DE3024836A1 - (3-alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzylnitrile, verfahren zu deren herstellung und diese als wirkstof enthaltende arzneimittel - Google Patents

(3-alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzylnitrile, verfahren zu deren herstellung und diese als wirkstof enthaltende arzneimittel

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Ille-Stephanie 5000 Köln Doppelfeld
Hamied Dr. 5042 Erftstadt Gabbar
Erich Dr. 5014 Kerpen-Horrem Graf
Joachim Dipl.-Chem. Dr. Uhlendorf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

  • Titel: (3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy) -benzylni-
  • trile, Verfahren zu deren Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel Gegenstand der Erfindung sind neue 4'-(3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzylnitrile und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gemäß Patentanspruch 1 und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften.
  • Sie zeichnen sich durch ß-adrenolytische und blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie und Arrhythmien eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen I werden in an sich bekannter Weise gemäß Anspruch 2 hergestellt.
  • Die Variante a) des Verfahrens gemäß Anspruch 2 wird insbesondere bei Einsatz der Epoxy-Verbindung der Formel II, mit einem Überschuß des Amins bei erhöhter Temperatur oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere Alkohole, insbesondere Ethanol oder Isopropanol, und cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wird ein Halogenhydrin der Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel R1-NE2 umgesetzt, wird diese Kondensation in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei mäßiger Erwärmung unter Atmosphärendruck oder unter Druck im Autoklaven durchgeführt. Als Ausgangsmaterial für die Variante a) kommen auch Gemische aus Epoxy- und Halogenhydrin-Verbindung in Betracht.
  • Gemäß der Variante b) des Verfahrens des Anspruches 2 setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise mit einem 1-Halogeno-2-hydroxy-3-alkylaminopropan der allgemeinen Formel Y-CH2-CHOH-CH2 -NH -R1 um, in der Y ein Halogenatom darstellt. Die Reaktion wird in.
  • Gegenwart eines Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Tempera-0 turen von 70 - 120 C durchgeführt.
  • Bei der Variante c) des Verfahrens des Anspruches 2 arbeitet man bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel. Die Umsetzung wird durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen auf 70 - 1200C, beschleunigt.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten alkylierten Benzylnitrile werden konventionell nach EISLEB (Krauch-Kunz, Reaktionen der org. Chem.o1969, S. 198) mit den entsprechenden Alkylhalogeniden mit Kondensationsmitteln, wie Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, erhalten oder nach Makosza via Phasentransferkatalyse hergestellt.
  • Die Reinigung der erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren der Base aus einem Lösungsmittel, Uberführen der Base in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen am Kohlenstoffatom 2 der Seitenkette ein Chiralitätszentrum und werden nach den Verfahren des Anspruches 2 als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diasteromerer Salze, mit optisch aktiven Hilfssäuren und deren fraktionierter Kristallisation in die optisch aktiven Antipoden getrennt werden können.
  • Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. Sofern diese nicht bei der Herstellung gemäß Anspruch 2 anfallen, werden zur Herstellung dieser Salze die freien Basen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, mit der entsprechenden Säure behandelt. Geeignete Säuren sind anorganische und organische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Malein-oder Fumarsäure.
  • Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, unter Berücksichtigung üblicher pharmazeutischer Praktiken zur Herstellung von Lösungen für In-Jektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Liquida, Dragees, Tabletten, Kapseln oder Depotformen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können auch zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Wirkstoff gemäß Anspruch 1 einen oder mehrere andere Wirkstoffe enthalten. Therapeutika für solche Wirkstoffkombinationen sind z.B. Antihypertonika, Diuretika, Coronardilatatoren oder Thrombozytenaggegationshemmer.
  • Beispiel 1: Ein Gemisch aus 35 g 3'-Chlor-4'-(2,3-epoxy-propoxy)-benzylnitril, 20 ml tert.Butylamin und 50 ml Isopropanol wird 22 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in halbkonzentrierter HCl aufgenommen und vom Ungelösten abfiltriert. Durch mehrmalige Extrak-tion mit Ether wird nicht umgesetztes Epoxyd abgetrennt. Weitere Extraktion der sauren Phase mit Chloroform ergibt nach dem Trocknen und Einengen 33 g eines zähen Öls. Kristallisation aus einem Gemisch von Essigester und Methanol liefert 19 g hellbraune Kristalle von 3t Chlor-4'-(3 tert.
  • butylamino «2 hydroxr-propoxy ) -b enzylni tri l-hydro chlo ri d ° vom F. 91-93 C.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chlor-4'-(2,3-epoxy-propoxy)-benzylnitril ist wie folgt hergestellt worden: Zu einer Suspension aus 28 g (0,16 Mol) 3'-Chlor-4'-hy droxy-benzylnitril und 46 g (O, 5 Mol) Epichlorhydrin wird bei Raumtemperatur innerhalb 6 Stunden 200 ml ln NaOH zugetropft. Es wird 14 Stunden gerührt und zweimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Man erhält so 35 g Epoxyd, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
  • Beispiel 2: Eine Mischung aus 18,5 g (0,08 Mol) 3'-Acetyl-4'-(2,3-epoxy-propoxy)-benzylnitril, 15 ml Isopropylamin und 50 ml Dioxan wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man 25,5 g eines braunen Öls. Zur Abtrennung der Neutralstoffe wird der Rückstand zwischen verdünnter HCl und Ether verteilt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit ln NaOH alkalisch gestellt. Die alkalische Phase wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der hellbraune Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert und liefert 9,7 g 3'-Acetyl-4'-(3-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy) -benzylnitril als hellgelbe Kristalle vom F. 98,5 - 1000C.
  • Die Base, gelöst in Methanol, wird tropfenweise mit methanolischer HCl versetzt und das erhaltene Salz durch Etherzugabe zur Kristallisation gebracht. Nach Abtrennung wird das Salz aus Ethanol umkristallisiert.
  • Man erhält 7,2 g des Hydrochlorids vom F. 164-1650C.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 3'-Acetyl-4'-(2,3-epoxy-propoxy)-benzylnitril ist wie folgt hergestellt worden: Es werden 21,9 g (0,125 Mol) 3'-Acetyl-4'-hydroxybenzylnitril, hergestellt in einer Stufe durch Acetylierung und Etherspaltung mit Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff aus 4'-Methoxy-benzylnitril, und 34,7 g (0,375 Mol) Epichlorhydrin vorgelegt und über 4 Stunden 150 ml ln NaOH bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Nach 12 Stunden wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte mit 2n NaOH und danach mehrere Male mit Wasser gut gewaschen. Die Chloroformphase, getrocknet und eingedampft, ergibt 18,5 g viskoses Öl, das roh weiterverarbeitet wird.
  • Beispiel 3: 14 g (0,05 Mol) 4'-Hydroxy-1-phenyl-cyclopentannitril werden in 180 ml ln NaOH gelöst und mit 10,1 g (0,05 Mol) 1 -Chlor-2-hydroxy-3-tert . butylaminopropan-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird ca. 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Umkristallisation aus Essigester ergibt 9,2 g 1- ffi '-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyI7-° cyclopentannitril vom F. 85 - 87 C. Aus der Base wird analog Beispiel 2 das Hydrochlorid hergestellt. Man erhält 7,1 g Hydrochlorid vom F. 108 - 1100C.
  • Beispiel 4: 39 g eines Gemisches aus 4'-(2,3-Epoxy-propoxy)-N dimethyl-benzylnitril und 4'-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-α,α-dimethyl-benzylnitril und 20 g Isopropylamin werden in 100 ml Dioxan 30 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit 2n HCl aufgenommen und mit Ether ausgeschüttelt. Die saure Phase wird mit 5n NaOH alkalisiert und zweimal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte liefern nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen 21 g Rückstand, der über eine Kieselgelsäule gereinigt wurde.
  • Die Hauptfraktion, mit Chloroform und 10 % Methanol eluiert, ergibt 15,6 g reines 4'-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-q;dimethyl-ben7.ylnitril vom F. 84 - 860C.
  • Die Base, gelöst in Isopropanol, wird durch Zusatz von etherischer HCl in das kristalline Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
  • Ausbeute: 11,4 g vom F. 101 - 102°ci Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Benzylnitril-Produkt wurde wie folgt erhalten: Zu 41 g (0,25 Mol) 4-Hydroxyo-α,α-dimethyl-benzylnitril werden 120 g Epichlorhydrin gegeben und das Gemisch 23 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum über eine kurze Kolonne das überschüssige Epichlorhydrin abdestilliert und der Rückstand im Feinvakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion liefert im Siedebereich 163-185 0C bei 0,03 mm 39 g eines Gemisches aus Epoxyd- und Chlorhydrin-Derivat, das als Ausgangsprodukt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Gemäß den Beispielen 1 - 4 werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen und hieraus die Hydrochloride hergestellt, (F. der Hydrochloride): 5) 4- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl7-4-cyanotetrahydropyran 140 - 141 6) 4'-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3'-methoxy-benzylnitril 174 - 176°C 7) 4' - (3-tert. Butylamino-2-hydroxy-propoxy ) -3'-methyl-benzylnitril 112 - 1140C 8) 4'-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3'-chlor-d-methyl-benzylnitril 120 - 1220C 9) 4'-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-o(-methyl-benzylnitril 98 - 100 0C 10) 4'-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy-propoxy)-3'-chlor~t,Qdimethyl-benzylnitril 131 - 1330C Titel: (3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy) -benzylnitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel Zusammenfassunff Die Erfindung betrifft neue, in ihren therapeutischen Eigenschaften verbesserte 4'-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-benznitrile der allgemeinen Formel I als Racemate sowie in Form der optisch aktiven Antipoden, und deren physiologisch verträgliche Säurea.dditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.

Claims (3)

  1. Titel: (3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzylnitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel Patentansprüche: X 4 -(3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzylnitrile der allgemeinen Formel I in der R1 eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Acetylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder R3/R4 eine Tetramethylen- oder Ethylenoxyethylengruppe bedeutet, als Racemate oder optisch aktive Antipoden und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Amin der allgemeinen Formel R1-NH2 mit einem Arylglycidether der allgemeinen Formel II oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, wobei die Reste R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XCH2NHR1, worin X die Gruppe oder die Gruppe -CHOH-CH2-Y (worin Y ein ersetzbares Radikal bedeutet) darstellt, umsetzt, oder c) ein Aminoderivat der allgemeinen Formel V mit einem Alkylhalogenid der Formel Hal-R1 umsetzt, wobei Ri, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
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