JPWO2002078712A1 - 前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤 - Google Patents
前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2002078712A1 JPWO2002078712A1 JP2002576978A JP2002576978A JPWO2002078712A1 JP WO2002078712 A1 JPWO2002078712 A1 JP WO2002078712A1 JP 2002576978 A JP2002576978 A JP 2002576978A JP 2002576978 A JP2002576978 A JP 2002576978A JP WO2002078712 A1 JPWO2002078712 A1 JP WO2002078712A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- acceptable salt
- active ingredient
- tricyclic compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 title claims abstract description 67
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 42
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000006848 alicyclic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 34
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 206010046459 urethral obstruction Diseases 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 6
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- 206010005060 Bladder obstruction Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 2
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010063408 Bladder hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWBJNEUGPDWTQA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(F)(F)F)OC Chemical compound CC(C)(C(F)(F)F)OC LWBJNEUGPDWTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001487 glyoxylate group Chemical class O=C([O-])C(=O)[*] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本発明は、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤に関する。
背景技術
前立腺肥大症は、尿道を取り囲むように存在する前立腺の移行領域より発生する良性腺腫である。前立腺肥大症患者は、膀胱閉塞症状または膀胱刺激症状を訴える。膀胱閉塞症状としては、排尿開始の遅れ、いきみ、尿線の勢いの低下、尿線の途切れ、排尿後の漏れ、排尿時間の延長、溢流性尿失禁などが挙げられる。膀胱刺激症状としては、日中頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、残尿感、1回排尿量の低下などが挙げられる。これらの前立腺肥大症の排尿障害発現には、機能的閉塞、機械的閉塞が関与する。さらに機能的閉塞および機械的閉塞は、二次的な排尿筋または神経の変化を引き起こして、膀胱刺激症状および膀胱閉塞症状などの複雑な病態を惹起する。
現在、前立腺肥大症の治療薬としては、例えばα1受容体遮断薬、抗アンドロジェン薬、植物製剤、アミノ酸製剤などが用いられる。これらのうち、α1受容体遮断薬としては塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、ウラピジルなどがある。抗アンドロジェン薬としては酢酸クロルマジノン、アリルエストレノール、カプロン酸ゲストノロン、オキセンドロン、フィナステリドなどが用いられる。α1受容体遮断薬は尿道の機能的閉塞、すなわち交感神経刺激に伴い分泌されるノルアドレナリンのα1受容体を介した前立腺部平滑筋の収縮作用を抑制する。抗アンドロジェン薬は機械的閉塞すなわち腫大前立腺そのものによる圧迫による尿道抵抗の上昇を抑制する。しかし、α1受容体遮断薬および抗アンドロジェン薬は前立腺肥大症の膀胱閉塞症状には効果を認めるが、膀胱刺激症状に対する改善効果は不充分である。植物製剤およびアミノ酸製剤は抗炎症作用、抗浮腫作用などを有しており、膀胱頸部の通過障害を軽減し、膀胱刺激症状を改善させるが、その効果は弱いうえに、投与量が多く、高齢者には負担になる。そこで現在、膀胱刺激症状を緩解する薬剤が求められている。
尿失禁治療薬として、膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が知られている(WO97/14672、WO98/46587)。しかし該化合物群が前立腺肥大に伴う膀胱刺激症状の緩解作用を有することは知られていない。
発明の開示
本発明は、以下の(1)〜(27)に関する。
(1)式(I)
[式中、R1は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X1−X2−X3は、CR5=CR6−CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す)、N(O)m=CR6−CR7=CR8(式中、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義であり、mは0または1を表す)、
CR5=CR6−N(O)m=CR8(式中、R5、R6、R8およびmはそれぞれ前記と同義である)、CR5=CR6−CR7=N(O)m(式中、R5、R6、R7およびmはそれぞれ前記と同義である)、CR5=CR6−O(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)、CR5=CR6−S(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)、O−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)、S−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはO−CR7=N(式中、R7は前記と同義である)を表し、
Yは−CH2S−、−CH2SO−、−CH2SO2−、−CH2O−、−CH=CH−、−(CH2)p−(式中、pは0〜2の整数を表す)、−SCH2−、−SOCH2−、−SO2CH2−または−OCH2−を表し、R2は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(2)式(Ia)
[式中、R1およびX1−X2−X3はそれぞれ前記と同義であり、
Yaは−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−、−SO2CH2−または−OCH2−を表し、
Yaが−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−または−SO2CH2−であるときに、
R2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式(II)
(式中、nは0または1であり、R3およびR4は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、R3およびR4が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す)を表し、
Yaが−OCH2−であるときに、
R2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式(II)
(式中、n、R3、R4およびQはそれぞれ前記と同義である)を表す]である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(3)Yaが−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−または−SO2CH2−である(2)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(4)Yaが−OCH2−である(2)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(5)R1が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである(2)〜(4)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(6)R1が水素原子である(2)〜(4)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(7)Yaが−CH2SO2−、−SO2CH2−または−OCH2−である(2)、(5)、(6)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(8)Yaが−CH2SO2−または−SO2CH2−である(2)、(5)、(6)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(9)Yaが−CH2SO2−である(2)、(5)、(6)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(10)X1−X2−X3がS−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である(2)〜(9)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(11)X1−X2−X3がCR5=CR6−CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である(2)〜(9)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(12)R2aが式(II)
(式中、n、R3、R4およびQはそれぞれ前記と同義である)である(2)〜(11)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(13)nが0である(12)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(14)R3がメチルであり、R4がトリフルオロメチルであり、Qがヒドロキシである(13)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(15)R1が水素原子であり、Yaが−CH2SO2−であり、X1−X2−X3がS−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)であり、R2が式(III)
である(2)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(16)式(Ib)
[式中、R1およびX1−X2−X3はそれぞれ前記と同義であり、
Ybは−CH2O−、−CH2S−、−CH2SO−、−CH=CH−または−(CH2)p−(式中、pは前記と同義である)を表し、R2bは式(III)
を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(17)X1−X2−X3がCR5=CR6−CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはCR5=CR6−CR7=N(式中、R5、R6およびR7はそれぞれ前記と同義である)である(16)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(18)X1−X2−X3がCR5=CR6−O(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)またはCR5=CR6−S(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)である(16)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(19)X1−X2−X3がO−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはS−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である(16)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(20)Ybが−CH2O−である(16)〜(19)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(21)Ybが−(CH2)p−(式中、pは前記と同義である)である(16)〜(19)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(22)pが0である(21)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(23)pが2である(21)項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(24)Ybが−CH=CH−である(16)〜(19)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(25)Ybが−CH2S−または−CH2SO−である(16)〜(19)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
(26)前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤の製造のための、(1)〜(25)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(27)(1)〜(25)項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療方法。
以下、式(I)で表される化合物を、化合物(I)という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式(I)の各基の定義において、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(低級アルキル)置換アミノおよびジ(低級アルキル)置換アミノにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐している炭素数1〜8の低級アルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,2,2−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。ジ(低級アルキル)置換アミノにおける2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイル部分としては、例えば炭素数1〜6の低級アルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数2〜6の低級アルケニル、より具体的にはビニル、アリル、1−プロペニル、メタクリル、1−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
アリールおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどが挙げられる。
ヘテロアリールとしては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、より具体的にはピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどが挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数7〜12のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜8員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、より具体的にはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニル、ピロリドニル、ピペリドニル、パーヒドロアゼピノニル、チアゾリドニル、オキサゾリドニル、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、マレイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ピペコリニルなどが挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ(置換低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換低級アルキル)置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノおよび置換低級アルケニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数1〜置換可能な数の(好ましくは1〜6の、より好ましくは1〜4の)、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ、環状アルキル、置換環状アルキル(該置換環状アルキルの置換基としては同一または異なって置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる)、アリール、置換アリール(該置換アリールの置換基は、後記の置換アリールの置換基と同義である)、アラルキル、置換アラルキル(該置換アラルキルの置換基は、後記の置換アラルキルの置換基と同義である)、置換低級アルコキシ[該置換低級アルコキシの置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる]などが挙げられる。但し、上記において置換低級アルキル上に環状アルキルがスピロ結合していてもよい。ここで、ハロゲンは前記と同義であり、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキルとしては炭素数3〜8の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。アラルキルとしては炭素数7〜12の、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式(Ia)および式(Ib)の定義において、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ(低級アルキル)置換アミノおよびジ(低級アルキル)置換アミノにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐している炭素数1〜6の低級アルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,2,2−トリメチルプロピルなどが挙げられる。ジ(低級アルキル)置換アミノにおける2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
ハロゲン、低級アルケニル、アリールおよびアリールアミノのアリール部分、ヘテロアリール、アラルキルおよびアラルキルアミノのアラルキル部分、脂環式複素環基並びに環状アルキルは、それぞれ式(I)の各基の定義中の、または式(I)の各基の定義における置換基の定義中のハロゲン、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、脂環式複素環基および環状アルキルと同義である。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ(置換低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換低級アルキル)置換アミノ、置換低級アルケニル、および置換環状アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数1〜3の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられ、ハロゲンは前記と同義であり、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノおよび低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物(I)、化合物(Ia)および化合物(Ib)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、乳酸塩などの有機酸塩が挙げられ、金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンなどの付加塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も、本発明の治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤の有効成分として用いることができる。
次に、化合物(I)の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。試験例1〜3において試験化合物としては、(S)−(+)−N−(5,5−ジオキシド−10−オキソ−4,10−ジヒドロチエノ[3,2−c][1]ベンゾチエピン−9−イル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
[(S)−(+)−N−(5,5−dioxido−10−oxo−4,10−dihydrothieno[3,2−c][1]benzothiepin−9−yl)−3,3,3−trifluoro−2−hydoxy−2−methylpropanamide]を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、化合物1という。なお、化合物1は、WO98/46587中の化合物(1−25)と同一化合物である。
次に、化合物(I)の薬理作用を試験例で説明する。
試験例1:部分的尿道閉塞に伴う頻尿抑制作用
実験は斉藤(Saito)らの方法[ジャーナル・オブ・ユーロロジー(J.Urol.)、150巻、1045−1051頁(1993年)]に準じて行った。
実験には、雄性SD系ラット8−9週令(日本エスエルシー供給)を使用した。ラットは室温19〜25℃、湿度30〜70%、一日12時間照明(午前7時〜午後7時)の飼育室にて、金属ケージに5−7匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
ラットに部分尿道閉塞手術を行った。ラットをペントバルビタール・ナトリウム(大日本製薬)50mg/kgの腹腔内投与により麻酔し、仰臥位にした。下腹部を約1cm正中切開して、膀胱、前立腺および尿道を露出した。膀胱頚部および膀胱基部を前立腺より剥離して、尿道基部に手術糸(3号;夏目製作所)を2本通した。尿道に沿って、ポリエチレンチューブ(PE−200;日本ベクトン・ディッキンソン)を置き、尿道をチューブと共に緩く二重結紮した。このときの結紮は、ポリエチレンチューブで尿道を圧迫せず、かつ糸に弛みがない程度にした。ポリエチレンチューブを抜き取り、尿道を部分閉塞した。下腹部の創口を手術糸で縫合した。
部分尿道閉塞手術5〜7日後に、部分尿道閉塞ラットおよび偽手術を施したラットを代謝ケージ(KN−649;夏目製作所)に入れた。馴化のため、自由に飲水および摂餌させてラットを1日間飼育し、翌日より排尿試験を開始した。電子天秤(HF−200;エー・アンド・デイ)を用いて、ラットの排尿量を重量として持続的に測定し、直流アンプ(AD−601G;日本光電)を介してサーマルアレイレコーダー(RTA−1200;日本光電)上に記録した。照明下の明期(9〜18時)、消灯下の暗期(19〜4時)をデータ取得時間とし、これらの時間の排尿回数および排尿量を測定し、測定パラメーターとして排尿頻度(9時間あたりの排尿回数)、1回排尿量および総排尿量を求めた。なお、1回排尿量は、9時間あたりの総排尿量を9時間あたりの排尿回数で除することにより算出した。翌日の8〜9時および18〜19時の間の2回、薬物または溶媒(0.5w/v%メチルセルロース400cP水溶液)を経口投与して、前日と同様に9〜18時、19〜4時の排尿回数および排尿量を測定し、測定値を求めた。各パラメーターについて、薬物投与前からの変化量も併せて算出した。偽手術群については排尿試験初日の排尿頻度、1回排尿量および総排尿量を部分尿道閉塞群と比較した。排尿回数、1回排尿量および総排尿量について、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果について、第1表に排尿頻度を、第2表に1回排尿量を、第3表に総排尿量を示す。
試験例1において、化合物1は、排尿頻度を有意に減少させかつ1回排尿量を増加させる傾向にあった。以上より化合物1は前立腺肥大症に起因する頻尿治療薬として有用であると考えられる。
試験例2:部分的尿道閉塞ラットにおける膀胱容量増加作用
実験は斉藤(Saito)らの方法[ジャーナル・オブ・ユーロロジー(J.Urol.)、150巻、1045−1051頁(1993年)]に準じて行った。
実験には、雄性SD系ラット8−9週令(日本エスエルシー供給)を使用した。ラットは室温19〜25℃、湿度30〜70%、一日12時間照明(午前7時〜午後7時)の飼育室にて、金属ケージに5−7匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
ラットに部分尿道閉塞手術を行った。ラットをペントバルビタール・ナトリウム(大日本製薬)50mg/kgの腹腔内投与により麻酔し、仰臥位にした。下腹部を約1cm正中切開して、膀胱、前立腺および尿道を露出した。膀胱頚部および膀胱基部を前立腺より剥離して、尿道基部に手術糸(3号;夏目製作所)を2本通した。尿道に沿って、ポリエチレンチューブ(PE−200;日本ベクトン・ディッキンソン)を置き、尿道をチューブと共に緩く二重結紮した。このときの結紮は、ポリエチレンチューブで尿道を圧迫せず、かつ糸に弛みがない程度にした。ポリエチレンチューブを抜き取り、尿道を部分閉塞した。
引き続き、膀胱カテーテル留置手術を施した。膀胱を露出し、膀胱頂部よりポリエチレンチューブ(PE−50;日本ベクトン・ディッキンソン)を挿入して手術糸で固定した。他端を経皮下的に背頸部より導出して、栓をした後、手術糸で皮膚に固定した。膀胱を元の位置に戻して下腹部を手術用糸で縫合した。
部分尿道閉塞およびカテーテル植え込み手術5〜7日後、部分尿道閉塞ラットおよび偽手術を施したラットをボールマンケージ(KN−326−1;夏目製作所)に入れて拘束状態とし、膀胱カテーテルに三方活栓を連結した。三方活栓の一方には圧トランスデューサー(DX−360;日本光電)を連結し、膀胱内圧信号をひずみ圧力アンプ(AP−601G;日本光電)を介して増幅して、ポリグラフ(RMP−6008;日本光電)にて測定し、サーマルアレイレコーダー(RTA−1200;日本光電)にて記録した。三方活栓の他方には生理食塩液(大塚製薬)を満たした注射筒を接続し、インフュージョンポンプ(KDS220;ニューロサイエンス)にセットした。また、カップを取りつけたFDピックアップ(TB−611T;日本光電)をボールマンケージの下方にセットしてひずみ圧力アンプに接続し、排尿量を張力変化としてサーマルアレイレコーダー上に記録した。測定準備終了後、室温の生理食塩液を膀胱内に6mL/時間の流速で約30分間持続注入し、排尿収縮が定期的に発現する個体を実験に供した。30〜60分間の安定期間後、手圧排尿により残尿を除去した。5分後、膀胱内への生理食塩液注入を開始し、排尿が観察されたら注入を直ちに停止した。排尿発現までの時間より、膀胱容量を算出した(注入速度6mL/時間×注入時間)。膀胱容量から、膀胱収縮時の排尿量(1回排尿量)を減ずることにより残尿量を算出した。30分間の膀胱内生理食塩液注入操作を2〜3回繰り返して測定値を求め、試験化合物または溶媒投与前値とした。その後、試験化合物または溶媒(0.5w/v%メチルセルロース400cP水溶液)を経口投与した。投与1,2,3時間後に膀胱内生理食塩液注入を行い膀胱容量、排尿量および残尿量を測定した。膀胱容量、排尿量および残尿量について、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果について、第4表に膀胱容量を、第5表に排尿量を、第6表に残尿量を示す。
試験例2によれば、化合物1は、膀胱容量を増加させる傾向にあり、排尿量を有意に増加させた。従って、化合物1は膀胱肥大時など前立腺肥大症に起因する部分尿道閉塞に伴う膀胱刺激症状を緩解する作用を示すことが明らかとなった。
試験例1および試験例2によって、化合物1は前立腺肥大症に起因する膀胱刺激症状を緩解する作用を有することが示され、化合物(I)は前立腺肥大症に起因する膀胱刺激症状治療剤として有用である。
試験例3:急性毒性試験
雄性dd系マウス(体重20±1g)を1群3匹用い、試験化合物を経口または腹腔内投与した。投与後7日目の死亡状況を観察し、最小致死量(MLD)値を求めた。
その結果、化合物1のMLDは、経口投与で>1000mg/kgであった。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口(静脈内を含む)などの投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤などとして非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、1〜900mg/60kg/日、好ましくは1〜200mg/60kg/日が適当である。
以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例1: 錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物1の250g、マンニトール1598.5g、でん粉グリコール酸ナトリウム100g、軽質無水ケイ酸10g、ステアリン酸マグネシウム40gおよび黄色三二酸化鉄1.5gを常法により混合した。この混合物を用い、径8mmの杵を有する打錠機(菊水社製Purepress Correct−12型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分25mgを含有する)を得た。
処方を第7表に示す。
実施例2: カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物1の500g、ラクトース300g、軽質無水ケイ酸100gおよびラウリル硫酸ナトリウム100gを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機(Zanasi社製、LZ−64型)により、ハードカプセル1号(1カプセルあたり100mg容量)に充填し、カプセル剤(1カプセルあたり活性成分50mgを含有する)を得た。
処方を第8表に示す。
実施例3: 注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物1の1gを精製ダイズ油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mlとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mlずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2mgを含有する)を得る。
処方を第9表に示す。
産業上の利用可能性
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤が提供される。
Claims (27)
- 式(I)
[式中、R1は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X1−X2−X3は、CR5=CR6−CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す)、N(O)m=CR6−CR7=CR8(式中、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義であり、mは0または1を表す)、
CR5=CR6−N(O)m=CR8(式中、R5、R6、R8およびmはそれぞれ前記と同義である)、CR5=CR6−CR7=N(O)m(式中、R5、R6、R7およびmはそれぞれ前記と同義である)、CR5=CR6−O(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)、CR5=CR6−S(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)、O−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)、S−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはO−CR7=N(式中、R7は前記と同義である)を表し、
Yは−CH2S−、−CH2SO−、−CH2SO2−、−CH2O−、−CH=CH−、−(CH2)p−(式中、pは0〜2の整数を表す)、−SCH2−、−SOCH2−、−SO2CH2−または−OCH2−を表し、
R2は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。 - 式(Ia)
[式中、R1およびX1−X2−X3はそれぞれ前記と同義であり、
Yaは−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−、−SO2CH2−または−OCH2−を表し、
Yaが−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−または−SO2CH2−であるときに、
R2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式(II)
(式中、nは0または1であり、R3およびR4は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、R3およびR4が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す)を表し、
Yaが−OCH2−であるときに、
R2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式(II)
(式中、n、R3、R4およびQはそれぞれ前記と同義である)を表す]である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。 - Yaが−CH2SO2−、−SCH2−、−SOCH2−または−SO2CH2−である請求の範囲2に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Yaが−OCH2−である請求の範囲2に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- R1が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求の範囲2〜4のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- R1が水素原子である請求の範囲2〜4のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Yaが−CH2SO2−、−SO2CH2−または−OCH2−である請求の範囲2、5および6のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Yaが−CH2SO2−または−SO2CH2−である請求の範囲2、5および6のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Yaが−CH2SO2−である請求の範囲2、5および6のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- X1−X2−X3がS−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲2〜9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- X1−X2−X3がCR5=CR6−CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲2〜9のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- nが0である請求の範囲12に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- R3がメチルであり、R4がトリフルオロメチルであり、Qがヒドロキシである請求の範囲13に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- X1−X2−X3がCR5=CR6−CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはCR5=CR6−CR7=N(式中、R5、R6およびR7はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲16に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- X1−X2−X3がCR5=CR6−O(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)またはCR5=CR6−S(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲16に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- X1−X2−X3がO−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはS−CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲16に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Ybが−CH2O−である請求の範囲16〜19のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Ybが−(CH2)p−(式中、pは前記と同義である)である請求の範囲16〜19のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- pが0である請求の範囲21に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- pが2である請求の範囲21に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Ybが−CH=CH−である請求の範囲16〜19のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- Ybが−CH2S−または−CH2SO−である請求の範囲16〜19のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
- 前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤の製造のための、請求の範囲1〜25のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲1〜25のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001099799 | 2001-03-30 | ||
JP2001099799 | 2001-03-30 | ||
PCT/JP2002/003169 WO2002078712A1 (fr) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | Remedes de stimulation vesicale en association avec une hypertrophie de la prostate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2002078712A1 true JPWO2002078712A1 (ja) | 2004-07-22 |
JP4104986B2 JP4104986B2 (ja) | 2008-06-18 |
Family
ID=18953302
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002576978A Expired - Fee Related JP4104986B2 (ja) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | 前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7354949B2 (ja) |
EP (1) | EP1380299A4 (ja) |
JP (1) | JP4104986B2 (ja) |
KR (1) | KR20040007477A (ja) |
CN (1) | CN1230178C (ja) |
BR (1) | BR0208416A (ja) |
CA (1) | CA2442472A1 (ja) |
EA (1) | EA006448B1 (ja) |
HK (1) | HK1064616A1 (ja) |
HU (1) | HUP0303610A3 (ja) |
MX (1) | MXPA03008815A (ja) |
NO (1) | NO20034357L (ja) |
WO (1) | WO2002078712A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2004087131A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 協和醗酵工業株式会社 | 鎮咳剤 |
AR044870A1 (es) * | 2003-06-27 | 2005-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Compuesto azufrado triciclico y su uso como agente terapeutico para la vejiga hiperactiva |
US20060160887A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-07-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicinal composition |
EP1649855A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-04-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicinal composition |
TW200522943A (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fine crystallites and a pharmaceutical composition comprising them |
TW200827367A (en) * | 2006-10-26 | 2008-07-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | A therapeutic agent for irritable bowel syndrome |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU700386B2 (en) * | 1995-10-16 | 1999-01-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Triciclic compounds |
JP3283267B2 (ja) * | 1997-04-15 | 2002-05-20 | 協和醗酵工業株式会社 | 三環式化合物 |
-
2002
- 2002-03-29 US US10/472,148 patent/US7354949B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 JP JP2002576978A patent/JP4104986B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 CA CA002442472A patent/CA2442472A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-29 WO PCT/JP2002/003169 patent/WO2002078712A1/ja active Application Filing
- 2002-03-29 HU HU0303610A patent/HUP0303610A3/hu unknown
- 2002-03-29 KR KR10-2003-7012702A patent/KR20040007477A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-29 MX MXPA03008815A patent/MXPA03008815A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-29 BR BR0208416-3A patent/BR0208416A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-29 CN CNB028077075A patent/CN1230178C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 EA EA200301078A patent/EA006448B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-29 EP EP02713257A patent/EP1380299A4/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-29 NO NO20034357A patent/NO20034357L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-07 HK HK04107683A patent/HK1064616A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1499974A (zh) | 2004-05-26 |
HUP0303610A2 (hu) | 2004-03-01 |
EP1380299A1 (en) | 2004-01-14 |
EP1380299A4 (en) | 2009-05-06 |
HK1064616A1 (en) | 2005-02-04 |
CA2442472A1 (en) | 2002-10-10 |
US7354949B2 (en) | 2008-04-08 |
BR0208416A (pt) | 2004-03-02 |
CN1230178C (zh) | 2005-12-07 |
KR20040007477A (ko) | 2004-01-24 |
JP4104986B2 (ja) | 2008-06-18 |
EA006448B1 (ru) | 2005-12-29 |
EA200301078A1 (ru) | 2004-02-26 |
US20040110784A1 (en) | 2004-06-10 |
HUP0303610A3 (en) | 2005-02-28 |
NO20034357L (no) | 2003-11-24 |
WO2002078712A1 (fr) | 2002-10-10 |
MXPA03008815A (es) | 2004-02-17 |
NO20034357D0 (no) | 2003-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL211687B1 (pl) | Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, zawierający jako składnik aktywny pochodną acetanilidu | |
JP2013147430A (ja) | 夜間頻尿の予防又は治療剤 | |
JP4104986B2 (ja) | 前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤 | |
US20060276531A1 (en) | Agent for the treatment of bladder irritative symptoms accompanied by benign prostatic hyperplasia | |
JPWO2002078710A1 (ja) | 過活動膀胱治療剤 | |
JPWO2002078711A1 (ja) | 膀胱知覚過敏治療剤 | |
US20060160887A1 (en) | Medicinal composition | |
RU2735538C1 (ru) | Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство от диабетической нефропатии | |
US20050130982A1 (en) | Oral therapeutic or preventative drugs for pollakiuria and urinary incontinence and oral sleep inducers, containing tropolone derivatives | |
WO2005000293A1 (ja) | 脳血管障害に伴う過活動膀胱治療剤 | |
WO2005007154A1 (ja) | 疼痛の予防及び/または治療剤 | |
AU2002338234A1 (en) | Agent for the treatment of bladder irritative symptoms accompanied by benign prostatic hyperplasia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041220 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20071026 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080226 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080326 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110404 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110404 Year of fee payment: 3 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110404 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |