FI83957B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. - Google Patents

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten diaryy- liyhdisteiden valmistamiseksi 1 83957

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeut- 5 tisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi,

joilla on yleiskaava I

R6^r=\^ R7 Ar 0 V-' 10 1 N f

R300C>. ^C-O-A-N V

Γ \_/\ (I) R2^^N^\ri H R8 R9 15 jossa

Ar merkitsee rengasta, jolla on kaava R4 yC^r5 20 x jossa Y merkitsee vinyleeniä (-CH=CH-) tai ryhmää, jolla on kaava N—^ / " 0 25

Rl ja R2 merkitsevät kumpikin Cj-C^-alkyyliä, R3 merkitsee vetyä tai C3-C7-alkoksialkyyliä, R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, nitroa, syaania, trifluorimetyyliä tai täydel-30 lisesti tai osittain fluorilla substituoitua C1-C4-alkok-sia, R6, R7, R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C1-C4-alkoksia ja A merkitsee suora- tai sivuketjuista C2-C5-alkyleeniä, ja niiden suolojen valmistamiseksi .

35 Keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä käytetään lääketeollisuudessa lääkeaineiden valmistamiseen.

2 83957

On tunnettua, että tietyillä, eri tavoin substitu-oiduilla 1,4-dihydropyridiinijohdannaisilla on farmakologisesti hyödyllisiä ominaisuuksia. Esimerkkeinä mainittakoon EP-patenttihakemukset 88 903, 94 159 ja 106 276.

5 Nyt on yllättäen keksitty, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka eroavat tunnetun tekniikan tason yhdisteistä sikäli, että 4-asemassa on kaksinkertaisesti substituoitu piperidiinirengas, on erityisen mielenkiintoista farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne 10 eroavat edullisella tavalla nykyisen tekniikan tason yhdisteistä.

C^-Cg-alkyyli on suora- tai sivuketjuinen ja merkitsee esimerkiksi heksyyli-, neopentyyli-, isopentyyli-, butyyli-, i-butyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, propyy-15 li-, isopropyyli- tai erityisesti etyyli- tai metyyliryh-mää.

C3-C7-alkoksialkyyli merkitsee esimerkiksi metok-sietyyli-, etoksietyyli-, propoksietyyli-, isopropoksi-etyyli-, butoksietyyli-, metoksipropyyli-, 2-metoksi-l-20 metyyli- etyyli tai 2-etoksi-l-metyylietyyliryhmää.

Halogeeni merkitsee bromia ja erityisesti fluoria ja klooria.

C^-C^-alkyyli on suora- tai sivuketjuinen ja merkitsee esimerkiksi butyyli-, i-butyyli-, sek-butyyli-, t-bu-25 tyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etyyli- tai erityisesti metyyliryhmää.

Cx-C4-alkoksissa on happiatomin ohella jokin edellä mainituista C^-C^-alkoksiryhmistä. Ensisijainen on metoksi-ryhmä.

30 Täydellisesti tai osittain fluorilla substituoitu C1-C4-alkoksi on esimerkiksi 1,1,2,2-tetrafluorietoksi, trifluorimetoksi, 2,2,2-trifluorietoksi tai difluorimetok-si.

Suoraketjuinen tai sivuketjuinen C2-C5-alkyleeni on 35 esimerkiksi tetrametyleeni, 1,2-dimetyylietyleeni, 1,1-dimetyylietyleeni, 2,2-dimetyylietyleeni, isopropylideeni, 1-metylietyleeni, 2-etyylipropyleeni ja erityisesti ety- li 3 83957 leeni tai propyleeni.

Suoloina tulevat kysymykseen kaikki suolat happojen kanssa. Erityisesti mainittakoon lääketeollisuudessa tavallisesti käytettävien epäorgaanisten ja orgaanisten hap-5 pojen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Suolat, jotka eivät ole farmakologisesti hyväksyttäviä, joita voidaan esimerkiksi ensin saada menetelmätuotteina keksinnön mukaisia yhdisteitä teollisessa mittakaavassa valmistettaessa, muutetaan ammattimiehen tuntemin menetelmin farmakolo-10 gisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Sellaisiksi soveltuvat esimerkiksi vesiliukoiset ja veteen liukenemattomat happo-additiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojo-didi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti, asetaatti, sitraat-ti, glukonaatti, bentsoaatti, Hibenzat, Fendizoat, buty-15 raatti, sulfosalisylaatti, maleaatti, lauraatti, malaatti, fumaraatti, sukkinaatti, oksalaatti, tartraatti, Amsonat, Embonat, Metembonat, stearaatti, tosylaatti, 2-hydroksi- 3-naftoaatti, 3-hydroksi-2-naftoaatti tai mesilaatti, mutta myös suolat Bumetanid'in, Furosemid'in, Etacryn-hapon, 20 Tienilin-hapon tai 4-kloorisulfamoyylibentsoehapon kanssa.

Korostettavia Ar-ryhmiä ovat fenyyli-, 3-fluorife-nyyli-, 2-kloorifenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 4-kloorifenyy-li-, 2,3-dikloorifenyyli-, 2-syaanifenyyli-, 3-syaanife-nyyli-, 2-trifluorimetyylifenyyli-, 3-trifuorimetyylife-25 nyyli-, 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)fenyyli-, 2-difluori-metoksifenyyli-, 3-difluorimetoksifenyyli-, 2,1,3-bentsok-sidiatsol-4-yyli- ja erityisesti 2-nitrofenyyli ja 3-nit-rofenyyliryhmä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan II mukaisten kanelihappojohdannaisten

Ar R300C.

35 H

O

4 83957 ja kaavan III mukaisten enamiinijohdannaisten . “P" 5 H 11 V/ (III)

H \ ^C-O-A-N X

jC

A “ p tai R8 R9 10 b) kaavan V mukaisten enamiinien

R300C H

,x R2 NH2 15 ja kaavan VI mukaisten bentsylideenikarboksyylihappojoh-dannaisten R6rz=r\/ Rl hr 0 ^—7 1 11 /“v

20 jj/N^/C-0-Α-Ν X

T N—' \ (VI) o^Ri tai R8 R9 25 c) kaavan Vili mukaisten aldehydien hr Λ (Vili)

H

30 ja kaavan V mukaisten enamiinien ja kaavan IV mukaisten β-ketokarboksyylihappojohdannaisten R6 R7 35 N / \/ (IV) /C-O-A-N X v ' CH9 \ /\

Λ- K

R8 R9 I; 5 83957 annetaan reagoida keskenään sellaisenaan (sellaisinaan) tai suoloinaan ja sen jälkeen haluttaessa saadut suolat muutetaan vapaiksi emäksiksi tai saadut emäkset muutetaan 5 suoloiksi, jolloin vastineilla Ar, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y ja A merkitsevät samaa kuin edellä.

Menetelmän muodot samoin kuin ensisijaiset ja erityisen ensisijaiset suoritusmuodot on esitetty patenttivaatimuksissa .

10 Muunnelmien a-c mukainen menetelmä suoritetaan so pivissa, ensisijaisesti inerteissä orgaanisissa liuot-timissa. Esimerkkeinä mainittakoon alkoholit, kuten etanoli, metanoli, isopropanoli, tai tert-butanoli, eetterit, kuten dioksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, gly- 15 kolimonoetyylieetteri, glykolidimetyylieetteri tai muut liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai heksametyylifosforihappotriamidi tai erityisesti klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai tetrakloorietyleeni.

20 Reaktiolämpötiloja voidaan - reagenssien reak tiivisuudesta riippuen - vaihdella avarissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilojen ollessa välillä 20 - 150 °C, ensisijaisesti välillä 20 - 100 °C, erityisesti käytettävän liuottimen kiehumislämpötilassa.

25 Menetelmä voidaan suorittaa normaalipaineessa tai normaalia korkeammassa paineessa, jolloin työn suorittaminen normaalipaineessa on sääntönä ja normaalia korkeampaa painetta voidaan käyttää erityisesti ammoniakin kanssa tapahtuvissa reaktioissa.

30 Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää muun nelman a-c mukaisesti reaktioon osallistuvia aineita käytetään yleensä kulloinkin moolimäärin, jolloin kuitenkin -reaktio-olosuhteista riippuen - haluttaessa niitä voidaan käyttää ylimäärinkin.

35 Keksinnön mukaisesti saatavien aineiden eristäminen 6 83957 ja puhdistaminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten, että liuotin tislataan pois vakuumissa ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta tai puhdistus suoritetaan jollakin tavallisista puhdistus-5 menetelmistä, kuten esimerkiksi kromatografoimalla kolonnissa sopivalla kantajalla.

Happoadditiosuoloja saadaan liuottamalla vapaa emäs sopivaan liuottimeen, esim. kloorattuun hiilivetyyn, kuten metyleenikloridiin tai kloroformiin tai lisätään pienimo-10 lekyylistä alifaattista alkoholia (etanolia, isopropanolia), joka sisältää haluttua happoa tai johon haluttu happo lisätään sen jälkeen.

Suolat saadaan talteen suodattamalla, saostamalla uudelleen, saostamalla erilleen liitäntäsuolaa liuotta-15 mattomalla liuottimena tai haihduttamalla liuotin pois.

Saadut suolat voidaan alkaliseksi tekemällä, esim. ammoniakin vesiliuoksella, muuttaa vapaiksi emäksiksi, jotka puolestaan voidaan jälleen muuttaa happoadditiosuo-loiksi. Tällä tavalla happoadditiosuolat, jotka eivät ole 20 farmakologisesti hyväksyttäviä, voidaan muuttaa farmakolo gisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.

Lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuuden perusteella tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kanelihappojohdannaisia II ja 25 bentsylideenikarboksyylihappojohdannaisia VI voidaan val

mistaa esimerkiksi G. Jonesin mukaisesti ["The Knoevena-gel Condensation", Org. Reactions, Voi. XV, 204f (1967)]. Enamiinijohdannaisia III tai enamiinia V voidaan saada esimerkiksi A.C. Cope'n mukaisesti [J. Amer. Chem. Soc. 30 67, 1017 (1945)]. B-ketokarboksyylihappojohdannaisia IV

voidaan valmistaa D. Borrmann'in ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Voi VII/4 230 ff (1968)] tai Y. Oikawa'n ym:n mukaisesti [J. Org. Chem. 43, 2087 35 (1978)].

Il 7 83957

Edellä olevat valmistusmenetelmät on esitetty ainoastaan selventämistarkoituksessa eikä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus rajoitu näihin menetelmiin. Pikemminkin näiden menetelmien jokaista muunnelmaakin voi-5 daan käyttää samalla tavalla keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä 1,4-dihydropyridii-nin 4-asemassa on kiertokeskus. Keksinnön piiriin sisältyvät sen vuoksi sekä enantiomeerien valmistus ja toisen 10 kiertokeskuksen läsnä ollessa diastereomeerien valmistus, että myös niiden seosten ja rasemaattien valmistus.

Ensisijaisia menetelmämuunnelmia ovat muunnelmat a ja b .

Seuraavien valmistusesimerkkien tarkoituksena on va-15 laista keksintöä lähemmin sitä rajoittamatta. Sp. tarkoittaa sulamispistettä, kp. merkitsee kiehumispistettä.

Esimerkkejä 1. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*3- (4,4-difenyy-20 lipiperidyyli-1)propyylijesteri-hydrokloridi_

Menetelmämuunnelma c)

Seosta, jossa on 4,53 g 3-nitrobentsaldehydiä, 3,45 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g aset-etikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/este-25 riä 100 ml:ssa 2-propanolia, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla yön ajan. Jäähdytetty liuos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävä jäännös kromatografoidaan silikageelillä etikkahappoetyyliesterin ollessa eluenttina. Yhtenäisistä tuotefraktioista jää kuiviin haihduttamisen jälkeen jäljel-30 le kiinteää vaahtoutunutta jäännöstä, joka liuotetaan meta-noliin ja lisätään suolahapon eetteriliuosta. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäljelle jäävä kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja otsikon aine saostetaan lisäämällä petrolieetteriä. Sp. 135°C:sta alkaen (hajoten); 35 saanto; 9,3 g.

8 83957 Lähtöyhdisteitä saadaan seuraavasti: a) Asetetikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)- propyylj»7esteri_ 23,6 g 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propanolia liuo-5 tetaan 100 ml:aan absoluuttista tolueenia ja sekoittaen lisätään 16 ml 50-%:ista diketeeniliuosta asetonissa. Usean päivän ajan huoneen lämpötilassa seisottamisen jälkeen (DC-kontrolli) erä haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan suurtyhjössä. Jäljelle jäävä vaaleankeltainen, sitkeä 10 öljy käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

b) 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) propanoli

Seosta, jossa on 40 g 4,4-difenyylipiperidiiniä, 24,7 g 3-bromipropanolia, 116,4 g kaliumkarbonaattijauhetta ja noin 1 g kaliumjodidia 500 ml:ssa dioksaanin ja 1-bu-15 tanolin seosta 1:1, lämmitetään kiehuttaen noin 48 tuntia paluujäähdyttäjän alla voimakkaasti sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin. Öl-jymäinen jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin ja liuos suodatetaan vielä kerran. Suodoksen kuiviin haihdut-20 tamisen jälkeen saadaan tuotetta kellertävänä öljymäisenä jäännöksenä, joka muuttuu hitaasti vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Saanto: 44,8 g. Suolahapon eetteriliuoksen kanssa saadaan hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen 2-propa-nolissa. Sp. 226-7°C.

25 Vaihtoehtoisesti otsikon yhdistettä b) saadaan kie hutettaessa seosta, jossa on 352 g 4,4-difenyylipiperidiiniä, 128 g natriumhydroksidigranulaattia, 2,5 1 metyleeni-kloridia, 500 ml vettä, 218 g 3-bromi-1-propanolia ja katalyyttisin määrin faasinsiirtokatalyyttiä (esim. bentsyyli-30 trimetyyliammoniumkloridia), 10 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Erotettu orgaaninen faasi pestään vedellä, yhdistetyt vesifaasit uutetaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla suoritetun yhdistettyjen orgaanisten faasien kuivaamisen jälkeen kirkas, ruskehtava liuos haihdutetaan kuiviin.

35 Hartsimainen ruskea jäännös liuotetaan 4,5 Iraan kiehuvaa petrolieetteriä (kiehumisalue 100-140°C), liuos suodatetaan

II

9 83957 kuumana erilleen liukenemattomasta jäännöksestä ja jäähdytetään. Yön seisottamisen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä vapaana emäksenä värittöminä, karkeina kitenä. Sp. 97°C. Saanto: 303 g.

5 Samalla tavalla valmistettiin seuraavia lähtöyhdis- teitä: 4-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)butanolia, hydrokloridin sp. 209-212°C, 2- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)-2-metyylipropanolia, sp.

10 115-116°C, 3- /4,4-di-(4-metoksifenyyli)piperidyyli-1^propanoli, hydrokloridin sp. 130-134°C (kiteessä on 1 ekvivalentti metano-lia) , 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)-2-metyyli-2-propanoli, hyd-15 rokloridin sp. 181-183°C, 2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etanoli, hydrokloridin sp. 197-199°C.

Antamalla edellä mainittujen alkoholien reagoida di-keteeniliuoksen kanssa esimerkin 1a mukaisesti, saadaan vas-20 taavia asetetikkahappoesterijohdannaisia, joita käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

Menetelmämuunnelma b)

Seosta, jossa on 15,38 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyy-li) akryylihappo-/3- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) propyyli_7~ 25 esteriä ja 3,45 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä 100 mlrssa 2-propanolia, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen yön ajan. Jäähdytetty liuos haihdutetaan kuiviin, vaahtou-tunut kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleeni-kloridia ja lisätään suolahapon eetteriliuosta. Uudelleen 30 kuiviin haihduttamisen ja kiinteän jäännöksen pieneen mety-leenikloridimäärään liuottamisen jälkeen lisätään niin paljon etikkahappoetyyliesteriä, että kevyt samentuma jää pysyväksi. Jääkaapissa paikoillaan oltuaan otsikon yhdiste kiteytyy yön aikana hienoiksi, lievästi kellertäviksi värjäy-35 tyneiksi suomuiksi (mikroskooppi). Sp. 230-231°C (hajoten); saanto: 13,6 g.

ίο 83957

Muina liuottimina kondensointireaktiossa käytetään tert-butanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania tai kloorattuja hiilivetyjä. Tuotesaannot ovat 60-80 % teoreettisesta määrästä.

5 Muina otsikon yhdisteeni, suoloina valmistetaan: hydrobromidia: sp. 229-230°C (haj.) hienoja levysiä (etik-kahappoetyyliesteristä ja di-isopropyylieetteristä); fumaraattia: sp. 144-145°C (haj.) hienoja suomuja (etikka-happoetyyliesteristä); 10 maleaattia: sp. 151-152°C (haj.) karkeita neulaskimppuja (etikkahappoetyyliesteristä).

Otsikon yhdisteen 1. vapaata emästä saadaan, jos kon-densointierä haihdutetaan kuiviin ja vaahtoutunut kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia; sen 15 jälkeen kun di-isopropyylieetteriä on lisätty, kunnes hieno samentuma on jäänyt pysyväksi, emäs kiteytyy jääkaapissa paikoillaan oltuaan hienoina levysinä. Sp. 145-147°C.

Lähtöyhdistettä 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryy-lihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä 20 (cis/trans-isomeeriseosta) saadaan seuraavasti: 40,14 g asetetikkahappo-/'3-(4,4-difenyylipiperidyy-li-1)propyyli/esteriä, 15,97 g 3-nitrobentsaldehydiä, 8,0 ml etikkahappoa ja 0,5 ml piperidiiniä lämmitetään kiehuttaen 300 ml:ssa bentseeniä vedenerottajaa käyttäen. Kun vettä on 25 erottunut 1,9 ml, jäähtynyt liuos pestään kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Nat-riumsulfaatilla suoritetun orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen kirkas, punaisenruskea liuos haihdutetaan suurva-kuumissa vakiopainoiseksi. Saatua punaisenruskeaa sitkeä-30 viskoosista jäännöstä käytetään suoraan enempää puhdistamatta kondensointiin. Saanto: 52 g raakatuotetta. Liuotti-miksi soveltuvat lisäksi tolueeni ja klooratut hiilivedyt. Raakatuotteen saanto on 90-100 % teoreettisesta määrästä.

Antamalla vapaan emäksen reagoida ekvimoolimäärän 35 kanssa fumaarihappoa saadaan lähtöyhdisteen fumaraattia; 11 83957 sp. 128°C:sta alkaen (haj.), hienoja neulaskimppuja, etik-kahappoetyyliesteristä.

Antamalla reaktion tapahtua suolahapon eetteriliuok-sen kanssa saadaan hydrokloridia: sp. 152-155°C (hienoja 5 levysiä, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieetteristä).

Menetelmämuunnelma a)

Seosta, jossa on 134,6 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyy-li)akryylihappometyyliesteriä, 204,5 g 3-aminokrotonihappo-/'3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli7esteriä ja 4,5 ml 10 etikkahappoa 2,7 l:ssa vedetöntä dioksaania, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen 20 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 45 ml väkevää suolahappoa (37 %), lisätään otsikon yhdisteen 1. ymppikiteitä ja seoksen annetaan olla paikoillaan 24 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, pestään dioksaa-nilla ja di-isopropyylieetterillä ja sitten kuivataan va-kuumissa 75°C:ssa. Tuote (270 g) jaetaan 1,5 litraan mety-leenikloridia ja ammoniakin vesiliuokseen (pH 11) liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla 20 ja sitten liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 2,5 Iraan dioksaania, sitten lisätään 35 ml väkevää suolahappoa (37 %), lisätään ymppikiteitä ja annetaan olla paikoillaan 40 tuntia. Erilleen kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen, pestään dioksaanilla ja sen jälkeen di-iso-25 propyylieetterillä ja kuivataan 100°C:ssa vakuumissa. Saadaan otsikon ainetta vaaleankeltaisena jauheena (mikroskooppi: pieniä neulasia). Sp. 198-200°C; saanto: 246 g.

Lähtöyhdistettä 3-aminokrotonihappo-/'3- (4,4-dif enyy-lipiperidyyli-1)propyyli/esteriä valmistetaan seuraavasti: 30 260,5 g asetetikkahappo-/"3-(4,4-difenyylipiperidyy- li-1) propyylij^esteriä sekoitetaan 1,6 litrassa 2-propanolia yön ajan 260 ml:n kanssa väkevää ammoniakkiliuosta. Saostunut hieno, lievästi okranvärinen sakka suodatetaan erilleen ja pestään kylmällä 2-propanolilla, dietyylieetterillä ja 35 lopuksi petrolieetterillä, sp. 144-150°C, saanto: 225 g.

Sen jälkeen kun suodokseen on lisätty vielä 100 ml väkevää 12 83957 ammoniakkiliuosta, usean päivän ajan jääkaapissa seisotta-misen jälkeen saadaan edelleen 12 g tuotetta, jolla on sama sulamispiste.

Vaihtoehtoisesti lähtöyhdistettä saadaan, jos aset-5 etikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esterin 2-propanoliliuokseen johdetaan kaasumaista ammoniakkia, kunnes mitään sakkaa ei enää saostu. Saanto noin 90 % teoreettisesta määrästä.

2. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-10 diini-3,S-dikarboksyylihappo-S-metyyli-S-/^-(4,4-difenyy- lipiperidyyli-1) etyyli^/esteri-hydrokloridi_ 4,53 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä, 3,45 g:sta amino-krotonihappometyyliesteriä ja 11 g:sta asetetikkahappo-/2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) etyyli,7esteriä saadaan 100 ml:ssa 15 2-propanolia esimerkin 1 mukaisesti otsikon yhdistettä, jonka sp. on 137°C:sta alkaen (hajoten); saanto: 8,5 g.

3. 4-(3-svaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipy- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/’3- (4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)propyyl\7esteri-hydrokloridi_ 20 3,93 g:sta 3-syaanibentsaldehydiä, 3,45 g:sta 3-ami- nokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g:sta asetetikkahap-po-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan 80 ml:ssa tert-butanolia esimerkin 1 mukaisesti otsikon yhdistettä, jonka sp. on 136-146°C (hidasta nesteytymistä, 25 amorfista petrolieetteristä saostettuna); saanto: 5,9 g.

4. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*2- (4,4-difenyylipiperidyyli- 1)-2-metyylipropyyli/esteri-hydrokloridi_ 15,8 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-30 po—/"2— (4,4-difenyylipiperidyyli-1) -2-metyylipropyyli7este-riä ja 3,45 g:sta 3-aminokrotonihappometyyliesteriä saadaan 100 ml:ssa tetrahydrofuraania esimerkin 1 mukaisesti 12 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 155°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-35 lieetteristä saostettuna); saanto: 13,6 g.

83957 5. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-/3-(4,4-difenyyli-piperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 13/16 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-5 poetyyliesteriä ja 18,91 g:sta 3-amino-krotonihappo-£3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyylijesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 100 ml:ssa tetrahydrofuraania kuuden tunnin reak-tioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 230-232°C (hienoja kulmikkaita kiteitä, asetonitriilistä ja dietyyli-10 eetteristä kiteytettynä); saanto: 29,7 g.

6 . 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/"3- (1,1,2,2-tetra-f luorietoksi) fenyyli^/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-^3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli^/esteri- hydrokloridi_ 15 40,33 g:sta 2-asetyyli-3-/’3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluori etoksi) fenyyli/akryylihappometyyliesteriä ja 37,85 g:sta 3-aminokrotonihappo-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyy-li,7esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 400 ml:ssa tetrahydrof uraania ja 0,5 ml:ssa jääetikkaa 14 tunnin reaktio-20 ajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 189-192°C; saanto: 57 g.

7. 1,4-dihydro-2,6-dimetyy11-4-/3-(1,1,2, 2-tetra-fluorietoksi)fenyyli/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-me-tyyli-S-/^-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-hydro-25 kloridi_ 4,03 g:sta 2-asetyyli-3-/’3-(1 ,1 ,2,2-tetraf luorietoksi) fenyyli^/akryylihappometyyliesteriä ja 3,4 g:sta 3-amino-krotonihappo-/"2- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) etyyli^esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa 2-propanolia kah-30 deksan tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 130-140°C (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-lieetteristä ja dietyylieetteristä (1:1) saostettuna); saanto: 6,2 g.

i4 83957 8. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-/2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-fumaraatti_ 4,99 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihappo- 5 /2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteriä ja 1,6 g:sta 3-aminokrotonihappo-2-(2-metoksietyyli)esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,5 ml:ssa jääetikkaa neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 130°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, 10 hienoja levysiä, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieet-teristä kiteytettynä); saanto: 3,7 g.

9. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-fumaraatti_ 15 5,12 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihappo- /3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä ja 1,6 g:sta 3-aminokrotonihappo-2-(2-metoksietyyli)esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa tert-butanolia viiden tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste 20 on 184-185°C (kulmikkaita suomuja, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieetteristä kiteytettynä); saanto: 5,3 g.

10. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-f3-/4 ,4-di-(4-metoksif enyyli) piperidyyli-1_7propyyli3 esteri-hydrokloridi 25 4,4 g:sta asetetikkahappo-3-/4,4-di-(4-metoksifenyy li) piperidyyli-1/propyyliesteriä, 1,15 g:sta 3-aminokroto-nihappometyyliesteriä ja 1,51 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tert-butanolia 12 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp.

30 on 138°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, pet-rolieetteristä saostettuna); saanto: 4,9 g.

11. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/4-(4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)butyyli/esteri-fumaraatti_ 35 3,94 g:sta asetetikkahappo-/4-(4,4-difenyyliperidyy- li-1)butyyli/esteriä, 1,15 g:sta 3-aminokrotonihappometyyli- li is 83957 esteriä ja 1,51 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 mlrssa tert-butanolia kuuden tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 123— 126°C (hienoja neulasia, etikkahappoetyyliesteristä ja mety-5 leenikloridista kiteytettynä); saanto: 3,9 g.

12. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/1 ,1 -dimetyyli- 2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-hydrokloridi 15.8 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-10 ρο-/Ί,1-dimetyyli-2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/es- teriä ja 3,45 g:sta 3-aminokrotonihappometyyliesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 120 mlrssa 2-propanolia 15 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 148°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-15 lieetteristä saostettuna); saanto: 11,3 g.

13. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-difluorimetoksi-fenyyli)pyridiini-3,S-dikarboksyylihappo-l-etyyli-S-/^- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyylijesteri-hydrokloridi 3.8 g:sta 2-asetyyli-3-(2-difluorimetoksifenyyli)ak-20 ryylihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä ja 1,3 g:sta 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 mlrssa tert-butanolia 20 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 126°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petrolieetteristä 25 ja dietyylieetteristä (1:1) saostettuna); saanto: 2,8 g.

14. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py ridiini-3 , S-dikarboksyylihappo-S-/’!- (4 ,4-difenyylipiperi-dyyli-1)propyyli7esteri_ 6.8 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-30 pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyyli)-5-/3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli^/esteri-hydrokloridia sekoitetaan 40 ml:n kanssa 0,5-norm. natronlipeää ja 100 ml:n kanssa dioksaania kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Dioksaanin pääosan tislaamisen jälkeen jäännökseen lisä-35 tään 15 ml 2-norm. suolahappoa. Maitomaisen samea liuos uutetaan neljä kertaa 100 ml:n erillä kloroformi/n-butanoli- ie 83957 seosta (3:1) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen kloroformi/metanoli-seoksesta (1:1). Sp. 192-195°C 5 (hajoten); saanto: 5,4 g.

Lähtöyhdistettä 1/4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyy-li)-5-f3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan seuraavasti: 10 Seosta, jossa on 8,1 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)- akryylihappo-2-syaanimetyyliesteriä ja 10,6 g 3-aminokroto-nihappo-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä 120 ml:ssa 2-propanolia ja 0,5 ml jääetikkaa, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen neljä tuntia. Sen jälkeen 15 kun pääosa liuottimesta on tislattu pois, jäännös haihdutetaan kuiviin 50 ml:n tolueenierän lisäämisen jälkeen ja uudelleen toistamiseen suoritetun 50 ml:n tolueenierän lisäämisen jälkeen. Kiinteänä vaahtoutunut jäännös liuotetaan isopropanoliin ja kirkkaaseen liuokseen lisätään dietyyli-20 eetteriä, kunnes ilmaantuu ensimmäinen pysyvä samentuma. Jääkaapissa seisottamisen jälkeen lähtöyhdiste kiteytyy erilleen hienoina levysinä. Sp. 158-160°C; saanto: 14,3 g.

Suolahapon eetteriliuoksella saadaan lähtöyhdisteen hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/ 25 metanoli-seoksesta. Sp. 184-194°C (hidasta nesteytymistä).

15. 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-^f3- (1,1 , 2,2-tetra-fluorietoksi)fenyyli/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-^5-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri- hydrokloridi_ 30 22,2 g:sta 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)bentsalde- hydiä, 12,9 g:sta 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja 37.9 g:sta asetetikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)-propyylj/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 280 ml:ssa tert-butanolia 14 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdis- 35 tettä, jonka sp. on 196-197°C (hajaantuen, metyleeniklori-dista ja di-isopropyylieetteristä kiteytettynä), saanto: 48.9 g.

Il i7 83957 16. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-difluorimetoksi- fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 1,6 g:sta 3-difluorimetoksibentsaldehydiä, 1,3 g:sta 5 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja 3,8 g:sta asetetikka-happo-/3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 mlrssa tetrahydrofuraania neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 197-198°C (hienoja levysiä, etyleenikloridista ja 10 etikkahappoetyyliesteristä kiteytettynä); saanto: 5,1 g.

17. 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dime- tyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 2,72 g:sta 2-asetyyli-3-(2,3-dikloorifenyyli)akryy-15 lihappometyyliesteriä ja 3,79 g:sta 3-aminokrotonihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 100 ml:ssa 2-propanolia seitsemän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 228-230°C (hienoja neulasia, metanolista ja etikkahappoetyyli-20 esteristä kiteytettynä); saanto: 4,2 g.

18. 4-(2,1,3-bentsoksidiatsol-4-yyli)-1,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/3- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) propyyli/esteri-hydrokloridi 2,5 g:sta 2-asetyyli-3-(4-bentso/c7/’l # 2,57oksadiat-25 solyyli)akryylihappometyyliesteriä ja 3,8 g:sta 3-aminokro-tonihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,5 ml:ssa etikkahappoa neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 208-210°C (hienoja, kokka-30 reisiä kiteitä, etikkahappoetyyliesteri/metyleenikloridi-seoksesta kiteytettynä); saanto: 4,1 g.

19. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-fluorifenyyli)py ridiini-3 , 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/’3- (4,4-dif enyy-lipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 35 2,44 g:sta 2-asetyyli-3-(3-fluorifenyyli)akryylihap pometyyliesteriä ja 4,39 g:sta 3-aminokrotonihappo-/3-(4,4- ie 83957 difenyylipiperidyyli-1)propyyli^esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 50 ml:ssa tetrahydrofuraania viiden tunnin reak-tioajan jälkeen otsikon yhdistettä/ jonka sp. on 213-216°C (hienoja, kulmikkaita kiteitä, metyleenikloridi/di-isopro-5 pyylieetteri-seoksesta kiteytettynä); saanto: 4,8 g.

20. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli-fenyyli) pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli7esteri-hydrokloridi 2,7 g: sta 2-asetyyli-3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-10 akryylihappometyyliesteriä ja 4,4 g:sta 3-aminokrotonihap-po-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tert-butanolia neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 158-162°C (hienoja, kuutiomaisia kiteitä, metyleenikloridi/ 15 di-isopropyylieetteri-seoksesta kiteytettynä); saanto 1,2 g.

21. 4-(2-syaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli- pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-Z"3- (4,4-dife-nyylipiperidyyli-1) propyyll^/esteri-hydrokloridi_ 3,93 g:sta 2-syaanibentsaldehydiä, 3,45 g:sta 3-ami-20 nokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g:sta asetetikkahap-po-f3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa 2-propanolia 10 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 178-181°C (hienoja neulasia, etikkahappoetyyliesteri/metyleeni-25 kloridi-seoksesta kiteytettynä); saanto 8,4 g.

22. 4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipy-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/^-(4,4-dife-nyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi 3,6 g:sta 2-asetyyli-3-(2-kloorifenyyli)akryylihap-30 pometyyliesteriä ja 5,7 g:sta 3-aminokrotonihappo-£3-(4,4-di-fenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,9 ml:ssa etik-kahappoa kahdeksan tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 150°C (haj.); saanto 3,3 g (hienoja 35 neulasia, metyleenikloridista/di-isopropyylieetteristä kiteytettynä) .

I, i9 83957

Teknillinen käyttökelpoisuus

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät niistä teknillisesti arvokkaita. Ne 5 ovat erityisesti tehokkaita verisuonia laajentavia aineita, joilla on sepelvaltimohoitoaineiden ominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen tehokkuus, johon liittyy vähäinen toksisuus, ilmenee erityisesti hitaasti etenevänä, voimakkaana ja pitkäaikaisena verenpai-10 netta alentavana vaikutuksena. Sen lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on ääreis-, sepelvaltimo-, aivo- ja munuaisverisuonia laajentavia sekä salidiureetti-sia ominaisuuksia.

Erinomaisen tehokkuutensa ansiosta, johon liittyy vä-15 häinen toksisuus ja oleellisten sivuvaikutusten puuttuminen, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat yllättävällä ja edullisella tavalla tunnetun tekniikan yhdisteistä. Edullisina ominaisuuksina on mainittava esimerkiksi: hitaasti etenevä verenpainetta alentava vaikutus, suurempi 20 verenpaineen alentumisen määrä, kauan säilyvä verenpainetta alentava vaikutus, verenpaineen alentumisen hyvä ohjattavuus, vain vähäinen ja toistuvan annon yhteydessä häviävä sydämen sykinnän tiheyden kohoaminen, erinomainen elimistöön soveltuvuus, laaja terapeuttinen käyttöala, keskeisten sivu-25 vaikutusten puuttuminen, kineettisten vuorovaikutusten puuttuminen muiden aineiden kanssa, sietokehityksen poisjääminen, tasapainoiset fysikaaliset ominaisuudet ja suuri stabiilisuus.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukais-30 ten yhdisteiden ja niiden suolojen erinomainen tehokkuus mahdollistavat niiden käytön ihmisten lääkkeinä, jolloin indikaatioina tulevat kysymykseen erityisesti primaariset (oleelliset) ja sekundaariset vaikeusasteeltaan kaikenlaiset liikapaineisuustilat, sepelvaltimo-sydänsairaudet (se-35 pelvaltimoiden toiminnanvajavuus, sydänkouristus, sydänli-hasinfarkti jne.), ääreis- ja aivoverenkiertohäiriöt (aivohalvaus, väliaikaiset aivoverenkiertohäiriöt, munuais- valtimoahtauma jne.) ja sairaudet, jotka johtuvat kohonnees ta veden- ja natriumin pidättymisestä.

20 83957

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käyte-5 tään lääkeaineiden valmistamiseksi, joita käytetään mainittujen sairauksien torjumiseen. Tällaisten lääkeaineiden valmistuksessa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekoitetaan farmaseuttisen apu-ja/tai kantaja-aineen kanssa.

10 Lääkeaineina keksinnön mukaisesti valmistettuja far makologisesti vaikuttavia yhdisteitä (=vaikutusaineita) käytetään ensisijaisesti yhdistelmänä sopivien farmaseuttisten apu- ja kantaja-aineiden kanssa tablettien, lääkerakeiden, kapselien, peräpuikkojen, laastareiden (esim. TTS-laasta-15 rien), emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, jolloin vaikutusainepitoisuus on ensisijaisesti välillä 0,1-95%.

Mitkä apu- ja kantaja-aineet soveltuvat haluttuihin lääkeaineresepteihin, ovat ammattimiehen tiedossa ammatil-20 lisen tietämyksensä perusteella. Liuottimien, geelin muodostajien, peräpuikkopohjusteaineiden, tablettiapuaineiden ja muiden vaikutusaineen kantajien ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgaat-toreita, vaahtoamisestoaineita, makua parantavia aineita, 25 konservointiaineita, liukenemista välittäviä aineita, väriaineita tai erityisesti sisään tunkeutumista edistäviä aineita ja kompleksien muodostajia (esim. syklodekstriinejä).

Vaikutusaineita voidaan antaa suun kautta tai paren-teraalisesti (erityisesti perlinguaalisesti, laskimonsisäi-30 sesti tai ihon kautta).

Jos keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja/tai niiden suoloja on tarkoitus käyttää mainittujen sairauksien hoitamiseen, farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muuta farmakologisesti aktii-35 vista muiden lääkeaineryhmien aineosaa, kuten muita verisuonia laajentavia aineita, liikapaineisuutta alentavia 2i 83957 aineita,J3 -reseptorisalpaajia, vesityslääkkeitä, natriumin eritystä lisääviä aineita, alkaloideja jne., kuten Nife-dipin, Dihydralazin, Propranolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Poly-5 thiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-alkaloidit jne.

Farmakologia

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden lii-10 kapaineisuutta alentava tehokkuus voidaan osoittaa spontaanisesti ylipaineisella rottamallilla.

Liikapaineisuuden vastaisen vaikutuksen määrittämiseksi alla mainittuja yhdisteitä annetaan mainituin annoksin neljänä peräkkäisenä päivänä kullekin kuudelle rotalle 15 (kanta SHR/N/Ibm/Bm o* , 250-350 g), joilla on peritty korkea verenpaine (RR > 180 mmHg) päivittäin kerran päivässä mahaletkulla. Verenpaineen mittaus tapahtuu kulloinkin kuusi ja kyseisessä tapauksessa kaksi tai 24 tuntia aineen annon jälkeen.

20 Verenpaineen mittaus suoritetaan lämpökammiossa 36°C:ssa häntävaltimon paremman läpivirtauksen saavuttamiseksi. Tätä varten eläimet pannaan perforoituihin reikäle-vyhäkkeihin ja mittaukset tehdään 20-40 minuuttia lämmittämisen aloittamisesta. Systolisen valtimoverenpaineen mit-25 taamiseksi häntään työnnetään renkaan muotoinen kalvosin, jossa on puhallettava kumikalvo läpivirtauksen sitomiseksi ja renkaan muotoinen pietsokidetuntoelin pulssiaaltojen merkitsemistä varten. Tapahtuneen verivirtauksen sitomisen jälkeen häntävaltimossa kalvosimen painetta vähennetään jat-30 kuvasti. Pulssiaaltojen palautuminen painetta alennettaessa näkyy automaattisesti systolisena verenpaineena ja tulostetaan (Biihler, R. et ai.: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international symposium on rats with spontaneous 35 hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (toim.), Schattaeur Verlag, Stuttgart, New York, 1982, s. 410-413).

22 83957

Pulssisignaalit ja paineen jakautuminen esitetään analyysiä varten graafisena piirroksena. Mittaustapahtumaan totuttamista varten eläimiä valmennetaan 14 päivää ennen aineella tapahtuvaa koetta. Toisen valmennusviikon aikana nostetaan 5 verenpaine-ennakkoarvoja. Ainetta saaneita eläinryhmiä verrataan kontrolliryhmään.

Seuraavassa taulukossa kokeillut yhdisteet tunnistetaan juoksevista numeroista, jotka vastaavat esimerkkien numeroita. Taulukko I ilmoittaa keksinnön mukaisesti valmis-10 tettuja yhdisteitä edustavien yhdisteiden antaman verenpaineen prosentuaalisen alentumisen (BP) rotalla annon tapahduttua suun kautta.

li 23 83957

Taulukko I

Prosentuaaliset muutokset (BP) syntyperäisesti ylipaineisilla rotilla sen jälkeen kun niille on annettu annos päivittäin kerran neljänä peräkkäisenä päivänä (N=6/annos): 5 annos mg/kg on laskettu vapaaksi emäkseksi.

BP (muutos-% kontrolliin verrattuna) ° Annos Keskiarvo mittausaiankohtaa kohden: nro /Umol/kg mg/kg tunteja annon jälkeen (päivät) 2h (1 . ♦4 . pv) 6h (1.-4.pv) 24h (I.O.pv) 10 1 5 3,05 -47 -30 -7 1 10 6,09 -50 -37 -9 1 25 15,24 -48 -45 -25 2 25 14,89 -51 -36 -2 3 25 14,74 -48 -41 -19 15 4 25 15,60 -51 -44 -25 5 10 6,24 -51 -41 -20 6 25 17,02 -21 -21 -10 8 25 15,99 -44 -33 0 9 10 6,50 -40 -19 -12 20 10 10 6,70 -53 -45 -14 11 10 6,24 -40 -18 -2 12 5 3,12 -54 -33 -15 13 5 3,22 -15 -8 -3 16 25 16,12 -41 -29 -6 25 17 25 15,84 -49 -43 -30 10 25 15,17 -49 -41 -16 19 25 14,57 -46 -38 -7 20 25 15,82 -44 -30 -17 21 25 15,09 -37 -25 -1 30 22 25 14,98 -43 -28 -2

Claims (10)

24 83957

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I 5 R6^/=r\ / R7 Ar O V ' 1 11 r~\/ R300CX ^^/C-O-A-N Y

10. X <*> H R8 R9 jossa

15 Ar merkitsee rengasta, jolla on kaava R4 XRs 20 jossa Y merkitsee vinyleeniä (-CH=CH-) tai ryhmää, jolla on kaava / 0 Rl ja R2 merkitsevät kumpikin Cj-C^-alkyyliä, R3 merkitsee vetyä, Cj-Cg-alkyyliä tai C3-C7-alkoksialkyy-liä, R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, 30 halogeenia, nitroa, syaania, trifluorimetyyliä tai täydellisesti tai osittain fluorilla substituoitua Cl-C4-alkok-sia, R6, R7, R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C^-C^-alkoksia ja 35. merkitsee suora- tai sivuketjuista C2-C5-alkyleeniä, II 25 83957 ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) kaavan II mukaisten kanelihappojohdannaisten

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, li 27 8 3 9 5 7 tunnettu siitä, että suoritetaan muunnelma a).

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suoritetaan muunnelma b).

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että suoritetaan muunnelma c).

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl merkitsee Ci-C^-alkyyliä, R2 C1-C4-alkyyliä, R3 C^-C^-alkyyliä tai C3-C5-alkoksialkyyliä, R4 vetyä, klooria tai nitroa, R5 10 vetyä, klooria, fluoria, nitroa, syaania, difluorimetok-sia, 1,1,2,2-tetrafluorietoksia tai trifluorimetyyliä, R6 vetyä tai metoksia, R7 vetyä tai metoksia, R8 vetyä tai nietoksia, R9 vetyä tai metoksia ja A etyleeniä tai propy-leeniä.

5 X R300C^^\ h j (II) R2^0 10 ja kaavan III mukaisten enamiinijohdannaisten R6 R7 15 \\ /) 0 >-f H 11 /-\/ \ ^C-0-A-N^\f (III) Rl /\ 20 ^ H8 R9 tai b) kaavan V mukaisten enamiinien 25 R300C H X R2 NH2 30 ja kaavan VI mukaisten bentsylideenikarboksyylihappojohdannaisten 26 83957 . -. “p"

10 R8 R9 tai c) kaavan Vili mukaisten aldehydien

15 Ar Λ (VIII) H ja kaavan V mukaisten enamiinien ja kaavan IV mukaisten β-2 0 ketokarboksyy1ihappoj ohdannaisten iR7 (IV) Kö R9 30 annetaan reagoida keskenään sellaisenaan (sellaisinaan) tai suoloinaan ja sen jälkeen haluttaessa saadut suolat muutetaan vapaiksi emäksiksi tai saadut emäkset muutetaan suoloiksi, jolloin Ar, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y ja A merkitsevät samaa kuin edellä.

6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että Rl merkitsee metyyliä, R2 metyyliä, R3 metyyliä, etyyliä tai metoksi-etyyliä, R4 vetyä, R5 vetyä, klooria, fluoria, nitroa, syaania, difluorimetoksia, 1,1,2,2-tetrafluorietoksia tai 20 trifluorimetyyliä, R6 vetyä, R7 vetyä tai metoksia, R8 vetyä, R9 vetyä tai metoksia ja A etyleeniä tai propylee-niä.

7. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar merkitsee 25 2,1,3-bentsoksidiatsol-4-yyliä, fenyyliä, 2-nitrofenyyliä, 3-nitrofenyyliä, 2-syaanifenyyliä, 3-syaanifenyyliä, 2-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)fenyyliä, 3-(1,1,2,2-tetra-fluorietoksi)fenyyliä, 2-difluorimetoksifenyyliä, 3-tri-fluorimetoksifenyyliä, 2-kloorifenyyliä, 3-kloorifenyyliä, 30 2,3-dikloorifenyyliä, 2-fluorifenyyliä, 3-fluorifenyyliä, 2-trifluorimetyylifenyyliä tai 3-trifluorimetyylifenyyliä, Rl metyyliä, R2 metyyliä, R3 metyyliä, etyyliä tai metok-sietyyliä, R6 vetyä, R7 vetyä tai metoksia, R8 vetyä, R9 vetyä tai metoksia ja A etyleeniä, propyleeniä, butylee-35 niä, 1,1-dimetyylietyleeniä tai 2,2-dimetyylietyleeniä. 28 83957

8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar merkitsee 2-nitrofenyyliä tai 3-nitrofenyyllä, Rl metyyliä, R2 metyyliä, R3 metyyliä, etyyliä tai metoksietyyliä, R6 ve- 5 tyä, R7 vetyä, R8 vetyä, R9 vetyä ja A etyleeniä tai pro-pyleeniä.

9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan yhdistettä, joka on 10 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3— (4,4-difenyylipiperidyy-li-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4- ( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [2-( 4,4-difenyylipiperidyy- 15 li-1)etyyli]esteri, 4- ( 3-syaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini- 3.4- dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipipe-ridyyli-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- 20 dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[2-( 4,4-difenyylipiperidyy- li-1)-l-metyylipropyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperidyy-li-1)propyyli]esteri, 25 1,4-dihydro-2, 6-dimetyyli-4-[3-(1,1,2, 2-tetrafluorietok- si) fenyyli]pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipiperidyyli-l)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4 - [3 - (1,1,2,2-tetrafluorietok-si )fenyyli]pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- 30 [2-(4,4-difenyylipiperidyyli-l)etyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-[2-(4,4-difenyylipiperidyyli-l )etyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- 35 dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-[3-(4,4-difenyy- i; 29 83957 lipiperidyyli-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-{3-[4,4-di(4-metoksifenyy-li)piperidyyli-l]propyyli}esteri, 5 1,4-dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyridiini-3, 5- dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[4-( 4,4-difenyylipiperidyy-li-1)butyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[ 1, l-dimetyyli-2-( 4,4-dife- 10 nyylipiperidyyli-1)etyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-difluorimetoksifenyyli)py-ridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5- [3-(4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2, 6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli )pyridiini-3,5- 15 dikarboksyylihappo-3- [3- ( 4,4-difenyylipiperidyyli-l )pro- pyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4- [3-(1,1,2,2-tetraf luorletoksi )fenyyli]pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-[3-(4,4-difenyylipiperidyyli-l)propyyli]esteri, 20 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-difluorimetoksifenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperidyyli-l )propyyli]esteri, 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridii-ni-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipi-25 peridyyli-1)propyyli]esteri, 4-(2,1,3-bentsodiatsol-4-yyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-dife-nyylipiperidyyli-1Jpropyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-fluorifenyyli)pyridiini- 30 3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipipe ridyyli-l )propyyli]esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 2-trif luorimetyylifenyyli )py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperidyyli-l )propyyli]esteri, 35 4-( 2-syaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini- 30 8 3 9 5 7 3, 5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5- [3-( 4,4-difenyylipiperi-dyyli-1)propyyli]esteri, 4- ( 2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3-(4,4-difenyylipipe-5 ridyyli-1)propyyli]esteri tai näiden suolaa.

10. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 1,4-dihydro-2, 6-dimetyyli-4-( 3-nitrofe-10 nyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-[3- (4,4-difenyylipiperidyyli-l)propyyli]esteriä tai sen suola. I! 31 83957