PT94416A - Processo para a preparacao de novos sais derivados do composto 4-{3-{etil-{3-(propilsulfinil)-propil}-amino}-2-hidroxipropoxi}-benzonitrilo e do acido polistirenosulfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos sais derivados do composto 4-{3-{etil-{3-(propilsulfinil)-propil}-amino}-2-hidroxipropoxi}-benzonitrilo e do acido polistirenosulfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
AKTIEBOLAGET HA5SLE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS SAIS DERIVADOS DO COMPOSTO 4-/ 3-Ç ETI L.-/3- (PROPILSULFINIL) — PROPIL 7-AMINO 7-2-HIDRO-XIPROPOXI 7-BENZONITRILO E DO ACIDO PQLI5TIRENO-5ULFONICO E ' DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM» A presente invenção refere-se a um novo poliestireno--sulfonato, a um processo para a sua preparação e a sua utilização.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao sal do composto 4-/* 3-/~ etil-^” 3- (propilsulf inil )-propil J--amino ,7-2-hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo com o ácido poliesti-reno-sulfónico, à sua preparação e à sua aplicação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 pedido de patente de invenção anterior PCT/SE88/00691, depositado a 20 de Dezembro de 1988 e publicado após a data de depósito deste pedido de patente de invenção, refere-se a um grjj po de novos compostos que são óteis no tratamento das arritmias cardíacas agudas e crónicas de diversas etiologias, entre os corn postos incluídos no grupo de compostos descritos no referido pj2 dido de patente de invenção, está o composto 4-/” 3-C etil-Z* 3-- (propilsulf inil )-propil 7-amino /-2-hidroxipropoxi ^7-benzonitr_i lo de fórmula
CN /-2- que se pode obter sob a forma de uma mistura estereoisomérica, assim como sob a forma dos diferentes estereoisdmeros, por exern pio: k-C 3-/* etil-/* 3- (propilsulfinil-propil _7-amino J-1-(R)-hidro-xipropoxi ^7-benzonitrilo, k-[ lf-f etil-/” 3-(propilsulfinil J-propil^-amino _7-2(S)-hidro-xipropoxi ^7-benzonitrilo. A mistura estereoisomérica assim como os estereoisjé meros puros mencionados anteriormente podem-se obter por oxid£ ção do 4-/* 3-/~ etil-/* 3-(propiltio )-propil _7-amino «7-2-hidroxi .7--benzonitrilo apropriado com o ácido m-cloroperbenzdico ou por métodos análogos aos descritos no pedido de patente de invenção anterior, citado antes e no pedido de patente de invenção port£ guesa na 94417, copendenté. 0 composto de férmula I, na sua forma de base, é um dleo.
DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
Descobriu-se agora que 0 sal do composto de f drmu la I e do ácido poliestireno- sulfónico é um novo produto vai ioso, que tem basicamente a mesma acção ant irr itm ica que o compos to de f dr_ mula I, mas sob a forma sdlida. Deste modo, a presente in ven ção refere-se ao sal do comp osto de fdrmula I e do ácido pol ies tire no-sulfdnico • De acordo com um aspec to des ta i nvençio, o c ompos to de fdrmula I está presen te sob a for ma de u ma mistura e stere 01S£ mérica. um
Ainda de acordo com um outro aspecto da presente invenção, o composto de férmula I está presente sob a forma de dos estereoisdmeros puros. -3-
%r Ο* São exemplos de estereoisómeros além dos estereoistí meros indicados anteriormente, os seguintes 4-C 3-/* etil-/ 3-((R*)-propilsulfinil)~propil ,7-amino _7-2(R)--hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo . 4-/ 3-/" etil-/1 3-((S*)-propilsulfinil )-propil J -amino J-2 (R)--hydroxipropoxi 7_benzonitrilo . 4-[ 3-/* etil/* 3-((R*)-propilsulf inil)propil _7amino .7-2 (S)hidro-xipropoxi ,7-benzonitrilo, e 4-/ Ί>-ζ etilC 3-((S*)-propilsulfinil)propil 7amino _7-2(S)hidro xipropoxi J-benzonitrilo. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação do sal de acordo com a presente invenção, o qual coji siste em fazer reagir o composto de fórmula I, citado anteriormente, com o ácido poliestireno-sulfdnico.
Utiliza-se de preferência o ácido poliestireno-sulfó-nico sob a forma de pequenas partículas.
Usualmente, o ácido poliestireno-sulfónico está reti^ culado com divinilbenzeno, estando o grau de reticulação, de prjs ferência, compreendido entre 2 e 10¾.
De acordo com um aspecto do processo da presente invenção, as pequenas partículas do ácido poliestireno-sulfónico, quer na sua forma ácida (H*) quer sob a forma de um sal de um ião metálico apropriado para as reacçoes de permuta iónica, por exemplo Na+, K+ ou Ca^ , são adicionadas a uma solução do compos^ to de fórmula I e de um sal apropriado do referido composto, re£ pectivamente, num meio reaccional apropriado.
De acordo com um outro aspecto do processo da preseji te invenção, as pequenas partículas do ácido poliestireno-sulfó^ nico, sob a forma de um sal de um ião de metal apropriado para f reacções de permuta iónica, são carregadas numa coluna de permuta iónica e introduz-se na coluna uma solução do composto de fórmula I sob a forma de um sal apropriado. A presente invenção refere-se ainda a um método para a prevenção ou redução das arritmias cardíacas nos mamíferos, incluindo o homem, que consiste em administrar a um hosp£ deiro necessitado desse tratamento uma quantidade eficaz do sal do composto de fórmula I e do ácido poliestireno-sulfónico. A presente invenção refere-se ainda ao sal do composi to de fórmula I e do ácido poliestireno-sulfónico para se utili^ zar como um medicamento, particularmente como um agente anti-ar-ritmico. A presente invenção também se refere à utilização do sal do composto de fórmula I e do ácido poliestireno-sulfónico para a preparação de medicamentos com acção contra as arritmias cardíacas.
Os exemplos que se seguem não são limitativos, mas ilustram melhor a presente invenção.
Exemplo 1
Poliestireno-sulfonato de 4-C 3-Γ etil-f 3-(propilsulfinil)--propil /-amino /-2-hidroxipropoxi J-benzonitrilo. A uma solução agitada de 98,28 g de 4-/ 3-/" etil--Γ 3-(propilsulf inil )-propil .7-amino ,7-2-hidroxipropoxi _7-ben-zonitrilo em 900 ml de metanol, adicionaram-se 63,15 g de ácido poliestireno-sulfónico à temperatura de 0°C, sob atmosfera de azoto. Continuou-se a agitação durante 18 horas, filtrou-se a resina, lavou-se com 500 ml de metanol extraíu-se com etanol num extractor Soxhlet à temperatura ambiente durante uma noite e, finalmente, secou-se sob vazio elevado até peso constante.
X Μ A análise mostrou 59,3¾ de ligação da substância activa.
Exemplo 2
Poliestireno-sulfonato de 4-/ 3-/" etil-/ 3-(propilsulfinil)--propil 7-amino 7-2-hidroxipropoxi 7-benzonitrilo. A uma solução agitada de 5,5 g de cloridrato de 4-~C 3-/ etil-/ 3-(propilsulfinil)-propil 7-amino 7-2-hidroxipr£ poxi ^7-benzonitrilo em 30 ml de etanol/água a 1:1, adicionou-se 5 g de poliestireno-sulfonato de sódio à temperatura ambiente: Após 30 minutos, filtrou-se a resina e lavou-se 3 vezes com eta nol/água a 1:1 e secou-se sob vazio elevado até peso constante. A análise mostrou 32"ó de ligação da substância activa.
Exemplo 3 4-/ 3 -/ etil-/ 3-(propilsulfinil )-propil 7-amino 7-2-hidroxipro-poxi 7-benzonitrilo.
Misturaram-se 2,45 g de 4-,7 3-/ etil-/ 3-(propiltio )-propil 7-aminq7-2-hidroxipropoxi 7-benzonitrilo e 1,4 g de ácido £-tolueno-sulfónico em 50 ml de etanol. Arrefeceu-se a mistura até -10°C e adicionou-se por pequenas porções 1,7 g de ácido m-cloro perbenzóico. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperattj ra de -10°C e durante 1 hora à temperatura ambiente e, em segui^ da, evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com três porções de carbonato de sódio e duas vezes com água e, em seguida, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo, (2,3 g de um óleo amare lo), por cromatografia em coluna. Obtiveram-se 1,4 g de um coin posto em titulo. RMN 13C em CDCljj 11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47,41, 47,45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 6- / 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm Exemplo 4 4-/ 3-/ etil-/ 3-(propilsulfinil )-propil /-amino J-2 (R )-hidro-xipropoxi /-benzonitrilo. A oxidação de 4-/" 3-/ etil-/ 3- (propiltio )-propil J--amino /-2 (R)-hidroxipropoxi /-benzonitrilo com ácido m-cloro-perbenzdico realizou-se como descrito para a mistura estereoi-somérica do exemplo 3. /o//p° = - 18,6° (C= 1,0, CH^OH) RMN 13C em CDC13; 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62, 47,59, 47,63, 49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13, 70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 133,85, 162,0 ppm.
Exemplo 5 4-/ 3-/* etil-f 3-(propilsulfinil )-propil J-amino /-2(S)-hidrox_i propoxi /-benzonitrilo
Preparou-se o composto em título de um modo análogo ao método descrito no exemplo 4 e no exemplo 3. - + 18,0° (C = 1,0, CHjOH). RMN 13C em CDCl^; 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41, 20,57, 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96 ppm
Qualquer dos isómeros preparados de acordo com os rné todos descritos nos exemplos 4 e 5 pode substituir a mistura es-tereoisomérica utilizada nos exemplos 1 e 2.
Exemplo 6 4-/ 3-f etil-C 3-((5*)-propilsulfinil)-propil /-amino /-2 (R)--hidroxipropoxi /-benzonitrilo. -7-
\ a) Etil-(3-(S*)-propilsulfinil)-propilamina .
Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente uma solução quente de 27,2 g (0,1 mole) de (-)-l,3,2-dioxafosforina no-5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido e 17,73 g (0,1 mole) de etil-(3-propilsulfinil)-propilamina racémica em 750 ml de acetona e 32,5 ml de metanol, para se obter 23,9 g de produto cristalino. Repetiu-se a experiência numa escala de 0,25 mole, obtendo-se, deste modo, 53,0 g de cristais. As colheitas reunidas recristalizaram-se cinco vezes em acetona e m£ tanol obtendo-se finalmente 8,95 g de sal.
Agitou-se uma solução de 15,06 g (0,0392 mole) de trioctilamina em diclorometano, com 19,6 ml de ácido clorídrico 2 M. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. Agitou-se a fase orgânica, contendo agora cloreto de trioctil-amánio, durante 90 minutos com uma solução aquosa de 8,8 g (0,0196 mole) do referido sal. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. Lavou-se as fases aquosas reunidas, com diclorometano e, em seguida, ajustou-se o pH para 11,5 com hidróxido de sódio 10 Μ. A extracção por quatro vezes, com diclorometano deu 2,3 g de base amina levógira, designada arbitráriamente por S*. /V.7~p0 = -8,0° (c = 1, CH^OH). RMN 13C (como sal de (-)-l,3,Z-dioxafosforinano-5,5-dimetil-2--hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-oxido); em CDCl^: 10,80, 12,95, 15,81, 17,55, 19,49, 19,58, 20,41, 36,59, 36,61, 42,37, 45,50, 48,73, 53,67, 54,71, 76,79, 76,83, 77,34, 109,63, 119,69, 126,42, 126,50, 128,33, 128.,93, 155,83. b) (R)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo
Agitou-se uma solução de 2,71gde (2S)-1-(4-cianofe- -8-
noxi )-3-metano-sulfoniloxipropan-2-ol em 40 ml de 1,2-dimeto-xietano, com 1,0 g de hidróxido de sódio em pó à temperatura ambiente durante 22 horas. Adicionaram-se 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se a mistura duas vezes com éter dietilico. Lavou-se com hidrogeno carbonato de sódio a 5&, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evji porou-se para se obterem 1,76 g de produto cristalino; ponto de fusão: 67,5°C. = -14/7° (c = 1, acetona). RMN 13C em CDCl^; 44,40, 49,71, 69,02, 104,59, 115,34, 118,95, 133,98, 161,66 ppm. c) 4-f 3-C etil-/- 3((S*)-propilsulfinil)-propil ,7-amino -hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo
Uma mistura de 3 g de etil-(3-(S*)-propilsulfinil)--propilamina e 3,186 de (R)-4-(oxiramilmetoxi)-benzonitrilo foi submetida a refluxo durante 16 horas em 25 ml de álcool isopro-pilico. Após evaporação do dissolvente, dissolveu-se o produto impuro em ácido clorídrico 2 M, lavou-se com éter dietilico, ajustou-se o pH da solução para 11,5 com hidróxido de sódio 2 M e extraiu-se com diclorometano. A evaporação da fase orgânica deu 6,11 g de um óleo. RMN 13C em CDCljí 11,23, 13,17, 16,08, 20,46, 47,41, 49,98, 52,41, 54,46, 56,11, 66,05, 70,50, 103,80, 115,13, 118,92, 133,69, 161,92 ppm
Exemplo 7 k-Ç 3-/" etil-/" 3-((R*)-propilsulfinil )-propil _7-amino _7-2(S)- -hidroxipropoxi .7-benzonitrilo a) etil(3-(R*)-propilsulfinil)-propilamina. A resolução de etil-(3-propilsulfinil)-propilamina
racémica com (+)-1,3,2-dioxafosforinano-5,5-dimetil-2-hidroxi--4-(2-metoxifenil)-2-óxido de um modo análogo ao descrito no exemplo la deu a base amina dextrógira. Este composto foi designado arbitráriamente por R*, e tem os dados seguintes: = + 7,6° (c = 1, CH30H) RMN ^3C (como sal de (+)-l,3,2-dioxafosforiano-5,5-dimetil-2--hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-oxido); em CDCl^: 10,92, 13,07, 15,93, 17,66, 19,56, 19,70, 20,52, 36,72, 36,73, 42,48, 45,61, 48,85, 53,79, 54,82, 76,92, 76,96, 77,45, 77,49, 109,73, 119,81, 126,54, 126,62, 128,44, 129,06, 155,95. b) (S)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo A partir de 2,7 g de (2R)—1—(4-cianofenoxi)-3-meta-no-sulfoniloxi-propan-2-ol, de um modo análogo ao método descrito no exemplo lb, obtiveram-se 1,75 g de produto cristalino; ponto de fusão: 68,0°C; CdLj = + ^,5° = acetona) RMN 13C em CDCl^: 44,21, 49,58, 68,90, 104,25, 115,20, 118,86, 133,80, 161,53. c) 4-C 3-/* etil-/* 3-((R*)-propilsulfinil)-propil „7amino_7-2(S)--hidroxipropoxi .7-benzonitrilo
Durante 16 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil-/* (R*)-3-propilsulfinil ,7-propilamina e 3,18 g de (S)-4-(oxiramilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool iso-propílico e, em seguida, transformou-se de modo análogo ao descrito no exemplo lc, para se obter 4,1 g de um áleo: /yjp0 = + 26,5° (c = 1, CH30H) RMN 13C em CDClj: 11,16, 13,05, 15,96, 20,37, 47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10, 70,47, 103,65, 115,06, 118,78, 133,55, 161,86 -10-
Exemplo 8 4-C 3-/" etil-^ 3-((R*)-propilsulfinil)-propil J-amino ]-2- (R) — -hidroxipropoxi /-benzonitrilo.
Durante 16 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil-£ (R*)-3-propilsulfinil J-propilamina e 2,5 g de (R)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool iso-propilico, de um modo análogo ao descrito no exemplo lc. 0 pr£ cesso habitual de transformação deu 4,27 g de um dleo: = - 13,4° (c = 1, CH30H). RMN 13C em CDC13: 11,58, 13,36, 16,29, 20,57, 47,70, 49,96, 52,41, 54,64, 56,36, 66,24, 70,63, 104,18, 115,33, 119,07, 133,91, 162,09.
Exemplo 9 4-C 3-/” etil-/” 3-((S*)-propilsulfinil ):-propil _7-amino J’-2(S)--hidroxipropoxi /-benzonitrilo.
Durante 24 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil-/*. 3-(S*)-propilsulfinil^-propilamina e 2,5 g de (S)-4-(oxiramilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool iso-propílico, de um modo análogo ao descrito no exemplo lc. Os pro cessos tradicionais de transformação deram 3,65 g de um dleo: = + ll,lo (c = 1, CH30H) RMN 13C em CDC13: 11,56, 13,33, 16,25, 20,54, 47,71, · 49,92, 52,42, 54,53, 56,31, 66,33, 70,64, 104,03, 115,33, 119,06, 133,86, 162,11.
Claims (7)
1.- Processo para a preparação âe sais derivados do composto de fórmula
e do acido polistirenosulfõnico, encontrando-se o composto de fórmula I sob a forma de uma mistura estereoisomirica ou de um este-reoisõmero puro, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto de fórmula I, citado antes, com ácido polistirenosulfõ- -12- /
nico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto de fórmula I sob a forma de uma mistura estereoisomirica.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto de fórmula I sob a forma de um dos estereoisómeros puros: A-£ 3-£ etil-/' 3- (propilsulfinil) -propil _7-amino..7-2 (R) --hidroxipropoxi _7-benzonitrilo, A-£ 3-£ etil-/" 3- (propilsulfinil) -propil _7-amino J-2 (S) --hidroxipropoxi _7-benzonitrilo, A-£ 3-/" etil-/" 3- (( R*) -propilsulfinil) -propil ^-aminoj?--2(R)-hidroxipropoxi J7-benzonitrilo, 4-£ 3-£etil-^S-(( S*)-propilsulfinil)-propil J^-amino_7--2 (R) -hidroxipropoxi _7~benzonitrilo, A-C3-£ etil-/” 3- (( R*) -propilsulfinil) -propil _7-amino J- · -2(S)-hidroxipropoxi J7-benzonitrilo, e A-£2-£ etil-£ 3— (( S*) -propilsulfinil) -propil J7-amino J- -2 (S)-hidroxipropoxi^7”benzonitrilo.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o acido polistirenosulfõnico sob a forma de pequenas partículas. -13-
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se adicionarem as pequenas partículas do acido po-listirenosulfõnico, quer sob a forma de ácido quer sob a forma de um sal obtido a partir de um ião metálico apropriado para reac ções de permuta iõnica;a uma solução contendo o composto de fórmula I no seio de um meio reaccional apropriado.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se acondicionarem numa coluna pequenas partículas de ácido polistirenosulfõnico sob a forma de um sal obtido a partir de um ião metálico apropriado para reacçóes de permuta iónica e uma solução do composto de fórmula I sob a forma de um sal apro priado e de se utilizar na coluna uma solução do composto de fórmula I sob a forma de um sal apropriado.
7. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para prevenir ou reduzir arritmias cardíacas nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um sal do composto de fórmula I, quando preparado pelo processo de acordo com as reivin dicacões 1 a 6, com um veículo aceitável em farmácia. Lisboa, 19 de Junho de 1990 O Agsnie Oficia! da Propriedade industrio!
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