JPS58203965A - チオメチルピリジン誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents
チオメチルピリジン誘導体、その製法および医薬組成物Info
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- JPS58203965A JPS58203965A JP58076039A JP7603983A JPS58203965A JP S58203965 A JPS58203965 A JP S58203965A JP 58076039 A JP58076039 A JP 58076039A JP 7603983 A JP7603983 A JP 7603983A JP S58203965 A JPS58203965 A JP S58203965A
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
この発明はｌ「規なチオメチルピリジン誘導体、その製
造方法および医薬組成物、特に去痰剤用組成物に関する
。 この発明による新規な化合物は、高い気管支分泌物溶解
活性（ｂｒｏｃｈｏａｅｃｒｅｔｏ／ｙｔｉｃ ａｃｔ
ｉｖｉ”−ｔｙ）と粘液溶解活性（ｍｕｃｏＡ’ｙｔｉ
ｃ ａｃｔｉｙｉｔｙ ）とを有し、関係疾病の治療に
利用することができる。 急性および慢性の気管支疾患（たとえば呼吸器系の感染
症、ぜん息性扶患、閉塞性疾患等）の治療に際し、薬剤
によって炙の粘度を減少させることは重要な治療目的で
あることはよく知られている。 この種の疾患を治療す
る多種の条剤が知られているがそれぞれ局所作用や全身
作用が異なる。 なかでもＮ−アセチルシスティンは局所活性薬剤（Ｄ＃
に輌する。 全身的活性形に）も（１）Ｋはたとえばア
ンブロクソール（Ａｍｂｒｏｘｏｊ、化学名トランス−
４−（２−アミノ−８，５−ジブロモベンジル）アミノ
シクロへキサノール〕が含まれ、こｅ）化合物は気管支
疾患治療用Ｖ）去駿剤用化合物（気管支分泌物溶解剤用
化合物）である。 こｇ）化ｆ３物はたとえばドイツ特
許第１，５９１１，５７９号に開ろくされている。 こｑ）発明の目的は、たとえばアンブロクソールと同様
な作用を有する従来の化合物に対して、その経口または
非紅口の活性が著しく改吾された気官支分路物浴解活性
と粘液溶解活性を有する着「規な化合物を提供するもの
であり、この目的はこり）究明によって達成適れた。 かくして、この究明は次の犬山： ［、式中Ｒけ、弐〇： Ｑ −８−ＯＨ，−［ｒ） （式中ＱＶｉｉｔｔｌ換もしくは非置換の了リール基、
′また１ま任意に１以上の置換基を有してもよいおよび
／または任意に置換されたフェニル基もしくはＥ着−意
に置換さねた異項環基と縮合して本よい６員も（くけ６
員ｊＪの異項環基） で表される基でおり、ピリジン環の２位、８位まｆｃｔ
１４位に結合する基；Ｒ°は低級アルキル基、ハロゲン
原子またはアミノアルキル基；ｎはＯまたは１〜４の整
数〕 で表される新規なチオメチルビリジン銹導体およびその
治療上受答な酸付加塩を提供するものである。 式（Ｉ）中、Ｒけ式（社） Ｑ−８−ＯＨ，−（Ｅｌ） （式中ｑはたとえばフェニルまたはナフチル基１／−工
うなアリール基）で表される基であり、ピリジン環の２
位、８位または４位に結合する。 こり）アリール基は、非置換または、たとえばハロゲン
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基のような
置換基のひとつ筐たけ２つ以上で置換された基であって
もよい。 ハロゲン原子はたとえばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子であや、塩素原子が好ま
しい。 低級アルキル基は、炭素数１ ”−４Ｍ）直鎖
または分岐（７だアルキル基であり、たとえばメチル基
、エチル基、イソプロピル基、ブチル基が挙けられる。 低級アルコキシ基はそのアルキル基の鎖部分が１〜４
の炭素原子を有し、その具体例としてはメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基がある。 置
換アリール基の好ましい具体例は、バラ位がハロゲン原
子（塩素原子が好ましい）、低級アルキル基（メチル基
が好ましい）または低級アルコキシ基（メトキシ基が好
ましい）によって置換されているフェニル基でアル。 さらにＱは、１以上の置換基でＷ換していてもよくおよ
び／または任意ＫＷＩ換されたフェニル基もり、＜は任
意Ｋ１１ｌｌ換されたＩＡ項壌基と縮合した５もしくＶ
ｉｇ員の“異項環基であってもよい、 こｑ）ような異
項環基の実際の具体例としてはイミダグリル基、チアゾ
リル基、チェニル基、オキサシリル基、ピリミジニル基
管たけピリジル基が挙げられる。 この１４項壌基は１
以上の置換基を含有してもよい。 この置換基の具体例
は低級アルキル基、ハロゲン原子およびアルコキシ基で
ある。 低級アルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分岐病本鎖
であり、たとえばメチル基、エチル基、イソプロピル基
筒たけブチル基が挙げられる。 ハロゲン原子はたとえ
ばフッ素原子、塩素原子、臭ｘｉ子およびヨウ素原子で
ある。 低級アルコキン基１ｊメトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基およびブトキシ基である。 ５員または６員墳の異項環基はさらに任意（置換された
フェニル基または任意に置換された異項環基と縮合し、
てもよい。 任意に置換された異項環基としては、たと
えばピリジン、ピリミジンまたｔ」チアゾールがあげら
れる。 フェニル基および１４８１壌基は置換されてい
てもよい。 置換基と
造方法および医薬組成物、特に去痰剤用組成物に関する
。 この発明による新規な化合物は、高い気管支分泌物溶解
活性（ｂｒｏｃｈｏａｅｃｒｅｔｏ／ｙｔｉｃ ａｃｔ
ｉｖｉ”−ｔｙ）と粘液溶解活性（ｍｕｃｏＡ’ｙｔｉ
ｃ ａｃｔｉｙｉｔｙ ）とを有し、関係疾病の治療に
利用することができる。 急性および慢性の気管支疾患（たとえば呼吸器系の感染
症、ぜん息性扶患、閉塞性疾患等）の治療に際し、薬剤
によって炙の粘度を減少させることは重要な治療目的で
あることはよく知られている。 この種の疾患を治療す
る多種の条剤が知られているがそれぞれ局所作用や全身
作用が異なる。 なかでもＮ−アセチルシスティンは局所活性薬剤（Ｄ＃
に輌する。 全身的活性形に）も（１）Ｋはたとえばア
ンブロクソール（Ａｍｂｒｏｘｏｊ、化学名トランス−
４−（２−アミノ−８，５−ジブロモベンジル）アミノ
シクロへキサノール〕が含まれ、こｅ）化合物は気管支
疾患治療用Ｖ）去駿剤用化合物（気管支分泌物溶解剤用
化合物）である。 こｇ）化ｆ３物はたとえばドイツ特
許第１，５９１１，５７９号に開ろくされている。 こｑ）発明の目的は、たとえばアンブロクソールと同様
な作用を有する従来の化合物に対して、その経口または
非紅口の活性が著しく改吾された気官支分路物浴解活性
と粘液溶解活性を有する着「規な化合物を提供するもの
であり、この目的はこり）究明によって達成適れた。 かくして、この究明は次の犬山： ［、式中Ｒけ、弐〇： Ｑ −８−ＯＨ，−［ｒ） （式中ＱＶｉｉｔｔｌ換もしくは非置換の了リール基、
′また１ま任意に１以上の置換基を有してもよいおよび
／または任意に置換されたフェニル基もしくはＥ着−意
に置換さねた異項環基と縮合して本よい６員も（くけ６
員ｊＪの異項環基） で表される基でおり、ピリジン環の２位、８位まｆｃｔ
１４位に結合する基；Ｒ°は低級アルキル基、ハロゲン
原子またはアミノアルキル基；ｎはＯまたは１〜４の整
数〕 で表される新規なチオメチルビリジン銹導体およびその
治療上受答な酸付加塩を提供するものである。 式（Ｉ）中、Ｒけ式（社） Ｑ−８−ＯＨ，−（Ｅｌ） （式中ｑはたとえばフェニルまたはナフチル基１／−工
うなアリール基）で表される基であり、ピリジン環の２
位、８位または４位に結合する。 こり）アリール基は、非置換または、たとえばハロゲン
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基のような
置換基のひとつ筐たけ２つ以上で置換された基であって
もよい。 ハロゲン原子はたとえばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子であや、塩素原子が好ま
しい。 低級アルキル基は、炭素数１ ”−４Ｍ）直鎖
または分岐（７だアルキル基であり、たとえばメチル基
、エチル基、イソプロピル基、ブチル基が挙けられる。 低級アルコキシ基はそのアルキル基の鎖部分が１〜４
の炭素原子を有し、その具体例としてはメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基がある。 置
換アリール基の好ましい具体例は、バラ位がハロゲン原
子（塩素原子が好ましい）、低級アルキル基（メチル基
が好ましい）または低級アルコキシ基（メトキシ基が好
ましい）によって置換されているフェニル基でアル。 さらにＱは、１以上の置換基でＷ換していてもよくおよ
び／または任意ＫＷＩ換されたフェニル基もり、＜は任
意Ｋ１１ｌｌ換されたＩＡ項壌基と縮合した５もしくＶ
ｉｇ員の“異項環基であってもよい、 こｑ）ような異
項環基の実際の具体例としてはイミダグリル基、チアゾ
リル基、チェニル基、オキサシリル基、ピリミジニル基
管たけピリジル基が挙げられる。 この１４項壌基は１
以上の置換基を含有してもよい。 この置換基の具体例
は低級アルキル基、ハロゲン原子およびアルコキシ基で
ある。 低級アルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分岐病本鎖
であり、たとえばメチル基、エチル基、イソプロピル基
筒たけブチル基が挙げられる。 ハロゲン原子はたとえ
ばフッ素原子、塩素原子、臭ｘｉ子およびヨウ素原子で
ある。 低級アルコキン基１ｊメトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基およびブトキシ基である。 ５員または６員墳の異項環基はさらに任意（置換された
フェニル基または任意に置換された異項環基と縮合し、
てもよい。 任意に置換された異項環基としては、たと
えばピリジン、ピリミジンまたｔ」チアゾールがあげら
れる。 フェニル基および１４８１壌基は置換されてい
てもよい。 置換基と
【、てはハロゲン原子が好ましく
（塩素原子が好ましい）、低級アルキル基（メチル基が
好ましい）または低級アルコキシ基（メトキシ基が好ま
しい）が挙けられる。 １配のように、基Ｒはピリジン環の４位、８位着たけ４
位に結合していてもよく、８位が好ま（７い。 式（Ｉ）において、Ｒｏは低級アルキル基（上述ｇ）よ
うな）、ハロゲン原子（上述のような）またはアミノア
ルキル基（そのアルキル基は低級アルギル基が好ましい
）である。 ｎは０〜４の数であり、ｎ ＝ Ｑの場合
置換基Ｒを除いてピリジンｆＩＩハ置換されておらず、
ｎ ＝ ｌの場合ピリジン環にはその好ましくは６位に
ひとつの置換基Ｒ°が結合している９ｎ＝２の場合２つ
のＲｏが存在し、好ましくはピリジンＩＩ（２）５位と
６位とに結合している。 ｎがそれ以外の場合ピリジン環の窒素原子の位置にかか
わりなくピリジン環は基Ｒ°にょって置換される。 式（Ｉ）の化合物は容易（酸付加塩、たとえばモノ付加
塩、ジ付加塩およびトリ付加塩を形成する。 酸寸加塩としてはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、偕酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、シュウ酸塩
、コハク酸塩およびエンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ
）等が挙げられる。 この発明による化合物は、通常のしかたで、式（■）： Ｑ−８Ｍｅ （Ｂ１）（式中Ｑは
前記定義と同じ； Ｍｅはアルカリ金属原子） のチオレートと式（■）： （式中Ｈａ／けハロゲン原子；クロロメチル基はピリジ
ン環の２位、３位または４位にある；Ｒｏおよびｎけ前
記定義と同じ） のピコリルクロリドハロゲン化水素酸塩とを、水酸化ア
ルカリ金属を化学量論的に過剰に含有する含水アルコー
ル溶液中で反応させ、得られた遊離塩基を任意に治療上
受容な酸は加塩に変換することを特徴とする方法によっ
て製造することかでさる。 式（ｉｌｌ）において、Ｍｅはアルカリ金ｘｉ子でたと
えばカリウム原子また會よナトリウム原子でセフ９ナト
リウム原子が好ましい。 式（Ｗ）ｒｃおい′Ｃ１Ｈａ
ｊＦｉハロゲン原子でたとえば塩素原子またケま某素原
子であり、塩素原子が好ましい。 この反応は水酸化ア
ルカリを化学量論的に遍鯛に？８−壱する含水アルコー
ル溶液中で行われ、水酸化アルカリは少なくとも等モル
綾の２缶蓋存在さすｅ）がＲｊましい。 こｅ）含水ア
ルコール溶液としては言水エタノール俗液が好ましい。 好ましい水酸化アールカリは水酸化ナトリウムである
。 この反応は式（ｌｉｔ） ＆ｌチオレートを水酸化
アルカリ＆）を水アルコール終液に０〜６℃の温度で溶
解し、次いで侍らねた溶液と、含水アルコール（好まし
くは言水エメ／−ル）中に溶解した等モル緻のピコリル
クロリド・ハロゲン化水素ｔ１に塩とを室温で２〜６時
間、好まし、＜ｔｉ４時間反応させることによって（丁
うｅ〕が最もよい。 水酸化アルカリは化学量論的に過剰量で使用されるため
、遊離塩基が得られ、次いで、この塩基を医薬的に受容
な酸と通常の方法で反応させることによって治療上受容
な塩に変換することができる。 この発明の化合物は著しく優れた気管支分泌物溶解活性
と粘液溶解活性を有するという特徴を有し、公知の活性
物質よりも著しく少量で治療に用いることができる。 従ってこの発明は式（Ｉ）の少なくとも１つのチオメチ
ルピリジン誘導体を含有し、通常の補助薬剤および賦形
剤を添加してなる去痰剤用医薬組成物を提供するもので
ある。 この発明による医薬組成物は、たとえば急性および慢性
呼吸器疾患のごときすべてのタイプの気管支疾患、気道
の術後処置、および気管支粘液の粘度の軽減が望ましい
場合のすべての処理に用いることができる。 この発明によって使用される化合物は経口投与されるの
が好ましい。 １日当りの経口投与量け−普通０．０
１〜０．２ｆ、好マシくはｏ、ｏ２ｙ−ｏ、ｉＶ″′Ｃ
あり、１回もしくは２回以上に分けで投与してもよい。 活性物質もしくはその製剤ｌＣｘ４する個人の反応お
よび投与時期もしくは投与ルｊ曲１（よって、投与麺を
増やしたり減らしたりすることは、個々の患者にとって
必曽てあろう。 たとλは、この発明ＶＣ従って使用さ
ｆｌる化合物Ｃ）投与−がＥｌした髄の最少址エリも少
ない−であっても有効な場合があり、一方記載した上限
をこえなけれ１ｊならない場合がある。 相幻的に多蓋
投与する一台は、１日の投与ｋを数回にわけて投与する
のがよい。 経口投与用には、活性物質は医薬的に受容な賦形剤、＆
ＡＪえば結合剤（予めゼラチン状ドし、たコーンスター
チ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースなど）、ｊｗ蓋剤帆楯、微結晶セルロース、
リン酸カルシウムｎど）、調剤（スデアリン酸マグネシ
ウム、メルク、シリ１３／１と）、崩壊剤〔じゃがいも
鹸粉、グリコール酸撒粉ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ５
ｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）４ど〕、または湿潤
剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる通常の
方法によってたとえばカプセル剤として製剤することが
できる。 このカプセル剤は公知の方法でコーティング
できる。 経口投与用または直接点滴用の液体製剤は、液剤、シロ
ップ剤、懸濁剤の形態であってもよくまたは使用する前
に水または他の適切な賦形剤のいずれかで再生しつる乾
燥製品として提供してもよい。 このような液剤は医薬的に受容な添加剤、たとえば懸濁
化剤（ソルビトールシロップ、メチルセルロース、水素
添加した食用脂肪など）乳化剤（レチシン、アラビアゴ
ムなど）、非水性賦形剤（アーモンド油、油性エステル
類、エチルアルコールなど）および保存剤（ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルエステルもシくハプロビルエステル
、ソルビン酸など）を用いて通常の方法で製造すること
ができる。 バッカル剤として投与する場合、その製剤は通常の方法
で製剤した錠剤またはロゼンジの形態で提供できる。 こｅ）発明によって使用される化合＠ｔ）け吐射ｖＣよ
る非経口投与用または注入用に製剤することができる。 注射剤は保存剤を加えて、たとλ１よ−ｆシンブルよ
うな単位投与彫態筐たけ多数回投与用谷器の形態として
提供してもよい。 この製剤も懸濁剤、液剤、または油
性もしくけ水性賦形剤Ｖ（よる乳剤の形態であってもよ
く、懸濁化制、女・ｍＡＩＪおよび／または分散剤のよ
うな製＃銅を、８−南し２１もよい。 一方、活性物質
は使用前ＶＣ適当な賦形剤、たとえば発熱物Ｊ賀を含有
しない滅―水で丹生しうる粉末の形態であってもよい。 吸入投与用には、この発明Ｃ）化合物は適当な噴射剤た
とえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素ま
たは他の適当なガスを使用する加圧容器のアトマイサー
からのエアゾールスプレィの形態で利用するｔ）が適切
である。 加圧エアロゾールの場合、ｌ同ｅ）投与−は
計らノまた−を放出するパルプで決めることができる。 桑理研死の結果、この発明によって使用さｉするチオメ
チルビリジン誘導体類は公知の比較製品であるアンブロ
クソールよりも優れた気管支分泌物溶解活性と粘液溶解
活性とを有することが分かった。 下記の各研究が行わ
れた。 １、薬理試験 １．１ 分泌刺激活性 気管支分泌物溶解的に活性の化合物類はフェノールレッ
ドの気管分泌を促進する（ ＣｈｒｏｎｉｃＢｒｏｎｃ
ｈｉｔｉｓ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ、 Ｃｈｉ
ｎｅｓｅ Ｍｅ −ｄｉｃａ／ Ｊｏｕｒｎａ／２１：
２５９，１９７７ ）。 フェノールレッドの気管分泌
の増加量は気管支分泌物溶解活性の尺度である。 試験
物質の上記活性を麻酔をしていないマウスに経口投与し
た後に測定した。 表１に挙けたＦｔＤ、。値は回帰曲線を用いて計算した
。 表１に与られるように、２−（ピリジル−８−メチ
ルチオ）−ピリミジン塩酸塩（：２−（８−ビリジルー
メチルチオ）−ピリミジン塩酸塩〕は最も強い活性を示
した。 この化合物のフェノールレッドの分泌促進効果
は公知の気管支分泌物溶解剤アンブロクソールよりもお
よそ１６０倍も強かった。 表 １ 試験物質を静脈投与するｍ前と投与１時間後に１．１１
・ 気管支粘液を、麻酔した雑種犬から気宮支−８で体数（
、てリン酸緩衝液に入れた。 透析し凍結乾燥後粘液試
料を０．１モルトリス緩衝液（ｐＨ７）Ｋ人ノまた（Ｍ
終＃＃度ｌ饅ｗ ／ ｖ ）。 粘度を回転枯Ｉｆ、計
（シュツッツガルト、コントラフニス社製）で測定し、
その結果を表２に示した。 表２にみらねるように、公知の気管支分泌物溶解剤アン
ブロクソールは気管支粘液の粘度を明らかに減少させた
。 同重量の２−（ピリジルー３−メチルチオ）−ピリ
ミジン塩酸塩は気管支粘液の粘度は一層明白に減少させ
た。 表２ ２ 毒性試験 この発明による化合物類は急性毒性試験では低い経口毒
性を示した。 ２−（ピリジル−３−メチルチオ）−
ピリミジン塩酸塩のマウスのＬｌ＋、。 値は１１６６ダ／破（Ｉ口）であった。 同じ栄件下で
はアンプロクンールのｍ性はわずかに’ ｐ ｈい（Ｌ
Ｄ、：２ｙ２ｏｊｖ／ｋｇ経口； Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ
ら。 ムｒｇｎ、 １Ｆｏｒｓｃｈ、 ２８：８８９．１９７
Ｂ ）。 次ＶＣ実施例を用いてこの発明をさらに＃Ｌ＜説明する
。 ＃に塩の製造 水酸化ナトリウム８．４ｒ（ｏ、２℃モル）ヲ水１２０
ｍ１Ｋ＃解し、ｘ Ｉ ／ −ル２５０ ｄ ｋｃ ２
−）ルカプトピリミジン１１．２ｒ（０，１モル）を溶
解した溶液に０℃て滴加した。 ピコリルクロリド地
酸塩１６．４ｒ（０、ｌ モＡ−）を水１０ （ｌ ｍ
ｌＫ浴１１Ｇし、こねを上記浴液にゆっくり加え、室部
で４時間攪拌［、た。 戊応浴液を＃Ｉ鰯し、ニーｊル
５ｏＯｍｔ中に入れ、有機相を水１００ｗ１で８回洗浄
し、た。 硫酸ナトリウム上で乾燥し許過して、ｐ液を減圧濃縮し
た。 標題の塩基の固体堆積物をヘキサンから再結晶し
、無色結晶を得た。 この結晶の物性は次のとおりであ
った。 融点＝５３〜５４℃ Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン：メタノール９：１で展開
） 収量９．１４ ｒ、（収率４５％） 元素分析：Ｃ１゜Ｈ，Ｎ、８ （分子量２０８）として
炭素 水素 ♀素 硫黄 計算値５９．０９％ ４．４６チ ２０．６７多 １５
．７７％測定値５９．２０チ ４．４７チ ２０．６５
チ １５．７８チｌＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３
）：δ＝４．４０（２Ｈ。 ｓ、−８ＣＨ２−）、７．０ （ＩＨ，ｔ、芳香族−Ｈ
）、７．２０ （ＩＨ，ｍ、芳香族−Ｈ）、７−８０
（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、８．５８ （ＢＥ、 ｍ、
芳香族−Ｈ）、８．７８ （ｌＨ，ｓ、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ２−（ピリジル−８−メチルチオ）ピリミジンの
エーテル溶液に等モルの１０係エタノール性塩酸溶液を
加えて塩酸塩とした。 塩酸塩は分析的に純粋な形態で
沈澱する。 その物性１よ次のとおりであった。 融点（無色結晶）：１８４〜１８６℃ Ｒｆ＝ｏ、ｓｓ（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収率（定量的） ７ｅａ分析： Ｃ１ｏＨｔｏｃｊＮ３Ｂ （分子ｊｉ２
４Ｇとして）炭素 水素 窒素 硫黄 ａｔｅ イ＊ ５０．ｌＵ タロ ４シ乙０％
１７．５８９６ １８．８７ ％６１１１定値
５０．１８チ ４．ｌＵ優 １７゜４ｂ優 ＩＢＪ３
６％”Ｈ−ＭＭＲスペクトル（Ｄ！０ ） ： Ｊ ＝
５．０８ （２Ｈ，ｓ。 −５ｅａ、−）、７．７０（１１（、ｔ、芳香族−Ｈ）
、８４８（Ｉ Ｌ ｍ＋芳香族−Ｈ）、Ｑ、ＱＢ（２Ｈ
，ａ、ｚ含ｈ−Ｈ）、９．１８ （２Ｈ，ｔ、芳香族−
Ｈ）、９８７（１１（、６，芳香族−ｋｌ ） ｐｐｍ
実施例１ａ ２−（ピリジルー８−メチルチオ）ビリζジンのエタノ
ール浴液Ｖ（等モルＣ）エタノール性コノ１り酸溶液を
加えてコハク酸塩を作製した。 反応溶液を濃縮後コハ
ク酸塩は分析的に純粋な形態で沈澱した。 物性は次の
とおりであった。 融点（無色結晶）：９８℃ Ｒｆ＝０−７８（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収率（定量的） 元素分析：ＣｕＨ，５Ｎ３０４Ｓ（分子量８２１として
）炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ＬＬ８８％ ４．７１チ １８．０８％ ９
，９８％測定値 ５１３１％ ４７８ Ｓ Ｌ８．０
６ ％ ９．９２ ％ＩＥｆ−ＮＭＲスペクトル（ｄ
、−ＤＭ８０）：δ＝２．４０ （４Ｈ。 ｓ、 −ＯＨ，−Ｃ！Ｈ！−）、４−４８ （２Ｈ，ｓ
、 −８Ｃ！Ｅ［２−）、７Ｊ ７ （ＩＨ，ｔ、芳香
族−Ｈ）、７．８７（ＩＨ，ｍ、芳香族−■）、７Ｊ７
（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、８．４７（ＩＨ，（１，芳
香族−■）、８．６７ （３ｕ、 ｍ、芳香族−Ｈ）ｐ
ｐｍ 実施例２ ２−（ピリジル−２−メチルチオ）ピリミジン塩酸塩の
製造 実施例１と同様に（７て２−メルカプトピリミジンおよ
び２−ピコリルクロリド＊酸塩からり、、配化合物を得
た。 この化合物は無色結晶で、（シ）物性は次の）と
おりであった。 融点：１６８〜１６４℃ Ｒｆ＝０．８６（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収ｌ ｌｔ８？（収率６０％） 元素分析Ｃ１゜Ｈｌ。０ＩＮ３ＢＣ分子ｍ２４Ｇ）とし
て炭素 水素 窒″１ｇｔｆｌｃ黄計算値 ６
０．１０ ％ ４．１９６ １７．６８ 貴Ｌ８．８
Ｔ −Ａ測定値 ５０．０２ ％ ４Ｊ８ Ｓ １
７．１１９ 優１Ｍｍ４ ｍ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（
重水） ： Ｊ ５．１ｇ（２Ｈ，ｂ。 −８ｏｎ（□−）、７．６フ（ｌ鳥ｔ、芳香族−Ｈ）、
８．８７（Ｉａ、ｔ、芳香族−Ｈ）、８．５ ！Ｉ〜９
．２７ （５１ｉ、 ｍ。 芳香族−）１）ｐｐｍ 実施例８ ２−（ピリジルー８−メチルチオ）−４−メチル実施例
１と同様にして２−メルカプト−４−メチルピリミジン
と８−ピコリルクロリド塩酸塩とから上記化合物を無色
結晶として得た。 得られた化合物の物性は次のとおり
であった。 融点：１５４℃ Ｒｆ＝ｏ、８（塩化メチレン：メタノール８：２で展開
、アンモニア蒸気） 収量１０．９Ｆ（収率４３％） 元素分析： ０１１Ｈ１ｊ（ＪＮ、８ （分子量２５４
）として炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ５１０７ ％ ４．７７ ％ １６Ｊ６
％ １１６８ ％測定値 ５２−１８％ ４．８１チ
１６．５８チ ＩＬ５５チＩＨ−ＮＭＲスペクトル（
重水） ： Ｊ ＝ ２．８０ （８Ｈ。 ｅ、 −０ＥＩ３）、４．９８（２Ｈ，ｓ、−８ＣＨ２
−）、７．４３（ＩＨ，（１，芳香族−Ｈ）、８．４７
（ｘＥ、 ｔ、芳香族−Ｈ）、８．７８０１．ｄ、芳香
族−１（）、９１７（２Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）、９．４
７（ＩＨ，ｓ、芳香族−ａ ） ｐｐｍ 実施例４ ＣＨ。 ４．６−シメチルー２−メルカプトピリミジンと８−ピ
コリルクロリド塩酸塩とから夾り例１と同様ｒ（して上
記の化合物を製凶し、無色結茜の上記化合物を得た。
得られた化合物の物性は次のとおりであった。 融点：１５５〜１６６℃ Ｒｆ−０，８（塩化メチレン：メタノール８：２−（’
展開、アンモニア蒸気） 収３１１０．２ｒ（収率８８チ） 元素分析” ＣＩ！Ｈｕｏｌｋｉｓｋ３ （分子ｊＩｉ
２６ｇ）とし−Ｃ炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ５ ｇ−８８チ ５．２７チ １５．６９％
１１．９７チ測定値 ５ｇ−７９１％ ５！７％ １
５．７０％ ｌＬ、９８Ｌ％ＩＥｔ−ＮＭＲ７，へ９
トル（重水） ： ａ＝２−’ｒ８ｃ６Ｈ。 ｓ、 ２ＸＣＨ３）、４９０（２Ｈ，８，−Ｅｔｃ！Ｈ
２−）、７．２０実施例５ 実施例１と同様にして２−メルカプトピリジンと８〜ピ
コリルクロリド塩酸塩とから上記化合物を製造し、無色
結晶の上記の化合物を得た。 得られた化合物の物性は
次のとおりであった。 融点＝１４９〜１５２℃ Ｒｆ＝０．７５（りＩｆｆｅｌ＄ルＡ：！Ｊ／−ル８
：’２で展開、アンモニア蒸気） 収量５．９９＜収率２５チ） 元素分析： ＣｕＨｕＣｌｚＭ、Ｂ （分子１ｉ２８９
）として炭素 水素 硫、黄 計算値 ４８．１６＊ ４−８８％ １１−６８１
測定値 ４８２８優 ４．８２’！ｂ １１．５８チ
”Ｈ−ＩＪＭＲスペクトル（Ｍ水） ： Ｊ ５．１１
０（２）１． ｂ。 −ＢＣｋｉ、−）、８．１８−９．１１！ （７Ｈ，芳
香族−Ｍ）、９．５０ （ＩＨ，ａ、芳香族−）１ ）
ｐｐｍ夾施例６ ２−メルカプトピリジンと２−ピコリルクロリド塩酸塩
とから実施例１と同様に行い上記化合一を無色結晶と［
７て得た。 この化合物の物性を１次のとおりであつｆ
ｃ。 融点＝１０６〜１０８℃ Ｒｆ＝０．７６（クロロホルム：エタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収ｊｌ１６．７ｒ（収率２８％） 元素分析” ＣｎＨｔ２０／２Ｎ２Ｓ （分子量２３９
）として炭素 水素 硫黄 計算値 ４８．１６係 ４．３８チ １１．６８％測定
値 ４５．９９％ ４．７１チ １１０４％実施例７ ゾールの製造 実施例１と同様に行い、２−メルカプトベンゾキサゾー
ルと３−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶の上記
化合物を製造した。 得られた化合物の物性は次のとお
りであった。 融点二８８℃ Ｒｆ＝０．８５（塩化メチレン：メタノール８５ ：
１５で展開） 収量１１１り（収率４６％） ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｊ３） ：δ＝４．５
（２Ｈ，ｓ。 −５−ｃＨ２−）、７．１３−７．９８ （６Ｈ，ｍ、
芳香族−Ｈ）、８．５８ （ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、
８．８４１（ｌｋｌ、 ｕ、 ｙｊ香族−ｋｉ ） ｐ
ｐｍ 実施例８ ペンゾキザゾール塩酸塩の製造 実施例１と同様にし、て６−メチル−２−メルカプトベ
ンゾキサゾールと８−ピコリルクロリド塩酸塩とから無
色結晶の上記の化合物を得た。 得られた化合物の物性
は次のとおりであつ友。 融点＝１８２〜１８８℃ Ｒｆ＝０．８６（塩化メチレン：メタノール８：２で展
−、アンモニア蒸気） 収１１ｉ１８．４Ｆ（収率６！ｌ ） 元素分析（：！１４Ｈ１３Ｃ！７Ｎ！Ｏ８（分子ｊｉ２
９ｇ）縦索 水素 窒素 ！計算値 ５７．４８ ％ ４．４８ ｄｓ９．５７
％測定値 ５７．４９饅 ４１ ’ｊ６ ９．５７
％ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（重水）：δ＝２．５８（
８Ｈ。 ｓ、−ＯＨ，）、５．００（２Ｈ，ｅ、−ＢＣ馬−）、
７−２０−７．６７ （８Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）、８．
４０（ＩＨ，ｍ、芳香族−Ｈ）、９．１０ （２Ｈ，ｍ
、芳香族−Ｈ） 、ｓ、ａａ（ＩＨ，日、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ 実施例９ ゾール蓚酸塩の製゛ 実施例１と同様に行い２−メルカプトベンゾキサゾール
と２−ピコリルクロリド塩酸塩とから上記化合物を作製
した。 この蓚酸塩はアセトン中の７等モル量の蓚酸で
作った。 この化合物は無色結晶で次の物性を有する。 融点二Ｉ９８〜１０２℃ Ｒｆ＝ｏ、４（塩化メチレン：メタノール９５：５で展
開） 収量１２．８１Ｆ（収率４ａ％） 元５１析： ｃ、４ｎ１１Ｎ２ｏ、ｓ （分子＠２８７
）と（、て計算値 炭素５８．５８襲、水素８８６優；
測定値 炭素５８．４６東水素８．８ｋｊ−Ｉｎ−ＮＭ
ＲスペクトＡ、 （０Ｄ３ｏＤ ） ： Ｊ ＝４．６
７ （２Ｈ。 ｓ、 −８Ｃ！ｌ（、−）、’１．’１８−＆００ （
７Ｊ ｍ、芳舎族−Ｈ）、８１６０ （ｌ ｋｉ 、ｄ
＋ 芳４ ＆−Ｈ） ｐ ｐｍ実施例１と同様に打い
、２−メルカプト−ｉギ”ｊ７’口（４，６−Ｃ）ピリ
ジンと８−ピコＩ）ル９０リド塩酸塩とから無色結晶の
上記Ｖ）化合物を侍だ。 得られた化合物ｇ）物性は次
のとおりであった。 融、ａ：１ｇ８〜１８５℃ ｈｒ−＝０．７７（塩化メチレン：メタノール８：２で
展開、アンモニア蒸気） 収−１？、４？（収率５６チ） 元素分析： Ｃｌ２Ｈ１ｌＣ１，Ｎ、ＯＢ （分子量３
１６）として炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ４５ｊ８チ ３．５１％ １８２９％ １０．
１４係測定値 ４５．０４％ ３石２％ １２．９１％
１０．０５％”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重水） ：
Ｊ ５．４０（２Ｈ，ａ。 −８（Ｈ，−）、８．０８−９．４７ （６Ｈ，ｍ、芳
香族−Ｈ）、９．６０（ＩＨ，ｓ、芳香族−Ｈ） ｐｐ
ｍ実施例１１ 実施例１と同様に行い、チオフェノールと３−ピコリル
クロリド塩酸塩とから無色結晶の上記の化合物を得た。 得られた化合物の物性は次のとおりであった。 融点：１１２〜１１５℃ Ｒｆ＝０．７２（メタノールで展開、アンモニア蒸気）
収量１８．ＩＰ（収率５５％） 元素分析： Ｃ！、２Ｈ１２０／ＮＳ （分子量２３８
）とじて炭素 水素 窒素 懺黄 計算値 ６０．６２９６ ５．０９チ ５．８９％
１８．４８チ１＋１定Ｍ ６０．６２ ｃｓ ｓ、
ｏａ ＊ ５．８８ ％ １８．４９−＊息Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（］ＩＣ水） 二Ｊ ＝４．７８（２１
（。 ａ、−５ｅａ！−）、７．４８−９．２８（９Ｈ，ｍ、
芳香族−Ｈ） ｐｐｍ 実施例１と同様ＶＣ行い、ｐ−メチルチオフェノールと
８−ピコリルクロリド塩酸塩とから純色結晶の上記の化
合物を製造した。 得られた化合−の物性は次のとおり
であった。 融点＝１４８〜１４９℃ Ｒｒ＝０．７Ｎメタノールで展開、アンモニア蒸気）収
３１１１１．８ｆ（収率４７チ） 元素分析＊ ０１３ｋｌＢ４Ｃ１ｋｌＢ （分子量２６
２）とじて炭素 水素 窒素 計算値 ６２．０２％ ５．６１チ ５五６チ測定値
６２．０８％ ５，５５係 ５．６１％”Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（重水）：δ＝Ｌ５Ｔ（８Ｈ。 ８、 ＣＨ３）、４．６７ （２Ｔｌ −ｓ ＊ −
８−〇 Ｈｚ−）、７．４７（４Ｈ，ｓ、芳香族−Ｈ）
、８．１７−９．２４ （４Ｈ，ｍ。 芳香族−Ｈ） 実施例１８ ２−（ピリジル−４−メチルチオ）−ピリジン塩酸塩の
製造 実施例１と同様に行い、２−メルカプトピリミジンと４
−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶の上記の化合
物を得た。 得られた化合物の物性は次のとおりであっ
た。 融点：１７０〜１７８℃ Ｒｆ＝０．６６（メタノールで展開、アンモニア蒸気）
収量１０．８Ｆ（収率４３チ） 元素分析： Ｃ１ｏＨ１ｏＯＩＮ３Ｂ （分子量２４０
）とじて炭素 水素 窒素 硫黄 計舞値 ５０．１１％ ４．２０％ １７．５８１
１８．８’１ｈ４Ｊ定値 ５０２２％ ４．ｊ！０％
１７．６７％ ｌａ、＋２＊’ｉ（−１１ＭＲス
ベク）ル（ｋ水）： Ｊ＝５．１０（２ａ。 ａ、 −Ｂ Ｃ！Ｈ！ −）、７．５−９．４Ｂ（７Ｈ
，ｍ、労合Ｎ−Ｈ）ｐｐｍ 実施例１４ 実施例１と同様ＶＣ行い、４−クロＣチオノエノールと
８−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色鮎おの上記ｑ）
化合物を侍、得られた化合物の１１１次のとおりであっ
た。 融点二１６２〜１５８℃ ｈｒ＝０．５８（メタノールで展開、アンモニア蒸気）
収１１８．５ ｒ （＆Ｊ６８％ ） 元素分析： ０１．Ｈ、、ａｔ、ｈｓ （分子Ｊｔ２７
２）とし−Ｃ炭素 水素 窒素 計算値 ５２胚％ ４０７％ ５．１５チ測定値 ５
２．９５％ ４１０％ ５３２チ”Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（重水） ： Ｊ ＝ ４．７８ （２Ｈ。 Ｂ、’−ＢＣＨ，−）、７．４７（４Ｈ，ｓ、芳香族−
Ｈ）、８．２０−９．８ Ｏ（４Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ実施例１５ 実施例１と同様に行い、２−メルカプトピリミジンと６
−メチル−３−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶
の上記の化合物を得、その物性は次のとおりであった。 融点：１１Ｏ〜１１１℃ Ｒｆ＝０．６１（塩化メチレン：メタノール９５：５、
アンモニア蒸気） 収量１２．４ｒ（収率３７％） 元素分析： Ｃ１１ＩＨ１７ＮｓＣｋＥ３ （分子［３
８５）として炭素 水素 ｉ 計Ｈ１ｌｉｉ１ ５８．７２ｔｌ） ｂ、ｘ
１％ １２．５Ｊｌ測定ｍ ５８．６Ｂ優５．
１９％ １２．４８％’Ｈ−ＮＭＲスヘク）ル（ｄ、
−ＤＭＳＯ）： Ｊ＝２．４Ｊｉ（７Ｈ，ａ、−ＯＨ，
ＯＨ，−および−ａｎ、）、４．４０（２ｉ１゜ｓ、−
８０Ｈ，−）、’ｌ−１０−’１．８Ｂ（２１３，ｍ、
芳４Ｍ−ｋｉ）、７．７７（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、
８−５０（ｕｔ。 ８、芳香族−Ｈ）、８．６７（！Ｈ，ｄ、芳香族−Ｈ）
９９ｍ 実施例１６ 塩酸塩の製造 実施例１と同様に行い、８−メトキシチオフェ人ルと８
−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶の上記化合物
を得、その物性は次ｅ）とおりで占った。 一漬：１８０〜１８１’Ｃ Ｒｆ＝０．７５（塩化メチレン：メタノール９５：５で
展開、アンモニア蒸気） 収量１４９９（収率５６％） ”Ｅｌ−ＮＭＲ７，ベクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ） ：
Ｊ ＝ ８．７８ （３Ｈ。 ｓ、 −０ＣＨ３）、４．５０（２Ｈ，ｓ、−ＢＣＨ，
−）、６．６７−７．８７ （４Ｈ，ｒｎ、芳香族−Ｈ
）、８．００（ＩＪｄｄ。 芳香族−Ｈ）、８．５０ （ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、
８．８７ （２Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ） ｐｐｍ実施例１
７ す２ 実施例１と同様に行い、２−メルカプトピリミジンと２
−クロロ−３−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶
の上記化合物を得、その物性は次のとおりであった。 融点：９６〜９７℃ Ｒｆ＝０．６９Ｃ塩化メチレン；メタノール９；ｌで展
開） 収量１５．ＩＰ（収率６４優） ’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスヘｙドル（ＣＤ０ＩＢ ） ：
Ｊ ＝４．５０ （２ｈ。 ｓ、−８（Ｈ，−）、６−９７（ｌｌｉ、 ｔ、芳香族
−Ｈ）、７．１ｇ（１１（、ａｄ、芳香族−Ｈ）、７．
９０（Ｉｎ、 ａ。 芳香族−Ｈ）、８．２８（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）。 ８．５０ （２Ｈ，ｄ、芳香族−Ｈ） ｐｐｍ夾り例１
８ ダゾールニー ・、Ｖ）、 実施例１と同様に行い、２−メルカプトベンズイミダゾ
ールと８−ピコリルクロリド−＃Ｉｔ塩とから無色結晶
の上記の化合物を侍、その物性台ま次（／１とおりであ
った。 融点：２１１−２１８℃ Ｒｆ二０．６２（塩化メチレン：メタノール９６：６で
展開、アンモニア蒸気） 収車１８．２ｒ（収率５８チ） ’ ｕ −Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ）：
Ｊ＝５．１７（ｚｒｔ、 ｋｌ、 −５ｃｙ、−）、
７．２０−８．１７ （６Ｈ，ｍ、芳香に−Ｈ）、８．
６８−８．８７（２Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）、９．ＨＩ（
ＩＨ，８，芳香族−１１） ｐＩ）ｍ実施例１９ ？圧−ニルオキサゾール塩酸塩の製造 実ＩｆＭ例１と同様ＩＣ朽い、２−メルカプト−４゜ｂ
−７ノ上ニルオキサゾールとｓ−ピコリルクロリド虐＃
塩とから無色結晶の−ｈ ８ｒＦ ｖ＞化合物を得、そ
の物ｖＦは次Ｖ）とおりであった。 融＾二（二 １６６−−１６７ ℃ Ｒｆ二〇６２（塩化メチレン：メタノール９６：５Ｃ展
開、アンモニア蒸気） 収量１７．９ｒ（収率４７優） 元素分析０，１Ｈ１７０４ＮｍＯ８（分子３１８８１）
と【て炭素 水素 窒素 計算値 ６６．２２チ ４Ｊ３０チ ７．８５チ測定値
６ Ｇ、２ Ｊｌチ ４．５０チ ７．４７僑１ｉ（
−ＮＭＲスペクトル（（１４−メタノール）：Ｊ ＝４
．１８（２Ｈ，ｓ、−８０Ｊ−）、７ＪＯ−７，６７（
１Ｇ）ｉ、町芳香族−１（）、８．１８（Ｉｎ、ｔ、芳
香族−Ｈ）、８７８−９．０ （２４ｍ、芳香族−Ｈ）
、９．１０（ＩＨ，Ｍ、芳香族−Ｈ） ｐｐｍ 塩酸塩の製造 実施例１と同様に行い、２−メルカプトキノリンと８−
ピコリルクロリド塩＃Ｒ塩とから無色結晶の上記化合物
を得、そｔ７−）＠Ｂ性は次のとおりで癒、つだ。 融点：１７８〜１７６℃ ハｒ＝０．７１（塩化メチレン：メタノール９５：５Ｃ
展開、アンモニア蒸気） ｙ４１６．９ｒ（収率５２饅） 元素５ｊ釘： ０１５ｋｉ１４０／！１７．８ （分子
普８２５）として炭素 水素 硫黄 １鉢値 ５６３９％ ４Ｊ４チ ９，８６優画定
値 ６５２６％ ４．８６チ ９．８６チ１Ｈ−ｕ
ＭＲメベｙ トル（４水）： Ｊ＝−５，８０（２Ｈ。 ｂ 、 ｄ ＯＨ２−）、７．７０−９．７０ （Ｉ
ＯＨ，ｍ、芳香族−Ｍ ） ＩＪＩＪＩＩＪ ｅＡ施例２１ 実施例１と同様に行い、２−メルカプ）−１−・メｊル
イミダゾールと８−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色
結晶の上に２の化合物を侍、その物性は次Ｉ／Ｉとふ・
りであった。 融点：１８７〜１８９℃
ＩＲｆ＝０．４８（塩化メチレン：メタノ−Ａｓ１ｂ＝
Ｅｈで展開、アンモニア蒸気） 収１ｉｔＬＯｒ（収＄４Ｂ価）
１元素分析＠ ｃｌ（１”１ｉａｌ！”ｊｓ （分子
綾ｓ！８０）とり、−（炭素 水素 窒素 ｉｔｓ値 ４２Ｊ６チ ６．４０ ％ １５．００
％測定値 ４８．０８優 ４，７７チ １５．０８優１
ｍ（−１１ＭＲスペクトル（嵐水） ： Ｊ−４，４Ｊ
ｌ（Ｊｉｌｔ。 θ、１ｌ−Ｃ１（、）、６．１ｊｌ（２４ｇ、 ８０
１Ｈｘ−）、ａ、ｏｕ−９，６Ｊ１（６１（、ｍ、芳香
族−）１）ｐｐｎ＋実施例２２ 実＆＠ｌと同様に行い、２−メルカプトピリミジンと６
−クロロ−８−ピコリルクロリド−酸塩とから無色結晶
ｑ）上記ｔ）化合物を侍、その物性會よ次のとおりであ
った。 一点＝８９〜９０℃ Ｒｒ＝０．６８（塩化メチレン：メタノール９：１で展
ｖ＠） 捏１ｉ１０．（１（収率４ｉ％） １１（−Ｍ Ｍ Ｒスペクトル（ＣＤ０ｂ ） ： Ｉ
＝ ４．１８ （２Ｈ。 ｓ、−８ＣＭ！−）、７．００（ＩＨ，ｔ、芳香族−Ｈ
）、７．２０（１）（、ｄ、芳香族−Ｈ）、？−７７（
１）１．（ｉｌｌ。 芳香族−Ｈ）、８．６０（８Ｈ，Ｍｌ、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ１！ｌ＃１Ｌ施例２８ 実施例１と同様に行い、４−メルカプト−１−Ｈ−ピラ
ゾロ−（８，４−（１）−ピリミジンと８−ピコリルク
ロリド塩酸塩とから無色結晶の上記の化合物を得、その
物性は次のとおりであった。 融点：１４８〜１４９℃ Ｒｒ＝０．ｓ４（塩化メチレン：メタノール９＝１で展
開）収１ｉｌＮＯｆ（収率６６チ） 元素分析： ０１ＩＨ，Ｎ易Ｓ（分子量２４８）として
炭素 水素 窒素 計算［５４Ｊ１ ％ ８ｊ８ ％ ｇ８．７９ ％
観定値 ５４４！７ ％ ８．７７ ％ ２８．７
５ ％１）Ｉ−ＮＭＲスペクトル（ｄ・−ＤＭ８０ ）
： Ｊ＝４．７０（２Ｈ，ｓ、 −８０Ｈ１−）、？
、ＩＩＪＩ（ＩＨ，ｄｄ、芳香族−Ｈ）、８４！？（Ｉ
Ｈ，ａ、芳香族−Ｈ）、８．５０（ＩＨ。 ｄ、芳香族−Ｈ）、８．７１（１Ｍ、 ａ、芳香族−Ｈ
）、８−８８ （Ｉ Ｈ＊ ｓ 、芳香族−Ｈ）、１４
．１８（ＩＨ，ａ。 −Ｎ）Ｉ−１重水で交換しうる） ｐｐｍ署】０１色１ 構成成分 ２−（ピリジル−８−メチルチオ）−ピリミジΔ−減塩
ｔｏｏ、ｕ〜ナタネ油 ２８１．０
ｍｇ与つろう ２．０ＩＩｖ部
分水素添加植物油 ８．０〜大豆レシチン
８．０〜８−エトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド １０１１Ｆカプセル充填物の線
型＠ ４００．０１ｖ敗分物質を混合し、均一化し
、通常の方法で処［１て軟ゼラチンカプセル剤を作製し
た。 夾り例２６ ―酸成分 ２−（ピリジルー８−メチルチオ）−ピリミジン塩酸塩
１００９ノルビタン トリオレアート０．５Ｍｇノフ
ルオロメタン ８５．５ダシクロ
ロテトラフルオロエタン ２５０Ｉ＃ｉＩ１回
噴霧当りの総投与＠ ７１．０ｗｌ成分
物質を冷時溶解し、溶液の１（１’を適当な加圧カスパ
ックに入れる。 実施例２６ 構成成分 ２−（ピリジルー８−メチルチオ）−ピリミジン塩酸塩
１００．０■ポリエチレングリコールＩｔ Ｏ０６８０
，０〜１．２−プロパンジオ−＃ ７８
６．ＯｊＶα−トコフェロール
１．０〜リン酸水素ニナトリウム
４０ＩＩ！ｆ／リン酸二水素ナトリウム
２０．０〜注射用蒸貿水
６１０．ＯＩｖ充横物ｆ１ｇ１
２１００．０〜成分物質を溶解し、得られた溶液で
通常の方法で処理して２ｓ／＆）アンプルを作製した。 Ｃ０７Ｄ ４９８１０４ １０５ ７
２５２−４Ｃ／／ＣＣ０７Ｄ ４０１／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２３９１００） ７４３１−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０１／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２１５１００） ６６７５−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０１／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２３３１００） ７１３３−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０１．／１２ ２１３１００ ７１３８−４Ｃ
２３５１００） ６９１７−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１３／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２６３１００） ７３３０−
４Ｃ＠発 明 者 ハイトルン・エンクレル西ドイツ
・ディー８５０１カドルツ プルク・リンクストラツセ２３ ０発 明 者 イストファン・スツエレニー西ドイツ・
ディー８５０１シユバイ ク・ブラームスストラッセ１６
（塩素原子が好ましい）、低級アルキル基（メチル基が
好ましい）または低級アルコキシ基（メトキシ基が好ま
しい）が挙けられる。 １配のように、基Ｒはピリジン環の４位、８位着たけ４
位に結合していてもよく、８位が好ま（７い。 式（Ｉ）において、Ｒｏは低級アルキル基（上述ｇ）よ
うな）、ハロゲン原子（上述のような）またはアミノア
ルキル基（そのアルキル基は低級アルギル基が好ましい
）である。 ｎは０〜４の数であり、ｎ ＝ Ｑの場合
置換基Ｒを除いてピリジンｆＩＩハ置換されておらず、
ｎ ＝ ｌの場合ピリジン環にはその好ましくは６位に
ひとつの置換基Ｒ°が結合している９ｎ＝２の場合２つ
のＲｏが存在し、好ましくはピリジンＩＩ（２）５位と
６位とに結合している。 ｎがそれ以外の場合ピリジン環の窒素原子の位置にかか
わりなくピリジン環は基Ｒ°にょって置換される。 式（Ｉ）の化合物は容易（酸付加塩、たとえばモノ付加
塩、ジ付加塩およびトリ付加塩を形成する。 酸寸加塩としてはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、偕酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、シュウ酸塩
、コハク酸塩およびエンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ
）等が挙げられる。 この発明による化合物は、通常のしかたで、式（■）： Ｑ−８Ｍｅ （Ｂ１）（式中Ｑは
前記定義と同じ； Ｍｅはアルカリ金属原子） のチオレートと式（■）： （式中Ｈａ／けハロゲン原子；クロロメチル基はピリジ
ン環の２位、３位または４位にある；Ｒｏおよびｎけ前
記定義と同じ） のピコリルクロリドハロゲン化水素酸塩とを、水酸化ア
ルカリ金属を化学量論的に過剰に含有する含水アルコー
ル溶液中で反応させ、得られた遊離塩基を任意に治療上
受容な酸は加塩に変換することを特徴とする方法によっ
て製造することかでさる。 式（ｉｌｌ）において、Ｍｅはアルカリ金ｘｉ子でたと
えばカリウム原子また會よナトリウム原子でセフ９ナト
リウム原子が好ましい。 式（Ｗ）ｒｃおい′Ｃ１Ｈａ
ｊＦｉハロゲン原子でたとえば塩素原子またケま某素原
子であり、塩素原子が好ましい。 この反応は水酸化ア
ルカリを化学量論的に遍鯛に？８−壱する含水アルコー
ル溶液中で行われ、水酸化アルカリは少なくとも等モル
綾の２缶蓋存在さすｅ）がＲｊましい。 こｅ）含水ア
ルコール溶液としては言水エタノール俗液が好ましい。 好ましい水酸化アールカリは水酸化ナトリウムである
。 この反応は式（ｌｉｔ） ＆ｌチオレートを水酸化
アルカリ＆）を水アルコール終液に０〜６℃の温度で溶
解し、次いで侍らねた溶液と、含水アルコール（好まし
くは言水エメ／−ル）中に溶解した等モル緻のピコリル
クロリド・ハロゲン化水素ｔ１に塩とを室温で２〜６時
間、好まし、＜ｔｉ４時間反応させることによって（丁
うｅ〕が最もよい。 水酸化アルカリは化学量論的に過剰量で使用されるため
、遊離塩基が得られ、次いで、この塩基を医薬的に受容
な酸と通常の方法で反応させることによって治療上受容
な塩に変換することができる。 この発明の化合物は著しく優れた気管支分泌物溶解活性
と粘液溶解活性を有するという特徴を有し、公知の活性
物質よりも著しく少量で治療に用いることができる。 従ってこの発明は式（Ｉ）の少なくとも１つのチオメチ
ルピリジン誘導体を含有し、通常の補助薬剤および賦形
剤を添加してなる去痰剤用医薬組成物を提供するもので
ある。 この発明による医薬組成物は、たとえば急性および慢性
呼吸器疾患のごときすべてのタイプの気管支疾患、気道
の術後処置、および気管支粘液の粘度の軽減が望ましい
場合のすべての処理に用いることができる。 この発明によって使用される化合物は経口投与されるの
が好ましい。 １日当りの経口投与量け−普通０．０
１〜０．２ｆ、好マシくはｏ、ｏ２ｙ−ｏ、ｉＶ″′Ｃ
あり、１回もしくは２回以上に分けで投与してもよい。 活性物質もしくはその製剤ｌＣｘ４する個人の反応お
よび投与時期もしくは投与ルｊ曲１（よって、投与麺を
増やしたり減らしたりすることは、個々の患者にとって
必曽てあろう。 たとλは、この発明ＶＣ従って使用さ
ｆｌる化合物Ｃ）投与−がＥｌした髄の最少址エリも少
ない−であっても有効な場合があり、一方記載した上限
をこえなけれ１ｊならない場合がある。 相幻的に多蓋
投与する一台は、１日の投与ｋを数回にわけて投与する
のがよい。 経口投与用には、活性物質は医薬的に受容な賦形剤、＆
ＡＪえば結合剤（予めゼラチン状ドし、たコーンスター
チ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースなど）、ｊｗ蓋剤帆楯、微結晶セルロース、
リン酸カルシウムｎど）、調剤（スデアリン酸マグネシ
ウム、メルク、シリ１３／１と）、崩壊剤〔じゃがいも
鹸粉、グリコール酸撒粉ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ５
ｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）４ど〕、または湿潤
剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる通常の
方法によってたとえばカプセル剤として製剤することが
できる。 このカプセル剤は公知の方法でコーティング
できる。 経口投与用または直接点滴用の液体製剤は、液剤、シロ
ップ剤、懸濁剤の形態であってもよくまたは使用する前
に水または他の適切な賦形剤のいずれかで再生しつる乾
燥製品として提供してもよい。 このような液剤は医薬的に受容な添加剤、たとえば懸濁
化剤（ソルビトールシロップ、メチルセルロース、水素
添加した食用脂肪など）乳化剤（レチシン、アラビアゴ
ムなど）、非水性賦形剤（アーモンド油、油性エステル
類、エチルアルコールなど）および保存剤（ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルエステルもシくハプロビルエステル
、ソルビン酸など）を用いて通常の方法で製造すること
ができる。 バッカル剤として投与する場合、その製剤は通常の方法
で製剤した錠剤またはロゼンジの形態で提供できる。 こｅ）発明によって使用される化合＠ｔ）け吐射ｖＣよ
る非経口投与用または注入用に製剤することができる。 注射剤は保存剤を加えて、たとλ１よ−ｆシンブルよ
うな単位投与彫態筐たけ多数回投与用谷器の形態として
提供してもよい。 この製剤も懸濁剤、液剤、または油
性もしくけ水性賦形剤Ｖ（よる乳剤の形態であってもよ
く、懸濁化制、女・ｍＡＩＪおよび／または分散剤のよ
うな製＃銅を、８−南し２１もよい。 一方、活性物質
は使用前ＶＣ適当な賦形剤、たとえば発熱物Ｊ賀を含有
しない滅―水で丹生しうる粉末の形態であってもよい。 吸入投与用には、この発明Ｃ）化合物は適当な噴射剤た
とえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素ま
たは他の適当なガスを使用する加圧容器のアトマイサー
からのエアゾールスプレィの形態で利用するｔ）が適切
である。 加圧エアロゾールの場合、ｌ同ｅ）投与−は
計らノまた−を放出するパルプで決めることができる。 桑理研死の結果、この発明によって使用さｉするチオメ
チルビリジン誘導体類は公知の比較製品であるアンブロ
クソールよりも優れた気管支分泌物溶解活性と粘液溶解
活性とを有することが分かった。 下記の各研究が行わ
れた。 １、薬理試験 １．１ 分泌刺激活性 気管支分泌物溶解的に活性の化合物類はフェノールレッ
ドの気管分泌を促進する（ ＣｈｒｏｎｉｃＢｒｏｎｃ
ｈｉｔｉｓ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ、 Ｃｈｉ
ｎｅｓｅ Ｍｅ −ｄｉｃａ／ Ｊｏｕｒｎａ／２１：
２５９，１９７７ ）。 フェノールレッドの気管分泌
の増加量は気管支分泌物溶解活性の尺度である。 試験
物質の上記活性を麻酔をしていないマウスに経口投与し
た後に測定した。 表１に挙けたＦｔＤ、。値は回帰曲線を用いて計算した
。 表１に与られるように、２−（ピリジル−８−メチ
ルチオ）−ピリミジン塩酸塩（：２−（８−ビリジルー
メチルチオ）−ピリミジン塩酸塩〕は最も強い活性を示
した。 この化合物のフェノールレッドの分泌促進効果
は公知の気管支分泌物溶解剤アンブロクソールよりもお
よそ１６０倍も強かった。 表 １ 試験物質を静脈投与するｍ前と投与１時間後に１．１１
・ 気管支粘液を、麻酔した雑種犬から気宮支−８で体数（
、てリン酸緩衝液に入れた。 透析し凍結乾燥後粘液試
料を０．１モルトリス緩衝液（ｐＨ７）Ｋ人ノまた（Ｍ
終＃＃度ｌ饅ｗ ／ ｖ ）。 粘度を回転枯Ｉｆ、計
（シュツッツガルト、コントラフニス社製）で測定し、
その結果を表２に示した。 表２にみらねるように、公知の気管支分泌物溶解剤アン
ブロクソールは気管支粘液の粘度を明らかに減少させた
。 同重量の２−（ピリジルー３−メチルチオ）−ピリ
ミジン塩酸塩は気管支粘液の粘度は一層明白に減少させ
た。 表２ ２ 毒性試験 この発明による化合物類は急性毒性試験では低い経口毒
性を示した。 ２−（ピリジル−３−メチルチオ）−
ピリミジン塩酸塩のマウスのＬｌ＋、。 値は１１６６ダ／破（Ｉ口）であった。 同じ栄件下で
はアンプロクンールのｍ性はわずかに’ ｐ ｈい（Ｌ
Ｄ、：２ｙ２ｏｊｖ／ｋｇ経口； Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ
ら。 ムｒｇｎ、 １Ｆｏｒｓｃｈ、 ２８：８８９．１９７
Ｂ ）。 次ＶＣ実施例を用いてこの発明をさらに＃Ｌ＜説明する
。 ＃に塩の製造 水酸化ナトリウム８．４ｒ（ｏ、２℃モル）ヲ水１２０
ｍ１Ｋ＃解し、ｘ Ｉ ／ −ル２５０ ｄ ｋｃ ２
−）ルカプトピリミジン１１．２ｒ（０，１モル）を溶
解した溶液に０℃て滴加した。 ピコリルクロリド地
酸塩１６．４ｒ（０、ｌ モＡ−）を水１０ （ｌ ｍ
ｌＫ浴１１Ｇし、こねを上記浴液にゆっくり加え、室部
で４時間攪拌［、た。 戊応浴液を＃Ｉ鰯し、ニーｊル
５ｏＯｍｔ中に入れ、有機相を水１００ｗ１で８回洗浄
し、た。 硫酸ナトリウム上で乾燥し許過して、ｐ液を減圧濃縮し
た。 標題の塩基の固体堆積物をヘキサンから再結晶し
、無色結晶を得た。 この結晶の物性は次のとおりであ
った。 融点＝５３〜５４℃ Ｒｆ＝０．５（塩化メチレン：メタノール９：１で展開
） 収量９．１４ ｒ、（収率４５％） 元素分析：Ｃ１゜Ｈ，Ｎ、８ （分子量２０８）として
炭素 水素 ♀素 硫黄 計算値５９．０９％ ４．４６チ ２０．６７多 １５
．７７％測定値５９．２０チ ４．４７チ ２０．６５
チ １５．７８チｌＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３
）：δ＝４．４０（２Ｈ。 ｓ、−８ＣＨ２−）、７．０ （ＩＨ，ｔ、芳香族−Ｈ
）、７．２０ （ＩＨ，ｍ、芳香族−Ｈ）、７−８０
（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、８．５８ （ＢＥ、 ｍ、
芳香族−Ｈ）、８．７８ （ｌＨ，ｓ、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ２−（ピリジル−８−メチルチオ）ピリミジンの
エーテル溶液に等モルの１０係エタノール性塩酸溶液を
加えて塩酸塩とした。 塩酸塩は分析的に純粋な形態で
沈澱する。 その物性１よ次のとおりであった。 融点（無色結晶）：１８４〜１８６℃ Ｒｆ＝ｏ、ｓｓ（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収率（定量的） ７ｅａ分析： Ｃ１ｏＨｔｏｃｊＮ３Ｂ （分子ｊｉ２
４Ｇとして）炭素 水素 窒素 硫黄 ａｔｅ イ＊ ５０．ｌＵ タロ ４シ乙０％
１７．５８９６ １８．８７ ％６１１１定値
５０．１８チ ４．ｌＵ優 １７゜４ｂ優 ＩＢＪ３
６％”Ｈ−ＭＭＲスペクトル（Ｄ！０ ） ： Ｊ ＝
５．０８ （２Ｈ，ｓ。 −５ｅａ、−）、７．７０（１１（、ｔ、芳香族−Ｈ）
、８４８（Ｉ Ｌ ｍ＋芳香族−Ｈ）、Ｑ、ＱＢ（２Ｈ
，ａ、ｚ含ｈ−Ｈ）、９．１８ （２Ｈ，ｔ、芳香族−
Ｈ）、９８７（１１（、６，芳香族−ｋｌ ） ｐｐｍ
実施例１ａ ２−（ピリジルー８−メチルチオ）ビリζジンのエタノ
ール浴液Ｖ（等モルＣ）エタノール性コノ１り酸溶液を
加えてコハク酸塩を作製した。 反応溶液を濃縮後コハ
ク酸塩は分析的に純粋な形態で沈澱した。 物性は次の
とおりであった。 融点（無色結晶）：９８℃ Ｒｆ＝０−７８（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収率（定量的） 元素分析：ＣｕＨ，５Ｎ３０４Ｓ（分子量８２１として
）炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ＬＬ８８％ ４．７１チ １８．０８％ ９
，９８％測定値 ５１３１％ ４７８ Ｓ Ｌ８．０
６ ％ ９．９２ ％ＩＥｆ−ＮＭＲスペクトル（ｄ
、−ＤＭ８０）：δ＝２．４０ （４Ｈ。 ｓ、 −ＯＨ，−Ｃ！Ｈ！−）、４−４８ （２Ｈ，ｓ
、 −８Ｃ！Ｅ［２−）、７Ｊ ７ （ＩＨ，ｔ、芳香
族−Ｈ）、７．８７（ＩＨ，ｍ、芳香族−■）、７Ｊ７
（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、８．４７（ＩＨ，（１，芳
香族−■）、８．６７ （３ｕ、 ｍ、芳香族−Ｈ）ｐ
ｐｍ 実施例２ ２−（ピリジル−２−メチルチオ）ピリミジン塩酸塩の
製造 実施例１と同様に（７て２−メルカプトピリミジンおよ
び２−ピコリルクロリド＊酸塩からり、、配化合物を得
た。 この化合物は無色結晶で、（シ）物性は次の）と
おりであった。 融点：１６８〜１６４℃ Ｒｆ＝０．８６（塩化メチレン：メタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収ｌ ｌｔ８？（収率６０％） 元素分析Ｃ１゜Ｈｌ。０ＩＮ３ＢＣ分子ｍ２４Ｇ）とし
て炭素 水素 窒″１ｇｔｆｌｃ黄計算値 ６
０．１０ ％ ４．１９６ １７．６８ 貴Ｌ８．８
Ｔ −Ａ測定値 ５０．０２ ％ ４Ｊ８ Ｓ １
７．１１９ 優１Ｍｍ４ ｍ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（
重水） ： Ｊ ５．１ｇ（２Ｈ，ｂ。 −８ｏｎ（□−）、７．６フ（ｌ鳥ｔ、芳香族−Ｈ）、
８．８７（Ｉａ、ｔ、芳香族−Ｈ）、８．５ ！Ｉ〜９
．２７ （５１ｉ、 ｍ。 芳香族−）１）ｐｐｍ 実施例８ ２−（ピリジルー８−メチルチオ）−４−メチル実施例
１と同様にして２−メルカプト−４−メチルピリミジン
と８−ピコリルクロリド塩酸塩とから上記化合物を無色
結晶として得た。 得られた化合物の物性は次のとおり
であった。 融点：１５４℃ Ｒｆ＝ｏ、８（塩化メチレン：メタノール８：２で展開
、アンモニア蒸気） 収量１０．９Ｆ（収率４３％） 元素分析： ０１１Ｈ１ｊ（ＪＮ、８ （分子量２５４
）として炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ５１０７ ％ ４．７７ ％ １６Ｊ６
％ １１６８ ％測定値 ５２−１８％ ４．８１チ
１６．５８チ ＩＬ５５チＩＨ−ＮＭＲスペクトル（
重水） ： Ｊ ＝ ２．８０ （８Ｈ。 ｅ、 −０ＥＩ３）、４．９８（２Ｈ，ｓ、−８ＣＨ２
−）、７．４３（ＩＨ，（１，芳香族−Ｈ）、８．４７
（ｘＥ、 ｔ、芳香族−Ｈ）、８．７８０１．ｄ、芳香
族−１（）、９１７（２Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）、９．４
７（ＩＨ，ｓ、芳香族−ａ ） ｐｐｍ 実施例４ ＣＨ。 ４．６−シメチルー２−メルカプトピリミジンと８−ピ
コリルクロリド塩酸塩とから夾り例１と同様ｒ（して上
記の化合物を製凶し、無色結茜の上記化合物を得た。
得られた化合物の物性は次のとおりであった。 融点：１５５〜１６６℃ Ｒｆ−０，８（塩化メチレン：メタノール８：２−（’
展開、アンモニア蒸気） 収３１１０．２ｒ（収率８８チ） 元素分析” ＣＩ！Ｈｕｏｌｋｉｓｋ３ （分子ｊＩｉ
２６ｇ）とし−Ｃ炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ５ ｇ−８８チ ５．２７チ １５．６９％
１１．９７チ測定値 ５ｇ−７９１％ ５！７％ １
５．７０％ ｌＬ、９８Ｌ％ＩＥｔ−ＮＭＲ７，へ９
トル（重水） ： ａ＝２−’ｒ８ｃ６Ｈ。 ｓ、 ２ＸＣＨ３）、４９０（２Ｈ，８，−Ｅｔｃ！Ｈ
２−）、７．２０実施例５ 実施例１と同様にして２−メルカプトピリジンと８〜ピ
コリルクロリド塩酸塩とから上記化合物を製造し、無色
結晶の上記の化合物を得た。 得られた化合物の物性は
次のとおりであった。 融点＝１４９〜１５２℃ Ｒｆ＝０．７５（りＩｆｆｅｌ＄ルＡ：！Ｊ／−ル８
：’２で展開、アンモニア蒸気） 収量５．９９＜収率２５チ） 元素分析： ＣｕＨｕＣｌｚＭ、Ｂ （分子１ｉ２８９
）として炭素 水素 硫、黄 計算値 ４８．１６＊ ４−８８％ １１−６８１
測定値 ４８２８優 ４．８２’！ｂ １１．５８チ
”Ｈ−ＩＪＭＲスペクトル（Ｍ水） ： Ｊ ５．１１
０（２）１． ｂ。 −ＢＣｋｉ、−）、８．１８−９．１１！ （７Ｈ，芳
香族−Ｍ）、９．５０ （ＩＨ，ａ、芳香族−）１ ）
ｐｐｍ夾施例６ ２−メルカプトピリジンと２−ピコリルクロリド塩酸塩
とから実施例１と同様に行い上記化合一を無色結晶と［
７て得た。 この化合物の物性を１次のとおりであつｆ
ｃ。 融点＝１０６〜１０８℃ Ｒｆ＝０．７６（クロロホルム：エタノール８：２で展
開、アンモニア蒸気） 収ｊｌ１６．７ｒ（収率２８％） 元素分析” ＣｎＨｔ２０／２Ｎ２Ｓ （分子量２３９
）として炭素 水素 硫黄 計算値 ４８．１６係 ４．３８チ １１．６８％測定
値 ４５．９９％ ４．７１チ １１０４％実施例７ ゾールの製造 実施例１と同様に行い、２−メルカプトベンゾキサゾー
ルと３−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶の上記
化合物を製造した。 得られた化合物の物性は次のとお
りであった。 融点二８８℃ Ｒｆ＝０．８５（塩化メチレン：メタノール８５ ：
１５で展開） 収量１１１り（収率４６％） ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｊ３） ：δ＝４．５
（２Ｈ，ｓ。 −５−ｃＨ２−）、７．１３−７．９８ （６Ｈ，ｍ、
芳香族−Ｈ）、８．５８ （ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、
８．８４１（ｌｋｌ、 ｕ、 ｙｊ香族−ｋｉ ） ｐ
ｐｍ 実施例８ ペンゾキザゾール塩酸塩の製造 実施例１と同様にし、て６−メチル−２−メルカプトベ
ンゾキサゾールと８−ピコリルクロリド塩酸塩とから無
色結晶の上記の化合物を得た。 得られた化合物の物性
は次のとおりであつ友。 融点＝１８２〜１８８℃ Ｒｆ＝０．８６（塩化メチレン：メタノール８：２で展
−、アンモニア蒸気） 収１１ｉ１８．４Ｆ（収率６！ｌ ） 元素分析（：！１４Ｈ１３Ｃ！７Ｎ！Ｏ８（分子ｊｉ２
９ｇ）縦索 水素 窒素 ！計算値 ５７．４８ ％ ４．４８ ｄｓ９．５７
％測定値 ５７．４９饅 ４１ ’ｊ６ ９．５７
％ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（重水）：δ＝２．５８（
８Ｈ。 ｓ、−ＯＨ，）、５．００（２Ｈ，ｅ、−ＢＣ馬−）、
７−２０−７．６７ （８Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）、８．
４０（ＩＨ，ｍ、芳香族−Ｈ）、９．１０ （２Ｈ，ｍ
、芳香族−Ｈ） 、ｓ、ａａ（ＩＨ，日、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ 実施例９ ゾール蓚酸塩の製゛ 実施例１と同様に行い２−メルカプトベンゾキサゾール
と２−ピコリルクロリド塩酸塩とから上記化合物を作製
した。 この蓚酸塩はアセトン中の７等モル量の蓚酸で
作った。 この化合物は無色結晶で次の物性を有する。 融点二Ｉ９８〜１０２℃ Ｒｆ＝ｏ、４（塩化メチレン：メタノール９５：５で展
開） 収量１２．８１Ｆ（収率４ａ％） 元５１析： ｃ、４ｎ１１Ｎ２ｏ、ｓ （分子＠２８７
）と（、て計算値 炭素５８．５８襲、水素８８６優；
測定値 炭素５８．４６東水素８．８ｋｊ−Ｉｎ−ＮＭ
ＲスペクトＡ、 （０Ｄ３ｏＤ ） ： Ｊ ＝４．６
７ （２Ｈ。 ｓ、 −８Ｃ！ｌ（、−）、’１．’１８−＆００ （
７Ｊ ｍ、芳舎族−Ｈ）、８１６０ （ｌ ｋｉ 、ｄ
＋ 芳４ ＆−Ｈ） ｐ ｐｍ実施例１と同様に打い
、２−メルカプト−ｉギ”ｊ７’口（４，６−Ｃ）ピリ
ジンと８−ピコＩ）ル９０リド塩酸塩とから無色結晶の
上記Ｖ）化合物を侍だ。 得られた化合物ｇ）物性は次
のとおりであった。 融、ａ：１ｇ８〜１８５℃ ｈｒ−＝０．７７（塩化メチレン：メタノール８：２で
展開、アンモニア蒸気） 収−１？、４？（収率５６チ） 元素分析： Ｃｌ２Ｈ１ｌＣ１，Ｎ、ＯＢ （分子量３
１６）として炭素 水素 窒素 硫黄 計算値 ４５ｊ８チ ３．５１％ １８２９％ １０．
１４係測定値 ４５．０４％ ３石２％ １２．９１％
１０．０５％”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重水） ：
Ｊ ５．４０（２Ｈ，ａ。 −８（Ｈ，−）、８．０８−９．４７ （６Ｈ，ｍ、芳
香族−Ｈ）、９．６０（ＩＨ，ｓ、芳香族−Ｈ） ｐｐ
ｍ実施例１１ 実施例１と同様に行い、チオフェノールと３−ピコリル
クロリド塩酸塩とから無色結晶の上記の化合物を得た。 得られた化合物の物性は次のとおりであった。 融点：１１２〜１１５℃ Ｒｆ＝０．７２（メタノールで展開、アンモニア蒸気）
収量１８．ＩＰ（収率５５％） 元素分析： Ｃ！、２Ｈ１２０／ＮＳ （分子量２３８
）とじて炭素 水素 窒素 懺黄 計算値 ６０．６２９６ ５．０９チ ５．８９％
１８．４８チ１＋１定Ｍ ６０．６２ ｃｓ ｓ、
ｏａ ＊ ５．８８ ％ １８．４９−＊息Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（］ＩＣ水） 二Ｊ ＝４．７８（２１
（。 ａ、−５ｅａ！−）、７．４８−９．２８（９Ｈ，ｍ、
芳香族−Ｈ） ｐｐｍ 実施例１と同様ＶＣ行い、ｐ−メチルチオフェノールと
８−ピコリルクロリド塩酸塩とから純色結晶の上記の化
合物を製造した。 得られた化合−の物性は次のとおり
であった。 融点＝１４８〜１４９℃ Ｒｒ＝０．７Ｎメタノールで展開、アンモニア蒸気）収
３１１１１．８ｆ（収率４７チ） 元素分析＊ ０１３ｋｌＢ４Ｃ１ｋｌＢ （分子量２６
２）とじて炭素 水素 窒素 計算値 ６２．０２％ ５．６１チ ５五６チ測定値
６２．０８％ ５，５５係 ５．６１％”Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（重水）：δ＝Ｌ５Ｔ（８Ｈ。 ８、 ＣＨ３）、４．６７ （２Ｔｌ −ｓ ＊ −
８−〇 Ｈｚ−）、７．４７（４Ｈ，ｓ、芳香族−Ｈ）
、８．１７−９．２４ （４Ｈ，ｍ。 芳香族−Ｈ） 実施例１８ ２−（ピリジル−４−メチルチオ）−ピリジン塩酸塩の
製造 実施例１と同様に行い、２−メルカプトピリミジンと４
−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶の上記の化合
物を得た。 得られた化合物の物性は次のとおりであっ
た。 融点：１７０〜１７８℃ Ｒｆ＝０．６６（メタノールで展開、アンモニア蒸気）
収量１０．８Ｆ（収率４３チ） 元素分析： Ｃ１ｏＨ１ｏＯＩＮ３Ｂ （分子量２４０
）とじて炭素 水素 窒素 硫黄 計舞値 ５０．１１％ ４．２０％ １７．５８１
１８．８’１ｈ４Ｊ定値 ５０２２％ ４．ｊ！０％
１７．６７％ ｌａ、＋２＊’ｉ（−１１ＭＲス
ベク）ル（ｋ水）： Ｊ＝５．１０（２ａ。 ａ、 −Ｂ Ｃ！Ｈ！ −）、７．５−９．４Ｂ（７Ｈ
，ｍ、労合Ｎ−Ｈ）ｐｐｍ 実施例１４ 実施例１と同様ＶＣ行い、４−クロＣチオノエノールと
８−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色鮎おの上記ｑ）
化合物を侍、得られた化合物の１１１次のとおりであっ
た。 融点二１６２〜１５８℃ ｈｒ＝０．５８（メタノールで展開、アンモニア蒸気）
収１１８．５ ｒ （＆Ｊ６８％ ） 元素分析： ０１．Ｈ、、ａｔ、ｈｓ （分子Ｊｔ２７
２）とし−Ｃ炭素 水素 窒素 計算値 ５２胚％ ４０７％ ５．１５チ測定値 ５
２．９５％ ４１０％ ５３２チ”Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（重水） ： Ｊ ＝ ４．７８ （２Ｈ。 Ｂ、’−ＢＣＨ，−）、７．４７（４Ｈ，ｓ、芳香族−
Ｈ）、８．２０−９．８ Ｏ（４Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ実施例１５ 実施例１と同様に行い、２−メルカプトピリミジンと６
−メチル−３−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶
の上記の化合物を得、その物性は次のとおりであった。 融点：１１Ｏ〜１１１℃ Ｒｆ＝０．６１（塩化メチレン：メタノール９５：５、
アンモニア蒸気） 収量１２．４ｒ（収率３７％） 元素分析： Ｃ１１ＩＨ１７ＮｓＣｋＥ３ （分子［３
８５）として炭素 水素 ｉ 計Ｈ１ｌｉｉ１ ５８．７２ｔｌ） ｂ、ｘ
１％ １２．５Ｊｌ測定ｍ ５８．６Ｂ優５．
１９％ １２．４８％’Ｈ−ＮＭＲスヘク）ル（ｄ、
−ＤＭＳＯ）： Ｊ＝２．４Ｊｉ（７Ｈ，ａ、−ＯＨ，
ＯＨ，−および−ａｎ、）、４．４０（２ｉ１゜ｓ、−
８０Ｈ，−）、’ｌ−１０−’１．８Ｂ（２１３，ｍ、
芳４Ｍ−ｋｉ）、７．７７（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、
８−５０（ｕｔ。 ８、芳香族−Ｈ）、８．６７（！Ｈ，ｄ、芳香族−Ｈ）
９９ｍ 実施例１６ 塩酸塩の製造 実施例１と同様に行い、８−メトキシチオフェ人ルと８
−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶の上記化合物
を得、その物性は次ｅ）とおりで占った。 一漬：１８０〜１８１’Ｃ Ｒｆ＝０．７５（塩化メチレン：メタノール９５：５で
展開、アンモニア蒸気） 収量１４９９（収率５６％） ”Ｅｌ−ＮＭＲ７，ベクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ） ：
Ｊ ＝ ８．７８ （３Ｈ。 ｓ、 −０ＣＨ３）、４．５０（２Ｈ，ｓ、−ＢＣＨ，
−）、６．６７−７．８７ （４Ｈ，ｒｎ、芳香族−Ｈ
）、８．００（ＩＪｄｄ。 芳香族−Ｈ）、８．５０ （ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）、
８．８７ （２Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ） ｐｐｍ実施例１
７ す２ 実施例１と同様に行い、２−メルカプトピリミジンと２
−クロロ−３−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色結晶
の上記化合物を得、その物性は次のとおりであった。 融点：９６〜９７℃ Ｒｆ＝０．６９Ｃ塩化メチレン；メタノール９；ｌで展
開） 収量１５．ＩＰ（収率６４優） ’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスヘｙドル（ＣＤ０ＩＢ ） ：
Ｊ ＝４．５０ （２ｈ。 ｓ、−８（Ｈ，−）、６−９７（ｌｌｉ、 ｔ、芳香族
−Ｈ）、７．１ｇ（１１（、ａｄ、芳香族−Ｈ）、７．
９０（Ｉｎ、 ａ。 芳香族−Ｈ）、８．２８（ＩＨ，ｄ、芳香族−Ｈ）。 ８．５０ （２Ｈ，ｄ、芳香族−Ｈ） ｐｐｍ夾り例１
８ ダゾールニー ・、Ｖ）、 実施例１と同様に行い、２−メルカプトベンズイミダゾ
ールと８−ピコリルクロリド−＃Ｉｔ塩とから無色結晶
の上記の化合物を侍、その物性台ま次（／１とおりであ
った。 融点：２１１−２１８℃ Ｒｆ二０．６２（塩化メチレン：メタノール９６：６で
展開、アンモニア蒸気） 収車１８．２ｒ（収率５８チ） ’ ｕ −Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ）：
Ｊ＝５．１７（ｚｒｔ、 ｋｌ、 −５ｃｙ、−）、
７．２０−８．１７ （６Ｈ，ｍ、芳香に−Ｈ）、８．
６８−８．８７（２Ｈ，ｍ、芳香族−Ｈ）、９．ＨＩ（
ＩＨ，８，芳香族−１１） ｐＩ）ｍ実施例１９ ？圧−ニルオキサゾール塩酸塩の製造 実ＩｆＭ例１と同様ＩＣ朽い、２−メルカプト−４゜ｂ
−７ノ上ニルオキサゾールとｓ−ピコリルクロリド虐＃
塩とから無色結晶の−ｈ ８ｒＦ ｖ＞化合物を得、そ
の物ｖＦは次Ｖ）とおりであった。 融＾二（二 １６６−−１６７ ℃ Ｒｆ二〇６２（塩化メチレン：メタノール９６：５Ｃ展
開、アンモニア蒸気） 収量１７．９ｒ（収率４７優） 元素分析０，１Ｈ１７０４ＮｍＯ８（分子３１８８１）
と【て炭素 水素 窒素 計算値 ６６．２２チ ４Ｊ３０チ ７．８５チ測定値
６ Ｇ、２ Ｊｌチ ４．５０チ ７．４７僑１ｉ（
−ＮＭＲスペクトル（（１４−メタノール）：Ｊ ＝４
．１８（２Ｈ，ｓ、−８０Ｊ−）、７ＪＯ−７，６７（
１Ｇ）ｉ、町芳香族−１（）、８．１８（Ｉｎ、ｔ、芳
香族−Ｈ）、８７８−９．０ （２４ｍ、芳香族−Ｈ）
、９．１０（ＩＨ，Ｍ、芳香族−Ｈ） ｐｐｍ 塩酸塩の製造 実施例１と同様に行い、２−メルカプトキノリンと８−
ピコリルクロリド塩＃Ｒ塩とから無色結晶の上記化合物
を得、そｔ７−）＠Ｂ性は次のとおりで癒、つだ。 融点：１７８〜１７６℃ ハｒ＝０．７１（塩化メチレン：メタノール９５：５Ｃ
展開、アンモニア蒸気） ｙ４１６．９ｒ（収率５２饅） 元素５ｊ釘： ０１５ｋｉ１４０／！１７．８ （分子
普８２５）として炭素 水素 硫黄 １鉢値 ５６３９％ ４Ｊ４チ ９，８６優画定
値 ６５２６％ ４．８６チ ９．８６チ１Ｈ−ｕ
ＭＲメベｙ トル（４水）： Ｊ＝−５，８０（２Ｈ。 ｂ 、 ｄ ＯＨ２−）、７．７０−９．７０ （Ｉ
ＯＨ，ｍ、芳香族−Ｍ ） ＩＪＩＪＩＩＪ ｅＡ施例２１ 実施例１と同様に行い、２−メルカプ）−１−・メｊル
イミダゾールと８−ピコリルクロリド塩酸塩とから無色
結晶の上に２の化合物を侍、その物性は次Ｉ／Ｉとふ・
りであった。 融点：１８７〜１８９℃
ＩＲｆ＝０．４８（塩化メチレン：メタノ−Ａｓ１ｂ＝
Ｅｈで展開、アンモニア蒸気） 収１ｉｔＬＯｒ（収＄４Ｂ価）
１元素分析＠ ｃｌ（１”１ｉａｌ！”ｊｓ （分子
綾ｓ！８０）とり、−（炭素 水素 窒素 ｉｔｓ値 ４２Ｊ６チ ６．４０ ％ １５．００
％測定値 ４８．０８優 ４，７７チ １５．０８優１
ｍ（−１１ＭＲスペクトル（嵐水） ： Ｊ−４，４Ｊ
ｌ（Ｊｉｌｔ。 θ、１ｌ−Ｃ１（、）、６．１ｊｌ（２４ｇ、 ８０
１Ｈｘ−）、ａ、ｏｕ−９，６Ｊ１（６１（、ｍ、芳香
族−）１）ｐｐｎ＋実施例２２ 実＆＠ｌと同様に行い、２−メルカプトピリミジンと６
−クロロ−８−ピコリルクロリド−酸塩とから無色結晶
ｑ）上記ｔ）化合物を侍、その物性會よ次のとおりであ
った。 一点＝８９〜９０℃ Ｒｒ＝０．６８（塩化メチレン：メタノール９：１で展
ｖ＠） 捏１ｉ１０．（１（収率４ｉ％） １１（−Ｍ Ｍ Ｒスペクトル（ＣＤ０ｂ ） ： Ｉ
＝ ４．１８ （２Ｈ。 ｓ、−８ＣＭ！−）、７．００（ＩＨ，ｔ、芳香族−Ｈ
）、７．２０（１）（、ｄ、芳香族−Ｈ）、？−７７（
１）１．（ｉｌｌ。 芳香族−Ｈ）、８．６０（８Ｈ，Ｍｌ、芳香族−Ｈ）
ｐｐｍ１！ｌ＃１Ｌ施例２８ 実施例１と同様に行い、４−メルカプト−１−Ｈ−ピラ
ゾロ−（８，４−（１）−ピリミジンと８−ピコリルク
ロリド塩酸塩とから無色結晶の上記の化合物を得、その
物性は次のとおりであった。 融点：１４８〜１４９℃ Ｒｒ＝０．ｓ４（塩化メチレン：メタノール９＝１で展
開）収１ｉｌＮＯｆ（収率６６チ） 元素分析： ０１ＩＨ，Ｎ易Ｓ（分子量２４８）として
炭素 水素 窒素 計算［５４Ｊ１ ％ ８ｊ８ ％ ｇ８．７９ ％
観定値 ５４４！７ ％ ８．７７ ％ ２８．７
５ ％１）Ｉ−ＮＭＲスペクトル（ｄ・−ＤＭ８０ ）
： Ｊ＝４．７０（２Ｈ，ｓ、 −８０Ｈ１−）、？
、ＩＩＪＩ（ＩＨ，ｄｄ、芳香族−Ｈ）、８４！？（Ｉ
Ｈ，ａ、芳香族−Ｈ）、８．５０（ＩＨ。 ｄ、芳香族−Ｈ）、８．７１（１Ｍ、 ａ、芳香族−Ｈ
）、８−８８ （Ｉ Ｈ＊ ｓ 、芳香族−Ｈ）、１４
．１８（ＩＨ，ａ。 −Ｎ）Ｉ−１重水で交換しうる） ｐｐｍ署】０１色１ 構成成分 ２−（ピリジル−８−メチルチオ）−ピリミジΔ−減塩
ｔｏｏ、ｕ〜ナタネ油 ２８１．０
ｍｇ与つろう ２．０ＩＩｖ部
分水素添加植物油 ８．０〜大豆レシチン
８．０〜８−エトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド １０１１Ｆカプセル充填物の線
型＠ ４００．０１ｖ敗分物質を混合し、均一化し
、通常の方法で処［１て軟ゼラチンカプセル剤を作製し
た。 夾り例２６ ―酸成分 ２−（ピリジルー８−メチルチオ）−ピリミジン塩酸塩
１００９ノルビタン トリオレアート０．５Ｍｇノフ
ルオロメタン ８５．５ダシクロ
ロテトラフルオロエタン ２５０Ｉ＃ｉＩ１回
噴霧当りの総投与＠ ７１．０ｗｌ成分
物質を冷時溶解し、溶液の１（１’を適当な加圧カスパ
ックに入れる。 実施例２６ 構成成分 ２−（ピリジルー８−メチルチオ）−ピリミジン塩酸塩
１００．０■ポリエチレングリコールＩｔ Ｏ０６８０
，０〜１．２−プロパンジオ−＃ ７８
６．ＯｊＶα−トコフェロール
１．０〜リン酸水素ニナトリウム
４０ＩＩ！ｆ／リン酸二水素ナトリウム
２０．０〜注射用蒸貿水
６１０．ＯＩｖ充横物ｆ１ｇ１
２１００．０〜成分物質を溶解し、得られた溶液で
通常の方法で処理して２ｓ／＆）アンプルを作製した。 Ｃ０７Ｄ ４９８１０４ １０５ ７
２５２−４Ｃ／／ＣＣ０７Ｄ ４０１／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２３９１００） ７４３１−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０１／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２１５１００） ６６７５−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０１／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２３３１００） ７１３３−
４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０１．／１２ ２１３１００ ７１３８−４Ｃ
２３５１００） ６９１７−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４１３／１２ ２１３１００ ７１３８−４
Ｃ２６３１００） ７３３０−
４Ｃ＠発 明 者 ハイトルン・エンクレル西ドイツ
・ディー８５０１カドルツ プルク・リンクストラツセ２３ ０発 明 者 イストファン・スツエレニー西ドイツ・
ディー８５０１シユバイ ク・ブラームスストラッセ１６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（■）： 〔式中Ｒは、弐〇： Ｑ−８−ＯＩｆ、−〇 （式中Ｑは置換もしくは非置換の７．リール基、または
任意に１以上の置換基を有してもよくおよび／または任
意に置換されたフェニル基もしくは任意に置換された異
項環基と縮合してもよいｂ負もしくは６員環の異項環基
） で表される基であり、ピリジン環の２位、８位または４
位に結合する基；Ｒ°は低級アルキル基、ハロゲン原子
またはアミノアルキル基；ｎけ０゛また１まｌ〜４の整
数〕 で表されるチオメチルビリジン誘導体およびそり）治療
Ｅ受容な＃ｎ加塩。 ２、ｎ＝０である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。 ８ Ｑ＝１で、基Ｒ°がピリジン環の６位に結合して
いる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、ｎ＝２で基Ｒ゛がピリジン環の５位および６位ｐｃ
結合している特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ Ｑが任意に置換されたフェニル基である特許ｒｉＮ
求の範囲第Ｉｇ４に記載の化合物。 ６、 フェニル基がパラ位でハロゲン原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基で置換されている特許請求
の範囲第５項に記載の化合物。 ７、 Ｑが任意に置換されたイミダゾリル基、チアゾ
リル基、チェニル基、オキサシリル基、ピリミジニル基
管たはピリジル基である特許請求の範囲Ｗ、１項に記載
の化合物。 ８、イミダゾリル基、チアゾリル基、チェニル基、オキ
サシリル基、ピリミジニル基またはピリジル基が低級ア
ルキル基、ハロゲン縁子およびアルコキシ基からなる群
から選択された１つ普たは２つの置換基で置換されてい
る特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９、 Ｑが、任意に置換されたフェニル基管たは任意
に置換さねた異項環基と縮合したイミダゾリル基、チア
ゾリル基、チェニル基、オキサシリル基、ピリミジニル
基またはピリジル基である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 １０、式（ＩＩＩ） ： Ｑ−８Ｍｅ （ｉｌｌ）（式中Ｑけ置換
もしくは非ｗ換の了リール基、または任意に１以上の置
換基を有［７てもよいおよび／または任意ｖｃｗｔ換さ
れたフェニル基も【７〈は任意に置換された異項環基と
縮合してもよい５員もしくは６員環の異項環基；Ｍｅけ
アルカリ金属原子） のチオレートと式（Ｗ） ： （式中Ｈａｔは）・ロゲン原子；クロロメチル基をまピ
リジン基の２位、８位または４位にある：ｂ′は低級ア
ルキル基、ハロゲン原子またはアミノアルキル基；ｎは
０または１〜４の整数）のピコリルクロリドハロゲン化
水素酸塩とを、水酸化アルカリ金属を化学量論的にｊ！
！ＩＮに含有ｒｂ含水アルコール溶液中で反応させ、得
られた遊離塩基を任意に治療上受容な酸付加塩に変換す
ることからなる、式（Ｉ）： 〔式中Ｒは弐〇： Ｑ −１３−ＯＨ，−■ （式中Ｑは前記定義と同じ） の基でピリジンの２位、８位または４位で結合する基〕 で表されるチオメチルピリジン誘導体およびその治療上
受容な酸付加塩の製造法。 １１、式（Ｉ）： 〔式中Ｒけ、弐〇： Ｑ−Ｂ−ＯＨ，−〇 （式中Ｑは置換もしくは非瞳換の７リール基、または任
意に１以上の置換基を有してもよいおよび／または任意
に置換されたフェニル基もしくは任意に置換された異項
環基と縮合［７てもよいδ負もしくは６員壌異項珊基） で表される基であり、ピリジン環の２位、８位着たけ４
位に結合する基；Ｒ°は低級アルキル基、ハロゲン原子
またはアミノアルキル基、ｎハ。 または１〜４の整数〕 で表されるチオメチルピリジン誘導体およびその治療上
受容な酸付加塩の少なくとも１つ、通常の補助薬剤およ
び賦形剤からなる去痰剤用組成物。
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