FI91755B - Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91755B FI91755B FI893471A FI893471A FI91755B FI 91755 B FI91755 B FI 91755B FI 893471 A FI893471 A FI 893471A FI 893471 A FI893471 A FI 893471A FI 91755 B FI91755 B FI 91755B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 abstract description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- -1 omeprazole Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUBXHLKSFNUIJJ-UHFFFAOYSA-N 8-pyrimidin-2-ylsulfinylquinoline Chemical class C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1S(=O)C1=NC=CC=N1 BUBXHLKSFNUIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000001914 gastric parietal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKODFTYVJHYLV-UHFFFAOYSA-M 1-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)-8-(ethyldisulfanyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC1=CC=NC([N+]=2C3=C(SSCC)C=CC=C3C=CC=2)=N1 KVKODFTYVJHYLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQSFNWKUKIMOMU-UHFFFAOYSA-M 1-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)-8-(propan-2-yldisulfanyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC1=CC=NC([N+]=2C3=C(SSC(C)C)C=CC=C3C=CC=2)=N1 GQSFNWKUKIMOMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005695 2-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- RVMBNOMGGHGZME-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylsulfinylquinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1S(=O)C1=NC=CC=N1 RVMBNOMGGHGZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-phenylquinolin-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOYCTRGXAQCLW-UHFFFAOYSA-N 8-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)sulfinylquinoline Chemical compound CCOC1=CC=NC(S(=O)C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)=N1 IWOYCTRGXAQCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUFNTOXWYQEAF-UHFFFAOYSA-N 8-(4-propoxypyrimidin-2-yl)sulfanylquinoline Chemical compound CCCOC1=CC=NC(SC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)=N1 MOUFNTOXWYQEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYPQJTXXVKTGKX-UHFFFAOYSA-N 8-(4-propoxypyrimidin-2-yl)sulfinylquinoline Chemical compound CCCOC1=CC=NC(S(=O)C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)=N1 KYPQJTXXVKTGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- RWBSBQAUAJSGHY-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline-8-thiol;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2C(S)=CC=CC2=C1 RWBSBQAUAJSGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
91755
Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliini-johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää haavaumia ehkäise-5 vien aineiden ja erikoisesti tiettyjen kvaternaaristen 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimidyyli)kinoliniumsuolojenvalmistamiseksi, jotka ovat HVK1-ATP-aasientsyymin inhibiitto-reita.
Krooniset maha- ja pohjukaissuolihaavaumat, jotka 10 tunnetaan yhteisesti peptisinä haavaumina, ovat yleinen sairaus, johon käytetään monenlaisia hoitoja, muiden muassa ruokavaliotoimenpiteitä, lääkehoitoa ja leikkausta, tilan vakavuudesta riippuen. Erityisen arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka soveltuvat mahan liikahappoisuu-15 den ja peptisten haavaumien hoitoon, ovat histamiini-H2-reseptorien antagonistit, jotka estävät histamiinin, joka on fysiologisesti aktiivinen yhdiste, vaikutuksen nisäkkään kehon H2-reseptorikohdissa ja vähentävät siten maha-hapon erittymistä.
20 Erilaisten 2-(pyridyylimetyylisulfinyyli)bentsimi- datsolien, kuten esimerkiksi omepratsolin, ja niitä lähellä olevien yhdisteiden [Drugs 32 (1986) 15] tiedetään olevan haavaumia ehkäiseviä yhdisteitä, jotka vaikuttavat mekanismilla, johon sisältyy H+/K1-ATP-aasientsyymijärjes-25 telmän inhibitio. Melko äskettäin tällaisten yhdisteiden on annettu reagoida alkyylimerkaptaanien kanssa hapon ollessa mukana kvaternaaristen 2-(alkyyliditio)-1-(2-bents-imidatsolyyliJpyridiniumsuolojen muodostamiseksi, joiden on myös todettu olevan haavaumia ehkäiseviä aineita, joil-30 la on mahanestettä vähentäviä ja soluja suojaavia ominaisuuksia (EP-hakemusjulkaisu 214 479A). Lisäksi 8-(2-bents-imidatsolyylisulfinyylialkyyli)-1,2-dihydrokinoliini johdannaisten on raportoitu (EP-hakemusjulkaisu 239 129A) omaavan tällaisen vaikutuksen.
2 91755
Samaan aikaan vireillä olevassa US-patenttihakemuk-sessa 07/156 371, joka on jätetty 16.2.1988, on esitetty haavaumia ehkäiseviä 8-(2-pyrimidyylisulfinyyli)kinoliine-ja. Näiden esillä olevien, kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 valmistuksessa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus on esitetty yksityiskohtaisesti jäljempänä annetuissa valmistusesimerkeissä.
Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
10
RS. JL
ΐφ II a <1> is ^ y w0
Y
z 20 jossa W° on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni; R on C^_g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C^_,--alkyyli, ^-alkoksyyli tai C2_^-alkanoyyliamino; 25 X on H, C^_g-alkyyli tai C^_^-alkoksyyli; Y on H, Cl, Br tai C^^-alkyyli; ja Z on H tai C^_jj-alkyyli.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni W voi olla jokin anioneista Cl1' p-CH3C6H4S03'· CH3S03'· HS04'· (S04)!i‘· 30 H2P04", (HP04)1j· ja (cis-H00CH=CHC00)', mutta sopivat anionit eivät rajoitu näihin.
Helpon valmistuksen ja hyvän aktiivisuuden vuoksi W on edullisesti Cl‘: R on edullisesti etyyli, isopropyy-li tai t-butyyli ja X on edullisesti etoksyyli Q:n, Y:n ja 35 Z:n ollessa vetyjä.
i · * · · 3 91755
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia aktiivisena aineena farmaseuttisissa koostumuksissa mahan parietaalisten solujen H+/K+-ATP-aasin inhiboimiseksi nisäkkäillä, jolloin koostumukset sisältävät jotakin farma-5 seuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta sekä mahan parietaalisten solujen H*/K*-ATP-aasia inhiboivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä.
Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla vastaava yhdiste, jolla 10 on kaava X.
»A (^rQ
„ ΛΑ-ΛΛ 0 jossa Q, X, Y ja Z ovat edellä esitettyjen määritelmien 20 mukaisia, reagoimaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa sekä suoraketjuista tai haaroittunutta 5~alkyy-limerkaptaania että happoa HW (jossa W muodostaa edellä määritellyn, farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin) reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa (edullisesti osak-25 si vettä sisältävässä liuottimessa, edullisesti vedessä ja jossakin alemmassa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa) -10 - 60 °C:n lämpötilassa. Koska reaktio on nopea, ympäristön lämpötila on tavallisesti sopivin jäähdyttäen haluttaessa samalla liiallisen lämmön kehittymisen välttämi-30 seksi. Hapon määrää on tarkoituksenmukaista valvoa pH-mit-tauksilla; tavallisesti alueella 1,5 - 2,5 oleva pH tuottaa riittävän määrän anionia ja tarjoaa suuren reaktionopeuden. On selvää, että heikommat hapot, jotka eivät anna mahdollisuutta pH 2,5:n tai sitä alemman pH:n saavuttami-35 seen, eivät ole yhtä edullisia.
4 91755
Sulfoksidilähtöaineita on saatavissa helposti hapettamalla vastaavat sulfidit, joita puolestaan saadaan antamalla sopivalla tavalla substituoidun 2-halogeenipyri-midiinin reagoida sopivalla tavalla substituoidun 8-mer-5 kaptokinoliinin kanssa, tavanomaisesti m-klooriperbentsoe-hapolla. Tarvittavien sulfoksidien valmistusta kuvataan laajasti jäljempänä annetuissa valmistusesimerkeissä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta haavaumia ehkäisevinä aineita kuvastaa in vitro niiden 10 aikaansaama koiran mahan limakalvolta eristetyn H+/K+-ATP-aasin inhibitio. Entsyymiaktiivisuus määritettiin Beilin et ai., Brit. J. Pharmacol. 82 (1984) 651 - 657, mukaisesti pienin muutoksin. Entsyymiä (1 - 2 pg) esi-inkuboitiin 37 °C:ssa 45 minuuttia väliaineen kanssa, joka sisälsi 2 x 15 10"3 mmol MgCl2:ta/ml ja 0,05 mmol Tris-Cl-puskuria (pH
7,5)/ml KCl:n (0,01 mmol/ml) kera tai ilman sitä sekä hapolla aktivoitua lääkeainetta niin, että sen lopullinen tilavuus oli 0,590 ml. Reaktio käynnistettiin lisäämällä O, 010 mmol ATP:tä (lopullinen pitoisuus 3 x 10*3 mmol/ml).
20 Reaktio päätettiin lisäämällä trikloorietikkahappoa niin, että sen loppupitoisuus oli 4,2 %. Vapautunut epäorgaaninen fosfaatti määritettiin käyttäen Fisken ja Subbarowin pelkistintä, jota myy esimerkiksi Sigma Chemical Co., P. O.Box 14508, St. Louis, MO 63178, Yhdysvallat. Tässä 25 testissä lääkeaineet aktivoidaan ensin hapolla inkuboimal- la niitä dimetyylisulfoksidin ja 0,02 N HCl:n seoksessa (1:1) 37 °C:ssa 30 minuuttia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuden haavaumia ehkäisevinä aineina in vivo osoittaa erityisesti 30 myös niiden soluja suojaava vaikutus. Kyseisen vaikutuksen osoittaa etanolilla indusoidun mahahaavan inhibitio rotil-
• I
la US-patenttijulkaisun 4 560 690 esimerkin 18 mukaista menetelmää käyttäen.
Mitä tulee käyttämiseen nisäkkäällä, ihminen mukaan 35 luettuna, esiintyvien haavaumien hoidossa tai ehkäisyssä, kaavan I mukaista yhdistettä annetaan parietaalisten solu- • · 5 91755 jen HVK*-ATP-aasia inhiboiva määrä, joka on noin 0,25 - 50 mg/kg/vuorokausi, yhtenä tai useampaan osaan jaettuna annoksena vuorokaudessa. Erikoistapauksissa määrätään kyseisten rajojen ulkopuolella olevia annostuksia hoitavan 5 lääkärin harkinnan mukaan. Anto tapahtuu edullisesti suun kautta, mutta erikoistapauksissa, esimerkiksi sairauden heikentäessä imeytymistä suun kautta tai potilaan ollessa kykenemätön nielemään sitä, parenteraalinen antaminen (esimerkiksi lihakseen, laskimoon tai intradermaalisesti) 10 on edullista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleensä farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät ainakin yhtä yhdistettä, jolla on kaava I, yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään väliaineeseen tai laimennusaineeseen.
15 Tällaiset koostumukset formuloidaan yleensä tavanomaisella tavalla käyttäen hyväksi haluttuun antotapaan soveltuvia kiinteitä tai nestemäisiä väliaineita tai laimennusainei-ta, suun kautta annettaessa tablettien, kovien tai pehmeiden gelatiinikapseleiden, suspensioiden, rakeiden, pulve-20 reiden tai vastaavien muotoon ja parenteraalisesti annet taessa ruiskeliuosten tai -suspensioiden tai vastaavien muotoon.
Esimerkki 1 8-( t-butwliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidwli )kino-* 25 liniumkloridi i t-butyylimerkaptaani (8 ml) liuotettiin 400 ml:aan etanoli-vesiseosta (7:3), ja liuoksen pH säädettiin 1 N HCl:llä arvoon 2. Lisättiin 8-(4-etoksi-2-pyrimidyylisul-finyyli)kinoliinia (600 ml) ja seosta sekoitettiin 20 mi-30 nuuttia, jonka jälkeen liuotin poistettiin. Jäännökselle suoritettiin partitio CHCl3:n (250 ml) ja kylläisen NaCl-liuoksen (250 ml) kesken, ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin toinen jäännös, ja käsiteltiin kromatografisesti käyttäen 35 adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina etanoli-CH2Cl2- 6 91755 seosta (1:49), jolloin saatiin 140 mg otsikon mukaista tuotetta; sp. 129 - 132 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jälkeen). 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,11 (d, 1 H, J - 6,6 Hz); 7,85 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 7,13 5 (m, 2 H); 6,75 (d, 1 H, J = 9,7 Hz); 6,56 (bd, 1 H, J = 4.6 Hz); 6,20 (m, 2 H); 4,31 (vbs, 2 H), 4,05 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 3,87 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 1,30 (bt, 3 H, J = 4,6 Hz); 1,18 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); 1,12 (s, 9 H).
10 Esimerkki 2 8-(isopropyyliditio)-l-(4-etoksi-2-pyrimidwli)ki-noliniumkloridi
Edellisen esimerkin mukaisella menetelmällä muunnettiin sama kinoliinijohdannainen (800 mg) ja 10 ml iso-15 propyylimerkaptaania 208 mg:ksi kromatografisesti puhdistettua otsikon mukaista tuotetta, joka eristettiin öljyn-muodossa. 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,09 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); 7,84 (dd, 1 H, J = 7,8 ja 1,3 Hz); 7,19 (d, 1 H, J = 7,9 Hz); 7,15 (vbs, 1 H); 7,05 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 20 1,7 Hz); 6,58 (d, 1 H, J = 9,2 Hz); 6,15 (m, 2 H); 4,34 (vbs, 2 H); 3,37 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 2,97 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 1,53 (d, 3 H, J = 6,1 Hz); 1,30 (vbt, 3 H, J = 6,4 Hz); 1,19 (m, 6 H).
Esimerkki 3 25 8-(etyyliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidvvli )kinoli- niumkloridi
Etyylimerkaptaani (10 ml) liuotettiin 500 ml:aan etanoli-H20-seosta (7:3) 0 °C:ssa ja liuoksen pH säädettiin 1 N HCl:lla arvoon 2,0. Lisättiin 8-(4-etoksi-2-pyri-30 midyylisulfinyyli)kinoliinia (500 mg) ja seosta sekoitet-. tiin 4 tuntia 0 °C:ssa. Ylimääräisen etyylimerkaptaanin poistamiseksi reaktioseos haihdutettiin typpivirran alla, samalla kun lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja jäännös käsi-35 teltiin kromatografisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 7 91755 1, jolloin saatiin 128 g otsikon mukaista tuotetta; sp.
86 - 90 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jälkeen). ^-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,07 (d, 1 H, J =* 5,5 Hz); 7,83 (dd, 1 H, J = 8,0 ja 1,5 Hz); 7,19 (d, 1 H, j = 5 8,0 Hz); 7,11 (vbs, 1 H); 7,07 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 6,60 (d, 1 H, J *= 9,2 Hz); 6,17 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 6,14 (d, 1 H, J = 5,5 Hz); 4,30 (vbs, 2 H); 2,90 (dt, 1 H, Jt - 7,1 Hz, Jd = 5,2 Hz); 2,61 (m, 3 H); 1,32 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 1,30 (vbs, 3 H); 1,15 (t, 3 H, J = 10 7,4 Hz).
Esimerkki 4
Esimerkkien 1-3 mukaisella yleismenetelmällä valmistettiin lisäksi seuraavat 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimi-dyyli)kinoliniumkloridit asianmukaisesta merkaptaanista ja 15 vastaavasta 8-(2-pyrimidyylisulfinyylikinoliinista.
Alkyyliryhmä Pyrimidiinin 5-kinoliinin substituentti/ substituentti substituentit 20 metyyli ei lainkaan ei lainkaan etyyli 4-propyloksi ei lainkaan propyyli 4-metoksi ei lainkaan metyyli 4,6-dimetyyli ei lainkaan etyyli 4-etoksi-6- 25 metyyli ei lainkaan isopropyyli ei lainkaan kloori isobutyyli 4-metyyli ei lainkaan t-butyyli 4-etyyli-6- metyyli ei lainkaan 30 pentyyli ei lainkaan nitro 1-etyylipropyyli 4,6-dimetyyli nitro metyyli 4-metyyli nitro etyyli 5-metyyli-4- metoksi ei lainkaan 35 isopropyyli ei lainkaan fluori t-butyyli 4-metyyli asetamido pentyyli 4,6-dimetyyli kloori 8 91755 metyyli 4-isopropoksi ei lainkaan butyyli 5-kloori ei lainkaan s-butyyli 5-bromi ei lainkaan isobutyyli 4-metoksi kloori 5 t-butyyli 4-etoksi kloori 1-etyylipropyyli 4-metyyli fluori etyyli 4-etoksi-5- metyyli ei lainkaan propyyli 4-etoksi-6- metyyli kloori butyyli 4,6-dimetyyli fluori s-butyyli 5-metyyli ei lainkaan isobutyyli 4,6-dimetyyli asetamido 15 Valmistus 1 8-(2-pvrimidwlitio)kinoliini
Liuokseen, joka sisälsi 210 mg (1,06 mmol) kino-liini-8-tiolihydrokloridia 5 ml:ssa kuivaa metanolia, lisättiin 128 mg (1,05 mmol) 2-klooripyrimidiiniä 2 ml:ssa 20 samaa liuotinta ja sen jälkeen 0,148 ml (1 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen metanoli poistettiin alipaineessa. Jäännökselle suoritettiin partitio kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken.
25 Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin uudelleen kloroformiin ja liuos haihdutettiin ilman kuumennusta. Jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, seos suodatettiin ja tuote kuivattiin; 170 mg, sp. 165 - 168 °C.
30 Valmistus 2
Valmistuksen 1 mukaista menettelytapaa ja asianmu-kaisia lähtöaineita käyttäen valmistettiin seuraavat sul-fidit: i • · 9 x 91755
γ X^V"· Q
N || I
NL> JJ
5 _X_Y_Z_Q_ CH30 h H h
10 C2H5° H h H
CH3 h CH3 h
n-C3H?0 H H H
H H H Cl
ch3 H H H
15 h Cl H H
ch3 h c2h5 h H H :: N02 ch3 h ch3 no2 CH3 h H NO 2 20 CH30 ch3 h h H Η H MHC0CH3
H H H F
n-C^HgO H H H
H B r H H
v 25 CH3 H h cl CH3 h h nhcoch3 ch3 h ch3 Cl
1tC3H70 H H H
30 CK3° H H C1 ,: C-H..0 H H Cl
ch3 H H F
ch3 h ch3 Cl
c2h5° ck3 H H
c2h5o h ch3 Cl CH3 h ch3 f
H CH3 H H
ch3 h ch3 nhcoch3 10 91 755
Valmistus 3 8-( 2-pvrimidwlisulfinwli )kinoliini
Liuokseen, joka sisälsi 5 ml tetrahydrofuraania, jossa oli 170 mg (0,71 mmol) 8-(2-pyrimidyylitio)kinolii-5 nia, lisättiin 300 mg natriumvetykarbonaattia, ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Siihen lisättiin pisaroittaan m-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista, 153 mg, 1,0 mooli- ekv.) 5 ml:ssa samaa liuotinta. Lisäyksen päätyttyä rea-ktioseoksen annettiin lämmetä 25 eC:seen ja sitä sekoitet-10 tiin yön yli. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaat-tiliuokseen, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä trituroitiin pienen etyyliasetaattimäärän kanssa ja seos suodatettiin, jolloin 15 saatiin otsikon mukaista tuotetta; 84 mg, sp. 152-155 °C.
NMR-spektrissä (300 MHz, CDC13) esiintyi absorptiota kohdista 8,86 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 2 H); 8,48 (dd, J = 7,2 ja 1,2 Hz, 1 H); 8,18 (dd, J = 8,1 ja 1,5 Hz, 1 H); 7,95 (dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz, 20 1 H); 7,76 (dd, J = 9,0 ja 7,2 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,2 ja 4,3 Hz, 1 H); ja 7,24 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) ppm.
Valmistus 4 8-( 4-n-propyloksi-2-pvrimidvvlisulfinvvli)kino- liini 25 Seokseen, joka sisälsi 710 mg (2,38 mmol) 8-(4- propyloksi-2-pyrimidyylitio)kinoliinia ja 999 mg natriumvetykarbonaattia (11,9 mmol) 40 mltssa metyleenikloridia ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana 574 mg (2,64 mmol) 85-%:ista m-kloori-30 perbentsoehappoa 15 ml:ssa samaa liuotinta. Reaktioseosta ; sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, ja orgaaninen kerros pestiin perätysten kylläisellä natriumvetykar-35 bonaattiliuoksella, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksel- • · 11 91755 la. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 745 g raakatuo-tetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelil-lä; 367 mg.
5 NMR-spektrissä (300 MHz,CDC13) esiintyi absorptiota
kohdissa 8,85 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J
7,2 ja 1,3 Hz, 1 H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,17 (dd, J = 8,1 ja 1,6 Hz, 1 H); 7,92 (dd, J = 8,3 ja 1,4 Hz, 1 H); 7,72 (t, J - 7,7 Hz, 1 H); 7,4 (dd, J = 8,1 ja 10 4,0 Hz, 1 H); 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 4,0 (m, 2 H); 1,48 (b, 2 H); ja 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm.
Valmistus 5
Esimerkin 1 tai 2 mukaisia yleisiä hapetusmenette-lytapoja ja asianmukaista sulfidia lähtöaineena käyttäen 15 valmistettiin seuraavat tuotteet:
"Cl jOC
O 1 • » · • · 91755 * X » ς 1· n » n » » 1-
_ TJ 1 -1 33 -P 33 CT N ~ Ό ' 2 N
S Ό ¢8 1 O 33 Γ» ^ »f 1Ö S " w N Tj X
h ^ » ·> ·—< » <N · ·" e p f' I ^ O
41 08 S 1 Ό ^ ^ n <> Ifl 8\ M ^ . > I H T) I ' « 1-H \0 ' “ “ tn in N 00 l-j Ό 1-J N ' - r~ ' 1 I) N ® ^ " « 32 ·. ·—1 32 Ό 00 oo v ^ 33 B Γ1 m « « N ro 1 Γ-- “1·«. »· Γ" ' 10 ,_ r „ fl x <f T) » 00 00 — OB » » 1 Λ 1 1
e m I 13 n · T3 «-< ro || X II -P ^ X 1 ^ -P
Q. ·—1 '— ^ f~- '—’ · 1 1“3 »-H X—' (NOS·'" q. » m oo a\ -ro ή r~ 1· w “· «n - n 1 rH M - in E ro 1 · ' O ro»·1· γί M 1· N ·» M ._ r m 1 « Ό N » “N ·1 1 »“ Ä ^ s 00 32Ό Ί· — ^ X u N >—· S » N Γ" Σ n m - >-1 - B 33 — ro — 33 «»O 1 2 r-, o ^ tJ 1 <n »-5 f-ι r~ ·> <n in » fj » «1 σι » o ,-t . . ·— .. . . ·—· h oo v »o— ~ ·— m 1 2; in n X ro " - - H 1 tn χ _1 Xr^33 — o - r-t <j\ χ .-t r~ Ό n oo >-d r~ n <n 2'‘rH^’-1 OS Ό m »» (N · 2) X 1"3 OO1o y w ·> « |>» «»«ro ' ' ro «· « ·1 v w " 1· 1
zz i-^r-N γ-n in 1 ^ Tj — ~ n oo m n " N
2 oo rt 33 - π X - co tn X Xl X n X ® " 1 Ό 1 r 1) H ^ h H - ** Il «—1 —' ·—« —' 1n 1“ fN ~ ^ 00 »-X 1> X 00 1O tN Ό· » 00 1m** « H H < t H > <Ti ' in r-( . r1 00 1 _ .rt xJ '— 'N ► Ρ -'O ·1 ^ -13 . ^ w s » ro 13 X t" X vo 1 ro Ό 1 r- r-t'-ioN rv» 00 ΓίΖΓ^1 ** O ΙΛ » E ΙΛ ·1 S y (n ^ % ί , y n · % ^ « Ω lT> 0-H t"1 00 f—< Q ir\ «—k f-** —> VO —». Qr1-® 1·** ® 1—1 u ** il e1 c1 n ^ a - il ie n s il s u-^mkii®
CO ^ (N r^1 f—< ^®ΓΌ·Η^«—I
OB 1 ΰ
MX = X
X X 1 x o λ tn Οχ x : X ro %, S f) u u I; 91755 % * » N m » » N · X Ό - i k %i oo h ό ^ tn * 33 r- n n » —- σ» » —· n •-h N 33 v hj ^ * rs - ^ oo —
h »O « 33 N <N r-~ 33 (N vO
* ·> X * h x ^ A h ^ en N k r-l rH Ό ^ e 4 t" ·»
X Ό Ό ί ·> ·· <N
β Ό * * ·^ N H » * M * — ·- —oo N r-i 33 ^ Ό S ^ E i—* vo ·* 33 σ> * 33 Ό 00 33 — · a «room·.·» o <-h ^ ' h e ^ a « “ii *> r~ » oo «ns » n oo h N «*»·—IN'· m N - * Ό HN*I-3N- S Tf » ' ' ^ >3 X O 33 N ' χ R —. Ό m s «. in * <n x n o ·5 ϊ Ό ► h Ό » » » <J · in x O I-» — ao — Ό ·~< ^ — n· *· vo m «. r~ H - ίο ό S oo r-~ - —· O«-r-t«-jNO — * ,-« oo «» ( r»
S Ό N ·* S·· ιο in - r-t β II
X — 33 oo *· oo · » » ό 2 lO 00 T3»“ · * 00 N 00 ' oo »'»'Or·' » .—. oo n S " il cr
- N· ^-k — Π — S
oo η E m ^ s m * s · io ^ >5 h ^ f—« ίο k h h k m t—i .__. k k »* ΌΌ Ό n ^ rt «. » -P k [/) | Ό ' k «o <m ·» .—ΙΌΝ —Ν'— O N — U '—'23 k-inSt-H co r- * x vo * * q m n ^k m in J ^ h in m — — U *· * X - - - Q »-Il «· » x x — oo r-ι r~ rr γν — oo r-~ r-ι m
OS X
m
NE X
O
. >* x x n m
XX X
*. O <N
u 14 91 755 % «a1 % % DC — H -
-H X - X - 00 -U
«Ή -Nr' T3 R — n - - T) ϊ I T3 rj rH r- N- NN — Γ- 1-j — r- - XN XX VO R n - «· m r- X f- -1· oorj- -γ Ό r- 1 ^ H — · t3 i fl - rj - r— oo - --- oo r - »
r~ R Ό vo in — X
- R » ("j - — o - 1-( X 1H
T) 11 Ό · a <N » «v I—I
—' — - — X -r r- X oo -
-r - ·1 Ό X «h ·« »—i - N
— r- Ό vo T3 vo a -NX
E 1 Ό - — - —» - —. x a 00— 00 00 N-X N X f-4 - a oo r- » x — f-t x 1—i - r-
- - - — (NX n 00 I
N — r- — r- m » (N - 1 - I ►} · XX X - -r n -r to rj .—
Σ T <N - n H - X n— -X
o 1— · — rjirt-» Kj a\ 1 fl n o - X 1— -X- 1—' - η Ό Ό m β <—ιχ β h -nr-· - — T3 '— - — — r-ι — X ό m R — ό oo — n1 m CC 1r n-t-i ·> t-j X Ό i-i - — Σ oo n - oo n — oo m — - σ> I— n Z -XN -x - n - · -r · o oo r X oo r- tn ov - Ό - aoxr--·1
Il oo II— - — fl in ' - f—i n
— h II - h oo oo X — — oo -X
vo rj von .-i vo m - —1 r-i - Ό — Ό — - a — · ««η (0 X 1 1— ΙΌ - I Ό r1 m - r- n n i η » ϊ O — 1· O — --in f—I n n m
won- t/3-r - (JS-- u -- X
Σ τ vo χ m Q r- — — pr-Noo- Q · - - p-x onxx u K X R on — 00 t— 1— OO ·—I — Hj ι-l 1H — fj η h 1— n n n σ o o o x
Z Z Z
m
NX X X X
u * ' m
XX X X X
υ
mm O
• XX x x m
U U X
u is 91755
* M
·. » » a Ή* M Ό ph χ * *· ·* * * ~ νο .η Ό f" N r- t-jn·· X TJ - — 33 II νο (— * «h — m - s r» *5 » * n co ·* «h n X) oo » X « h ao 33 ι-j «· Ό in N « I h * *4J -«SI X oo ·-} «e * .—. ·— r« «n *-j vo * —’
Tj E «f r- X * » » N vf «> -< n tn » h » « h ό s " g in ·. oo N Ό 33 T3 oo vo Q. *· % f— * 33 ^ « pH λ a
& co g » N H· ί· 33 oi o* r- * X
* — «« ~~ X a 'V oi « «. σι I —* oi
N * fN ^ S βι ΙΪ * H· N * Oj X
X -—' r- X f-t H f" * «xr» -i Σ x - >-> ι-j - n in oi » n O N Is * Ό » w » * 4J » —
0 * a * — » I—t .—. '— N (N
01 «· - n '-'Or-'Χοι τ3 X οι χ -«r —· g χ r-'-'rHiH·' t3 - <-t r~ m ·> K — 33 «*T CM H1 ΓΊ '•'O* ·« · rv» 2 oo >h * « to oo - ·« « t-~ Ή· 2 - r- o ·« N « r- r- N «« 00 *· tl H 00 » S P« 00 H X * * —«
g 11 — 'T X >· ^ cv .— H" X
— ä»x»on oo , «· χ ·* oi vo oi v te», h o »i-iphoo
Ό · Ό T3X tl — Ό II
I co t3 i i—t « 03 tn n t) * »·-)(/) O — O M ^ rH — H- N - C/3 ' H· CO ·> X ·> 00 U Cl - X -00 S vo .— χ n «n Ό Q oo οι Ό tn Q X - X Q X K Ό o U ·> Il - X) »h r« fh —* h ^ - n - n 4 h - n
X
z σ u* o=u x m
X
u . oi
MX X X
u
>1 X X X
O
XX X ro
• U X
U
1β 91755
1 O
% % 33
« N % N H
n as m x ' - n: oo 3; oo *
* N N XJ Γ* « N Γ~ I N
— * 32 'S — H t“3 33 *>-j3:
X Ό ID 4J m f—I * 1-3 (N V ^ (N
»—( ~— r· —’ »> O X _ ·.
H Tf ·>Π x * Jj * X * *J * * ·* r~~ f—4 ι-t x} ·—’ *T —I XJ—*f·
Mao*··* * — ov H —ov ( S ΙΟ Γ* VO * N » Λ 08 h · <f 08 ^ f" * ·* ~ .— X N (N Γ* N «N n ^ * ^* 08 * 08 33 H S · p· * X n f* » g f-ι X II — Il >-l ·· «NOO T3 (NOO Ό a ^ x *·3 ό * xj *·ο a * h * n * * _ *· « · _ — * n** * N N· .—. X Tf ^ <* X 18 M *· N Ό * XJ X I X <—i *»· «X^m X *r X t3 n xJ o * 1-3 i-i * ^ r-t ·> X H "* — X w · Ό * r* *r* O *"3 *- σ> *r m vo — * - n ·> - n o H rl >· ^ | 00 x) N X XJ N X * n * ·· oo · t~3 ov T3 x r- »— *ö X ι*" «* — xj * oo m r* - — «n il x <n n x
06 Ό ro »-j * m »-j in *r >-3 (N
X — · · * Oj * r~ * r* * 2 r* r* .—- · λ Φ .—. *q8 * * * 00 * * oonxOXcnx 00 11 xj tn 00 n ό tn - I-J t-H — f-H - PO Ι-3 r— -- »-3 - -- ao ροοί ·· in n . o m * · Oi * ON * VO * «N 00 VO *<N00 -* XJ n *> n ·* n Ό Ό ·· *· ό « .
m xj x r~ x *r x 1 xj ao r- 1 xj ao r~ >-1 — o *p »h o '—1 O'-' U n " * · * p· wir****,yir*** Q*rvo-^r*^vo X *r —» — χ *r —
U ~ Il X II X II Q ·* X X X Q-XX
- 00 >”3 i—t 1-3 !—I l~3 — oOrHi-lr-l —' 00 >-l f—I
a x x x NX X x >"< * r-t V, υ ω o r*
X
X m X x
V
*H| 17 91755 %
H
« « « 3j 00 VO Ό N 00 « % % % «s % % \ Λ ^ «·—*. Ό ^ 00 *-* Ό -«—» oo * m ·* % ^ se 33 H - s - ϊ ι «· -P vo oo o »r H 00 H ^5 λ H 00 H ^ m 0% r—i n S ro Bon oo ^ g »s ^ A % % h % Λ % ^ H H Ä ^ r*" n oo n Ό n oo n Ό *· * x 33 Ϊ fl ' S X 'Ö * »-4 .— <—t » ~ r-~ - σ> —- n -*r - o "-· n X t3 .— .— *· .— -mx ·> .— ** ro χ rH v ό x 6 ·η x r~ tn in .-t x oo tn vo ~ n ^ a r-t g fr. «H R * X » x rf · a * ►of'in - ^ h in m N σ\ r~ « r~
~ n* R ^ N X H 'NX
N ·· N * *· >"3 'N * - >"3 I1 h h X n
X TT X TJ —» vf X fl - N R
Σ H r- — X M o — X ~ X t-j"** o t-j »* r~ rH Ό ·* vo *h Ό o >T3 — - « o t—i ro — ni ro — * ·. —χ <y> — ro » ► » o ^ » * ιβ f» Tl Ό h II vo — Ό-coNio Ό * oo N in R —- tn t-j **· CC Ό ό X" 'ö oo X^»o tn «· » ·> X — f » oi ie >* » » ot to · oo oo n « n Z ^oo—·.*» · ot oo a * « ^ e i ό ao tl X r~ » —. oo il x r~ * · x oo » to t) *· » *-3 R _ X ί ή rt K ^ Π — - .—
00 t-j X ro 00 t-jXM -~X««r^X
« * r-t » *· r-l |Q ·> VO <—I 00 -VO r-t Ό N * * — TJ N ON TJ II ' ro Ό X Ό * 01 ro Ό X Ό » CP X I ^ ι-j r-
r-t tn —' N — -H— Γ''-' Ν'—'r-Ι ON N
u t~~ * ro X Ό (J VO ·* M X P* * CO X - >. x
Qinincoror~Qininoo<N.~ir' X tn Ό .—.tn
U •'H »· ' - U «H rrr|| Q g Tl X II
~~00*-3Γ'>·»ΤΓΟ~·®Ι-3Γ'*Ι'*Ι'·-3 '— t~3 ’—' r-« r-j O H rt ptl
U CJ
•.N * X X
...s* * X X
o O tn ro
X M X X
X m C
U O
18 91755 * ,Μ, * S —
- * «H S
— ' » .— n X 4 4 4 —. · χ 4 4 4 ·-< 'tJ -—m s .-.¾.— oi » 4- X “ «r-1 — M — 33 — « » σ i—t n .—, » x m » » o i—< c> ·— N (N oo ϊ ' t> h 3 <j n <n r< r» tE»*·'»·· 1-1(0¾ cj* χ - 4 - m oo n vo — - — » —» r* oo n vo »n
- X X » <N r-l N in O ·» x (N
r( * O» * Π N <N 0% X i—( ·* H » β\ * — >4 — -—. x — — 00 ·> H «-» ·· A ·> E ·> x r» x » <n oo r- κ ·* -xr~X^- tl ro -h H -h n ^ » t—i —h B »-h x
01 *·(-)'—’ «·»·«* · .— - (-) (N
4 ^ * 4 UI ^ A M « X »f 4 4 N II N 4 N n M X X +) X ro Λ n ' n 4 .
x I-JXTJX»· (-)1-1.-(4-.-1 (-) X T3 X N — X in — n (N n 4 ·— (N χ x
O 4 — 00 — 444(-4401 4 · Φ »OM
O T3 rH O *r 4 Ό N N - n — Ό rH O 4f - m Ό - — T3 X x r-- x (n ό - r-4
4- 4- 4 00 4 X — <N (N 4T O — 4 00 4 H N
X -noo r» m vo 4 - .-too 00 (-) x
X OV — 4 — 00 4 4 ^ 4 (4( OV — 4 — OV
2 - 00 .— ao 4 - (“4 <y» x σ\ - oo ._ 00 » - 00 11 x n n 00 11 n rH n 4 . 00 h x n · vo *-)^*-)4- (-)(-) ^ — -4 (-)1-((-3+) n — (4( — - x ® Kt-o Ό 444ΙΛ VO 4 4 N . N (*l VO 4 44(¾ Ό Ό N Ό - ΌΌΌΧΌ Ό Ό *N Ό 3 4 I Ό X Ό n 1¾¾^¾ 44 I 'd X 'Ö CT 4) O — O) — 0^-4^ “NN O — σ> 4_ ^ y) 4T -m 4 tn n r~ 4 ,-ι χ χ in *r - m o m ΧνΟΓ-Γ'·,^ x if i-( 00 ir Γ4 Γ4 X vo r* σν 00 Q-ll -x Q 1--11 -HM O - Il ---~— 00 (~) (4- rH 4— 00 00 (-o (4- f-) (-3 — oo f-4 m o O —' X r-t
O U
m n
« X X X
: u u m
>( X X X
: U
_ ° O
O in in
X ro X X
X 04 (M
υ u υ 19 91 755 % % *
- X H * N
TJ * f-t X V X
— * .— 't· n ·>» in
VO —* » x * *1 «M
m X "» — * H N » * * « * h Ό n λ x ον * λ ον in
e Ό ro Χ-σιΝ T3 X I
« — r-4 N < fj O*-«>-3- * N 00 «N X l-J — ~~
X VO «(N « · X
X vo #- * n * Ό r» N T3 h — 1—4 r< — Χ-ΌΌ * X Ό g * X «NOO—' — CO r-4 —· - a ^ oi »h n a φ oi n d n n — * rö r-t m - - in —
* I 5 X « N1 1· *· ——CV * 'T
N in —1« I » e h x ( r- ro X H - ^ Π 1-4 <-} Ϊ 4 Ό » o Ό * » * «ί o 'ö n n «—'««> » » ^ O * *”' X «s Ό VO X X · tfl Ό X * «n ΌοσνΓ- Ό n· »h r-« —» — Ό .-i .— — —^ «n — - X «r — x 06 r— ·* * * ro oo v » m «n ro «· .h 2 oo oo σ —« r- n n ·* vo n 2 X 1—4 X X ^ X X » o ^ X ^ oo * tl <-t co —k oo ao tn f—i oo «n o)
— *-> X H It— N
— X x «N »o l~3 Γ0 .—. » t~3 00 VO 1—4 x N VO «N VO .—. «N.· ^ SC Ό ^ v v r» X ^ i* ._.
1 - Ό in I «ο T3 -P «n | «o r- x O M —' O '—--- O — ro ϋΙΧχτχ· (Λ t— uo o - en - vo 2 ao r-' ao — 2 vo «n ov 2 n — Q N « I X Q « ·* «· X QX'XV) — r-j r- i-j ιο ·— oo oo r- «-h — «-i oo -« —
X
2
O Cu X OXU
ro
X
u . · ro ro
N = X X
u u ro
·· >4 = X X
u ro ro XX X x
u U
Claims (2)
- 91755 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 "νΛ\ 10 n?. jJ W0 (I) Y—N z 15 jossa W" on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, esimerkiksi Cl'; R on g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C1_5-alkyyli, C1_^-alkoksyyli 20 tai C2_^-alkanoyyliamino; X on H, C^ g-alkyyli tai C^ g-alkoksyyli? Y on H, Cl, Br tai C^_^-alkyyli; ja Z on H tai C^_g-alkyyli, tunnettu siitä, että vastaava yhdiste, jolla on 25 kaava f\Q m (II)
- 30. N j I 1] 0 « jossa Q, X, Y ja Z ovat edellä esitettyjen määritelmien 35 mukaisia, saatetaan reagoimaan vähintään yhden mooliekvi- I; 91755 Valentin kanssa sekä merkaptaania, jonka kaava on RSH, jossa R on edellä esitetyn määritelmän mukainen, että happoa HW, jossa W muodostaa edellä määritellyn, farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin, reaktio-olosuhteissa inertis-5 sä liuottimessa -10 - 60 °C:n lämpötilassa. 91755 Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv förening med formeln 5 RS. li® j) (I) 10 s' w X ^ Z 15. vilken VT är en farmaceutiskt.godtagbar anjon, tili exem- pel Cl'; R är C^_g-alkyl; Q är H, F, Cl, N02, C^_g-alkyl, C1_^-alkoxyl eller 20 C2_4-alkanoylamino; X är H, C^_^-alkyl eller C^_g-alkoxyl; Y är H, Cl, Br eller C^ ^-alkyl; och Z är H eller C^_g-alkyl, kännetecknat därav, att en motsvarande för-.. 25 ening med formeln O vVvy 30 0¾ v-* X i vilken Q, X, Y och Z är enligt definitionerna ovan, 35 bringas att reagera med ätminstone en molekvivalent av i 91755 bäde merkaptan med formeln RSH, i vilken R är enligt de-finitionen ovan, och av en syra HW, i vilken W bildar den ovan definierade farmaceutiskt godtagbara anjonen, i ett under reaktionsförhällanden inert lösningsmedel vid en 5 temperatur av -10 - 60 °C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22116788 | 1988-07-19 | ||
US07/221,167 US4859679A (en) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI893471A0 FI893471A0 (fi) | 1989-07-18 |
FI893471A FI893471A (fi) | 1990-01-20 |
FI91755B true FI91755B (fi) | 1994-04-29 |
FI91755C FI91755C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=22826644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI893471A FI91755C (fi) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4859679A (fi) |
EP (1) | EP0352005B1 (fi) |
JP (1) | JPH0639471B2 (fi) |
AT (1) | ATE98959T1 (fi) |
CA (1) | CA1317953C (fi) |
DE (1) | DE68911610T2 (fi) |
DK (2) | DK354089A (fi) |
ES (1) | ES2062000T3 (fi) |
FI (1) | FI91755C (fi) |
IE (1) | IE61467B1 (fi) |
PT (1) | PT91198B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4037003A1 (de) * | 1990-05-30 | 1991-12-05 | Bayer Ag | Substituierte azine |
JPH06505239A (ja) * | 1991-01-31 | 1994-06-16 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 抗炎症剤として有用な4,6−ジ−第三ブチル−5−ヒドロキシ−1,3−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体 |
US5177079A (en) * | 1991-01-31 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
US5270319A (en) * | 1991-09-09 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents |
US5196431A (en) * | 1992-02-24 | 1993-03-23 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
US5220025A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents |
CA2094465A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-10-24 | Pierre Andre Raymond Bruneau | Cycloalkane derivatives |
US7354309B2 (en) * | 2005-11-30 | 2008-04-08 | John Mezzalingua Associates, Inc. | Nut seal assembly for coaxial cable system components |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4673677A (en) * | 1983-10-03 | 1987-06-16 | Pfizer Inc. | Method for treatment of gastrointestinal disorders |
DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
ES2038612T3 (es) * | 1986-03-28 | 1993-08-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuestos de hidroquinolina, composiciones que los contienen y procedimientos para prepararlas. |
US4808591A (en) * | 1988-02-16 | 1989-02-28 | Pfizer Inc. | Antiulcer 8-(2-pyrimidylsulfinyl)quinolines |
-
1988
- 1988-07-19 US US07/221,167 patent/US4859679A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 AT AT89307039T patent/ATE98959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 ES ES89307039T patent/ES2062000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 DE DE89307039T patent/DE68911610T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-11 EP EP89307039A patent/EP0352005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 CA CA000605906A patent/CA1317953C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 JP JP1184389A patent/JPH0639471B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 IE IE231689A patent/IE61467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 FI FI893471A patent/FI91755C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 DK DK354089A patent/DK354089A/da unknown
- 1989-07-18 DK DK354089D patent/DK171988B1/da active
- 1989-07-18 PT PT91198A patent/PT91198B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE98959T1 (de) | 1994-01-15 |
FI893471A (fi) | 1990-01-20 |
PT91198A (pt) | 1990-02-08 |
ES2062000T3 (es) | 1994-12-16 |
JPH0639471B2 (ja) | 1994-05-25 |
CA1317953C (en) | 1993-05-18 |
FI893471A0 (fi) | 1989-07-18 |
FI91755C (fi) | 1994-08-10 |
JPH0273081A (ja) | 1990-03-13 |
DE68911610D1 (de) | 1994-02-03 |
DK354089D0 (da) | 1989-07-18 |
US4859679A (en) | 1989-08-22 |
IE892316L (en) | 1990-01-19 |
IE61467B1 (en) | 1994-11-02 |
DK354089A (da) | 1990-01-22 |
EP0352005B1 (en) | 1993-12-22 |
PT91198B (pt) | 1995-03-01 |
EP0352005A2 (en) | 1990-01-24 |
DE68911610T2 (de) | 1994-04-07 |
EP0352005A3 (en) | 1990-10-10 |
DK171988B1 (da) | 1997-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3781845T2 (de) | Benzimidazol-derivate. | |
US20190167672A1 (en) | Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents | |
DE3789536T2 (de) | Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung. | |
CA2749579C (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester-methanesulphonate and use thereof as a medicament | |
DE69124721T2 (de) | Carbostyrilderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
US7273877B2 (en) | 5-substituted-4-[(substituted phenyl) amino]-2-pyridone derivatives | |
DE69624437T2 (de) | 4,6-diarylpyrimidin-derivate und deren salze | |
DE69711020T2 (de) | Thiazole derivate als protein kinase c inhibitoren | |
SG176045A1 (en) | Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds | |
JP2010502617A (ja) | 抗菌物質として有用なヒダントイン誘導体 | |
CN108191861B (zh) | N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺 | |
AU2006279991A1 (en) | Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors | |
FI91755B (fi) | Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US20030149021A1 (en) | Piperazine mono(dithio)carbamate ester compounds and analogs thereof: preparation method and uses thereof | |
DE69718498T2 (de) | Substituierte benzoylthiazolderivate und sie enthaltende medikamente | |
DE3916663A1 (de) | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
AU2011345969B2 (en) | Novel substituted isoquinoline derivative | |
EP0105397A1 (de) | Schwefelhaltige Indolderivate | |
CN114805351A (zh) | 作为pi3k/mtor抑制剂的带有酰胺基的吡啶基取代的稠合喹啉化合物 | |
EP0530639A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Chinolylmethoxy-Phenylacetamide als Lipoxygenasehemmer | |
DE3216843A1 (de) | Thiomethylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US9095575B2 (en) | Derivatives of 1-(substituted sulfonyl)-2-aminoimidazoline as antitumor and antiproliferative agents | |
DD234005A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazacycloalkadienderivate | |
DE3545097A1 (de) | 1-h-pyrido-(3,2-b)(1,4)-thiazine | |
DE69102563T2 (de) | Thiocarbamoylacetonitrile. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |