KR20040007477A - 전립선 비대증과 연관된 방광 과민증 치료제 - Google Patents
전립선 비대증과 연관된 방광 과민증 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로서, 화학식 I 로 나타내는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제를 제공한다:
[화학식 I]
[식 중, R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
X1-X2-X3은 CR5=CR6-CR7=CR8, N(O)m=CR6-CR7=CR8, CR5=CR6-N(O)m=CR8, CR5=CR6-CR7=N(O)m, CR5=CR6-O, CR5=CR6-S, O-CR7=CR8, S-CR7=CR8또는 O-CR7=N 을 나타내고;
Y 는 -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -CH2O-, -CH=CH-, -(CH2)p-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2- 를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노, 모노(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 또는 치환 또는 비치환 헤테로지환족기를 나타낸다].
Description
양성 전립선 비대증은 요도 주변의 전립선의 전이 구역에 생기는 양성 선종 (adenoma) 이다. 양성 전립선 비대증 환자는 방광 폐색 또는 방광 과민증을 호소한다. 방광 폐색의 증상으로는 배뇨 개시 지연, 팽만감, 약한 소변 줄기, 소변 줄기의 끊어짐, 배뇨 마지막에서의 방울방울, 배뇨 연장 및 일출성 요실금이 포함된다. 방광 과민증의 증상으로는 낮 동안의 빈뇨, 밤 동안의 빈뇨, 절박감, 잔뇨감 및 1 회 배뇨량의 감소가 포함된다. 양성 전립선 비대증에 기인한 이러한 배뇨곤란성 증상의 출현은 기능적 폐색 및 기계적 폐색에 의해 유발된다. 또한, 이러한 폐색은 2 차적으로 배뇨근 또는 신경의 변화를 일으키고, 이는 방광 과민증 및 방광 폐색과 같은 복잡한 병리학적 현상을 유발시킨다.
현재, α1-수용체 차단제, 항안드로겐제, 식물성 제제, 아미노산 제제 등을 양성 전립선 비대증 치료제로서 사용한다. α1-수용체 차단제의 예로는 탐술로신 (tamsulosin) 히드로클로라이드, 프라조신 (prazosin) 히드로클로라이드, 테라조신 (terazosin) 히드로클로라이드 및 우라피딜 (urapidil) 이 있다. 항안드로겐제의 예로는 클로르마디논 (chlormadinone) 아세테이트, 알릴에스트레놀, 게스토노론 (gestonorone) 카프로에이트, 옥센돌론 (oxendolone) 및 피나스테라이드 (finasteride) 가 있다. α1-수용체 차단제는 기능적 요도 폐색, 즉, 교감 신경의 자극에 의해 분비된 노르아드레날린의 α1-수용체에 의해 유발된 전립선 평활근의 수축을 억제한다. 항안드로겐제는 기계적 폐색, 즉, 팽창한 전립선 자체로부터의 압력에 의해 야기되는 요도 저항의 발생을 억제한다. α1-수용체 차단제 및 항안드로겐제는 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 폐색에 효과적이라고 인식되어 있다. 그러나, 방광 과민증에 대한 이들의 개선 효과는 불충분하다. 항염증 활성, 항부종 활성 등을 가지는, 식물성 제제 및 아미노산 제제는 방광 경부에서의 요 통과 장애 (urinary passage disorder) 를 완화시키고, 방광 과민증을 개선시키지만, 이들의 효과는 약하다. 이들은 또한, 노인에게는 부담이 되는 대량으로 투여할 필요가 있다. 이러한 사정으로, 방광 과민증을 완화시키기 위한 치료제에 대한 수요가 존재한다.
방광 수축 간격을 연장시키는 활성을 가지는 삼환식 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 요실금 치료제로서 공지되어 있다 (WO97/14672 및 WO98/46587). 그러나, 상기 화합물 군이 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 완화 활성을 가진다는 것은 공지되어 있지 않다.
본 발명은 양성 전립선 비대증 (benign prostatic hypertrophy) 에 기인한 방광 과민증 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (27) 에 관한 것이다.
(1) 활성 성분으로서, 화학식 I 로 나타내는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:
[식 중, R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
X1-X2-X3은 CR5=CR6-CR7=CR8(식 중, 동일하거나 상이할 수 있는, R5, R6, R7및 R8각각은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 저급 알카노일아미노 또는 할로겐을 나타낸다), N(O)m=CR6-CR7=CR8(식 중, R6, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, m 은 0 또는 1 을 나타낸다), CR5=CR6-N(O)m=CR8(식 중, R5, R6, R8및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), CR5=CR6-CR7=N(O)m(식 중, R5, R6, R7및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), CR5=CR6-O (식 중, R5및 R6은 각각상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), CR5=CR6-S (식 중, R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), O-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), S-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 O-CR7=N (식 중, R7은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 을 나타내고;
Y 는 -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -CH2O-, -CH=CH-, -(CH2)p- (식 중, p 는 0 내지 2 의 정수를 나타낸다), -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2- 를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노, 모노(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 또는 치환 또는 비치환 헤테로지환족기를 나타낸다].
(2) 활성 성분으로서, 화학식 Ia 로 나타내는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:
[식 중, R1및 X1-X2-X3은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;
Ya는 -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2- 를 나타내고;
Ya가 -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2- 또는 -SO2CH2- 를 나타내는 경우,
R2a는 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 트리플루오로메틸, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노, 모노(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로지환족기 또는 화학식 Ⅱ 를 나타내고:
(식 중, n 은 0 또는 1 이고; 동일하거나 상이할 수 있는, R3및 R4각각은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 환식 알킬, 치환 또는 비치환아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, R3또는 R4는 인접 탄소 원자와 함께 조합되어 환식 알킬을 형성할 수 있고; Q 는 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노 또는 할로겐을 나타낸다),
Ya가 -OCH2- 를 나타내는 경우,
R2a는 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 트리플루오로메틸, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노, 모노(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로지환족기 또는 화학식 Ⅱ 를 나타낸다:
[화학식 Ⅱ]
(식 중, n, R3, R4및 Q 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다)].
(3) (2) 에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2- 또는 -SO2CH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(4) (2) 에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -OCH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(5) (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, R1이 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알콕시 또는 할로겐인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(6) (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, R1이 수소 원자인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(7) (2), (5) 및 (6) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(8) (2), (5) 및 (6) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2- 또는 -SO2CH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(9) (2), (5) 및 (6) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(10) (2) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 S-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(11) (2) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 CR5=CR6-CR7=CR8(식 중, R5, R6, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(12) (2) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, R2a가 화학식 Ⅱ 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:
[화학식 Ⅱ]
(식 중, n, R3, R4및 Q 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다).
(13) (12) 에 있어서, 활성 성분으로서, n 이 0 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(14) (13) 에 있어서, 활성 성분으로서, R3이 메틸이고, R4가 트리플루오로메틸이고, Q 가 히드록시인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(15) (2) 에 있어서, 활성 성분으로서, R1이 수소 원자이고, Ya가 -CH2SO2- 이고, X1-X2-X3이 S-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 이고, R2가 화학식 Ⅲ 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:
(16) 활성 성분으로서, 화학식 Ib 로 나타내는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:
[식 중, R1및 X1-X2-X3은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;
Yb는 -CH2O-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH=CH- 또는 -(CH2)p- (식 중, p 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 를 나타내고;
R2b는 화학식 Ⅲ 을 나타낸다:
[화학식 Ⅲ]
].
(17) (16) 에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 CR5=CR6-CR7=CR8(식 중, R5, R6, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 CR5=CR6-CR7=N (식 중, R5, R6및 R7은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(18) (16) 에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 CR5=CR6-O (식 중, R5및R6은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 CR5=CR6-S (식 중, R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(19) (16) 에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 O-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 S-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(20) (16) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -CH2O- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(21) (16) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -(CH2)p- (식 중, p 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(22) (21) 에 있어서, 활성 성분으로서, p 가 0 인 삼환식 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(23) (21) 에 있어서, 활성 성분으로서, p 가 2 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(24) (16) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -CH=CH- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(25) (16) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -CH2S- 또는 -CH2SO- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
(26) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제 제조에서의 용도.
(27) 유효량의, (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 따른 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증의 치료 방법.
이하, 화학식 I 로 나타내는 화합물은 화합물 I 로서 나타내고, 다른 화학식 번호의 화합물에도 동일하게 적용한다.
화학식 I 에서의 기의 정의에서, 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 모노(저급 알킬)-치환 아미노 및 디(저급 알킬)-치환 아미노의 저급 알킬 부분으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸 및 옥틸과 같은, 탄소수가 1 내지 8 인 직쇄 또는 분지형 저급 알킬기가 포함된다. 디(저급 알킬)-치환 아미노의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
저급 알카노일아미노의 저급 알카노일 부분으로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일 및 헥사노일과 같은, 탄소수가 1 내지 6 인 저급 알카노일기가 포함된다.
저급 알케닐로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 메타크릴, 1-부테닐, 크로틸, 펜테닐 및 헥세닐과 같은, 탄소수가 2 내지 6 인 직쇄 또는 분지형 저급 알케닐기가 포함된다.
아릴, 및 아릴아미노의 아릴 부분으로는 페닐, 나프틸 및 안트라닐과 같은, 탄소수가 6 내지 14 인 아릴기가 포함된다.
헤테로아릴로는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 단환식 헤테로방향족기, 및 3- 내지 8-원 고리가 축합되어 있고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 이환식 또는 삼환식 축합 헤테로방향족기가 포함된다. 구체적인 예로는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 푸리닐이 있다.
아르알킬아미노의 아르알킬 부분으로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸과 같은, 탄소수가 7 내지 12 인 아르알킬기가 포함된다.
헤테로지환족기로는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 단환식 헤테로지환족기, 및 3- 내지 8-원 고리가 축합되어 있고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 이환식 또는 삼환식 축합 헤테로지환족기가 포함된다. 구체적인 예로는 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 퍼히드로아제피닐, 퍼히드로아조시닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리노, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피롤리닐, 피롤리도닐, 피페리도닐, 퍼히드로아제피노닐, 티아졸리도닐, 옥사졸리도닐, 숙신이미도, 프탈이미도, 글루타르이미도, 말레이미도, 히단토이닐, 티아졸리딘디오닐, 옥사졸리딘디오닐, 테트라히드로티에닐, 크로마닐 및 피페콜리닐이 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 모노(치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 저급 알카노일아미노 및 치환 저급 알케닐 각각은 동일하거나 상이한 1 내지 치환가능한 수 (바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4) 의 치환기를 가진다. 치환기의 예로는 히드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복시, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노, 저급 알콕시, 환식 알킬, 치환 환식 알킬 [치환 환식 알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노 및 저급 알콕시와 같은, 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기를 가진다], 아릴, 치환 아릴 (치환 아릴에서의 치환기는 하기 기술하는 치환 아릴에서의 것과 동일한 의미를 가진다), 아르알킬, 치환 아르알킬 (치환 아르알킬에서의 치환기는 하기 기술하는 치환 아르알킬에서의 것과 동일한 의미를 가진다) 및 치환 저급 알콕시 [치환 저급 알콕시는 히드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노 및 저급 알콕시와 같은, 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기를 가진다] 가 있다. 상기에서, 환식 알킬은 스피로 (spiro)-결합에 의해 치환 저급 알킬에 결합될 수 있다. 본원에서, 할로겐은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분은 상기 기술한 저급 알킬과 동일한 의미를 가지고, 아릴은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다. 환식 알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은, 탄소수가 3 내지 8 인 환식 알킬기가 포함된다. 아르알킬로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸과 같은, 탄소수가 7 내지 12 인 아르알킬기가 포함된다.
치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 아르알킬아미노 및 치환 아릴아미노 각각은 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예로는 저급 알킬, 히드록시, 아미노 및 할로겐이 있고, 저급 알킬 및 할로겐은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
치환 헤테로지환족기는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예로는 저급 알킬, 히드록시 및 할로겐이 있고, 저급 알킬 및 할로겐은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
화학식 Ia 및 Ib 의 정의에서, 저급 알킬, 및 저급 알콕시, 모노(저급 알킬)-치환 아미노 및 디(저급 알킬)-치환 아미노의 저급 알킬 부분으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 1,2,2-트리메틸프로필과 같은, 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄 또는 분지형 저급 알킬기가 포함된다. 디(저급 알킬)-치환 아미노의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
할로겐, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴아미노의 아릴 부분, 헤테로아릴, 아르알킬 및 아르알킬아미노의 아르알킬 부분, 헤테로지환족기 및 환식 알킬은 각각 화학식 I 에서의 기의 정의 또는 화학식 I 에서의 기의 정의에서의 치환기의 정의에서의 할로겐, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로지환족기 및 환식 알킬과 동일한 의미를 가진다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 모노(치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 저급 알케닐 및 치환 환식 알킬 각각은 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예로는 히드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 카르복시, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노 및 저급 알콕시가 있다. 할로겐은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분은 상기 기술한 저급 알킬과 동일한 의미를 가진다.
치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 아르알킬, 치환 아르알킬아미노 및 치환 아릴아미노 각각은 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예로는 저급 알킬, 히드록시, 아미노 및 할로겐이 있고, 저급 알킬 및 할로겐은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
치환 헤테로지환족기는 동일하거나 상이한 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예로는 저급 알킬, 히드록시 및 할로겐이 있고, 저급 알킬 및 할로겐은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
화합물 I, Ia 및 Ib 의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가 염 및 아미노 산 부가 염이 포함된다. 산 부가 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트 및 포스페이트와 같은 무기 산 부가 염, 및 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 글리옥실레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 락테이트와 같은 유기 산 부가 염이 있다. 금속 염의 예로는 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염 및 아연 염이 있다. 암모늄 염의 예로는 암모늄 염 및 테트라메틸암모늄 염이 있다. 유기 아민 부가 염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이 있고, 아미노 산 부가 염의 예로는 글리신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루탐산 및 리신과의 염이 있다.
본 발명에 사용되는 삼환식 화합물은 상기 간행물에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있고, 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어, 중성화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정화 및 다양한 종류의 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 삼환식 화합물의 염을 수득하기를 원하는 경우, 염의 형태로 제조되는 경우, 이것을 그대로 정제시킬 수 있고, 유리 염기의 형태로 제조되는 경우, 이것을 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킨 후, 산 또는 염기를 거기에 첨가함으로써 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 사용되는 일부 삼환식 화합물에 있어서 광학 이성질체가 있을 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 본 발명의 치료제의 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 물 또는 다양한 용매와의 부가물의 형태로 존재할 수 있고, 이것은 또한 본 발명의 치료제의 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
전형적인 화합물 I 의 약리학적 활성을 시험예에서 기술한다. 시험예 1~ 3 에서, (S)-(+)-N-(5,5-디옥시도-10-옥소-4,10-디히드로티에노[3,2-c][1]벤조티에핀-9-일)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 시험 화합물로서 사용하였다. 이후, 상기 화합물을 화합물 1 로 칭한다. 화합물 1 은 WO98/46587 에 기술되어 있는 화합물 (1-25) 와 동일한 화합물이다.
화합물 I 의 약리학적 활성을 하기 시험예에 기술한다.
시험예 1부분적 요도 폐색에 기인한 빈뇨에 대한 억제 활성
Saito 등의 [J. Urol., 150 권, 1045 ~ 1051 쪽 (1993)] 의 방법에 따라 실험을 수행하였다.
수컷 SD 래트 (8 내지 9 주령) (일본 SLC) 를 시험 동물로서 사용하였다. 래트를 5 내지 7 개의 군으로, 사육실 [온도: 19 내지 25℃, 습도: 30 내지 70%, 조명: 1 일 당 12 시간 (오전 7:00 ~ 오후 7:00)] 내의 금속 우리에 두고, 시판하는 고체 사료 및 물을 임의로 공급하였다.
래트를 부분적 요도 폐색수술시켰다. 각각의 래트에 50 ㎎/㎏ 펜토바르비탈 나트륨 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) 을 복막내로 투여하여 마취시키고, 똑바로 눕혔다. 하복부 중앙을 절개 (약 1 ㎝) 하여 방광, 전립선 및 요도를 노출시켰다. 방광 경부 및 방광 기저부를 전립선으로부터 분리시킨 후, 2 개의 수술용 봉합사 (3 호, Natsume Seisakusho Co., Ltd.) 를 요도 기저부로 통과시켰다. 폴리에틸렌 튜브 (PE-200, Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) 를 요도를 따라 놓고, 요도 및 튜브를 느슨하게 이중-결찰시켰다. 요도가 폴리에틸렌 튜브로 눌러지지 않고, 봉합사가 늘어지지 않도록 하는 견고성으로 결찰을 행하였다. 이어서, 부분적 요도 폐색을 위하여 폴리에틸렌 튜브를 빼내었다. 절개 부분을 수술용 봉합사로 봉합하였다.
부분적 요도 폐색수술 5 내지 7 일 후, 부분적 요도 폐색 래트 및 샴 수술 (sham operation) 을 한 래트를 대사성 우리 (KN-649, Natsume Seisakusho Co., Ltd.) 에 놓았다. 적응을 위해, 래트에게 하루 동안 사료 및 물을 임의로 공급하고, 다음 날 배뇨 시험을 시작하였다. 전자 저울 (HF-200, A & D Company Ltd.) 을 사용하여, 래트의 배뇨량 (urine volume) 을, 요 중량으로서 연속적으로 측정하고, 직류 증폭기 (AD-601G, Nihon Kohden Corp.) 를 통해, 감열 배열 기록기 (RTA-1200, Nihon Kohden Corp.) 상에 기록하였다. 조명 하의 명기 (9:00 ~ 18:00) 및 조명이 없는 암기 (19:00 ~ 4:00) 동안 데이타를 수집하고, 각각의 기간에서의 배뇨 횟수 및 배뇨량을 측정하여 배뇨 빈도 (9 시간 당 배뇨 횟수), 1 회 배뇨량 및 총 배뇨량을 측정 변수로서 계산하였다. 9 시간 당 총 배뇨량을 9 시간 당 배뇨 빈도로 나눔으로써 1 회 배뇨량을 계산하였다. 다음 날, 시험 화합물 또는 용매 (메틸셀룰로스 400cP 의 0.5 w/v% 수용액) 를 2 회 (8:00 내지 9:00 사이, 및 18:00 내지 19:00 사이) 경구 투여하였다. 전날과 동일한 방식으로, 9:00 내지 18:00 및 19:00 내지 4:00 에, 배뇨 횟수 및 배뇨량을 측정하여, 측정값을 수득하였다. 화합물의 투여에 의한, 각각의 변수의 값의 변화를 또한 계산하였다. 배뇨 시험의 첫날 측정한, 샴 수술 군의 배뇨 빈도, 1 회 배뇨량 및 총 배뇨량을 부분적 요도 폐색수술을 한 군에 대한 데이타와 비교하였다. 각각의 군에 있어서, 배뇨 빈도, 1 회 배뇨량 및 총 배뇨량에 대하여, 평균 ±표준오차를 계산하였다.
결과를 하기와 같이 나타내었다: 표 1, 배뇨 빈도; 표 2, 1 회 배뇨량; 및 표 3, 총 배뇨량.
시험예 1 에서, 화합물 1 은 배뇨 빈도를 상당히 감소시키고, 1 회 배뇨량을 증가시키는 경향을 나타내었다. 이 결과로부터, 화합물 1 이 양성 전립선 비대증에 기인한 빈뇨 치료제로서 유용하다고 간주하였다.
시험예 2부분적 요도 폐색 래트의 방광 용량을 증가시키는 활성
Saito 등의 [J. Urol., 150 권, 1045 ~ 1051 쪽 (1993)] 의 방법에 따라 실험을 수행하였다.
수컷 SD 래트 (8 내지 9 주령) (일본 SLC) 를 시험 동물로서 사용하였다. 래트를 5 내지 7 개의 군으로, 사육실 [온도: 19 내지 25℃, 습도: 30 내지 70%, 조명: 1 일 당 12 시간 (오전 7:00 ~ 오후 7:00)] 내의 금속 우리에 두고, 시판하는 고체 사료 및 물을 임의로 공급하였다.
래트를 부분적 요도 폐색수술시켰다. 각각의 래트에 50 ㎎/㎏ 펜토바르비탈 나트륨 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) 을 복막내로 투여하여 마취시키고, 똑바로 눕혔다. 하복부 중앙을 절개 (1 ㎝) 하여, 방광, 전립선 및 요도를 노출시켰다. 방광 경부 및 방광 기저부를 전립선으로부터 분리시킨 후, 2 개의 수술용 봉합사 (3 호, Natsume Seisakusho Co., Ltd.) 를 요도 기저부로 통과시켰다. 폴리에틸렌 튜브 (PE-200, Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) 를 요도를 따라 놓고, 요도 및 튜브를 느슨하게 이중-결찰시켰다. 요도가 폴리에틸렌 튜브로 눌러지지 않고, 봉합사가 늘어지지 않도록 하는 견고성으로 결찰을 행하였다. 이어서, 부분적 요도 폐색을 위하여 폴리에틸렌 튜브를 빼내었다.
이어서, 래트에 방광 내재 (indwelling) 카테터를 꽂았다. 방광을 노출시킨 후, 폴리에틸렌 튜브 (PE-50, Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) 를 방광 끝으로부터 삽입하고, 수술용 봉합사로 고정시켰다. 튜브의 다른 쪽 끝을 피부 아래로 통과시킨 후, 목 뒤로부터 신체 외부로 노출시켰다. 튜브의 노출된 끝에 마개를 막고, 수술용 봉합사로 피부 상에 고정시켰다. 방광을 정상 위치로 되돌리고, 하복부를 수술용 봉합사로 봉합하였다.
부분적 요도 폐색수술 및 카테터 주입 5 내지 7 일 후, 부분적 요도 폐색 래트 및 샴 수술을 한 래트를 감금 하에, 볼먼 (Ballman) 우리 (KN-326-1, Natsume Seisakusho Co., Ltd.) 에 놓았다. 3 방향 꼭지를 방광 카테터에 연결시켰다. 꼭지를, 한 방향으로는, 차압 측정기 (pressure transducer) (DX-360, Nihon Kohden Corp.) 에 연결시키고, 뒤틀림 (distortion) 압력 증폭기 (AP-601G, Nihon Kohden Corp.) 를 통해 방광내압 시그널을 증폭시키고, 폴리그래프 (polygraph) (RMP-6008, Nihon Kohden Corp.) 로 측정하고, 감열 배열 기록기 (RTA-1200, Nihon Kohden Corp.) 상에 기록하였다. 꼭지를, 다른 방향으로는, 또한 주입 펌프(KDS220, Neuro Science) 에 부착된, 생리식염수 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 로 채워진 시린지에 연결시켰다. 컵이 있는 FD 픽업 (pick-up) (TB-611T, Nihon Kohden Corp.) 을 볼먼 우리 아래에 설치하고, 뒤틀림 압력 증폭기에 연결시켜 압력의 변화에 따라 감열 배열 기록기 상에 배뇨량을 기록하였다. 측정 준비 완료 후, 실온의 생리식염수를 약 30 분 동안, 6 ㎖/시간의 유속으로 방광으로 연속적으로 주입시키고, 규칙적인 배뇨 수축을 나타내는 각각을 시험하였다. 30 내지 60 분의 안정화 기간 후, 수동 배뇨에 의해 잔뇨를 제거하였다. 5 분 후, 방광으로의 식염수 주입을 다시 시작하고, 배뇨가 관찰되자 마자 주입을 멈추었다. 배뇨 발생에서 취한 시간으로부터 방광 용량을 계산하였다 (주입 속도 6 ㎖/시간 ×주입 시간). 방광 용량으로부터, 방광 수축 시간 (1 회의 배뇨) 의 배뇨량을 공제시킴으로써 잔뇨량을 계산하였다. 30 분 동안의, 방광으로의 식염수 주입을 2 내지 3 회 반복하여 시험 화합물 또는 용매 투여-전의 측정값을 수득하였다. 이어서, 시험 화합물 또는 용매 (메틸셀룰로스 400cP 의 0.5 w/v% 수용액) 를 경구 투여하였다. 투여 1, 2 및 3 시간 후, 방광으로의 생리식염수 주입을 수행하고, 방광 용량, 배뇨량 및 잔뇨량을 측정하였다. 각각의 군에 있어서, 방광 용량, 배뇨량 및 잔뇨량에 대하여, 평균 ±표준 오차를 계산하였다.
결과를 하기와 같이 나타내었다: 표 4, 방광 용량; 표 5, 배뇨량; 및 표 6, 잔뇨량.
시험예 2 의 결과에 따르면, 화합물 1 은 방광 용량을 증가시키는 경향이 있고, 배뇨량이 상당히 증가하였다. 따라서, 화합물 1 은 양성 전립선 비대증에 기인한, 예를 들어, 방광이 비대한 경우의, 부분적 요도 폐색에 의해 야기된 방광 과민증을 완화시키는 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
시험예 1 및 2 에는, 화합물 I 이 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증을 완화시키는 활성을 가지고, 화합물 I 이 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제로서 유용하다는 것이 나타나 있다.
시험예 3급성 독성 시험
각각의 군이 3 마리의 동물로 이루어지는, 수컷 dd 마우스 (중량: 20 ±1 g) 군을 시험 동물로서 사용하고, 시험 화합물을 이들에게 경구로 또는 복막내로 투여하였다. 투여 후 7 일째에, 치사 (lethality) 가 관찰되었고, 최소 치사량 (minimum lethal dose: MLD) 을 계산하였다.
그 결과, 화합물 1 의 MLD 는 경구 투여시 > 1000 ㎎/㎏ 이었다.
화합물 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 그대로 또는 다양한 약학적 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분으로서, 유효량의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 담체를 균일하게 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 (정맥내 투여 포함) 와 같은 투여에 적합한 단위 복용 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여용 조성물의 제조에서, 임의의 유용한, 약학적으로 허용가능한 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액 및 시럽과 같은, 경구 투여용 액체 제제는 물, 당 (예를 들어, 수크로스, 소르비톨 및 프룩토스), 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜), 유 (예를 들어, 참깨유, 올리브유 및 대두유), 방부제 (예를 들어, p-히드록시벤조에이트), 풍미제 (예를 들어, 딸기향 풍미제 및 페퍼민트) 등을 이용하여 제조할 수 있다. 캡슐, 정제, 분말 및 과립은 부형제 (예를 들어, 락토스, 글루코스, 수크로스 및 만니톨), 붕해제 (예를 들어, 전분 및 나트륨 알기네이트), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및탈크), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 셀룰로스 및 젤라틴), 계면활성제 (예를 들어, 지방산 에스테르), 가소제 (예를 들어, 글리세린) 등을 이용하여 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐이, 투여의 용이성 때문에, 경구 투여에 가장 유용한 단위 복용 형태이다. 약학적 고체 담체는 정제 및 캡슐의 제조에 사용된다.
예를 들어, 증류수, 염 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 함유하는 담체를 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 이들은 통상적인 방법에 따라 적당한 보조제를 사용하여 용액, 현탁액 또는 분산 용액으로서 제조된다.
화합물 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약학적 형태로 경구로 또는 주사제 등과 같이 비경구로 투여할 수 있다. 유효 복용량 및 투여 일정은 투여 형태, 환자의 연령, 체중 및 상태 등에 따라 변하지만, 이들은 보통 1 내지 900 ㎎/60 ㎏/일, 바람직하게는 1 내지 200 ㎎/60 ㎏/일의 복용량으로 투여된다.
본 발명의 특정 구현예를 하기 실시예에 설명하였다.
본 발명을 수행하는 최량의 형태
실시예 1: 정제
하기 조성을 가지는 정제를 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
화합물 1 (250 g), 만니톨 (1598.5 g), 전분 나트륨 글리콜레이트 (100 g), 경질 규산 무수물 (10 g), 마그네슘 스테아레이트 (40 g) 및 황색 삼이산화철 (1.5 g) 을 통상적인 방법에 따라 혼합하였다. 생성된 혼합물을 절굿공이 (pounder)직경이 8 ㎜ 인 정제화 기계 (Purepress Correct-12, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 로 정제화시켜, 각각 25 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 정제를 제조하였다.
처방은 표 7 에 나타내었다.
실시예 2: 캡슐
하기 조성을 가지는 캡슐을 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
화합물 1 (500 g), 락토스 (300 g), 경질 규산 무수물 (100 g) 및 나트륨 라우릴 술페이트 (100 g) 를 통상적인 방법에 따라 혼합하였다. 생성된 혼합물을 캡슐 충전기 (LZ-64, Zanasi) 를 사용하여 경질 캡슐 1 호 (함량: 100 ㎎/캡슐) 에 채워, 각각 50 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
처방은 표 8 에 나타내었다.
실시예 3: 주사제
하기 조성을 가지는 주사제를 통상적인 방법에 따라 제조하였다.
화합물 1 (1 g) 을 100 g 의 정제 대두유에 용해시키고, 12 g 의 정제 난황 레시틴 및 25 g 의 주사용 글리세린을 거기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주사용 증류수로 1000 ㎖ 가 되도록 만들고, 통상적인 방법에 따라 혼련시키고, 에멀션화시켰다. 수득한 분산 용액을 0.2 ㎛ 일회용 막 필터를 사용하여 무균 여과하고, 2 ㎖ 비율씩 유리 바이알에 무균적으로 채워, 바이알 당 2 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 주사제를 제조하였다.
처방을 표 9 에 나타내었다.
본 발명은 활성 성분으로서, 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제를 제공한다.
Claims (27)
- 활성 성분으로서, 화학식 I 로 나타내는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:[화학식 I][식 중, R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알콕시 또는 할로겐을 나타내고;X1-X2-X3은 CR5=CR6-CR7=CR8(식 중, 동일하거나 상이할 수 있는, R5, R6, R7및 R8각각은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 모노(저급 알킬)-치환 아미노, 디(저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 저급 알카노일아미노 또는 할로겐을 나타낸다), N(O)m=CR6-CR7=CR8(식 중, R6, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, m 은 0 또는 1 을 나타낸다), CR5=CR6-N(O)m=CR8(식 중, R5, R6, R8및 m 은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), CR5=CR6-CR7=N(O)m(식 중, R5, R6, R7및 m 은각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), CR5=CR6-O (식 중, R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), CR5=CR6-S (식 중, R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), O-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다), S-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 O-CR7=N (식 중, R7은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 을 나타내고;Y 는 -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -CH2O-, -CH=CH-, -(CH2)p- (식 중, p 는 0 내지 2 의 정수를 나타낸다), -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2- 를 나타내고;R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노, 모노(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 또는 치환 또는 비치환 헤테로지환족기를 나타낸다].
- 활성 성분으로서, 화학식 Ia 로 나타내는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:[화학식 Ia][식 중, R1및 X1-X2-X3은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;Ya는 -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2- 를 나타내고;Ya가 -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2- 또는 -SO2CH2- 를 나타내는 경우,R2a는 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 트리플루오로메틸, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노, 모노(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로지환족기 또는 화학식 Ⅱ 를 나타내고:[화학식 Ⅱ](식 중, n 은 0 또는 1 이고; 동일하거나 상이할 수 있는, R3및 R4각각은 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 환식 알킬, 치환 또는 비치환아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, R3또는 R4는 인접 탄소 원자와 함께 조합되어 환식 알킬을 형성할 수 있고; Q 는 히드록시, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노 또는 할로겐을 나타낸다),Ya가 -OCH2- 를 나타내는 경우,R2a는 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알케닐, 트리플루오로메틸, 치환 또는 비치환 저급 알콕시, 아미노, 모노(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 디(치환 또는 비치환 저급 알킬)-치환 아미노, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬아미노, 치환 또는 비치환 아릴아미노, 치환 또는 비치환 헤테로지환족기 또는 화학식 Ⅱ 를 나타낸다:[화학식 Ⅱ](식 중, n, R3, R4및 Q 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다)].
- 제 2 항에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2- 또는 -SO2CH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -OCH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, R1이 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알콕시 또는 할로겐인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, R1이 수소 원자인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2-, -SO2CH2- 또는 -OCH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2- 또는 -SO2CH2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, Ya가 -CH2SO2- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 S-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 CR5=CR6-CR7=CR8(식 중, R5, R6, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, R2a가 화학식 Ⅱ 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:[화학식 Ⅱ](식 중, n, R3, R4및 Q 는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다).
- 제 12 항에 있어서, 활성 성분으로서, n 이 0 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 13 항에 있어서, 활성 성분으로서, R3이 메틸이고, R4가 트리플루오로메틸이고, Q 가 히드록시인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 2 항에 있어서, 활성 성분으로서, R1이 수소 원자이고, Ya가 -CH2SO2-이고, X1-X2-X3이 S-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 이고, R2가 화학식 Ⅲ 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:[화학식 Ⅲ].
- 활성 성분으로서, 화학식 Ib 로 나타내는 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제:[화학식 Ib][식 중, R1및 X1-X2-X3은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;Yb는 -CH2O-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH=CH- 또는 -(CH2)p- (식 중, p 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 를 나타내고;R2b는 화학식 Ⅲ 을 나타낸다:[화학식 Ⅲ]].
- 제 16 항에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 CR5=CR6-CR7=CR8(식 중, R5, R6, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 CR5=CR6-CR7=N (식 중, R5, R6및 R7은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 16 항에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 CR5=CR6-O (식 중, R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 CR5=CR6-S (식 중, R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 16 항에 있어서, 활성 성분으로서, X1-X2-X3이 O-CR7=CR8(식 중, R7및 R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 또는 S-CR7=CR8(식 중, R7및R8은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -CH2O- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -(CH2)p- (식 중, p 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다) 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 21 항에 있어서, 활성 성분으로서, p 가 0 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 21 항에 있어서, 활성 성분으로서, p 가 2 인 삼환식 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -CH=CH- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서, Yb가 -CH2S- 또는 -CH2SO- 인 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제.
- 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증 치료제 제조에서의 용도.
- 유효량의, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 항 항에 따른 삼환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 양성 전립선 비대증에 기인한 방광 과민증의 치료 방법.
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