EA007069B1

EA007069B1 - Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря

Info

Publication number: EA007069B1
Application number: EA200301079A
Authority: EA
Inventors: Цуйоси Ямагата; Каору Ацуки; Тецудзи Охно; Сиро Сиракура; Акира Карасава
Original assignee: Киова Хакко Когио Ко., Лтд.
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-29
Publication date: 2006-06-30
Also published as: CA2442468A1; EA200301079A1; KR20040007482A; NO20034358D0; BR0208412A; MXPA03008814A; WO2002078711A1; JPWO2002078711A1; EP1384481A1; CN1498109A; HUP0303609A3; US20040106671A1; HUP0303609A2; NO20034358L

Abstract

Настоящее изобретение предоставляет терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (I)[в которой Rпредставляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген; Х-Х-Хпредставляет собой CR=CR-CR=CR, N(O)=CR-CR=CR, CR=CR-N(О)=CR, CR=CR-CR=N(О), CR=CR-O, CR=CR-S, O-CR=CR, S-CR=CRили O-CR=N; Y представляет собой -CHS-, -CHSO-, -CHSO-, -CHO-, -CH=CH-, -(СН)-, -SCH-, -SOCH-, -SOCH- или -ОСН-; a Rпредставляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, моно(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, ди(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино или замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу], или его фармацевтически приемлемую соль.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря.

Предшествующий уровень техники

Рефлекс мочеиспускания физиологически регулируется сложными рефлекторными путями, включающими периферическую и центральную нервную систему [иго1о§у, Уо1. 50, 8ирр1етеп1 Νο. 6А, рр. 3652 (1997)]. Избыточную активность мышцы, расширяющей сфинктер мочевого пузыря, диагностируют наблюдением непроизвольного (не подавляемого) сокращения мышцы, расширяющей сфинктер мочевого пузыря, при цистометрии у пациента с частым мочеиспусканием, императивными позывами на мочеиспускание с недержанием мочи или неотложными позывами на мочеиспускание. Избыточную активность мышцы, расширяющей сфинктер мочевого пузыря, считают главной причиной императивных позывов на мочеиспускание с недержанием мочи (то есть, непроизвольной потери мочи, связанной с внезапным и сильным желанием опорожнить мочевой пузырь). Избыточную активность мышцы, расширяющей сфинктер мочевого пузыря, также считают главной причиной неотложных позывов на мочеиспускание, что может привести к частому мочеиспусканию. Избыточная активность мышцы, расширяющей сфинктер мочевого пузыря, наблюдается при повышенной чувствительности мочевого пузыря.

Повышенная чувствительность мочевого пузыря наблюдается, когда пациент страдает циститом, гормональным дисбалансом, доброкачественной гиперплазией предстательной железы и т.д. Ощущение наполнения мочевого пузыря передается в центральную нервную систему по двум сенсорным афферентным путям, волокнам А δ и волокнам С; и увеличение активности волокон С участвует в повышенной чувствительности мочевого пузыря. Повышенная чувствительность мочевого пузыря вызывает боль, неотложные позывы на мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание с недержанием мочи и частое мочеиспускание.

Трициклические соединения, обладающие активностью удлинения интервалов между сокращениями мочевого пузыря, и их фармацевтически приемлемые соли известны в качестве терапевтических средств по поводу недержания мочи (ХУО97/14672 и АО98/46587). Однако неизвестно, что данные группы соединений обладают ингибирующей активностью в отношении повышенной чувствительности мочевого пузыря.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к следующим аспектам по пунктам с (1) по (27).

(1) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (I)

[в которой К¹ представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген;

Х¹-Х²-Х³ представляет СК⁵=СК⁶-СК⁷=СК⁸ (где каждый из К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, нитро, амино, моно(низший алкил)замещенный амино, ди(низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный низший алканоиламино или галоген), ^О)т=СК⁶-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁶, К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше, а т представляет 0 или 1), СК⁵=СК⁶-МР)т=СК⁸ (в которой К⁵, К⁶, К⁸ и т соответственно имеют такие же значения, как определено выше), СК⁵=СК⁶-СК⁷=^О)_т (в которой К⁵, К⁶, К⁷ и т соответственно имеют такие же значения, как определено выше), СК⁵=СК⁶-О (в которой К⁵ и К⁶ соответственно имеют такие же значения, как определено выше), СК⁵=СК⁶-8 (в которой К⁵ и К⁶ соответственно имеют такие же значения, как определено выше), О-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше) , 8-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше) или О-СК⁷=N (в которой К⁷ имеет такое же значение, как определено выше);

Υ представляет -СН₂8-, -СН₂8О-, -СН₂8О₂-, -СН₂О-, -СН=СН-, -(-СН₂)_р- (в которой р представляет целое число от 0 до 2), -8СН₂-, -8ОСН₂-, -8О₂СН₂- или -ОСН₂-; а

К² представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, моно(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, ди(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино или замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу], или его фармацевтически приемлемую соль.

- 1 007069 (2) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (1а)

[в которой К¹ и Х¹-Х²-Х³ имеют соответственно те же значения, как определено выше;

У^а представляет -СН28О2-, -8СН2-, -8ОСН2-, -8О2СН2- или -ОСН2-; и когда У^а представляет собой -СН₂8О₂-, -8СН₂-, -8ОСН₂-, или -8О₂СН₂-,

2а

К представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, трифторметил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, моно(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, ди(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу или формулу (II)

К³

К⁴

(II) (в которой η=0 или 1; каждый из К³ и К⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил или трифторметил, или К³ и К⁴ могут быть объединены вместе с прилегающим атомом углерода для образования циклоалкила; а О представляет гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино или галоген), и когда У^а представляет собой -ОСН₂-,

К^2а представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкенил, трифторметил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, моно(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, ди(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу или формулу (II)

(II) (в которой η, К³, К⁴ и С) соответственно имеют те же значения, как определено выше)], или его фармацев тически приемлемую соль.

(3) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.(2), в котором У^а представляет -СН₂8О₂, -8СН₂-, -8ОСН₂- или -8О₂СН₂-.

(4) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.(2), в котором У^а представляет -ОСН₂-.

(5) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(2)-(4), в котором К¹ представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген.

(6) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(2)-(4), в котором К¹ представляет атом водорода.

(7) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(2), (5) и (6), в котором У^а представляет -СН₂8О₂-, -8О₂СН₂- или -ОСН₂-.

(8) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(2),(5) и (6), в котором У^а представляет -СН₂8О₂- или -8О₂СН₂-.

(9) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(2), (5) и (6), в котором У^а представляет -СН₂8О₂-.

(10) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически прием- 2 007069 лемую соль по любому из пп.(2)-(9), в котором Х¹-Х²-Х³ представляет 8-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).

(11) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически прием-

К⁶, К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).

(12) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(2)-(11), в котором К^2а имеет формулу (II) (П) (в которой п, К³, К⁴ и О соответственно имеют те же значения, как определено выше).

(13) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.(12), в котором п=0.

(14) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.(13), в котором К³ представляет метил, К⁴ представляет трифторметил и О представляет гидрокси.

(15) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.(2), в котором К¹ представляет атом водорода, У^а представляет -СН₂8О₂-, Х¹-Х²-Х³ представляет 8-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше), и К² имеет формулу (III) (Ш) (16) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение формулы (!Ь) [в которой К¹ и Х¹-Х²-Х³ соответственно имеют такие же значения, как определено выше;

У^ь представляет -СН₂О-, -СН₂8-, -8Н₂8О-, -СН=СН- или -(СН₂)_р- (в которой р имеет такое же значения, как определено выше); а

К^2Ь имеет формулу (III)

или его фармацевтически приемлемую соль.

(17) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, или его фармацевтически прием лемую соль по п.(16), в котором Х¹-Х²-Х³ представляет СК⁵=СК⁶-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше) или СК⁵=СК⁶-СК⁷=Х (в которой К⁵, К⁶ и К⁷ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).

(18) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, или его фармацевтически прием- лемую соль по п.(16), в котором Х¹-Х²-Х³ представляет СК⁵=СК⁶-О (в которой К⁵ и К⁶ соответственно имеют такие же значения, как определено выше) или СК⁵=СК⁶-8 (в которой К⁵ и К⁶ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).

(19) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически прием12 3 7 8 7 8 лемую соль по п.(16), в котором Х -Х -Х представляет О-СК =СК (в которой К и К соответственно имеют такие же значения, как определено выше) или 8-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).

- 3 007069 (20) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(16)-(19), в котором У^ь представляет -СН₂О-.

(21) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(16)-(19), в котором У^ь представляет -(СН₂)_р- (в которой р имеет такое же значение, как определено выше).

(22) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.(21), в котором р=0.

(23) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.(21), в котором р=2.

(24) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(16)-(19), в котором У^ь представляет -СН=СН-.

(25) Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.(16)-(19), в котором У^ь представляет -СН₂§- или -СН₂8О-.

(26) Применение трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.(1)-(25) для производства терапевтического средства по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря.

(27) Способ лечения повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающий стадию введения эффективного количества трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.(1)-(25).

Далее соединения, представленные формулой (I), именуются соединениями (I) и то же самое относится к соединениям формул под другими номерами.

В определениях групп в формуле (I) часть низшего алкила низшего алкила, низшего алкокси, моно(низший алкил)замещенного амино и ди(низший алкил)замещенного амино включает прямоцепочечные или разветвленные группы низшего алкила, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, гексил, 1,2,2триметилпропил, гептил и октил. Две части низшего алкила ди(низший алкил)замещенного амино могут быть одинаковыми или различными.

Часть низшего алканоила низшего алканоиламино включает группы низшего алканоила, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, 2,2диметилпропаноил и гексаноил.

Низший алкенил включает прямоцепочечные или разветвленные группы низшего алкенила, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как винил, аллил, 1-пропенил, метакрил, 1-бутенил, кротил, пентенил и гексенил.

Арил и ариловая часть ариламино включают ариловые группы, имеющие 6-14 атомов углерода, такие как фенил, нафтил и антранил.

Гетероарил включает 5- или 6-членные моноциклические гетероароматические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические конденсированные гетероароматические группы, в которых 3-8-членные кольца конденсированы и которые содержат по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретными примерами являются пиридил, фурил, тиенил, хинолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, циннолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, индолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пуринил и им подобные.

Аралкиловая часть аралкиламино включает аралкиловые группы, имеющие от 7 до 12 атомов углерода, такие как бензил, фенетил и нафтилметил.

Гетероалициклическая группа включает 3-8-членные моноциклические гетероалициклические группы, содержащие по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и бициклические или трициклические конденсированные гетероалициклические группы, в которых 3-8-членные кольца конденсированы и которые содержат по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретными примерами являются тетрагидропиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пергидроазепинил, пергидроазоцинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолино, тиоморфолининил, пиперазинил, гомопиперидино, гомопиперазинил, диоксоланил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, индолинил, изоиндолинил, пирролинил, пирролидонил, пиперидонил, пергидроазепинонил, тиазолидо

- 4 007069 нил, оксазолидонил, сукцинимидо, фталимидо, глутаримидо, малеимидо, гидантоинил, тиазолидиндионил, оксазолидиндионил, тетрагидротиенил, хроманил, пипеколинил и им подобные.

Галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Замещенный низший алкил, замещенный низший алкокси, моно(замещенный низший алкил)замещенный амино, ди(замещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный низший алканоиламино и замещенный низший алкенил, каждый имеющий от 1 до замещаемого числа (предпочтительно от 1 до 6, предпочтительнее от 1 до 4) заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются гидрокси, галоген, нитро, амино, карбокси, моно (низший алкил)замещенный амино, ди(низший алкил)замещенный аминог низший алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил [замещенный циклоалкил имеет от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными, такими как гидрокси, галоген, нитро, амино, моно(низший алкил)замещенный амино, ди(низший алкил)замещенный амино или низший алкокси], арил, замещенный арил (заместитель в замещенном ариле имеет такое же значение, что и в описанном ниже замещенном ариле), аралкил, замещенный аралкил (заместитель в замещенном аралкиле имеет такое же значение, что и в описанном ниже замещенном аралкиле), замещенный низший алкокси [замещенный низший алкокси имеет от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными, такими как гидрокси, галоген, нитро, амино, моыо (низший алкил)замещенный амино, ди(низший алкил)замещенный амино или низший алкокси] и им подобные. В указанных выше группах циклоалкил может быть связан с замещенным низшим алкилом спиро-связью. Здесь галоген имеет такое же значение как определено выше, часть низшего алкила моно(низший алкил)замещенного амино, ди(низший алкил)замещенного амино и низший алкокси имеет такое же значение, как описанный выше низший алкил, а арил имеет такое же значение, как определено выше. Циклоалкил включает циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Аралкил включает аралкильные группы, имеющие от 7 до 12 атомов углерода, такие как бензил, фенетил и нафтилметил.

Каждый из замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного аралкиламино и замещенного ариламино имеет от 1 до 3 земестителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидрокси, амино, галоген и им подобные, и низший алкил и галоген соответственно имеют такое же значение, как определено выше.

Замещенная гетероалициклическая группа имеет от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидрокси, галоген и им подобные, и низший алкил и галоген соответственно имеют такие же значения, как определено выше.

В определениях формулы (1а) и формулы (1Ь) часть низшего алкила низшего алкила, низшего алкокси, моно(низший алкил)замещенного амино и ди(низший алкил)замещенного амино включает прямоцепочечные или разветвленные группы низшего алкила, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и 1,2,2триметилпропил. Две части низшего алкила ди(низший алкил)замещенного амино могут быть одинаковыми или различными.

Галоген, низший алкенил, арильная часть арила и ариламино, гетероарил, аралкильная часть аралкила и аралкиламино/ гетероалициклическая группа и циклоалкил соответственно имеют такие же значения, как галоген, низший алкенил, арил, гетероарил, гетероалициклическая группа и циклоалкил в определениях групп в формуле (I) или в определениях заместителей в определениях групп формулы (I).

Каждый из замещенного низшего алкила, замещенного низшего алкокси, моно(замещенный низший алкил)замещенного амино и ди(замещенный низший алкил)-замещенного амино, замещенного низшего алкенила и замещенного циклоалкила имеет от 1 до 3 заместителей, которые являются одниковыми или различными. Примерами заместителей являются гидрокси, галоген, нитро, амино, карбокси, моно(низший алкил)замещенный амино и ди(низший алкил)замещенный амино, низший алкокси и им подобные. Галоген имеет такое же значение, как определено выше, и часть низшего алкила моно(низший алкил)замещенного амино, ди(низший алкил)замещенного амино и низшего алкокси имеет такое же значение, как описанный выше низший алкил.

Каждый из замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного аралкила, замещенного аралкиламино и замещенного ариламино имеет от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидрокси, амино, галоген и им подобные, и низший алкил и галоген соответственно имеют такие же значения, как определено выше.

Замещенная гетероалициклическая группа имеет от 1 до 3 заместителей, которые являются одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются низший алкил, гидроксил, галоген и им подобные, и низший алкил и галоген соответственно имеют такие же значения, как определено выше.

Фармацевтически приемлемые соли соединений (I), соединения (1а) и соединения (1Ь) включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, соли аммония, аддитивные соли органического амина и аддитивные соли аминокислот. Примерами кислотно-аддитивных солей являются аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат и фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, бензоат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, цитрат, оксалат, глиоксилат, метансульфонат, этансульфонат, бензол

- 5 007069 сульфонат и лактат. Примерами солей металлов являются соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия и соль калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция, соль алюминия, соль цинка и им подобные. Примерами солей аммония являются аммоний, тетраметиламмоний и им подобные. Примерами аддитивных солей органического амина являются соли с морфолином, пиперидином или им подобные, и примерами аддитивных солей аминокислот являются соли с глицином, фенилаланином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой, лизином и им подобными.

Трициклические соединения, применяемые в настоящем изобретении, можно получить в соответствии со способами, раскрытыми в указанных выше публикациях, или аналогичными способами, и их можно выделить и очистить способами очистки, обычно используемыми в синтетической органической химии, например нейтрализацией, фильтрацией, экстракцией, промыванием, сушкой, концентрацией, перекристаллизацией и различными видами хроматографии.

Когда желательно получить соль трициклического соединения, применяемого в настоящем изобретении, в случае, когда его получают в виде соли, оно может быть подвергнуто очистке как таковое, и когда его получают в виде свободного основания, его можно превратить в соль после растворения или суспендирования в подходящем растворителе, добавлением в него кислоты или основания.

Могут быть оптические изомеры для некоторых из трициклических соединений, применяемых в настоящем изобретении. Все их возможные стереоизомеры и смеси можно применять в качестве активных ингредиентов терапевтического средства настоящего изобретения.

Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли, применяемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде аддуктов с водой или различными растворителями, которые также можно применять в качестве активных ингредиентов терапевтического средства настоящего изобретения.

Виды фармакологической активности типичного соединения (I) описаны в примерах тестирования. В примерах тестирования 1-2 (8)-(+)-Ы-(5,5-диоксидо-10-оксо-4,10-дигидротиено[3,2-с][1]бензотиепин-9ил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид применяли в качестве тестирующего соединения. Далее указанное выше соединение именуется соединением 1. Соединение 1 представляет собой такое же соединение, как соединение (1-25), описанное в ^098/46587.

Виды фармакологической активности соединения 1 описаны в следующих примерах тестирования.

Пример тестирования 1. Ингибиторная активность в отношении повышенной чувствительности мочевого пузыря при цистите.

Эксперимент проводили со ссылкой на способ Мопката, с1 а1. [1рп. 1. Рйагтасо1., Уо1. 52, рр. 587595 (1990)].

В тесте использовали самцов крыс 8Ό с массой тела от 250 до 400 г (поставляемых 1арап 8ЬС). 5-7 указанных крыс помещали в каждую металлическую клетку и содержали, давая возможность свободно потреблять имеющийся в продаже корм и воду при содержании животных при комнатной температуре от 19 до 25°С и влажности от 30 до 70% в условиях освещения в течение 12 ч (с 7:00 утра до 19:00 вечера) в сутки.

Крыс повергали катетеризации мочевого пузыря. В условиях анестезии пентобарбиталом натрия мочевой пузырь обнажали разрезом по средней линии живота. Полиэтиленовую трубку (РЕ-50, Νίρροη Вес1оп Июкткоп Со., Иб.), которая имела тупой конец для защиты ткани от повреждения, заполняли физиологическим солевым раствором (О1§ика Рйаттасеийса1 Со., Ыб.) и вводили из верхушки мочевого пузыря. Катетер мочевого пузыря фиксировали хирургической шелковой лигатурой и оставляли в мочевом пузыре. Другой конец катетера выводили подкожно на заднюю поверхность шеи, закрывали заглушкой, а затем фиксировали к коже хирургической нитью.

Через 2-3 дня после катетеризации мочевого пузыря проводили цистометрический тест. Крыс помещали в клетку Во11тап (№-115И1пе ЗеДакиДю Со., Ь1б.), и трехходовой краник подсоединяли к катетеру мочевого пузыря, один конец краника соединяли с датчиком давления (№поп Койбеп Согр.), а другой конец соединяли с 50-мл шприцем (Тегито Согр.), установленным на инфузионном насосе (Натуатб Аррата1и8, 1пс.) для вливания физиологического солевого раствора. Сигнал внутрипузырного давления от датчика давления усиливали соединенным с ним усилителем давления напряжения (АР-601С, №поп Койбеп Согр.) и регистрировали на термическом антенном регистраторе (КТА-1200, №йоп Койбеп Согр.) посредством многоканального регистрирующего устройства (КМР-6008, №йоп Койбеп Согр.), содержащего указанный выше усилитель. После завершения подготовки к измерению физиологический солевой раствор комнатной температуры непрерывно вливали в мочевой пузырь со скоростью потока 3 мл/ч, и измеряли внутрипузырное давление для наблюдения интервалов между мочеиспусканием. После того как интервалы между мочеиспусканием становились постоянными, форму волн внутрипузырного давления регистрировали в течение 1 ч. Затем вливание солевого раствора прекращали и 0,5 мл ксилола (\Уако Рите Сйет1са1 Шбийпек, Ыб.) вливали в мочевой пузырь через катетер и удаляли приблизительно через 10 с для того, чтобы вызвать цистит. Через 30 мин непрерывное вливание солевого раствора начинали снова, и внутрипузырное давление контролировали приблизительно в течение 1 ч для получения величины перед введением препарата. Тестируемое соединение суспендировали в 0,5 % мас./об. водном растворе метилцеллюлозы при концентрации 0,05 мг/мл. Суспензию или носитель перорально вводили животным в объеме 2 мл/кг. После введения тестируемого соединения в течение 4,5 ч регистрировали форму

- 6 007069 волн внутрипуэырного давления. Период 1, 2, 3 и 4 ч после введения препарата использовали как время измерения после введения носителя или тестируемого соединения, и каждый период измерения включал период 30 мин перед и после каждого времени измерения, т.е. от 30 до 90 мин, от 90 до 150 мин, от 150 до 210 мин и от 210 до 270 мин после введения.

Сокращение перед мочеиспусканием измеряли как показатель повышенной чувствительности мочевого пузыря. Величины сокращений перед мочеиспусканием считывали с формы волн внутрипузырного давления, регистрируемых на диаграммной бумаге, с использованием аналого-цифрового преобразователя (ΚΌ3220, СгарЫес Согрогайоп), управляемого компьютером (РС-9801\5'Р, \ЕС), и сохраняли в виде файла Α.Ι2 на Ро1ш 1-2-3 Κ2.5Ι (БоЩз). Файл Α.Ι2 вводили в программу Ехсе1 для \\'шс1о\\+ версии 7,0 (М1сгозой). Амплитуду сокращений перед мочеиспусканием выражали в виде относительной величины как величины перед введением препарата, которую определяли как 100, и для каждой группы рассчитывали среднюю величину ± стандартная ошибка.

Величины (%) сокращений перед мочеиспусканием после введения носителя или тестируемого соединения показаны в табл. 1.

Таблица 1(1)

	Контроль	Соединение 1
Перед введением	100, 0 + 0,0	100,0 ± 0,0
Через 1 час	86,6 ± 4,3	71,5 ± 6,5
Через 2 часа	81,3 ± 4,3	64,7 ± 6,8*
Через 3 часа	80,5 ± 5,6	61,7 ± 6,8*
Через 4 часа	83,9 ± 5,9	61,6 ± 5,4*

* р<0,05 (Сравнение с контрольной группой) [п=24 (контрольная группа) и 13 (группа, которой вводили соединение); ΐ критерий Стьюдента]

В примере тестирования 1 соединение 1 ингибировало сокращения перед мочеиспусканием, которые были нерегулярными без выделения мочи. Поэтому полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1 можно применять в качестве терапевтического средства по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря для ингибирования сокращений перед мочеиспусканием (ингибирования избыточной активности мышцы, расширяющей сфинктер мочевого пузыря).

На основании представленных выше данных, соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль считаются полезными в качестве терапевтических средств по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря.

Пример тестирования 2. Тест острой токсичности.

Тестируемое соединение вводили перорально или внутрибрюшинно 3 животным в каждой группе самцов мышей 44 (масс тела: 20 ± 1 г). Величину минимальной летальной дозы (МЕО) получали наблюдением смертности на 7-й день после введения.

В результате МЕ1) соединения 1 составила >1000 мг/кг при пероральном введении.

Соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли можно применять сами по себе или в различных фармацевтических формах. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно приготовить однородным смешиванием эффективного количества соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно, чтобы данные фармацевтические композиции были в стандартной лекарственной форме, пригодной для введения, такого как пероральное введение или парентеральное введение (включая внутривенное введение).

При получении композиций для перорального введения можно использовать любые применяемые фармацевтически приемлемые носители. Например, жидкие препараты для перорального введения, такие как суспензии и сиропы, можно изготовить с использованием воды, сахаров, таких как сахароза, сорбит и фруктоза, гликолей, таких как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, масел, таких как кунжутное масло, оливковое масло и масло соевых бобов, антисептиков, таких как парагидроксибензоаты, отдушек, таких как клубничная отдушка и мята перечная, или им подобных. Капсулы, таблетки, порошки и гранулы можно изготовить с использованием наполнителей, таких как лактоза, глюкоза, сахароза и маннит, разрыхлителей, таких как крахмал и альгинат натрия, смазывающих агентов, таких как стеарат магния и тальк, связующих веществ, таких как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и желатин, поверхностно активных веществ, таких как сложные эфиры жирных кислот, пластификаторов, таких как глицерин, или им подобных. Таблетки и капсулы являются наиболее полезными стандартными лекарственными формами для перорального введения ввиду легкости введения. Твердые фармацевтические носители используют для производства таблеток и капсул.

Растворы для инъекций можно получить с использованием, например, носителей, включающих дистиллированную воду, солевой раствор, раствор глюкозы или смеси соли, воды и раствора глюкозы.

- 7 007069

Их готовят в виде растворов, суспензий или диспергированных растворов с использованием соответствующих вспомогательных средств, в соответствии с обычными способами.

Соединения (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально в указанных выше фармацевтических формах или парентерально в виде инъекции или им подобных. Эффективная доза и схема введения варьируют в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и состояния пациента или им подобных факторов, но их обычно вводят в дозе от 1 до 900 мг/60 кг/сутки, предпочтительно от 1 до 200 мг/60 кг/сутки.

Определенные варианты реализации настоящего изобретения иллюстрируются в следующих примерах.

Лучшие способы осуществления изобретения

Пример 1. Таблетки.

Таблетки, имеющие следующие составы, изготавливают в соответствии с обычным способом.

Соединение 1 (250 г), маннит (1598,5 г), гликолат-крахмал натрия (100 г), текучий ангидрид кремниевой кислоты (10 г), стеарат магния (40 г) и желтый оксид железа (1,5 г) смешивают в соответствии с обычным способом. Полученную смесь прессуют с использованием таблетировочной машины внутри штампа диаметром 8 мм и головки экструдера (Ригергекк Соггсс1-12. Кткикш Зсйакщйо Ыб.) для изготовления таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного ингредиента.

Композиция показана в табл. 2.

Таблица 2 Композиция мг

Соединение 1 25 мг

Маннит 159,85

Гликолат-крахмал натрия 10

Текучий ангидрид кремниевой кислоты

Стеарат магния 4

Желтый оксид железа _________0,15_____

200

Пример 2. Капсулы.

Капсулы, имеющие следующий состав, изготавливают в соответствии с обычным способом.

Соединение 1 (500 г), лактозу (300 г), текучий ангидрид кремниевой кислоты (100 г) и лаурилсульфат натрия (100 г) смешивают в соответствии с обычным способом. Полученную смесь инкапсулируют в твердые капсулы № 1 (содержание: 100 мг/капсулу) с использованием заполняющего устройства (ΤΖ-64, Ζαηακί) для изготовления капсул, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента.

Композиция показана в табл. 3.

Таблица 3

Композиция мг

Соединение 150

Лактоза30

Текучий ангидрид кремниевой кислоты10

Лаурилсульфат натрия 10________

100

Пример 3. Раствор для инъекций.

Раствор для инъекций, имеющий следующий состав, готовят в соответствии с обычным способом.

Соединение 1 (1 г) растворяют в 100 г очищенного масла соевых бобов, и в него добавляют 12 г очищенного лецитина яичного желтка и 25 г глицерина для инъекций. Полученную смесь доводят до объема 1000 мл дистиллированной водой для инъекций, перемешивают и эмульсифицируют в соответствии с обычным способом. Полученный диспергированный раствор асептически фильтруют с использованием одноразового мембранного фильтра с размером пор 0,2 мкм и асептически упаковывают в стеклянные ампулы порциями по 2 мл для получения раствора для инъекций, содержащего 2 мг активного ингредиента на ампулу.

Композиция показана в табл. 4.

	Таблица 4
Композиция	мг
Соединение 1	2
Очищенное масло соевых бобов	200
Очищенный лецитин яичного желтка	24
Глицерин для инъекций	50
Дистиллированная вода для инъекций	1,72 мл 2,00 мл

- 8 007069

Промышленная применимость

Настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (I) [в которой К¹ представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген;

Х¹-Х²-Х³ представляет собой СК⁵=СК⁶-О (в которой К⁵ и К⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, нитро, амино, моно(низший алкил)замещенный амино, ди(низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный низший алканоиламино или галоген), СК⁵=СК⁶-3 (в которой К⁵ и К⁶ соответственно имеют такие же значения, как определено выше), О-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ имеют такие же значения, как К⁵ и К⁶, соответственно, определенные выше), 3-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ имеют такие же значения, соответственно, как определено выше);

Υ представляет собой -СН₂3-, -СН₂ЗО-, -СН₂ЗО₂-, -СН₂О-, -ЗСН₂-, -ЗОСН₂-, -ЗО₂СН₂- или -ОСН₂-; и

К² представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, моно (замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, ди(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино или замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу], или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение, представленное формулой (1а) [в которой К¹ и Х¹-Х²-Х³ имеют соответственно те же значения, как определено выше;

Υ^α представляет собой -СН2ЗО2-, -ЗСН2-, -ЗОСН2-, -ЗО2СН2- или -ОСН2-; и когда Υ^α представляет собой -СН2ЗО₂-, -ЗСН₂-, -ЗОСН₂- или -ЗО₂СН₂-,

К^2а представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, трифторметил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, моно(замещенный или незамещенный низший алкил) замещенный амино, ди(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу или формулу (II) (II) (в которой п=0 или 1; каждый из К³ и К⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил или трифторметил, или К³ и К⁴ могут быть объединены вместе с прилегающим атомом углерода для образования циклоалкила; а О представляет гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино или галоген), и когда Υ^α представляет собой -ОСН₂-,

К^2а представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкенил, трифторметил, замещенный или незамещенный низший алкокси, амино, моно (замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, ди(замещенный или незамещенный низший алкил)замещенный амино, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или

- 9 007069 незамещенный аралкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенную или незамещенную гетероалициклическую группу или формулу (II) ~ _{з 4} 9 (в которой п, К³, К⁴ и Э соответственно имеют те же значения, как определено выше)], или его фармацев тически приемлемую соль.
3. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.2, в котором Υ'¹ представляет -СН₂8О₂-, -8СН₂-, -8ОСН₂- или -8О₂СН₂-.
4. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.2, в котором Υ^α представляет -ОСН₂-.
5. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.2-4, в котором К¹ представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкокси или галоген.
6. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.2-4, в котором К¹ представляет атом водорода.
7. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.2, 5 и 6, в котором Υ^α представляет -СН₂8О₂-, -8О₂СН₂- или -ОСН₂-.
8. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.2, 5 и 6, в котором Υ^α представляет -СН₂8О₂- или -8О₂СН₂-.
9. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.2, 5 и 6, в котором Υ^α представляет -СН₂8О₂-.
10. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.2-9, в котором Х¹-Х²-Х³ представляет 8-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).
11. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.2-10, в котором К^2а имеет формулу (II) (в которой п, К³, К⁴ и Э соответственно имеют те же значения, как определено выше).
12. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.11, в котором п=0.
13. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.12, в котором К³ представляет собой метил, К⁴ представляет собой трифторметил и Э представляет собой гидрокси.
14. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.2, в котором К¹ представляет собой атом водорода, Υ^α представляет собой -СН₂8О₂-, X¹Х²-Х³ представляет 8-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше), и К² имеет формулу (III)
15. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение формулы (ТЪ)

- 10 007069 [в которой К¹ и Х¹-Х²-Х³ соответственно имеют такие же значения, как определено выше; У^ь представляет -СН2О-, -СН28- или -8Н28О-; и

К^2Ь имеет формулу (III) или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.15, в котором Х¹-Х²-Х³ представляет собой СК⁵=СК⁶-О (в которой К⁵ и К⁶ соответственно имеют такие же значения, как определено выше) или СК⁵=СК⁶-8 (в которой К⁵ и К⁶ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).
17. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.15, в котором Х¹-Х²-Х³ представляет О-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше) или 8-СК⁷=СК⁸ (в которой К⁷ и К⁸ соответственно имеют такие же значения, как определено выше).
18. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.15-17, в котором У^ь представляет -СН₂О-.
19. Терапевтическое средство по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающее в качестве активного ингредиента трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.15-17, в котором У^ь представляет -СН₂8- или -СН₂8О-.
20. Применение трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 для производства терапевтического средства по поводу повышенной чувствительности мочевого пузыря.
21. Способ лечения повышенной чувствительности мочевого пузыря, включающий стадию введения эффективного количества трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6