BRPI0510664B1 - derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios - Google Patents

derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios Download PDF

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Michael Cronin Andrew
Serradeil-Civit Delphine
Lorthiois Edwige
Vergne Fabrice
Rousseau Fiona
Jacobelli Henry
Ian Kemp Mark
Bernardelli Patrick
Martin Denton Stephen
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Abstract

derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-mono-substituído úteis como ligantes de h~ 3~ a invenção diz respeito a derivados fenol e tiofenol 3 ou 4 mono-substituídos da fórmula (1) e a processos para a preparação de tais derivados, intermediários usados na sua preparação, composições contendo tais derivados e usos de tais derivados. os ditos derivados fenol e tiofenol 3 ou 4 mono-substituídos são ligantes de h~ 3~ e são usados em inúmeras doenças, distúrbios e condições, em particular, doenças, distúrbios e condições inflamatórias, alérgicas e respiratórias.

Description

“DERIVADOS DE FENOL E TIOFENOL 3 OU 4-MONOSUBSTITUÍDO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO E USO DOS COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS AO H3, INCLUINDO TRANSTORNOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E TRANSTORNOS INFLAMATÓRIOS” [001] A presente invenção diz respeito a derivados fenol e tiofenol monosubstituídos 3 ou 4 da fórmula geral:
R (1) em que R, X, Y, Z, m e p têm os significados indicados a seguir, e a processos para a preparação, intermediários usados na preparação, composições contendo tais derivados e o uso dos mesmos.
[002] Receptores H3 de histamina são encontrados inter alia em terminais pré-sinápticos de nervos periféricos, onde eles modulam a neurotransmissão autônoma e modulam uma variedade de respostas a órgão-alvo sob o controle do sistema nervoso autônomo. Eles são também heteroreceptores, modulam a liberação de outros inúmeros neurotransmissores tais como dopamina, glutamato, noradrenalina, serotonina, GABA, acetilcolina, alguns peptídeos e co-transmissores.
[003] Recentemente, foram desenvolvidos inúmeros ligantes do receptor H3 de histamina. Uma revisão do avanço atual em pesquisa de ligante H3 e patentes é fornecida em Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Exemplos de ligantes do receptor H3 de histamina podem ser encontrados em WO02/76925, WO00/06254, W002/12190, WO02/12214 e W002/06223.
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2/339 [004] Acredita-se que ligantes do receptor H3 sejam adequados para o tratamento de várias doenças, incluindo tanto distúrbios do sistema nervoso central quanto distúrbios inflamatórios. Exemplos de doenças onde acredita-se que o tratamento com ligantes de H3 sejam usados são doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, distúrbios do sono, enxaqueca, disquinesia, ansiedade induzida por estresse, distúrbios psicóticos, epilepsia, doenças de deficiência cognitiva, tais como doença de Alzheimer ou transtorno cognitivo leve, depressão, distúrbios do humor, esquizofrenia, distúrbios da ansiedade, distúrbios do déficit de atenção por hiperatividade (ADHD), distúrbios psicóticos, obesidade, tonteira, epilepsia, enjôo, vertigo, doenças respiratórias, tais como síndrome do desconforto respiratório em adulto, síndrome do desconforto respiratório agudo, bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crônica, alergia, respostas das vias aéreas induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite viral, rinite não alérgica, rinite perene e sazonal, congestão nasal e congestão alérgica.
[005] Embora ligantes de H3 sejam conhecidos, há ainda uma necessidade de fornecer novos ligantes de H3 que sejam bons candidatos a medicamento. Em particular, compostos preferidos devem ligar potencialmente ao receptor H3 de histamina, apresentando ainda pequena afinidade com outros receptores. Eles devem ser bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, ser metabolicamente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Eles não devem ser tóxicos e devem demonstrar poucos efeitos colaterais.
[006] Neste contexto, a presente invenção concerne a derivados fenol e tiofenol substituídos inéditos da fórmula geral (1):
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Figure BRPI0510664B1_D0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato deste, em que:
o substituinte da fórmula-Z-R está na posição meta ou para do grupo fenila;
X é selecionado de -CN, -CH2OH, -CH2-O-alquila(Ci-C4), -C(O)OH, C(O)O(Ci-C4)alquila, -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het1, -CH2-het1 e het1, o grupo het1 tanto em -CH2-het1 quanto em het1 sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(CiC4), -S-alquila(Ci-C4) e alcóxi(Ci-C4);
R1 é hidrogênio ou alquila(Ci-C4) opcionalmente substituída por cicloalquila(C3-C6);
R2 é selecionado do grupo que consiste em:
hidrogênio, alquila(Ci-C6) opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de ciclo-alquila(C3-C6), hidróxi, -S-alquila(Ci-C4),
O-alquila(Ci-C4), -SO2-(alquila(Ci-C4), -SO-alquila (C1-C4), halo, het1, amino, alquilamino(Ci-C4) [alquil(Ci-C4)]2amino e fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, alquila(Ci-C4) e alcóxi(Ci-C4), cicloalquila(C3C6), het2, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(Ci-C4), NH2 e alcóxi(Ci-C4),
-SO2-R5, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila(Ci-C4), amino, alquilamino(Ci-C4), [alquil(Ci-C4)]2amino, fenila e -alquil(Ci-C4)-fenila, a
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4/339 referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), e
-C(O)-R6, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), amino, alquilamino(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, fenila e -alquil(C1-C4)-fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4);
ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que um átomo C pode ser substituído por N, O, S, SO ou SO2 e em que o dito heterociclo saturado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independen-temente selecionados de hidróxi, halo, =O, alquila(C1-C4), -alquila(C1-C4) cicloalquila(C3-C6), alcóxi(C1-C4), hidróxi-alquila(C1-C4), alcóxi(C1-C4)alquila(C1-C4), -SO2alquila(C1-C4), C(O)alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, amino, alquil amino (C1-C4), -C(O)NH2, C(O)Oalquila(C1-C4) e pirrolidinona;
R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, cicloalquila (C3-C6), e alquila(C1-C4), as ditas cicloalquila(C3-C6) e alquila(C1-C4) sendo opcional-mente substituídas por amino, alquilamino(C1-C4), [alquil(C1C4)]2amino ou cicloalquila(C3-C6), ou R3 e R4 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros em que um átomo C pode ser substituído por N ou O e em que o dito heterociclo saturado é opcionalmente substituído por alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, amino, alquilamino(C1-C4), ou -C(O)alquila(C1-C4), a dita -C(O)alquila(C1-C4) sendo opcionalmente substituída por metóxi ou etóxi,
Y é selecionado de CH2, CH(OH), O, C=O e N, o dito N sendo substituído por H, alquila(C1-C4), C(O) alquila (C1-C4) ou alcóxi(C1-C4) alquila(C1-C4);
Z é selecionado de O, S, SO e SO2;
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5/339 m e p são ambos números inteiros que são indepen-dentemente 1, 2 ou 3, com a condição de que m+p seja igual ou menor que 4 de modo que o anel formado por:
Y
Figure BRPI0510664B1_D0002
seja um anel de 4, 5 ou 6 membros;
e Ré tanto um grupo da fórmula:
R\ N-L— *
Rfl/ em que * representa o ponto de ligação em Z, L é um alquileno (C2-C6) de cadeia linear ou ramificada e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, alquila(Ci-Cs), cicloalquila(C3-C6), hidroxialquila(Ci-C6) ou R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estã2, 5-23, 25-27, 2933, 35-39 e 50o ligados um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros em que um átomo C é opcionalmente substituído por N, O, S, SO ou SO2 e em que o dito heterociclo saturado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila (C1-C4), alcóxi(Ci-C4), alcóxi(Ci-C4) alquila(Ci-C4), hidroxialquila(Ci-C4), hidróxi, C(O)Oalquila (C1-C4), -C(O)- alquil(CiC4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquilamino(Ci-C4) e [alquil(Ci-C4)]2amino, quanto R é um grupo da fórmula:
Figure BRPI0510664B1_D0003
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6/339 em que * representa o ponto de ligação em Z, o anel contendo N é um heterociclo saturado de 4 a 7 membros, n é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e R9 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, alquila(C1-C4), hidróxi(alquilaC1-C6) e cicloalquila (C3-C6);
het1 é selecionado de grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo anel de 5 a 10 membros, que contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e het2 é selecionado de grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo anel de 5 a 10 membros, que contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[007] Observou-se que esses compostos são ligantes de H3 e são assim particularmente úteis para o tratamento de doenças relacionadas a H3, tais como distúrbios neurológicos, ou inflamatórios, doenças, distúrbios e condições respiratórias e alérgicas.
[008] Na presente descrição, as seguintes definições são usadas, a menos que de outra forma especificada.
“halo” denota um átomo de halogênio selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo.
“alquila(C1-Cx)” denota um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado, tendo de 1 a x átomos de carbono e inclui, por exemplo, (quando x = 4) metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i-butila, secbutila e t-butila e adicionalmente (quando x=6) pentila, I-pentila, n-pentila e hexila. Isto também se aplica se o grupo alquila carregar substituintes ou for um substituinte para um outro grupo, por exemplo, em -S-alquila(C1-C4), -O-alquila(C1-C4), -SO2-alquila(C1-C4), SO-alquila(C1-C4), -CH2-O-alquila(C1-C4), -C(O)Oalquila(C1-C4), alquilamino(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, -alquil(C1-C4)-fenila, -alquil(C1-C4)cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila(C1-C4), alcóxi(C1- C4)alquila(C1-C4), -C(O)alquila(C1-C4).
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7/339 “alcóxi(Ci-C4)” denota cadeia linear e grupos alcóxi ramificados e inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi.
“alquileno(C2-C6)” denota um derivado radical divalente de alcano de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquileno(C2-C6) são metileno, etileno(1,2-etileno ou 1,1-etileno), trimetileno(1,3propileno), tetrametileno(1,4-butileno), pentametileno e hexametileno.
[009] Radicais “hidróxi alquila(C1-C4)” são radicais alquila substituídos por hidróxi. Eles podem conter 1 ou diversos substituintes hidróxi, a menos que de outra forma declarado. Exemplos de hidróxi alquila(C1-C4) adequados são hidroximetila, 1hidroxietila ou 2-hidroxietila.
“cicloalquila(C3-C6)” denota um grupo carboxílico monocíclico saturado tendo 3 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[010] No caso onde os radicais alquila(C1-Cx) são subs-tituídos por halo, tal radical pode conter 1 ou diversos átomos de halogênio, a menos que de outra forma declarado. O dito halo é preferivelmente um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo, em particular flúor ou cloro. Por exemplo, em um radical alquila substituído por flúor, um grupo metila pode estar presente como um grupo difluormetila ou um trifluormetila.
“heterociclo saturado” denota um grupo monocíclico saturado tendo um anel de 4 a 7 membros que contém 1 átomo de nitrogênio e opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heterociclos saturados são azetidinila, pirrolidinila, pipe-ridinila, morfolinila, piperazinila, oxazepanila e azepa-nila.
het1 e het2 são grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo anel de 5 a 10 membros, que contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em particular, o grupo heteroaromático contém tanto (a) 1 a 4
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8/339 átomos de nitrogênio, (b) um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre ou (c) 1 átomo de oxigênio ou 1 átomo de enxofre e 1 ou 2 átomos de nitrogênio. het2 é preferivelmente ligado a C, o que significa que o grupo é ligado ao átomo adjacente por um átomo de carbono do anel. het1 pode ser ligado a C ou ligado a N. O grupo heteroarila pode ser não substituído, mono-substituído ou di-substituído, como indicado na definição de X e R apresentada pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas sem limitações, tiofenila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazo-lila, tiadiazolila, tetrazolila, piranila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiadia-zinila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, indoli-zinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolinila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, naftiridi-nila, quinazolinila, quinoxalinila, benzoxazolila, benzo-tiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, pirrolopirazinila, pirrolopiridinila e imidazopiridinila. Definições preferidas para het1 e het2 são apresentadas a seguir.
[011] Na fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção, quando um radical é mono- ou poli-substituído, o dito(s) substituinte(s) pode ser localizado em qualquer posição(s) desejada(s), a menos que de outra forma estabelecido. Também, quando um radical é poli-substituído, os ditos substituintes podem ser idênticos ou diferentes, a menos que de outra forma estabelecido.
[012] De acordo com um aspecto preferido da invenção, X é selecionado de -CN, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 e het1, het1 tanto em CH2-het1 quanto em het1 sendo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por alquila(C1-C4), mais preferivelmente X é selecionado de -CH2-NR1R2, -CONR3R4, CH2-het1 e het1, het1 tanto em -CH2-het1 quanto em het1 sendo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por alquila(C1-C4), em que R1, R2, R3 , R4 e het1 são da maneira previamente definida.
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9/339 het1 é preferivelmente selecionado de um grupo heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros, ou um grupo heteroaromático bicíclico de 9 membros, cada grupo heteroaromático contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, ou 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio, ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de enxofre, e cada grupo heteroaromático sendo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por alquila(C1-C4), e preferivelmente opcionalmente substituído uma ou duas vezes por alquila(C1-C2).
[013] Mais preferivelmente, X é tiazolila, benzimidazo-lilmetila, piridinila, oxazolila, imidazopiridinilmetila, pirimidinila, imidazolila, imidazolilmetila ou triazolilmetila, as referidas tiazolila, benzimidazolilmetila, piridinila, oxazolila, imidazopiridinilmetila, pirimidinila, imidazo-lila, imidazolilmetila e triazolilmetila cada qual sendo opcionalmente substituída com um grupo metila.
R1 é preferivelmente hidrogênio, metila ou etila.
R2 é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila(C1-C6) opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de -S-(Ci- C4)alquila, -O-alquila(C1-C4), -SO2alquila(C1-C4) e fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), cicloalquila(C3-C6), het2 opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), em que het2 é definido como anteriormente,
-SO2-R5, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, fenila, e alquil(C1-C4)-fenila, em que a referida fenila é
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10/339 opcionalmente substituída por 1 substituinte independentemente selecionado de halo e ciano e
-C(O)-R6, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, amino, e alquil(C1-C4)-fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4).
[014] Mais preferivelmente R2 é selecionada do grupo que consiste em alquila(C1-C3) opcionalmente substituída por -O-(C1-C3)alquila, preferivelmente metóxi, cicloalquila(C3-C5), het2, em que het2 é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em sistemas de anel heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de enxofre, o dito het2 sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), preferivelmente alquila(C1-C4),
SO2-R5, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, fenila, e alquil(C1-C4)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1 substituinte independentemente selecionado de halo e ciano e em que R5 é preferivelmente alquila(C1-C4),
C(O)-R6, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, amino, e alquil(C1-C4)-fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), e em que
R6 é preferivelmente alquila(C1-C4).
[015] Em um outro aspecto da invenção, R2 é preferível-mente alquila(C1-C3) opcionalmente substituída por metóxi.
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11/339 het2 é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em sistemas de anel heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio.
[016] Em um outro aspecto da invenção, R2 é preferível-mente um grupo piridazinila.
[017] De acordo com um aspecto preferido adicional da invenção, R1 e R2 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um átomo C pode ser substituído por N, O, S, SO ou SO2 e em que o dito heterociclo saturado é opcional-mente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, =0, alquila(Ci-C4), -alquil (Ci-C4)cicloalquila(C3-C6), alcóxi(Ci-C4), hidroxialquila(Ci-C4), alcóxi(Ci-C4)alquila(Ci-C4), -SO2alquila(Ci-C4), -C(O)al-quila(Ci-C4), [alquil(CiC4)]2amino, -C(O)NH2, C (0)0 alquila (C1-C4) e pirrolidinona, mais preferivelmente R1 e R2 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros selecionados de
Figure BRPI0510664B1_D0004
Figure BRPI0510664B1_D0005
opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de hidróxi, flúor, hidroxi-metila, metoximetila, SO2 alquila(Ci-C4), C(O)alquila(Ci-C4), -CONhtee pirrolidinona.
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12/339 [018] Ainda mais preferivelmente, R1 e R2 formam junta-mente com o átomo N ao qual eles estão ligados um grupo morfolinila.
[019] Preferivelmente R3 e R4 são cada qual independen-temente selecionados de hidrogênio e alquila(Ci-C4), ou R3 e R4 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que um átomo C pode ser substituído por N ou O e em que o dito heterociclo saturado é opcionalmente substituído por alquila(Ci-C4).
[020] Mais preferivelmente, R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, metila e etila, ou R3 e R4 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um anel de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azetidinila (cada anel de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e azetidinila sendo opcionalmente substituído por metila).
[021] Preferivelmente, Y é selecionado de CH2, CH(OH), O e C=O, mais preferivelmente Y é O.
[022] Preferivelmente, Z é O [023] Preferivelmente m é igual a 1 ou 2 e p é igual a 2, mais preferivelmente m e p são ambos 2.
[024] Em um aspecto preferido da invenção, R é um grupo da fórmula:
Figure BRPI0510664B1_D0006
em que * representa o ponto de ligação em Z, L é um alquileno(C2-C5) e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, alquila(Ci-Cs), cicloalquila(C3-C6), hidroxialquila(Ci-C6), ou R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um átomo C é opcionalmente substituído por N, O, S, SO ou SO2
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13/339 e em que o dito heterociclo saturado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila(Ci-C4), alcóxi(Ci-C4), alcóxi(CiC4) alquila(Ci-C4), hidroxi-alquila(Ci-C4), hidróxi, C(O)Oalquila(Ci-C4), -C(O)-alquil (Ci-C4)-NH2, -C(O)NH2 e halo. Exemplos do heterociclo saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros são:
Figure BRPI0510664B1_D0007
Figure BRPI0510664B1_D0008
Figure BRPI0510664B1_D0009
Figure BRPI0510664B1_D0010
ou
Figure BRPI0510664B1_D0011
[025] Ainda mais preferivelmente, R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um grupo morfolinila ou oxazepanila.
[026] Em um outro aspecto preferido, R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou dois alquila(Ci-C4), preferivelmente metila. Em um outro aspecto mais preferido, o heterociclo saturado é um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
[027] Preferivelmente, L é propileno.
[028] De acordo com um outro aspecto preferido da invenção R é um grupo da fórmula:
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 21/359
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Figure BRPI0510664B1_D0012
em que * representa o ponto de ligação em Z, o anel contendo N é um heterociclo saturado de 4 ou 6 membros, n é um número inteiro igual a 0 ou 1, e R9 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, alquila(Ci-C4) e cicloalquila(C3-C6).
[029] Preferivelmente, R9 é isopropila ou ciclobutila.
[030] Quando um dos grupos no composto da fórmula (1) é substituído por halo, em geral flúor ou cloro, em particular, flúor é preferido.
[031] Compostos particularmente preferidos da invenção incluem aqueles em que cada variável na fórmula (1) é selecionada dos grupos adequados e/ou preferidos por cada variável. Compostos ainda mais preferíveis da invenção incluem aqueles onde cada variável na fórmula (1) é selecionada dos grupos mais preferidos ou acima de tudo preferidos por cada variável.
[032] De acordo com um aspecto particular da invenção, os compostos seguintes são excluídos da invenção: compostos da fórmula (1), em que Y é O, Z é O, R é um grupo da fórmula:
R10
N—L— *
R11 em que R10 é hidrogênio ou alquila(Ci-C4), R11 é alcóxi(Ci-C4), hidróxi ou N(alquila(Ci-C4))2 e X é -CN, CH2OH, - -CH2-O-alquila(Ci-C4), -C(O)OH, -C(O)Oalquila(Ci-C4), -CONR3R4 ou CH2NR1R2, em que R1 é hidrogênio ou um grupo alquila(Ci-C4) e R2 é tanto hidrogênio, alquila(Ci-C4) (opcionalmente substituída por fenil) quanto -C(O)alquila (C1-C4).
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15/339 [033] Em uma outra modalidade da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (1) selecionado de:
3- (4-{4-[(dimetilamino) metil]tetraidro-2 H-piran-4-il}fenóxi)-N, N- dimetilpropano-1-amina
1- isopropil-4-{4-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)tetra-idro-2H-piran-4il]fenóxi}piperidina
4- metil-2-{4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]te-traidro-2H-piran-4-il}-1,3-tiazolo
2- {4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-1,3-tiazolo
4-(4-{3-[etil(metil)amino]propóxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila
4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
1-({4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}carbonil)pirrolidina
N-etil-N’, N’-dimetil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)etano-1,2-dia-mina
1-(4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-pi-ran-4-il]fenóxi}butil)pirrolidina
N,N-dimetil-4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
N-metil-1-piridin-2-il-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-
4-il}metil)metanamina
1-cicloexil-N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)metanamina
N,N-dimetil-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fe-nil]tetraidro-2H-piran-4il}carbonil)azetidin-3-amina
N,N,N’-trimetil-N’-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropó-xi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)etano-1,2-diamina
N,N-dimetil-1-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fe-nil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)azetidin-3-amina
N-(3-{4-[4-(aminometil)tetraidro-2H-piran-4-il]fe-nóxi}propil)ciclobutanamina
3- {4-[4-(aminometil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi} -N-etil-N-metilpropan-1-amina
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N-ciclobutil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4carboxamida
N-ciclopentil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4carboxamida
N-(ciclopropilmetil)-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropó-xi)fenil]tetraidro-2H-piran-4carboxamida
N-cicloexil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4carboxamida
1-(4-{4-[(2-pirrolidin-1-iletil)tio]fenil}tetraidro -2H-piran-4-il)metanamina
N,N-dimetil-1-(4-{4-[(2-pirrolidin-1-iletil)tio] fenil}tetraidro-2H-piran-4il)metanamina
-[3-(4-{4-((dimetilamino)metil]tetraidro-2H-piran -4-il}fenóxi) propil]pirrolidin3-ol
1-[4-(4-{3-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pro-póxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4il]-N , N- dimetilmetanamina
1-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetra-idro-2H-piran-4il)carbonil]piperidina
-[3-({4-[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4il]fenil}tio)propil]pirrolidina (4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetraidro -2H-piran-4-il)metanol
N-etil-N-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)acetamida
N,N-dimetil-1-[4-(4-{3-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il] propóxi}fenil)tetraidro-2Hpiran-4- il]metanamina
N-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metil]acetamida
N-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metil]etanamina
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N-metil-N-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fe-nil}tetraidro-2H-piran-4il)metil]etanamina
N-etil-N-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fe-nil}tetraidro-2H-piran-4-il) metil]acetamida
N-metil-N-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)etanamina
N-etil-N-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)etanamina
4-(3-{4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4- il]fenóxi}propil)tiomorfolina
N-etil-N-[(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fe-nil}tetraidro-2H-piran-4-il) metil]etanamina
N-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetrai-dro-2H-piran-4-il}metil)piridin-2amina
4-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il) metóxi]piridina
4-[3-(4-{1-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]ciclo-exil}fenóxi)propil]morfolina
4-(3-{4-[1-(piperazin-1-ilcarbonil)cicloexil]fenó-xi}propil)morfolina (4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metanol
4-[3-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tetra-idro-2H-piran-4il}fenóxi)propil]morfolina
4-(3-{4-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)morfolina
4-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)metóxi]piridina
4-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)carbonil]morfolina
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4-{4-[4-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}-1 isopropilpiperidina
4-[4-(1-metil-3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]te-traidro-2H-piran-4-carbonitrila
4-(4-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propóxi}fe-nil)tetraidro-2H-piran-4carbonitrila
4-{4-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila
4-{4-[(1-propilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (3R)-N,N-dimetil-1-[3-(4-{4-((metilamino)metil] il}fenóxi)propil]pirrolidin-3- amina
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il] piran-4-il]metil}-N-metilmetanos-sulfonamida (3R)-1-{3-[4-(4-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil} il)fenóxi]propil}-N,N-dimetilpirrolidin -3-amina
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il] tetraidro-2H-piran-4propóxi}fenil)tetraidro-2Htetraidro-2H-piran-4propóxi}fenil)tetraidro-2Hpiran-4-il]metil}-N,N’,N’-trime-tiluréia (3R)-N,N-dimetil-1-(3-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)te-traidro-2H-piran-4il]fenóxi}propil)pirrolidin-3-amina (3R)-N,N-dimetil-1-(3-{4-(4-(morfolin-4-ilcarbonil) tetraidro-2H-piran-4il]fenóxi}propil)pirrolidin-3-amina
N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il] propóxi}fenil)tetraidro-2Hpiran-4-il]metil}-N-metilpirimi-din-2-amina (3R)-N,N-dimetil-1-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil) tetraidro-2H-piran-4il]fenóxi}propil) pirrolidin-3-amina
1-isopropil-4-{4-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)tetra-idro-2H-piran-4il]fenóxi}piperidina
4-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)carbonil]morfolina
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N-isopropil-4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi] fenil}-N-metiltetraidro-2H-piran4-carboxamida
N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-te-traidro-piran-4-ilmetil}-piridina3,4-diamina
N*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-te-traidro-piran-4-ilmetil}-piridina-
2,3-diamina [034] Compostos particularmente preferidos da fórmula (1) são como descritos na Seção Exemplos a seguir.
[035] Onde a forma do sal é obtida nos Exemplos, um composto da presente invenção inclui a sua base livre, por exemplo:
{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropi-ran-4-il} metilamina, {4-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropi-ran-4-il} metilamina, e Dimetil-{4-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]te-traidro-piran-4-ilmetil}amina.
[036] Em uma outra modalidade da invenção, exemplos par-ticularmente preferidos são:
{4-[4-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetrai-dropiran-4-ilmetil}dimetil-amina Dimetil-{4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]te-traidro-piran-4-ilmetil}amina {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropi-ran-4-il} metilamina Dimetil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil}amina {4-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropi-ran-4-il} metilamina Dimetil-{4-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]te-traidropiran-4-ilmetil}amina
-Metil-4-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil] -tetraidro-piran-4-ilmetil}piperazina (R) -2-Metoximetil-1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-pro-póxi)-fenil]-tetraidro-piran-4ilmetil}-pirrolidina (S) -2-Metoximetil-1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropó-xi)-fenil]tetraidropiran-4ilmetil}pirrolidina
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1-{4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil}piperidina metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-te-traidropiran-4-ilmetil}amina isopropil-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]-tetraidropiran-4ilmetil}amina
1- {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil}pirrolidina
4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil}-morfolina (2-metoxietil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpro-póxi)-fenil]tetraidropiran-4ilmetil}amina
4-[4-(1-Isopropilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetrai-dropiran-4-carbonitrila amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4carboxílico
N-metil-1 -{1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-cicloexil}metanamina
N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)etanamina
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metil)etanamina
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidro-2H-piran-4il}metil)etanamina
4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinila)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-carbonitrila
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrai-dro-2H-piran-4-carboxamida
4-{4-[(1-isopropipiperidin-4-il)oxi]fenil]-N,N-di-metiltetraidro-2H-piran-4carboxamida
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil]-N,N-dietiltetraidro-2H-piran-4carboxamida
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil)tetrai-dro-2H-piran-4il]carbonil}pirrolidina
4-metil-2-[4-(4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil) tetraidro-2H-piran-4-il]-1,3-tiazolo
2- [4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil)tetraidro-2H-piran-4-il]-1,3-tiazolo
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N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metil]-Nmetilamina
N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metil]-Netilamina
N-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil)te-traidro-2H-piran-4il]metil}pirimidin-2-amina e
N-{[4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil)tetraidro -2H-piran-4-il]metil}pirimidin-2amina.
-(4-{4-[(1-ciclopentilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-il)-N,Ndimetilmetanamina
3-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro
-2H-piran-4-il}metil)-3Himidazo[4,5-b]piridina
2-{[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] teraidro-2H-piran-4il}metil)amino]metil}fenol
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)ciclopentanamina
2-[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]te-traidro-2H-piran-4il}metil)amino]etanol
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)ciclopropanamina
1-(3-{4-[4-(aziridin-1-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)pirrolidina
N-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetrai-dro-2H-piran-4il}metil)etanamina
-(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)-N, Ndimetilmetanamina
N,N-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio] fenil}tetraidro-2H-piran-4-il) metanamina
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N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)cicloexanamina
1-[3-({4-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)tetraidro-2H-pi-ran-4-il]fenil}tio)propil]pirrolidina
-({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} metil)piperidin-4-ol
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metil)-1 Hbenzimidazolo
4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetra-idro-2H-piran-4-carboxamida
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)hexan-1-amina
-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil) metanamina
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-4-[4-(3-pirrolidin -1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H piran-4-carboxam ida
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}metil) butan-1-amina
4-{4-(4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)tetraidro-2H -piran-4-il]fenóxi}-1isopropilpiperidina
3- {[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4- il}metil)amino]metil}fenol
4- [(4-{4-[(1-ciclopentilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4- il)metil]morfolina
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}metil) pentan-1-amina
4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N,N-dimetiltetraidro-2H-piran-4 carboxamida
N,N-dimetil-1-(4-{4-[3-(1,4-oxazepan-4-il)propóxi] fenil}tetraidro-2H-piran-4 il)metanamina
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 30/359
23/339
N,3,3-trimetil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)butan-1 -amina
4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N-iso- propiltetraidro-2H-piran-4carboxamida
-metil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1,4diazepano
-ciclobutil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)tetraidro-2H -piran-4-il]fenóxi}piperidina
N-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-il) metil]piridin-2-amina
N-metil-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)fenil]te-traidro-2H-piran-4il}metanamina
1-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)carbonil]-4metilpiperazina
1-ciclopentil-N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)fenil]tetraidro-2H-piran4- il}metil)metanamina
4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N-etiletraidro-2H-piran-4-carboxamida
N-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)metil]pirimidin-2-amina
N,N-dietil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
4-[(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)metil]morfolina
4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N-me-tiltetraidro-2H-piran-4carboxamida
1-ciclobutil-4-{4-(4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)te-traidro-2H-piran-4il]fenóxi}piperidina
4-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)metil]morfolina
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1-isopropil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}piperidina
-(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)metanamina
-etil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}carbonil) piperazina
N-etil-N-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4carboxamida
-(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-il) metanamina
-[(4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2 H-piran-4-il)metil]-4metilpiperazina
1-(ciclopropilmetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)piperazina
N,N-dimetil-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metanamina
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[4-(3-pirroli-din-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-carboxam ida
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro il}carbonil)piperazina
-etil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] il}metil)piperazina
4-((4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}
-2H-piran-4tetraidro-2H-piran-4tetraidro-2H-piran-4il)carbonil]morfolina
N-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-il)metil]piridin
3-amina
-metil-4-({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] cicloexil}carbonil)piperazina
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metil)-1 H-imidazol
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N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metil]piridin-
2-amina
1-isopropil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fe-nil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)piperazina
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metil)-1 Himidazo[4,5-c]piridina
N-({4-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)piridin-2amina
-propil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] piperazina
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro amina
N-etil-4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} carboxamida
-metil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] il}carbonil)piperazina
-propil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] piperazina
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro tetraidro-2H-piran-4-il}carbonil)
-2H-piran-4-il}metil)piridazin-4-N-metiltetraidro-2H-piran-4tetraidro-2H-piran-4tetraidro-2 H-piran-4-il}metil)
-2H-piran-4-il}metil)piridin-2amina
4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}-1isopropilpiperidina
1- (2-metoxietil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropó-xi)fenil]tetraidro-2H-piran-4- il}metil)piperazina
2- {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}piridina
N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2 H-piran-4il)metil]piridazin-4-amina
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N-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-il) metil] piridin-2-amina
4-((4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4il)metil]morfolina
-metil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}carbonil)1, 4-diazepano
4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)-1,4oxazepano
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4il}carbonil)piperidina
1-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]pipe-ridina-4-carbonitrila
1- (3-{4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)pirrolidina
2- (metiltio)-1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-
H-imidazol
4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]piperidina-4-carbonitrila
N-[(4-{4-((1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-il)metil]piridin-
3-amina
6-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4- il}metil)piridin-3-amina
N-[(4-{4-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrai-dro-2H-piran-4-il) metil]piridin-2amina
N,N-dimetil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4carboxamida
4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetrai-dro-2H-piran-4-il}metil)-4H-1,2,4- triazolo
-({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]ciclo-exil}metil)piperazina
-isopropil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] piperidina-4-carbonitrila
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5-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-1,3-oxazolo
-acetil-4-({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] cicloexil}metil)piperazina
4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metóxi)piridina
-acetil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)piperazina
N-({4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)piridin-2amina
1-[3-(4-{4-[(dimetilamino)metil]tetraidro-2H-piran -4-il}fenóxi) propil]-N, Ndimetilazetidin-3-amina
1- (3-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-pi-ran-4-il]fenóxi}propil)pirrolidina
N-[(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2 H-piran-4-il) metil]piridin-2-amina
N-{[4-(4-{3-[ciclobutil(metil)amino]propóxi}fenil) tetraidro-2H-piran-4il]metil}piridin-2-amina
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metil)piridin-3amina
4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)morfolina
N,N-dimetil-1-(4-{4-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il) propóxi]fenil}tetraidro-2Hpiran-4-il)metanamina
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metil)-1 Himidazo[4,5-b]piridina
4-({4-[4-(3-azetidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)morfolina
2- {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-1 H-imidazol
4-(3-{4-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)-1,4oxazepano
4-[3-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tetra-idro-2H-piran-4-il}fenóxi)propil]-
1,4-oxazepano
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4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}pirimidina
4-metil-1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1 Himidazol
4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-1 H-imidazol
4-[4-(4-{3-[etil(metil)amino]propóxi}fenil)tetrai-dro-2H-piran-4-ilmetil]morfolina [037] Uma outra modalidade da invenção é um interme-diário na forma aqui descrita.
[038] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1) incluem sais de adição ácida e seus sais de base.
[039] Sais de adição ácida adequados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbo-nato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisi-lato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gliconato, glucuronato, hexafluorfosfato, hibenzato, cloridrato/clo-reto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/ diidrogênio fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoracetato.
[040] Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, cloro, dietilamina, diolamina, gicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
[041] Hemi-sais dos ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais hemissulfato e hemicálcio.
[042] Para uma revisão em sais adequados, ver “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” por Stahl e Wermuth (WileyVCH, Weinheim, Germany, 2002).
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29/339 [043] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1) podem ser preparados por um ou mais de três métodos:
(i) reagindo o composto da fórmula (1) com o ácido ou base desejado;
(ii) removendo um grupo de proteção ácido ou base lábil de um precursor adequado do composto da fórmula (1) ou abrindo o anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, um lactona ou lactam, usando o ácido ou base desejados; ou (iii) convertendo um sal do composto da fórmula (1) para um outro para reação com um ácido ou base apropriado, ou por meio de uma coluna de troca de íons adequada.
[044] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode ser separado por preci-pitação e ser coletado por filtração, ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a pratica-mente não ionizado.
[045] Os compostos da invenção podem existir tanto em formas não solvadas quanto solvadas. O termo ‘solvato’ é aqui usado para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo ‘hidrato’ é empregado quando o dito solvente é água.
[046] Incluídos no escopo da invenção estão complexos tais como clatratos, complexos de inclusão hospedeiro-medicamento em que, ao contrário dos solvatos supracitados, o medicamento e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também incluídos estão complexos do medicamento contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem ser em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não
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30/339 ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
[047] A seguir, todas as referências a compostos da fórmula (1) incluem referências a sais, solvatos e complexos destes e a solvatos e complexos de sais destes.
[048] Os compostos da invenção incluem compostos da fórmula (1) na forma anteriormente definida, incluindo todos seus hábitos polimorfos e cristalinos, promedicamentos e isômeros destes (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos) na forma definida a seguir e compostos isotopicamente marcados da fórmula (1).
[049] Na forma indicada, os assim chamados ‘promedica-mentos’ dos compostos da fórmula (1) estão também no escopo da invenção. Assim, certos derivados dos compostos da fórmula (1) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica podem, por si próprios, quando administrados dentro ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da fórmula (1) tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como ‘promedicamentos’. Informação adicional sobre o uso de promedicamentos pode ser encontrada em ‘Pro-drugs as Novel Delivery Sistemas, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) e ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
[050] Promedicamentos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo funcionalidades apropriadas presentes no compostos da fórmula (1) com certas frações conhecidas pelos versados na técnica como ‘prófrações’ na forma descrita, por exemplo, em “Design of Drugs” by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[051] Alguns exemplos de promedicamentos de acordo com a invenção incluem:
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31/339 (i) onde o composto da fórmula (1) contém uma funcionalidade do ácido carboxílico (-C(O) OH), um éster deste, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade do ácido carboxílico do composto da fórmula (1) é substituído por alquila(C1-Cs);
(ii) onde o composto da fórmula (1) contém uma funcionalidade do álcool (-OH), um éter deste, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade do álcool do composto da fórmula (1) é substituído por alcanoiloximetila(C1-C6); e (iii) onde o composto da fórmula (1) contém uma funcionalidade de amino primária ou secundária (-NH2 ou NHR onde R # H), um amida deste, por exemplo, um composto em que, conforme possa ser o caso, um ou ambos hidrogênios da funcionalidade do amino do composto da fórmula (1) são substituídos por alcanoíla(C1-C10).
[052] Exemplos adicionais de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos do promedicamentos podem ser encontrados nas referências supracitadas.
[053] Além disso, certos compostos da fórmula (1) podem agir por si próprios como promedicamentos de outros compostos da fórmula (1).
[054] Também incluídos no escopo da invenção estão metabólitos dos compostos da fórmula (1), ou seja, compostos formados in vivo mediante administração do medicamento. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem:
(i) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo metila, um derivado hidroximetila deste (-CH3 -CH2OH):
(ii) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo alcóxi, um derivado hidróxi deste (-OR -OH);
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32/339 (iii) onde o composto da fórmula (1) contém a grupo amino terciário, um derivado amino secundário deste (-NRaRb -NHRa ou -NHRb);
(iv) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo amino secundário, um derivado primário deste (-NHRa -NH2);
(v) onde o composto da fórmula (1) contém uma fração fenila, um derivado fenol desta (-Ph PhOH); e (vi) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo amida, um ácido carboxílico derivado deste (-CONRcRd COOH).
[055] Compostos da fórmula (1) contendo um ou mais átomos assimétricos de carbono podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde isômeros estruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismo tautomérico (‘tautomerismo’). Isto pode tomar a forma de tautomerismo de próton em compostos da fórmula (1) contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o assim chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma fração aromática. Depreende-se daí que um único composto possa exibir mais que um tipo de isomerismo.
[056] Incluídos no escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da fórmula (1), incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais destes. Também incluídos estão sais de adição ácida ou básica em que o contra-íon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou d-lisina, ou racêmico, por exemplo,dl-tartrato ou dl- arginina.
[057] Técnicas convencionais para a preparação/isolação de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor puro oticamente adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão em fase quiral (HPLC).
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33/339 [058] Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da fórmula (1) contém uma fração ácida ou básica, um ácido ou base tais como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos dos diastereoisômeros convertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conhecidos pelos versados na técnica.
[059] Compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50 % em volume de isopropanol, tipicamente de 2 % a 20 %, e de 0 a 5 % em volume de um alquilamina, tipicamente 0,1 % de dietilamina. A concentração do eluato disponibiliza a mistura enriquecida.
[060] Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas - ver, por exemplo, “Stereochemistry of Organic Compounds” por E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
[061] A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (1) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.
[062] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como H2 e H3, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
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34/339 [063] Certos compostos isotopicamente marcados da fórmula (1), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioa-tivo, são usados em estudos de distribuição do medicamento e/ou do tecido do substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmente usados com este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção imediatos.
[064] A substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou menores exigências de dosagem e, conseqüentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[065] A substituição com isótopos de emissão de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser usada em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato.
[066] Compostos isotopicamente marcados da fórmula (1) podem em geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando reagentes isotopicamente marcados apropriados no lugar do reagente não marcado previamente empregado.
[067] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser, por exemplo, D2O, d6acetona, d6-DMSO isotopicamente substituído.
[068] Os derivados fenol e tiofenol da fórmula (1) podem ser preparados usando procedimentos convencionais, tais como pelos métodos ilustrativos seguintes, em que R, X, Y, Z, m, p, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são da maneira previamente definida, a menos que de outra forma estabelecido.
[069] Os compostos da fórmula (1), em que X é -CH2NR1R2, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (2)
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Figure BRPI0510664B1_D0013
usando técnicas padrões para interconversão do grupo funcional conhecidas pelos especialistas, por exemplo, na forma descrita em Comprehensive Organics Transformations, R. C. Larock, 1st Edition, 1989 VCH Publishers Inc.
[070] Estas técnicas incluem:
1) Alquilação redutiva com aldeídos ou cetonas com um agente de redução (por exemplo ácido fórmico ou NaHB(OAc)3) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, tetraidrofurano), opcionalmente com a adição de ácido acético, entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a temperatura de refluxo;
2) Alquilações com haletos de alquila e uma base (por exemplo, carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, tetraidrofurano) entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a temperatura de refluxo;
3) Sulfonilação com um cloreto de sulfonila e uma base (por exemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo;
4) Heteroarilação com um composto de ácido sulfônico haloeteroaromático ou heteroaromático e uma base (por exemplo, carbonato de potássio) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila) entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a temperatura de refluxo. Alternativamente, esta reação pode ser realizada sob radiação de microondas, usando alternativamente Netildiisopropilamina como base, opcionalmente em um solvente adequado (por exemplo, N-metil pirrolidinona, acetonitrila).
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5) Formação de uréia com um cloreto de dialquil-carbamoíla ou um sal de cianato, opcionalmente na presença de uma base (por exemplo, trietilamina) ou um ácido (por exemplo, ácido acético) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano ou água) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo;
6) Formação de sulfonil-uréia com um cloreto de dialquilsufamoíla e uma base (por exemplo, trietilamina) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo;
7) Acilação com um ácido ativado (por exemplo, um cloreto ou anidreto de acila) e uma base (por exemplo, trietilamina) em um solvente adequado (por exemplo, dicloro-metano) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
8) Por acoplamento cruzado catalisado por paládio com um composto haloeteroaromático, usando uma fonte de paládio adequada (por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona) paládio (0)), opcionalmente na presença de um ligante quelante (por exemplo, BINAP) e na presença de uma base adequada (por exemplo, terc-butóxido de sódio) em um solvente (por exemplo, tolueno), entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[071] Essas transformações podem ser realizadas seqüen-cialmente para preparar compostos nos quais R1 e R2 são na forma aqui supradescrita.
[072] Os compostos da fórmula (2) podem ser preparados pela redução dos derivados de ciano correspondentes da fórmula (3):
R
Figure BRPI0510664B1_D0014
com um agente de redução adequado (por exemplo, LiALFU ou gás de hidrogênio na presença de um catalisador tal como PtO2) em um solvente adequado
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37/339 (por exemplo, Et2O/diclorometano, tetraidrofurano ou isopropanol) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[073] Os compostos da fórmula (3) anteriores corres-pondem realmente aos compostos da fórmula (1), em que X é um grupo CN.
[074] Os compostos da fórmula (3) em que Z é O podem ser preparados pela alquilação dos derivados de hidróxi correspondentes da fórmula (4):
Figure BRPI0510664B1_D0015
com um derivado da fórmula R-RLG em que RLG é um grupo abandonador, tais como halo, mesilato ou tosilato, na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) e opcionalmente na presença de um aditivo (por exemplo, iodeto de potássio) em um solvente adequado (por exemplo, dimetilformamida) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[075] Quando R é um grupo da fórmula:
R\
N-L— *
R6 na forma previamente definida, então o derivado da fórmula R-RLG pode ser preparado pela alquilação do derivado de amino correspondente da fórmula NHR7R8 com um derivado da fórmula Rlg-L-Rlg e uma base (por exemplo, NaOH, Na2CO3, K2CO3, CS2CO3), opcionalmente na presença de um aditivo (por exemplo, iodeto de potássio) em um solvente adequado (por exemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona/hW) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
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38/339 derivado de amino da fórmula NHR7R8 tanto é comercialmente disponível quanto feito usando procedimentos conhecidos pelos versados na técnica.
[076] Quando R é um grupo da fórmula:
Figure BRPI0510664B1_D0016
na forma previamente definida, então o derivado da fórmula R-RLG tanto é comercialmente disponível quanto pode ser preparado usando procedimentos de literatura bem conhe-cidos pelos versados na técnica.
[077] Os compostos da fórmula (4) podem ser preparados pela desproteção dos derivados correspondentes da fórmula (5) em que Z é O:
Figure BRPI0510664B1_D0017
em que Rp é um grupo de proteção (por exemplo, metila, desprotegido com BBR3 em diclorometano entre 0°C e temperatura ambiente).
[078] Os compostos da fórmula (5) tanto são comercial-mente disponíveis quanto podem ser preparados pela dupla alquilação dos compostos da fórmula (6):
Figure BRPI0510664B1_D0018
em que Rp é como previamente definido, com os compostos da fórmula (7):
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Figure BRPI0510664B1_D0019
em que RLG é como previamente definido, e uma base (por exemplo, NaH), opcionalmente na presença de um aditivo (por exemplo, iodeto de potássio) em um solvente adequado (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metil pirrolidinona) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[079] Os compostos da fórmula (6) e (7) são cada qual tanto comercialmente disponíveis quanto feitos usando procedimentos de literatura bem conhecidos pelos versados na técnica.
[080] Compostos da fórmula (3), em que Z representa S, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (5), em que Z representa S e Rp é Me, por um rearranjo de Pummerer, seguido pela alquilação do intermediário resultante com um derivado da fórmula R-RLG. A reação é obtida pelo tratamento do composto da fórmula (5) com um oxidante adequado (por exemplo, m-CPBA) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) a 0°C para fornecer o sulfeto correspondente. O tratamento deste intermediário com anidrido trifluoracético na presença de uma base adequada (por exemplo, 2,6-lutidina) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila) a cerca de -15°C, seguido pela reação com RRLG, na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, carbonato de potássio) em um solvente adequado (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida) entre 0°C e à temperatura ambiente fornece o composto da fórmula (3).
[081] Alternativamente, os compostos da fórmula (3), em que Z é O, podem ser preparados pela alquilação dos compostos da fórmula (4) com o álcool derivado da fórmula ROH, que tanto é comercialmente disponível quanto feito usando procedimentos de literatura bem conhecidos pelos versados na técnica, usando reagentes Mitsunobu tais como PPH3 e DIAD em um solvente adequado (por exemplo, THF) entre 0°C e a temperatura de refluxo.
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40/339 [082] Versados na técnica percebem que, a fim de se obterem os compostos da fórmula (1) de uma maneira alterna-tiva ou mais conveniente, a etapas de processo individuais mencionadas nesta seção podem ser realizadas em uma ordem diferente. Por exemplo, compostos da fórmula (1), em que Z é O e X é -CH2NR1R2, podem ser preparados pela alquilação dos compostos da fórmula (8):
Figure BRPI0510664B1_D0020
(8) com um derivado da fórmula R-RLG ou ROH na forma previamente definida, usando condições análogas àquelas descritas para a preparação de compostos da fórmula (3).
[083] Os compostos da fórmula (8) podem ser preparados pela desproteção dos compostos da fórmula (9):
Figure BRPI0510664B1_D0021
(9) em que Rp é como previamente definido, usando condições apropriadas para o grupo de proteção e a natureza de R1 e R2 (por exemplo, usando NaSMe em dimetilformamida a 130°C, em que Rp é metila e R1 e R2 são alquila(Ci-C4)).
[084] Os compostos da fórmula (9) podem ser preparados a partir dos derivados de amino correspondentes da fórmula (10)
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41/339 (10)
Figure BRPI0510664B1_D0022
usando condições análogas àquelas descritas para a preparação de compostos da fórmula (1) a partir de compostos da fórmula (2).
[085] Os compostos da fórmula (10) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (5), em que Z é O, usando condições de redução análogas àquelas descritas para a preparação de compostos da fórmula (2) a partir de compostos da fórmula (3).
[086] Um exemplo adicional de realização das etapas de processo individuais descritas nesta seção em uma ordem diferente para se obterem os compostos da fórmula (1) de uma maneira alternativa ou mais conveniente é a preparação de compostos da fórmula (1), em que Z é O, pela dupla alquilação dos compostos da fórmula (11):
Figure BRPI0510664B1_D0023
com os compostos da fórmula (7) na forma previa-mente definida, usando condições análogas descritas para a preparação de compostos da fórmula (5) a partir de compostos da fórmula (6).
[087] Os compostos da fórmula (11) podem ser preparados a partir dos derivados correspondentes de hidróxi da fórmula (12):
Figure BRPI0510664B1_D0024
(12)
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42/339 usando condições análogas descritas para a preparação de compostos da fórmula (3) a partir de compostos da fórmula (4).
[088] Os compostos da fórmula (12) são tanto comercial-mente disponíveis quanto feitos usando procedimentos de literatura bem conhecidos pelos versados na técnica.
[089] Um exemplo para realização das etapas de processo individuais descritas nesta seção em uma ordem diferente para se obterem os compostos da fórmula (1), em que Z é O e R é um grupo da fórmula:
N-L— r8/ é a preparação desses compostos pela reação dos compostos da fórmula (13):
Figure BRPI0510664B1_D0025
(13) em que RLG é como previamente definido, com os derivados de amino da fórmula NHR7R8 usando condições análogas àquelas previamente descritas para a preparação de R-RLG.
[090] Alternativamente, a mesma transformação pode ser obtida aquecendo os compostos da fórmula (13) com os derivados de amino da fórmula NHR7R8 e uma base (por exemplo, diisopropiletilamina) em um solvente adequado (por exemplo, Nmetilpirrolidinona) a 150-200°C durante 5-10 minutos usando um forno de microondas.
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43/339 [091] Alternativamente, os compostos da fórmula (1), em que Z é Ο, X é CH2NR1R2 e R1 e R2 são hidrogênio ou um alquila(Ci-C4) opcionalmente substituído ou juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo saturado de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, em que um átomo C pode ser substituído por N, O, S, SO ou SO2, podem ser preparados por aminação redutiva dos compostos da fórmula (14):
(14) com o derivado de amino da fórmula HNR1R2 e um agente de redução (por exemplo, NaHB (OAc)3), opcionalmente na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(O'Pr)4) em um solvente adequado (por exemplo, EtOH) entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[092] Os compostos da fórmula (14) podem ser preparados pela redução dos compostos da fórmula (3), em que Z é O, com um agente redutor (por exemplo, hidreto de diisobutil-alumínio) em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) entre -78°C e temperatura ambiente (cerca de 20°C).
[093] Alternativamente, os compostos da fórmula (14) pode ser preparados pela oxidação dos compostos da fórmula (1), em que Z é O e X é -CH2OH, usando um oxidante (por exemplo, clorocromato de piridínio) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[094] Os compostos da fórmula (1), em que X é -CH2OH, podem ser preparados pela redução dos compostos da fórmula (1), em que X é -C(O)Oalquila(Ci-C4), com um agente redutor (por exemplo, L1ALH4) em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofurano) entre -78°C e a temperatura de refluxo.
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44/339 [095] Os compostos da fórmula (1), em que X é -C(O)O alquila(Ci-C4), podem ser preparados pela esterificação dos compostos da fórmula (1), em que X é COOH, usando os procedimentos padrões bem conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, a esterificação pode ser obtida usando um reagente capaz de ativar um ácido carboxílico (por exemplo, cloreto de tionila) e HO-alquila(Ci-C4), opcional-mente na presença de um solvente adicional (por exemplo, diclorometano) entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[096] Os compostos da fórmula (1), em que X é C(O)OH, podem ser preparados pela hidrólise dos compostos da fórmula (3) na forma previamente definida com um ácido mineral (por exemplo, HCl aquoso concentrado), opcionalmente na presença de um co-solvente adequado (por exemplo, dioxano), entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[097] Os compostos da fórmula (1), em que m e p são ambos iguais a 2, Z é O e Y é CH(OH), podem ser preparados pela redução dos compostos da fórmula (1), em que m e p são ambos iguais a 2 e Y é C=O, com um agente redutor (por exemplo, LÍALH4) em um solvente adequado (por exemplo, Et20) entre 0°C e a temperatura de refluxo.
[098] Os compostos da fórmula (1), em que m e p são ambos iguais a 2, Z é O e Y é C=O, podem ser preparados pelo tratamento dos compostos da fórmula (15):
O
O
O
Figure BRPI0510664B1_D0026
Me
O (15)
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45/339 com cloreto de sódio em um solvente adequado (por exemplo, dimetilsulfóxido/água) entre 100°C e a temperatura de refluxo.
[099] Os compostos da fórmula (15) podem ser preparados pelo tratamento dos compostos da fórmula (16):
Figure BRPI0510664B1_D0027
(16) com uma base (por exemplo, NaH) em um solvente adequado (por exemplo, 1,2-dimetoxietano) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[100] Os compostos da fórmula (16) podem ser preparados pela alquilação dos compostos da fórmula (11) na forma previamente definida com acrilato de metila e uma base (por exemplo, hidróxido de benziltrimetilamônio) em um solvente adequado (por exemplo, metanol/acetonitrila) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[101] Os compostos da fórmula (1), em que X é -CONH2, podem ser preparados pelo tratamento dos compostos da fórmula (3) na forma previamente definida com ácido polifosfórico ou complexo de trifluoreto de boro e ácido acético entre a temperatura ambiente e 100°C.
[102] Os compostos da fórmula (1), em que X é -CONR3R4, podem ser preparados pela reação dos compostos da fórmula (1), em que X é COOH, seqüencialmente com um reagente capaz de ativar um ácido carboxílico (por exemplo, cloreto de tionila) e em seguida com o derivado de amino da fórmula HNR3R4 em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) entre 0°C e a temperatura de refluxo. Alternativamente, o ácido pode ser tratado com o amina da fórmula HNR3R4, na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, TBTU,
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46/339 hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’- tetrame-tilurônio, cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida), opcionalmente na presença de um aditivo adequado (por exemplo, 1-hidroxibenzotriazolo) e base (por exemplo, trietilamina) em um solvente adequado (por exemplo, diclo-rometano, N,N-dimetilformamida) à temperatura ambiente.
[103] Compostos da fórmula (1), em que X é CH2NR1R2, podem ser preparados pela redução dos compostos da fórmula (1), em que X é -CONR3R44 e NR1R2 é igual a NR3R4, com um agente redutor (por exemplo, hidreto de alumínio de lítio) em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofurano, éter) entre a temperatura ambiente e 50°C.
[104] Os compostos da fórmula (1), em que X é -CH2-O- alquila(C1-C4), podem ser preparados pela alquilação dos compostos da fórmula (1), em que X é CH2-OH, com um derivado da fórmula RLG alquila(C1-C4), RLG é como previamente definido, e uma base (por exemplo, NaH) em um solvente adequado (por exemplo, dimetilformamida) entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[105] Os compostos da fórmula (1), em que X é -CH2-O-het2, podem ser preparados pela alquilação dos compostos da fórmula (1), em que X é -CH2-OH, com um derivado da fórmula RLGHet2, pelo acoplamento cruzado catalisado por paládio com um composto haloeteroaromático, usando uma fonte de paládio adequada (por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0)), opcionalmente na presença de um ligante quelante (por exemplo, BINAP) e na presença de uma base adequada (por exemplo, terc-butóxido de sódio) em um solvente (por exemplo, tolueno), entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[106] Compostos da fórmula (1), em que X é het1, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1), em que X é COOH, ou alternativamente a partir de compostos da fórmula (3) ou (14), usando métodos conhecidos pelos versados na técnica, tais como aqueles descritos em textos hetero-cíclicos gerais tais como a
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47/339 publicação Heterocyclic Chemistry, J. A. Joule e K. Mills, 4th Edition, Blackwell, 2000 ou Comprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Press.
[107] Por exemplo, compostos da fórmula (1), onde X é opcionalmente 2tiazolila substituído e Z é O, podem ser preparados para tratar compostos da fórmula (17):
com um reagente adequado (por exemplo, bromo-acetaldeído dimetil acetal, cloroacetona) e HCI em um solvente adequado (por exemplo, EtOH) em refluxo.
[108] Compostos da fórmula (17) podem ser preparados reagindo compostos da fórmula (3), em que Z é O, com dietilditiofosfato e água a 60°C.
[109] Compostos da fórmula (1), em que X é -CH2-het1, e onde o dito het1 é ligado a N, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1), em que X é CH2-NH2 usando métodos conhecidos pelos versados na técnica, tais como aqueles descritos em textos heterocíclicos gerais tais como a publicação Heterocyclic Chemistry, J. A. Joule e K. Mills, 4th Edition, Blackwell, 2000 ou Comprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Press.
[110] Compostos da fórmula (1), em que X é -CH2-het1, e onde o dito het1 é ligado a C, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1), em que X é -COOH, por um processo de duas etapas de homologação de CH2 usando a síntese Arndt-Eistert (Advanced Orgânicos Chemistry, J. March, 4th edition, WileyInterscience publication, 1992) seguido por técnicas padrões para construção de heterociclo a partir de um ácido carboxílico conhecido pelos versados na técnica.
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48/339 [111] Os compostos da fórmula (1) e seus precursores que contêm um grupo sulfeto podem ser oxidados nos sulfóxidos ou sulfonas correspondentes usando técnicas padrões bem conhecidas pelos versados na técnica, por exemplo, na forma descrita em Comprehensive Organics Transformations, R. C. Larock, 1st Edition, 1989 VCH Publishers Inc.
[112] Versados na técnica percebem que certos compostos da fórmula (1) podem ser convertidos em compostos alterna-tivos da fórmula (1) usando transformações químicas padrões. Exemplos desses incluem acilação e sulfonação de funções de amina (por exemplo, ver exemplos 166, 229, 230), reações de aminação redutiva (por exemplo, ver exemplos 167, 168), alquilação (por exemplo, ver exemplo 228) ou hidrogenação de átomos de halo (por exemplo, ver exemplos 202, 203).
[113] Versados na técnica percebem que, no curso da realização dos processos supradescritos, pode ser necessário que os grupos funcionais de compostos intermediários sejam protegidos pelos grupos de proteção.
[114] Esses grupos funcionais incluem hidroxila, amino e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequados para hidro-xila incluem trialquilsilila e diarilalquilsilila (por exemplo, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila ou trimetilsilila), alquila (por exemplo, metila ou metoxi-etila) e tetraidropiranila. Grupos de proteção adequados para amino incluem terc-butiloxicarbonila, 9-fluorenilmeto-xicarbonila ou benziloxicarbonila. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquila(C1-C4) ou ésteres de benzila.
[115] A proteção e desproteção dos grupos funcionais podem ocorrer antes ou após qualquer das etapas da reação descritas anteriormente.
[116] A introdução e remoção dos grupos de proteção estão descritas por completo em Protective Groups in Organics Chemistry, editado por J. W.F. McOmie, Plenum Press (1973), Protective Groups in Organics Synthesis, 2nd edition, T. W.
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Greene & P. G.M. Wutz, Wiley-Interscience Publication, 1991 e Protecting Groups, P.J. Kocienski, Thieme, 1994.
[117] Também, os compostos da fórmula (1), bem como intermediários para a preparação destes, podem ser purifi-cados de acordo com vários métodos bem conhecidos, tais como recristalização e cromatografia.
[118] Os compostos da fórmula (1), seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, são compostos farmaceuticamente ativos valiosos, que são adequados para a terapia e profilaxia de inúmeros distúrbios nos quais o receptor H3 de histamina está envolvido ou no qual agonismo ou antagonismo deste receptor pode induzir benefício.
[119] Compostos da invenção destinados ao uso farmacêu-tico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem por aspersão ou secagem evaporativa. Secagem por microondas ou radiofre-qüência pode ser usada com este propósito.
[120] Eles podem ser administrados sozinhos ou em combi-nação com um ou mais outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais outros medicamentos (ou como qualquer combinação destes). Em geral, eles serão adminis-trados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo ‘excipiente’ é aqui usado para descrever qualquer ingrediente sem ser o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[121] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica incluindo um composto da fórmula (1) ou um sal
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50/339 farmaceuticamente aceitável e/ou solvato desta, na forma definida em qualquer uma das reivindicações anteriores, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[122] Composições farmacêuticas adequadas para a distri-buição dos compostos da presente invenção e métodos para sua preparação ficarão facilmente aparentes aos versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
[123] Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrintestinal, ou pode ser empregada administração bucal ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sangüínea diretamente pela boca.
[124] Formulações adequadas para a administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós, pastilhas em forma de losango (incluindo cheia de líquido), gomas de mascar, multi e nanoparticulatos, géis, solução sólida, lipossomo, filmes, óvulos, aspersões e formulações líquidas.
[125] Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um carreador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[126] Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida, tais como as descritas em Expert Opinion in Terapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
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51/339 [127] Para formas de dosagem de comprimidos, dependendo da dose, o medicamento pode constituir de 1 porcento em peso a 80 porcento em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 porcento em peso a 60 porcento em peso da forma de dosagem. Além do medicamento, comprimidos em geral contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido sódico, carboximetil celulose de sódio, carboxi-metil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospo-vidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituído por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Em geral, o desintegrante compreenderá de 1 porcento em peso a 25 porcento em peso, preferivelmente de 5 porcento em peso a 20 porcento em peso da forma de dosagem.
[128] Ligantes são em geral usados para conferir qualidades coesivas em uma formulação de comprimido. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas de mascar naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (monoidrato, monoidrato de aspersão seca, anidra e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.
[129] Comprimidos podem também opcionalmente compreender agentes de superfície ativa, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silicone e talco. Quando presentes, agentes de superfície ativa podem compreender de 0,2 porcento em peso a 5 porcento em peso do comprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2 porcento em peso a 1 porcento em peso do comprimido.
[130] Comprimidos também em geral contêm lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de
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52/339 estearila de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Lubrificantes em geral compreendem de 0,25 porcento em peso a 10 porcento em peso, preferivelmente de 0,5 porcento em peso a 3 porcento em peso do comprimido.
[131] Outros possíveis ingredientes incluem antioxidan-tes, colorantes, agentes flavorizantes, conservantes e agentes mascarantes do sabor.
[132] Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80 % de medicamento, de cerca de 10 porcento em peso a cerca de 90 porcento em peso de ligante, de cerca de 0 porcento em peso a cerca de 85 porcento em peso de diluente, de cerca de 2 porcento em peso a cerca de 10 porcento em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 porcento em peso a cerca de 10 porcento em peso de lubrificante.
[133] Misturas de comprimido podem ser prensadas direta-mente ou por meio de rolos para formar comprimidos. Misturas de comprimido ou porções de misturas podem alternativamente ser granuladas molhadas, secas ou fundidas, congeladas fundidas, ou extrudadas antes da formação do comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ela pode ainda ser encapsulada.
[134] A formulação dos comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[135] Filmes orais consumíveis para o uso humano ou veterinário são formas de dosagem de filme delgado solúvel em água ou intumescível em água tipicamente flexível que podem ser rapidamente dissolvidos ou aderidos na mucosa e tipicamente compreendem um composto da fórmula (1), um polímero de formação de filme, um ligante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agente de modificação de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem desempenhar mais de uma função.
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53/339 [136] O composto da fórmula (1) pode ser solúvel ou insolúvel em água. Um composto solúvel em água tipicamente compreende de 1 porcento em peso a 80 porcento em peso, mais tipicamente de 20 porcento em peso a 50 porcento em peso dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma maior proporção da composição, tipicamente até 88 porcento em peso dos solutos. Alternativamente, o composto da fórmula (1) pode ser na forma de contas multiparticuladas.
[137] O polímero de formação de filme pode ser selecio-nado de polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocolóides sintéticos, e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99 porcento em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80 porcento em peso.
[138] Outros possíveis ingredientes incluem antioxidan-tes, colorantes, flavorizantes e intensificadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes de resfriamento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes encorpantes, agentes antiespumantes, agentes tensoativos e agentes mascarantes do sabor.
[139] Filmes de acordo com a invenção são tipicamente preparados por secagem evaporativa dos filmes aquosos delgados revestidos em um suporte ou papel de forro destacável. Isto pode ser feito em um forno ou túnel de secagem, tipicamente um secador revestidor combinado, ou por secagem por congelamento ou aplicação de vácuo.
[140] Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificadas incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[141] Formulações de liberação modificadas adequadas ao propósito da invenção são descritas em patente US 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser encontrados em Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1
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14, por Verma et al (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito em WO 00/35298.
[142] Os compostos da invenção pode também ser administrados diretamente na corrente sangüínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperito-nial, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraes-ternal, intracraniano, intramuscular e subcutâneo. Disposi-tivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[143] Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução estéril não aquosa ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado tal como água estéril, livre de pirogênio.
[144] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente obtida usando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas pelos versados na técnica.
[145] A solubilidade dos compostos da fórmula (1) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes melhoradores de solubilidade.
[146] Formulações para administração parenteral podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada. Assim, compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido ou líquido tixotrópico para administração como uma liberação lenta implantada que proporciona liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações
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55/339 incluem stents revestidos de medicamento e microesferas de ácido poli(d/-láticocoglicólico).
[147] Os compostos da invenção podem também ser adminis-trados topicamente na pele ou mucosa, ou seja, dermicamente ou transdermicamente. Formulações típicas com este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, ungüentos, pós faciais, curativos, espumas, filmes, adesivo de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e micro-emulsões. Lipossomos podem também ser usados. Carreadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Melhoradores de penetração podem ser incorporados, ver, por exemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (outubro de 1999).
[148] Outros meios de administração tópica incluem distribuição por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderjectm, Biojectm, etc.).
[149] Formulações para administração tópica podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[150] Os compostos da invenção podem também ser adminis-trados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (tanto sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, bem como uma partícula componente misturada, por exemplo, misturada com fosfoli-pídios, tal como fosfatidilcloro) a partir de um inalador de pó seco, ou como um aspersão de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, aspersor, atomizador (preferivelmente, um atomizador usando eletroidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tais como 1,1,1,2tetra-fluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano. Para o uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, chitosano ou ciclodextrina.
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56/339 [151] O recipiente pressurizado, bomba, aspersor, atomi-zador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para dispersão, solubilização ou liberação prolongada do ingre-diente ativo, um propelente(s) como solvente e um agente tensoativo opcional, tais como trioleato de sorbitano, ácido oléico ou um ácido oligolático.
[152] Antes do uso em um pó seco ou formulação de suspensão, o produto do medicamento é micronizado em um tamanho adequado para distribuição por inalação (tipicamente menor que 5 microns). Isto pode ser obtido por qualquer método de pulverização apropriado, tais como moagem por jato espiral, moagem por jato de leito fluido, processamento fluido subcrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou secagem por aspersão.
[153] Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), ampolas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tais como lactose ou amido e um modificador desempenho tais como leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monoidrato, preferivelmente este último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[154] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador com utilização de eletroidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1 g a 20 mg do composto da invenção por atuação, e o volume da atuação pode variar de 1 pL a 100 pL. Uma formulação típica pode compreender um composto da fórmula (1), propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
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57/339 [155] Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados a estas formulações da invenção visadas para administração inalada/intranasal.
[156] Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[157] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a dosagem única é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade medida. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente arranjadas para administrar uma dose medida ou “baforada” contendo de 1 pg a 4.000 pg do composto da fórmula (1). A dose diária geral será tipicamente na faixa de 1 pg a 20 mg, que pode ser adminis-trada em uma dose única ou, mais normalmente, como doses divididas por todo o dia.
[158] Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas como apropriado.
[159] Formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificadas incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[160] Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente nos olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em salina estéril isotônica com pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem ungüentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e não biodegradável (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particu-lados ou
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58/339 vesiculares, tais como niossomos ou lipossomos. Um polímero, tais como ácido poliacrílico reticulado, poli(álcool vinílico), ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidro-xietilcelulose ou metil celulose, ou um polímero hetero-polissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser distribuídas por iontoforese.
[161] Formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, ou programada.
[162] Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados deste ou polietileno glicol contendo polímeros, a fim de aumentar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para o uso em qualquer dos modos de administração supramencionados.
[163] Observou-se que complexos de medicamento ciclodex-trina, por exemplo, são em geral usados para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Tanto complexos de inclusão quanto não de inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para complexação direta com o medicamento, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um carreador, diluente ou solubilizador. Mais comumente usadas com estes propósitos são ciclodextrinas alfa, beta e gama, exemplos das quais podem ser encontrados em International Patent Applications Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
[164] Visto que pode ser desejável administrar uma combinação dos compostos ativos, por exemplo, com o propósito de tratar uma doença ou condição particular, está no escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a
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59/339 invenção, podem convenientemente ser combinadas na forma de um estojo adequado para coadministra-ção das composições.
[165] Assim, o estojo da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto da fórmula (1) de acordo com a invenção, e meios para reter separadamente as ditas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou pacote de película dividida. Um exemplo de um tal estojo é a embalagem tipo ampola familiar usada para embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
[166] O estojo da invenção é particularmente adequado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas com outras. Para ajudar na conformidade, o estojo tipicamente compreende direções para administração e pode ser fornecido com uma assim chamada auxiliar de memória.
[167] Para administração em pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção é tipicamente de 0,001 mg a 2.000 mg, dependendo certamente do modo de administração. Por exemplo, uma administração oral pode requerer uma dose diária total de 1 mg a 2.000 mg, embora uma dose intravenosa possa requerer somente de 0,01 mg a 100 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério médico, cair fora da faixa típica dada aqui.
[168] Estas dosagens são baseadas em um sujeito humano médio tendo um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico poderá facilmente determinar doses para sujeitos cujo peso caia fora desta faixa, tais como crianças e idosos.
[169] Para evitar dúvidas, referências aqui a “tratamento” incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.
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60/339 [170] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, os compostos da fórmula (1), ou sais farmaceuti-camente aceitáveis, formas derivadas ou composições destes podem também ser usados como uma combinação com um ou mais agentes terapêuticas adicionais para ser co-administrados a um paciente para se obter algum resultado final terapêutico particularmente desejado. O segundo agente terapêutico e mais agentes adicionais podem também ser um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, formas derivadas ou composições deste, ou um ou mais ligantes do receptor H3 de histamina conhecido na tecnologia. Mais tipicamente, o segundo agentes terapêuticos e mais agentes adicionais serão selecionados de uma classe diferente de agentes terapêuticos.
[171] Na forma aqui usada, os termos “co-administração”, “co-administrados” e “em combinação com”, referindo-se aos compostos da fórmula (1) e um ou mais outros agentes terapêuticos, devem significar, e realmente se referem e incluem, o seguinte:
• Administração simultânea de tal combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessita do tratamento, quando tais componentes são formulados conjuntamente em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo no dito paciente, • Administração substancialmente simultânea de tal combinação do(s) composto(s) fórmula (1) e agente(s) tera-pêutico(s) a um paciente que necessita do tratamento, quando tais componentes são formulados à parte um do outro em formas de dosagem separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo dito paciente, depois do que os ditos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo no dito paciente, • Administração seqüencial de tal combinação do(s) composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessita do tratamento, quando tais componentes são formulados à parte um do outro em formas de dosagem
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61/339 separadas que são tomadas em tempos consecutivos pelo dito paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, depois do que os ditos componentes são liberados substancialmente em tempos diferentes no dito paciente; e • Administração seqüencial de tal combinação do(s) composto(s) da fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessita do tratamento, quando tais componentes são formulados conjuntamente em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes de uma maneira controlada, depois do que eles são administrados de forma simultânea, consecutiva e/ou sobreposta no mesmo tempo e/ou em diferentes tempos pelo dito paciente, onde cada parte pode ser administrada tanto pela mesma via quanto por uma via diferente.
[172] Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que podem ser usados sem combinação com o(s) composto(s) da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições deste, incluem, mas sem limitações:
• Antagonistas do receptor H1 de histamina, por exemplo, loratidina, desloratidina, fexofenadina e cetirizina • Antagonistas do receptor H4 de histamina.
• Antagonistas do receptor H2 de histamina.
• Antagonistas de leucotrieno, incluindo antago-nistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, em particular Montelucast.
• Inibidores de fosfodiesterase, tais como inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE5.
• Inibidores de ré-captação de neurotransmissor, por exemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina e ziprasi-dona.
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62/339 • Inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO) ou antago-nistas de proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP).
• Agentes simpatomiméticos vasoconstritores do agonista de α1- e α2adrenoceptor para uso descongestio-nante.
• Antagonistas do receptor do muscarínico M3 ou agentes anticolinérgicos.
• Agonistas do p2-adrenoceptor.
• Teofilina.
• Cromoglicato de sódio.
• Inibidores de COX-1 (NSAIDs) e inibidores seletivos de COX-2.
• Glicocorticosteróide oral ou inalado.
• Anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas.
• Agentes do fator necrose antitumoral (anti-TNF-α).
• Inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas VLA-4.
• Antagonistas do receptor Kinin-B1- e B2-, • Agentes imunossupressores.
• Inibidores de metaloprotease de matriz (MMPs).
• Antagonistas do receptor Tachykinin NK1, NK2 e NK3.
• Inibidores de elastase.
• Agonistas do receptor de adenosina A2a.
• Inibidores de uroquinase.
• Compostos que agem em receptores de dopamina, por exemplo, agonistas D2.
• Moduladores do caminho NFkP, por exemplo, inibidores IKK.
• Agentes que podem ser classificados como mucolíticos ou antitussivos.
• Antibióticos.
• Moduladores de caminhos de sinalização de citocina, tais como inibidores de MAP quinase p38, syk quinase ou JAK quinase.
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63/339 • Inibidores de HDAC (histona deacetilase), e • Inibidores de quinase P13.
[173] De acordo com a presente invenção, combinação dos compostos da fórmula (1) com:
• Antagonistas do receptor H1 de histamina, por exemplo, loratidina, desloratidina, fexofenadina e cetiri-zina.
• Antagonistas do receptor H4 de histamina.
• Antagonistas do receptor H2 de histamina.
• Antagonistas de leucotrieno, incluindo antago-nistas de LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, em particular Montelucast.
• Inibidores de fosfodiesterase PDE4.
• Inibidores de ré-captação de neurotransmissor, por exemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, ziprasidona são preferidos.
[174] Os compostos da fórmula (1) têm a capacidade de interagir com o receptor H3 e, desse, modo têm uma ampla faixa de aplicações terapêuticas, na forma descrita adicionalmente a seguir, em virtude do papel essencial que o receptor H3 exerce na fisiologia de alguns mamíferos. De acordo com esta invenção, ligantes de H3 devem incluir antagonistas agonistas e agonistas inversos do receptor H3. Para as indicações preferidas a ser tratadas de acordo com a invenção, acredita-se que antagonistas H3 sejam mais adequados.
[175] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (1) na forma aqui definida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato deste, para o uso como um medicamento.
[176] Um aspecto adicional da presente invenção diz res-peito aos compostos da fórmula (1), ou sais farmaceuti-camente aceitáveis, formas derivadas ou composições deste, para o uso no tratamento das doenças, distúrbios e condições em que o receptor H3 está envolvido. Mais especificamente, a presente
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64/339 invenção também concerne aos compostos da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições destes, para o uso no tratamento das doenças, distúrbios e condições selecionados do grupo que consiste em:
• Doenças do sistema nervoso central: distúrbios do sono, enxaqueca, disquinesia, ansiedade induzida por estresse, distúrbios psicóticos, epilepsia, doenças de deficiência cognitiva tais como doença de Alzheimer ou déficit cognitivo brando, depressão, distúrbios do humor, esquizofrenia, distúrbios da ansiedade, distúrbios do déficit de atenção por hiperatividade (ADHD), distúrbios psicóticos, obesidade, tonteira, vertigo, epilepsia e enjoo.
• Doenças inflamatórias.
• Doenças respiratórias (síndrome do desconforto respiratório em adulto, síndrome do desconforto respiratório agudo, bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crônica), alergia, respostas das vias aéreas induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite viral, rinite não alérgica, rinite perene e sazonal, congestão nasal, congestão alérgica.
• Disfunção sexual feminina, incluindo distúrbio do desejo sexual hipoativo, distúrbio da excitação sexual, distúrbio orgásmico e distúrbios da dor sexual.
• Disfunção sexual masculina, incluindo distúrbios do desejo masculino, disfunção erétil masculina, distúrbios orgásmicos masculinos tal como ejaculação precoce.
• Disfunções cardíacas, tais como miocardia isquemia e arritmia.
• Doenças do trato gastrintestinal, tais como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e colite ulcerosa.
• Câncer.
• Hipotensão.
• Dor, e
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65/339 • Condições da bexiga hiperativa.
[177] Os compostos da fórmula (1) da invenção são parti-cularmente adequados para o tratamento da alergia, respostas das vias aéreas induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite viral, rinite não alérgica, rinite perene e sazonal, congestão nasal e congestão alérgica.
[178] Um aspecto ainda adicional da presente invenção também diz respeito ao uso dos compostos da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições destes, para a fabricação de um medicamento sendo um ligante H3. Em particular, a presente invenção concernem ao uso dos compostos da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições destes, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por H3, em particular as doenças e/ou condições supralistadas.
[179] Um outro aspecto da invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ou composição destes, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de disfunção sexual feminina, incluindo distúrbio do desejo sexual hipoativo, distúrbio da excitação sexual, distúrbio orgásmico e distúrbio da dor sexual, ou para o tratamento da disfunção sexual masculina, incluindo distúrbios do desejo masculino, disfunção erétil masculina ou distúrbios orgásmicos masculinos, tal como ejaculação precoce.
[180] Em decorrência disto, a presente invenção fornece um método particularmente interessante para tratar um mamífero, incluindo um ser humano, com uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ou composição deste. Mais precisamente, a presente invenção fornece um método particularmente interessante para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por H3 em um mamífero, incluindo um ser humano, em particular as doenças e/ou condições supralistadas, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade efetiva de um
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66/339 composto da fórmula (1), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas
derivadas. EXEMPLOS
[181] A seguir, exemplos ilustram a preparação de derivados de fenol e tiofenol da fórmula (1):
glossário
APCI ionização química à pressão atmos- férica
Arbocel® agente de filtro
BINAP 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1, 1 ’-binap- tila
BOC terc-butoxicarbonila
br amplo
CDI carbonildiimidazolo
δ deslocamento químico
d duplete
Δ calor
DCM diclorometano
DIAD azodicarboxilato de diisopropila
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDCI ver WSCDI
ESI+ varredura positiva de ionização por eletroaspersão
ESI- varredura negativa de ionização por eletroaspersão
h horas
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HBTU hexafluorfosfato de O-(1 H-benzotria- zol-1-il)-N,N,N,N’-tetrametilurônio
HOAT 1 -hidróxi-7-azabenzotriazolo
HOBT 1 -hidroxibenzotriazolo
HPLC cromatografia líquida de alta pres- são
Base de Hunig de Diisopropiletilamina
m/z relação massa carga
min minutos
MS espectro de massa
NH3 solução aquosa de amônia 0,88
NMM N-metil morfolina
RMN ressonância magnética nuclear
q quartete
s simplete
STAB triacetoxiboroidrito de sódio
t triplete
TBME éter terc-butil metílico
TBTU tetrafluorborato de 2-(1 H-benzotria- zol-1 -il)-1, 1,3,3-tetrametilurônio
Tf trifluormetanossulfonila
TFA ácido trifluoracético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada delgada
TosMIC isocianeto de tosilmetila
WSCDI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopro- pil)-3-etilcarbodiimida
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Intermediário 1:
4-(4-metoxifenil)-tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila [182] 4-Metoxifenilacetonitrila (10 g, 67,9 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado lentamente a uma suspensão de NaH (5,04 g, 150 mmol) em DMF (50 mL) a 0°C sob N2. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A reação foi resfriada a 0°C e éter bis(2-cloroetílico) (10,7 g,74,7 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 80 minutos. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi finalizada com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), secos sob MgSO4, filtrados, lavados com acetato de etila e concentrados in vacuo para dar o composto título (17,2 g, 100 %).
Intermediário 2:
4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila [183] Tribrometo de boro (1M em DCM, 262 mL) foi adicionado a uma solução de 4-(4-metoxifenil)-tetraidro-2H- piran-4-carbonitrila (14,7 g, 67,9 mmol) em DCM (294 mL) a 0°C sob N2 mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mistura foi resfriada a-10-0°C com acetona gelo seco e finalizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (294 mL). A mistura foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi separada e o aquoso extraído com DCM (3 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com DCM e concentrados in vacuo para dar o composto título (10,8 g, 78%).
Intermediário 3:
4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol
Etapa 1:
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69/339 [184] A uma suspensão agitada de L1ALH4 (79 g, 2,08 mol, 5 eq) em THF (900 mL) em 0 a 5°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 4-(4metoxifenil)- (90 g, 0,414 mol) em THF (900 mL) durante uns 25 minutos mantendo a temperatura em 5 a 10°C. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada até completar. Hidróxido de sódio (2N, 850 mL) foi adicionado gota-a-gota, os sólidos resultantes filtrados e lavados com THF (2 x 800 mL), os orgânicos concentrados in vacuo a 40°C. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (300 mL) e seco sob MgSO4, filtrado e concentrado in vacuo a 40°C para fornecer {[4-(4-metoxifenil)-tetraidro-2H-piran-4-il]metil}amina na forma de um óleo amarelo claro (92 g, quantitativa).
Etapa 2:
[185] A uma solução de {[4-(4-metoxifenil)-tetraidro-2H-piran-4-il]metil}amina (60 g, 0,271 mol) em H2O (444 mL) e AcOH (213 mL) foi carregado formaldeído (37 %pp solução em H2O, 408 mL) e a mistura resfriada para 0 a 5°C. Triacetoxiboroidrato de sódio (345 g, 1,626 mol, 6 eq) foi adicionado em porções mantendo ainda a temperatura abaixo de 12°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até completar. Hidróxido de sódio (2M, 1.000 mL) foi adicionado lentamente e a mistura extraída com DCM (4 x 250 mL). Os extratos orgânicos foram secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo a 30°C para fornecer {[4-(4metoxifenil)-tetraidro-2H-piran-4-il]metil}dimetilamina na forma de um óleo amarelo (53,5 g, 80 %).
Etapa 3:
[186] A uma suspensão de Tiometóxido de sódio (49,2 g, 0,702 mol, 5 eq) em DMF (140 mL) foi adicionado {[4-(4-metoxifenil)-tetraidro-2H-piran-4il]metil}dimetilamina (35 g, 0,140 mol) e a mistura resultante foi aquecida até 130°C. Uma vez completa, resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e NH4Cl aquoso saturado (525 mL) foi adicionado. O resultante foi extraído com EtOAc (3 x
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500 mL), secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo a 35°C para fornecer 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran- 4-il) -fenol (intermediário 3) na forma de um sólido amarelo (35,7 g, 108 %) contendo residual DMF e EtOAc.
Intermediário 4:
3-{4-[(Dimetilamino)metil]tetraidro-piran-4-il}fenol
Etapa 1:
[187] 3-Metoxifenilacetonitrila (10 g, 67,9 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado lentamente a uma suspensão de NaH (5,04 g, 150 mmol) em DMF (50 mL) a 0°C sob N2. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A reação foi resfriada até 0°C e éter bis(2-cloroetílico) 74,7 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 80 minutos. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi finalizada com água (500 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 50 mL), secos sob MgSO4, filtrados, lavados com acetato de etila e concentra-dos in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromato-grafia de coluna, eluindo com heptano aumentando a polaridade para heptano: acetato de etila (90:10), para dar 4- (3-metoxifenil) tetraidro-piran-4-carbonitrila (4,1 g, 28 %).
Etapa 2:
[188] A uma suspensão agitada de LiALH4 (3,7 g, 96,7 mmol) em éter dietílico (100 mL) resfriada a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de 4- (3metoxifenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (4,2 g, 19,3 mmol) em éter dietílico (100 mL). Após ser agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura da reação foi novamente lavada por mais 15 minutos. A mistura foi resfriada até 10°C e água, hidróxido de sódio (15 % p/v em água, 0,48 mL) e novamente água foram sucessivamente adicionados gota-a-gota. Após ser agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada sob terra diatomácea e concentrada. O
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71/339 resíduo foi purificado com cromatografia flash (DCM/MeOH: 95/5) para fornecer [4(3-metoxifenil)tetraidro-piran-4- il] metilamina (4 g, 94%).
Etapa 3:
[189] Uma mistura de [4-(3-metoxifenil) tetraidro-piran-4-il]metilamina (0,51 g, 2,3 mmol), ácido acético (0,535 mL, 9,2 mmol), triacetoxiboroidrato de sódio (0,974 g, 4,6 mmol), 37 % de solução de formaldeído em água (0,55 mL) e DCM (40 mL) foi agitada 72 horas à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água. NaOH concentrado foi adicionado à fase aquosa (pH 12) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer N-{[4-(3metoxifenil)tetraidro-piran-4-il]metil}-N,N- dimetilamina na forma de um óleo (0,35 g, 61 %).
Etapa 4:
[190] A uma suspensão de tiometóxido de sódio (0,42 g, 6 mmol) em DMF (1,2 mL) foi adicionado N-{[4-(3-metoxifenil) tetraidro-piran-4-il]metil}-N,Ndimetilamina (0,3 g, 1,2 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 65°C por 7 horas, resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e finalizada com NH4Cl aquoso saturado (6 mL). A mistura foi extraída com DCM, seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer 0,25 g do produto bruto. Uma mistura do bruto e HBr (3 mL) foi aquecida a refluxo por 1 hora. Após o resfriamento, água foi adicionada para finalizar a reação e a mistura foi basificada com NaHCOa e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH (10 % NH3)) para fornecer 3- {4-[(dimetilamino)metil]tetraidro-piran-4-il}fenol (0,100 g, 35,5 %).
Procedimento geral A para a síntese de cloretos (R-RLG em que RLG é cloreto):
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72/339 [191] Amina (1 eq.) foi carregada até um frasco de reação seguido por acetona (3 vol ou 20 vol), solução de NaOH 5M (1,2 eq.) e 1 -bromo-3-cloropropano (1,5 eq. ou 3 eq.). A reação foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. As fases foram separadas e a camada de acetona concentrada in vacuo. O aquoso foi acidificado com solução de HCI 2M até pH 1(-10 vol). O concentrado foi diluído com TBME (30 vol) e lavado com água (15 vol). O aquoso foi extraído com TBME (2x15 mL). O TBME combinado foi lavado com solução de HCI 2M (15 mL) e combinado com a primeira fase ácida. As camadas ácidas combinadas foram lavadas com TBME (15 vol) e basificadas até pH 14 com solução de NaOH 4M (-40 mL). O aquoso foi extraído com TBME (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob MgSO4, filtradas, lavadas com TBME (5 vol) e concentradas ín vacuo para dar o cloreto requerido.
Procedimento geral B:
Figure BRPI0510664B1_D0028
[192] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), cloreto (378 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL), água (17 mL) e K2CO3 (1,18g, 8,52 mmol) foram aquecidos até 130°C. Resfriados até à temperatura ambiente, água (40 mL) adicionada, extraída com EtOAc (3 x 25 mL) e os extratos orgânicos combinados lavados com água (2 x 25 mL). Os orgânicos foram secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo a 35°C. Purificação do material bruto por cromatogra-fia em silica, eluente (MeOH 4 %, NH3 1 %, em DCM) forneceu os compostos títulos.
Intermediário 5:
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-(3-cloro-propil)-pirrolidina [193] Pirrolidina (10 g, 0,14 mol), acetona (28 mL), solução de NaOH 5M (21 mL) e 1-bromo-3-cloropropano (24,4 g,0,15 mol) foram agitados conjuntamente sob N2 por 8 horas. A camada orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por destilação a vácuo (p.e. 90°C/30 mbar) para dar o composto título (11,7 g, 57 %) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 1:
Dimetil-{4-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0029
[194] Alquilação de 3-[4-(dimetilamino)metiltetraidro-2H-piran-4-il]fenol (0,1 g, 0,425 mmol) com 1-(3-cloro-propil)pirrolidina (0,125 g, 0,85 mmol) de acordo com o procedimento geral B deu o composto desejado após purificação por cromatografia flash (0,030 g, 20 %).
[195] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,27-7,18 (m, 1H), 6,92-6,84 (m 2H), 6,75 (dd, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,8-3,7 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,6-2,5 (m, 4H), 2,4 (s, 2H), 2,15-1,85 (m, 6H), 2,0 (s, 6H), 1,85-1,75 (m, 4H).
Intermediário 6:
-(3-cloro-propil)-2(R),5(R)-trans-dimetil-pirrolidina [196] 2(R),5(R)-trans-dimetil-pirrolidina (0,75 g, 7,56 mmol), acetona (15 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (1,8 mL, 1,2 eq.) e 1-bromo-3-cloropropano (3,57 g, 22,7 mmol, 3 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (0,5 g, 38 %) na forma de um óleo amarelo.
Exemplo 2:
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74/339 (4-{4-(3-(2l5-dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}tetraidro-piran-4ilmetiDdimetilamina
Figure BRPI0510664B1_D0030
[197] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (330 mg, 1,43 mmol), 1-(3-cloro-propil)-2,5- trans-dimetil-pirrolidina (221 mg, 1,26 mmol), DMF (7,6 mL) e K2CO3 (790 mg, 5,72 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. O material isolado foi sujeito a cromatografia em silica, eluente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (180 mg, 34 %).
[198] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,14-1,81 (m, 8H), 1,96 (s, 6H), 1,44-1,31 (m, 2H), 0,97 (d, 6H).
Intermediário 7:
1-(3-cloro-propil)-2-metil-pirrolidina [199] 2-Metilpirrolidina (0,9 g, 10,6 mmol), acetona (18 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (2,50 mL) e 1-bromo-3-cloropropano (5 g, 31,8 mmol, 3 eq) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (1 g, 59 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 3:
Dimetil-(4-{4-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-propóxi]-fenil}-tetraidro-piran-4- ilmetil)amina
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Figure BRPI0510664B1_D0031
[200] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-2- metil-pirrolidina (344 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. o material isolado foi submetido a cromatografia em silica, eluente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (120 mg, 16 %).
[201] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,18 (td, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,16-1,62 (m, 10H), 1,96 (s, 6H), 1,42 (m, 1H),1,09 (d, 3H).
Intermediário 8:
1-(3-cloro-propil)-2,6-cis-dimetil-piperidina
Etapa 1:
[202] 2,6-cis-dimetil-piperidina (1,0 g, 8,83 mmol), K2CO3 (1,52 g, 1,25 eq.) e
3-bromopropanol (6,14 g, 44,2 mmol, 4 vol) foram reagidos conjuntamente a 100°C por 2 horas. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente, diluída com DCM (20 mL) e finalizada com solução de HCI 2M (20 mL). O aquoso foi extraído com DCM (2 x 20 mL) e baseificado ao pH 14 com solução de NaOH 2 M (~15 mL). O aquoso foi extraído com DCM (3 x 20 mL). As camadas de DCM combinadas foram secas sob MgSCM, filtradas, lavadas com DCM e concentradas ín vacuo para dar 1 -(propan-1’-ol)-2,6-cis-dimetil-pipendina (1,22 g, 81 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Etapa 2:
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76/339 [203] 1 -(Propan-1 ’-ol)-2,6-cis-dimetil-piperidina (1,22 g, 7,12 mmol) foi dissolvido em DCM (24 mL) e resfriado a 0-5°C sob N2. Cloreto de tionila (1,04 mL, 14,25 mmol) foi adicionado gota-a-gota. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A reação foi finalizada com solução de HCI 2M (25 mL). O aquoso foi extraído com DCM (25 mL) e baseificado ao pH 14 com solução de NaOH 5M (-25 mL). O aquoso foi extraído com TBME (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob MgSCM, filtradas lavadas com TBME e concentradas in vacuo para dar o composto título (1,26 g, 93 %) na forma de um óleo amarelo.
Exemplo 4:
(4-{4-Γ3-(2,6-d im eti I pi peridin-1 -il)propóxi]fenil)tetraidro-piran-4- ilmetil) dimetilamina
Figure BRPI0510664B1_D0032
[204] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-2,6-cis- dimetil-piperidina (410 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. O material isolado foi submetido a cromatografia em silica, eluente 95:4:1 (DCM, MeOH, NH3) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (280 mg, 33,9 %).
[205] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,93 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,82 (m, 4H), 1,74-1,51 (m, 3H), 1,41-1,21 (m, 3H), 1,13 (d, 6H).
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Intermediário 9:
4-(3-cloro-propil)-tiomorfolina [206] Tiomorfolina (5 g, 49 mmol), acetona (15 mL, 3 vol), solução de NaOH 5M (11,8 mL) e 1-bromo-3- cloropropano (11,6 g, 73,5 mmol, 1,5 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (8,5 g, 96 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 5:
Dimetil-{4-[4-{3-tiomorfolin-4-il propóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil} amina
Figure BRPI0510664B1_D0033
[207] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (1,000 mg, 4,25 mmol),
4-(3-cloro-propil)- tiomorfolina (764 mg, 2,13 mmol), DMF (20 mL), e K2CO3 (2,34 g, 17 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. O material isolado foi submetido a cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (95:5:1) para dar o composto título (320 mg, 20 %).
[208] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,99 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,79-2,64 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,16-2,04 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 4H), 1,97 (s, 6H).
Exemplo 6:
Dimetil-(4-{4-[3-(1-oxotiomorfolin-4-il}propóxi] fenil}-tetraidropiran-4-ilmetil) amina
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Figure BRPI0510664B1_D0034
[209] Dimetil-{4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil]te-traidro-piran-4ilmetil}amina (300 mg, 0,792 mmol) e TFA (0,99 mL) foram resfriados em 0 a 5°C e ácido trifluor-peracético (4M, 0,77 mL) [solução 4M preparada pela adição de H2O2 27,5 % (0,94 mL) em TFA (1,56 mL)] foi adicionada e a reação agitada por seis horas em 0 a 5°C. A mistura foi diluída com DCM (6 mL), basificada com NaOH (2M, 8 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos de DCM foram secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo a 35°C. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96: 4:1) forneceu o composto título (200 mg, 61 %) na forma de um sólido branco.
[210] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,01 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,93-2,79 (m, 4H), 2,72 (dt, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,16-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H).
Exemplo 7:
(4-{4-[3-(1 -1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)propóxi]fenil}tetraidro-piran-4- ilmetil) dimetil-amina
Figure BRPI0510664B1_D0035
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79/339 [211 ] Dimeti l-{4-[4-(3-tiomorfol in-4-i lpropóxi)fen il]te-traidro-piran-4ilmetil}amina (300 mg, 0,792 mmol) e TFA (0,99 mL) foram resfriados a 0 a 5°C e ácido trifluor-peracético (4M, 0,77 mL) foi adicionado e a reação aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi diluída com DCM (6 mL), basificada com NaOH (2M, 8 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos de DCM foram secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo a 35°C. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) forneceu o composto título (151 mg, 46 %) na forma de um sólido branco.
[212] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,22 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,01 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,10-2,97 (m, 8H), 2,72 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,14-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H).
Intermediário 10:
1-(3-cloro-propil)-piperidin-4-ol [213] 4-hidroxipiperidina (3 g, 30 mmol), acetona (60 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (7,2 mL) e 1-bromo-3-cloropropano (14,2 g, 90 mmol, 3 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (1,5 g, 28 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 8:
1-{3-[4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenóxi]-propil}-piperidin-4-ol
Figure BRPI0510664B1_D0036
[214] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol),
1- (3-cloro-propil)-piperidin-4-ol (378 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g,
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8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. O material isolado foi dissolvido em EtOAc (30 mL), lavados com NaOH (2M, 2 x 20 mL) e água (25 mL), secos sob MgSO4 filtrados e concentrados in vacuo a 35°C para dar o composto título (411 mg, 51 %).
[215] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,80-3,65 (m, 3H), 3,55 (td, 2H), 2,85-2,73 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,221,82 (m, 10H), 1,97 (s, 6H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,52 (br s, 1H).
Intermediário 11:
1-(3-cloro-propil)-4-metóxi-piperidina [216] 4-Metóxi-piperidina (1,5 g, 13 mmol), acetona (30 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (3,13 mL) e 1-bromo-3-cloropropano (6,14 g, 39 mmol, 3 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (1,5 g, 60 %) na forma de um óleo amarelo desbotado
Exemplo 9:
(4-{ 4-(3-( 4-metóxi-piperidin-1 -il)-propóxi]-fenil}-tetraidro-piran-4-ilmetil)dimetil-amina
Figure BRPI0510664B1_D0037
[217] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1-(3-cloro-propil)-4- metóxi-piperidina (410 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. O material isolado foi submetido a cromatografia em silica, eluente 95:4:1
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81/339 (DCM:MeOH:NH3) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (415 mg, 50 %).
[218] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,00 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,23-1,81 (m, 10H), 1,97 (s, 6H), 1,67-1,53 (m, 2H).
Intermediário 12:
2-[1-(3-cloro-propil)-piperidin-4-il]-etanol [219] 4-piperidina etanol (0,9 g, 7,5 mmol), acetona (18 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (1,8 mL) e 1-bromo-3- cloropropano (3,54 g, 22,5 mmol, 3 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (0,6 g, 37 %) na forma de um óleo laranja.
Exemplo 10:
2-(1-{3-[4-(4-dimetilaminometiltetraidropiran-4-il)fenóxi]propil}piperidin-4-
Figure BRPI0510664B1_D0038
[220] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (288 mg, 1,22 mmol),
2-[1-(3-cloro-propil)- piperidin-4-il] -etanol (252 mg, 1,22 mmol), DMF (8 mL) e K2CO3 (674 mg, 4,88 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) forneceu o composto título (180 mg, 36 %) na forma de um sólido branco gelo.
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82/339 [221] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,99 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,14-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,75-1,15 (m, 10H).
Intermediário 13:
1-(3-cloro-propil)-4-(2-metóxi-etil}-piperidina
Etapa 1:
[222] N-boc-4-(2-hidróxi-etil)-piperidina (5 g, 21,8 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado a uma suspensão de NaH (1,47 g, 43,7 mmol) em THF (75 mL) a 0°C sob N2. A reação foi agitada por 1 hora a 0°C e Mel (2,72 mL, 43,7 mmol) adicionados lentamente. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A reação foi finalizada com água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas de DCM combinadas foram secas sob MgSO4, filtradas, lavadas com DCM e concentradas in vacuo. A reação bruta (7,5 g) foi tratada com solução de HCl 3M em EtOH (150 mL) por 12 horas. A reação foi concentrada in vacuo e azeotropada com tolueno (2 x 150 mL) para dar cloridrato de 4-(2-metóxi-etil)-piperidina (3,5 g, 89 %) na forma de um sólido amarelo desbotado.
Etapa 2:
[223] Cloridrato de 4- (2-metóxi-etil)-piperidina (1,5 g, 8,4mmol), acetona (30 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (6,03 mL, 3,6 eq.) e 1-bromo-3-cloropropano (3,96 g, 25,1 mmol, 3 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (1,6 g, 88 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 11:
[4-(4-{3-[4-(2-metóxi-etil)-piperidin-1 -il]-propóxi-fenil)-tetraidro-piran -4-ilmetil] -dimetil-amina
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Figure BRPI0510664B1_D0039
[224] (4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 1(3-cloro-propil)-4-(2- metóxi-etil)-piperidina (466 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com ο procedimento geral B. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:4:1) forneceu o composto título (409 mg, 46 %) na forma de um óleo amarelo.
[225] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,99 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,15-1,78 (m, 8H), 1,97 (s, 6H), 1,74-1,17 (m, 7H).
Intermediário 14:
Amida do ácido 1-(3-cloro-propil)-piperidina-4-carboxílico [226] Amida do ácido piperidina-4- carboxílico (0,5 g, 3,90 mmol), acetona (1,5 mL, 3 vol), solução de NaOH 5M (1,20 mL, 1,2 eq.) e 1 -bromo-3-cloropropano (0,50 mL, 5,04 mmol, 1 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (0,16 g, 20 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 12:
Amida do ácido 1-{3-[4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenóxipropil}-piperidina-4- carboxílico
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Figure BRPI0510664B1_D0040
[227] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), amida do ácido 1- (3-cloro-propil)- piperidina-4- carboxílico (436 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. O material isolado foi submetido a cromatografia em silica, eluente 95:4:1 (DCM:MeOH:NH3) para dar o composto título na forma de um sólido branco (175 mg, 20 %).
[228] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,44 (br s, 1H), 5,25 (br s, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,22-1,66 (m, 13H), 1,97 (s, 6H).
Intermediário 15:
Éster etílico do ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazina-1-carboxílico [229] Éster etílico do ácido piperazina-1 -carboxílico (3,0 g, 18,9 mmol), K2CO3 (2,8 g, 1,1 eq.), DMF (30 mL, 10 vol) e 1- bromo-3-cloropropano (1,8 mL, 18,9 mmol,1 eq.) foram reagidos conjuntamente à temperatura ambiente por toda a noite. A reação foi finalizada com água (100 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). O combinado extratos de DCM foram secos sob MgSCM, filtrados lavados com DCM e concentrado in vacuo para dar o composto título (3,1 g, 70 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 13:
Éster etílico do ácido {3-[4-(4-dimetilaminometiltetraidro-piran-4-il)fenóxi]propil}piperazina-1- carboxílico
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Figure BRPI0510664B1_D0041
[230] Éster etílico do ácido 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), 4-(3-cloro-propil)- piperazina-1- carboxílico (499 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. Purifi-cação por cromatografia em silica, eluente (10 % MeOH em DCM) o composto título (276 mg).
[231] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,60-3,42 (m, 6H), 2,54 (t, 2H), 2,47-2,36 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 2,16-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,26 (t, 3H).
Intermediário 16:
(3-cloro-propil)-dietil-amina [232] Dietil-amina (7,27 mL, 70 mmol), acetona (15 mL, 3 vol), solução de NaOH 5M (16,8 mL, 1,2 eq.) e 1-bromo- 3-cloropropano (16,5 g, 105 mmol, 1,5 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (6,2 g, 59 %) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 14:
{3-[4-(4-dimetilaminometiltetraidropiran-4-il)fenóxi-propil}dietil-amina
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Figure BRPI0510664B1_D0042
[233] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), (3-cloro-propil)-dietil- amina (319 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. Purificação por cromatografia em silica, eluente (EtOH 3%:NH3 1 % em DCM) deu o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado claro (160 mg, 22 %).
[234] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,00 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,54 (q, 4H), 2,40 (s, 2H), 2,15-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,02 (t, 6H).
Intermediário 17:
2-[(3-cloro-propil)-etil-amino]-etanol [235] 2-etilamino etanol (6,2 g, 70 mmol), acetona (18 mL, 3 vol), solução de NaOH 5M (16,8 mL, 1,2 eq.) e 1- bromo-3-cloropropano (16,5 g, 105 mmol, 1,5 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (4,5 g, 39 %) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 15:
2-( {3-[4-(4-dimetilaminometiltetraidropiran-4-il)-fenóxi]propil}etilamino) etanol
Figure BRPI0510664B1_D0043
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87/339 [236] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol),
2-[(3-cloro-propil)-etil-amino]-etanol (353 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. O material isolado foi submetido a cromatografia em silica, eluente 95:4:1 (DCM:MeOH:NH3) para dar o composto título na forma de um sólido branco (150 mg, 19 %).
[237] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,00 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,60-3,49 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,14-1,82 (m, 6H), 1,97 (s, 6H), 1,62 (brs, 1H), 1,03 (t, 3H).
Intermediário 18:
(3-cloro-propil)-isopropil-metil-amina [238] Isopropilmetilamina (4 g, 56 mmol), acetona (12 mL, 3 vol), solução de NaOH 5M (13,44 mL, 1,2 eq.) e 1- bromo-3-cloropropano (13,22 g, 84 mmol, 1,5 eq.) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (4,8 g, 66 %) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 16:
{3-[4-(4-dimetilaminometiltetraidropiran-4-il)fenóxi]-propil}isopropilmetilamina [239] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (500 mg, 2,13 mmol), (3-cloro-propil)-isopropil- metil-amina (318 mg, 2,13 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento
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88/339 geral B. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:3:1) forneceu o composto título (200 mg, 43 %) na forma de um sólido branco.
[240] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,00 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,83 (sep, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,00 (d, 6H).
Intermediário 19:
-(2-cloro-etil)-pirrolidina [241] Pirrolidina (10,4 g,0,15 mol), acetona (200 mL), solução de NaOH 5M (35 mL) e 1-bromo-2-cloroetano (62,9 g,0,44 mol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etila para dar o composto título (2,0 g, 10 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 17:
Dimetil-{4-[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0044
Figure BRPI0510664B1_D0045
[242] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (389 mg, 1,65 mmol), 1 -(2-cloro-etil)-pirrolidina (210 mg, 1,57 mmol), DMF (4,5 mL) e K2CO3 (885 g, 6,40 mmol) foi aquecida a 130°C por 30 minutos. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente; água (9 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 4,5 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), solução de NaOH (2M, 10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C e o resíduo submetido a cromatografia em silica eluindo com
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DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco (150 mg, 27%).
[243] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,21 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,10 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,88 (ddd, 2H), 1,84-1,77 (m, 4H).
Intermediário 20:
1-(3-cloro-2-metil-propil)-pirrolidina [244] Pirrolidina (3,0 g, 42 mmol), acetona (60 mL), solução de NaOH 5M (10 mL) e 1-bromo-3-cloro-2-metil- propano (21,7 g, 0,13 mol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (3,9 g, 58 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 18:
Dimetil-{4-[4-(2-metil-3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0046
[245] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (0,91 g, 3,87 mmol), 1(3-cloro-2-metil-propil)pirrolidina (500 mg, 3,10 mmol), DMF (5 mL) e K2CO3 (2,14 g, 15,50 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2 M (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. O material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para fornecer o composto título (464 mg, 42 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
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90/339 [246] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,00 (dd, 1H), 3,80-3,70 (m, 3H), 3,55 (td, 2H), 2,59-2,43 (m, 5H), 2,40 (s, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,212,04 (m, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,88 (ddd, 2H), 1,82-1,70 (m, 4H), 1,08 (d, 3H).
Intermediário 21:
Éster do ácido 1-isopropil-piperidin-4-il metanossulfônico
Etapa 1:
[247] 4-hidroxipiperidina (2,13 g,21,1 mmol), K2CO3 (5,83 g, 2 eq.), 2bromopropano (11,2 g, 91 mmol, 4,3 eq.) e MeOH (21,3 mL) foram refluxados conjuntamente por toda a noite. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e finalizada com solução de HCl 2M (40 mL) e extraída com TBME (40 mL). A fase aquosa foi basificada ao pH 14 com solução de NaOH 2 M e extraída com DCM (9 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com DCM e concentrados in vacuo para dar 1-isopropil-4hidroxipiperidina (2,41 g, 80 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Etapa 2:
[248] 1-isopropil-4-hidroxipiperidina (1 g, 6,98 mmol), DCM (10 mL) e trietilamina (1,08 mL, 7,68 mmol) foram resfriados a 0-5°C e cloreto de mesila (0,54 mL, 6,98 mmol) foi adicionado gota-a-gota sob N2. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi finalizada com NaHCO3 sat. (20 mL) e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com DCM e concentrados in vacuo para dar o composto título (1,55 g, 100 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 19:
{4-[4-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}dimetil-amina
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Figure BRPI0510664B1_D0047
[249] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (532 mg, 2,26 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente sob N2. A reação foi agitada por 1 hora e uma solução de éster do ácido 1-isopropil-piperidin-4-il metanossulfônico (400 mg, 1,81 mmol) em DMF (1,3 mL) foi lentamente adicionada. A reação foi aquecida até 75°C e agitada por 6 horas. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e diluída com TBME (20 mL), água (10 mL) e solução de NaOH 5M (10 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH 2,5M (2 x 20 mL), salmoura (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. A reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna, eluindo com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco cristalino (113 mg, 17 %).
[250] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,27 (m, 1H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,85-2,68 (m, 3H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,141,94 (m, 4H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,75 (m, 4H), 1,06 (d, 6H).
Intermediário 22:
Éster do ácido 1-ciclopentil-piperidin-4-il metanossulfônico
Etapa 1:
[251] 4-hidroxipiperidina (2,08 g, 21,2 mmol), K2CO3 (5,86 g, 2 eq.), brometo de ciclopentila (11,51 g, 77,6 mmol, 3,7 eq.) e MeOH (20,8 mL) foram refluxados
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92/339 conjuntamente por toda a noite. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e finalizada com solução de HCI 2M (40 mL) e extraída com TBME (40 mL). A fase aquosa foi basificada ao pH 14 com uma solução de NaOH 2 M e extraída com DCM (4 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com DCM e concentrados in vacuo para dar 1ciclopentil-4-hidroxipiperidina (2,55 g,71 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Etapa 2:
[252] 1 -ciclopentil-4-hidroxipiperidina (1 g, 5,91 mmol), DCM (10 mL) e trietilamina (0,91 mL, 6,5 mmol) foram resfriados até 0-5°C e cloreto de mesila (0,46 mL, 5,91 mmol) foi adicionado gota-a-gota sob N2. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi finalizada com NaHCOs sat. (20 mL) e a fase aquosa extraída com DCM (2x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com DCM e concentrados in vacuo para dar o composto título (1,38 g, 95 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 20:
{4-[4-(1-Ciclopentilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil} Dimetilamina
N
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93/339 [253] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (487 mg, 2,07 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente sob N2. A reação foi agitada por 1 hora e uma solução de éster do ácido 1 -ciclopentil-piperidin-4-il metanossulfônico (409 mg, 1,65 mmol) em DMF (1,5 mL) foi lentamente adicionada. A reação foi aquecida até 75°C e agitada por 6 horas. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e diluída com TBME (20 mL), água (10 mL) e solução de NaOH 5M (10 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH 2,5M (2 x 20 mL), salmoura (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. A reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna, eluindo com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco (78 mg, 12 %).
[254] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,28 (m, 1H),
3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,89-2,76 (m, 2H), 2,52 (p, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,14-1,94 (m, 4H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,77 (m, 6H), 1,76-1,34 (m, 6H).
Exemplo 21:
{3-[4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenóxi-propil]-isopropil- amina
Figure BRPI0510664B1_D0048
[255] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (730 mg, 3,10 mmol),
3-cloro-1-bromopropano (980 mg, 6,20 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,72 g, 12,40 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH (20:1) forneceu uma mistura de bromo e cloro fenóxi éter (250 mg) que foi usado no estágio seguinte. A mistura (250 mg) foi novamente lavada com isopropil amina (34°C) (10 mL, 40 vol)
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94/339 por 7 dias. A reação foi concentrada in vacuo e particionada entre NaOH 2 M (10 mL) e DCM (10 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas de DCM combinadas foram secas sob MgSCM, filtradas, lavadas com DCM e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (95:5:0) aumentando gradualmente até DCM:MeOH:NH3 (90:9:1) deu o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (180 mg, 17 % durante as duas etapas).
[256] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,03 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,89-2,76 (m, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,88 (ddd, 2H), 1,49 (br s, 1H), 1,07 (d, 6H).
Exemplo 22:
Dimetil-f 4-[ 4-( 4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0049
[257] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (1,5 g, 6,38 mmol), 1bromo-4-clorobutano (1,5 mL, 12,77 mmol), DMF (20 mL) e K2CO3 (3,5 g, 25,53 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. Purificação de uma fração do bruto (900 mg) por cromatografia em alumina, eluente acetato de etila: heptano (12:88) forneceu uma mistura de bromo e cloro fenóxi éter (220 mg) que foi usado no estágio seguinte. A mistura purificada (220 mg, 0,68 mmol) e pirrolidina (0,17 mL, 2,03 mmol) foram refluxados em EtOH (3 mL,15 vol) por toda a noite. A reação foi concentrada in vacuo e particionada entre 2M NaOH (10 mL) e acetato de etila (10 mL). O aquoso foi extraído com acetato de etila (3x5 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura (3x5
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95/339 mL), secas sob MgSCM, filtradas, lavadas com acetato de etila e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em silica, eluente 95:3:2 (DCM:MeOH:NH3) seguido por uma segunda coluna eluindo com DCM:MeOH:NH3 (96,5:3:0,5), deu o composto título na forma de um óleo incolor (134 mg, 55 %).
[258] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,97 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,92-1,65 (m, 10H).
Procedimento geral C:
Figure BRPI0510664B1_D0050
Figure BRPI0510664B1_D0051
[259] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (1 eq.), álcool (R-OH) (0,8 eq.) e PPH3 (1 eq.) foram misturados conjuntamente em THF (10 vol) e resfriados até 0°C sob N2. DIAD (1 eq.) em THF (10 vol) foi adicionado lentamente à reação e aquecido naturalmente ao morno até à temperatura ambiente por toda a noite. A reação foi finalizada com solução de HCI 2M (10 vol) e extraída com acetato de etila (3x10 vol). A fase aquosa foi basificada ao pH 14 com NaOH (-30 vol) e extraída com acetato de etila (3x10 vol). A fase orgânica foi seca sob MgSCM, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. Purificação do material bruto por cromatografia em silica, eluente (10 % MeOH em DCM) forneceu os compostos títulos.
Intermediário 23:
2,2-dim eti l-3-pirrol id in-1 -il-propan-1 -ol [260] Pirrolidina (1,82 g, 25 mmol), K2CO3 (3,0 g, 1,04 eq.), 3-bromo-2,2dimetil-propan-1-ol (8,45 g, 50 mmol, 2 eq.) foram aquecidos conjuntamente a 90°C
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96/339 por toda a noite. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e finalizada com solução de HCl 2M (50 mL) e extraída com TBME (3 x 50 mL). A fase aquosa foi basificada ao pH 14 com solução de NaOH 2 M e extraída com DCM (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com DCM e concentrados in vacuo para dar o composto título (1,03 g, 26 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
Exemplo 23:
{4-[4-(2l2-dimetil-3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil}dimetil-amina
Figure BRPI0510664B1_D0052
[261] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (0,28 g, 1,19 mmol), 2,2-dimetil-3-pirrolidin-1 -il- propan-1-ol (0,15 g, 0,96 mmol), PPH3 (0,31 g, 1,19 mmol), THF (3 mL) e DIAD (0,24 mL,1,19 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral C. O material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para fornecer o composto título (85 mg, 24 %) na forma de um sólido branco gelo.
[262] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,23 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,84-3,69 (m, 4H), 3,69-3,54 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,18-2,08 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,92 (ddd, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,04 (s, 6H).
Intermediário 24:
4-Pirrolidin-1 -il-butan-2-ol
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97/339 [263] Pirrolidina (2 mL, 24 mmol), THF (20 mL) e metila vinilcetona (2,5 mL, 31 mmol) foram misturados conjuntamente e agitados por toda a noite. NaBH4 (1,17 g, 31 mmol) foi adicionado à mistura da reação e agitados por 3 horas. A reação foi finalizada com água (20 mL) e extraída com TBME (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com TBME e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com DCM:MeOH:NH3 (94:5:1), para dar o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (1,3 g, 38 %).
Exemplo 24:
Dimetil-{4-[4-( 1 -metil-3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-tetraidropiran-4ilmetiljamina
Figure BRPI0510664B1_D0053
[264] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (1,03 g, 4,40 mmol),4pirrolidin-1 -il-butan-2-ol (0,5 g, 3,50 mmol), PPH3 (1,15 g, 4,40 mmol), THF (10 mL) e DIAD (0,86 mL, 4,40 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral C. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com acetonitrila/água/TFA 0,1 % como um gradiente, para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (125 mg, 10 %).
[265] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,19 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,43 (m, 1H),
3,75 (dt, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 2,67-2,46 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,93-1,73 (m, 8H), 1,31 (d, 3H).
Intermediário 25:
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98/339
3-Pirrolidin-1 -il-butan-1 -ol [266] Pirrolidina (28,15 g, 0,4 mol), tolueno (200 mL), p-TsOH catalítico (200 mg) e acetoacetato de etila (20 g, 0,15 mol) foram refluxados conjuntamente em um aparelho Dean-Stark sob N2 por 3 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. NaBhU (3,1 g, 82 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e resfriado até 0-5°C. Uma porção da reação bruta anterior (5 g, 27 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionada à mistura da reação e agitada por 72 horas. A reação foi finalizada com uma solução aquosa de NaOH (1 % p/p, 50 mL) e concentrada in vacuo. A fase aquosa foi extraída com TBME (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com TBME e concentrados in vacuo para dar uma mistura do composto título, éster etílico do ácido 3-pirrolidin-1 -il-butanóico e TBME residual (3,5 g). A mistura (3,5 g) em THF (20 mL) foi adicionada a uma solução de LÍALH4 (1M em THF, 33,5 mL, 33,5 mmol) a 0-5°C sob N2. A reação foi aque-cida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi finalizada com uma solução aquosa de NaOH (1 % p/p, 50 mL) a 0-5°C, filtrada e lavada com THF (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Mg SO4, filtradas, lavadas com THF e concentradas ín vacuo para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (2 g, 73 %).
Exemplo 25:
Dimetil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-butóxi-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}-amina
Figure BRPI0510664B1_D0054
[267] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (925 mg, 3,93 mmol),
3-pirrolidin-1-il-butan-1-ol (450 mg, 3,14 mmol), PPH3 (1,03 g, 3,93 mmol), THF (9
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99/339 mL) e DIAD (0,77 mL, 3,93 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com ο procedimento geral C. O material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com D CM: MeOH (99,5:0,5) para fornecer o composto título (268 mg, 24 %) na forma de um óleo incolor.
[268] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,21 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,11-3,97 (m, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,66-2,52 (m, 5H), 2,40 (s, 2H), 2,19-2,05 (m, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,70 (m, 7H), 1,16 (d, 3H).
Exemplo 26:
Dimetil-( 4-{ 4-[2-( 1-metilpirrolidin-2-il)etóxi] fenil}-tetraidropiran-4- ilmetil) amina [269] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (405 mg, 1,72 mmol),
2-(1 -metil-pirrolidin-2-il)-etanol (178 mg, 1,38 mmol), PPH3 (451 mg, 1,72 mmol), THF (8 mL) e DIAD (348 mg, 1,72 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral C. O produto bruto foi submetido a cromatografia em alumina eluindo com acetato de etila:heptano (50:50) para fornecer o composto título (130 mg, 27 %) na forma de um óleo incolor.
[270] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30-1,99 (m, 6H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,63 (m, 6H).
Exemplo 27:
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4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0055
[271] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (2 g, 9,86 mmol), 1-(3cloro-propil)-pirrolidina (2,33 g, 15,78 mmol), DMF (40 mL) e K2CO3 (5,45 g, 39,44 mmol) foram reagidos conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. O produto bruto de reação foi diluído com solução de HCI 2M (200 mL) e lavado com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase aquosa foi basificada ao pH 14 com 2M NaOH (200 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com acetato de etila e concentrados in vacuo para dar um sólido branco. O sólido foi enlameado em TBME (15 mL) e heptano (15 mL), filtrado, lavado com heptano (8 mL) e seco no filtro por 2 horas para dar o composto título na forma de um sólido branco (1,6 g, 53 %).
[272] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,43 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,08-3,94 (m, 4H), 3,64 (dt, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 4H), 2,12-1,94 (m, 4H), 1,87 (p, 2H), 1,73-1,62 (m, 4H).
[273] Alternativamente, 4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi) -fenil]-tetraidro-piran-4carbonitrila pode ser preparado pelas etapas seguintes:
Etapa 1:
[274] 4-hidroxibenzilcianida (20 g, 0,15 mol) foi dis-solvido em DMF (500 mL) e em seguida K2CO3 (41,4 g, 0,3 mol) e Nal (7,8 g, 0,052 mol) foram adicionados seguido por adição gota-a-gota de cloreto de 3-(1 -pirrolidina)propila (26,5 g, 0,18 mol) a 60°C. O aquecimento continuou até 90°C por 3 horas e em seguida a mistura
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101/339 foi aquecida por toda a noite a 60°C. Cloreto de 3-(1 -pirrolidina)propila g, 0,067 mol) foi novamente adicionado enquanto a reação não foi completa e o aquecimento continuou por mais 6 horas. A mistura da reação foi concentrada e captada em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, finalmente com salmoura. [4-(3pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]acetonitrila bruto foi purificado por DCM/MeOH 9,5/0,5 sob uma coluna de silica gel. Rendimento: 25,5 g (70 %).
[275] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,77 (m, 4H); 1,98 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 4,00 (t, 2H); 6,87 (d, 2H); 7,19(d, 2H).
Etapa 2:
[276] NaH (14,6 g, 0,61 mol) foi suspenso em DMF (100 mL). [4-(3-pirrolidin1 -ilpropóxi)fenil]acetonitrila (25,5 g, 0,10 mol) foi dissolvido em DMF (100 mL) e adicionado gota-a-gota à suspensão resfriada no gelo de NaH. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos seguido por adição gota-a-gota de éter 2- bromoetílico (36,2 g, 0,16 mol) em DMF (200 mL) em condição resfriada em gelo. A mistura da reação foi vertida em água gelada. O sólido foi filtrado, lavado com água, seco e o sólido resultante foi lavado com EtOAc 5 % em hexano para dar o composto título (22 g, 67 %).
Exemplo 28:
Dicloridrato de {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina
Figure BRPI0510664B1_D0056
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102/339 [277] A uma suspensão agitada de LiALhU (1,81 g, 47,7 mmol, 5 eq) em EÍ2O/DCM (1:1, 30 mL) a 0 a 5°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 4[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila (3 g, 9,55 mmol) em EÍ2O/DCM (1:1, 30 mL) durante 15 minutos mantendo a temperatura a 5 a 10°C. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada até completar. Hidróxido de sódio (2N, 15 mL) foi adicionado gota-a-gota e os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com EÍ2O/DCM (1:1, 6 x 50 mL) e concentrados in vacuo a 40°C. Uma porção do produto bruto a partir da reação anterior (0,5 g, 1,57 mmol) foi dissolvida em dioxano (5 mL) e HCl 4M em dioxano (1,18 mL) adicionado sob N2. A reação foi agitada por 3 horas e filtrada sob uma blanqueta de N2 (higroscópica), lavada com TBME e seca no forno a 40°C para dar o composto título na forma de um sólido branco (0,5 g, 81 %).
[278] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 11,24 (br s, 1H), 8,00 (br s, 3H), 7,33 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,76-3,63 (m, 2H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,45-3,18 (m, 4H), 3,07-2,87 (m, 4H), 2,25-1,77 (m, 10H).
Exemplo 29:
Dimetil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0057
Figure BRPI0510664B1_D0058
[279] A uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (2,5 g, 7,86 mmol), ácido acético (6 mL), e água (12,5 mL) foi adicionado formaldeído (11,5 mL) e agitada por 15 minutos. STAB (10 g, 4,72 mmol) foi adicionado em porções e agitado por uma hora. Hidróxido de sódio (2M,100 mL) foi
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103/339 adicionado lentamente para atingir um pH de 9. A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e a fases orgânicas combinadas foram secas sob MgSCM, filtradas e concentradas in vacuo a 35°C. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (95:4:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco (1,09 g, 40 %).
[280] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,21 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,75 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,56 (br s, 4H), 2,40 (s, 2H), 2,15-1,74 (m, 10H), 1,97 (s, 6H).
Exemplo 30:
4-[4-(3-piperidin-1-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0059
[281] Uma mistura de 4-(4-hidroxifenil)tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila 1,0 g, 5 mmol), 1-(3-cloropropil) piperidina (1,2 g, 7,5 mmol) obtida seguindo o procedimento descrito na Patente DD 60557, carbonato de césio ( 2,4 g, 7,5 mmol), Kl ( 1,2 g, 7,5 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida até 70°C por toda a noite. Após a remoção de DMF sob baixa pressão, o resíduo foi finalizado com água e extraído com DCM. A fases orgânicas foram secas sob Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (silica gel 50 g, DCM / MeOH) para fornecer o composto título (1,45 g, 88 %). O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/HCI 2M em diclorometano e cristalização em éter.
[282] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 12,14 (bs, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,07-3,97 (m, 4H), 3,85-3,78 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,67-2,56
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104/339 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 4H),
1,43-1,32 (m, 1H).
Exemplo 31:
Diidrocloreto de {4-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina
Figure BRPI0510664B1_D0060
HCI [283] Uma mistura de 4-[4-(3-piperidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4carbonitrila (1,45 g, 4,4 mmol), isopropanol (12 mL), HCI concentrado (350 L), e PtO2 (115 mg) foi agitada e hidrogenada a 50°C por toda a noite em pressão atmosférica. A mistura foi filtrada sob terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi dissolvido em mistura de DCM/MeOH e lavado com NaOH (1 M). As camadas orgânicas foram secas sob Na2SO4, filtradas e concentradas, purificadas por cromatografia flash (10 g silica gel, DCM/ MeOH (10 % NH3)) para fornecer o composto título as base livre (0,650 g, 44,5 %). Isto foi então convertido em sal de dicloridrato.
[284] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (bs, 1H), 7,74 (bs, 3H), 7,32 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,47-3,28 (m, 4H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,98-2,81 (m, 4H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,90-1,67 (m, 7H),
1,44-1,31 (m, 1H).
Exemplo 32:
Diidrocloreto de dimetil-{4-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4ilmetiljamina
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105/339
Figure BRPI0510664B1_D0061
[285] A (0,50 g, 1,5 mmol) de dicloridrato de {4-[4-(3-piperidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina foi adicionado 1,5 mL de formaldeido (37 % p/p solução em H2O). 1,9 mL de ácido fórmico foi adicionado e a mistura foi aquecida até 100°C por 1,5 hora. Após o resfriamento, água foi adicionada e a mistura extraída com éter. NaOH foi adicionado à fase aquosa e a mistura extraída 3 vezes com éter. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sob Na2SO4 filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (25 g silica gel, DCM/MeOH/10 % NH3). Isto foi então convertido em sal de dicloridrato.
[286] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (bs, 1H), 9,73 (bs, 1H), 7,43 (d, 2H), 6,99 (d, 4,11-4,03 (t, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,47-3,29 (m, 7H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,41-2,35 (m, 5H), 2,32-2,16 (m, 4H), 1,95-1,66 (m, 7H),
1,45-1,32 (m, 1H).
Intermediário 26:
1-(4-hidroxifenil)cicloexanocarbanitrila [287] A uma solução de 1-(4-metoxifenil)cicloexano-carbonitrila (2 g, 9,29 mmol) em DCM (40 mL) a 0°C sob N2 foi adicionado gota-a-gota BBR3 (2,63 mL, 27,87 mmol). A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mistura foi agitada por 3 horas a 0°C e finalizada com água (30 mL). A mistura foi separada e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs e em seguida água. Os extratos orgânicos combinados
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106/339 foram secos sob Na2SO4, filtrados, concentrados in vacuo e purificados por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM: acetona (97:3) para dar o composto título (1,71 g, 91 %).
Exemplo 33:
-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexanocarbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0062
[288] 1-(4-hidroxifenil)cicloexanocarbonitrila (1,70 g, 8,45 mmol), 1- (3-cloropropil)-pirrolidina g, 12,67 mmol), acetona (50 mL), iodeto de sódio (0,444 g, 2,96 mmol) e K2CO3 (5,45 g, 39,44 mmol) foram aquecidos até 50°C por toda a noite. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi tomado em DCM, lavado com 0,5N NaOH, extraído com solução de HCI 0,5N e lavado com DCM. A camada aquosa foi basificada com NaOH 0,5N e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4, filtrados, lavados com DCM e concentrados in vacuo para dar um sólido amarelado. O sólido foi enlameado em éter, filtrado, lavado com éter para dar o composto título na forma de um sólido branco (1,34 g, 51 %).
[289] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,30 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,84-1,58 (m, 12H).
Exemplo 34:
N-GI-fe-fS-pirrolidin-l-ilpropóxilfenillcicloexiljmetiD-N.N-dimetilamina
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Figure BRPI0510664B1_D0063
Etapa 1:
[290] A uma suspensão agitada de LiALhU (0,607 g, 16 mmol) em éter dietílico (15 mL) resfriada a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de 1-[4-(3pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]cicloexanocarbonitrila (1 g, 3,2 mmol) em éter dietílico (10 mL). Após ser agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura da reação foi novamente lavada por 30 minutos adicionais. A mistura foi resfriada até 0°C e água (1,38 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (1,38 mL) e água (5,52 mL) novamente foram sucessivamente adicionados gota-a-gota. Após ser agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada sob terra diatomácea e concentrada. O {1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil}metilamina bruto (0,961 g, 95 %) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2:
[291] À {1 -(4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} metilamina (0,96 g, 3 mmol) foi adicionado ácido fórmico (5 mL) seguido por formaldeído (37 % p/p solução em H2O, 0,915 mL, 33 mmol). A mistura foi novamente lavada por 3 horas e agitada naturalmente por toda a noite à temperatura ambiente. Ela foi em seguida diluída com DCM, basificada ao pH 12 com uma solução aquosa de NaOH e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados, concentrados in vacuo e purificados por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:0:1 para 90:10:1) para fornecer o composto título (0,447 g, 43 %) na forma de um óleo.
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108/339 [292] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,18 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,06-1,86 (m, 10H), 1,72 (m, 4H), 1,58-1,19 (m, 8H).
Intermediário 27:
4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído
Etapa 1:
[293] Uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4carbonitrila (20 g, 0,0636 mol) em ácido clorídrico concentrado (200 mL, 10 vol) foi aquecida e agitada a refluxo por 16 horas depois de cujo tempo análise LC/LCMS mostrou que a reação estacou a 85-90 % da conversão. A solução foi evaporada até a secura in vacuo, azeotropada com metanol (200 mL, 20 vol) e tolueno (2x 200 mL, 2 x 20 vol) para render ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4carboxílico na forma de um sólido bege que foi usado diretamente (nenhum dado RMN registrado).
Etapa 2:
[294] Uma suspensão de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpro-póxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-carboxílico (23,5 g, 0,0636 mol) em metanol (235 mL, 10 vol) foi agitada e resfriada até 0 a -5°C sob nitrogênio. Cloreto de tionila (9,3 mL, 0,1272 mol, 0,40 vol) foi carregado gota-a-gota durante 20 minutos, mantendo a temperatura a-5 a +5°C. A lama resultante foi em seguida aquecida e agitada a refluxo sob nitrogênio por 16 horas depois de cujo tempo análise LC mostrou 1,4 % por área de ácido remanescente. A solução foi evaporada até a secura in vacuo a 40°C para dar um lodo marrom. O lodo foi dissolvido em acetato de etila (118 mL, 5 vol) e água (235 mL, 10 vol) e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (118 mL, 5 vol) e basificada ao pH 11 com carbonato de potássio aquoso saturado (118 mL, 5 vol). O produto foi extraído em diclorometano (3 x 118 mL, 3 x 5 vol) e os extratos combinados secos sob sulfato de magnésio (23 g) e concentrados
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109/339 in vacuo a 40°C para render carboxilato de metil 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil] tetraidro-2H-piran-4-(21,7 g, 98 % a partir de nitrila) na forma de um sólido creme.
Etapa 3:
[295] Anidro tetraidrofurano (141 mL, 10 vol) foi carregado rapidamente em hidreto de lítio e alumínio agitado e resfriado (0-5°C) (6,2 g, 0,1634 mol, 0,44 wt) sob nitrogênio. A lama resultante foi resfriada até 0-5°C e em seguida uma solução de carboxilato de metil 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4- (14,1 g, 0,04058 mol) em tetraidrofurano (99 mL, 7 vol) foi adicionado gota-a-gota durante 30 minutos mantendo 0-5°C. Em adição completa a reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente durante 30 minutos e agitada a 18-25°C por 30 minutos, análise LC mostrou que a reação foi completa. A mistura foi resfriada até 0 a 5°C, a 1:1 mistura de tetraidrofurano e água (18,6 mL, 1,32 vol) foi adicionado muito lentamente. A mistura foi adicionalmente finalizada com solução de hidróxido de sódio 20 % p/v (6,2 mL, 0,44 vol) e água (18,6 mL, 1,32 vol) e a suspensão branca resultante agitada vigorosamente por 30 minutos a 18-25°C. Os sais foram removidos por filtração e enxaguados com tetraidrofurano (3 x 150 mL). Os filtrados combinados foram evaporados até a secura a 40°C para render {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metanol (12,1 g, 94 %) na forma de um sólido branco.
Etapa 4:
[296] Clorocromato de piridínio (20,3 g, 0,09415 mol), 1,69 wt) foi carregado a uma suspensão agitada de celite (24 g, 2 wt) e {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metanol (12,03 g, 0,03766 mol) em diclorometano (120 mL, 10 vol) com agitação. A mistura foi agitada a 18-25°C por 3,5 horas depois de cujo tempo análise LC mostrou que a reação foi 70 % completa. Sulfato de magnésio (12 g, 1 wt) foi adicionado e a lama resultante filtrada através de uma almofada de óxido de alumínio (ativado, básico, Brockmann I, grau padrão, malha
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150) (481 g, 40 wt) eluindo com metanol/diclorometano 1%. Frações limpas foram combina-das e evaporadas até a secura a 40°C. O sólido marrom resultante foi agitado em éter tercbutilmetílico (120 mL, 10 vol). O resíduo não dissolvido foi removido por filtração e enxaguados com éter tercbutilmetílico (3 x 120 mL, 3x10 vol). Os filtrados combinados foram evaporados a 40°C para render 4-[4-(3pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (6,0 g, 50,2 %) na forma de um sólido ceroso bege. Alternativamente, 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído pode ser preparado como a seguir:
[297] A uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran4-carbonitrila (250 mg, 0,79 mmol) em tolueno anidro (2 mL) a -78°C foi adicionada gota-a-gota uma 1,5M solução de hidreto de diisobutil alumínio em tolueno (1,59 mL, 2,38 mmol, 3 equiv). A mistura da reação foi agitada por 2 horas a -78°C. Acetato de etila foi em seguida adicionado seguido por a solução saturada de tartrato de potássio de sódio e diclorometano. Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão para dar uma mistura 8:2 do aldeído desejado e nitrila de partida na forma de um óleo laranja.
Procedimento geral D:
o
Figure BRPI0510664B1_D0064
o
1. FUNR1 2, EtOH Tr(O'Pr)4, 3A MS
2. STAB
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111/339 [298] Uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4carbaldeído (700 mg, 2,205 mmol, 1 wt) e amina secundária(NR1R2) (4,21 mmol) em etanol absoluto (28 mL, 40 vol) foi agitada 18 até 25°C sob nitrogênio sob peneiras moleculares 3A ativadas (700 mg, 1 wt). Isopropóxido de titânio (IV) (3,25 mL, 11,025 mmol, 4,62 vol) foi adicionado gota-a-gota durante 2 minutos. A solução resultante foi agitada a 18 a 25°C sob nitrogênio por 20 a 24 horas, em cujo tempo a precipitação foi observada. Triacetoxiboroidrato de sódio (3,97 g, 0,0187 mol, 5,67 wt) foi em seguida adicionado em uma porção (Note: foi observada evolução de gás não exotérmica, porém suave) e a reação foi agitada por 1 a 8 horas até que análise LC mostrou que a reação tanto pode ser completa quanto estagnada a aldeído 1-10 % por área. A mistura da reação foi decantada a partir das peneiras e evaporada até a secura in vacuo a 40°C. Éter tercbutilmetílico (28 mL, 40 vol), solução de Rochelle 50 % p/v (28 mL, 40 vol) e solução aquosa de carbonato de potássio sat. (28 mL, 40 vol) foram adicionados e a mistura agitada vigorosamente por 1 a 2 horas até que duas camadas fossem visíveis (a camada orgânica foi clara, e a aquosa escura). As camadas foram separadas e a camada aquosa re-extraída com éter tercbutil-metílico (28 mL, 40 vol). Os extratos foram combinados, lavados com solução aquosa sat. de cloreto de sódio (28 mL, 40 vol), secos sob sulfato de magnésio (700 mg, 1 wt) e evaporados in vacuo a 40°C para render um óleo viscoso. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20 g, 28,6 wt) eluindo com DCM (95):MeOH(4):NH3(1) para remover aldeído não reagido, produto por álcool (tipicamente 1-10 % por área) e o amina secundário em excesso para render o produto puro na forma de um óleo viscoso contaminado por diclorometano após a evaporação. O óleo foi dissolvido em etanol (5 mL, 7,1 vol) e evaporado até a secura in vacuo a 40°C, em seguida em um forno a vácuo a 40°C por 12 a 24 horas para render o produto amina terciário requerido na forma de um óleo viscoso ou sólido ceroso.
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112/339
Exemplo 35:
(1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}piperidin-4-il)metanol
Figure BRPI0510664B1_D0065
[299] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (700 mg, 2,205 mmol, 1 wt), 4-piperidi-nametanol (485 mg, 4,21 mmol), etanol absoluto (28 mL, 40 vol), peneiras moleculares 3A ativadas (700 mg), isopro-póxido de titânio (IV) (3,25 mL, 11,03 mmol) e STAB (3,97 g, 18,7 mmol) reagiu de acordo com o procedimento geral D. O sólido ceroso isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 95:4:1 para dar o composto título na forma de um óleo incolor (820 mg, 72 %).
[300] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,39-2,26 (m, 4H), 2,15-1,03 (m, 18H).
Exemplo 36:
4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}piperidin-4-ol
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113/339 ο
Figure BRPI0510664B1_D0066
ΟΗ [301 ] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (420 mg, 1,30 mmol, 1 wt), 4-hidroxipi-peridina (268 mg, 2,60 mmol), etanol absoluto (17 mL, 40 vol), peneiras moleculares 3A ativadas (420 mg), isopro-póxido de titânio (IV) (1,94 mL, 4,62 vol) e STAB (2,34 g,11,1 mmol) reagiu de acordo com o procedimento geral D. O sólido ceroso isolado foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com acetonitrila/água/0,1 % TFA como um gradiente, para dar o composto título na forma de um sólido branco (380 mg, 73 %).
[302] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,59-3,47 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,35 (s, 2H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,13-1,96 (m, 6H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,72-1,59 (m, 3H), 1,47-1,29 (m, 3H).
Exemplo 37:
Amida do ácido 1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4ilmetil}-piperidina-4-carboxílico
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114/339 [303] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (500 mg, 1,58 mmol), isonipecotamida (434 mg, 3,03 mmol), etanol absoluto (20 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,31 mL, 7,88 mmol) e STAB (2,84 g, 13,6 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O produto bruto isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para dar o composto título na forma de um sólido incolor (400 mg, 59 %).
[304] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,45 (br s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,57-3,46 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,35 (s, 2H), 2,31 (brs, 1H), 2,14-1,72 (m, 14H), 1,67-1,51 (m, 4H).
Exemplo 38:
1-metil-4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}piperazina
Figure BRPI0510664B1_D0067
[305] Uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4carbaldeído (500 mg, 1,58 mmol, 1 wt), 1-metilpiperazina (300 mg, 2,99 mmol), etanol absoluto (20 mL, 40 vol), peneiras moleculares 3A ativadas (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,32 mL, 7,83 mmol) e STAB (1,43 g, 6,73 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O óleo isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica (20 g, 28,6 wt) eluindo com DCM (95):MeOH(4):NH3(1) para dar o composto título na forma de um óleo viscoso claro (360 mg, 56 %).
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115/339 [306] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,60-3,47 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,34-2,14 (m, 11H), 2,13-1,73 (m, 10H).
Exemplo 39:
1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}piperazina
Figure BRPI0510664B1_D0068
[307] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (350 mg, 1,103 mmol), éster terc-butilico do ácido 4-piperazina-1- carboxílico (372 mg, 1,98 mmol), etanol absoluto (40 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (350 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,62 mL, 5,48 mmol) e STAB (2,0 g, 9,74 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O produto bruto isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar um sólido branco (295 mg, 69 %). Isto foi ré-dissolvido em metanol (3,2 mL) e 1,4-dioxano (8 mL), HCI em dioxano (4M, 1,95 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada por toda a noite e concentrada in vacuo a 40°C. TBME (13 mL) e NaOH (2M aquosa) foram adicionados para atingir um pH de 12-14. A fase orgânica foi separada e seca sob MgSO4 e concentrada in vacuo a 35°C. O produto bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (94:4:2) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (100 mg, 23 %).
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 123/359
116/339 [308] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,34 (s, 2H), 2,17-1,48 (m, 15H).
Exemplo 40:
-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il propóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}pirrolidin-3-ol
Figure BRPI0510664B1_D0069
[309] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (350 mg, 1,103 mmol), 3-pirrolidinol (200 mg, 2,02 mmol), etanol absoluto (40 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (350 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,62 mL, 5,48 mmol) e STAB (2,0 g, 9,74 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O produto bruto isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco (390 mg, 91 %).
[310] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 3H), 3,81-3,68 (m, 3H), 3,55 (t, 2H), 2,67-2,48 (m, 9H), 2,28-1,61 (m, 15H).
Exemplo 41:
(R)-2-metoximetil-1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4ilmetilj-pirrolidina
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 124/359
117/339
Figure BRPI0510664B1_D0070
[311] 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (500 mg, 1,575 mmol), (R) -2-(metoxi-metil) pirrolidina (347 mg, 4,21 mmol), etanol absoluto (20 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,33 mL, 7,88 mmol) e STAB (2,84 g, 13,4 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O sólido ceroso isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NHs 95:14:1 para dar o composto título na forma de um óleo viscoso amarelo desbotado (390 mg, 59 %).
[312] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,18 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,85-3,69 (m, 2H), 3,59 (td, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,58-2,45 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,071,67 (m, 11H), 1,57-1,33 (m, 3H).
Exemplo 42:
(S)-2-metoximetil-1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]tetraidropiran-4ilmetiljpirrolidina
Figure BRPI0510664B1_D0071
Figure BRPI0510664B1_D0072
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118/339 [313] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (350 mg, 1,103 mmol), (s) -(+)-2-(meto-ximetil) pirrolidina (230 mg, 2,00 mmol), etanol absoluto (40 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (350 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,62 mL, 5,48 mmol) e STAB (2,0 g, 9,74 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O produto bruto isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco (330 mg, 72 %).
[314] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,18 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,84-3,70 (m, 2H), 3,59 (td, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,02 (dd,1 H), 2,94 (d, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,59-2,45 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,06-1,34 (m, 15H).
Exemplo 43:
1-(1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}piperidin-4il)pirrolidin-2-ona
Figure BRPI0510664B1_D0073
[315] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (400 mg, 1,260 mmol), cloridrato de 4-(N-2- pirrolidinona) piperidina (493 mg, 4,407 mmol), etanol absoluto (16 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (400 mg), isopropóxido de titânio (IV) (1,86 mL, 6,30 mmol) e STAB (2,27 g, 10,71 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O sólido ceroso isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 126/359
119/339 (95):MeOH(4):NH3(1) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (133 mg, 22 %).
[316] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,83-3,71 (m, 3H), 3,52 (dt, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (br s, 4H), 2,41-2,30 (m, 6H), 2,18 (dt, 2H), 2,12-1,36 (m, 16H).
Exemplo 44:
4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}-tiomorfolina
Figure BRPI0510664B1_D0074
[317] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (1,5 g, 4,726 mmol, 1 wt), tiomorfolina (930 mg, 9,027 mmol), etanol absoluto (60 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (1,5 g), isopropóxido de titânio (IV) (6,97 mL, 23,630 mmol) e STAB (8,51 g, 40,15 mmol) rea-giram de acordo com o procedimento geral D. O sólido ceroso isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM (95):MeOH(4):NH3(1) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (1,06 g, 55 %).
[318] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,75 (dt, 2H), 3,57-3,45 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,59-2,39 (m, 12H), 2,36 (s, 2H), 2,141,95 (m, 4H), 1,92-1,73 (m, 6H).
Exemplo 45:
1-óxido de 4-{ 4-[4-{3-pirrolidin -1-il propóxi)fenil]tetraidropiran-4ilmetiljtiomorfolinaPetição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 127/359
120/339
Figure BRPI0510664B1_D0075
[319] A uma solução de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-pro-póxi)-fenil]-tetraidro-piran4-ilmetil}-tiomorfolina (200 mg, 0,494 mmol) em TFA (0,67 mL) a 5 a 10°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de ácido trifluorperacético [solução 4M preparada pela adição de H2O2 27,5 % (0,94 mL) em TFA (1,56 mL)] e agitada a 5 a 10°C por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com DCM (5 mL) e NaOH (solução 5M, 4 mL) foi adicionado para atingir pH 14. A mistura foi extraída com DCM ((2 x 5 mL), os extratos combinados de DCM foram lavados com salmoura aquosa saturada (10 mL), secos sob MgSCM, filtrados e concentrados in vacuo. O óleo isolado amarelo foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM (95):MeOH(4):NH3(1) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (165 mg, 79 %).
[320] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,81-3,69 (m, 2H), 3,59-3,43 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,76-2,2,59 (m, 6H), 2,53 (brs, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,31-1,73 (m, 12H).
Exemplo 46:
1,1 -dióxido de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}tiomorfolina
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Figure BRPI0510664B1_D0076
[321] A uma solução de 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran4-ilmetil}-tiomorfolina (230 mg, 0,56 mmol) em TFA (0,77 mL) a 0 a 5°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de ácido trifluorperacético [solução 4M preparada pela adição de H2O2 27,5 % (0,94 mL) em TFA (1,56 mL)]. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada até 0 a 5°C, diluída com DCM (5 mL) e finalizada com NaOH (solução 5M, 5 mL) para atingir pH 14. A mistura foi extraída com DCM (4x5 mL), os extratos combinados de DCM foram secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O óleo isolado amarelo foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM (95):MeOH(4):NH3(1) para dar o composto título na forma de um óleo incolor (96,6 mg, 39 %).
[322] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,75 (dt, J = 11 e 4Hz, 2H), 3,57-3,45 (m, 2H), 2,89-2,79 (m, 4H), 2,73-2,65 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,53 (s, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 6H).
Exemplo 47:
Éster etílico do ácido 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi) fenil]tetraidropiran-4ilmetil}piperazina-1-carboxílico
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Figure BRPI0510664B1_D0077
[323] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (500 mg, 1,58 mmol), 1-carboxilato de etil piperazina (471 mg, 3,00 mmol), etanol absoluto (20 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (500 mg), isopropóxido de titânio (IV) (2,31 mL, 7,88 mmol) e STAB (2,84 g, 13,6 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O produto bruto isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco contendo 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-car-baldeído (350 mg) residual. O material foi dissolvido em DCM (14 mL) e PS-AMPS (carregamento 2,04 mmol-1 g, 23 mg) foi adicionado e agitado por 24 horas. A resina foi filtrada e a solução concentrada in vacuo a 30°C, o material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco (130 mg, 18 %).
[324] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,27 (br s, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (brs, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,21-1,73 (m, 14H), 1,21 (t, 3H).
Intermediário 28:
Cloridrato de amida do ácido piperazina-1-carboxílico [325] Éster terc-butílico do ácido 4-piperazina-1-carbo-xílico (1,0 g, 5,4 mmol), ácido acético (3 mL) e água (5 mL) foram misturados conjuntamente. Cianato de potássio (2,25 g, 27,7 mmol) foi adicionado em porções como uma solução em
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123/339 água (5 mL) e agitado por 4 horas, cujo tempo em que um sólido precipitou. 0 sólido foi filtrado, ré-dissolvido em DCM (20 mL), seco sob MgSCM, filtrado, a torta do filtro lavada com DCM (5 vol) e concentrada in vacuo para dar um sólido branco (0,38 g). O sólido branco (0,38 g) foi dissolvido em metanol (3,8 mL) e 1,4-dioxano (0,7 mL), HCI 4M em 1,4-dioxano (2,5 mL, 10 mmol) foram adicionados à reação e agitados por toda a noite. A reação foi concentrada in vacuo para dar o composto título (0,28 g, 31 % durante 2 etapas) na forma de um sólido branco.
Exemplo 48:
Amida do ácido 4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenilltetraidropiran-4ilmetil}piperazina-1 - carboxílico [326] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (317 mg,1 mmol), cloridrato de amida do ácido piperazina-1- carboxílico (273 mg, 1,65 mmol), etanol absoluto (12,7 mL), peneiras moleculares 3A ativadas (320 mg), EtsN (0,278 mL), isopropóxido de titânio (IV) (1,46 mL, 5,20 mmol) e STAB (1,8 g, 8,5 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O produto bruto isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco gelo (70 mg, 16 %).
[327] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,30 (br s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (brs, 4H), 2,40 (s, 2H), 2,19-1,73 (m, 14H).
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Exemplo 49:
1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}piperidina o
Figure BRPI0510664B1_D0078
[328] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (272 mg, 0,86 mmol), piperidina (0,161 mL, 1,63 mmol), etanol absoluto (11 mL), peneiras moleculares 4A ativadas, isopropóxido de titânio (IV) (1,205 mL, 4,28 mmol) e STAB (1,54 g, 7,28 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O sólido ceroso isolado foi purificado por cromatografia de coluna em silica eluindo com um gradiente of DCM:MeOH:NH3 (de 99:0:1 a 90: 9:1) para dar o composto título (97,4 mg, 25 %).
[329] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,21 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,77-3,72 (m, 2H), 3,54-3,48 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 2,131,87 (m, 10H), 1,79 (quint, 4H), 1,41-1,36 (m, 4H), 1,30-1,26 (m, 2H).
Exemplo 50:
4,4-diflúor-l -{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4-ilmetil} piperidina
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125/339 [330] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (260 mg, 0,82 mmol), cloridrato de 4,4- difluorpiperidina (323 mg, 2,05 mmol), etanol absoluto (11 mL), peneiras moleculares 4A ativadas, isopropóxido de titânio (IV) (1,209 mL, 4,09 mmol) e STAB (1,475 g, 6,96 mmol) reagiram de acordo com o procedimento geral D. O sólido ceroso isolado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Xterra eluindo com um gradiente de MeCN:H2O:Et3N (de 29,9:70:0,1 a 94,9: 5:0,1 em 13 minutos) para dar o composto título (26 mg, 6 %).
[331] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,21 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,77-3,73 (m, 2H), 3,53-3,47 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,39 (s, 2H), 2,302,24 (m, 6H), 2,13 (d, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 6H).
Exemplo 51: metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil}amina to)..
Figure BRPI0510664B1_D0079
Etapa 1:
[332] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (10,83 g, 34,05 mmol) e trietilamina (10,31 g, 102,16 mmol) em diclorometano seco a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de carbonato de di-terc-butila (9,65 g, 44,27 mmol) em diclorometano seco. A agitação continuou por mais uma hora a 0°C e em seguida por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi em seguida diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, seca sob Na2SO4 e concentrada sob
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126/339 baixa pressão para fornecer um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (EtOAc-MeOH-EtsN) para dar éster tercbutílico do ácido metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-piran-4ilmetil}carbâmico (9,80 g, 69 % de rendimento).
[333] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,37 (s, 9H); 1,75-1,88 (m, 6H); 1,96-2,07 (m, 4H); 2,48-2,55 (m, 4H); 2,61 (t, 2H); 3,28 (d, 2H); 3,51-3,59 (m, 2H); 3,76-3,80 (m, 2H); 4,01 (t, 2H); 4,15 (brm, 1H); 6,89 (d, 2H); 7,16 (d, 2H).
Etapa 2:
[334] A uma solução agitada de LiALhU (2,59 g, 68,18 mmol) em THF seco a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de éster terc-butílico do ácido metil-{4[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4-ilmetil}car-bâmico (9,50 g, 22,72 mmol). A mistura da reação foi em seguida levada até à temperatura ambiente e finalmente aquecida a refluxo por 3 horas. A mistura da reação foi finalizada com solução de NaOH aquosa e filtrada sob uma almofada pequena de celite, seca sob Na2SO4 e concentrada sob baixa pressão para fornecer o composto título (7,1 g, 94 % de rendimento).
[335] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,71-1,78 (m, 4H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,882,02 (m, 2H); 2,06-2,14 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,46-2,53 (m, 4H); 2,51-2,63 (m, 4H); 3,47-3,56 (m, 2H); 3,70-3,77 (m, 2H); 3,99 (t, 2H); 6,86 (d, 2H); 7,17 (d, 2H).
Exemplo 52:
Metil-(3-metilsulfanil-propil)-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4ilmetiljamina
Figure BRPI0510664B1_D0080
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127/339 [336] A uma solução de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran4-ilmetil}amina (200 mg, 0,629 mmol) em dicloroetano (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido acético (45 mg, 1,258 mmol), trietilamina (76 mg, 1,258 mmol) e 3-(metiltio)propanal mg, 1,04 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos e uma solução de NaHB(OAc)3 (236 mg, 1,15 mmol) em dicloroetano (5 mL) foi adicionada. Após agitação à temperatura ambiente por toda a noite, a mistura da reação foi filtrada por celite, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH:NH3 (94,9:5:0,1) para dar o composto título (29 mg, 7 %).
[337] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,19 (d, 2H), 6,86 H), 4,02 (t, 2H), 3,78-
3,73 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,11-2,00 (m, 7H), 1,91-1,86 (m, 5H), 1,85-1,82 (m, 4H), 1,56 (q, 2H).
Exemplo 53:
(3-metanossulfonil-propil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0081
[338] A uma solução de metil-(3-metilsulfanil-propil)-{4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilme-til}amina (170 mg, 0,404 mmol) em DCM (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C foi adicionado TFA (0,240 mL, 3,2 mmol) seguido por ácido meta-cloroperbenzóico (70 % puro, 199 mg, 0,808 mmol). A mistura da reação foi agitada por toda a noite permitindo que ela aquecesse até à temperatura ambiente. Ela foi finalizada com uma solução aquosa de Na2S2O3. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa de NaHCOs. A camada
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128/339 orgânica foi em seguida seca sob sódio sulfato, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH:NH3 (89,9: 10:0,1) para dar o composto título.
[339] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,03 (t, 2H),
3,78-3,73 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,69-2,73 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,47 (s, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 5H), 1,681,85 (m, 8H).
Exemplo 54:
lsopropil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0082
[340] A uma solução de {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (400 mg, 1,256 mmol) em dicloroetano (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados ácido acético (180,5 mg, 2,76 mmol), trietila-mina (306,4 mg, 2,76 mmol) e acetona (80,2 mg, 1,38 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e NaHB(OAC)3 (601 mg, 2,76 mmol) foi adicionado. Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi filtrada por celite, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH:NH3 (89:10:1) para dar o composto título na forma de um óleo (282 mg, 60 %).
[341] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,13 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,46 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,19 (s, 1H), 0,83 (d, 6H).
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129/339
Exemplo 55:
lsopropil-metil-{4-4-(3-pirrolidin-1-il propóxi)fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil} amina
Figure BRPI0510664B1_D0083
[342] À isopropil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidropiran-4-ilmetil}amina (258 mg, 0,71 mmol) foi adicionado formaldeído (solução 37 % p/p em H2O, 1 mL) e ácido fórmico (1,5 mL). A mistura resultante foi aquecida até 60°C por toda a noite. Após o resfriamento, H2O e acetato de etila foram adicionados. A camada aquosa foi separada, basificada com NaOH 30 % e extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de um óleo (170 mg, 65 %).
[343] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,19 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,79 (m, 4H), 0,84 (d, 6H).
Exemplo 56:
Ciclopentil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0084
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130/339 [344] A uma solução de {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (254 mg, 0,798 mmol) em dicloroetano (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados ácido acético (37 mg, 1,6 mmol), trietilamina (97 mg, 1,6 mmol) e ciclopentanona (10 mg, 1,19 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e NaHB(OAC)3 (204 mg, 1,6 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi filtrada por celite, concentrada in vacuo e purificada por cromato-grafia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH:NH3 (89:10:1) para dar o composto título (226 mg, 58 %).
[345] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 6,88 H), 4,03 (t, 2H), 3,78-
3,73 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 2,84 (q, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,65-2,68 (m, 6H), 2,032,12 (m, 4H), 1,84-1,94 (m, 6H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,07-1,16 (m, 2H).
Exemplo 57:
1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi}fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}pirrolidina [346] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (150 mg, 0,47 mmol) e 4-cloroetano de 1-bromo (54,2 L, 0,47 mmol) em acetonitrila anidra (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (65 mg, 0,47 mmol). A mistura foi aquecida até 60°C por toda a noite em seguida concentrada sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por
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131/339 cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH:NHs (94:5:1) para dar o composto título (40 mg, 23 % de rendimento).
[347] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,10-1,88 (m,6H), 1,56 (m, 4H).
Exemplo 58:
4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}-morfolina
Figure BRPI0510664B1_D0085
[348] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (207 mg, 0,65 mmol) e éter bis (2bromoetílico) L, 1,3 mmol) in acetonitrila anidra (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida até 60°C por toda a noite em seguida concentrada sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (97:3) com NH3 10 % para dar o composto título (90 mg, 23 % de rendimento).
[349] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,22 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,04 (m, 2H),
3,73 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 3 (m, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 10H), 1,88 (m, 2H).
Exemplo 59:
Metil-fenetil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4- ilmetil} amina
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132/339
Ο
Ο
Figure BRPI0510664B1_D0086
[350] Metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetra-idropiran-4-ilmetil}amina (150 mg, 0,45 mmol) foi tratado com (2-bromoetil) benzeno (100 mg, 0,54 mmol) e carbonato de potássio (187 mg, 1,35 mmol) em um tubo selado sob forno de microondas (Smith Personal Synthesieser) (55°C) por 80 minutos. A mistura da reação foi tomada em DCM (10 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi separada e lavada duas vezes com água e salmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4, filtrados, concentrados in vacuo e purificados por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (90:10) com NH3 10 % para dar o composto título na forma de um óleo incolor (41,4 mg, 20 %).
[351] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,23 (m, 7H), 6,87 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,51 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,78 (m, 4H).
Exemplo 60:
Metil-benzil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4-ilmetil} amina
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133/339 [352] Este exemplo foi preparado a partir de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil} amina similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 59.
[353] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,28-7,19 (m, 7H), 6,87 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,53-3,48 (t, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,54-2,50 (m, 6H), 2,10-2,07 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,78-1,76 (m, 4H).
Exemplo 61:
(2-metoxietil)-metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]tetraidropiran-4-ilmetil} amina
Figure BRPI0510664B1_D0087
[354] A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin -1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}amina (150 mg, 0,45 mmol) e éter 2bromoetilmetílico (43 L, 0,45 mmol) em acetonitrila anidra (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (62,4 mg, 0,45 mmol). A mistura foi aquecida até 60°C por toda a noite em seguida até 80°C por um dia e concentrada sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (95:5) com NH3 10 % para dar o composto título na forma de um óleo (69 mg, 18 % de rendimento).
[355] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,78-3,48 (m, 4H), 3,29 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (s, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 4H).
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134/339
Exemplo 62:
Metil-pirimidin-2-il-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil} amina
Figure BRPI0510664B1_D0088
[356] A uma solução de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidropiran4-ilmetil}amina (150 mg, 0,45 mmol) e 2-cloropirimidina (52 mg, 0,45 mmol) em acetonitrila anidra (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol). A mistura foi aquecida até 60°C por toda a noite em seguida novamente lavada por 2 dias, filtrada e concentrada sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (97:3) com NH3 10 % para dar o composto título (40 mg, 22 % de rendimento).
[357] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 8,24 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,42 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 2,59 (m, 9H), 2,01 (m, 8H), 1,79 (s, 3H).
Exemplo 63:
N-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}metanossulfonamida
Figure BRPI0510664B1_D0089
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135/339 [358] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,628 mmol) e trietilamina (106 L, 0,754 mmol) em diclorome-tano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto de mesila (58 L, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs e água em seguida seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar o composto título (140 mg, 56 %).
[359] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,19 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,24 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 4H).
Exemplo 64:
C-fenil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetra-hidropiran-4-ilmetil}metanossulfonamida
Figure BRPI0510664B1_D0090
[360] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,628 mmol) e trietilamina (106
L, 0,754 mmol) em diclorome-tano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto de a-toluenossulfonila (143 mg, 0,754
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136/339 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar o composto título (207 mg, 69 %).
[361] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,27-7,22 (Μ, 3H), 7,16-7,14 (Μ, 2H), 7,07 (D, 2H), 6,83 (D, 2H), 4,05 (S, 2H), 3,95 (T, 2H), 3,68-3,63 (Μ, 2H), 3,55 (T,1H), 3,49-3,44 (Μ, 2H), 3,01 (D, 2H), 2,57 (T, 2H), 2,47 (S, 4H), 2,02-1,93 (Μ, 4H), 1,781,72 (Μ, 6H).
Exemplo 65:
3-ciano-N-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}- benzenossulfonam ida
Figure BRPI0510664B1_D0091
[362] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (100 mg, 0,314 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,63 mmol) em diclorome-tano anidro (3 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C foi adicionado cloreto de 3-cianobenzenossulfonila (100 mg, 0,47 mmol). A mistura da reação foi agitada por 2 horas permitindo que ela aquecesse até à temperatura ambiente. Ela foi em seguida diluída com diclorometano e finalizada com água. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia de
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137/339 coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (95:5 a 90:10) para dar o composto título.
[363] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,97 (s, 1H), 7,93-7,91 (d, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,11- 7,09 (d, 2H), 6,89-6,86 (d, 2H), 4,06-4,03 (m, 3H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,08 (br s,2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 3,08 (br s, 4H), 2,08-2,01 (m, 4H), 1,85-1,82 (m, 6H).
Exemplo 66:
2-flúor-N-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4- ilmetiljbenzenossulfonamida
Figure BRPI0510664B1_D0092
[364] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (100 mg, 0,314 mmol) e trietilamina (0,1 mL, 0,63 mmol) em diclorome-tano anidro (3 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C foi adicionado cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila (91 mg, 0,47 mmol). A mistura da reação foi agitada por 2 horas permitindo que ela aquecesse até à temperatura ambiente. Ela foi em seguida diluída com diclorometano e finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar o composto título (120 mg, 80 %).
[365] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,86-7,82 (t, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,287,24 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 3H), 6,90-6,88 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,05-4,02 (t, 2H),
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3,73-3,70 (m, 2H), 3,56-3,51 (t, 2H), 3,10-3,08 (d, 2H), 2,66-2,62 (t, 2H), 2,54 (m,
4H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,85-1,8 (m, 6H).
Exemplo 67:
N-metil-N -{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil)metanossulfonamida
Figure BRPI0510664B1_D0093
[366] A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin -1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}amina (200 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (102 pl_, 0,72 mmol) em diclorome-tano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto de mesila (56 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada, lavada com água em seguida seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar o composto título (175 mg, 71 %).
[367] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,22 (d, 2H), 6,92-6,90 (d, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,83-3,78 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,19-2,15 (m, 5H), 2,05-1,91 (m, 4H), 1,81-1,78 (m, 4H).
Exemplo 68:
N’-{[4-(4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenila)tetraidro-2H-piran-4-il]metil)-N,Ndimetilsulfamida
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Figure BRPI0510664B1_D0094
[368] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,628 mmol) e trietilamina (106 μΙ_, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto dimetilsulfa-moíla (81 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com água em seguida seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob baixa pressão para dar o composto título (207 mg, 77 %).
[369] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,19 (D, 2H), 6,93-6,91 (D, 2H), 4,05 (T,
2H), 3,78-3,76 (Μ, 2H), 3,59-3,54 (Μ, 2H), 3,17-3,15 (D, 2H), 2,76-2,70 (Μ, 12H),
2,15-2,06 (Μ, 4H), 1,90-1,87 (Μ, 6H).
Exemplo 69:
N-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}-acetamida
Figure BRPI0510664B1_D0095
Figure BRPI0510664B1_D0096
Figure BRPI0510664B1_D0097
O [370] A uma solução agitada de {4-(4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,628 mmol) e trietilamina (106 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi
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140/339 adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto de acetila (54 μΙ_, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs e água em seguida secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob baixa pressão para dar o composto título (102 mg, 45 %).
[371] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,18 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,46 (d, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,80 (m,8H).
Exemplo 70:
N-metil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}acetamida
Figure BRPI0510664B1_D0098
[372] A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin -1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}amina (200 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (102 pL, 0,72 mmol) em dicloro-metano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução de cloreto de acetila (52 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com água em seguida seca sob sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob baixa pressão e purificada por cromatografia de coluna em silica
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141/339 gel eluindo com DCM:MeOH (95:5 a 90:10) para dar o composto título (86 mg, 36 %).
[373] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ mostra rotômeros 7,19-7,13 (2d, 2H), 6,916,88 (d, 2H), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 4H), 2,67-2,65 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 4H), 2,32-1,96 (diversos multipletes, 12H).
Exemplo 71:
2-fenil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}- acetamida
Figure BRPI0510664B1_D0099
[374] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (93 μΙ_, 0,66 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C foi adicio-nada gota-a-gota uma solução de cloreto de fenilacetila (93 pL, 0,66 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por 3 horas a 0°C, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com água em seguida seca sob sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob baixa pressão e purifi-cado por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (98:2) para dar o composto título (34 mg, 12 %).
[375] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,32-7,31 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,896,87 (d, 2H), 6,76-6,74 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,37-3,35 (d, 2H), 2,62 (m, 6H), 2,08-2,06 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 6H), 1,76-1,74 (m, 2H).
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Exemplo 72:
1,1 -dimetil-3-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil)uréia
Figure BRPI0510664B1_D0100
[376] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (106 μΙ_, 0,754 mmol) em diclorome-tano anidro (9 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução de dimetilcarbamoilclo-reto (69 pL, 0,754 mmol) em diclorometano anidro (1 mL). Após agitação por 3 horas a 0°C, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada e lavada com água em seguida seca sob sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob baixa pressão e purificada por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (95:5 a 90:10) para dar o composto título (80 mg, 32 %).
[377] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,13 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,84 (t, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,02-1,95 (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 6H).
Exemplo 73:
1,1,3-trimetil-3-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}uréia
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Figure BRPI0510664B1_D0101
[378] A uma solução agitada de metil-{4-[4-(3-pirrolidin -1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}amina (200 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (102 pl_, 0,72 mmol) em dicloro-metano anidro (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução de dimetilcarbamoilclo-reto (67 pL, 0,72 mmol) em diclorometano anidro (2 mL). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs e água em seguida seca sob sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob baixa pressão e purificada por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com DCM:MeOH (95:5) seguido por DCM:MeOH:NH3 (90: 5:5) para dar o composto título (84 mg, 39 %).
[379] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,19 (d, 2H), 6,90-6,88 (d, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 4H), 1,86-1,81 (m, 6H).
Exemplo 74:
{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil}-uréia
Figure BRPI0510664B1_D0102
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144/339 [380] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,63 mmol) e ácido acético (108 L, 1,89 mmol) em água (12 mL) foi adicionado em porções cianato de potássio (153 mg, 1,89 mmol). Após agitação por toda a noite, a mistura da reação foi finalizada com uma solução aquosa de NaOH 0,1 N. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combina-dos foram secos sob sulfato de magnésio, filtrados, concentrados sob baixa pressão e purificados por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com DCM:MeOH (95:5) seguido por DCM:MeOH (90:10) e DCM:MeOH:NH3 (90:5:5) para dar o composto título (25 mg, 11 %).
[381] RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 7,18 (d, 2H), 6,92-6,90 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,17 (t, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,36-3,35 (d, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,07-1,97 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 6H).
Intermediário 29:
4-aminometil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-cicloexanol
Etapa 1:
[382] Um vaso de reação de três gargalos foi carregado com [4-(3-pirrolidin1-ilpropóxi)fenil]acetonitrila (7 g, 28,6 mmol), hidróxido de benziltrimetilamônio (40 % em metanol, 1,3 mL) em acetonitrila (185 mL). A solução foi aquecida a refluxo e acrilato de metila (25 mL, 286 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois do refluxo por 5 horas, a mistura foi concentrada até a metade, éter dietílico foi adicionado e os orgânicos foram lavados com HCl 1 N e salmoura, secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-heptanodióico (8,8 g, 74 %).
Etapa 2:
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145/339 [383] A uma solução de éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)-fenil]-heptanodióico (8,8 g, 21,1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (176 mL) foi carregado porções de NaH (dispersão 60 %, 2,55 g, 63,4 mmol). A mistura da reação foi aquecida a refluxo. Depois de 4,5 horas, 3/4 do solvente foi evaporado e a mistura resfriada até 20°C com um banho de gelo e finalizada com água (100 mL), HCl 1 N (100 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (100 mL). Após basificação com NaOH as fases aquosas foram extraídas com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer éster metílico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)-fenil]-cicloexano-carboxílico (6,6 g , 81 %) na forma de um óleo.
Etapa 3:
[384] A uma solução de éster metílico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-cicloexano car-boxílico (6,6 g, 17 mmol) e dimetilsulfóxido (128 mL) foi adicionado água (8,0 mL) e cloreto de sódio (6,4 g, 109 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 142-146°C. Após 5 horas, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (120 mL), lavado com água (100 mL), e salmoura, seco sob Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 70 g, eluente: gradiente de DCM/MeOH 95/5 a 90/10) fornecendo 4-oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-cicloexanocarbo-nitrila na forma de um óleo cristalizante (2,2 g 45,5 %). Após a cristalização em éter, 0,2 g da amostra analítica foi obtida.
Etapa 4:
[385] A uma suspensão agitada de LiALH4 (0,59 g, 15 mmol, 10 eq) em éter dietílico (8 mL) foi adicionada gota-a-gota à temperatura ambiente uma solução de 4oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (0,5 g, 1,5 mmol) em éter dietílico (25 mL). A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada até 0°C e, sucessivamente, uma solução de água,
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146/339 hidróxido de sódio (15 % p/v, 0,68 mL) e novamente água foram cuidadosamente adicionados gota-a-gota. Após ser agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada por terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (silica gel 10 g, DCM/ MeOH (10 %NH3) para fornecer o composto título (0,27 g, 54 %) na forma de um óleo.
Exemplo 75:
4-dimetilaminometil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)fenill-cicloexanol
Figure BRPI0510664B1_D0103
Figure BRPI0510664B1_D0104
[386] À 4-aminometil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-cicloexanol (0,26 g, 0,78 mmol) foi adicionado 0,8 mL de formaldeído (37 % p/p solução em H2O). 1 mL de ácido fórmico foi adicionado e a mistura foi aquecida até cerca de 100°C por 20 minutos. Após o resfriamento, água foi adicionada e a mistura extraída com éter. NaOH foi adicionado na fase aquosa e a mistura extraída 3 vezes com éter. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer 0,23 g de óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (silica gel 25 g, DCM/ MeOH (NH3 10 %) para fornecer 0,18 g do produto. Após trituração com hexanos 10 mL (0,13 g, 46,4 %) do composto título foram obtidos.
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147/339 [387] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 4. (t, 2H), 3,8 (bs, 1H), 2,62 (t, 2H), 2,56-2,49 (m, 4H), 2,39 (s, 2H), 2,08-1,92 (m, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,85-1,74 (m, 6H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,62-1,52 (m, 2H).
Procedimento geral E:
HO
RO [388] Fenol de partida (3,69 mmol), cloreto (5,90 mmol), DMF (15 mL) e K2CO3 (14,83 mmol) foram aguecidos até 130°C até gue a reação se completasse (1 a 2 horas). Resfriada até à temperatura ambiente, água (30 mL) foi adicionada, extraída com EtOAc (3x9 mL) e os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com NaOH (2M, 2 x 25 mL). Os orgânicos foram secos sob MgSÜ4, filtrados e concentrados in vacuo a 35°C. Purificação do material bruto por cromatografia em silica, eluente (MeOH 10 % em DCM) forneceu os compostos títulos.
Exemplo 76:
4-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
CN
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148/339 [389] 4-(3-hidróxi-fenil)-tetraidro-2H-piran-4-carboni-trila (1,03 g, 5,10 mmol), 1 -(3-cloro-propil)-pirrolidina (600 mg, 4,08 mmol), DMF (6,8 mL) e K2CO3 (2,82 g, 20,4 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2 M (3 x 50 mL), salmoura (3 x 50 mL), seca sob MgSCM, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. A mistura bruta foi enlameada em TBME:heptano (1:20, 10 mL). O sólido foi filtrado, lavado com heptano (10 mL) e seco no filtro por 2 horas para dar o composto título (0,4 g, 31 %).
[390] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,32 (t, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,90 (td, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,57-2,49 (m, 4H), 2,18-1,97 (m, 6H), 1,84-1,75 (m, 4H).
Exemplo 77:
4-{4-[3-(2l5-dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0105
[391 ] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (318 mg, 1,56 mmol), 1 -(3-cloro-pro-pil)-2,5-trans-dimetil-pirrolidina (250 mg, 1,42 mmol), DMF (5 mL) e K2CO3 (785 mg, 5,70 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. O bruto foi dissolvido em acetato de etila (20 mL), lavado com salmoura (2x10 mL), seco sob MgSCM, filtrado e concentrado in vacuo para dar o composto título (200 mg, 56 %) na forma de um sólido marrom claro .
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149/339 [392] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,13-3,97 (m, 4H), 3,89 (td, 2H), 3,14-2,98 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,16-1,88 (m, 8H), 1,46-1,30 (m, 2H), 0,97 (d, 6H).
Exemplo 78:
4-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)-propóxi]-fenil}tetra -hidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0106
[393] 4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (315 mg, 1,55m mol), 1-(3-cloro-propil) -2-metil-pirrolidina (400 mg, 2,48 mmol), DMF (6 mL) e K2CO3 (833 mg, 6,03 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2) forneceu o composto título (450 mg, 88 %) na forma de um óleo laranja.
[394] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,89 (td, 2H), 2,35-1,62 (m, 14H), 1,42 (m,1 H), 1,09 (d, 3H).
Exemplo 79:
4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0107
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150/339 [395] 4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (750 mg, 3,69 mmol), 4-(3-cloro- propil)-tiomorfolina (1,06 g, 5,91 mmol), DMF (15 mL) e K2CO3 (2,05 g, 14,83 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (96:3:1) forneceu o composto título (365 mg, 29 %) na forma de um sólido branco gelo.
[396] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,12-4,04 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 2,77-2,64 (m, 8H), 2,54 (t, 2H), 2,16-1,99 (m, 4H), 1,95 (p, 2H).
Exemplo 80:
4-{4-[3-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-propóxi]-fenil}-tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0108
[397] Tetraidrato de perborato de sódio (221 mg, 1,43 mmol) e ácido acético glacial (5 mL) foram aquecidos a 50 a 60°C e 4-[4-(3-tiomorfolin-4ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila (500 mg, 1,43 mmol) foi adicionado em uma porção e o aquecimento foi mantido por 3 horas. A mistura da reação foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi adicionado à água gelada (15 mL) e extraído com EtOAc (3x5 mL), que foi descartado. A fase aquosa foi basificada ao pH 8-9 com hidróxido de sódio 2M e extraída com DCM (3 x 25 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. O material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com DCM:MeOH:NHs (97:2:1 a 92:6:2) para fornecer o composto título (300 mg, 58 %) na forma de um sólido branco.
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151/339 [398] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,11-4,05 (m,
2H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,94-2,67 (m, 6H), 2,63 (t, 2H), 2,16-1,92 (m, 6H).
Exemplo 81:
4-{4-[3-(1l1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-il)propóxi]-fenil}tetraidro-piran-4 carbonitrila [399] A uma solução de 4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4carbonitrila (500 mg, 1,44 mmol) em TFA (1,65 mL) a 0 a 5°C foi adicionado gota-agota uma solução de ácido trifluorperacético (4M em TFA, 0,72 mL). A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Uma porção adicional de ácido trifluorperacético (4M em TFA, 0,097 mL) [solução 4M preparada pela adição de 27,5 % H2O2 (0,94 mL) a TFA (1,56 mL)] foi adicionada à reação e agitada por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada até 0 a 5°C, diluída com DCM (20 mL) e finalizada com NaOH (solução 5M, 12 mL) para atingir o pH 10. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), os extratos combinados de DCM foram secos sob MgSCM, filtrados e concentrados in vacuo. O óleo isolado amarelo foi purificado por cromatografia de coluna em alumina básica eluindo com DCM (95):MeOH(4):NH3(1) para dar o composto título na forma de um sólido branco gelo (230 mg, 42 %).
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152/339 [400] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,39 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,11-2,96 (m, 8H), 2,71 (t, 2H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,96 (p, 2H).
Exemplo 82:
4-{4-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propóxi]fenil}tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0109
[401 ] 4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (533 mg, 2,62 mmol), 1-(3-cloro-propil) -piperidin-4-ol (750 mg, 4,22 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,44 g, 10,42 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com 0 procedimento geral E. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2) forneceu o composto título (550 mg, 61 %) na forma de um sólido branco gelo.
[402] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,231,84 (m, 10H), 1,68-1,49 (m, 3H).
Exemplo 83:
4-(4-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il] propóxi}fenil)-tetraidro-piran-4carbonitrila
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153/339
HO
Figure BRPI0510664B1_D0110
[403] 4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (185 mg, 0,91 mmol), 2-[1-(3- cloro-propil) -piperidin-4-il]-etanol (300 mg, 1,46 mmol), DMF (4 mL) e K2CO3 (497 mg,3,60 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com 0 procedimento geral E. Purificação por cromato-grafia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (92:6:2) forneceu o composto título (220 mg, 65 %) na forma de um sólido rosa desbotado.
[404] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,11-4,04 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,15-1,88 (m, 8H), 1,77-1,57 (m, 3H), 1,57-1,38 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H).
Exemplo 84:
Am ida do ácido 1-{3-[4-(4-ciano-tetraidro-piran-4-il)-fenóxi]-propil}-piperidina4-carboxílico
Figure BRPI0510664B1_D0111
[405] -[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (200 mg, 0,98 mmol), amida do ácido 1-(3-cloro- propil) -piperidina-4- carboxílico (200 mg, 0,98 mmol), DMF (4 mL) e K2CO3 (550 mg, 3,98 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. A mistura da reação foi vertida em água (30
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 161/359
154/339 mL), o precipitado resultante foi filtrado e redissolvido em DCM (20 mL). A solução de DCM foi lavada com solução de NaOH (2M, 2x5 mL) e água (5 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C, deslocando residual DCM com EtOH para fornecer o composto título (210 mg, 58 %) na forma de um sólido branco gelo.
[406] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,45 (br s, 1H), 5,35 (brs, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,22-1,84 (m, 11H), 1,81-1,67 (m, 2H).
Exemplo 85:
Éster etílico do ácido 4-{3-[4-(4-cianotetraidropiran-4-il)-fenóxi]propil}piperazina-1 -carboxílico
Figure BRPI0510664B1_D0112
[407] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (500 mg, 2,46 mmol), éster etílico do ácido 4-(3-cloro-propil)-piperazina-1-carboxílico(570 mg, 2,43 mmol), DMF (10 mL) e K2CO3 (1,36 g, 9,84 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com 2M NaOH (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. O produto bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com DCM:MeOH:NH3 (97:2:1) para fornecer o composto título (280 mg, 28 %) na forma de um sólido branco gelo.
[408] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,55-3,42 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,472,36 (m, 4H), 2,15-1,92 (m, 6H), 1,26 (t, 3H).
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155/339
Intermediário 30:
éster terc-butílico do ácido 4-(3-cloro-propil)piperazina-1 -carboxílico [409] Éster terc-butílico do ácido 4-piperazina-1- car-boxílico (4,0 g, 21,5 mmol), acetona (80 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (5,16 mL, 1,2 eq.) e 1-bromo-
3-cloropropano (10,15 g, 64,5 mmol, 3 eq.) reagiram conjunta-mente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (2,78 g, 66 %) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 86:
Éster terc-butílico do ácido 4-{3-[4-(4-ciano-tetraidro-piran-4-il)-fenóxi]propil}-piperazina-1-carboxílico
Figure BRPI0510664B1_D0113
[410] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (200 mg, 0,99 mmol), éster terc-butílico do ácido 4-(3-cloro- propil)-piperazina-1carboxílico (203 mg, 0,76 mmol), DMF (4 mL) e K2CO3 (553 g, 4,00 mmol) foram aquecidos até 70°C e desenvolvidos de acordo com o procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com 2M NaOH (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C para fornecer o composto título (272 mg, 64 %) na forma de um sólido branco gelo.
[411] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,11-4,04 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,50-3,37 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,45-2,34 (m, 4H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,97 (p, 2H), 1,46 (s, 9H).
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156/339
Exemplo 87:
4-[4-(3-piperazin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro- piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0114
[412] Éster terc-butílico do ácido 4-{3-[4-(4-ciano-tetraidro-piran-4-il)-fenóxi]propil}-piperazina-1-carboxí-lico (500 mg, 1,16 mmol), MeOH (5 mL), 1,4-dioxano (Iml) e HCI em dioxano (4M, 1,8 mL) foram agitados à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada in vacuo a 40°C, e diluída com TBME (5 mL). NaOH aquoso (solução 2M) foi adicionado para atingir um pH de 14 e a mistura separada e extraída com TBME (2x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer composto título na forma de um óleo amarelo (275 mg, 72 %).
[413] RMN 1H (400MHz, CDCb) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 2,90 (t, 4H), 2,51 (t, 2H), 2,44 (br s, 4H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,74 (br s, 1H).
Exemplo 88:
4-(4-{3-[ 4-(2-aminopropionil)piperazin-1 -il] propóxi}fenil)tetraidropiran-4carbonitrila
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Figure BRPI0510664B1_D0115
[414] 4-[4-(3-piperazin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidropiran -4-carbonitrila (265 mg, 0,81 mmol), DCM (10,6 mL), HOBT (120 mg, 0,89 mmol), FMoc (L)-anilina (277 mg, 0,89 mmol) e EDCI.HCI (171 mg, 0,89 mmol) foram agitados à temperatura ambiente por toda a noite. Água (10 mL) foi adicionada e agitada por uma hora, a mistura foi filtrada e a fase orgânica separada e lavada com água (10 mL), a fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. O resíduo foi dissolvido em DCM (9 mL) e piperidina (86 mg, 10 mmol) foi adicionada, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, à mistura da reação, água (5 mL) foi adicionada e a fase orgânica separada, seca sob MgSCM, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. O material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com MeOH 2 % em DCM para fornecer composto título (136 mg, 42 %).
[415] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,77 (q, 1H), 3,65 (br s, 2H), 3,49 (br s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (br s, 4H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,58 (br s, 2H), 1,25 (d, 3H).
Intermediário 31:
2-[(3-cloro-propil)-metil-amino]-etanol [416] 2-(metilamino)-etanol(1,0 g, 13,3 mmol), acetona (20 mL, 20 vol), solução de NaOH 5M (3,19 mL, 1,2 eq.) e 1-bromo-3-cloropropano (6,28 g, 39,9 mmol, 3 eq.) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral A para dar o composto título (1,14 g, 55 %) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 89:
4-(4-{3-[(2-hidroxietil)metilamino]propóxi}-feniltetraidropiran-4-carbonitrila
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158/339
Figure BRPI0510664B1_D0116
[417] 4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (800 mg, 3,94 mmol), 2-[(3-cloro- propil) -metil-amino]-etanol (595 mg, 3,94 mmol), DMF (8 mL) e K2CO3 (2,18 g, 15,76 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com 0 procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com 2M NaOH (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C para fornecer o composto título (550 mg, 44 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
[418] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,88 (dt, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,37 (br s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15-1,91 (m, 6H)
Exemplo 90:
4-[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0117
[419] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (570 mg, 2,82 mmol), 1-(2-cloro- etil) -pirrolidina (300 mg, 2,25 mmol), DMF (5,7 mL) e K2CO3 (1,56 g, 1,13 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2 M (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL),
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 166/359
159/339 seca sob MgSCM, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C. 0 material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com MeOH 5 % em DCM e gradiente a MeOH 10 % em DCM para fornecer o composto título (400 mg, 47 %) na forma de um sólido branco gelo.
[420] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,38 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,89 (td, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,64 (brs, 4H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,881,76 (m, 4H).
Exemplo 91:
4-[4-(2-metil-3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0118
[421] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (790 mg, 3,87 mmol), 1(3-cloro-2-metil-propil)-pirrolidina (500 mg, 3,10 mmol), DMF (5 mL) e K2CO3 (2,14 g, 15,50 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2 M (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C para fornecer o composto título (979 mg, 96 %) na forma de um sólido amarelo.
[422] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 4,02 (dd, 1H), 3,89 (td, 2H), 3,77 (dd, 1H), 2,60-2,42 (m, 5H), 2,32 (dd, 1H), 2,22-1,99 (m, 5H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,07 (d, 3H).
Intermediário 32:
Cloridrato de 1-(3-cloro-1-metil-propil)-pirrolidina
Etapa 1:
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 167/359
160/339 [423] Pirrolidina (28,15 g, 0,4 mol), tolueno (200 mL), p-TsOH catalítico (200 mg) e acetoacetato de etila (20 g, 0,15 mol) foram refluxados juntamente com um aparelho Dean-Stark sob N2 por 3 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. NaBH4 (3,1 g, 82 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e resfriado até 0-5°C. Uma porção da reação bruta anterior (5 g, 27 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionada à mistura da reação e agitada por 72 horas. A reação foi finalizada com uma solução aquosa de NaOH (1 % p/p, 50 mL) e concentrada in vacuo. O aquoso foi extraído com TBME (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com TBME e concentrados in vacuo para dar uma mistura de o composto título, éster etílico do ácido 3-pirrolidin-1-il-butanóico e TBME residual (3,5 g). A mistura (3,5 g) em THF (20 mL) foi adicionada a uma solução de LiALH4 (1M em THF, 33,5 mL, 33,5 mmol) a 0-5°C sob N2. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi finalizada com uma solução aquosa de NaOH (1 % p/p, 50 mL) a 0- 5°C, filtrada e lavada com THF (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos sob MgSO4, filtrados, lavados com THF e concentrados in vacuo para dar 3-pirrolidin-1-il-butan-1-ol na forma de um óleo amarelo (2 g, 73 %).
Etapa 2:
[424] 3-pirrolidin-1-il-butan-1-ol(1,0 g, 7 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL). A reação foi resfriada a 0- 5°C e cloreto de tionila (1,65 g, 14 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A reação foi concentrada in vacuo e azeotropada com DCM (20 mL) para dar o composto título (1,4 g, 100 %) na forma de um óleo marrom.
Exemplo 92:
4-[4-(3-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 168/359
161/339
Figure BRPI0510664B1_D0119
[425] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (1,0 g, 4,9 mmol), 1-(3cloro-1-metil-propil)- pirrolidina (780 mg, 3,90 mmol), DMF (20 mL) e K2CO3 (2,71 g, 19,60 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2 M (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL), seca sob MgSCL, filtrada e concentrada in vacuo a 35°C e purificada por HPLC prepara-tiva, eluindo com acetonitrila/água/0,1 % TFA como um gradiente, para fornecer o composto título (120 mg, 9 %) na forma de um óleo amarelo.
[426] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,15-3,98 (m, 4H), 3,89 (td, 2H), 2,75-2,51 (m, 5H), 2,22-1,74 (m, 10H), 1,17 (d, 3H).
Exemplo 93:
4-{4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxilfenil}tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0120
[427] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (1,0 g, 4,9 mmol), 2-(2cloro-etil)-1-metil- pirrolidina (722 mg, 3,90 mmol), DMF (20 mL) e K2CO3 (2,71 g, 19,60 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. A fase orgânica foi lavada com NaOH 2 M (3 x 20 mL), água (2 x 20 mL), seca sob MgSO4,
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162/339 filtrada e concentrada in vacuo a 35°C e purificado por TLC prep, eluindo com DCM:MeOH:NH3 (95:5:3), para fornecer o composto título (180 mg,15 %) na forma de um óleo amarelo.
[428] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,12-4,03 (m, 4H), 3,89 (td, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,29-1,94 (m, 8H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H).
Exemplo 94:
4-[4-(1-isopropilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0121
[429] (4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (459 mg, 2,26 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente sob N2. A reação foi agitada por 1 hora e uma solução de éster do ácido 1 -isopropil-piperidin-4-il metanossulfônico (400 mg, 1,81 mmol) em DMF (1,3 mL) foi lentamente adicionada. A reação foi aquecida até 75°C e agitada por 6 horas. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e diluída com TBME (20 mL), água (10 mL) e solução de NaOH 5M (10 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH 2,5M (2 x 20 mL), salmoura (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. A reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna sucessiva, eluindo com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (116 mg, 19 %).
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163/339 [430] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,89 (td, 2H), 2,84-2,68 (m, 3H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,15-1,96 (m, 6H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,06 (d, 6H).
Exemplo 95:
4-[4-(1-ciclopentilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0122
[431] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (459 mg, 2,26 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado a uma solução de NaH (100 mg, 2,5 mmol) em DMF (2 mL) à temperatura ambiente sob N2. A reação foi agitada por 1 hora e uma solução de éster do ácido 1 -ciclopentil-piperidin-4-il metanossulfônico (447 mg, 1,81 mmol) em DMF (1,3 mL) foi lentamente adicionada. A reação foi aquecida até 75°C e agitada por 6 horas. A reação foi resfriada naturalmente até à temperatura ambiente e diluída com TBME (20 mL), água (10 mL) e solução de NaOH 5M (10 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH 2,5M (2 x 20 mL), salmoura (2 x 20 mL), seca sob MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. A reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna sucessiva, eluindo com DCM:MeOH:NH3 (98:1:1) para dar o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (81 mg, 13 %).
[432] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,89 (td, 2H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,67-2,25 (m, 2H), 2,15-1,99 (m, 7H), 1,95-1,81 (m, 4H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,62-1,39 (m, 4H).
Intermediários 33 e 34:
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4-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-carbonitrila e 4-[4-(3-bromopropóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-carbonitrila [433] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (3,4 g, 16,73 mmol) foi tomado em DMF (75 mL) e em seguida CS2CO3 (4,84 g, 25,095 mmol) foi adicionado seguido por adição gota-a-gota de 1-bomo-3-cloroproprano (2,45 mL) a 60°C. O aquecimento continuou a 60°C por toda a noite. Primeiramente, a mistura da reação foi concentrada e finalizada por adição de água e extraída com acetato de etila. O composto foi purificado por cromatografia coluna (acetato de etila-hexano 0-14 %,). Rendimento: 3,3 g (70 % de uma mistura de cloro e bromo composto 10:3).
Procedimento geral F:
Figure BRPI0510664B1_D0123
[434] Uma mistura de haleto (0,7 mmol), CS2CO3 (0,350 g, 1,07 mmol), iodeto de potássio (0,180 g, 1,07 mmol) e aminas (NR7R8) (1,07 mmol) em DMF (7 mL) foi aquecida até 70°C por toda a noite. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. Purifi-cação do material bruto foi realizada com cromatografia flash (20 g silica gel, DCM/ MeOH gradiente).
Exemplo 96:
4-[4-(3-morfolino-4-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
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Figure BRPI0510664B1_D0124
[435] 0 composto foi obtido de acordo com o procedimento geral F, usando morfolina como amina. O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/HCI 2M em diclorometano e cristalização em éter.
[436] Rendimento = 34 % [437] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 1,95-2,12 (m, 4H); 2,16-2,25 (m, 2H); 3,01-3,12 (m, 2H); 3,19-3,27 (m, 2H); 3,40-3,48 (m, 2H); 3,60-3,69 (t, 2H); 3,80-3,89 (m, 2H); 3,91-4,03 (m, 4H); 4,08-4,13 (m, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 11,33 (bs, 1H)
Exemplo 97:
4-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]fenil}tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0125
[438] O composto foi obtido de acordo com o procedimento geral F, usando 1-metilpiperazina como amina. O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/HCI 1 M em diclorometano e triturado com pentano.
[439] Rendimento = 57 % [440] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (bs, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,13 -4,07 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,84-3,18 (m, 12H), 2,87-2,78 (m, 3H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 4H).
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Exemplo 98:
4-{4-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propóxi]fenil}-tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0126
[441] O composto foi obtido de acordo com o procedimento geral F, usando 2-metilpiperidina como amina. O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/HCI 1 M em diclorometano e trituração com pentano.
[442] Rendimento = 28 % [443] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (bs, 1H), 7,46 (d, 2H),7,01 (d, 2H), 4,13-4,06 (m, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69-3,60 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,253,06 (m, 3H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,21-1,95 (m, 7H), 1,88-1,57 (m, 5H), 1,56-1,39 (m, 1H), 1,32 (d, 2H), 1,24 (d, 1H).
Exemplo 99:
4-{4-[3-(3-metil-piperidin-1-il)-propóxi]fenil}-tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0127
[444] O composto foi obtido de acordo com o procedimento geral F, usando
3-metilpiperidina como amina. O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/HCI 1 M em diclorometano e trituração com pentano.
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167/339 [445] Rendimento = 52 % [446] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,32 (bs, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,11-4,05 (t, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69-3,60 (t, 2H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,193,11 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 5H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,12-1,02 (m, 1H), 0,89 (d, 3H).
Exemplo 100:
4-{4-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propóxi]fenil}-tetraidro-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0128
[447] O composto foi obtido de acordo com o procedimento geral F, usando 4-metilpiperidina como amina. O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/HCI 1 M em diclorometano e trituração com pentano.
[448] Rendimento = 60 % [449] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (bs,1H), 7,46 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,11-4,05 (t, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69-3,60 (t, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,193,11 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,11-1,95 (m, 4H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,53-1,41 (m, 2H), 0,91 (d, 3H).
Exemplo 101:
4-[4-(3-azepan-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0129
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168/339 [450] O composto foi obtido de acordo com o procedimento geral F, usando hexametilenoimina como amina. O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/HCI 1M em diclorometano e trituração com éter.
[451] Rendimento = 9 % [452] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (bs, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,11-4,05 (t, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69-3,60 (dt, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,243,17 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,12- 1,95 (m, 4H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,72-1,52 (m, 4H).
Exemplo 102:
4-{4-[3-(4,4-diflLior-piperidin-1-il)-prop0xi]fenil}-tetraidropiran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0130
[453] O composto foi obtido de acordo com o procedimento geral F, usando cloridrato de 4,4-difluorpiperidina como amina (adicionar (C2H5) 3N para obter a base livre). O sal de cloridrato como amostra analítica foi preparado com éter/ HCI 1 M em diclorometano e trituração com éter.
[454] Rendimento = 9 % [455] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (bs, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,01 (d, 4,12-4,07 (t, 2H), 4,03-3,96 (dd, 2H), 3,69-3,59 (dt, 4H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,12-1,95 (m, 4H).
Exemplo 103:
4-[4-(5-pirrolidin-1-ilpentilóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila
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Figure BRPI0510664B1_D0131
Figure BRPI0510664B1_D0132
[456] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (1,5 g, 7,39 mmol), 1bromo-4-clorobutano (1,7 mL, 14,77 mmol), DMF (20 mL) e K2CO3 (4,1 g, 29,56 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral E. Purificação por cromatografia em silica, eluente acetato de etila: heptano (33:66) forneceu uma mistura de bromo e cloro fenóxi éter (1,3 g, 60 %) que foi usado no estágio seguinte. Uma porção da mistura (0,5 g, 1,70 mmol) e pirrolidina (0,42 mL, 5,11 mmol) foram refluxados em EtOH (5 mL, 10 vol) por toda a noite. A reação foi concentrada ín vacuo e particionada entre NaOH 2 M (10 mL) e acetato de etila (10 mL). O aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura (3x10 mL), secas sob MgSO4, filtradas, lavadas com acetato de etila e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em silica, eluente DCM:MeOH:NH3 (95:4:1) aumentando gradualmente até DCM:MeOH:NH3 (93:6:1), deu o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (350 mg, 63 %).
[457] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,89 (td, 2H), 2,58-2,43 (m, 6H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,89-1,64 (m, 8H).
Intermediário 35:
1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila [458] 1-(4-hidroxifenil)cicloexanocarbonitrila (2,0 g, 10 mmol) foi tomado em acetona (150 mL) e em seguida CS2CO3 (8,1 g, 25 mmol) foi adicionado seguido por adição gota-a-gota de 1,3 dibromopropano (5,1 mL, 50 mmol). A mistura foi aquecida por 3 horas a 70°C. Após o resfriamento e filtração, a mistura foi concentrada e o
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170/339 resíduo foi purificado por cromatografia flash (50 g silica gel, DCM) para fornecer o composto título (2,8 g, 87 %). Nota: presença de derivado de alila como impureza.
Procedimento geral G:
Figure BRPI0510664B1_D0133
K2CO3
Figure BRPI0510664B1_D0134
Kl
Figure BRPI0510664B1_D0135
BuOH [459] Uma mistura de 1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (0,660 g, 2,0 mmol), amina(NR7R8) (0,260 g, 3,0 mmol), carbonato de sódio (0,320 g, 3 mmol), iodeto de potássio (20 mg) e 20 mL de butanol foi aquecida por 4 horas a 100°C. Após o resfriamento, água foi adicionada para finalizar a reação e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, água e secos sob Na2SO4, filtrados e con-centrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM e DCM/ MeOH (NH3 10 %) para fornecer (0,440 g, 67 %).
Exemplo 104:
1-[4-(3-piperidin-1-il-propóxi)-fenil]-cicloexano-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0136
[460] Uma mistura de 1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (0,660 g, 2,0 mmol), piperidina (0,260 g, 3,0 mmol), carbonato de sódio (0,320 g, 3 mmol), iodeto de potássio (20 mg) e 20 mL de butanol foi aquecida por 4 horas a 100°C de acordo com o procedimento geral G. Após o resfriamento, água foi adicionada para finalizar a reação e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos
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171/339 orgâni-cos foram lavados com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, água e secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM e DCM / MeOH (NH3 10 %) para fornecer o composto título (0,440 g, 67 %).
[461] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,90 (d, 4,00 (t, 2H), 2,492,36 (m, 6H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,97 (qt, 2H), 1,88-1,67 (m, 7H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 1H).
Procedimento geral H:
Figure BRPI0510664B1_D0137
[462] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (1 eq.), álcool (R-OH) (0,8 eq.) e PPH3 (1 eq.) foram mistu-rados conjuntamente em THF (10 vol) e resfriados até 0°C sob N2. DIAD (1 eq.) em THF (10 vol) foi adicionado lentamente à reação e aquecido naturalmente ao morno até à temperatura ambiente por toda a noite. A reação foi finalizada com solução de HCl 2M (10 vol) e extraída com acetato de etila (3x10 vol). O aquoso foi basificada ao pH 14 com NaOH (-30 vol) e extraído com acetato de etila (3x10 vol). Os orgânicos foram secos sob MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo a 35°C. Purificação do material bruto por cromatogra-fia em silica, eluente (MeOH 10 % em DCM) forneceu os compostos títulos.
Exemplo 105:
4-[4-(2l2-dimetil-3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4-carbonitrila
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Figure BRPI0510664B1_D0138
[463] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (1,29 g, 6,4 mmol), 2,2dimetil-3-pirrolidin-1-il- propan-1-ol (0,8 g,5,1 mmol), PPH3 (1,67 g, 6,4 mmol), THF (16 mL) e DIAD (1,25 mL, 6,4 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral Η. O material bruto foi submetido a cromatografia em silica eluindo com DCM:MeOH (98:2). O sólido resultante foi enlameado em TBME:heptano (1:2, 1 mL) para fornecer o composto título (120 mg, 5 %) na forma de um sólido branco.
[464] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,37 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,89 (td, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,57 (br s, 4H), 2,47 (s, 2H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,70 (brs, 4H), 1,00 (s, 6H).
Exemplo 106:
Amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4carboxílico
Figure BRPI0510664B1_D0139
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173/339 [465] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila (400 mg, 1,27 mmol) foi tratado com ácido polifosfórico a 80°C por toda a noite. Após resfriar naturalmente a mistura até à temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi basificada ao pH 10 com NaOH concentrado e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sob Na2SO4, filtrados, concentrados in vacuo e purificados por cromatografia de coluna em silica gel eluindo para dar o composto título (88 mg, 26 %).
[466] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,29 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 5,64-5,30 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 4H), 1,81-1,75 (m, 4H).
Exemplo 107:
Ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi}fenil]tetraidro-2H-piran-4-carboxílico
Figure BRPI0510664B1_D0140
[467] Uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4carbonitrila (20 g, 0,0636 mol) em ácido clorídrico concentrado (200 mL, 10 vol) foi aquecida e agitada a refluxo por 16 horas depois de cujo tempo análise LC/LCMS mostrou que a reação estacou a 85-90 % de conversão. A solução foi evaporada até
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174/339 a secura in vacuo, azeotropada com metanol (200 mL, 20 vol) e tolueno (2 x 200 mL, 2 x 20 vol) para render composto título na forma de um sólido bege que foi usado diretamente.
[468] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 7,18 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,60 (dt, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,26-2,00 (m, 8H), 2,96-2,84 (m, 2H); HRMS (ESI+) 334,2013 (M+H)+.
Intermediário 36:
4-carboxilato de metil 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-pirano [469] Uma suspensão de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2Hpiran-4-carboxílico (23,5 g, 0,0636 mol) em metanol(235 mL, 10 vol) foi agitada e resfriada até 0 a-5°C sob nitrogênio. Cloreto de tionila (9,3 mL, 0,1272 mol, 0,40 vol) foi carregado gota-a-gota durante 20 minutos, mantendo a temperatura - 5 a +5°C. A lama resultante foi em seguida aquecida e agitada a refluxo sob nitrogênio por 16 horas depois de cujo tempo a análise LC mostrou 1,4 % por área do ácido remanescente. A solução foi evaporada até a secura in vacuo a 40°C para dar a lodo marrom. O lodo foi dissolvido em acetato de etila (118 mL, 5 vol) e água (235 mL, 10 vol) e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (118 mL, 5 vol) e basificada ao pH 11 com carbonato de potássio aquoso saturado (118 mL, 5 vol). O produto foi extraído em diclorometano (3 x 118 mL, 3x 5 vol) e os extratos combinados secos sob sulfato de magnésio (23 g, 1 wt) e concentrados in vacuo a 40°C para render composto título (21,7 g, 98 % a partir de nitrila) na forma de um sólido creme.
Exemplo 108: {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2Hpiran-4-ilmetanol
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Figure BRPI0510664B1_D0141
[470] Tetraidrofurano anidro (141 mL, 10 vol) foi carregado rapidamente em (0-5°C) hidreto de lítio e alumínio agitado e resfriado (6,2 g, 0,1634 mol, 0,44 wt) sob nitrogênio (Nota: muito exotérmico). A lama resultante foi resfriada até 0-5°C e em seguida uma solução de 4-carboxilato de metil 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-pirano (14,1 g, 0,04058 mol) em tetraidrofurano (99 mL, 7 vol) foi adicionada gota-a-gota durante 30 minutos mantendo 0-5°C. A reação foi aquecida naturalmente em adição completa até à temperatura ambiente durante 30 minutos e agitada a 18-25°C por 30 minutos, análise LC mostrou que a reação foi completa. A mistura foi resfriada até 0 a 5°C, uma mistura de tetraidrofurano e água 1:1 (18,6 mL, 1,32 vol) foi adicionada muito lentamente (Note: evolução de gás muito exotérmica, temperatura mantida abaixo de 16°C, no sentido da finalização da reação, a mistura se estabelece e em seguida se toma mais livre com a continuidade da agitação). A mistura foi finalizada adicionalmente com 20 % p/v de solução de hidróxido de sódio (6,2 mL, 0,44 vol) e água (18,6 mL,1,32 vol) e a suspensão branca resultante agitada vigorosamente por 30 minutos a 18-25°C. Os sais foram removidos por filtração e enxaguados com tetraidro-furano (3 x 150 mL). Os filtrados combinados foram evapo-rados até a secura a 40°C para render o composto título (12,1 g, 94 %) na forma de um sólido branco.
[471] RMN 1H (400MHz, CDCb) δ 7,25 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (dt, 2H), 3,55 (td, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,62-2,41 (m, 4H), 2,10 (dt, 2H), 2,00 (p, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,95-1,72 (m, 4H).
Exemplo 109:
1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]ciclo-pentano-carbonitrila
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Figure BRPI0510664B1_D0142
CN [472] A uma suspensão de NaH (60 %, 0,574 g, 14,35 mmol) em DMF (8 mL) a 0°C foi adicionado gota-a-gota [4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]acetonitrila (1 g, 4,10 mmol) em DMF (3 mL). A mistura da reação foi agitada a 0°C por 5 minutos em uma temperatura ambiente por 30 minutos. Após o resfriamento até 0°C, 1,4dibromobutano (0,980 mL, 8,2 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota-a-gota. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente em seguida aquecida até 50°C por toda a noite. Ela foi vertida em água gelada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:0:1 a 90:10:1) para dar o composto título (0,443 g, 36 %).
[473] RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,47-2,28 (m, 4H), 2,19-1,75 (m, 11H), 1,19 (m, 3H).
Exemplo 110:
4-oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-cicloexano-carbonitrila
O
Figure BRPI0510664B1_D0143
N
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Etapa 1:
[474] Um vaso de reação de três gargalos foi carregado com [4-(3-pirrolidin1-ilpropóxi)fenil]acetonitrila (7 g, 28,6 mmol), hidróxido de benziltrimetilamônio (40 % em metanol, 1,3 mL) em acetonitrila (185 mL). A solução foi aquecida a refluxo e acrilato de metila (25 mL, 286 mmol) foi adicionado gota-a-gota. Depois do refluxo por 5 horas, a mistura foi concentrada até a metade, éter dietílico foi adicionado e os orgânicos foram lavados com HCl 1N e salmoura, secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-heptanodióico (8,8 g, 74 %).
[475] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 7,28 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 4,08-4,0 (m, 2H); 3,6 (s, 6H); 2,68-2,60 (m, 2H); 2,58-2,45 (m, 6H); 2,40-2,20 (m, 4H); 2,20-2,12 (m, 2H); 2,08-2,0 (m, 2H); 1,80-1,75 (m, 4H).
Etapa 2:
[476] A uma solução de éster dimetílico do ácido 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)-fenil]-heptanodióico (8,8 g, 21,1 mmol) em 1,2-dimetoxietano (176 mL) foi carregado porções de NaH (dispersão 60 %, 2,55 g, 63,4 mmol). A mistura da reação foi aquecida a refluxo. Depois de 4,5 horas, os 3/4 do solvente foram evaporado e a mistura resfriada até 20°C com um banho de gelo e finalizada com água (100 mL), HCl 1N (100 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (100 mL). Após basificação com NaOH a fases aquosas foram extraída com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer éster metílico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)-fenil]-cicloexano-car-boxílico (6,6 g,81 %) na forma de um óleo.
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178/339 [477] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 12,2 (bs, 1H); 7,33 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 4,08-4,00 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 2,95 (d, 1H); 2,80-2,70 (m, 1H); 2,65-2,60 (m, 2H); 2,50-2,42 (m, 6H); 2,30-2,15 (m, 2H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,90-1,85 (m, 4H).
Etapa 3:
[478] A uma solução de éster metilico do ácido 5-ciano-2-oxo-5-[4-(3pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-cicloexano car-boxilico (6,6 g, 17 mmol) e dimetilsulfóxido (128 mL) foram adicionados água (8,0 mL) e cloreto de sódio (6,4 g, 109 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 142-146°C. após 5 horas, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (120 mL), lavado com água (100 mL), e salmoura, seco sob Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (silica gel 70 g, eluente: gradiente de DCM/MeOH 95/5 a 90/10) fornecendo 4-oxo-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-cicloexanocarbo-nitrila na forma de um óleo cristalizante (2,2 g, 45,5 %). Após a cristalização em éter, 0,2 g da amostra analítica foi obtido.
[479] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 2,952,8 (m, 2H), 2,65-2,38 (m, 10H), 2,3-2,15 (m, 2H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,8-1,7 (m, 4H).
Exemplo 111:
4-hidróxi-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]ciclo-hexanocarbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0144
Figure BRPI0510664B1_D0145
[480] A uma suspensão agitada de LÍALH4 (0,070 g, 1,85 mmol, 5 eq) em éter dietílico (1,9 mL) foi adicionado gota-a-gota a 0°C uma solução de 4-oxo-1 -[4-(3
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179/339 pirrolidin-1-ilpropóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (0,12 g, 0,37 mmol) em éter dietílico (5,5 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura da reação foi resfriada até 0°C e, sucessivamente, uma solução de água, hidróxido de sódio (15 % p/v, 0,08 mL) e novamente água foram cuidadosamente gotejados. Após ser agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada por terra diatomácea e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 g silica gel, DCM/ MeOH (NH3 10 %) para fornecer 0,050 g do composto título.
[481] RMN 1H (400MHz, DMSO-de) δ 10,6 (bs, 1H), 7,42 (d, 2H), 7 (d, 4,13,95 (m, 2H), 3,6-3,2 (m, 5H), 3,03-2,87 (m, 2H), 2,15-1,8 (m, 10H), 1,65-1,5 (m, 2H).
Intermediário 37:
(R)-2-metilpirrolidina [482] Enantiômeros puros de 2-metila pirrolidina podem ser obtidos por resolução com +/- ácido tartárico na forma descrita em Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263; 1978.
Intermediário 38:
3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propan-1 -ol [483] 3-bromopropan-1-ol (5,28 mL, 58,4 mmol) foi adicionado a uma solução de (R) -2-metilpirrolidina (7,1 g, 58,4 mmol) em água (200 mL). KOH (7,53 g, 134 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura da reação foi em seguida extraída com diclorometano (5 x 80 mL) e acetato de etila (5 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos usando MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, (90:10:1) para dar o composto título na forma de um óleo marrom desbotado (5,44, 65 %).
[484] LCMS (APCI+) 144(M+H)+
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Intermediário 39:
1-Carboxilato de terc-butil (3S)-3-metoxipirrolidina [485] Hidreto de sódio (dispersão 80 % em óleo mineral, 940 mg, 0,024 mmol) foi adicionado em duas porções a 0°C a uma solução de 1-carboxilato de tercbutil (3S)-3-hidroxi-pirrolidina (4,00 g, 0,02 mmol). A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora antes sendo resfriada uma vez mais até 0°C. lodeto de etila (2,00 mL, 0,032 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura da reação aquecida ao morno até à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi vertida lentamente em 200 mL de gelo e agitada até o gelo ser completamente degelado. O produto foi extraído usando diclorometano (2 x 250 mL), seco (Na2SO4) e concentrado in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano para dar o produto na forma de um óleo incolor (2,88 g, 67 %).
Intermediário 40:
(3S)-3-metoxipirrolidina [486] Uma solução de ácido trifluoracético (2,5 mL) em diclorometano (5 mL) foi adicionada lentamente a 0°C a uma solução de 1-carboxilato de terc-butil (3S)-3metoxipirroli-dina (2,88 g, mmol) e a reação aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 2,5 horas. A mistura da reação foi finalizada com solução de carbonato de sódio saturada (100 mL) e extraída com diclorometano (2 x 200 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de magnésio e concentrados in vacuo. O resíduo foi captado em diclorometano (30 mL) e resfriado até 0°C em um banho de gelo. Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado através da suspensão por 1 hora e a mistura da reação agitada naturalmente à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura da reação foi basificada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada (100 mL) e extraída com diclo-rometano (2 x 200
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181/339 mL) e acetato de etila (3 x 150 mL). O aquoso foi concentrado in vacuo e em seguida extraído com metanol aquecido para render o produto título, 2,00 g.
Intermediário 41: (3R)-1-benzil-3-metoxipirrolidina [487] (3R)-1-benzil-3-metoxipirrolidina foi preparado na forma descrita na seguinte patente WO 91/08206 e tomado na etapa seguinte como a mistura bruta .
Intermediário 42:
(3R)-3-Metoxipirrolidina [488] Uma solução de (3R)-1-benzil-3-metoxipirrolidina (2,35 g, 12,3 mmol) em metanol (50 mL) contendo HCl concentrado (1 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente a 50 psi na presença de uma quantidade catalítica de Pd(OH)2 10 % em carbono (250 mg, 10 % p/p). A mistura da reação foi filtrada por celite e enxaguada com diclorometano (60 mL) e metanol (60 mL) para remover o catalisador. A camada orgânica foi basificada com NaOH (2,0M, 10 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 30 mL). A camada aquosa foi acidi-ficada adicionalmente até o pH 3 usando HCl concentrado, concentrado in vacuo e azeotropada com tolueno para dar o produto na forma de um sólido amarelo que foi posteriormente usado sem purificação.
Intermediário 43:
2,2-dimetilpirrolidina
Etapa 1:
[489] 1-benzil-2,2-dimetilpirrolidina foi preparado de acordo com o procedimento descrito na seguinte referência. S. M. Denton e A. Wood, Synlett, 1999,55
Etapa 2:
[490] Uma solução de 1-benzil-2,2-dimetilpirrolidina (1,02 g, 5,40 mmol) em etanol (80 mL) e HCl concentrado (0,5 mL) foi hidrogenada acima de Pd(OH)2 20 %
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182/339 (100 mg, 10 % p/p) a 60 psi à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura da reação foi filtrada por arbocel para remover o catalisador e a 2 mL de HCl concentrado adicional foi adicionado ao produto bruto. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vacuo e seca azeotropicamente usando tolueno para dar o produto na forma de um sólido marrom, que mostrou ser ligeiramente higroscópico (732 mg, 100 %).
Intermediário 44:
(2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidina [491] A base livre de cis-2,5-dimetilpirrolidina foi preparada na forma descrita por C. G. Overberger, L. C. Palmer, B. S. Marks e N. R. Byrd, J. Am. Chem. Soc. , 1955, 77, 4100. Isto foi então acidificado usando HCl (2,0 M solução em éter dietílico) que, mediante filtração e recristalização subseqüente de acetonitrila e álcool i-propílico deu o composto título na forma de um sólido branco cristalino (5,29 g, 22 %) em uma relação de aproximadamente 10:1 relação de cis:trans.
Intermediários 45 e 46:
-[4-(3-bromo-propóxi)fenil]cicloexano-carbonitrila e 1 -[4-(3-cloro-propóxi)fenil]-cicloexano-carbonitrila [492] K2CO3 (3,02 g, 21,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4hidroxifenil)cicloexanocarbonitrila (4,0 g, 19,9 mmol) em DMF (50 mL). 1-bromo-3cloroproprano (1,97 mL, 19,9 mmol) foi em seguida adicionado gota-a-gota e a reação aquecida a 60°C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada, finalizada por adição de água (50 mL), extraída com diclorometano (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com éter dietílico: diclorometano, 50:50 a 0:100. Rendimento: 5,32 g (96 % de uma mistura 3:1 do composto cloro e bromo).
Exemplo 112:
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1-(4-{3-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]propóxi}-fenil)cicloexanocarbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0146
[493] Uma mistura (1:3) de 1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil] cicloexanocarbonitrila e 1-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (2,00 g, 7,20 mmol), CS2CO3 (2,58 g, 7,20 mmol), iodeto de potássio (0,20 g, 1,20 mmol) e (R)-(-) -2-(metoximetil)pirrolidina (1,07 mL, 8,60 mmol) em NMP (20 mL) foi aquecida até 75°C por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo, e finalizada por adição de água (30 mL). O produto bruto foi extraída com acetato de etila (30 x mL) e os extratos orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage® , eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 100:0:0 a 90:10:1 para dar o composto título na forma de um óleo marrom (1,39 g, 54 %).
[494] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 3H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,98 (pentet, 2H), 1,92-1,60 (m, 12H), 1,36-1,18 (m, 1H); HRMS (ESI+) 357,2537 (M+H)+
Exemplo 113:
-(4-{3-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]propóxi}fenil) ciclo-hexanocarbonitrila
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Figure BRPI0510664B1_D0147
MeO [495] Uma mistura (1:3) de 1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil] cicloexanocarbonitrila e 1 -[4-(3-cloro-propóxi)- fenil]-cicloexanocarbonitrila (200 mg, 0,72 mmol), N, N-diisopro-piletilamina (251 pl_, 1,44 mmol) e (S) -3-metóxi-pirrolidina (198 mg, 1,96 mmol) em NMP (0,5 mL) foi aquecida a 160°C em um forno de forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) por 400 segundos. A mistura da reação foi finalizada com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2x10 mL), seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage@, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 97:3:0,3 a 95:5:0,5 para dar o produto na forma de um óleo claro (102 mg, 41 %).
[496] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,36 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,86-2,52 (m, 6H), 2,18-1,96 (m, 5H), 1,88-1,66 (m, 8H), 1,38-1,16 (m, 1H); LCMS(APCI+) 343(M+H)+.
Exemplo 114:
1-(4-{3-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-cicloexanocarbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0148
/ r
MeO [497] Uma mistura (1:3) de 1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil] cicloexanocarbonitrila e
1-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (200 mg,
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0,72 mmol), Ν,Ν-diisopro-piletilamina (251 L, 1,44 mmol) e (R) -3-metóxi-pirrolidina (198 mg, 1,44 mmol) em NMP (0,5 mL) foi aquecida a 160°C em um forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) por600 segundos. A mistura da reação foi finalizada com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL), seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 98:2:0,2 a 95:5:0,5 para dar um óleo marrom (37 mg, 11 %).
[498] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,38 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,46 (quintete, 2H), 2,17-1,94 (m, 5H) 1,88-1,66 (m, 8H) 1,32-1,18 (m, 1H); HRMS (ESI+) 343,2380 (M+H)+.
Exemplo 115:
4-(4-{3-[(2Rl5S)-2l5-dimetilpirrolidin-1-il]propóxi}-fenil)-tetraidro-2H-piran-4 carbonitrila [499] Uma mistura (1:3) de 1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil] cicloexanocarbonitrila e 1-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (150 mg, 0,54 mmol), N, N-diisopro-piletilamina ( 187 L, 1,07 mmol) e (2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidina (145 mg, 1,07 mmol) em NMP (0,5 mL) foi aquecida a 160°C no forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) por 400 segundos em seguida 170°C por 600 segundos. A mistura da reação foi finalizada com NaHCOs (15 mL) e extraída com acetato de etila (2x15 mL), seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo.
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186/339 composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 97:3:0,3 a 90:10:1.
[500] Rendimento = 28 % [501] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,36 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,10-4,04 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,88 (dt, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 4H), 1,94 (pentet, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H), 1,10 (d, 6H); HRMS (ESI+) 343,2380 (M+H)+
Exemplo 116:
1-{4-[3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}ciclo-hexanocarbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0149
[502] Uma mistura (1:3) de 1-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil] cicloexanocarbonitrila e 1-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-cicloexanocarbonitrila (150 mg, 0,54 mmol), N, N-diisopro-piletilamina (188 L, 1,08 mmol) e 2,2-dimetil-pirrolidina (131 mg, 1,08 mmol) em NMP (0,5 mL) foi aquecida a 180°C no forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) por 600 segundos. A mistura da reação foi finalizada com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (2x15 mL), seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 98:2:0,2 a 95:5:0,5 para dar o composto título na forma de um óleo marrom (31 mg, 17 %).
[503] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,94 (pentet, 2H), 1,90-1,64 (m, 11H), 1,20-1,34 (m,1H), 0,98 (s, 6H); HRMS (ESI+) 341,2588 (M+H)+
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Exemplo 117:
-[1 -(4-{3-[(2R)-2-(metoximetil}pirrolidin-1 -il]propóxi}-fenil) cicloexillmetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0150
MeO [504] A uma suspensão agitada de LiALhh (em éter dietílico 1,0 M, 13,7 mL, 13,7 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1 -(4-{3-[(2R)-2(metoximetil)pir-rolidin-1-il]propóxi}fenil)cicloexanocarbonitrila (0,980 g, 2,7 mmol) em Et20 (15 mL) durante 15 minutos mantendo a temperatura a 5 a 10°C. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por 20 minutos em seguida novamente lavada por 30 minutos até completar. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, água (0,5 mL) foi adicionada seguido por NaOH (2,0M, 1,5 mL) e água (0,5 mL). Acetato de etila (5 mL) foi adicionado e a mistura filtrada através de uma almofada pequena de celite, eluindo com acetato de etila (2 x 15 mL). Os orgânicos lavados foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 98:2:0,2 a 95:5:0,5 para dar o composto título na forma de um óleo claro (309 mg, 32 %).
[505] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,22 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,60 (s, 2H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,28 (quartete, 1H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,96-1,90 (m, 1H),
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1,82-1,70 (m, 2H), 1,68-1,46 (m, 8H), 1,36-1,30 (m, 3H); HRMS (ESI+) 361,2850 (M+H)+
Exemplo 118:
{[1-(4-(3-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]propóxi}-fenil)-cicloexillmetil}amina
Figure BRPI0510664B1_D0151
MeO [506] A uma suspensão agitada de LiALhU (em éter dieti-lico 1,0 M, 1,46 mL, 1,46 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução de 1(4-{3-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]propóxi}fenil)cicloexanocarbonitrila (0,10 g, 0,29 mmol) em Et20 (2 mL) durante 15 minutos mantendo a temperatura a 5 a 10°C. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por 20 minutos em seguida novamente lavada por 30 minutos até completar. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, água (0,5 mL) foi adicionada gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0M, 1,5 mL) e água (0,5 mL). Acetato de etila (5 mL) foi adicionado e a mistura filtrada através de uma almofada pequena de celite, eluindo com acetato de etila (2 x 15 mL). Os orgânicos lavados foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 97:3:0,3 a 90:10:1 para dar o composto título na forma de um óleo claro (75 mg,75 %).
[507] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,76- 2,68 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 3H), 2,45-2,52 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 3H), 1,98 (pentet, 2H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 5H), 1,381,30 (m, 3H), 1,16-1,25 (m, 2H); HRMS (ESI+) 347,2693(M+H)+.
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Exemplo 119:
N-metil-1 -{1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]ciclo-hexil}metanamina
Figure BRPI0510664B1_D0152
[508] A uma solução agitada de ({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]ciclohexil}metil)amina (0,60 g, 1,90 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (330 μΙ_, 1,90 mmol) em dicloro-metano seco (6 mL) a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de carbonato de di-terc-butila (455 mg, 2,09 mmol) em diclorometano seco (4 mL). A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo, particionada entre NaHCOs (20 mL) e diclorometano (20 mL) e extraída com mais 20 mL de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob Na2SO4 e concentradas sob baixa pressão para fornecer o produto bruto. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com DCM/MeOH/NHs (95:5:0,5) para dar carbamato de terc-butil({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} metila) na forma de um óleo claro (642 mg, 81 %). RMN 1H complicado pela presença dos rotâmeros.
[509] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,24 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,12 (brs, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,24-3,06 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,56-2,46 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 4H),
1,84-1,72 (m, 4H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,48-1,28 (m, 13H) LCMS (ESI+) 417 (M+H)+ 439(M+Na)+
Etapa 2:
[510] Uma solução de carbamato de terc-butil ({1 -[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]cicloexil}metila) (600 mg, 1,44 mmol) em Et20 (5 mL) foi adicionada
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190/339 gota-a-gota a uma solução agitada de LiALhU (1,0M solução em Et20, 4,32 mL, 4,32 mmol) a 0°C. THF (5 mL) foi adicionado e a mistura da reação aquecida a refluxo por toda a noite. Mistura da reação foi resfriada até 0°C finalizada com água (0,5 mL), NaOH aquoso (2,0M, 0,5 mL) e água (0,5 mL). Diclorometano e acetato de etila foram adicionados e a mistura filtrada sob uma almofada pequena de celite, e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol: amônia, 96:4:0,4 a 90:10:1 para dar o composto título na forma de um óleo claro (230 mg, 48 %).
[511] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,16 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 2,64 (t, 2H) 2,54 (s, 2H), 2,50-2,58 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,98 (pentet, 2H), 1,84-1,76 (m, 4H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,52- 1,32 (m, 6H); HRMS (ESI+) 331,2744(M+H)+.
Exemplo 120:
[(1-{4-[3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-ciclo-hexil)metil]amina
Figure BRPI0510664B1_D0153
[512] A uma suspensão agitada de LiALH4(1.0M em éter dietílico, 0,4 mL, 0,40 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1-{4-[3-(2,2dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}cicloexanocarbonitrila (27 mg, 0,079 mmol) em Et20 (15 mL) durante 15 minutos mantendo a temperatura em 5 a 10°C. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por 20 minutos em seguida novamente lavada por 30 minutos até completar. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, água (0,5 mL) foi adicionada seguido por NaOH (2,0M, 1,5 mL) e
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191/339 água (0,5 mL). Acetato de etila (5 mL) foi adicionado e a mistura filtrada através de uma almofada pequena de celite, eluindo com acetato de etila (2 x 15 mL) e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 97:3:0,3 para dar o composto título na forma de um óleo claro (10 mg, 37 %).
[513] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,22 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,58- 2,50 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,00-2,90 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 4H), 1,02 (s, 6H). HRMS (ESI+) 345,2901 (M+H)+.
Exemplo 121:
N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metiDetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0154
[514] Uma solução de N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-il}metil)acetamida (119 mg, 0,307 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi adicionada gota-a-gota a 0°C a uma solução de LÍALH4 (em éter dietílico 1,0 M, 0,614 mL, 0,614 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, água (0,5 mL) foi em seguida adicionada gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0M, 0,5 mL) e água (0,5 mL) novamente. O sólido resultante foi filtrado sob uma pequena almofada de celite, lavado com DCM (100 mL) e concentrado in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna
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192/339 em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 94,5:5,5:0,55 a 91:9:0,9 para dar o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (61 mg, 53 %).
[515] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,18 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,48 (dt, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,58-2,46 (m, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,20 (quartete, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 4H), 0,82 (t, 6H); HRMS (ESI+) 375,3006 (M+H)+
Exemplo 122:
N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4- il} metiPacetamida
Figure BRPI0510664B1_D0155
[516] Cloreto de acetila (14 L, 0,20 mmol) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de N-({4-[4-(3-pirrol idi n-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4- il}metil)etanamina (70 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (28 L, 0,20 mmol) em THF (0,50 mL) a 0°C e a reação agitada por 2 horas. A reação foi finalizada usando NaHCOs (10 mL), extraída com diclorometano (3x10 mL) e os extratos orgânicos secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica, eluindo com DCM/MeOH/ NH3 (95:5:0,5) para fornecer o composto título na forma de um óleo claro (33 mg, 42 %). RMN 1H complicado pela presença de rotâmeros.
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 200/359
193/339 [517] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20-7,12 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 2H), 4,064,00 (m, 2H)„3,88-3,76 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,582,52 (m, 4H), 2,48 (quartete, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,06-1,92 (m, 6H), 1,84-1,76 (m, 4H), 0,98 (t, 0,6 H) 0,86 (t, 2,4H). HRMS (ESI+) 389,2799 (M+H)+
Exemplo 123:
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidro-2H-piran-4il}metil)etanossulfonamida
Figure BRPI0510664B1_D0156
[518] Cloreto de etanossulfonila (43 μΙ_, 0,456 mmol) foi adicionado gota-agota a uma solução de trietilamina (58 μΙ_, 0,418 mmol) e N-metil-1 -{1 -[4-(3-pirrolidin1-ilpropóxi) fenil]cicloexil}metanamina (125 mg, 0,38 mmol) em diclo-rometano (1 mL) a 0°C e a reação agitada por 30 minutos. A reação foi finalizada com NaHCOs (20 mL), extraída usando diclorometano (3 x 10 mL), seca usando Na2SO4 e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano: metanokamônia, 98:2:0,2 a 96:4:0,4 para dar o composto título na forma de um óleo marrom desbotado (152 mg, 94 %).
[519] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,24 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,04 (t, 2H),
3,84-3,76 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,88 (quartete, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,30-2,12 (m, 2H), 2,02 (pentet, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 4H) 1,34 (t, 3H); HRMS (ESI+) 425,2469 (M+H)+
Exemplo 124:
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 201/359
194/339
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-tetraidro-2H-piran-4il}metil)propano-1 -sulfonamida
Figure BRPI0510664B1_D0157
[520] Cloreto de n-propilsulfonila (33 μΙ_, 0,289 mmol) foi adicionado gota-agota a uma solução de trietilamina (37 μΙ_, 0,265 mmol) e N-metil-1 -{1 -[4-(3-pirrolidin1 -ilpropóxi) fenil]cicloexil}metanamina (80 mg, 0,24 mmol) em diclorome-tano (1 mL) a 0°C e a reação agitada por 1 hora. A reação foi finalizada com NaHCOs (20 mL), extraída usando diclorometano (3x15 mL), seca usando Na2SO4 e concentrada ín vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano: metanokamônia, 98:2:0,2 a 92:8:0,8 para dar o composto título na forma de um óleo marrom desbotado (62 mg, 59 %).
[521] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,22 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,50 (dt, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,74 (dt, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,56-2,48 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,02 (pentet, 2H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,821,68 (m, 6H) 1,00 (t, 3H); HRMS (ESI+) 439,2625 (M+H)+
Exemplo 125:
N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)metanossulfonam ida
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Figure BRPI0510664B1_D0158
[522] Cloreto de metanossulfonila (19 μΙ_, 0,24 mmol) foi adicionado gota-agota a uma solução de trietilamina (31 μΙ_, 0,22 mmol) e N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}metil)etanamina (70 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a 0°C em seguida foi aquecido naturalmente ao morno até à temperatura ambiente e agitado por toda a noite. A reação foi finalizada com NaHCOs (10 mL), extraída usando diclorometano (3x15 mL), seca usando Na2SO4 e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 96,5:3,5:0,35 a 95:5:0,5 para dar o composto título na forma de um óleo marrom desbotado (60 mg, 71 %).
[523] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,24 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,84-3,72 (m, 2H), 3,50 (dt, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,72-2,60 (m, 7H), 2,58-2,52 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,04 (pentet, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 4H), 0,90 (t, 3H); HRMS (ESI+) 425,2469 (M+H)+.
Exemplo 126:
N-etil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)etanossulfonamida
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Figure BRPI0510664B1_D0159
[524] Cloreto de etanossulfonila (26 μΙ_, 0,28 mmol) foi adicionado gota-a gota a uma solução de trietilamina (35 μΙ_, 0,25 mmol) e N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}metil)etanamina (78 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a 0°C aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A reação foi finalizada com NaHCOs (10 mL), extraída usando diclorometano (3x10 mL), seca usando Na2SO4 e concentrada in vacuo. Ο composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano: metanokamônia, 96,5:3,5:0,35 a 95:5:0,5 para dar o composto título na forma de um óleo marrom desbotado (55 mg, 54 %).
[525] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,24 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,02 (t, 2H),
3,84-3,72 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,76 (quartete, 2H), 2,72-2,60 (m, 4H),
2,60-2,48 (m, 4H), 2,20-2,08 (m, 2H), 2,04 (pentet, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 0,88 (t, 3H). HRMS (ESI+) 439,2625(M+H)+
Exemplo 127:
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)etanamina
Figure BRPI0510664B1_D0160
Figure BRPI0510664B1_D0161
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197/339 [526] LiALhU (em éter dietílico 1,0 Μ, 4,72 mL, 4,72 mmol) foi adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de (N-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil}-acetamida (848 mg, 2,36 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por 2 horas em seguida aquecida até 50°C por 10 horas. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, água (3 mL) foi adicionada gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0M, 6 mL) e água (3 mL). O sólido resultante foi filtrado sob uma pequena almofada de celite, lavado com Et2O/DCM (1:1 6 x 50 mL) e concentrado in vacuo para dar o composto título na forma de um sólido amarelo desbotado (635 mg, 78 %).
[527] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,55 (dt, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,58-2,42 (m, 6H), 2,182,08 (m, 2H), 2,00 (pentet, 2H) 1,94-1,86 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 4H), 1,92 (t, 3H). HRMS (ESI+) 347,2693 (M+H)+.
Exemplo 128:
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)etanamina
Figure BRPI0510664B1_D0162
[528] Uma solução de LiALhU (em éter dietílico 1,0 M, 1,20 mL, 0,60 mmol) foi adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de N-metil-N-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}-acetamida (220 mg, 0,60 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi
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198/339 aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, água (1 mL) foi adicionada gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0M, 3 mL) e água (1 mL). O sólido resultante foi filtrado sob uma pequena almofada de celite, lavado com DCM (150 mL) e concentrado in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 97,5:2,5:0,25 a 95,5:4,5:0,45 para dar o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (114 mg, 88 %).
[529] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 7,18 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,52 (dt, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,52-2,66 (m, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,18 (quartete, 2H), 2,00-2,12 (m, 4H), 1,92-1,86 (m, 5H), 1,82-1,76 (m, 4H), 0,86 (t, 3H); HRMS (ESI+) 361,2850 (M+H)+.
Intermediário 47:
4-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidinil]propóxi}fenil)-tetraidro-2H-piran-4- carbonitrila [530] Uma solução de 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran -4-carbonitrila mg, 1,0 mmol) e tri-n- butilfosfina (299 pL, 1,20 mmol) em tolueno (6 mL) foram adicionados a uma solução de 3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1-il] propan-1-ol (172 mg, 1,20 mmol) em tolueno (6 mL) e tetraidrofurano (2 mL) à temperatura ambiente. 1'1-azobis(N,Ndimetilformamida) (206 mg, 1,20 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 85°C por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada in vacuo seguido por adição em diclorometano (30 mL). A solução orgânica foi em seguida lavada com NaOH (2,0M, 2 x 20 mL), seca com Na2SO4 e concentrada in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel Biotage®, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 98:2:0,2 a 96:4:0,4 para dar o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (70 mg, 21 %).
[531] HRMS (ESI+) 329,2224 (M+H)+
Exemplo 129:
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Ácido 4-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-tetraidro-2H-piran-4carboxílico
Figure BRPI0510664B1_D0163
Figure BRPI0510664B1_D0164
[532] Uma solução de 4-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidinil] propóxi}fenil)tetraidro2H-piran-4-carbonitrila (70 mg, 0,21 mmol) em ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi aquecida a refluxo por 3 dias. Mais 2 mL de ácido clorídrico concentrado foi adicionado e a reação aquecida a refluxo por mais 2 dias. A solução foi evaporada até a secura in vacuo, triturada usando acetona e azeotropada com tolueno para dar um sólido marrom desbotado (51 mg, 73 %).
[533] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,36 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,76-3,46 (m, 6H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,20-2,02 (m, 1H), (m, 8H), (m, 3H); HRMS (ESI+) 348,2170 (M+H)+
Intermediário 48:
1-piperidinacarboxilato de terc-butil 4-[4-(4-cianotetraidro-2H-piran-4iDfenóxi] [534] 1-piperidinacarboxilato de terc-butil 4-[(metil-sulfonil)oxi] (1,35 g, 4,93 mmol), 4-(4- hidroxifenil) tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (1,00 g, 4,93 mmol) e carbonato de potássio (1,36 g, 9,85 mmol) foram agitados em 10 mL de DMF a 56°C por 28 horas. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). O acetato de etila foi seco sob Na2SO4 e concentrado sob baixa pressão. O produto bruto foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em
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200/339 silica gel eluindo com 2 % dietilamina em acetato de etila. Isto deu somente uma separação fraca, de maneira tal que o material impuro foi triturado com diisopropiléter (20 mL) para dar um pó branco (1,5 g). Este sólido foi dissolvido em éter dietílico (100 mL) e lavado com NaOH 2 M (50 mL) em seguida com água (50 mL). O éter dietílico foi seco sob Na2SO4 e evaporado para dar 1piperidinacarboxilato de terc-butil 4-[4-(4-ciano-tetraidro-2H-piran-4-il)fenóxi] na forma de cristais brancos (740 mg, 39 %).
Intermediário 49:
4-[4-(4-piperidinilóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila [535] 1-piperidinacarboxilato de terc-butil 4-[4-(4-cianotetraidro-2H-piran-4il)fenóxi] (720 mg) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) a 0°C. TFA (10 mL) foi adicionado e a mistura agitada aquecendo ainda até à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vacuo, e particionada entre diclorometano (80 mL) e NaOH 0,5M (50 mL). A solução de diclorometano foi seca sob Na2SO4 e evaporada para dar 4-[4-(4-piperidinilóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila na forma de um óleo incolor que cristalizou em descanso (500 mg, 94 %).
Exemplo 130:
4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0165
[536] 4-[4-(4-piperidinilóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (130 mg, 0,45 mmol) e ciclobutanono (140 pL, 1,9 mmol) foram agitados em THF (2 mL) e ácido acético (26 I, 0,45 mmol) à temperatura ambiente por 15 minutos.
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Triacetoxiboroidrato de sódio (340 mg, 1,6 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 18 horas. A reação foi finalizada por adição de Na2COs 10 % aquoso (5 mL) e em seguida particionada entre acetato de etila (50 mL) e água (30 mL). Os orgânicos foram secos sob Na2SO4 e evaporados para dar um sólido que foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia, 98:2:0,2 a 94: 6:0,6 para dar o produto que foi em seguida cristalizado de diisopropiléter (5 mL) para dar 4-{4-[(1 -ciclobutil-4-piperidinila)oxi]fenil}tetraidro-2H piran-4-carbonitrila na forma de um pó branco (50 mg, 33 %).
[537] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 2,75 (pentet, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,20-1,58 (m, 16H) Exemplo 131:
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
Figure BRPI0510664B1_D0166
[538] 4-[4-(1 -isopropilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetraidro-piran-4-carbonitrila (50 mg, 0,152 mmol) foi combinado com complexo de trifluoreto de boro-ácido acético (500 pL, 3,6 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 18 horas, seguido por 65°C por 3 horas. A mistura da reação foi resfriada naturalmente e em seguida basificada com solução de NaHCOs saturada (15 mL). O produto foi extraído com diclorometano (2 x 35 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4 filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (15 g), eluindo com diclorometano:metanol:amônia, (96:4:0,4) a diclorometano:metanol:amônia, (90:10:1) para dar o composto título na forma de um sólido branco (22 mg, 42 %).
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202/339 [539] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,3 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,4 (d, 2H), 1,95-2,08 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (d, 6H)
Exemplo 132:
Ácido 4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxílico
Figure BRPI0510664B1_D0167
[540] 4-[4-(1 -isopropilpiperidin-4-ilóxi)fenil]tetraidro-piran-4-carbonitrila (1 g, 3 mmol) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) foram combinados e aquecidos a refluxo por 44 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo o sólido cinzento resultante foi triturado com acetona (20 mL) para dar um sólido de cor creme. O composto foi purificado usando uma coluna SCX isolelute lavada com metanol (60 mL) e em seguida lavada com NH3 2 M em metanol (150 mL). O composto título foi isolado na forma de um sólido de cor creme (550 mg, 52 %).
[541] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 6H), 1,3 (d, 6H)
Exemplo 133:
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-NlN-dimetiltetraidro-2H-piran-4carboxamida
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Figure BRPI0510664B1_D0168
[542] Ácido 4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4carboxílico (150 mg, 3,9 mmol), hexafluorfosfato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilurônio (222 mg, 5,8 mmol), cloridrato de dimetilamina (96 mg, 1,1 mmol), piridina (126 μΙ_, 1,56 mmol) foram combinados e dissolvidos em dimetilformamida (2 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Hexafluorfosfato de O-(1H-benzotnazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (222 mg, 5,8 mmol) adicional e dimetilamina em etanol (33 %) (500 pL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi diluída com água (20 mL) e foi em seguida extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia (97:3:0,3) a diclorometano: metanokamônia (90:10:1) para dar um composto na forma de um óleo claro incolor. Isto foi dissolvido em acetato de etila (70 mL) e lavado com solução de NaHCOs saturada (2x10 mL). O extrato orgânico foi seco usando Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo para dar o composto título as um sólido claro cristalino (72 mg, 50 %).
[543] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,2 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,9-2,5 (m, 11H), 2,28 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (d, 6H).
Exemplo 134:
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4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-NlN-dietiltetraidro-2H-piran-4carboxamida
Figure BRPI0510664B1_D0169
[544] Ácido 4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4carboxilico (86 mg, 0,2 mol), dietila-mina (27 L, 0,26 mmol), hexafluorfosfato de 0(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (108 mg, 0,29 mmol), piridina (53 μΙ_, 0,66 mmol) foram combinados e dissolvidos em dimetilformamida (1,5 mL). A mistura da reação foi agitada a 60°C por 5 horas. Mais dietilamina foi adicionada (500 pL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 60 horas. A mistura da reação foi diluída com água (25 mL), e extraída com acetato de etila (2 x 35 mL). Os orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna usando 15 g de silica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4) a diclorometano:metanol:amônia (90:10:1) para dar o composto título na forma de um óleo amarelo claro (10 mg, 11 %).
[545] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,2 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,85-3,7 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,05-2,9 (m, 5H), 2,6 (m, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,1 (m, 9H), 0,63 (m, 3H).
Exemplo 135:
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4illcarboniljpirrolidina
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Figure BRPI0510664B1_D0170
[546] Ácido 4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4carboxílico (93 mg, 0,27 mmol) foi suspenso em dimetilformamida (3 mL), hexafluorfosfato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (203 mg, 0,53 mmol), e trietilamina (112 pL, 0,8 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Pirrolidina (300 pL) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo, em seguida particionada entre solução de NaHCOs saturada (50 mL) e diclorometano (2 x 75 mL). Os orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna usando 20 g de silica gel, eluindo com diclorometano: metanokamônia (96:4:0,4) a diclorometano:metanol:amônia (94:6:0,6) para dar o composto título na forma de um óleo claro (34 mg, 32 %).
[547] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,853,7 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,8-1,7 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (d, 6H).
Intermediário 50:
4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbotioamida [548] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila (2 g, 6,4 mmol), ditiofosfato de dietila (15 mL, 8,9 mmol), e água (1,5 mL) foram combinados e agitados à temperatura ambiente por 5 horas, 55°C por 2 horas em seguida 70°C por 2 horas. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (100 mL) e basificada ao pH 8 com uma solução saturada de NaHCOs em água, e NaHCOs sólido. As camadas foram separadas, e diclorometano adicional (100 mL) foi usado para extrair
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206/339 o produto. Os orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para deixar um óleo amarelo. O composto foi purificado com cromatografia de coluna em 50 g de silica, eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4) a diclorometano: metanokamônia (90:10:1) para dar um óleo claro. O óleo claro foi dissolvido em acetato de etila (150 mL) e lavado com solução de Na2COs 10 %. A camada orgânica foi seca usando Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto título na forma de um sólido branco (0,61 g, 28 %).
Exemplo 136:
4-metil-2-[4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil)tetraidro-2H-piran-4-il]-1,3-tiazolo [549] 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbotioamida (100 mg, 0,29 mmol), cloroacetona (46 pL, 0,57 mmol) e etanol (5 mL) foram combinados e aquecidos a refluxo por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para dar um sólido de cor creme. Isto foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e lavado com solução de NaHCOs saturada (50 mL). O extrato orgânico foi seco usando Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna usando 15 g de silica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia (97:3:0,3) a diclorometano:metanol:amônia (94:6:0,6) para dar o composto título na forma de um sólido branco (68 mg, 61 %).
[550] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,3 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,0 (t, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,75-2,58 (m, 8H), 2,4 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,8 (m, 4H)
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Exemplo 137:
2-[4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi]fenil)tetraidro-2H-piran-4-il]-1,3-tiazolo
Figure BRPI0510664B1_D0171
[551 ] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbotioamida (150 mg, 0,43 mmol), bromoacetaldeído, dietilacetal (67 L, 0,43 mmol), ácido clorídrico concentrado (5 gotas) e etanol foram combinados e aquecidos a refluxo por 5 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e particionada entre Na2CO3 10 % (20 mL) e diclorometano (2 x 35 mL). Os orgânicos combinados foram secos usando Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O composto foi purificado usando cromatografia de coluna usando 15 g de silica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5) para dar um sólido de cor creme. Isto foi triturado com 3 mL de éter dietílico para dar o composto título na forma de um sólido de cor creme (25 mg, 16 %).
[552] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,7 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,03 (m , 2H), 1,9 (m, 4H)
Intermediário 51: (4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metilamina [553] A uma solução agitada 4-[4-(1 -isopropilpiperidin-4ilóxi)fenil]tetraidropiran-4-carbonitrila (2,5 g, 7,62 mmol) em éter dietílico seco (15 mL) a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de LiALhU (1,0M solução em Et20, 22,87 mL, 22,9 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, em seguida
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208/339 aquecida ao morno até à temperatura ambiente por toda a noite sob uma atmosfera de nitrogênio até completar. A reação foi resfriada até 0°C, água (0,9 mL) foi adicionada gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0M, 0,9 mL) e água (2,7 mL). Diclorometano (25 mL) e metanol (1 mL) foram adicionados e a mistura filtrada através de uma almofada pequena de arbocel, eluindo com 2 % de metanol em diclorometano (200 mL). Os orgânicos lavados foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de um óleo laranja (2,59 g, 100 %).
Intermediário 52:
Metilcarbamato de terc-butil [4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil)tetraidro2H-piran-4-ila] [554] A uma solução agitada de (4-{4-[(1-isopropilpipe-ridin-4il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metilamina (600 mg, 1,81 mmol) e trietilamina (578 pL 5,42 mmol) em diclorometano (2,5 mL) a 0°C, foi adicionada gota-a-gota uma solução de carbonato de di-terc-butila (540 pL, 2,35 mmol) em diclorometano (2,5 mL). A solução foi agitada a 0°C por 2 horas em seguida aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada até a reação complete. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (10 mL), lavada com água (3 x 10 mL) em seguida salmoura (2 x 10 mL). Orgânicos lavados secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 100:0:0 a 96:4:0:0,4 para dar o composto título na forma de uma espuma (532 mg, 68 %).
Exemplo 138:
N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]-Nmetilamina
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Figure BRPI0510664B1_D0172
[555] A uma solução agitada de terc-butil[4-(4-[(1 -isopropilpiperidin-4il)oxi]fenil)tetraidro-2H-piran-4- il] metilcarbamato (532 mg, 1,23 mmol) em THF (3,5 mL) a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de LÍALH4 (solução em Et20 1,0 M, 3,69 mL, 3,69 mmol). A reação foi agitada por 60 horas à temperatura ambiente antes uma adição gota-a-gota adicional de LÍALH4 (em solução Et20 1,0 M, 0,6 mL, 0,6 mmol). Aquecida a 40°C até completar a reação. A reação foi em seguida resfriada até 0°C, água (0,2 mL) foi adicionada gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0M, 0,2 mL) e água (0,6 mL). metanol 1 % em diclorometano (10 mL) foi adicionado e a mistura filtrada através de uma almofada pequena de arbocel, eluindo com metanol 1 % em diclorometano (25 mL). Os orgânicos lavados foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de um sólido (399 mg, 94 %).
[556] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 4,22-4,34 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,60-4,01 (d, 2H), 2,70-2,88 (m, 3H), 2,64 (s, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H) 2,24 (s, 3H), 2,10-2,18 (Μ, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,79-1,96 (m, 4H), 1,03 (d, 6H).
Exemplo 139:
N-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi] fenil)tetraidro-2H-piran-4-il]metil}-Nmetilacetamida
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Figure BRPI0510664B1_D0173
[557] A uma solução agitada de N-[(4-{4-[(1 -isopropilpi-peridin-4il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]-N-me-tilamina (120 mg, 0,347 mmol) e trietilamina (121 I, 0,867 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C foi adicionado gota-agota anidrido acético (36 I, 0,382 mmol). A mistura da reação foi aquecida ao morno até à temperatura ambiente até completar a reação. Água (1 mL) e diclorometano (15 mL) adicionados à reação, o extraído com saturado NaHCOs (2 x 10 mL). Lavados orgânicos foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de um óleo (113 mg, 83 %).
[558] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 7,10-7,22 (dois duplex por causa dos rotâmeros, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,24-4,38 (m, 1H), 3,79-3,80 (m, 2H), 3,42-3,60 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,39-2,48 (m, 2H), 3,20-3,35 (singleto e duplex por causa dos rotâmeros, 3H), 1,75-2,10 (m, 11H), 1,10 (d, 6H).
Exemplo 140:
N-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il]metil}-Nmetilpropanamida
Figure BRPI0510664B1_D0174
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211/339 [559] A uma solução agitada de N-[(4-{4-[(1 -isopropilpi-peridin-4il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]-N-me-tilamina (120 mg, 0,347 mmol) e trietilamina (121 μΙ_, 0,867 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C foi adicionado gotaa-gota anidreto propiônico (44 pL, 0,382 mmol). Reação aquecida naturalmente até à temperatura ambiente até completar a reação. Água (0,5 mL) e diclorometano (15 mL) adicionados à reação. A fase orgânica foi separada e extraída com NaHCOs saturado (3x10 mL). Lavados orgânicos foram secos sob Na2SCM e concentrados ín vacuo para dar o composto título na forma de um óleo (153 mg, 82 %).
[560] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,20-7,32 (2 duplex por causa dos rotâmeros, 2H), 7,95 (d, 2H), 3,95-4,05 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 2H), 3,40-3,60 (múltiplos picos por causa dos rotâmeros, 4H), 2,70-2,88 (múltiplos picos por causa dos rotâmeros, 4H), 2,42-2,58 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H), 1,52-2,58 (diversos multipletes, 8H), 1,10 (d, 6H), 0,70-1,08 (dois tripletes por causa dos rotâmeros, 3H).
Exemplo 141:
N-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il]metil)acetamida
Figure BRPI0510664B1_D0175
[561] A uma solução agitada de (4-{4-[(1 -isopropilpipe-ridin-4 il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metilamina (250 mg, 0,753 mmol) e trietilamina (200 pL 1,88 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado anidrido acético gota-a-gota (78 pL, 0,828 mmol). Reação deixada à temperatura ambiente até completar a
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212/339 reação. Diclorometano (10 mL) adicionado à reação, a fase orgânica extraída com NaHCOs saturado (3 x 10 mL). Lavados orgânicos foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de um óleo (203 mg, 72 %).
[562] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,19 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,95-5,02 (amplo, 1H), 4,24-4,38 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 2H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,70-2,88 (m, 3H), 2,36-2,45 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 4H), 1,78-1,90 (m, 7H), 1,05 (d, 6H).
Exemplo 142:
N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]-Netilamina
Figure BRPI0510664B1_D0176
[563] A uma solução agitada de N-{[4-(4-[(1 -isopropilpi-peridin-4il)oxi]fenil)tetraidro-2H-piran-4-il]metil}-aceta-mida (192 mg, 0,513 mmol) em THF (1,5 mL) a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de L1ALH4 (1,0M solução em Et20, 1,54 mL, 1,54 mmol). Reação aquecida a 40°C por 24 horas, em seguida aumentada até 50°C. Uma adição gota-a-gota adicional de L1ALH4 (em solução Et20 1,0 M, 2 mL, 2 mmol) e aquecimento adicional a 50°C por 24 horas foi necessário para a reação atingir o término. A reação foi em seguida resfriada até 0°C, água (0,15 mL) foi adicionada gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0M, 0,15 mL)
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213/339 e água (0,45 mL). metanol 1 % em diclorometano (15 mL) foi adicionado e a mistura filtrada através de uma almofada pequena de Arbocel®, eluindo com metanol 1 % em diclorometano (25 mL). Os lavados orgânicos foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo (185 mg bruto, 82 %). O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 98:2:0,2, para dar o composto título na forma de um sólido branco (9,9 mg, 4,4 %).
[564] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 4,24-4,56 (m, 1H), 3,71-3,82 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 2,72-2,88 (m, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,46-2,52 (quartete, 2H), 2,34-2,42 (m, 2H), 1,78-2,18 (diversos multiples, 8H), 1,08 (d, 6H), 0,96 (t, 3H).
Exemplo 143:
N-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il]metil}-Netilacetamida
Figure BRPI0510664B1_D0177
[565] A uma solução agitada de N-[(4-{4-[(1 -isopropilpi-peridin-4il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]-N-eti-lam ina (102 mg, 0,283 mmol) e trietilamina (99 pL, 0,708 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado gota-a-gota anidrido acético (29 I, 0,312 mmol). A reação foi deixada à temperatura ambiente por 4 horas até completar a reação. Água (1 mL) e diclorometano (10 mL) foram adicionados à reação, o extraído com NaHCOs saturado (2 x 10 mL). Lavados orgânicos foram secos sob NazSCM e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de um óleo (107 mg, 94 %).
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214/339 [566] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 7,20-7,31 (múltiplos por causa dos rotâmeros, 2H), 6,92-7,00 (múltiplos por causa dos rotâmeros, 2H), 4,36-4,46 (m, 1H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,20-3,55 (múltiplos picos por causa dos rotâmeros, 4H), 2,78-2,90 (m, 3H), 2,60, (q, 2H), 2,25-2,52 (múltiplos picos por causa dos rotâmeros, 2H), 1,70-2,10 (múltiplos picos, 11H), 1,10 (d, 6H), 0,80-1,00 (dois tripletes por causa dos rotâmeros, 3H).
Exemplo 144:
1-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil)tetraidro-2H-piran-4il]metil}pirrolidin-2-ona
Figure BRPI0510664B1_D0178
[567] A uma solução de (4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]feniltetraidro-2Hpiran-4-il)metilamina (100 mg, 0,301 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado -4bromobutirato de etila (43 pL, 0,301 mmol), N,N- diisopropiletilamina (157 pL, 0,904 mmol) e iodeto de potássio (5 mg, 0,030 mmol). Mistura da reação aquecida a 80°C por 48 horas, em seguida aumentada até refluxo. Carbonato de potássio (83 mg, 0,602 mmol) foi adicionado e a reação deixada a refluxo por mais 24 horas até completar a reação. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e NaHCOs saturado (10 mL). Lavados orgânicos foram secos sob Na2SO4,e concentrados in vacuo para dar um óleo marrom (101 mg bruto, 84 %). O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 100:0:0 a 98:2:0,2, para dar o composto título na forma de um óleo (7 mg, 6 %).
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215/339 [568] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 7,20 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 4,22-4,36 (m, 1H), 4,80-4,90 (m, 2H), 3,52-3,67 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,72-3,88 (diversos multipletes, 3H), 2,50 (t, 2H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,21-2,30 (t, 2H), 1,60-2,10 (diversos multipletes, 10H), 1,08 (d, 6H).
Exemplo 145:
N-{[4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi] fenil)tetraidro-2H-piran-4il]metil}pirimidin-2-amina
Figure BRPI0510664B1_D0179
[569] Uma mistura de (4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il) oxi]fenil}tetraidro-2Hpiran-4-il)metilamina (150 mg, 0,422 mmol), 2-cloropirimidina (52 mg, 0,422 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (161 pl_, 0,904 mmol) em N-metil pirrolidinona (0,5 mL) foi aquecida a 150°C no forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) por 900 segundos. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (10 mL) e NaHCOs saturado (10 mL). Os lavados orgânicos foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar um óleo laranja. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com diclorometano:metanol: amônia, 100:0:0 a 96:4:0,4, para dar o composto título na forma de um sólido (87 mg,7 %).
[570] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 8,20 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,48 (t, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,20-4,35 (amplo, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,55-3,70 (múltiplos picos, 4H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,32-2,49 (m, 2H), 1,78-2,19 (diversos multipletes, 8H), 1,10 (d, 6H).
Exemplo 146:
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N-{[4-(4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil)tetraidro-2H-piran-4-il] metil}pirimidin-2amina
Figure BRPI0510664B1_D0180
[571] Uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran~4-il} metilamina (100 mg, 0,314 mmol), 2-cloropirimidina (50 mg, 0,346 mmol) e N,Ndiisopropile-tilamina (112 I, 0,629 mmol) em N- metil pirrolidinona (0,5 mL) foi aquecida a 180°C no forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) por 600 segundos. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (10 mL) e NaHCOs saturado (10 mL). Os lavados orgânicos foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar um óleo. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com diclorometano:metanol:amônia, 100:0:0 a 88:12:1,2. Composto ainda impuro assim purificado adicional-mente no sistema LC automatizado Fraction Lynx para dar o composto título na forma de um sólido (22 mg, 17 %) [572] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 8,30 (brs, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,62-3,72 (múltiplos, 4H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,04-3,18 (m, 2H), 1,85-2,25 (múltiplos, 10H).
Exemplo 147:
1,1-dióxido de 2-{{4-(4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi] fenil)tetraidro-2H-piran4-il] metiljisotiazolidina
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217/339
Figure BRPI0510664B1_D0181
[573] Uma solução de cloreto de (4-{4-[(1-isopropilpipe-ridin-4il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metilamina (100 mg, 0,30 mmol), 3cloropropanossulfonila (51 μΙ_, 0,40 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (52 μΙ_, 0,30 mmol) em dicloro-metano (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e em seguida particionada entre diclorometano (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio (10 mL). A camada aquosa foi extraída com um mais 10 mL de diclorometano e os orgânicos combinados secos sob sulfato de sódio e concentrados in vacuo para dar um óleo. Isto foi dissolvido em tetraidrofu-rano (2 mL). Terc-butóxido de potássio (65 mg, 0,60 mmol) foi adicionado à solução e a mistura da reação agitada a 40°C por 18 horas. Isto foi então concentrado in vacuo e particionado entre éter dietílico (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com um mais 10 mL de éter dietílico e os orgânicos combinados secos sob sulfato de sódio e concentrados in vacuo para dar um óleo amarelo desbotado. O composto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel Biotage®, eluindo com diclorometano: metanol:amônia, 96:4:0,4 para dar o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (19 mg, 15 %).
[574] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,20 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,75 (m, 2,40 (t, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) 1,81 (m, 2H), 1,03 (d, 6H); HRMS (ESI+) 437,2457(M+H)+.
Intermediário 53:
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbotioamida
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218/339 [575] 0 composto título (320 mg, 74 %) foi preparado a partir de 4-(4-(1isopropilpiperidin-4-ilóxi) fenil]tetrai-dropiran-4-carbonitrila e ditiofosfato de dietila similar-mente ao procedimento usado pelo intermediário 50.
[576] LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+
Exemplo 148:
1-isopropil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}piperidina
Figure BRPI0510664B1_D0182
[577] O composto título (320 mg, 74 %) foi preparado a partir de 4-{4-[(1- isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrai-dro-2H-piran-4-carbotioamida e bromoacetaldeído dietilacetal similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 137.
[578] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,10 (d, 6H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 3H), 3,66-3,70 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
[579] HRMS ESI+ m/z 387,2090 [MH]+ [580] Microanálise: Encontrado: C, 67,42; H, 7,83; N, 7,08%.C22H3oN202S. 0,2H2O requer C, 67,73; H, 7,85; N, 7,18%.
Exemplo 149:
4-{4-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}-1isopropilpiperidina
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219/339
Figure BRPI0510664B1_D0183
[581] Ácido 4-{4-[(1 -isopropilpiperidin~4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4carboxílico (200 mg, 0,58 mmol), clori-drato de azetidina (81 mg, 0,87 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (121 mg, 0,63 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo (97 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (210 pl_, 1,51 mmol) foram agitados em diclorometano (8 mL) à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi diluída com diclorometano (60 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso. Os aquosos foram extraídos novamente com diclorometano. Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (96:4:0,5, em volume) para fornecer o composto título (97 mg, 43 %) na forma de um sólido branco.
[582] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,11 (d, 6H), 1,77-1,82 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 4H), 2,26- 2,29 (m, 2H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,76-2,86 (m, 3H), 3,66-3,74 (m, 4H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). HRMS ESF m/z 387,2634[MH]+
Exemplo 150:
N-etil-4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N-metiltetraidro-2H-piran-4carboxamida
Figure BRPI0510664B1_D0184
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 227/359
220/339 [583] Hexafluorfosfato de 0-(1 H-Benzotriazol-1-il)-N,N, N;N-tetrametilurônio (286 mg, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-{4-[(1isopropilpiperidin-4-il)oxi] fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxilico (200 mg, 0,58 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL). Em seguida trietilamina (243 pL, 1,74 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Etilmetilamina (500 pL, 5,8 mmol) foi adicionado e a mistura da reação agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre solução de bicarbonate de sódio aquosa (30 mL) e acetato de etila (2 x 75 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfate de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,5, em volume) para fornecer o composto título (80 mg, 35 %).
[584] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,06-1,25 (m, 9H), 1,90-2,02 (m, 4H), 2,08-2,12 (m, 2H), 2,25-2,28 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,87 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,093,12 (m, 3H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESF m/z 389,2791 [MH]+
Exemplo 151:
1-r(4-(4-{(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)carbonil]-4metilpiperazina
Figure BRPI0510664B1_D0185
[585] O composto título (60 mg, 48 %) foi preparado a partir de ácido 4-{4[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-carboxílico e N-metil piperazina simi-larmente ao procedimento usado pelo exemplo 150.
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221/339 [586] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,05 (d, 6H), 1,79-1,81 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 7H), 2,15 (s, 3H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,77-2,79 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,27-3,56 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,87-3,89 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,14 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 430,3062[MH]+
Exemplo 152:
N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]piridin2-amina
Figure BRPI0510664B1_D0186
[587] (4-{4-[(1 -isopropilpiperid in-4-il)oxi]fen i l}tetra-idro-2 H piran-4il)metilamina (300 mg, 0,9 mmol), 2-bromopi-ridina (50 μΙ_, 0,75 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (15 mg, 0,018 mmol), 2,2’- bis (difenilfos-fino)1,1 ’-binaftila (19 mg, 0,036 mmol) e terc-butóxido de sódio (100 mg, 1 mmol) foram aquecidos a 70°C em tolueno (6 mL) por 24 horas sob nitrogênio. A reação foi particionada entre bicarbonate de sódio aquoso (302 mL) e diclorometano (2 x 75 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4, a 94: 6:0,6 em volume) para fornecer o composto título (81 mg, 22 %) na forma de um sólido branco após trituração em éter dietílico.
[588] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,11 (d, 6H), 1,86-1,95 (m, 4H), 2,07-2,16 (m, 4H), 2,46-2,51 (m, 2H), 2,82-2,86 (m, 3H), 3,49 (d, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,80
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3,85 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,01 (d, 1H). HRMS ESI+ m/z 410,2793[MH]+
Exemplo 153:
N-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]piridin-
3-amina
Figure BRPI0510664B1_D0187
[589] O composto título (20 mg, 5 %) foi preparado a partir de (4-{4-[(1isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetra-idro-2H-piran-4-il) metilamina e 3-iodopiridina similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 152.
[590] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,12 (d, 6H), 1,88-1,95 (m, 4H), 2,10-2,21 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 3H), 3,22-3,27 (m, 3H), 3,55-3,59 (m, 2H), 3,773,82 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,877,90 (m, 2H).
[591 ] HRMS ESI+ m/z 410,2791 [MH]+
Intermediário 54:
-ciclobutilpiperidin-4-ol [592] 4-hidroxipiperidina (2,41 g, 23,8 mmol), ciclobu-tanona (5 g, 71,4 mmol) e ácido acético (1,36 mL, 23,8 mmol) foram agitados em tetraidrofurano (35 mL) a 0°C por 1,5 hora. Triacetoxiboroidrato de sódio (10,1 g, 47,7 mmol) foi em seguida adicionado a 0°C e a mistura da reação agitada a 0°C por 1 hora. A mistura foi aquecida ao morno até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora, em seguida aquecida até 40°C por 18 horas. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi
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223/339 captado em água (30 mL). A camada aquosa foi basificada ao pH 9 com amônia e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 93:7:0,7 em volume) para fornecer o composto título (2,47 g, 67 %) na forma de um óleo.
[593] LRMS APCI+ m/z 156[MH]+.
Exemplo 154:
1-(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)-N,Ndimetilmetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0188
[594] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (0,75 g, 3,19 mmol),1ciclobutilpiperidin-4-ol (0,45 g, 2,90 mmol), PPH3 (0,84 g, 3,19 mmol), THF (10 mL) e DIAD (0,66 mL, 3,19 mmol) reagiram conjuntamente similarmente ao proce-dimento geral C. O material bruto foi submetido a cromatografia em silica gel eluindo com diclorometano: metanol:amônia (98:2:0,2) para fornecer o composto título (114 mg, 11 %) na forma de um sólido branco gelo.
[595] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,71-1,77 (m, 4H), 1,85-1,90 (m, 4H), 1,94 (s, 6H), 1,99-2,06 (m, 4H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,72-3,75 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,26 (d, 2H).
[596] HRMS ESF m/z 373,2846[MH]+.
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Intermediário 55:
acetato de etil {4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenila} [597] DIAD (9,8 mL, 47,3 mmol) foi adicionado gota-a-gota durante 10 minutos a uma solução de acetato de etil-4-hidróxi fenila (7,7 g, 42,7 mmol), 1ciclobutilpiperidin-4-ol (6,58 g, 42,5 mmol) e PPH3 (12,3 g, 47 mmol) em THF (150 mL) a 0°C. A mistura da reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi captado em acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (150 mL) e ácido clorídrico 2 N aquoso (50 mL) duas vezes. As camadas ácidas foram basificadas com carbonato de sódio e extraídas com diclorometano (2 x 80 mL). Estes orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etila:pentano: dietilamina (70:30:2 em volume) para fornecer o composto título (2,0 g, 15 %) na forma de um óleo incolor.
[598] LRMS APCI+ m/z 318[MH]+.
Intermediário 56:
4-carboxilato de etil 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2Hpirano [599] NaH (60 % dispersão em óleo, 800 mg, 20 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução de acetato de etil {4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenila} (2 g, 6,3 mmol) em THF (25 mL) e N-metilpirrolidinona (2 mL) sob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C por 15 minutos. Éter bis (2-bromoetílico) (1,2 mL, 9,54 mmol) e iodeto de potássio (500 mg, 3 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a 0°C por 45 minutos. A reação foi em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A reação foi resfriada a 0°C, finalizada com gelo e dióxido de carbono sólido. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (100 mL e 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e
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225/339 concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com acetato de etila:dietilamina (99:1 em volume) para fornecer o composto título (870 mg, 36 %) na forma de um óleo amarelo desbotado.
[600] LRMS APCI+ m/z 388[MH]+
Intermediário 57:
Ácido 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxil)fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxílico [601] Hidróxido de sódio (200 mg, 5 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-carboxilato de etil 4-{4-[(1 -ciclobutil-piperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-pirano (870 mg, 2,25 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2 mL). A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas sob nitrogênio. A reação não foi completa. Mais hidróxido de sódio (190 mg, 4,75 mmol) em água (4 mL) foi adicionado e a reação aquecida a refluxo por 18 horas. Ácido clorídrico 2N (5 mL, 9,75 mmol) foi adicionado e a mistura concentrada in vacuo até um pó branco (2,0 g) contendo o composto título e cloreto de sódio.
[602] LRMS APCI+ m/z 360[MH]+
Exemplos 155-160 [603] Os compostos dos Exemplos classificados seguintes da fórmula geral
Figure BRPI0510664B1_D0189
foram preparados usando ácido 4-{4-[(1 -ciclobutil-piperidin-4 il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxílico e os aminas apropriados similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 149.
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Ex. No NR3R4 Dados analíticos
155 4-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N ,N-metiltetraidro2H-piran-4-carboxam ida RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,70-1,79 (m, 4H), 1,89-2,02 (m, 6H), 2,07-2,10 (m, 211), 2,25 (d, 4H), 2,63-2,87 (m, 9H), 3,73 (t, 2H), 3,82-3,85 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,16 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 387,2637 [MH]+ Rendimento 25%
156 NHMe 4-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N-metiltetraidro-2Hpiran-4-carboxam ida RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,70-1,76 (m, 4H), 1,88-2,08 (m, 8H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,38-2,42 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,27 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 373,2480 [MH]+ Rendimento 10%
157 r/ \> 4-[(4-{4-[(1 -ciclobuti Ipiperid i n-4-i l)oxi]fen i 1} tetraidro-2Hpiran-4- il)carbonil]morfolina RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,70-1,76 (m, 4H), 1,85-2,09 (m, 8H), 2,20-2,24 (m, 4H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,25-3,31 (m, 6H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 429,2740 [MH]+ rendimento 20%
158 NH2 4-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4carboxamida
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 234/359
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Ex. No NR3R4 Dados analíticos
RMN 1H (400MHz, CD3OD) 01,76-1,82 (m, 2H), 1,94-2,00 (m, 4H), 2,06-2,10 (m, 4H), 2,20-2,22 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,78-3,82 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,34 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 359,2322 [MH]+. rendimento 13%
159 NHiPr 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N-isopropiltetraidro2H- piran-4-carboxamida RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,04 (d, 6H), 1,70-1,77 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 6H), 2,05-2,08 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 401,2789 [M H]+. rendimento 13%
160 NHEt 4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-N-etiltetraidro-2Hpiran-4-carboxamida RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,01 (t, 3H), 1,69-1,75 (m, 4H), 1,88-2,01 (m, 6H), 2,04-2,07 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,56-2,68 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,15 (q, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,76-3,80 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,28 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 387,2636 [MH]+
Intermediário 58:
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 235/359
228/339
4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbotioamida [604] O composto título (223 mg, 50 %) foi preparado a partir de 4-{4-[(1ciclobutil-4-piperidinila)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila e ditiofosfato de dietila similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 50.
[605] LRMS APCI+ m/z 375[MH]+
Exemplo 161:
1-ciclobutil-4-{4-[4-(1,3-tiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}piperidina
Figure BRPI0510664B1_D0190
[606] O composto título (92 mg, 39 %) foi preparado a partir de 4-{4-[(1ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetra-idro-2H-piran-4-carbotioamida e bromoacetaldeído dietilacetal similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 137.
[607] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,66-1,72 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 5H), 1,952,04 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 2,36-2,43 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 5H), 3,71 (t, 2H), 3,843,88 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).
[608] LRMS APCI+ m/z 399[MH]+
Exemplo 162:
1-ciclobutil-4-{4-[4-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-4il]fenóxi}piperidina
Figure BRPI0510664B1_D0191
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 236/359
229/339 [609] O composto título (155 mg, 83 %) foi preparado a partir de 4-{4-[(1ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-carbotioamida e cloroacetona similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 136.
[610] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,64-1,71 (m, 2H), 1,78-1,81 (m, 2H), 1,882,04 (m, 6H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,31-2,38 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,61-2,64 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,71 (t, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
[611 ] HRMS ESI+ m/z 413,2257[MH]+
Intermediário 59:
1-(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metanamina [612] O composto título (1,05 g, 100 %) foi preparado a partir de 4-{4-[(1ciclobutil-4-piperidinila)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila e hidreto de lítio e alumínio similarmente ao procedimento usado pelo interme-diário 51.
[613] LRMS APCI+ m/z 345[MH]+
Exemplo 163:
N-[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4il)metil]pirimidin-2-amina
Figure BRPI0510664B1_D0192
[614] O composto título (31 mg, 25 %) foi preparado a partir de 1 -(4-{4-[(1 ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metanamina e 2-cloropirimidina simi-larmente ao procedimento usado pelo exemplo 145.
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 237/359
230/339 [615] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,66-1,73 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 6H), 1,98-
2,15 (m, 8H), 2,60-2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,813,85 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
[616] LRMS APCI+ m/z 423[MH]+
Exemplo 164:
N[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]piridin
2-amina [617] O composto título (25 mg, 31 %) foi preparado a partir de 1 -(4-{4-[(1 ciclobutilpiperidin~4-il)oxi]fenil} tetraidro-2H-piran-4-il)metanamina e 2-bromopiridina simi-larmente ao procedimento usado pelo exemplo 152.
[618] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,68-1,72 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 6H), 2,00-
2,16 (m, 8H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 3,49 (d, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,803,85 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,32 (t,1H), 8,01 (d, 1H).
[619] HRMS ESI+ m/z 422,2792[MH]+
Exemplo 165:
N[(4-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il) metil]piridin-
3-amina
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 238/359
231/339
Figure BRPI0510664B1_D0193
[620] O composto título (28 mg, 18 %) foi preparado a partir de 1 -(4-{4-[(1 ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4-il)metanamina e 3-iodopiridina similar-mente ao procedimento usado pelo exemplo 153.
[621] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,66-1,94 (m, 8H), 2,01-2,06 (m, 4H), 2,172,20 (m, 4H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,773,81 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,88 (m, 2H).
[622] HRMS ESF m/z 422,2789[MH]+.
Exemplo 166:
1-acetil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)piperazina
Figure BRPI0510664B1_D0194
[623] A uma solução agitada de 1 -{4-[4-(3-pirrolidin-1 - ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}piperazina (160 mg, 0,41 mmol) e N,NPetição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 239/359
232/339 diisopropiletilamina (180 μΙ_, 1,03 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0°C foi adicionado gota-a-gota anidrido acético (47 pL, 0,49 mmol). A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão e o resíduo particionado entre diclorometano (20 mL) e solução de carbonato de sódio aquosa (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano (20 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título (34 mg, 19 %) na forma de um óleo claro.
[624] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,78-1,81 (m, 4H), 1,83-1,89 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,01-2,03 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 3H), 2,15-2,18 (m, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,512,53 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
[625] HRMS ESF m/z 430,3052[MH]+
Exemplo 167:
1-isopropil-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)piperazina h3c ch3
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 240/359
233/339 [626] 0 composto título (78 mg, 44 %) foi preparado a partir de 1-{4-[4-(3pirrolidin-1 - ilpropóxi) fenil]tetrai-dropiran-4-ilmetil}piperazina e acetona similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 54.
[627] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,98 (d, 6H), 1,77-1,80 (m, 4H), 1,86-1,93 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,06- 2,09 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 4H), 2,34-2,36 (m, 6H), 2,50-2,54 (m, 5H), 2,62 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,75 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
[628] HRMS ESF m/z 430,3417[MH]+
Exemplo 168:
1-(ciclopropilmetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-2H-piran-
4-il}metil)-piperazina
Figure BRPI0510664B1_D0195
[629] O composto título (26 mg, 14 %) foi preparado a partir de 1-{4-[4-(3- pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetrai-dropiran-4-ilmetil}piperazina e ciclopropano carboxaldeído similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 54.
[630] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,02 (q, 2H), 0,43 (q, 2H), 0,76 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 4H), 1,83-1,89 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 3H), 2,13 (d, 2H), 2,19-2,21 (m, 4H), 2,26-2,40 (m, 5H), 2,47-2,51 (m, 4H), 2,59 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,17 (d, 2H).
[631] HRMS ESF m/z 442,3412[MH]+
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 241/359
234/339
Exemplo 169:
1-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenilltetraidro-2H-piran-4-il}metil)metanamina
Figure BRPI0510664B1_D0196
[632] O composto título (169 mg, 51 %) foi preparado a partir de {4-[4-(3pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-piran-4-il} metilamina base livre e ciclopropano carbo-xaldeído similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 54. 3 equivalentes de ciclopropano carboxaldeído foram exigidos para a síntese deste Exemplo.
[633] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ -0,04 (q, 4H), 0,39 (q, 4H), 0,71-0,76 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 4H), 1,94-2,12 (m, 6H), 2,16 (d, 4H), 2,55-2,72 (m, 8H), 3,51 (t, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
[634] HRMS ESI+ m/z 427,3306[MH]+
Exemplos 170-178 [635] Os compostos dos Exemplos classificados seguintes da fórmula geral
Figure BRPI0510664B1_D0197
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 242/359
235/339 foram preparados usando metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-ilmetil}amina e os aldeídos apropriados ou cetonas similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 54.
Ex. No R3 Dados analíticos
170 N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2Hpiran-4-il}metil)ciclopentanamina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,21-1,28 (m, 2H), 1,39-1,43 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 9H), 2,07-2,12 (m, 4H), 2,41 (s, 2H), 2,61-2,72 (m, 7H), 3,49 (t, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESI+m/z 401,3162 [MH]+ Rendimento 53%
171 h3c N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2Hpiran-4-il}metil)butan-l-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,83 {t, 3H), 1,15-1,20 (m, 2H), 1,23-1,29 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 9H), 2,07-2,15 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,69-2,77 (m, 3,51 (t, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 389,3153 [MH]+ Rendimento 57%
172 N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H- piran-4-il}metil)cicloexanamina RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,02-1,14 (m, 6H), 1,53 (m, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,81-1,87 (m, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,14 (d, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,61 (t,
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 243/359
236/339
Ex. No R3 Dados analíticos
4H), 2,69 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,72-3,76 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,24 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 415,3314 [MH]+ Rendimento 61 %
173 1 -ciclopenti l-N-m eti l-N-({4-[4-(3-pirrol id in-1 ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil) metanamida RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,07-1,12 (m, 2H), 1,461,50 (m, 4H), 1,60-1,64 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 5H), 1,871,91 (m, 5H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,04 (d, 2H), 2,14 (d, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,59-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,24 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 415,3313 [MH]+ Rendimento 44%
174 N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil ]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)pentan-1-amina RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 0,86 (t, 3H), 1,08-1,13 (m, 2H), 1,20-1,28 (m, 4H), 1,82-1,88 (m, 6H), 1,92 (s, 3H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,08 (t, 2H), 2,14 (d, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,60-2,64 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 403,3313 [MH]+ Rendimento 30%
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 244/359
237/339
Ex. No R3 Dados analíticos
175 N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2Hpiran-4-il}metil) hexan-l-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,87 (t, 3H), 1,13-1,20 (m, 4H), 1,23-1,29 (m, 4H), 1,83-1,91 (m, 9H), 2,06-2,13 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,58-2,72 (m, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,733,77 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). HRMS ESF m/z 417,3469 [MH]+. Rendimento 74%
176 Hp N,3,3-trimetil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H- piran-4-il}metil)butan-1 -amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,77 (s, 9H), 1,17 (t, 2H), 1,84-1,90 (m, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,08-2,12 (m, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,57-2,70 (m, 6H), 3,52 (t, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESF m/z 417,3457 [MH]+. Rendimento 59%
177 (J 2-{[metil({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2Hpiran-4-il}metil)amino]metil}fenol RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,78 (s, 3H), 1,79-1,85 (m, 6H), 2,06-2,09 (m, 2H), 2,21 (d, 2H), 2,67-2,75 (m, SH), 3,48-3,54 (m, 4H), 3,70-3,75 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,73 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,25 (d, 2H). HRMS ESF m/z 439,2943 [MH]+. Rendimento 30%
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 245/359
238/339
Ex. No R3 Dados analíticos
178 ÍJL 3-{[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)feniI] tetraidro-2Hpirran-4-il}metil)amino]metil}fenol RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,83 (brs, 7H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 2,11-2,15 (d, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,58-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,29 (d, 2H). HRMS ESF m/z 439,2941 [MH]+. Rendimento 68% yield
Exemplos 179-191 [636] Os compostos dos Exemplos classificados seguintes da fórmula geral
Figure BRPI0510664B1_D0198
foram preparados usando ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2Hpiran-4-carboxílico, os aminas apropriados e hexafluorfosfato de O-(1H-benzotriazol1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluorborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilurônio (TBTU) ou cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3etilcarbodiimida (WSCDI) similarmente ao procedimento usado pelo Exemplo 150.
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239/339
Ex. No. NR3R4 Dados analíticos
179 Net2 N, N-dietil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2Hpiran-4-carboxam ida RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 5 0,64-0,74 (m, 3H), 1,04-1,12 (m, 3H), 1,79-1,82 (m, 4H), 1,91-2,03 (m, 4H), 2,23 (d, 2H), 2,54-2,58 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,86-2,94 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,77-3,89 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 389,2789 [MH]+ Microanálise: Encontrado: C, 69,16; H, 9,18; N, 7,05%. θ23Η36Ν2θ3.0,5Η2θ requer C, 69,49; H, 9,38; N, 7,05%, Rendimento 68%
180 c I ch3 1 -m eti l-4-({4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2Hpiran-4-il}carbonil) piperazina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,76-1,81 (m, 4H), 1,97-2,03 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,26-3,44 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,87-3,90 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 416,2908 [MH]+ Rendimento 9%
181 0 H 1 -({4-[4-(3-pirrol id in-1 -i lpropóxi)fen i I] tetraidro-2H-piran-4il}carbonil)piperazina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,77-1,80 (m, 6H), 1,97-2,02 (m, 4H), 2,20 (d, 2H), 2,50-2,54 (m, 6H), 2,61 (t, 2H), 3,243,38 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 402,2746 [MH]+
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Ex. No. NR3R4 Dados analíticos
Rendimento 43%
182 N ch3 1 -prop i l-4-({4-[4-(3-pirrol id in-1 -i Ipropóxi) fenil]tetraidro-2Hpiran-4-il}carbonil) piperazina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,84 (t, 3H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,1,69-1,77 (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 4H), 1,98-2,07 (m, 6H), 2,14-2,19 (m, 4H), 2,65-2,69 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,87-3,89 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). HRMS ESF m/z 444,3196 [MH]+. Rendimento 710%
183 0 h3c^ 1 -eti l-4-({4-[4-(3-pirrol id i n-1 -i Ipropóxi) fenil]tetraidro-2H- piran-4-il}carbonil) piperazina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,97 (t, 3H), 1,76-1,83 (m, 4H), 1,98-2,01 (m, 8H), 2,18 (d, 2H), 2,25 (d, 2H), 2,512,55 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,77 (t, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,13 (d, 2H). HRMS ESF m/z 430,3047 [MH]+. Rendimento 81%
184 ^-N ch3 1 -m eti l-4-({4-[4-(3-pirrol id in-1 -i Ipropóxi) fenil]tetraidro-2Hpiran-4-il}carbonil)-1,4-diazepano RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,75-1,81 (m, 8H), 1,98-2,03 (m, 4H), 2,14-2,29 (m, 7H), 2,51-2,54 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,12-3,24 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,16 (d, 2H). HRMS ESF m/z 430,3057 [MH]+.
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 248/359
241/339
Ex. No. NR3R4 Dados analíticos
Rendimento 68%
185 A CH3 > N h3c A N-[2-(dimetilam ino)etil]-N-etil-4-[4-(3-pirrolidin-1 ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carboxamida RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,66-0,72 (m, 3H), 1,76-1,81 (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 6H), 2,23-2,26 (m, 6H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,86-3,89 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,16 (d, 2H). HRMS ESF m/z 432,3215 [MH]+ Rendimento 62%
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 249/359
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Ex. No. NR3R4 Dados analíticos
186 h3c Ί H3CV I ch3 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carboxamida RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,77-1,80 (m, 4H), 1,96-2,01 (m, 6H), 2,18-2,27 (m, 6H), 2,35-2,42 (m, 3H), 2,50-2,53 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,03 (s, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). HRMS ESF m/z 418,3052 [MH]+ Rendimento 61 %
187 1 -(3-{4-[4-(pirrol id in-1 -ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4il]fenóxi}propil)pirrolidina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,40-1,52 (m, 3H), 1,52-1,80 (m, 3H), 1,82-2,10 (m, 6H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,60-3,05 (m, 6H), 1873,40-3,60 (m, 2H), 3,753,90 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H). LRMS APCF m/z 387 [MH]+ HRMS ESF m/z 387,2634[MH]+
188 1-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}carbonil}piperidina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,18-1,38 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 6H), 1,84-2,05 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 8H), 2,30-2,48 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,75-3,90 (m, 4H), 4,10 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) LRMS APCF m/z 401 [MH]+ HRMS ESF m/z 401,2670 [MH]+
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 250/359
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Ex. No. NR3R4 Dados analíticos
189 No 1 -(3-{4-[4-(azetidin-1 -ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4il]fenóxi}propil)pirrolidina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,80-2,00 (m, 6H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,201892,30 (m, 2H), 2,60-2,82 (m, 6H), 3,503,65(m, 2H), 3,72-3,90(m, 4H), 3,90-4,05(m, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). LRMS APCF m/z 373 [MH]+. HRMS ESF m/z 373,2477[MH]+
190 N—/ N-etil-N-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro2H-piran-4-carboxam ida RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,00-1,20(m, 3H), 1,781,86(m, 4H), 1,92-2,08 (m, 4H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,452,60 (m, 6H), 2,60-2,70 (t, 3H), 3,22-3,50 (m, 2H), 3,703,94 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). LRMS APCF m/z 375 [MH]+. HRMS ESF m/z 375,2634[MH]+.
191 N— N -d imeti l-4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H- piran-4-carboxam ida RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,70-1,90(m, 4H), 1,92- 2,10(m, 4H), 2,20-2,30(m, 2H), 2,50-2,90(m, 12H), 3,703,82(m, 2H), 2,82-2,92(m, 2H), 4,00(t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H). LRMS APCF m/z 361 [MH]+. HRMS ESF m/z 361,2478[MH]+.
Intermediário 60:
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1-(metoxiacetil)-4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}carbonil)piperazina [637] Metoxicloreto de acetila (55 I, 0,6 mmol) foi adicionado gota-a-gota a 0°C a uma solução de 1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}carbo-nil)piperazina of exemplo 181 (200 mg, 0,5 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (100 I, 0,6 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavados com hidróxido de sódio 2 N (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com diclorometano (20 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (97:3:0,3 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título (160 mg, 67 %).
[638] HRMS ESI+ m/z 474,2952[MH]+
Exemplos 192-195 [639] Os compostos dos Exemplos classificados seguintes da fórmula geral
Figure BRPI0510664B1_D0199
foram preparados usando hidreto de alumínio de lítio, os amidas dos
Exemplos 182, 183, 184 e intermediário 60 similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 142
Ex.No. NR1R2 Dados analíticos
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245/339
192 (a partir do
Ex. 182)
Figure BRPI0510664B1_D0200
-propil~4-({4-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2Hpiran-4-il}metil)piperazina
RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,85 (t, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 4H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,18-2,22 (m, 6H), 2,24-2,28 (m, 4H), 2,36 (s, 2H), 2,51-2,54 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,72-3,75 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESF m/z 430,3410 [MH]+
Rendimento 96%
-eti l-4-({4-[4-(3-pirrol id i n-1 -i lpropóxi)fen i I] tetraidro-2H193 piran-4-il}metil)piperazina
RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,02 (t, 3H), 1,77-1,81 (m, 4H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,99-2,02 (d, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,19-2,23 (m, 4H), 2,27-2,35 (m, 6H), 2,38 (s, 2H), 2,512,54 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
HRMS ESF m/z 416,3267 [MH]+
Rendimento 54%
-m eti l-4-({4-[4-(3-pirrol id in-1 -i lpropóxi)fen i I] tetraidro-2Hpiran-4-i l}m eti 1)-1,4-diazepano
194
Figure BRPI0510664B1_D0201
RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,60 (p, 2H), 1,77-1,80 (m, 4H), 1,86-1,92 (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,38-2,40 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 8H), 2,57 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 4,01 (t,
2H), 6,85 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
HRMS ESF m/z 416,3265 [MH]+
Rendimento 13%
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246/339
195
Figure BRPI0510664B1_D0202
-(2-m etoxieti l)~4-({4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)piperazina
RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,76-1,79 (m, 4H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,19-2,21 (m, 4H), 2,28-2,33 (m, 4H), 2,35 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,50-2,53 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 446,3374 [MH]+
Rendimento 31%
Intermediário 61:
2-nitro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metiDanilina [640] {4-[4-(3-pirrol id in-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidropi-ran-4-il}metilamina (300 mg, 0,94 mmol), 2-fluornitrobenzeno (100 I, 0,95 mmol) e carbonato de potássio (150 mg, 1,08 mmol) foram agitados conjuntamente à temperatura ambiente em N,Ndimetilformamida (1 mL) for 2 dias. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre água (30 mL) e acetato de etila (100 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica lavados com água (2 x 20 mL), secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de uma goma amarela (570 mg, 100 %).
[641] HRMS ESI+ m/z 440,2537[MH]+
Intermediário 62:
N-({4-[4-[3-pirrolidin -1 -il propóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il]metil)benzeno-1 ,2-diamina
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247/339 [642] Uma solução de 2-nitro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-il}metil)anilina (570 mg, 1,3 mmol) em etanol (40 mL) foi hidrogenada por 5 horas à temperatura ambiente a 50 psi na presença de Pd/C 10 % (60 mg, 10 % p/p). A mistura da reação foi filtrada sobre Arbocel® e enxaguados com etanol. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto título na forma de uma goma, usada sem purificação adicional (500 mg, 94 %).
[643] HRMS ESI+ m/z 410,2791 [MH]+
Exemplo 196:
2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-1 H-benzimidazolo
Figure BRPI0510664B1_D0203
[644] N-({4-[4-(3-pirrol idin-1 -i lpropóxi)fen i l]tetraidro -2H-piran-4- il}metil)benzeno-1,2-diamina (500 mg, 1,22 mmol), ortoformato de trimetila (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) foram agitados à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre carbonato de sódio aquoso (50 mL) e acetato de etila (100 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica lavados com água (50 mL), secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (98:2:0,2 to 92: 8:1 em volume). As frações relevantes foram evaporadas e o resíduo captado em éter
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 255/359
248/339 dietílico (20 mL). O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado concentrado in vacuo para fornecer o composto título (150 mg, 29 %).
[645] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,83-1,85 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 4H), 2,23 (d, 2H), 2,62 (s, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,26 (s,1 H), 7,55 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 420,2637[MH]+
Exemplos 197-200 [646] Os compostos dos Exemplos classificados seguintes da fórmula geral
Figure BRPI0510664B1_D0204
foram preparados usando {4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)fenil]tetraidropiran-4il} metilamina e o bromo ou iodopiridinas apropriados similarmente ao procedimento de acoplamento de paládio usado no exemplo 152.
Ex. No. R2 Dados analíticos
197 ò N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)piridin-2-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,81-1,86 (m, 4H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 4H), 2,58-2,75 (m, 6H), 3,50 (d, 2H), 3,59 (t, 2H). 3,81-3,85 (m, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,05 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,92 (d, 2H),7,25 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,02 (d, 1H).
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249/339
Ex. No. R2 Dados analíticos
HRMS ESF m/z 396,2633 [MH]+ Rendimento 14%
198 N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)piridin-3-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,80-1,84 (m, 4H), 1,88-1,94 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,19 (d, 2H), 2,56-2,63 (m, 4H), 2,66-2,70 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H). HRMS ESF m/z 396,2640 [MH]+ Rendimento 13%
199 Ò ch3 6-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2Hpiran-4-il}metil)piridin-3-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,83 (d, 7H), 1,94-2,01 (m, 2H), 2,04 (t, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,2,58-2,62 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 3,29 (d, 2H), 3,59 (t, 2H),3,79-3,83 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (d, 2H),7,27 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (s, 1H). HRMS ESF m/z 410,2793 [MH]+ Rendimento 11%
200 ch3 4-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] tetraidro-2Hpiran-4-il}metil)piridin-3-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,81-1,83 (m, 4H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,18 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,58-2,61 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,10 (t, 1H), 3,20 (d, 2H), 3,56 (t, 2H),
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Ex. No. R2 Dados analíticos
3,77-3,82 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,69 (dd,1H), 6,87 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,78 (s, 1H). HRMS ESI+ m/z 410,2793 [MH]+ Rendimento 13%
Exemplo 201:
-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1 Hbenzim idazol-2-am ina
Figure BRPI0510664B1_D0205
[647] Uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) enil]tetraidropiran-4-il} metilamina (150 mg, 0,47 mmol), ácido 1-metilbenzimidazolo-2-sulfônico (83,4 mg, 0,39 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (175 I, 0,98 mmol) in acetonitrila(1,5 mL) foi aquecida a 155°C no Smith Personal Synthesiser for 2400 segundos e em seguida mais 900 segundos. A mistura da reação foi particionada entre diclorometano (10 mL) e bicarbonato de sódio aquoso solução saturada (10 mL). A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 95:5:0,5 em volume) para fornecer o composto título (29 mg, 14 %).
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251/339 [648] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,83-1,86 (m, 4H), 1,96-2,02 (m, 4H), 2,19 (d, 2H), 2,63-2,66 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (d, 2H).
[649] LRMS APCI+ m/z 449[MH]+
Intermediário 63:
6-cloro-N-((4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metil)pirimidin-4-amina [650] Uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) enil]tetraidropiran-4-il} metilamina (100 mg, 0,31 mmol), 4,6-dicloropririmidina (46,8 mg, 0,31 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (137 I, 0,78 mmol) em isopropanol (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (3 x 10 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 92:8:0,8 em volume) para fornecer o composto título (50 mg, 37 %).
[651 ] LRMS APCI+ m/z 431 [MH]+
Exemplo 202:
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)pirimidin-4amina
Figure BRPI0510664B1_D0206
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252/339 [652] Uma solução de 6-cloro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-il}metil)pirimidin- 4-amina (50 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (48,6 l, 0,35 mmol) em etanol (2 mL) foi hidrogenada por 16 horas à temperatura ambiente a 50 psi na presença de Pd/C 10 % (5 mg, 10 % p/p). A mistura da reação foi filtrada através de Arbocel® e enxaguados com etanol e água. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (20 mL) e carbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concen-trada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia flash em sílica gel eluindo com diclorometano: metanol:amônia (100:0:0 a 95:5:0,5 em volume) para fornecer o composto título (9 mg, 20 %).
[653] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,78-1,81 (m, 4H), 1,85-1,90 (m, 2H), 2,002,05 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,53-2,60 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,54-3,58 (m, 4H), 3,79-3,83 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,44 (brs, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
[654] HRMS ESI+ m/z 397,2596[MH]+.
Intermediário 64:
4-cloro-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metil)ftalazin-1-amina [655] Uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (300 mg, 0,94 mmol), 1,4-dicloroftalazina (188 mg, 0,94 mmol) e N,Ndiisopropile-tilamina (410 l, 2,36 mmol) em N,N- dimetilformamida(1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Mais 1,4-dicloroftalazina (188 mg, 0,94 mmol) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente por 36 horas, em seguida aquecida a 55°C por 18 horas. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e bicarbonato de sódio aquoso solução saturada (20 mL). A camada orgânica foi lavada com mais bicarbonato de sódio aquoso, salmoura, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por
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253/339 cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (100:0:0 a 92:8:0,8 em volume) para fornecer o composto título (183 mg, 61 %).
[656] LRMS APCI+ m/z 481 [M]+
Exemplo 203:
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)ftalazina-1amina
Figure BRPI0510664B1_D0207
[657] O composto título (86 mg,51 %) foi preparado a partir de 4-cloro-N-({4[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}metil)ftalazin-1 -amina por hidroge-nação similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 202.
[658] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 1,80-1,84 (m, 4H), 2,01-2,08 (m, 4H), 2,152,20 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,61-3,66 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 3,98 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,62 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,68-7,77 (m, 3H), 8,89 (s, 1H).
[659] HRMS ESF m/z 447,2746[MH]+.
Exemplo 204:
2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-1 H-benzimidazolo
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254/339
Figure BRPI0510664B1_D0208
Figure BRPI0510664B1_D0209
[670] Uma mistura de ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropó-xi)fenil]tetraidro-2Hpiran-4-carboxílico (400 mg, 1,20 mmol), 1,2-diaminobenzeno (129 mg, 1,20 mmol) e ácido polifosfórico (2 g) foi aquecida a 130°C for 2 dias. A mistura da reação resfriada foi particionada entre diclorometano (20 mL) e amônia aquosa (20 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em Fração-Lynx® eluindo com água: acetonitrila:TFA (95:5:0,1) para fornecer o composto título (3,5 mg, 1 %).
[671] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,92-1,96 (m, 2H), 2,06-2,21 (m, 4H), 2,402,46 (m, 2H), 2,96-3,00 (m, 4H), 3,05-3,09 (m, 2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 4H), 3,93 (d, 2H), 5,45 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H).
[672] LCMS ESI+ m/z 406[MH]+.
Exemplo 205
2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il)-piridina
Figure BRPI0510664B1_D0210
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255/339 [673] Trimetilsililacetileno (0,9 mL, 6 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente a uma solução de 4-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4carbonitrila (200 mg, 0,6 mmol) e dicarbonilciclopentadienil cobalto (12 mg, 0,07 mmol) em tolueno (3 mL). Fluoreto de tetrabutila-mônio (1,54 g, 6 mmol) foi adicionado em porções durante 10 minutos. A mistura da reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente sob de luz visível sob nitrogênio por 12 dias. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre diclorometano (50 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (50 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em Fração-Lynx® eluindo com água: acetonitrila:TFA (95:5:0,1) para fornecer o composto título (4 mg, 2 %).
[674] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,78-1,81 (m, 4H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,322,39 (m, 2H), 2,51-2,56 (m, 4H), 2,61-2,70 (m, 4H), 3,67 (t, 2H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,98 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 8,58 (d, 1H).
[675] HRMS ESF m/z 367,2375[MH]+.
Exemplo 206:
5-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazolo [676] Tosilmetil isocianida (370 mg, 1,89 mmol) foi adicionado a uma solução °{4-[4-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (500 mg, 1,58
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 263/359
256/339 mmol) e carbonato de potássio (652 mg, 4,73 mmol) em metanol (7 mL). A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 3 horas. A mistura da reação foi particionada entre acetato de etila (2 x 75 mL) e água (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi captado em ácido clorídrico 2 N (3 mL) e agitado à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura foi em seguida particionada entre carbonato de sódio aquoso e diclorometano (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 em volume) para fornecer o composto título (12 mg, 2 %).
[677] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,81-1,85 (m, 4H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 2H), 2,38-2,43 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 8,09 (s, 1H).
[678] LRMS APCI+ m/z 357[MH]+
Exemplo 207:
4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il]metóxi)piridina
Figure BRPI0510664B1_D0211
[679] O composto título (75 mg, 60 %) foi preparado a partir de {4-[4-(3pirrol idin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metanol e 4-bromopiridina similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 152.
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257/339 [680] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,76-1,82 (m, 4H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,12-
2,17 (m, 4H), 2,49-2,58 (m, 4H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,54-3,60 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,36 (d, 2H).
[681] HRMS ESI+ m/z 397,2479[MH]+
Intermediário 65:
1-{4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-NlN- dimetilmetanamina [682] 1-Bromo-3-cloropropano (0,42 mL, 4,25 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-dimetilaminometil- tetraidro-piran-4-il)-fenol (1,0 g, 4,25 mmol) e carbonato de potássio (1,5 g, 10,8 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL). A mistura da reação foi agitada a 45°C por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (100 mL) e água (50 mL).
[683] A camada orgânica foi separada, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto título (800 mg, 60 %).
[684] LRMS APCI+ m/z 412[MH]+
Exemplo 208:
N,N-dimetil-1-(4-{4-(3-(4-metilpiperazin-1-il]propóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4iDmetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0212
[685] Uma mistura de 1-{4-[4-(3-cloropropoxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}-
N,N-dimetilmetanamina (200 mg, 0,7 mmol), N-metil piperazina (87 pL, 0,79 mmol),
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258/339 bicarbonato de sódio sólido (66 mg, 0,79 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio foi aquecida a 50°C em Ν,Ν-dimetilformamida (2 mL) por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (2 x 75 mL) e água (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 em volume) para fornecer o composto título (102 mg, 39%).
[686] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,84-1,91 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 8H), 2,072,11 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,42-2,59 (m, 10H), 3,54 (t, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
[689] HRMS ESF m/z 376,2951 [MH]+
Intermediário 66:
N,N-dimetilazetidin-3-amina ditrifluoracetato
Figure BRPI0510664B1_D0213
H3C . 2TFA [690] Estes amina foi forma descrita in patente WO 2004096810 (prep 170, p240).
Exemplos 209-211 [691] Os compostos dos Exemplos classificados seguintes da fórmula geral
Figure BRPI0510664B1_D0214
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 266/359
259/339 foram preparados usando 1-{4-[4-(3-cloropropoxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4il}-N,N- dimetilmetanamina e os aminas apropriados similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 208.___________________________________________________
Ex. No. R Dados analíticos
209 l ch3 N, N-dimetil-1 -(4-{4-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1 il)propóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metanamina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,77-1,91 (m, 6H), 1,94 (s, 6H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,57-2,65 (m, 6H), 2,70-2,73 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H). LRMS APCF m/z 390 [MH]+ Rendimento 30%
210 N-. h3c ch3 1-[3-(4-{4-[(dimetilamino)metil]tetraidro-2H-piran-4il}fenóxi)propil]-N, N- dimetilazetidin-3-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,62-1,90 (m, 6H), 1,96 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 2,40 s 2H 2,63 t 3H 2,80-2,86 m, 3H), 3,523,56 (m, 4H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). HRMS ESF m/z 376,2959 [MH]+ Rendimento 53%
211 ΛΝΧ ^(3 Dimetil-{4-[4-(3-[1,4]oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-ilmetil}-amina RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,85-2,04 (m, 12H), 2,11 (M, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,7-2,8 (m, 6H), 3,55 (t, 2H), 3,72-3,82 (m, 6H), 4,02 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) HRMS ESF m/z 377,2792 [MH]+
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260/339
Rendimento 35%
Intermediário 67:
cloridrato de 1-benzidril-3-clorometil-azetidina [692] (1-Benzidril-azetidin-3-il)-metanol (3,07 g,12,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (60 mL). A reação foi resfriada até 0-5°C e cloreto de tionila (1,07 mL, 14,6 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A reação foi concentrada in vacuo e azeotropada com tolueno (3 x 20 mL) para dar o composto título (3,8 g, 100 %) na forma de um sólido marrom desbotado.
Exemplo 212:
1-(4-{4-[(1-ciclopentilazetidin-3-il)metóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)-N,Ndimetilmetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0215
Etapa 1:
[693] 4-(4-dimetilaminometil-tetraidro-piran-4-il)-fenol (1,15 g, 5,65 mmol), cloridrato de 1-benzidril-3-clorometil-azetidina (1,58 g, 5,13 mmol), N,Ndimetilformamida (32 mL) e carbonato de potássio (2,84 g, 20,52 mmol) reagiram conjuntamente de acordo com o procedimento geral B. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 2 M (3 x 50 mL), salmoura (3 x 50 mL), secos sob sulfato de magnésio, filtrados e
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261/339 concentrados in vacuo para fornecer 1-[4-(4-{[1-benzidrilazetidin-3il]metóxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4-il] -N,N-dimetilmetanamina (1,82 g, 81 %) na forma de um sólido branco gelo.
Etapa 2:
[694] Este intermediário foi hidrogenada em etanol (20 mL) por 4 horas a 60°C a pressão atmosférica na presença de Pd/C 10 % (300 mg). A mistura da reação foi filtrada através de Arbocel# e enxaguados com etanol e água. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi captado em ácido clorídrico 2N (50 mL) e extraída com éter tercbutilmetílico (3 x 50 mL). A camada aquosa foi em seguida basificada ao pH 14 com hidróxido de sódio 2M e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). Essas camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer 1-{4-[4-(azetidin- 3ilmetóxi) fenil]tetraidro -2H-piran-4-il]-N,N-dimetilmetanamina (850 mg, 85 %) na forma de um sólido branco gelo.
Etapa 3:
[695] Brometo de ciclopentila (0,17 mL, 1,54 mmol) e hidróxido de sódio aquoso 5 M (0,34 mL, 1,68 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-{4-[4(azetidin-3-ilmetóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4-il]-N,N- dimetilmetanamina (425 mg, 1,4 mmol) em acetona (9 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi captado em ácido clorídrico 2 N para atingir pH 1 e extraído com éter tercbutilmetílico (2x 15 mL). A camada aquosa foi em seguida basificada ao pH 14 com hidróxido de sódio 4 M (ca 40 mL) e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). Essas camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:4:1 em volume) para fornecer o composto título (55 mg, 11 %) na forma de um sólido amarelo.
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262/339 [696] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,28-1,73 (m, 8H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,393,58 (m, 4H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
[697] LRMS ESI+ m/z 373[MH]+
Exemplo 213:
N,N-dimetil-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4iljmetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0216
[698] Uma mistura de 1-{4-[4-(3-cloropropoxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4-il}N,N-dimetilmetanamina (100 mg, 0,32 mmol), morfolina (100 mg,1,1 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) foi aquecida a refluxo em acetonitrila (5 mL) for 8 horas. Morfolina adicional (100 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) foram adicionados e a mistura da reação aquecida a refluxo for 6 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (90:10:1 em volume) para fornecer o composto título (61 mg, 52 %).
[699] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 0,81-0,87 (m, 2H), 1,04-2,01 (m, 8H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 6H), 2,56 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,68-3,77 (m, 6H), 4,03 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).
[670] HRMS ESI+ m/z 363,2635[MH]+
Exemplo 214:
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263/339
4-(4-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)Pirrolidin-1-il]propóxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0217
[671] O composto título (30 mg, 12 %) foi preparado usando 4-[4-(3-cloropropóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-carbo-nitrila e (S)-(+)-2-pirrolidina metanol similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 208.
[672] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,79-1,85 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 7H), 2,41 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,88 (t, 2H), 4,04-4,09 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
[673] HRMS ESI+ m/z 345,2167[MH]+
Intermediário 68:
1-{4-[4-(3-tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metanamina [674] O composto título (1,58 g, 92 %) foi preparado usando 4-[4-(3tiomorfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetraidro- 2H-piran-4-carbonitrila e hidreto de lítio e alumínio similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 51.
[675] LRMS APCI+ m/z 351[MH]+
Exemplo 215:
N-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-il propóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)acetamida
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Figure BRPI0510664B1_D0218
[676] 0 composto título (1,16 g, 100 %) foi preparado usando 1-{4-[4-(3tiomorfolin-4- ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metanamina e anidrido acético similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 140.
[677] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,82-1,86 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 2,00-2,04 (m, 4H), 2,58-2,85 (m, 10H), 3,45 (d, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,97 (brs, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
[678] LRMS APCF m/z 393[MH]+.
Exemplo 216:
N-({4-[4-(3-tiomorfolin-4-il propóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metiDetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0219
[679] O composto título (492 mg, 44 %) foi preparado usando N-({4-[4-(3tiomorfolin-4- ilpropóxi) fenil]tetraidro -2H-piran-4-il}metil)acetamida e hidreto de lítio e alumínio similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 142.
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265/339 [680] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,96 (t, 3H), 1,88-1,98 (m, 4H), 2,11-2,15 (m, 2H), 2,49 (q, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,68-2,74 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
[681] LRMS APCI+ m/z 379[MH]+.
Intermediário 69:
ácido 4-(4-metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4-carboxílico [682] 4-(4-Metoxifenil)-tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (10 g, 46 mmol) foi aquecida a refluxo por 18 horas em ácido clorídrico concentrado (100 mL). A mistura da reação foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo em um sólido gomoso. Estas foram particionadas entre hidróxido de sódio 2 M (300 mL) e acetato de etila (300 mL). A camada aquosa foi em seguida acidificada com ácido clorídrico concentrado (um precipitado brando formados que foi dissolvido pela adição de diclorometano (250 mL)). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (250 mL). Essas camadas orgânicas de diclorometano foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer o composto título (3,4 g, 31 %) na forma de um sólido branco.
[683] LRMS APCI- m/z 235 [M-H]-.
Intermediário 70:
1-{[4-(4-metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4-il]carbonil)-4-metilpiperazina [684] O composto título (515 mg, 77 %) foi preparado usando ácido 4-(4metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4- carboxí-lico, N-metil-piperazina e tetrafluorborato de O-(1H-benzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU) similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 166.
[685] HRMS ESI+ m/z 319,2009[MH]+.
Intermediário 71:
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266/339
1-{[4-(4-metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4-il]metil)-4-metilpiperazina [686] 0 composto título (428 mg, 93 %) foi preparado usando 1-{[4-(4metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4- il]carbo-nil}-4-metilpiperazina e hidreto de lítio e alumínio simi-larmente ao procedimento usado pelo exemplo 142.
[687] HRMS ESI+ m/z 305,2220[MH]+
Intermediário 72:
4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]tetraidro-2H piran-4-il}fenol [688] A uma suspensão de tiometóxido de sódio (660 mg, 9,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 1-{[4-(4-metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4il]metil}-4-metilpi-perazina (410 mg, 1,3 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL). A mistura da reação foi aquecida até 130°C sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi em seguida resfriada natural-mente até a temperatura ambiente e cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer a óleo marrom desbotado. Este foi azeotropado com tolueno e seco sob alto vácuo para fornecer o composto título (390 mg, 100 %) na forma de um sólido branco gelo.
[689] HRMS ESI+ m/z 291,2062[MH]+
Exemplo 217:
1-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-4metilpiperazina
Figure BRPI0510664B1_D0220
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267/339 [690] O composto título (72 mg, 14 %) foi preparado usando 4-{4-[(4metilpiperazin-1 -il)metil]tetraidro-2H-piran -4-il}fenol, 1 -isopropil-4-hidroxipiperidina (etapa 1 do intermediário 21), PPH3 e DIAD similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 55.
[691] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,04 (d, 6H), 1,76-1,90 (m, 4H), 1,96-2,08 (m, 4H), 2,17-2,26 (m, 11H), 2,33- 2,38 (m, 4H), 2,69-2,80 (m, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,693,74 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
[692] HRMS ESI+ m/z 416,3268[MH]+.
Intermediário 73:
4-{[4-(4-metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4-il]carbonilmorfolina [693] O composto título (3,1 g, 87 %) foi preparado usando ácido 4-(4metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4- carboxí-lico, morfolina e tetrafluorborato de O-(IHbenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU) similarmente ao proce-dimento usado pelo exemplo 166.
[694] HRMS ESI+ m/z 306,1696[MH]+.
Intermediário 74:
4-{[4-(4-metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4-il]metil}-morfolina [695] O composto título (2,48 g, 87 %) foi preparado usando 4-{[4-(4metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4-il]carbonil} morfolina e hidreto de lítio e alumínio similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 142.
[696] HRMS ESI+ m/z 292,1897[MH]+.
Intermediário 75:
4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenol
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268/339 [697] 0 composto título (1,70 g, 75 %) foi preparado usando 4-{[4-(4metoxifenil)tetraidro-2H-piran-4-il] metil}-morfolina e tiometóxido de sódio similarmente ao procedi-mento usado pelo intermediário 72.
[698] HRMS ESF m/z 278,1740[MH]+
Exemplo 218:
4-[(4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metillmorfolina
Figure BRPI0510664B1_D0221
[699] O composto título (52 mg, 12 %) foi preparado usando 4-[4-(morfolin-4ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il] fenol, 1-isopropil-4-hidroxipiperidina (etapa 1 do interme-diário 21), PPH3 e DIAD similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 55.
[700] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,09 (d, 6H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,12- 2,18 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 6H), 3,71-3,77 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).
[701 ] HRMS ESF m/z 403,2951 [MH]+
Intermediário 76:
4-{[4-(4-[(1-(benzidril)azetidin-3-il] metóxijfenil) tetraidro-2H-piran-4-il]metil}morfolina [702] O composto título (1,09 g, 66 %) foi preparado usando 4-[4-(morfolin-4ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il] fenol, (1-benzidril-azetidin-3-il)-metanol, PPH3 e DIAD similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 55.
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269/339 [703] HRMS ESI+ m/z 513,3103[MH]+
Intermediário 77:
4-({4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-morfolina [704] Uma solução de 4-{[4-(4-{[1-(benzidril)azetidin-3il]metóxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4-il]metil}-morfolina(1,0 g, 1,95 mmol) em etanol (10 mL) foi hidrogenada por 16 horas à temperatura ambiente a 60 psi na presença de Pd(OH)2/C (150 mg, 15 % p/p). Ácido clorídrico 2 N (algumas gotas) foi adicionado e a mistura da reação hidrogenada por 16 horas a 60°C a 60 psi. A mistura da reação foi basificada com carbonato de sódio aquoso e a mistura filtrada sobre Arbocel® e enxaguados com etanol. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título (210 mg, 31 %).
[705] HRMS ESI+ m/z 347,2323[MH]+
Exemplos 219-221:
[706] Os compostos dos Exemplos classificados seguintes da fórmula geral
R foram preparados usando 4-({4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil]tetraidro-2Hpiran-4-il}metil)-morfolina, os cetonas e triacetoxiboroidrato de sódio apropriados similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 54.
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Ex.No. R9 Dados analíticos
219 ciclo- pentila 4-[(4-{4-[(1-ciclopentilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro2H- piran-4-il)metil]morfolina RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,32-1,37 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 4H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 6H), 2,38 (s, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,49-3,54 (rn, 6H), 3,72-3,76 (m, 2H), 4,04 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 415,2946 [MH]+. Rendimento 92%
220 isopro- pila 4-[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2Hpiran-4-il)metil]morfolina RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 0,92 (d, 6H), 1,83-1,90 (m, 2H), 2,09-2,14 (m, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,49-3,54 (m, 6H), 3,72-3,76 (m, 2H), 4,06 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). HRMS ESI+ m/z 389,2791 [MH]+. Rendimento 61 %
221 ciclobutila 4-[(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil} tetraidro-2Hpiran-4-il)metil]morfolina RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,62-1,75 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 4H), 1,93-1,99 (m, 2H), 2,09-2,15 (m, 6H), 2,38 (s, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,40 (t, 2H), 3,493,55 (m, 6H), 3,72-3,77 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
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271/339
HRMS ESI+ m/z 401,2791 [MH]+ Rendimento 50%
Intermediário 78:
4-[4-(metiltio)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila [707] O composto título (5,5 g, 77 %, sólido após trituração em pentano) foi preparado usando 4- (metiltio) fenilacetonitrila, éter bis (2-bromoetílico), hidreto de sódio e iodeto de potássio similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 56.
[708] Microanálise: Encontrado: C, 66,62; H, 6,46; N, 5,97%. C13H15NOS requer C, 66,92; H, 6,48; N, 6,00%.
Intermediário 79:
4-[4-(metilsulfinil)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila [709] Uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (5,08 g, 22,66 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionada gota-a-gota durante 15 minutos a 0°C a uma solução de 4-[4-(metiltio)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (4,8 g, 20,6 mmol) em diclorometano (40 mL). A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi em seguida diluída com diclorometano (180 mL), lavada com solução de sulfito de sódio e carbonato de sódio aquoso 10 %. A camada orgânica foi separada, seca sob sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 95:5:0,5 em volume) para fornecer o composto título (4,55 g, 89 %) na forma de um sólido branco gelo.
[710] LRMS APCI+ m/z 250[MH]+.
Exemplo 222:
4-[4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tiolfenil}tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila
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Figure BRPI0510664B1_D0222
[711] 2,6-Lutidina (3,33 mL, 28,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 4[4-(metilsulfinil)fenil]tetraidro-2H- piran-4-carbonitrila (2,3 g, 9,23 mmol) em acetonitrila (70 mL). A mistura foi resfriada em um banho gelo-acetona e anidrido trifluoracético (3,87 mL, 27,69 mmol) adicionado lentamente. A solução foi agitada a esta temperatura sob nitrogênio por 3 horas. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vacuo e o resíduo captado em metanol (7 mL). Trietilamina (7 mL) foi adicionada a 0°C e a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado a 0°C, seguido por carbonato de potássio (2,8 g, 20,31 mmol) e 1 -(3-cloro-propil)-pirrolidina (2,72 g, 18,46 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL). A mistura foi em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi captado em água (50 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanol: amônia (97:3:0,3 até 95:5:0,5 em volume) para fornecer o composto título (2,62 g, 86 %) como um sólido.
[712] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,77-1,80 (m, 4H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,01 2,14 (m, 4H), 2,48-2,52 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,06-4,10 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 4H).
[713] LRMS APCI+ m/z 331[MH]+
Intermediário 80:
1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metanamina
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273/339 [714] 0 composto título (2,42 g, 91 %) foi preparado usando 4-{4-[(3pirrolidin-1 -ilpropil)tio]fenil}tetraidro- 2H-piran-4-carbonitrila e hidreto de lítio e alumínio similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 51.
[715] LRMS APCI+ m/z 335[MH]+ [716] Microanálise: Encontrado: C, 64,08; H, 8,79; N, 7,447%. C19H30N2OS. 0,33DCM requer C, 64,04; H, 8,52; N, 7,73%.
Exemplo 223:
N,N-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran-4iDmetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0223
[717] Formaldeído (37 % p/p solução em água, 650 pL, 7,58 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-{4-[(3- pirrolidin-1 -ilpropil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran4-il)meta- namina (1,0 g, 3,03 mmol) em tetraidrofurano (10 mL). Ácido acético (173 pL, 3,03 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi resfriada até 0°C e triacetoxiboroidrato de sódio (1,6 g, 7,57 mmol) foi adicionado em 2 porções. A mistura foi em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A reação foi finalizada com água e concentrada in vacuo. O resíduo foi captado em bicarbonato de sódio até que o pH da camada aquosa atingisse 8. A camada aquosa foi em seguida extraída com diclorometano (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com
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274/339 diclorometano:metanol:amônia (97:3:0,3 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título (139 mg, 13 %) na forma de um óleo que se cristalizou em repouso.
[718] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,77-1,91 (m, 8H), 1,95 (s, 6H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,51-2,54 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,733,78 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 4H).
[719] HRMS ESI+ m/z 363,2462[MH]+
Exemplo 224:
N,N-dimetil-1-(4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)sulfonil]fenil}tetraidro-2H-piran-4iDmetanamina
Figure BRPI0510664B1_D0224
[720] N,N-dimetil-1 -(4-{4-[(3-pirrolidin-1 -ilpropil)tio] fenil}tetraidro-2H-piran-4il)metanamina (70 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em acetona (2 mL) e água (0,5 mL). A mistura foi resfriada até 0°C e uma solução de Oxone® (131 mg, 0,21 mmol) em água (0,5 mL) adicionada gota-a-gota. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi em seguida diluída com mais água, basificada com carbonato de sódio aquoso 10 % e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 em volume) para fornecer o composto título (23 mg, 30 %) na forma de um óleo.
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275/339 [721] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,72-1,75 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 10H), 2,10-2,14 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 4H), 2,48-2,52 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
[722] HRMS ESI+ m/z 395,2363[MH]+.
Intermediário 81:
ácido 4-[4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carboxílico [723] 4-{4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}tetraidro -2H-piran-4-carbonitrila (1 g, 3,03 mmol) foi aquecida a refluxo em ácido clorídrico concentrado (10 mL) por 18 horas. Mais ácido clorídrico (11 mL) foi adicionado e a mistura aquecida a refluxo por mais 18 horas. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vacuo até um sólido. Este foi captado em diclorometano e trietilamina (4 mL) adicionada. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vacuo. Isto foi repetido duas vezes para fornecer o composto título (2,03 g) na forma de um sólido contendo cloridrato de trietilamina.
[724] LRMS APCI+ m/z 350[MH]+.
Intermediário 82:
-[3-({4-[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4- il] fenil}tio)propil]pirrolidina [725] O composto título (228 mg, 40 %) foi preparado usando ácido 4-{4-[(3pirrolidin-1-ilpropil)tio]fenil}te-traidro-2H-piran-4-carboxílico e pirrolidina similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 149.
[726] HRMS ESI+ m/z 403,2403[MH]+.
Exemplo 225:
-[3-({4-[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)tetraidro-2H-piran-4- il] fenil}tio)propil]pirrolidina
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Figure BRPI0510664B1_D0225
[727] 0 composto título (58 mg, 27 %) foi preparado usando 1-[3-({4-[4(pirrolidin-1 -ilcarbonil)tetraidro-2H- piran-4-il]fenil)tio)propil]pirrolidina e hidreto de lítio e alumínio similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 142.
[728] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,54-1,57 (m, 4H), 1,75-1,79 (m, 4H), 1,841,94 (m, 4H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 4H), 2,47-2,50 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
[729] HRMS ESI+ m/z 389,2615[MH]+
Intermediário 83:
ácido 1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] cicloexanocarboxílico [730] O composto título (contaminado com cloreto de amônio) foi preparado usando 1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]cicloexanocarbonitrila e ácido clorídrico concentrado similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 80.
[731] LRMS ESI+ m/z 332[MH]+
Intermediário 84:
1-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]cicloexil} carbonil)piperidin-4-ol [732] O composto título (200 mg, 16 %) foi preparado usando ácido 1-[4-(3pirrolidin-1 - ilpropóxi)fenil]ciclo-exanocarboxílico e 4-hidroxipiperidina similarmente ao pro-cedimento usado pelo exemplo 149.
[733] HRMS ESI+ m/z 415,2943[MH]+
Exemplo 226:
1-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]cicloexil}metil) piperidin-4-ol
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Figure BRPI0510664B1_D0226
[734] 0 composto título (90 mg, 46 %) foi preparado usando 1-({1-[4-(3pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} carbonil)piperidin-4-ol e hidreto de lítio e alumínio similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 142.
[735] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,29-1,55 (m, 10H), 1,64-1,69 (m, 2H), 1,77-1,81 (m, 4H), 1,90-2,06 (m, 4H), 2,10-2,13 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 2,26-2,30 (m, 2H), 2,51-2,54 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,01 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
[736] HRMS ESF m/z 401,3154 [MH]+.
Exemplo 227:
-metil-4-({-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} carbonil)piperazina
Figure BRPI0510664B1_D0227
[737] O composto título (10 mg, 8 %) foi preparado usando ácido 1-[4-(3pirrolidin-1 - ilpropóxi) fenil]ciclo-exanocarboxílico e 1-metilpiperazina similarmente ao proce-dimento usado pelo exemplo 149.
[738] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,32 (m, 1H), 1,64-1,69 (m, 7H), 1,811,85 (m, 4H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,28 (m, 2H),
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2,59-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,33-3,42 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,16 (d,
2H).
[739] HRMS ESF m/z 414,3107[MH]+
Intermediário 85:
-({-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} carbonil)piperazina [740] O composto título (351 mg, 19 %) foi preparado usando ácido 1-[4-(3pirrolidin-1 - ilpropóxi)fenil]ciclo-exanocarboxílico e piperazina similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 149.
[741 ] LRMS APCI+ m/z 400[MH]+.
Exemplo 228:
-({-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxilfenil] cicloexil}metil)piperazina
Figure BRPI0510664B1_D0228
[742] O composto título (187 mg, 59 %) foi preparado usando 1-({1-[4-(3pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]cicloexil} carbonil)piperazina e hidreto de lítio e alumínio similar-mente ao procedimento usado pelo exemplo 142.
[743] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,30-1,33 (m, 3H), 1,46-1,54 (m, 4H), 1,78-1,81 (m, 4H), 1,98-2,05 (m, 4H), 2,09-2,12 (m, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,53-2,57 (m, 4H), 2,62-2,71 (m, 6H), 4,01 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,26 (d, 2H).
[744] LRMS APCI+ m/z 386[MH]+.
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Exemplo 229:
-acetil-4-({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} metiPpiperazina
Figure BRPI0510664B1_D0229
[745] O composto título (73 mg, 73 %) foi preparado usando 1-({1-[4-(3pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil} metil) piperazina e anidrido acético similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 166.
[746] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,31-1,34 (m, 3H), 1,48-1,53 (m, 5H), 1,821,85 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,02- 2,07 (m, 4H), 2,13-2,17 (m, 4H), 2,28 (s, 2H), 2,582,64 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,41-3,43 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
[747] HRMS ESF m/z 428,3264[MH]+
Exemplo 230:
-(metilsulfonil}-4-({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxpfenil] cicloexil} metiPpiperazina
Figure BRPI0510664B1_D0230
[748] Anidrido do ácido metanossulfônico (49 mg, 0,28 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução de 1 -({1 -[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]cicloexil}metil)
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280/339 piperazina (90 mg, 0,23 mmol) e piridina (47 pL, 0,58 mmol) em diclorome-tano (1 mL). A reação foi agitada a 0°C por 10 minutos, em seguida aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão e particionada entre diclorometano (20 mL) e carbonato de sódio aquoso (20 mL). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 em volume) para fornecer o composto titulo (61 mg, 56 %).
[749] RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 1,29-1,36 (m, 3H), 1,45-1,52 (m, 5H), 1,851,90 (m, 4H), 2,08-2,15 (m, 4H), 2,22 (t, 4H), 2,32 (s, 2H), 2,67-2,79 (m, 9H), 3,003,03 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,24 (d, 2H).
[750] HRMS ESI+ m/z 464,2931 [MH]+.
Intermediário 86:
carbamato de terc-butil bis(2-cloroetila) [751] Cloridrato de bis-(2-cloroetil)amina (10 g, 56 mmol) foi agitada vigorosamente em uma mistura de dicloro-metano (150 mL) e hidróxido de sódio aquoso 10 % (50 mL). Carbonato de di-terc-butila (12,2 g, 56 mmol) na forma de uma solução em diclorometano (75 mL) foi em seguida adicionado gota-a-gota. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. TLC mostrou que a reação não foi completa de maneira tal que mais carbonato de di-terc-butila (4 g, 18.3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente por 18 horas à temperatura ambiente. As camadas foram em seguida separadas e a camada aquosa extraida com mais diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4, filtradas e concentradas sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com
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281/339 pentancracetato de etila (99:1 a 80:20 em volume) para fornecer o composto título (7,9 g, 58 %).
Intermediário 87:
1-carboxilato de terc-butil 4-ciano-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] piperidina [752] O composto título (1,8 g, 53 %) foi preparado usando carbamato de [4(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]ace-tonitrila, terc- butil bis(2-cloroetila), hidreto de sódio e iodeto de potássio similarmente ao procedimento usado pelo intermediário 56.
[753] LRMS APCI+ m/z 414[MH]+ e m/z 245[SMH]+
Exemplo 231:
4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]piperidina-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0231
[754] 1-carboxilato de terc-butil 4-ciano-4-[4-(3-pirro-lidin-1 -ilpropóxi)fenil] piperidina (500 mg, 1,24 mmol) foi agitado por 1 hora em ácido trifluoracético (1,91 mL, 24,8 mmol) e diclorometano (30 mL). Mais ácido trifluoracético (3 mL) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura da reação foi finalizada com solução saturada de carbonato de sódio aquoso (15 mL) e as camadas separadas. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título (450 mg, 18 % em 2 etapas).
[755] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,81-1,85 (m, 4H), 1,91-2,09 (m, 6H),
2,59-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,12-3,15 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
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282/339 [756] HRMS ESF m/z 314,2227[MH]+.
Exemplo 232:
-acetil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxpfenil] piperidina-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0232
[757] Cloreto de acetila (27 pL, 0,37 mmol) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-1 - ilpropóxi) fenil]piperidina-4-carbonitrila (90 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (78 pl_, 0,56 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com dicloro-metano (15 mL) e lavada com água (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 10 mL). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com acetato de etila:metanol:amônia (95:5:0,5 em volume) para fornecer o composto título (28 mg, 28 %).
[758] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,82-1,85 (m, 4H), 1,89-2,18 (m, 9H),
2,60-2,63 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,00 (t, 1H), 3,50 (t, 1H), 4,03-4,12 (m, 3H), 4,70 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,44 (d, 2H).
[759] HRMS ESF m/z 356,2329[MH]+.
Exemplo 233:
-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] piperidina-4-carbonitrila
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283/339
9H3
Figure BRPI0510664B1_D0233
[760] O composto título (80 mg, 76 %) foi preparado a partir de 4-[4-(3pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]piperidina-4- carbonitrila, formaldeído e triacetoxiboroidrato de sódio similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 54.
[761] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,81-1,85 (m, 4H), 1,97-2,15 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,58-2,62 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,99 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
[762] LRMS APCI+ m/z 328[MH]+ [763] Microanálise: Encontrado: C, 73,01; H, 8,94; N, 12,81%.C2oH29N3o requer C, 73,36; H, 8,93; N, 12,83%.
Exemplo 234:
-isopropil-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] piperidina-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0234
[764] O composto título (45 mg, 58 %) foi preparado a partir de 4-[4-(3pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]piperidina-4- carbonitrila, acetona e triacetoxiboroidrato de sódio similarmente ao procedimento usado pelo exemplo 54.
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284/339 [765] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,12 (d, 6H), 1,81-1,84 (m, 4H), 1,99-2,14 (m, 6H), 2,58-2,69 (m, 8H), 2,82 (m, 1H), 3,02 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
[766] HRMS ESF m/z 356,2691 [MH]+
Exemplo 235:
-(2-metoxietil)-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] piperidina-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0235
[767] Uma mistura de 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]piperidina-4carbonitrila (68 mg, 0,22 mmol), éter 2- bromoetilmetilico (21 I, 0,22 mmol), bicarbonato de sódio sólido (84 mg,1,0 mmol) e iodeto de potássio (5 mg, catalítico) foi aquecida a 50°C em acetonitrila (1 mL) por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre diclorometano (2 x 50 mL) e carbonato de sódio aquoso 10 % (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (97:3:0,3 a 95:5:0,5 em volume) para fornecer o composto título (46 mg, 61 %).
[768] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,83-1,87 (m, 4H), 2,01-2,10 (m, 6H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
[769] HRMS ESF m/z 372,2639[MH]+
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285/339
Exemplo 236:
2-[metil({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4il}metil)amino]etanol
Figure BRPI0510664B1_D0236
[770] Uma solução de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-tetraidropiran4-ilmetil}amina (350 mg, 1,05 mmol), dímero de glicolaldeído (130 mg, 1,05 mmol) e AcOH (0,15 mL, 2,1 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e DCM (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada e particionada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados secos (K2CO3), filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (92:8:1) para fornecer o composto título na forma de um óleo claro incolor (223 mg, 0,59 mmol, 56 %).
[771] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,70-1,90 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 2,00 (quintete, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,40-2,60 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
[772] HRMS ESI+ m/z 377,2796[MH]+
Exemplo 237:
N-metil-N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metiDciclopropanamina
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286/339
Figure BRPI0510664B1_D0237
[773] Uma mistura de metil-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpro-póxi)fenil]-tetraidropiran4-ilmetil}amina (115 mg, 0,35 mmol), (l-etóxi-ciclopropoxi)-trimetilsilano (360 mg, 2,0 mmol), AcOH (0,2 mL, 3,5 mmol), NaCNBHs (110 mg, 1,75 mmol) e peneiras moleculares 4A (100 mg) em MeOH (5 mL) foi aquecida a refluxo por 18 horas. A mistura foi resfriada, concentrada in vacuo e particionada entre NaOH 2 M (10 mL) e DCM (10 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). A fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (92:8:1) para fornecer o composto título na forma de um óleo claro incolor (20 mg, 0,054 mmol, 15 %).
[774] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 0,15 (m, 2H), 0,29 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 6H), 1,85 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,16 (d, 2H).
[775] HRMS ESI+ m/z 373,2844[MH]+
Exemplo 238:
1-(3-{4-[4-(aziridin-1-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)pirrolidina
Figure BRPI0510664B1_D0238
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 294/359
287/339 [776] Uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidropiran~4-il} metilamina (482 mg, 1,50 mmol), 1,2-dibromoetano (0,13 mL, 1,50 mmol) e K2CO3 (420 mg, 3,0 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi aquecida até 70°C por 3 dias. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanol:amônia (93:7:1 a 91:9:1) para fornecer o composto título na forma de um óleo claro incolor (51 mg, 0,15 mmol, 10 %).
[777] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 0,71 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
[778] HRMS ESF m/z 345,2534[MH]+.
Exemplo 239:
2-(metiltio)-1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)1 H-imidazolo
Figure BRPI0510664B1_D0239
[779] Uma solução de {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi) fenil]tetraidropiran~4-il} metilamina (159 mg, 0,50 mmol) e carbonato de dimetil 2,2-dietoxietilditioimido (120 mg, 0,50 mmol, ARKIVOC 2001, viii, 34-39) em AcOH (5 mL) foi aquecida a refluxo por 8 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e particionada entre bicarbonate de sódio aquoso saturado (10 mL) e DCM (10 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (2x 10 mL) e os orgânicos combinados secos (K2CO3), filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo
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288/339 com diclorometano: metanokamônia (90:10:1) para fornecer o composto título na forma de uma goma clara incolor (90 mg, 0,22 mmol, 43 %).
[780] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,80-2,00 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 2,21 (quintet, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,45 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,01 (d, 2H).
[781 ] LRMS APCI+ m/z 416[MH]+
Exemplo 240:
-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazolo [782] A uma solução de 2-(metiltio)-1 -({4-[4-(3-pirroli-din-1 ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1 H-imi-dazolo (90 mg, 0,22 mmol) em EtOH (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado níquel de Raney (50 % lama em água) em alíquotas de 200 mg a cada 30 minutos. Depois de 3 horas todo o material de partida foi consumido. A mistura foi filtrada através de Arbocel® com EtOH (200 mL) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (90:10:1) para fornecer o composto título na forma de um óleo amarelo (29 mg, 0,078 mmol, 36 %).
[783] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,80-2,00 (m, 6H), 2,10 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 6H), 3,50 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,80-6,90 (m, 4H), 6,98 (d, 2H).
[784] HRMS ESI+ m/z 370,2485[MH]+
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 296/359
289/339
Intermediário 88:
4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila [785] Uma solução de 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran -4-carbonitrila (5 g, 25 mmol), cloreto de t-butildime-tilsilila (4,46 g, 29 mmol) e imidazolo (2,34 g, 34 mmol) foi agitada em DMF (15 mL) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, uma suspensão amarela foi observada. A reação foi particionada entre éter (75 mL) e água (100 mL). O éter foi em seguida lavado adicionalmente com água (4 x 50 mL), seco sob sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. O composto título foi isolado na forma de um sólido ceroso laranja desbotado (7 g, 90 %).
Intermediário 89:
1-[4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4-il]metanamina [786] A uma solução agitada de 4-(4-{[terc-butil(dimetil) silil]oxi}fenil)tetraidro2H-piran-4-carbonitrila (3,5 g, 11 mmol) em THF (35 mL) a 0°C foi adicionado gota-agota hidreto de lítio e alumínio (solução 1M em éter, 44 mL, 44 mmol). A reação foi aquecida naturalmente até à temperatura ambiente e agitada por 4 horas até completar. A mistura da reação foi resfriada até 0°C, água (1,66 mL) foi adicionada seguida por NaOH (2,0 M, 1,66 mL) e água (4,97 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada pequena de celite, eluindo com diclorometano:metanol (97:3, 150 mL) e concentrada in vacuo. O sólido obtido foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e bicarbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi em seguida seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto título (2,04 g, 58 %).
[787] LRMS APCI+ m/z 322[MH]+.
Intermediário 90:
N-{[4-(4-{[terc-butil(Dimetil)silil]oxi}fenil)tetraidro-2H -piran-4-il] metil}piridin-2amina
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290/339 [788] 1-[4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)te-traidro-2H-piran-4il]metanamina (3,65 g, 11,4 mmol), 2-bromopiridina (910 pL, 9,48 mmol), tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (471 mg, 0,455 mmol), 2,2’-bis (difenilfosfino)1,1’-binafil (567 mg, 0,910 mmol) e terc-butóxido de sódio (1,29 g,13,0 mmol) foram agitados em tolueno (50 mL) a 70°C sob nitrogênio por 24 horas. O tolueno foi removido in vacuo e o resíduo particionado entre diclorome-tano (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL). A camada orgânica foi separada e seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com éter:pentano (80:20 em volume) para fornecer o composto título (2,10 g, 46 %) na forma de um sólido amarelo.
[789] LRMS APCI+ m/z 399[MH]+.
Intermediário 91:
4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetraidro-2H-piran-4-il}fenol [790] N-{[4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)te-traidro-2H-piran-4il]metil}piridin-2-amina (2,099 g, 5,27 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1M em THF,5,80 mL, 5,80 mmol) foram agitados em THF (20 mL) à temperatura ambiente por 24 horas até completar. THF foi removido in vacuo e o resíduo particionado entre diclorometano (75 mL) e bicarbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi lavada adicionalmente com bicarbonato de sódio (2 x 50 mL), em seguida separada e seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel Biotage® eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 90:10:1 em volume) para dar o composto título (862 mg, 58 %) na forma de um sólido.
[791 ] LRMS APCI+ m/z 285[MH]+.
Intermediário 92:
N-({4-[4-(4-clorobutóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)piridin-2-amina
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 298/359
291/339 [792] 4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetraidro-2H-piran-4-il}fenol (220 mg, 0,775 mmol), 1-bromo-4- clorobutano (146 mg, 0,852 mmol) e carbonato de potássio (118 mg, 0,852 mmol) foram agitados em DMF (1 mL) a 60°C por 24 horas até completar. Reação foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e água (75 mL). A camada orgânica foi separada e lavada adicionalmente com água (2x30 mL), em seguida seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 98:2:0,2 em volume) para dar o composto título (184 mg, 63 %) na forma de um sólido amarelo.
[793] LRMS APCI+ m/z 375[MH]+.
Exemplo 241:
N-({4-[4-(4-pirrolidin-1-ilbutóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)piridin-2amina [794] Uma mistura de N-({4-[4-(4-clorobutoxi)fenil] tetraidro-2H-piran-4il}metil)piridin-2-amina (180 mg, 0,481 mmol), pirrolidina (80 pL, 0,963 mmol), carbonato de sódio (102 mg, 0,963 mmol) e iodeto de sódio (4 mg, 0,024 mmol) foi agitada em butanol (5 mL) a 100°C por 24 horas até completar. Butanol foi removido in vacuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (40 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido marrom. O sólido foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (98:2:02 a 96:4:0,4 em volume), seguido
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292/339 por recristalização a partir de éter (1,5 mL) para dar o composto título (56,6 mg, 29 %).
[795] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 1,78-2,00 (m, 12H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,54-2,90 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 2,54- 2,63 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
[796] LRMS APCI+ m/z 410[MH]+
Exemplo 242:
N-({4-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil)piridin-2amina [797] 4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetraidro-2H-piran-4-il}fenol (200 mg, 0,704 mmol), cloridrato de 3-cloropro-pilpiperidina (152 mg, 0,775 mmol) e carbonato de potássio (204 mg, 1,48 mmol) foram agitados em DMF (1 mL) a 45°C por 24 horas até completar. A reação foi em seguida particionada entre acetato de etila (40 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi separada, seca sob sulfato de sódio e concentrada in vacuo para dar a sólido. O sólido foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto título (220 mg, 76 %) na forma de um sólido branco.
[798] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,44-1,55 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 4H), 1,852,00 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 4H), 2,52-2,70 (m, 6H), 3,48 (d, 2H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
[799] LRMS APCI+ m/z 410[MH]+.
Exemplo 243:
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 300/359
293/339
N-[(4{-{4[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il)metil]Piridin-2amina
Figure BRPI0510664B1_D0240
[800] A uma solução de 4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil] tetraidro-2H-piran-4il}fenol (250 mg, 0,881 mmol), 1- etilpiperidin-4-ol (103 mg, 0,8 mmol) e trifenilfosfina (231 mg, 0,881 mmol) em THF (5 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado gota-agota azodicarboxilato de diisopropila (95 % solução, 183 pL, 0,881 mmol). A reação foi agitada por 10 minutos em seguida aquecida até a temperatura ambiente por 72 horas até completar. THF foi removido in vacuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (50 mL) e solução de bicarbonate de sódio saturada (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada ín vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 96:4:0,4 em volume) para dar o composto título (8,2 mg, 23 %) na forma de um óleo amarelo.
[801] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,05 (t, 3H), 1,80-1,98 (m, 4H), 2,00-2,18 (m, 4H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,44- 2,54 (q, 2H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,553,62 (m, 2H), 3,78-3,88 (m, 2H), 4,00-4,08 (m,1H), 4,30-4,39 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 8,01 (d, 1H).
[802] LRMS APCF m/z 396[MH]+ [803] HRMS ESF m/z 396,2641 [MH]+
Intermediário 93:
N-(3-cloropropil)-N-metilciclobutanamina
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294/339 [804] A uma solução de N-metilciclobutanamina (1 g, 3,89 mmol) e carbonato de potássio (1,18 g, 8,56 mmol) em aceto-nitrila (20 mL) a 0°C foi adicionado 1-bromo-3-cloropropano (383 l, 3,89 mmol). Reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. Sólido removido por filtração e filtrado concentrado in vacuo para dar o composto título (241 mg, 38 %) na forma de um óleo. Não foi realizada purificação.
[805] LRMS APCI+ m/z 162[MH]+.
Exemplo 244:
N-{[4-(4-{3-[ciclobutil(methynaminolpropoxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4il]metil}piridin-2-amina [806] 4-{4-[(piridin-2-ilamino)metil]tetraidro-2H-piran-4-il}fenol (386 mg, 1,36 mmol), N-(3-cloropropil)-N- metil-ciclobutanamina (241 mg, 1,496 mmol) e carbonato de potássio (280 mg, 2,03 mmol) foram agitados em DMF (2 mL) a 45°C por 24 horas até completar. A reação foi particionada entre acetato de etila (40 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL), em seguida a camada orgânica lavada com água (50 mL). Camada orgânica separada e seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. Produto bruto purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 90:10:1 em volume) para dar o composto título (165 mg, 30 %).
[807] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,55-1,72 (m, 2H), 1,80-1,99 (m, 6H), 2,002,09 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,80 (quintet, 1H), 3,50 (d, 2H), 3,543,62 (m, 2H), 3,78-3,88 (m, 2H), 4,00 (m, 3H), 6,20 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,00 (d, 1H).
[808] LRMS APCI+ m/z 410[MH]+.
[809] HRMS ESI+ m/z 410,2794[MH]+.
Intermediário 94:
4-{4-[(1-isopropilpiperidin-4-il))oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído
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295/339 [810] A uma solução resfriada de 4-{4-[(1 -isopropilpipe-ridin-4il)oxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (1,16 g, 3,53 mmol) em diclorometano (12 mL) a -78°C sob nitrogê-nio, foi adicionado gota-a-gota hidreto de diisobutilalu-mínio (em solução de diclorometano 1 M, 12,38 mL, 12 mmol) mantendo a temperatura abaixo -60°C. Reação agitada a -78°C por 40 minutos, em seguida a -20°C por 1 hora antes de aquecer naturalmente até a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a reação resfriada e finalizada com 2M HCI (13,2 mi) e basificada com carbonato de sódio ao pH 8, e filtrada através de uma almofada pequena de celite eluindo com diclorometano:metanol (99:1 em volume). A reação em seguida particionada entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL), e a camada orgânica lavada com um porção adicional de água (50 mL) antes de ser separada, seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. Purificada por cromato-grafia flash eluindo com diclorometano:metanol (99:1 a 92:8 em volume) para dar o composto título (318 mg, 27 %).
[811 ] LRMS APCI+ m/z 332[MH]+.
Exemplo 245:
4-{4-[4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi)-1isopropilpiperidina [812] 4-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi]fenil}tetrai-dro-2H-piran-4-carbaldeído (50 mg, 0,151 mmol), acetato de amônio (116 mg, 1,51 mmol) e 2,3-butanediona (13 mg, 0,151 mmol) em ácido acético (1 mL) aquecida em um forno de microondas
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296/339
Smith Personal Synthesiser por 900 segundos a 180°C. Ácido acético removido in vacuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (20 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sob sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Purificada por cromatografia flash eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100:0:0 a 95:5:0,5 em volume) para dar o composto título (25,5 mg, 43 %) na forma de um óleo marrom.
[813] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,08 (d, 6H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 4H), 2,72-2,87 (m, 3H), 3,673,84 (m, 4H), 4,20-4,34 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,14 (d, 2H).
[814] LRMS APCI+ m/z 398[MH]+.
Intermediário 95:
(3-Nitro-piridin-4-il){4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4ilmetil}-amina [815] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il) metilamina (390 mg, 1,2 mmol) em acetonitrila (~5 mL), foi adicionada base de Hunig (230 pL, 1,35 mmol, 1,1 eq.) e cloreto de 4-etóxi-
3- nitro-piridina hidrogênio (250 mg, 1,2 mmol, 1 eq.) e a mistura agitada a refluxo por 72 horas. A esta, uma porção adicional de cloreto de 4-etóxi-3-nitropiridina hidrogênio (50 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq.) foi adicionada e a mistura agitada a refluxo por mais 24 horas. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vacuo para dar um resíduo oleoso amarelo escuro. Este foi particionado entre NaOH 2 M (30 mL) e DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar um óleo amarelo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano: metanol:amônia (98:2:0,2 a 90:10:1, em volume) para fornecer o composto título (205 mg, 38 %).
[816] HRMS ESI+ m/z 441,2486[MH]+.
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Intermediário 96:
(3-Nitro-piridin-2-il)-{4-[-4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4ilmetil}-amina [817] A uma solução agitada de {4-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (320 mg,1,0 mmol) em acetonitrila (-5 mL), foi adicionada base de Hunig (190 μ, 1,1 mmol, 1,1 eq.) e 2-cloro-3- nitropiridina (175 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq.) e a mistura agitada a refluxo por 4 horas. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vacuo e particionada entre solução de NaHCOa saturada (20 mL) e DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar o composto título (475 mg, 100 %) na forma de um óleo amarelo.
[818] LRMS APCI+ m/z 441[MH]+.
Intermediário 97:
N*4*-(4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}- piridina-
3,4-diamina [819] Uma solução de (3-Nitro-piridin-4-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}- amina (200 mg, 0,45 mmol) em etanol (-5 mL) foi hidrogenada por 4 horas à temperatura ambiente a 40 psi na presença de Pd/C 10 % (20 mg, 10 % p/p). A mistura da reação foi filtrada sobre Arbocel® e enxaguada com etanol. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo oleoso marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (94:6:0,6, em volume) para fornecer o composto título (68 mg, 36 %).
[820] HRMS ESI+ m/z 411,2750 [MH]+.
Exemplo 246:
2-metil-1 -{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}-1 Himidazo[4,5-c]piridina
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Figure BRPI0510664B1_D0241
[821 ] N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -i l-propóxi)-fen i l]-te-traidro-piran-4-i Im et i I}piridina-3,4-diamina (60 mg, 0,15 mmol) e anidrido acético (~1 mL) foram agitados a refluxo por 18 horas. A mistura da reação foi finalizada com ~1 mL água, em seguida basificada com solução de carbonato de sódio diluída e em seguida extraída com DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar a óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título na forma de um óleo marrom (19 mg, 30 %).
[822] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 1,78-1,82 (m, 6H), 1,97-2,10 (m, 5H), 2,23 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 6,80-6,88 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
[823] LRMS ESI+ m/z 435 [MH]+
Intermediário 98:
N*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil)- piridina2,3-diamina [824] Uma solução de (3-Nitro-piridin-2-il)-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}- amina (465 mg, 1,06 mmol) em etanol (~10 mL) foi hidrogenada por 4 horas à temperatura ambiente a 40 psi na presença de Pd/C 10 % (45 mg, 10 % p/p). A mistura da reação foi filtrada sobre Arbocel® e enxaguada
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299/339 com etanol (30 mL), 2M HCI (20 mL) e EtOH (30 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto título (365 mg, 84 %).
[825] HRMS ESI+ m/z 411,2750[MH]+
Exemplo 247:
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1 H- imidazo [4,5-clpiridina
Figure BRPI0510664B1_D0242
[826] N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-te-traidro-piran-4-ilmetil}piridina-3,4-diamina (280 mg, 0,68 mmol), ortoformato de trimetila (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) foram agitados a 40°C por 18 horas em seguida a 60°C por 24 horas, em seguida a 80°C por 24 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre NaOH 2 M (30 mL) e DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar a óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título na forma de um óleo viscoso claro (185 mg, 65 %).
[827] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,78-1,82 (m, 4H), 1,91-2,03 (m, 4H), 2,152,20 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,86-6,93 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,01 (s, 1H).
[828] HRMS ESI+ m/z 421,2590[MH]+
Exemplo 248:
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300/339
3-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-3H-imidazo [4,6-blpiridina
Figure BRPI0510664B1_D0243
[829] N*2*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-te-traidro-piran-4-ilmetil}piridina-2,3-diamina (350 mg, 0,85 mmol), ortoformato de trimetila (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) foram agitados a 40°C por 3 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre solução de NaHCOs saturada (40 mL) e DCM (2 x 40 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar a óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (97:3:0,3 a 93:7:0,7 em volume) para fornecer o composto título na forma de um óleo marrom (255 mg, 71 %).
[830] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,78-1,82 (m, 4H), 1,99-2,10 (m, 6H), 2,57 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
HRMS ESI+ m/z 421,2586[MH]+
Exemplo 249:
-({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1 Himidazo[4,5-b]piridina
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Figure BRPI0510664B1_D0244
Etapa 1:
[831] Éster 2-nitro-piridin-3-ílico do ácido trifluor-metanossulfônico (1,1 g, 4,1mmo), {4-[4-(3-pirrolidin-1 - ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (1,3 g, 4,1 mmol) e base de Hunig (1,7 mL, 9,8 mmol) foram agitados a 60°C por 72 horas. A mistura foi diluída com DCM (30 mL) e lavados com água (10 mL). A camada DCM foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para dar um óleo marrom escuro. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (98:2:0,2 a 90:10:1, em volume) para dar a resíduo oleoso verde depois da concentração in vacuo.
Etapa 2:
[832] A uma solução deste resíduo em metanol (10 mL) foi adicionado hidrato de dicloreto de metil viologen (5 mg, 0,02 mmol) e uma solução de ditionita de sódio (1,07 g, 6,13 mmol) e NaHCOs (940 mg, 11,2 mmol) em água (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e em seguida extraída com DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar a óleo verde escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (94:6:0,6 a 90:10:1, em volume) para dar a sólido verde escuro depois da concentração in vacuo.
Etapa 3:
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 309/359
302/339 [833] Este sólido verde, ortoformato de trimetila (5 mL) e ácido fórmico (0,5 mL) foram agitados à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre solução saturada de NaOH 2 M (20 mL) e DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 a 90:10:1 em volume) para fornecer o composto título na forma de um óleo amarelo desbotado (95 mg, 6 %).
[834] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,80 (m, 4H), 1,90-2,02 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,43 (m, 1H).
[835] LRMS APCF m/z 421 [MH]+.
Exemplo 250:
N-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)piridazin-4amina
Figure BRPI0510664B1_D0245
Etapa 1:
[836] Uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran~4-il} metilamina (500 mg, 1,57 mmol), 3,4,5-tricloro-piridazina (403 mg, 2,20 mmol) e carbonato de potássio (240 mg, 1,73 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e particionada entre água (30 mL) e DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 310/359
303/339 foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para dar um óleo vermelho intenso. O produto bruto foi purificado por croma-tografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano: metanol:amônia (96:4:0,4 a 93:70:7, em volume) para dar a óleo vermelho intenso depois da concentração in vacuo.
Etapa 2:
[837] Uma solução deste óleo e hidróxido de sódio (110 mg, 2,7 mmol) em etanol (-5 mL) foi hidrogenada por 18 horas à temperatura ambiente a 50 psi na presença de Pd/C 10 % (60 mg, 10 % p/p). A mistura da reação foi filtrada sobre Arbocel® e enxaguada com etanol. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo oleoso. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (94:6:0,6 a 90:10:1, em volume) para fornecer o composto título (230 mg, 37 %).
[828] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,80 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (t, 1H), 4,02 (t, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
[829] HRMS ESI+ m/z 397,2591 [MH]+.
Intermediário 99:
Cloridrato do ácido 4-[4-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4carboxílico [830] Uma solução de 4-[4-(3-morfolino-4-ilpropóxi)fenil] tetraidropiran-4carbonitrila (2,0 g, 6,05 mmol) em ácido clorídrico concentrado (30 mL,10 vol) foi aquecida a refluxo por 16 horas. A solução foi resfriada até à temperatura ambiente disponibilizando um precipitado. Este foi filtrado, lavado com água (~5 mL) e éter dietílico (~10 mL) e em seguida seco para dar o composto título (1,34 g, 57 %) na forma de um sólido laranja desbotado.
[831] LRMS(APCI-) 348 (M-H+)-.
Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 311/359
304/339 [832] Microanálise: Encontrado: C, 58,16; H, 7,30; N, 3,45%. C19H28NO5CI. 0,3H2O requer C, 58,32; H, 7,37; N, 3,58%.
Exemplo 251:
N-metil-4-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
Figure BRPI0510664B1_D0246
[833] Hexafluorfosfato de O-(1 H-Benzotriazol-1-il)-N,N, Ν’,Ν’-tetrametilurônio (640 mg, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato do ácido 4- [4-(3Morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carboxílico (500 mg, 1,3 mmol), cloridrato de metilamina (130 mg, 1,9 mmol) e base de Hunig (790 L, 4,5 mmol) em N,Ndimetilformamida (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre solução de NaOH 2 M (20 mL) e DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1, em volume) para fornecer o composto título (355 mg, 76 %) na forma de um sólido branco gelo.
[834] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,93-2,00 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,372,40 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (d, 3H), 3,67-3,80 (m, 8H), 4,02 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
[835] LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+.
Exemplo 252:
4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il] fenóxi}propil)morfolina
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Figure BRPI0510664B1_D0247
[836] Hexafluorfosfato de 0-(1 H-Benzotriazol-1-il)-N,N, Ν’,Ν’-tetrametilurônio (200 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato do ácido 4-[4-(3Morfolin-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carboxílico (160 mg, 0,4 mmol), morfolina (54 L, 0,6 mmol) e base de Hunig (180 μΙ_, 1 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre solução de NaOH 2 M (20 mL) e DCM (2 x 20 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia flash em sílica gel eluindo com diclorometano: metanofamônia (95:5:0,5 a 90:10:1, em volume) para fornecer o composto título (182 mg, 100 %) na forma de um sólido marrom desbotado.
[837] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,93-2,04 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 6H), 3,22-3,43 (br m, 8H), 3,72 (t, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,17 (d, 2H).
[838] LRMS APCI+ m/z 419 [MH]+
Exemplo 253:
4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)morfolina
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Figure BRPI0510664B1_D0248
[839] A uma solução agitada de 4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)tetraidro-2Hpiran-4-il]fenóxi}propil)morfolina (160 mg, 0,38 mmol) em THF (4 mL) a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de LÍALH4 (solução Et20 1,0 M, 1,15 mL, 1,15 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C por 20 minutos e em seguida aquecida a refluxo por 1,5 hora. A reação foi em seguida resfriada até 0°C, água (0,10 mL) foi adicionada gota-a-gota seguida por hidróxido de sódio (2,0 M, 0,10 mL) e água (0,30 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada pequena de celite, eluindo com metanol 1 % em diclorometano (15 mL) e os lavados orgânicos concentrado ín vacuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel, eluindo com diclorometano: metanokamônia, 97:3:0,3 a 92:8:0,8, para dar o composto título na forma de um óleo claro (125 mg,81 %).
[840] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,43-2,50 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,76 (m, 6H), 4,01 (t, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
[841] HRMS ESI+ m/z 405,2742[MH]+
Exemplo 254:
N-metil-1-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il} metanamina
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Figure BRPI0510664B1_D0249
[842] O composto título (252 mg, 77 %) foi preparado a partir de N-metil-4-[4(3-morfolin-4-ilpropóxi) fenil] tetraidro-2H-piran-4-carboxamida e uma solução de LiALhU (solução Et20 1,0 M) similarmente ao procedimento usado para 4-(3-{4-[4(morfolin-4-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenó-xi)propil)morfolina.
[843] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,85-2,00 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,63 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 6H), 4,01 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
[844] HRMS ESF m/z 349,2477[MH]+
Exemplo 255:
N-metil-2-(metilsulfonil)-N-({4-[4-(3-morfolin-4-ilpropóxi]fenil}tetraidro-2Hpiran-4-il} metil)etanamina
Figure BRPI0510664B1_D0250
[845] A uma solução agitada de N-metil-1-{4-[4-(3-morfolin-4ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metanamina (230 mg, 0,66 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado metanossulfonil-eteno (64 pL, 0,72 mmol) e a mistura agitada à
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308/339 temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concen-trada in vacuo e triturada com éter dietílico para dar o composto título na forma de um sólido branco (274 mg, 91 %).
[846] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,81 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,42-2,58 (m, 8H), 2,62 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 6H), 4,00 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
[847] HRMS ESF m/z 455,2570[MH]+ [848] Microanálise: Encontrado: C, 60,61; H, 8,47; N, 6,09%. C23H38N2O5S requer C, 60,76; H, 8,42; N, 6,16%.
Exemplo 256:
6-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-5H-pirrolo[2,3b]pirazina
Figure BRPI0510664B1_D0251
[849] Uma solução de 2-metil-pirazina (580 L, 6,4 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada a 4,7 mL de complexo diisopro-pilamida de lítio 1,5 M:THF em hexano a 40°C e a solução vermelho intenso resultante agitada a -40°C por 0,5 hora. Uma solução de 4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila (1,00 g,
3,2 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada a -40°C e a mistura da reação agitada nesta temperatura por 0,5 hora, em seguida à temperatura ambiente por 18 horas. Um equivalente adicional de complexo de diisopropilamida de lítio foi em seguida adicionado e a mistura da reação agitada a refluxo por 24 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, água (10 mL) adicionada e a mistura
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309/339 concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre água (60 mL) e DCM (2 x 60 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1, em volume) para fornecer o composto título (65 mg, 6 %) na forma de um óleo marrom.
[850] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,74-1,80 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
[851] HRMS ESF m/z 407,2437[MH]+
Exemplo 257:
4-[4-(3-azetidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0252
[852] Uma mistura de 4-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-carbonitrila 4-[4-(3-bromo-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-carbonitrila (7,5 g, 27 mmol), K2CO3 (9,6 g, 70 mmol) e cloridrato de azetidina (4,0 g, 43 mmol) em acetonitrila (80 mL) foi aquecida a 40°C por 18 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e em seguida particionada entre água (150 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi extraída com solução de HCl 2M (2 x 100 mL) e as camadas ácidas basificadas combinadas com solução de hidróxido de potássio 40 %, em seguida extraídas com DCM (2 x 150 mL). As camadas de DCM foram combinadas, secas sob sulfato de
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310/339 sódio, filtradas e concentradas sob baixa pressão para dar o composto título (1,1 g, 57 %) na forma de um óleo viscoso claro.
[853] RMN 1H (400MHz, DMSO) δ 1,80 (quinteto, 2H), 2,00-2,14 (m, 6H),
2,58 (t, 2H), 3,20 (t, 4H), 3,88 (m, 2H), 4,00-4,11 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 7,38 (d, 2H);
[854] LRMS (APCI+) m/z 301(MH)+.
Exemplo 258:
4-({4-[4-(3-azetidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4- il} carboniDmorfolina
Figure BRPI0510664B1_D0253
Etapa 1:
[855] Uma solução de 4-[4-(3-azetidin-1-iIpropóxi) fenil] tetraidro-2H-piran-4carbonitrila (1,1 g, 3,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado (15 mL, 10 vol) foi aquecida e agitada a refluxo por 24 horas. A solução foi resfriada até à temperatura ambiente e em seguida concentrada in vacuo disponibilizando um sólido oleoso marrom. Base de Hunig (6 mL) foi adicionada e a mistura concentrada in vacuo para dar a resíduo oleoso marrom.
Etapa 2:
[856] hexafluorfosfato de O-(1 H-Benzotriazol-1-il)-N,N, Ν’,Ν’-tetrametilurônio (1,7 g, 4,5 mmol) foi adicionado a uma solução deste resíduo, morfolina (600 L, 6,9 mmol) e base de Hunig (780 L, 4,5 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre água (50 mL) e DCM (2 x 50 mL). Os
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311/339 orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1, em volume) para fornecer o composto título (128 mg, 9 %) na forma de uma espuma rosa desbotado após trituração com éter dietílico.
[857] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,93-2,04 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H), 3,22-3,45 (br m, 10H), 3,78 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,13 (t, 4H), 6,88 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
[858] HRMS ESI+ m/z 389,2426[MH]+
Exemplo 259:
4-({4-[4-(3-azetidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)morfolina [859] A uma solução agitada de 4-({4-[4-(3-azetidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-il} carbonil)morfolina (120 mg, 0,31 mmol) em THF (1 mL) a 0°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de L1ALH4 (solução Et20 1,0 M, 1,00 mL, 1,00 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C por 20 minutos em seguida aquecida a refluxo por 3 horas. A reação foi em seguida resfriada até 0°C, água (0,10 mL) foi adicionada gota-a-gota seguida por hidróxido de sódio (2,0 M, 0,10 mL) e água (0,30 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada pequena de celite, eluindo com metanol 1 % em diclorometano (15 mL) e os lavados orgânicos concentrados ín vacuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel,
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312/339 eluindo com diclorometano: metanol:amônia, 97:3:0,3 a 94:6:0,6, para dar o composto título na forma de um óleo claro (25 mg, 22 %).
[860] RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 1,78-1,90 (m, 8H), 2,08 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,76 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,21(d, 2H).
[861] LRMS APCI+ m/z 375 [MH]+.
Intermediário 100:
4-(4-{[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]metóxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila [862] 4-(4-hidróxi-fenil)-tetraidro-piran-4-carbonitrila (6,18 g, 30,4 mmol), (1benzidril-azetidin-3-il)- metanol (7 g, 28 mmol), PPH3 (8 g, 30,4 mmol) e DIAD (69 mL, 30,4 mmol) reagiram entre si similarmente ao procedimento geral C. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com pentano: acetato de etila: dietilamina (50:45:5 a 0:95:5) para fornecer o composto título (5,03 g, 41 %) na forma de um sólido amarelo.
[863] LRMS APCI+ m/z 439[MH]+.
Intermediário 101:
4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila [864] 4-(4-{[1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]metóxi}fenil) tetraidro-2H-piran-4carbonitrila (0,605 g, 1,38 mmol), hidróxido de paládio (0,08 g), ácido clorídrico concentrado (0,115 mL, 1,38 mmol) e etanol (8 mL) foram combinados e hidrogenados por 18 horas a 40°C a 40 psi. A mistura foi filtrada através de Arbocel® e enxaguada com etanol. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL) e lavado com carbonato de sódio aquoso 10 % (20 mL). Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer um óleo verde. Este foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1) para fornecer o composto título (0,145 g, 39 %) na forma de um óleo amarelo.
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313/339 [865] LRMS APCI+ m/z 273[MH]+
Exemplo 260:
4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila
Figure BRPI0510664B1_D0254
[866] 4-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil]tetraidro-2H-piran -4-carbonitrila (0,2 g, 0,73 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL). Ciclobutanona (0,06 mL, 0,80 mmol) e ácido acético (0,042 mL, 0,73 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Triacetoxibo-roidrato de sódio (0,311 g, 1,47 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi diluída com carbonato de sódio aquoso 10 % (5 mL) em seguida extraída com DCM (2 x 50 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer a óleo claro. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 a 95:5:0,5) para fornecer o composto título (0,194 g,81 %) na forma de um óleo claro.
[867] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 1,60-1,70 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,801,90 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 7,40 (d, 2H) [868] HRMS ESI+ m/z 327,2059[MH]+
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Exemplo 261:
-(4-{4-[(1 -ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4- il) metanamina
Figure BRPI0510664B1_D0255
[869] 4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil}te-traidro-2H-piran-4- carbonitrila (0,29 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL). A solução foi resfriada até 0°C sob nitrogênio. Hidreto de lítio e alumínio (2,7 mL, solução 1,0 M em éter dietílico) foi adicionado gota-a-gota. A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, em seguida aquecida ao morno até à temperatura ambiente por 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio até completar. A reação foi resfriada até 0°C, água (0,1 mL) foi adicionado gota-a-gota seguido por hidróxido de sódio (2,0 M, 0,1 mL) e água (0,3 mL). A mistura foi filtrada (usando diclorometano:metanol (90:10)) através de celite. Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados ín vacuo para fornecer a óleo claro. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 a 90:10:1) para fornecer o composto título (0,175 g, 59 %) na forma de um óleo claro incolor.
[890] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,60-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,851,95 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 2H), 2,1-2,18 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 6,9 (d, 2H),
7,2 (d, 2H) [891 ] HRMS ESF m/z 331,2374[MH]+
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Exemplo 262:
N-[(4-{4-[(1-ciclobutilazetidin-3-il)metóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4- il) metillpiridin-2-amina
Figure BRPI0510664B1_D0256
[892] 1 -(4-(4-[(1 -ciclobutilazetidin-3-i l)metóxi]feni I) tetraidro-2H-piran-4il)metanamina (0,175 g, 0,53 mmol) foi dissolvido em tolueno (5 mL), 2-bromopiridina (0,051 mL, 0,53 mmol), 2,2’- bis(difeniIfosfina)-1,1 ’binaftiI (0,013 g, 0,02 mmol) e tercbutóxido de sódio (0,076 g, 0,79 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi purgada com nitrogênio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,011 g, 0,01 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 70°C por 18 horas. A mistura da reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). Os orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados ín vacuo para fornecer um óleo amarelo. Este foi purificado por HPLC eluindo com metanol: 10 nM amônio formato (aq) (1:1), frações foram combinadas e concentradas in vacuo para deixar a óleo claro. Este foi dissolvido em DCM (50 mL) e lavado com solução saturada de carbonato hidrogênio e sódio em água (10 mL). Os orgânicos foi secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto título (0,016 g, 7 %) na forma de um óleo claro incolor.
[893] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,60-1,70 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,801,92 (m, 2H), 1,92-2,0 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,15 (m,1H),
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3,40 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,0 (d, 1H) [894] HRMS ESI+ m/z 408,2641 [MH]+
Intermediário 102:
N-[(Dimetilamino)metilenol-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2Hpiran-4-carboxam ida [895] Amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro-2H-piran-4carboxilico (0,561 g, 1,69 mmol) e N, N-dimetilformamida dimetil acetal (5 mL) foram combinados e aquecidos a refluxo por 4 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e azeotropada com tolueno (2x10 mL) para fornecer o composto título (0,655 g, 100 %) na forma de um sólido marrom.
[896] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 1,80-1,85 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,02,10 (m, 2H), 2,6-2,78 (m, 8H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,30 (s, 1H).
[897] LRMS APCI+ m/z 388[MH]+
Exemplo 263:
3-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-il}-1 H-1,2,4-triazolo
Figure BRPI0510664B1_D0257
[898] N-[(dimetilamino)metileno]-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro2H-piran-4-carboxamida (0,15 g, 0,39 mmol), hidrato de hidrazina (0,048 mL, 0,98 mmol) e ácido acético (1 mL) foram combinados e aquecidos a 100°C por 1,5 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em
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317/339 diclorometano (100 mL) e lavados com carbonato de sódio aquoso 10 % (20 mL). Os orgânicos foi secos sob sulfato de sódio e evaporados para fornecer um óleo claro. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (92:8:0,8 a 90:10:1) para produzir a óleo claro que foi triturado com éter dietílico (3 mL), um sólido branco foi isolado na forma do composto título (0,034 g, 24 %).
[899] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,82-1,95 (m, 4H), 2,0-2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,70- 2,80 (m, 6H), 3,62 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,95 (d, 1H).
[900] HRMS ESI+ m/z 357,2279[MH]+
Exemplo 264:
-metil-5-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil}tetraidro-2H-piran-4-il}-1 H-1,2,4 triazolo [901 ] N-[(dimetilamino)metileno]-4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidro2H-piran-4-carboxamida (0,34 g, 0,88 mmol), metil hidrazina (0,116 mL, 2,19 mmol) e ácido acético (1 mL) foram combinados e aquecidos a 100°C por 2 horas. A mistura da reação foi diluída com água (10 mL), sólido carbonato de sódio foi adicionado até que a mistura tivesse pH 9. Diclorometano (2 x 50 mL) foi usado para extrair. Os orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4
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318/339 a 90:10:1) para produzir o composto título (0,065 g, 20 %) na forma de um sólido branco.
[902] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,83-1,93 (m, 4H), 2,05-2,16 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,60-2,85 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,88 (s, 1H).
[903] HRMS ESI+ m/z 371,2434[MH]+
Intermediário 103:
N’-formil-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi}fenil]tetraidro-2H -piran-4-carboidrazida [904] Ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetrai-dro-2H piran-4-carboxílico (0,75 g, 0,225 mmol), hidrazida formica (0,162 g, 0,27 mmol), 1-hidroxibenzotriazolo (0,304 g, 0,225 mmol), diisopropiletilamina (1,18 mL, 0,68 mmol), cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,431 g, 0,225 mmol) em diclorometano (10 mL) foram agitados à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com água (2 x 20 mL). Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer um sólido creme. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (95:5:0,5 a 90:10:1) para fornecer o composto título (0,145 g, 17 %) na forma de um óleo claro.
[905] LRMS ESI+ m/z 376[MH]+, ESL m/z 374 [M-H+]’
Exemplo 265:
2-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H -piran-4-il}-1,3,4-oxadiazolo
Figure BRPI0510664B1_D0258
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319/339 [906] Trifenilfosfina (0,203 g, 0,78 mmol), iodo (0,198 g, 0,78 mmol) e trietilamina (0,217 mL, 1,56 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. N’-formil-4-[4-(3pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carboidra-zida (0,145 g, 0,39 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com água (25 mL). Os orgânicos foi secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer um óleo amarelo. Este foi purificado usando HPLC preparativa em Fraction-Lynx® eluindo com água: acetoni-trila:ácido trifluoracético (95:5:0,1) para fornecer o composto título (0,028 g, 20 %) na forma de um óleo claro.
[907] RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 1,78-1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,56-2,60 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,90-4,05 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,30 (s, 1H).
[908] HRMS ESI+ m/z 358,2117[MH]+.
Intermediário 104:
2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-4,5-diidro-1Himidazolo [909] 4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila (0,5 g, 3,1 mmol), etilenodiamina (1,5 mL, 22 mmol), acetato de cobre (II) (0,07 g, 0,3 mmol) e N-metilpirrolidinona (1,5 mL) foram combinados e submetidos a irradiação do forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) a 220°C por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada in vacuo para fornecer a óleo marrom. Este foi submetido a coluna por cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (94:6:0,6 a 85:15:1,5) para fornecer o composto título (0,157 g, 31 %) na forma de um óleo amarelo.
[910] LRMS ESI+ m/z 358[MH]+.
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320/339
Exemplo 266:
2-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}-1 H-imidazolo
Figure BRPI0510664B1_D0259
[911] Dimetilsulfóxido (0,156 mL, 2,19 mmol) e dicloro-metano (15 mL) foram combinados e resfriada até -78°C sob nitrogênio, cloreto de oxalila (0,191 mL, 2,19 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a -78°C sob nitrogênio for 1 hora. Uma solução de 2-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H- piran-4-il}-
4,5-diidro-1 H-imidazolo (0,314 g, 0,88 mol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada a -78°C por 1 hora. Trietilamina (0,611 mL, 4,4 mmol) foi em seguida adicionada e a reação foi agitada por mais uma hora. A mistura da reação aquecida naturalmente até à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com um solução aquosa de amônia (20 mL). Os orgânicos foi secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (96:4:0,4 a 90:10:1) para fornecer um óleo amarelo, que foi triturado com éter dietílico. Um sólido creme foi filtrado para fornecer o composto título (0,07 g, 22 %) [912] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,80 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,60-2,78 (m, 6H), 3,73 (m, 2H), 3,83 (m, 2H) (4,0 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,15 (d, 2H).
[913] HRMS ESI+ m/z 356,2327 [MH]+
Exemplo 267:
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N-[(4-{4-[(1-isopropil piperidin-4-il)oxi]fenil}tetraidro-2H -piran-4-il) metillpiridazin-4-amina
Figure BRPI0510664B1_D0260
Etapa 1:
[914] (4-{4-[( 1 -isopropi Ipiperid i n-4-i l)oxi]fen i l}tetra-idro-2 H-pi ran-4il)metilamina (0,5 g, 1,5 mmol), 3,4,5-tri-cloropiridazina (0,275 g, 1,5 mmol), carbonato de potássio (0,690 g, 5 mmol) e acetonitrila (5 mL) foram combinados e agitados à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura da reação foi particionada entre água (20 mL) e diclorometano (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia flash eluindo com diclorometano:metanol:amônia (100: 0:0 a 90:10:1) para fornecer a óleo marrom.
Etapa 2:
[915] O produto da etapa 1 (0,162 g, 0,34 mmol) e hidróxido de sódio (0,033 g, 0,82 mmol) foram dissolvidos em etanol (3 mL). Paládio em carvão 10 % (0,02 g) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada por 18 horas à temperatura ambiente a 50 psi. A mistura da reação foi filtrada através de Arbocel®, o filtrado foi concentrado ín vacuo para fornecer um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (94: 6:0,6 a 90:10:1) para fornecer o composto título (0,08 g, 60 %) na forma de um óleo amarelo.
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322/339 [916] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,08 (d, 6H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 3H), 3,28 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).
[917] HRMS ESI+ m/z 411,2749[MH]+.
Intermediário 105:
4-[4-(3-[1,4]Oxazepan-4-ilpropóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila [918] 4-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonitrila (5,3 g, 19 mmol) foi tomado em acetonitrila (30 mL), ao qual foi adicionada base de Hunig (6 g, 47 mmol) e hidrogênio cloreto homo-morfolina (2,8 g, 20 mmol). Esta solução foi aquecida a refluxo por 18 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por coluna de sílica gel de cromatografia, eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 98:2:0,2 para 94:6:0,6) para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo (3,35 g,51 %).
[919] HRMS ESI+ m/z 345,2166[MH]+.
Intermediário 106:
C-{4-[4-(3-[1,4]0xazepan-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-il)-metilamina [920] 4-[4-(3-[1,4]Oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-tetrai-dro-piran-4-carbonitrila (900 mg, 26 mmol) foi dissolvida em THF (5 mL) e resfriada até 0°C sob nitrogênio. Hidreto de lítio e alumínio (EtO2 1 M, 7,8 mL, 78 mmol) foi adicionado gota-a-gota e deixado agitar por 10 minutos antes do aquecimento a refluxo por 18 horas. A solução foi resfriada até 0°C antes da finalização com água (0,78 mL), seguido por hidróxido de sódio (2M,0,78 mL) e finalmente água (2,4 mL). A lama resultante foi filtrada através de Arbocel®, lavando com DCM (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para disponibilizar o composto título na forma de um óleo incolor (650 mg, 72 %).
[921] HRMS ESI+ m/z 349,2480[MH]+
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Exemplo 268:
4-(3-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)-1,4oxazepano
Figure BRPI0510664B1_D0261
Figure BRPI0510664B1_D0262
[922] C-{4-[4-(3-[1,4]Oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-te-traidro-piran-4-il}metilamina (150 mg, 0,43 mmol) e 1-bromo-2-(2-bromo-etóxi)-etano (110 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL) e K2CO3 (130 mg, 0,95 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 60°C por 18 horas antes de filtrar a solução para remover o sólido K2CO3. O filtrado foi concentrado in vacuo antes da purificação usando cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1:0,1 a 90:10:1) para disponibilizar o composto título na forma de um óleo incolor (75 mg, 42 %).
[923] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,80-2,00 (m, 6H), 2,11-2,20 (m, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,69-2,79 (m, 6H), 3,48 (m, 6H), 3,72-3,80 (m, 6H), 4,02 (t, 2H) 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
[924] HRMS ESI+ m/z 419,2896[MH]+
Exemplo 269:
N-[(4-{4-[3-(1l4-oxazepan-4-il)propóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4il)metil]piridin-2-amina
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Figure BRPI0510664B1_D0263
[925] C-{4-[4-(3-[1,4]Oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-te-traidro-piran-4-il}metilamina (210 mg, 0,48 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-bromopiridina (70 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol), BINAP (126 mg, 2 mmol) e tercbutóxido de sódio (56 mg, 5,7 mmol) em tolueno (3 mL). Esta solução foi aquecida no forno de microondas (Smith Personal Synthesiser) a 110°C por 15 minutos. A solução foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1:0,1 para 95:5:0,5) para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo (120 mg, 59 %).
[926] RMN 1H (400MHz, CD3OD) δ 1,88-2,00 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,682,79 (m, 6H), 3,43 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,03 (t, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,81 (d, 1H).
[927] HRMS ESI+ m/z 426,2741 [MH]+
Exemplo 270:
4-(3-{4-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)-1,4oxazepano
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Figure BRPI0510664B1_D0264
Etapa 1:
[928] 4-[4-(3-[1,4]Oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-tetrai-dro-piran-4-carbonitrila (1 g, 29 mmol) foi dissolvida em ácido clorídrico concentrado (15 mL) e aquecida a 90°C por 24 horas, e o solvente foi em seguida removido in vacuo. 2-tert butil 1,1,2,2 tetrametil guanidina (2 mL) e água (1 mL) foi em seguida adicionado ao resíduo e concentrado in vacuo e azeotropado com tolueno (2 x 4 mL) para disponibilizar bruto sal de guanidina do ácido 4-[4-(3- [1,4]Oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4carboxílico bruto (3 g) um óleo laranja.
Etapa 2:
[929] Guanidina do ácido 4-[4-(3-[1,4]Oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-carboxílico (1,2 g, 0,88 mmol de ácido livre) foi dissolvido em DMF (5 mL), ao qual foram adicionados N-BOC piperidina (200 mg, 1,06 mmol), HBTU (400 mg, 1,06 mmol) e base de Hunig (129 mg, 1,06 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas antes de adicionar a solução saturada de bicarbonate de sódio (15 mL) e extrair o produto em EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sob Na2SO4 e concentrada in vacuo antes da purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1:0,1 para 92: 8:0,8). Isto disponibi-lizou éster terc-butílico do acido 4-{4-[4-(3[1,4]Oxazepan-4-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-carbonil}-piperazina-1-carboxílico na forma de um óleo incolor que se tomou um sólido branco (260 mg, 55 %) com repouso por toda a noite.
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326/339
Etapa 3:
[930] Éster terc-butílico do ácido 4-{4-[4-(3-[1,4]Oxa-zepan-4-il-propóxi)fenil]-tetraidro-piran-4-carbonil}-pipe-razina-1-carboxílico (260 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M, 5 mL) e foi agitado à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonate de sódio (15 mL). A camada orgânica foi seca sob NazSCM e concentrada in vacuo antes da purificação do resíduo usando cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1:0,1 para 92: 8:0,8) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (80 mg, 37 %).
[931] RMN 1H (400MHz, d6-DMSO) δ 1,70-1,88 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,522,63 (m, 6H), 3,04-3,35 (m, 8H), 3,58 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,12 (d, 2H).
[932] LRMS ESI+ m/z 432 [MH]+.
Exemplo 271:
4-[3-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tetraidro-2H-piran-4-il}fenóxi)propil]1,4-oxazepano
Figure BRPI0510664B1_D0265
[933] 4-(3-{4-[4-(piperazin-1-ilcarbonil)tetraidro-2H-piran-4-il]fenóxi}propil)-
1,4-oxazepano (45 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL), ao qual foram adicionados formaldeído (37 % p/p em H2O, 12 mg, 0,12 mmol) e ácido acético (8
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327/339 mg, 0,12 mmol), e foi agitado à temperatura ambiente por 30 minutos antes da adição de STAB (25 mg, 0,12 mmol). A solução foi agitada naturalmente por mais 45 minutos antes da lavagem da solução com bicarbonato de sódio saturado (10 mL), seguida por salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sob Na2SO4 e concentrada in vacuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (25 mg, 56 %).
[934] RMN 1H (400MHz, d6-DMSO) δ 1,76-2,13 (m, 11H), 2,55-2,78 (m, 6H), 3,16-3,39 (m, 8H), 3,50-3,62 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,72 (Μ, 2H), 3,99 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,12 (d, 2H).
[935] LRMS ESI+ m/z 446 [MH]+
Exemplo 272:
4-({4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-4H-1,2,4triazolo
Figure BRPI0510664B1_D0266
[936] Uma mistura de {4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi) fenil]tetraidropiran-4-il} metilamina (200 mg, 0,63 mmol), N’-[(1E)-(dimetilamino)metileno]-N,Ndimetililidrazonoforma-mida (300 mg, 2,11 mmol) e monoidrato do ácido ptoluenossulfônico (10 mg, 0,05 mmol) foi aquecida a refluxo em tolueno (2 mL) por 24 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (95:5:0,5 a 80:20:2 em volume) para fornecer 160 mg de goma
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328/339 bege. Esta goma foi triturada com éter dietílico (3 mL) para dar o composto título na forma de um pó branco (120 mg,51 %).
[937] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 7,46 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,02 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 3,43- 3,52 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,80 (m, 4H).
[938] LRMS ESI+ m/z 371[M+H]+ [939] HRMS ESI+ m/z 371,2433[M+H]+
Intermediário 107:
Cloridrato de (1-isopropilazetidin-3-il)metanol [940] Uma mistura de (1-benzidrilazetidin-3-il)metanol (4,0 g, 15,8 mmol), acetona (20 mL), 2-propanol(80 mL), HCl c. (1,5 mL) e Pd(OH)2 foi hidrogenada a 50 psi/50 por 18 horas. A mistura da reação foi filtrada através de Arbocel® e concentrada in vacuo, o resíduo foi triturado com éter diisopropílico (50 mL) para dar o composto título na forma de um pó higroscópico verde desbotado (2,6 g, 99 %) [941] LRMS ESI+ m/z 130 [M+H]+
Intermediário 108:
cloridrato de 3-(clorometil)-1-isopropilazetidina [942] Cloridrato de (1-isopropilazetidin-3-il)metanol (2,6 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e resfriado até 0°C. Cloreto de tionila (1,4 mL,
19,2 mmol) foi adicionado gota-a-gota durante 5 minutos. A mistura da reação foi em seguida agitada aquecendo ainda até a temperatura ambiente. Agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e azeotropada com tolueno (40 mL) para dar o composto título na forma de um pó higroscópico bege (2,8 g, 99 %).
[943] LRMS ESI+ m/z 148/150 [M+H]+(Cl isótopos)
Exemplo 273:
4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila
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329/339
Figure BRPI0510664B1_D0267
[944] Cloridrato de 3-(clorometil)-1-isopropilazetidina (2,8 g, 15,2 mmol), 4(4- hidroxifenil) tetraidropiran-4-carbonitrila (3,1 g, 15,2 mmol) e carbonato de potássio (8,5 g, 61,6 mmol) foram combinados em DMF (40 mL) e agitados a 50 por 2 horas, lodeto de potássio (0,5 g, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C por 18 horas em seguida a 90-95°C por mais 5 horas. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e em seguida particionada entre acetato de etila (80 mL) e água (50 mL). O acetato de etila foi lavado com NaCl saturado (50 mL) em seguida seco sob Na2SO4 e concentrado in vacuo para dar urn material semicristalino marrom que foi triturado com éter diisopropílico (25 mL) para dar o composto título na forma de um pó bege (2,9 g, 60 %).
[945] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,38 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 274:
1-(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-ilmetóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4iDmetanamina
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330/339
Figure BRPI0510664B1_D0268
[946] Uma solução de 4-{4-[(1 -isopropilazetidin-3-il) metóxi]feniltetraidro-2Hpiran-4-carbonitrila (1,8 g, 5,73 mmol) em THF (80 mL) foi resfriada até 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de hidreto de alumínio de lítio (solução de Et20 1,0 M, 17 mL, 17 mmol) foi adicionada gota-a-gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada aquecendo ainda até a temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi resfriada até 0°C e finalizada com água (0,5 mL) em seguida NaOH 2 M (0,5 mL) e em seguida água (1,5 mL). Celite® (3 g) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. Diluída com acetato de etila (50 mL), filtrada e concentrada in vacuo para dar um óleo incolor (1,8 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (97:3:0,3 a 88:12:1,2 em volume) para dar o composto título na forma de um sólido branco cristalino(1,55 g, 85 %).
[947] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 7,18 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,31 (quinteto, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,95 (d, 6H).
[948] LRMS ESF m/z 319[M+H]+ [949] HRMS ESF m/z 319,2375[MH]+
Exemplo 275:
N[(4-{4-[(1-isopropilazetidin-3-il)metóxi]fenil}tetraidro-2H-piran-4il)metil]piridin-2-amina
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331/339
Figure BRPI0510664B1_D0269
[950] 1 -(4-{4[( 1 -isoprop i lazetid in-3-i l)m etóxi]fen i l}te-traidro-2 H-piran-4il)meta-namina foi agitada com 2-bromo-piridina (60 μΙ_, 0,63 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipa-ládio(0) (15 mg, 0,018 mmol), 2,2’- bis(difenilfosfino)1,1 ’-binaftila (19 mg, 0,036 mmol) e terc-butóxido de sódio (90 mg, 0,94 mmol) e aquecida a 80°C em tolueno (5 mL) por 3 horas sob nitrogênio. A mistura da reação foi particionada entre hidróxido de sódio aquoso (50 mL) e acetato de etila (80 mL). Os orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (97:3:0,3 a 90:10:1 em volume) para dar o produto que exigiu purificação adicional por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanokamônia (96:4:0,4 a 94:6:0,6 em volume) para dar um óleo amarelo desbotado que cristalizou em descanso, este foi triturado com éter dietílico (2 mL) para dar o composto título na forma de um pó amarelo desbotado (65 mg, 26 %).
[951] RMN 1H (400MHz, CDCIs) δ 8,02 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,99 (t, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,88 (m, 1 H),2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,92 (m,2H), 0,93 (d, 6H).
[952] LRMS ESI+ m/z 396[M+H]+ [953] HRMS ESI+ m/z 396,2639[M+H]+
Intermediário 109:
1-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il)etanona
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332/339 [954] A uma solução 4{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil]tetraidropiran-4carbonitrila (2,0 g, 6,37 mmol) em éter dietílico (30 mL) e THF (5 mL) foi adicionado complexo de metil lítio/brometo de lítio (solução de éter dietílico 1,5 M, 4,5 mL, 6,75 mmol), a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação foi finalizada por adição de água (5 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre DCM (100 mL) e água (30 mL), os orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para dar um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano:metanol:amônia (98:2:0,2 a 92:8:0,8 em volume) para fornecer uma goma descolorida (500 mg, 24 %).
[955] LRMS ESI+ m/z 332[M+H]+
Exemplo 276:
4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}pirimidina
Figure BRPI0510664B1_D0270
Etapa 1:
[956] 1 -{4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}etanona (500 mg, 1,51 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida dimetilacetal (3 mL) e aquecida em um reator de microondas de tubo selado (Smiths Personal Synthesizer) a 150°C por 1.800 segundos e em seguida a 170°C por 2.400 segundos. A mistura da reação concentrado in vacuo para dar um produto bruto(3-dimetilamino-1-{4-[4-(3-pirrolidin1-ilpropóxi)fenil]tetraidropiran-4-il}propenona, 500 mg) que foi usado sem purificação na etapa seguinte.
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Etapa 2:
[957] O intermediário bruto foi dissolvido em etanol (10 mL), acetato de formamidina (320 mg, 3,07 mmol) e etóxido de sódio (21 % p/v solução em etanol, 1,0 mL, 3,09 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e em seguida aquecida a 70°C por 2 horas. Acetato de formamidina (500 mg, 4,80 mmol) foi adicionado e agitado a 70°C por 18 horas. Acetato de formamidina (500 mg, 4,80 mmol) e carbonato de potássio (2,0 g,14,5 mmol) foram adicionados e agitados a refluxo por 5 horas. Acetato de formamidina (500 mg, 4,80 mmol) foi adicionado e agitado a refluxo por 18 horas. A mistura da reação foi particionada entre DCM (80 mL) e Na2CO3 10 % (50 mL), os orgânicos foram secos sob Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para dar um sólido preto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano: metanol:amônia (100:0:0 a 94: 6:0,6 em volume) para dar o composto titulo na forma de um óleo marrom (45 mg, 8 %).
[958] RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,76 (m, 4H).
[959] LRMS ESI+ m/z 368[M+H]+
Intermediário 110:
4-metil-1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1 Himidazolo-2-tiol [960] 2-Aminopropionaldeido dimetil acetal (0,2 g, 1,7 mmol), tiocarbonildiimidazolo (0,36 g, 2,0 mmol) e trie-tilamina (0,23 mL, 1,7 mmol) foram agitados em DMF (2,0 mL) à temperatura ambiente por 30 minutos antes do aquecimento a 50°C por 18 horas. {4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil] tetraidropiran-4il}metilamina (540 mg, 1,7 mmol) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. HCl 2 M (6 mL) foi adicionado, agitado a 70°C por 18 horas, e em
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334/339 seguida HCl (1,0 mL) foi adicionado e a mistura agitada a 110°C por 18 horas. A mistura da reação foi resfriada e particionada entre acetato de etila (100 mL) e carbonato de sódio aquoso diluído (50 mL). Os orgânicos foram secos sob Na2SO4 e concentrados in vacuo para dar o composto título na forma de um sólido cinzento (600 mg, 84 %).
[961 ] LRMS ESI+ m/z 416[M+H]+
Exemplo 277:
4-metil-1 -({4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}metil)-1 Himidazolo
Figure BRPI0510664B1_D0271
[962] 4-metil-1 -({4-[4-(3-pirrol idin-1 -ilpropóxi)feni I] tetraidro-2H-piran-4il}metil)-1 H-imidazolo-2-tiol (0,6 g, 1,44 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL), água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi resfriada em gelo. Níquel de Raney (4 g) foi adicionado, a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura da reação foi filtrada através de Arbocel® e concentrada ín vacuo para fornecer um óleo marrom. Este foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com acetato de etila:dietilamina (95:5) para fornecer o composto título (0,086,16 %) na forma de um óleo claro.
[963] RMN 1H (400MHz, CDCh) δ 1,80-1,90 (m, 6H), 2,08-2,18 (m, 7H), 2,652,80 (m, 6H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,0 (d, 2H).
[964] LRMS ESI+ m/z 384[MH]+
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335/339
Exemplo 278:
4-{4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-il}1 H-imidazolo
Figure BRPI0510664B1_D0272
Etapa 1:
[965] 4-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]tetraidro-2H-piran-4-carbaldeído (500 mg, 1,6 mmol) e TosMIC (340 mg, 1,7 mmol) foram dissolvidos em EtOH (20 mL), aos quais NaCN (12 mg, 0,25 mmol) foram adicionados. A solução imediatamente tornou-se amarela desbotada e foi agitada naturalmente por 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi captado em DCM (10 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonate de sódio (15 mL), seguida por salmoura (15 mL). A camada orgânica foi seca sob Na2SO4 e concentrada in vacuo para disponibilizar 5-{4-[4-(3-pi rrol idi n-1 -i l-propóxi)-fen i l]-tetraidro-piran-4-i l}-4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-oxazolo na forma de uma espuma marrom desbotada (500 mg).
[966] LRMS ESI+ m/z 513[MH]+
Etapa 2:
[967] O 5-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-te-traidro-piran-4-il}-4-(tolueno4-sulfonil)-4,5-diidro-oxazolo (500 mg) foi dissolvido em EtOH saturado com amônia (7 mL) antes do aquecimento em uma bomba a 110°C por 18 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi captado em DCM (10 mL) e lavado com solução saturada de bicarbonate de sódio (15 mL), seguida por salmoura (15 mL). A camada orgânica foi seco sob Na2SO4 e concentrada in vacuo, antes da purificação por
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336/339 cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de DCM:MeOH:NH3 (de 99:1:0,1 para 90:10:1), mas esta não conseguir separar o produto de uma impureza que estava correndo perto. O resíduo foi portanto purificado usando cromatografia de coluna uma segunda vez, eluindo com uma solução isocrática de cicloexano: DCM:Et2O:MeOH:NH3 (10: 5:3:2:0,2) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido descolorido (70 mg, 12 %).
[968] RMN 1H (400MHz, CDCI3) δ 1,8 (m, 4H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,24-2,39 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (s, 1H) [969] LRMS ESI+ m/z 356[MH]+, 354[M-H+]’
Exemplo 279:
4-[4-(4-{3-[etil(metil)amino]propóxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4-ilmetil]-morfolina
Figure BRPI0510664B1_D0273
Etapa 1:
[970] Uma mistura de 4-[4-(3-cloro-propóxi)-fenil]-tetraidropiran-4-carbonitrila g, 10,7 mmol), iodeto de potássio (100 mg, 0,60 mmol) e etilmetilamina (5,0 mL, 58,3 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi aquecida até 60°C por toda a noite. A mistura foi resfriada, concentrada in vacuo e particionada entre solução diluída de Na2COs (40 mL) e acetato de etila (80 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. Purificação do material bruto foi realizada com cromatografia flash (silica gel, acetato de etila/metanol/amônia aquosa 98:2:0,2 para 85:15:1,5)
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337/339 para disponibilizar 4-(4-{3-[etil(metil)amino] propóxi}fenil)tetraidro-2H-piran-4carbonitrila na forma de um óleo amarelo desbotado (2,0 g, 6,6 mmol, 62 %).
[971] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,06 (t, 3H), 1,91-2,00 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,00-4,11 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
[972] LRMS ESI+ m/z 303[MH]+
Etapa 2:
[973] Hidreto de lítio e alumínio (9,93 mL de uma solução de tetraidrofurano 1 M, 9,93 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-{3[etil(metil)amino]propóxi}fenil) tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila (2,0 g, 6,6 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a 0°C sob N2. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente por 18 horas e em seguida finalizada pela adição seqüencial de água (0,4 mL), solução de NaOH 2 M (0,4 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi filtrada através de arbocel e concentrada in vacuo para render 3-{4-[4(aminometil)tetraidro-2H-piran-4-il}fenóxi-N-etil-N-metilpropan-1-amina na forma de um óleo amarelo desbotado (1,93 g, 6,3 mmol, 95 %).
[974] RMN 1H (400MHz, CDCla) δ 1,02-1,08 (t, 3H), 1,73-1,83 (m, 2H), 1,902,00 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,40-2,48 (q, 2H), 2,50-2,58 (t, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,98-4,04 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).
[975] LRMS APCI+ m/z 307[MH]+
Etapa 3:
[976] A uma solução agitada de 3-{4-[4-(aminometil) tetraidro-2H-piran-4il]fenóxi}-N-etil-N-metilpropan-1-amina (500 mg, 1,6 mmol) e éter bis (2-bromoetílico) mg, 1,5 mmol) em acetonitrila anidra (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (450 mg, 3,3 mmol). A mistura foi aquecida até 60°C por toda a noite em seguida concentrado in vacuo. O produto bruto foi particionado entre diclorometano (50 mL) e
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338/339 água (50 mL), a fase aquosa foi extraída com diclorometano (25 mL) e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. Purificação do material bruto foi realizada com cromatografia flash (sílica gel, diclorometano/metanol/amônia aquosa 100:0:0 a 96:4:0,4) para disponibilizar o composto título na forma de um óleo claro incolor (315 mg, 0,84 mmol, 52 %).
[977] RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, 3H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,39 (s, 2H), 2,40-2,50 (q, 2H), 2,50-2,59 (m, 2H), 3,48-3,60 (m, 6H), 3,70-3,80 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 (d, 2H).
[978] LRMS APCI+ m/z 377[MH]+ [979] HRMS ESI+ m/z 377,2792[MH]+
Ensaio Funciona Baseado em Célula H3 [980] Compostos foram avaliados usando um ensaio funcio-nal baseado em célula que mede cAMP através da atividade do gene reportador β-lactamase. Uma linha celular estável foi gerada a partir de células HEK-293 que expressam um gene reportador β-lactamase CRE e transfectada com cDNA do receptor H3 de histamina humana. As células foram semeadas a uma densidade de 500.000 células/mL, e cresceram por toda a noite em MEM (invitrogen) suplementadas com 1 % FBS dialisado (Sigma) 2 mM de glutamina (Sigma), 1 mM de piruvato de sódio (Sigma), 0,1 mM de aminoácidos não essenciais (Invitrogen) e 25 mM HEPES (Sigma) em placas de 384 poços revestidas com D lisina (BD Biosciences). Agonista do receptor H3 imetit (Tocris) dependente de dos inibiu síntese de cAMP estimulada por 10 pM de forscolina (Calbiochem) depois de 4,5 horas por clivagem de β-lactamase de corante CCF4-AM (Invitrogen). Para determinação de IC50, compostos teste foram preparados em PBS (Sigma) e DMSO( (Sigma) a uma resposta de dos de 5 x 10-10 a 5 x 10 -5 M com uma concen-tração de DMSO final no ensaio de 0,5 %. As células foram incubadas por 15 minutos mais ou menos composto e suas capacidades de permitir síntese de cAMP estimulada por 10 pM de forscolina na presença de 1 nM
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339/339 de imetit foi medida da maneira supradescrita. Valores de Ki funcionais foram calculados a partir de IC50 de compostos testados como antagonistas com base em um EC50 de imetit determinado experimentalmente (representado na equação como kd) de 350 pM, e uma concentração de imetit [L] de 1 nm< de acordo com a equação de Cheng-Prussoff, onde ki = (IC50) / (1 + ([L]/kd)).
[981] Todas as amostras foram testadas no ensaio supra-descrito e tiveram um valor ki de menos de 5 pM. A maioria das amostras dos exemplos teve um valor Ki de menos de 100 nM.
[982] Os dados de alguns dos ditos compostos preferidos estão dados a seguir a título de exemplo.
Exemplo Número Ki (Ensaio baseado em célula H3-nM) Exemplo Número Ki (Ensaio baseado em célula H3-nM) Exemplo Número Ki (Ensaio baseado em célula H3-nM)
29 0,4 190 2,4 249 9,7
133 12,4 191 10,3 250 4,6
136 3,9 196 0,6 254 1,3
155 1,0 205 5,8 266 9,7
156 2,0 206 12,9 267 5,8
160 1,5 213 2,6 268 6,5
187 7,3 220 2,2 276 6,2
188 6,8 247 3,9 272 10,8
189 14,3 248 0,3
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Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula
    R (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
    o substituinte da fórmula -Z-R está na posição meta ou para do grupo fenila;
    X é selecionado de -CN, -CH2OH, -CH2-O-alquila(Ci-C4), -C(O)OH, -C(O)Oalquila(Ci-C4), -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-O-het2, -CH2-het1 e het1, o grupo het1 tanto em -CH2-het1 quanto em het1 sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(CiC4), -S-alquila(Ci-C4) e alcóxi(Ci-C4);
    R1 é hidrogênio ou alquila(Ci-C4) opcionalmente substituído por cicloalquila(C3-C6);
    R2 é selecionado do grupo que consiste em:
    hidrogênio, alquila(Ci-C6) opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de ciclo-alquila(C3-C6), hidróxi, -S-alquila(Ci-C4), O-alquila(Ci-C4), -SO2-alquila(Ci-C4), -SO-alquila(Ci-C4), halo, het1, amino, alquilamino(Ci-C4), [alquil(Ci-C4)]2amino e fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, alquila(Ci-C4) e alcóxi(Ci-C4), cicloalquila(C3C6),
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  2. 2/11 het2, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4), NH2 e alcóxi(C1-C4),
    -SO2-R5, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), amino, alquilamino(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, fenila e -alquil(C1-C4)-fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), e
    -C(O)-R6, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), amino, alquilamino(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, fenila e -alquil(C1-C4)-fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4);
    ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros em que um átomo de C pode ser substituído por N, O, S, SO ou SO2 e em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, =O, alquila(C1-C4), -alquila(C1-C4)cicloalquila(C3-C6), alcóxi(C1-C4), hidróxialquila (C1-C4), alcóxi(C1-C4)alquila(C1-C4), -SO2alquila(C1-C4),
    -C(O)alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, amino, alquilamino(C1-C4), -C(O)NH2, C(O)Oalquila(C1-C4) e pirrolidinona;
    R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, cicloalquila(C3-C6), e alquila(C1-C4), as referidas cicloalquila(C3-C6) e alquila(C1-C4) sendo opcionalmente substituídas por amino, alquilamino(C1-C4), [alquil(C1C4)]2amino ou cicloalquila(C3-C6), ou R3 e R4 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros em que um átomo C pode ser substituído por N ou O e em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído por alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, amino, alquilamino(C1-C4), ou -C(O)alquila(C1-C4), a referida -C(O)alquila(C1-C4) sendo opcionalmente substituído por metóxi ou etóxi,
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 349/359
  3. 3/11
    Y é selecionado de CH2, CH(OH), O, C=O e N, o referido N sendo substituído por H, alquila(Ci-C4), C(O) alquila(Ci-C4) ou alcóxi(Ci-C4)alquila(Ci-C4);
    Z é selecionado de O, S, SO e SO2;
    m e p são ambos números inteiros que são independentemente 1, 2 ou 3, com a condição de que m+p seja igual a ou menor que 4 de modo que o anel formado por:
    seja um anel de 4, 5 ou 6 membros;
    e Ré tanto um grupo de fórmula:
    Figure BRPI0510664B1_C0001
    em que * representa o ponto de ligação em Z, L é um alquileno(C2-C6) de cadeia linear ou ramificada e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, alquila(Ci-Cs), cicloalquila(C3-C6), hidroxialquila(Ci-C6) ou R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros em que um átomo C é opcionalmente substituído por N, O, S, SO ou SO2 e em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila(Ci-C4), alcóxi(Ci-C4), alcóxi(Ci-C4) alquila(Ci-C4), hidroxialquila(Ci-C4), hidróxi, C(O)Oalquila (C1-C4), -C(O)-alquil(Ci-C4)-NH2, C(O)NH2, halo, amino, alquilamino(Ci-C4) e [alquil(Ci-C4)]2amino, ou R é um grupo de fórmula:
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 350/359
  4. 4/11
    Figure BRPI0510664B1_C0002
    em que * representa o ponto de ligação em Z, o anel contendo N é um heterociclo saturado de 4 a 7 membros, n é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e R9 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, alquila(Ci-C4), hidróxi(alquilaCi-C6) e cicloalquila(C3-C6);
    het1 é selecionado de grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo anel de 5 a 10 membros, que contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e het2 é selecionado de grupos heteroaromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo anel de 5 a 10 membros, que contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) selecionado(s) de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
    2. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é selecionado de -CH2-NR1R2, -C(O)NR3R4, -CH2-het1 e het1, het1 sendo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por alquila(Ci-C4), em que R1, R2, R3, R4 e het1 são como definidos na reivindicação 1.
    3. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que X é -CH2-het1 ou het1, e het1 é selecionado de um grupo heteroaromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou um grupo heteroaromático bicíclico de 9 membros, cada grupo heteroaromático contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, ou 1 a 2 átomos de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio, ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de enxofre, e cada grupo heteroaromático sendo opcionalmente substituído uma ou duas vezes por alquila(Ci-C4).
    4. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X é tiazolila, benzimidazolilmetil-, piridina oxazolila, imidazopiridinilmetil-, pirimidinila, imidazolila, imidazolilmetil- ou triazolilmetil-, o referido tiazolila, benzimidazolilmetil-, piridinila, oxazolila,
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 351/359
  5. 5/11 imidazopiridinilmetil-, pirimidinila, imidazolila, imidazolilmetil- e triazolilmetil- cada qual sendo opcionalmente substituído com um grupo metila.
    5. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio, metila ou etila.
  6. 6. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em:
    hidrogênio, alquila(C1-C6) opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de -S-alquila(C1-C4), -O-alquila(C1-C4), -SO2alquila(C1-C4), e fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), cicloalquila(C3-C6), het2 opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4), em que het2 é como definido na reivindicação 1,
    -SO2-R5, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), [alquil(C1-C4)]2amino, fenila, e -alquil(C1-C4)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por 1 substituinte independentemente selecionado de halo e ciano e
    -C(O)-R6, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C4), [(alquil(C1-C4)]2amino, amino, e alquil(C1-C4)-fenila, a referida fenila sendo opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, alquila(C1-C4) e alcóxi(C1-C4).
  7. 7. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila(C1-C3) opcionalmente substituída por -O-(C1-C3)alquila,
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 352/359
    6/11 cicloalquila(C3-C5), het2, em que het2 é selecionado do grupo que consiste em grupos heteroaromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de oxigênio ou 1 átomo de nitrogênio e 1 átomo de enxofre, o referido het2 sendo opcionalmente substituído por alquila(C1C4),
    SO2-R5 em que R5 é alquila(C1-C4) e C(O)-R6 em que R6 é alquila(C1-C4).
  8. 8. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é alquila(C1-C3) opcionalmente substituído por metóxi.
  9. 9. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é het2, e het2 é selecionado do grupo que consiste em grupos heteroaromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio.
  10. 10. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo piridazinila.
  11. 11. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um átomo C pode ser substituído por N, O, S, SO ou SO2, e em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de hidróxi, halo, =O, alquila(C1-C4), -alquila(C1C4)cicloalquila(C3-C6), alcóxi(C1-C4), hidróxi-alquila(C1-C4), alcóxi(C1-C4)alquila(C1C4), -SO2alquila(C1-C4), -C(O)(C1-C4)alquila, [alquil(C1-C4)]2amino, -C(O)NH2, C(O)Oalquila(C1-C4) e pirrolidinona.
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 353/359
    7/11
  12. 12. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um grupo morfolinila.
  13. 13. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio e alquila(C1-C4) ou R3 e R4 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 4, 5 ou 6 membros em que um átomo C pode ser substituído por N ou O e em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído por alquila(C1-C4).
  14. 14. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 são selecionados independentemente de hidrogênio, metila e etila, ou R3 e R4 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um anel pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou azetidinila, cada anel pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e azetidinila sendo opcionalmente substituído por metila.
  15. 15. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado de CH2, CH(OH), O e C=O.
  16. 16. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é O.
  17. 17. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é O.
  18. 18. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que ambos m e p são 2.
  19. 19. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo da fórmula:
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 354/359
    8/11
    N—L— r8/
    R\ em que * representa o ponto de ligação a Z, L é urn alquileno(C2-Cs) e R7 e R8 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, alquila(Ci-C6), cicloalquila(C3-C6), hidroxialquila(Ci-C6) ou R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado com 4, 5, 6 ou 7 membros em que um átomo de C é opcionalmente substituído por N, O, S, SO ou SO2 e em que o referido heterociclo saturado é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila(Ci-C4), alcóxi(Ci-C4), alcóxi(CiC4)alquila(Ci-C4), hidróxi-alquila(Ci-C4), hidróxi, C(O)Oalquila(Ci-C4), -C(O)-alquil (Ci-C4)-NH2, -C(O)NH2 e halo.
  20. 20. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados, um grupo morfolinila ou oxazepanila.
  21. 21. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8 formam juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados um heterociclo saturado de 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila(Ci-C4).
  22. 22. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o heterociclo saturado é um grupo pirrolidinila, opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
  23. 23. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8 são alquila(Ci-C3).
  24. 24. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que L é propileno.
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 355/359
    9/11
  25. 25. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo da fórmula:
    em que * representa o ponto de ligação a Z, o anel contendo N é um heterociclo saturado de 4 ou 6 membros, n é um número inteiro igual a 0 ou 1, e R9 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, alquila(Ci-C4) e cicloalquila(C3-C6).
  26. 26. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é isopropila ou ciclobutila.
  27. 27. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre:
    N-{4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}metanossulfonamida;
    {4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}-ureia;
    amida do ácido 4-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil]-tetraidro-2H-piran-4carboxílico;
    4-{4-(1-isopropilpiperidin-4-il)óxi)-fenil}-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida;
    4-{4-(1-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi)-fenil}-tetraidro-2H-piran-4-carboxamida;
    N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-dimetilamino)pirrolidin-1-il]-propóxi}-fenil)-tetraidro-2Hpiran-4-il]metil}-N-metilmetanossulfonamida; e
    N*4*-{4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propóxi)-fenil]-tetraidro-piran-4-ilmetil}-piridin-3,4diamida.
  28. 28. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que inclui um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 356/359
    10/11 definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  29. 29. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
  30. 30. Uso de um composto de fórmula (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sono, enxaqueca, disquinesia, ansiedade induzida por estresse, distúrbios psicóticos, epilepsia, doenças da deficiência cognitiva, depressão, distúrbios do humor, esquizofrenia, distúrbios da ansiedade, distúrbio do déficit de atenção por hiperatividade (ADHD), distúrbios psicóticos, obesidade, tonteira, vertigo, epilepsia, enjôo, doenças inflamatórias, síndrome do desconforto respiratório em adulto, síndrome do desconforto respiratório agudo, bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite, sinusite crônica, alergia, respostas das vias aéreas induzidas por alergia, rinite alérgica, rinite viral, rinite não alérgica, rinite perene e sazonal, congestão nasal, congestão alérgica, disfunção sexual masculina ou disfunção sexual feminina.
  31. 31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença da deficiência cognitiva é doença de Alzheimer ou transtorno cognitivo leve.
  32. 32. Combinação CARACTERIZADA pelo fato de que é de um composto de fórmula (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, e de um outro agente farmacologicamente ativo.
    Petição 870190138593, de 23/12/2019, pág. 357/359
    11/11
  33. 33. Combinação, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que o outro agente farmacologicamente ativo é um antagonista do receptor Hi de histamina.
  34. 34. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmacêuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso no tratamento de doenças, distúrbios ou condições como definidas na reivindicação 30 ou 31.
BRPI0510664A 2004-05-07 2005-04-19 derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios BRPI0510664B8 (pt)

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