HU189272B - Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof - Google Patents

Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU189272B
HU189272B HU831446A HU144683A HU189272B HU 189272 B HU189272 B HU 189272B HU 831446 A HU831446 A HU 831446A HU 144683 A HU144683 A HU 144683A HU 189272 B HU189272 B HU 189272B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
aromatic
preparation
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU831446A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Schickaneder
Istvan Szelenyi
Heidrum Engler
Original Assignee
Ludwig Heumann Und Co Gmbh, De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludwig Heumann Und Co Gmbh, De filed Critical Ludwig Heumann Und Co Gmbh, De
Publication of HU189272B publication Critical patent/HU189272B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány szerinti vegyületek meglepően kiváló bronchoszekréciós és nyákoldó tulajdonságukkal tűnnek ki, úgy, hogy a vegyületek a gyógyításban, az ismert hatóanyagokkal szemben, lényegesen kisebb mennyiségben adagolhatok.
A találmány új tio-metil-piridin-származékokra, ezek előállítási eljárására és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti új vegyületek meglepő módon kiváló bronchoszekréciós és nyákoldó hatásukkal tűnnek ki, mely tulajdonságok gyógyászatilag hasznosak.
Ismert az, hogy akut és krónikus hörgőúti megbetegedések (például légutak fertőzése, asztmatikus bántalmak, elzáródásos megbetegedések és hasonlók) kezelésénél egy fontos gyógyászati cél a köpet viszkozitásának csökkentése gyógyszerekkel. Ezen kórtünetekre különböző gyógyszerek ismertek, melyek egymástól helyi, illetve szisztémikus hatásukban különböznek. Helyi hatású gyógyszer például az N-acetil-cisztein. Szisztémikus hatásúakhoz tartozik, és a hörgőúti megbetegedések gyógyításában bevezetett bronchoszekréciós gyógyszer például az Ambroxol, vagyis a transz-4-(2-amino-3,5-dibrómbenzil)-amino-ciklohexanol. Ezt a vagyületet
59 35 79 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás írja le.
A találmány célja új bronchoszekréciós és nyákoldó hatású vegyületek megkeresése, melyek az orális és parenterális hatásosságot, az azonos területen elismerten jó hatóanyagokkal szemben, mint amilyen az Ambroxol, jelentősen javítja.
Ezt a feladatot a jelen találmány oldja meg.
A jelen találmány tárgya új (I) általános képletű tio-metil-piridin-származékok, mely képletben
R jelentése egy, a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolt (II) általános képletű csoport, melyben
Q jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil- vagy pirimidilcsoport, benzolgyűrűvel vagy piridingyűrűvel kondenzált oxazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, difenil-oxazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált imidazolilcsoport, kinolil- vagy pirazolo-pirimidinil-csoport,
R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, vagy hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletben R jelentése egy, a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolt (II) általános képletű csoport, ahol Q jelentése arilcsoport, például fenilcsoport. Az arilcsoport nem helyettesített, vagy egy vagy több szubsztituenssel, mint halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal lehet helyettesítve. Halogénatom például a fluoratom, a klóratom, a brómatom és a jódatom, melyek közül előnyös a klóratom. A rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportok le2 hetnek 1-4 szénatommal, mint amilyen például a metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport és a butilcsoport. Rövidszénláncú alkoxicsoportokban az alkillánc 1-4 szénatomszámú. Ilyen csoport például a metoxiesoport, etoxicsoport, propoxiesoport és a butoxiesoport. A helyettesített arilcsoportra előnyös példa egy fenilcsoport, mely p-helyzetben valamely halogénatommal, előnyösen klóratommal, valamely rövidszénláncú alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal, vagy valamely rövidszénláncú alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal, helyettesített.
A Q továbbá 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, mely egy vagy több szubsztituenssel lehet helyettesítve és/vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal, vagy adott esetben helyettesített heteroc klusos csoporttal lehet kondenzálva. Az ilyen heterociklusos csoportokra gyakorlati példa az imidazolilcsoport, oxazolilcsoport, pirimidinilcsoport vagy a piridilcsoport. A heterociklusos csoport egykét szubsztituenssel lehet helyettesítve. Ilyen szubsztituens a rövidszénláncú alkilcsoportok. A rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazóláncú, 1-4 szénatornszámú csoportok lehetnek, mint amilyen például a metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, vagy a butilcsoport.
Az 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport továbbá, adott esetben valamely helyettesített fenilcsoporttal, vagy adott esetben valamely helyettesített heterociklusos csoporttal lehet kondenzálva. Adott esel ben mint helyettesített heterociklus, például a piridin vagy pirimidin jön tekintetbe. A fenilcsoport, illetve a heterociklusos csoport helyettesített lehet, éspedig valamely rövidszénláncú alkilcsoporttal, előnyösén metilcsoporttal.
Mint ahogy az előzőekben megadtuk, az R csoport a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolódhat, melyek közül a 3-helyzet előnyös.
Az (I) általános képletben R' jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport (mint ahogy az előbbiekben megadtuk), valamely halogénatom (az előzőekben megadott), vagy hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek könnyen képeznek savaddíciós sókat, például mono-, di- és triaddíciós sókat, mint amilyen a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, acetát, maleát, fumarát, oxalát, szukcinát, embonát és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő. hogy valamely (III) általános képletű tiolátot, me’y képletben
Q jelentése az előbbiekben megadott, és
Mé jelentése egy alkáliatom, valamely (IV) általános képletű pikolil-klorid-hidrohalogeniddel, me’y képletben
Hal jelentése halogénatom, és amelyben a klórmeibesoport a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetéber van, és
R'jelentése az előbbiekben megadott, vizes-alkoholos alkáli-hidroxidos oldatban, melyben az alkáli-hidloxid a sztöchiometrikus mennyiségnél nagyobb mennyiségben van jelen, reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A (III) általános képletben Me alkáliatomot jelent, például kálium- vagy nát riumatom, melynél a
189 22 nátriumatom az előnyös. A (IV) általános képletben Hal halogénatomot jelent, például klór- vagy brómatom, melyből előnyös a klóratom. A reakciót vizes-alkoholos alkáli-hidroxid-oldatban folytatjuk le, melynél az alkáli-hidroxidot a sztöchiometrikus mennyiséghez képest feleslegben, előnyösen legalább kétszeres ekvimoláris mennyiségben használjuk. Vizes-alkoholos oldatként előnyösen a vizes-etanolos oldat jön tekintetbe. Alkáli-hidroxidként előnyös a nátrium-hidroxid. A reakciónál célszerűen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű tiolátot 0-5 °C hőmérsékleten vizes-alkoholos alkáli-hidroxid oldatban oldjuk, és ezután vizes-alkoholos, előnyösen vizes-etanolban oldott pikolil-klorid-hidrohalogenid ekvimoláris mennyiségével 2-6 óra hosszat, előnyösen 4 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
Az alkáli-hidroxid sztöchiometrikus feleslegének alkalmazása folytán szabad bázist kapunk, mely ezután szokásos módon, gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítható.
A találmány szerinti vegyületek meglepően kiváló bronchoszekréciós és nyákoldó tulajdonságukkal tűnnek ki úgy, hogy a vegyületek a gyógyításban, az ismert hatóanyagokkal szemben, lényegesen kisebb mennyiségben adagolhatok.
Következésképpen, a találmány további tárgya bronchoszekréciós és nyákoldó hatású gyógyászati készítmény, illetve gyógyszer előállítása, mely a szokásos segéd és hordozóanyagok mellett legalább egy (I) általános képletű tio-metil-piridinszármazékot tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények minden fajta légúti megbetegedésre, például akut és krónikus légúti megbetegedésekre, légutak sebészi beavatkozásánál, valamint minden műtétnél, melynél a légúti nyák elfolyósítása kívánatos, utókezelésre használhatók.
A találmány szerint alkalmazott vegyületek előnyösen orálisan adagolhatok. A szokásos napi dózis 0,01-0,2 g, előnyösen 0,02-0,1 g, mely naponta egy vagy több részletben adagolható. Bizonyos esetekben szükséges lehet a megadott mennyiségektől eltérni, éspedig a hatóanyaggal szembeni egyéni reagálástól, illetve a formulázás módjától, és az adagolás időpontjától, illetve időköztől függően. Például vannak olyan esetek, ahol a megadott legkisebb mennyiségnél kevesebbel is beérhető, míg más esetekben a megadott felső határ túlléphető. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos ezt az egész napra több részletre elosztani.
Orális adagoláshoz a hatóanyag például kapszula formájában formázható, mely hagyományos módon gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, például kötőanyaggal (mint előzselatinált kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulöz); töltőanyaggal (mint laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát); csúsztatószerrel (mint magnézium-sztearát, talkum vagy kovasavak); szétesést elősegítő anyaggal (például burgonyakeményítö vagy nátriumkeményítő-glikólát); vagy nedvesítő szerrel (például nátrium-laurilszulfát) állítható elő. A kapszulák ismert módszerekkel bevonhatók. Orális adagoláshoz vagy közvetlen becsepegtetéshez a folyékony készítmények például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában, vagy mint száraz termékek, melyek a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal újra oldhatók, készíthetők el. Az ilyen folyékony készítmények szokásos módon, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, például szuszpendálószerekkel (mint szorbitszirup, metil-cellulóz vagy hidráit ehető zsírok); emulgeálószerekkel (például lecitin vagy akácia); nem vizes hordozóanyagokkal (például mandulaolaj, olajos észter vagy etil-alkohol); és konzerválószerekkel (például metil- vagy propil-p-hidroxibenzoát vagy szorbínsav) állíthatók elő.
Bukkális adagoláshoz a készítmények tabletták vagy szopogatós pasztillák formájában, szokásos módon formázva készíthelők el.
A találmány szerint alkalmazott vegyületek parenterális adagoláshoz injekciók vagy infúziók formájában formázhatok. Injekciókhoz a készítmények egységdózis, például ampullák, vagy többszörös dózist tartalmazó fiolák formájában, konzerválószer hozzáadásával készíthetők el. A készítmények szuszpenziók, oldatok vagy olajos vagy vizes hordozóanyagokkal készített emulziók formájában is bevihetők, melyek formulázószereket, mint szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket tartalmaznak. Más változat szerint a hatóanyag por formában, a felhasználás előtt erre alkalmas vivőanyaggal, mint csíramentes vízzel oldattá alakítva, készíthetők el.
Inhaláláshoz a találmány szerinti vegyületek célszerűen nyomás alatt levő palackból, vagy porlasztóból egy erre alkalmas hajtógáz, például diklórdifluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz alkalmazásával, aeroszol-spray formájában alkalmazhatók. Nyomás alatt levő aeroszolok esetén a dózisegységet úgy állítják be, hogy a megfelelő dózismennyiség adagolásához a palackot egy szeleppel látják el.
Fafmakológiai vizsgálataink bizonyítják, hogy a találmány szerinti tio-metil-piridin-származékok, íz ismert Ambroxol összehasonlító termékkel szemben, lényegesen jobb bronchoszekréciós és nyákoldó tulajdonságokkal rendelkeznek. Részlegesen, a következő vizsgálatokat folytattuk le.
1. Gyógyszerhaiás vizsgálata
1.1. Kiválasztást serkentő aktivitás
A bronchoszekréciós hatású vegyületek elősegíik a fenolvörös tracheális kiválasztását (Chronic 3ronchitis Research Group., Chinese Medical Journal 3: 259, 1977). A tracheális fenolvörös-kiválaszt ás növekedése a bronchoszekréciós hatás mértéke. Λ vizsgálandó anyagok ezen hatását kifejlett egereken orális adagolással határoztuk meg. Áz I. táblázatban megadott ED50 értékeket a regressziósgörbe segítségével számítottuk ki. Ahogy a táblázatban látható, a 2-(piridil-3-metiI-tio)-pirimidin-hidrol lórid volt a legerősebb hatású. A vegyület fenolvörös-kiválasztást elősegítő hatása mintegy 160-szor erősebb, mint az ismert bronchoszekréciós gyógyszer, az Ambroxol hatása.
189 272
I. Táblázat
Vegyület ED5o mg/kg
Ambroxol 250 5
1. példa 1,5
2. példa 400
7. példa 15
9. példa 45
8. példa 15 to
5. példa 2,1
6. példa 6,3
3. példa 10
4. példa 12
10. példa 12 15
1.2. Nyákkiválasztási aktivitás kutyákon
Narkotizált, kevert fajú kutyáktól, a vizsgált ve- 20 gyület intravénás beadása előtt közvetlenül, és ez után 1 órával bronchoszkóp segítségével a légútról váladékot veszünk és foszfátpufferhez adjuk. Dializálás és liofilizáiás után a váladékpróbát 0,1 M trisz-pufferben (pH7) felvesszük (végkoncentráció 25 1 súly/térfogat%). A viszkozitás mérését rotációs viszkoziméteren mérjük. (Fa. Contraves, Stuttgart.)
Mint ahogy az a II. táblázatból látható, az ismert bronchoszekréciós gyógyszer, az Ambroxol a légúti 30 váladék viszkozitását kifejezetten csökkenti. Az azonos mennyiségű 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidroklorid a légúti váladék viszkozitását még ennél is jobban csökkenti.
II. Táblázat
Vegyület
Viszkozitás mPa x s
Dózis és 40 alkalmazás alkalmazás alkalmazás után előtt 1 órával kontroll (0,9% NaCl) 1. példa Ambroxol intravénás mg/kg intravénás 10 mg/kg intravénás
4,2 (3,6-4,8)
3,9 (3,2-4,5)
3,8 (3,6-4,0)
4,8 (4,4-5,2)
1,2 (1,0-1,4) 2 3 (1,4-^-3,2)
2. Toxikológiai eredmények
A találmány szerinti vegyületek akut vizsgálatoknál alacsony orális toxicitást mutatnak. így ege- 55 reknél a 2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidrokloridra orálisan 1156 mg/kg LDS()-értéket mértünk. Azonos feltételek között az Ambroxol némileg kevéssé toxikus (LDS0: 2720 mg/kg orálisan, Püschmann és munkatársai, Arzn. Forsch. 28: 889, fin 1978). ÖU
A találmányt a következő példák szemléltetik.
1. példa
2- ( Piridil-3-metil-tio ) -pirimidin-hidroklorid előállítása (1. képlet) ll,2g (0,1 mól) 2-merkapto-pirimidinből és 250 ml etanolból készített oldathoz 0 °C hőmérsékleten 120 ml vízben oldott 8,4 g (0,21 mól) nátriumhidroxidot csepegtetünk. Az oldathoz ezután lassan 100 ml vízben oldott 16,4 ,g (0,1 mól) 3-pikolilklorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az oldatot bepároljuk, a maradékot 500 ml éterben oldjuk, a szerves fázist háromszor 100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítják, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot, mely a bázis, hexánból átkristályositjuk.
Kitermelés: 9,14 g (45%).
Színtelen kristály; olvadáspont: 53-54 °C.
Rf=0,5 (diklór-metán/metanol 9 : 1).
Elemzési eredmények C10H,,N3S (203) képletre:
Számított:
C = 59,09%, H = 4,46%, N = 20,67%, S= 15,77%.
P4ért:
C = 59,20%, H = 4,47%, N = 20,65%, S= 15,73%.
Ή—NMR-spektrum (CE>C13): δ = 4,40 (s) (—SCH2—)2H, 7,0 (t) (aromás-H) IH, 7,20 (m) (aromás-H) IH, 7,80 (d) (arotnás-H) IH, 8,53 (m) (aromás-H) 3H, 8,73 (s) (aromás-H) IH ppm.
Λ hidroklorid előállítása a 2-(piridil-3-metil-tio)pirimidin éteres oldatának és ekvimoláris 10%-os etaiolos hidrogén-klorid egyesítésével történik. A hidroklorid só analitikai tisztaságban válik ki.
Kitermelés: kvantitatív.
Színtelen kristály; olvadáspont: 134-135 °C.
Rf=O,85 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz).
E lemzési eredmény Ci0Hi0ClN3S (240) képletre :
Számított:
C = 50,l0%, H = 4,20%, N= 17,53%, S= 13,37%.
Mért:
C = 50,l8%, H = 4,10%, N= 17,45%, S= 13,36%.
Ή—NMR-spektrum (D2O): δ = 5,03 (s) (—S—CH2) 2H, 7,70 (t) (aromás-H) IH, 8,43 (m) (aromás-H) IH, 9,03 (d) (aromás-H) 2H, 9,13 (t) (aromás-H) 2H, 9,37 (s) (aromás-H) IH ppm.
la példa
2- ( Piridil-3-metil-tio ) -pirimidin-szukcinát előállítása
Λ szukcinát előállítása a 2-(piridil-3-metil-tio)pirimidin etanolos oldatának ekvimoláris etanolos borostyánkősav-oldattal való egyesítésével történik. A reakcióelegy betöményítésével a szukcinát analitikai tisztaságban válik ki.
Kitermelés: kvantitatív.
Színtelen kristály, olvadáspont: 98 °C.
Rf=0,78 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz)·
Elemzési eredmény C,4H15N3O4S (321) képletre:
Számított:
C = 52,33%, H = 4,71%, N== 13,08%, S = 9,98%.
189 272
Mért:
C = 52,31%, H = 4,78%, N= 13,06%, S = 9,92%. Ή—NMR-spektrum (d6-DMS0): δ 2,40 (s) (— CH2—CH2—) 4H, 4,43 (s) (S—CHJ 2H, 7,27 (t) (aromás-H) 1H, 7,37 (m) (aromás-H) 1H, 7,87 (d) (aromás-H) 1H, 8,47 (d) (aromás-H) 1H, 8,67 (m) (aromás-H) 3H ppm.
2. példa
2- ( Piridil-2-metil-tio ) -pirimidin-hidroklorid előállítása (2. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-pirimidinből és 2-pikolil-klorid-hidrokloridból történik.
Kitermelés: 14,3 g (60%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 163-164’C.
Rr= 0,85 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz).
Elemzési eredmény C1OH)OC1N3S (240) képletre:
Számított:
C = 50,10%, H = 4,20%, N= 17,53%, S= 13,37%.
Mért:
C = 50,02%, H = 4,23%, N= 17,39%, S= 13,54%.
Ή — NMR-spektrum (D2O): 5 = 5,13 (s) (S—CH2) 2H, 7,67 (t) (aromás-H) 1H, 8,37 (t) (aromás-H) 1H, 8,53-9,27 (m) (aromás-H) 5H ppm.
3. példa
2-( Piridil-3-metil-tio)-4-metil-pirimidin-hidroklorid előállítása (3. képlet)
Az előállítást az 1. példával analóg módon 2merkapto-4-metil-pirimidinből és 3-pikolil-kloridhidrokloridból végezzük.
Kitermelés: 10,9 g (43%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 154 ’C.
Rf=0,8 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz).
Elemzési eredmény C,,H,2C1N3S (254) képletre:
Számított:
C = 52,07%, H = 4,77%, N= 16,56%, S= 12,63%.
Mért:
C=52,18%, H = 4,81%, N = 16,58%, S= 12,55%.
Ή—NMR-spektrum (D2O): δ = 2,8Ο (q) (CH3) 3H, 4,93 (s) (S—CH2) 2H, 7,43 (d) (aromás-H) 1H,
8,47 (t) (aromás-H) 1H, 8,73 (d) (aromás-H) 1H, 9,17 (m) (aromás-H) 2H, 9,47 (s) (aromás-H) 1H ppm.
4. példa
2- ( Piridil-3-metil-tio ) -4,6-dimetH-pirimidinhidroklorid előállítása (4. képlet)
Az előállítást az 1. példával analóg módon 4,6dimetil-2-merkapto-pirimidinből és 3-pikolilklorid-hidrokloridból végezzük.
Kitermelés: 10,2 (38%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 155-156’C.
Rf=0,8 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz).
Elemzési eredmény CJ2H,4C1N3S (268) képletre:
Számított:
C = 53,83%, H = 5,27%, N= 15,69%, S= 11,97%.
Mért:
C = 53,79%, H = 5,37%, N= 15,70%, S= 11,93%.
Ή—NMR-spektrum (D2O): δ = 2,73 (s) (2 x CH3) 6H, 4,90 (s) (S—CH2) 2H, 7,20 (s) (aromás-H) 1H, 8,43 (t) (aromás-H) 1H, 8,83 (d) (aromás-H) 2H, 9,13 (s) (aromás-H) 1H ppm.
5. példa
2- ( Piridü-3-metil-tio ) -p irídin-dihidroklorid előállítása (5. képlet)
Az előállítást az 1. példával analóg módon 2merkapto-piridinből és 3-pikolil-klorid-hidroklor dból végezzük.
Kitermelés: 5,9 g (25%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 149-152’C.
Rf=0,75 (kloroform/etanol 8 : 2, ammóniagőz).
Elemzési eredmény CnH12Cl2N2S (239) képletre:
Számított: C = 48,16%, H = 4,38%, S= 11,68%.
Mért: C = 48,28%, H = 4,32%, S= 11,53%.
’H—NMR-spektrum (D2O): δ=5,3Ο (s) (S—CH2) 2H, 8,13-9,33 (aromás-H) 7H, 9,50 (s) (Eromás-H) 1H ppm.
6. példa
2- ( Piridil-2-metil- tio ) -piridin-dihidroklorid előállítása (6. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-piridinből és 2-pikolil-klorid-hidrokloridból történik.
Kitermelés: 6,7 g (28%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 106-108 ’C.
Rf=0,75 (kloroform/etanol 8 : 2, ammóniagőz).
Elemzési eredmény CnH12Cl2N2S (239) képletre
Számított: C = 48,16%, H = 4,38%, S= 11,68%.
Mért: C = 45,99%, H = 4,71%, S= 11,04%.
Ή—NMR-spektrum (E»2O): δ = 5,37 (s) (- S—CH2) 2H, 8,17-9,37 (m) (aromás-H) 8H ppm.
7. példa
2-(Piridil-3-metil-tio)-benzoxazol előállítása (7. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-benzoxazolból és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból történik.
Kitermelés: 11,1 g (46%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 88 ’C.
Rf=0,85 (diklór-metán/metanol 85 : 15).
C13H10N2OS (242).
189 272
Ή—NMR-spektrum (CDC1J: δ = 4,5 (s) (S—CHJ 2H, 7,13-7,93 (m) (aromás-H) 6H, 8,53 (d) (aromás-H) 1H, 8,80 (s) (aromás-H) 1H ppm.
8. példa
6-Metil-2- ( Piridil-3-metil-tio ) -benzoxazolhidroklorid előállítása (8. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 6-metil-2-merkapto-benzoxazolból és 3-pikolil-kloridhidrokloridból történik.
Kitermelés: 18,4 g (63%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 182-183’C.
Rf=0,86 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz).
Elemzési eredmény C14H13C1N2OS (29) képletre:
Számított: C = 57,43%, H = 4,48%, N = 9,57%.
Mért: C = 57,49%, H = 4,57%, N = 9,57%.
Ή—NMR-spektrum (D2O): δ = 2,53 (s) (—CHJ 3H, 5,00 (s) (S—CHJ 2H, 7,20-7,67 (m) (aromás-H) 3H, 8,40 (m) (aromás-H) 1H, 9,10 (m) (aromás-H) 2H, 9,33 (s) (aromás-H) 1H ppm.
9. példa
2- ( Piridil-2-metil-tio ) -benzoxazol-oxalát előállítása (9. képlet)
Az előállítást az 1. példával analóg módon 2merkapto-benzoxazolból és 2-pikolil-kloridhidrokloridból végezzük. Az oxalátképzés 0,5 ekvimoláris mennyiségű acetonos oxálsavval történik.
Kitermelés: 12,3 g (43%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 98-102 ’C.
Rf = 0,4 (diklór-metán/metanol 95 : 5).
Elemzési eredmény Ci4H,,N2O3S (287) képletre:
Számított: C = 58,53%, H = 3,86%.
Mért: C = 58,46%, H = 3,89%.
Ή—NMR-spektrum (CD3OD): δ = 4,67 (s) (S—CHJ 2H, 7,73-8,00 (m) (aromás-H) 7H, 8,50 (d) (aromás-H) 1H ppm.
10. példa
2- ( Piridil-3-metil-tio )-oxazolof 4,5-c Jpiridindihidroklorid előállítása (10. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-oxazolo[4,5-c]piridinből és 3-pikolil-kloridhidrokloridból történik.
Kitermelés: 17,4 g (55%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 183-185’C.
Rr=0,77 (diklór-metán/metanol 8 : 2, ammóniagőz).
Elemzési eredmény CI2HnCl2N3OS (316) képletre:
Számított:
C = 45,58%, H = 3,51%, N= 13,29%, S= 10,14%.
Mért:
C = 45,04%, H = 3,52%, N= 12,91%, S= 10,05%.
’H—NMR-spektrum (D2O): δ = 5,40 (s) (S —CHJ 2H, 8,03-9,47 (m) (aromás-H) 6H, 9,60 (s) (aromás-H) 1H ppm.
11. példa
Fenil-3-metil-tio-piridin-hidroklorid előállítása (11. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon tiofenolból és 3-pikolil-klorid-hidrokloridböl történik.
Kitermelés: 13,1 g (55%).
Színtelen kristály, olvadáspont : 112-115’C.
Rr=0,72 (metanol/ammóniagőz).
Elemzési eredmény C,2H12C1NS (238) képletre:
Számított:
C = 60,62%, H = 5,09%, N = 5,89%, S= 13,48%.
Mért:
C = 60,52%, H = 5,03%, N = 5,88%, S= 13,49%.
Ή—NMR-spektrum (I)2O): <5 = 4,73 (s) (S—CHJ 2H, 7,43-9,23 (m) (aromás-H) 9H ppm.
12. példa
4- Tolil-3-metil-tio-piridin-hi.droklorid előállítása (12. képlet)
Az előállítás az 1. példával azonos módon pmetil-tio-fenolból és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból történik.
Kitermelés: 11,8 g (47%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 148-149’C.
Rf=0,71 (metanol/ammóniagőz).
Elemzési eredmény C13H14C1NS (252) képletre:
Számított: C = 62,02%, H = 5,61%, N = 5,56%.
Mért: C = 62,08%, H = 5,55%, N = 5,61%.
Ή—NMR-spektrum (I)2O): δ = 2,57 (s) (—CHJ 3H, 4,67 (s) (S—CHJ 2H, 7,47 (s) (aromás-H) 4H, 8,17-9,24 (m) (aromás-H) 4H ppm.
13. példa
2-(Piridil-4-metil~tio)-pirimidin-hidroklorid előállítása (13. képlet)
Az előállítást az 1. példával analóg módon 2merkapto-pirimidinből és 4-pikolil-klorid-hidrokloridból végezzük.
Kitermelés: 10,3 g (43%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 170-173 ’C.
Rf=0,66 (metanol/ammóriagőz).
Elemzési eredmény C10H10C1N3S (240) képletre:
Számított:
C = 50,ll%, H = 4,20%, N= 17,53%, S= 13,37%.
Mért:
C = 50,22%, H = 4,20%, N= 17,57%, S= 13,42%.
H—NMR-spektrum (D2O): δ —5,10 (s) (S—CHJ 2H, 7,53-9,43 (m) (aromás-H) 7H ppm.
14. példa
4-Klár-fenil-3-metil-tio-piridin-hidroklorid előállítása (14. képlet) fxz előállítást az 1. példával analóg módon 4klór-tio-fenolból és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból végezzük.
189 272
Kitermelés: 18,5 g (68%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 152-153’C. Rf=0,58 (metanol/ammóniagőz).
Elemzési eredmény C,2HnCl2NS (272) képletre: Számított: C = 52,95%, H = 4,07%, N = 5,15%. Mért: C = 52,95%, H = 4,10%, N = 5,32%.
’H—NMR-spektrum (D2O): δ = 4,73 (s) (S—CH2) 2H, 7,47 (s) (aromás-H) 4H, 8,20-9,30 (m) (aromás-H) 4H ppm.
75. példa
2- ( Piridil-6-metil-3-metil-tio) -pirimidin-szukcinát előállítása (75. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-pirimidinből és 6-metil-3-pikolil-kloridhidrokloridból történik.
Kitermelés: 12,4 g (67%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 110-111 ’C.
Rf=0,63 (diklór-metán/metanol 95 : 5, ammóniagőz).
Elemzési eredmény C,,HnN3O4S (335) képletre :
Számított: C = 53,72%, H = 5,ll%, N= 12,53%.
Mért: 053,63%, H = 5,19%, N= 12,48%.
’H—NMR-spektrum (d6-DMSO): δ = 2,43 (s) (— CH2—CHj— ) (—CH3) 7H, 4,40 (s) (S—CH2) 2H, 7,10-7,33 (m) (aromás-H) 2H, 7,77 (d) (aromás-H) IH, 8,50 (s) (aromás-H) IH, 8,67 (d) (aromás-H) 2H ppm.
76. példa
3-Metoxi-fenil-3-metil-tio-piridin-hidroklorid előállítása (16. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 3-metoxi-tio-fenolból és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból történik.
Kitermelés: 14,9 g (56%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 130-131 °C.
Rr=0,75 (diklór-metán/metanol 95 : 5, ammóniagőz).
Elemzési eredmény CI3H14C1NSO (267) képletre:
’H—NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 = 3,73 (s) (—OCH3) 3H, 4,50 (s) (S—CH2) 2H, 6,67-7,37 (m) (aromás-H), 4H, 8,00 (dd) (aromás-H) IH, 8,50 (d) (aromás-H) IH, 8,87 (m) (aromás-H) 2H ppm.
77. példa
2-(Piridil-2-klór-3-metil-tio) -pirimidin előállítása (17. képlet)
Az. előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-pirimidinből és 2-klór-3-pikolil-kloridhidrokloridból történik.
Kitermelés: 15,1 g (64%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 96-97 ’C.
Rr=0,69 (diklór-metán/metanol 9:1).
C1oH8C1N3S (238).
Ή—NMR-spektrum (CDC13): δ = 4,50 (s) (S—CH2) 2H, 6,97 (t) (aromás-H) 1Η, 7,13 (dd) (í.romás-Η) IH, 7,90 (d) (aromás-H) IH, 8,23 (d) (tromás-H) IH, 8,50 (d) (aromás-H) 2H ppm.
18. példa
2-( Piridil-3-metil-tio ) -benzimidazol-dihidroklorid előállítása (18. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-benzimidazolból és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból történik.
Kitermelés: 18,2 g (58%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 211-213 ’C.
Rr=0,62 (diklór-metán/metanol 95 : 5, ammóniagőz).
C13H13C12N3S (314).
H—NMR-spektrum (d6-DMSO): δ = 5,17 (s) (S—CH2) 2H, 7,20—8,17 (m) (aromás-H) 5H, 8/3-8,87 (m) (aromás-H) 2H, 9,10 (s) (aromás-H) IH ppm.
79. példa
2-1 Piridil-3-métil- tio)-4,5-difenil-oxazol-hidroklorid előállítása (19. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-4,5-difenil-oxazolból és 3-pikolil-kloridhidf okloridból történik.
Kitermelés: 17,9 g (47%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 156-157’C.
Rf=0,62 (diklór-metán/metanol 95 : 5, ammóniagőz).
Elemzési eredmény C21H17C1N2OS (381) képletre:
Számított: C = 66,22%, H-4,50%, N = 7,35%.
Mért: C = 66,23%, H = 4,50%, N = 7,47%.
Ή—NMR-spektrum (d4-MeOH): δ = 4,73 (s) (S—CH2) 2H, 7,20-7,67 (m) (aromás-H) 10H, 8,13 (t) (aromás-H) IH, 8,73-9,0 (m) (aromás-H) 2H, 9,IC (s) (aromás-H) IH ppm.
20. példa
2- ( Piridil-3-metil-tio ) -kinolin-dihidroklorid előállítása (20. képlet)
A' előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-kinolinból és 3-pikoIil-klorid-hidrokIoridból történik.
K termelés: 16,9 g (52%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 173-175’C.
Rf = 0,71 (diklór-metán/metanol 95 : 5, ammóniagóz).
Elemzési eredmény C15H14C12N2S (325) képletre:
Számított: C = 55,39%, H= 4,34%, S = 9,86%.
Mért: C = 55,26%, H = 4,36%, S = 9,36%.
’H—NMR-spektrum (D2O): δ=5,30 (s) (S—CH2) 2H, 7,70-9,70 (m) (aromás-H) 10H ppm.
-7189 272
21. példa
2-Piridil-3-metil- tio ) -1 -metil-imidazol-dihidroklorid előállítása (21. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-l-metil-imidazolból és 3-pikolil-kloridhidrokloridból történik.
Kitermelés: 12,0 g (43%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 187-189’C.
Rf= 0,43 (diklór-metán/metanol 95 : 5, ammóniagőz).
Elemzési eredmény C,OH15C12N3S (280) képletre:
Számított: C = 42,86%, H = 5,40%, N= 15,00%.
Mért: C = 43,08%, H = 4,77%, N= 15,03%.
>H—NMR-spektrum (D2O): δ = 4,43 (s) (N—CH3) 3H, 5,13 (s) (S—CH2) 2H, 8,00-9,53 (m) (aromás-H) 6H ppm.
22. példa
2-(Piridil-3-metil-tio-6-klór)-pirimidin előállítása (22. képlet)
Az előállítás az 1. példával analóg módon 2-merkapto-pirimidinből és 6-klór-3-pikolil-kloridhidrokloridból történik.
Kitermelés: 10,0 g (42%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 89-90’C.
Rf=0,68 (diklór-metán/metanol 9 : 1).
C,OH8C1N3S (238).
’H—NMR-spektrum (CDC13): δ = 4,33 (s) (S—CH2) 2H, 7,00 (t) (aromás-H) IH, 7,20 (d) (aromás-H) IH, 7,77 (dd) (aromás-H) IH, 8,50 (m) (aromás-H) 3H ppm.
23. példa
4-( Piridil-3-metil-tio)-lH-pirazolo-[ 3,4-d]-pirimidin előállítása (23. képlet)
Az előállítást az 1. példával analóg módon 4merkapto-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidinből és 3-pikolil-klorid-hidrokloridból végezzük.
Kitermelés: 16,0 g (66%).
Színtelen kristály, olvadáspont: 148-149’C.
Rr=0,54 (diklór-metán/metanol 9:1).
Elemzési eredmény C,,H9N5S (243) képletre:
Számított: C = 54,31%, H = 3,73%, N = 28,79%.
Mért: C = 54,27%, H = 3,77%, N = 28,75%.
Ή—NMR-spektrum (d6-DMSO): δ = 4,70 (s) (S—CH2) 2H, 7,33 (dd) (aromás-H) IH, 8,27 (s) (aromás-H) IH, 8,50 (d) (aromás-H) IH, 8,73 (s) (aromás-H) IH, 8,83 (s) (aromás-H) IH, 14,13 (s) (N—Η) IH (D2O-val cserélhető) ppm.
24. példa
Találmány szerinti hatóanyagot [például
2- (piridil-3-metil-tio ) -pirimidin-hidrokloridot ] tartalmazó lágy zselatinkapszula előállítása.
összetétel:
2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidroklorid 100,0 mg repceolaj 281,0 mg méhviasz 2,0 mg parciálisán hidráit növényolaj 8,0 mg szójalecitin 8,0 mg
3· etoxi-4-hidroxi-benzaldehid 1,0 mg kapszula ossz. töltetsúlya 400,0 mg
Az anyagokat összekeverjük, homogenizáljuk és a szokásos módon lágy zselatinkapszulába töltjük.
25. példa
Találmány szerinti hatóanyagot [például 2 (piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidrokloridot] tartalmazó adagolt aeroszol előállítása
Összetétel:
2· (piridil-3-metil-tio)-pirimid in-lidroklorid 10,0 mg szorbitán-trioleát 0,5 mg difluor-metán 35,5 mg diklór-tetrafluor-etán 25,0 mg ossz. dózis adagonként 71,0 mg
Az anyagokat hidegen oldjuk, és 10 g oldatot egy megfelelő aeroszol palackba töltjük.
26. példa
Találmány szerinti hatóanyagot [például 2 (piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidrokloridot] tartalmazó ampullák előállítása
Összetétel:
2-(piridil-3-metil-tio)-pirimidin-hidroklorid 100,0 mg polietilénglikol 300 630,0 mg
2-propándiol 735,0 mg a-tokoferol 1,0 mg dinátrium-hidrogén-foszfát 4,0 mg nátrium-dihidrogén-foszfát 20,0 mg víz injekcióhoz 610,0 mg ossz. töltetsúly 2100,0 mg
Az anyagokat oldjuk, és az oldatot szokásos 2 ml-es ampullákba töltjük.

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű tio-metil-piridinszármazékok, mely képletben
R jelentése egy, a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolt (II) általános képletű csoport, melyben
Q jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridil- vagy pirimidilcsoport, benzolgyűrűvel vagy piridingyűrűvel kondenzált oxazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, difenil-oxazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcso-81
189 272 porttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált imidazolilcsoport, kinolil- vagy pirazolo-pirimidinil-csoport,
R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű tiolátot, mely képletben
Q jelentése az előbbiekben megadott, és
Me jelentése alkáliatom, valamely (IV) általános képletű píkolil-klorid-hidrohalogeniddel, mely képletben
Hal jelentése halogénatom, és amelyben a klórmetil-csoport a piridingyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetében van, és
R' jelentése az előbbiekben megadott, vizes-alkoholos alkáli-hidroxidos oldatban, melyben az alkálíhidroxid a sztöchiometrikusnál nagyobb mennyiségben van jelen, reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott szabad bázist gyógyászatilag elfogadha5 tó savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás bronchoszekréciós és nyákoldó hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű tio-metil-piridin10 származékból, ahol
R, R' és n jelentése az I. igénypontban megadott, és a gyógyszergyártásban szokásos gyógyászatilag e lfogadható hordozó és segédanyagokkal kombinálva ismert módon tablettákat, kapszulákat, in15 jekciókat és inhalációs készítményeket készítünk.
HU831446A 1982-05-05 1983-04-27 Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof HU189272B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3216843A DE3216843C2 (de) 1982-05-05 1982-05-05 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189272B true HU189272B (en) 1986-06-30

Family

ID=6162790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831446A HU189272B (en) 1982-05-05 1983-04-27 Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4866066A (hu)
EP (1) EP0093252B1 (hu)
JP (1) JPS58203965A (hu)
KR (1) KR860001578B1 (hu)
AT (1) ATE32894T1 (hu)
AU (1) AU565518B2 (hu)
CA (1) CA1213279A (hu)
DD (1) DD208801A5 (hu)
DE (2) DE3216843C2 (hu)
DK (1) DK160500C (hu)
ES (1) ES520774A0 (hu)
GR (1) GR78961B (hu)
HU (1) HU189272B (hu)
IE (1) IE55263B1 (hu)
IL (1) IL68228A (hu)
MX (1) MX7122E (hu)
PT (1) PT76614B (hu)
YU (1) YU91483A (hu)
ZA (1) ZA832203B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0124630B1 (de) * 1983-05-05 1987-01-28 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
GB2161160B (en) * 1984-07-06 1989-05-24 Fisons Plc Heterocyclic sulphinyl compounds
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
EP3431464A3 (en) 2003-08-06 2019-07-31 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
TW200638882A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Senomyx Inc Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestible compositions
JP4734346B2 (ja) * 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
AR055329A1 (es) * 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1239017A (hu) * 1968-02-22 1971-07-14
GB1234058A (hu) * 1968-10-21 1971-06-03
GB1406882A (en) * 1972-04-28 1975-09-17 Leo Pharm Prod Ltd Benzoic acid derivatives and benzisptjoaup'e 1.1 dopxode derovatoves
GB1434405A (en) * 1973-09-06 1976-05-05 Leo Pharm Prod Ltd Phenyl-benzoic acid derivatives
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
IT1092343B (it) * 1978-02-02 1985-07-06 Poli Ind Chimica Spa Pirimidilsolfuri ad attivita' antisecretoria,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2038825B (en) * 1978-12-16 1983-02-09 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups
GB2069493B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
US4546113A (en) * 1983-04-14 1985-10-08 Pfizer Inc. Antiprotozoal diamidines

Also Published As

Publication number Publication date
KR860001578B1 (ko) 1986-10-10
IL68228A (en) 1987-12-20
DE3375917D1 (en) 1988-04-14
EP0093252B1 (de) 1988-03-09
DK188183A (da) 1983-11-06
KR840004076A (ko) 1984-10-06
ES8401755A1 (es) 1984-01-01
US4866066A (en) 1989-09-12
DD208801A5 (de) 1984-04-11
IL68228A0 (en) 1983-06-15
GR78961B (hu) 1984-10-02
AU565518B2 (en) 1987-09-17
JPS58203965A (ja) 1983-11-28
MX7122E (es) 1987-06-29
DK188183D0 (da) 1983-04-27
IE830976L (en) 1983-11-05
YU91483A (en) 1986-02-28
EP0093252A2 (de) 1983-11-09
ZA832203B (en) 1983-12-28
IE55263B1 (en) 1990-07-18
PT76614B (de) 1986-01-17
DE3216843C2 (de) 1986-10-23
EP0093252A3 (en) 1984-08-22
DK160500B (da) 1991-03-18
AU1264883A (en) 1983-11-10
PT76614A (de) 1983-05-01
DE3216843A1 (de) 1983-11-17
US4810715A (en) 1989-03-07
ES520774A0 (es) 1984-01-01
CA1213279A (en) 1986-10-28
ATE32894T1 (de) 1988-03-15
DK160500C (da) 1991-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4528291A (en) 2-(4&#39;-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
BG60531B2 (bg) Специфични алкилиращи средства
HU190408B (en) Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
SK40396A3 (en) Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
HU189272B (en) Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
US3169966A (en) Aminopyrazoles
EP1142885A1 (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
JPS59176265A (ja) ピペラジニルアルカン化合物
CS202506B2 (en) Process for preparing new 2-pyridyl- a 2-pyrimidylaminobenzoic acids
KR900005110B1 (ko) 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법
GB2174393A (en) Benzisothiazole derivatives
US4490373A (en) Method of treating asthma
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4425342A (en) 1-(Substituted) piperazine-4-benzenesulfinamides, compositions and method of use
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
IE842237L (en) 1, 2-, 1,3- and 1,4- diazines
JPS61280486A (ja) Ｎ−フエニル−４−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミジン類
JPH06298749A (ja) ベンゾチアゾールスルホンアミド誘導体
JPS59167588A (ja) チアジアゾ−ル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee