JPS5835186A - ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物 - Google Patents
ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物Info
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- JPS5835186A JPS5835186A JP13209781A JP13209781A JPS5835186A JP S5835186 A JPS5835186 A JP S5835186A JP 13209781 A JP13209781 A JP 13209781A JP 13209781 A JP13209781 A JP 13209781A JP S5835186 A JPS5835186 A JP S5835186A
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- dicarboxyaminothiazole
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ジカルボキシアミノチアゾール誘導体および
それを含有する医薬組成物に関する。
それを含有する医薬組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明は免疫調節能を有し、従って慢
性関節リーーマチのような免疫疾患に対して治療効果を
有し、ウィルス性疾患まだは抗ガン免疫療法にも有用な
ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有
する医業組成物に関する。
性関節リーーマチのような免疫疾患に対して治療効果を
有し、ウィルス性疾患まだは抗ガン免疫療法にも有用な
ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有
する医業組成物に関する。
従来、す一マチなどの自己免疫疾患に対し、ステロイド
系および非ステロイド系抗炎症剤が臨床的にも数多く使
われている。しかし乍ら、これらの多くの薬剤も、薬物
本来の効果、副作用および毒性などの点で未だ充分満足
出来るもた のではない。本発明者らは、免疫＼答に関与する細胞へ
特異的効果゛を及はし、宿主の免疫応答を変える働きを
有する化学物質につき鋭意検討の結果、本発明により優
れた免疫調節作用を有しかつ毒作用の少ない医薬として
極めて望ましいジカルボキシアミノチアゾール誘導体を
得ることに成功した。また比較的類似した構造を有する
化合物に関する特開昭５４−６１１７２の記載が知られ
ているが、本発明の化合物は、それらとは異なる置換部
を構成し、薬学的にも重要な特徴を有する。
系および非ステロイド系抗炎症剤が臨床的にも数多く使
われている。しかし乍ら、これらの多くの薬剤も、薬物
本来の効果、副作用および毒性などの点で未だ充分満足
出来るもた のではない。本発明者らは、免疫＼答に関与する細胞へ
特異的効果゛を及はし、宿主の免疫応答を変える働きを
有する化学物質につき鋭意検討の結果、本発明により優
れた免疫調節作用を有しかつ毒作用の少ない医薬として
極めて望ましいジカルボキシアミノチアゾール誘導体を
得ることに成功した。また比較的類似した構造を有する
化合物に関する特開昭５４−６１１７２の記載が知られ
ているが、本発明の化合物は、それらとは異なる置換部
を構成し、薬学的にも重要な特徴を有する。
本発明により提供される新規な化学物質であるジカルボ
キシアミノチアゾール誘導体はＸ一般式（１） （式中、Ｒはフリル基、チェニル基、ピリジル基、クマ
リニル基を表わし Ｒ／は低級・・ロアルキル基を表わ
す）で示されるものであるが、その代表的なものを以下
に掲げる。
キシアミノチアゾール誘導体はＸ一般式（１） （式中、Ｒはフリル基、チェニル基、ピリジル基、クマ
リニル基を表わし Ｒ／は低級・・ロアルキル基を表わ
す）で示されるものであるが、その代表的なものを以下
に掲げる。
２−ジ（２，２，２−）リクロロエトキシ力ルボニル）
アミノ−４−（２−フリル）チアゾール２−ジ（２，２
，２−トＩＪクロロエトキシカルボニル）アミノ−４−
（３−フリル）チアゾール２− シ（２，２，２−）リ
クロロエトキ、ジカルボニル）アミノ−４−（２−チェ
ニル）チアソール２−ジ（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）アミノ−４−（３−チェニル）チアゾ
ール、２−ジ（，２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル）アミノ−４−（２−ピリジル）チアゾール２−
シ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミ
ノ−４−（６−ピリジル）チアゾール２−ジ（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−４−（４
−ピリジル）チアゾール２−シ（２，２，２−トＩＪク
ロロエトキシカルボニル）アミノ−４−（３−クマリニ
ル）チアゾール ２−シ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノ−４−（４−クマリニル）チアゾール これらの新規化合物はアミジン型互変異性を示すことが
可能であるが、本発明の化合物にはこれら全ての互変異
性体が包含される。
アミノ−４−（２−フリル）チアゾール２−ジ（２，２
，２−トＩＪクロロエトキシカルボニル）アミノ−４−
（３−フリル）チアゾール２− シ（２，２，２−）リ
クロロエトキ、ジカルボニル）アミノ−４−（２−チェ
ニル）チアソール２−ジ（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）アミノ−４−（３−チェニル）チアゾ
ール、２−ジ（，２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル）アミノ−４−（２−ピリジル）チアゾール２−
シ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミ
ノ−４−（６−ピリジル）チアゾール２−ジ（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−４−（４
−ピリジル）チアゾール２−シ（２，２，２−トＩＪク
ロロエトキシカルボニル）アミノ−４−（３−クマリニ
ル）チアゾール ２−シ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アミノ−４−（４−クマリニル）チアゾール これらの新規化合物はアミジン型互変異性を示すことが
可能であるが、本発明の化合物にはこれら全ての互変異
性体が包含される。
本発明の一般式（１）で示される化合物の製造はいくつ
かの方法により達成出来る。たとえば一般式（２） （式中、Ｒの定義は一般式（１）の場合と同じ）で示さ
れる２−アミノチアゾール類・と、一般゛式（６）％式
％（３） （式中、ゾの定義は一般式（１）の場合と同じ、又はハ
ロゲン原子を表わす）で示されるハロゲンギ酸エステル
類とを反応させる方法により本発明の化合物が得られる
。反応は、一般式（２）で表わされる出発物質（適当な
酸付加塩の形態で存在してもよい）を溶媒に溶かすか、
または懸濁させて、一般式（６）の化合物を滴下等の方
法で加えて行なうのがよい。この場合、一般式（ロ）の
７・ロゲノギ酸エステル類は、一般式（２）の２−アミ
ノチアゾール類に対し、化学量論的に２倍モルえば、ベ
ンゼン、トルエン、ピリジン、アセトン、エチルメチル
ケトン、ｐ−ジオキサン、１゜２−ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どが挙げられる。
かの方法により達成出来る。たとえば一般式（２） （式中、Ｒの定義は一般式（１）の場合と同じ）で示さ
れる２−アミノチアゾール類・と、一般゛式（６）％式
％（３） （式中、ゾの定義は一般式（１）の場合と同じ、又はハ
ロゲン原子を表わす）で示されるハロゲンギ酸エステル
類とを反応させる方法により本発明の化合物が得られる
。反応は、一般式（２）で表わされる出発物質（適当な
酸付加塩の形態で存在してもよい）を溶媒に溶かすか、
または懸濁させて、一般式（６）の化合物を滴下等の方
法で加えて行なうのがよい。この場合、一般式（ロ）の
７・ロゲノギ酸エステル類は、一般式（２）の２−アミ
ノチアゾール類に対し、化学量論的に２倍モルえば、ベ
ンゼン、トルエン、ピリジン、アセトン、エチルメチル
ケトン、ｐ−ジオキサン、１゜２−ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どが挙げられる。
さらに反応によって生ずる酸（ＨＸ）を除去する目的で
、ピリジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムのような無機塩基を用いることも有益である。本反応
は室温以下の温度でも進行するが、反応を加速するため
に、用いる溶媒の沸点迄加熱することも可能である。
、ピリジンおよびトリエチルアミンのような有機塩基ま
たは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムのような無機塩基を用いることも有益である。本反応
は室温以下の温度でも進行するが、反応を加速するため
に、用いる溶媒の沸点迄加熱することも可能である。
また別法としては、一般式（４）
（式中、Ｒ，Ｒ′の定義は一般式（１）の場合と同じ）
テ示すれるカルボキシアミノチアゾール類と一般式（３
）のハロゲノギ酸エステル類とを反応させる方法がある
。この場合一般式（３）の化合物は一般式（４）の化合
物に対し等モル以上用いれば良い。
テ示すれるカルボキシアミノチアゾール類と一般式（３
）のハロゲノギ酸エステル類とを反応させる方法がある
。この場合一般式（３）の化合物は一般式（４）の化合
物に対し等モル以上用いれば良い。
反応自体は前述した方法により実施することが出来る。
一般式（４）で示されるカルボキシアミノチアゾール類
は公知の方法で製造することが出来る。
は公知の方法で製造することが出来る。
本発明の前記一般式（１）で表わされる化合物は、薬理
的活性を有している。特に驚くべきことに本発明の化合
物は菟疫調節能を有することが本発明者らによシ見出さ
れた。本発明化合物の毒性は弱く医薬として極めて有用
である。
的活性を有している。特に驚くべきことに本発明の化合
物は菟疫調節能を有することが本発明者らによシ見出さ
れた。本発明化合物の毒性は弱く医薬として極めて有用
である。
次にこのことを試験例をもって説明する。
動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数の実験系
が、常用されているが、その中で最も代表的な試験であ
る遅延型過敏反応の増強試験の結果を以下に試験例とし
て例示する。
が、常用されているが、その中で最も代表的な試験であ
る遅延型過敏反応の増強試験の結果を以下に試験例とし
て例示する。
塩化ピダリル（２−クロロ−１，３，５−）リニトロベ
ンゼン）を皮膚に塗布することによりマウスに誘導され
る遅延型過敏症は典型的な細胞性免疫現象として知られ
ており、実験系とじては世界的に汎用されている系の−
゛っである（ＡＳｈｅｒｓｏｎ、Ｏ，Ｌ、ａｎｄ Ｐｔ
ａｋ、Ｗ、： Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎｄ ｄｅｌ’−ａ
ｙｅｄ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔ
ｈｅ ｍｏｕｓｅ １．Ａｃｔｉ−ｖｅ ５ｅｎｓｉｔ
ｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｓｓｉｖｅ ｔｒａｎｓ
ｆｅｒ、Ｉｍｍ−ｕｎｏｌｏｇｙ、 １５．４０５−４
１６（１９６Ｂ） ）。
ンゼン）を皮膚に塗布することによりマウスに誘導され
る遅延型過敏症は典型的な細胞性免疫現象として知られ
ており、実験系とじては世界的に汎用されている系の−
゛っである（ＡＳｈｅｒｓｏｎ、Ｏ，Ｌ、ａｎｄ Ｐｔ
ａｋ、Ｗ、： Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎｄ ｄｅｌ’−ａ
ｙｅｄ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔ
ｈｅ ｍｏｕｓｅ １．Ａｃｔｉ−ｖｅ ５ｅｎｓｉｔ
ｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｓｓｉｖｅ ｔｒａｎｓ
ｆｅｒ、Ｉｍｍ−ｕｎｏｌｏｇｙ、 １５．４０５−４
１６（１９６Ｂ） ）。
この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。
試験例１ 遅延型過敏反応の増強試験
試験方法： ＩＣＲ系雄性マウス体重３ 、Ｏ９前後の
ものを１群８匹とし”て使用した。
ものを１群８匹とし”て使用した。
感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶かした液に
３チとなるように塩化ビクリルを溶解したものを、刺毛
したマウスの後部に塗布して行なった。
３チとなるように塩化ビクリルを溶解したものを、刺毛
したマウスの後部に塗布して行なった。
感作と同時に本発明の化合物を０２俤力ルボキシメチル
セルロース生理食塩液に溶解またはけん濁したものを、
マウス体重１Ｋｇあたり５０ｍ９の割合で経口投与した
。対照群は０２％カルポキシメ岬ルセルロース生理食塩
液を同様に投与した。
セルロース生理食塩液に溶解またはけん濁したものを、
マウス体重１Ｋｇあたり５０ｍ９の割合で経口投与した
。対照群は０２％カルポキシメ岬ルセルロース生理食塩
液を同様に投与した。
遅延型過敏症の惹起（チャレンジ）は感作から７日後に
、１チの塩化ピクリルを溶解したオリーブ油を滲み込ま
せたフェルトをかん子に巻いたもので、マウスの耳をは
ｉんで塗布して行なった。チャレンジ前とチャレンジの
２４時間後のマウスの耳の厚さを測定し厚さの増加率（
８匹の両耳の平均値）を表１に示した。
、１チの塩化ピクリルを溶解したオリーブ油を滲み込ま
せたフェルトをかん子に巻いたもので、マウスの耳をは
ｉんで塗布して行なった。チャレンジ前とチャレンジの
２４時間後のマウスの耳の厚さを測定し厚さの増加率（
８匹の両耳の平均値）を表１に示した。
なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同様に試験
した結果も示した。
した結果も示した。
試験結果についてＦ−を検定を行ない、対照群に対して
危険率Ｐ （０，０５で有意なものには・＊。
危険率Ｐ （０，０５で有意なものには・＊。
印を付した。
結果：本発明の化合物を感作と同時に投与すると、チャ
レンジにより惹起される遅延型過敏反応は増強された。
レンジにより惹起される遅延型過敏反応は増強された。
本発明の化合物は比較に用いたレバミゾールと同等の活
性が認められた。
性が認められた。
すなわち、本発明の化合−物はマウスの細胞性免疫応答
を調節する作用（免疫調節作用）を有していると考えら
れる。
を調節する作用（免疫調節作用）を有していると考えら
れる。
表１ 遅延型過敏反応の増強試験
次に、結核菌アジュバントを注射することにより発症す
るラットのアジュバント関節炎はヒト慢性関節リウマチ
の実験モデルとして頻用されている。
るラットのアジュバント関節炎はヒト慢性関節リウマチ
の実験モデルとして頻用されている。
重症の発症機構は十分間らかにされていないが細胞性免
疫が重要な役割を演じていることが知られている。この
公知のアジュバント関節炎試験を用いて、本発明の化合
物の免疫調節能を調べた。
疫が重要な役割を演じていることが知られている。この
公知のアジュバント関節炎試験を用いて、本発明の化合
物の免疫調節能を調べた。
試験例２ アジュバント関節炎試験 （表２）試験方法
二ＳＤ系雄性うット８週令を用い、ヒト型結核菌（Ｍｙ
ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
乾燥死菌体０．４ ｍ９を流動パラフィン０．１ ｍｌ
中に懸濁させて、右後肢足踏皮内に注入した。本発明の
化合物はアジュバント注入前後計９回皮下投与した。化
合物は０２％カルボキシメチルセルロース生理食塩液に
溶解または懸濁して、体重Ｉ Ｋｆあたり５Ｔｒｕｊの
割合で投与した。アジュ・くント注入日より試験終了ま
で左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹率を算定した。
二ＳＤ系雄性うット８週令を用い、ヒト型結核菌（Ｍｙ
ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
乾燥死菌体０．４ ｍ９を流動パラフィン０．１ ｍｌ
中に懸濁させて、右後肢足踏皮内に注入した。本発明の
化合物はアジュバント注入前後計９回皮下投与した。化
合物は０２％カルボキシメチルセルロース生理食塩液に
溶解または懸濁して、体重Ｉ Ｋｆあたり５Ｔｒｕｊの
割合で投与した。アジュ・くント注入日より試験終了ま
で左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹率を算定した。
同、比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて試験した結
果も示した。試験結果についてＦ−を検定を行ない０．
２チ力ルボキシメチルセルロース生理食塩液のみを投与
した対照群に対して危険率Ｐ（０，０５で有意のものに
は・ネ・印を付した。
果も示した。試験結果についてＦ−を検定を行ない０．
２チ力ルボキシメチルセルロース生理食塩液のみを投与
した対照群に対して危険率Ｐ（０，０５で有意のものに
は・ネ・印を付した。
結果：本発明の化合物によりアジュバント関節炎の２次
炎症は強く抑制され、その作用は対照群に対し統計学的
に有意であった。
炎症は強く抑制され、その作用は対照群に対し統計学的
に有意であった。
本発明の化合物は比較に用いたレバミゾールと同等以上
の活性が認められた。
の活性が認められた。
すなわち、本発明の化合物は免疫調節能、また、抗関節
炎作用を有していると考えられる。
炎作用を有していると考えられる。
表２ アジュバント関節炎試験
本発明の化合物は試験例１と試験例２に示したように免
疫調節剤としての活性が強力であり、従って免疫調節能
の異常が伴うことが知られている疾患、例えば慢性関節
リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有効である。次に
本発明の医薬の有効成分の毒性試験について、試験例５
にこれを示す。
疫調節剤としての活性が強力であり、従って免疫調節能
の異常が伴うことが知られている疾患、例えば慢性関節
リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有効である。次に
本発明の医薬の有効成分の毒性試験について、試験例５
にこれを示す。
試験例３ 経口投与による急性毒性試験試験方法：
ｄｄｙ系雄性マウス、１群５匹を用い生理食塩水に溶解
または懸濁した薬物を経口投与した。投与後７日間経過
を観察し、推定ＬＤ５ｏ値を求めた。
ｄｄｙ系雄性マウス、１群５匹を用い生理食塩水に溶解
または懸濁した薬物を経口投与した。投与後７日間経過
を観察し、推定ＬＤ５ｏ値を求めた。
結果：本発明の医薬の有効成分の推定ＬＤ５゜値は１０
００η／ Ｋｆ以上であった。この値はレバミゾールΦ
塩酸塩の推定ＬＤ５ｏ２００〜３００Ｔｎ９／Ｋｇに比
べるとはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は−弱
いと考えられる。
００η／ Ｋｆ以上であった。この値はレバミゾールΦ
塩酸塩の推定ＬＤ５ｏ２００〜３００Ｔｎ９／Ｋｇに比
べるとはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は−弱
いと考えられる。
本発明の化合物は、それを医薬として利用する場合はそ
のまま製剤原料として使用することも可能であるが、安
定性、製剤化の容易さの点なども考慮し、さらに、例え
ば注射剤のように水溶性であることが好ましい場合には
、例えば塩酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの医薬とし
て許容される種類の塩として、これを製剤原料に用いる
ことも可能である。
のまま製剤原料として使用することも可能であるが、安
定性、製剤化の容易さの点なども考慮し、さらに、例え
ば注射剤のように水溶性であることが好ましい場合には
、例えば塩酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの医薬とし
て許容される種類の塩として、これを製剤原料に用いる
ことも可能である。
本発明の医薬は、通常の免疫調節剤または制癌剤と同様
の剤型および投与方法によりこれを用いることができる
。例えば経口投与剤としては、カプセル剤、顆粒剤、実
刑、細粒剤、錠剤、シロップ剤などとして用いることが
できる。また直腸内投与剤としては半開が適当であり、
注、射剤としては皮下、筋肉内、または静脈内投与剤な
どを用いることができる。
の剤型および投与方法によりこれを用いることができる
。例えば経口投与剤としては、カプセル剤、顆粒剤、実
刑、細粒剤、錠剤、シロップ剤などとして用いることが
できる。また直腸内投与剤としては半開が適当であり、
注、射剤としては皮下、筋肉内、または静脈内投与剤な
どを用いることができる。
本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫機能異常
を伴うことが知られている疾患、例えば慢性関節リウマ
チ、多発性筋炎などの自己免疫疾患、各棟の感染症、各
種の癌などがあり、その疾患の患者の免疫機能正常化が
期待できる。
を伴うことが知られている疾患、例えば慢性関節リウマ
チ、多発性筋炎などの自己免疫疾患、各棟の感染症、各
種の癌などがあり、その疾患の患者の免疫機能正常化が
期待できる。
本発明の医薬の投与法および剤型は、その疾患の種類、
患者の状態などに応じて適宜選択することが望ましい。
患者の状態などに応じて適宜選択することが望ましい。
投与量は経口投与の場合には体重Ｉ Ｋ９あたりの１日
量は０５ｍ９“ないし１００゜ｍ９、好ましくは１Ｔｎ
９ないし３０ｍ９が適当であり、直腸内投与の場合には
１ｍｌ；ｌないし１００Ｔｎ９、静脈内投与の場合には
１ｒｒｕｉないし１０ツ、皮下投与または筋肉内投与の
場合には１ツないし５０ｍ９がそれぞれ適当であるが、
これらの投与量についてはその疾患の種類、患者の状態
などに応じてさらに適当量を選定することが望ましい。
量は０５ｍ９“ないし１００゜ｍ９、好ましくは１Ｔｎ
９ないし３０ｍ９が適当であり、直腸内投与の場合には
１ｍｌ；ｌないし１００Ｔｎ９、静脈内投与の場合には
１ｒｒｕｉないし１０ツ、皮下投与または筋肉内投与の
場合には１ツないし５０ｍ９がそれぞれ適当であるが、
これらの投与量についてはその疾患の種類、患者の状態
などに応じてさらに適当量を選定することが望ましい。
またその疾患の種類、患者の状態によっては必要に応じ
て他の薬剤を併用することにより、本発明の有効成分の
治療効果を増大させることも可能である。例をあげれば
癌の化学療法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤など
が患者の免疫能を低下させる副作用を持っているので、
そのような薬剤を投与する場合に本発明の有効成分を併
用することにより、それら薬剤の副作用の発現を防止し
て相乗的に治療効果を高めることが期待できる。
て他の薬剤を併用することにより、本発明の有効成分の
治療効果を増大させることも可能である。例をあげれば
癌の化学療法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤など
が患者の免疫能を低下させる副作用を持っているので、
そのような薬剤を投与する場合に本発明の有効成分を併
用することにより、それら薬剤の副作用の発現を防止し
て相乗的に治療効果を高めることが期待できる。
以下に本発明の実施例を記載する。
実施例１
２−ジ（２，２，２，−）ジクロロエトキシカルボニル
）アミノ−４−（２−チェニル）チアゾール Ａ法： ２−アミノ−４−（２−チェニル）チアゾール２７６ｖ
とトリエチルアミン１１２ｍ１とをテトラヒドロフラン
５０肩ｅ中に加え、−１０〜０℃に冷却した。この溶液
にクロルギ酸２，２．２−）ジクロロエチルエステルｚ
６ａ？を含ｂテトラヒドロフラン溶液２０ＷＬｌを滴下
しながら加えた。その後、室温で４時間反応を続けたｔ
生成した塩をｒ別したあとｆ液を蒸発除去し、残留物を
酢酸エチルエステル中に取出し、着炭酸水素ナトリウム
水溶液、希塩酸、水で順次洗浄した。乾燥後、酢酸エチ
ルエステル溶液を濃縮して得られた粗生成物をメタノー
ルから再結晶し標題化曾物６１？を得た。
）アミノ−４−（２−チェニル）チアゾール Ａ法： ２−アミノ−４−（２−チェニル）チアゾール２７６ｖ
とトリエチルアミン１１２ｍ１とをテトラヒドロフラン
５０肩ｅ中に加え、−１０〜０℃に冷却した。この溶液
にクロルギ酸２，２．２−）ジクロロエチルエステルｚ
６ａ？を含ｂテトラヒドロフラン溶液２０ＷＬｌを滴下
しながら加えた。その後、室温で４時間反応を続けたｔ
生成した塩をｒ別したあとｆ液を蒸発除去し、残留物を
酢酸エチルエステル中に取出し、着炭酸水素ナトリウム
水溶液、希塩酸、水で順次洗浄した。乾燥後、酢酸エチ
ルエステル溶液を濃縮して得られた粗生成物をメタノー
ルから再結晶し標題化曾物６１？を得た。
融点：１１６〜１１４℃
元素分析値：Ｃ□３Ｈ８Ｃｔ６Ｎ２０４Ｓ、としてＯＨ
Ｃ１Ｎ Ｓ 理論値（％） ２９，２９１．５１ ３９．９１ ５
．２６１２．０３実験値（％） ２９，３３１．５３
３９．７２５．２Ｅｌ １１．９１ＮＭＲ（ａ（Ｘ）Ｃ
４，ｐｐｍ） ： ４．８３ （４Ｈ，Ｓ ） 、
７．０〜７．５ （４Ｈ，ｍ）ＭＳ Ｂ法： ２−（２，２，２−１リクロロエトキ７カルボニル）ア
ミノ−４−（２−チェニル）チアゾール６５８ｖとトリ
エチルアミン３．５ ｍｌとをテトラヒドロフラン５０
ｍ１中に加え５℃に冷却した。この溶液にクロルギ酸２
．２．２− トリクロロエチルエステル２５５２を含む
テトラヒドロフラン溶液５ ｍｌを滴下しながら加えた
。その後５０℃で２時間反応を続けた。次いでＡ法記載
の処理法により標題化合物３７９２を得た。
Ｃ１Ｎ Ｓ 理論値（％） ２９，２９１．５１ ３９．９１ ５
．２６１２．０３実験値（％） ２９，３３１．５３
３９．７２５．２Ｅｌ １１．９１ＮＭＲ（ａ（Ｘ）Ｃ
４，ｐｐｍ） ： ４．８３ （４Ｈ，Ｓ ） 、
７．０〜７．５ （４Ｈ，ｍ）ＭＳ Ｂ法： ２−（２，２，２−１リクロロエトキ７カルボニル）ア
ミノ−４−（２−チェニル）チアゾール６５８ｖとトリ
エチルアミン３．５ ｍｌとをテトラヒドロフラン５０
ｍ１中に加え５℃に冷却した。この溶液にクロルギ酸２
．２．２− トリクロロエチルエステル２５５２を含む
テトラヒドロフラン溶液５ ｍｌを滴下しながら加えた
。その後５０℃で２時間反応を続けた。次いでＡ法記載
の処理法により標題化合物３７９２を得た。
実施例２
２−シ（２，２，２−） ＩＪジクロロトキシ−カルボ
ニル）アミノ−４−（２−フリル）チアゾール実施例１
の方法により製造し、生成物を分析し以下の結果を得た
。
ニル）アミノ−４−（２−フリル）チアゾール実施例１
の方法により製造し、生成物を分析し以下の結果を得た
。
融点： １００〜１０１℃（エタノール−ｎ−へリン再
結晶）元素分析値：Ｃ□３Ｈ８Ｃｔ６Ｎ２０５Ｓとして
ＣＨＣ１Ｎ Ｓ 理論値←） ３０，２０１．５６４１．１４５．４２
６．２０実験値（２）） ３０，２１ １．５３４１
．０５５．３７６．１７７．５０（ＩＨ，ｓ） 実施例３ ２−ジ（２，２，２−）リクロロエトキシ力ルボニル）
アミノ−４−（２−ピリジル）チアゾール 融点：１０４〜１０５℃（エタノール再結晶）元素分析
値： ０１４ＨｇＣｔ６Ｎ３０４ＳとしてＣＨ’ＣｔＮ
Ｓ 理論値（％） ３１，８５１．７２４０，２９７．９
６６．０７実験値（チ） ５１，８７ １．７Ｂ ４
０．３９．７．９０．６．１０８．２０（ＩＨ，Ｓ） 実施例４ ２− シ（２，２，２−）リクロロエトキシカルポニル
）アミノ−４−（３−クマリニル）チアゾール 融点：１７１〜１７２℃ 元素分析値：Ｃ工、Ｈ□。Ｃｔ６Ｎ２０６ＳとしてＣＨ
Ｃ１Ｎ Ｓ Ｄｃｌ１５ ＮＭＲ（δ 、 ｐＩ）ｍ） ：４．９ （４Ｈ，
ｓ） 、７．２〜７．６８ （４Ｈ，ｍ）、ＭＳ ８．５８（ＩＨ，Ｓ） 、８．６２（ＩＨ，Ｓ）参考例 実施例１（Ｂ法）の原料物質２−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）アミノ−４−（２−チェニル
）チアゾールの製造方法を参考例として記載する。
結晶）元素分析値：Ｃ□３Ｈ８Ｃｔ６Ｎ２０５Ｓとして
ＣＨＣ１Ｎ Ｓ 理論値←） ３０，２０１．５６４１．１４５．４２
６．２０実験値（２）） ３０，２１ １．５３４１
．０５５．３７６．１７７．５０（ＩＨ，ｓ） 実施例３ ２−ジ（２，２，２−）リクロロエトキシ力ルボニル）
アミノ−４−（２−ピリジル）チアゾール 融点：１０４〜１０５℃（エタノール再結晶）元素分析
値： ０１４ＨｇＣｔ６Ｎ３０４ＳとしてＣＨ’ＣｔＮ
Ｓ 理論値（％） ３１，８５１．７２４０，２９７．９
６６．０７実験値（チ） ５１，８７ １．７Ｂ ４
０．３９．７．９０．６．１０８．２０（ＩＨ，Ｓ） 実施例４ ２− シ（２，２，２−）リクロロエトキシカルポニル
）アミノ−４−（３−クマリニル）チアゾール 融点：１７１〜１７２℃ 元素分析値：Ｃ工、Ｈ□。Ｃｔ６Ｎ２０６ＳとしてＣＨ
Ｃ１Ｎ Ｓ Ｄｃｌ１５ ＮＭＲ（δ 、 ｐＩ）ｍ） ：４．９ （４Ｈ，
ｓ） 、７．２〜７．６８ （４Ｈ，ｍ）、ＭＳ ８．５８（ＩＨ，Ｓ） 、８．６２（ＩＨ，Ｓ）参考例 実施例１（Ｂ法）の原料物質２−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）アミノ−４−（２−チェニル
）チアゾールの製造方法を参考例として記載する。
２−アミノ−４−（２−チェニル）チアゾール２．７２
と炭酸水素ナトリウム１．８ｆとをアセトン５０ｍ１中
に加え、さらにクロルギ酸２．２．２−トリクロロエチ
ルエステル６．８ｆを含むアセトン溶液１５罰を滴下し
加えた。２４時間室温で攪拌したのち不溶物をｒ別し、
ｒ液を濃縮して得られた残留物を酢酸エチルエステル中
に抽出し、希炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、水で
順次洗浄した。溶媒を除去したあと、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、さ
らにエタノール−〇−↑キサンの混合溶媒を用い再結晶
し、２−（２，２゜２−トリクロロエトキシカルボニル
）アミノ−４−（２−チェニル）チアゾール２．７２を
得た。
と炭酸水素ナトリウム１．８ｆとをアセトン５０ｍ１中
に加え、さらにクロルギ酸２．２．２−トリクロロエチ
ルエステル６．８ｆを含むアセトン溶液１５罰を滴下し
加えた。２４時間室温で攪拌したのち不溶物をｒ別し、
ｒ液を濃縮して得られた残留物を酢酸エチルエステル中
に抽出し、希炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、水で
順次洗浄した。溶媒を除去したあと、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、さ
らにエタノール−〇−↑キサンの混合溶媒を用い再結晶
し、２−（２，２゜２−トリクロロエトキシカルボニル
）アミノ−４−（２−チェニル）チアゾール２．７２を
得た。
融点＝１６５〜１３５℃
元素分析値：Ｃ□。Ｈ７Ｃｔ３Ｎ２０□Ｓ２としてＣ）
Ｉ Ｃ１Ｎ Ｓ 理論値←） ’５５．５８１．９７２９．７４７．８
５１７．９３実験値（２）） ３３，５８１．８４２
９．６５７．８８１７．９４亘４ ＮＭＲ（δ 、 ｐｐｍ） ：４．７２ （２Ｈ，
ｓ） 、６．９５〜７．５０ （４Ｈ，ｍ）、ＭＳ １０．３０（ＩＨ，ｂｒ：Ｄ２０で消失）特許出願人 三井東圧化学株式会社 手続補正書 昭和５７年２月 ８日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１３２０９７号 ２、発明の名称 ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有
する医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区霞が関三丁目２番５号４、
補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 １）明細書２１頁９行のあとに次の実施例５乃至実施例
７を追加する。
Ｉ Ｃ１Ｎ Ｓ 理論値←） ’５５．５８１．９７２９．７４７．８
５１７．９３実験値（２）） ３３，５８１．８４２
９．６５７．８８１７．９４亘４ ＮＭＲ（δ 、 ｐｐｍ） ：４．７２ （２Ｈ，
ｓ） 、６．９５〜７．５０ （４Ｈ，ｍ）、ＭＳ １０．３０（ＩＨ，ｂｒ：Ｄ２０で消失）特許出願人 三井東圧化学株式会社 手続補正書 昭和５７年２月 ８日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１３２０９７号 ２、発明の名称 ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有
する医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 東京都千代田区霞が関三丁目２番５号４、
補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 １）明細書２１頁９行のあとに次の実施例５乃至実施例
７を追加する。
「実施例５
２−シ（２，２，２−）リクロロエトキシカルボニル）
アミノ−４−（２−フリル）チアゾールを活性成分とす
る錠剤１錠の組成： 活性成分 １００■ 乳 糖 ３８Ｔｎ９トウ
モロコンデンプン ３５ｒｎ９結晶セルロ
ース ２０ｒｎ９ヒドロキシプロピルセ
ルロース ５ｍｇステアリン酸マグネシウム
２Ｔｒｕｉ合計２００ｒｎ９ 圧縮錠剤化により上記成分の錠剤を得た。
アミノ−４−（２−フリル）チアゾールを活性成分とす
る錠剤１錠の組成： 活性成分 １００■ 乳 糖 ３８Ｔｎ９トウ
モロコンデンプン ３５ｒｎ９結晶セルロ
ース ２０ｒｎ９ヒドロキシプロピルセ
ルロース ５ｍｇステアリン酸マグネシウム
２Ｔｒｕｉ合計２００ｒｎ９ 圧縮錠剤化により上記成分の錠剤を得た。
実施例６
２−ジ（２，２，２−トリクロロエトキ７カルボニル）
アミノ−４−（２−フリル）チアゾールを活性成分とす
るカプセル １カプセルの組成： 活性成分 １００ｍ９ 乳 糖 ９５■トウモロ
コシデンプン ６０ｍｇ結晶セルロース
４０ｒｒｕｊステアリン酸マグネシウム
５ｒｎ９合計３００ｍ９ 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセル剤を得
た。
アミノ−４−（２−フリル）チアゾールを活性成分とす
るカプセル １カプセルの組成： 活性成分 １００ｍ９ 乳 糖 ９５■トウモロ
コシデンプン ６０ｍｇ結晶セルロース
４０ｒｒｕｊステアリン酸マグネシウム
５ｒｎ９合計３００ｍ９ 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセル剤を得
た。
実施例７
２−シ（２，２，２−）リクロロエトキシカルボニル）
アミノ−４−（２−フリル）チアゾールを活性成分とす
る半開１坐剤の組成：活性成分 ０．
３ｇ （デイナミル・ノーベルケミカルズ、 西ドイツ国） 合計２．０り 上記成分を一旦加熱溶解して充分混合した後、冷却して
固まらせて坐剤を得た。 」特許出願人 三井
東圧化学株式会社 ７６
アミノ−４−（２−フリル）チアゾールを活性成分とす
る半開１坐剤の組成：活性成分 ０．
３ｇ （デイナミル・ノーベルケミカルズ、 西ドイツ国） 合計２．０り 上記成分を一旦加熱溶解して充分混合した後、冷却して
固まらせて坐剤を得た。 」特許出願人 三井
東圧化学株式会社 ７６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） （式中、Ｒはフリル基、ピリジル基、クマリニ＾ ル基を表わし、Ｉは低級・・ロアルキル基を表わす）で
示されるジカルボキシアミノチアゾール誘導体。 （２）一般式（１）中Ｒがフリル基、チェニル基、ピリ
ジル基、クマリニル基を、表わし、νがトリクロロエチ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 （ろ）一般式（１） （式中、Ｒはフリル基、チェニル基、ピリジ、ル基、ク
マリニル基を表わし、Ｒ′は低級・・ロアルキル基を表
わす）で示されるジカルボキシアミノチアゾール誘導体
を有効成分として含有することを特徴とする免疫調節能
を有する医薬組成物。 （４）医薬として許容し得る希釈剤または担体と結合さ
せた特許請求の範囲第３項記載の免疫調節能を有する医
薬組成物。 （５）慢性関節ＩＪ ｘ−マチの治療に利用される特許
請求の範囲第３項記載の免疫調節能を有する医薬組成物
。 （６）ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲第６
項記載の免疫調節能を有する医薬組成物。 （７）ウィルス性疾患の治療に利用される特許請求の範
囲第６項記載の免疫調節能を有する医薬組酸物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13209781A JPS5835186A (ja) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13209781A JPS5835186A (ja) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5835186A true JPS5835186A (ja) | 1983-03-01 |
| JPS6324514B2 JPS6324514B2 (ja) | 1988-05-20 |
Family
ID=15073400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13209781A Granted JPS5835186A (ja) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | ジカルボキシアミノチアゾール誘導体およびそれを含有する免疫調節組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5835186A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| US4650805A (en) * | 1985-12-02 | 1987-03-17 | Warner-Lambert Company | 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity |
| JPS6360978A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | アミノチアゾ−ル化合物 |
| US4902688A (en) * | 1987-03-25 | 1990-02-20 | Zambon Group S.P.A. | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03165338A (ja) * | 1989-11-24 | 1991-07-17 | Canon Inc | 分離型光学ヘッド |
-
1981
- 1981-08-25 JP JP13209781A patent/JPS5835186A/ja active Granted
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| US4650805A (en) * | 1985-12-02 | 1987-03-17 | Warner-Lambert Company | 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity |
| US4739067A (en) * | 1985-12-02 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | 4-(1,2,5,6-tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines |
| JPS6360978A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | アミノチアゾ−ル化合物 |
| US4902688A (en) * | 1987-03-25 | 1990-02-20 | Zambon Group S.P.A. | 4-(3-Coumarinyl)-thiazole-derivatives with anti-allergic, anti-anaphylactic and anti-arthritic activity and compositions containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6324514B2 (ja) | 1988-05-20 |
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