JPH0260670B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−（４−フエニル−２−チアゾリ
ル）カーバメート誘導体、その製法ならびにそれ
を含有する医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節能を有し、
従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾患に対
して効果的で、ウイルス性疾患または抗ガン免疫
療法にも有用な、しかも毒作用が弱く、医薬とし
て極めて望ましいＮ−（４−フエニル−２−チア
ゾリル）カーバメート誘導体、その製法ならびに
それを含有する医薬組成物に関するものである。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、
臨床的にも数多く使われている。しかしこれら多
くの薬剤も、薬物本来の効果、副作用および毒性
などの点で未だ充分満足出来るものではない。本
発明の化合物は、免疫応答に関する細胞へ特異的
効果を及ぼし、宿主の免疫応答を変える働きを有
する。また比較的類似した構造の化合物に関する
特開昭54−61172の記載が知られているが、本発
明の化合物はそれらとは異なる置換基を有し、薬
学的に重要な特徴を有する。 一般式(1) K0380 （式中、R₁は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、R₂はハロゲ
ノ低級アルキル基を表わす）において、低級とは
炭素数１から４迄のものを意味する。また全ての
化合物はアミン型とイミン型の互変異性を示すこ
とが出来るが、一般式(1)は全ての互変異性体を含
むものとする。一般式(1)で示されるＮ−（４−フ
エニル−２−チアゾリル）カーバメート誘導体と
しては、具体的に次のものが包含される。 ２，２，２−トリクロロエチルＮ−（４−ｐ−
メチルチオフエニル−２−チアゾリル）カーバメ
ート。２，２，２−トリクロロエチルＮ−（４−
ｏ−メチルチオフエニル−２−チアゾリル）カー
バメート。２，２，２−トリクロロエチルＮ−
（４−ｍ−メチルチオフエニル−２−チアゾリル）
カーバメート。２，２，２−トリクロロエチルＮ
−（４−ｐ−メチルスルフイニルフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（４−ｏ−メチルスルフイニルフ
エニル−２−チアゾリル）カーバメート。２，
２，２−トリクロロエチルＮ−（４−ｐ−メチル
スルホニルフエニル−２−チアゾリル）カーバメ
ート。２，２，２−トリクロロエチルＮ−（４−
ｏ−メチルスルホニルフエニル−２−チアゾリ
ル）カーバメート。２−クロロエチルＮ−（４−
ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾリル）カーバメ
ート。２−クロロエチルＮ−（４−ｏ−ニトロフ
エニル−２−チアゾリル）カーバメート。２−ク
ロロエチルＮ−（４−ｍ−ニトロフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（４−ｏ−ニトロフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（４−ｍ−ニトロフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（４−ｐ−アミノフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（４−ｏ−アミノフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−（４−ｍ−アミノフエニル−２−
チアゾリル）カーバメート。 これらの一般式(1)で示される化合物は一般式(2) K0381 （式中、R₁の定義は上記式(1)の場合と同じ）で
示される２−アミノ−４−フエニルチアゾール類
と、一般式(3) ClCOOR₂ ……(3) （式中、R₂の定義は上記式(1)の場合と同じ）で
示されるクロルギ酸エステル類とを反応させる方
法により得られる。 反応は一般式(2)で表わされる出発物質（適当な
酸付加塩の形態で存在してもよい）を溶媒に溶か
すか、または懸濁させて、一般式(3)の化合物を滴
下等の方法で加えて行なうのがよい。溶媒として
は例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセ
トン、エチルメチルケトン、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが適当である。さ
らに反応によつて生ずる塩化水素を除去する目的
で、ピリジンおよびトリエチルアミンのような有
機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムのような無機塩基を用いること
も有益である。 本反応は室温以下の温度でも進行するが、反応
を加速するために溶媒の沸点迄加熱することも可
能である。 一般式(2)で示される、出発原料物質である２−
アミノ−４−フエニルチアゾール類の殆んどが公
知の化合物で、例えば文献（Jacques V.
Metzger、ed.The Chemistry of Heterocyclic
Compounds、Vol.34：Thiazole And Its
Derivatives、Part Two、（1979））に詳述され
ている。 特にメチルチオフエニル基、メチルスルフイニ
ルフエニル基、メチルスルホニルフエニル基をも
つアミノチアゾールについては文献（Chemia、
27、99（1973））がある。 また、一般式(1)で示される化合物を製造する別
法としては、一般式(4) K0382 （式中、R₁は低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
ニトロ基またはアミノ基を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす）で示されるα−ハロゲノアセトフ
エノン類と、一般式(5) K0383 （式中、R₂はハロゲノ低級アルキル基を表わす）
で示されるチオ尿素類とを反応させる方法があ
る。反応は通常これらの二つの化合物をアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で混合して行なわ
れる。反応温度は通常室温から上記溶媒の沸点と
の間で自由に選ぶことが出来る。また反応は通常
１〜６時間で完了する。 一般式(1)で示される化合物のうち、特にＮ−
（４−アミノフエニル−２−チアゾリル）カーバ
メート類については上記の方法よりも、一たん合
成したＮ−（４−ニトロフエニル−２−チアゾリ
ル）カーバメート類を還元する方法が現実的で、
有利である。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物は、
薬理的活性を有している。特に驚くべきことに本
発明の化合物は免疫調節能を有することが本発明
者により見出された。本発明化合物の毒性は弱く
医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節作用を試験する為に多数
の実験系が常用されているが、その中で最も代表
的な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果
を以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−トリ
ニトロベンゼン）を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
（Asherson.G.L.and Ptak、W.：Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology、15、405−416（1968））。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例 １ 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：ICR系雄性マウス体重30ｇ前後のも
のを１群８匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶か
した液に３％となるように塩化ビクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2％カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解またはけん
濁したものを、マウス体重１Kgあたり50mgの割合
で経口投与した。対照群は0.2％カルボキシメチ
ルセルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起（チヤレンジ）は感作から
７日後に、１％の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を滲み込ませたフエルトを鉗子に巻いたもの
で、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。チ
ヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの耳
の厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均
値を表１に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてＦ・ｔ検定を行ない、対照群
に対して危険率Ｐ＜0.05で有意なものには＊印を
付した。 結果：本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認めら
れた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用（免疫調節作用）を有して
いると考えられる。 【表】 次に、結核菌アジユバントを注射することによ
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバント関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べ
た。 試験例 ２ アジユバント関節炎試験（表２） 試験方法：SD系雄性ラツト８週令を用い、ヒ
ト型結咳菌（Mycobacterium tuberculosis）乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバント注入前後計９回皮下投与した。
化合物は0.2％カルボキシメチルセルロース生理
食塩水に溶解または懸濁して、体重１Kgあたり５
mgの割合で投与した。アジユバント注入日より試
験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹
率を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸
塩を用いて試験した結果も示した。試験結果につ
いてＦ・ｔ検定を行ない0.2％カルボキシメチル
セルロース生理食塩液のみを投与した対照群に対
して危険率Ｐ＜0.05で有意のものには＊印を付し
た。 結果：本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の２次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾール以
上の活性が認められ、特開昭54−61172号公報記
載の化合物よりはるかに高い活性が認められた。 すなわち、本発明の化合物は免疫調節能、ま
た、抗関節炎作用を有していると考えられる。 【表】 【表】 本発明の化合物は試験例１と試験例２に示した
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫能の異常が伴うことが知られている疾
患、例えば慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患
の治療に有効である。次に本発明の医薬の有効成
分の毒性試験について、試験例３にこれを示す。 試験例 ３ 経口投与による急性毒性試験 試験方法：ddY雄性マウス、１群５匹を用い生
理塩水に溶解またはけん濁した薬物を経口投与し
た。投与後７日間経過を観察し、推定LD₅₀値を
求めた。 結果：本発明の医薬の有効成分の推定LD₅₀値
は1000mg／Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD₅₀200〜300mg／Kgに比べる
とはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は弱
いと考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合は遊離塩基のまま製剤原料として使用するこ
とも可能であるが、安定性、製剤化の容易さの点
なども考慮し、さらに、例えば注射剤のように水
溶性であることが要求される場合には、例えば塩
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの医薬として許
容される種類の塩として、これを製剤原料に用い
ることが好ましい。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制癌剤
と同様の剤型および投与方法によりこれを用いる
ことができる。例えば経口投与剤としては、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ
剤などとして用いることができる。また直腸内投
与剤としては坐剤が適当であり、注射剤としては
皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用いる
ことができる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能異常を伴うことが知られている疾患、例えば
慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫疾
患、各種の感染症、各種の癌などがあり、その疾
患の患者の免疫機能正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法および剤型はその疾患の
種類、患者の状態などに応じて適宜選択すること
が望ましい。投与量は経口投与の場合には体重１
Kgあたりの１日量は0.5mgなしい100mg、好ましく
は１mgないし30mgが適当であり、直腸内投与の場
合には１mgないし100mg、静脈内投与の場合には
１mgないし10mg、皮下投与または筋肉内投与の場
合には１mgないし30mgがそれぞれ適当であるが、
これらの投与量についてはその疾患の種類、疾患
の状態などに応じてさらに適当量を選定すること
が望ましい。またその疾患の種類、患者の状態に
よつては必要に応じて他の薬剤を併用することに
より、本発明の有効成分の治療効果を増大させる
ことも可能である。例をあげれば癌の化学療法
剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患者
の免疫能を低下させる副作用を持つているので、
そのような薬剤を投与する場合に本発明の有効成
分を併用することにより、それら薬剤の副作用の
発現を防止して相乗的に治療効果を高めることが
期待できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 １ ２−アミノ−４−ｐ−ニトロフエニルチアゾー
ル2.2ｇと炭酸水素ナトリウム3.0ｇとをアセトン
300ml中に加え、この混合物にクロルギ酸２，２，
２−トリクロロエチルエステル6.3ｇのアセトン
溶液20mlを滴下し、還流温度で10時間撹拌した。
反応混合物から無機物を別し、液を濃縮後残
留物からジエチルエーテル不溶物を除去した。可
溶部から得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−アセト
ン（10：１）の混合溶媒で溶出し、更にクロロホ
ルムで再結晶を行ない２，２，２−トリクロロエ
チルＮ−（４−ｐ−ニトロフエニル−２−チアゾ
リル）カーバメート2.7ｇを得た。 融点：207〜209℃ 元素分析値：C₁₂H₈Cl₃N₃O₄Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）36.34 2.03 26.82 10.59 8.08 実験値（％） 36.26 2.07 27.05 10.75 8.13 IR（ν^KBr _nax、cm^-1）：3370、1740、1600、1550、
1510、1340、1220、1110、840、725 NMR（δ^CDCl3 _TMS、ppm）：5.17（2H、Ｓ）、8.17（1H、
Ｓ）、8.35（2H、ｄ）、8.45（2H、ｄ）、12.76
（1H、Ｓ：D₂Oで消失） 実施例 ２ ２−アミノ−４−ｐ−メチルスルフイニルフエ
ニルチアゾール6.9ｇとトリエチルアミン3.8ｇと
をテトラヒドロフラン中に加え−20〜−10℃に冷
却した。この液にクロルギ酸２，２，２−トリク
ロロエチルエステル7.4ｇをゆつくり滴下した。
反応温度を徐々に室温迄もどしさらに２時間撹拌
した。反応混合物から不溶部を除去し、液を濃
縮後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、塩化メチレン−テトラヒドロフラン
（20：１）の混合溶媒で溶出し、２，２，２−ト
リクロロエチルＮ−（４−ｐ−メチルスルフイニ
ル−２−チアゾリル）カーバメート7.4ｇを得た。 融点：242〜244℃ 元素分析値：C₁₃H₁₁Cl₃N₂O₃S₂として Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）37.74 2.68 25.71 6.77 15.50 実験値（％）37.67 2.59 25.61 6.77 15.27 NMR（δ^DMSO-d6 _TMS、ppm）：2.8（3H、Ｓ）、5.08（2H
、
Ｓ）、7.6〜8.3（5H、ｍ）、12.5（1H、Ｓ：D₂Oで
消失） 実施例 ３ ｐ−メチルチオフエナシルブロマイド2.5ｇと
２，２，２−トリクロロエチルＮ−チオカルバモ
イルカーバメート2.5ｇとを、トリエチルアミン
1.1ｇと共にエチルアルコール50ml中で加熱した。
２時間還流温度で反応したのち、減圧下にエチル
アルコールを除去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（20：１）の混合溶媒で溶出し、２，２，
２−トリクロロエチルＮ−（４−ｐ−メチルチオ
フエニル−２−チアゾリル）カーバメート3.1ｇ
を得た。 融点：164〜165℃ 元素分析値：C₁₃H₁₁Cl₃N₂O₂S₂として Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）39.26 2.79 26.74 7.04 16.12 実験値（％）39.05 2.77 26.80 7.14 16.03 NMR（δ^CDCl3 _TMS、ppm）：2.45（3H、Ｓ）、4.63（2H、
Ｓ）、7.0〜7.9（5H、ｍ）、10.8（1H、br：D₂Oで
消失） 実施例 ４ 実施例１のカーバメート3.9ｇを酢酸エチル150
ml中に溶かし、10％パラジウム／炭素3.5ｇを加
え、常圧で水素を通じた。理論値の水素が吸収さ
れた時点で、反応混合物からパラジウム触媒を
別し、液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付した。クロロホルム−酢酸エチル
（10：１）の混合溶媒で溶出し、得られた固体を
エーテルで再結晶し、２，２，２−トリクロロエ
チルＮ−（４−ｐ−アミノフエニル−２−チアゾ
リル）カーバメート1.7ｇを得た。 融点：300℃（分解） 元素分析値：C₁₂H₁₀Cl₃N₃O₂Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）39.31 2.75 29.01 11.46 8.74 実験値（％）40.01 2.64 28.92 11.37 8.75 NMR（δ^DMSO-d6 _TMS、ppm）：5.02（2H、Ｓ）、6.60
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.17（1H、Ｓ）、7.56
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 上記実施例１〜３と同様にして、下記実施例の
化合物を製造した。 実施例 ５ ２，２，２−トリクロロエチルＮ−（４−ｐ−
メチルスルホニルフエニル−２−チアゾリル）
カーバメート 融点：244〜246℃ 元素分析値：C₁₃H₁₁Cl₃N₂O₄S₂として Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）36.33 2.58 24.75 6.52 14.92 実験値（％）36.35 2.68 24.87 6.58 15.05 NMR（δ^DMSO-d6 _TMS、ppm）：3.2（3H、Ｓ）、5.06（2H
、
Ｓ）、7.8〜8.4（5H、ｍ）、12.5（1H、Ｓ：D₂Oで
消失） なお実施例３の原料物質、２，２，２−トリク
ロロエチルＮ−チオカルバモイルカーバメートの
製造法を参考例として記載する。 参考例 無水チオシアン酸カリウム7.3ｇとクロルギ酸
２，２，２−トリクロロエチルエステル15.7ｇと
を乾燥酢酸エチル75ml中に加え60℃で1.5時間撹
拌した。反応混合物を氷水で冷却し、アンモニア
水（29％）を加えてアルカリ性とした。溶媒を減
圧下に除去し、残留物を水−メタノールで処理
し、粉末状で別した。次いで充分に水洗し２，
２，２−トリクロロエチルＮ−チオカルバモイル
カーバメートを14.5ｇ得た。 融点：177〜178.5℃ 元素分析値：C₄H₅Cl₃N₂O₂Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）19.10 2.00 42.29 11.14 12.75 実験値（％）19.15 1.98 41.95 11.24 12.66 IR（ν^KBr _nax、cm^-1）：3370、3170、1740、1620、
1540、1440、1210、1120、1010、865、725 NMR（δ^OMSO-d6 _TMS、ppm）：4.95（2H、Ｓ）、8.9（1H
、
br：D₂Oで消失）、9.4（1H、br：D₂Oで消失）、
11.35（1H、br：D₂Oで消失） 実施例 ６ ２，２，２−トリクロロエチル−Ｎ−（４−ｍ
−ニトロフエニル−２−チアゾリル）カーバメ
ート 融点：148〜149℃ 元素分析値：C₁₂H₈Cl₃N₃O₄Sとして Ｃ Ｈ Cl Ｎ Ｓ 理論値（％）36.34 2.03 26.82 10.59 8.08 実験値（％）36.52 1.98 26.80 10.50 7.88 NMR（δ^CDCl3 _TMS、ppm）：4.80（2H、Ｓ）、7.36（1H、
Ｓ）、7.5〜8.7（4H、ｍ）、9.97（1H、Ｓ：D₂Oで
消失）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) K0373 （式中、R₁は低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
   ニトロ基またはアミノ基を表わし、R₂はハロゲ
   ノ低級アルキル基を表わす）で示されるＮ−（４
   −フエニル−２−チアゾリル）カーバメート誘導
   体。 ２ 一般式(1)中、R¹がメチルチオ基、メチルス
   ルフイニル基、メチルスルホニル基、ニトロ基ま
   たはアミノ基を表わし、R₂が２，２，２−トリ
   クロロエチル基である特許請求の範囲第１項記載
   の誘導体。 ３ 一般式(1) K0374 （式中、R₁は低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
   ニトロ基またはアミノ基を表わし、R₂はハロゲ
   ノ低級アルキル基を表わす）で示されるＮ−（４
   −フエニル−２−チアゾリル）カーバメート誘導
   体の製造において、一般式(2) K0375 （式中、R₁の定義は上記式(1)の場合と同じ）で
   示される２−アミノ−４−フエニルチアゾール類
   と、一般式(3) ClCOOR₂ ……(3) （式中、R₂の定義は上記式(1)の場合と同じ）で
   示されるクロルギ酸エステル類とを反応させる方
   法。 ４ 一般式(1) K0376 （式中、R₁は低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
   ニトロ基またはアミノ基を表わし、R₂はハロゲ
   ノ低級アルキル基を表わす）で示されるＮ−（４
   −フエニル−２−チアゾリル）カーバメート誘導
   体の製造において、一般式(4) K0377 （式中、R₁は低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
   ニトロ基またはアミノ基を表わし、Ｘはハロゲン
   原子を表わす）で示されるα−ハロゲノアセトフ
   エノン類と、一般式(5) K0378 （式中、R₂はハロゲノ低級アルキル基を表わす）
   で示されるチオ尿素類とを反応させる方法。 ５ 一般式(1) K0379 （式中、R₁は低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、
   ニトロ基またはアミノ基を表わし、R₂はハロゲ
   ノ低級アルキル基を表わす）で示されるＮ−（４
   −フエニル−２−チアゾリル）カーバメート誘導
   体を有効成分として含有することを特徴とする免
   疫調節能を有する医薬組成物。 ６ 医薬として許容し得る希釈剤または担体と結
   合させた特許請求の範囲第５項記載の免疫調節能
   を有する医薬組成物。 ７ 慢性関節リユーマチの治療に利用される特許
   請求の範囲第５項記載の免疫調節能を有する医薬
   組成物。 ８ ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
   第５項記載の免疫調節能を有する医薬組成物。