JPH0255428B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0255428B2 JPH0255428B2 JP56002740A JP274081A JPH0255428B2 JP H0255428 B2 JPH0255428 B2 JP H0255428B2 JP 56002740 A JP56002740 A JP 56002740A JP 274081 A JP274081 A JP 274081A JP H0255428 B2 JPH0255428 B2 JP H0255428B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- group
- formula
- hydrogen atom
- test
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 trichloroethoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 229960003734 levamisole hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMNJPLQUXVZFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,5-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1.[O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DMNJPLQUXVZFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はジ置換アミノチアゾール誘導体、その
製法ならびにそれを含有する医薬組成物に関す
る。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節作用を有
し、従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾患
に対して効果的で、ウイルス性疾患または抗ガン
免疫療法にも有用な、しかも毒作用が弱く、医薬
として極めて望ましいジ置換アミノチアゾール誘
導体、その製法ならびにそれを含有する医薬組成
物に関するものである。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、
臨床的にも数多く使われている。しかしこれら多
くの薬剤も、薬物本来の効果、副作用、毒性など
について未だ充分満足出来るものではない。本発
明の化合物は、免疫応答に関与する細胞へ特異的
効果を及ぼし、宿主の免疫応答を変える働らきを
有する。また比較的類以した構造の化合物に関す
る特開昭54−61172の記載が知られているが、本
発明の化合物は薬学的に重要なチアゾール環の2
−位置にジ置換アミノ基を有していることを特徴
とする。 一般式(1) (式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ニ
トロ基を表わし、R2はハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基を表わし、R3はR2と同一である)
において、低級とは炭素数1から4迄を意味す
る。 一般式(1)で示されるジ置換アミノチアゾール誘
導体としては、具体的に次のものが包含される。 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−フエニルチアゾール。2
−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル)アミノ−4−(p−メチルフエニル)チア
ゾール。2−ビス(2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニル)アミノ−4−(o−メチルフエ
ニル)チアゾール。2−ビス(2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル)アミノ−4−(m−
メチルフエニル)チアゾール。2−ビス(2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ
−4−(p−ニトロフエニル)チアゾール。2−
ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル)アミノ−4−(o−ニトロフエニル)チアゾ
ール。2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル)アミノ−4−(m−ニトロフエニ
ル)チアゾール。 これらの、一般式(1)示される化合物は、一
般式(2) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を
表わす、R1は上記式(1)の場合に同じ)で示
される2−アミノチアゾール類と一般式(3) Cl−R2 ……(3) (式中、R2の定義は、上記式(1)の場合と
同じ)で示されるクロルギ酸エステル類とを反応
させる方法により得られる。反応は一般式(2)
で表わされる出発物質(適当な酸付加塩の形態で
存在してもよい)を溶媒にとかすか、または懸濁
させて、これに一般式(3)のクロルギ酸エステ
ルを加えて撹拌して行なうのが、この場合一般式
(3)のクロルギ酸エステルは、Rが水素原子で
ある一般式(2)の2−アミノチアゾール類の2
倍モル以上を用いることが好ましい。 溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、エチルメチルケトン、ジオ
キサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが
適当である。さらに反応によつて生ずる塩化水素
を除去する目的でピリジンやトリエチルアミンの
ような有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を用
いることが好ましい。 本反応は室温以下でも進行するが、反応を加速
するために溶媒の沸点迄加熱すると有利である。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物
は、薬理的活性を有している。特に驚くべきこと
に本発明の化合物は免疫調節能を有することが本
発明者により見出された。本発明化合物の毒性は
弱く医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節能を試験する為に多数の
実験系が常用されているが、その中で最も代表的
な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果を
以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル(2−クロロ−1,3,5−トリ
ニトロベンゼン)を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
(Asherson.G.L.and Ptak,W.:Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology,15,405〜416(1968))。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例1 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法:ICR系雄性マウス体重30g前後のも
のを1群8匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを4:1に溶か
した液に3%となるように塩化ピクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2%カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁
したものを、マウス体重1Kgあたり50mgの割合で
経口投与した。対照群は0.2%カルボキシメチル
セルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起(チヤレンジ)は感作から
7日後に、1%の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を慘み込ませたフエルトをかん子に巻いたも
ので、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。
チヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの
耳の厚さを測定し厚さの増加率(8匹の両耳の平
均値)を表1に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてF・t検定を行ない、対照群
に対して危険率P<0.05で有意なものには〓印を
付した。 結果:本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認めら
れた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用(免疫調節能)を有してい
ると考えられる。
製法ならびにそれを含有する医薬組成物に関す
る。 さらに詳しくは、本発明は免疫調節作用を有
し、従つて慢性関節リユーマチのような免疫疾患
に対して効果的で、ウイルス性疾患または抗ガン
免疫療法にも有用な、しかも毒作用が弱く、医薬
として極めて望ましいジ置換アミノチアゾール誘
導体、その製法ならびにそれを含有する医薬組成
物に関するものである。 従来、リユーマチなどの自己免疫疾患に対し、
ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、
臨床的にも数多く使われている。しかしこれら多
くの薬剤も、薬物本来の効果、副作用、毒性など
について未だ充分満足出来るものではない。本発
明の化合物は、免疫応答に関与する細胞へ特異的
効果を及ぼし、宿主の免疫応答を変える働らきを
有する。また比較的類以した構造の化合物に関す
る特開昭54−61172の記載が知られているが、本
発明の化合物は薬学的に重要なチアゾール環の2
−位置にジ置換アミノ基を有していることを特徴
とする。 一般式(1) (式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ニ
トロ基を表わし、R2はハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基を表わし、R3はR2と同一である)
において、低級とは炭素数1から4迄を意味す
る。 一般式(1)で示されるジ置換アミノチアゾール誘
導体としては、具体的に次のものが包含される。 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−フエニルチアゾール。2
−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル)アミノ−4−(p−メチルフエニル)チア
ゾール。2−ビス(2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニル)アミノ−4−(o−メチルフエ
ニル)チアゾール。2−ビス(2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル)アミノ−4−(m−
メチルフエニル)チアゾール。2−ビス(2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ
−4−(p−ニトロフエニル)チアゾール。2−
ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル)アミノ−4−(o−ニトロフエニル)チアゾ
ール。2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル)アミノ−4−(m−ニトロフエニ
ル)チアゾール。 これらの、一般式(1)示される化合物は、一
般式(2) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を
表わす、R1は上記式(1)の場合に同じ)で示
される2−アミノチアゾール類と一般式(3) Cl−R2 ……(3) (式中、R2の定義は、上記式(1)の場合と
同じ)で示されるクロルギ酸エステル類とを反応
させる方法により得られる。反応は一般式(2)
で表わされる出発物質(適当な酸付加塩の形態で
存在してもよい)を溶媒にとかすか、または懸濁
させて、これに一般式(3)のクロルギ酸エステ
ルを加えて撹拌して行なうのが、この場合一般式
(3)のクロルギ酸エステルは、Rが水素原子で
ある一般式(2)の2−アミノチアゾール類の2
倍モル以上を用いることが好ましい。 溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、エチルメチルケトン、ジオ
キサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドなどが
適当である。さらに反応によつて生ずる塩化水素
を除去する目的でピリジンやトリエチルアミンの
ような有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を用
いることが好ましい。 本反応は室温以下でも進行するが、反応を加速
するために溶媒の沸点迄加熱すると有利である。 本発明の前記一般式(1)で表わされる化合物
は、薬理的活性を有している。特に驚くべきこと
に本発明の化合物は免疫調節能を有することが本
発明者により見出された。本発明化合物の毒性は
弱く医薬として極めて有用である。 次にこのことを試験例をもつて説明する。 動物を用いて免疫調節能を試験する為に多数の
実験系が常用されているが、その中で最も代表的
な試験である遅延型過敏反応の増強試験の結果を
以下に試験例として例示する。 塩化ピクリル(2−クロロ−1,3,5−トリ
ニトロベンゼン)を皮膚に塗布することによりマ
ウスに誘導される遅延型過敏症は典型的な細胞性
免疫現象として知られており、実験系としては世
界的に汎用されている系の一つである
(Asherson.G.L.and Ptak,W.:Contact and
delayed hypersensitivity in the mouse I.
Active sensitization and passive transfer.
Immunology,15,405〜416(1968))。 この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。 試験例1 遅延型過敏反応の増強試験 試験方法:ICR系雄性マウス体重30g前後のも
のを1群8匹として使用した。 感作は、オリーブ油とアセトンを4:1に溶か
した液に3%となるように塩化ピクリルを溶解し
たものを、剃毛したマウスの腹部に塗布して行な
つた。 感作と同時に本発明の化合物を0.2%カルボキ
シメチルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁
したものを、マウス体重1Kgあたり50mgの割合で
経口投与した。対照群は0.2%カルボキシメチル
セルロース生理食塩液を同様に投与した。 遅延型過敏症の惹起(チヤレンジ)は感作から
7日後に、1%の塩化ピクリルを溶解したオリー
ブ油を慘み込ませたフエルトをかん子に巻いたも
ので、マウスの耳をはさんで塗布して行なつた。
チヤレンジ前とチヤレンジの24時間後のマウスの
耳の厚さを測定し厚さの増加率(8匹の両耳の平
均値)を表1に示した。 なお比較としてレバミゾール塩酸塩を用いて同
様に試験した結果も示した。 試験結果についてF・t検定を行ない、対照群
に対して危険率P<0.05で有意なものには〓印を
付した。 結果:本発明の化合物を感作と同時に投与する
と、チヤレンジにより惹起される遅延型過敏反応
は増強された。本発明の化合物は比較に用いたレ
バミゾールと同等ないしそれ以上の活性が認めら
れた。 すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免
疫応答を調節する作用(免疫調節能)を有してい
ると考えられる。
【表】
次に、結核菌アジユバントを注射することによ
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバント関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べ
た。 試験例2 アジユバント関節炎試験(表2) 試験方法:SD系雄性ラツト8週令を用い、ヒ
ト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバント注入前後計9回皮下投与した。
化合物は0.2%カルボキシメチルセルロース生理
食塩液に溶解または懸濁して、体重1Kgあたり5
mgの割合で投与した。アジユバント注入日より試
験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹
率を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸
塩を用いて試験した結果も示した。試験結果につ
いてF・t検定を行ない0.2%カルボキシメチル
セルロース生理食塩液のみを投与して、対照群に
対して危険率P<0.05で有意のものには〓印、P
<0.01で有意のものには〓〓印を付した。 結果:本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の2次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾールと
同等ないしそれ以上の活性が認められ、特開昭54
−61172号公報記載の化合物よりはるかに高い活
性が認められた。 すなわち、本発明の化合物は免疫調節能、ま
た、抗関節炎作用を有していると考えられる。
り発症するラツトのアジユバント関節炎はヒト慢
性関節リウマチの実験モデルとして頻用されてい
る。 本症の発症機構は十分明らかにされていない
が、細胞性免疫が重要な役割を演じていることが
知られている。この公知のアジユバント関節炎試
験を用いて、本発明の化合物の免疫調節能を調べ
た。 試験例2 アジユバント関節炎試験(表2) 試験方法:SD系雄性ラツト8週令を用い、ヒ
ト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)乾
燥死菌体0.4mgを流動パラフイン0.1ml中に懸濁さ
せて、右後肢足蹠皮内に注入した。本発明の化合
物はアジユバント注入前後計9回皮下投与した。
化合物は0.2%カルボキシメチルセルロース生理
食塩液に溶解または懸濁して、体重1Kgあたり5
mgの割合で投与した。アジユバント注入日より試
験終了まで左後肢の浮腫の容積測定を行ない腫脹
率を算定した。尚、比較としてレバミゾール塩酸
塩を用いて試験した結果も示した。試験結果につ
いてF・t検定を行ない0.2%カルボキシメチル
セルロース生理食塩液のみを投与して、対照群に
対して危険率P<0.05で有意のものには〓印、P
<0.01で有意のものには〓〓印を付した。 結果:本発明の化合物によりアジユバント関節
炎の2次炎症は強く抑制され、その作用は対照群
に対し統計学的に有意であつた。 本発明の化合物は比較に用いたレバミゾールと
同等ないしそれ以上の活性が認められ、特開昭54
−61172号公報記載の化合物よりはるかに高い活
性が認められた。 すなわち、本発明の化合物は免疫調節能、ま
た、抗関節炎作用を有していると考えられる。
【表】
本発明の化合物は試験例1と試験例2に示した
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫機能の低下または異常が伴うことが知ら
れている疾患、例えば慢性関節リウマチなどの自
己免疫疾患の治療に有効である。 次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験につい
て、試験例3にこれを示す。 試験例3 経口投与による急性毒性試験 試験方法:ddy雄性マウス、1群5匹を用い生
理食塩水に溶解または懸濁した薬物を経口投与し
た。投与後7日間経過を観察し、推定LD50値を
求めた。 結果:本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg/Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50=200〜300mg/Kgに比べ
るとはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は
弱いと考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合は遊離塩基のまま製剤原料として使用するこ
とも可能であるが、安定性、製剤化の容易さの点
なども考慮し、さらに、例えば注射剤のように水
溶性であることが要求される場合には、例えば塩
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの医薬として許
容される種類の塩として、これを製剤原料に用い
ることが好ましい。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制癌剤
と同様の剤型および投与方法によりこれを用いる
ことができる。例えば経口投与剤としては、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ
剤などとして用いることができる。また直腸内投
与剤としては坐剤が適当であり、注射剤としては
皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用いる
ことができる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能の異常を伴うことが知られている疾患、例え
ば慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫
疾患、各種の感染症、各種の癌などがあり、その
疾患の患者の免疫機能の正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法および剤型はその疾患の
種類、患者の状態などに応じて適宜選択すること
が望ましい。投与量は経口投与の場合には体重1
Kgあたりの1日量は0.5ないし100mg、好ましくは
1mgないし30mgが適当であり、直腸内投与の場合
には1mgないし100mg、静脈内投与の場合には1
mgないし10mg、皮下投与または筋肉内投与の場合
には1mgないし30mgがそれぞれ適当であるが、こ
れらの投与量についてはその疾患の種類、患者の
状態などに応じてさらに適当量を選定することが
望ましい。またその疾患の種類、患者の状態によ
つては必要に応じて他の薬剤を併用することによ
り、本発明の有効成分の治療効果を増大させるこ
とも可能である。例をあげれば癌の化学療法剤、
例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患者の免
疫能を低下させる副作用を持つているので、その
ような薬剤を投与する場合に本発明の有効成分を
併用することにより、それら薬剤の副作用の発現
を防止して相乗的に治療効果を高めることが期待
できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 1 2−アミノ−4−フエニルチアゾール17.6gを
テトラヒドロフラン80ml中に溶解し、これにトリ
エチルアミン7mlおよびクロルギ酸2,2,2−
トリクロロエチルエステル8.5gを加え50℃で4
時間撹拌した。反応混合物から不溶物を別した
後、液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取出
し、食塩水、希塩酸、食塩水で順次洗浄した溶媒
を減圧下に留去した後、エーテル中で粉体として
別しさらにエチルアルコールから再結晶し2−
ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル)アミノ−4−フエニルチアゾール3.6gを得
た。 融点:138〜140℃ 元素分析値:C15H10Cl6N2O4Sとして C H Cl N S 理論値(%) 34.18 1.91 40.36 5.32 6.08 実験値(%) 34.16 1.85 40.70 5.29 6.11 IR(νKBr nax,cm-1):1830,1500,1310,1140,825
,
790,770,720 NMR(δDMSO-d6 TMS,ppm):4.85(4H,S),7.2〜8.0
(5H,m),7.55(1H,S) 実施例 2 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−(p−ニトロフエニル)
チアゾール。 融点:147〜148℃ 元素分析値:C15H9Cl6N3O6Sとして C H Cl N S 理論値(%) 31.50 1.58 37.19 7.34 5.60 実験値(%) 31.45 1.60 37.24 7.49 5.58 NMR(δDMSO-d6 TMS,ppm):5.15(4H,S),8.38
(4H,q),8.72(1H,S) 実施例 3 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−(p−メチルフエニル)
チアゾール。 融点:139〜140℃ 元素分析値:C16H12Cl6N2O4Sとして C H Cl N S 理論値(%) 35.52 2.24 39.32 5.18 5.93 実験値(%) 35.50 2.10 39.70 5.11 6.01 NMR(δCDCl3 TMS,ppm):2.38(3H,S),4.87(4H,
S)7.23(2H,d),7.73(2H,d),7.48
(1H,S) 実施例 4 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−(o−ニトロフエニル)
チアゾール。 融点:143〜144℃ 元素分析値:C15H9Cl6N3O6Sとして C H Cl N S 理論値(%) 31.50 1.58 37.19 7.34 5.60 実験値(%) 31.75 1.45 37.34 7.49 5.74 NMR(δCDCl3 TMS,ppm):4.90(4H,S),7.49(1H,
S),7.4〜7.9(4H,m)。
ように免疫調節剤としての活性が強力であり、従
つて免疫機能の低下または異常が伴うことが知ら
れている疾患、例えば慢性関節リウマチなどの自
己免疫疾患の治療に有効である。 次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験につい
て、試験例3にこれを示す。 試験例3 経口投与による急性毒性試験 試験方法:ddy雄性マウス、1群5匹を用い生
理食塩水に溶解または懸濁した薬物を経口投与し
た。投与後7日間経過を観察し、推定LD50値を
求めた。 結果:本発明の医薬の有効成分の推定LD50値
は1000mg/Kg以上であつた。この値はレバミゾー
ル・塩酸塩の推定LD50=200〜300mg/Kgに比べ
るとはるかに大きく、本発明の有効成分の毒性は
弱いと考えられる。 本発明の化合物は、それを医薬として利用する
場合は遊離塩基のまま製剤原料として使用するこ
とも可能であるが、安定性、製剤化の容易さの点
なども考慮し、さらに、例えば注射剤のように水
溶性であることが要求される場合には、例えば塩
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの医薬として許
容される種類の塩として、これを製剤原料に用い
ることが好ましい。 本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制癌剤
と同様の剤型および投与方法によりこれを用いる
ことができる。例えば経口投与剤としては、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、錠剤、シロツプ
剤などとして用いることができる。また直腸内投
与剤としては坐剤が適当であり、注射剤としては
皮下、筋肉内、または静脈内投与剤などを用いる
ことができる。 本発明の免疫調節剤の適用疾患としては、免疫
機能の異常を伴うことが知られている疾患、例え
ば慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己免疫
疾患、各種の感染症、各種の癌などがあり、その
疾患の患者の免疫機能の正常化が期待できる。 本発明の医薬の投与法および剤型はその疾患の
種類、患者の状態などに応じて適宜選択すること
が望ましい。投与量は経口投与の場合には体重1
Kgあたりの1日量は0.5ないし100mg、好ましくは
1mgないし30mgが適当であり、直腸内投与の場合
には1mgないし100mg、静脈内投与の場合には1
mgないし10mg、皮下投与または筋肉内投与の場合
には1mgないし30mgがそれぞれ適当であるが、こ
れらの投与量についてはその疾患の種類、患者の
状態などに応じてさらに適当量を選定することが
望ましい。またその疾患の種類、患者の状態によ
つては必要に応じて他の薬剤を併用することによ
り、本発明の有効成分の治療効果を増大させるこ
とも可能である。例をあげれば癌の化学療法剤、
例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤などが患者の免
疫能を低下させる副作用を持つているので、その
ような薬剤を投与する場合に本発明の有効成分を
併用することにより、それら薬剤の副作用の発現
を防止して相乗的に治療効果を高めることが期待
できる。 以下に本発明の実施例を記載する。 実施例 1 2−アミノ−4−フエニルチアゾール17.6gを
テトラヒドロフラン80ml中に溶解し、これにトリ
エチルアミン7mlおよびクロルギ酸2,2,2−
トリクロロエチルエステル8.5gを加え50℃で4
時間撹拌した。反応混合物から不溶物を別した
後、液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取出
し、食塩水、希塩酸、食塩水で順次洗浄した溶媒
を減圧下に留去した後、エーテル中で粉体として
別しさらにエチルアルコールから再結晶し2−
ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル)アミノ−4−フエニルチアゾール3.6gを得
た。 融点:138〜140℃ 元素分析値:C15H10Cl6N2O4Sとして C H Cl N S 理論値(%) 34.18 1.91 40.36 5.32 6.08 実験値(%) 34.16 1.85 40.70 5.29 6.11 IR(νKBr nax,cm-1):1830,1500,1310,1140,825
,
790,770,720 NMR(δDMSO-d6 TMS,ppm):4.85(4H,S),7.2〜8.0
(5H,m),7.55(1H,S) 実施例 2 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−(p−ニトロフエニル)
チアゾール。 融点:147〜148℃ 元素分析値:C15H9Cl6N3O6Sとして C H Cl N S 理論値(%) 31.50 1.58 37.19 7.34 5.60 実験値(%) 31.45 1.60 37.24 7.49 5.58 NMR(δDMSO-d6 TMS,ppm):5.15(4H,S),8.38
(4H,q),8.72(1H,S) 実施例 3 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−(p−メチルフエニル)
チアゾール。 融点:139〜140℃ 元素分析値:C16H12Cl6N2O4Sとして C H Cl N S 理論値(%) 35.52 2.24 39.32 5.18 5.93 実験値(%) 35.50 2.10 39.70 5.11 6.01 NMR(δCDCl3 TMS,ppm):2.38(3H,S),4.87(4H,
S)7.23(2H,d),7.73(2H,d),7.48
(1H,S) 実施例 4 2−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル)アミノ−4−(o−ニトロフエニル)
チアゾール。 融点:143〜144℃ 元素分析値:C15H9Cl6N3O6Sとして C H Cl N S 理論値(%) 31.50 1.58 37.19 7.34 5.60 実験値(%) 31.75 1.45 37.34 7.49 5.74 NMR(δCDCl3 TMS,ppm):4.90(4H,S),7.49(1H,
S),7.4〜7.9(4H,m)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式(1) (式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ニ
トロ基を表わし、R2はハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基を表わし、R3はR2と同一である。)
で示されるジ置換アミノチアゾール誘導体 2 一般式(1)中、R1が水素原子、メチル基、
ニトロ基を表わし、R2、R3が共に2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル基である特許請求
の範囲第1項記載の誘導体。 3 一般式(1) (式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ニ
トロ基を表し、R2はハロゲノ低級アルコキシカ
ルボニル基を表わし、R3はR2と同一である)で
示されるジ置換アミノチアゾール誘導体の製造に
おいて、一般式(2) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を
表わす)で示される2−アミノチアゾール類と、
一般式(3) Cl−R2 ……(3) (式中、R2の定義は上記式(1)の場合と同
じ)で示されるクロルギ酸エステル類とを反応さ
せる方法。 4 一般式(1) (式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ニ
トロ基を表わし、R2はハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基を表わし、R3はR2と同一である)
で示されるジ置換アミノチアゾール誘導体を有効
成分として含有することを特徴とする免疫調節用
医薬組成物。 5 医薬として許容し得る希釈剤または担体と結
合させた特許請求の範囲第4項記載の免疫調節用
医薬組成物。 6 慢性関節リユーマチの治療に利用される特許
請求の範囲第4項記載の免疫調節用医薬組成物。 7 ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲
第4項記載の免疫調節用医薬組成物。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP274081A JPS57118575A (en) | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Disubstituted aminothiazole derivative, its preparation and medicinal composition |
IT25957/81A IT1142649B (it) | 1981-01-08 | 1981-12-31 | Derivato 2-aminotiazolico e composizione medicinale contenente lo stesso |
PCT/JP1982/000011 WO1982002386A1 (en) | 1981-01-13 | 1982-01-13 | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP274081A JPS57118575A (en) | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Disubstituted aminothiazole derivative, its preparation and medicinal composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57118575A JPS57118575A (en) | 1982-07-23 |
JPH0255428B2 true JPH0255428B2 (ja) | 1990-11-27 |
Family
ID=11537734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP274081A Granted JPS57118575A (en) | 1981-01-08 | 1981-01-13 | Disubstituted aminothiazole derivative, its preparation and medicinal composition |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57118575A (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5461172A (en) * | 1977-10-19 | 1979-05-17 | Fabre Sa Pierre | Novel 44phenyll22aminothiazole derivative* its manufacture and immunity stimulant containing it |
-
1981
- 1981-01-13 JP JP274081A patent/JPS57118575A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5461172A (en) * | 1977-10-19 | 1979-05-17 | Fabre Sa Pierre | Novel 44phenyll22aminothiazole derivative* its manufacture and immunity stimulant containing it |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS57118575A (en) | 1982-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH04503212A (ja) | 5―リポキシゲナーゼ阻止剤としての4―ヒドロキシチアゾール | |
JPH0260671B2 (ja) | ||
EP0087629B1 (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
KR860001578B1 (ko) | 3-티오메틸 파리딘 유도체의 제조방법 | |
EP0069154B1 (en) | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
JPS6324514B2 (ja) | ||
EP0059108B1 (en) | Derivatives of dihydroxybenzoic acid | |
JPH0255428B2 (ja) | ||
US3852292A (en) | 2-(pyridyl)-imidazole-4,5-dicarboxylic acid and derivatives | |
JPH0255426B2 (ja) | ||
US4301167A (en) | 2-Amino thiazoline derivatives | |
JPH0255427B2 (ja) | ||
JPH0260670B2 (ja) | ||
EP0068033B1 (en) | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
JPH0254348B2 (ja) | ||
JPH0254347B2 (ja) | ||
JPH0254354B2 (ja) | ||
JPS6345669B2 (ja) | ||
JPH0260672B2 (ja) | ||
US4473577A (en) | 2-Thiazolamine derivatives, process for preparing same, and pharmaceutical compositions comprising same | |
WO1982002385A1 (en) | N-(2-thiazolyl)carbamate derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same | |
JPS6332764B2 (ja) | ||
US3704240A (en) | 3-substituted-4-hydroxy - 2 - substituted imino - 4 - phenyl-5-thiazolidine alkyl carboxylic acids and their alkyl esters | |
EP0394476B1 (en) | Novel 1,3,4-thiadiazole derivatives and antiulcer agents containing same as active ingredient |