CN87102402A - 新的旋光化合物 - Google Patents

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诺伯特·科拉萨
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克里斯琴·舒特
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Abstract

本发明涉及3-甲基-5-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基](+)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐类，并涉及其制备方法。

Description

本发明涉及一种新旋光化合物及其制备方法。在制药工业中，可用此新化合物来制备药物。
人们已知，某些在4-位被取代的1，4-二氢吡啶衍生物具有有效的药物特性，而且还知道，当这些1，4-二氢吡啶衍生物的2与6位和/或3与5位被不同的原子取代（非对称地）时，则在其4位具一手性中心，还知道该1，4-二氢吡啶的药物特性受到4位的绝对构型的影响。如今已惊奇地发现，下文将更详细地描述的一种手性二氢吡啶的纯对映体，由于其独特的配制方法，使其比以往已知的纯二氢吡啶对映体具有意料不到的强的药物活性。
本发明涉及3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯的对映体，这种对映体可使波长为589毫微米的线式偏振光向（+）的方向旋转，即指3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐类。
在不考虑1，4-二氢吡啶4位的绝对构型的情况下，本发明的化合物可用如下化学式表示：
Figure 87102402_IMG1
由酸类所形成的任何盐类都是适宜的。特别值得一提的是由药物工业上常用的无机或有机酸制成的药用盐。不能药用的盐类，好比按照本发明的制备方法，工业规模生产本化合物时最初得到的产物，可采用本领域技术人员熟知的方法将其转变成药理上可接受的盐。这种类型的适宜盐的例子是一些可溶于水和不溶于水的酸加成盐，诸如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、邻-〔4-羟基苯甲酰〕苯甲酸盐、0-〔（2-羟基-4-联苯基）碳酰〕苯甲酸盐、丁酸盐、磺基水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、4，4′-二氨基芪-2，2′-磺酸盐、3-甲氧基-2-萘酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基-3-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐或甲磺酸盐，还包括布美他尼（bumetanide）、呋喃苯胺酸（furosemide）、阿佐酰胺（azosemide）、加欧酰胺（galosemide）、besunide、piretanide、依他尼酸、替尼酸或4-氯-氨磺酰苯甲酸的盐类。
本发明还涉及制备本发明化合物及其盐的方法。本方法的特点是使3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（±）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯与一种纯的旋光性的酸的一种对映体反应，并将生成的非对映的盐分离出来，通过加碱的方法，使3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯从所需要的非对映的盐中产生，而且，需要时可接着转变成盐。
可作为例子的旋光性酸为二-0，0′-对-甲苯酰酒石酸或尤其是二-0，0′-苯甲酰酒石酸。适宜的分离方法以重结晶法较好。
最好通过加无机碱，例如加氨，或利用碱（阳）离子交换剂，将通过分离方法分离出来的构型一致的非对映盐转变成具旋光性的、纯的本发明化合物的对映体。
采用本领域已知的方法，对本发明化合物进行分离和纯化。例如，通过真空蒸馏和使所得的残留物从适当的溶剂中重结晶的方法除去溶剂，或者用一种常用的纯化方法将其纯化，如经由合适的载体进行柱型色层分离法。
将游离基体溶在一种适当的溶剂中可获得酸加成盐，例如，溶在诸如二氯甲烷或氯仿之类的氯化烃中，或者溶在低分子的脂肪醇（乙醇或异丙醇）中，这种溶剂含有需要的酸或者随后再加入所需要的酸。
通过过滤、再沉淀，应用一种用于加成盐的非溶剂沉淀作用或通过蒸发溶剂的方法，将盐分离出来。
经碱化，可将生成的盐转变成游离基体，例如用氨水溶液碱化，随之，可将游离基体转变成酸加成盐。不能药用的酸加成盐可用此法转变成药用酸加成盐。
有关可作为本发明化合物的基物的外消旋物的制备，即指与相应的（-）-对映体以1∶1混合的混合物的制备，在实施例中加以说明。
下列制备方法的实施例，更详细地说明本发明而没有限制本发明之意。
实例
1.（±）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）丙基〕酯-氢氯化物。
将含有4.53g3-硝基苯甲醛、3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙酯的100毫升2-丙醇在加热回流的条件下沸腾过夜。然后将溶液冷却并浓缩至干，剩下的残留物用乙酸乙酯作流动相，经由一硅胶柱进行色层分离。浓缩之后，产物的单质液分剩下一种发泡的固体残留物，将残留物溶在甲醇中，并加入醚的氢氯酸。浓缩此溶液，用少量甲醇溶解剩余的残留物，加石油醚沉淀出标题物质。熔点：135℃以上（分解）;产量：9.3g。
如果用少量的二氯甲烷溶解在冷凝混合物浓缩之后留下的发泡的固体残留物，则可得需要分离对映体的标题化合物的游离碱;加入二异丙基醚直到保持稀薄的混浊为止，然后静置于冰箱中，则会结晶出细片状的碱。熔点：145-147℃。
起始化合物的制备如下：
a）乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙酯
在搅拌下，将16毫升50%浓度的双烯酮的丙酮溶液加入溶在100毫升纯甲苯中的23.6g的3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙醇中。在室温下静置数日（用薄层色谱分离法监测）之后，浓缩此混合物并在高真空下使所得到的残留物干燥。不用进一步纯化即可将剩下的浅黄色的粘油用于下一步骤。
b）3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）丙醇
将40g4，4-二苯基哌啶、24.7g3-溴-丙醇、116.4g碳酸钾粉末和大约1g的碘化钾加到500毫升的按1∶1混合的二噁烷和1-丁醇中，加热至沸腾，并在强烈搅拌下回流48小时。冷却后，过滤混合物并将滤液浓缩。将油状残留物溶于乙酸乙酯中并再过滤此溶液。将滤液浓缩至干，得到淡黄色、油状的残留物，此油状残留物慢慢固化成蜡状产物。产量：44.8g。醚中的氢氯酸生成氢氯化物，将该氢氯化物放在2-丙醇中重结晶。熔点：226-227℃。
另一方面，如果将352g4，4-二苯基哌啶。128g氢氧化钠颗粒、2.5升二氯甲烷、500毫升水、218g3-溴-1-丙醇和催化剂量的相转移催化剂（如苄基三甲基铵氯化物）加热至沸腾，并回流10小时，也可得到起始化合物b）。分离出有机相并用水洗涤，用二氯甲烷萃取合并的水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，然后将纯清的、棕色的溶液蒸发至干。将树脂状的棕色残留物溶解在4.5升煮沸的石油醚（沸腾范围100-140℃）中，趁热将溶液过滤，以除去不溶的渣滓并冷却之。让产物静置过夜，可获得无色、粗晶状的游离碱型的起始化合物。熔点：97℃;产量：303g。
2.（±）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯-（+）-二-0，0′-苯甲酰酒石酸盐。
将18.2g3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（±）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和11.29g商业D-（+）-二-0，0′-苯甲酰酒石酸水合物（在本实例中，其比旋光度〔α〕23 D为+106°，c＝5，乙醇），一起溶在100毫升甲醇中。然后将纯清的溶液浓缩至干，并将生成的结晶状残余物溶在沸腾的280毫升氯仿和20毫升甲醇的混合液中，重结晶。让溶液慢慢冷却，得到第一批晶体，熔点：143-144℃;产量：约14g｛粗、微黄针状，〔α〕23 D＝+49°（c＝5，乙醇）｝。进一步将第一批晶体用氯仿/甲醇重结晶，得到第二批晶体，熔点：145-146℃;产量：约12g｛粗、微黄针状，〔α〕23 D＝+49°（c＝5，乙醇）｝。再将第二批晶体在氯仿/甲醇中重结晶，得到第三批晶体，熔点为147-148℃;产量：约9g｛（粗、微黄针状，〔α〕23 D＝+50°（c＝5，乙醇）｝。
如果使用光学纯度更高的D-（+）-二-0，0′-苯甲酰酒石酸，则所得盐的比旋光度会相应提高。
3.（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯-氢氯化物。
将4.84g从例2获得的第三批晶体溶在100毫升二氯甲烷中，并用半浓缩的氨水溶液萃取三次，每次用50毫升，每一份水相再用50毫升的二氯甲烷萃取，用水洗涤合并的有机相两次，每次用水100毫升，然后用硫酸钠干燥。将二氯甲烷溶液浓缩至干，将生成的固态残留物溶在约5毫升的甲醇中，并将醚化的氢氯酸加入溶液中。再将溶液浓缩至干，用9毫升热二噁烷溶解所得的固体残留物。待溶液冷却之后，得到细针状体簇型的标题化合物。熔点：142℃-162℃，缓慢潮解。产量：3.1g，〔α〕22 D＝+13.9°（c＝1，甲醇）。
如果使用光学纯度更高的D-（+）-二-0，0′-苯甲酰酒石酸，则所得标题化合物的比旋光度会相应提高。
商业适用性
本发明的化合物及其盐具有有价值的特性，使它们具有可利用的商业价值。具体地讲，它们具有治疗冠状动脉的特性，是有效的血管扩张药。本发明化合物显示出其具有开始作用较慢、功效大，并可耐久地降低血压的独特的药物活性。此外，本发明化合物具有抑制钙流入和促进钾流出细胞的作用，具松弛平滑肌和扩张末梢、冠状、大脑和肾血管的特性，以及具排盐利尿（salidiuretic）、抗血栓和利于止血（haemorh-eological）的特性。
在其优良的效果中，只伴有很低的毒性，而且没有明显的付作用，本发明的化合物以一种意外而便利的方式而不同于现有技术所叙述的化合物。
可作为例子提出的本发明化合物的有利特性如下：血压下降的程度、血压降低的持久性、良好控制血压下降的性能、心率增加令人惊奇地低，当重服药剂时，这种心率增加的现象消失，优良的生物可用性、治疗范围广、不存在对中枢的付作用、不存在与别的物质的动态反应、不会形成耐药性，均衡的物理性质以及高的稳定性。
本发明化合物及其盐的优良效果，使其成为可用于人类的药物，表明特别适用于初级（主要的）和次级的，动脉和肺的各种程度的高血压症，冠心病（冠状动脉机能不全、心绞痛、心肌梗塞等），末梢和大脑的循环障碍（中风、暂时性大脑循环障碍、偏头痛、晕眩症，肾动脉变窄症等），心肌肥大病，心脏闭锁不全，因滞留的钠和水增加所引起的疾病以及因钙的流入增加所引起的疾病，诸如具平滑肌器官（呼吸道、肠胃系统、泌尿生殖系统等）的痉挛症以及心律不齐和动脉硬化等。
所以，本发明还涉及治疗患有上述疾病之一的哺乳动物的方法，尤其是对于人类的治疗方法。本方法的特点是将有效治疗量和药理上可接受的剂量的本发明化合物或其药用盐施用于病人。
本发明也涉及用来治疗上述疾病的本发明的化合物及其药理上可接受的盐。
本发明还包括利用本发明的化合物及其药理上可接受的盐来制备用来抵抗上述疾病的药物。
本发明还涉及含有本发明的化合物和/或其药理上可接受的盐的药物。
这些药物可以按已知的这些化合物的方法，以及用本领域的技术人员熟悉的方法来制备。所使用的药物是本发明的具药理活性的化合物和/或其药理上可接受的盐（＝活性化合物），除此之外，最好与适宜的药物辅助剂合用，做成片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、膏药（例如TTS）、乳剂、悬浮液、烟雾剂、喷雾剂、软膏、水浆、凝胶或溶液，活性化合物的含量在0.1和95%之间较有利。
根据他们的专业知识，本领域的技术人员会熟悉一些适于用作所需要的药物配方的辅助剂。除了用作活性化合物的溶剂、成胶物、栓剂基料、片剂、辅助剂和其他赋形剂之外，还可以用抗氧剂、分散剂、乳化剂、抑泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂之类，特别是渗透促进剂和复合成型剂（例如环糊精）。
此活性化合物可以通过吸入或注射的方式进行口服和不经胃肠道的给药（尤其是经舌口服，静脉或皮下注射）。
总的来讲，用于人用药物时，若将此活性化合物或活性组合物以口服方式给药，则已证实有效的日剂量约为0.01～10毫克/公斤体重，以0.05-5毫克/公斤体重较好，如需要分数次服用，则最好分1-4次服用，以便达到需要的效果。在用于不经胃肠道治疗的情况下，可以用同样的剂量或（特别是，如果此活性化合物是以静脉注射给药）一般以较少的剂量。在初期以低剂量治疗情况下，开始治疗时以相当小量的剂量给药，然后慢慢地增加药剂量。达到所要求的治疗效果之后，则回复使用较小的剂量。
任一熟练的技术人员，根据他的专业知识，不难定出在特殊情况下所需要的本活性化合物的适当剂量以及给药方式。
如果用本发明的化合物或其药用盐来治疗上述疾病，则其药物配方还可以含有一种或多种其他药理上可接受的药物组份，例如其他的血管舒张药、抗高血压药、α-1-受体阻滞体、α-2-受体刺激质、β-1-受体阻滞体、β-2-受体刺激质、肾上腺皮质浸膏（ACE）-抑制剂、硝基化合物、强心剂、利尿剂、利尿盐、生物硷、止痛剂、降脂剂、抗凝血剂、抗胆硷能剂、甲基黄嘌呤、抗心律不齐、抗组胺剂、多巴胺刺激质、血清基受体阻滞体等，例如硝苯吡啶、双肼酞嗪、哌唑嗪、氯压定、阿替洛尔、拉贝洛尔、非诺特罗、卡托普利（甲巯丙脯酸）、硝异山梨醇、地高辛、milrinon、美夫西特、氯帕胺、螺内酯、氯塞酮、呋喃苯胺酸、泊利噻嗪、氢氯噻嗪、利血平、双氢麦角汀、利西那明、萝芙木生物硷、乙酰水杨酸、苯扎贝特、华法林、阿托品、茶碱、利多卡因、阿司咪唑、溴隐亭、Ketanserine等。
药理学
本发明化合物的抗高血压活性可以用自发性高血压鼠作实验样品来加以证明。
为了测定抗高血压的效果，按严重情况所指示的药剂量，给一批每组有6只或12只有知觉的小鼠（品种SHR/N/Ibm/Bm♂，350-400g）服用本化合物，这些小鼠患有遗传诱发的高血压症（平均的动脉血压为160-200mmHg），可由静脉内给药，即经一导管注射入颈静脉或可利用一食管探子注射入胃内。用药之后，六小时内不断测量血压。可通过置于腹主动脉的导管和一种使用压电压力转换器的常用压力记录仪来测量。给药之后直至60分钟内，以狭小的时间间隔范围读出图表上的血压值（静脉给药后1，3，5，10，15，30，45和60分钟;口服给药后5，10，20，30，40，50和60分钟），随后，以每小时为间隔测量，直到用药后360分钟为止。然后量度服用本物质后所引起的血压变化以测定其AUC（曲线下面积），本测定是通过服用本物质后的a）0-60分钟及b）60-360分钟二段不同的时间间隔实现的。
表Ⅰ和表Ⅱ分别显示用本发明的化合物给药后，按上述两段时间间隔所测得的平均血压降。表Ⅰ表示静脉注射本物质后的情况，表Ⅱ表示经口服给药本物质后的情况。
表Ⅰ
经急性的静脉注射给药后，患有遗传性高血压鼠（n＝数量）的平均血压降：
Figure 87102402_IMG2
表Ⅱ
经急性的口服给药（溶液）后，患有遗传性高血压鼠（n＝数量）的平均血压降：
Figure 87102402_IMG3

Claims (8)

1、3-甲基-5-[3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-丙基](+)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐。
2、（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯-氢氯化物。
3、制备3-（甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯及其盐的方法，其特征在于，使3-甲基-5-〔3-4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（±）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯与一种旋光性的酸的纯对映体反应，将所生成的非对映体分离出来，然后从需要的非对映体中通过加碱而得3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯，需要时可接着将其转变成盐。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于，纯旋光性的酸的对映体为（+）-二-0，0′-苯甲酰酒石酸。
5、含有3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基-哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯和/或其药理上可接受盐的药物。
6、用3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯及其药理上可接受的盐来治疗和/或预防高血压、冠心病、末梢和大脑循环障碍和/或因水或钠的滞留增加所引起的疾病。
7、用3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯及其药理上可接受的盐来治疗疾病。
8、使用3-甲基-5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕（+）-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸酯及其药理上可接受的盐来制备用于治疗和/或预防高血压、冠心病、末梢和大脑循环障碍和/或因水或钠的滞留增加所引起的疾病的药物。
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