JPH0273081A - 抗潰瘍性(アルキルジチオ)キノリン誘導体 - Google Patents
抗潰瘍性(アルキルジチオ)キノリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗潰瘍剤に関し、特にH/K”A T Pアー
ビ酵素の阻止剤である一連の第四8−(アルキルジチ:
、I)−1−(2−ピリミジル)ギノリニウム塩に関す
るものである。ざら本発明は、ヒトを含む吐乳動物にJ
′3ける消化性潰瘍の処置ブJ法、および本発明の治療
剤を含有する組成物にも関連する。
ビ酵素の阻止剤である一連の第四8−(アルキルジチ:
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るものである。ざら本発明は、ヒトを含む吐乳動物にJ
′3ける消化性潰瘍の処置ブJ法、および本発明の治療
剤を含有する組成物にも関連する。
消化性潰瘍と総称される慢性胃潰瘍および十二指賜)i
“11μは、症状の程度に応じて食餌手段、貼物療法お
よび手術を含む各種の処置がとられる普遍的な病気であ
る。胃酸過多症および消化性潰瘍の処置に有用な特に価
値ある治療剤はヒスタミン−H2リセプタ拮抗剤であっ
て、動物体におけるト12−リセブタ部位にて生理学上
活性な化合物ヒスタミンの作用を阻止すると共に、これ
により胃酸の分泌を抑制づるようh′用する。
“11μは、症状の程度に応じて食餌手段、貼物療法お
よび手術を含む各種の処置がとられる普遍的な病気であ
る。胃酸過多症および消化性潰瘍の処置に有用な特に価
値ある治療剤はヒスタミン−H2リセプタ拮抗剤であっ
て、動物体におけるト12−リセブタ部位にて生理学上
活性な化合物ヒスタミンの作用を阻止すると共に、これ
により胃酸の分泌を抑制づるようh′用する。
オメブシゾールのような各種の2−(ピリジルメチルス
ルフィニル)ベンズイミダゾールおよび関連化合物[ド
ラゲス、第32巻(198G)、第15頁]は抗潰瘍剤
になることが知られ、H” /に+A丁Pアーピ酵素系
の阻止を含む機構で作用する。
ルフィニル)ベンズイミダゾールおよび関連化合物[ド
ラゲス、第32巻(198G)、第15頁]は抗潰瘍剤
になることが知られ、H” /に+A丁Pアーピ酵素系
の阻止を含む機構で作用する。
極く最近、この種の化合物を酸の存在下にアルキルメル
カプタンと反応さt! ’U 、生成した第四2−(ア
ルキルジ′f−オ)−1・−(2−ベンズイミダゾリル
)−ピリジニウム塩も抗潰瘍剤であって、醒抑制性およ
び細胞保護特性を右することが判明しjご(欧州特許公
開用214,479号)。さらに欧州特許公開用239
.129号においては、8−(2−ベンズイミダゾリル
スルフィニルアルキル) −1,2−ジヒドロキノリ
ン誘導体も、この種の活性を有することが報告されでい
る。
カプタンと反応さt! ’U 、生成した第四2−(ア
ルキルジ′f−オ)−1・−(2−ベンズイミダゾリル
)−ピリジニウム塩も抗潰瘍剤であって、醒抑制性およ
び細胞保護特性を右することが判明しjご(欧州特許公
開用214,479号)。さらに欧州特許公開用239
.129号においては、8−(2−ベンズイミダゾリル
スルフィニルアルキル) −1,2−ジヒドロキノリ
ン誘導体も、この種の活性を有することが報告されでい
る。
本出願人自身による、特願平1−35991号は、抗潰
瘍性8−(2−ピリミジルスルフィニル)キノリンを開
示している。本発明による化合物の製造に出発物質とし
て用いられるこれら化合物の製造については、後記の製
造例に詳細に開示する。
瘍性8−(2−ピリミジルスルフィニル)キノリンを開
示している。本発明による化合物の製造に出発物質とし
て用いられるこれら化合物の製造については、後記の製
造例に詳細に開示する。
本発明は、式
[式中、W○は医薬上許容しうるアニオンであり、Rは
(C1〜C5)アルキルもしくはベンジルであり、 Qはト1. F、C1,No 、 (01〜C5)
アルキルlF、(01〜C5)アルコキシもしくは(C
−04)アルカノイルアミノであり、XはH,(01〜
C5)アルキルもしくは(C−05)アルコキシであり
、 Yはl−1,F、 C1,B r、 (01〜C5)
アルキルもしくは(C〜C5)アルコキシであり、かつ
ZはH,(C1〜C5)アルキル、(05〜C7)シク
ロアルキル、<C1−・C5)アルコキシ。
(C1〜C5)アルキルもしくはベンジルであり、 Qはト1. F、C1,No 、 (01〜C5)
アルキルlF、(01〜C5)アルコキシもしくは(C
−04)アルカノイルアミノであり、XはH,(01〜
C5)アルキルもしくは(C−05)アルコキシであり
、 Yはl−1,F、 C1,B r、 (01〜C5)
アルキルもしくは(C〜C5)アルコキシであり、かつ
ZはH,(C1〜C5)アルキル、(05〜C7)シク
ロアルキル、<C1−・C5)アルコキシ。
(C−CI)シクロアルコキシ、フJノキシもしくはベ
ンジルオキシである] の化合物に向けられる。
ンジルオキシである] の化合物に向けられる。
医薬上許容しうるアニオンWeは、限定は()ないが、
たとえばC10 ○ 0 p−CHCトI So 、CH
3So 3θ θ、H2Po4 4゜ H8O、(So4>1,2 (HPO4)1/2 、および (c i 5=HOOccI−1−CHCOO)θのよ
うなアニオンである。
たとえばC10 ○ 0 p−CHCトI So 、CH
3So 3θ θ、H2Po4 4゜ H8O、(So4>1,2 (HPO4)1/2 、および (c i 5=HOOccI−1−CHCOO)θのよ
うなアニオンである。
簡便な¥J造および良好な活性の理由で、Wθの好適な
ものはC1θであり、Rの好適なものはエヂル、イソプ
ロピル、もしくはt−ブ1ルであり、かつXの好適なも
のはエトキシであり、QとYとZは水素とする。
ものはC1θであり、Rの好適なものはエヂル、イソプ
ロピル、もしくはt−ブ1ルであり、かつXの好適なも
のはエトキシであり、QとYとZは水素とする。
また本発明は哺乳動物における胃壁lll1胞H+/K
”ATPアーゼを阻止する医薬組成物に関連し、この組
成物は医zL許容しうるキャリアと胃壁細胞ト1” /
K” A r l’7−ゼ阻止聞の式(1)の化合物と
からなり、さらにこれによる肖潰瘍の処置方法にも関連
する。
”ATPアーゼを阻止する医薬組成物に関連し、この組
成物は医zL許容しうるキャリアと胃壁細胞ト1” /
K” A r l’7−ゼ阻止聞の式(1)の化合物と
からなり、さらにこれによる肖潰瘍の処置方法にも関連
する。
本発明の式(I>を有する抗潰瘍性化合物は、式
1式中、Q、X、YおよびZは上記の意味を有する]
の対応化合物を反応不活性溶剤(好適には部分水性溶剤
、好ましくは水と低級アルコール、たとえばエタノール
)中にてそれぞれ少なくとも1モル当量の直鎖もしくは
分枝1(01〜C5)アルキルもしくはベンジルメルカ
プタンおよびPi HW(ここでWは上記のような医薬
上許容しうるアニオンを形成する)と反応させて容易に
製造される。
、好ましくは水と低級アルコール、たとえばエタノール
)中にてそれぞれ少なくとも1モル当量の直鎖もしくは
分枝1(01〜C5)アルキルもしくはベンジルメルカ
プタンおよびPi HW(ここでWは上記のような医薬
上許容しうるアニオンを形成する)と反応させて容易に
製造される。
温度は臨界的でないが、たとえば一般に・・10℃〜6
0℃の範囲の温度が好適である。反応(91急速である
ため必要に応じて冷却して加熱を防止するが、一般に室
温が最も便利である。酸の鋤は一般にpH1,5〜2.
5を与える範囲に調節され、所要量のアニオンを供給す
ると反応速度も急速となる。
0℃の範囲の温度が好適である。反応(91急速である
ため必要に応じて冷却して加熱を防止するが、一般に室
温が最も便利である。酸の鋤は一般にpH1,5〜2.
5を与える範囲に調節され、所要量のアニオンを供給す
ると反応速度も急速となる。
2.5以下のpHにならないような弱酸は大1)で好適
でないことが明らかであろう。
でないことが明らかであろう。
スルホキシド出発物質は、対応スルフィドを慣用のm−
りOル過安息香酸で醇化して容易に得られ、前記スルフ
ィドは適当に置換された2−へロピリミジンを適当に置
換された8−メルカプトキノリンと反応させて誘尋され
る。所要のスルホキシドの!l!ffiについては、後
記’1m例に詳細に例示する。
りOル過安息香酸で醇化して容易に得られ、前記スルフ
ィドは適当に置換された2−へロピリミジンを適当に置
換された8−メルカプトキノリンと反応させて誘尋され
る。所要のスルホキシドの!l!ffiについては、後
記’1m例に詳細に例示する。
抗潰瘍剤としての本発明による化合物の有用性は、犬の
S’f粘膜から分離されたH”/K ATPアーゼの
阻止によりインビトロで反映される。酵素活性は、ペイ
ル等の方法[ブリティッシュ・ジャーナル・ファーマコ
ロジー、第82巻(1984) 。
S’f粘膜から分離されたH”/K ATPアーゼの
阻止によりインビトロで反映される。酵素活性は、ペイ
ル等の方法[ブリティッシュ・ジャーナル・ファーマコ
ロジー、第82巻(1984) 。
第651〜657頁]を僅かに改変して分析した。酵素
(1〜24)を、2X 10−3MのMqCJ!2ど0
.05Mのトリス−Cj!緩衝液(1)H7,5)とを
含有しかつ0.01MのKClを含み或いは含まず、ざ
らに酸活性化1ノた試M薬剤を含有するR終容積0.!
190mgの培地で31℃にて45分間にわたり予備培
養した。0.010ミリモルのArP(最終温度3X
10−”M ) 1=添加して反応を開始させた。さら
に、トリクロル酢酸を4.2%の濃度まで添加すること
により反応を停止ヒさせた。遊離した無1illf/A
酸塩を市販[たとえば米国、ミズーリ州63178.セ
ントルイス在、私t1箱14508、シグマ・ケミカル
・カンパニー社から]のフィスケ・アンド・スバロウ・
レデュー4ノにより測定した。この試験においては、好
ましくは薬剤を先ず最初に1=1のジメチルスルホギシ
ド:0.02N)10!中にて37℃で30分間培養し
て醒活性化させた。
(1〜24)を、2X 10−3MのMqCJ!2ど0
.05Mのトリス−Cj!緩衝液(1)H7,5)とを
含有しかつ0.01MのKClを含み或いは含まず、ざ
らに酸活性化1ノた試M薬剤を含有するR終容積0.!
190mgの培地で31℃にて45分間にわたり予備培
養した。0.010ミリモルのArP(最終温度3X
10−”M ) 1=添加して反応を開始させた。さら
に、トリクロル酢酸を4.2%の濃度まで添加すること
により反応を停止ヒさせた。遊離した無1illf/A
酸塩を市販[たとえば米国、ミズーリ州63178.セ
ントルイス在、私t1箱14508、シグマ・ケミカル
・カンパニー社から]のフィスケ・アンド・スバロウ・
レデュー4ノにより測定した。この試験においては、好
ましくは薬剤を先ず最初に1=1のジメチルスルホギシ
ド:0.02N)10!中にて37℃で30分間培養し
て醒活性化させた。
さらに、抗潰瘍剤としての本発明による化合物のインビ
ボでの有用性は、特にその細胞保護活性によっても示さ
れる。この種の活性は、米田特許第4.560.690
号における実施例18の方法を用いて、ラットにおける
エタノール誘発胃潰瘍形成の阻止によって示される。
ボでの有用性は、特にその細胞保護活性によっても示さ
れる。この種の活性は、米田特許第4.560.690
号における実施例18の方法を用いて、ラットにおける
エタノール誘発胃潰瘍形成の阻止によって示される。
ヒトを含む哺乳動物における潰瘍の治療および子防に用
いるには、式(I)の化合物を約0.25〜50〜/に
3/日の壁細胞H”/K”A’rPアーゼ阻止量にて毎
日1回もしくは複数回で投与する。特定の場合、担当医
の判断により1m記範囲外の投与量も処方される。好適
な投与経路は一般に経口であるが、非経口投与(たとえ
ば筋肉内、静脈内、皮F)が特殊の場合(たとえば病気
により経口吸収が阻害されたり或いは患者が1下しえな
い場合)には好適である。
いるには、式(I)の化合物を約0.25〜50〜/に
3/日の壁細胞H”/K”A’rPアーゼ阻止量にて毎
日1回もしくは複数回で投与する。特定の場合、担当医
の判断により1m記範囲外の投与量も処方される。好適
な投与経路は一般に経口であるが、非経口投与(たとえ
ば筋肉内、静脈内、皮F)が特殊の場合(たとえば病気
により経口吸収が阻害されたり或いは患者が1下しえな
い場合)には好適である。
本発明の化合物は一般に、少なくとも1種の式(I)の
化合物を医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤と一
緒に含んでなる医薬組成物として投与される。この種の
組成物は一般に、所望投与方式に適するよう固体もしく
は液体のベヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方さ
れる。経口投与については錠剤、硬質もしくは軟質ゼラ
チンカブはル、懸濁物、顆粒、粉末などとして、また非
経口投与については注射液もしくは懸濁物などとして処
方される。
化合物を医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤と一
緒に含んでなる医薬組成物として投与される。この種の
組成物は一般に、所望投与方式に適するよう固体もしく
は液体のベヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方さ
れる。経口投与については錠剤、硬質もしくは軟質ゼラ
チンカブはル、懸濁物、顆粒、粉末などとして、また非
経口投与については注射液もしくは懸濁物などとして処
方される。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
(・−1チルメルカプタン
エタノール:水に溶解させ、かつ1N塩&I:J、す1
1H2に調整した。8= (4−エトキシ−2−ピリミ
ジルスルフィニル)キノリン(60h+9)を添加し、
かつ混合物を20分間攪拌し、次いで溶剤を留去した。
1H2に調整した。8= (4−エトキシ−2−ピリミ
ジルスルフィニル)キノリン(60h+9)を添加し、
かつ混合物を20分間攪拌し、次いで溶剤を留去した。
1qられた残留物をそれぞれ250戒のCHCj!3と
塩水との間に分配させ、有機層を分離し、Mqso4で
脱水し、第二の残留物が得られるまで留去し、かつ1:
49のエタノール二CH2Ci2を溶出剤として用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、140mg
の標記生成物(イソプロピルエーテルでトリプル化した
後のm.l)、 129〜132℃)を得た: 111−NHR(CDCす)δ(ppm) a.N,d
,111(J=6.6+1Z) ニア、85,dd,1
11(J=7.4,1.811′l) ; 7.13
,m,211 ;6、75 d,IH(J=9.711
z) ; 6.56 bd,111(J=4.611
z) :6、 20, m, 20 ; 4. 31
, vbs, 211 ;4、05ベント、 1+1(
J=4. 7Hz) :3、87ベント、 ill(J
=4. 7Hz) :1、30 bt 311(J
=4.6H:Z) : 1.18,t,311(J=
7.IHz):1、 12, s, 911。
塩水との間に分配させ、有機層を分離し、Mqso4で
脱水し、第二の残留物が得られるまで留去し、かつ1:
49のエタノール二CH2Ci2を溶出剤として用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、140mg
の標記生成物(イソプロピルエーテルでトリプル化した
後のm.l)、 129〜132℃)を得た: 111−NHR(CDCす)δ(ppm) a.N,d
,111(J=6.6+1Z) ニア、85,dd,1
11(J=7.4,1.811′l) ; 7.13
,m,211 ;6、75 d,IH(J=9.711
z) ; 6.56 bd,111(J=4.611
z) :6、 20, m, 20 ; 4. 31
, vbs, 211 ;4、05ベント、 1+1(
J=4. 7Hz) :3、87ベント、 ill(J
=4. 7Hz) :1、30 bt 311(J
=4.6H:Z) : 1.18,t,311(J=
7.IHz):1、 12, s, 911。
先の実施例の方法により、同じキノリン誘導体(aoo
In9)と10戒のイソプロピルメルカプタンとを2
0 8 5Ngのクロマト処理された標記生成物に変換
し、これを油状物として単離した: 111−NHR(CDCj!3 ) δ(1)I)m
)8.09,d,ill(J=5.6Hz)ニア、84
(dd,1N(J=7.8,1.3NZ) ;7、19
,d,1tl(J−7.911z) : 7、15
,vbs,1tl ;7、05 dd,18(J=7.
4,1.7Hz) :6、58 d, IH(J=9.
2Hz) : 6. 15,m,28 ;4、34,
vbs,211 ; 3.37,ベント、 ill(
J=6. 811z) ;2、 97,ベンi− 、
IH(J=6. 811z) ;1、53,d,311
(J=6.111z) ; 1.30,vbt,3tl
(J=6.411z) ;1、19,m,6H。
In9)と10戒のイソプロピルメルカプタンとを2
0 8 5Ngのクロマト処理された標記生成物に変換
し、これを油状物として単離した: 111−NHR(CDCj!3 ) δ(1)I)m
)8.09,d,ill(J=5.6Hz)ニア、84
(dd,1N(J=7.8,1.3NZ) ;7、19
,d,1tl(J−7.911z) : 7、15
,vbs,1tl ;7、05 dd,18(J=7.
4,1.7Hz) :6、58 d, IH(J=9.
2Hz) : 6. 15,m,28 ;4、34,
vbs,211 ; 3.37,ベント、 ill(
J=6. 811z) ;2、 97,ベンi− 、
IH(J=6. 811z) ;1、53,d,311
(J=6.111z) ; 1.30,vbt,3tl
(J=6.411z) ;1、19,m,6H。
大五U九旦
工子ルメルカブタン(10d )を500dの1:3エ
タノール:H2Oに0℃にて溶解させ、かつ1NHC1
により pH2,0に調整した。8− (4−エトキシ
−2−ピリミジルスルフィニル)キノリン(500■)
を添加し、かつ混合物を0℃にて4時間攪拌した。過剰
の1デルメルカプタンを除去するため、反応混合物を窒
素流の下で蒸発させ、その間に温度を室温まで上昇させ
、次いでストリップ除去し、かつ残留物を実茄例1にお
けると同様にクロマトグラフ処理して 128ηの標記
生成物を得た。m、 p。
タノール:H2Oに0℃にて溶解させ、かつ1NHC1
により pH2,0に調整した。8− (4−エトキシ
−2−ピリミジルスルフィニル)キノリン(500■)
を添加し、かつ混合物を0℃にて4時間攪拌した。過剰
の1デルメルカプタンを除去するため、反応混合物を窒
素流の下で蒸発させ、その間に温度を室温まで上昇させ
、次いでストリップ除去し、かつ残留物を実茄例1にお
けると同様にクロマトグラフ処理して 128ηの標記
生成物を得た。m、 p。
86・−90℃(インプロとルJ−チルによるトリチル
化の後)。
化の後)。
1H−NHR(CDC13)δ(ppm) 8.07.
d、IH(J=5.511z) ;7、83. dd、
1ll(J=8.0.1.5117) ;7.19.
d、1H(J=8.0Hz); 7.11.vbs、
IH;7.07.dd、IH(J=7.4,1.8Hz
);6.60. d、11(J−9,211z):
6.17. d、IH(J=5.6117);6.14
. d、1)1(J=5.5Hz); 4.30.
vbs、2H:2.90.dt、IH(J 、−7,1
11z、Jd−5,21(z) :2.61.m、31
1; 1.32.t、3H(J=7.2Hz) :
1.30.vbs、38 : 1.15. t、3H(
J−7,4Hz)。
d、IH(J=5.511z) ;7、83. dd、
1ll(J=8.0.1.5117) ;7.19.
d、1H(J=8.0Hz); 7.11.vbs、
IH;7.07.dd、IH(J=7.4,1.8Hz
);6.60. d、11(J−9,211z):
6.17. d、IH(J=5.6117);6.14
. d、1)1(J=5.5Hz); 4.30.
vbs、2H:2.90.dt、IH(J 、−7,1
11z、Jd−5,21(z) :2.61.m、31
1; 1.32.t、3H(J=7.2Hz) :
1.30.vbs、38 : 1.15. t、3H(
J−7,4Hz)。
叉ita
実施例1〜3の一般的方法により、適当なメル力゛ゾタ
ンと対応の8・−(2−ピリミジルスルフィニル)−キ
ノリンとから、ざらに次8−(アルキルジチオ)−1−
(2−ピリミジル)ギノリニウムク「」ライドを製造し
た。
ンと対応の8・−(2−ピリミジルスルフィニル)−キ
ノリンとから、ざらに次8−(アルキルジチオ)−1−
(2−ピリミジル)ギノリニウムク「」ライドを製造し
た。
アルキルもしくはアラルキル基 ピ
リ
ミジン置換基
キノリン置換基
プ
ブ
ル
4.6・−ジメチル
フルオロ
製造例1
乾燥メタノール5dにおける210mg(1,06ミリ
(ル)のキノリン−8−チオール[2塩の溶液へ、同じ
溶剤2戒における128mg(1,05ミリモル)の2
−クロル・−ピリミジンを添加し、次いで0.148m
1 (1ミリモル)の乾燥トリエチルアミンを添加した
。この反応混合物を室温にて1晩に拝し、次いでメタノ
ールを減圧除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムと
酢酸エチルとの間に分配させた。
(ル)のキノリン−8−チオール[2塩の溶液へ、同じ
溶剤2戒における128mg(1,05ミリモル)の2
−クロル・−ピリミジンを添加し、次いで0.148m
1 (1ミリモル)の乾燥トリエチルアミンを添加した
。この反応混合物を室温にて1晩に拝し、次いでメタノ
ールを減圧除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムと
酢酸エチルとの間に分配させた。
有義相を分離し、脱水しが1縮した。残留物をクロロホ
ルムに再溶解し、かつ加熱なしに濃縮した。
ルムに再溶解し、かつ加熱なしに濃縮した。
残留物を酢酸エチルでトリチル化し、濾過し乾燥さけた
。、170m’J、 m、p、165〜168℃製造例
2 製造例1の手順に従いかつ適当な出発物質から出発して
、次のスレフィトを製造した:刈IU九旦 170WJ(0,71ミリモル)の8− (2−ピリミ
ジルチオ)−キノリンを含有する5dのデトラヒドロフ
ランの溶液へ300 mgの重炭酸ナトリウムを添加し
、かつ混合物を0℃まで冷却した。同じ溶剤5dにおけ
るm−クロル過安息香酸く85%、1531n9.1、
θモル当m)を滴下した。添加完了した後、反応物を2
5℃まで加温し、かつ1晩撹拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水しか
つ減圧濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルでトリチル
化し、かつ濾過して標記生成物(84mグ、 m、p、
152〜155℃)を得た。
。、170m’J、 m、p、165〜168℃製造例
2 製造例1の手順に従いかつ適当な出発物質から出発して
、次のスレフィトを製造した:刈IU九旦 170WJ(0,71ミリモル)の8− (2−ピリミ
ジルチオ)−キノリンを含有する5dのデトラヒドロフ
ランの溶液へ300 mgの重炭酸ナトリウムを添加し
、かつ混合物を0℃まで冷却した。同じ溶剤5dにおけ
るm−クロル過安息香酸く85%、1531n9.1、
θモル当m)を滴下した。添加完了した後、反応物を2
5℃まで加温し、かつ1晩撹拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水しか
つ減圧濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルでトリチル
化し、かつ濾過して標記生成物(84mグ、 m、p、
152〜155℃)を得た。
NMRスペクトル(300MHz 、 CDCf13
iは次の吸収を示した: 8.86(dd、J=4.3.1.6Hz、 IH)。
iは次の吸収を示した: 8.86(dd、J=4.3.1.6Hz、 IH)。
8.73(d、J=5.0Hz、211)8.48(d
d、J=7.2,1.211z、IH)。
d、J=7.2,1.211z、IH)。
8.18(dd、J=8.1,1.5Hz、IH)7.
95(dd、J=8.3.1.3Hz、 1旧7.76
(dd、J=9.0,7.211Z、1ll)7.43
(dd、 J−8,2,4,311z、IH)および7
.24(t、J=5.1112,2H)I)l)m0塩
化メチレン40rdにおける710mり(2,38ミリ
モル)の8−(4−プロピルオキシ・−2−ピリミジル
チオ)キノリンと999my (11,9ミリモル)の
重炭酸ナトリウムとの0℃まで冷却した8合物へ、同じ
溶剤15m1!におレプる574m9 (2,64ミリ
モル)の85%m−クロル過安息fr酸を15分間かけ
て滴下した。
95(dd、J=8.3.1.3Hz、 1旧7.76
(dd、J=9.0,7.211Z、1ll)7.43
(dd、 J−8,2,4,311z、IH)および7
.24(t、J=5.1112,2H)I)l)m0塩
化メチレン40rdにおける710mり(2,38ミリ
モル)の8−(4−プロピルオキシ・−2−ピリミジル
チオ)キノリンと999my (11,9ミリモル)の
重炭酸ナトリウムとの0℃まで冷却した8合物へ、同じ
溶剤15m1!におレプる574m9 (2,64ミリ
モル)の85%m−クロル過安息fr酸を15分間かけ
て滴下した。
この反応混合物を30分間撹拌1ノ、次いで室温まで加
温しかつ1晩撹拌した。反応物を塩化メチルで希釈し、
かつ有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水と飽和塩化
とで順次に洗浄した。有磯相を分離し、硫酸マグネシウ
ムで脱水しかつ濃縮して745 trrHの粗生成物を
得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより
精製した。3671A9゜N M Rスペクトル(30
0MH2、CDCj 3 )は次の吸収を示した: 8.85(dd、J−4,3,1,6Hz、1N)。
温しかつ1晩撹拌した。反応物を塩化メチルで希釈し、
かつ有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水と飽和塩化
とで順次に洗浄した。有磯相を分離し、硫酸マグネシウ
ムで脱水しかつ濃縮して745 trrHの粗生成物を
得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより
精製した。3671A9゜N M Rスペクトル(30
0MH2、CDCj 3 )は次の吸収を示した: 8.85(dd、J−4,3,1,6Hz、1N)。
8.42(d、J= 7.2,1.311z、1)1)
。
。
8.38(d、J=5.5H2,1H)。
8、17(dd、 J=8.1.1.611Z、 1旧
。
。
7.92(dd、 J−8,3,1,411z、 11
1)。
1)。
7.72(t、J−7,7112,l11)。
7.4(dd J==8.1,4.0Hz、IN)。
6.54(d、J=5.611z、 l1l)4.0(
m、2H)、 1.48(b、2ft)J’および0.
79(t、J=7.4H2,3H)pl)If。
m、2H)、 1.48(b、2ft)J’および0.
79(t、J=7.4H2,3H)pl)If。
艮11九旦
実施例1もしくは2の一般的酸化手順を用いかつ適当な
スルフィドから出発して、次の化合物を製造した:
スルフィドから出発して、次の化合物を製造した:
Claims (10)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・[ I ] [式中、W^■は医薬上許容しうるアニオンであり、R
は(C_1〜C_5)アルキルもしくはベンジルであり
、 QはH、F、Cl、NO_2、(C_1〜C_5)アル
キル、CF_3、(C_1〜C_5)アルコキシもしく
は(C_2〜C_4)アルカノイルアミノであり、Xは
H、(C_1〜C_5)アルキルもしくは(C_1〜C
_5)アルコキシであり、 YはH、F、Cl、Br、(C_1〜C_5)アルキル
もしくは(C_1〜C_5)アルコキシであり、かつZ
はH、(C_1〜C_5)アルキル、(C_5〜C_7
)シクロアルキル、(C_1〜C_5)アルコキシ、(
C_5〜C_7)シクロアルコキシ、フェノキシもしく
はベンジルオキシである] を有する化合物。 - (2)W^■がCl^■である請求項1記載の化合物。
- (3)Rがエチル、イソプロピルもしくはt−ブチルで
ある請求項1記載の化合物。 - (4)W^■がCl^■である請求項3記載の化合物。
- (5)Q、YおよびZが水素であり、かつXがエトキシ
である請求項1記載の化合物。 - (6)W^■がCl^■である請求項5記載の化合物。
- (7)Rがエチル、イソプロピルもしくはt−ブチルで
ある請求項5記載の化合物。 - (8)Rがエチルである請求項6記載の化合物。
- (9)Rがイソプロピルである請求項6記載の化合物。
- (10)Rがt−ブチルである請求項6記載の化合物。
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US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
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US7354309B2 (en) * | 2005-11-30 | 2008-04-08 | John Mezzalingua Associates, Inc. | Nut seal assembly for coaxial cable system components |
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DE3773240D1 (de) * | 1986-03-28 | 1991-10-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
US4808591A (en) * | 1988-02-16 | 1989-02-28 | Pfizer Inc. | Antiulcer 8-(2-pyrimidylsulfinyl)quinolines |
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1989
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- 1989-07-11 DE DE89307039T patent/DE68911610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 ES ES89307039T patent/ES2062000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 JP JP1184389A patent/JPH0639471B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 CA CA000605906A patent/CA1317953C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1989-07-18 IE IE231689A patent/IE61467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DK DK354089D patent/DK171988B1/da active
- 1989-07-18 PT PT91198A patent/PT91198B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DK DK354089A patent/DK354089A/da unknown
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DK171988B1 (da) | 1997-09-08 |
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