RU2004539C1 - Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием - Google Patents

Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием

Info

Publication number
RU2004539C1
RU2004539C1 SU915010861A SU5010861A RU2004539C1 RU 2004539 C1 RU2004539 C1 RU 2004539C1 SU 915010861 A SU915010861 A SU 915010861A SU 5010861 A SU5010861 A SU 5010861A RU 2004539 C1 RU2004539 C1 RU 2004539C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
propylsulfinyl
ethyl
benzonitrile
propylamino
amino
Prior art date
Application number
SU915010861A
Other languages
English (en)
Inventor
Яльмар Андерссон Челл
Роер Симонссон Лейф
Original Assignee
Актиеболагет Хэссле (SE)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актиеболагет Хэссле (SE) filed Critical Актиеболагет Хэссле (SE)
Application granted granted Critical
Publication of RU2004539C1 publication Critical patent/RU2004539C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

Температура плавлени  выше 200°С (разложение).
Пример 3.4- 3-этил-3-(пропилсульфи- нил)пропиламино-2-оксипропокси бенЗо- нитрил.
2,15 г 4- 3-этил-3-(пропиптио)пропила- мино-2-оксипропокси бензонитрилаи 1,4 г п-толуолсульфоновой кислоты смешивали в 50 мл этанола. Смесь охлаждали до -10°С и добавл ли к ней небольшими порци ми 1,7 г m-хлорпербензойной кислоты. Смесь тщательно перемешивали в течение получаса при -10°С и в течение часа при комнатной температуре, после чего выпаривали. Остаток раствор ли в дихлорметанеи затем про- мывали трем  порци ми карбоната натри  и дважды водой, после чего подвергали высушиванию над сульфатом натри , фильтрованию и выпариванию. Остаток в виде 2,3 г желтого масл нистого вещества очищали путем использовани  колоночной хроматографии . Сбор: 1,4 г целевого вещества.
ЯМР: 13С в CDCb; 11.21; 11,33: 13,11; 16,02; 20,30; 20,43; 47,41; 47,45; 49,69; 49,95; 52,18; 52,41; 54,29.54,41; 56,06; 56,09; 66,08; 70,41; 70,49; 103,76; 115,09; 118,83; 133,62; 161,88 частей на миллион.
Пример 4.4-{3-этил-3-(пропилсульфи- нил)пропиламино-2(В)оксипропокси бензо- нитрил.
Окисление 4-{3-этил-3-(пропиптио)про- пиламино-2(Н)оксипропокси бензонитрила m-хлорпербензойной кислотой выполн ли в соответствии с описанием дл  смеси сте- реоизомеров в примере 3. /а/о20 - 18,6 (С 1.0, СНзОН).
ЯМР: ТЗС в 11,35; 11,47; 13.30; 16,24; 20.47:20,62:47,59; 47,63; 49.83; 50,12; 52,30; 52,57; 54,53; 54,66,56,28; 56,31; 66.13; 70.52; 70,60; 104,08: 115,24; 119,02; 133,85; 162,0 частей на миллион.
Пример 5.4- 3-этил-3-(пропилсульфи- нил)пропиламино-2(5) оксипропокси бензо- нитрил.
Основное соединение получали соглас- но методу, описанному в примере 4 и примере 3. аЪ20 + 18,0°(С 1,0, СНзОН).
ЯМР: С в CDCIs; 11,31; 11,43- 13,26; 16,18: 20,41; 20,57; 47,53; 47,58; 49,8; 50,08; 52,26; 52,53; 54,48; 54,61; 56,22; 56,24; 66,09; 70,48; 70,57; 104,0: 115,20: 118,97; 133,79; 161,96 частей на миллион.
Любой из изомеров, полученных согласно методам в примерах 4 и 5, может заменить смесь стереоизомеров, использо- ванную в примерах 1 и 2.
Пример 6. 4- 3-зтил-3-((5)-пропил- сульфинил)пропиламино-2-(Р)-оксипропок- си бензокитрил.
а)Этил{3-(5 )пропилсупьф- нпл пропи- ламин.
Гор чий раствор 27,2 г (0,1 моль) (-)- 1,3,2-диоксэфосфорингн-5,5-диметил-2-ок- си-4-(2-метоксифенил)-2-оксида и 17,73 г (0,1 моль) рацемического этил(3-пропил- сульфинил)пропиламина в 750 мл ацетона и в 32,5 мл метанола оставл ли охлаждатьс  до комнатной температуры, что обеспечивало выход кристаллического материала 23,9 г. Эксперимент повтор ли при концентрации 0,25 моль, что давало выход 53,0 г кристаллов. Объединные сборы подвергали п тикратной перекристаллизации из раствора ацетон-метанола, что давало конечный выход 8,95 г соли.
Раствор 15,06 г (0,0392 моль)триоктиламина в дичлорметане встр хивали с 19,6 мл 2 М сол ной кислоты. После разделени  фаз органический слой промывали водой. Органическую фазу, содержащую хлорид триок- тиламмони . перемешивали в течение 90 мин с раствором 8,8 г (0,0196 моль) указанной соли в воде, И снова после разделени  фаз органический слой промывали содой. Объединенные водные фазы промывали дихлорметаном, после чего доводили рН до 11,5 10 М раствором гидроокиси натри . Четырехкратна  экстракци  дих- лормеганом дичала выход 2.3 г лееэеращающего аминроснов ни , условно обозначенного S.Va/D20- 8,0, (.). ЯМР: 13С в виде соли с (-)-1,3,2-диокса- фосфорина - 5,5-диметил-2-окси-4-(2-меток- сифенил)-2-оксидом); в 10,80; 12,95; 15,81; 17,55: 19,49; 19,58:20,41: 36,59; 36,51; 42,37; 45.50; 48,73; 53,67; 54,71, 76, 76,83; 77,34; 109,63; 119,69; 126,42; 126,50: 128,33; 128,93; 155,83.
б)(К)-4-(оксиранилметокси)-бензонит- рил.
Раствор 2,71 г (25)-1-(4-цпанофеноксп)- З-метансульфонилокскпропан-2-ола Б 4С мл 1.2-диметоксиэтана перемешивали с 1,0 г порошкообразной гидроокиси натри  в течение 22 ч при комнатной температуре. По- сле добавлени  10 мл насыщенного раствора хлористого натри  смесь дважды экстрагировали эфиром. В результате последующего промывани  5% бикарбонатом натри , высушивани  над сульфатом маг- ки , фильтрации и выпаривани  было получено 1,76 г кристаллического материала с точкой плавлени  67,5°С. / а /о20 - 14,7 (, ацетон),
ЯМР: 13С в CDCb; 44,40; 49,71; 69,02; 104,59; 115,34; 118,95; 133,98; 161,66 частей на миллион.
с) 4- 3-этил-3-((5)-пропилсульфи- нил)пропиламино-2(Р)-оксипропокси бен- эонитрил.
Смесь 3 г этил (3-(S )-пропилсульфи- нил)пропиламина и 3,18 г (И)-4-(оксиранил- метокси)-бензонитрила подвергали кип чению с обратным холодильником в те чение 16 ч в 25 мл изопропилового спирта. После выпаривани  растворител  остаток раствор ли в 2М сол ной кислоте, промывз- ли эфиром, доводили рН раствора до рН 11,5 использу  2М раствор гидроокиси натри , и затем экстрагировали дихлор- метаном, В результате выпаривани  органической фазы было получено 6,11 г масла.
13С ЯМР в 11,23; 13,17; 16,08; 20,46; 47,41; 49,98; 52,41; 54,46; 56,11; 66,05; 70,50; 103,80; 115,13; 118,92; 133,69; 161,92 частей на миллион.
Пример 7. 4H3-3Tnn-3-((R )-пропил- сульфинил)пропиламино-2-(5)-океипропок- си бенэонитрилч
а)Зтил(3-(К)-пропилсульфинил)пропиламмн .
Разделение рацемического зтил(3-про- пилсульфинмла)пропмламина(+}- 1.3,2-диок- сафссфоринзн-5,5-диметил-2-оксм-4-(2-мето- ксифенил)-2-оксмдом по аналогии с примером 1а привело к образованию правовращающего аминоосносани . Это соединение, условно обозначенное R , имеет следующие характеристики: la. /о2 +7,6° (сИ.СНзОН).
13С ЯМР (в виде соли с (+}-1,3,2-диокса- фосформнан-5,5-диметил-2- окси-4-(2-ме- токсифенил)-2-оксид), в 10.92; 13,07; 15,93; 17,66; 19,56; 19,70; 20,52; 36,72; 36,73; 42,48; 45,61; 48,85; 53,79; 54,82; 76,92; 76,96; 77,45; 77,49; 109,73; 119,81; 126,54; 126,62: 128,44; 129,06; 155,95.
б)(5)-4-(сксиранилметокси)-бензонит- рил,
Из 2,7 г (2Р)-1-{4-цианофенокси)-3-мета- нсульфонилоксилропан-2-ола по аналогии с примером 66 получено 1,75 г кристаллического материала, точка плавлени  68,0 °С.
/а/о + 14,5° (, ацетон).
13С ЯМР в CDCkr 44,21; 49,58; 68,90, 104,25; 115,20; 118,86, 133,80; 161,53.
с) 4- 3-этил-3-((Р )-пропилсульфи- нил)пропиламино-2(5)-оксипропокси бен- зонитрил.
Смесь 2,3 этил(Я )-3-пропилсульфи- нил пропиламина и 3,18 г (S)-4- (оксира- нплметокси)-бензонитрила в 19 мл изопропилового спирта подвергали кип чению с обратным холодильником в течение 16 ч и последующей обработке по аналогии
с примером 6 с, в результате чего было получено 4,1 г масла;
/а/о20 + 26,5°(,СНзОН).
13С ЯМР в CDCIs: 11,16; 13.05; 15,96;
20,37; 47,38; 49,87; 52,37; 54,31; 56,05; 66,10;
70,47; 103,65; 115,06; 118,78; 133,55; 161,86.
Пример 8. 4- 3-этил-3-((Я)-пропилсульфинил )пропиламино-2(Н)-оксипропок- си бензонитрил.
Смесь 2,3 г этил(Н)-3-пропилсульфи- нил пропиламина и 2,5 г (Р)-4-(оксиранил- метокси)-бензонитрила подвергали кип чению с обратным холодильником в течение 16 ч в 19 мл изопропилового спирта
по аналогии с примером 6 с. В результате
последующей обработки с использованием
традиционных методов было „получено
4,27 г масла /а /о - 13-4 (, СНзОН).
13С ЯМР s 11.58; 13,36; 16,29;
20,57; 47,70; 49.96; 52,41; 54,64; 56,36; 66,24; 70,63; 104,18; 115,33; 119,07; 133,91; 162,09. Пример 9. 4- 3-этил-3-((3)пропил- сульфинил)пропиламин-2(5)-оксипропокси бензонитрил.
Смесь 2,3 г этил-3-(5)пропилсульфи- нил)пропиламина 2,5 г (5)-4-(оксира- нилметокси)-бензонитрила в 19 мл и зопропилового спирта подвергали кип чению с обратным холодильником в течение
24 ч по аналогии с примером 6 с. В результате использовани  традиционных методов обработки было получено 3,65 г масла / а/п20 + 11,1°(,СНзОН).
13С ЯМР в CDCb: 11,56; 13,33; 16,25;
20,54; 47,71; 49,92; 52,42; 54,53; 56,31; 66,33; 70,64; 104,03; 115,33; 119,06; 133,86; 162,11. Важным различием между соединени ми 4- 3-этил-3-(пропилсульфинил)пропила- мино-2-гидроксипропокси бензонитрилом,
называемым альмокалантом (p-1NN), и по- листиролсульфонатной солью 4- 3-этил-3- (пропилсульфинил)пропиламино-2-гидрок- сипропокси бензонитрила  вл етс  то, что альмокалант представл ет собой продукт
5 масло с плохим запахом.
Полистиролсульфонат альмокаланта кристаллическа  соль, т.е. твердый продукт без запаха с гораздо более высокой стабильностью и несколько более высокой би0 одоступностью.
Цель изобретени  - получение фармацевтического продукта, с которым можно было бы иметь дело в фармацевтическом производстве. Одним из основных условий
5  вл етс  получение твердого продукта, который мог бы использоватьс  в свободно сыпучих порошках, поскольку такие порошки позвол ют получать однородную смесь в различных фармацевтических композици х.
З  етели приложили много усилий дл  погуиен«, еоерлогс кристаллического продует а альмокаланта, а все обычно использу- емие фармацевтически приемлемые кислоты дают к сло.
Кажда  попытка получени  кристаллической сопл альмокаланта иа коммерчески доступных кислот, утоержденных в качестве фармацевтических сырьевых материалов по продовольствию и медикаментам (FDA), терпела неудачу.
Пока единственными числот ми, дающими кристаллические или твердые соли были кислый бифе 1/ш-2,2 -ди1/шфосфонат м полистироле льфонова  кислота (пример 1), Однако, кислый бмфенил- диилфосфо- иэт утвержден в ка«естп Фармацевтического с. п есого материала. Кроме того, cvunecTayeT большее подозрение, что он да- 3i токсически преобразованные продукты разложени ,, 1акие как 2,2 ди1идрооксиби- -фенил, и ке как компонент о фармацевтических препаратах,
Сдоугой стороны полистиролсульфочо- ва  кислого одобрена как фармацевтический ьырьеоой материал.
Полистиролсульфонова  кислота дает твердую соль с 4- 3-этил-3-(прогмлсульфи- нил)пропиламино-2-гидроксипропокси бензонитрилом, котора  стабильна и имеет
5 хорошие физические свойства дл  производства фармацевтических препаратов. Поскольку кислота в соли  вл етс  нерастворимым полимером, кислотна  часть соли не абсорбируетс  в организме и поэтому не
0 может давать какие-либо побочные токсикологические эффекты. Когда данна  полисти- ролсульфонова  кислота используетс  в соли с 4- 3-этил-3-{пропилсульфинил)пропи- ламино-2-гидроксипропокси бензонитВ рилом, соль обеспечивает хорошую абсорбцию лекарства с хорошей биодоступностью .
Хот  полистиролсульфонат имеет лишь слегка более высокую биодоступность, чем
0 цитрат, следует также учитывать то, что цитрат  вл етс  маслом с плохими свойствами дл  фармацевтических препаратов.
Было проведено испытание альмока- 5 ланта на стабильность, данные приведены
ниже.
СТ А Б И Л Ь Н О С Г Ъ АЛ Ь М О КА Л А ИТА (лекаоство з массе) Комнатна  температур3 Врлм  храпе-ш 
Н 234/0 мснсвоше2 глее
Н чолгл иролс льфо 13 (5 мес
Повышенна  температура (50&)
Врем  хранение
2 гчес 4 недели
Стабипьность альмокаланта (Н 234/09) как основани  и ал мокалакта (Н 234/09) как полистаропсульфоната измер ли при ком- нй« ioft температуре, а альмокаланта (Н 234/09) как гидрохлорида и альмокаланта (I I 234/09) как полистиролсульфоната - при повышенной терлпературе (50°С) соот- ветотзенно. Разложение npii комнатной температуре гораздо больше в случае основани  СР/СТЯ 2 мес хранениг, чем в случае почадтиролсульфоната спуст  5 мес хранени  Разложение при повышенной темпераРазложение (площадь
%) 0,4
0,2
Разложение (площадь %)
1,6 18
туре (50°С) в случае гидрохлорида было го- 2Q раздо больше спуст  1 мес, чем в случае „ полистиролсульфоната спуст  2 мес.
Друга  цель изобретени  - получение фармацевтического продукта, который мог
35 бы быть привлекательным в качестве лекарства , т.е. плохой запах альмокаланта должен быть устранен. То есть дополнительным преимуществом полистиролсульфонатной соли альмокаланта  вл етс  то, что этот не имеет запаха.
11200453912
Преимуществами полистиролсульфо- имеюща  резко улучшенную стабильность, ната альмокаланта  вл етс  то, что это един- и несколько лучшую биодоступность, ственна  соль одобренной с фармацевтической точки зрени  кислоты, котора  (56) Патент РСТ № 05794,  вл етс  твердым веществом,-без запаха, 5 кл. С 07 С 149/273,1989. . .ч - i

Claims (1)

1.Полистиролсульфонат 4-{3-{этил 3-13. Полистиролсульфонат по п. 1, отлича- (пропилсульфинил - (пропил)амино)-2-гид-. ющийс  тем, что соединение формулы 1: роксипропокси бензонитрила формулы I tO представлено одним из частых стереоизо/V /v ./v/v.,меров: 4-{ЗЧэтил 3- (пропилсульфинил) проj X пил амино -2(Н)-гидроксипропокси)# °бензонитрил , 4- 3-{этил 3-(пропилсулфинил)
пропил амино -2 (S) -гидроксипропокси си6ензонитрил .4-{3-{этил 3- ((R) пропилсульфинил )лропил)амино)-2 (К)-гидроксипропокси -бенэонитрил; 4-{3в виде смеси стереоизомеров или чистого ($)-пропилсульфииил пропил стереоизомера, обладающий антиаритми-2Q амино)2 (К)-оксипропокси бензонитрил, ческим действием.4-{3- эти  ЗЧ(Н )- пропилсу ьфинил про2 .Полистиролсу ьфонат по п.1. отлича- пил амино -248 юксипропокси - бензо- ющийс  тем, что соединение формулы I нитрили4-{3-((
представл ет собой смесь стереоизоме- (S )-пропилсульфинил пропил амино 2-( рксипропокси}- бензонитрил.
ров.
(S )-пропилсульфинил пропил
25 рксипропокси}- бензонитрил.
SU915010861A 1989-06-20 1991-12-19 Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием RU2004539C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8902236A SE8902236D0 (sv) 1989-06-20 1989-06-20 Novel polystyrenesulfonate
PCT/SE1990/000437 WO1990015793A1 (en) 1989-06-20 1990-06-19 Novel polystyrenesulfonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2004539C1 true RU2004539C1 (ru) 1993-12-15

Family

ID=20376341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010861A RU2004539C1 (ru) 1989-06-20 1991-12-19 Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5068272A (ru)
EP (1) EP0404747B1 (ru)
JP (1) JPH04506213A (ru)
KR (1) KR920702675A (ru)
CN (1) CN1048220A (ru)
AT (1) ATE88463T1 (ru)
AU (1) AU641671B2 (ru)
BG (1) BG51351A3 (ru)
CA (1) CA2059282A1 (ru)
DD (1) DD295158A5 (ru)
DE (1) DE69001397T2 (ru)
DK (1) DK0404747T3 (ru)
ES (1) ES2054324T3 (ru)
FI (1) FI915936A0 (ru)
HR (1) HRP920600A2 (ru)
HU (1) HUT59086A (ru)
IE (1) IE902160A1 (ru)
IL (1) IL94676A0 (ru)
LT (1) LTIP1724A (ru)
MX (1) MX21203A (ru)
NO (1) NO914928D0 (ru)
NZ (1) NZ234022A (ru)
PL (1) PL163537B1 (ru)
PT (1) PT94416A (ru)
RU (1) RU2004539C1 (ru)
SE (1) SE8902236D0 (ru)
WO (1) WO1990015793A1 (ru)
YU (1) YU120590A (ru)
ZA (1) ZA904412B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
US6290946B1 (en) 1999-05-13 2001-09-18 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers

Also Published As

Publication number Publication date
EP0404747B1 (en) 1993-04-21
IE902160L (en) 1990-12-20
PL163537B1 (pl) 1994-04-29
DE69001397D1 (de) 1993-05-27
ES2054324T3 (es) 1994-08-01
ZA904412B (en) 1991-02-27
EP0404747A1 (en) 1990-12-27
US5068272A (en) 1991-11-26
DK0404747T3 (da) 1993-08-23
HRP920600A2 (en) 1994-08-31
PT94416A (pt) 1991-02-08
AU5937790A (en) 1991-01-08
CN1048220A (zh) 1991-01-02
WO1990015793A1 (en) 1990-12-27
DE69001397T2 (de) 1994-03-17
NZ234022A (en) 1992-05-26
SE8902236D0 (sv) 1989-06-20
JPH04506213A (ja) 1992-10-29
IE902160A1 (en) 1991-01-02
NO914928L (no) 1991-12-13
ATE88463T1 (de) 1993-05-15
BG51351A3 (en) 1993-04-15
DD295158A5 (de) 1991-10-24
NO914928D0 (no) 1991-12-13
CA2059282A1 (en) 1990-12-21
HUT59086A (en) 1992-04-28
LTIP1724A (en) 1995-07-25
FI915936A0 (fi) 1991-12-17
IL94676A0 (en) 1991-04-15
YU120590A (sh) 1992-07-20
MX21203A (es) 1993-11-01
KR920702675A (ko) 1992-10-06
AU641671B2 (en) 1993-09-30
HU905546D0 (en) 1992-03-30
PL285700A1 (en) 1991-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
JPH11292867A (ja) 鏡像体の製造方法
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
BG64774B1 (bg) Бисулфатна сол на протеазен инхибитор на hiv
CA2887540A1 (en) Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
RU2241701C1 (ru) Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
FR2460919A1 (fr) Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
RU2004539C1 (ru) Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием
JPS59141558A (ja) ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物
JPS62198672A (ja) 新規三環式チアゼピン誘導体、その製造法および医薬組成物
JPH0587064B2 (ru)
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
JPH0154349B2 (ru)
AU641665B2 (en) Novel stereoisomers
US3847941A (en) 5-hydroxytryptophan alpha-keto-glutarate and its derivatives
JP2514855B2 (ja) 光学活性なアラニンアニリド誘導体の酸付加塩
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
CN87102402A (zh) 新的旋光化合物
JP2825643B2 (ja) 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品
US4060622A (en) (+) AND (-) 1-Methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5-ylidene)piperidine containing compositions and methods for using same
KR100539587B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법
US3458507A (en) 3-tropanyl-2-aminophenylacrylate compounds
KR830000772B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
KR20050041282A (ko) 암로디핀 니코티네이트 염과 이의 제조방법