mmol) e trietilamina (106 L, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) , sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de dimetilsulfamoilo (81 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se 77%) . obter o composto em epigrafe (207 mg NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,19 (D, 2H) , 6,93- 6, 91 (D 2H) , 4,05 (T, 2H ), 3,78-3,76 (Μ, 2H), 3,59-3,54 (M, 2H) 3,17-3,15 (D, 2H) , 2,76-2,70 (Μ, 12H) , 2,15-2,06 (M, 4H) 1,90-1,87 (Μ, 6H).
Exemplo 69: N-{4-[4-(3-pirrolidina-l-il-propoxi)-fenil]- tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-acetamida 164
A uma solução agitada de {4-(4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 0,628 mmol) e trietilamina (106 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) , sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de acetilo (54 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (102 mg, 45%). NMR (400 MHz , CDCI3) δ 7,18 (d, 2H) , 6, 94 (d, 2H) 4, 97 (s , 1H), 4,05 (t, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3, 59 (m, 2H) 3, 46 (d , 2H) , 2,66 (t, 2H) , 2,57 (m, 4H) , 2, 03 (m, 4H) 1, 80 (m, 8H) .
Exemplo 70: N-metil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-acetamida 165
A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (200 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (102 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (8 mL), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de acetilo (52 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) . Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHCCp. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (95:5 até 90:10), para se obter o composto em epígrafe (86 mg, 36%). NMR (400 MHz, CDC13) δ apresenta rotâmeros 7,19-7,13 (2d, 2H) , 6,91-6,88 (d, 2H) , 4, 05-4, 02 (m, 2H) , 3,85- 3,80 (m, 2H) , 3, 56-3, 45 (m, 4H) , 2, 67-2, 65 (m, 2H) , 2,60- 2,56 (m, 4H), 2,32-1,96 (diversos multipletos, 12H).
Exemplo 71: 2-fenil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-acetamida 16 6
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (93 pL, 0,66 mmol) em diclorometano anidro (8 mL), sob uma atmosfera de azoto e a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de fenilacetilo (93 pL, 0,66 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) . Depois de se agitar durante 3 horas a 0°C, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (98:2), para se obter o composto em epígrafe (34 mg, 12%). XH NMR (4 00 MH: z, CDC13) δ 7,32 -7 ,31 (m, 3H) , 7,12- -7,10 (m, 2H) , 6,89 -6 ,87 (d, 2H), 6, 76- -6, 74 (d, 2H) , 4, 91 (t, 1H) , 4, 02 (t, 2H) , 3,79-3,74 (m, 2H) , 3, 53- -3,51 (m, 2H) , 3, 47 (s , 2H) , 3 ,37 -3,35 (d, 2H) , 2, 62 (m, 6H) , 2, 08- -2, 06 (m, 2H) , r 1,93- 1, 85 (m, 6H) , 1, 76-1, 74 (m , 2H)
Exemplo 72: l,l-dimetil-3-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-ureia 167
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (106 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (9 mL), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de dimetilcarbamoilo (69 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (1 mL) . Depois de se agitar durante 3 horas a 0°C, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (95:5 até 90 O i—1 ), para se obter o composto em epígrafe (80 mg , 32 %) . λΕ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,13 (d, 2H) , 6, 86 (d, 2H) 3, 98 (t, 2H) , 3,84 (t, 1H) , 3,74 (m, 2H) , 3, 52 (m, 2H) 3, 36 (d, 2H) , 2,69 (s, 6H) , 2,65 (m, 2H) , 2,57 (m, 4H) 2, 02-1, 95 (m, 4H) , 1,84-1,78 (m, 6H) .
Exemplo 73:_1,1, 3-trimetil-3-{4- [4- (3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-ureia 168
A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (200 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (102 L, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (8 mL), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de dimetilcarbamoilo (67 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) . Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NaHCCb. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (95:5) e depois com DCM:MeOH:NH3 (90:5:5), para se obter o composto em epígrafe (84 mg, 39%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,19 (d, 2H) , 6,90-6,88 (d 2H) , 4,03 (t, 2H ), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,56- 3,52 (m, 4H) 2,70 (s, 6H), 2, 66 (t, 2H), 2,29 (s, 3H) , 2,05-2,01 (m 4H), 1,86-1,81 (m, 6H).
Exemplo 74: {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra- hidro-piran-4-ilmetil}-ureia 169
A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 0,63 mmol) e ácido acético (108 pL, 1,89 mmol) em água (12 mL) adicionou-se progressivamente cianato de potássio (153 mg, 1,89 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro, interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa de NaOH 0,1 N. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com diclorometano. Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (95:5) e depois com DCM:MeOH (90:10) e DCM:MeOH:NH3 (90:5:5), para se obter o composto em epígrafe (25 mg, 11%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H), 6, 92-6, 90 (d, 2H) , 4,24 (s, 2H), 4,17 (t, 1H), 4,03 (t, 2H) , 3,84-3,79 (m, 2H) , 3, 61-3, 55 (m, 2H) , 3,36-3,35 (d, 2H) , 2,63 (t, 2H) , 2,53 (m, 4H) , 2,07-1,97 (m, 4H), 1, 88-1,79 (m, 6H) .
Intermediário 29: 4-aminometil-4-[4-(3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-ciclo-hexanol
Passo 1
Num balão de reacção com três entradas, introduziu-se [4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-acetonitrilo (7 g, (7 170 28,6 mmol), hidróxido de benziltrimetil-amónio (40% em metanol, 1,3 mL) em acetonitrilo (185 mL) . Aqueceu-se a solução ao refluxo e adicionou-se, gota a gota, acrilato de metilo (25 mL, 286 mmol) . Depois de se manter ao refluxo durante 5 horas, concentrou-se a mistura até cerca de metade do volume, adicionou-se éter dietilico, lavou-se os materiais orgânicos com HC1 1 N e com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para se obter o éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-heptanodióico (8,8 g, 74%).
Passo 2 A uma solução de éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-heptanodióico (8,8 g, 21,1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (176 mL) acrescentou-se porções de NaH (dispersão a 60%, 2,55 g, 63,4 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo. Decorridas 4,5 horas, evaporou-se a percentagem de solvente, arrefeceu-se a mistura até 20°C com um banho de gelo e interrompeu-se a reacção com água (100 mL) e com HC1 1 N (100 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com éter (100 mL) . Após alcalinização com NaOH, extraiu-se as fases aquosas com diclorometano. Lavou-se os materiais orgânicos combinados com água, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o éster metílico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carboxílico (6,6 g, 81%) com o aspecto de um óleo.
Passo 3 171 A uma solução de éster metílico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carboxílico (6,6 g, 17 mmol) e dimetilsulfóxido (128 mL) adicionou-se água (8,0 mL) e cloreto de sódio (6,4 g, 109 mmol) . Aqueceu-se a mistura de reacção até 142°C-146°C. Decorridas 5 horas, concentrou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em DCM (120 mL) , lavou-se com água (100 mL) e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (70 g de gel de sílica, eluente: gradiente de DCM/MeOH, 95/5 até 90/10), para se obter 4-oxo-l-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo com o aspecto de um óleo que cristalizava (2,2 g, 45,5%). Após cristalização em éter, obteve-se 0,2 g de uma amostra analítica.
Passo 4 A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,59 g, 15 mmol, 10 eq.) em éter dietílico (8 mL) adicionou-se, gota a gota e à temperatura ambiente, uma solução de 4-oxo-l-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (0,5 g, 1,5 mmol) em éter dietílico (25 mL). Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0 C adicionou-se cuidadosa e sucessivamente, gota a gota, uma solução de água, hidróxido de sódio (15% p/v, 0,68 mL) e novamente água. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura sobre terra de diatomáceas e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (10 g de gel de sílica, DCM/MeOH (10% de NH3) ) , para se obter o composto em epígrafe (0,27 g, 54%) com o aspecto de um óleo. 172
Exemplo 75: 4-dimetilaminometil-4-[4-(3-pirrolidina-l-il-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanol
OH
A 4-aminometil-4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-ciclo-hexanol (0,26 g, 0,78 nrniol) adicionou-se 0,8 mL de formaldeido (solução a 37% p/p em H20). Adicionou-se 1 mL de ácido fórmico e aqueceu-se a mistura até cerca de 100°C durante 20 minutos. Depois de se arrefecer, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com éter. Adicionou-se NaOH à fase aquosa e extraiu-se a mistura 3 vezes com éter. Lavou-se os extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,23 g de óleo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (25 g de gel de sílica, DCM/MeOH (10% de NH3) ) , para se obter 0,18 g de produto. Após trituração com 10 mL de hexano, obteve-se 0,13 g (46,4%) do composto em epígrafe. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,25 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4 (t, 2H) , 3,8 (s lr, 1H) , 2,62 (t, 2H) , 2,56-2,49 (m, 4H) , 2,39 (s, 2H) , 2, 08-1, 92 (m, 3H) , 1,95 (s, 6H) , 1,85-1,74 (m, 6H) , 1,73-1, 64 (m, 4H) , 1, 62-1,52 (m, 2H) .
Procedimento E geral 173
Aqueceu-se a 130°C fenol de partida (3,69 mmol), cloreto (5,90 mmol), DMF (15 mL) e K2C03 (14,83 mmol), até se completar a reacção (1 a 2 horas) . Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, adicionou-se água (30 mL), extraiu-se com EtOAc (3x9 mL) e lavou-se os extractos orgânicos combinados com NaOH (2 M, 2 x 25 mL). Secou-se os materiais orgânicos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Purificou-se o material impuro por cromatografia através de sílica, eluente (10% de MeOH em DCM), para se obter os compostos em epígrafe.
Exemplo 76: 4-[3-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- hidropirano-4-carbonitrilo 174
Fez-se reagir 4-(3-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (1,03 g, 5,10 mmol), 1-(3-cloro- propil)-pirrolidina (600 mg, 4,08 mmol), DMF (6,8 mL) e K2CO3 (2,82 g, 20,4 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 50 mL) e com salmoura (3 x 50 mL), secou-se sobre MgSCg, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Misturou-se a mistura impura em TBME:heptano (a 1:20, 10 mL) . Filtrou-se o sólido, lavou-se com heptano (10 mL) e secou-se num filtro durante 2 horas para se obter o composto em epígrafe (0,4 g, 31%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (t, 1H) , 7, 07-6, 99 (m, 2H) , 6, 87 (dd, 1H) , 4,11- 0 1 (m, 2H) , 4, 05 (t, 2H) , 3, 90 (td, 2H) , 2, 63 (t, 2H) , 2,57- -2,49 (m, 4H) , 2,18-1,97 (m, 6H) , 1, 84- -1,75 (m, 4H) .
Exemplo 77: 4-{4-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo 175
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (318 mg, 1,56 mmol), 1-(3-cloro-propil)-2,5-trans-dimetil-pirrolidina (250 mg, 1,42 mmol), DMF (5 mL) e K2CO3 (785 mg, 5,70 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Dissolveu-se o material impuro em acetato de etilo (20 mL) , lavou-se com salmoura (2 x 10 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (200 mg, 56%) com o aspecto de um sólido castanho claro. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,13-3,97 (m, 4H) , 3,89 (td, 2H) , 3,14-2,98 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,16-1,88 (m, 8H) , 1,46-1,30 (m, 2H) , 0, 97 (d, 6H) .
Exemplo 78 :_4-{4-[3-(2-metilpirrolidin-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
176
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (315 mg, 1,55 mmol), 1-(3-cloro-propil)-2-metil-pirrolidina (400 mg, 2,48 mmol), DMF (6 mL) e K2CO3 (833 mg, 6,03 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2), para se obter o composto em epígrafe (450 mg, 88%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja. 1R NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,12-3,99 (m, 4H) , 3,89 (td, 2H) , 2,35-1, 62 (m, 14H) , 1,42 (m, 1H) , 1, 09 (d, 3H) .
Exemplo 79: 4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi-fenil]-tetra- hidropirano-4-carbonitrilo
Fez-se reagir 4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (750 mg, 3, 69 mmol), 4-(3-cloro-propil)-tiomorfolina (1,06 g, 5,91 mmol), DMF (15 mL) e K2C03 (2,05 g, 14,83 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:3:1), para se obter o composto em epígrafe (365 mg, 29%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7, 37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H), 4,12-4, 04 (m, 2H; 1 , 4, 01 (t, 2H) , 3, 89 (td, 2H) , 2,77-2,64 (m, 8H) , 2,54 (t, 2H) , r 2, 16- 1, 99 (m, 4H) , 1, 95 (p, 2H) . 177
Exemplo 80: 4-{4-[3-(l-oxo-tiomorfolina-4-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
Aqueceu-se tetra-hidrato de perborato de sódio (221 mg, 1,43 mmol) e ácido acético glacial (5 mL) até 50°C-60°C, adicionou-se de uma só vez 4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (500 mg, 1,43 mmol) e manteve-se sob aquecimento durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e filtrou-se. Adicionou-se o filtrado a gelo fundente (15 mL) e extraiu-se com EtOAc (3x5 mL) , que se deitou fora. Alcalinizou-se a fase aquosa até pH 8-9 com hidróxido de sódio 2 M, extraiu-se com DCM (3 x 25 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1 até 92:6:2), para se obter o composto em epígrafe (300 mg, 58%) com o aspecto de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4,11-4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,15- 3,03 (m, 2H) , 2, 94-2, 67 (m, 6H) , 2,63 (t, 2H) , 2,16-1,92 (m, 6H) . 178
Exemplo 81:_4-{4-[3-(1, l-dioxo-lA6-tiomorfolina—4-il)- propoxi]-fenil}-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
A uma solução de 4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (500 mg, 1,44 mmol) em TFA (1,65 raL) a 0°C-5°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido trifluoro-peracético (4 M em TFA, 0,72 mL) . Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Adicionou-se mais uma porção de ácido trifluoro-peracético (4 M em TFA, 0,097 mL) [solução 4 M preparada por adição de 27,5% de H2C>2 (0,94 mL) a TFA (1,56 mL) ] à mistura de reacção e agitou-se de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C-5°C, diluiu-se com DCM (20 mL) e interrompeu-se a reacção com NaOH (solução 5 M, 12 mL) para se obter um pH de 10. Extraiu-se a mistura com DCM (3 x 20 mL) , secou-se os extractos combinados de DCM sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o óleo amarelo isolado por cromatografia em coluna através de alumina básica, efectuando a eluição com DCM(95) :MeOH (4) : :NH3(1), para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido esbranquiçado (230 mg, 42%) . 179 ΤΗ NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,39 (d, 2Η) , 6,92 (d, 2Η) , 4,12-4,05 (m, 2Η) , 4,03 (t, 2Η) , 3,89 (td, 2Η) , 3,11-2,96 (m, 8Η) , 2,71 (t, 2Η) , 2,15-1,99 (m, 4Η) , 1,96 (ρ, 2Η) .
Exemplo 82 : 4-{4-[3-{4-hidroxipiperidina-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (533 mg, 2, 62 mmol), 1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-ol (750 mg, 4,22 mmol), DMF (10 mL) e K2C03 (1,44 g, 10,42 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2), para se obter o composto em epígrafe (550 mg, 61 %) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. ΤΗ NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,13-4,04 (m, 2H), 4,02 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 2,87-1, 68-1,49 -2,71 (m, 2H) , (m, 3H). 2,50 (t, 2H) , 2,23-1,84 (m, 10H) ,
Exemplo 83: 4-(4-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperidina-l-il]- propoxi}-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
180 HO
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (185 mg, 0,91 mmol), 2-[1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-il]-etanol (300 mg, 1,46 mmol), DMF (4 mL) e K2CO3 (497 mg, 3,60 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2), para se obter o composto em epígrafe (220 mg, 65%) com o aspecto de um sólido cor-de-rosa pálido. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7, 37 (d, 2H) , 6, 93 (d, 2H) 4, 11- -4, 04 (m, 2H ), 4,01 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3, 70 (t 2H) , 2, 97-2,87 ( m, 2H), 2,48 (t , 2H) , 2,15- -1,88 (m, 8H) 1,77- -i, 57 (m, 3H) , 1,57-1,38 (m, 3H), 1, 35-1, 21 (m, 2H) e
Exemplo 84: amida do ácido l-{3-[4-(4-ciano-tetra-hidro-piran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperidina-4-carboxílico
Fez-se reagir -[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (200 mg, 0,98 mmol), amida do ácido 1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-carboxílico 181 (200 mg, 0,98 mmol) , DMF (4 mL) e K2CO3 (550 mg, 3,98 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Verteu-se a mistura de reacção sobre água (30 mL), filtrou-se o precipitado resultante e dissolveu-se novamente em DCM (20 mL) . Lavou-se a solução de DCM com uma solução de NaOH (2 M, 2 x 5 mL) e com água (5 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C, removendo o DCM residual DCM com EtOH, para se obter o composto em epigrafe (210 mg, 58%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 5,45 (s lr, 1H), 5,35 (s lr, 1H) , 4, 12- -4,05 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3, 89 (td, 2H) , 3,03- -2, 92 (m, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 2,22-1,84 (m, 11 H), 1,81-1,67 (m, 2H).
Exemplo 85: éster etílico do ácido 4-{3-[4-(4-cianotetra-hidropiran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperazina-l-carboxílico
Fez-se reagir 4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (500 mg, 2,46 mmol), éster etílico do ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazina-1-carboxílico (570 mg, 2,43 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,36 g, 9,84 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Submeteu-se o produto 182 impuro a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1), para se obter o composto em epígrafe (280 mg, 28%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 1R NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,14 (q, 2H) , 4,11-4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3, 55-3, 42 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 2,47-2,36 (m, 4H) , 2,15-1,92 (m, 6H) , 1,26 (t, 3H) .
Intermediário 30: éster terc-butílico do ácido 4-(3—cloro-propil)-piperazina-l-carboxilico
Fez-se reagir éster terc-butílico do ácido 4- piperazina-l-carboxílico (4,0 g, 21,5 mmol), acetona (80 mL, 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (5,16 mL, 1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (10,15 g, 64,5 mmol, 3 eq.)/ de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (2,78 g, 66%) com o aspecto de um óleo incolor.
Exemplo 86: éster terc-butílico do ácido 4-{3-[4-(4-ciano-tetra-hidro-piran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperazina-l-carboxílico
Aqueceu-se até 70°C 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (200 mg, 0,99 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-(3-cloro-propil)- 183 piperazina-l-carboxílico (203 mg, 0,76 mmol), DMF (4 mL) e K2CO3 (553 g, 4,00 mmol) e processou-se de acordo com o procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C para se obter o composto em epigrafe (272 mg, 64%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4, 11 -4, 04 (m, 2H), 4, 03 (t, 2H), 3, 89 (td, 2H) , 3,50- 3, 37 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 2, 45-2,34 (m, 4H) , 2,15-2,00 (m, 4H) , 1, 97 (p, 2H), 1,46 (s, 9H) .
Exemplo 87: 4-[4-(3-piperazina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- hidropirano-4-carbonitrilo
De um dia para o outro, agitou-se à temperatura ambiente o éster terc-butilico do ácido 4-{3-[4-(4-ciano-tetra-hidro-piran-4-il)-fenoxi]-propil}-piperazina-1-carboxilico (500 mg, 1,16 mmol), MeOH (5 mL) , 1,4-dioxano (1 mL) e HC1 em dioxano (4 M, 1,8 mL) . Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica a 40°C e diluiu-se com TBME (5 mL) . Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (2 M) para se obter um pH de 14, separou-se a mistura e extraiu-se com TBME (2x5 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o 184 composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (275 mg, 72%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,11-4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,90 (t, 4H), 2,51 (t, 2H), 2,44 (s lr, 4H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,74 (s lr, 1H).
Exemplo 88: 4-(4—{3—[4-(2-aminopropionil)-piperazina-l-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
De um dia para o outro, agitou-se à temperatura ambiente 4-[4-(3-piperazina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- hidropirano-4-carbonitrilo (265 mg, 0,81 mmol), DCM (10,6 mL) , HOBT (120 mg, 0,89 mmol), FMoc (L)-anilina (277 mg, 0,89 mmol) e EDCI*HC1 (171 mg, 0,89 mmol). Adicionou-se água (10 mL), agitou-se durante uma hora, filtrou-se a mistura, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (10 mL) , secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Dissolveu-se o resíduo em DCM (9 mL), adicionou-se piperidina (86 mg, 10 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se água (5 mL) à mistura de reacção, separou-se a fase orgânica, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através 185 de sílica, efectuando a eluiçao com 2% de MeOH em DCM, para se obter o composto em epígrafe (136 mg, 42%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H) , 4,11-4,05 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,77 (q, 1H) , 3,65 (s lr, 2H) , 3,49 (s lr, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 2,45 (s lr, 4H) , 2,14-2,00 (m, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1,58 (s lr, 2H), 1,25 (d, 3H).
Intermediário 31: 2-[(3-cloro-propil)-metil-amino]-etanol
Fez-se reagir 2-(metilamino)-etanol (1,0 g, 13,3 mmol) , acetona (20 mL, 20 vol.), uma solução de NaOH 5 M (3,19 mL, 1,2 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (6,28 g, 39,9 mmol, 3 eq.), de acordo com o procedimento A geral, para se obter o composto em epígrafe (1,14 g, 55%) com o aspecto de um óleo incolor.
Exemplo 89: 4-(4—{3—[(2-hidroxietil)metilamino]-propoxi}- fenil)-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (800 mg, 3, 94 mmol), 2-[(3-cloro-propil)-metil-amino]-etanol (595 mg, 3,94 mmol), DMF (8 mL) e K2C03 (2,18 g, 15,76 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3x20 mL) e com água (2x 20 mL), secou-se sobre 186
MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C para se obter o composto em epígrafe (550 mg, 44%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4, 11- 0 1 (m, 2H) , 3,88 (dt, 2H) , 3, 60 (t, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 2,56 (t, 2H), 2,37 (s lr, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,15-1,91 (m, 6H) .
Exemplo 90: 4-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)-fenil]-tetra- hidropirano-4-carbonitrilo
Fez-se reagir 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (570 mg, 2,82 mmol), 1- (2-cloro-etil)-pirrolidina (300 mg, 2,25 mmol), DMF (5,7 mL) e K2C03 (1,56 g, 1,13 mmol), de acordo com o
procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com 5% de MeOH em DCM e com um gradiente de 10% de MeOH em DCM, para se obter o composto em epígrafe (400 mg, 47%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H) , 6, 95 (d, 2H) , 4, 13 (t, 2H) , 4, 10-4, .03 (m, 2H) , 3 ,89 (td, 2H) , 2, 92 (t, 2H) , 2,64 (s lr, 4H) , 2,15-1, .99 (m, 4H) , 1, 88 -1,76 (m, 4H) . 187
Exemplo 91: 4-[4-(2-metil-3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
Fez-se reagir 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (790 mg, 3,87 mmol), 1-(3-cloro-2-metil- propil)-pirrolidina (500 mg, 3,10 mmol), DMF (5 mL) e K2CO3 (2,14 g, 15,50 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C para se obter o composto em epigrafe (979 mg, 96%) com o aspecto de um sólido amarelo. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 4,11-4,03 (m, 2H) , 4,02 (dd, 1H) , 3,89 (td, 2H) , 3,77 (dd, 1 H), 2,60-2,42 (m, 5H), 2,32 (dd, 1H), 2,22-1,99 (m, 5H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,07 (d, 3H).
Intermediário 32: cloridrato de 1-(3-cloro-l-metil-propil)-pirrolidina
Passo 1
Manteve-se ao refluxo pirrolidina (28,15 g, 0,4 mol), tolueno (200 mL) , p-TsOH catalítico (200 mg) e acetoacetato de etilo (20 g, 0,15mol), num sifão, sob uma atmosfera de 188 N2 durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se NaBH4 (3,1 g, 82 mmol) em MeOH (50 mL) e arrefeceu-se até 0°C-5°C. Adicionou-se uma porção da mistura de reacção impura anterior (5 g, 27 mmol) em MeOH (25 mL) à mistura de reacção e agitou-se durante 72 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa de NaOH (1% p/p, 50 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Extraiu-se o material aquoso com TBME (3 x 50 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre MgSCq, filtrou-se, lavou-se com TBME e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter uma mistura do composto em epígrafe, do éster etílico do ácido 3-pirrolidin-l-il-butanóico e de TBME residual (3,5 g) . Adicionou-se a mistura (3,5 g) em THF (20 mL) a uma solução de LíA1H4 (1 M em THF, 33,5 mL, 33,5 mmol), a 0°C-5°C e sob uma atmosfera de N2. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa de NaOH (1% p/p, 50 mL) a 0°C-5°C, filtrou-se e lavou-se com THF (3 x 20 mL) . Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com THF e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 3-pirrolidin-l-il-butano-l-ol com o aspecto de um óleo amarelo (2 g, 73%).
Passo 2
Dissolveu-se 3-pirrolidin-l-il-butano-l-ol (1,0 g, 7 mmol) em DCM (20 mL). Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C-5°C e adicionou-se lentamente cloreto de tionilo (1,65 g, 14 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à 189 temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e destilou-se azeotropicamente com DCM (20 mL) para se obter o composto em epígrafe (1,4 g, 100%) com o aspecto de um óleo castanho.
Exemplo 92: 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra- hidropirano-4—carbonitrilo
Fez-se reagir 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (1,0 g, 4,9 mmol), 1-(3-cloro-l-metil- propil)-pirrolidina (780 mg, 3,90 mmol), DMF (20 mL) e K2CO3 (2,71 g, 19,60 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C e purificou-se por HPLC preparativa, efectuando a eluição com acetonitrilo/água/0,1% de TFA como gradiente, para se obter o composto em epígrafe (120 mg, 9%) com o aspecto de um óleo amarelo. λΕ. NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,15-3,98 (m, 4H) , 3,89 (td, 2H) , 2,75-2,51 (m, 5H) , 2,22-1,74 (m, 10H), 1,17 (d, 3H).
Exemplo_93j_4—{4— [2— (l-metilpirrolidina-2-il) -etoxi] - fenil}-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo 190
Fez-se reagir 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (1,0 g, 4,9 mmol), 2-(2-cloro-etil)-1-metil-pirrolidina (722 ing, 3,90 mmol), DMF (20 mL) e K2CO3 (2,71 g, 19,60 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Lavou-se a fase orgânica com NaOH 2 M (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL), secou-se sobre MgS04, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C e purificou—se por TLC preparativa, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (95:5:3), para se obter o composto em epígrafe (180 mg, 15%) com o aspecto de um óleo amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz , CDCI3) , 5 7,38 (d, 2H) , 6, 93 (d, 2H) , 4, 12- -4,03 (m , 4H) , 3,89 (td, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 2, 35 (s, 3H) , 2,29-1, 94 (m, 8H), 1, 85-1, 65 (m, 2H) , 1, 62- -1,50 (m, 2H) .
Exemplo 94: 4-[4-(l-isopropilpiperidina-4-iloxi)-feni.1] - tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
191
Adicionou-se 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (459 mg, 2,26 mmol) em DMF (2 mL) a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) , à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e adicionou-se lentamente uma solução de éster l-isopropil-piperidina-4-ίlico do ácido metano-sulfónico (400 mg, 1,81 mmol) em DMF (1,3 mL). Aqueceu-se a mistura de reacção até 75°C e agitou-se durante 6 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e diluiu-se com TBME (2 0 mL) , com água (10 mL) e com uma solução de NaOH 5 M (10 mL) . Lavou-se a camada orgânica com NaOH 2,5 M (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL) , secou-se sobre MgSCq, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se a mistura de reacção impura por sucessivas cromatografias em coluna, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (116 mg, 19%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H), 4,30 (m , 1H), 4,12-4,02 (m, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,84-2,68 (m, 3H) , 2,45-2,34 (m, 2H) , 2,15-1,96 (m, 6H) , 1,88-1,75 (m, 2H) , , 1, 06 (d, 6H) .
Exemplo 95: 4-[4-(l-ciclopentilpiperidina-4-iloxi)-fenil]- tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
192
Adicionou-se 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (459 mg, 2,26 mmol) em DMF (2 mL) a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) , à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora e adicionou-se lentamente uma solução de éster 1-ciclopentil-piperidina-4-ίlico do ácido metano-sulfónico (447 mg, 1,81 mmol) em DMF (1,3 mL). Aqueceu-se a mistura de reacção até 75°C e agitou-se durante 6 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e diluiu-se com TBME (2 0 mL) , com água (10 mL) e com uma solução de NaOH 5 M (10 mL) . Lavou-se a camada orgânica com NaOH 2,5 M (2 x 20 mL) e com salmoura (2 x 20 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se a mistura de reacção impura por sucessivas cromatografias em coluna, efectuando a eluição com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (81 mg, 13%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,37 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,36 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,91-2,77 (m, 2H) , 2, 67-2,25 (m, 2H) , 2,15-1,99 (m, 7H) , 1,95-1,81 (m, 4H) , 1,78-1, 64 (m, 2H) , 1, 62-1,39 (m, 4H) .
Intermediários 33 e 34: 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo e 4-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
Retomou-se 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (3,4 g, 16,73 mmol) em DMF (75 mL) , depois adicionou-se Cs2C03 (4,84 g, 25,095 mmol) e acrescentou-se, gota a gota, l-bomo-3-cloroproprano (2,45 mL) a 60°C. Manteve-se sob aquecimento a 60 °C de um dia para o outro. 193
Em primeiro lugar, concentrou-se a mistura de reacção, interrompeu-se a reacção por adição de água e extraiu-se com acetato de etilo. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna (0-14% de acetato de etilo-hexano) Rendimento: 3,3 g (70% de uma mistura a 10:3 do composto de cloro e de bromo).
Procedimento F geral
Preparou-se uma mistura de halogeneto (0,7 mmol), Cs2C03 (0,350 g, 1,07 mmol), iodeto de potássio (0,180 g, 1,07 mmol) e aminas (NR7R8) (1,07 mmol) em DMF (7 mL) e aqueceu-se a 70°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se água, extraiu-se a mistura resultante com diclorometano, secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o material impuro por cromatograf ia rápida (20 g de gel de sílica, gradiente de DCM/MeOH).
Exemplo 96: 4-[4-(3-morfolino-4-ilpropoxi-fenil]-tetra- hidropirano-4-carbonitrilo 194
0 composto foi obtido de acordo com o procedimento F geral, utilizando morfolina como amina. Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 2M em diclorometano e deixou-se cristalizar em éter.
Rendimento = 34%. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,95-2,12 (m, 4H) ; 2,16- 2,25 (m, 2H) ; 3,01-3,12 (m, 2H); 3,19-3,27 (m, 2H); 3,40- 3,48 (m, 2H) ; 3,60-3,69 (t, 2H); 3,80-3,89 (m, 2H) ; 3,91- 4,03 (m, 4H) ; 4,08-4,13 (m, 2H) ; 7,20 (d, 2H) ; : 7,46 (d, 2H) ; 11, 33 (s lr, 1H). Exemplo 97: 4-{4- [3- (4-metil-piperazina- •1-il) -propoxi]- fenil}-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
O composto foi obtido de acordo com o procedimento F geral, utilizando 1-metilpiperazina como amina. Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 1 M em diclorometano e trituração com pentano.
Rendimento = 57%. 195 ΤΗ NMR (400 ΜΗζ, DMSO-D6) δ 11,85 (s lr, 1Η) , 7,46 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 4,13-4,07 (m, 2H) , 4,03-3,96 (m, 2H) 3,84-3,18 (m, 12H) , 2,87-2,78 (m, 3H) , 2,24-2,13 (m, 2H) 2,11-1,96 (m, 4H) .
Exemplo 98: 4-{4-[3-(2-metil-piperidina-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
O composto foi obtido de acordo com o procedimento F geral, utilizando 2-metilpiperidina como amina. Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 1 M em diclorometano e trituração com pentano.
Rendimento = 28%. NMR ( 400 MH z, DMSO- d6) δ 10,22 (s lr, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7, 01 (d, , 2H) , 4 ,13-4, 06 (m, 2H) , 4,03- 3, 96 (dd, 2H) , 3, 69- -3, 60 (t, 2H) , 3 ,48-3, 38 i (m, 1 H) , 3,25 -3,06 (m, 3H) , 3, 01- -2, 90 (m, 1H) , 2 ,21-1, 95 (m , 7H) , 1,88- -1,57 (m, 5H) , 1, 56- -i, 39 (m, 1H) , 1, 32 (d, 2H) r 1,24 (d, 1H) e
Exemplo 99: 4-{4-[3-(3-metil-piperidina-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
196 0 composto foi obtido de acordo com o procedimento F geral, utilizando 3-metilpiperidina como amina. Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 1 M em diclorometano e trituração com pentano.
Rendimento = 52%. XH NMR (400 MHz , dmso-d6) δ 10,32 (s lr, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,01 (d, 2H) , 4,11-4,05 (t, 2H) , 4,03-3,96 (dd, 2H) , 3,69-3,60 (t, 2H) , 3,48-3,35 (m, 2H) , 3,19-3,11 (m, 2H) , 2,82-2,72 (m, 1H) , 2,58-2,45 (m, 1H) , 2,24-2,16 (m, 2H) , 2,12-1,90 (m, 5H) , 1,85-1,70 (m, 3H) , 1,12-1,02 (m, 1H) , 0, 89 (d, 3H) .
Exemplo 100: 4-{4-[3-(4-metil-piperidina-l-il)-propoxi]- fenil}-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
0 composto foi obtido de acordo com o procedimento F geral, utilizando 4-metilpiperidina como amina. Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 1 M em diclorometano e trituração com pentano.
Rendimento = 60%. ΤΗ NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ O \—1 18 (s lr, 1H), 7,46 (d, 2H) , 7,01 (d, 2H) , 4,11-4,05 (t, 2H) , 4,03-3,96 (dd, 2H) , 3,69-3,60 (t, 2H) , 3,49-3,42 (m, 2H) , 3,19-3,11 (m, 2H) , 2,94-2,83 (m, 2H) , 2,22-2,13 (m, 2H) , 2,11-1,95 (m, 4H) , 1,81-1,73 (m, 2H) , 1,65-1,54 (m, 1H) , 1,53-1,41 (m, 2H), 0,91 (d, 3H). 197
Exemplo 101: 4-[4-(3-azepano-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- hidropirano-4-carbonitrilo
0 composto foi obtido de acordo com o procedimento F geral, utilizando hexametilenoimina como amina. Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 1M em diclorometano e trituração com éter.
Rendimento = 9%. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10,54 (s lr, 1H) , 7,41 (d, 2H), 7,01 (d, 2H) , 4,11-4,05 (t, 2H) , 4,03-3,96 (dd, 2H) 3,69-3,60 (dt, 2H) , 3,41-3,30 (m, 2H) , 3,24-3,17 (m, 2H) 3,16-3,06 (m, 2H) , 2,24-2,16 (m, 2H) , 2,12-1,95 (m, 4H) 1, 92-1,76 (m, 4H) , 1,72-1,52 (m, 4H) .
Exemplo_102 :_4-{4- [3- (4,4-diflúor-piperidina—1-il) — propoxi]-fenil}-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo 198
0 composto foi obtido de acordo com o procedimento F geral, utilizando cloridrato de 4,4-difluoropiperidina como amina (adiciona-se (C2H5)3N para se obter a base livre). Preparou-se o sal cloridrato, como amostra analítica, com éter/HCl 1 M em diclorometano e trituração com éter.
Rendimento = 9%. ΧΗ NMR: (4 00 MHz, DMSO-D6) δ 10, 28 (s lr, 1H) r 7,46 (d, 2H) , 7,01 (d, 2H) , 4,12-4,07 (t, 2H) , 4, 03- 3,9 6 (dd, 2H) , 3, 69-3,59 (dt , 4H) , 3,33-3,25 (m , 2H), 3,21 -3, 11 (m, 2H) , 2, 39-2,27 (m, 2H) , 2,27-2,17 (m, 2H) , 2, 12 -í, 95 (m, 4H) .
Exemplo 103 :_4-[4-(5-pirrolidin-l-ilpentiloxi)-fenil]- tetra-hidropirano-4-carbonitrilo
Fez-se reagir 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (1,5 g, 7,39 mmol), l-bromo-4-clorobutano (1,7 mL, 14,77 mmol), DMF (20 mL) e K2C03 (4,1 g, 29,56 mmol), de acordo com o procedimento E geral. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente acetato de 199 etilo:heptano (33:66), para se obter uma mistura de éter fenoxi de bromo e de cloro (1,3 g, 60%), a qual foi utilizada no passo seguinte. Manteve-se ao refluxo uma porção da mistura (0,5 g, 1,70 mmol) e pirrolidina (0,42 mL, 5,11 mmol) em Et OH (5 mL, 10 vol.), de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre NaOH 2 M (10 mL) e acetato de etilo (10 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 x 10 mL) . Lavou-se as camadas combinadas de acetato de etilo com salmoura (3 x 10 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se, lavou-se com acetato de etilo e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia através de sílica, eluente DCM:MeOH:NH3 (95:4:1) aumentando gradualmente até DCM:MeOH:NH3 (93:6:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (350 mg, 63%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4,11-4,03 (m, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 2,58-2,43 (m, 6H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,89-1,64 (m, 8H).
Intermediário 35: 1—[4—(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carbonitrilo
Retomou-se 1-(4-hidroxifenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo (2,0 g, 10 mmol) em acetona (150 mL) , depois adicionou-se Cs2C03 (8,1 g, 25 mmol) e acrescentou-se, gota a gota, 1,3-dibromopropano (5,1 mL, 50 mmol). Aqueceu-se a mistura durante 3 horas a 70°C. Depois de se arrefecer e se filtrar, concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (50 g de gel de sílica, DCM) para se obter o composto em epígrafe (2,8 g, 87%). Nota: presença de um derivado de alilo como impureza. 200
Procedimento G geral 200
Ki »i*0H
Ia
Preparou-se uma mistura de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (0,660 g, 2,0 mmol), amina (NR7R8) (0,260 g, 3,0 mmol), carbonato de sódio (0,320 g, 3 mmol) , iodeto de potássio (20 mg) e 20 mL de butanol e agueceu-se durante 4 horas a 100°C. Depois de se arrefecer, adicionou-se água para interromper a reacção na mistura de reacção e extraiu-se a mistura com DCM. Lavou-se os extractos orgânicos com uma solução aguosa saturada de NaHC03 e com água, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (DCM e DCM/MeOH (10% de NH3) ) , para se obter (0,440 g, 67%) .
Exemplo 104: 1-[4-(3-piperidina-l-il-propoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carbonitrilo
N
Preparou-se uma mistura de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (0,660 g, 2,0 mmol), piperidina (0,260 g, 3,0 mmol), carbonato de sódio (0,320 g, 3 mmol), iodeto de potássio (20 mg) e 20 mL de butanol e agueceu-se durante 4 horas a 100°C, de acordo com o 201 procedimento G geral. Depois de se arrefecer, adicionou-se água para interromper a reacção na mistura de reacção e extraiu-se a mistura com DCM. Lavou-se os extractos orgânicos com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com água, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (DCM e DCM/MeOH (10% de NH3) ) para se obter o composto em epígrafe (0,440 g, 67%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H) , 6, 90 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 2,49-2,36 (m, 6H) , 2,17- -2,09 (m, 2H) , 1, 97 (qt, 2H) , 1, 88-1,67 (m, 7H), 1,62-1,55 (m, 4H) , 1,47- -1,40 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 1H).
Procedimento H geral
Misturou-se 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4- carbonitrilo (1 eq.), álcool (R-OH) (0, 8 eq.) e PPh3 (1 eq.) em THF (10 vol.) e arrefeceu-se até 0 °C sob uma atmosfera de n2. Adicionou-se lentamente DIAD d eq.) em THF (10 vol.) à mistura de reacção e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução de HC1 2 M (10 vol.) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 10 vol.). Alcalinizou-se o material aquosa até pH 14 com NaOH (—30 vol.) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 10 vol.). Secou-se os materiais orgânicos sobre MgS04, filtrou-se e 202 concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 35°C. Purificou-se o material impuro por cromatografia através de sílica, eluente (10% de MeOH em DCM) para se obter os compostos em epígrafe.
Exemplo 105: 4-[4-(2,2-dimetil-3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
.O
Fez-se reagir 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (1,29 g, 6,4 mmol), 2,2-dimetil-3-pirrolidin- 1-il-propano-l-ol (0,8 g, 5,1 mmol), PPh3 (1,67 g, 6,4 mmol), THF (16 mL) e DIAD (1,25 mL, 6,4 mmol), de acordo com o procedimento H geral. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de sílica, efectuando a eluição com DCM:MeOH (98:2) . Misturou-se o sólido resultante em TBME:heptano (a 1:2, 1 mL) para se obter o composto em epígrafe (120 mg, 5%) com o aspecto de um sólido branco. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 7,37 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 4,12-4,03 (m, 2H) , 3,89 (td, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 2,57 (s lr, 4H), 2,47 (s, 2H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,70 (s lr, 4H), 1,00 (s, 6H) .
Exemplo 106: amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico
ο
Tratou-se 4- [4- (3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (400 mg, 1,27 mmol) com ácido polifosfórico a 80°C, de um dia para o outro. Depois de se deixar arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica. Alcalinizou-se a camada aquosa até pH 10 com NaOH concentrado e extraiu-se com DCM. Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2SC>4, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição, para se obter o composto em epígrafe (88 mg, 26%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,29 (d, 2H) , 6, 91 (d, 2H) , 5, 64-5, 30 (d, 2H), 4,02 (t, 2H) , 3,76 (t, 4H) , 2, 62 (t, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 2,37-2,30 1,81-1,75 (m, 4H). (m, 2H) , 2,08-1,96 (m, 4H) ,
Exemplo 107: ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico 204
Preparou-se uma solução de 4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (20 g, 0,0636 mol) em ácido clorídrico concentrado (200 mL, 10 vol.), aqueceu-se e agitou-se ao refluxo durante 16 horas, período esse ao fim do qual a análise por LC/LCMS indicou que a reacção tinha parado com uma conversão de 85%-90%. Evaporou-se a solução até à secura sob uma pressão hipobárica, destilou-se azeotropicamente com metanol (200 mL, 20 vol.) e tolueno (2 x 200 mL, 2 x 20 vol.) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido bege, que se utilizou directamente. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 3, 94-3, 84 (m, 2H) , 3,74-3, 66 (m, 2H) , 3,60 (dt, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 2,50-2,44 (m, 2H) , 2,26-2, 00 (m, 8H) , 2, 96-2,84 (m, 2H) ; HRMS (ESI + ) 334,2013 (M+H)+.
Intermediário 36: 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxilato de metilo
Preparou-se uma suspensão de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (23,5 g, 0,0636 mol) em metanol (235 mL, 10 vol.), agitou-se e arrefeceu-se até 0°C-5°C, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (9,3 mL, 205 0,1272 mol, 0,40 vol.) ao longo de 20 minutos, mantendo a temperatura compreendida entre -5°C e +5°C. Aqueceu-se então a massa resultante e agitou-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas, período esse ao fim do qual a análise por LC indicou 1,4% por área de ácido restante. Evaporou-se a solução até à secura sob uma pressão hipobárica a 40°C para se obter uma pasta castanha. Dissolveu-se a pasta em acetato de etilo (118 mL, 5 vol.) e água (235 mL, 10 vol.) e separou-se as camadas. Lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo (118 mL, 5 vol.) e alcalinizou-se até pH 11 com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (118 mL, 5 vol.). Extraiu-se o produto em diclorometano (3 x 118 mL, 3x 5 vol.), secou-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio (23 g, 1 peso) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica a 40°C para se obter o composto em epígrafe (21,7 g, 98% a partir do nitrilo) com o aspecto de um sólido creme.
Exemplo 108: {4-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanol
Adicionou-se rapidamente tetra-hidrofurano anidro (141 mL, 10 vol.) a hidreto de alumínio e lítio (6,2 g, 0,1634 mol, 0,44 em peso), agitado e arrefecido (0°C-5°C), sob uma atmosfera de azoto (nota: muito exotérmica). Arrefeceu-se a 206 massa resultante até 0°C-5°C e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxilato de metilo (14,1 g, 0,04058 mol) em tetra-hidrofurano (99 mL, 7vol) ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura a 0°C-5°C. Depois de se completar a adição, deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos, a análise por LC revelou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se a mistura até 0°C-5°C, adicionou-se muito lentamente uma mistura a 1:1 de tetra-hidrofurano e água (18,6 mL, 1,32 vol.) (nota: muito exotérmica, libertação de gás, manter a temperatura inferior a 16°C, após se ter interrompido a reacção, a mistura de reacção estabiliza e torna-se mais liberta por meio de agitação continua). Interrompeu-se ainda a reacção na mistura com uma solução a 20% p/v de hidróxido de sódio (6,2 mL, 0,44 vol.) e água (18,6 mL, 1,32 vol.) e agitou-se vigorosamente a suspensão branca resultante durante 30 minutos a 18°C-25°C. Removeu-se as pás por filtração e enxaguou-se com tetra-hidrofurano (3 x 150 mL) . Evaporou-se os filtrados combinados até à secura a 40°C para se obter o composto em epígrafe (12,1 g, 94%) com o aspecto de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,25 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,80 (dt, 2H) , 3,55 (td, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,62-2,41 (m, 4H) , 2,10 (dt, 2H) , 2,00 (p, 2H) , 2,00-1,85 (m, 2H), 1,95-1,72 (m, 4H).
Exemplo 109: 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-pentano-carbonitrilo 207
A uma suspensão de NaH (a 60%, 0,574 g, 14,35 mmol) em DMF (8 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, [4—(3— pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-acetonitrilo (1 g, 4,10 mmol) em DMF (3 mL) . Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 5 minutos e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de se arrefecer até 0°C, adicionou-se, gota a gota, 1,4-dibromobutano (0,980 mL, 8,2 mmol) em DMF (2 mL). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois aqueceu-se até 50°C de um dia para o outro. Verteu-se em gelo fundente e extraiu-se com DCM. Lavou-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se a mistura impura por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 99:0:1 até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe (0,443 g, 36%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (d, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H), 2,47-2,28 (m, 4H), 2,19- 1,75 (m, 11 Η), 1,19 (m, 3H).
Exemplo 110: 4-oxo-l-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carbonitrilo 208
Passo 1
Num balão de reacção com três entradas, introduziu-se [4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-acetonitrilo (7 g, 28,6 mmol), hidróxido de benziltrimetil-amónio (40% em metanol, 1,3 mL) em acetonitrilo (185 mL) . Aqueceu-se a solução ao refluxo e adicionou-se, gota a gota, acrilato de metilo (25 mL, 286 mmol) . Depois de se manter ao refluxo durante 5 horas, concentrou-se a mistura até cerca de metade do volume, adicionou-se éter dietílico, lavou-se os materiais orgânicos com HC1 1 N e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para se obter o éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-heptanodióico (8,8 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (d, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 4,08-4,0 (m, 2H) ; 3,6 (s, 6H) ; 2, 68-2, 60 (m, 2H) ; 2,58-2,45 (m, 6H) ; 2,40-2,20 (m, 4H) ; 2,20-2,12 (m, 2H) ; 2,08-2,0 (m, 2H); 1,80-1,75 (m, 4H).
Passo 2 A uma solução de éster metálico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-heptanodióico (8,8 g, 21,1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (176 mL) adicionou-se 209 porções de NaH (dispersão a 60%, 2,55 g, 63,4 mmol) .
Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo. Decorridas 4,5 horas, evaporou-se a percentagem de solvente, arrefeceu-se a mistura até 20°C com um banho de gelo e interrompeu-se a reacção com água (100 mL) e HCL 1 N (100 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com éter (100 mL) . Após alcalinização com NaOH, extraiu-se as fases aquosas com diclorometano. Lavou-se os materiais orgânicos combinados com água, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o éster metilico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carboxílico (6,6 g, 81%) com o aspecto de um óleo. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 12,2 (s lr, 1H) ; 7,33 (d, 2H) ; 6,95 (d, 2H); 4,08-4,00 (m, 2H) ; 3,75 (s, 3H); 2, 95 (d, 1H) ; 2,80-2,70 (m, 1H); 2, 65-2,60 (m, 2H) ; 2,50-2, 42 (m, 6H) ; 2,30-2,15 (m, 2H) ; 2,05-1,95 (m, 2H) ; 1,90-1, 85 (m, 4H).
Passo 3 A uma solução de éster metilico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carboxilico (6,6 g, 17 mmol) e dimetilsulf óxido (128 mL) adicionou-se água (8,0 mL) e cloreto de sódio (6,4 g, 109 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção até 142°C-146°C. Decorridas 5 horas, concentrou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em DCM (120 mL) , lavou-se com água (100 mL) e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (70 g de gel de sílica, eluente: gradiente de DCM/MeOH a 95/5 até 90/10), para se obter 4-oxo-l-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi ) -fenil ] -ciclo-hexanocarbonitrilo como um óleo que 210 cristaliza (2,2 g, 45,5%). Após cristalização em éter, obteve-se 0,2 g de amostra analítica. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 2H), 6,88 (d, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 2,95-2,8 (m, 2H) , 2, 65-2,38 (m, 10H) , 2,3-2,15 (m, 2H) , 2,0-1,9 (m, 2H) , 1,8-1,7 (m, 4H) .
Exemplo 111: 4-hidroxi-1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo
OH
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (0,070 g, 1,85 mmol, 5 eq) em éter dietílico (1,9 mL) adicionou-se, gota a gota e a 0°C, uma solução de 4-oxo-l-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil] -ciclo-hexanocarbonitrilo (0,12 g, 0,37 mmol) em éter dietílico (5,5 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C adicionou-se cuidadosamente uma solução de água, hidróxido de sódio (15% p/v, 0,08 mL) e novamente água. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura sobre terra de diatomáceas e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (10 g de gel de sílica, DCM/MeOH (10% de NH3) ) para se obter 0,050 g do composto em epígrafe. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10,6 (s lr, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7 (d, 2H) , 4,1-3,95 (m, 2H) , 3,6-3,2 (m, 5H) , 3,03-2,87 (m, 2H) , 2,15-1,8 (m, 10H) , 1,65-1,5 (m, 2H) . 211
Intermediário 37: (R)-2-metilpirrolidina É possível obter enantiómeros puros de 2-metilpirrolidina por resolução com +/- ácido tartárico, conforme descrito em Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263; 1978.
Intermediário 38: 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propano- l-ol
Adicionou-se 3-bromopropano-l-ol (5,28 mL, 58,4 mmol) a uma solução de (R)-2-metilpirrolidina (7,1 g, 58,4 mmol) em água (200 mL). Adicionou-se então KOH (7,53 g, 134 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Extraiu-se então a mistura de reacção com diclorometano (5 x 80 mL) e com acetato de etilo (5 x 80 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados utilizando MgSCg, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (90:10:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho pálido (5,44, 65%). LCMS (AP CI+) 144 (M+H)+.
Intermediário 39: (3S)-3-metoxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se, em duas porções, hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo mineral, 940 mg, 0,024 mmol) a 0°C, a uma solução de (3 S)-3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,00 g, 0,02 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e depois arrefeceu-se novamente 212 até 0°C. Adicionou-se lentamente iodeto de metilo (2,00 mL, 0,032 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se lentamente a mistura em 200 mL de gelo e agitou-se até o gelo estar completamente derretido. Extraiu-se o produto com diclorometano (2 x 250 mL), secou-se (Na2S04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano, para se obter o produto com o aspecto de um óleo incolor (2,88 g, 67%) .
Intermediário 40: (3S)-3-metoxipirrolidina
Preparou-se uma solução de ácido trifluoroacético (2,5 mL) em diclorometano (5 mL), adicionou-se lentamente a 0°C a uma solução de (3S)-3-metoxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (2,88 g, mmol), deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2,5 h. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução saturada de carbonato de sódio (100 mL) e extraiu-se com diclorometano (2 x 200 mL). Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o resíduo em diclorometano (30 mL) e arrefeceu-se até 0°C num banho de gelo. Fez-se borbulhar hidrogénio gasoso através da suspensão durante 1 hora e manteve-se sob agitação a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 48 horas. Alcalinizou-se a mistura de reacção com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (100 mL) e extraiu-se com diclorometano (2 x 200mL) e com acetato de etilo (3 x 150mL) . Concentrou-se a fase aquosa sob uma 213 pressão hipobárica e depois extraiu-se com metanol quente para se obter o produto em epígrafe, 2,00 g.
Intermediário 41: (3R)-l-benzil-3-metoxipirrolidina A (3R)-l-benzil-3-metoxipirrolidina foi preparada tal como descrito na patente de invenção n° WO 91/08206 e retomou-se no passo subsequente como uma mistura impura.
Intermediário 42: (3R)-3-metoxipirrolidina
Preparou-se uma solução de (3R)-l-benzil-3-metoxipirrolidina (2,35 g, 12,3 mmol) em metanol (50 mL) , que continha HC1 concentrado (1 mL), e submeteu-se a hidrogenação à temperatura ambiente e à pressão de 50 psi, na presença de uma quantidade catalítica de Pd(OH)2 a 10% sobre carvão (250 mg, 10% p/p) . Filtrou-se a mistura de reacção através de celite e enxaguou-se com diclorometano (60 mL) e metanol (60 mL) para remover o catalisador. Alcalinizou-se a camada orgânica com NaOH (2,0 M, 10 mL) e extraiu-se com éter dietílico (3 x 30 mL) . Acidificou-se ainda a camada aquosa até pH 3 utilizando HC1 concentrado, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e destilou-se azeotropicamente com tolueno para se obter o produto com o aspecto de um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem purificação.
Intermediário 43: 2,2-dimetilpirrolidina
Passo 1 A l-benzil-2,2-dimetilpirrolidina foi preparada de acordo com o procedimento descrito na seguinte referência. S. M. Denton e A. Wood, Synlett, 1999, 55. 214
Passo 2
Preparou-se uma solução de l-benzil-2,2- dimetilpirrolidina (1,02 g, 5,40 mmol) em etanol (80 mL) e HC1 concentrado (0,5 mL) e submeteu-se a hidrogenação sobre Pd(OH)2 a 20% (100 mg, 10% p/p) , à pressão de 60 psi e à temperatura ambiente, durante 4 horas. Filtrou-se a mistura de reacção sobre arbocel para remover o catalisador e adicionou-se mais 2 mL de HC1 concentrado ao produto impuro. Concentrou-se então a mistura de reacção e secou-se azeotropicamente com tolueno para se obter o produto com o aspecto de um sólido castanho, o qual parecia ser ligeiramente higroscópico (732 mg, 100%).
Intermediário 44: (2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidina A base livre de cis-2,5-dimetilpirrolidina foi preparada tal como descrito por C. G. Overberger, L. C. Palmer, B. S. Marks e N. R. Byrd, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4100. Acidificou-se então este produto com HC1 (solução 2,0 M em éter dietilico), o qual, após filtração e subsequente recristalização a partir de acetonitrilo e álcool i-propilico, proporcionou o composto em epígrafe com o aspecto de cristais brancos cristalinos (5,29 g, 22%), com uma proporção aproximadamente de 10:1 de cisrtrans.
Intermediários 45 e 46: 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]- ciclo-hexano-carbonitrilo e 1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclo-hexano-carbonitrilo
Adicionou-se K2C03 (3,02 g, 21,9 mmol) a uma solução de 1-(4-hidroxifenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo (4,0 g, 19,9 215 mmol) em DMF (50 mL). Adicionou-se então, gota a gota, 1-bromo-3-cloroproprano (1,97 mL, 19,9 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção a 60°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção, interrompeu-se a reacção por adição de água (50 mL), extraiu-se com diclorometano (2 x 50 mL), secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com éter dietílico: :diclorometano, 50:50 até 0:100. Rendimento: 5,32 g (96% de uma mistura a 3:1 do composto de cloro e de bromo).
Exemplo 112 : 1—(4—{3—[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1- il]-propoxi}-fenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo
Preparou-se uma mistura a 1:3 de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo e 1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (2,00 g, 7,20 mmol), Cs2C03 (2,58 g, 7,20 mmol), iodeto de potássio (0,20 g, 1,20 mmol) e (R)-(-)-2-(metoximetil)-pirrolidina (1,07 mL, 8,60 mmol) em NMP (20 mL) e aqueceu-se até 75°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à 216 temperatura ambiente, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e interrompeu-se a reacção por adição de água (30 mL) . Extraiu-se o produto impuro com acetato de etilo (30 x mL) , secou-se os extractos orgânicos sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia, 100:0:0 até 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho (1,39 g, 54%).
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H), 6,70 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H) , 3,46-3,38 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 3H) , 3,24- 3,16 (m, 1H) , 3,12-3,04 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 1H) , 2,52- 2,44 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H) , 1, 98 (penteto, 2H) , 1,92-1,60 (m, 12H), 1,36-1,18 (m, 1H) ; HRMS (ESI + ) 357,2537 (M+H)+.
Exemplo_113:_1— (4— {3— [ (3S)-3-metoxipirrolidin-l-il]- propoxi}-fenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo
Preparou-se uma mistura a 1:3 de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo e 1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (200 mg, 0,72 mmol), N,N-diisopropiletilamina (251 pL, 1,44 mmol) e (S)-3-metoxi-pirrolidina (198 mg, 1,96 mmol) em NMP (0,5 mL) e 217 aqueceu-se a 160°C no microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 400 segundos. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (10 mL) , extraiu-se com diclorometano (2 x 10 mL) , secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia, 97:3:0,3 até 95:5:0,5, para se obter o produto com o aspecto de um óleo límpido (102 mg, 41%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d, 2H) , 6, 90 (d, 2H), (t, 2H) , 3, 96-3, 88 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 2,86-2,52 6H) , 2,18-1,96 (m, 5H) , 1,88-1,66 (m, 8H) , 1,38-1,16 (m, 1H) ; LCMS (APCI + ) 343 (M+H)+.
Exemplo_114 :_1— (4—{3— [ (3R) -3-metoxipirrolidin-l- il]propoxi}-fenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo
fMeQ
Preparou-se uma mistura a 1:3 de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo e 1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (200 mg, 0,72 mmol), N,N-diisopropiletilamina (251 pL, 1,44 mmol) e (R)-3-metoxi-pirrolidina (198 mg, 1,44 mmol) em NMP (0,5 mL) e aqueceu-se a 160°C num microondas (Smith Personal
Synthesiser) durante 600 segundos. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (30 mL) , extraiu-se com 218 acetato de etilo (2 x 30 mL), secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia, 98:2:0,2 até 95:5:0,5, para se obter um sólido castanho (37 mg, 11%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3, 94-3, 88 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 2,74-2,66 (m, 2H), 2, 64-2,56 (m, 2H), 2,46 (quinteto, 2H) , 2,17-1,94 (m, 5H) 1, 88-1, 66 (m, 8H) 1,32-1,18 (m, 1H) ; HRMS (ESI+) 343,2380 (M+H)+.
Exemplo 115: 4-(4-(3-[(2R,SS)-2,5-dimetilpirrolidin-l-il]- propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo o.
H
Preparou-se uma mistura a 1:3 de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo e 1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (150 mg, 0,54 mmol), N,N—diisopropiletilamina (187 pL, 1,07 mmol) e (2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidina (145 mg, 1,07 mmol) em NMP (0,5 mL) e aqueceu-se a 160°C num microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 400 segundos e depois a 170°C durante 600 segundos. Interrompeu-se a reacção na mistura 219 de reacção com NaHC03 (15 mL) , extraiu-se com acetato de etilo (2 x 15 mL), secou-se sobre Na2SO 4, filtrou-se e concentrou- -se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia, 97:3:0,3 até 1—1 0 \—1 0 05 Rendimento = 28%. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d, 2H) , 6, 92 (d, 2H) , 4,10-4,04 (m, 2H), 4,00 (t, 2H) , 3,88 (dt, 2H) , 2,72 (t, 2H) , 2,64-2,52 (m, 2H), £ oo 05 \—1 1 \—1 C\1 1, 94 (penteto, 2H) , 1, 86-1,78 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H), 1,10 (d, 6H) ; HRMS (ESI + ) 343,2380 (M+H)+.
Exemplo 116: l-{4-[3-(2,2-dimetilpirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-ciclo-hexanocarbonitrilo
Preparou-se uma mistura a 1:3 de 1-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo e 1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarbonitrilo (150 mg, 0,54 mmol), N,N-diisopropiletilamina (188 pL, 1,08 mmol) e 2,2-dimetil-pirrolidina (131 mg, 1,08 mmol) em NMP (0,5 mL) e aqueceu-se a 180°C no microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 600 segundos. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água (15 mL) , extraiu-se com 220 acetato de etilo (2 x 15 mL) , secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia, 98:2:0,2 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho (31 mg, 17%). ΧΗ NMR (400 MHz , CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) 4, 04 (t, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 2,16-2,12 (m 2H) , 1,94 (penteto, 2H) , 1,90-1,64 (m, 11H), 1,20-1,34 (m 1H) , 0,98 (s, 6H) ; HRMS (ESI + ) 341,2588 (M+H)+.
Exemplo 117: 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-propoxi}-fenil)-ciclo-hexil]-metanamina
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (1,0 M em éter dietílico, 13,7 mL, 13,7 mmol) , a 0°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 1-(4-{3-[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-ciclo-hexanocarbonitrilo (0,980 g, 2,7 mmol) em Et20 (15 mL) ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura a 5°C-10°C. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 20 221 minutos e depois levou-se ao refluxo durante 30 minutos até se completar. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se água (0,5 mL) , depois NaOH (2,0 M, 1,5 mL) e água (0,5 mL) . Adicionou-se acetato de etilo (5 mL) e filtrou-se a mistura através de uma camada peguena de celite, efectuando a eluição com acetato de etilo (2 x 15 mL). Secou-se as águas-mãe de lavagem orgânicas sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia, 98:2:0,2 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (309 mg, 32%). 2Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4, 04 -3, 96 (m, 2H) , 3, 32 (m, 3H) , 3,26-3 ,20 (m, 1H) , 3 t 14- 3, 04 (m, 1H) , 2,74- -2, 62 (m, 1H) , 2, 60 (s, 2H) , 2, 56- 2 ,46 (m, 1H) , 2,28 (quarteto, 1H) , 2,12 -1, 98 (m, 4H) , 1, 96- 1 , 90 (m, 1H) , 1,82 -1,70 (m, 2H) , 1, 68- -1,46 (m, 8H) , 1, 36- 1 , 30 (m, 3H) ; HRMS (ESI + ) 361, 2850 (M+H) +
Exemplo 118 :_{ [1- (4- [3- [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] - propoxi}-fenil)-ciclo-hexil]-metil}-amina
A uma suspensão agitada de LiAlH4 (1,0 M em éter dietílico, 1,46 mL, 1,46 mmol) , a 0°C e sob uma atmosfera 222 de azoto, adicionou-se uma solução de 1—(4—{3—[(3S)—3 — metoxipirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-ciclo-hexanocarbo-nitrilo (0,10 g, 0,29 mmol) em Et20 (2 mL) ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura a 5°C-10°C. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois manteve-se ao refluxo durante 30 minutos até se completar. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (0,5 mL), depois hidróxido de sódio (2,0 M, 1,5 mL) e água (0,5 mL). Adicionou-se acetato de etilo (5 mL) e filtrou-se a mistura através de uma camada pequena de celite, efectuando a eluição com acetato de etilo (2 x 15 mL) . Secou-se as águas-mãe de lavagem orgânicas sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia, 97:3:0,3 até 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (75 mg, 75%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H), 3, 94-3, 88 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 2,76-2,68 (m, 2H) , 2,58-2,66 (m, 3H) , 2,45-2,52 (m, 1H) , 2,12-2,04 (m, 3H) , 1, 98 (penteto, 2H) , 1,84-1,74 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 5H) , 1,38-1, 30 (m, 3H), 1,16-1,25 (m, 2H) ; HRMS (ESI + ) 347, 2693 (M+H)+.
Exemplo 119: N-metil-l-{l-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-ciclo-hexil}-metanamina 223
A uma solução agitada de ({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-amina (0,60 g, 1,90 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (330 pL, 1,90 mmol) em diclorometano anidro (6 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de di-terc-butildicarbonato (455 mg, 2,09 mmol) em diclorometano anidro (4 mL) . Deixou-se aguecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, repartiu-se entre NaHC03 (20 mL) e diclorometano (20 mL) e extraiu-se com mais 20 mL de diclorometano. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o produto impuro. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,5), para se obter ({1-[4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-carbamato de terc-butilo com o aspecto de um óleo incolor (642 mg, 81%).
Análise por NMR complicada devido à presença de rotâmetos. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4,12 (s lr, 1H) , 4,02 (t, 2H) , 3, 24-3, 06 (m, 2H) , 2,66 (t, 2H) 2,56-2,46 (m, 4H) , 2,08-1, 94 (m, 4H) , 1, 84-1,72 (m, 4H) , 1,62-1,54 (m, 4H) , 1,48-1,28 (m, 13H) ; LCMS (ESI + ) 417 (M+H)+ 439 (M+Na)+ . 224
Passo 2
Preparou-se uma solução de ({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-carbamato de terc-butilo (600 mg, 1,44 mmol) em Εό20 (5 mL) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 4,32 mL, 4,32 mmol) a 0°C. Adicionou-se THF (5 mL) e agueceu-se a mistura de reacção ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e interrompeu-se a reacção com água (0,5 mL), com NaOH aquoso (2,0 M, 0,5 mL) e com água (0,5 mL). Adicionou-se diclorometano e acetato de etilo, filtrou-se a mistura através de uma pequena camada de celite e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: amónia, 96:4:0 ,4 até 90:10:1, para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de um óleo incolor (230 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16 (d, , 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 2,64 (t, 2H) 2,54 (s, 2H) , 2,50-2,58 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,14-2,08 (m, 2H) , 1,98 (penteto, 2H) , 1,84-
1,76 (m, 4H) , 1, 68-1,56 (m, 2H) , 1,52-1,32 (m, 6H) ; HRMS (ESI + ) 331,2744 (M+H)+.
Exemplo_120 :_[ (l-{4- [3- (2,2-dimetilpirrolidin-l-il) - propoxi]-fenil·}-ciclo-hexil)-metil]-amina 225 225
Ο A uma suspensão agitada de LiAlH4 (1,0 M em éter dietílico, 0,4 mL, 0,40 mmol), a 0°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 1-{4-[3-(2,2-dimetilpirrolidin-l-il)-propoxi]-fenil}-ciclo-hexanocarbonitrilo (27 mg, 0,079 mmol) em Et20 (15 mL) ao longo de 15 minutos, mantendo a temperatura a 5°C-10°C. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois levou-se ao refluxo durante 30 minutos até se completar a reacção. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e adicionou-se água (0,5 mL) e depois NaOH (2,0 M, 1,5 mL) e água (0,5 mL) . Adicionou-se acetato de etilo (5 mL) , filtrou-se a mistura através de uma camada pequena de celite, efectuando a eluição com acetato de etilo (2 x 15 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 97:3:0,3, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (10 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H) , 2, 86-2,76 (m, 2H) , 2,66 (s, 2H) , 2, 58-2, 50 (m, 2H) , 2,16-2,0 6 (m, 2H) , 2,00-2,90 (m, 2H) , 1, 84-1, 72 (m, 2H) , 1,7 0-1, 64 (m, 2H) , 1,56-1,46 (m, 4H) , 1, 40-1, 32 (m, 4H) , 1,02 (s, 6 H) . HRMS (ESI + ) 345,2901 (M+H)+ 226
Exemplo 121: N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina
Preparou-se uma solução de N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-acetamida (119 mg, 0,307 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e adicionou-se, gota a gota e a 0°C, a uma solução de LíA1H4 (1,0 M em éter dietilico, 0,614 mL, 0,614 mmol), sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (0,5 mL) e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 0,5 mL) e água novamente (0,5 mL). Filtrou-se o sólido resultante através de uma pequena camada de celite, lavou-se com DCM (100 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia, 94,5:5,5:0,55 até 91:9:0,9, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (61 mg, 53%). XH NMR (400 MH z, CDC13) δ 7, 18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) 4, 02 (t, 2H) , 3, 70 -3, 7 8 (m, 2H) , 3, 48 (dt, 2H) , 2, 64 (t 2H) , 00 LD CNI CNI 1 (m, 4H) OO 00 CNI (s, 2H) , 2 ,20 (quarteto, 4H) 2,13- -1,96 (m, 4H) , 1, 92-1,86 (m, 2H) , 1,82 -1,78 (m, 4H) 0,82 (t, 6H) ; HRMS (ESI + ) 375,3006 (M+H)+. 227
Exemplo 122: N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-acetamida
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo (14 pL, 0,20 mmol) a uma solução de N-({4-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina (70 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (28 pL, 0,20 mmol) em THF (0,50 mL) a 0°C, e agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com NaHC03 (10 mL), extraiu-se com diclorometano (3 x 10 mL) , secou-se os extractos orgânicos sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de sílica, efectuando a eluição com DCM/MeOH/NH3 (95:5:0,5), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (33 mg, 42%). A análise por 1H NMR foi complicada devido à presença de rotâmeros. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,12 (m, 2H) , 6,92-6,86 (m, 2H) , 4,06-4 , 00 (m, 2H) , 3, 88- -3, 76 (m, 2H) , 2,56-2,48 (m, 2H) , 3,42 1 (s, 2H) r 2,66 (t, 2H) , 2,58-2,52 (m, 4H) , 2,48 (quarteto, 2H) , 2, 0 8 (s, 3H) , 2, 06-1,92 (m, 6H), 1,84- 1,76 (m, 4H) , 0 , 98 (t, 0,6 h; ) 0,8 6 (t, 2,4H). HRMS (ESI + ) 389, 2799 (M+H)+. 228
Exemplo 123: N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etano-sulfonamida
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de etano-sulfonilo (43 pL, 0,456 mmol) a uma solução de trietilamina (58 pL, 0,418 mmol) e N-metil-l-{l-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metanamina (125 mg, 0,38 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com NaHC03 (20 mL) , extraiu-se com diclorometano (3 x 10 mL) , secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 98:2:0,2 até 96:4:0,4, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho pálido (152 mg, 94%).
NMR (40 0 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 2H), 6, 90 (d, 2H) , 4, 04 (t r 2H) , 3, 84-3, 76 (m, 2H) , 2,56-2,50 (m, 2H) , 3,26 (s, 2H) t 2, 88 (quarteto, 2H) , 2,68 (t, 2H) , 2,60-2,52 (m, 4H) , 2, 22 (s, 3H), 2,30-2,12 (m, 2H) , 2,02 (penteto, 2H) , 1, 98 -i, 90 (m, 2H) , 1,86-1,78 ! (m, 4H) 1,34 (t, 3H) ; HRMS (ESI+) 425, 2469 (M+H)+. 229
Exemplo 124: N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-propano-1-sulfonamida
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de n-propilsulfonilo (33 pL, 0,289 mmol) a uma solução de trietilamina (37 pL, 0,265 mmol) e N-metil-1-{1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metanamina (80 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C e agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com NaHC03 (20 mL) , extraiu-se com diclorometano (3 x 15 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia, 98:2:0,2 até 92:8:0,8, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho pálido (62 mg, 59%). ΧΗ NMR (400 MHz , CDCI3) δ 7, 22 (d, 2H) , 6, 90 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H) , 3, 82- 3,74 (m, 2H) , 3,50 (dt, 2H) , 3,20 (s, 2H) , 2,74 (dt, 2 H) , 2,64 (t, 2H) , 2,56- -2,48 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) , CM 1 co \—1 CM 12 (m, 2H) , 2,02 (penteto, 2H) , 1, 98- -1,84 (m, 2H) , 1,82-1 , 68 (m, 6H) 1, 00 (t, 3H) ; HRMS (ESI + ) 439,2625 (M+H)+. 230
Exemplo 125: N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-metano-sulfonamida
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de metano-sulfonilo (19 gL, 0,24 mmol) a uma solução de trietilamina (31 pL, 0,22 mmol) e N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil] -tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina (70 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a 0°C, depois deixou-se aguecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com NaHC03 (10 mL) , extraiu-se com diclorometano (3 x 15 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 96,5:3,5:0,35 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho pálido (60 mg, 71%). NMR (40 0 MHz ;, CDCI3) δ 7,24 (d, 2H) , 6, 90 (d, 2H) CM O (t , 2H) , 3,84- 3,72 (m, 2H) , 3,50 (dt, 2H) , 3,28 (s 2H) , 2, 72-2,60 (m, 7H) , 2,58-2,52 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H) 2, 04 (penteto, 2H), 1, 96-1, 90 (m, 2H) , 1, 84- -1,76 (m, 4H) 0,90 (t, 3H) ; HRMS (ESI + ) 425, 2469 (M+H)+.
Exemplo 126: N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etano-sulfonamida 231
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de etano-sulfonilo (26 pL, 0,28 mmol) a uma solução de trietilamina (35 pL, 0,25 mmol) e N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina (78 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a 0°C, deixou-se aguecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com NaHCC>3 (10 mL) , extraiu-se com diclorometano (3 x 10 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 96,5:3,5:0,35 até 95:5:0,5, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho pálido (55 mg, 54%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H) , 3,84-3,72 (m, 2H) , 3,48 (t, 2H) , 3,32 (s, 2H) , 2,76 (quarteto, 2H) , 2,72-2,60 (m, 4H) , 2,60-2,48 (m, 4H) , 2,20-2,08 (m, 2H), 2,04 (penteto, 2H) , 1,98-1,90 (m, 2H) , 1,86-1,76 (m, 4H) , 1,30 (t, 3H) , 0,88 (t, 3H). HRMS (ESI + ) 439,2625 (M+H)+.
Exemplo 127: N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina 232
Adicionou-se, gota a gota, LiAlH4 (1,0 M em éter dietílico, 4,72 mL, 4,72 mmol) a 0°C, a uma solução de (N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-acetamida (848 mg, 2,36 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) , sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aqueceu-se a 50 °C durante 10 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (3 mL) e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 6 mL) e água (3 mL) . Filtrou-se o sólido resultante através de uma pequena camada de celite, lavou-se com Et20/DCM (1:1, 6 x 50 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (635 mg, 78%). 1ti NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 4, 02 (t, 2H), 3, 80-3, 68 (m, 2H) , 3, 55 (dt, 2H), 2, 68 (s, 2H) , 2,60 (t, 2H), 2,58-2,42 (m, 6H) , 2,18-2,08 (m, 2H) , 2, 00 (penteto , 2H) 1, 94-1, 86 (m, 2H) , 1,84-1,76 (m, 4H) , 1, 92 (t, 3H). HRMS (ESI + ) 347,2693 (M+H) +
Exemplo 128: N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina 233
Preparou-se uma solução de LiAlH4 (1,0 M em éter dietílico, 1,20 mL, 0,60 mmol) e adicionou-se, gota a gota e a 0°C, a uma solução de N-metil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-acetamida (220 mg, 0, 60 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (1 mL) e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 3 mL) e água (1 mL) . Filtrou-se o sólido resultante através de uma pequena camada de celite, lavou-se com DCM (150 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 97,5:2,5:0,25 até 95,5:4,5: :0,45, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (114 mg, 88%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7, 18 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) 4, 04 (t, 2H) , 3,78-3, 7 0 (m, 2H) , 3,52 (dt, 2H) , 2, 66 (t 2H) , 2,52 -2, 66 (m, 4H) , 2,38 (s, 2H) , 2 ,18 (quarteto, 2H) 2, 00- -2, 12 (m, 4H), 1, 92-1,86 (m, 5H) , 1, 82 -1, 76 (m, 4H) 0,86 (t, 3H) ; HRMS (ESI + ) 361,2850 (M+H)+.
Intermediário_47:_4- (4—{3— [ (2S) -2-metilpirrolidinil] - propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo 234
Preparou-se uma solução de 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (203 mg, 1,0 mmol) e tri-n-butilfosfina (299 pL, 1,20 mmol) em tolueno (6 mL) e adicionou-se a uma solução de 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propano-l-ol (172 mg, 1,20 mmol) em tolueno (6 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se 1'1-azobis(N,N-dimetilformamida) (206 mg, 1,20 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção a 85°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e depois adicionou-se diclorometano (30 mL) . Lavou-se então a solução orgânica com NaOH (2,0 M, 2 x 20 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 98:2:0,2 até 96:4:0,4, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (70 mg, 21%) . HRMS (ESI + ) 329,2224 (M+H) + .
Exemplo 129: ácido 4-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico
Preparou-se uma solução de 4-(4-{3-[(2 S)-2-metil-pirrolidinil]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (70 mg, 0,21 mmol) em ácido clorídrico 235 concentrado (1 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 dias. Adicionou-se mais 2 mL de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante mais 2 dias. Evaporou-se a solução até à secura sob uma pressão hipobárica, triturou-se com acetona e destilou-se azeotropicamente com tolueno para se obter um sólido castanho pálido (51 mg, 73%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,36 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) ,
4, 12 (t, 2H) , 3, 92- 3, 84 (m, 2H) , 3,76-3,46 (m, 6H), 2,54- 2,44 (m, 2H) , 2,20- -2,02 (m, 1H) , (m, 8H) , (m, 3H) ; HRMS (ESI + ) 348,2170 (M+H)+.
Intermediário 48: 4-[4-(4-cianotetra-hidro-2H-piran-4-il)- fenoxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
Preparou-se 4-[(metilsulfonil)-oxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (1,35 g, 4,93 mmol), 4 —(4 — hidroxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (1,00 g, 4,93 mmol) e carbonato de potássio (1,36 g, 9,85 mmol) e agitou-se em 10 mL de DMF a 56°C durante 28 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) . Secou-se o acetato de etilo sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se então o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com 2% de dietilamina em acetato de etilo. Tal operação apenas proporcionou uma fraca separação, pelo que se triturou o material impuro com éter diisopropí lico (20 mL) para se obter um pó branco (1,5 g) . Dissolveu-se este sólido em éter dietílico (100 mL) e lavou-se com NaOH 2 M (50 mL) e depois com água (50 mL) . Secou-se o éter dietílico sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter 4-[4-(4-cianotetra- 236 hidro-2H-piran-4-il)-fenoxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo com o aspecto de cristais brancos (740 mg, 39%) .
Intermediário 49: 4-[4-(4-piperidiniloxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Dissolveu-se 4-[4-(4-cianotetra-hidro-2H-piran-4-il)-fenoxi]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (720 mg) em diclorometano (50 mL) a 0°C. Adicionou-se TFA (10 mL) e agitou-se a mistura, enquanto se aquecia até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção e repartiu-se entre diclorometano (80 mL) e NaOH 0,5 M (50 mL) . Secou-se a solução de diclorometano sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter 4-[4-(4-piperidiniloxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo com o aspecto de um óleo incolor, que cristalizava em repouso (500 mg, 94%) .
Exemplo 130: 4-{4-[l-ciclobutil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Preparou-se 4-[4- (4-piperidiniloxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (130 mg, 0,45 mmol) e ciclobutanona (140 pL, 1,9 mmol) e agitou-se em THF (2 mL) e ácido acético (26 pL, 0,45 mmol) à temperatura ambiente 237 durante 15 minutos. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg, 1,6 mmol) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção por adição de uma solução aquosa de Na2CC>3 a 10% (5 mL) e depois repartiu-se entre acetato de etilo (50 mL) e água (30 mL) . Secou-se os materiais orgânicos sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter um sólido, o qual se purificou por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 98:2:0,2 até 94:6:0,6, para se obter o produto, que se deixou cristalizar a partir de éter diisopropílico (5 mL) para se obter 4-{4-[(l-ciclobutil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo com o aspecto de um pó branco (50 mg, 33%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 4,08 (m, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 2,75 (penteto, 1H) , 2,62 (m, 2H) , 2,20-1,58 (m, 16H) .
Exemplo 131: 4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida
Combinou-se 4-[4- (l-isopropilpiperidina-4-iloxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (50 mg, 0,152 mmol) com complexo de trifluoreto de boro-ácido acético (500 pL, 3, 6 mmol), agitou-se à temperatura ambiente durante 18 238 horas e depois a 65°C durante 3 horas. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção e depois alcalinizou-se com uma solução saturada de NaHCCb (15 mL) . Extraiu-se o produto com diclorometano (2 x 35 mL). Secou-se os extractos orgânicos combinados utilizando Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de sílica (15 g) , efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia (96:4:0,4) até diclorometano:metanol:amónia (90:10:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (22 mg, 42%). ΧΗ NMR (400 MHz , CD3OD) δ 7,3 (d, 2H) , 6, 9 (d, 2H) 4,4 (m, 1H) , 3, 8 (m, 2H), 3, 65 (m, 2H) , 2,78- -2, 85 (m, 3H) 2,5 (m, 2H) , 2,4 (d, 2H), 1, r 95- -2,08 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H) 1,1 (d, 6H) .
Exemplo 132: ácido 4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico
Combinou-se 4-[4-(l-isopropilpiperidina-4-iloxi)- fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (1 g, 3 mmol) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) e aqueceu-se ao 239 refluxo durante 44 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e triturou-se o sólido cinzento com acetona (20 mL) para se obter um sólido cremoso colorido. Purificou-se o composto utilizando uma coluna 'SCX isolelute', efectuando a eluição com metanol (60 mL) e depois com NH3 2 M em metanol (150 mL). Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cremoso colorido (550 mg, 52%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3, 85 (m, 2H) , 3, 65 (m, 2H) , 3,4 (m, 1H) , 3,2 (m, 2h) , 3, 03 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 2,0-1,8 (m, 6H) , 1,3 (d, 6H) • Exemplo 133: 4-{ 4 -[(l-isopropilpiperidina-4- -il)- -oxi] - fenil}-N,N-dimetiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida
Combinou-se ácido 4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (150 mg, 3,9 mmol), hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (222 mg, 5,8 mmol), cloridrato de dimetilamina (96 mg, 1,1 mmol), piridina (126 pL, 1,56 mmol) e dissolveu-se em dimetilformamida (2 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois adicionou-se mais hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametil-urónio (222 mg, 5,8 mmol) e dimetilamina em etanol (33%) (500 pL) e agitou-se a 240 mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água (20 mL) e depois extraiu-se com acetato de etilo (2 x 40 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados utilizando Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol: :amónia (97:3:0,3) até diclorometano:metanol:amónia (90:10:1), para se obter um composto com o aspecto de um óleo incolor límpido. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo (70 mL) e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 10 mL) . Secou-se o extracto orgânico sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de um sólido cristalino límpido (72 mg, 50%). ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,2 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H), 4,4 (m, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 2,9-2,5 (m, 11H), 2,28 (m, 2H) , 2,0 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H) , 1,1 (d, 6H) .
Exemplo_134 :_4-{4- [ (l-isopropilpiperidina-4-il) -oxi] - fenil}-N,N-dietiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida
Combinou-se ácido 4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (86 mg, 0,2 mol) , dietilamina (27 pL, 0,26 mmol), hexafluorofosfato de O-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (108 mg, 0,29 mmol), piridina (53 pL, 0,66 mmol) e dissolveu-se 241 em dimetilformamida (1,5 mL). Agitou-se a mistura de reacção a 60 °C durante 5 horas. Adicionou-se mais dietilamina (500 pL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 60 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água (25 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 35 mL) . Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna utilizando 15 g de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4) até diclorometano:metanol:amónia (90:10:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo límpido (10 mg, 11%). NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,2 (d, 2H) , LO 05 LO (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,85-3,7 (m, 4H), 3,3 (m, 2H) , 3, 05- 2, 9 (m, 5H) , 2,6 (m, 2H) , 2,25 (d, 2H) , 2,0 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H), 1,1 (m, 9H) , 0,63 (m, 3H) .
Exemplo_135 :_4-{4- [ (l-isopropilpiperidina-4-il) -oxi] - fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-carbonil}-pirrolidina
Preparou-se uma suspensão de ácido 4—{4—[(1— isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (93 mg, 0,27 mmol) em dimetilformamida (3 mL) e adicionou-se hexafluorofosfato de O-(lH-benzotriazol-1- 242 il)-N, N, Ν',Ν'-tetrametil-urónio (203 mg, 0,53 mmol) e trietilamina (112 pL, 0,8 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se pirrolidina (300 pL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se a mistura entre uma solução saturada de NaHC03 (50 mL) e diclorometano (2 x 75 mL) . Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna utilizando 20 g de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4) até diclorometano:metanol:amónia (94:6:0,6), para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de um óleo incolor (34 mg, 32%). NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,2 (d, 2H) , 6, 9 (d, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,85-3,7 (m, 4H) , 3,45 (m, 2H), 2, 95 (m, 2H) , 2,8-2,7 (m, 3H) , 2,5 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 2,0 (m, 4H) , 1,8-1,7 (m, 4H) , 1,6 (m, 2H) , 1,1 (d, 6H) .
Intermediário 50: 4-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida
Combinou-se 4-[4- (3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (2 g, 6,4 mmol), ditiofosfato de dietilo (15 mL, 8,9 mmol) e água (1,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas, a 55°C durante 2 horas e depois a 70°C durante 2 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (100 mL) e alcalinizou-se até pH 8 com uma solução saturada de NaHC03 em água e com NaHC03 sólido. Separou-se as camadas e utilizou-se mais diclorometano (100 mL) para extrair o 243 produto. Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de 50 g de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (96:4:0,4) até diclorometano:metanol:amónia (90:10:1), para se obter um óleo límpido. Dissolveu-se o óleo límpido em acetato de etilo (150 mL) e lavou-se com uma solução a 10% de Na2C03. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (0,61 g, 28%).
Exemplo 136: 4-metil-2-[4-(4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-1,3-tiazole
Combinou-se 4- [4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida (100 mg, 0,29 mmol), cloroacetona (46 pL, 0,57 mmol) e etanol (5 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido creme. Dissolveu-se este sólido em diclorometano (100 mL) e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 (50 mL) . Secou-se o extracto orgânico sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna utilizando 15 g de gel 244 de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (97:3:0,3) até diclorometano:metanol:amónia (94:6:0,6), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (68 mg, 61%). NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,3 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 6, 75 (s, 1H) , 4,0 (t, 2H), 3, 83 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 2,75- 2,58 (m, 8H) , 2,4 (s, 3H) , 2 , 35 (m, 2H) , 2,0 3 (m, 2H) , 1,8 (m, 4H) .
Exemplo 137 : 2-[4-(4-(3-pirrrrolidina-l-ilpropoxi)-fenil)- tetra-hidro-2H-piran-4-il]-1,3-tiazole
Combinou-se 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida (150 mg, 0,43 mmol), dietilacetal de bromoacetaldeído (67 pL, 0,43 mmol), ácido clorídrico concentrado (5 gotas) e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre 10% de Na2C03 (20 mL) e diclorometano (2 x 35 mL) . Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna utilizando 15 g de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5), para se obter um sólido creme. Triturou-se este sólido com 3 mL de éter dietílico para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido creme (25 mg, 16%). 245 ΤΗ NMR (400 ΜΗζ, CD3OD) δ 7,7 (s, 1Η) , 7,45 (s, 1Η) , 7,3 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,03 (m , 2H), 1,9 (m, 4Η).
Intermediário 51: (4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina A uma solução agitada de 4-[ 4-(1-isopropilpiperidina-4-iloxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (2,5 g, 7,62 mmol) em éter dietílico anidro (15 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 22,87 mL, 22,9 mmol). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 30 minutos, depois aqueceu-se até à temperatura ambiente de um dia para o outro, sob uma atmosfera de azoto, até se completar a reacção. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (0,9 mL) e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 0,9 mL) e água (2,7 mL). Adicionou-se diclorometano (25 mL) e metanol (1 mL) e filtrou-se a mistura através de uma pequena camada de arbocel, efectuando a eluição com 2% de metanol em diclorometano (200 mL) . Secou-se as águas-mãe de lavagem orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja (2,59 g, 100%).
Intermediário 52: [4-(4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metilcarbamato de terc-butilo A uma solução agitada de (4-{4-[(1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina (600 mg, 1,81 mmol) e trietilamina (578 pL, 5,42 246 mmol) em diclorometano (2,5 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de di-terc-butildicarbonato (540 pL, 2,35 mmol) em diclorometano (2,5 mL). Agitou-se a solução a 0°C durante 2 horas, depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se até se completar a reacção. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (10 mL) , lavou-se com água (3 x 10 mL) e depois com salmoura (2 x 10 mL) . Secou-se as águas-mãe de lavagem sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 100:0:0 até 96:4:0:0,4, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma (532 mg, 68%).
Exemplo 138: N-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-N-metilamina
A uma solução agitada de [4-(4-[(1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-met ilcarbamato de terc-butilo (532 mg, 1,23 mmol) em THF (3,5 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 3,69 mL, 3,69 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 60 horas à temperatura ambiente e depois adicionou-se, gota a gota, LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 0,6 mL, 0,6 mmol) . Aqueceu-se até 40°C até se completar a reacção. Arrefeceu-se então a 247 mistura de reacção até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (0,2 mL) e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 0,2 mL) e água (0,6 mL) . Adicionou-se 1% de metanol em diclorometano (10 mL) e filtrou-se a mistura através de uma pequena camada de arbocel, efectuando a eluição com 1% de metanol em diclorometano (25 mL). Secou-se as águas-mãe de lavagem orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (399 mg, 94%). NMR (< 100 MHz , CDC13 ) δ 7,20 (d, 2H) , 7, 88 (d , 2H) , 4,22 -4, 34 (m, 1H) , 3,70-3, 80 (m, 2H) , 3, 60- 4, 01 (d , 2H) , 2,70 -2, 88 (m, 3H) , 2 ,64 (s, 2H), 2,32-2, 44 (m r 2H) 2, 24 (s, 3H) , 2, 10- 2,1 8 (M, 2H), 1, 99-2,08 (m, 2H) , 1, 79 -1, 96 (m, 4H) , 1, 03 (d, 6H) . Exemplo 139: N— { [4 — (4—[ (1 -isopropilpiperidina -4- il) -oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-N-metilacetamida
A uma solução agitada de N-[(4-{4-[(1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-N-metilamina (120 mg, 0,347 mmol) e trietilamina (121 pL, 0,867 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (36 pL, 0,382 mmol) . Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente até se completar a reacção. Adicionou-se água (1 mL) e diclorometano (15 mL) à mistura de reacção e extraiu- 248 se com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 10 mL). Secou-se as águas-mãe de lavagem sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (113 mg, 83%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,10-7,22 (2 dupletos devido a rotâmeros, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 4,24-4, 38 (m, 1H) , 3,79-3,80 (m, 2H) , 3, 42-3, 60 (m, 2H) , 2,70-2, 90 (m, 3H) , 2,39-2,48 (m, 2H), 3,20-3,35 (singuleto e dupleto devido a rotâmetos, 3H), 1,75-2,10 (m, 11H), 1,10 (d, 6H) .
Exemplo 140: N-{[4-(4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-N-metilpropanamida
G
A uma solução agitada de N-[ (4-{4-[ (1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-N-metilamina (120 mg, 0,347 mmol) e trietilamina (121 pL, 0,867 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, anidrido propiónico (44 pL, 0,382 mmol) . Deixou-se aquecer a mistura de reacção à temperatura ambiente até se completar a reacção. Adicionou-se água (0,5 mL) e diclorometano (15 mL) à mistura de reacção. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se com uma solução saturada de NaHC03 (3 x 10 mL) . Secou-se as águas-mãe orgânicas de lavagem sobre Na2S04 e concentrou-se sob 249 uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (153 mg, 82%). NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20-7,32 (2 dupletos devido a rotâmeros, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 3, 95-4, 05 (m, 1H) , 3,76- 3,85 (m, 2H), 3,40-3,60 (picos múltiplos devido aos rotâmeros, 4H), 2,70-2,88 (picos múltiplos devido aos rotâmeros, 4H), 2,42-2,58 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H) , 1,52-2,58 (diversos multipletos, 8H) , 1,10 (d, 6H), 0,70-1,08 (dois tripletos devido aos rotâmeros, 3H).
Exemplo 141: N-{[4-(4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-acetamida
A uma solução agitada de (4-{4-[(1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina (250 mg, 0,753 mmol) e trietilamina (200 μύ, 1,88 mmol) em diclorometano (2 mL) adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (78 μύ, 0,828 mmol). Manteve-se a mistura de reacção à temperatura ambiente até se completar a reacção. Adicionou-se diclorometano (10 mL) à mistura de reacção e extraiu-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHC03 (3 x 10 mL) . Secou-se as águas-mãe orgânicas de lavagem sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (203 mg, 72%). 250 NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 7,19 (d, 2Η) , 6,94 (d, 2Η) , 4,95-5,02 (largo, 1H) , 4,24-4,38 (m, 1H) , 3,79- -3, 88 (m, 2H) , 3,52- -3, 64 (m, 2H) , 3,45 (d, 2H) , 2,70-2,88 (m, 3H) , 2,36-2,45 (m, 2H) , 1,98-2,10 (m, 4H) , 1,78-1,90 (m, 7H) , 1, 05 (d, 6Η) .
Exemplo 142: Ν-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-N-etilamina
A uma solução agitada de N- { [ 4-(4-[(1-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-acetamida (192 mg, 0,513 mmol) em THF (1,5 mL) a 0°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 1,54 mL, 1,54 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção a 40°C durante 24 hora e depois aumentou-se a temperatura até 50°C. Adicionou-se, gota a gota, mais LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 2 mL, 2 mmol) e aqueceu-se novamente até 50 °C durante 24 horas para se completar a reacção. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (0,15 mL) e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 0,15 mL) e água (0,45 mL) . Adicionou-se 1% de metanol em diclorometano (15 mL) e filtrou-se a mistura através de uma camada pequena de Arbocel®, efectuando a eluição com 1% de metanol em diclorometano (25 mL). Secou-se as águas-mãe de lavagem orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma 251 pressão hipobárica (185 mg impuro, 82%) . Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia, 98:2:0,2, para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido branco (9,9 mg, 4,4%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 7,88 (d, 2H) , 4, 24-4,56 (m, 1H) , 3,71-3,82 (m, 2H) , 3, 52-3, 63 (m, 2H) , 2, 72-2, 88 (m, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,46-2, 52 (quarteto, 2H) , 2, 34-2,42 (m, 2H), 1,78-2,18 (vários multipletos, 8H) , 1,08 (d, 6H), 0,96 (t, 3H) .
Exemplo 143: N-{[4-(4-(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil}-N-etilacetamida
A uma solução agitada de N-[(4 —{4 —[(1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-N-etilamina (102 mg, 0,283 mmol) e trietilamina (99 pL, 0,708 mmol) em diclorometano (1 mL) adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (29 pL, 0,312 mmol). Manteve-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 4 horas até se completar a reacção. Adicionou-se água (1 mL) e diclorometano (10 mL) à mistura de reacção e extraiu-se com uma solução saturada de NaHC03 (2 x 10 mL) . Secou-se as águas-mãe orgânicas de lavagem sobre Na2S04 e concentrou-se 252 sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (107 mg, 94%). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,20-7,31 (multipleto devido a rotâmeros, 2H), 6,92-7,00 (multipleto devido a rotâmeros, 2H), 4,36-4,46 (m, 1H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,20-3,55 (diversos picos devido a rotâmeros, 4H), 2,78-2,90 (m, 3H), 2,60, (q, 2H), 2,25-2,52 (múltiplos picos devido a rotâmeros, 2H), 1,70-2,10 (múltiplos picos, 11H), 1,10 (d, 6H) , 0,80-1, 00 (dois tripletos devido a rotâmeros, 3H) .
Exemplo 144: l-{{4-(4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-pirrolidina-2-ona
O
A uma solução de (4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina (100 mg, 0,301 mmol) em tolueno (2 mL) adicionou-se 4-bromobutirato de etilo (43 pL, 0,301 mmol), N,N- diisopropiletilamina (157 pL, 0, 904 mmol) e iodeto de potássio (5 mg, 0,030 mmol) . Aqueceu-se a mistura de reacção a 80 °C durante 48 horas e depois aqueceu-se até ao refluxo. Adicionou-se carbonato de potássio (83 mg, 0,602 mmol) e manteve-se a reacção ao refluxo durante mais 24 horas, até se completar a reacção. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (20 mL) e uma solução saturada de NaHC03 (10 mL) . Secou-se as águas-mãe orgânicas de lavagem sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um 253 óleo castanho (101 mg impuro, 84%). Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 100:0:0 até 98:2:0,2, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (7 mg, 6%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 4, 22-4,36 (m, 1H) , 4, 80-4, 90 (m, 2H) , 3, 52-3, 67 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,72-3, 88 (diversos multipletos, 3H) , 2,50 (t, 2H), 2,34-2,44 (m, 2H) , 2,21-2,30 (t, 2H) , 1,60-2,10 (diversos multipletos, 10H), 1,08 (d, 6H).
Exemplo 145: N-{[4-(4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-pirimidina-2-amina
Preparou-se uma mistura de (4-{4-[(1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina (150 mg, 0,422 mmol), 2-cloropirimidina (52 mg, 0,422 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (161 pL, 0,904 mmol) em N-metil-pirrolidinona (0,5 mL) e aqueceu-se a 150°C num microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 900 segundos. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução saturada de NaHC03 (10 mL) . Secou-se as águas-mãe de lavagem orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo cor-de-laranja. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de sílica, 254 efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 100:0:0 até 96:4:0,4, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (87 mg, 47%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 6,48 (t, 2H) , 4,71 (m, 1H) , 4,20-4,35 (largo, 1H) , 3, 80-3, 90 (m, 2H), 3, 55-3, 70 (múltiplos picos, 4H) , 2,70-2,90 (m, 3H), 2,32-2,49 (m, 2H), 1,78-2,19 (diversos multipletos, 8H), 1,10 (d, 6H) .
Exemplo 146: N-{4-(4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil)- tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil}-pirimidina-2-amina
Preparou-se uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (100 mg, 0,314 mmol), 2-cloropirimidina (50 mg, 0,346 mmol) e N,N—diisopropiletilamina (112 pL, 0,629 mmol) em N- metilpirrolidinona (0,5 mL) e aqueceu-se a 180°C num microondas (Smith Personal Synthesiser) durante 600 segundos. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução saturada de NaHC03 (10 mL) . Secou-se as águas-mãe de lavagem orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo. Purificou-se o composto por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia, 100:0:0 até 88:12:1,2. Como o 255 composto ainda estava impuro, purificou-se novamente utilizando um sistema automático de LC 'Fraction Lynx' para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido (22 mg, 17%). XH NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 8, 30 (s lr, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 6, 70 (t, 1H) , 4, 10 (t, 2H) , 3,78- 3, 84 (m, 2H) , 3, 62-3, 72 (múltiplos picos, 4H) , 3,44-3,55 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H), 3,04-3,18 (m, 2H), 1, 85-2,25 (múltiplos picos, 10H).
Exemplo 147: 1,1-dióxido de 2-{[4-(4-[(1-isopropil- piperidina-4-il)-oxi]-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-isotiazolidina
Preparou-se uma solução de (4-{4-[ (1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina (100 mg, 0,30 mmol), cloreto de 3-cloropropano-sulfonilo (51 pL, 0,40 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (52 pL, 0,30 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e depois repartiu-se entre diclorometano (10 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio (10 mL). Extraiu-se a camada aquosa com mais 10 mL de diclorometano, secou-se os materiais orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo. 256
Dissolveu-se este óleo em tetra-hidrofurano (2 mL) . Adicionou-se terc-butóxido de potássio (65 mg, 0,60 mmol) à solução e agitou-se a mistura de reacção a 40°C durante 18 horas. Concentrou-se então este material sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre éter dietilico (10 mL) e água (10 mL). Extraiu-se a camada aquosa com mais 10 mL de éter dietilico, secou-se os materiais orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo pálido. Purificou-se o composto por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia a 96:4:0,4, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (19 mg, 15%) . NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, 2H) , 6, 90 (d, 2H) 4,26 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3, 58 (m, 2H) , 3, 15 (s, 2H) 2, 99 (t , 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2 ,75 (m, , 2,40 (t, 2H) , 2, 38 (m 2H) , 2, 16 (m, 2H) , 2,02 (m, 4H) , 1, 90 (m, 2H) , 1,81 (m 2H) , 1, 03 (d, 6H) ; HRMS (ESI + ; ) 437,2 457 (M+H) +
Intermediário 53: 4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida 0 composto em epígrafe (320 mg, 74%) foi preparado a partir de 4-[ 4-(l-isopropilpiperidina-4-iloxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo e ditiofosfato de dietilo, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 50. LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+.
Exemplo 148: l-isopropil-4-{4-[4-(1,3-tiazole-2-il)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-piperidina 257
0 composto em epígrafe (320 mg, 74%) foi preparado a partir de 4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida e de dietilacetal de bromoacetaldeído, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 137. 2H NMR (400 MHz, CDj Q O δ 1,10 (d, 6H) , 1, 75 -i, 80 (m, 2H) , 1, 98- -2,02 (m , 2H) , 2, 37- 2,44 (m, 2H) , 2, 47 -2, 51 (m, 2H) , 2, 61- -2,65 (m , 2H) , 2, 75- 2, 84 (m, 3H) , 3, 6 6 -3, 70 (m, 2H) , 3, 78- -3,83 (m , 2H) , 4,: 37 (m, 1H) , 6,89 (d r 2H) r 7,28 (d, 2H) , 7 ,46 (d, 1H), 7, 70 (d, • 1H) . HRMS ESI+ m/z 387,20 90 [MH]+. Micro análise: encont rado: C, 67 ,42 ; H, 0 ',83; N, 7, 08%. c22h3 :0n2o2s· 0,2H2O, ] necessário : C 67, 73; H, 7, 85; N , 7 ,1! 3%.
Exemplo 149: 4-{4-[4-azetidina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-l-isopropilpiperidina
Agitou-se ácido 4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (200 mg, 0,58 mmol), cloridrato de azetidina (81 mg, 0,87 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 258 (121 mg, 0,63 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (97 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (210 μΐι, 1,51 mmol) em diclorometano (8 mL) , à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (60 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Extraiu-se novamente a fase aquosa com diclorometano. Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: metanol:amónia (96:4:0,5, em volume), para se obter o composto em epígrafe (97 mg, 43%) com o aspecto de um sólido branco. NMR (400 MHz, CD30D) δ 1 ,11 (d, 6H) , 1,77-1,82 (m, 2H) , 1,88-1,95 (m, 2H) , 2,01-2, 08 (m, 4H) , 2,26-2,29 (m, 2H) , 2,47-2,52 (m, 2H) , 2,76-2, 86 (m, 3H) , 3,66-3,74 (m, 4H) , 3,79-3,82 (m, 2H) , 3,92-3, 96 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 6, 95 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 387,2634 [MH]+.
Exemplo 150: N-etil-4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)- oxi]-fenil}-N-metiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida
Adicionou-se hexafluorofosfato de O-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (286 mg, 0,75 mmol) a uma solução de ácido 4 —{4 —[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- 259 fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (200 mg, 0,58 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) . Depois adicionou-se trietilamina (243 pL, 1,74 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se etilmetilamina (500 pL, 5,8 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (30 mL) e acetato de etilo (2x75mL). Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,5, em volume), para se obter o composto em epígrafe (80 mg, 35%). ΤΗ NMR (4 00 MHz, cd3 OD) δ 1,06- -1,25 (m, 9H) , 1, 90-2 , 02 (m, 4H) , 2,08 -2,12 (m, 2H) , 2,25- 2,28 (m, 2H) , 2 , 58 (m, 2H) , 2,87 (m, 3H), 2, 95 (m, 2H) , 3 ;, 09-3 ,12 (m, 3H) , 3, 71- 3,76 (m, 2H) , 3,82-3, 86 (m , 2H) , 4,53 (m, 1H) , 6 , 98 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) . HRMS ESI + m/z 389 ,27 91 [MH]+.
Exemplo 151: 1-[(4-(4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-carbonil]-4-metilpiperazina
CH3 260 O composto em epígrafe (60 mg, 48%) foi preparado a partir do ácido 4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico e de N-metil-piperazina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 150. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,05 (d, 6H) , 1,79-1,81 (m, 2H) , 2,00-2,03 (m, 7H) , 2,15 (s, 3H) , 2,18-2,22 (m, 2H) , 2,37-2,42 (m, 2H), 2,77-2,79 (m, 3H) , 2,99 (m, 1H), 3,27- 3,56 (m, 4H) , 3,78 (t, 2H) , 3,87-3,89 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 430,3062 [MH]+.
Exemplo 152: N-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina
Aqueceu-se a 70°C (4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il) -oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H piran-4-il)-metilamina (300 mg, 0,9 mmol), 2-bromopiridina (50 pL, 0,75 mmol), tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (15 mg, 0,018 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (19 mg, 0,036 mmol) e terc-butóxido de sódio (100 mg, 1 mmol) em tolueno (6 mL), durante 24 horas e sob uma atmosfera de azoto. Repartiu-se a mistura de reacção entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (302 mL) e diclorometano (2 x 75 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre 261 sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4 até 94:6:0,6 em volume), para se obter o composto em epígrafe (81 mg, 22%) com o aspecto de um sólido branco, após trituração em éter dietílico. NMR (400 MH Z, CDCI3) 1 δ - 1,11 (d, 6H) , 1 00 -1, 95 (m, 4H) , 2, 07-2,16 (m, 4H), 2, 46- -2,51 (m, 2H) , 2/ , 82- -2, 86 (m, 3H) , 3, 49 (d, 2H), 3,56-3, 61 (m, 2H) , 3, 80- -3, 85 (m, 2H) , 4, 03 (m , 1H), 4,33 (m, 1H) r 6,22 (d, 1H) , 6, 51 (t, 1H) , 6, 91 (d, , 2H), 7,24 (d, 2H), 7, 32 (t, 1H) , 8,0 1 (d, 1H) . HRMS ESI+ m/z 410,2793 [MH]+.
Exemplo 153: N-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-3-amina
0 composto em epígrafe (20 mg, 5%) foi preparado a partir de (4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina e de 3-iodopiridina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 152. XH NMR (400 MHz , CDCI3) δ 1,12 (d, 6H) , 1,88· -1, 95 (m 4H) , 2,10-2,21 (m, 4H), 2,51 (m, 2H) , 2,83-2,88 (m, 3H) 3,22-3, 27 (m, 3H) , 3,55-3,59 (m, 2H) , 3,77-3,82 (m, 2H) 262 4, 35 (m, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 7,00 (t, 1H) , 7, 24 (d, 2H) , -J > 00 1 > to o 3 2H) . HRMS ESI + m/z 410,2791 [MH]+.
Intermediário 54: l-ciclobutilpiperidina-4-ol
Agitou-se 4-hidroxipiperidina (2,41 g, 23,8 mmol), ciclobutanona (5 g, 71,4 mmol) e ácido acético (1,36 mL, 23,8 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) , a 0°C durante 1,5 horas. Adicionou-se então triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,1 g, 47,7 mmol) a 0°C e agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1 hora. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e depois aqueceu-se até 40°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o residuo em água (30 mL). Alcalinizou-se a camada aquosa até pH 9 com amónia e extraiu-se com éter dietilico (3 x 50 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 93:7:0,7 em volume), para se obter o composto em epígrafe (2,47 g, 67%) com o aspecto de um óleo. LRMS APCI+ m/z 156 [MH]+.
Exemplo 154: 1-(4-{4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetilmetanamina 263
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (0,75 g, 3,19 mmol), 1-ciclobutilpiperidina-4-ol (0,45 g, 2,90 mmol), PPh3 (0,84 g, 3,19 mmol), THF (10 mL) e DIAD (0,66 mL, 3,19 mmol), de um modo idêntico ao descrito no procedimento C geral. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (98:2:0,2), para se obter o composto em epígrafe (114 mg, 11 %) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. NMR (400 MHz CD3 OD) δ 1,71- -1,77 (m, 4H) , 1, 85- -1, 90 (m, 4H) , i, 94 (s, 6H) , 1, 99-2,06 (m, 4H) , 2,12 -2, 16 (m, 2H) , 2, 20-2, 28 (m, 2H) , 2, 45 (s, 2H) , 2,58- -2,70 (m, 2H) , 2,79 (m , 1H) , 3 , 46- 3, 53 (m, , 2H), 3 o 72- 3, 75 (m, 2H) , 4,39 (m, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 373,2846 [MH]+.
Intermediário 55: {4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)oxi]- fenil}-acetato de etilo
Ao longo de 10 minutos, adicionou-se, gota a gota, DIAD (9,8 mL, 47,3 mmol) a uma solução de 4-hidroxi-fenilacetato de etilo (7,7 g, 42,7 mmol), 1-ciclobut ilpiperidina-4-ol (6,58 g, 42,5 mmol) e PPh3 (12,3 g, 47 mmol) em THF (150 mL) a 0°C. Agitou-se então a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão 264 hipobárica. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo (150 mL) . Lavou-se a camada orgânica com água (150 mL) e duas vezes com ácido cloridrico aquoso 2 N (50 mL). Alcalinizou-se as camadas de ácido com carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (2 x 80 mL). Combinou-se estes materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo: :pentane:dietilamina (70:30:2 em volume), para se obter o composto em epigrafe (2,0 g, 15%) com o aspecto de um óleo incolor. LRMS APCI+ m/z 318 [MH]+.
Intermediário 56: 4-{4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxilato de etilo
Adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo, 800 mg, 20 mmol) a 0°C, a uma solução de {4-[ (1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-acetato de etilo (2 g, 6,3 mmol) em THF (25 mL) e N-metilpirrolidinona (2 mL), sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 15 minutos. Adicionou-se éter bis(2-bromoetílico) (1,2 mL, 9,54 mmol) e iodeto de potássio (500 mg, 3 mmol) e agitou-se a mistura a 0°C durante 45 minutos. Agueceu-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e interrompeu-se a reacção com gelo e com dióxido de carbono sólido. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo (100 ml e 20 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o 265 produto impuro por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo:dietilamina (99:1 em volume), para se obter o composto em epígrafe (870 mg, 36%) com o aspecto de um sólido amarelo pálido. LRMS APCI+ m/z 388 [MH]+.
Intermediário 57: ácido 4-{4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico
Adicionou-se hidróxido de sódio (200 mg, 5 itunol) a uma solução de 4 —{4 —[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxilato de etilo (870 mg, 2,25 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 16 horas, sob uma atmosfera de azoto. A reacção não estava completa. Adicionou-se mais hidróxido de sódio (190 mg, 4,75 mmol) em água (4 mL) e aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 18 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 2 N (5 mL, 9,75 mmol) e concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica até se obter um pó branco (2,0 g) que continha o composto em epígrafe e cloreto de sódio. LRMS APCI+ m/z 360 [MH]+.
Exemplos 155 a 160
Os compostos apresentados no quadro seguinte de fórmula estrutural 266
foram preparados utilizando ácido 4-{4-[(1-ciclobutil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico e as aminas adequadas, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 149.
Ex. N° nr3r4 Dados Analíticos 155 NMe2 4-{4- [ (1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N, N-dimetiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,70-1,79 (m, 4H) , 1,89-2,02 (m, 6H), 2,07-2,10 (m, 2H), 2,25 (d, 4H), 2,63-2,87 (m, 9H), 3,73 (t, 2H), 3,82-3,85 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,16 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 387,2637 [MH]+. rendimento de 25% 156 NHMe 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N-methiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,70-1,76 (m, 4H) , 1,8 8 — 2,08 (m, 8H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,38-2,42 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,27 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 373,2480 [MH]+. rendimento de 10% 267 Εχ. Ν° nr3r4 Dados Analíticos 157 / \ !Ί 0 LJ 4-[ (4 — {4 —[ (l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbonil]-morfolina 4H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,70-1,76 (m, 4H) , 1,85-2,09 (m, 8H), 2,20-2,24 (m, 4H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,25-3,31 (m, 6H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 429,2740 [MH]+. rendimento de 20% 158 νη2 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil} -tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,76-1,82 (m, 2H) , 1,94-2,00 (m, 4H), 2,06-2,10 (m, 4H), 2,20-2,22 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,89-2, 99 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,66 (t, 2H) , 3,78-3,82 (m, 2H) , 4,55 (m, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 359,2322 [MH]+. rendimento de 13% 159 NHiPr 4 - { 4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil} -N-isopropiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,04 (d, 6H), 1,70-1,77 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 6H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H) , 2,81 (m, 1H) , 3,62 (t, 2H) , 3,77-3,82 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 401,2789 [MH]+. rendimento de 13% 268
Ex. N° nr3r4 Dados Analíticos 160 NHEt 4-{4- [ (1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-N-etiltetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,01 (t, 3H) , 1, 69-1,75 (m, 4H), 1,88-2,01 (m, 6H), 2,04-2,07 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,56-2,68 (m, 2H) , 2,79 (m, 1H) , 3,15 (q, 2H) , 3,76-3,80 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,89 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 387,2636 [MH]+. rendimento de 22% 3,62 (t, 2H) , (d, 2H), 7,28
Intermediário 58: 4-{4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida 0 composto em epígrafe (223 mg, 50%) foi preparado a partir de 4-{4-[ (1-ciclobutil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo e de ditiofosfato de dietilo, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 50. LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+.
Exemplo 161: 1-ciclobutil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-piperidina
269 0 composto em epígrafe (92 mg, 39%) foi preparado a partir de 4-{4-[ (1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida e de dietilacetal bromoacetaldeído, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 137. XH NMR (400 MHz , CDC13) δ 1,66 -1,72 (m, 2H) , 1,77- 1,8! (m, 5H) , 1,95-2, 04 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 2,36- 2,43 (m, 2H) , 2, 58-2,72 ( :m, 5H) , 3,71 (t, 2H) , 3,84 -3, 88 (m, 2H) , 4,27 (m V 1H), 6 ,84 (d, 2H) , 7,23- -7,26 (m, 3H) , 7,70 (s, 1H) . LRMS APCI+ m/z 399 [MH]+.
Exemplo 162: l-ciclobutil-4-{4-[4-(4-metil-l,3-tiazole-2-il)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-piperidina
0 composto em epígrafe (155 mg, 83%) foi preparado a partir de 4 —{4 — [ (l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbotioamida e de cloroacetona, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 136. ΤΗ NMR (4 00 MHz , CDCI3) δ 1,64 -1,71 (m, 2H) , 1,78- 1, 81 (m, 2H) , 1,88 -2, 04 (m, 6H) , 2,10- 2,20 (m, 2H) , 2,31- 2,38 (m, 2H) , 2,42 ( s, : 3H) , 2,61-2,64 (m, 4H) , 2,74 (m, 1H) , 3,71 (t, 2H) , 3 ,81- 3, 85 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 6, 75 (s, 1H) , 6, 83 (d, 2h: 1 , 7 , 23 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 413,2257 [MH]+. 270
Intermediário 59: 1-(4—{4—[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)- oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina 0 composto em epígrafe (1,05 g, 100%) foi preparado a partir de 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo e de hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 51. LRMS APCI+ m/z 345 [MH]+.
Exemplo 163: N—[(4—{4—[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-pirimidina-2-amina
O composto em epígrafe (31 mg, 25%) foi preparado a partir de 1-(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina e de 2-cloro-pirimidina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 145. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 66-1,73 (m, 2H) , 1,83-1,95 (m, 6H) , 1,98-2,15 (m, 8H) , 2,60-2,66 (m, 2H) , 2,75 (m 1H) , 3, 57 -3, 62 (m, 2H) , 3, 66 (d, 2H) , 3, 81- -3, 85 (m, 2H) 4, 31 (m, 1H) , 4,68 (t, - 1H) , 6,47 (t, 1H) , 6, 90 (d, 2H) 7,23 (d, : 2H), 8,20 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 423 [MH]+. 271
Exemplo 164: N-[(4-{4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina
0 composto em epígrafe (25 mg, 31%) foi preparado a partir de 1-(4 — {4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina e de 2-bromo-piridina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 152. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,68-1,72 (m, 2H) , 1,84-1,94 (m, 6H) , 2,00 -2, 16 (m, 8H) t 2,63-2,67 (m, 2H) , 2,74 (m, 1H) , 3,49 (d, 2H) , 3, 56-3, 62 (m, 2H), 3, 80 -3, 85 (m, 2H) , 4, 02 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) r 6,22 (d, 1H) , 6, 51 (t, 1H), 6, 91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7, 32 (t, 1H) , 8, 01 (d, 1H) . HRMS ESI+ m/z 422,2792 [MH]+.
Exemplo 165: N-[(4-{4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-3-amina
272 0 composto em epígrafe (28 mg, 18%) foi preparado a partir de l-(4-{4-[(l-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina e de 3-iodo-piridina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 153. XH NMR (400 MH: z, CDC13) δ 1,66 -1, 94 (m, 8H) , 2,01- -2, 06 (m, 4H) , 2, 17-2 ,20 (m, 4H), 2, 60- -2, 68 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 3, 22-3, 27 (m, 3H) , 3,57 (t, 2H) , 3, 77· -3, 81 (m, 2H) , 4,32 (m , 1H ) , 6 ,73 (d, 1H) , 6, 92 (d, 2H) , 6,99 (m, 1H) , 7,23 (d, , 2H) , 7, 88 (m, 2H). HRMS ESI+ m/z 422,2789 [MH]+.
Exemplo 166: l-acetil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina
A uma solução agitada de 1-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperazina (160 mg, 0,41 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (180 pL, 1,03 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, anidrido acético (47 pL, 0,49 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre 273 diclorometano (20 mL) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (20 mL) . Separou-se as camadas e extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (20 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4 até 90:10:1 em volume), para se obter o composto em epígrafe (34 mg, 19%) com o aspecto de um óleo incolor. NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1,81 (m, 4H) , 1,83-1,89 (m, 2H) , 1,99 ( s, 3H), 2,01-2,03 (m, 2H) , 2,06 -2,11 (m, 3H) , 2, 15-2,18 i (m, 3H) , 2,40 (s, 2H) , 2,51 -2,53 (m, 4H) , 2, 63 (t , 2H) , 3 ,22 (t, 2H) , 3,42-3,44 (m, 2H) , 3, 52 (t, 2H) , 3, 73-3,76 1 [m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6, 86 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 430,3052 [MH]+.
Exemplo_167 :_l-isopropil-4- ({ 4- [4- (3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piperazina
O composto em epígrafe (78 mg, 44%) foi preparado a partir de 1—{4 —[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- 274 hidropiran-4-ilmetil}-piperazina e de acetona, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 54. XH NMR (400 MHz , CDC13) δ 0,98 (d, 6H) , 1,77-1,80 (m, 4H) , 1,86-1, 93 (m, 2H) , 1,98-2,02 (m, 2H) , 2,06-2,09 (m, 2H) , 2,20-2,22 (m, 4H) , 2,34-2,36 (m, 6H) , 2,50-2,54 (m, 5H) , 2,62 (t, 2H) , 3,52 (t, 2H), 3 ,71- 3,75 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 430,3417 [MH]+.
Exemplo 168: 1-(ciclopropilmetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)— piperazina
O composto em epígrafe (26 mg, 14%) foi preparado a partir de 1—{4—[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-piperazina e de ciclopropano-carboxaldeido, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 54. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,02 (g, 2H) , 0,43 (q, 2H), 0,76 (m , 1H), 1,74-1,76 (m, 4H), 1,83- 1, 89 (m, 2H) , 1, 95- 1, 99 (m , 2H) , 2,03-2,06 (m, 3H) , 2,13 (d, 2H), 2,19-2,21 (m, 4H) , 2,26-2,40 (m, 5H) , 2,47-2,51 (m, 4H) , 2,59 (t, 275 2Η) , 3,49 (t, 2H) , 3, 68-3, 72 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 6,82 (d, 2H), 7,17 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 442,3412 [MH]+.
Exemplo 169: 1-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-metanamina
0 composto em epígrafe (169 mg, 51%) foi preparado a partir da base livre de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina e de ciclopropano-carboxaldeído, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 54. Foram necessários 3 equivalentes de ciclopropano-carboxaldeído para a síntese do composto deste exemplo. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,04 (q, 4H) , 0,39 (q, 4H) , 0,71-0,76 (m, 2H) , 1,80-1,86 (m, 4H) , 1,94-2,12 (m, 6H) , 2,16 (d, 4H) , 2, 55-2,72 (m, 8H) , 3,51 (t, 2H) , 3,75-3,79 (m, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 427,3306 [MH]@.
Exemplos 170 a 178
Os compostos apresentados no quadro seguinte de fórmula estrutural 276
foram preparados utilizando metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina e os aldeídos ou cetonas, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 54.
277 Εχ. Ν°
Dados Analíticos 172
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ciclo-hexanamina 2h NMR (400MHz , CD3OD) δ 1,02-1,14 (m, 6H) , 1 , 53 (m, 1H) f 1,60 (d, 2H) , 1,69 (d, 2H) , 1,81-1 ,87 (m, 6H) f 1, 91 (s, 3H) , 1,99-2,03 (m, 2H) , 2 , 14 (d, 2H) t 2,49 (s, 2H) , 2,61 (t, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3, 48 (t, 2H) , 3,72 -3,76 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 6, 89 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 415,3314 [MH]+. rendimento de 61% 1-ciclopentil-N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi )-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-metanamina 173
2H NMR (400MHz, . CD3OD) δ 1,07- -1, 12 (m, 2H), 1,46- 1,50 (m, 4H), 1,60-1, 64 (m, 2H) , 1,82-1,85 (m, 5H) , 1,87-1,91 (m, 5H) , 1,99- -2,01 (m, 2H), 2,04 (d, 2H) , 2,14 (d, 2H) , 2,43 (s, 2H), 2,59-2,62 (m, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3,49 (t, 2H) , 3,71-3,76 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,24 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 415,3313 [MH]+. rendimento de 44% N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-pentano-l-amina
^NMR (400MHz O O O O 04 0, 86 (t, 3H) , 1,08 -1,13 (m, 2H) , 1, 20-1, ,28 (m, 4H) , 1,82- -1, 88 (m, 6H) , 1 ,92 (s, 3H) , 1, 97- -2,01 (m, , 2H) , 2, 08 (t, 2H) , 2 , 14 (d, 2H) , 2, 44 (s, 2H) , 2,60- -2, 64 (m, 4H) , 2 ,70 (t, 2H) , 3, 49 (t, 2H) , 3,71- -3, 76 (m, 2H) , 4 , 02 (t, 2H) , 6, 89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H) HRMS ESI+ m/z 403,3313 [MH]+. rendimento de 30% 174 278 Εχ. Ν° R2 Dados Analíticos 175 N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-hexano-1-amina 1HNMR (400MHz, CDC13) δ 0,87 (t, 3H) , 1,13-1,20 (m, 4H) , 1,23-1,29 (m, 4H) , 1,83-1,91 (m, 9H) , 2,06-2,13 (m, 6H) , 2,40 (s, 2H) , 2,58-2,72 (m, 6H) , 3,51 (t, 2H) , 3,73-3,77 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 417,3469 [MH]+. rendimento de 74% 176 1, N, 3,3-trimetil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi )-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-butano-l-amina 2H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,77 (s, 9H) , 1,17 (t, 2H), 1,84-1,90 (m, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,08-2,12 (m, 6H) , 2,41 (s, 2H) , 2,57-2,70 (m, 6H) , 3,52 (t, 2H) , 3,73-3,78 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 417,3457 [MH]+. rendimento de 59% 177 jj' 2-{[metil({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-amino]-metil}-fenol 2H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,78 (s, 3H), 1,79-1,85 (m, 6H), 2,06-2,09 (m, 2H), 2,21 (d, 2H), 2,67-2,75 (m, 8H) , 3,48-3,54 (m, 4H) , 3,70-3,75 (m, 2H) , 4,03 (t, 2H), 6,73 (t, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 7,25 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 439,2943 [MH]+. rendimento de 30% 279
Ex. N° R2 Dados Analíticos 3-{[metil ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-amino]-metil}-fenol 2H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1,83 (s lr, 7H) , 1,88-1,91 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 178 2,11-2,15 (d, 2H) , 2,55 (s, 2H) , 2,58-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,17 (s, 2H) , 3,49 (t, 2H) , QH 3, 63-3, 67 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,29 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 439,2941 [MH]+. rendimento de 68%
Exemplos 179 a 191
Os compostos apresentados no quadro seguinte de fórmula estrutural
foram preparados utilizando ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico, as aminas adequadas e hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (HBTU), tetrafluoroborato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (TBTU) ou cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (WSCDI), de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 150. 280 Εχ. Ν°
Dados Analíticos 179 NEt, N,N-dietil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 2H NMR (400MHz, CDCI3) δ 0, 64- 0,74 (m, 3H), 1, 04- 1, 12 (m, 3H) , 1,79 -1, 82 (m, 4H) , 1,91-2,03 (m, 4H) , 2,23 (d, 2H) , 2, 54 -2,58 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H) , 2,86 -2,94 (m, 2H) f 3, 27- 3,35 (m, 2H), 3, 77- 3, 89 (m, 4H) , 4,01 (t t 2H) , 6, 86 (d, 2H) , 7 ,15 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 389,2789 [MH]+. Microanálise: encontrado: C, 69,16; H, 9,18; N, 7,05%, C23H35N2O3, 0,5H2O necessita C, 69,49; H, 9,38; N, 7,05%. rendimento de 68% 180
1-metil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina XH NMR (400MHz , CDC1 3) δ 1,76- 1,81 (m, 4H) , 1 ,97- 2,03 (m, 8H) , 2,15 (s, 3H) , 2,19- -2,22 (m, 2H) 2,50- -2,54 (m, 4H) , 2,62 (t, 2H) , 3,26- 3,44 (m 4H) , 3,78 (t, 2H) , 3, 87 -3, 90 (m, 2H) , 4,02 (t 2H) , 6, 88 (d, 2H) , 7 , 15 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 416,2908 [MH]+. rendimento de 9%
1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina 2H NMR (400MHz , CDC1 3) δ 1,77- -1,80 (m , 6H) , 1, 97- 2, 02 (m, 4H) , 2,20 (d, 2H) , 2,50- -2, 54 (m, 6H) , 2, 61 (t, 2H) , 3,24- 3,38 (m, 4H) , 3, 78 (t, 2H) , 3, 86- 3, 90 (m, 2H) , 4, 00 (t, 2H) , 6, 87 (d, 2H) , 7, 15 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 402,2746 [MH]+. rendimento de 43% 181 281 Εχ. Ν° nr3r4 Dados Analíticos 182 r* ch3 l-propil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina 4HNMR (400MHz, CDC13) δ 0,84 (t, 3H) , 1,37-1,43 (m, 2H), 1, 1, 69-1,77 (m, 2H), 1, 84-1, 88 (m, 4H) , 1,98-2,07 (m, 6H), 2,14-2,19 (m, 4H), 2,65-2,69 (m, 4H) , 2,74 (t, 2H) , 3,26-3,40 (m, 4H) , 3,78 (t, 2H) , 3, 87-3, 89 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6,86 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 444,3196 [MH]+. rendimento de 71% 183 ο J Hf l-etil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,97 (t, 3H) , 1,76-1,83 (m, 4H) , 1,98-2,01 (m, 8H) , 2,18 (d, 2H) , 2,25 (d, 2H), 2,51-2,55 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H) , 3,77 (t, 2H) , 3, 85-3, 88 (m, 2H) , 3,98-4,03 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,13 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 430,3047 [MH]+. rendimento de 81 % 184 Ο Μ \ ch3 1-meti1-4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-1,4-diazepano 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,75-1,81 (m, 8H), 1,98-2,03 (m, 4H) , 2,14-2,29 (m, 7H) , 2,51-2,54 (m, 4H) , 2,62 (t, 2H), 3,12-3,24 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, 2H) , 3,77-3, 88 (m, 4H) , 4,01 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H), 7,16 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 430,3057 [MH]+. rendimento de 68% 282 Εχ. Ν° nr3r4 Dados Analíticos Ν-[2-(dimetilamino)-etil]-N-etil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2Hpirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 0,66-0,72 (m, 3H), 1,76-1,81 (m, 4H) , 1, 98-2,02 (m, 6H) , 2,23-2,26 (m, 185 CH, ) 6H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 4H), 2,61 HaC (t, 2H), 2,93-3, 00 (m, 2H) , 3,30-3,39 (m, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 3, 86-3, 89 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6, 88 (d, 2H), 7,16 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 432,3215 [MH]+. rendimento de 62% N-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metil-4-[4-(3- pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H- pirano-4-carboxamida HSC 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,77-1,80 (m, 4H), 1,96-2,01 (m, 6H) , 2,18-2,27 (m, 6H) , 2,35-2,42 (m, 186 Η C J 3 -Μ- 3H) , 2,50-2,53 (m, 4H) , 2,62 (t, 2H) , 3,03 (s, \Η 2H), 3,35-3,45 (m, 2H) , 3,79 (t, 2H), 3,86-3,88 GHg (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 418,3052 [MH]+. rendimento de 61 % Μ, 1-(3 —{4 —[4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,40-1,52 (m, 3H), 1,52-1,80 (m, 3H) , 1,82-2,10 (m, 6H) , 2,10-2,30 (m, 187 Ο 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,60-3,05 (m, 6H), 3,40-3,60 (m, 2H) , 3,75-3, 90 (m, 4H) , 4,05 (t, 2H) , 6, 84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) . LRMS APCI+m/z 387 [MH]+. HRMS ESI+ m/z 387,2634[MH]+ . 283 Εχ. Ν Ο nr3r4 188
189
Dados Analíticos 1- ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperidina 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,18-1,38 (m, 2H) , 1,4ΟΙ, 50 (m, 2H) , 1,50-1, 80 (m, 6H) , 1, 84-2,05 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 8H), 2,30-2,48 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H) , 3,75-3, 90 (m, 4H) , 4,10 (t, 2H) , 6, 88 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 401 [MH]+. HRMS ESI+ m/z 401,2670 [MH]+. 1-(3 —{4 —[4-(azetidina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina 4H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,80-2,00 (m, 6H), 2,00-2,20 (m, 4H) , 2,20-2,30 (m, 2H) , 2,60-2,82 (m, 6H), 3,50-3, 65(m, 2H), 3,72-3, 90(m, 4H) , 3,90-4,05(m, 2H), 4,08 (t, 2H),6,90 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 373 [MH]+ HRMS ESI+ m/z 373,2477[MH] 190
N-etil-N-metil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CDC13) δ l,00-l,20(m, 3H) , 1,78- 1,86(m, 4H), l, 92-2,08(m, 4H) , 2,18-2,30(m, 2H), 2,45-2,60(m, 6H), 2,60-2,70(t, 3H) , 3,22-3,50(m, 2H) , 3,70-3, 94 (m, 4H) , 4,00 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+. HRMS ESI+ m/z 375,2634[MH]+. N- N,N-dimetil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida 4H NMR (400MHz, CDC13) δ l,70-l,90(m, 4H) , 1,92- 2,10(m, 4H), 2,20-2,30(m, 2H) , 2,50-2,90(m, 12H), 3,70-3, 82(m, 2H) , 2,82- 2,92 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H). LRMS APCI+m/z 361 [MH]+. HRMS ESI+ m/z 361,2478[MH]+ . 191 284
Intermediário 60: 1-(metoxiacetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin- 1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de metoxiacetilo (55 pL, 0,6 mmol) a 0°C, a uma solução de 1— ({4— [4 — (3 — pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-piperazina do exemplo 181 (200 mg, 0,5 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (100 pL, 0,6 mmol) em diclorometano (3 mL). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (20 mL) e lavou-se com hidróxido de sódio 2 N (20 mL) . Separou-se as camadas e extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (20 mL). Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (97:3:0,3 até 90:10:1, em volume), para se obter o composto em epígrafe (160 mg, 67%). HRMS ESI+ m/z 474,2952 [MH]+.
Exemplos 192 a 195
Os compostos apresentados no quadro seguinte de fórmula estrutural
285 foram preparados utilizando hidreto de alumínio e lítio, as amidas dos exemplos 182, 183 e 184 e o intermediário 60, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 142.
286
Intermediário 61: 2-nitro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-yl}-metil)-anilina
Agitou-se {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (300 mg, 0,94 mmol), 2- fluoronitrobenzeno (100 pL, 0,95 mmol) e carbonato de potássio (150 mg, 1,08 mmol) à temperatura ambiente em N,N-dimetilformamida (1 mL), durante 2 dias. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre água (30 mL) e acetato de etilo (100 mL). 287
Separou-se as camadas, lavou-se a fase aquosa com água (2 x 20 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma amarela (570 mg, 10 0%) . HRMS ESI+ m/z 440,2537 [MH]+.
Intermediário 62: N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-benzeno-1,2-diamina
Preparou-se uma solução de 2-nitro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-anilina (570 mg, 1,3 mmol) em etanol (40 mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 5 horas à temperatura ambiente e à pressão de 50 psi, na presença de Pd a 10%/C (60 mg, 10% p/p) . Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e enxaguou-se com etanol. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma, que foi utilizado sem mais purificação (500 mg, 94%). HRMS ESI+ m/z 410,2791 [MH]+.
Exemplo 196: 2-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra—hidro—2H—piran—4—il}—1H—benzimidazol
288
Agitou-se N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-benzeno-1,2-diamina (500 mg, 1,22 mmol), trimetilortoformato (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) à temperatura ambiente durante 18 horas.
Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre uma solução aquosa de carbonato de sódio (50 mL) e acetato de etilo (100 mL). Separou-se as camadas, lavou-se a fase orgânica com água (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia (98:2:0,2 até 92:8:1, em volume). Evaporou-se as fracções relevantes e retomou-se o resíduo em éter dietílico (20 mL) . Removeu-se por filtração o material insolúvel e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (150 mg, 29%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,83-1,85 (m, 4H) , 1,98-2,06 (m, 4H) , 2,23 (d, 2H) , 2,62 (s, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 3,82 (d, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 6,84 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H) , 7,14-7,18 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) . HRMS ESI+ m/z 420,2637 [MH]+.
Exemplos 197 a 200
Os compostos apresentados no quadro seguinte de fórmula estrutural 289
foram preparados utilizando {4-[ 4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina e as bromo- ou iodo-piridinas adequadas, de um modo idêntico ao descrito no procedimento de acoplamento de paládio utilizado para o exemplo 152.
Ex. N° R2 Dados Analíticos N- ({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-2-amina 2H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,81-1,86 (m, 4H) , 1, 90-1, 96 (m, 2H) , 2,05-2,17 (m, 4H) , 2,58- 197 2,75 (m, 6H) , 3,50 (d, 2H) , 3,59 (t, 2H) , i IN 3,81-3,85 (m, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,05 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,02 (d, 1H). HRMS ESI+ m/z 396,2633 [MH]+. rendimento de 14% 290
291
Exemplo 201: 1-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-benzimidazol-2-amina
Preparou-se uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi )-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (150 mg, 0,47 mmol), ácido 1-metilbenzimidazol-2-sulfónico (83,4 mg, 0,39 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (175 pL, 0,98 mmol) em acetonitrilo (1,5 mL) , aqueceu-se a 155°C num sintetizador 'Smith Personal' durante 2400 segundos e depois durante mais 900 segundos. Repartiu-se a mistura de reacção entre diclorometano (10 mL) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol:amónia (100:0:0 até 95:5:0,5, em volume), para se obter o composto em epígrafe (29 mg, 14%) . NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1 , 83 1 1—1 > co Oó (m, 4H) , 1, 96- -2,02 (m, 4H) , 2,19 (d, 2H) , 2, 63- 2, 66 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H) , 3,41 (s , 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3, 57 (s, 2H) , 3,79 -3, 82 (m, 2H) , 3, 97 (t, 2H) , 6,91 (d, 2H ) , 6, 97- -7,02 (m, 2H) , 7,08 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 449 [MH]+. 292
Intermediário_63:_6-cloro-N- ({4- [4- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-pirimidina-4-amina
Preparou-se uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (100 mg, 0,31 mmol), 4,6-dicloropirimidina (46,8 mg, 0,31 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (137 pL, 0,78 mmol) em isopropanol (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (3 x 10 mL) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (100:0:0 até 92:8:0,8, em volume), para se obter o composto em epígrafe (50 mg, 37%). LRMS APCI+ m/z 431 [MH]+.
Exemplo 202: N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-pirimidina-4-amina
Preparou-se uma solução de 6-cloro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}- 293 metil)-pirimidina-4-amina (50 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (48,6 pL, 0,35 mmol) em etanol (2 mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 16 horas, à temperatura ambiente e à pressão de 50 psi, na presença de Pd a 10%/C (5 mg, 10% p/p). Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e enxaguou-se com etanol e água. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (20 mL) e uma solução aguosa saturada de carbonato de sódio (20 mL). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 95:5:0,5 em volume), para se obter o composto em epígrafe (9 mg, 20%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1,81 (m, 4H) , 1,85-1,90 (m, 2H) , O O C\1 -2,05 (m, 2H) , 2, 09- -2,16 (m, 2H) , 2,53-2 , 60 (m, 4H) , 2, 66 (t, 2H) , 3, 54-3 , 58 (m, 4H), 3,79- -3, 83 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 4,44 (s lr, 1H) , 6,12 (d, 1H) , 6, 92 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 8,05 (d, 1H) , 8, 47 (s, 1H) • HRMS ESI + m/ z 397,2 596 [MH] +
Intermediário_6£j_4-cloro-N- ( {4- [4- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ftalazina-l-amina
Preparou-se uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (300 mg, 0,94 mmol), 1,4-dicloroftalazina (188 mg, 0,94 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (410 pL, 2,36 mmol) em N,N- dimetilformamida (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais 1,4-dicloroftalazina (188 mg, 0, 94 mmol), agitou-se a mistura de reacção à 294 temperatura ambiente durante 36 horas e depois aqueceu-se a 55°C durante 18 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (20 mL) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (100:0:0 até 92:8:0,8, em volume), para se obter o composto em epigrafe (183 mg, 61%). LRMS APCI+ m/z 481 [M]+.
Exemplo 203: N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ftalazina-l-amina
O composto em epigrafe (86 mg, 51 %) foi preparado a partir de 4-cloro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ftalazina-l-amina por hidrogenaçao, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 202. NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 1,80-1,84 (m, 4H) , 2,01-2,08 (m, 4H) , 2,15-2,20 (m, 2H) , 2,55-2,60 (m, 4H) , 2, 68 (t, 2H) , 3, 61-3,66 (m, 2H) , 3,86- -3, 92 (m, 2H) , 3, 98 (d, 2H) , 295 4,07 (t, 2H) , 4,62 (t, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 7,32-7,36 (m, 3H), 7,68-7,77 (m, 3H), 8,89 (s, 1H). HRMS ESI+ m/z 447,2746 [MH]+.
Exemplo 204: 2-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-lH-benzimidazol
Preparou-se uma mistura de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (400 mg, 1,20 mmol), 1,2-diaminobenzeno (129 mg, 1,20 mmol) e ácido polifosfórico (2 g) e aqueceu-se a 130°C durante 2 dias. repartiu-se a mistura de reacção arrefecida entre diclorometano (20 mL) e uma solução aquosa de amónia (20 mL). Extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (2 x 50 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa em 'Fraction-Lynx®', efectuando a eluição com água:acetonitrilo:TFA (95:5:0,1), para se obter o composto em epígrafe (3,5 mg, 1%). NMR (400 MHz , CDC13) δ 1,92-1,96 (m, 2H) , 2,06-2,21 (m, 4H) , 2,40-2,46 (m, 2H) , 2,96-3,00 (m, 4H) , 3,05-3,09 (m, 2H) , 3,16-3,20 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 4H) , 3,93 (d, 2H) , 5, 45 (d, 2H) , 7,06 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) . 296 LCMS ESI+ m/z 406 [MH]+.
Exemplo 205: 2-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-piridina 0
Adicionou-se trimetilsililacetileno (0, 9 mL, 6 mmol), à temperatura ambiente, a uma solução de 4—[3—(3— pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (200 mg, 0, 6 mmol) e dicarbonilciclo-pentadienilo cobalto (12 mg, 0,07 mmol) em tolueno (3 mL) . Adicionou-se progressivamente fluoreto de tetrabutil-amónio (1,54 g, 6 mmol) ao longo de 10 minutos. Agitou-se então a mistura de reacção à temperatura ambiente, sob luz visivel, sob uma atmosfera de azoto, durante 12 dias. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre diclorometano (50 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50 mL) . Extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (50 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por HPLC preparativa em 'Fraction-Lynx®', efectuando a eluição com água: :acetonitrilo:TFA (95:5:0,1), para se obter o composto em epígrafe (4 mg, 2%). 297 XH NMR (400 MH: z, CDC13) δ 1 ,78 -1,81 (m, 4H) , 1,95-2,02 (m, 2H) , 2, 32-2,39 (m, - 2H) , 2, 51- 2,56 (m, 4H) , 2,61-2,70 (m, 4H) , 3, 67 (t, 2H) , 3,78- 3, 84 (m, 2H) , 3, 98 (d, 2H) , 6, 81 (d, 2H) , 7,06 (t , 1H) , 7, 13 (d, 1H) , 7,21 (d, 2H) , 7, 55 (t, 1H) , 8,58 (d, 1H) . HRMS ESI+ m/z 367,2375 [MH]+.
Exemplo 206: 5-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-1,3-oxazole
Adicionou-se isocianeto de tosilmetilo (370 mg, 1,89 mmol) a uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (500 mg, 1,58 mmol) e carbonato de potássio (652 mg, 4,73 mmol) em metanol (7 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 3 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (2 x 75 mL) e água (20 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica.
Retomou-se o produto impuro em ácido clorídrico 2 N (3 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Repartiu-se então a mistura entre uma solução aquosa de carbonato de sódio e diclorometano (2 x 75 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. 298
Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5, em volume), para se obter o composto em epígrafe (12 mg, 2%). ΤΗ NMR (400 MH: í, CD 3OD) δ 1,81-1,85 (m, 4H) , 1, 97 -2,02 (m, 2H) , 2,25-2,31 (m, 2H) , 2,38-2,43 (m, 2H) , 2, 60' -2, 63 (m, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 3, 61 (t, 2H), 3,78 -3, 83 (m, 2H) , 4, 01 (t, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 8,09 (s, 1H) . LRMS APCI+ m/z 357 [MH]+.
Exemplo 207: 4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metoxi)-piridina
O composto em epígrafe (75 mg, 60%) foi preparado a partir de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanol e de 4-bromopiridina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 152. XH NMR (4 00 MHz , CDC13) δ 1,76 -1 , 82 (m, 4H) , 1, 98- 2,0' (m, 2H) r 2,12 -2,17 (m, 4H), 1 03 CM 2, 58 (m, 4H) , 2, 61- 2, 6 (m, 2H) r 3,54 -3, 60 (m, 2H), 3, 81- -3, 85 (m, 2H) , 3 ,87 (s 2H) , 4, 03 (t, 2H) , 6,71 (d, 2H) , 6 , 91 (d, 2H) , 7 ,29 (d 2H) , 8, 36 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 397,2479 [MH]+. 299
Intermediário 65: l-{4-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-tetra- hidro-2H-pirano-4-i}-N,N-dimetilmetanamina
Adicionou-se l-bromo-3-cloropropano (0,42 mL, 4,25 mmol) a uma solução de 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (1,0 g, 4,25 mmol) e carbonato de potássio (1,5 g, 10,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) . Agitou-se a mistura de reacção a 45°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (100 mL) e água (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (800 mg, 60%). LRMS APCI+ m/z 412 [MH]+.
Exemplo 208: N,N-dimetil-1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazina-l-il)-propoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina
fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-N,N-dimetilmetanamina (200 mg, 0,7 mmol), N-metil-piperazina (87 pL, 0,79 mmol), bicarbonato de sódio sólido (66 mg, 0,79 mmol) e uma guantidade catalítica de iodeto de potássio e aqueceu-se a 300 50 °C em N,N-dimetilformamida (2 mL) durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (2 x 75 mL) e água (20 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4, em volume), para se obter o composto em epígrafe (102 mg, 39%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,84-1,91 (m, 2H) , 1, 95- -1, 99 (m, 8H) , 2,07-2,11 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,40 (s, 2H) , 2,42-2,59 (m, 10H) , 3,54 (t , 2H), 3,72- -3, 78 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 376,2951 [MH]+.
Intermediário 66: ditrifluoroacetato de N,N-dimetil- azetidina-3-amina
Esta amina encontra-se descrita na patente de invenção n° WO 2004096810 (prep. 170, pág. 240).
Exemplos 209 a 211
Os compostos apresentados no quadro seguinte de fórmula estrutural 301
foram preparados utilizando 1-{4-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-N,N-dimetilmetanamina e as aminas adequadas, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 208.
302
Intermediário 67: cloridrato de l-benzidril-3-clorometil-azetidina
Dissolveu-se (l-benzidril-azetidina-3-il)-metanol (3,07 g, 12,1 mmol) em diclorometano (60 mL) . Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C-5°C e adicionou-se lentamente cloreto de tionilo (1,07 mL, 14,6 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e destilou-se azeotropicamente com tolueno (3 x 20 mL) para se obter o composto em epígrafe (3,8 g, 100%) com o aspecto de um sólido castanho pálido.
Exemplo_212 :_1- (4-{4- [ (l-ciclopentilazetidina-3-il) - metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-N,N-dimetil- metanamina
303
Passo 1
Fez-se reagir 4-(4-dimetilaminometil-tetra-hidro-piran-4-il)-fenol (1,15 g, 5,65 iranol), cloridrato de 1-benzidril-3-clorometil-azetidina (1,58 g, 5,13 mmol), N,N-dimetilformamida (32 mL) e carbonato de potássio (2,84 g, 20,52 mmol), de acordo com o procedimento B geral. Diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com hidróxido de sódio 2 M (3 x 50 mL) e com salmoura (3 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 1-[4-(4 —{[l-benzidrilazetidina-3-il]-metoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N,N-dimetil-metanamina (1,82 g, 81%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Passo 2
Submeteu-se este intermediário a hidrogenação em etanol (20 mL) , durante 4 horas, a 60°C e à pressão atmosférica, na presença de Pd a 10%/C (300 mg). Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e enxaguou-se com etanol e água. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o resíduo em ácido clorídrico 2 N (50 mL) e extraiu-se com éter terc-butilmetílico (3 x 50 mL). Alcalinizou-se a camada aquosa até pH 14 com hidróxido de sódio 2 M e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 mL) . Combinou-se estas camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 1-{4-[4-(azetidina-3-ilmetoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N,N-dimetilmetanamina (850 mg, 85%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 304
Passo 3
Adicionou-se brometo de ciclopentilo (0,17 mL, 1,54 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 M (0,34 mL, 1,68 mmol) a uma solução de l-{4-[4-(azetidina-3-ilmetoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N,N-dimetil-metanamina (425 mg, 1,4 mmol) em acetona (9 mL). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o resíduo em ácido clorídrico 2 N para se obter um pH de 1 e extraiu-se com éter terc-butilmetílico (2 x 15 mL). Alcalinizou-se a camada aquosa até pH 14 com hidróxido de sódio 4 M (cerca de 40 mL) e extraiu-se com diclorometano (3 x 30 mL). Combinou-se estas camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:4:1, em volume), para se obter o composto em epígrafe (55 mg, 11%) com o aspecto de um sólido amarelo. NMR (400 MHz ;, CDC13) δ 1,28 -1,73 (m, 8H) , 1,83- -1, 93 (m, 2H) 96 (s, 6H) , 2,05- 2, 13 (m, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,71 (ir i, 1H) , 2,90 (m, 1H), 3, 00 (t, 2H) , 3, 39 -3, 58 (m, 4H) , 3, 72-3 ,78 (m, 2H) , 4,05 (d, 2H) , 6, 87 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) . LRMS ESI+ m/z 373 [MH]+. 305
Exemplo 213: N,N-dimetil-l-{4-[4-(3-morfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanamina
Preparou-se uma mistura de 1-{4-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-N,N-dimetilmetanamina (100 mg, 0,32 mmol), morfolina (100 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) e aqueceu-se ao refluxo em acetonitrilo (5 mL) durante 8 horas. Adicionou-se mais morfolina (100 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 6 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (90:10:1, em volume), para se obter o composto em epígrafe (61 mg, 52% ) · XH NMR (400 MHz , CD3OD) δ 0, 81 -0, 87 (m, 2H) , 1,04- -2, 01 (m, 8H) , 2 ,13-2,18 (m, 2H), 2,48- -2,50 (m, 6H) , 2,56 (t, 2H) , 3, 50 (t, 2H), 3,68-3,77 (m, 6H) , 4,03 (t, 2H) , 6, 90 (d, 2H), 7,27 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 363,2635 [MH]+.
Exemplo 214: 4-(4—{3—[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1- il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo 306
O composto em epígrafe (30 mg, 12%) foi preparado utilizando 4-[4- (3-cloro-propoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo e (S)- ( + )-2-pirrolidina-metanol, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 208. XH NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 1,79-1,85 (m, 3H) , 1, 94 (m, 1H) ( 2, 01-2,12 (m, 7H), 2, 41 (m, 1H), 2, 58 (m, 1H) , 2 ,78 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H) , 3, 33 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 3, 71 (d, 1H) ( 3, 88 (t, 2H) , 4, 04- -4, 09 (m, 4H) , 6, 92 (d, 2H) , 7 , 38 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 345,2167 [MH]+.
Intermediário 68: l-{4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanamina O composto em epígrafe (1,58 g, 92%) foi preparado utilizando 4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo e hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 51. LRMS APCI+ m/z 351 [MH]+.
Exemplo 215: N-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-acetamida 307
O composto em epígrafe (1,16 g, 100%) foi preparado utilizando 1-{4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanamina e anidrido acético, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 140. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,82-1, 86 (m, 2H) , 1,87 (s, 3H), 2,00-2,04 (m, 4H) , 2,58-2,85 (m, 10H), 3,45 (d, 2H) , 3,56-3,61 (m, 2H) , 3, 79-3, 84 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 4,97 (s lr, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 393 [MH]+.
Exemplo 216: N-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina
O composto em epígrafe (492 mg, 44%) foi preparado utilizando N-({4-[4-(3-tiomorfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-acetamida e hidreto de alumínio e litio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 142. 308 NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 0,96 (t, 3Η) , 1, 88-1, 98 (m, 4H) , \—1 \—1 CM -2,15 (m, 2H), 2,49 (q, 2H), 2, 55 (t, 2H), 2,68- 2,74 (m, 10H) , 3,55 (t, . 2H), 3,74-3,79 (m, 2H) -P O O 2H) , Oh co CD (d, 2H), 7,22 (d, 2H). LRMS APCI + m/z 379 [MH]+.
Intermediário 69: ácido 4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico
Durante 18 horas, aqueceu-se ao refluxo 4 — (4 — metoxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (10 g, 46 mmol) em ácido clorídrico concentrado (100 mL). Extraiu-se a mistura de reacção com diclorometano (2 x lOOmL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica até se obter um sólido do tipo goma. Repartiu-se este sólido entre hidróxido de sódio 2 M (300 mL) e acetato de etilo (300 mL) . Acidificou-se então a camada aquosa com ácido clorídrico concentrado (deu-se a formação de um precipitado branco, que se dissolveu por meio da adição de diclorometano (250 mL)). Separou-se as camadas e extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (250 mL) . Combinou-se estas camadas orgânicas de diclorometano, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (3,4 g, 31%) com o aspecto de um sólido branco. LRMS APCI“ m/z 235 [M-H]“.
Intermediário 70: l-{[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H- piran-4-il]-carbonil}-4-metilpiperazina O composto em epígrafe (515 mg, 77%) foi preparado utilizando ácido 4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4- 309 carboxílico, N-metil-piperazina e tetrafluoroborato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (TBTU), de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 166. HRMS ESI+ m/z 319,2009 [MH]+.
Intermediário 71: l-{[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H- piran-4-il]-metil}-4-metilpiperazina O composto em epígrafe (428 mg, 93%) foi preparado utilizando l-{[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-carbonil}-4-metilpiperazina e hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 142. HRMS ESI+ m/z 305,2220 [MH]+.
Intermediário 72: 4-{4-[(4-metilpiperazina-l-il)-metil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenol A uma suspensão de tiometóxido de sódio (660 mg, 9,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) adicionou-se 1—{ [4— (4 — metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-4-metilpiperazina (410 mg, 1,3 mmol) em N, N-dimet ilf ormamida (3 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção até 130°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 18 horas. Deixou-se então arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 30 mL) . Secou-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho pálido. Destilou-se azeotropicamente este óleo com tolueno e secou-se sob uma pressão hipobárica elevada para se obter o composto em 310 epígrafe (390 mg, 100%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. HRMS ESI+ m/z 291,2062 [MH]+.
Exemplo 217: 1-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-4-metilpiperazina
0 composto em epígrafe (72 mg, 14%) foi preparado utilizando 4-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-metil]-tetra-hidro- 2H-piran-4-il}-fenol l-isopropil-4-hidroxipiperidina (passo 1 do intermediário 21) , PPh3 e DIAD, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 55. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,04 (d, 6H) , 1,76-1, 90 (m, 4H), 1,96-2,08 (m, 4H), 2,17-2,26 (m, 11H), 2,33- 2,38 (m 4H) , 2, 69-2,80 (m, 3H) , 3,51 (t, 2H) , 3, 69-3, 74 (m, 2H) 4,24 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 416,3268 [MH]+.
Intermediário 73: 4-{[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H- piran-4-il]-carbonill-morfolina 0 composto em epígrafe (3,1 g, 87%) foi preparado utilizando ácido 4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico, morfolina e tetrafluoroborato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio (TBTU), de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 166. 311 HRMS ESI+ m/z 306,1696 [MH]+.
Intermediário 74: 4-{[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H- piran-4-il]-metil}-morfolina 0 composto em epígrafe (2,48 g, 87%) foi preparado utilizando 4-{[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4- il]-carbonil}-morfolina e hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 142. HRMS ESI+ m/z 292,1897 [MH]+.
Intermediário 75: 4-[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro- 2H-piran-4-il]-fenol 0 composto em epígrafe (1,70 g, 75%) foi preparado utilizando 4-{[4-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-2H-piran-4- il]-metil}-morfolina e tiometóxido de sódio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 72. HRMS ESI+ m/z 278,1740 [MH]+.
Exemplo 218: 4-[(4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-morfolina
O composto em epígrafe (52 mg, 12%) foi preparado utilizando 4-[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenol, l-isopropil-4-hidroxipiperidina (passo 1 do 312 intermediário 21), PPh3 e DIAD, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 55. NMR (400 MHz , CD 3OD) δ 1,09 (d, 6H) , 1, 74 -1 O co (m, 2H) , 1, 83 -1, 90 (m, 2H) , 1/ 98-2,04 (m, 2H) , 2, 12- -2 ,18 (m, 6H) , 2, 40 (s, 2H), 2,47 (t , 2H), 2 ,75 (m, 1H) , 2, 80-2 , 85 (m, 2H) r 3,47-3,54 (m, 6H) , 3,71-3 ,77 (m, 2H) , 4, , 36 (m, 1H) , 6, 90 (d, 2H), 7 ,28 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 403,2951 [MH]+.
Intermediário 76: 4-{[4-(4-{[1-(benzidril)-azetidina-3-il]-metoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-morfolina O composto em epígrafe (1,09 g, 66%) foi preparado utilizando 4-[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenol, (1-benzidril-azetidina-3-il)-metanol, PPh3 e DIAD, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 55. HRMS ESI+ m/z 513,3103 [MH]+.
Intermediário 77: 4-({4-[4-(azetidina-3-ilmetoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-morfolina
Preparou-se uma solução de 4-{ [4-(4-{ [1-(benzidril)-azetidina-3-il]-metoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-morf olina (1,0 g, 1,95 mmol) em etanol (10 mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 16 horas, à temperatura ambiente e à pressão de 60 psi, na presença de Pd(0H)2/C (150 mg, 15% p/p). Adicionou-se ácido clorídrico 2 N (algumas gotas) e submeteu-se a hidrogenação durante 16 horas, a 60°C e à pressão de 60 psi. Alcalinizou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de carbonato de sódio, filtrou-se a mistura através de Arbocel® e enxaguou-se com etanol. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão 313 hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4 até 90:10:1, em volume) , para se obter o composto em epígrafe (210 mg, 31%) . HRMS ESI+ m/z 347,2323 [MH]+.
Exemplos 219 a 221:
Os compostos apresentados no quadro seguinte de fórmula estrutural .O.
foram preparados utilizando 4-({4-[4-(azetidina-3-il-metoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-morfolina, as cetonas adequadas e triacetoxiboro-hidreto de sódio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 54. 314 Εχ. Ν° R9 Dados Analíticos 4-[ (4 —{4 —[ (l-ciclopentilazetidina-3-il) - metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)- metil]-morfolina 9H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,32-1,37 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H) , 1,58-1, 69 (m, 4H) , 1,83- 219 ciclopentilo 1,89 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 6H), 2,38 (s, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,91 (m, 1H) , 3,03 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,49-3,54 (m, 6H) , 3,72-3,76 (m, 2H), 4,04 (d, 2H), 6,84 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 415,2946 [MH]+ rendimento de 92% 4-[(4 —{4 —[(l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-piran -4-il)-metil]- morfolina 9H NMR (400MHz, CDC13) δ 0 ,92 (d, 6H) , 1,83- 1,90 (m, 2H), 2,09-2,14 (m, 6H), 2,31 (m, 1H), 220 isopropilo 2,38 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,49-3,54 (m, 6H), 3,72-3,76 (m, 2H) , 4,06 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 389,2791 [MH]+ rendimento de 61% 4-[(4 —{4 —[(l-ciclobutilazetidina-3-il)- metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)- metil]-morfolina 9H NMR (400MHz, CDC13) δ 1,62-1,75 (m, 2H), 1,82-1, 90 (m, 4H) , 1,93-1, 99 (m, 2H) , 2,09- 221 ciclobutilo 2,15 (m, 6H), 2,38 (s, 2H) , 2,88 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,40 (t, 2H), 3,49-3,55 (m, 6H), 3,72-3,77 (m, 2H) , (d, 2H), 7,22 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 401,2791 [MH]+ HRMS ESI+ m/z 401,2791 [MH]+ 4,07 (d, 2H), 6,85 315
Intermediário 78: 4-[4-(metiltio)-fenil]-tetra-hidro-2H- pirano-4-carbonitrilo 0 composto em epígrafe (5,5 g, 77%, sólido após trituração em pentano) foi preparado utilizando 4-(metiltio)-fenilacetonitrilo, éter bis-(2-bromoetílico), hidreto de sódio e iodeto de potássio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 56.
Microanálise: encontrado: C, 66,62; H, 6,46; N, 5,97%. Ci3H15NOS necessário C, 66, 92; H, 6,48; N, 6,00%.
Intermediário 79: 4-[4-(metilsulfinil)-fenil]-tetra-hidro- 2H-pirano-4-carbonitrilo
Preparou-se uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (5,08 g, 22,66 mmol) em diclorometano (30 mL) e adicionou-se, gota a gota, ao longo de 15 minutos e a 0°C, a uma solução de 4-[4-(metiltio)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (4,8 g, 20,6 mmol) em diclorometano (40 mL) . Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente ao longo de 4 horas. Diluiu-se então a mistura com diclorometano (180 mL), lavou-se com uma solução de sulfito de sódio e com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 95:5:0,5, em volume), para se obter o composto em epígrafe (4,55 g, 89%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. LRMS APCI+ m/z 250 [MH]+. 316
Exemplo 222: 4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}- tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Adicionou-se 2,6-lutidina (3,33 mL, 28,6 mmol) a uma solução de 4-[4-(metilsulfinil)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (2,3 g, 9,23 mmol) em acetonitrilo (70 mL). Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo-acetona e adicionou-se lentamente anidrido trifluoroacético (3,87 mL, 27,69 mmol). Agitou-se a solução a esta temperatura, sob uma atmosfera de azoto, durante 3 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção e retomou-se o residuo em metanol (7 mL) . Adicionou-se trietilamina (7 mL) a 0°C e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se N,N-dimetilformamida (10 mL) a 0°C e depois acrescentou-se carbonato de potássio (2,8 g, 20,31 mmol) e l-(3-cloro-propil)-pirrolidina (2,72 g, 18,46 mmol) em N,N-dimetil-formamida (10 mL). Aqueceu-se então a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o resíduo em água (50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 150 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (97:3:0,3 até 95:5:0,5, em 317 volume), para se obter o composto em epígrafe (2,62 g, 86%) com 0 aspecto de um sólido. NMR (400 MHz , CDCI3) δ 1,77-1, 80 (m, 4H) , 1,84-1,91 (m, 2H) , 2,01-2,14 (m, 4H) , 2,48-2,52 (m, 4H), 2,58 (t, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 3,89 (t, 2H) , 4,06-4,10 (m, 2H), 7,34- 7,39 (m, 4H) . LRMS APCI+ m/z 331 [MH]+.
Intermediário 80: 1-(4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]- fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina 0 composto em epígrafe (2,42 g, 91%) foi preparado utilizando 4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}- tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo e hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 51. LRMS APCI+ m/z 335 [MH]+.
Microanálise: encontrado: C, 64,08; H, 8,79; N, 7,447%. C19H30N2OS · 0,33DCM necessário C, 64,04; H, 8,52; N, 7,73%.
Exemplo_223 :_N, N-dimetil-1-(4-{ 4-[ (3-pirrolidin-l-il- propil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina
Adicionou-se formaldeido (solução a 37% p/p em água, 650 pL, 7,58 mmol) a uma solução de 1-(4-{4-[ (3-pirrolidin-1-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 318 metanamina (1,0 g, 3,03 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). Adicionou-se então ácido acético (173 pL, 3,03 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,6 g, 7,57 mmol), em duas porções. Aqueceu-se então a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com água e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o resíduo em bicarbonato de sódio até o valor de pH da camada aquosa ser 8. Extraiu-se então a camada aquosa com diclorometano (2 x 100 mL) . Combinou-se os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (97:3:0,3 até 90:10:1, em volume), para se obter o composto em epígrafe (139 mg, 13%) com o aspecto de um óleo, que cristalizou em repouso. ΧΗ NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 1,77-1,91 (m, co tc > 1, 95 (s 6H) , 2,13-2,18 i [m, 2H) , 2,49 (s, 2H) , 2,51- -2,54 (m, 4H) 2, 60 (t, 2H), 2 ,96 (t, 2H) , 3,50 (t, 2H) , 3,73- -3,78 (m 2H), 7,31-7,36 (m, 4H). HRMS ESI+ m/z 363,2462 [MH]+.
Exemplo 224: N,N-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-sulfonil]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina 319
Dissolveu-se N,N-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-l-il-propil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina (70 mg, 0,19 mmol) em acetona (2 mL) e água (0,5 mL) . Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de Oxone® (131 mg, 0,21 mmol) em água (0,5 mL). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se então a mistura com mais água, alcalinizou-se com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (2 x 20 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4, em volume), para se obter o composto em epígrafe (23 mg, 30%) com o aspecto de um óleo. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,72-1,75 (m, 4H) , 1,90-1,99 (m, 10H) , 2,10- -2,14 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 4H), 2,48-2,52 (m, 4H) , 3, 20 (t, 2H) , 3,52 (t, 2H), 3, 75-3, 80 (m, 2H) , 7, 52 (d, 2H), 7 ,86 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 395,2363 [MH]+. 320
Intermediário 81: ácido 4-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico
Durante 18 horas, aqueceu-se ao refluxo 4—{4—[ (3— pirrolidin-1-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (1 g, 3,03 mmol) em ácido cloridrico concentrado (10 mL). Adicionou-se mais ácido cloridrico (11 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 18 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção até se obter um sólido. Retomou-se este sólido em diclorometano e adicionou-se trietilamina (4 mL) . Concentrou-se então a mistura de reacção. Repetiu-se este passo duas vezes para se obter o composto em epigrafe (2,03 g) com o aspecto de um sólido, que continha cloridrato de trietilamina. LRMS APCI+ m/z 350 [MH]+.
Intermediário 82: 1-[3-({4-[4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)- tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenil}-tio)-propil]-pirrolidina 0 composto em epigrafe (228 mg, 40%) foi preparado utilizando ácido 4-{4-[ (3-pirrolidin-l-ilpropil)-tio]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico e pirrolidina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 149. HRMS ESI+ m/z 403,2403 [MH]+.
Exemplo 225: l-[3-({4-[4-(pirrolidin-l-ilmetil)-tetra- hidro-2H-piran-4-il]-fenil}-tio)-propil]-pirrolidina 0 composto em epígrafe (58 mg, 27%) foi preparado utilizando 1—[3—({4—[4—(pirrolidin-l-ilcarbonil)-tetra- hidro-2H-piran-4-il]-fenil)-tio)-propil]-pirrolidina e hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 142. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,54-1,57 (m, 4H) , 1,75-1,79 (m, 4H) , 1,84-1,94 (m, 4H) , 2,06-2,10 (m, 2H) , 2,18-2,22 (m, 4H) , 2,47-2,50 (m, 4H) , 2,57 (t, 2H) , 2, 63 (s, 2H) , 2, 96 (t, 2H) , 3,54 (t, 2H) , 3,73-3,78 (m, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 389,2615 [MH]+.
Intermediário 83: ácido 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarboxílico O composto em epígrafe (contaminado com cloreto de amónio) foi preparado utilizando 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil] -ciclo-hexanocarbonitrilo e ácido clorídrico concentrado, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 80. LRMS ESI+ m/z 332 [MH]+.
Intermediário 84: 1-((1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-ciclo-hexil}-carbonil)-piperidina-4-ol O composto em epígrafe (200 mg, 16%) foi preparado utilizando ácido 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- 322 ciclo-hexanocarboxílico e 4-hidroxipiperidina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 149. HRMS ESI+ m/z 415,2943 [MH]+.
Exemplo 226: 1-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- ciclo-hexil}-metil)-piperidina-4-ol
0 composto em epígrafe (90 mg, 46%) foi preparado utilizando 1-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo- hexil}-carbonil)-piperidina-4-ol e hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 142. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 1,29-1 ,55 (m, 1 0H), 1, 64- 1, 69 (m, 2H) , 77-1,81 (m, 4H) , 1,90- -2,06 (m, 4H), 2, 10- 2,13 (m, 2H) , 2, 23 (s, 2H) , 2, 26-2,30 (m, 2H) , 2,51-2 ,54 (m, 4H) , 2, 62 (t, 2H) , 3,51 (m, 1H), 4, 01 (t, 2H) , 6, 83 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) HRMS ESI+ m/z 401,3154 [MH]+.
Exemplo 227: l-metil-4-({l-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-carbonil)-piperazina 323
0 composto em epígrafe (10 mg, 8%) foi preparado utilizando ácido 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarboxílico e 1-metilpiperazina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 149. ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,32 (m, 1H), 1,64-1,69 (m, 7H) , 1,81 -1,85 (m, 4H) , 00 Oh 1-1 00 o Chi 1 (m, 2H) , 2,05- -2,13 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H) , 2,25- -2,28 (m, 2H) , 2,59-2,62 (m, 4H) , 2, 69 (t, 2H) , 3,33-3,42 (m, 4H) , 4, 01 (t, 2H) , 6, 90 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 414,3107 [MH]+.
Intermediário 85: 1-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-ciclo-hexil}-carbonil)-piperazina O composto em epígrafe (351 mg, 19%) foi preparado utilizando ácido 1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexanocarboxílico e piperazina, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 149. LRMS APCI+ m/z 400 [MH]+.
Exemplo 228: 1-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- ciclo-hexil}-metil)-piperazina 324
0 composto em epígrafe (187 mg, 59%) foi preparado utilizando 1-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- ciclo-hexil}-carbonil)-piperazina e hidreto de alumínio e lítio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 142. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,30-1,33 (m, 3H) , 1,46-1,54 (m, 4H) , 1,78-1,81 (m, 4H) , 1, 98-2,05 (m, 4H) , 2,09-2,12 (m, 6H) , 2,23 (s, 2H) , 2,53-2,57 (m, 4H), 2,62-2,71 (m, 6H) , 4,01 (t, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,26 (d, 2H) • LRMS APCI+ m/z 386 [MH]+.
Exemplo 229: l-acetil-4-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-piperazina
O composto em epígrafe (73 mg, 73%) foi preparado utilizando 1-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-piperazina e anidrido acético, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 166. 325 XH NMR (400 MHz , CDC13) δ 1,31 -1,34 (m, 3H) , 1 OO 1—1 1,53 (m, 5H) , 1,82-1, 85 (m, 4H) , 1,99 (s, 3H) , 2,02- -2,07 (m, 4H) , 2, 13 -2,17 ( m, 4H) , 2,28 (s, 2H) , 2,58 -2, 64 (m, 4H) , 2, 70 (t, 2H), 3, 20 (t, 2H) , 3,41- -3, 43 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6, 83 (d, 2H) , 7 , 25 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 428,3264 [MH]+.
Exemplo 230: 1-(metilsulfonil)-4-({1-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-piperazina
eluição com
Adicionou-se anidrido do ácido metano-sulfónico (49 mg, 0,28 mmol) a 0°C, a uma solução de 1—({1—[4 — (3 — pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-ciclo-hexil}-metil)-piperazina (90 mg, 0,23 mmol) e piridina (47 pL, 0,58 mmol) em diclorometano (1 mL). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 10 minutos, depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e repartiu-se entre diclorometano (20 mL) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (20 mL). Separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a 326 diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4, em volume), para se obter o composto em epígrafe (61 mg, 56%). 1R NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,29-1,36 (m, 3H) , 1,45-1,52 (m, 5H) , 1,85-1, 90 (m, 4H) , 2,08-2,15 (m, 4H) , 2,22 (t, 4H) , 2,32 (s, 2H) , 2, 67-2,79 (m, 9H) , 3, 00-3, 03 (m, 4H) , 4,02 (t, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 464,2931 [MH]+.
Intermediário 86: bis(2-cloroetil)-carbamato de terc-butilo
Agitou-se vigorosamente cloridrato de bis-(2-cloroetil) -amina (10 g, 56 mmol) numa mistura de diclorometano (150 mL) e uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio (50 mL) . Adicionou-se então, gota a gota, di-terc-but ildicarbonato (12,2 g, 56 mmol), sob a forma de uma solução em diclorometano (75 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 5 horas. A análise por TLC revelou que a reacção não estava completa, pelo que se adicionou mais di-terc-butildicarbonato (4 g, 18,3 mmol). Agitou-se a mistura vigorosamente durante 18 horas à temperatura ambiente. Separou-se então as camadas e extraiu-se a camada aquosa com mais diclorometano (2 x 50 mL) . Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo (99:1 até 80:20, em volume), para se obter o composto em epígrafe (7,9 g, 58%). 327
Intermediário 87: 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 0 composto em epígrafe (1,8 g, 53%) foi preparado utilizando [4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-acetonitrilo, bis(2-cloroetil)-carbamato de terc-butilo, hidreto de sódio e iodeto de potássio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o intermediário 56. LRMS APCI+ m/z 414 [MH]+ e m/z 245 [SMH]+.
Exemplo_231:_4- [4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil] - piperidina-4-carbonitrilo
Durante 1 hora, agitou-se 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-i-iip ropoxi)-fenil]-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,24 mmol) em ácido trifluoroacético (1,91 mL, 24,8 mmol) e diclorometano (30 mL). Adicionou-se mais ácido trifluoroacético (3 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante mais uma hora. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (15 mL) e separou-se as camadas. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5 até 90:10:1, em 328 volume), para se obter o composto em epígrafe (450 mg, 18% nos 2 passos). NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,81- LO 00 \—1 1 4H) , 1,91-2,09 (m, 6H) , 2,59-2, 62 (m, 4H) , 2,69 (t, 2H) , 2, 99 (t, 2H) , 3,12-3,15 (m, 2H ), 4,04 (t, 2H) , 6, 96 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 314,2227 [MH]+.
Exemplo 232 :_l-acetil-4- [4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) - fenil]-piperidina-4-carbonitrilo
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo (27 pL, 0,37 mmol) a uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo (90 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (78 pL, 0,56 mmol) em diclorometano (3 mL). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (15 mL) e lavou-se com água (15 mL). Separou-se as camadas e extraiu-se novamente a camada aquosa com diclorometano (2 x 10 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com 329 acetato de etilo:metanol:amónia (95:5:0,5, em volume), para se obter o composto em epígrafe (28 mg, 28%). NMR (4 00 MHz , CD3OD) δ 1,82 LO OO \—1 1 (m, 4H) , 1,89-2,18 (m, 9H) , 2, 60 -2, 63 (m, 4H) , 2, 69 (t, 2H) , 3, 00 (t, 1H), 3, 50 (t, 1H) , 4, . 03- 4,12 (m, 3H) , 4,70 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) HRMS ESI+ m/z 356,2329 [MH]+.
Exemplo_233:_l-metil-4- [4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) - fenil]-piperidina-4-carbonitrilo
0 composto em epígrafe (80 mg, 7 6%) foi preparado a partir de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo, formaldeido e triacetoxiboro-hidreto de sódio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 54. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,81-1,85 (m, 4H), 1,97-2,15 (m, 6H) , 2,37 (s, 3H), 2,45 (t, 2H) , 2,58- -2, 62 (m, 4H) 2,68 (t, 2H) , 2,99 (d, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 6,96 (d, 2H) 7,42 (d, 2H). LRMS APCI+ m/z 328 [MH]+.
Microanálise: encontrado: C, 73,01; H, 8,94; N, 12,81%. C20H29N3O necessário C, 73,36; H, 8,93; N, 12,83%. 330
Exemplo 234: l-isopropil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo 330
N
N 0 composto em epígrafe (45 mg, 58%) foi preparado a partir de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo, acetona e triacetoxiboro-hidreto de sódio, de um modo idêntico ao descrito no procedimento utilizado para o exemplo 54. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,12 (d, 6H) , 1,81-1,84 (m, 4H) , 1,99-2,14 (m, 6H) , 2,58-2, 69 (m, 8H) , 2,82 (m, 1H) , 3,02 (d, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 356,2691 [MH]+.
Exemplo 235: 1-(2-metoxietil)-4-[4-(3-pirrolidin-l-il propoxi) -fenil]-piperidina-4-carbonitrilo
H
Preparou-se uma mistura de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil] -piperidina-4-carbonitrilo (68 mg, 0,22 331 mmol) , éter 2-bromoetilmetílico (21 pL, 0,22 mmol) , bicarbonato de sódio sólido (84 mg, 1,0 mmol) e iodeto de potássio (5 mg, catalitico) e aqueceu-se a 50°C em acetonitrilo (1 mL) , durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre diclorometano (2 x 50 mL) e uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio (20 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (97:3:0,3 até 95:5:0,5, em volume), para se obter o composto em epígrafe (46 mg, 61%). NMR (400 MHz, CD30D) δ 1, 83-1,87 (m, 4H) , 2,01-2,10 (m, 6H) r 2,45-2,52 (m, 2H) , 2,65- -2, 69 (m, 6H) , 2,75 (t 2H) , 3, 09 (d, 2H), 3, 35 (s, 3H), 3, 56 (t, 2H) , 4, 04 (t 2H) , 6, 96 (d, 2H), 7 ,42 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 372,2639 [MH]+.
Exemplo 236: 2-[metil-({4-[4-(3-pirrolidina-l-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-amino]-etanol
Preparou-se uma solução de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (350 mg, 1,05 mmol), dímero de glicol-aldeído (130 mg, 1,05 332 mmol) e AcOH (0,15 mL, 2,1 mmol) em DCM (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (10 mL) e DCM (10 mL) , agitou-se a mistura e repartiu-se. Extraiu-se a fase aquosa com DCM (2x10 mL), secou-se os materiais orgânicos combinados (K2C03) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (92:8:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor límpido (223 mg, 0,59 mmol, 56%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,70-1, 90 (m, 6H) , 1,96 (s, 3H) , 2,00 (quinteto, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H), 2,40- 2, 60 (m, 6H) , 2,65 (t, 2H) , 3,35 (t, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 377,2796 [MH]+.
Exemplo 237: N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-ciclopropanamina
Preparou-se uma mistura de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}-amina (115 mg, 0,35 mmol), (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetilsilano (360 mg, 2,0 mmol), AcOH (0,2 mL, 3,5 mmol), NaCNBH3 (110 mg, 1,75 mmol) e crivos moleculares 4Á (100 mg) em MeOH (5 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a 333 mistura, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre NaOH 2 M (10 mL) e DCM (10 mL). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com DCM (2 x 10 mL). Concentrou-se as fases orgânicas combinadas sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (92:8:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor límp ido (2 0 mg , 0 , 054 mmol, 15%) . NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 0,15 (m, 2H) , 0,29 (m, 2H) , 1, 68 (m , 1H) , 1, 70-1, 90 (m, 6H), 1, 85 (s, 3H) , 2, 00- 2,10 (m, 4H) , , 2, 60 (m, 4H) , 2, 65 (s, 2H), 2, 68 (m, 2H) , 3, 50 (t, 2H) , 3, 76 (m, 2H), 4, r 01 (t , 2H) , 6 , 85 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 373,2844 [MH]+.
Exemplo 238: 1-(3—{4—[4-(aziridina-l-ilmetil)-tetra-hidro- 2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-pirrolidina
a eluição com
Preparou-se uma mistura de {4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (482 mg, 1,50 mmol), 1,2-dibromoetano (0,13 mL, 1,50 mmol) e K2C03 (420 mg, 3,0 mmol) em acetonitrilo (50 mL) e aqueceu-se a 70°C durante 3 dias. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando * 334 diclorometano:metanol:amónia (93:7:1 até 91: 9:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor límpido (51 mg, 0,15 mmol, 10%). ΧΗ NMR (400 MHz , CDC13) δ 0,71 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,78 (m, 4H) , 2,00 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H) , 2,30 (s, 2H) , 2, 54 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 4,01 (t, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 345,2534 [MH]+.
Exemplo_239:_2- (metiltio) -1- ({4- [4- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-1H-imidazol
Preparou-se uma solução de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (159 mg, 0,50 mmol) e 2,2-dietoxietilditioimido-carbonato de dimetilo (120 mg, 0,50 mmol, ARKIVOC 2001, viii, 34-39) em AcOH (5 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 8 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e DCM (10 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com DCM (2 x 10 mL) , secou-se os extractos orgânicos combinados (K2C03) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (90:10:1), para 335 se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma incolor límpida (90 mg, 0,22 mmol, 43%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80-2,00 (m, 6H) , 2,12 (m, 2H), 2,21 (quinteto, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,45 (m, 2H) , 3,83 (m, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 4,06 (t, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 7,01 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 416 [MH]+.
Exemplo 240: l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]- tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-lH-imidazol
A uma solução de 2-(metiltio)-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil) -1H-imidazol (90 mg, 0,22 mmol) em EtOH (4 mL) e água (1 mL) adicionou-se níquel de Raney (pasta a 50% em água), em aliquotas de 200 mg a cada 30 minutos. Decorridas 3 horas, todo o material de partida tinha sido consumido. Filtrou-se a mistura através de Arbocel® com EtOH (200 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (90:10:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (29 mg, 0,078 mmol, 36%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1, 80-2,00 (m, 6H) , 2,10 (m, 4H) , 2,70-2, 90 (m, 6H) , 3,50 (t, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,97 336 (s, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 6, 80-6, 90 (m, 4H) , 6, 98 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 370,2485 [MH]+.
Intermediário 88: 4-(4-{[terc-butil-(dimetil)-silil]-oxi}- fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Preparou-se uma solução de 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (5 g, 25 mmol), cloreto de t-butildimetilsililo (4,46 g, 29 mmol) e imidazol (2,34 g, 34 mmol) e agitou-se em DMF (15 mL) à temperatura ambiente. Decorridos 30 minutos, observou-se a formação de uma suspensão amarela. Repartiu-se a mistura de reacção entre éter (75 mL) e água (100 mL) . Lavou-se então o éter com água (4 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Isolou-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja pálido do tipo ceroso (7 g, 90%) .
Intermediário 89: 1-[4-(4-{[terc-butil-(dimetil)-silil}- oxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metanamina A uma solução agitada de 4-(4-{[terc-butil-(dimetil)-silil] -oxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (3,5 g, 11 mmol) em THF (35 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, hidreto de alumínio e lítio (solução 1 M em éter, 44 mL, 44 mmol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas, até se completar a reacção. Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se água (1,66 mL) e depois NaOH (2,0 M, 1,66 mL) e água (4,97 mL) . Filtrou-se a mistura através de uma pequena camada de celite, efectuando a eluição com diclorometano:metanol (97:3, 150 mL), e concentrou-se sob 337 uma pressão hipobárica. Repartiu-se o sólido obtido entre acetato de etilo (50 mL) e bicarbonato de sódio (50 mL) . Secou-se então a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (2,04 g, 58%). LRMS APCI+ m/z 322 [MH]+.
Intermediário 90: N-{[4-(4-([terc-butil-(dimetil)-silil]- oxi}-fenil)-tetrahidro-2H-piran-4-il]-metil}-piridina-2-amina
Agitou-se 1— [ 4 — (4 —{[terc-butil-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metanamina (3,65 g, 11,4 mmol), 2-bromopiridina (910 pL, 9,48 mmol), tris- (dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (471 mg, 0,455 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (567 mg, 0,910 mmol) e terc-butóxido de sódio (1,29 g, 13,0 mmol) em tolueno (50 mL) , a 70°C e sob uma atmosfera de azoto, durante 24 horas. Removeu-se o tolueno sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre diclorometano (50 mL) uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com éterrpentano (80:20, em volume), para se obter o composto em epígrafe (2,10 g, 46%) com o aspecto de um sólido amarelo. LRMS APCI+ m/z 399 [MH]+. 338
Intermediário 91: 4-{4-[(piridina-2-ilamino)-metil]-tetra- hidro-2H-piran-4-il}-fenol
Agitou-se N-{[4-(4 —{[terc-butil-(dimetil)-silil] -oxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-piridina-2-amina (2,099 g, 5,27 mmol) e fluoreto de tetrabutil-amónio (solução 1 M em THF, 5,80 mL, 5,80 mmol) em THF (20 mL) , à temperatura ambiente, durante 24 horas, até se completar a reacção. Removeu-se o THF sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre diclorometano (75 mL) e bicarbonato de sódio (50 mL). Lavou-se novamente a camada orgânica com bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) , depois separou-se, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia numa coluna Biotage® através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 90:10:1, em volume), para se obter o composto em epígrafe (862 mg, 58%) com o aspecto de um sólido. LRMS APCI+ m/z 285 [MH]+.
Intermediário 92: N-({4-[4-(4-clorobutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-2-amina
Agitou-se 4 —{4 —[(piridina-2-ilamino)-metil]-tetra- hidro-2H-piran-4-il}-fenol (220 mg, 0,775 mmol), l-bromo-4-clorobutano (146 mg, 0,852 mmol) e carbonato de potássio (118 mg, 0,852 mmol) em DMF (1 mL) a 60°C e durante 24 horas, até se completar a reacção. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (50 mL) e água (75 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se novamente com água (2 x 30 mL), depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. 339
Purificou-se o composto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 98:2:0,2, em volume), para se obter o composto em epígrafe (184 mg, 63%) com o aspecto de um sólido amarelo. LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+.
Exemplo 241: N-({4-{[4-(4-pirrolidin-l-ilbutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-2-amina
Preparou-se uma mistura de N-({4-[4-(4-clorobutoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-2-amina (180 mg, 0,481 mmol), pirrolidina (80 pL, 0,963 mmol), carbonato de sódio (102 mg, 0,963 mmol) e iodeto de sódio (4 mg, 0,024 mmol) em butanol (5 mL) , a 100°C durante 24 horas, até se completar a reacção. Removeu-se o butanol sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (40 mL) e água (40 mL). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido castanho. Purificou-se o sólido por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (98:2:02 até 96:4:0,4, em volume) e depois deixou-se recristalizar a partir de éter 340 (1,5 mL) para se obter o composto em epígrafe (56,6 mg, 29%) . NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-2,00 (m, 12H) , 2,08- 2,20 (m, 2H) , 2,54- -2,90 (m, 4H), 3,50 (d, 2H) , 2,54- (m, 2H) , 3,79 -3, 88 (m, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H) , 6,23 1H) , 6,50 (t, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,32 1H) , 8,01 (d, 1H) . LRMS AP Cl + m/z 410 [MH]+,
Exemplo 242: N-({4-[4-(3-piperidina-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridina-2-amina
Agitou-se 4—{4—[(piridina-2-ilamino)-metil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenol (200 mg, 0,704 mmol), cloridrato de 3-cloropropilpiperidina (152 mg, 0,775 mmol) e carbonato de potássio (204 mg, 1,48 mmol) em DMF (1 mL), a 45°C durante 24 horas, até se completar a reacção. Repartiu-se então a mistura de reacção entre acetato de etilo (40 mL) e água (40 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido. Purificou-se o sólido por HPLC preparativa para se obter o composto em epígrafe (220 mg, 76%) com o aspecto de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,44-1,55 (m, 2H) , 1,64-1,78 (m, 4H) , 1,85-2,00 (m, 2H) , 2,08-2,18 (m, 4H) , 2,52-2,70 341 (m, 6H) , 3, 48 (d, 2H) , 3,52-3,62 (m, 2H) , 3, 78- LO 00 m (m 2H) , 4,02 (t, 2H) , 6,2 1 (d, 1H) , 6, 50 (t, 1H) , 6, 90 (d 2H) , 7,24 (d, 2H) , 7,34 (t, 1H), 8, 01 (d , 1H) • LRMS APCI + m/ z 410 [MH]+.
Exemplo 243: N—[(4-{4-[(1—etilpiperidina—4—il)—oxi]—fenil}— tetra—hidro—2H—piran—4—il)-metil]-piridina-2-amina
A uma solução de 4—{4—[(piridina-2-ilamino)-metil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenol (250 mg, 0,881 mmol), 1- etilpiperidina-4-ol (103 mg, 0,8 mmol) e trifenilfosfina (231 mg, 0,881 mmol) em THF (5 mL) , a 0°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (solução a 95%, 183 pL, 0,881 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente durante 72 horas, até se completar a reacção. Removeu-se o THF sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 96:4:0,4, em 342 volume), para se obter o composto em epígrafe (8,2 mg, 23%) com o aspecto de um óleo amarelo. NMR (400 MH z, CDC13 ) δ - 1,05 (t, 3H) , 1 , 80- -1, 98 (m 4H) , 2, 00-2, 18 (m, 4H) , 2, 28- -2,42 (m, 2H) , 2, , 44- -2,54 (q 2H) , 2, 72-2, 8 6 (m, 2H) , 3, 50 (d, 2H) , 3,55- -3, 62 (m, 2H) 3,78- -3, 88 (m , 2H) , 4,00- -4, 08 (m, 1H) , 4,30- -4, 39 (m, 1H) 6,22 (d, 1H) , 6,50 (t, 1H) 6,90 (d, 2H) , 7, 23 (d, 2H) 7,30 (t , 1H) , , 8,01 (d, 1H). LRMS APCI+ m/z 396 [MH]+. HRMS ESI+ m/z 396,2641 [MH]+.
Intermediário 93: N—(3—cloropropil)—N—metilciclobutanamina A uma solução de N-metilciclobutanamina (1 g, 3,89 mmol) e carbonato de potássio (1,18 g, 8,56 mmol) em acetonitrilo (20 mL) a 0°C, adicionou-se l-bromo-3-cloropropano (383 pL, 3,89 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Removeu-se o sólido por filtração e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (241 mg, 38%) com o aspecto de um óleo. Não foi efectuada purificação. LRMS APCI+m/z 162 [MH]+.
Exemplo 244: N-{[4-(4-{3-ciclobutil-(metil)-amino}-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-piridina-2-amina 343
Agitou-se 4 - { 4 - [ (piridina-2-ilamino) -metil ] -tetra-hid.ro-2H-piran-4-il}-fenol (386 mg, 1,36 mmol), N-(3-cloro- propil)-N-metilciclobutanamina (241 mg, 1,496 mmol) e carbonato de potássio (280 mg, 2,03 mmol) em DMF (2 mL) a 45°C durante 24 horas, até se completar a reacção. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo (40 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e depois lavou-se a camada orgânica com água (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 90:10:1, em volume) , para se obter o composto em epígrafe (165 mg, 30%) . XH NMR (400 MHz , CDC13) δ 1,55 -1,72 (m, 2H) , 1 0 00 1—1 1, 99 (m, 6H) t 2,00-2,09 (m, 2H) , 2, 10- 2,20 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H) , 2, 80 (quinteto, 1H) , 3, 50 (d, 2H) , 3, 54 -3, 62 (m, 2H) , 3, 78- -3, 88 (m, 2H) , 4, 00 (m, 3H) , 6, 20 (d, 1H) , 6, 50 (t, 1H) , 6, 92 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 7,32 (t, 1H) , 8,00 (d, 1H) . LRMS APCI+ m/z 410 [MH]+. HRMS ESI+ m/z 410,2794[MH] + . 344
Intermediário 94: 4-{4-[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi] -fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeido A uma solução arrefecida de 4-{4-[ (1-isopropil-piperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (1,16 g, 3,53 mmol) em diclorometano (12 mL) , a -78°C e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, hidreto de diisobutil-alumínio (solução 1 M em diclorometano, 12,38 mL, 12 mmol), mantendo a temperatura inferior a -60°C. Agitou-se a mistura de reacção a -78°C durante 40 minutos, depois a -20°C durante 1 hora e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, arrefeceu-se a mistura de reacção, interrompeu-se a reacção com HC1 2 M (13,2 mL), alcalinizou-se com carbonato de sódio até um valor de pH 8 e filtrou-se através de uma camada pequena de celite, efectuando a eluição com diclorometano:metanol (99:1, em volume). Repartiu-se então a mistura de reacção entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL), lavou-se a camada orgânica com uma nova porção de água (50 mL), depois separou-se, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia rápida, efectuando a eluição com diclorometano:metanol (99:1 até 92:8, em volume), para se obter o composto em epígrafe (318 mg, 27%). LRMS APCI+ m/z 332 [MH]+.
Exemplo 245: 4-{4-[4-(4,5-dimetil-lH-imidazol-2-il)-tetra- hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-l-isopropilpiperidina 345
Aqueceu-se a 180°C 4-{4-[ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (50 mg, 0,151 mmol) , acetato de amónio (116 mg, 1,51 mmol) e 2,3-butanodiona (13 mg, 0,151 mmol) em ácido acético (1 mL) num microondas 'Smith Personal Synthesiser' durante 900 segundos. Removeu-se o ácido acético sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (20 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se por cromatografia rápida, efectuando a eluição com diclorometanormetanol:amónia (100:0:0 até 95:5:0,5 em volume), para se obter o composto em epígrafe (25,5 mg, 43%) com o aspecto de um óleo castanho. XH NMR (400 MHz, CDC13) 81,08 (d, 6H) , 1,76- 1, 88 (m, 1, 96-2,07 (m, 2H) , 2,10 (s, 6H) , 2,19-2,28 (m, 2H) , 2,50 (m, 4H) , 2,72-2,87 (m, 3H) , 3,67-3,84 (m, 4H) , 4, 20-4,34 (m, 1H) , 6,83 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 398 [MH]+.
Intermediário_95:_(3-nitro-piridina-4-il) — {4 — [4 — (3— pirrolidin—1—il—propoxi}-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il-metil)-amina A uma solução agitada de {4-[ 4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il)-metilamina (390 346 mg, 1,2 mmol) em acetonitrilo (~5 mL), adicionou-se base de Hunig (230 pL, 1,35 mmol, 1,1 eq.) e cloridrato de 4-etoxi-3-nitropiridina (250 mg, 1,2 mmol, 1 eq.) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 72 horas. Adicionou-se uma nova porção de cloridrato de 4-etoxi-3-nitropiridina (50 mg, 0,2 4 mmol, 0,2 eq.) e agitou-se a mistura ao refluxo durante mais 24 horas. Concentrou- -se então a mistura de reacção para se obter um resíduo oleoso amarelo escuro. Repartiu-se este resíduo entre NaOH 2 M (30 mL) e DCM (2 x 30 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo escuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol:amónia (98:2:0,2 até 90:10:1, em volume) , para se obter o composto em epígrafe (205 mg, 38%) . HRMS ESI+ m/z 441,2486 [MH]+.
Intermediário_96:_(3-nitro-piridina-2-il) — {4— [4— (3— pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il-metil}-amina A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (320 mg, 1,0 mmol) em acetonitrilo (~5 mL), adicionou-se base de Hunig (190 pL, 1,1 mmol, 1,1 eq.) e 2-cloro-3- nitropiridina (175 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq.) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura de reacção e repartiu-se entre uma solução saturada de NaHC03 (20 mL) e DCM (2 x 20 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, 347 filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (475 mg, 100%) com o aspecto de um óleo amarelo. LRMS APCI+ m/z 441 [MH]+.
Intermediário 97: N*4*—{4—[4—(3—pirrolidin—1—il—propoxi)— fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piridina-3,4-diamina
Preparou-se uma solução de (3-nitro-piridina-4-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina (200 mg, 0,45 mmol) em etanol (~5mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 4 horas, à temperatura ambiente e à pressão de 40 psi, na presença de Pd a 10%/C (20 mg, 10% p/p). Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e enxaguou-se com etanol. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo oleoso castanho. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (94:6:0,6, em volume), para se obter o composto em epígrafe (68 mg, 36%). HRMS ESI+ m/z 411,2750 [MH]+.
Exemplo 246: 2-metil-l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-lH-imidazo[4,5-c]-piridina
348
Durante 18 horas, agitou-se ao refluxo N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il-metil}-piridine-3,4-diamina (60 mg, 0,15 mmol) e anidrido acético (~1 mL) . Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção com ~1 mL de água, depois alcalinizou-se com uma solução diluída de carbonato de sódio e depois extraiu-se com DCM (2 x 20 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5 até 90:10:1 em volume), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho (19 mg, 30%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,78-1,82 (m, 6H) , 1,97-2,10 (m, 5H), 2, . 23 (m, 2H) , 2, 54 (m, 4H) , 2,62 (t , 2H) , 3,40 (m, 2H) , , 3, 82 (m, 2H) , 4, 00 (t , 2H ) , 4,07 (s, 2H) , 6,80-6,88 (m, 4H), 7, . 00 (d, 1H) , 8, 30 (d, 1H) , 8,92 (s , 1H) LRMS ESI+ m/z 435 [MH]+.
Intermediário 98: n*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piridina-2,3-diamina
Preparou-se uma solução de (3-nitro-piridina-2-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-amina (465 mg, 1,06 mmol) em etanol ( — 10 mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 4 horas, à temperatura ambiente e à pressão de 40 psi, na presença de Pd a 10%/C (45 mg, 10% p/p). Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e enxaguou-se com etanol (30 mL) , com HC1 2 M (20 mL) e com EtOH (30 mL) . Concentrou-se o filtrado sob 349 uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (365 mg, 84%). HRMS ESI+ m/z 411,2750 [MH]+.
Exemplo 247: 1-( (4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-imidazo[4,5-c]-piridina
Preparou-se uma mistura de n*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piridina-3,4-diamina (280 mg, 0,68 mmol), trimetilortoformato (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) , agitou-se a 40°C durante 18 horas, depois a 60°C durante 24 horas e por último a 80°C durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre NaOH 2 M (30 mL) e DCM (2 x 30 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5 até 90:10:1 em volume), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo viscoso límpido (185 mg, 65%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1,82 (m, 4H) , 1,91-2,03 (m, 4H) , 2,15-2,20 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H) , 350 3, 44 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) 6, 82 (d, 2H) , 6,86-6,93 (m, 3H) , 7,08 (s 1H) , 9,01 (s, 1H) . 4,19 (s, 2H) , 1H) , 8,30 (d, HRMS ESI+ m/z 421,2590 [MH]+.
Exemplo 248: 3-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-3H-imidazo[4,6-b]-piridina
Durante 3 horas, agitou-se a 40°C N*2*-{4-[4-(3- pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il-metil}-piridina-2,3-diamina (350 mg, 0,85 mmol), trimetil-ortoformato (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) . Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre uma solução saturada de NaHC03 (40 mL) e DCM (2 x 40 mL). Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (97:3:0,3 até 93:7:0,7 em volume), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo castanho (255 mg, 71 %). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1, 82 (m, 4H) , 1,99-2,10 (m, 6H) , 2,57 (m, 4H) , 2,64 (t, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,92 (m, 351 2Η) , 4,03 (t, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) . HRMS ESI+ m/z 421,2586 [MH]+.
Exemplo 249: 1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-imidazo[4,5-b]-piridina
Passo 1
Durante 72 horas, agitou-se a 60°C éster 2-nitro-piridina-3-ίlico do ácido trifluorometano-sulfónico (1,1 g, 4,1 mmol), (4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- hidropiran-4-il}-metilamina (1,3 g, 4,1 mmol) e base de Hunig (1,7 mL, 9,8 mmol). Diluiu-se a mistura com DCM (30
mL) e lavou-se com água (10 mL) . Secou-se a camada de DCM sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho-escuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (98:2:0,2 até 90:10:1, em volume), para se obter um resíduo verde oleoso, após concentração sob uma pressão hipobárica. 352
Passo 2 A uma solução deste resíduo em metanol (10 mL) adicionou-se hidrato de dicloreto de viologénio de metilo (5 mg, 0,02 mmol) e uma solução de ditionito de sódio (1,07 g, 6,13 mmol) e NaHC03 (940 mg, 11,2 mmol) em água (10 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois extraiu-se com DCM (2 x 30 mL) . Secou-se os materiais orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo verde-escuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (94:6:0,6 até 90:10:1, em volume), para se obter um sólido verde-escuro, após concentração sob uma pressão hipobárica.
Passo 3
Agitou-se este sólido verde, trimetilortoformato (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre uma solução saturada de NaOH 2 M (20 mL) e DCM (2 x 20 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo cor-de-laranja. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (96:4:0,4 até 90:10:1 em volume), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo pálido (95 mg, 6%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80 (m, 4H) , 1, 90-2,02 (m, 4H) , 2,17 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H) , 3,41 (t, 353 353 2H) , 3, 80 (m, 2H) , 3, 98 (t, 2H) 2H) , 6, 90 (d, 2H) , 7,02 (m, 1H) 1H) , 8, 43 (m, 1H) . 4,16 7, 17 LRMS APCI+ m/z 421 [MH]+. (s, 2H) , (d, 1H) , 6,78 (d, 7,31 (s,
Exemplo 250: N-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-piridazina-4-amina
Passo 1
Preparou-se uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilp ropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (500 mg, 1,57 mmol), 3,4,5-tricloro-piridazina (403 mg, 2,20 mmol) e carbonato de potássio (240 mg, 1,73 mmol) em acetonitrilo (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 72 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre água (30 mL) e DCM (2 x 30 mL). Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo vermelho carregado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4 até 93:70:7, em volume) , para se obter um óleo vermelho carregado, após concentração sob uma pressão hipobárica. 354
Passo 2
Preparou-se uma solução deste óleo e hidróxido de sódio (110 mg, 2,7 mmol) em etanol (~5 mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 18 horas, à temperatura ambiente e à pressão de 50 psi, na presença de Pd a 10%/C (60 mg, 10% p/p). Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e enxaguou-se com etanol. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo oleoso. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (94:6:0,6 até 90:10:1, em volume) , para se obter o composto em epígrafe (230 mg, 37%) . ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,80 (m, 4H) , 1, 86 (m, 2H) 2, 01 (m, 2H), 2,20 (m, 2H) , 2,55 (m, 4H) , 2, 63 (t, 2H) 3, 25 (d, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3, 80 (m, 2H) , 3, 90 (t, 1H) 4, 02 (t, 2H) , 6,33 (m, 1H) , 6, 96 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) 8, 40 (d, 1H), 8,57 (d, 1H) . HRMS ESI+ m/z 397,2591 [MH]+.
Intermediário 99: cloridrato do ácido 4-[4-(3-morfolina-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico
Preparou-se uma solução de 4-[4-(3-morfolino-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (2,0 g, 6,05 mmol) em ácido clorídrico concentrado (30 mL, 10 vol.) e aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente para se obter um precipitado. Filtrou-se este precipitado, lavou-se com água (~5 mL) e com éter dietílico ( — 10 mL) e depois secou-se 355 para se obter o composto em epígrafe (1,34 g, 57%) com o aspecto de um sólido cor-de-laranja pálido. LRMS (APCI“) 348 (M-H+)“.
Microanálise: encontrado: C, 58,16; H, 7,30; N, 3,45%. C19H28NO5CI · 0,3H20 necessário C, 58,32; H, 7,37; N, 3,58%.
Exemplo 251: N-metil-4-[4-(3-morfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida
Adicionou-se hexafluorofosfato de O-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (640 mg, 1,7 mmol) a uma solução de cloridrato do ácido 4-[4-(3-morfolina-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico (500 mg, 1,3 mmol), hidrogeno-cloreto de metilamina (130 mg, 1,9 mmol) e base de Hunig (790 pL, 4,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre uma solução de NaOH 2 M (20 mL) e DCM (2 x 20 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (95:5:0,5 até 90:10:1, em volume), para se obter o 356 composto em epígrafe (355 mg, 7 6%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 1,93- -2,00 (m, 2H) , 2,01-2,08 (m, 2H) , 2,37 -2, 40 (m, 2H) , 2,48 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H), 2,70 (d, 3H) , 3, 67-3,80 (m, 8H) , 4,02 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) e LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+.
Exemplo 252: 4-(3-{4-[4-(morfolina-4-ilcarbonil)-tetra- hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-morfolina
Adicionou-se hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (200 mg, 0,5 mmol) a uma solução de cloridrato do ácido 4-[4-(3-morfolina-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico (160 mg, 0,4 mmol), morfolina (54 pL, 0,6 mmol) e base de Hunig (180 pL, 1 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre uma solução de NaOH 2 M (20 mL) e DCM (2 x 20 mL) . Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5 até 90:10:1, em 357 volume) , para se obter o composto em epígrafe (182 mg, 100%) com o aspecto de um sólido castanho pálido. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,93-2,04 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 6H), 3,22-3,43 (m lr, 8H), 3,72 (t, 4H), 3,79 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H). LRMS APCI+ m/z 419 [MH]+.
Exemplo 253: 4-(3—{4—[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro- 2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-morfolina
A uma solução agitada de 4-(3-{4-[4-(morfolina-4-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-morfolina (160 mg, 0,38 mmol) em THF (4 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 1,15 mL, 1,15 mmol). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 20 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até 0°C, adicionou-se, gota a gota, água (0,10 mL) e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 0,10 mL) e água (0,30 mL). Filtrou-se a mistura através de uma pequena camada de celite, efectuando a eluição com 1% de metanol em diclorometano (15 mL) , e concentrou-se as águas-mãe orgânicas de lavagem sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de 358 gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia, 97:3:0,3 até 92:8:0,8, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (125 mg, 81 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,83 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,07-2,16 (m, 6H) , 2,40 (s, 2H) , 2,43-2,50 (m, 4H) , 2,52 (t, 2H) , 3,51 (m, 6H) , 3,76 (m, 6H) , 4,01 (t, 2H) , 6,82 (d, 2H), 7,21 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 405,2742 [MH]+.
Exemplo 254: N-metil-l-{4-[4-(3-morfolina-4-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanamina
O composto em epígrafe (252 mg, 77%) foi preparado a partir de N-metil-4-[4-(3-morfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida de uma solução de L1AIH4 (solução 1,0 M em Et20) , de um modo idêntico ao procedimento utilizado para 4-(3-{4-[4-(morfolina-4-il-metil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi)-propil)-morfolina. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,85-2,00 (m, 6H) , 2, 12 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 2, 63 (s, 2H) , 3, 57 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 6H) , 4,01 (t, 1H) , 6, 88 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 349,2477 [MH]+. 359
Exemplo_255 :_N-metil-2- (metilsulfonil-N- ({4— [4—(3— morfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-etanamina
A uma solução agitada de N-metil-1-{4-[4-(3-morfolina-4-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metanamina (230 mg, 0,66 mmol) em metanol (2 mL) adicionou-se metano-sulfonil-eteno (64 pL, 0,72 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e triturou-se com éter dietilico para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (274 mg, 91%) . NMR (4 00 MHz, CDCI3) δ 1,81 (m, 2H) , 1, 97 (m, 2H) o CM (s , 3H), 2, 13 i (m, 2H) , 2,42-2 , 58 (m, 00 > 2,62 (t 2H) , 2, 74 (s, 3H ) , 2 ,81 (t, . 2H) , 3, , 50 (m, 2H) , 3,70-3,8 (m, 6H) O o (t, 2H) , 6, 86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 455,2570 [MH]+.
Microanálise: encontrado: C, 60,61; H, 8,47; N, 6,09%. C23H38N205S necessário C, 60,76; H, 8,42; N, 6,16%. 360
Exemplo 256: 6-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-5H-pirrolo[2,3-b]-pirazina
Preparou-se uma solução de 2-metil-pirazina (580 pL, 6,4 mmol) em THF (4 mL) e adicionou-se a 4,7 mL de complexo diisopropilamida de litio: THF 1,5 M em hexano a -40°C e agitou-se a solução resultante vermelha carregada -40°C durante 0,5 hora. Adicionou-se uma solução de 4—[4—(3— pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (1,00 g, 3,2 mmol) em THF (5 mL) a -40°C, agitou-se a mistura de reacção a esta temperatura durante 0,5 hora e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais 1 equivalente do complexo de diisopropilamida de litio e agitou-se a mistura de reacção ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se água (10 mL) e concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o residuo entre água (60 mL) e DCM (2 x 60 mL). Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia (95:5:0,5 até 90:10:1, em volume), para se obter o composto em epígrafe (65 mg, 6%) com o aspecto de um óleo castanho. 361 XH NMR (400 ΜΗζ, CDC13) δ 1,74-1, 80 (m, 6Η) , 2,00 (m, 2Η) , 2,42-2,55 (m, 6Η) , 2,60 (t, 2Η) , 3,80 (m, 4Η) , 4,00 (t, 2Η), 6,60 (s, 1Η), 6,86 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 8,05 (d, 1H), 8,39 (d, 1H). HRMS ESI+ m/z 407,2437 [MH]+.
Exemplo 257: 4-[4-(3-azetidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra- hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Preparou-se uma mistura de 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo e 4-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (7,5 g, 27 mmol) , K2C03 (9,6 g, 70 mmol) e cloridrato de azetidina (4,0 g, 43 mmol) em acetonitrilo (80mL) e aqueceu-se a 40°C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e depois repartiu-se entre água (150 mL) e acetato de etilo (150 mL). Extraiu-se a camada orgânica com uma solução de HC1 2 M (2 x 100 mL) , alcalinizou-se as camadas combinadas de ácido com uma solução a 40% de hidróxido de potássio e depois extraiu-se com DCM (2 x 150 mL). Combinou-se as camadas de DCM, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (1,1 g, 57%) com o aspecto de um óleo viscoso límpido. ΤΗ NMR (400 ΜΗζ, DMSO) δ 1,80 (quinteto, 2H) , 2,00-2,14 (m, 6H) , 2,58 (t, 2H) , 3,20 (t, 4H) , 3,88 (m, 2H) , 362 4,00-4,11 (m, 4H) , 6,90 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) ; LRMS (APCI + ) m/z 301 (MH)+.
Exemplo 258: 4-({4-[4-(3-azetidina-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-morfolina
Passo 1
Preparou-se uma solução de 4-[4-(3-azetidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (1, 1 g, 3,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado (15 mL, 10 vol.), aqueceu-se e agitou-se ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido oleoso castanho. Adicionou-se base de Hunig (6 mL) e concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo oleoso castanho.
Passo 2
Adicionou-se hexafluorofosfato de O-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil-urónio (1,7 g, 4,5 mmol) a uma solução deste resíduo, morfolina (600 pL, 6,9 mmol) e base de Hunig (780 pL, 4,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. 363
Repartiu-se o resíduo entre água (50 mL) e DCM (2 x 50 mL). Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometanormetanol:amónia (95:5:0,5 até 90: 10:1, em volume) , para se obter o composto em epígrafe (128 mg, 9%) com o aspecto de uma espuma cor-de-rosa pálido, após trituração com éter dietílico. 2H NMR (400 MHz , CDC13) δ 1,93-2,04 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2,51-2,60 (m, 2H) , 3,22-3, 45 (m lr, 10H) , 3, 78 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 4,13 (t, 4H) , 6, 88 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 389,2426 [MH]+.
Exemplo 259: 4-({4-[4-(3-azetidina-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-morfolina
A uma solução agitada de 4-({4-[4-(3-azetidina-l-ilpropoxi) -fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-carbonil)-morfolina (120 mg, 0,31 mmol) em THF (1 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de LiAlH4 (solução 1,0 M em Et20, 1,00 mL, 1,00 mmol). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 20 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se então a mistura de 364 reacção até 0°C, adicionou-se água (0,10 mL) , gota a gota, e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 0,10 mL) e água (0,30 mL). Filtrou-se a mistura através de uma pequena camada de celite, efectuando a eluição com 1% de metanol em diclorometano (15 mL) , e concentrou-se as águas-mãe orgânicas de lavagem sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o composto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: tmetanol:amónia, 97:3:0,3 até 94:6:0,6, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (25 mg, 22%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,78-1, 90 (m, 8H) , 2,08 (m, 2H) , 2, 13 (m, 4H) , 2,38 (s, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 3, 20 (t 2H) , 3, 51 (m, 6H) , 3,76 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6, 82 (d 2H) , 7, 21 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+.
Intermediário 100: 4-(4—{[1-(difenilmetil)-azetidina-3-il]-metoxi})-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Fez-se reagir 4-(4-hidroxi-fenil)-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (6,18 g, 30,4 mmol), (1-benzidril-azetidina- 3-il)-metanol (7 g, 28 mmol), PPh3 (8 g, 30,4 mmol) e DIAD (69 mL, 30,4 mmol), de um modo idêntico ao descrito no procedimento C geral. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com pentano:acetato de etilo:dietilamina (50:45:5 até 0:95:5), para se obter o composto em epígrafe (5,03 g, 41%) com o aspecto de um sólido amarelo. LRMS APCI+ m/z 439 [MH]+. 365
Intermediário 101: 4-[4-(azetidina-3-ilmetoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Combinou-se 4- (4 —{ [1-(difenilmetil)-azetidina-3-il]-metoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (0,605 g, 1,38 mmol), hidróxido de paládio (0,08 g), ácido clorídrico concentrado (0,115 mL, 1,38 mmol) e etanol (8 mL) e submeteu-se a hidrogenação durante 18 horas, a 40°C e à pressão de 40 psi. Filtrou-se a mistura através de
Arbocel® e enxaguou-se com etanol. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o residuo em DCM (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio (20 mL) . Secou-se os materiais orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo verde. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: ramónia (95:5:0,5 até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe (0,145 g, 39%) com o aspecto de um óleo amarelo. LRMS APCI+ m/z 273 [MH]+.
Exemplo 260: 4-{4-[(l-ciclobutilazetidina-3-il)-metoxi]- fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Dissolveu-se 4-[4-(azetidina-3-ilmetoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (0,2 g, 0,73 mmol) em THF (2 366 mL) . Adicionou-se ciclobutanona (0,06 mL, 0,80 mmol) e ácido acético (0,042 mL, 0,73 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,311 g, 1,47 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio (5 mL) e depois extraiu-se com DCM (2 x 50 mL). Combinou-se os materiais orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo limpido. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (96:4:0,4 até 95:5:0,5), para se obter o composto em epígrafe (0, : 194 g, 81% ) com . 0 aspecto de um ó leo incolor. NMR (400 MHz, CDC13 ) δ 1,60-1, 70 (m, 2H) , 1,70-1,8 (m, 2H) , l,8i 3-1,90 (m, 2H) , 1,95-2,00 (m, 2H) , 2, 0-2,15 (m 2H) , 2, 9 (m, 1H) , 3,1 (t, 2H) , 3,16 (m, 1H) , - 3, 4 (t, 2H) 3,9 (m, 2H) , 4, 10 (m, 4H) , 6,90 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 327,2059 [MH]+.
Exemplo 261: 1-(4-{4-[(l-ciclobutilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina
Dissolveu-se 4—{4—[ (l-ciclobutilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (0,29 g, 0,89 367 mmol) em THF (5mL). Arrefeceu-se a solução até 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, hidreto de alumínio e lítio (2,7 mL, solução 1,0 M em éter dietílico). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 30 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente durante 4 horas, sob uma atmosfera de azoto, até se completar a reacção. Arrefeceu-se a mistura até 0°C, adicionou-se água (0,1 mL) , gota a gota, e depois hidróxido de sódio (2,0 M, 0,1 mL) e água (0,3 mL) . Filtrou-se a mistura (utilizando diclorometano:metanol (90:10)) através de celite. Secou-se os materiais orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter óleo límpido. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4 até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe (0,175 g, 59%) com o aspecto de um óleo incolor límpido. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) 1—1 l/O 60- -1,70 (m, 2H) , 1,70- 1,85 (m, 2H) , 1,85-1, 95 (m, 2H) , 1, 95- -2, 0 6 (m, 2H) t 2,1 -2, 18 (m, 2H) , 2,79 (s, 2H) , 2, 9 (m, 1H) , 3, 1 (t, 2H) r 3,2 (m, 1H) , 3, 48 (m, 2H) , 3,54 (m, r 2H), 3, 8 (m, - 2H), 4,1 0 (d, 2H) , 6, 9 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 331 , 2374 [MH] +
Exemplo_262:_N- [ (4— {4— [ (l-ciclobutilazetidina-3-il)- metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina 368
Dissolveu-se 1- (4-(4-[(l-ciclobutilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina (0,175 g, 0,53 mmol) em tolueno (5 mL) e adicionou-se 2-bromopiridina (0,051 mL, 0,53 mmol), 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (0,013 g, 0,02 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,076 g, 0,79 mmol). Purgou-se a mistura de reacção com azoto e adicionou-se tris-(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0) (0,011 g, 0,01 mmol). Agueceu-se a mistura sob uma atmosfera de azoto a 70°C durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água (20 mL) e extraiu-se com DCM (2 x 30 mL) . Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por HPLC, efectuando a eluição com metanol: formato de amónio 10 nM (aq) (a 1:1), combinou-se as fracções e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo límpido. Dissolveu-se este óleo em DCM (50 mL) e lavou-se com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio em água (10 mL) . Secou-se o material orgânico sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (0,016 g, 7%) com o aspecto de um óleo incolor límpido. 369 ΤΗ NMR ( 400 MHz, CDCI3) δ 1 , 60- -1,70 (m, 2H) , 1,70-1,80 (m, 2H) , 1,80 -1, 92 (m, 2H) , 1, 92 -2, 0 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H), 2, 90 (m, 1H) , 3, , 1 0 (t , 2H) r 3, 15 (m, 1H) , 3,40 (t, 2H) , 3, 50 (d, 2H) , 3, 60 (m, 2H) , 3, 80 (m , 2H) , 4,0 (m, 1H), 4,10 (d, 2H) , 6,22 (d, 1H) , 6, 50 (d r 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,32 (t, 1H) 1 f 8,0 (d, 1H) e HRMS ESI+ m/z 408,2641 [MH]+.
Intermediário 102: N-[(dimetilamino)-metileno]-4-[4-(3- pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida
Combinou-se amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (0,561 g, 1,69 mmol) e N,N-dimetilformamida-dimetil-acetal (5 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e destilou-se azeotropicamente com tolueno (2 x 10 mL) para se obter o composto em epígrafe (0, 655 g, 100%) com o aspecto de um sólido castanho. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 80-1,85 (m, 4H) , 1,85-1,95 (m, 2H) , 2,0-2,10 (m, 2H) , 2,6-2,78 (m, 8H) , 3,0 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 6,80 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,30 (s, 1H). LRMS APCI+ m/z 388 [MH]+.
Exemplo 263: 3-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-1H-1,2,4,triazole 370
Combinou-se N-[(dimetilamino)-metileno]-4-[4-(3- plrrolidina-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida (0,15 g, 0,39 mmol), hidrato de hidrazina (0,048 mL, 0,98 mmol) e ácido acético (1 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio (20 mL) . Secou-se o material orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter um óleo límpido. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (92:8:0,8 até 90: 10:1), para se obter um óleo límpido, que se triturou com éter dietilico (3mL), isolando-se um sólido branco como o composto em epígrafe (0,034 g, 24%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,82-1, 95 (m, 4H) , 2,0-2,10 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2,60-2,70 (m, 2H) , 2,70- O 00 CM (m 6H) , 3, 62 (t, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 6, 80 (d 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H). HRMS ESI + m/ z 357,2279 [MH]+. 371
Exemplo 264: l-metil-5-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-lH-l,2,4-triazole
Combinou-se N-[(dimetilamino)-metileno]-4-[4—(3— pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida (0,34 g, 0,88 mmol), metil-hidrazina (0,116 mL, 2,19 mmol) e ácido acético (1 mL) e aqueceu-se a 100°C durante 2 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água (10 mL) e adicionou-se carbonato de sódio sólido até a mistura apresentar um pH de 9. Utilizou-se diclorometano (2 x 50 mL) para a extracção. Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia (96:4:0,4 até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe (0,065 g, 20%) com o aspecto de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,83-1, 93 (m, 4H) , 2,05-2,16 (m, 2H), 2,30 (m, 2H) , 2, 48 (m, 2H) , 2,60-2,85 (m, 6H), 3, 37 (s, 3H), 3,80 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 7,88 (s, 1H) HRMS ESI+ m/ z 371, 2434 [MH]+. 372
Intermediário_103:_N' -formil-4- [4- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbo-hidrazida
Preparou-se uma mistura de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico (0,75 g, 0,225 mmol), hidrazida fórmica (0,162 g, 0,27 mmol), 1- hidroxibenzotriazole (0,304 g, 0,225 mmol), diisopropiletilamina (1,18 mL, 0,68 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,431 g, 0,225 mmol) em diclorometano (lOmL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (100 mL) e lavou-se com água (2 x 20 mL). Secou-se os materiais orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido creme. Purificou-se este sólido por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5 até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe (0,145 g, 17%) com o aspecto de um óleo incolor. LRMS ESI+ m/z 376 [MH]+, ESI~ m/z 374 [Μ-Η+Γ.
Exemplo 265: 2-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-l,3,4-oxadiazole
Dissolveu-se trifenilfosfina (0,203 g, 0,78 mmol), iodo (0,198 g, 0,78 mmol) e trietilamina (0,217 mL, 1,56 mmol) em diclorometano (5 mL). Agitou-se a mistura à 373 temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se Ν'-formil-4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbo-hidrazida (0,145 g, 0,39 mmol) em diclorometano (5 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (100 mL) e lavou-se com água (25 mL) . Secou-se o material orgânico sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por HPLC preparativa numa 'Fraction-Lynx®', efectuando a eluição com água:acetonitrilo:ácido trifluoroacético (95:5:0,1), para se obter o composto em epígrafe (0,028 g, 20%) com o aspecto de um óleo incolor. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 78-1,85 (m, 4H) , 2, 05 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) , 2, ,56-2,60 (m, r 4H) , 2,60- -2,70 (m, 4H) , 3,59 (m, 2H) , 3,90-4, 05 (m, 4H) , 6,90 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 8,30 (s, 1H). HRMS ESI+ m/z 358,2117 [MH]+.
Intermediário 104: 2-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-4,5-di-hidro-lH-imidazol
Combinou-se 4-[4- (3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (0,5 g, 3,1 mmol), etilenodiamina (1,5 mL, 22 mmol), acetato de cobre (II) (0,07 g, 0,3 mmol) e N-metilpirrolidinona (1,5 mL) e submeteu-se a irradiação por microondas (Smith Personal Synthesiser) a 220°C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (94:6:0,6 até 85:15:1,5), para 374 se obter o composto em epígrafe (0,157 g, 31%) com o aspecto de um óleo amarelo. LRMS ESI+ m/z 358 [MH]+.
Exemplo 266: 2-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-lH-imidazol
Combinou-se dimetilsulfóxido (0,156 mL, 2,19 mmol) e diclorometano (15 mL) e arrefeceu-se até -78°C, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se cloreto de oxalilo (0,191 mL, 2,19 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a -78°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 1 hora. Adicionou-se lentamente uma solução de 2-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-4,5-di-hidro-lH-imidazol (0,314 g, 0,88mol) em diclorometano (15 mL). Agitou-se a mistura de reacção a -78°C durante 1 hora. Então, adicionou-se trietilamina (0,611 mL, 4,4 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante mais uma hora. Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com diclorometano (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de amónia (20 mL) . Secou-se o material orgânico sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia 375 (96:4:0,4 até 90:10:1), para se obter um óleo amarelo, que se triturou com éter dietílico. Filtrou-se um sólido creme para se obter o composto em epígrafe (0,07 g, 22%). ΤΗ NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 1,80 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) 2,30 (m, 2H) , 2, 50 (m, 2H) , 2,60-2 ,78 (m, 6H) , 3, 73 (m 2H) , 3, 83 (m, 2H) (4,0 (t, 2H) , 6,85 (d, 2H) , . 6, 95 (s, 2H) 7, 15 (d, 2H) . HRMS ESI + m/ z 356,2327 [MH]+.
Exemplo 267: N-[(4—{4 —[(l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridazina-4-amina
Passo 1
Combinou-se (4-{4 - [ (l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metilamina (0,5 g, 1,5 mmol), 3,4,5-tricloropiridazina (0,275 g, 1,5 mmol), carbonato de potássio (0,690 g, 5 mmol) e acetonitrilo (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre água (20 mL) e diclorometano (2 x 50 mL). Secou-se os materiais orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo cor-de-laranja. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida, 376 efectuando a eluiçao com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 90: 10:1), para se obter um óleo castanho.
Passo 2
Dissolveu-se o produto do passo 1 (0,162 g, 0,34 mmol) e hidróxido de sódio (0,033 g, 0,82 mmol) em etanol (3 mL). Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (0,02 g) . Submeteu-se a mistura a hidrogenação durante 18 horas, à temperatura ambiente e à pressão de 50 psi. Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (94:6:0,6 até 90:10:1), para se obter o composto em epigrafe (0,08 g, 60%) com o aspecto de um óleo amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,08 (d, 6H) , 1,78-1, 90 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,72-2,82 (m, 3H) , 3,28 (d, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (d, 1H). HRMS ESI+ m/z 411,2749 [MH]+.
Intermediário 105: 4-[4-(3-[1,4]oxazepano-4-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo
Retomou-se 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (5,3 g, 19 mmol) em acetonitrilo (30 mL) e depois adicionou-se base de Hunig (6 g, 47 mmol) e hidrogeno-cloreto de homo-morfolina (2,8 g, 20 mmol). Aqueceu-se esta solução ao refluxo durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através 377 de gel de sílica, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 98:2:0,2 até 94:6:0,6), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (3,35 g, 51%) . HRMS ESI+ m/z 345,2166 [MH]+.
Intermediário 106: C-{4-[4-(3-[1,4]oxazepano-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il}-metilamina
Dissolveu-se 4- [4- (3- [1,4]oxazepano-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (900 mg, 26 mmol) em THF (5 mL) e arrefeceu-se até 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, hidreto de alumínio e lítio (1 M em Et02, 7,8 mL, 78 mmol), manteve-se sob agitação durante 10 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a solução até 0°C e depois interrompeu-se a reacção com água (0,78 mL) , com hidróxido de sódio (2 M, 0,78 mL) e novamente com água (2,4 mL). Filtrou-se a pasta resultante através de Arbocel®, lavando com DCM (2 x 10 mL) . Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (650 mg, 72%). HRMS ESI+ m/z 349,2480 [MH]+.
Exemplo 268: 4-(3-{4-[4-(morfolina-4-ilmetil)-tetra-hidro- 2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-1,4-oxazepano 378
Dissolveu-se C-{4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il}-metilamina (150 mg, 0,43 mmol) e l-bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano (110 mg, 0,47 mmol) em acetonitrilo (10 mL) e adicionou-se K2C03 (130 mg, 0,95 mmol) . Aqueceu-se a solução a 60°C durante 18 horas e depois filtrou-se a solução para remover o K2C03 sólido. Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica e depois purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 99:1:0,1 até 90:10:1), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor (75 mg, 42%). ΤΗ NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,80-2,00 (m, 6H) , 2,11-2,20 (m, 6H) , 2,41 (s, 2H) , 2, 69-2,79 (m, 6H) , 3,48 (m, 6H) , 3, 72-3, 80 (m, 6H) , 4,02 (t, 2H) 6,87 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) . HRMS ESI+ m/z 419,2896 [MH]+.
Exemplo 269: N-[(4-{4-(3-(1,4-oxazepano-4-il)-propoxi)- fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-*il)-metil]-piridina-2-amina 379
Adicionou-se C-{4-[4-(3-[1,4]oxazepano-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il}-metilamina (210 mg, 0,48 mmol) a uma solução de 2-bromopiridina (70 mg, 0,42 mmol), Pd2 (dba)3 (91 mg, 0,1 mmol), BINAP (126 mg, 2 mmol) e terc-butóxido de sódio (56 mg, 5,7 mmol) em tolueno (3 mL) . Aqueceu-se esta solução num microondas (Smith Personal Synthesiser) a 110°C durante 15 minutos. Filtrou-se a solução através de Celite e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 99:1:0,1 até 95:5:0,5), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (120 mg, 59% ) · NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 1,88-2, 00 (m, 6H) , . 2, 17 (m, 2H) , , 2, 68- 2,79 (m, 6H) , 3,· 43 (s, 2H), , 3, , 50 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3 ,80 (m, 4H) , 4 , 03 (t, 2H) , 6 ,39 (d, 1H) , 6, 44 (t, 1H) , , 6, 91 (d, 2H) , 7,33 (m, 3H) , 7,81 (d, 1H) * HRMS ESI+ m/z 426,2741 [MH]+
Exemplo 270: 4-(3-{4-[4-(piperazina-l-ilcarbonil)-tetra- hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-1,4-oxazepano 380
Passo 1
Dissolveu-se 4 - [4 - (3 - [1,4]oxazepano-4-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonitrilo (1 g, 29 mmol) em ácido clorídrico concentrado (15 mL) , aqueceu-se a 90°C durante 24 horas e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se então 2-terc-butil-1,1,2,2- tetramet il-guanidina (2 mL) e água (1 mL) ao resíduo, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e destilou-se azeotropicamente com tolueno (2x4 mL) para se obter o sal de guanidina do ácido 4-[4-(3-[1,4]oxazepano-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico impuro (3 g) com o aspecto de um óleo cor-de-laranja.
Passo 2
Dissolveu-se a guanidina do ácido 4—[4—(3—[1,4] — oxazepano-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico (1,2 g, 0,88 mmol do ácido livre) em DMF (5 mL) e depois adicionou-se N-BOC-piperidina (200 mg, 1,06 mmol), HBTU (400 mg, 1,06 mmol) e base de Hunig (129 mg, 1,06 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas, depois adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) e extraiu-se o 381 produto em EtOAc (15 mL). Lavou-se a camada orgânica com salmoura (15 mL) , secou-se sobre Na2S04, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e depois purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 99:1:0,1 até 92:8:0,8). Obteve-se o éster terc-butílico do ácido 4—{4 — [4 — (3 — [1,4] — oxazepano-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonil}-piperazina-l-carboxílico com o aspecto de um óleo incolor, que se tornou um sólido branco (260 mg, 55%), durante repouso de um dia para o outro.
Passo 3
Dissolveu-se éster terc-butílico do ácido 4—{4—[4—(3— [1,4]oxazepano-4-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-pirano-4-carbonil}-piperazina-l-carboxílico (260 mg, 0,48 mmol) numa solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (4 M, 5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica, dissolveu-se o resíduo em DCM (10 mL) e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL). Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e depois purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 99:1:0,1 até 92:8:0,8), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (80 mg, 37%). ΤΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,70-1, 88 (m, 6H) , 2,08 (m, 2H) , 2,52-2,63 (m, 6H) , o 00 -3,35 (m, 8H), 3,58 4H) , 3, 64 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3, 98 (t, 2H) , 6, 92 2H), 7,12 (d, 2H). LRMS ESI+ m/z 432 [MH]+. 382
Exemplo_271:_4—[3— (4—{4—[ (4-metilpiperazina-l-il) - carbonil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-fenoxi)-propil]-1,4-
Dissolveu-se 4- (3—{4— [4-(piperazina-l-ilcarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-propil)-1,4-oxazepano (45 mg, 0,1 mmol) em DCM (3 mL) , adicionou-se formaldeído (37% p/p em H2O, 12 mg, 0,12 mmol) e ácido acético (8 mg, 0,12 mmol), agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos e acrescentou-se STAB (25 mg, 0,12 mmol). Manteve-se a solução sob agitação durante mais 45 minutos e depois lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e depois com salmoura (10 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epigrafe com o aspecto de um sólido branco (25 mg, 56%). NMR (400 MHz, de-DMSO) δ 1,76-2,13 (m, 11H), 2,55- 2,78 (m, 6H) , 3,16-3,39 (m, 8H) , 3,50-3, 62 (m, 4H) , 3,63 (m, 2H) , 3,72 (Μ, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 7,12 (d, 2H) . LRMS ESI+ m/z 446 [MH]+. 383
Exemplo 272: 4-( {4-[4-(3-pirrolid.in-l-ilpropoxi)-fenil] - tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-4H-1,2,4-triazole
Preparou-se uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (200 mg, 0,63 mmol), Ν'-[(1E)-(dimetilamino)-metileno]-N,N-dimetil-hidrazonoformamida (300 mg, 2,11 mmol) e mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (10 mg, 0,05 mmol) e aqueceu-se ao refluxo em tolueno (2 mL) durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (95:5:0,5 até 80:20:2, em volume), para se obter 160 mg de uma goma bege. Triturou-se esta goma com éter dietílico (3 mL) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco (120 mg, 51%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,46 (S, 2H) , 6, 97 (d, 2H) 6,89 (d , 2H) , 4,02 (m, 4H) , 3, 82 (m, 2H) , 3,43- 3,52 (m 2H) , 2, 62 (t, 2H) , 2,51 (m, 4H) , 2,12 (m, 2H) , 2,02 (m 2H), 1,84 (m, 2H), 1,80 (m, 4H). LRMS ESI+ m/z 371 [M+H]+ HRMS ESI+ m/z 371,2433 [M+H]+ 384
Intermediário 107: cloridrato de (l-isopropilazetidina-3-il)-metanol
Preparou-se uma mistura de (l-benzidrilazetidina-3-il)-metanol (4,0 g, 15,8 mmol), acetona (20 mL), 2-propanol (80 mL) , HC1 conc. (1,5 mL) e Pd(OH)2 e submeteu-se a hidrogenação a 50 psi/50° durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel®, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e triturou-se o resíduo com éter diisopropílico (50 mL) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um pó higroscópico verde pálido (2,6 g, 99%) . LRMS ESI+ m/z 130 [M+H]+
Intermediário 108: cloridrato de 3-(clorometil)-1-isopropil-azetidina
Dissolveu-se cloridrato de (1-isopropilazetidina-3-il)-metanol (2,6 g, 15,7 mmol) em diclorometano (50 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (1,4 mL, 19,2 mmol) ao longo de 5 minutos. Agitou-se então a mistura de reacção, enquanto se aquecia até à temperatura ambiente. Agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e destilou-se azeotropicamente com tolueno (40 mL) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um pó higroscópico bege (2,8 g, 99%) . LRMS ESI+ m/z 148/150 [M+H]+ (isótopos de Cl) 385
Exemplo_273:_4-{4- [ (l-isopropilazetidina-3-ilmetoxi) - fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo
Combinou-se cloridrato de 3-(clorometil)-1-isopropil-azetidina (2,8 g, 15,2 mmol), 4-(4-hidroxifenil)-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (3,1 g, 15,2 mmol) e carbonato de potássio (8,5 g, 61,6 mmol) em DMF (40 mL) e agitou-se a 50°C durante 2 horas. Adicionou-se iodeto de potássio (0,5g 3,0 mmol) e agitou-se a mistura a 50°C durante 18 horas e depois a 90°C-95°C durante mais 5 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica e depois repartiu-se entre acetato de etilo (80 mL) e água (50 mL). Lavou-se o acetato de etilo com uma solução saturada de NaCl (50 mL) , depois secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um material semi-cristalino castanho, que se triturou com éter diisopropilico (25 mL) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um pó bege (2,9 g, 60%). NMR (40 0 MHz , CDC13) δ 7,38 (d, 2H) , \—1 Oh co (d, 2H) , 4, 08 (m Oh 00 00 K (m, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2, 87 6H) . (m , 1H), 2,31 (m, 1H) , 2,15-2,00 (m, 4H) , 0, 94 (d, 386
Exemplo 274: l-(4-{4-[(l-isopropilazetidina-3-ilmetoxi)- fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina
Preparou-se uma solução de 4-{4-[ (1-isopropilazetidina-3-il) -metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (1,8 g, 5,73 mmol) em THF (80 mL) e arrefeceu-se até 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidreto de alumínio e litio (solução 1,0 M em Et2<0, 17 mL, 17 mmol) ao longo de 5 minutos. Agitou-se a mistura, enquanto se aquecia até à temperatura ambiente ao longo de 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e interrompeu-se a reacção com água (0,5 mL), depois com NaOH 2 M (0,5 mL) e novamente com água (1,5 mL) . Adicionou-se celite® (3 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Diluiu-se com acetato de etilo (50 mL) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo incolor (1,8 g) . Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (97:3:0,3 até 88:12:1,2, em volume), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco cristalino (1,55 g, 85%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 4,18 (d, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 387 3,02 (t, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2,75 (s, 2H) , 2,31 (quinteto, 1H) , 2,11 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 0,95 (d, 6H) . LRMS ESI+ m/z 319 [M+H]+ HRMS ESI+ m/z 319,2375 [MH]+
Exemplo 275: N-[(4—{4—[(l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metil]-piridina-2-amina
Agitou-se 1- (4-{4 - [ (l-isopropilazetidina-3-il)-metoxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metanamina com 2-bromopiridina (60 pL, 0,63 mmol), tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0) (15 mg, 0,018 mmol), 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (19 mg, 0,036 mmol) e terc-butóxido de sódio (90 mg, 0,94 mmol) e aqueceu-se a 80°C em tolueno (5 mL) durante 3 horas, sob uma atmosfera de azoto. Repartiu-se a mistura de reacção entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50 mL) e acetato de etilo (80 mL). Secou-se os materiais orgânicos sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol: :amónia (97:3:0,3 até 90:10:1, em volume), para se obter o produto, o qual necessitava de mais purificação por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (96:4:0,4 até 388 94:6:0,6, em volume), para se obter um óleo amarelo pálido, que cristalizava em repouso, triturou-se este produto com éter dietilico (2 mL) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um pó amarelo pálido (65 mg , 26%) • ΤΗ NMR (4 100 MH z, CDCI3) δ 8 , 02 (d, 1H) # . 7,31 (t, 1H) 7, 25 (d, 2H) , 6 ,91 (d , 2H) , 6, 50 (t, 1H) , 6, 20 (d, 1H) 4, 09 (d, 2H) , 3 , 99 (t , 1H) , 3, 82 (m, 2H) , 3, 59 (m, 2H) 3, 48 (d, 2H) , 3 ,45 (m , 2H) , 3, 03 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) 2, 33 (m, 1H) , 2, 13 (m, 2H), 1, 92 (m, 2H) , 0, 93 (d, 6H) LRMS ESI+ m/z 396 [M+H]+ HRMS ESI+ m/z 396,2639 [M+H]
Intermediário 109: l-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)- fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-etanona A uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (2,0 g, 6,37 mmol) em éter dietilico (30 mL) e THF (5 mL) adicionou-se complexo de metil-litio/brometo de lítio (solução 1,5 M em éter dietilico, 4,5 mL, 6,75 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Interrompeu-se a reacção na mistura de reacção por adição de água (5 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o resíduo entre DCM (100 mL) e água (30 mL) , secou-se os materiais orgânicos sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um produto impuro, que se purificou por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano: :metanol:amónia (98:2:0,2 até 92:8:0,8, em volume), para se obter uma goma incolor (500 mg, 24%) . LRMS ESI+ m/z 332 [M+H]+ 389
Exemplo 276: 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-pirimidina
Passo 1
Dissolveu-se 1-{4- [4 - (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-etanona (500 mg, 1,51 mmol) em dimetilformamida-dimetilacetal (3 mL) e aqueceu-se num recipiente estanquemente fechado para microondas (Smiths Personal Synthesizer) a 150°C durante 1800 segundos e depois a 170°C durante 2400 segundos. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se obter um produto impuro (3-dimetilamino-1-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi) -fenil ] -tetra-hidropiran-4-il } -propenona, 500 mg), o qual foi utilizado no passo subsequente.
Passo 2
Dissolveu-se o intermediário impuro em etanol (10 mL), adicionou-se acetato de formamidina (320 mg, 3,07 mmol) e etóxido de sódio (solução a 21% p/v em etanol, 1,0 mL, 3,09 mmol), agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois aqueceu-se a 70°C durante 2 horas. Adicionou-se acetato de formamidina (500 mg, 4,80 mmol) e agitou-se a 70°C durante 18 horas. Adicionou-se acetato de formamidina (500 mg, 4,80 mmol) e carbonato de potássio 390 (2,0 g, 14,5 mmol) e agitou-se ao refluxo durante 5 horas. Adicionou-se acetato de formamidina (500 mg, 4,80 mmol) e agitou-se ao refluxo durante 18 horas. Repartiu-se a mistura de reacção entre DCM (80 mL) e Na2CC>3 a 10% (50 mL) , secou-se os materiais orgânicos sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido preto. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida através gel de silica, efectuando a eluição com diclorometano:metanol:amónia (100:0:0 até 94:6:0,6, em volume), para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de um óleo castanho (45 mg, 8%) • ΤΗ NMR (400 MHz , CDCI3) δ 9,16 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) 7, 20 (d, 2H) , 7,08 (d, 1H) , 6,83 (d, 2H) , 3, 96 (t, 2H) 3, 78 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 2, 68-2,55 (m, 2H) , 2,50 (m 4H) , 2,33 (m, 2H) , 1,96 (m, 4H) , 1,76 (m, 4H) . LRMS ESI+ m/z 368 [M+H]+
Intermediário_110:_4-metil-l- ({4- [4- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-1H-imidazol-2-tiole
Agitou-se dimetilacetal de 2-aminopropionaldeído (0,2 g, 1,7 mmol), tiocarbonildiimidazol (0,36 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,23 mL, 1,7 mmol) em DMF (2,0 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois aqueceu-se até 50°C durante 18 horas. Adicionou-se {4 — [ 4 — (3 — pirrolidin-1-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-il}-metilamina (540 mg, 1,7 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se HC1 2 M (6 mL), agitou-se a 70°C durante 18 horas, depois acrescentou-se HC1 conc. (1,0 mL) e agitou-se a mistura a 110°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e repartiu-se 391 entre acetato de etilo (100 mL) e uma solução aquosa diluída de carbonato de sódio (50 mL) . Secou-se os materiais orgânicos sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cinzento (600 mg, 84%). LRMS ESI+ m/z 416 [M+H]+
Exemplo 277: 4-metil-l-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-metil)-lH-imidazol
Dissolveu-se 4-metil-l-({4-[4-(3-pirrolidin-l-il- propoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}metil)-1H-imidazol-2-tiol (0,6 g, 1,44 mmol) em etanol (20 mL) , adicionou-se água (5 mL) e arrefeceu-se a mistura em gelo. Adicionou-se níquel de Raney (4 g), aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de Arbocel® e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo castanho. Purificou-se este óleo por cromatografia rápida através gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo:dietilamina (95:5), para se obter o composto em epígrafe (0,086, 16%) com o aspecto de um óleo incolor. NMR (400 MHz CDC13) δ 1, 80-1, 90 (m, 6H) , 2,08-2,18 (m, 7H) , 2, 65-2, 80 (m, 6H) , 3,50 (t, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 392 3,90 (s, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) . LRMS ESI+ m/z 384 [MH]+
Exemplo 278: 4-{4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il}-lH-imidazol
Passo 1
Dissolveu-se 4- [4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbaldeído (500 mg, 1,6 mmol) e TosMIC (340 mg, 1,7 mmol) em EtOH (20 mL) e adicionou-se NaCN (12 mg, 0,25 mmol). A solução assumiu imediatamente uma cor amarelo pálido e manteve-se sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica, retomou-se o residuo em DCM (10 mL) e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) e depois com salmoura (15 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 5-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-il}-4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-di-hidro-oxazole com o aspecto de uma espuma castanho pálido (500 mg). LRMS ESI+ m/z 513 [MH]+
Passo 2 393
Dissolveu-se 5-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)- fenil]-tetra-hidro-piran-4-il}-4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-di-hidro-oxazole (500 mg) em EtOH saturado com amónia (7 mL) e depois aqueceu-se numa bomba a 110°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica, retomou-se o resíduo em DCM (10 mL) e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) e depois com salmoura (15 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e depois purificou-se por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (desde 99:1:0,1 até 90:10:1), tendo este passo falhado na tentativa de separar o produto de uma impureza com um valor semelhante. Assim purificou-se segunda vez o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com uma solução isocrática de ciclo-hexano:DCM: Et20:MeOH:NH3 (10:5:3:2:0,2), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor (70 mg, 12%). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,8 (m, 4H) , 1, 93-2, 05 (m, 2H) , 2,24-2,39 (m, 4H) , 2,57 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,81 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (s, 1H). LRMS ESI+ m/z 356 [MH]+, 354 [Μ-Η+Γ
Exemplo 279: 4-[4-(4—{3—[etil-(metil)-amino]-propoxi}- fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil]-morfolina 394
Passo 1
Preparou-se uma mistura de 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tetra-hidropirano-4-carbonitrilo (3,0 g, 10,7 mmol), iodeto de potássio (100 mg, 0,60 mmol) e etilmetilamina (5,0 mL, 58,3 mmol) em acetonitrilo (30 mL) e aqueceu-se até 60°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre uma solução diluída de Na2C03 (40 mL) e acetato de etilo (80 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2SCt) , filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida (gel de sílica, acetato de etilo/metanol/amónia aquosa a 98:2:0,2 até 85:15:1,5) para se obter 4— (4 — {3— [etil-(metil)-amino]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo com o aspecto de um sólido amarelo pálido (2,0 g, 6,6 mmol, 62%). NMR (400 MHz CDCI3) δ 1,06 (t, 3H) , 1, 91- -2, 00 (m 2H) , 2, 00-2, 14 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) , 2,40-2,50 (m, 2H) 2,53 (t , 2h: 1 , 3,89 (m, 2H) , 4,00-4,11 (m, 4H) , 6, 91 (d 2H), 7,38 (d, 2H). LRMS ESI+ m/z 303 [MH]
Passo 2 395
Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (9,93 mL de uma solução 1 M em tetra-hidrofurano, 9, 93 mmol) a uma solução de 4-(4-{3-[etil-(metil)-amino]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-pirano-4-carbonitrilo (2,0 g, 6,6 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C, sob uma atmosfera de N2. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 18 horas e depois interrompeu-se a reacção por adição sequencial de água (0,4 mL), uma solução de NaOH 2 M (0,4 mL) e água (0,4 mL). Filtrou-se a mistura através de arbocel e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 3-{4-[4-(aminometil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-N-etil-N-metilpropano-1-amina com o aspecto de um sóli do amarelo pálido (1 , 93 g, 6,3 mmol, 95%) • NMR (400 MHz CDC13) δ 1,02 co o \—1 1 (t, 3H) , 1 00 r-· \—1 -1,83 (m, 2H) r 1, 90- à o o CM 2H) r 2,06- -2,16 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2, 40- -2,48 (q, 2H), 2, 50- -2,58 (t, 2H) , 2,75 (s, 2H) , 00 > 00 -3, 58 (m, 2H), 3,70 -3, 80 (m, 2H) , 3, 98- o (t, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) . LRMS APCI+ m/z 307 [MH]+
Passo 3 A uma solução agitada de 3-{4-[4-(aminometil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-fenoxi}-N-etil-N-metilpropano-l-amina (500 mg, 1,6 mmol) e éter bis(2-bromoetílico) (345 mg, 1,5 mmol) em acetonitrilo anidro (50 mL) adicionou-se carbonato de potássio (450 mg, 3,3 mmol) . Aqueceu-se a mistura até 60°C de um dia para o outro e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Repartiu-se o produto impuro entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL) , extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (25 mL), secou-se os materiais orgânicos combinados (Na2SC>4) , filtrou-se e concentrou-se 396 sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida (gel de sílica, diclorometano/ /metanol/amónia aquosa, de 100:0:0 até 96:4:0,4) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor límpido (315 mg, 0,84 mmol, 52%). ΧΗ NMR (400 MH Z CDCI3) δ 1,05 (t, 3H) , 1,82- -1, 93 (m 2H) , 1,92-2, O O 3 > 2H) , 2, C O c\] c\] 1 00 (m, 6H) , 2,25 (S r 3H) 2,39 (s, 2H) 1 0 CN 2,50 (q, 2H) , 2 , 50- 2,59 (m, 2H) , 3 ,48 3, 60 (m, 6H) , 3,70 1 00 co 0 (m, • 2H) , 4,00 (t, 2H) , 6, 86 (d 2H), 7,20 (d, 2H). LRMS APCI+ m/z 377 [MH]+ HRMS ESI+ m/z 377,2792 [MH]+
Ensaio funcional com base em células H3
Os compostos foram avaliados utilizando um ensaio funcional com base em células para a determinação de cAMP através da actividade de um gene repórter de β-lactamase. Gerou-se uma linha celular estável a partir de células HEK-2 93 que expressam um gene repórter de β-lactamase CRE e transfectou-se com o ADNc do receptor H3 de histamina humano. As células foram utilizadas com uma densidade de 500000 células/mL e foram deixadas a desenvolver de um dia para o outro em MEM (Invitrogen) com um suplemento de 1% de FBS dializado (Sigma), glutamina 2 mM (Sigma), piruvato de sódio 1 mM (Sigma), aminoácidos não essenciais 0,1 mM (Invitrogen) e HEPES 25 mM (Sigma) em placas com 384 cavidades revestidas por poli D-lisina (BD Biosciences) . Imetit, um agonista do receptor H3 (Tocris), inibiu, de forma dependente da dose, a síntese estimulada com forscolina 10 μΜ (Calbiochem) de cAMP, determinada após 4,5 horas, por clivagem com β-lactamase do corante CCF4-AM (Invitrogen) . Para a determinação de CI50, os compostos de 397 ensaio foram preparados em PBS (Sigma) e DMSO (Sigma) com resposta à dose compreendida entre 5 x 1CT10 e 5 x 1CT5 M e com uma concentração final de DMSO no ensaio de 0,5%. As células foram mantidas a incubar durante 15 minutos com ou sem o composto e determinou-se a sua capacidade para permitir a sintese de cAMP estimulada por forscolina 10 μΜ na presença de imetit 1 nM, conforme descrito antes. Os valores funcionais Kd foram calculados a partir do CI50 dos compostos testados como antagonistas, com base num valor de CE50 de imetit determinado experimentalmente (representado na equação como Kd) de 350pM, e com uma concentração de imetit [L] de 1 nM, de acordo com a equação de Cheng-Prussoff, em que Ki = (CI50) / (1+( [L]/Kd) ) .
Todos os exemplos foram testados no ensaio descrito antes e concluiu-se que apresentavam um valor de Ki inferior a 5 μΜ. A maior parte dos exemplos apresentava um valor de Kd inferior a 100 nM. A titulo exemplificativo, são a seguir apresentados os dados para os compostos preferidos.
Exemplo n2 ΚΑ (ensaio à base de células H3 -nM) Exemplo n2 K± (ensaio à base de células H3 -nM) Exemplo n2 Ki (ensaio à base de células H3 -nM) 29 0,4 190 2,4 249 9,7 133 12,4 191 10,3 250 4,6 136 3,9 196 0,6 254 1,3 155 1,0 205 5, 8 266 9,7 156 2,0 206 12,9 267 5, 8 160 1,5 213 2,6 268 6,5 187 7,3 220 2,2 276 6,2 188 6, 8 247 3,9 272 10,8 189 14,3 248 0,3 398
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção • WO 0276925 A [0003] • WO 0006254 A [0003] • WO 0212190 A [0003] • WO 0212214 A [0003] • WO 0206223 A [0003] • US 6106864 A [0141] • WO 0035298 A [0141] • WO 9111172 A [0163] • WO 9402518 A [0163] • WO 9855148 A [0163] • DD 60557 [0283] • WO 9108206 A [0481] • WO 2004096810 A [0636]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção ♦ Expert Opin. Ther. Patents, 2003, vol. 13(6 [0003] ♦ Stahl; Wermuth. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH, 2002 [0044] ♦ Haleblian. J Pharm Sei, August 1975, vol. 64 (8), 1269- 1288 [0048] 399 • E. L. Eliel. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley, 1994 [0058] • R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers Inc, 1989 [0067] [0111] • J.A.Joule ; K. Mills. Heterocyclic Chemistry. Blackwell publishing, 2000 [0106] [0109] • Comprehensive Heterocyclic chemistry I and II. Pergamon Press [0106] [0109] • J. March. Advanced Organic Chemistry. Wiley-Interscience, 1992 [0110] • Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0116] • T.W. Greene; P.G.M. Wutz. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley-Interscience, 1991 [0116] • P.J. Kocienski. Protecting Groups. Thieme, 1994 [0116] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1995 [0122] • Liang; Chen. Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, vol. 11(6), 981-986 [0126] • H. Lieberman; L. Lachman. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Mareei Dekker, 1980, vol. 1 [0134] • Verma et al. Pharmaceutical Technology On-line, 2001, vol. 25(2), 1-14 [0141] • Finnin; Morgan. J Pharm Sei, October 1999, vol. 88(10), 955-958 [0147] • Acta. Pharm. Suecica, 1978, vol. 15, 255-263 [0477] • S. M. Denton; A. Wood. Synlett, 1999, vol. 55 [0483] • C. G. Overberger; L. C. Palmer; B. S. Marks; N. R. Byrd. J. Am. Chem. Soc., 1955, vol. 77, 4100 [0485]
Lisboa, 25/08/2010

Claims (32)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (1):
ou um seu sal e/ou solvato (incluindo hidrato) farmaceuticamente aceitável em que: o substituinte de fórmula geral -Z-R está na posição meta ou para em relação ao grupo fenilo; o simbolo X representa um grupo seleccionado entre -CN, -CH2OH, -CH2-0-alquilo (C!-C4) , -C(0)0H, -C (0) 0- alquilo (Ci-C4) , -CH2-NR1R2, -C(0)NR3R4, -CH2-0-het2, -Cl^-het1 e het1, sendo o grupo het1 em -CH2-het1 e het1 facultativamente substituído por um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (Ci-C4) , -S-alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) ; o símbolo R1 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C4) facultativamente substituído com cicloalquilo(C3-C6) ; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo(Ci-C6) facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi, -S-alquilo (Ci-C4) , -0- alquilo (C1-C4) , -S02-alquilo (C1-C4) , -SO-alquilo (Ci-C4) , halo, het1, amino, alquil (C1-C4) -amino, [alquil (C1-C4) ] 2-amino e fenilo, em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes 2 seleccionados independentemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , het2, facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) , NH2 e alcoxi (C1-C4) , -S02-R5, em que o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci— C4) , amino, alquil (C1-C4) -amino, [alquil (C1-C4) ] 2-amino, fenilo e -alquil (C1-C4) -fenilo, em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) e -C(0)-R6, em que o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(C2-C4) , amino, alquil (C1-C4) -amino, [alquil (C1-C4) ] 2-amino, fenilo e alquil (C1-C4) -fenilo, em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) ; ou os símbolos R1 e R1, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um átomo de C pode ser substituído por N, 0, S, SO ou S02 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre hidroxi, halo, =0, alquilo(C1-C4), -alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , -S02-alquilo (Ci — C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2_amino, amino, alquil (C1-C4) -amino, -C(0)NH2, C (0) 0-alquilo (C1-C4) e pirrolidinona; 3 cada um dos símbolos R3 e R4 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, cicloalquilo (C3-C6) e alquilo (C1-C4) , em que os referidos grupos cicloalquilo (C3-C6) e alquilo (C1-C4) são facultativamente substituídos com amino, alquil (C1-C4) -amino, [alquil (C1-C4) ] 2-amino ou cicloalquilo (C3-C6) , ou os símbolos R3 e R4, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C pode ser substituído por um átomo de N ou 0, e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com alquilo (C1-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, amino, alquilo (C1-C4) -amino ou -C (0)-alquil (C1-C4) , em que o referido grupo -C(0)-alquil(C1-C4) é facultativamente substituído com metoxi ou etoxi, o símbolo Y representa um grupo seleccionado entre CH2, CH(OH), 0, C=0 e N, em que o referido N é substituído com H, alquilo (C1-C4) , C (0)-alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre 0, S, SO e S02; os símbolos m e p representam independentemente os números inteiros 1, 2 ou 3, com a condição de que m+p seja igual ou inferior a 4, de tal modo que o anel formado por: Y
seja um anel com 4, 5 ou 6 membros; e o símbolo R representa um grupo de fórmula geral: 4
R em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o símbolo L representa um grupo alquileno(C2-C6) de cadeia linear ou ramificada e cada um dos símbolos R7 e R8 representa independentemente um grupo seleccionado entre hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi-alquilo (Ci-C5) ou os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C é facultativamente substituído por N, 0, S, SO ou S02 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , hidroxi- alquilo (C1-C4) , hidroxi, C(0)0-alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquil (C1-C4)-NH2, -C(0)-NH2, halo, amino, alquil (C1-C4) - amino e [alquil(C1-C4) ] 2-amino, ou o símbolo R representa um grupo de fórmula geral:
em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o anel que contém N é um heterociclo saturado com 4 a 7 membros, o símbolo n representa um número inteiro igual a 0, 1 ou 2 e o símbolo R9 representa um substituinte seleccionado entre hidrogénio, alquilo (C1-C4) , hidroxi-alquilo (Ci-C6) e cicloalquilo (C3-C6) ; 5 o símbolo het1 representa um grupo seleccionado entre grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos que possuem entre 5 e 10 membros, os quais contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre, e o símbolo het2 representa um grupo seleccionado entre grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos que possuem entre 5 e 10 membros, os quais contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre.
2. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo X representa um grupo seleccionado entre -CH2-NR1R2, -C(0)NR3R1, -CH2-het1 e het1, em que o substituinte het1 é facultativamente substituído um ou duas vezes com alquilo (Ci-C4) , em que os símbolos R1, R2, R3, R1 e het1 possuem as significações definidas antes na reivindicação 1.
3. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo X representa -CH2-het1 ou het1, em que o substituinte het1 é seleccionado entre um grupo heteroaromático monocíclico com 5 ou 6 membros ou um grupo heteroaromático bicíclico com 9 membros, em que cada grupo heteroaromático possui entre 1 e 3 átomos de azoto ou 1 a 2 átomos de azoto e 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, e em que cada grupo heteroaromático é facultativamente substituído uma ou duas vezes com alquilo (C1-C4) . 1 Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 3, em que o símbolo X representa tiazolilo, benzimidazolilmetilo, piridinilo, oxazolilo, 6 imidazopiridinilmetilo, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo ou triazolilmet ilo, em que cada um dos referidos grupos tiazolilo, benzimidazolilmetilo, piridinilo, oxazolilo, imidazopiridinilmetilo, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolilmetilo e triazolilmetilo é facultativamente substituído com um grupo metilo.
5. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que o símbolo R1 representa hidrogénio, metilo ou etilo.
6. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 1, reivindicação 2 ou reivindicação 5, em que o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre -S-alquilo (Ci-C4) , -O-alquilo (C1-C4) , -S02-alquilo (C1-C4) e fenilo, em que o referido fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo(Ci-C4) e alcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , het2 facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) , em que o símbolo het2 possui as significações definidas na reivindicação 1, -S02-R5, em que o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(C2-C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, fenilo e -alquil (C1-C4)-fenilo, 7 em que o referido grupo fenilo é facultativamente substituído com 1 substituinte seleccionado independentemente entre halo e ciano e -C(0)-R6, em que o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Ci — C4) , [alquil (C1-C4) ] 2-amino, amino e -alquil (C1-C4) -fenilo, em que o referido fenilo é facultativamente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halo, ciano, alquilo (C1-C4) e alcoxi (C1-C4) .
7. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 6, em que o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (C1-C3) facultativamente substituído com -0-alquil (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C5) , het2, em que o substituinte het2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por grupos heteroaromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros que contêm entre 1 e 2 átomos de azoto ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio ou 1 átomo de azoto e 1 átomo de enxofre, em que o referido grupo het2 é facultativamente substituído com alquilo (C1-C4) , S02-R5, em que o símbolo R5 representa alquilo (C1-C4) e C (0) -R6, em que o símbolo R6 representa alquilo (C1-C4) ·
8. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 7, em que o símbolo R2 representa alquilo(Ci-C3) facultativamente substituído com metoxi.
9. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 7, em que o símbolo R2 representa het2, e o substituinte het2 é seleccionado entre o conjunto constituído por grupos heteroaromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros que contêm 1 ou 2 átomos de azoto.
10. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo R2 representa um grupo piridazinilo.
11. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que os símbolos R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C pode ser substituído por N, O, S, SO ou SO2 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre hidroxi, halo, =0, alquilo(C1-C4) , -alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , -S02- alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , [alquil (C1-C4)] 2-amino, -C(0)NH2, C (0) 0-alquilo (C1-C4) e pirrolidinona .
12. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 11, em que os símbolos R1 e R2, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um grupo morfolinilo.
13. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que cada um 9 dos símbolos R3 e R4 representa independentemente um grupo seleccionado entre hidrogénio e alquilo(C1-C4) ou os símbolos R3 e R4, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5 ou 6 membros, em que um dos átomos de C pode ser substituído por N ou 0 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com alquilo (C1-C4) .
14. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 13, em que os simbolos R3 e R4 representam um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, metilo e etilo, ou os símbolos R3 e R4, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um anel pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou azetidinilo, em que cada anel pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e azetidinilo é facultativamente substituído com metilo.
15. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o símbolo Y representa um grupo seleccionado entre CH2, CH(OH), 0 e C=0.
16. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 15, em que o símbolo Y representa 0.
17. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o símbolo Z representa 0. 10
18. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que m e p são ambos 2.
19. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral: # R em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o símbolo L representa um grupo alquileno (C2-C6) e cada um dos símbolos R7 e R8 representa independentemente um grupo seleccionado entre hidrogénio, alquilo(Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi-alquilo (Ci-C6) ou os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos átomos de C é facultativamente substituído por N, 0, S, SO ou S02 e em que o referido heterociclo saturado é facultativamente substituído com um ou dois grupos seleccionados independentemente entre alquilo(C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4) , hidroxi, C (O) ο-alquilo (C1-C4) , -C (O)-alquil (C1-C4)-NH2, -C (0)-NH2 e halo.
20. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 19, em que os símbolos R7 e R8, considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um grupo morfolinilo ou oxazepanilo. 11
21. Composto de fórmula estrutural (D de acordo com a reivindicação 19, em que os símbolos R7 co PS 0> , considerados em conjunto com o átomo de N ao qual se encontram ligados, formam um heterociclo saturado com 4, 5 ou 6 membros, facultativamente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-C4) • 22. Composto de fórmula estrutural (D de acordo com a reivindicação 21, em que o heterociclo saturado é um grupo pirrolidinilo facultativamente substituído com um ou dois grupos metilo.
23. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 19, em que os símbolos R7 e R8 representam um grupo alquilo (Ci-C3) .
24. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, em que o símbolo L representa propileno.
25. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral:
em que o símbolo * representa o ponto de ligação a Z, o anel que contém N é um heterociclo saturado com 4 ou 6 membros, o símbolo n representa um número inteiro igual a 0 12 ou 1 e o símbolo R9 representa um substituinte seleccionado entre hidrogénio, alquilo (C1-C4) e cicloalquilo (C3-C5) .
26. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 25, em que o símbolo R9 representa isopropilo ou ciclobutilo.
27. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre: N-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-metano-sulfonamida; {4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-ureia; amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico; 4-{4 - [ (-l-isopropilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida; 4-{4-[ (1-ciclobutilpiperidina-4-il)-oxi]-fenil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxamida; N-{[4—(4—{3—[(3R)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il]-metil}-N-metilmetano-sulfonamida e N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-fenil]-tetra-hidro-piran-4-ilmetil}-piridina-3,4-diamina.
28. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula estrutural (1) ou um seu sal e/ou solvato com um farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, em conjunto excipiente farmaceuticamente aceitável. 13
29. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização enquanto medicamento.
30. Utilização de um composto de fórmula estrutural (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou de um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sono, enxaqueca, discinesia, ansiedade provocada por stress, perturbações psicóticas, epilepsia, doenças de deficiências cognitivas, depressão, perturbações de humor, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbio de défice de atenção e hiperactividade (ADHD), distúrbios psicóticos, obesidade, tonturas, vertigens, epilepsia, enjoo de movimento, doenças inflamatórias, sindrome de dificuldade respiratória em adultos, sindrome de dificuldade respiratória aguda, bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crónica, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergias, rinite alérgica, rinite virai, rinite não alérgica, rinite perenial e sazonal, congestão nasal, congestão alérgica, disfunção sexual masculina ou disfunção sexual feminina.
31. Utilização de um composto de fórmula estrutural (1) de acordo com a reivindicação 30, em que a doença de deficiência cognitiva é a doença de Alzheimer ou a deficiência cognitiva ligeira. 14
32. Combinação de um composto de fórmula estrutural (1) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 27 com outro agente farmacologicamente activo.
33. Combinação de acordo com a reivindicação 32, em que o outro agente farmacologicamente activo é um antagonista do receptor Hi de histamina.
34. Composto de fórmula estrutural (1) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 27 ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, utilizável para o tratamento de doenças, distúrbios ou patologias de acordo com as reivindicações 30 e 31. Lisboa, 25/08/2010
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GT (1) GT200500107A (pt)
HK (1) HK1100823A1 (pt)
HR (1) HRP20100469T1 (pt)
IL (1) IL178433A (pt)
MA (1) MA28634B1 (pt)
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MY (1) MY144634A (pt)
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PA (1) PA8632201A1 (pt)
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