JPS6326084B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記一般式(1)で表わされるアミノ安
息香酸又はその誘導体を活性成分とする血圧降下
剤に関する。 本発明者は、下記一般式で示されるアミノ安息
香酸又はその誘導体（以下本物質と称する）が血
圧降下作用を示し、一方本物質は毒性が低く、抗
菌活性も低く、変異原性を示さず、したがつて、
長期間の投与が可能であつて医薬適性を有するこ
とを見出し、本発明をなすに至つた。 （式中Ｒは水素原子、低級アルキル基もしくは医
薬上許容される無機塩の金属を示す） したがつて、本発明は長期に亘つて投与、特に経
口投与が可能な血圧降下作用を有する薬剤を提供
することを目的とする。 以下本発明について詳しく説明する。 本発明の活性成分は、上記一般式(1)で示される
アミノ安息香酸又はその誘導体である。ここでＲ
は水素原子の他にアルキル基（好ましくは低級ア
ルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基を含む）もしくは医薬上許容される金属、例
えば1/3Al、1/2Cu、アルカリ金属、アルカリ土
類金属（例えばNa、Ｋ、1/2Mg、1/2Ca等）を
示す。これらの基は有機化学で知られる一般的な
方法で導入される。 又、本発明の活性成分は、ｐ−アミノ安息香
酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸又
はそれぞれの誘導体を包含する。 しかし、これらの物質のうち薬効、安全性の点
から上記各アミノ安息香酸の無機塩、特にNa塩
が好ましい。 次に、本物質の毒性学的特性および薬理学的特
性について順をおつて説明する。 (1) 急性毒性 ICR−JCL系のマウスを用いて種々の投与経
路における急性毒性を調べた。経口投与では本
物質を蒸溜水に溶解したものを、他の投与では
本物質を生理食塩水に溶解したものをそれぞれ
胃ゾンデ又は注射筒を用いて所定の量に調節し
て与えた。 投与後中毒症状の観察を続け、７日間までの経
時的死亡率を求め、LD₅₀値を調べた。生存例、
死亡例とも解剖して所見を得た。LD₅₀値はリツ
チフイルドーウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）図計算法により算出した。結果を表
１に示す。 上記結果から、いずれの場合にも高いLD₅₀を
示し、したがつて、本物質は医薬として安全に適
用できることが判る。

【表】 (2) 変異原性 変異原性を次の手法により調べた。組換修復
欠損株（Bacillus subtilis M45）と組換修復
保持株（Bacillus subtilis H17）を用い、小型
ピペツトにてＢ−寒天培地（肉エキス10ｇ、
ポリペプトン10ｇ、NaCl5ｇ、寒天15ｇ、蒸留
水1000mlPH7.0）上に出発点が接触しないよう
にストリークした。本物質を滅菌水に溶解しそ
の0.04mlを直径８mmの円型紙に染ませ、スト
リークの開始点をおおうように置き、37℃で１
晩培養後、生育阻止域の長さを測定した。陰性
対照としてカナマイシン、陽性対照としてマイ
トマイシンを用いた。 結果を表２に示す。下記表２から本物質は変異
原性を示さないことが判る。 このことは本物質を長期に連用しても発癌性が
ないことを示すもので極めて安全であると云え
る。

【表】 (3) 血圧降下作用 自然発症高血圧ラツト（SHR）を用い血圧
測定器（USM−105R型、ウエダ製作所製）に
より血圧を測定した。 本物質の投与は、本物質を蒸留水に溶解し300
mg／Kgになるように経口投与形態で行つた。結果
を表３に示す。 上記結果より本物質は血圧降下作用を有するこ
とが理解される。なお、上記試験に用いた自然発
症高血圧ラツト（SHR）はヒトの本態性高血圧
と対応（″医学のあゆみ″、106、No.10、643〜648、
1978参照）があるので、本物質は血圧降下剤とし
て有効であるといえる。

【表】 投与。
次に、本物質を血圧降下のための治療剤として
適用するための製剤化について説明する。 本物質は血圧降下剤として使用する場合高血圧
症に対して薬効を奏するのに適したものであれば
種々の形態で適用できる。また、本物質は単独又
は製薬上許容しうる希釈剤および他の薬剤との混
合物形態でも使用できる。本物質は経口的又は非
経口的に適用できるので、それらの投与に適した
任意の形態をとり得る。さらに、本物質は投薬単
位形で提供することができ、有効薬量含有されて
いれば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、座
薬、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液など
の種々の形態をとり得る。 したがつて、本発明の薬剤は従来公知のいかな
る製剤化手段の適用によつても調製可能であると
理解すべきである。なお、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％好まし
くは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。 本発明の薬剤は前述したようにヒトおよび動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は、皮下、筋肉、静脈などの注射ならびに点滴を
包含する。 本発明の薬剤の投与量は対象が動物かヒトによ
り、又年令、個人差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象する場合、本物質
の経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500
mg、好ましくは１〜250mgであり、非経口的投与
量は体重１Kg、１日当り0.01〜30mg、好ましくは
0.1〜10mgを１回〜４回に分けて投与する。 以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の具
体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量
を示す。 実施例 １ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 10部 重質酸化マグネシウム 15〃 乳 糖 75〃 を均一に混合して粉末、又は細粒状として散剤と
する。又この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ルとする。 実施例 ２ ｏ−アミノ安息香酸 45部 デンプン 15〃 乳 糖 16〃 結晶セルロース 21〃 ポリビニルアルコール ３ 〃 水 30〃 を均一に混合して〓和後、破砕造粒し、乾燥し、
飾別して顆粒剤とする。 実施例 ３ 実施例２で得られた顆粒剤96部にステアリン酸
カルシウム４部を加え圧縮成形して直径10mmの錠
剤とする。 実施例 ４ ｐ−アミノ安息香酸 94部 ポリビニルアルコール ６ 〃 水 30〃 を用いて実施例２と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルーロース10部を加え
て圧縮成形して直径８mmの錠剤とし、これにシロ
ツプゼラチン沈降性炭酸カルシウムを加え糖衣錠
とする。 実施例 ５ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 0.6部 非イオン界面活性剤 2.4〃 生理食塩水 97〃 を加え加温混合後滅菌して注射剤とする。 実施例 ６ 本例はｐ−アミノ安息香酸エチルの調製法を示
したものである。 27.4ｇのｐ−アミノ安息香酸を140ｇのエタノ
ール（これは乾燥塩酸で飽和したもの）に加え、
１日煮沸した。次に得られる反応生成物を水に加
え、炭酸ソーダで中和し過した。この中和生成
物を50％エタノール水溶液において溶解するまで
加温し、ついで冷却し、再結晶化した。この結晶
を採取した。 その収率はｐ−アミノ安息香酸に対して74％で
あつた。この生成物の赤外線吸収スペクトルを添
付図面の第１図に示す。この生成物の融点を測定
すると90〜92℃であり、又紫外線吸収の266ｍμ
に吸収の極大が認められた。 なお、上記方法において、エタノールの代りに
メタノールならびにブタノールを用いる以外同様
な手順によつてそれぞれｐ−アミノ安息香酸に対
して78％ならびに70％の収率でｐ−アミノ安息香
酸メチルならびにブチルが得られた。 これら生成物の融点は次のとおりであつた。 ｐ−アミノ安息香酸メチル110〜112℃ ｐ−アミノ安息香酸ブチル56〜57℃ また、上記方法においてｐ−アミノ安息香酸の
代りにｏ−ならびにｍ−アミノ安息香酸を用いる
ことによつてｏ−アミノ安息香酸メチル（融点25
〜26℃）ならびにｍ−アミノ安息香酸メチル（融
点35〜36℃）が同様にして得られる。 実施例 ７ 本例はｐ−アミノ安息香酸ナトリウムの製造法
を示したものである。 ｐ−アミノ安息香酸を当量のNaOHを含む１
％水溶液に徐々に溶解し、該液を過し、得られ
る液を減圧下で濃縮したのち、過剰のエーテル
迅速に洗浄し、更に減圧下に乾燥した。 収率は95％であつた。得られるｐ−アミノ安息
香酸の水溶液について紫外線吸収を測定して288
ｍμに吸収極大を得た。赤外線吸収スペクトルを
添付図面の第２図に示す。

【図面の簡単な説明】

添附図面の第１図はｐ−アミノ安息香酸エチル
の赤外線吸収スペクトルを、第２図はｐ−アミノ
安息香酸ナトリウムの赤外線吸収スペクトルをそ
れぞれ示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有するアミノ安息香酸、その塩類又はそのエス
   テルを活性成分とすることを特徴とする血圧降下
   剤。 ２ その塩類がナトリウム塩である特許請求の範
   囲第１項に記載の血圧降下剤。 ３ そのエステルがC₁〜C₄アルキルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の血圧降下剤。