KR900005110B1 - 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR900005110B1
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루드빅 허이만 운트 콤파니 게엠베하
쿠우르트 헤닝 아흐렌스·레인홀드 포트만
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 새로운 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 새로운 화합물은 치료학적으로 가치가 있는 높은 기관지 분비용해(bronchosecretolytic)활성과 점액용해활성 및 소염활성(antiphlogistic activity)을 나타낸다.
급성 및 만성 기관지질환(예를들면 기도의 감염, 천식질환, 폐쇄성질병등)의 치료시 약물로 객담(喀痰)의 점도를 감소시키는 것이 치료의 중요한 관건으로 알려져 있다. 이러한 질병 치료용으로는 여러가지 형태의 약물이 있으며, 이들은 국소적 활성과 전신계활성에 따라 구별된다. 국소적 활성형태로는 특히 N-아세틸 시스테인을 들 수 있으며, 전신계 형태로는 예를들어 엠브록솔, 즉 기관지 질병의 치료시 기관지 분비용해성이 인정된 트랜스-4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질)-아미노시클록헥산올을 들 수 있다.
이 화합물은 서독 특허 제1 593 579호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 기관지 분비용해성 및 점액용해성을 갖고 있는 새로운 화합물을 제공하는 것으로, 이 화합물의 경구적 및 비경구적 효과는 예를들어 엠브록솔과 같이 기관지 질병의 치료시 효과적으로 작용하는 것으로 알려져 있는 화합물 보다 더욱 개선되어 있다.
따라서 본 발명은 다음 일반식(1)의 화합물인 새로운 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체와 이들의 치료학적으로 적합한 두가지 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
이식에서, R1에서 R4는 서로 다를 수 있으며, 수소, 저급알킬, 할로겐, 아미노기 또는 히드록시기이고, R5는 자유전자쌍 또는 저급 알킬기이고, R5가 저급 알킬기인 경우 X는 할로겐 원자이고, m값은 0 또는 1이고, 피리미딘-티오알킬기는 피리딘 고리의 2-, 3- 이나 4-위치에 결합된다.
일반식(I)에 있어서, R1과 R2는 서로 다를 수 있으며 특히 수소원자, 저급 알킬기, 아미노기 또는 히드록시기이다. 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄상 또는 측쇄상 알킬기로써, 예를들면 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 및 부틸기와 같은 것을 들 수 있는데 메틸기가 바람직하다. 치환분 R1과 R2의 하나가 수소원자일때, 다른 기는 4- 또는 5-위치 또는 5- 또는 6-위치로 피리미딘 고리에 결합되며, 이 경우 R1에 대해서는 4-위치가, R2에 대해서는 6-위치가 바람직하다. R1과 R2기 둘다 수소이외의 라디칼인 경우, 이들은 4-5-, 5-6- 또는 4-6-위치에 있을 수 있으며 4-6- 위치에 있는 것이 바람직하다.
일반식(I)에 있어서, R3은 특히 수소원자 또는 저급 알킬기(상기 정의한 바와같은)이며, 메틸기가 바람직하다.
R4는 특히 수소원자, 할로겐 원자나 저급 알킬기(상기 정의한 바와같은)이다. 할로겐 원자의 예로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드 원자가 있는데 이들중 염소 원자가 바람직하다.
피리미딘-티오알킬기(일반식 Ia)의 치환에 따라, R4는 피리딘 고리의 2, 3, 4, 5 및 6위치(즉, 질소원자에 대해 o-, m-나 p-위치)에 결합될 수 있는데, 2-와 6-위치(즉 o-위치)에 결합되는 것이 바람직하다.
일반식(I)에 있어서, R5는 자유 전자쌍 또는 저급 알킬기(상기 정의한 바와 같은)인데, 메틸기나 에틸기가 바람직하다. R5가 알킬기인 경우 X는 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이며, 특히 요오드 원자가 바람직하다.
일반식(I)에 있어서, m값은 0 또는 1이다.
상기 정의한 바와같이, 다음 일반식(Ia)에 해당하는 피리미딘-티오알킬기는 피리딘 고리의 2-, 3- 또는 4- 위치에 결합할 수 있으며, 3-위치에 결합하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00002
일반식 (I)에 해당하는 화합물(R3는 H이고, m값은 0이고, R5는 자유 전자쌍임)은 다음과 같은 여러가지 호변이성체로 존재할 수 있다.
Figure kpo00003
또한, R3이 알킬인 경우 m값은 0이고, R3이 수소인 경우 m값이 1이면, 일반식(I)에 해당하는 화합물은 광학 활성 주석산과 같은 적당한 편광시약(chiral reagent)에 의하여 그들의 에난티오머로 분할될 수 있는 라세미체로 존재할 수 있다.
R3이 알킬이며 m값이 1인 경우, 일반식(I)에 해당하는 화합물은 디아스테레오머 쌍으로 존재할 수 있고, 이는 필요에 따라서 분별 결정화에 의하여 부분입체 이성질체로 분할될 수 있다. 따라서 본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 화합물로는 상기 모든 이성질체형도 포함한다.
일반식(I)에 해당하는 화합물은 쉽사리 산 부가염, 예를들어 모노-산 부가염, 이-산 부가염, 및 삼-산 부가염을 형성할 수 있는데 이들의 예로는 염산염, 취화수소산염, 황산염, 초산염, 말레산인산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, 주석산염, 구연산염, 숙신산염 및 엠보산염 등을 들 수 있다.
본 제조방법에 따른 화합물(m값은 0이고 R5는 자유전자쌍임)의 제조방법은 다음과 같다. 상기 화학량론적 양보다 과량으로 알칼리 수산화물을 함유하는 수성-알칼리성 알칼리 수산화물 용액에서 다음 일반식(II)의 화합물인 티올레이트와 다음 일반식(III)의 화합물인 피콜린 클로라이드 하이드로 할라이드를 공지된 방법으로 반응시켜 다음 일반식(IV)의 화합물을 제조한 후 이와같이 수득한 유리 염기를 필요에 따라서 치료학적으로 적합한 산부가염으로 전환시킨다.
Figure kpo00004
(이식에서, R1과 R2는 상기 정의한 바와 같으며 Me는 알칼리 원자이다).
Figure kpo00005
(이식에서, Hal은 할로겐 원자이며, 클로로메틸기는 피리딘 고리의 2-, 3-이나 4-위치에 있고, R3와 R4는 상기 정의한 바와 같다).
Figure kpo00006
일반식(II)에 있어서, Me는 칼륨 또는 나트륨원자와 같은 알칼리 원자이며, 나트륨 원자가 바람직하다.
일반식(III)에 있어서, Hal은 염소나 브롬 원자와 같은 할로겐 원자이며, 염소 원자가 바람직하다.
이 반응은 알칼리 수산화물이 화학량론적 양보다 과량으로, 바람직하게는 적어도 두 배 이상의 몰 양으로 존재하는 수성-알콜성 알칼리 수산화물 용액내에서 실시된다.
사용하는 수성-알콜성 용액으로는 수성-에탄올성 용액이 바람직하다. 알칼리 수산화물로는 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 일반식(II)의 화합물인 타올레이트를 0℃-5℃에서 수성-알콜성 알칼리 수산화물 용액에 녹인다음, 수득한 용액을 실온에서 2 내지 6시간 바람직하게는 4시간 동안 수성-알콜성 용액 바람직하게는 수성-에탄올성 용액에 녹인 등몰량의 피콜릴 클로라이드-히드로할라이드 화합물과 반응시킴으로써 최적으로 실시된다.
알칼리 수산화물이 화학량론적 양보다 과량으로 사용되기 때문에, 유리염기가 얻어지며 그후 통상적인 방법으로 제약학적으로 받아들일 수 있는 산과 반응시킴으로써 치료학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 화합물(m값이 1이고 R5는 자유전자쌍임)은 불활성 용매내어서 다음 일반식(IV)의 화합물을 등몰량의 산화제와 공지된 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 산화제의 예로는 과망간산 칼륨, 과산화수소나 m-클로로퍼벤조산을 들 수 있는데 m-클로로퍼벤조산이 바람직하며, 불활성 용매로는 할로겐화 탄화수소를 사용할 수 있는데 특히 염화 메틸렌을 사용하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00007
(이 식에서 R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다).
이 반응은 20-30℃, 바람직하게는 25℃에서 염화 메틸렌에 녹인 등몰량의 m-클로로퍼벤조산올 10-15분간에 걸쳐 방울방울 첨가함으로써 실시된다. 통상적인 방법으로 반응용액을 만들고 다음 일반식(V)의 화합물을 분리한다.
Figure kpo00008
그 다음, 수득된 유리 염기를 상술한 바와 동일한 방법에 의하여 제약학적으로 받아들일 수 있는 산을 사용하여서 치료학적으로 적합한 염으로 전환한다.
본 방법에 따른 또 다른 화합물(m값이 0이고 R5는 저급 알킬이며 X는 할로겐인)은, 아세톤내에서 등몰량의 알킬 할로겐화물, 바람직하기로는 요오드화 알킬을 다음 일반식(IV)에 해당하는 화합물에 공지된 방법으로 첨가한 다음 두 반응물을 환류 온도에서 1시간 동안 반응시키는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
(이 식에서 R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다). 반응 용액을 농축시키고 형성된 생성물을 알콜용매, 바람직하게는 이소프로판올내에서 결정화함으로써 다음 일반식(VI)에 해당하는 화합물을 분리시켰다.
Figure kpo00010
(이 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, m 및 X는 상기 정의한 바와 같다).
본 제조방법에 의하여 제조한 화합물은 증진된 기관지 분비용해 활성과 점액 용해 활성을 나타냈으므로 이들을 공지된 화합물에 비하여 상당히 소량 사용하여 치료용으로 투여할 수 있게 되었다. 뿐만 아니라, 본 제조방법에 의해 제조한 화합물은 소염 활성도 나타내는 것으로 밝혀졌다.
예를들면 일반식(I)에 해당하는 화합물 이 식에서 R1은 피리미딘 고리의 4-위치에 결합된 히드록시기이고 R2는 수소원자이거나 또는 R1과 R2각각 피리미딘 고리의 4-와 6-위치에 결합된 아미노기이고, R3과 R4각각 수소원자이고, R5가 자유전자쌍이며 m값은 0이고, 피리미딘-티오알칼기는 피리미딘 고리의 3- 위치에 결합되어 있는 이 화합물은 소염활성을 나타낸다. 따라서, 이러한 화합물은 소염제(antiphlogistic agent), 즉 염증-예방제(inflammation-preventing agent)로 사용할 수 있다.
따라서 본 발명은 표준 좌제와 부형제에 첨가하여 일반식(I)에 해당하는 적어도 한 종류 이상의 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체를 함유하고 있으며 기관지 분비용해 활성과 점액용해 활성을 나타내는 제약학적 제제나 약물의 제조방법과도 관련된다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 제약학적 제제는 모든 형태의 기관지 질환, 예를들면 급성 및 만성 호흡기 질병치료에, 기도의 수술후 처치에, 또 기관지 점액을 녹이기를 원하는 일정 치료에도 사용할 수 있다.
본 방법으로 제조한 화합물은 경구 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여시 1일 투여량은 보통 0.01g 내지 0.2g이며 바람직하게는 0.02g 내지 0.1g이며 일일 일회이상 투여할 수 있다.
개개의 경우에 따라서는 유효성분이나 제제형의 성질에 따라 또 유효성분을 투여하는 시간이나 간격에 따라 지시된 투여량에서 벗어날 수도 있다. 예를들면, 앞에서 지시한 최소 투여량 보다 더 작은 투여량으로도 충분한 경우가 있는 반면, 앞에서 지시한 최고 한계의 투여량 보다 과량으로 사용하는 경우도 있다. 비교적 많은량을 투여하여야 하는 경우, 일일 투여량을 24시간에 걸쳐 적당히 몇번에 나누어 투여할 수도 있다.
경구로 투여하기 위하여, 유효성분을 캡슐형태로 제거할 수 있는데 이 캡슐형태는 제약학적으로 가능한 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 제약학적으로 가능한 부형제의 예로는 결합제(예 : 미리 젤라틴 같이 만든 옥수수전분, 폴리비닐 피롤리돈이나 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈), 첨가제(예 : 젖당, 미정질 셀룰로오즈나 인산칼슘), 윤활제(예 : 스테아린산 마그네슘, 활석이나 실리카), 봉해제(예 : 감자전분이나 나트륨전분 글리콜레이트) 또는 습윤제(예 : 황산 라우릴 나트륨)가 있다. 캡슐은 통상적인 방법으로 피막할 수 있다. 경구 투여용이나 직접 점적주입용 액체 제제는 예를들면 용액, 시럽이나 현탁액으로 제제할 수 있으며, 그렇지 않으면 사용되기 전에 물이나 어떤 다른 적당한 부형제에 의하여 재구성되는 건조분말로써 제제할 수도 있다.이와같은 액체 제제는 제약학적으로 가능한 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 이때, 사용하는 제약학적으로 가능한 첨가제의 예로는 서스펜션화제(예 : 소트비톨시럽, 메틸 셀룰로오즈나 수소화 식용지방), 유화제(예 : 레시틴이나 아라비아고무, 비수성 부형제(예 : 알몬드 오일, 오일성 에스테르나 에틸알콜) 및 방부제(예 : 메틸-이나 프로필-p-히드록시벤조산 또는 소르브산)가 있다.
구강으로 투여하기 위하여, 제제는 통상적인 방법으로 제제한 함당 정제나 정제형일 수 있다.
본 제조방법에 의하여 제조한 화합물은 주사로써 비경구적으로 투여할 수 있도록 제제하거나 또는 침제용으로 제제할 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여량 형태, 즉 첨가된 방부제를 갖고 있는 여러용량의 용기로 또는 앰플로 존재할 수 있다.
또한 이러한 제제는 유성 또는 수성 부형제 내에서 서스펜션, 용액 또는 유탁액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 서스펜션화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수도 있다.
선택적으로는 사용하기전 발열 물질이 없는 멸균수와 같은 적당한 부형제로 제조성하도록 유효성분을 분말 형태로 만들 수도 있다.
흡입법으로 투여하기 위하여, 본 제조방법으로 제조한 화합물을 적당한 포사약을 사용하여 가압된 빽이나 분무기로 부터 연무질 분무제의 형태로 적당히 뿜어낸다.
적당한 포사약의 예로는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 적당한 기체를 들 수 있다. 가압된 연무제인 경우 투여량 단위는 측정된 양을 분산시키는 밸브를 장치함으로써 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 제조한 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체가 그 기관지 분비 용해특성 및 점액 용해특성에 있어서 공지된 비교 생성물 앰브록솔에 비하여 우수함이 약리학적 연구에서 밝혀졌다.
보다 구체적으로 다음 검사를 실시하였다.
1. 약리학
1.1 분비-자극 활성
기관지 분비용해성 화합물은 페놀레드의 기관분비를 촉진한다(만성비관지염 연구 그룹, Chinese Medical Journal 3 : 259,1977).
페놀레드의 기관분비 증가로써 기관지 분비용해 활성을 측정한다. 시험물질의 이러한 활성을 암컷 생쥐에 경구 투여한 후에 조사한다.
표 I에 제시된 ED50-값은 회귀곡선으로 부터 계산하였다.
[표 I]
Figure kpo00011
1.2 소염 활성
본 발명의 방법으로 제조한 화합물의 소염 특성을 수컷쥐(평균 무게 130-160g, SIV 50, Messrs Ivanovas, Kisslegg)를 대상으로 카라게닌-부종(carrageenin-oedema)시험하여 측정하였다. 카라게닌으로 유발된 염증(부종형성)이 오른쪽 뒷발에서 억제된 것으로 측정되었다. 카라게닌을 주사하기 30분 전에 식도 소식자를 사용하여 시험물질을 위속으로 투여하였다. 그 결과는 표 II에 나타나 있다(Higgs 등의 European Journal of Pharmacology 66, 81-86(1980)).
[표 II]
Figure kpo00012
본 발명을 다음 실시예를 통하여 상세히 설명하고자 한다.
[실시예 1]
[4-아미노-2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘의 제조]
Figure kpo00013
수산화나트륨 8.4g(0.21몰)을 물 120ml에 녹인 용액을 4-아미노-2-메르캅토피리미딘 12.7g(0.1몰)을 에탄올 250ml에 녹인 용액에 0℃에서 점적으로 첨가하였다.
그 다음 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 16.4g(0.1몰)을 물 100ml에 녹인 용액을 천천히 첨가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응용액을 농축시킨 후, 에테르 500ml에 용해시키고 유기상을 물 100ml로 세번 세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시켜 여과한 다음 여액을 진공하에서 농축하였다. 집적된 고체를 에틸 아세테이트 재결정화 하였다. 무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 119-120℃이다.
Figure kpo00014
[4-히드록시-2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘의 제조]
Figure kpo00015
이 화합물은 4-히드록시-2-메르캅토피리미딘과 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 167-168℃이다.
Figure kpo00016
[실시예 3]
[4-아미노-6-히드록시-2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘의 제조]
Figure kpo00017
이 화합물은 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘과 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하는 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 210℃-211℃이다.
Figure kpo00018
[실시예 4]
[4,6-디아미노-2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 숙신산염의 제조]
Figure kpo00019
이 화합물은 4,6-디아미노-2-메르캅토피리미딘과 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 이러한 숙신산염은 에탄올에 숙신산을 10% 녹인 용액과 같은 에탄올성 용액에 등몰로 4,6-디아미노-2-(피리딜-3-메틸티오)-피미비딘을 첨가하여 제조한다. 숙신산염은 분석학적인 면에서 보아 순수한 형태로 집적된다. 무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 149-150℃이다.
Figure kpo00020
[실시예 5]
[4-히드록시-6-메틸-2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘의 제조]
Figure kpo00021
이 화합물은 4-히드록시-6-메틸-2-메르캅토피리딘과 3-피콜릴클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 168-169℃이다.
Figure kpo00022
[실시예 6]
[4-아미노-6-히드록시-2-(피리딜-6-클로로-3-메틸티오)-피리미딘의 제조]
Figure kpo00023
이 화합물은 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘과 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 연 노랑색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 227-228℃이다.
Figure kpo00024
[실시예 7]
[2-[피리딜-3-(2-에틸티오)]-피리미딘 옥살레이트의 제조]
Figure kpo00025
이 화합물은 2-메르캅토피리미딘과 3-(2-클로로에틸)-피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 이러한 옥살레이트는 실시예 4에서와 같은 방법으로 제조하였다. 무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 115-116℃이다.
Figure kpo00026
[실시예 8]
[2-[피리딜-3-(2-에틸티오)-6-메틸]-피리미딘의 제조]
Figure kpo00027
이 화합물은 2-메르캅토피리미딘과 3-(2-클로로에틸-6-메틸)-피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조하였다. 연 노랑색 오일을 수득하였다.
Figure kpo00028
[실시예 9]
[2-(피리딜-3-메틸설피닐)-피리미딘 히드로클로라이드의 제조]
Figure kpo00029
m-클로로퍼벤조산 18.1g(0.11몰)을 메틸렌 클로라이드 300ml에 녹인 용액을 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 20.3g(0.1몰)을 메틸렌 클로라이드 500ml에 녹인 용액에 실온에서 10-15분에 걸쳐 점적으로 첨가하였다.
반응시간 15분이 지난 후, 3% 탄산수소나트륨용액 120ml를 반응용액에 첨가하고 메틸렌 클로라이드상을 분리하였다.
유기상을 중성이 될때까지 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조한 후 진공하에서 농축하였다. HCl과 에탄올 등몰의 용액 200ml를 집적된 염기에 첨가한 다음 염산의 부가염을 에테르로 침전시켰다. 2-(피리딜-3-메틸설피닐)-피리미딘 히드로클로라이드를 이소프로판올로 재결정화 하였다.
무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 168-169℃이다.
Figure kpo00030
[실시예 10]
[2-(피리딜-4-메틸설피닐)-피리미딘 히드로클로라이드의 제조]
Figure kpo00031
이 화합물은 2-(피리딜-4-메틸티오)-피리미딘과 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 실시예 9에서와 같은 방법으로 제조하였다. 무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 165-166℃이다.
Figure kpo00032
[실시예 11]
[4-메틸-2-(피리딜-3-메틸설피닐)-피리미딘 옥살레이트의 제조]
Figure kpo00033
이 화합물은 3-메틸-2-메르캅토피리미딘과 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 실시예 9에서와 같은 방법으로 제조하였다.
무색 결정을 수득하였으며 이의 녹는점은 132-134℃이다. Rf=0.81(CH2Cl2/MeOH 8:2 NH3-증기)
Figure kpo00034
[실시예 12]
[2-(3-메틸티오-1-메틸피리디늄)-피리미딘 이오다이드의 제조]
Figure kpo00035
2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘 20.3g(0.1몰)을 아세톤 250ml에 녹인 용액에 요오드화 메틸 14.2g(0.1몰)을 첨가한 다음 반응되도록 환류 온도에서 1시간 동안 방치하였다. 그 다음 반응용액을 진공하에 건조될때까지 농축하고 집적된 연노란색 고체를 이소프로판올로 재결정화하였다. 그 결과 연노란색 고체를 수득하였으며 이의 녹는점은 104-105℃이다.
Figure kpo00036
[실시예 13]
[2-(3-메틸티오-1-에틸피리디늄)-피리미딘 이오다이드의 제조]
Figure kpo00037
이 화합물은 2-(피리딜-3-메틸티오)-피리미딘과 요오드화 에틸을 사용하여 실시예 12에서와 같은 방법으로 제조하였다.
그 결과 연노란색의 고체를 수득하였으며 이의 녹는점은 137-138℃이다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
[실시예 14]
[본 발명의 방법으로 제조한 화합물을 유효성분으로 함유하는 연성 젤라틴 캡슐의 제조]
조성 :
예를들면 본 제조방법으로 제조한
실시예 12의 화합물 100.0mg
유채유 281.0mg
밀랍 2.0mg
부분적으로 수소화된 식물성 기름 8.0mg
콩 레시틴 8.0mg
3-에톡시-4-히드록시 벤즈알데히드 1.0mg
400.0mg
통상적인 방법으로 성분을 혼합하고, 균질화한 후 연성 젤라틴으로 피막하여 캡슐화함.
[실시예 15]
[본 발명의 방법으로 제조한 화합물을 유효성분으로 함유하는 투약용 연무질의 제조]
조성 :
예를들면 본 제조방법으로 제조한
실시예 12의 화합물 10.0mg
소르비탄 트리올레이트 0.5mg
디플루오로메탄 35.5mg
디클로로테트라플루오로에탄 25.0mg
한 분무제당의 총 용량 71.0mg
성분을 찬물에 녹이고 수득한 용액 10g을 적당히 가압기체 팩에 넣는다.
[실시예 16]
[본 제조방법으로 제조한 화합물을 유효성분으로 함유하는 앰플의 제조]
조성 :
예를들면 본 제조방법으로 제조한
실시예 12의 화합물 100.0mg
폴리에틸렌 글리콜 300 630.0mg
1,2-프로판 디올 735.0mg
α-토코페롤 1.0mg
인산수소 이나트륨 4.0mg
인산수소 나트륨 20.0mg
주사용 물 610.0mg
내용물의 총 무게 2100.0mg
성분을 녹여 수득한 용액을 2ml 앰플로 만들었다.

Claims (9)

  1. 생리학적으로 사용 가능한 염으로 전환시킬 수 있는 다음 일반식(I)의 화합물인 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 다음 일반식(II)의 화합물과 다음 일반식(III)의 화합물인 피콜릴 클로라이드 하이드로할라이드를 알칼리 수산화물이 화학량론적 양보다 과량으로 존재하는 수성-알콜성 알칼리 수산화물 용액에서 반응시킴으로 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00040
    이 식에서, R1내지 R4는 서로 다를 수 있으며 수소, 저급알킬, 할로겐, 아미노기 또는 히드록시기이고, R5는 자유전자쌍 또는 저급 알킬기이고, R5가 저급 알킬기인 경우 X는 할로겐 원자이고, m값은 0이며, 피리미딘-티오알킬기는 피리딘 고리의 2-, 3- 또는 4-위치에 결합될 수 있고,
    이 식에서, R1과 R2는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Me는 알칼리 원자이고,
    Figure kpo00042
    이 식에서, Hal은 할로겐 원자이며, 클로로메틸기는 피리딘 고리의 2-, 3-또는 4-위치에 존재하고, R3과 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, R1과 R2는 서로 다를 수 있고, 수소원자, 저급알킬, 할로겐, 아미노기 또는 히드록시기이고, R1과 R2는 피리미딘 고리의 3-, 4- 또는 5-위치에 결합할 수 있으며, R3와 R4는 각각 수소원자이고 R5는 자유전자쌍임을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R3는 저급 알킬기이고, R4는 수소원자 또는 알킬기임을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
  4. 생리학적으로 사용가능한 염으로 전환시킬 수 있는 다음 일반식(I)의 화합물인 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 불활성 용매내에서 다음 일반식(IV)의 화합물에 등몰량의 산화제를 첨가하여 반응시킨 다음, 얻어진 일반식(V)의 설피닐 화합물을 공지된 방법으로 분리함을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00043
    이 식에서, R1내지 R5및 X는 제1항에 정의한 바와같고, 피리미딘-티오알킬기는 피리딘 고리의 2-, 3- 이나 4-위치에 결합할 수 있으며, m값은 1이고,
    Figure kpo00044
    이 식에서 R1에서 R4는 제1항에 정의한 바와 같다.
    Figure kpo00045
  5. 제4항에 있어서, R3는 저급 알킬기이며, R4는 수소원자 또는 알킬기임을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1과 R2는 수소원자이며, R5는 자유전자쌍임을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
  7. 생리학적으로 사용가능한 염으로 전환시킬 수 있는 다음 일반식(I)의 화합물인 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법에 있어서, 다음 일반식(IV)의 화합물인 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체를 용매내에서 등몰량의 알킬 할로겐화물과 반응시켜 다음 일반식(VI)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00046
    이 식에서 R1내지 R5및 X는 제1항에 정의한 바와같고, 피리미딘-티오알킬기는 피리딘 고리의 2-, 3- 또는 4- 위치에 결합할 수 있으며, m값은 0이고,
    Figure kpo00047
    이 식에서, R1내지 R4는 제1항에 정의한 바와 같다.
    Figure kpo00048
  8. 제7항에 있어서, R3는 저급 알킬기이며, R4는 수소원자 또는 알칼기임을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R5는 저급 알킬기이며 X는 할로겐 원자임을 특징으로 하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US5981537A (en) * 1993-11-12 1999-11-09 Pharmacia & Upjohn Company Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
WO1999019304A2 (en) * 1997-09-25 1999-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors
US7358254B2 (en) * 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1092343B (it) * 1978-02-02 1985-07-06 Poli Ind Chimica Spa Pirimidilsolfuri ad attivita' antisecretoria,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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