WO2002078711A1 - Medicaments contre l'hyperesthesie vesicale - Google Patents

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PCT/JP2002/003168
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Tsuyoshi Yamagata
Kaoru Atsuki
Tetsuji Ohno
Shiro Shirakura
Akira Karasawa
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for bladder hypersensitivity.
  • Urination is physiologically controlled by complex reflex pathways involving the peripheral and central nervous systems [Urologyology 50, Supplement 6A, pp. 36-52 (1997)].
  • Detrusor overactivity is diagnosed by the appearance of involuntary (unsuppressed) contraction of the detrusor muscle when measuring intravesical pressure in patients with frequent urination, urge incontinence or urgency. This detrusor overactivity is thought to be a cause of urge incontinence (ie, involuntary urine leakage associated with rapid and strong urination). Furthermore, detrusor overactivity is also considered to be a factor in urinary urgency, and urinary urgency causes frequent urination. Detrusor overactivity is noted during bladder hypersensitivity.
  • Bladder hypersensitivity is seen in cystitis, hormonal imbalances, and enlarged prostates. Bladder fullness is transmitted centrally through two types of sensory afferents, the Ad and C fibers, and bladder hypersensitivity involves increased sensitivity of C fibers.
  • Bladder Hypersensitivity causes bladder pain, urgency, urge incontinence, and frequent urination.
  • a tricyclic compound having a prolonged bladder contraction interval or a pharmacologically acceptable salt thereof is known (WO97 / 14672, WO98 / 46587). However, it is not known that the compounds have an inhibitory effect on bladder hypersensitivity.
  • the present invention relates to the following (1) to (27).
  • Ri represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy or a halogen
  • Y a is - CH 2 S0 2 -, -SCH 2 -s -SOCH 2 -, -S0 2 CH 2 - or - OCH 2 - represents,
  • Y a is - CH 2 S0 2 -, -SCH 2 -s -SOCH 2 - or - S0 2 CH 2 - is when a,
  • R 2a is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino, mono (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted Amino, di (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted or Unsubstituted alicyclic heterocyclic group or formula ( ⁇ )
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or Q represents hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino, or unsubstituted aralkyl or trifluoromethyl, or R 3 and R 4 may be taken together with adjacent carbon atoms to form a cyclic alkyl. Or halogen)
  • R 2a is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkenyl, trifluoromethyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, amino, mono (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted or unsubstituted) Lower alkyl) substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted Or an unsubstituted alicyclic heterocyclic group or formula ( ⁇ )
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising a salt as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising as an active ingredient the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to item (2), wherein Ya is —OCH 2 —.
  • Ri is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkoxy or halogen, and the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (2) to (4) is effective.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising as an active ingredient the formula 30 compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (4), wherein Ri is a hydrogen atom.
  • Ya is - CH 2 SO 2 - or - SO2CH2- is (2), (5), a ⁇ cyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (6) section A therapeutic agent for bladder hypersensitivity, which is an active ingredient.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising the tricyclic compound according to any one of (2) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 2a is the formula (II)
  • n, R 3 , R 4 and Q are as defined above, respectively.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising a salt as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising as an active ingredient the formula 30 compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (12), wherein n is 0.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to item (2) as an active ingredient.
  • R 2b has the formula (III)
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising a tricyclic compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising:
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • bladder desensitizing agent shall be the effective ingredient a three ⁇ compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (17) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising as an active ingredient the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (21), wherein p is 0.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising as an active ingredient the formula 30 compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (21), wherein p is 2.
  • Yb is - CH 2 S- or - CH 2 a SO- (16) ⁇ (19) serial to any one of Items
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising the above-mentioned tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating bladder hypersensitivity comprising a step of administering an effective amount of the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (25).
  • the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • the lower alkyl moiety in lower alkyl, lower alkoxy, mono (lower alkyl) -substituted amino and di (lower alkyl) -substituted amino includes, for example, a straight or branched carbon atom.
  • 1-8 lower alkyls more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl And the like.
  • the two lower alkyl moieties in the di (lower alkyl) substituted amino may be the same or different.
  • lower alkanoyl moiety in lower alkanoylamino examples include, for example, lower alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, more specifically, formyl, acetyl, propanol, butanol, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, etc. Is mentioned.
  • lower alkenyl examples include straight-chain or branched lower alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, vinyl, aryl, 1-propenyl, methyl phenyl, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, Hexenyl and the like.
  • aryl and aryl moiety examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, anthranil and the like.
  • heteroaryl examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, A condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which is a bicyclic or tricyclic condensed member ring, and more specifically pyridyl , Frill, chenyl, quinolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, pyrazolyl, benzoyl, benzoyl, benzoyl, benzoyl, triazoline Examples include zolyl, benzothi
  • Examples of the aralkyl moiety of aralkylamino include aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, more specifically, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a 3- to 8-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring. Condensed di- or tricyclic condensable alicyclic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the like.
  • tetrahydropyridinyl Tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydrobilanyl, tetrahydrofuranyl, dihydrobenzofuranyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, pahydroazepinyl, pahydroazominyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl , thiomorpholinyl , Homopiperazinyl, dioxolanil, imi Zolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, indolinyl, isoindolinyl, pyrrolinyl, pyrrolidonyl, piperidonyl, p-hydroazepinonyl, thiazolidonyl, oxazolidinyl, succinimide,
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, mono (substituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted lower alkyl) substituted amino, substituted lower alkanoylamino and substituted lower alkenyl are, for example, the same or different, Number of substitutions 1-substitutable number (preferably 1-6, more preferably 1-4), hydroxy, halogen, nitro, amino, carboxy, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino Lower alkoxy, cyclic alkyl, substituted cyclic alkyl (substituted cyclic alkyls having the same or different substituents and having 1 to 3 substituents such as hydroxy, halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) substituted amino,
  • a cyclic alkyl may be spiro-bonded on the substituted lower alkyl.
  • halogen is as defined above
  • the lower alkyl part in mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino and lower alkoxy is as defined in lower alkyl
  • aryl is as defined above. is there.
  • the cyclic alkyl include those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Examples of aralkyl include those having 7 to 12 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, and naphthylmethyl.
  • Examples of the substituent of the substituted aryl, the substituted heteroaryl, the substituted aralkylamino and the substituted arylamino include, for example, the same or different, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, amino, halogen, and the like. And halogen are as defined above.
  • substituent in the substituted aliphatic heterocyclic group include, for example, the same or different, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, and halogen, and the lower alkyl and halogen are as defined above. is there.
  • lower alkyl moiety include straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Examples include pentyl, hexyl, and 1,2,2-trimethylpropyl.
  • the two lower alkyl moieties in the di (lower alkyl) substituted amino may be the same or different.
  • Halogen, lower alkenyl, aryl and aryl aryl, heteroaryl, aralkyl and aralkyl amino aralkyl, alicyclic heterocyclic groups and cyclic alkyl are each defined in formula (I) or in formula (I) Has the same meaning as halogen, lower alkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, aliphatic heterocyclic group and cyclic alkyl in the definition of the substituent in the definition of each group.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, mono (substituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted lower alkyl) substituted amino, substituted lower alkenyl, and substituted cyclic alkyl are the same or different, and the number of substitution is 1 To 3, hydroxy, halogen, nitro, amino, carboxy, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower alkoxy, etc., and the nitrogen is as defined above.
  • the lower alkyl moiety in the alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino and lower alkoxy has the same meaning as the above lower alkyl.
  • substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted aralkyl, substituted aralkylamino and substituted arylamino include the same or different substituents, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, amino, halogen, etc., and lower alkyl and halogen. Is as defined above.
  • substituent in the substituted alicyclic heterocyclic group include, for example, the same or different, lower alkyl having 1 to 3 substitutions, hydroxy, and halogen, and the lower alkyl and halogen are as defined above. is there.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (1), compound (la) and compound (lb) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, and organic amine addition salts. And amino acid addition salts.
  • Acid addition salts include hydrochloride, ⁇ Inorganic acid salts such as hydride, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate, etc., formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, Organic salts such as citrate, oxalate, glyoxylate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, and lactate are listed.
  • Metal salts include lithium salts and sodium salts.
  • Alkali metal salts such as potassium salts, magnesium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, aluminum salts, zinc salts, and the like.
  • Ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of the organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the amino acid addition salt include glycine and phenine.
  • Ruara two emissions, Asuparagin acid, glutamic include addition salts such as lysine.
  • the tricyclic compound used in the present invention can be produced by the methods disclosed in the above-mentioned publications, or according to them, and can be produced by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, or extraction. It can be isolated and purified by washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. '
  • the tricyclic compound used in the present invention if it is desired to obtain a salt of the tricyclic compound used in the present invention, if the tricyclic compound is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if it is obtained in the form of a free base, The free base may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compound of formula 30 or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the treatment of the present invention. It can be used as an active ingredient of an agent.
  • Test Example 1 Inhibition of bladder hypersensitivity during cystitis
  • Rats 250-400 g of male SD rats (supplied by Japan SLC) were used. Rats are housed in metal cages at a temperature of 19 to 25 ° C, humidity of 30 to 70%, and illuminated for 12 hours a day (7 am to 7 pm). And water were provided freely.
  • PE-50 Polyethylene tube
  • physiological saline Oleton Dickinson
  • physiological saline at room temperature was continuously infused into the bladder at a flow rate of 3 mL / hour, and the bladder pressure was measured to observe the urination interval.
  • Urination interval After stabilization, the bladder pressure waveform was recorded for 1 hour.
  • the injection of physiological saline was stopped once, and 0.5 mL of xylene (Wako Pure Chemical Industries) was injected into the bladder from the catheter. After about 10 seconds, the xylene was withdrawn, causing cystitis. Thirty minutes later, continuous infusion of physiological saline was started again, and the bladder pressure was measured for about 1 hour, and the value was taken as the value before administration.
  • the test compound was suspended in a 0.5 w / v% methylcellulose aqueous solution to a concentration of 0.05 mg / mL, and the test compound or a solvent was orally administered at a volume of 2 mL / kg.
  • the bladder internal pressure waveform was recorded up to 4 hours and 30 minutes. 1, 2, 3, and 4 hours after the administration of the test compound, the measurement time point after the administration of the solvent or the test compound, and 30 minutes before and after each time point (30 to 90 minutes after administration of the test compound, 90 to: 150 minutes, 150 to 210 minutes) Minutes, 210 to 270 minutes).
  • Pre-micturition contraction was measured as an indicator of bladder hypersensitivity. Using a digitizer controlled by a computer (PC-9801NS / R; manufactured by NEC) from the bladder pressure waveform recorded on the chart paper-(KD3220; Graphtec), the contraction value before urination was read, and Lotus 1-2-3 R2 Saved as a WJ2 format file on .5J (Lotus). WJ2 format file was imported into Excel for Windows version 7.0 (made by Microsoft). The pre-micturition contraction was converted to a relative value when the value before the test compound administration was set to 100, and the standard error of the mean was calculated for each group.
  • PC-9801NS / R manufactured by NEC
  • Table 1 shows the values (%) of contraction before urination after administration of the solvent or the test compound.
  • Test Example 1 Compound 1 suppressed pre-void contraction, which is an irregular contraction other than during urination. Therefore, compound 1 suppresses pre-micturition contraction (suppresses detrusor overactivity) This is considered to be useful as a therapeutic agent for bladder hypersensitivity.
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic agent for bladder hyperesthesia.
  • Test example 2 Acute toxicity test
  • test compound was orally or intraperitoneally administered to three male dd mice (body weight: 20 ⁇ lg) per group.
  • mortality on day 7 after administration was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined.
  • the MLD of compound 1 was> 1000 mg / kg by oral administration.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various drug forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof with a pharmacologically acceptable carrier as an active ingredient.
  • these pharmaceutical compositions are in unit dosage form suitable for administration, eg, orally or parenterally (including intravenously).
  • any useful pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • Oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructoses, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil and olive oil. It can be produced using oils such as soybean oil, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, flavors such as storied beef flavor, and peppermint.
  • Capsules, tablets, powders and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc It can be produced using a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, a solid pharmaceutical carrier is used.
  • Injectable preparations are, for example, distilled water, saline, glucose solution or saline and Darco
  • the solution can be prepared using a carrier consisting of a mixture of solution solutions. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using a suitable auxiliary according to a conventional method.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally in parenteral form or in parenteral form as an injection, etc.
  • l-200 mg / 60 kg / day is suitable.
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following composition was prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a therapeutic agent for bladder hypersensitivity comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

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Description

明 細 書
膀胱知覚過敏治療剤 技術分野
本発明は、 膀胱知覚過敏治療剤に関する。
匕
排尿は、 末梢および中枢神経系を含む複雑な反射経路の生理的制御を受けてい る [ユーロロジー（Urology)ヽ 50卷、サプルメント 6A号、 36-52頁（1997年）]。 排尿筋過活動は、 頻尿、 切迫性尿失禁または尿意切迫感を有する患者における膀 胱内圧測定時、 排尿筋の不随意 （無抑制） 収縮の発現により診断される。 この排 尿筋過活動が、 切迫性尿失禁 （すなわち急激かつ強力な尿意に関連する不随意な 尿漏れ） の要因と考えられている。 さらに排尿筋過活動は尿意切迫感の要因とも 考えられており、 尿意切迫感は頻尿の要因となる。 膀胱知覚過敏時には排尿筋過 活動が認められる。
膀胱知覚過敏は、 膀胱炎、 ホルモンの失調、 前立腺肥大などのときに認められ る。 膀胱の充満感は、 Ad線維および C線維の二種類の知覚求心路を通って、 中 枢に伝えられ、 膀胱の知覚過敏には C線維の感受性の増加が関与している。膀胱 知覚過敏によって、 膀胱痛、 尿意切迫感、 切迫性尿失禁、 頻尿がもたらされる。 尿失禁治療薬として、 膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはそ の薬理学的に許容される塩が知られている （WO97/14672、 WO98/46587)。 しか し、 該化合物群が膀胱知覚過敏に対し抑制作用を有していることは知られていな い。
発明の間示
本発明は、 以下の （ 1 ) 〜 （2 7 ) に関する。
( 1 ) 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 Riは、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Figure imgf000004_0002
(式中、 R5、 R6、 R7および R8は、 同一または 異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もし くは非置換の低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァ ミノまたはハロゲンを表す）、
Figure imgf000004_0003
(式中、 R6、 R7および R8は それそれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す）、 CR5=CR6-N(O)m=CR8 (式 中、 R5、 R6、 R8および mはそれそれ前記と同義である）、
(式中、 R5、 R6、 および mはそれぞれ前記と同義であ
Figure imgf000004_0004
中、 および R6はそれそれ前記と同義である）、
Figure imgf000004_0005
(式中、 および R6はそれそれ前記と同義である）、 O-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ 前記と同義である）、 S-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義であ る）または O-CR7=N (式中、 R7は前記と同義である） を表し、
Yは- CH2S -、 -CH2SOヽ -CH2SO2、 -CH2O-、 -CH=CH -、 -(CH2)P- (式中、 pは 0 〜2の整数を表す）、 -SCH -s -SOCH2 -SO2CH2-または- OCH2-を表し、 R2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしく は非置換の低級アルキル）置換アミノ、 ジ （置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ ール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール ァミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す] で表される三環式化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 2 ) 式 (la)
Figure imgf000005_0001
[式中、 および Xi-Xs-X3はそれそれ前記と同義であり、
Yaは- CH2S02-、 -SCH2-s -SOCH2-、 -S02CH2-または- OCH2-を表し、
Yaが- CH2S02-、 -SCH2-s -SOCH2-または- S02CH2-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァ ミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （置換もしく は非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換のへテロアリール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換 もしくは非置換のァリールァミノ、 置換もしくは非置換の脂環式複素璟基または 式 （Π)
Figure imgf000005_0002
(式中、 ηは 0または 1であり、 R3および R4は、 同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の環状アルキル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキルまたはトリフルォ ロメチルを表すか、 R3および R4が隣接する炭素原子と一緒になつて環状アルキ ルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す） を表し、
Yaが- OCH2-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低 級アルキル）置換ァミノ、 ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換' ノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール、 置換も しくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリ一ルァミノ、 置換 もしくは非置換の脂環式複素環基または式 （Π)
Figure imgf000006_0001
(式中、 n、 R3、 R4および Qはそれそれ前記と同義である） を表す] である三環 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療 剤。
( 3 ) Ya力 s-CH2SO2-、 -SCH2-、 -SOCH2-または- SO2CH2-である （2) 項に記載 の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過 敏治療剤。
(4) Yaが- OCH2-である （2) 項に記載の三環式化合物またはその桀理学的に 許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
(5) Riが水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンであ る （2) ~ (4) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
(6) Riが水素原子である （2) 〜（4) 項のいずれかに記載の三璟式化合物ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 7 ) Ya力 CH2SO2-、 -SO2CH2-または- OCH2-である （2)、 （ 5 )ヽ （6)項のい ずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす る膀胱知覚過敏治療剤。
( 8) Yaが- CH2SO2-または- SO2CH2-である （2)、 （5)、 （6) 項のいずれかに 記載の≡環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知 覚過敏治療剤。
(9) Yaが- C SO2-である （2)、 （5)、 (6) 項のいずれかに記載の三環式化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 10) Χΐ-Χ2-Χ3が
Figure imgf000006_0002
R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る)である （2) ~ (9)項のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 1) Χΐ-Χ2-Χ3が
Figure imgf000006_0003
R5、 R6、 R7および R8はそれぞれ 前記と同義である)である （2)〜 （ 9)項のいずれかに記載の三環式化合物また はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 2 ) R2aが式 （II)
Figure imgf000007_0001
(式中、 n、 R3、 R4および Qはそれそれ前記と同義である） である （2) 〜 ( 1 1 ) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 3) nが 0である （ 1 2) 項に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 14) R3がメチルであり、 R4がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシで ある （ 13) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 5 ) R1が水素原子であり、 Yaが- CH2SO2-であり、 Χΐ-Χ2-Χ3が S'CR7=CR8 (式 中、 R7および R8はそれそれ前記と同義である）であり、 R2が式 （III)
(III)
Figure imgf000007_0002
である （2) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 6 ) 式 (lb)
Figure imgf000007_0003
[式中、 および Xi-X2-X3はそれぞれ前記と同義であり、
は- CH2O-、 -CH2S -、 -CH2SO-、 -CH=CH-または- (C )P- (式中、 pは前記と 同義である） を表し、 R2bは式 （III)
Figure imgf000008_0001
を表す] で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 7) X -Xs-X3が CR5=CR6-CR CR8 (式中、 R5、 K6 N R7および R8はそれそれ 前記と同義である）または CR5=CR6-CR7=N (式中、 R5、 E6および R7はそれそれ 前記と同義である）である （1 6 )項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 8) X X2-X3が CR5=C: 6-0(式中、 R5および R6はそれそれ前記と同義であ る）または CR5=CRE-S (式中、 R5および R6はそれそれ前記と同義である）である（ 1 6 ) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす る膀胱知覚過敏治療剤。
( 1 9 ) X X2-X3が 0-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）または S - CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義である）である（ 1 6 ) 項に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす る膀胱知覚過敏治療剤。
( 2 0) が- CH20-である （ 1 6 ) ~ ( 1 9) 項のいずれかに記載の三璟式化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
(2 1) Ybが- (CH2)P- (式中、 pは前記と同義である） である （ 16) ~
( 19) 項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
(22) pが 0である （21) 項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 2 3 ) pが 2である （2 1 ) 項に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
( 2 4) Υ¾が- CH=CH-である （ 1 6 ) 〜 （ 1 9 ) 項のいずれかに記載の三環式 化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
(25) Ybが- CH2S-または- CH2SO-である （ 16 ) 〜 （ 19 )項のいずれかに記 載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚 過敏治療剤。
( 2 6 )膀胱知覚過敏治療剤の製造のための、 （ 1 ) 〜 （ 2 5 )項のいずれかに記 載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 2 7 ) ( 1 ) ~ ( 2 5 )項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 膀胱知覚過敏治療方法。 以下、 式 （ I ) で表される化合物を、 化合物 （ I ) という。 他の式番号で表さ れる化合物についても同様である。
式 （I ) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 モノ （低級 アルキル） 置換ァミノおよびジ （低級アルキル） 置換ァミノにおける低級アルキ ル部分としては、 例えば直鎖または分岐している炭素数 1〜8の低級アルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル、 1,2，2-トリメチルプロピル、 ヘプ チル、 ォクチルなどが挙げられる。 ジ （低級アルキル） 置換ァミノにおける 2つ の低級アルキル部分は、 同一でも異なっていてもよい。
低級アルカノィルァミノにおける低級アルカノィル部分としては、 例えば炭素 数 1〜 6の低級アルカノィル、 より具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロパノィ ル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 2,2-ジメチルプロパノィル、 へキサノィルなど が挙げられる。
低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐している炭素数 2〜 6の低級 アルケニル、 より具体的にはビニル、 ァリル、 1-プロぺニル、 メ夕クリル、 1-ブ テニル、 クロチル、 ペンテニル、 へキセニルなどが挙げられる。
ァリールおよびァリ一ルァミノのァリール部分としては、 例えば炭素数 6〜 1 4のァリール、 より具体的にはフヱニル、 ナフチル、 アントラニルなどが挙げら れる。
ヘテロァリールとしては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選 ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素璟基などがあげられ、 より 具体的にはピリジル、 フリル、 チェニル、 キノリル、 イミダゾリル、 ベンゾイミ ダゾリル、 チアゾリル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 イソキノリ ニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニル、 シンノ リニル、 ピ口リル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 ィンドリル、 ベンゾトリァゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 プ リニルなどが挙げられる。
ァラルキルァミノのァラルキル部分としては、 例えば炭素数 7〜 1 2のァラル キル、 より具体的にはベンジル、フエネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。 脂環式複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 3〜 8員の単璟性脂璟式複素璟基、 3 ~ 8員の 環が縮合したニ璟または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮璟性脂環式複素環基などが挙げられ、 より具体 的にはテトラヒドロピリジニル、 テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキ ノリニル、 テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 ジヒドロベンゾフラ ニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペリジニル、 パ一ヒドロアゼピニル、 パ一 ヒドロアゾシニル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリノ、 チオモルホリ ニル、 ピペラジエル、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 ジォキゾラニル、 ィ ミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ィンドリニル、 イソインド リニル、 ピロリニル、 ピロリ ドニル、 ピペリ ドニル、 パ一ヒドロアゼピノニル、 チアゾリ ドニル、 ォキサゾリ ドニル、 スクシンィミ ド、 フタルイミ ド、 グルタル イミ ド、 マレイミ ド、 ヒダントイニル、 チアゾリジンジォニル、 ォキサゾリジン ジォニル、テトラヒ ドロチェニル、クロマニル、ピペコリニルなどが挙げられる。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 モノ （置換低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （置換低級アルキル） 置換アミノ、 置換低級アルカノィルァミノおよび置 換低級アルケニルにおける置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜置換可能な数の （好ましくは 1〜6の、 より好ましくは 1〜4の）、 ヒドロキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 カルボキシ、 モノ （低級アルキル）置換アミノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミノ、 低級アルコキシ、 環状アルキル、 置換環状アル キル （該置換環状アルキルの置換基としては同一または異なって置換数 1〜 3の ヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル） 置換アミノ、 ジ
(低級アルキル） 置換アミノ、 低級アルコキシなどが挙げられる）、 ァリール、 置 換ァリール （該置換ァリールの置換基は、 後記の置換ァリールの置換基と同義で ある）、 ァラルキル、 置換ァラルキル （該置換ァラルキルの置換基は、 後記の置換 ァラルキルの置換基と同義である）、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシ の置換基としては同一または異なって置換数 1〜3のヒドロキシ、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミ ノ、 低級アルコキシなどが挙げられる] などが挙げられる。 但し、 上記において 置換低級アルキル上に環状アルキルがスピロ結合していてもよい。 ここで、 ハロ ゲンは前記と同義であり、 モノ （低級アルキル） 置換ァミノ、 ジ （低級アルキル） 置換ァミノ、 低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと 同義であり、 ァリールは前記と同義である。 環状アルキルとしては炭素数 3〜 8 の、 例えぱシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどが挙げられる。 ァラルキルとしては炭素数 7〜1 2の、 例えばベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチルなどが挙げられる。 置換ァリール、 置換へテロアリール、 置換ァラルキルァミノおよび置換ァリ一 ルァミノの置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜3の低級ァ ルキル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級アルキルおよびハ ロゲンはそれそれ前記と同義である。
置換脂璟式複素璟基における置換基としては、 例えば同一または異なって、 置 換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級アルキ ルぉよびハロゲンはそれそれ前記と同義である。
式 （la) および式 （lb) の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 モ ノ （低級アルキル） 置換ァミノおよびジ （低級アルキル） 置換ァミノにおける低 級アルキル部分としては、 例えば直鎖または分岐している炭素数 1〜 6の低級ァ ルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル、 1，2,2-トリメチルプロ ピルなどが挙げられる。 ジ （低級アルキル） 置換ァミノにおける 2つの低級アル キル部分は、 同一でも異なっていてもよい。
ハロゲン、 低級アルケニル、 ァリールおよびァリールァミノのァリール部分、 ヘテロァリール、 ァラルキルおよびァラルキルァミノのァラルキル部分、 脂環式 複素環基並びに環状アルキルはそれそれ式（ I )の各基の定義中の、または式（ I ) の各基の定義における置換基の定義中のハロゲン、 低級アルケニル、 ァリール、 ヘテロァリ一ル、ァラルキル、脂璟式複素環基および環状アルキルと同義である。 置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 モノ （置換低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （置換低級アルキル） 置換アミノ、 置換低級アルケニル、 および置換環状 アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数 1〜 3の、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 カルボキシ、 モノ （低級アルキル） 置 換ァミノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミノ、 低級アルコキシなどが挙げられ、 ノヽ ロゲンは前記と同義であり、 モノ （低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （低級アルキ ル） 置換ァミノおよび低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、 前記低級ァ ルキルと同義である。
置換ァリール、 置換へテロアリール、 置換ァラルキル、 置換ァラルキルァミノ および置換ァリールァミノの置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換 数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級 アルキルおよびハロゲンはそれそれ前記と同義である。
置換脂環式複素璟基における置換基としては、 例えば同一または異なって、 置 換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲンなどが挙げられ、 低級アルキ ルぉよびハロゲンはそれそれ前記と同義である。
化合物 （ 1 )、 化合物 （la) および化合物 （lb) の薬理学的に許容される塩とし ては、 例えば薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機ァ ミン付加塩、 アミノ酸付加塩などが挙げられる。 酸付加塩としては、 塩酸塩、 臬 化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 ギ酸 塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 グリオキシル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 乳酸塩などの有機酸塩が挙げられ、 金属塩と しては、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネ シゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩な どが挙げられ、 アンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニ ゥムなどの塩が挙げられ、 有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン などの付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フエ二ルァラ二 ン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジンなどの付加塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、 前記刊行物に開示された方法、 またはそ れらに準じて製造することができ、 有機合成化学で常用される精製法、 例えば中 和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィーなどに付 して単離 ·精製することができる。 '
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、 当該三環式化合物が 塩の形で得られる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離塩基の形で得 られる場合には、 当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基 を加えて塩を形成させればよい。
なお、 本発明で用いられる三璟式化合物の中には光学異性体が存在し得るもの もあるが、 全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も、 本発明の治療剤の 有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発 明の治療剤の有効成分として用いることができる。
次に、 化合物 （I ) の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。 試験 例.1〜 2において試験化合物としては、 （S)-(+)-N-(5,5-ジォキシド -10-ォキソ -4,10-ジヒドロチェノ [3，2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル) -3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒ ドロキシ -2-メチルプロパンアミ ド [(S)- (+) -N-(5,5-dioxido-10-oxo-4,10- dihydiOthieno[3,2-c][l]benzothiepin-9-yl)-3,3,3-trifluoro-2- ydoxy-2- methylpropanamide] を用いた。 以下、 上記化合物を本明細書において、 化合物 1という。 なお、 化合物 1は、 W098/46587中の化合物 （1-25) と同一化合物で ある。
次に、 化合物 （ I ) の薬理作用を試験例で説明する。
試験例 1 ： 膀胱炎時の膀胱知覚過敏抑制作用
実験は、 モリカヮ （Morikawa) らの方法 [ジャパニーズ .ジャーナル ·オフ、、 . ファーマコロジ一 （Jpn. J. Pharmacol. )、 52卷、 587-595頁 （1990年） ]を参考 に行った。
実験には、雄性 SD系ラット 250-400 g (日本エスエルシ一供給） を使用した。 ラットは室温 19〜25°C、 湿度 30〜70%、 一日 12時間照明 （午前 7時〜午後つ 時） の飼育室にて、 金属ケージに 5-7匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自由 に摂取させて飼育した。
ラヅ トに膀胱カテーテル手術を施した。 ペントバルビタール ·ナトリゥム麻酔 下に、 腹部正中を切開して膀胱を露出した。 組織を傷つけないよう、 先端を鈍化 させたポリエチレンチューブ （PE-50； 日本べクトンディッキンソン） に生理食 塩液 （大塚製薬） を満たし、 膀胱頂部より挿入した。 この膀胱カテーテルを手術 用絹糸で固定、 留置した。 また、 他端は皮下を通して背頸部より導出して栓を取 り付け、 皮膚に手術用糸で固定した。
膀胱カテーテル手術 2〜3日後にシストメ トリー試験を行った。 う、 J、 トをボー ルマンケージ （夏目製作所） に入れ、 膀胱カテーテルに三方活栓を連結し、 一方 は圧トランスデューサ一（日本光電)に連結し、 他方は生理食塩液注入用にインフ ュ一ジョンポンプ （ハーバ一ド 'ァパラタス） にセヅ トした 50 mL注射筒 （テル モ） に連結した。 圧トランスデューサ一からの膀胱内圧信号を、 接続したひずみ 圧力アンプ （AP-601G ; 日本光電） にて増幅し、 これを収納したポリグラフシス テム （RMP-6008； 日本光電） を介してサーマルアレイレコーダ一 （RTA- 1200； 日本光電） 上に記録した。 測定準備終了後、 室温の生理食塩液を 3 mL/時間の流 速で膀胱内に持続注入し、 膀胱内圧を測定して排尿間隔を観察した。 排尿間隔が 安定した後、 膀胱内圧波形を 1時間記録した。 生理食塩液注入を一旦止めてカテ —テルより膀胱内にキシレン （和光純薬） 0.5 mLを注入し、 約 10秒経過後、 キ シレンを抜き取り、 膀胱炎を惹起した。 30分後、 再び生理食塩液の持続注入を開 始し、膀胱内圧を約 1時間測定し、 投与前値とした。 試験化合物は 0.5 w/v%メチ ルセルロース水溶液で 0.05 mg/mLとなるように懸濁させ、 2 mL/kgの容量で試 験化合物あるいは溶媒を経口投与した。試験化合物投与後、 4時間 30分まで膀胱 内圧波形を記録した。 試験化合物投与 1、 2、 3、 4時間後を溶媒または試験化合 物投与後の測定時点とし、 各時点の前後 30分間 （試験化合物投与後 30〜90分、 90〜： 150分、 150〜210分、 210〜270分） を測定期間とした。
膀胱知覚過敏の指標として排尿前収縮を測定した。 チャート紙に記録された膀 胱内圧波形からコンピュータ一 (PC-9801NS/R;NEC社製)で制御したデジタイザ ― (KD3220； グラフテック社） で排尿前収縮値を読み取り、 Lotus 1-2-3 R2.5J (ロータス社製)上で WJ2形式ファイルとして保存した。 WJ2形式ファイルを Excel for Windows version 7.0 (マイクロソフト社製）に取り込んだ。 排尿前収縮 を試験化合物投与前値を 100としたときの相対値に換算し、 群毎に平均士標準誤 差を求めた。
第 1表に溶媒または試験化合物投与後の排尿前収縮の値 （％) を示す。
第 1表
3ン卜ロ- -ル 化合物 1
投与前 100.0 士 0.0 100.0 士 0.0
1時間後 86.6 士 4.3 71.5 士 6.5
2時間後 81.3 士 4.3 64.7 士 6.8 *
3時間後 80.5 士 5.6 61.7 士 6.8 * 時間後 83.9 士 5.9 61.6 士 5.4 *
*； p<0.05(コント口一ル群との比較）
(n=24 (コントロール群） および 13 (化合物投与群) ； Student's test)
試験例 1において、 化合物 1は排尿時以外の不規則な収縮である排尿前収縮を 抑制した。 従って、 化合物 1は、 排尿前収縮を抑制 （排尿筋過活動を抑制） する ことにより、 膀胱知覚過敏治療剤として有用であると考えられる。
以上の結果より、 化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 膀胱知 覚過敏の治療剤として有用である。
試験例 2 ： 急性毒性試験
雄性 dd系マウス （体重 20± lg) を 1群 3匹用い、 試験化合物を経口または腹 腔内投与した。 投与後 7日目の死亡状況を観察し、 最小致死量 （MLD)値を求め た。
その結果、 化合物 1の MLDは、 経口投与で > 1000mg/kgであった。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製 薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として、 有効 な量の化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される 担体と均一に混合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 例えば経口または非 経口 （静脈内を含む） などの投与に対して適する単位服用形態にあることが望ま しい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理学的に許容 される担体が使用できる。 例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製 物は、 水、 シユークロ一ス、 ソルビトール、 フラク ト一スなどの糖類、 ポリェチ レングリコ一ル、 プロピレングリコ一ルなどのグリコール類、 ゴマ油、 ォリーブ 油、 大豆油などの油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 スト 口べリーフレーバ一、 ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造でき る。 カプセル剤、 錠剤、 散剤および顆粒剤などは、 ラクトース、 グルコース、 シ ュ一クロース、 マンニトールなどの賦形剤、 でん粉、 アルギン酸ソ一ダなどの崩 壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの 表面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。 錠剤およびカブ セル剤は、 投与が容易であるという理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、 注射剤は、 例えば蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とダルコ —ス溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。 この際、 常法に 従い適当な助剤を用いて、 溶液、 懸濁液または分散液として調製される。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 上記製桀形態で経口的に または注射剤などとして非経口的に投与することができ、 その有効用量および投 与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なるが、 l〜900mg
/GOkg/日、 好ましくは l〜200mg/60kg/日が適当である。
以下に、 実施例によって本発明の態様を説明する。
発明》車施する めの慕 の形態 実施例 1 ： 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物 1の 250 g、マンニトール 1598.5 g、でん粉グリコ一ル酸ナトリウム 100 g、軽質無水ケィ酸 10 g、 ステアリン酸マグネシウム 40 gおよび黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法により混合した。 この混合物を用い、 径 8 mmの杵を有する打錠機 (菊水社製 Purepress Correct-12型） で打錠を行って、 錠剤 （ 1錠あたり活性成 分 25 nigを含有する） を得た。
処方を第 2表に示す。
第 2表
化合物 1 25 mg
マンニト一ル 159.85 mg
でん粉グリコ一ル酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 g
ステアリン酸マグネシゥム 4 nig
黄色三二酸化鉄 0.15 mg
200 mg
実施例 2 ： カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物 1の 500 g、 ラクト一ス 300 g、軽質無水ケィ酸 100 gおよびラウリル硫 酸ナトリウム 100 gを常法により混合した。この混合物を力プセル充填機 (Zanasi 社製、 LZ-64型） により、 ハ一ドカプセル 1号 （ 1カプセルあたり lOO mg容量） に充填し、 カプセル剤 （ 1カプセルあたり活性成分 50 mgを含有する） を得た, 処方を第 3表に示す。
Figure imgf000018_0001
処方 化合物 1 50 mg ラク トース 30 mg
軽質無水ケィ酸 10 mg
ラウリル硫酸ナトリウム 10 mg
100 mg 実施例 3 ： 注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物 1の lgを精製ダイズ油 100gに溶解させ、精製卵黄レシチン 12gおよび 注射用グリセリン 25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000ml として練合 ·乳化する。 得られた分散液を 0.2 z mのディスポ一ザブル型メンブ ランフィルターを用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2mlずつ無菌的に充填し て、 注射剤 （ 1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する） を得る。
処方を第 4表に示す。
第 4表
処方 化合物 1 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 .72 ml
2.00 ml 病卜の.利用 πτ 'Ι'Φ
本発明により、 三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する膀胱知覚過敏治療剤が提供される。

Claims

請求の範囲
式 （ I )
Figure imgf000019_0001
[式中、 Riは、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X X2-X3は、
Figure imgf000019_0002
R7および R8は、 同一または 異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、 置換もし くは非置換の低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ （低級アルキル） 置換アミ ノ、 ジ （低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァ ミノまたはハロゲンを表す）、
Figure imgf000019_0003
(式中、 R6、 および R8は それぞれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す）、 CR5=CR6-N(0)m=CRs (式 中、 R5、
Figure imgf000019_0004
(式中、 R5、 R6、 R7および mはそれそれ前記と (式 中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）、
Figure imgf000019_0005
(式中、 および R6はそれそれ前記と同義である）、 O-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ 前記と同義である）、
Figure imgf000019_0006
(式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義であ る）または 0-CR7=N (式中、 R7は前記と同義である） を表し、
Yは- CH2S -、 -CH2SO-、 -CH2SO2-、 -CH2O、 -CH=CH -、 -(CH2)P- (式中、 pは 0 〜2の整数を表す)、 -SCH2-s -SOCH2-、 -S02CH2-または- OCH2-を表し、 R2は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしく は非置換の低級アルキル）置換アミノ、 ジ （置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ —ル、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリール ァミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す] で表される三環式化 合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤 c
2. 式 （la)
Figure imgf000020_0001
[式中、 および Χΐ-Χ2-Χ3はそれそれ前記と同義であり、
Yaは- CH2S02-、 -SCH2-、 -SOCH2-、 -S02CH2-または- OCH2-を表し、
Yaが- CH2S02-、 -SCH2-、 -SOCH2-または- S02CH2-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級ァルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァ ミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 ジ （置換もしく は非置換の低級アルキル） 置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換のへテロアリール、 置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、 置換 もしくは非置換のァリールァミノ、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基または 式 （Π)
Figure imgf000020_0002
(式中、 ηは 0または 1であり、 : R3および R4は、 同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の環状アルキル、 置換 もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたはトリフルォ ロメチルを表すか、 R3および R4が隣接する炭素原子と一緒になつて環状アルキ ルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す） を表し、
Yaが- OCH2-であるときに、
R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ （置換もしくは非置換の低 級アルキル）置換ァミノ、 ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換ァミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール、 置換も しくは非置換のァラルキルァミノ、 置換もしくは非置換のァリールァミノ、 置換 もしくは非置換の脂璟式複素環基または式 （II)
Figure imgf000021_0001
(式中、 n、 R3、 R4および Qはそれそれ前記と同義である） を表す] である三環 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療 剤。
3. Υ&が- CH2S02ヽ -SCH2-、 -SOCH2-または- S02CH2-である請求の範囲 2 に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱 知覚過敏治療剤。
4. Yaが- OCH2-である請求の範囲 2に記載の三璟式化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
5. Riが水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンで ある請求の範囲 2〜4のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
6. R1が水素原子である請求の範囲 2〜4のいずれかに記載の三環式化合物ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
7. Ya力 CH2S02-、 -S02CH2-または- OCH2-である請求の範囲 2、 5および 6 のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする膀胱知覚過敏治療剤。
8. Yaが- CH2S02-または- S02CH2-である請求の範囲 2、 5および 6のいずれ かに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀 胱知覚過敏治療剤。
9. Yaが- CH2S02-である請求の範囲 2、 5および 6のいずれかに記載の三璟 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療 剤。
10. X1-X2-X3が S-CR7-CR8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る） である請求の範囲 2〜9 のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
11. Χΐ-Χ2-Χ3が CR5=CR6-CR CR8 (式中、 R5、 R6、 R7および R8はそれそ れ前記と同義である） である請求の範囲 2〜9 のいずれかに記載の三璟式化合物 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
12. R2aが式 （Π)
Figure imgf000022_0001
(式中、 n、 R3、 R4および Qはそれそれ前記と同義である） である請求の範囲 2 〜； 11 のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
13. nが 0である請求の範囲 12に記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
14. R3がメチルであり、 R4がトリフルォロメチルであり、 Q がヒドロキシ である請求の範囲 13 に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
15. R1が水素原子であり、 Yaが- CH2S02-であり、 Xi-Xs-X3が S-CR7=CR8 (式 中、 R7および R8はそれそれ前記と同義である）であり、 R2が式 （III)
Figure imgf000022_0002
である請求の範囲 2に記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
16. 式 (lb)
Figure imgf000022_0003
[式中、 および X^Xs-X3はそれそれ前記と同義であり は- CH20-、 -CH2S -、 -CH2SO-、 -CH=CH-または- (CH2)P- (式中、 p は前記と 同義である） を表し、 R2bは式 （ΠΙ)
Figure imgf000023_0001
を表す] で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする膀胱知覚過敏治療剤。
17. X1-X2-X3が
Figure imgf000023_0002
R5、 R6、 R?および はそれそれ 前記と同義である）または CR5=CR6-CR7=N (式中、 R5、 および R7はそれそれ 前記と同義である)である請求の範囲 16に記載の三璟式化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
18. Χΐ-Χ2-Χ3が CR5=CR6-O(式中、 R5および R6はそれそれ前記と同義であ る）または CR5=CR6-S (式中、： R5および: 6はそれそれ前記と同義である）である請 求の範囲 16 に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分とする膀胱知覚過敏治療剤。
19. Χΐ-Χ2-Χ3が 0-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義であ る）または S-CR7=CR8 (式中、 R7および R8はそれそれ前記と同義である）である請 求の範囲 16 に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分とする膀胱知覚過敏治療剤。
20. が- C 0-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の三環式化合物 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
21. 力 (CH2)P- (式中、 pは前記と同義である） である請求の範囲 16~ 19 のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 とする膀胱知覚過敏治療剤。
22. Pが 0である請求の範囲 21に記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
23. pが 2である請求の範囲 21 に記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
24. が- CH=CH-である請求の範囲 16〜： 19のいずれかに記載の三璟式化合 物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過敏治療剤。
25. が- CH2S-または- CH2SO-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載 の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする膀胱知覚過 敏治療剤。
26. 膀胱知覚過敏治療剤の製造のための、 請求の範囲 1〜25のいずれかに記 載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
27. 請求の範囲 1〜25のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 膀胱知覚過敏治療方法。
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