EA006448B1 - Лекарственное средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы - Google Patents
Лекарственное средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы Download PDFInfo
- Publication number
- EA006448B1 EA006448B1 EA200301078A EA200301078A EA006448B1 EA 006448 B1 EA006448 B1 EA 006448B1 EA 200301078 A EA200301078 A EA 200301078A EA 200301078 A EA200301078 A EA 200301078A EA 006448 B1 EA006448 B1 EA 006448B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- same
- optionally substituted
- different
- substituents
- Prior art date
Links
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 61
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 35
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 28
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 26
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010063408 Bladder hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XURCMZMFZXXQDJ-UKNJCJGYSA-N Gestonorone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 XURCMZMFZXXQDJ-UKNJCJGYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKLFGKATYPJPG-SSTBVEFVSA-N Oxendolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](CC)[C@H](O)[C@@]1(C)CC2 FCKLFGKATYPJPG-SSTBVEFVSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003812 gestonorone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N loretin Chemical group C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006827 oxendolone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Abstract
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащему в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (I)где Rпредставляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген; Х-Х-Хпредставляет собой CR=CR-CR=CR, N(O)=CR-CR=CR, CR=CR-N(O)-CR, CR=CR-CR=N(O), CR=CR-O, CR=CR-S, O-CR=CR, S-CR=CRили O-CR=N; Y представляет собой -CHS-, -CHSO-, -CHSO-, -CHO-, -CH=CH-, -(СН)-, -SCH-, -SOCH-, -SOCH- или -ОСН-;Rпредставляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, монозамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, дизамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный низший гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино или замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Предпосылки к созданию изобретения
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы представляет собой доброкачественную аденому, образованную в промежуточной области предстательной железы, охватывающей мочеиспускательный канал. Больные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы жалуются на симптомы инфравезикальной непроходимости или симптомы раздраженного мочевого пузыря. Примеры симптомов инфравезикальной непроходимости включают в себя непроизвольную задержку начала мочеиспускания, напряжение, ослабление струи мочи, прерывание струи мочи, выделение мочи по каплям в конце мочеиспускания, удлинение мочеиспускания и недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря. Примеры симптомов раздраженного мочевого пузыря включают в себя учащенное мочеиспускание днем, учащенное мочеиспускание ночью, острый позыв к мочеиспусканию, ощущение неполного опорожнения пузыря и уменьшение объема выделяемой мочи при одном мочеиспускании. Функциональное нарушение проходимости и механическое нарушение проходимости включаются в развитие указанных расстройств мочевой системы, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Кроме того, указанные функциональные и механические нарушения проходимости вызывают вторичные изменения в сжимающей мышце или нервах, которые приводят к сложным патологическим проявлениям, таким как симптомы раздраженного мочевого пузыря и симптомы инфравезикальной непроходимости.
В настоящее время в качестве терапевтического средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы используют, например, блокаторы ^-рецепторов, противоандрогенные средства, препараты растительного происхождения, препараты на основе аминокислот или тому подобное. Среди них примеры агентов, блокирующих ^-рецепторы, включают в себя хлоргидрат тамсулозина, хлоргидрат празозина, хлоргидрат теразозина и урапидил. Примеры противоандрогенных агентов включают в себя ацетат хлормадинона, аллилэстренол, капроат гестонорона, оксендолон и финастерид. Агенты, блокирующие «ι-рецепторы, подавляют функциональное нарушение проходимости мочеиспускательного канала через «ι-рецептор, то есть, сдерживают сокращения гладкой мышцы предстательной железы, индуцированные норадреналином, секретируемым при стимуляции симпатического нерва. Противоандрогенные агенты подавляют механическое нарушение проходимости мочеиспускательного кана ла, то есть тормозят повышение сопротивления в мочеиспускательном канале, возникшее в результате сдавления, вызванного из-за увеличения самой предстательной железы. Однако, хотя агенты, блокирующие «ι-рецепторы, и противоандрогенные агенты оценивают как эффективные средства для устранения симптомов инфравезикальной непроходимости вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы, их действие, направленное на ослабление симптомов раздраженного мочевого пузыря, является недостаточным. Препараты растительного происхождения и препараты на основе аминокислот, которые обладают противовоспалительной активностью, противоотечным действием или тому подобным, ослабляют симптомы раздраженного мочевого пузыря путем уменьшения инфравезикальной непроходимости у шейки мочевого пузыря; но их действие является слабым, и требуемая доза настолько велика, что она тяжело отражается на пожилых людях. При определенных обстоятельствах требуется терапевтическое средство, способствующее ослаблению симптомов раздраженного мочевого пузыря.
Трициклические соединения, проявляющие активность удлинять интервалы сокращений мочевого пузыря, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений известны как терапевтические средства, предназначенные для лечения недержания мочи (международная публикация А'О 97/14672 и международная публикация А'О 98/46587). Однако неизвестно, какие группы соединений обладают активностью ослаблять симптомы раздраженного мочевого пузыря, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к следующим пунктам от (1) до (27).
Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (I)
где К1 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген;
Х1-Х2-Х3 представляет собой СК5=СК6-СК7=СК8 (где каждый из К5, К6, К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низ
- 1 006448 ший алкил, гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, нитро, амино, монозамещенный (низшим алкилом) амино, дизамещенный (низшим алкилом) амино, замещенный или незамещенный низший алканоиламино или галоген), ^О)т=СК6-СК7=СК8 (где К6, К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно, и т равно 0 или 1), 6Κ5=ΟΚ6-Ν(Ο)ω=ΟΚ8 (где К5, К6, К8 и т имеют такие же значения, как определены выше, соответственно), СК5=СК6-СК7=^О)т (где К5, К6, К7 и т имеют такие же значения, как определены выше, соответственно), СК5=СК6-О (где К5 и К6 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно), СК5=СК6-8 (где К5 и К6 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно), О-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно), 8-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно) или Ο^^^Ν (где К7 имеет такое же значение, как определено выше);
Υ представляет собой -СН28-, -СН28О-, -СН28О2-, -СН2О-, -СН=СН-, -(СН2)Р- (где р представляет целое число от 0 до 2), -8СН2-, -8ОСН2-, -8О2СН2-, или -ОСН2-; и
К2 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, монозамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, дизамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино или замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу], или его фармацевтиче ски приемлемую соль.
(2) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (1а)
12 3 где К и Х -Х -Х имеют такие же значения, как определены выше, соответственно;
Υα представляет собой -СН28О2-, -8СН2-, -8ОСН2-, -8О2СН2-, или -ОСН2-; и когда Υα является -СН28О2-, -8СН2-, -8ОСН2- или -8О2СН2-, К2а представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, трифторметил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, монозамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, дизамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу формулы (II)
где η равно 0 или 1; каждый из К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил или трифторметил, или К3 и К4 могут быть соединены вместе со смежным атомом углерода с образованием циклоалкила; и (Э представляет собой гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино или галоген) и когда Υα является -ОСН2-,
К2а представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкенил, трифторметил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, монозамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, дизамещенный (замещенным или незамещенным низшим алкилом) амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу формулы (II)
где п, К3, К4 и (Э имеют такие же значения, как определены выше, соответственно, или его фармацевтиче ски приемлемую соль.
(3) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно (2), где Υα является -СН28О2-, -8СН2-, -8ОСН2- или -8О2СН2-.
- 2 006448 (4) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно (2), где Υα является -ОСН2-.
(5) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пунктов (2)-(4), где К1 означает атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген.
(6) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп.2-4, где К1 означает атом водорода.
(7) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп.(2), (5) и (6), где Υα означает -СН28О2-, -8О2СН2-, или -ОСН2-.
(8) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп. (2), (5) и (6), где Υα означает -СН28О2-, или -8О2СН2-.
(9) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп. (2), (5) и (6), где Υ3 является -СН28О2-.
(10) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп. (2)-(9), где Хх-Х2-Х3 означает 8-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
(11) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пунктов (2)-(9), где Хх-Х2-Х3 означает СК5=СК6-СК7=СК8 (где К5, К6, К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
(12) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пунктов (2)-(11), где К2а представляет собой формулу (II)
где η, К3, К4 и О имеют такие же значения, как определены выше, соответственно.
(13) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п.(12), где η равно 0.
(14) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п.(13), где К3 означает метил, К4 означает трифторметил и 0 означает гидрокси.
(15) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п. (2), где К1 означает атом водорода, Υα означает -СН28О2-, Х1-Х2-Х3 означает 8-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно) и К2 означает формулу (III)
(16) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (ТЬ)
- 3 006448
где К1 и Х1-Х2-Х3 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно;
Уь представляет собой -СН2О-, -СН28-, -СН28О-, -СН=СН- или -СН2)Р- (где р имеет такое же значение, как определено выше); и
К2ь представляет собой формулу (III)
или его фармацевтически приемлемую соль.
(17) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п. (16), где Х1-Х2Х3 означает СК5=СК6-СК7=СК8 (где К5, К6, К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно) или СК5=СК6-СК7=N (где К5, К6 и К7 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
(18) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п. (16), где Х1-Х2Х3 означает СК5=СК6-О (где, К5 и К6 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно) или СК5=СК6-8 (где К5 и К6 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
(19) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п. (16), где Х1-Х2Х3 означает О-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно) или 8-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
(20) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. (16)-(19), где Уь является -СН2О-.
(21) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.( 16)-( 19), где Уь является -(СН2)Р- (где р имеет такое же значение, как определено выше).
(22) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п. (21), где р равно 0.
(23) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно п.(21), где р равно 2.
(24) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. (1 6)-(1 9), где Уь является -СН=СН-.
(25) Терапевтическое средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. (1 6)-(1 9), где Уь является -СН28- или -СН28О-.
(26) Применение трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из пп. (1)-(25) с целью получения терапевтического средства для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
(27) Способ лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, включающий в себя стадию введения эффективного количества трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из пп. (1 )-(25).
В дальнейшем, соединения, представленные формулой (I), называют как соединения (I), и то же самое применимо к соединениям, представленным формулами с другими номерами.
В определениях групп в формуле (I) низший алкильный фрагмент низшего алкила, низшего алкокси, монозамещенного (низшим алкилом) амина и дизамещенного (низшим алкилом) амина включают в
- 4 006448 себя низшие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, 1,2,2-триметилпропил, гептил и октил. Два низших алкильных фрагмента дизамещенного (низшим алкилом) амина могут быть одинаковыми или различными.
Низший алканоильный фрагмент низшего алканоиламина включает в себя низшие алканоильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил и гексаноил.
Низший алкенил включает в себя низшие алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как винил, аллил, 1-пропенил, метакрил, 1-бутенил, кротил, пентенил и гексенил.
Арил и арильный фрагмент ариламина включает в себя арильные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, такие как фенил, нафтил и антранил.
Гетероарил включает в себя 5- или 6-членные моноциклические гетероароматические группы, содержащие по крайней мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические конденсированные гетероароматические группы, в которых кольца, состоящие от 3 до 8 членов, конденсированы и которые содержат по крайней мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы.
Характерными примерами являются пиридил, фурил, тиенил, хинолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, индолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пуринил и тому подобное.
Аралкильный фрагмент аралкиламина включает в себя аралкильные группы, содержащие от 7 до 12 атомов углерода, такие как бензил, фенэтил и нафтилметил.
Гетероалициклическая группа включает в себя 3-8-членные моноциклические гетероалициклические группы, содержащие по крайней мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические конденсированные гетероалициклические группы, в которых 3-8-членные кольца конденсированы и которые содержат по крайней мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Характерными примерами являются тетрагидропиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, пиперидино, пиперидинил, пергидроазепинил, пергидроазоцинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолино, тиоморфолинил, пиперазинил, гомопиперидино, гомопиперазинил, диоксоланил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, индолинил, изоиндолинил, пирролинил, пирролидонил, пиперидонил, пергидроазепинонил, тиазолидонил, оксазолидонил, сукцинимидо, фталимидо, глутаримидо, малеимидо, гидантоинил, тиазолидиндионил, оксазолидиндионил, тетрагидротиенил, хроманил, пипеколинил и тому подобное.
Галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Замещенный низший алкил, замещенный низший алкокси, монозамещенный (замещенным низшим алкилом) амино, дизамещенный (замещенным низшим алкилом) амино, замещенный низший алканоиламино и замещенный низший алкенил - каждый имеет от 1 до замещаемого числа (предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4) заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются гидрокси, галоген, нитро, амино, карбокси, монозамещенный (низшим алкилом) амино, дизамещенный (низшим алкилом) амино, низший алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил (замещенный циклоалкил содержит от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными, таких как гидрокси, галоген, нитро, амино, монозамещенный (низшим алкилом) амино, дизамещенный (низшим алкилом) амино или низший алкокси), арил, замещенный арил (заместитель в замещенном ариле имеет такое же значение, как в описанном ниже замещенном ариле), аралкил, замещенный аралкил (заместитель в замещенном аралкиле имеет такое же значение, как в описанном ниже замещенном аралкиле), замещенный низший алкокси [замещенный низший алкокси имеет от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными, таких как гидрокси, галоген, нитро, амино, монозамещенный (низшим алкилом) амино, дизамещенный (низшим алкилом) амино или низший алкокси], и тому подобное. Как описано выше, циклоалкил может связываться с замещенным низшим алкилом посредством соединения двух колец одним общим атомом. В описании галоген имеет такое же значение, как определено выше, низший алкильный фрагмент монозамещенного (низшим алкилом) амина, дизамещенного (низшим алкилом) амина, или низшего алкокси имеет такое же значение, как вышеописанный низший алкил, и арил имеет такое же значение, как определено выше. Циклоалкил включает в себя циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Аралкил включает в себя аралкильные группы, содержащие от 7 до 12 атомов углерода, такие как бензил, фенэтил и нафтилметил.
Каждый из замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного аралкиламина и замещенного ариламина содержит от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидрокси, амино, галоген и тому подобное, и низший алкил и галоген имеют такие же значения, как определены выше, соответственно.
- 5 006448
Замещенная гетероалициклическая группа содержит от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидрокси, галоген и тому подобное, и низший алкил и галоген имеют такие же значения, как определены выше, соответственно.
В определениях формулы (1а) и формулы (1Ь) низший алкильный фрагмент низшего алкила, низшего алкокси, монозамещенного (низшим алкилом) амина и дизамещенного (низшим алкилом) амина включает в себя низшие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и 1,2,2-триметилпропил. Два низших алкильных фрагмента, дизамещенного (низшим алкилом) амина могут быть одинаковыми или различными.
Галоген, низший алкенил, арильный фрагмент арила и ариламина, гетероарил, аралкильный фрагмент аралкила и аралкиламина, гетероалициклическая группа и циклоалкил, соответственно, имеют такие же значения, как галоген, низший алкенил, арил, гетероарил, аралкил, гетероалициклическая группа и циклоалкил в определениях групп в формуле (I) или в определениях заместителей в определениях групп в формуле (I).
Каждый из замещенного низшего алкила, замещенного низшего алкокси, монозамещенного (замещенным низшим алкилом) амина и дизамещенного (замещенным низшим алкилом) амина, замещенного низшего алкенила и замещенного циклоалкила содержит от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются гидрокси, галоген, нитро, амино, карбокси, монозамещенный (низшим алкилом) амино, дизамешенный (низшим алкилом) амино, низший алкокси и тому подобное. Галоген имеет такое же значение, как определено выше, и низший алкильный фрагмент монозамещенного (низшим алкилом) амина, дизамещенного (низшим алкилом) амина и низшего алкокси имеет такое же определение, как вышеописанный низший алкил.
Каждый из замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного аралкила, замещенного аралкиламина и замещенного ариламина содержит от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидрокси, амино, галоген и тому подобное, и низший алкил и галоген имеют такие же значения, как определены выше, соответственно.
Замещенная гетероалициклическая группа содержит от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидрокси, галоген и тому подобное, и низший алкил и галоген имеют такие же значения, как определены выше, соответственно.
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I), соединения (1а) и соединения (1Ь) включают в себя фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, соли металлов, соли аммония, аддитивные соли органического амина и аддитивные соли аминокислот. Примерами аддитивных солей кислоты являются аддитивные соли неорганических кислот, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, нитрат, сульфат и фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, глиоксилат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и лактат. Примерами солей металлов являются соли щелочных металлов, такие как литиевая соль, натриевая соль и калиевая соль, соли щелочноземельных металлов, такие как магниевая соль и кальциевая соль, алюминиевая соль, цинковая соль и тому подобное. Примерами аммониевых солей являются аммоний, тетраметиламмоний и тому подобное. Примерами аддитивных солей органического амина являются соли с морфолином, пиперидином и тому подобным, и примерами аддитивных солей аминокислот являются соли с глицином, фенилаланином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой, лизином и тому подобным.
Применяемые в настоящем изобретении трициклические соединения могут быть получены способами, описанными в вышеприведенных публикациях, или подобными способами, и могут быть выделены и очищены способами очистки, обычно применяемыми в органической химии при синтезе соединений, например нейтрализацией, экстракцией, промыванием, сушкой, концентрированием, перекристаллизацией и различными типами хроматографии.
Если желательно получить соль трициклического соединения, используемого в настоящем изобретении, и в том случае, если соединение синтезируется в виде соли, то оно может быть подвергнуто очистке как таковое, и в том случае, если соединение синтезируется в виде свободного основания, то оно может быть превращено в соль после растворения или суспендирования свободного основания в подходящем растворителе и добавления к нему кислоты или основания.
Для некоторых трициклических соединений, используемых в настоящем изобретении, могут существовать оптические изомеры. Все возможные стереоизомеры и их смеси могут быть использованы в качестве активных ингредиентов для терапевтического средства согласно настоящему изобретению.
Трициклические соединения или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, используемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде аддуктов с водой или с различными растворителями, которые также могут быть применены в качестве активных ингредиентов для терапевтического средства согласно настоящему изобретению.
Фармакологические активности типичного соединения (I) описаны в опытных примерах. В опытных примерах 1-3 в качестве испытуемого соединения использовали (8)-(+)-Ы-(5,5-диоксидо-10-оксо
- 6 006448
4,10-дигидротиено[3,2-с][1]бензотиепин-9-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид. В дальнейшем, вышеуказанное соединение называют соединением 1. Соединение 1 является таким же соединением, как соединение в пунктах (1-25), описанное в международной публикации νΟ 98/46587.
Фармакологические активности соединения (I) описаны в следующих опытных примерах.
Опытный пример 1. Ингибиторная активность по отношению к частоте мочеиспускания, обусловленной частичной непроходимостью мочеиспускательного канала.
Эксперимент осуществляли по методу 8айо, е! а1. [I. Иго1., Уо1. 150, рр. 1045-1051 (1993)].
Самцов 3Ό крыс в возрасте от 8 до 9 недель (доставляемых 1араи 8ЬС) использовали в опыте. Группу крыс от пяти до семи животных помещали в каждую металлическую клетку и содержали в виварии, где они неограниченно потребляли коммерчески доступный корм и воду при комнатной температуре в интервале между 19 и 25°С и влажности в интервале между 30 и 70% при освещении в течение 12 ч (от 7:00 утра до 7:00 вечера) в день.
Крыс оперировали с целью достижения частичной непроходимости мочеиспускательного канала. Каждую крысу анестезировали путем внутрибрюшинного введения 50 мг/кг пентобарбитала натрия (Эайпрроп Рйагтасеибса1 Со., Ыб.) и клали на спину. Разрез по средней линии живота был сделан по длине приблизительно 1 см для того, чтобы открыть мочевой пузырь, предстательную железу и мочеиспускательный канал. После того, как шейку и дно мочевого пузыря отделяли от предстательной железы, две нити, используемые для хирургического шва (Ио.3, №115шпе 8е18аки8йо Со., Ыб.), пропускали позади основания мочеиспускательного канала. Полиэтиленовую трубку (РЕ-200, №рроп Вес!оп Оюкйъоп Со., Ыб.) вводили в мочеиспускательный канал, и мочеиспускательный канал дважды слабо перевязывали нитью вместе с трубкой. Наложение лигатуры производили таким образом, что мочеиспускательный канал не был сдавлен полиэтиленовой трубкой и шовный материал не стягивал. Затем полиэтиленовую трубку удаляли, и мочеиспускательный канал оказывался частично непроходимым. Рассеченную часть брюшной полости зашивали хирургической ниткой.
Через пять-семь дней после операции, в результате которой была достигнута частичная непроходимость мочеиспускательного канала, крыс с частичной непроходимостью мочеиспускательного каналами мнимо-оперированных крыс помещали в метаболические клетки (ΚΝ-649, №118ите 8е18аки8йо Со., Ыб.). Для акклиматизации крыс содержали в течение одного дня в режиме неограниченного потребления питья и корма, и проверку мочеиспускания начинали на следующий день. Степень мочеиспускания у крыс постоянно измеряли по весу, используя электронные весы (НЕ-200, А & Ό Сотрапу Ыб.), и записывали с помощью терморегистратора (РТА-1200, №йоп Койбеп Согр.) через усилитель постоянного тока (ΑΌ6010, №йоп Койбеп Согр.). Данные получали в течение светлого периода времени при освещении (9:0018:00) и в течение темного периода времени без освещения (19:00-4:00), и в качестве параметров измерения степени мочеиспускания каждый период времени определяли число мочеиспусканий и объем выделенной мочи, для того, чтобы рассчитать частоту мочеиспускания (число мочеиспусканий в течение 9 ч), объем выделенной мочи при одном мочеиспускании и общий объем мочи в течение 9 ч. Объем выделенной мочи при одном мочеиспускании рассчитывали путем разделения общего объема мочи в течение 9 ч на частоту мочеиспускания в течение 9 ч. На следующий день испытуемое соединение или носитель (0,5% мас./об. водного раствора метилцеллюлозы 400сР) перорально вводили дважды (между 8:00 и 9:00, и между 18:00 и 19:00). Количество мочеиспусканий и объем мочи измеряли в период времени от 9:00 до 18:00 и от 19:00 до 4:00 таким же образом, как в предыдущий день, для получения экспериментальных величин. Изменения в величинах каждого параметра, вызванные введением соединения, также рассчитывали. В мнимо-оперированной группе крыс частоту мочеиспускания, объем выделенной мочи при одном мочеиспускании и общий объем мочи, измеренные в первый день проверки мочеиспускания, сравнивали с таковыми параметрами в группах крыс с частичной непроходимостью мочеиспускательного канала. Для каждой группы рассчитывали среднее значение ± стандартную ошибку частоты мочеиспускания, объема выделенной мочи при одном мочеиспускании и общий объем мочи.
Результаты показаны следующим образом: табл. 1, частота мочеиспускания; табл. 2, объем выделенной мочи при одном мочеиспускании; и табл. 3, общий объем мочи.
- 7 006448
Таблица 1
Частота мочеиспускания (мочеиспускания/9 часов)
До введения После введения
Светлый период (неактивный период)
Мнимо-оперированная группа
Контрольная группа
Соединение 1
Темный период (активный период)
Мнимо-оперированная группа
Контрольная группа
Соединение 1
4,3 + 0,6
8,9 ± 1,0
8,7 + 0,8
5,2 ± 0,7
9,0 ± 0,7
5,3 ± 0,4***
7,3 ± 0,8
8,6 ± 0,6
10,0 ± 1,3
7,2 ± 1,1
10,3 ± 1,0
6,7 ± 1,2* * р<0,05,*** р<0,001 (сравнение с контрольной группой) (п=6-7; С-тест Стьюдента)
Таблица 2
| Объем выделенной мочи при одном мочеиспускании (мл) | ||
| До введения | После введения | |
| Светлый период (неактивный период) Мнимо-оперированная группа Контрольная группа Соединение 1 | 1,058 ± 0,154 0,678 ± 0,102 0,577 ± 0,064 | 0,947 ± 0,149 0,584 + 0,090 0,899 ± 0,127 |
| Темный период (активный период) Мнимо-оперированная группа Контрольная группа Соединение 1 | 0,507 ± 0,093 0,493 ± 0,047 0,362 ± 0,038 | 0,630 ± 0,086 0,475 ± 0,059 0,771 + 0,160 |
Таблица 3
| Общий объем мочи (мл/9 часов) | ||
| До введения | После введения | |
| Светлый период (неактивный период) Мнимо-оперированная группа Контрольная группа Соединение 1 | 4,29 + 0,47 5,68 ± 0,87 4,80 ± 0,31 | 4,47 ± 0,50 5,19 ± 0,86 4,76 + 0,78 |
| Темный период (активный период) Мнимо-оперированная группа Контрольная группа Соединение 1 | 3,48 ± 0,47 4,29 ± 0,64 3,57 ± 0,57 | 4,27 ± 0,74 4,89 ± 0,69 4,83 ± 0,83 |
В опытном примере 1 соединение 1 значительно уменьшало частоту мочеиспускания и приводило к увеличению объема выделенной при одном мочеиспускании мочи. Как видно из полученных результатов, соединение 1 оказалось пригодным в качестве терапевтического средства для лечения учащенного мочеиспускания, обусловленного доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Опытный пример 2. Действие соединения, направленное на увеличение емкости мочевого пузыря у крыс с частичной непроходимостью мочеиспускательного канала
Эксперимент осуществляли по методу 8айо, е! а1. [I. Иго1., Уо1. 150, рр. 1045-1051 (1993)].
Самцов 8Ό крыс в возрасте от 8 до 9 недель (доставляемых 1арап 8ЬС) использовали в опыте. От пяти до семи крыс помещали в каждую металлическую клетку и содержали в виварии, где они неограниченно потребляли коммерчески доступный корм и воду при комнатной температуре в интервале между 19 и 25°С и влажности в интервале между 30 и 70%, при освещении в течение 12 ч (от 7:00 утра до 7:00 вечера) в день.
Крыс оперировали с целью достижения частичной непроходимости мочеиспускательного канала. Каждую крысу анестезировали путем внутрибрюшинного введения 50 мг/кг пентобарбитала натрия
- 8 006448 (□апнрроп Рйагшасеи11са1 Со., Ι.ΙιΙ.). и клали на спину. Разрез по средней линии живота был сделан по длине приблизительно 1 см для того. чтобы открыть мочевой пузырь. предстательную железу и мочеиспускательный канал. После того. как шейка и дно мочевого пузыря были отделены от предстательной железы. две хирургические шовные нитки (Νο.3, МШише Зешакизйо Со., Ыб.) пропускали позади основания мочеиспускательного канала.
Полиэтиленовую трубку (РЕ-200. Νΐρροπ Вес1оп Экктзоп Со.. вводили в мочеиспускательный канал и мочеиспускательный канал дважды слабо перевязывали нитью вместе с трубкой. Наложение лигатуры производили таким образом. что мочеиспускательный канал не был сдавлен полиэтиленовой трубкой и шовный материал не стягивал. Затем полиэтиленовую трубку удаляли. и мочеиспускательный канал оказывался частично непроходимым.
Впоследствии крысам в мочевой пузырь вводили постоянный катетер. После того. как доступ к пузырю был открыт. полиэтиленовую трубку вводили от верхушки мочевого пузыря и фиксировали с помощью хирургического шва. Другой конец трубки был выведен подкожно от тыльной стороны шеи. закупорен и затем закреплен к коже с помощью хирургического шва. Мочевой пузырь возвращали в его исходное положение и брюшную полость зашивали хирургической ниткой.
Через пять-семь дней после операции. в результате которой была достигнута частичная непроходимость мочеиспускательного канала. и после введения катетера крыс с частичной непроходимостью мочеиспускательного канала и мнимо-оперированных крыс помещали в клетки Больмана (ΚΝ-326-1, Ж^ише Зешакизйо Со., Е1сЕ) с ограниченным движением. Трехходовой кран присоединяли к катетеру для мочевого пузыря. Один конец крана соединяли с датчиком давления (ΌΧ-360, \И1оп КоЫеп Согр.). и сигнал внутрипузырного давления был усилен через усилитель нагрузочного давления (ЛР-601О, \И1оп КоЫеп Согр.). измерен с помощью детектора (КМР-6008, \И1оп КоЫеп Согр.) и записан на терморегистраторе (ЕТЛ-1200, \1Ып КоЫеп Согр.). Другой конец крана присоединяли к шприцу. наполненному физиологическим раствором (О1зика Рйагшасеийса1 Со., 1Ы.). присоединенному к инфузионному насосу (ΚΌ8220, \еиго 8с1епсе). Приемное устройство ΕΌ (ТВ-611Т, \И1оп КоЫеп Согр.). снабженное чашей. помещали внизу клетки Больмана и соединяли с усилителем нагрузочного давления. чтобы записать объем мочи при мочеиспускании на терморегистраторе как изменение в давлении. После того. как приготовление к измерению было окончено. физиологический раствор постоянно вливали при комнатной температуре в мочевой пузырь со скоростью потока 6 мл/ч в течение приблизительно 30 мин. и животных. у которых регулярно проявлялся рефлекс мочеиспускания. использовали в опыте. После периода стабилизации в течение от 30 до 60 мин остаточную мочу выдавливали вручную. Через 5 мин повторяли внутрипузырную инфузию физиологического раствора. и инфузию немедленно останавливали при появлении мочеиспускания. Емкость пузыря рассчитывали. исходя из периода времени до выделения мочи (скорость инфузии 6 мл/ч х время инфузии). Объем остаточной мочи рассчитывали путем вычитания объема мочи при мочеиспускании во время сокращения пузыря (объем выделенной мочи при одном мочеиспускании) из емкости пузыря. Внутрипузырную инфузию физиологического раствора повторяли в течение 30 мин от двух до трех раз для того. чтобы измерить величины до введения испытуемого соединения или носителя. Затем испытуемое соединение или носитель (0,5% мас./об. водный раствор метилцеллюлозы 400сР) вводили перорально. Через один. два и три часа после введения внутрипузырную инфузию физиологического раствора осуществляли и измеряли емкость пузыря. объем мочи при одном мочеиспускании и объем остаточной мочи. Для каждой группы рассчитывали среднюю величину ± стандартную ошибку относительно емкости пузыря. объема мочи при мочеиспускании и объема остаточной мочи.
Результаты показаны следующим образом: табл. 4, емкость мочевого пузыря; табл. 5, объем мочи при мочеиспускании. и табл. 6, объем остаточной мочи.
Таблица 4
| Емкость мочевого пузыря (мл) | ||||
| До введения | Через 1 час | Через 2 часа | Через 3 часа | |
| Контрольная группа | 0,42 ± 0,09 | 0,33 ± 0,09 | 0,28 + 0,06 | 0,25 ± 0,06 |
| Соединение 1 | 0,40 ± 0,04 | 0,54 ± 0,08 | 0,46 ± 0,07 | 0,44 ± 0,07 |
- 9 006448
Таблица 5
| Объем мочи при мочеиспускании (мл) | ||||
| До введения | Через 1 час | Через 2 часа | Через 3 часа | |
| Контрольная группа | 0,29 + 0,09 | 0,19 ± 0,08 | 0,15 ± 0,04 | 0,14 ± 0,03 |
| Соединение 1 | 0,25 ± 0,04 | 0,36 ± 0,07 | 0,36 ± 0,07* | 0,27 ± 0,01*** |
* р<0,05, *** р<0,01 (сравнение с контрольной группой) (п=6-7 С-тест Стыодента)
Таблица 6
| Объем остаточной мочи (мл) | ||||
| До введения | Через 1 час | Через 2 часа | Через 3 часа | |
| Контрольная группа | 0,13 ± 0,05 | 0,14 ± 0,05 | 0,13 ± 0,03 | 0,11 ± 0,05 |
| Соединение 1 | 0,15 ± 0,02 | 0,18 ± 0,07 | 0,10 ± 0,05 | 0,18 ± 0,07 |
Согласно результатам опытного примера 2 соединение 1 способствует увеличению емкости мочевого пузыря и значительному увеличению объема мочи при мочеиспускании. Таким образом, было обнаружено, что соединение 1 обладает способностью ослаблять симптомы раздраженного мочевого пузыря, связанные с частичной непроходимостью мочеиспускательного канала, вызванной доброкачественной гиперплазией предстательной железы, включая гипертрофию мочевого пузыря.
Опытные примеры 1 и 2 показывают, что соединение 1 обладает способностью ослаблять симптомы раздраженного мочевого пузыря, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и соединение (I) применяют в качестве терапевтического средства для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Опытный пример 3. Испытание острой токсичности
Испытуемое соединение вводили перорально или внутрибрюшинно животным на одну группу самцов мышей άά (вес тела: 20 ± 1 г). Величина минимальной летальной дозы (МЬЭ) была получена при наблюдении летальных исходов на седьмой день после введения.
В результате было показано, что МГЭ соединения 1 составляла >1000 мг/кг при пероральном введении.
Соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы как таковые или в различных фармацевтических формах. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены путем смешивания до однородного состояния эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно, когда указанные фармацевтические композиции находятся в стандартной лекарственной форме, удобной для введения, такого как пероральное введение или парентеральное введение (включая внутривенное введение).
Для приготовления композиций, предназначенных для перорального введения, могут быть использованы любые подходящие фармацевтически приемлемые носители. Например, жидкие препараты для перорального введения можно приготовлять, такие как суспензии и сиропы, с использованием воды, сахаров, таких как сахароза, сорбит и фруктоза, гликолей, таких как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, масел, таких как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло, антисептиков, таких как ргидроксибензоаты, ароматизаторов, таких как клубничный ароматизатор и ароматизатор на основе мяты перечной, или тому подобных. Капсулы, таблетки, порошки и гранулы могут быть изготовлены с использованием наполнителей, таких как лактоза, глюкоза, сахароза и маннит, дезинтегрирующих агентов, таких как крахмал и альгинат натрия, смазывающих агентов, таких как стеарат магния и тальк, связующих агентов, таких как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и желатин, поверхностноактивных веществ, таких как сложные эфиры жирных кислот, пластификаторов, таких как глицерин, или тому подобных. Таблетки и капсулы являются самыми подходящими стандартными лекарственными формами для перорального введения из-за легкости введения указанных форм. Твердые фармацевтические носители применяют для производства таблеток и капсул.
Кроме того, могут быть приготовлены инъецируемые формы с использованием, например, носителей, включающих в себя дистиллированную воду, солевой раствор, раствор глюкозы или смесь соли, воды и раствора глюкозы. Такие формы приготовляют в виде растворов, суспензий или диспергированных растворов с помощью соответствующих вспомогательных средств согласно принятым способам.
Соединения (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены перорально в виде вышеуказанных фармацевтических форм или парентерально в виде инъецируемых форм или тому подобных. Эффективная доза и режим введения изменяются в зависимости от типа введения, возраста, веса
- 10 006448 тела и состояния больного или тому подобного, но обычно указанные соединения вводят в дозе от 1 до 900 мг/60 кг/день, предпочтительно от 1 до 200 мг/60 кг/день.
Некоторые аспекты настоящего изобретения иллюстрированы в следующих примерах.
Наилучшие способы осуществления изобретения
Пример 1. Таблетки
Таблетки, содержащие следующие композиции, приготовляли обычным способом.
Соединение 1 (250 г), маннит (1598,5 г), натриевую соль крахмалгликолевой кислоты (100 г), летучий кремневый ангидрид (10 г), стеарат магния (40 г) и желтую окись железа (1,5 г) смешивали согласно обычному способу. Полученную смесь подвергали прессованию посредством таблетировочной машины с использованием перфоратора и матрицы диаметром 8 мм (Ригергезз Соггес1-12, К1кизш 8е1закизйо Г1с1.) с получением таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного ингредиента.
Композиция представлена в табл. 7.
Таблица 7
| Композиция | Соединение 1 | 25 мг |
| Маннит | 159,85 мг | |
| Натриевая соль | 10 мг | |
| крахмалгликолевой кислоты | ||
| Летучий кремневый ангидрид | 1 мг | |
| Стеарат магния | 4 мг | |
| Желтая окись железа | 0,15 мг |
200 мг
Пример 2. Капсулы
Капсулы, содержащие следующую композицию, изготовляли обычным способом.
Соединение 1 (500 г), лактозу (300 г), летучий кремневый ангидрид (100 г) и лаурилсульфат натрия (100 г) смешивали обычным способом. Полученную смесь заключали в твердые капсулы Νο.1 (содержание: 100 мг/капсулу), используя наполнитель для капсул (ΓΖ-64, Ζαπαπί), с получением капсул, каждая из которых содержала 50 мг активного ингредиента.
Композиция представлена в табл. 8.
Таблица 8
| Композиция | Соединение 1 | 50 мг |
| Лактоза | 30 мг | |
| Летучий кремневый ангидрид | 10 мг | |
| Лаурилсульфат натрия | 10 мг |
100 мг
Пример 3. Инъекция.
Инъекционную форму, содержащую следующую композицию, изготовляли обычным способом.
Соединение 1 (1 г) растворяли в 100 г очищенного соевого масла и добавляли 12 г очищенного лецитина яичного желтка и 25 г глицерина для инъекции. Полученную смесь доводили до объема вплоть до 100 мл дистиллированной водой для инъекции, смешивали до получения однородной массы и превращали в эмульсию обычным способом. Полученный дисперсный раствор фильтровали в стерильных условиях, используя одноразовый мембранный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм, и в стерильных условиях упаковывали в стеклянные ампулы порциями по 2 мл с получением инъекционных растворов, содержащих 2 мг активного ингредиента на ампулу.
Композиция представлена в табл. 9.
Таблица 9
| Композиция | Соединение 1 | 2 мг |
| Очищенное соевое масло | 200 мг | |
| Очищенный лецитин яичного желтка | 24 мг | |
| Глицерин для инъекции | 50 мг | |
| Дистиллированная вода для | 1,72 мг | |
| инъекции |
2,0 мг
Промышленная применимость
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, содержащему в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение трициклического соединения, представленного формулой (I) где К1 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, С1-С8алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, или галоген;Х1-Х2-Х3 представляет собой СК5=СК6-О (где каждый из одинаковых или различных К5 и К6 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, гидрокси, С1-С8алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, нитро, амино, монозамещенный С1-С8алкилом амино, дизамещенный С1-С8алкилом амино, С1-С6алканоиламино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, или галоген, СК5=СК68 (где К5 и К6 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно), О-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как К5 и К6, определенные выше, соответственно) или 8-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно);Υ представляет собой -СН28-, -СН28О-, -СН28О2-, -СН2О-, -8СН2-, -8ОСН2-, -8О2СН2- или -ОСН2-; иК2 представляет собой атом водорода, С1-С8 алкил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, С2-С6алкенил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, С1-С8алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, амино, монозамещенный С1-С8алкилом амино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, дизамещенный С1-С8алкилом амино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы А 1-6 заместителями, С6-С14арил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В 1-3 заместителями, гетероарил, выбранный из группы Ό и необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В 1-3 заместителями, С7-С12аралкиламино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В 1-3 заместителями, С6-С14ариламино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В 1-3 заместителями, или гетероалициклическую группу, выбранную из группы Е и необязательно замещенную одинаковыми или различными выбранными из группы С 1-3 заместителями, где группа А состоит из гидрокси, галогена, нитро, амино, карбокси, монозамещенного С1-С8 алкилом амино, дизамещенного С1-С8алкилом амино, С1-С8алкокси, С3-С8циклоалкила,С3-С8циклоалкила, замещенного одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, нитро, амино, монозамещенного С1-С8алкилом амино, дизамещенного С1-С8алкилом амино и С1-С8алкокси, С6-С14арила, С6-С14арила, замещенного одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из группы В, приведенной ниже, С7-С12аралкила,С7-С12 аралкила, замещенного одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из группы В, приведенной ниже, и С1-С8алкокси, замещенного одинаковыми или различными 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, нитро, амино, монозамещенного С1-С8алкилом амино, дизамещенного С1-С8алкилом амино и С1-С8алкокси, группа В состоит из С1-С8алкила, гидрокси, амино и галогена, группа С состоит из С1-С8алкила, гидрокси и галогена, группа Ό состоит из 5- или 6-членных моноциклических гетероароматических групп, содержащих по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклических или трициклических конденсированных гетероароматических групп, в которых конденсированы 3-8-членные кольца и которые содержат по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и группа Е состоит из 3- или 8-членных моноциклических гетероалициклических групп, содержащих по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклических или трициклических конденсированных гетероалициклических групп, в которых конденсированы 3-8-членные кольца и которые содержат по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента терапевтического средства для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
- 2. Применение трициклического соединения, представленного формулой (1а)- 12 006448 где К1 и Х1-Х2-Х3 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно;Υα представляет собой -СН28О2-, 8СН2-, -8ОСН2-, -8О2СН2- или -ОСН2-; и когда Υα является -СН28О2-, -8СН2-, -8ОСН2- или -8О2СН2-, К2а представляет собой атом водорода, С1-С8алкил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, С2-С6алкенил, необязательно замещенный одинаковыми или различными, выбранными из группы Г 1-3 заместителями, трифторметил, С1-С8алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, амино, монозамещенный С1-С8алкилом амино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, дизамещенный С1-С8алкилом амино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, С6-С14арил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, гетероарил, выбранный из группы Ό, приведенной выше, и необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, С7-С12аралкиламино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, С6С14ариламино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, гетероалициклическую группу, выбранную из группы Е, приведенной выше, и необязательно замещенную одинаковыми или различными выбранными из группы С, приведенной выше, 1-3 заместителями, или формулу (II) где η равно 0 или 1; каждый из К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, С1-С8 алкил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, С6-С14арил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, С7С12аралкил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, или трифторметил, или К3 и К4 могут быть соединены вместе со смежным атомом углерода с образованием С3-С8циклоалкила; и С) представляет собой гидрокси, С1С8алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, амино или галоген), и когда Υ3 является -ОСН2-,К2а представляет собой атом водорода, С2-С6алкенил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, трифторметил, С1-С8алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, амино, монозамещенный С1-С8алкилом амино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, дизамещенный С1-С8алкилом амино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г 1-3 заместителями, С6-С14арил, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, гетероарил, выбранный из группы Ό, приведенной выше, и необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, С7С12аралкиламино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, С6-С14ариламино, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы В, приведенной выше, 1-3 заместителями, гетероалициклическую группу, выбранную из группы Е, приведенной выше, и необязательно замещенную одинаковыми или различными выбранными из группы С, приведенной выше, 1-3 заместителями, или формулу (II) где η, К3, К4 и С) имеют такие же значения, как определены выше, соответственно, где группа Г состоит из гидрокси, галогена, нитро, амино, карбокси, монозамещенного С1-С8алкилом амино, дизамещенного С1-С8алкилом амино, С1-С8алкокси, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента терапевтического средства для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
- 3. Применение по п.2, где Υα представляет собой -СН28О2-, -8СН2-, -8ОСН2- или -8О2СН2-.
- 4. Применение по п.2, где Υα представляет собой -ОСН2-.- 13 006448
- 5. Применение по любому из пп.2-4, где К1 представляет собой атом водорода, С1-С8алкокси, необязательно замещенный одинаковыми или различными выбранными из группы Г, приведенной выше, 1-3 заместителями, или галоген.
- 6. Применение по любому из пп.2-4, где К1 представляет собой атом водорода.
- 7. Применение по любому из пп.2, 5 и 6, где Уа представляет собой -СН28О2-, -8О2СН2- или -ОСН2-.
- 8. Применение по любому из пп.2, 5 и 6, где Уа представляет собой -СН28О2- или -8О2СН2-.
- 9. Применение по любому из пп.2, 5 и 6, где Уа представляет собой -СН28О2-.1 2 3 7 8 7 8
- 10. Применение по любому из пп.2-9, где Х -Х -Х представляет собой 8-СК =СК (где К и К имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
- 11. Применение по любому из пп.2-10, где К2а представляет собой формулу (II) где п, К3, К4 и С) имеют такие же значения, как определены выше, соответственно.
- 12. Применение по п. 11, где η равно 0.
- 13. Применение по п. 12, где К3 представляет собой метил,К4 представляет собой трифторметил, аО представляет собой гидрокси.
- 14. Применение по п.2, где К1 представляет собой атом водорода, Уа представляет собой -СН28О2-, Х1-Х2-Х3 представляет собой 8-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно), и К2 представляет собой формулу (III)
- 15. Применение трициклического соединения, представленного формулой (1Ь) где К1 и Х1-Х2-Х3 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно;УЬ представляет собой -СН2О-, -СН28- или -СН28О-; и К2Ь представляет собой формулу (III) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента терапевтического средства для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
- 16. Применение по п.15, где Х1-Х2-Х3 представляет собой СК5=СК6-О (где К5 и К6 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно) или СК5=СКб-8 (где К5 и К6 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
- 17. Применение по п. 15, где Х1-Х2-Х3 представляет собой О-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно) или 8-СК7=СК8 (где К7 и К8 имеют такие же значения, как определены выше, соответственно).
- 18. Применение по любому из пп. 15-17, где УЬ представляет собой -СН2О-.
- 19. Применение по любому из пп. 15-17, где УЬ представляет собой -СН28- или -СН28О-.
- 20. Способ лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, предусматривающий стадию введения эффективного количества трициклического соединения представленного формулой (1с) или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001099799 | 2001-03-30 | ||
| PCT/JP2002/003169 WO2002078712A1 (fr) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | Remedes de stimulation vesicale en association avec une hypertrophie de la prostate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200301078A1 EA200301078A1 (ru) | 2004-02-26 |
| EA006448B1 true EA006448B1 (ru) | 2005-12-29 |
Family
ID=18953302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200301078A EA006448B1 (ru) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | Лекарственное средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7354949B2 (ru) |
| EP (1) | EP1380299A4 (ru) |
| JP (1) | JP4104986B2 (ru) |
| KR (1) | KR20040007477A (ru) |
| CN (1) | CN1230178C (ru) |
| BR (1) | BR0208416A (ru) |
| CA (1) | CA2442472A1 (ru) |
| EA (1) | EA006448B1 (ru) |
| HK (1) | HK1064616A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0303610A3 (ru) |
| MX (1) | MXPA03008815A (ru) |
| NO (1) | NO20034357L (ru) |
| WO (1) | WO2002078712A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2520680A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antitussives |
| TW200501938A (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | A medicament for therapeutic treating overactive urinary bladder accompany with cerebrovascular disorder |
| US20060160887A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-07-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicinal composition |
| JPWO2005007155A1 (ja) * | 2003-07-16 | 2006-08-31 | 協和醗酵工業株式会社 | 医薬組成物 |
| TW200522943A (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fine crystallites and a pharmaceutical composition comprising them |
| TW200827367A (en) * | 2006-10-26 | 2008-07-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | A therapeutic agent for irritable bowel syndrome |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ320580A (en) * | 1995-10-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Tricyclic compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| KR100447674B1 (ko) * | 1997-04-15 | 2004-09-08 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 삼환식 화합물 |
-
2002
- 2002-03-29 MX MXPA03008815A patent/MXPA03008815A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-29 EA EA200301078A patent/EA006448B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-29 EP EP02713257A patent/EP1380299A4/en not_active Withdrawn
- 2002-03-29 WO PCT/JP2002/003169 patent/WO2002078712A1/ja active Application Filing
- 2002-03-29 KR KR10-2003-7012702A patent/KR20040007477A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-29 CA CA002442472A patent/CA2442472A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-29 BR BR0208416-3A patent/BR0208416A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-29 HU HU0303610A patent/HUP0303610A3/hu unknown
- 2002-03-29 US US10/472,148 patent/US7354949B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 CN CNB028077075A patent/CN1230178C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 JP JP2002576978A patent/JP4104986B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-29 NO NO20034357A patent/NO20034357L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-07 HK HK04107683A patent/HK1064616A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1499974A (zh) | 2004-05-26 |
| EA200301078A1 (ru) | 2004-02-26 |
| HUP0303610A2 (hu) | 2004-03-01 |
| HUP0303610A3 (en) | 2005-02-28 |
| WO2002078712A1 (fr) | 2002-10-10 |
| US7354949B2 (en) | 2008-04-08 |
| BR0208416A (pt) | 2004-03-02 |
| NO20034357L (no) | 2003-11-24 |
| EP1380299A1 (en) | 2004-01-14 |
| KR20040007477A (ko) | 2004-01-24 |
| CA2442472A1 (en) | 2002-10-10 |
| JPWO2002078712A1 (ja) | 2004-07-22 |
| JP4104986B2 (ja) | 2008-06-18 |
| US20040110784A1 (en) | 2004-06-10 |
| NO20034357D0 (no) | 2003-09-29 |
| MXPA03008815A (es) | 2004-02-17 |
| CN1230178C (zh) | 2005-12-07 |
| EP1380299A4 (en) | 2009-05-06 |
| HK1064616A1 (en) | 2005-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100386229B1 (ko) | 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제 | |
| ES2293993T3 (es) | Inhibidores de produccion de tnf-alfa. | |
| JPWO2006088193A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US20060276531A1 (en) | Agent for the treatment of bladder irritative symptoms accompanied by benign prostatic hyperplasia | |
| EA006448B1 (ru) | Лекарственное средство для лечения симптомов раздраженного мочевого пузыря, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы | |
| KR100776298B1 (ko) | 아미노티아졸 유도체를 유효성분으로 하는 대장 운동 부전치료제 | |
| EA007069B1 (ru) | Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря | |
| CA2532805A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US7276532B2 (en) | Remedies for vesical hyperactivity | |
| HUT63055A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for relieving diuria | |
| US20060148885A1 (en) | Medicinal composition | |
| KR101324689B1 (ko) | 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진을 포함하는 식욕 장애 치료용 약학 조성물 | |
| CA2485869A1 (en) | Oral therapeutic or preventive drugs for pollakiuria and urinary incontinence or oral sleep inducers, containing tropolone derivatives | |
| AU2002338234A1 (en) | Agent for the treatment of bladder irritative symptoms accompanied by benign prostatic hyperplasia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |