KR860001578B1 - 3-티오메틸 파리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

3-티오메틸 파리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 3-티오메틸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 새로운 화합물들은 치료요법으로 사용할 수 있는 높은 기관지 분비활성(bronchosecretolytic activity)과 점액분비 활성(mucolytic activity)을 갖고 있다.
급성이나 만성기관지염(예를들면, 기도염, 천식증상, 폐색성 장해염 등과 같은 것)의 치료에 약품으로 담의 점성도를 감소시키는 것이 중요한 치료요법이라는 것은 잘 알려져 있는 사실이다. 이러한 종류의 질병치료에 사용되는 많은 종류의 약품들이 공지되어 있는데, 이들은 국소적으로나 전신계(全身系)로 작용하는등의 활성도가 서로 다르다. 그 중에서도 N-아세틸 시스테인은 국소적으로 작용하는 약품 그룹에 속한다. 전신계로 작용하는 형태의 예를 들면 기관지에 대한 질병의 치료에 기관지 분비성 약제(bronchosecretolytic agent)로 작용하는 Ambroxol, 즉 트랜스-4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질)-아미노시클로 헥산올이 있다. 이 화합물은 독일특허 제1,593,579호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 Ambroxol과 같은 경구적으로나 비경구적으로 투여하는 종래 화합물에 비해서 상당히 개선된 기관지 분비성이나 점액분비성 작용을 하는 경구적으로나 비경구적으로 투여 가능한 새로운 화합물의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 의하여 성취되었다.
따라서 본 발명은 다음 일반식(I)의 3-티오메틸 피리딘 유도체 및 치료학적으로 허용되는 이 유도체의 산 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
이 식에서 R은 2-피리미디닐, 2-(4-메틸피리미디닐), 2-(4,6-디메틸 피리미디닐), 2-벤즈옥사졸일, 6-메틸-2-벤즈옥사졸일, 2-옥사졸로-(4,5-C)-피리디닐, 4-톨일, 4-클로로페닐 또는 2-(1-메틸이미다졸일)이다.
일반식(I)에 의한 화합물들은 산부가염, 즉 염산염, 브롬산염, 황산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 숙신산염, 엠보산염 등과 같이 모노-, 디-및 트리-부가염을 쉽게 형성할 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물은 알칼리 수산화물이 화학량론적 양(stoichiometric quantity) 이상으로 존재하는 수성-알코올성 알칼리 수산화물 용액내에서 다음 일반식(II)의 티올산염과 다음 일반식(III)의 염화 피콜일 히드로할라이드(picolyl chloride hydrohalide)를 공지된 방법으로 반응시켜서 제조할수 있으며, 이렇게 하여 수득된 유리염기를 치료학적으로 허용 가능한 산부가염으로 전환시킬 수도 있다.
R-SMe (II)
위 식에서 Me는 알칼리 금속원자이다.
Figure kpo00002
위 식에서 Hal은 할로겐원자이다.
식(II)에서, Me는 칼륨원자나 나트륨원자와 같은 알칼리원자인데, 나트륨원자인 것이 바람직하다. 식(III)에서, Hal은 염소원자나 브롬원자와 같은 할로겐 원자인데, 염소원자가 바람직하다. 이 반응은 알칼리 수산화물이 화학량론적 양이상(적어도 2배 정도의 양으로 존재하는 것이 바람직하다)으로 존재하는 수성-알코올성 알칼리 수산화물 용액 내에서 이루어진다. 수성-알코올성 용액으로 바람직한 것은 수성-에탄올성 용액이며 알칼리수산화물로써 바람직한 것은 수산화나트륨이다. 0-5℃의 온도에서 수성-알코올성 알칼리수산화물용액에 일반식(II)의 티올 산염을 용해시켜서 만들어진 용액과 수성-알코올성용액, 바람직하게 수성-에탄올성 용액에 용해된 동량의 염화피콜일히드로할라이드 화합물을 실온에서 2-6시간동안, 바람직하게는 4시간 도안 반응시키므로써 가장 잘 반응이 일어날 수 있다.
알칼리 수산화물을 화학량론적으로 필요한 양이상으로 사용하기 때문에 유리염기를 수득할 수 있으며 이것을 약학적으로 허용 가능한 산과 반응시키는 통상적인 방법에 의해 치료학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물은 공지된 유효성분의 양보다 상당히 적은 양을 이용하여 치료할수 있도록 상당히 증진된 기관지 분비성 작용과 점액분비성 작용을 한다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물을 함유하고 있는 약학적 제제형은 모든 형태의 기관지 질병, 예를 들면 급성이나 만성 기도질병에 사용될 수도 있고, 기도염의 수술 후의 치료 및 기관지 점액의 점성도를 감소시킬 필요가 있는 모든 과정에 사용할 수도 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물은 경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 경구적인 1일 투여량은 보통 0.01-0.2g 정도인데, 0.02-0.1g 정도가 바람직하며 이것을 하루에 일회 이상으로 투여할 수도 있다.
개별적인 경우에 있어서, 유효성분이나 이것의 제제형에 대한 개인적인 반응과 투여시간 또는 투여기간에 대한 개인적인 반응에 따라 더 많은 양을 투여하거나 더 적은 양을 투여할 필요가 있을 수 있다. 예를들면, 본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물을 앞에서 기술한 최소량 이하의 양으로 효과적으로 투여할 수도 있으며, 반면에 앞에서 기술한 최대 한계량 이상의 양을 투여할 수도 있다. 비교적 많은 양을 투여할 경우에는 하루 투여량을 여러회로 나누어서 투여하는 것이 좋다.
경구 투여용으로 만들기 위하여, 유효성분은 약학적으로 허용 가능한 부형제들, 예를 들면 결합제(전호화분 옥수수녹말, 폴리비닐 피롤리돈 또는 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스와 같은 것) ; 충전제(락토오스, 미정질의 셀룰로오스 또는 인산칼슘과 같은 것) ; 윤활제(스테아르산 마그네슘, 탈슘 또는 실리카와 같은것) ; 붕해제(예, 감자녹말이나 융성녹말 글리콜산염(sodium starch glycolate); 또는 습윤제(예, 라우릴 황산나트륨) 등을 이용하여 통상적인 방법으로 제조되는 캡슈울과 같은 것으로 만들 수 있다.
이러한 캡슈울들은 공지된 방법으로 피복될 수 있다. 경구투여나 직접 점적용(instillation) 등으로 사용하기 위한 액체 제제형으로는 용액, 시럽 또는 현탁액 등의 형태가 있으며 또한 사용하기 전에 물이나 그외의 적절한 부형제를 사용하여 재조성시키기 위한 건성제품의 형태로 만들 수도 있다. 이러한 액체 제제형은 약학적으로 허용 가능한 부가제, 예를 들면 현탁제(소트비톨 시럽, 메틸셀룰로오스 또는 경화된 가용성 유지 등과 같은) ; 유화제(예, 레시틴이나 아카시아) ; 수성이 아닌 부형제(예, 알몬드기름, 오일상 에스테르 또는 에틸알코올) 및 보존제(예, 메틸-이나 프로필-P-히드록시벤조산염 또는 소르브산) 등과 같은 것을 이용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
구강투여를 위해서는, 통상적인 방법으로 제제하여 정제나 함당정제의 형태로 만들 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물들을 주사에 의한 비경구적 투여용이나 침제용으로 만들 수 있다.
주사용 제제는 보존제를 첨가하여 앰푸울이나 여러회 사용할 수 있는 용기내에 단위용량의 형태로 존재할수 있다. 이러한 제제형들은 또한 오일상이나 수성 부형제가 있는 현탁액이나 용액 또는 에멀션의 형태로 형성될 수 있으며, 현탁제, 안정화제 또는 분산제 등과 같은 구조제(formulating agent)를 함유할 수 있다.
또한 유효물질은 사용하기 전에 적절한 부형제, 예를 들면 멸균주사용 증류수 등과 같은 것으로 재구성시킬 수 있는 분말형태로 존재할 수도 있다.
흡입투여를 하기 위해서는, 본 발명의 방법에 의한 화합물을 적절한 포사약, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 외의 적절한 기체 등을 이용하여 가압팩(pressurized pack)이나 분무기 등으로 부터 에어솔분무하는 형태로 적절하게 사용한다. 가압에어로솔의 경우에, 단위량은 측정된 양을 방출하기 위한 밸브의 공급량에 의하여 결정될 수 있다.
약학적으로 연구해본 결과, 본 발명의 방법에 의하여 제조된 3-티오메틸 피리딘 유도체들이, 종래 제품인 Ambroxol과 비교하여 볼때, 상당히 우수한 기관지 분비성 및 점액분비성 작용을 가지고 있다는 것을 알았다.
각 연구용 실험들은 다음과 같이 실시하였다 :
1. 약물학
1. 1분비자극 활성도(Secretostimluating activity)
기관분비성으로 유효한 화합물들은 페놀레드(Chronic Bronchitis Research Group, Chinese Medical Journal 3 : 259, 1977)의 기관분비를 촉진한다. 페놀레드의 기관분비증가로 기관분비성 활성도를 측정한다.
마취되지 않은 쥐에 시료물질을 경구투여한 후 시료물질의 적절한 활성도를 연구 관찰하였다. 퇴행성곡선(regression curve)들을 이용하여 표 1에 기술한 ED50-값을 계산하였다. 이 표에서 알 수 있는 바와 같이, 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염이 가장 강한 활성을 나타내었다. 페놀레드의 분비 촉진에 대한 과효는 공지되어 있는 기관지 분비성인 Ambroxol 보다 약 160배 정도 강하게 나타났다.
[표 1]
Figure kpo00003
1. 2 개에서의 점액 분비성 활성도
시료물질을 정맥투여하기 직전과 투여한지 한시간 후에 마취한 잡종 개의 기관지 부위에서 기관지 점액을 추출하여 인산염 완충용액에 담가 두었다. 투석시켜 냉동 건조시킨 후 점액시료를 0.1M의 트리스-완충 용액(pH 7)에 담가두었다(최종 농도 1% w/v)회전식 점성도계(Contraves, Stuttgart에 의해 제조된)를 이용하여 점성도를 측정하였다.
표 II에서 알 수 있는 바와 같이, 공지되어 있는 기관분빗성 작용을 하는 Ambroxol이 기관지 점액의 점성도를 뚜렷이 감소시켰으며, 또한 중량비로 동일한 양의 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염을 사용한 결과, 기관지 점액의 점성도가 더 뚜렷하게 감소되었다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00004
2. 유독성에 대한 결과
본 발명의 방법에 의하여 제조된 화합물들은 급성시험에서 낮은 경구유독성을 나타냈다. 그러므로 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염의 쥐에서의 LD50-값이 1156 mg/kg P.O.로 나타난다는 것을 알았다.
똑같은 조건하에서 Ambroxol은 약간 더 높은 유독성을 나타냈다(Puschmann씨 등의 Arzn. Forsch. 28 : 889,1978에 따른 LD50값이 2720mg/kg P.O. 이다).
본 발명을 다음의 실시예들에서 보다 상세히 설명하고자 한다.
[실시예 1]
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘염산염의 제조
Figure kpo00005
에탄올(250mι)에 2-메르캅토피리미딘(11.2g, 0.1 몰)을 첨가하여 만든 용액에 물(120mι)에 용해시킨 수산화나트륨(8.4g, 0.21 몰)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 이 혼합물에 물(100mι)에 용해시킨 염화 3-피콜일 염산염(16.4g, 0.1 몰)을 천천히 첨가한 다음 실온에서 4시간 동안 휘저어 주었다. 이 반응용액을 농축시켜서 에테르(500mι)에 용해시킨 다음, 유기상을 물(100mι)로 3번 세척한 후 황산나트륨의 존재하에 건조시키고 여과시킨 다음, 여과액을 진공중에서 농축시켰다.
염기로 존재하는 고형물질들을 모아서 헥산으로 재결정하였다. 무색결정체는 53-54℃에서 용해된다 ;
Figure kpo00006
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘의 에테르성용액에 10%의 에탄올성 HCl-용액을 동량으로 첨가하여 염산염을 제조하였다. 염산염을 분석적으로 정제한 형태로 모았다.
무색 결정체는 134-135℃에서 용해된다 ;
Figure kpo00007
[실시예 1a]
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 숙신산염의 제조
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘의 메탄올성 용액에 동량의 에탄올성 숙신산을 첨가하여 숙신산염을 제조하였다.
반응용액을 농축시킨후에 분석적으로 정제한 형태로 숙신산염을 모았다. 무색 결정체는 98℃에서 용해된다 ;
Figure kpo00008
[실시예 2]
2-(피리딜-3-메틸티오)-4-메틸-피리미딘 염산염의 제조 :
Figure kpo00009
실시예 1에서와 같이, 2-메트캅토-4-메틸 피리미딘과 염화 3-피콜일 염산염으로부터 이 화합물을 제조하였다.
무색 결정체는 154℃에서 용해된다 ;
Rf=0.8(CH2Cl2/MeOH 8/2, NH3-증기);
수득량 10.9g(43%)
Figure kpo00010
[실시예 3]
2-(피리딜-3-메틸티오)-4, 6-디메틸-피리미딘 염산염의 제조 :
Figure kpo00011
실시예 1에서와 같이, 4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘과 염화 3-피콜일 염산염으로부터 이 화합물을 제조하였다.
무색결정체는 155-156℃에서 용해된다.
Rf=0.8(CH2Cl2/MeOH, 8/2, NH3-증기);
수득량 10.2g(38%)
Figure kpo00012
[실시예 4]
2-(메틸티오-3-피리딜)-벤즈옥사졸의 제조 :
Figure kpo00013
실시예 1에서와 같은 방식으로, 2-메르캅토벤즈옥사졸과 염화 3-피콜일 염산염으로 부터 이 화합물을 제조하였다.
무색 결정체는 88℃에서 용해된다 ;
Rf=0.85(CH2Cl2/CH3OH 85/15); 수득량 11.1g(46%)C13H10N2OS(242)
Figure kpo00014
[실시예 5]
6-메틸-2-(메틸티오-3-피리딜)-벤즈옥사졸 염산염의 제조 :
Figure kpo00015
실시예 1에서와 같은 방식으로, 6-메틸-2-메르캅토 벤즈 옥사졸과 염화 3-피콜일 염산으로부터 이 화합물을 제조하였다.
무색결정체는 182-183℃에서 용해된다 ;
Rf=0.86(CH2Cl2/MeOH, 8/2, NH3-증기);
수득량 18.4g(63%)
Figure kpo00016
[실시예 6]
2-(메틸티오-3-피리딜)-옥사졸(4,5-c) 피리딘 이염산의 제조 :
Figure kpo00017
실시예 1에서와 같은 방식으로, 이 화합물을 2-메르캅토-옥사졸로(4,5-c) 피리딘과 염화 3-피콜일 염산염으로 부터 제조하였다.
무색결정체는 183-185℃에서 용해된다 ;
Rf=0.77(CH2Cl2/MeOH, 8/2, NH3-증기);
수득량 17.4g(55%)
Figure kpo00018
[실시예 7]
4-톨일-3-메틸티오피리딘 염산염의 제조
Figure kpo00019
실시예 1에서와 같은 방식으로, P-메틸티오페놀과 염화 3-피콜일 염산염으로부터 이 화합물을 제조하였다.
무색 결정체는 148-149℃에서 용해된다 ;
Rf=0.71(MeOH, NH3-증기);
수득량 11.8g(47%)
Figure kpo00020
[실시예 8]
4-클로로페닐-3-매틸티오피리딘 염산염의 제조 :
Figure kpo00021
실시예 1에서와 같은 방식으로, 4-클로로티오페놀과 염화 3-피콜일 염산염으로부터 이 화합물을 제조하였다.
무색결정체는 152-153℃에서 용해된다 ;
Rf=0.58(MeOH, NH3-증기); 수득량 18.5g(68%)
Figure kpo00022
[실시예 9]
2(-피리딜-3-메틸티오)-1-메틸이미다졸 이염산염의 제조 :
Figure kpo00023
실시예 1에서와 같이, 2-메르캅토-1-메틸이미다졸과 염화 3-피콜일 염산염으로부터 이 화합물을 제조하였다.
무색결정체는 187-189℃에서 용해된다 ;
Rf=0.43(CH2Cl2/MeOH, 95/5, NH3-증기);
수득량 12.0g(43%)
Figure kpo00024
[실시예 10]
본 발명의 방법에 의하여 제조된 유효성분, 예를들면 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염을 함유하고 있는 연질의 젤라틴 캡슈울의 제조 :
조성 :
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염 100㎎
무우씨기름 281.0㎎
밀랍 2.0㎎
부분적으로 경화된 식물성기름 8.0㎎
콩 레시틴 8.0㎎
3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드 1.0㎎
충전된 캡슈울의 전체중량 400.0㎎
이 물질들을 혼합하여 균질화한 다음 통상적인 방법으로 가공하여 연질의 젤라틴 캡슈울을 형성하였다.
[실시예 11]
본 발명의 방법에 의하여 제조된 유효성분, 예를들면 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염을 함유하고 있는 1회용 에어솔의 제조 :
조성 :
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염 10.0㎎
소르비탄 트리올레산염 0.5㎎
디플루오로메탄 35.5㎎
디클로로테트라플루오로에탄 25.0㎎
총량 71.0㎎
이 물질들을 용해시켜 냉각한 다음 이 용액(10g)을 적절한 가압-기체 팩에 넣는다.
[실시예 12]
본 발명에 방법에 의하여 제조된 유효성분, 예를들면 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염을 함유하고 있는 앰푸울의 제조 :
조성 :
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 염산염 100.0㎎
폴리에틸렌 글리콜 300 630.0㎎
1,2-프로판 디올 735.0㎎
α-토코페롤 1.0㎎
수소인산이나트륨 4.0㎎
이수소인산나트륨 20.0㎎
주사용 물 610.0㎎
전체 충전량 2100.0㎎
이 물질들을 용해한 후 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 용액으로 2mι의 앰푸울을 형성하였다.

Claims (10)

  1. 다음 일반식(II)의 티올산염과 다음 일반식(III)의 염화 피콜일 히드로할라이드를 알칼리 수산화물이 화학양론적 양 이상으로 존재하는 수성-알코올성 알칼리 수산화물 용액내에서 반응시킴을 특징으로 하는다음 일반식(I)의 3-티오메틸피리딘 유도체 및 치료학적으로 허용되는 그의 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00025
    상기 식에서 R은 2-피리미디닐, 2-(4-메틸 피리미디닐), 2-(4,6-디메틸 피리미디닐), 2-벤즈옥사졸일, 6-메틸-2-벤즈옥사졸일, 2-옥사졸로-(4,5-c)-피리디닐, 4-톨일, 4-클로로페닐 또는 2-(1-메틸이미다졸일)이고, Me는 알칼리 금속 원자이며, Hal은 할로겐 원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 2-피리미디닐임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R이 2-(4-메틸 피리미디닐) 임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R이 2-(4,6-디메틸 피리미디닐) 임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R이 2-벤즈옥사졸일 임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, R이 6-메틸-2-벤즈옥사졸일임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R이 2-옥사졸로-(4,5-C)-피리디닐임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, R이 4-톨일임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R이 4-클로로페닐임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, R이 2-(1-메틸이미다졸일) 임을 특징으로 하는 방법.
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