DD295158A5 - Verfahren zur herstellung von stereoisomeren der verbindung 4-[3-[ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril - Google Patents

Verfahren zur herstellung von stereoisomeren der verbindung 4-[3-[ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril Download PDF

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DD295158A5 DD90341730A DD34173090A DD295158A5 DD 295158 A5 DD295158 A5 DD 295158A5 DD 90341730 A DD90341730 A DD 90341730A DD 34173090 A DD34173090 A DD 34173090A DD 295158 A5 DD295158 A5 DD 295158A5
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Kiell H Andersson
Bernt G D Duker
Bo R Lamm
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Stereosiomeren der Verbindung * die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Stereoisomere der Formel * * * oder * und pharmazeutisch vertraegliche Salze derselben hergestellt.{Verfahren; Herstellung; Stereoisomere; Benzonitrilderivate; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Praeparate}

Description

die als ein Stereolsomerengemisch sowie in der Form verschiedener Isomere erhalten werden kann. Die folgenden beiden Stereoisomeren sind in der Anmeldung erwähnt:
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitrilund 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyll-aminoj-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer für die Behandlung von Herzarrhythmien geeigneter Verbindungen mit geringeren Nebenwirkungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von antiarrhythmischen Verbindungen, die beispielsweise frei von negativer inotroper Wirkung sind und die gegebenenfalls sogar positiv inotrop sind. Die Verbindungen sollten außerdem die antiarrhythmische Wirkung von Zentralnervensystemwirkungen und Magen-Darm-Kanalwirkungen trennen. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen, die therapeutisch in den stereochemisch reinen Formen verwendet werden können, sind Stereoisomere der Verbindung der Formel I
OH C2H5 O
/* I II
0-CH2-CH-CH2-N- (CH2) j-S*-C3H7
und haben eine der Formeln
4-[3-|Ethyl-|3-((R*)-propylsulf)nyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-(3-[Ethyl-[3-((S#)-propylsulfinyl)-propyl)-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril,
4-[3-[Ethyl-[3-((R*)-propylsulfinyl)-propylj-aminoj-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitriloder 4·[3-|Ethyl·I3·((S»)·propylsulfinyl)-propyl)-amino)-2(S)·hydroxypropoxyJ·bθnzonitril oder sind deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Stereoisomeren können nach einer der beiden folgenden Methoden hergestellt werden:
A. Eine Verbindung der Formel
O - CH.
CN
wird mit einer Verbindung der Formel
C2H5 O
HN-[CH2] j-S*-C,H7 '"
umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol oder Ν,Ν-Dimethylformamid. Das Gemisch sollte auf eine Temperatur im Bereich von 40 bi~ 1000C erhitzt werden, bis die Umsetzung vollständig erfolgt ist. Danach kann das Produkt nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
B. Eine Verbindung der Formel
0-CH2-CH-CH2-O-SO2M
OH
IV,
CN worin M eine Methylgruppe oder ein 4-Methylphenylrest ist, wird mit einer Verbindung der Formel
C2H5 0
I Il V
H-N-(CH2) j-S*-C,H7
umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder N1N-Dimethylformamid. Eine geeignete organische oder anorganische Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, wird zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur im Bereich von 90 bis 10O0C erhitzt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, wonach die Produkte nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden können. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dienen der Verhinderung oder Reduktion von Herzarrhythmien bei Säugetieren einschließlich Menschen. Die Erfindung betrifft daher auch die Verarbeitung der erhaltenen Stereoisomeren oder pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Hllfsstoff zu pharmazeutischen Anwendungsformen.
AusfOhrungsbeisplelo
Beispiele 1 4-[3-|Ethyl-[3-((S»)-propylsulfinyl)-propyl]-aminoJ-2(R)-hydroxypropoxyl-benzonitril
a) Ethyl-(3-(S»)-propylsulfinyl)-propylamin
Eine heiße Lösung von 27,2g (0,1 Mol) M-1,3,2-Dioxapi\osphorinan-5,E-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxid und 17,73g (0,1 Mol) racemlsches Ethyl-(3-propylsulfinyl)-propylamin Ir. 750ml Aceton und 32,5ml Methanol ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, was 23,9g kristallines Material ergab. Das Experiment wurde im Maßstab von 0,25MoI wiederholt, was diesmal 53,0g Kristalle ergab. Die vereinigten Ausbeuten wurden fünfmal aus Aceton-Methanol umkristallisiert, was schließlich 8,95 g Salz ergab.
Eine Lösung von 15,06g (0,0392 Mol) Trioctylamln in Dichlormethan wurde mit 19,6 ml 2 M Salzsäure geschüttelt. Die Phasen
wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase, die nun
Trioctylammoniurrichlorid enthielt, wurde 90min mit einer Lösung von 8,8g (0,0196MoI) des oben erwähnten aufgetrennten Salzes in Wasser gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die
vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Dichlormethan gewaschen und dann mit 1OM Natriumhydroxid auf pH 11,5 gebracht. Viermalige Extraktion mit Dichlormethan ergab 2,3g linksdrehende Aminbase, die willkürlich als S* bezeichnet
Ia]J0-8,0° Ic = 1,CH3OH).
13C NMR (als Salz mit (-)-1,3,2-Dioxaphosphorinan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxid) in CDCI3:10,80, 12,95,15,81,17,55,19,49,19,68,20,41,36,69,36,61,42,37,45,50,48,73,53,67,54,71,76,79,76,83,77,34,109,63,119,69,126,42, 126,50,128,33,128,93,155,83.
b) (R)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril
Eine Lösung von 2,71 g (2S)-1-(4-Cyanophenoxy)-3-methansulfonyloxypropan-2-ol In 40ml 1,2-Dimethoxyethan wurde mit 1,0g pulverisiertem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur während 22h gerührt. 10ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit Ether extrahiert. Waschen mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen ergaben 1,76g kristallines Material, F. = 67,50C, [a)J° - 14,7° (c = 1, Aceton)
NMR: '3CIn CDCI3; 44,40,49,71,69,02,104,59,115,34,118,95,133,98,161,66 ppm.
c) 4-[3-[Ethyl-[3-((S#)-propyl8ulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxyl-benzonitril
Ein Gemisch von 3g Ethyl-(3-(S*)-propylsulfinyl)-propylamin und 3,18g (R)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril wurden 16h in 25ml Isopropylalkohol unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in 2M Salzsäure gelöst, mit Ether gewaschen, die Lösung wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 11,5 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Eindampfen der organischen Phase ergab 6,11 g eines Öls.
13C NMR in CDCI3:11,23,13,17,16,08,20,46,47,41,49,98,62,41,54,46,56,11,66,05,70,50,103,80,115,13,118,92,133,69, 101,92 ppm.
Beispiel 2 -i-lS-tEthyl-tS-dR^l-propylsulfinyD-propyll-aminol^lSl-hydroxypropoxyl-benzonitril
a) Ethyl-(3-(R*)-propylsulfinyl)-propylamin
Auftrennung von racemlschem Ethyl-(3 propylsulfinyO-propylamin mit (+)-1,3,2-Dioxaphosphorlnan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxld analog dem Beispiel 1 a ergab rechtsdrehende Aminbase. Diese Verbindung, die willkürlich als R* bezeichnet wird, hat die folgenden physikalischen Kennwerte: [a] J0 + 7,6° (c = 1, CH3OH). 13C NMR (als Salz mit (+)-1,3,2-Dioxaphosphorinan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxid) in CDCI3:10,92, 13,07,15,93,17,66,19,56,19,70,20,52,36,72,36,73,42,48,45,61,48,85,53,79,54,82,76,92,76,96,77,45,77,49,109,73,119.81, 126,54,126,62,128,44,129,06,155,95.
b) (S)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril
Aus 2,7 g (2R)-1-(4-Cyanophenoxy)-3-methansulfonyloxypropan-2-ol analog zu Beispiel 1 b wurden 1,75g kristallines Material erhalten, F. = 68,O0C, (aß0 + 14,5° (c = 1, Aceton).
13C NMR in CDCI3:44,21,49,58,68,90,104,25,115,20,118,86,133,80,161,53.
c) 4-(3-[Ethyl-[3-((R#)-propyl8ulfinyl)-propyl]-amino)-2(S)-hydroxypropoxyl-henzonitril
Ein Gemisch von 2,3g Ethyl-[3-((R*)-propyl8ulfinyl)-propylamin und 3,18g (S)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril in 19ml Isopropylalkohol wurde 16h unter Rückfluß erhitzt und danach analog dem Beispiel 1 c aufgearbeitet, was 4,1 g eines Öls
ergab. (aß0 + 26,5° (c = 1, CH3OH).
13C NMR in CDCI3:11,16,13,05,15,96,20,37,47,38,49,87,52,37,54,31,56,05,66,10,70,47,103,65,115,06,118,78,133,55,
Beispiel 3
4-[3-[Ethyl-[3-((R#)-propylsulfinyl)-propyl)-amino]-2(R)-hydroxypropoxyl-benzonitril
Ein Gemisch von 2,3g Etnyl-[(R#)-3-propylsulfinyl)-propylamin und 2,5g (R)-4-(Oxiranylmothoxy/-><onzonitril wurde 16h in 19ml Isopropylalkohol analog Beispiel 1 c unter Rückfluß erhitzt. Übliche Aufarbeitung ergab 4,27g eines Öls, Ia)I0 - 13,4° (c = 1,
CH3OH).
"C NMR in CDCI3:11,58,13,36,16,29,20,57,47,70,49,96,52,41,54,64,56,36,66,24,70,63,104,18,115,33,119,07,133,91,162,09.
Beispiel 4
4-[3-[Ethyl-[3-((S#)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy)-benzonltril
Ein Gemisch von 2,3g Ethyl-[3-(S#)-propylsulfinyl)-propylamin und 2,5 (S)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril in 19ml Isopropylalkohol wurde 24 h analog zu Beispiel 1 c unter Rückfluß erhitzt. Übliches Aufarbeiten ergab 3,65g eines Öls,
[alj0+11,1° (C= 1,CH3OH).
"C NMR in CDCI3:11,56,13,33,16,25,20,54,47,71,49,92,52,42,54,53,56,31,66,33,70,64,104,03,115,33,119,06,133,86,162,11.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 4-[3-[Ethyl-[3-propylsulflnyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril der Formel
    CN
    in der Form eines der Stereoisomeren 4-[3-(Ethyl-[3-((R*)-propylsulfinyl)-propyl]-amino)-2-(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-((S*)-propylsulfinyl)-propyll-aminol-2-(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-{(R*)-propylsulfinyl)-propyl)-aminol-2-(S)-hydroxypropoxy]-benzonitriloder 4-[3-[Ethyl-[3-((S*)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    C1H, O
    HN-[CH2J3-S*-C3H7
    umsetzt oder
    b) eine Verbindung der Formel
    0-CH2-CH-CH2-O-SO2M OH
    IV
    mit einer Verbindung der Formel
    C2H, O
    Il V
    H-N- (CH2J3-S*-C3H7
    worin M eine Methyl- oder 4-Methylphenylgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Stereoisomeren in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt und gegebenenfalls die
    erhaltenen Stereoisomeren oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz mit wenigstens einem . pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff zu pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Stereoisomeren können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu aniiarrhythmischen Präparaten verarbeitet werden.
    Charakteristik des bekannten Standes der Technik
    Die nicht vorveröffentlichte PCT-Patentanmeldung PCT/SE 88/00691 mit Anmeldedatum vom 20. Dezember 1988 betrifft eine Gruppe neuer Verbindungen, die bei der akuten Behandlung und Langzeitbehandlung von Herzarrhythmien unterschiedlichen Ursprungs brauchbar sind. Unter den Verbindungen dieser Verbindungsgruppe findet sich die Verbindung 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyll-amino)-2-hydroxypropoxy)-benzonltril der Formel I
DD90341730A 1989-06-20 1990-06-16 Verfahren zur herstellung von stereoisomeren der verbindung 4-[3-[ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril DD295158A5 (de)

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