HU196791B - Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196791B HU196791B HU871302A HU130287A HU196791B HU 196791 B HU196791 B HU 196791B HU 871302 A HU871302 A HU 871302A HU 130287 A HU130287 A HU 130287A HU 196791 B HU196791 B HU 196791B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- propyl
- ester
- dimethyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk gyógyászatilag hatásos, új, optikailag aktív vegyületek előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy bizonyos, a 4-helyzetben helyettesített 1.4 dihidro-piridin-származékok hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ismeretes továbbá, hogy a 2- és 6-helyzetben és/vagy a 3és 5 helyzetben különböző helyettesítőket hordozó (azaz nem-szimmetrikusan helyettesített) 1,4-dihidro-piridin-származékok a 4-helyzetben kiralitás-centrumot tartalmaznak. Az is ismeretes, hogy az 1,4-dihidro-piridin-származékok farmakológiai tulajdonságait a 4-helyzet abszolút konfigurációja befolyásolhatja. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy királis dihidropiridin-származéknak az alábbiakban ismertetésre kerülő tiszta enantiomeije előre nem várt erős farmakológiai hatékonyságot mutat, és az ismert enantiomer-tiszta dihidropiridinektől hatásában meglepő módon különbözik.
Találmányunk tárgya eljárás az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-feniI/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5 (3-/4,4-difenil-pipeiridinil-l-/propil)-észter az 589 nm hullámhosszú lineárisan polarizált fény síkját (+)-irányban elforgató enantiomerjének — azaz a /+/-1,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5 -dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidinil-1/-propil)-észtemek — és sóinak előállítására.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület — az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű 4-helyzetének abszolút konfigurációját figyelmenkívül hagyva — az (I) képletnek felel meg.
A leírásban használt „só” kifejezésen savakkal képezett sók értendők. A sók előnyösen gyógyászatilag alkalmas szokásos szervetlen vagy szerves savakkal· képezett sók lehetnek. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasználható, ipari méretekben is kedvezően előállítható gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sók készítéséhez megfelelő sav megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A sók vízoldható vagy vízoldhatatlan savaddiciós sók lehetnek (pl hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, foszfát, nitrát, szulfát, acetát, citrát, glükonát, benzoát, hibenzát, fendízoát, butirát, szulfoszalicilát, maleát, laurát, malát, fumarát, szukcinát, oxalát, tartarát, amzonát, mefembonát, sztearát, tozilát, 2-hidroxi-3-naftoát, 3-hidroxi-2-naftoát vagy mezilát), továbbá Bumetaniddal, Furosemiddel, Azosemiddel, Galosemiddel, Besuniddal, Piretaniddal, Etakrin- savval, TieniÚnsawal vagy 4-klór-szulfanoil-benzoesawal képezett sók.
A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy (±)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidinil-l/-propil)-észtert valamely enantiomer-tiszta optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereomer sókat szétválasztjuk, a megfelelő diasztereomer sóból a /+/-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-feníl/-plridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észtert bázis hozzáadásával felszabadítjuk, majd kívánt esetben valamely sóvá alakítjuk.
Optikailag aktív savként pl. di-0,0’-p-toluoil-borkősavat vagy - különösen előpyösen - di-Ο,Ο’-benzoil-borkősavat - alkalmazhatunk’. A diasztereomer sók szétválasztását előnyösen átkristályosítással hajthatjuk végre.
A fenti módszerrel szétválasztott, egységes konfigurációjú diasztereomer sókat előnyösen szervetlen bázis (pl. ammónia) vagy bázikus ioncserélő segítségével optikailag aktív enantiomer-tiszta találmányunk szerinti vegyületté alakítjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület izolálását és tisztítását ismert módon végezhetjük el úgy, hogy az. oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályositjuk vagy szokásos tisztítási műveleteknek (pl. megfelelő hordozón végzett oszlopkromatografálásnak) vetjük alá.
A savaddiciós sókat oly módon állítjuk elő, hogy a szabad bázist a kívánt savat tartalmazó, megfelelő oldószerben (pl. klórozott szénidrogénben, mint pl. metilén-kloridban vagy kloroformban, vagy kis szénatomszámú alifás alkoholban, pl. etanolban vagy izopropanolban) oldjuk vagy a kívánt savat utólag adjuk a bázis oldatához.
A sókat szűréssel, átcsapással, az átsózáshoz alkalmazott sót nem oldó oldószerrel történő kicsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki.
A kapott sókat lugosítással (pl. vizes ammónium-hidroxid-oldattal) a szabad bázisokká alakíthatjuk, amelyekből ismét savaddiciós sókat képezhetünk. A fenti módszerrel gyógyászati célokra alkalmatlan savaddiciós sókat gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókká alakíthatunk.
A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált racemát — azaz a (+)- és (-> -enantiomer 1 : 1 arányú keveréke — előállítását a példákban mutatjuk be.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa (±/-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil1 /-propilj-észter-hidroklorid
4,53 g 3-nitro-benzaldehid, 3,45 g 3-amino-krotonsav-metil-észter és 11,38 g acetecetsav-(3-/4,4-difenil-piperidil-1 -/propilj-észter 100 ml 2-propanollal képezett elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot szárazra pároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. Az egységes termék-frakciókat bepároljuk, a visszamaradó habszerű szilárd anyagot metanolban oldjuk és éteres sósavval elegyítjük. Az oldatot bepároljuk, a szilárd maradékot kevés metanolban felvesszük és a cím szerinti vegyületet petroléterrel kicsapjuk. Kitermelés: 9,3 g, op.: 135°C-tól (bomlás)
A cím szerinti vegyület szabad bázisát - azaz az enantiomer-szétválasztás kiindulási anyagát - oly módon állítjuk elő, hogy a kondenzációs reakcióelegy bepárlásakor kapott habszerfl szilárd maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük„ majd maradandó finom zavarosodásig diizopropil-étert adunk hozzá. A bázis hűtőszekrényben való állás közben finom lemezkék alakjában kikristályosodik. Op. 145—147°C.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő.
a) acetecetsav-(3-/4,4-difenll-piperidil-l-/-propil)-észter
23,6 g 3-/4,4-difenil-pipcridil-l/-propanolt 100 ml vízmentes toluolban okiunk és keverés közben 16 ml 50%-os acetonos diketén-oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten több napon át állni hagyjuk (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés), majd bepároljuk és a maradékot nagy vákuumban szárítjuk. A visszamaradó sűríínfolyö világossárga olajat a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk
b) 3-/4,4-difenil-piperidil-l-/-propanol g 4,4-difenil-piperidin, 24,7 g 3-bróitt-propanol, 116,4 g poiított kálium-karbonát és kb. 1 g kálium-jodid elegyét 500 ml 1 : I arányú dioxán/l-butanol elegyben felvesszük és a reakcióelegyet kb. 48 órán át erős keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük és a szíirletet bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük és az, oldatot ismét szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. Λ sárgás olajos maradék lassan viaszszerűen megszilárdul. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék éteres hidrogén-kloriddal képezett hidrokloridja 2-propanolos átkristályosítás után 226 227°C-on olvad.
A b) szerinti kiindulási anyagot alternatív módon a következőképpen állíthatjuk elő: 352 g 4,4-difenil-piperidin 128 g szemcsés nátrium-hidroxid, 2,5 liter metilén-klorid, 500 ml víz, 218 g 3-bróm-1-propanol és katalitikus mennyiségű fázistranszferkatalizátor (pl. benzil-trimetil-ammónium-klorid) elegyét Kt órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Λζ elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, az összegyűjtött vizes fázisokat metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az átlátszó barnás oldatot szárazra pároljuk. A gyantaszerű barnás maradékot 4,5 liter forrásban levő petroléterben (forrásponttartomány 100 140°C) felvesszük, az oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük és a szürletet lehűtjük. A szürletet egy éjjelen át állni hagyjuk. A cím szerinti bázis színtelen durva kristályok alakjában kiválik, op.: 97°C, kitermelés: 303 g.
2. péida (+)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/zl,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észter-/+/-dí-0,0’-benzoil-tartarát
18,2 g (±)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-1 /-propilj-észtert és 11,29 g kereskedelmi forgalomban levő D-/+/-0,0’-benzoil-borkősav-hidrátot (fajlagos forgatóképesség ja]^2 3 * 5 = +106o (c = 5, etanol) 100 ml metanolban oldunk. Az átlátszó oldatot szárazra pároljuk és a kristályos maradékot 280 ml kloroform és 20 ml metanol elegyéből forrón átkristályositjuk. Az oldat lassú lehűtése után a 143— 144°C-on olvadó első kristálygenerációt kapjuk, kitermelés kb. 14 g (durva, enyhén sárgás tűk, Uv|?? - *48° (c= 5, etanol/). Az első kristálygenerácío kloroform-metanol elegyből végzett további átkristályosítása után a 145 146°C-on olvadó második kristálygencrációt kapjuk, kitermeld^ kb. 1 2 g (durva, enyhén sárgás tűk), jer]?? = +49° (c =
5, etanol/).
Λ második kristálygcnerácíó kloroform-metanol elegyből történő további átkristályosítása után a 147 148°C-on olvadó harmadik kristálygeneráciöt kapjuk kitermelés kb. 9 g (durva, enyhén sárgás tűk, Mr? = +50° (c = 5, etanol/).
Nagyobb optikai tisztaságú l)-/+/-0,0’-benzoil-borkősav felhasználása esetén a kapott sók fajlagos forgatóképessége megfelelően emelkedik.
3. példa /+/-1,4-diliidro-2,6-dimetih4-/3-nit[O-fenil/-piridin-3,5dikarbonsav-3-inetil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil/-propil l-észter-hidroklorid
4,84 g a 2. példa szerint előállított harmadik kristálygenerációt 100 ml diklór-melánban oldunk és háromszor 50 ml, vízzel kétszeres térfogatra hígított tömény ammónium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat 50 50 ml diklór-metánnal többször extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. Λ szilárd maradékot kb. 5 ml metanolban oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal elegyítjük. Az oldatot ismét teljesen szárazra pároljuk és a szilárd maradékot 9 ml dioxánban forrón oldjuk. Az oldat lehűtése után a cím szerinti vegyületet finom tűhalmaz alakjában kapjuk. Op.: 142 146°C, lassú elfolyósodás. Kitermelés. 3,1 g !ÖI2A ~ +13,9° (c =1, metanol).
Nagyobb optikai tisztaságú D-/+/-di-0,0’-benzoil-borkősav felhasználása esetén a cím szerinti vegyület fajlagos forgatóképessége megfelelően emelkedik.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület és sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig koronáriaterápiás hatással rendelkező különösen értékes értágítók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület különös előnye a lassan fellépő erős és hosszantartó vérnyomáscsökkenés. A vegyület továbbá a kalciumbeáramlásra gátló hatást, a sejtek káliumkiáramlására serkentő hatást fejt ki, simaizomrelaxáns hatást mutat és a perifériás, koronáriás, agyi és renális edényeket tágítja és ezenkívül szalidiuretikus, antitrombotikus, antiarterioszklerotikus és kedvező hemoreológiai tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület toxicitása alacsony, jelentős mellékhatásoktól mentes, valamint kitűnő hatékonyságot mutat és ezek következtében meglepő módon és előnyösen különbözik a rokonszerkezetű ismert vegy illetéktől. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület különösen meglepő módon a megfelelő racemát - a /±/-1,4-dihidro-2.6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/piridin-3,5-dikarbonsav-3- metil-S-fS-Zd/Ldifenil-piperidil-l/-propil)-ész.ter -- hatásától eltér.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület előnyös tulajdonságai pl. az alábbiak:
- a vérnyomáscsökkenés mértéke,
- a vérnyomáscsökkenés hosszú időtartama,
- a vérnyomáscsökkenés jó szabályozhatósága,
-- a meglepő módon csekély és ismételt beadáskor kitűnő szívfrekvencianövekcdés,
- a kitűnő biológiai alkalmazhatóság,
- a nagy terápiás szélesség,
- a központi mellékhatások hiánya,
- más anyagokkal fellépő kinetikus kölcsönhatások hiánya,
- a tolerancia kifejlődésének elmaradása, — kiegyensúlyozott fizikai tulajdonságok, nagy stabilitás.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület és sói kitűnő hatásuk következtében a gyógyászatban alkalmazhatók, éspedig elsősorban az alábbi indikációs területeken, bármely súlyossági fokú primer (esszenciális) és szekunder, artériás és pulmonális hipertónia, koronáriás szívbetegségek (koronáriaelégtelenség, Angina pectoris, miokardiális infarktus stb.), perifériás és agyi keringési zavarok (agyvérzés, átmeneti agyi keringési zavarok, migrén, szédülés, renális artériaszűkület stb.), hipertrófiás kardiomiopátia, szívelégtelenség, fokozott víz- és nátriumretención alapuló betegségek és fokozott kalcium-beáramláson alapuló betegségek, pl. simaizomzatú szervek (légutak, gyomor-bél-traktus, urogenitál-traktus, stb.) görcsei, továbbá arritmia, arteriszklerózis, és bármely eredetű sejtkárosodások (pl. hipoxia).
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói a fenti betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására alkalmazhatók.
A gyógyászati készítményeket ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítményekben a hatóanyagot illetve gyógyászatilag alkalmas sóját önmagában vagy - előnyösen — megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal kikészítve tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, tapaszok (pl. TTS tapaszok), emulziók, szuszpenziók, * aeroszolok, spray, kenőcs, krém, zselé, vagy oldat alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 0,1-95%.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények szokásos hordozóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyeknek megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A gyógyászati készítmények pl. oldószereket, gélképzőket, kúpalapanyagokat, tablettázó segédanyagokat és további adalékokat (pl. antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító adalékokat, konzefválószereket, oldásközvetítőket, színezőanyagokat vagy különösen behatoláselősegítö anyagokat és komplexképzőket - pl. ciklodextrint) tartalmazhatnak.
A hatóanyagot orális, rektális, belégzés útján történő vagy parenterális (különösen perlinguális, intravénás vagy perkutáns) adagolásra alkalmas formákban készíthetjük ki.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat a humángyógyászatban orális adagolás esetén előnyösen kb. 0,01-10 mg/kg testtömeg napi dózisban adagolhatjuk. Az előnyös napi dózis 0,05— 5 mg/kg testtömeg, kívánt esetben több - előnyösen 1-4 - részletben beadva, a kívánt eredmény elérése céljából. A parenterális dózis (különösen intravénás adagolás esetében) általában alacsonyabb. A kezelés megkezdésekor általában kisebb dózist adagolunk, majd fokozatosan térünk át nagyobb dózisra. A kívánt terápiás eredmény elérése után ismét visszatérünk az alacsony dózisra.
Az optimális dózis és az adagolási mód megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóinak a fenti betegségek kezelésére történő felhasználása esetén a gyógyászati készítmény adott esetben egy vagy több gyógyászatilag hatásos, a szabadalom elsőbbségi napján rendelkezésünkre álló ismereteink szerint szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő, további komponenst is tartalmazhat, amelyek közül példálódzó jelleggel - az alábbiakat említjük meg: más értágítók, antihipertenzív szerek, rtl-receptor•blokkolók, α-2-receptor-stimulátorok, c-l-receptor-blokkólók. β-2-receptor-stimuIátorok, ACE-gátlók, nitro vegyületek, kardiotonikus anyagok, diuretikumok, szaluretikumok, alkaloidok, analgetíkumok, lipidszintcsökkentők, antikoagulánsok, antíkollinerg szerek, metil-xantin, antiarritmiás szerek, antihisztaminok, dopaminstimulátorok, szerotonin-receptorblokkolók, stb., pl. Nifedípin, Dihydrazalin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbindinitrát Digoxin, Milrinon, Mafrusid, Clopamid, Sprionolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-összalkaloidok, acetilszalicilsav, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophylin, Lidocain, Astemizol, Bromicryptin, Ketanserin stb.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyület antihipertenzív hatását spontán hipertóniás patkány-modellen határozzuk meg:
Az antihipertenzív hatás meghatározásához a tesztvegyületet a megadott dózisban 6, illetve 12 ébrenlevő, genetikus eredetű magasvémyomásban (artériás középnyomás 160-200 Hgmm) szenvedő hímpatkánynak (SHR/N/Ibm/Br törzs, 350—400 g) egyszer adjuk be éspedig intravénásán katéter segítségével a véna jugularisban befecskendezve illetve gyomron keresztül nyelőszonda segítségével. A vérnyomást a teszt-vegyület beadásától számított 6 óra végéig folyamatosan mérjük az Aorta abdominalísba helyezett katéteren és piezoelektromos nyomásátalakítóval ellátott szokásos nyomásregisztráló segítségével. A vérnyomásértékeket szűk időközökben a teszt-vegyület beadása után 60 percen át feljegyezzük, (i. v. adagolás után 1, 3, 5,10,15,30,45 és 60 perccel, illetve orális adagolás után 5, 10, 20, 30, 40, 50 és 60 perccel). A vémyomásváltozás mértékeként a teszt-vegyület beadása utáni
a) a 0—60 perces részidőszakokra és b) 60-360 percre meghatározzuk az AUC értéket (a görbe alatti terület, „arca under the curve”).
A kapott eredményeket az 1. és II. táblázatban foglaljuk össze. Az 1. sz. vegyület a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület, míg a 2. sz. vegyület a megfelelő racemát. A táblázatokban mindkét részidőszakban mért átlagos vérnyomáscsökkenést (Hgmm) adjuk meg, éspedig i. v. (I. táblázat) és p. ο. (II. táblázat) adagolása mellett.
196 791
1. táblázat
Genetikusán hipertóniás patkányok vérnyomásának átlagos csökkenése (n = állatok száma) egyszeri _______i- v. adagolás mellett__
Teszt-ve- Dózis n AUC (Hgmrn) gyiilet sor- pmól/kg 0-60 60-360
| száma | perc | PSK_ | ||
| 1. | 0,U3 | 6 | -33 | -14 |
| 1. | 0.01* | 12 | -70 | -40 |
| 2. | 0,03 | 6 | -12 | - 1 |
| 2. | 0,1 | 6 | -58 | -31 |
II. táblázat
Genetikusán hipertóniás patkányok vérnyomásának átlagos csökkenése (n = állatok száma) egyszeri p. o. adagolás mellett (oldatban)
| Teszt-ve let sotszáma | Dózis gmól/kg | n | AUC (Hgmrn) | |
| 0-60 perc | 60-36 Déic. | |||
| 1. | 1 | 12 | -16 | -34 |
| 1. | 3 | 6 | -46 | -85 |
| 2. | 1 | 6 | - 7 | -27 |
| 2. | 3 | 6 | -27 | -44 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (3)
- 5 1. Eljárás a (+)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3- metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észter és sói előállítására, azzal j e J1 e m ezve,- hogy l+j-i ,4-dihidro-2,6-dímetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-nretil-5-(3-/4,4-difenil-pÍperidil-l/-propil)-észtert valamely enan10 tiomer-tiszta optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereomer sókat szétválasztjuk, a megfelelő diasztereomer sóból a /+/-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-pÍridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észtert bázis jg hozzáadásával felszabadítjuk, majd kívánt esetben valamely sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enan tiomer-tiszta optikaikag aktív savként /+/-di-0,0’-benzoil-borkősavat alkalmazunk.
- 3. Eljárás /*/-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro20 -fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil-észtert és/vagy egy vagy több gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve/ hogy az 1. igénypont szerint előállított /+/-1,4-dihidro-2,6-dimetií-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbon25 sav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-l/-propil)-észtert és/vagy egy vagy több gyógyászatilag alkalmas sóját galenikus hordozóanyagokkal összekeverjük és a gyógyászatban alkalmas formára hozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH126386 | 1986-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43588A HUT43588A (en) | 1987-11-30 |
| HU196791B true HU196791B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=4206306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871302A HU196791B (en) | 1986-03-27 | 1987-03-25 | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0240828A1 (hu) |
| JP (1) | JPS62270528A (hu) |
| KR (1) | KR870008872A (hu) |
| CN (1) | CN87102402A (hu) |
| AU (1) | AU574604B2 (hu) |
| DK (1) | DK142287A (hu) |
| FI (1) | FI871327A (hu) |
| HU (1) | HU196791B (hu) |
| NO (1) | NO871284L (hu) |
| NZ (1) | NZ219779A (hu) |
| PT (1) | PT84566B (hu) |
| ZA (1) | ZA872189B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3883627D1 (de) * | 1987-03-27 | 1993-10-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere. |
| HU206181B (en) * | 1988-02-19 | 1992-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases |
| DE4125271A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-11 | Bayer Ag | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
| US6015819A (en) | 1992-11-13 | 2000-01-18 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of alpha-1C specific compounds to treat benign prostatic hyperplasia |
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| US4603135A (en) * | 1983-10-17 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates |
| FI83957C (fi) * | 1984-09-28 | 1991-09-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. |
| DK114587A (da) * | 1986-03-12 | 1987-09-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Monocycliske esterderivater |
-
1987
- 1987-03-19 DK DK142287A patent/DK142287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-23 EP EP87104269A patent/EP0240828A1/de not_active Withdrawn
- 1987-03-23 AU AU70525/87A patent/AU574604B2/en not_active Ceased
- 1987-03-25 ZA ZA872189A patent/ZA872189B/xx unknown
- 1987-03-25 HU HU871302A patent/HU196791B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 NO NO871284A patent/NO871284L/no unknown
- 1987-03-26 FI FI871327A patent/FI871327A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-03-26 PT PT84566A patent/PT84566B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 JP JP62070559A patent/JPS62270528A/ja active Pending
- 1987-03-26 NZ NZ219779A patent/NZ219779A/xx unknown
- 1987-03-27 CN CN198787102402A patent/CN87102402A/zh active Pending
- 1987-03-27 KR KR870002853A patent/KR870008872A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT43588A (en) | 1987-11-30 |
| NO871284L (no) | 1987-09-28 |
| DK142287A (da) | 1987-09-28 |
| AU7052587A (en) | 1987-12-10 |
| DK142287D0 (da) | 1987-03-19 |
| JPS62270528A (ja) | 1987-11-24 |
| AU574604B2 (en) | 1988-07-07 |
| CN87102402A (zh) | 1987-10-07 |
| NZ219779A (en) | 1990-03-27 |
| EP0240828A1 (de) | 1987-10-14 |
| PT84566A (de) | 1987-04-01 |
| ZA872189B (en) | 1987-11-25 |
| FI871327A0 (fi) | 1987-03-26 |
| KR870008872A (ko) | 1987-10-21 |
| NO871284D0 (no) | 1987-03-26 |
| PT84566B (pt) | 1989-11-30 |
| FI871327A (fi) | 1987-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| WO2001089528A1 (en) | Thiourea derivatives of dihydropyridine npy antagonists | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| EP0197488A2 (en) | 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof | |
| US4975440A (en) | Optically-active 1,4-dihydropyridine | |
| HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4321384A (en) | Antihypertensive agents | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| EP0059291B1 (en) | Antihypertensive agents | |
| FI83957B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. | |
| EP0244595A2 (de) | Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3816361A1 (de) | 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester | |
| EP0107293A2 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0160451A2 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1988007531A1 (en) | New optically active compounds | |
| NZ226717A (en) | Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments | |
| HU193746B (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPH0699458B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| DE3816360A1 (de) | 2-amino-1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester | |
| WO1988002750A1 (en) | 1,4-dihydropyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |