FI91755B

FI91755B - Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI91755B
Application number: FI893471A
Authority: FI
Inventors: Conrad Santini
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-18
Publication date: 1994-04-29
Also published as: FI893471A0; ES2062000T3; EP0352005A3; PT91198A; CA1317953C; US4859679A; EP0352005A2; DE68911610D1; JPH0273081A; ATE98959T1; IE61467B1; DE68911610T2; DK354089A; DK354089D0; JPH0639471B2; FI893471A; PT91198B; EP0352005B1; DK171988B1; IE892316L

Description

91755

Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliini-johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää haavaumia ehkäise-5 vien aineiden ja erikoisesti tiettyjen kvaternaaristen 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimidyyli)kinoliniumsuolojenvalmistamiseksi, jotka ovat HVK1-ATP-aasientsyymin inhibiitto-reita.

Krooniset maha- ja pohjukaissuolihaavaumat, jotka 10 tunnetaan yhteisesti peptisinä haavaumina, ovat yleinen sairaus, johon käytetään monenlaisia hoitoja, muiden muassa ruokavaliotoimenpiteitä, lääkehoitoa ja leikkausta, tilan vakavuudesta riippuen. Erityisen arvokkaita terapeuttisia aineita, jotka soveltuvat mahan liikahappoisuu-15 den ja peptisten haavaumien hoitoon, ovat histamiini-H2-reseptorien antagonistit, jotka estävät histamiinin, joka on fysiologisesti aktiivinen yhdiste, vaikutuksen nisäkkään kehon H2-reseptorikohdissa ja vähentävät siten maha-hapon erittymistä.

20 Erilaisten 2-(pyridyylimetyylisulfinyyli)bentsimi- datsolien, kuten esimerkiksi omepratsolin, ja niitä lähellä olevien yhdisteiden [Drugs 32 (1986) 15] tiedetään olevan haavaumia ehkäiseviä yhdisteitä, jotka vaikuttavat mekanismilla, johon sisältyy H+/K1-ATP-aasientsyymijärjes-25 telmän inhibitio. Melko äskettäin tällaisten yhdisteiden on annettu reagoida alkyylimerkaptaanien kanssa hapon ollessa mukana kvaternaaristen 2-(alkyyliditio)-1-(2-bents-imidatsolyyliJpyridiniumsuolojen muodostamiseksi, joiden on myös todettu olevan haavaumia ehkäiseviä aineita, joil-30 la on mahanestettä vähentäviä ja soluja suojaavia ominaisuuksia (EP-hakemusjulkaisu 214 479A). Lisäksi 8-(2-bents-imidatsolyylisulfinyylialkyyli)-1,2-dihydrokinoliini johdannaisten on raportoitu (EP-hakemusjulkaisu 239 129A) omaavan tällaisen vaikutuksen.

2 91755

Samaan aikaan vireillä olevassa US-patenttihakemuk-sessa 07/156 371, joka on jätetty 16.2.1988, on esitetty haavaumia ehkäiseviä 8-(2-pyrimidyylisulfinyyli)kinoliine-ja. Näiden esillä olevien, kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 valmistuksessa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus on esitetty yksityiskohtaisesti jäljempänä annetuissa valmistusesimerkeissä.

Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I

10

RS. JL

ΐφ II a <1> is ^ y w0

Y

z 20 jossa W° on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni; R on C^_g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C^_,--alkyyli, ^-alkoksyyli tai C2_^-alkanoyyliamino; 25 X on H, C^_g-alkyyli tai C^_^-alkoksyyli; Y on H, Cl, Br tai C^^-alkyyli; ja Z on H tai C^_jj-alkyyli.

Farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni W voi olla jokin anioneista Cl1' p-CH3C6H4S03'· CH3S03'· HS04'· (S04)!i‘· 30 H2P04", (HP04)1j· ja (cis-H00CH=CHC00)', mutta sopivat anionit eivät rajoitu näihin.

Helpon valmistuksen ja hyvän aktiivisuuden vuoksi W on edullisesti Cl‘: R on edullisesti etyyli, isopropyy-li tai t-butyyli ja X on edullisesti etoksyyli Q:n, Y:n ja 35 Z:n ollessa vetyjä.

i · * · · 3 91755

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia aktiivisena aineena farmaseuttisissa koostumuksissa mahan parietaalisten solujen H+/K+-ATP-aasin inhiboimiseksi nisäkkäillä, jolloin koostumukset sisältävät jotakin farma-5 seuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta sekä mahan parietaalisten solujen H*/K*-ATP-aasia inhiboivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä.

Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla vastaava yhdiste, jolla 10 on kaava X.

»A (^rQ

„ ΛΑ-ΛΛ 0 jossa Q, X, Y ja Z ovat edellä esitettyjen määritelmien 20 mukaisia, reagoimaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa sekä suoraketjuista tai haaroittunutta 5~alkyy-limerkaptaania että happoa HW (jossa W muodostaa edellä määritellyn, farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin) reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa (edullisesti osak-25 si vettä sisältävässä liuottimessa, edullisesti vedessä ja jossakin alemmassa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa) -10 - 60 °C:n lämpötilassa. Koska reaktio on nopea, ympäristön lämpötila on tavallisesti sopivin jäähdyttäen haluttaessa samalla liiallisen lämmön kehittymisen välttämi-30 seksi. Hapon määrää on tarkoituksenmukaista valvoa pH-mit-tauksilla; tavallisesti alueella 1,5 - 2,5 oleva pH tuottaa riittävän määrän anionia ja tarjoaa suuren reaktionopeuden. On selvää, että heikommat hapot, jotka eivät anna mahdollisuutta pH 2,5:n tai sitä alemman pH:n saavuttami-35 seen, eivät ole yhtä edullisia.

4 91755

Sulfoksidilähtöaineita on saatavissa helposti hapettamalla vastaavat sulfidit, joita puolestaan saadaan antamalla sopivalla tavalla substituoidun 2-halogeenipyri-midiinin reagoida sopivalla tavalla substituoidun 8-mer-5 kaptokinoliinin kanssa, tavanomaisesti m-klooriperbentsoe-hapolla. Tarvittavien sulfoksidien valmistusta kuvataan laajasti jäljempänä annetuissa valmistusesimerkeissä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta haavaumia ehkäisevinä aineita kuvastaa in vitro niiden 10 aikaansaama koiran mahan limakalvolta eristetyn H+/K+-ATP-aasin inhibitio. Entsyymiaktiivisuus määritettiin Beilin et ai., Brit. J. Pharmacol. 82 (1984) 651 - 657, mukaisesti pienin muutoksin. Entsyymiä (1 - 2 pg) esi-inkuboitiin 37 °C:ssa 45 minuuttia väliaineen kanssa, joka sisälsi 2 x 15 10"3 mmol MgCl2:ta/ml ja 0,05 mmol Tris-Cl-puskuria (pH

7,5)/ml KCl:n (0,01 mmol/ml) kera tai ilman sitä sekä hapolla aktivoitua lääkeainetta niin, että sen lopullinen tilavuus oli 0,590 ml. Reaktio käynnistettiin lisäämällä O, 010 mmol ATP:tä (lopullinen pitoisuus 3 x 10*3 mmol/ml).

20 Reaktio päätettiin lisäämällä trikloorietikkahappoa niin, että sen loppupitoisuus oli 4,2 %. Vapautunut epäorgaaninen fosfaatti määritettiin käyttäen Fisken ja Subbarowin pelkistintä, jota myy esimerkiksi Sigma Chemical Co., P. O.Box 14508, St. Louis, MO 63178, Yhdysvallat. Tässä 25 testissä lääkeaineet aktivoidaan ensin hapolla inkuboimal- la niitä dimetyylisulfoksidin ja 0,02 N HCl:n seoksessa (1:1) 37 °C:ssa 30 minuuttia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuden haavaumia ehkäisevinä aineina in vivo osoittaa erityisesti 30 myös niiden soluja suojaava vaikutus. Kyseisen vaikutuksen osoittaa etanolilla indusoidun mahahaavan inhibitio rotil-

• I

la US-patenttijulkaisun 4 560 690 esimerkin 18 mukaista menetelmää käyttäen.

Mitä tulee käyttämiseen nisäkkäällä, ihminen mukaan 35 luettuna, esiintyvien haavaumien hoidossa tai ehkäisyssä, kaavan I mukaista yhdistettä annetaan parietaalisten solu- • · 5 91755 jen HVK*-ATP-aasia inhiboiva määrä, joka on noin 0,25 - 50 mg/kg/vuorokausi, yhtenä tai useampaan osaan jaettuna annoksena vuorokaudessa. Erikoistapauksissa määrätään kyseisten rajojen ulkopuolella olevia annostuksia hoitavan 5 lääkärin harkinnan mukaan. Anto tapahtuu edullisesti suun kautta, mutta erikoistapauksissa, esimerkiksi sairauden heikentäessä imeytymistä suun kautta tai potilaan ollessa kykenemätön nielemään sitä, parenteraalinen antaminen (esimerkiksi lihakseen, laskimoon tai intradermaalisesti) 10 on edullista.

Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleensä farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät ainakin yhtä yhdistettä, jolla on kaava I, yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään väliaineeseen tai laimennusaineeseen.

15 Tällaiset koostumukset formuloidaan yleensä tavanomaisella tavalla käyttäen hyväksi haluttuun antotapaan soveltuvia kiinteitä tai nestemäisiä väliaineita tai laimennusainei-ta, suun kautta annettaessa tablettien, kovien tai pehmeiden gelatiinikapseleiden, suspensioiden, rakeiden, pulve-20 reiden tai vastaavien muotoon ja parenteraalisesti annet taessa ruiskeliuosten tai -suspensioiden tai vastaavien muotoon.

Esimerkki 1 8-( t-butwliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidwli )kino-* 25 liniumkloridi i t-butyylimerkaptaani (8 ml) liuotettiin 400 ml:aan etanoli-vesiseosta (7:3), ja liuoksen pH säädettiin 1 N HCl:llä arvoon 2. Lisättiin 8-(4-etoksi-2-pyrimidyylisul-finyyli)kinoliinia (600 ml) ja seosta sekoitettiin 20 mi-30 nuuttia, jonka jälkeen liuotin poistettiin. Jäännökselle suoritettiin partitio CHCl3:n (250 ml) ja kylläisen NaCl-liuoksen (250 ml) kesken, ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin toinen jäännös, ja käsiteltiin kromatografisesti käyttäen 35 adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina etanoli-CH2Cl2- 6 91755 seosta (1:49), jolloin saatiin 140 mg otsikon mukaista tuotetta; sp. 129 - 132 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jälkeen). 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,11 (d, 1 H, J - 6,6 Hz); 7,85 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 7,13 5 (m, 2 H); 6,75 (d, 1 H, J = 9,7 Hz); 6,56 (bd, 1 H, J = 4.6 Hz); 6,20 (m, 2 H); 4,31 (vbs, 2 H), 4,05 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 3,87 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 1,30 (bt, 3 H, J = 4,6 Hz); 1,18 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); 1,12 (s, 9 H).

10 Esimerkki 2 8-(isopropyyliditio)-l-(4-etoksi-2-pyrimidwli)ki-noliniumkloridi

Edellisen esimerkin mukaisella menetelmällä muunnettiin sama kinoliinijohdannainen (800 mg) ja 10 ml iso-15 propyylimerkaptaania 208 mg:ksi kromatografisesti puhdistettua otsikon mukaista tuotetta, joka eristettiin öljyn-muodossa. 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,09 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); 7,84 (dd, 1 H, J = 7,8 ja 1,3 Hz); 7,19 (d, 1 H, J = 7,9 Hz); 7,15 (vbs, 1 H); 7,05 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 20 1,7 Hz); 6,58 (d, 1 H, J = 9,2 Hz); 6,15 (m, 2 H); 4,34 (vbs, 2 H); 3,37 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 2,97 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 1,53 (d, 3 H, J = 6,1 Hz); 1,30 (vbt, 3 H, J = 6,4 Hz); 1,19 (m, 6 H).

Esimerkki 3 25 8-(etyyliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidvvli )kinoli- niumkloridi

Etyylimerkaptaani (10 ml) liuotettiin 500 ml:aan etanoli-H20-seosta (7:3) 0 °C:ssa ja liuoksen pH säädettiin 1 N HCl:lla arvoon 2,0. Lisättiin 8-(4-etoksi-2-pyri-30 midyylisulfinyyli)kinoliinia (500 mg) ja seosta sekoitet-. tiin 4 tuntia 0 °C:ssa. Ylimääräisen etyylimerkaptaanin poistamiseksi reaktioseos haihdutettiin typpivirran alla, samalla kun lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja jäännös käsi-35 teltiin kromatografisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 7 91755 1, jolloin saatiin 128 g otsikon mukaista tuotetta; sp.

86 - 90 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jälkeen). ^-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,07 (d, 1 H, J =* 5,5 Hz); 7,83 (dd, 1 H, J = 8,0 ja 1,5 Hz); 7,19 (d, 1 H, j = 5 8,0 Hz); 7,11 (vbs, 1 H); 7,07 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 6,60 (d, 1 H, J *= 9,2 Hz); 6,17 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 6,14 (d, 1 H, J = 5,5 Hz); 4,30 (vbs, 2 H); 2,90 (dt, 1 H, Jt - 7,1 Hz, Jd = 5,2 Hz); 2,61 (m, 3 H); 1,32 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 1,30 (vbs, 3 H); 1,15 (t, 3 H, J = 10 7,4 Hz).

Esimerkki 4

Esimerkkien 1-3 mukaisella yleismenetelmällä valmistettiin lisäksi seuraavat 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimi-dyyli)kinoliniumkloridit asianmukaisesta merkaptaanista ja 15 vastaavasta 8-(2-pyrimidyylisulfinyylikinoliinista.

Alkyyliryhmä Pyrimidiinin 5-kinoliinin substituentti/ substituentti substituentit 20 metyyli ei lainkaan ei lainkaan etyyli 4-propyloksi ei lainkaan propyyli 4-metoksi ei lainkaan metyyli 4,6-dimetyyli ei lainkaan etyyli 4-etoksi-6- 25 metyyli ei lainkaan isopropyyli ei lainkaan kloori isobutyyli 4-metyyli ei lainkaan t-butyyli 4-etyyli-6- metyyli ei lainkaan 30 pentyyli ei lainkaan nitro 1-etyylipropyyli 4,6-dimetyyli nitro metyyli 4-metyyli nitro etyyli 5-metyyli-4- metoksi ei lainkaan 35 isopropyyli ei lainkaan fluori t-butyyli 4-metyyli asetamido pentyyli 4,6-dimetyyli kloori 8 91755 metyyli 4-isopropoksi ei lainkaan butyyli 5-kloori ei lainkaan s-butyyli 5-bromi ei lainkaan isobutyyli 4-metoksi kloori 5 t-butyyli 4-etoksi kloori 1-etyylipropyyli 4-metyyli fluori etyyli 4-etoksi-5- metyyli ei lainkaan propyyli 4-etoksi-6- metyyli kloori butyyli 4,6-dimetyyli fluori s-butyyli 5-metyyli ei lainkaan isobutyyli 4,6-dimetyyli asetamido 15 Valmistus 1 8-(2-pvrimidwlitio)kinoliini

Liuokseen, joka sisälsi 210 mg (1,06 mmol) kino-liini-8-tiolihydrokloridia 5 ml:ssa kuivaa metanolia, lisättiin 128 mg (1,05 mmol) 2-klooripyrimidiiniä 2 ml:ssa 20 samaa liuotinta ja sen jälkeen 0,148 ml (1 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen metanoli poistettiin alipaineessa. Jäännökselle suoritettiin partitio kylläisen natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken.

25 Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin uudelleen kloroformiin ja liuos haihdutettiin ilman kuumennusta. Jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, seos suodatettiin ja tuote kuivattiin; 170 mg, sp. 165 - 168 °C.

30 Valmistus 2

Valmistuksen 1 mukaista menettelytapaa ja asianmu-kaisia lähtöaineita käyttäen valmistettiin seuraavat sul-fidit: i • · 9 x 91755

γ X^V"· Q

N || I

NL> JJ

5 _X_Y_Z_Q_ CH30 h H h

10 C2H5° H h H

CH3 h CH3 h

n-C3H?0 H H H

H H H Cl

ch3 H H H

15 h Cl H H

ch3 h c2h5 h H H :: N02 ch3 h ch3 no2 CH3 h H NO 2 20 CH30 ch3 h h H Η H MHC0CH3

H H H F

n-C^HgO H H H

H B r H H

v 25 CH3 H h cl CH3 h h nhcoch3 ch3 h ch3 Cl

1tC3H70 H H H

30 CK3° H H C1 ,: C-H..0 H H Cl

ch3 H H F

ch3 h ch3 Cl

c2h5° ck3 H H

c2h5o h ch3 Cl CH3 h ch3 f

H CH3 H H

ch3 h ch3 nhcoch3 10 91 755

Valmistus 3 8-( 2-pvrimidwlisulfinwli )kinoliini

Liuokseen, joka sisälsi 5 ml tetrahydrofuraania, jossa oli 170 mg (0,71 mmol) 8-(2-pyrimidyylitio)kinolii-5 nia, lisättiin 300 mg natriumvetykarbonaattia, ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Siihen lisättiin pisaroittaan m-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista, 153 mg, 1,0 mooli- ekv.) 5 ml:ssa samaa liuotinta. Lisäyksen päätyttyä rea-ktioseoksen annettiin lämmetä 25 eC:seen ja sitä sekoitet-10 tiin yön yli. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaat-tiliuokseen, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännöstä trituroitiin pienen etyyliasetaattimäärän kanssa ja seos suodatettiin, jolloin 15 saatiin otsikon mukaista tuotetta; 84 mg, sp. 152-155 °C.

NMR-spektrissä (300 MHz, CDC13) esiintyi absorptiota kohdista 8,86 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 2 H); 8,48 (dd, J = 7,2 ja 1,2 Hz, 1 H); 8,18 (dd, J = 8,1 ja 1,5 Hz, 1 H); 7,95 (dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz, 20 1 H); 7,76 (dd, J = 9,0 ja 7,2 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,2 ja 4,3 Hz, 1 H); ja 7,24 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) ppm.

Valmistus 4 8-( 4-n-propyloksi-2-pvrimidvvlisulfinvvli)kino- liini 25 Seokseen, joka sisälsi 710 mg (2,38 mmol) 8-(4- propyloksi-2-pyrimidyylitio)kinoliinia ja 999 mg natriumvetykarbonaattia (11,9 mmol) 40 mltssa metyleenikloridia ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana 574 mg (2,64 mmol) 85-%:ista m-kloori-30 perbentsoehappoa 15 ml:ssa samaa liuotinta. Reaktioseosta ; sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön yli. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, ja orgaaninen kerros pestiin perätysten kylläisellä natriumvetykar-35 bonaattiliuoksella, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksel- • · 11 91755 la. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 745 g raakatuo-tetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelil-lä; 367 mg.

5 NMR-spektrissä (300 MHz,CDC13) esiintyi absorptiota

kohdissa 8,85 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J

7,2 ja 1,3 Hz, 1 H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,17 (dd, J = 8,1 ja 1,6 Hz, 1 H); 7,92 (dd, J = 8,3 ja 1,4 Hz, 1 H); 7,72 (t, J - 7,7 Hz, 1 H); 7,4 (dd, J = 8,1 ja 10 4,0 Hz, 1 H); 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 4,0 (m, 2 H); 1,48 (b, 2 H); ja 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm.

Valmistus 5

Esimerkin 1 tai 2 mukaisia yleisiä hapetusmenette-lytapoja ja asianmukaista sulfidia lähtöaineena käyttäen 15 valmistettiin seuraavat tuotteet:

"Cl jOC

O 1 • » · • · 91755 * X » ς 1· n » n » » 1-

_ TJ 1 -1 33 -P 33 CT N ~ Ό ' 2 N

S Ό ¢8 1 O 33 Γ» ^ »f 1Ö S " w N Tj X

h ^ » ·> ·—< » <N · ·" e p f' I ^ O

41 08 S 1 Ό ^ ^ n <> Ifl 8\ M ^ . > I H T) I ' « 1-H \0 ' “ “ tn in N 00 l-j Ό 1-J N ' - r~ ' 1 I) N ® ^ " « 32 ·. ·—1 32 Ό 00 oo v ^ 33 B Γ1 m « « N ro 1 Γ-- “1·«. »· Γ" ' 10 ,_ r „ fl x <f T) » 00 00 — OB » » 1 Λ 1 1

e m I 13 n · T3 «-< ro || X II -P ^ X 1 ^ -P

Q. ·—1 '— ^ f~- '—’ · 1 1“3 »-H X—' (NOS·'" q. » m oo a\ -ro ή r~ 1· w “· «n - n 1 rH M - in E ro 1 · ' O ro»·1· γί M 1· N ·» M ._ r m 1 « Ό N » “N ·1 1 »“ Ä ^ s 00 32Ό Ί· — ^ X u N >—· S » N Γ" Σ n m - >-1 - B 33 — ro — 33 «»O 1 2 r-, o ^ tJ 1 <n »-5 f-ι r~ ·> <n in » fj » «1 σι » o ,-t . . ·— .. . . ·—· h oo v »o— ~ ·— m 1 2; in n X ro " - - H 1 tn χ _1 Xr^33 — o - r-t <j\ χ .-t r~ Ό n oo >-d r~ n <n 2'‘rH^’-1 OS Ό m »» (N · 2) X 1"3 OO1o y w ·> « |>» «»«ro ' ' ro «· « ·1 v w " 1· 1

zz i-^r-N γ-n in 1 ^ Tj — ~ n oo m n " N

2 oo rt 33 - π X - co tn X Xl X n X ® " 1 Ό 1 r 1) H ^ h H - ** Il «—1 —' ·—« —' 1n 1“ fN ~ ^ 00 »-X 1> X 00 1O tN Ό· » 00 1m** « H H < t H > <Ti ' in r-( . r1 00 1 _ .rt xJ '— 'N ► Ρ -'O ·1 ^ -13 . ^ w s » ro 13 X t" X vo 1 ro Ό 1 r- r-t'-ioN rv» 00 ΓίΖΓ^1 ** O ΙΛ » E ΙΛ ·1 S y (n ^ % ί , y n · % ^ « Ω lT> 0-H t"1 00 f—< Q ir\ «—k f-** —> VO —». Qr1-® 1·** ® 1—1 u ** il e1 c1 n ^ a - il ie n s il s u-^mkii®

CO ^ (N r^1 f—< ^®ΓΌ·Η^«—I

OB 1 ΰ

MX = X

X X 1 x o λ tn Οχ x : X ro %, S f) u u I; 91755 % * » N m » » N · X Ό - i k %i oo h ό ^ tn * 33 r- n n » —- σ» » —· n •-h N 33 v hj ^ * rs - ^ oo —

h »O « 33 N <N r-~ 33 (N vO

* ·> X * h x ^ A h ^ en N k r-l rH Ό ^ e 4 t" ·»

X Ό Ό ί ·> ·· <N

β Ό * * ·^ N H » * M * — ·- —oo N r-i 33 ^ Ό S ^ E i—* vo ·* 33 σ> * 33 Ό 00 33 — · a «room·.·» o <-h ^ ' h e ^ a « “ii *> r~ » oo «ns » n oo h N «*»·—IN'· m N - * Ό HN*I-3N- S Tf » ' ' ^ >3 X O 33 N ' χ R —. Ό m s «. in * <n x n o ·5 ϊ Ό ► h Ό » » » <J · in x O I-» — ao — Ό ·~< ^ — n· *· vo m «. r~ H - ίο ό S oo r-~ - —· O«-r-t«-jNO — * ,-« oo «» ( r»

S Ό N ·* S·· ιο in - r-t β II

X — 33 oo *· oo · » » ό 2 lO 00 T3»“ · * 00 N 00 ' oo »'»'Or·' » .—. oo n S " il cr

- N· ^-k — Π — S

oo η E m ^ s m * s · io ^ >5 h ^ f—« ίο k h h k m t—i .__. k k »* ΌΌ Ό n ^ rt «. » -P k [/) | Ό ' k «o <m ·» .—ΙΌΝ —Ν'— O N — U '—'23 k-inSt-H co r- * x vo * * q m n ^k m in J ^ h in m — — U *· * X - - - Q »-Il «· » x x — oo r-ι r~ rr γν — oo r-~ r-ι m

OS X

m

NE X

O

. >* x x n m

XX X

*. O <N

u 14 91 755 % «a1 % % DC — H -

-H X - X - 00 -U

«Ή -Nr' T3 R — n - - T) ϊ I T3 rj rH r- N- NN — Γ- 1-j — r- - XN XX VO R n - «· m r- X f- -1· oorj- -γ Ό r- 1 ^ H — · t3 i fl - rj - r— oo - --- oo r - »

r~ R Ό vo in — X

- R » ("j - — o - 1-( X 1H

T) 11 Ό · a <N » «v I—I

—' — - — X -r r- X oo -

-r - ·1 Ό X «h ·« »—i - N

— r- Ό vo T3 vo a -NX

E 1 Ό - — - —» - —. x a 00— 00 00 N-X N X f-4 - a oo r- » x — f-t x 1—i - r-

- - - — (NX n 00 I

N — r- — r- m » (N - 1 - I ►} · XX X - -r n -r to rj .—

Σ T <N - n H - X n— -X

o 1— · — rjirt-» Kj a\ 1 fl n o - X 1— -X- 1—' - η Ό Ό m β <—ιχ β h -nr-· - — T3 '— - — — r-ι — X ό m R — ό oo — n1 m CC 1r n-t-i ·> t-j X Ό i-i - — Σ oo n - oo n — oo m — - σ> I— n Z -XN -x - n - · -r · o oo r X oo r- tn ov - Ό - aoxr--·1

Il oo II— - — fl in ' - f—i n

— h II - h oo oo X — — oo -X

vo rj von .-i vo m - —1 r-i - Ό — Ό — - a — · ««η (0 X 1 1— ΙΌ - I Ό r1 m - r- n n i η » ϊ O — 1· O — --in f—I n n m

won- t/3-r - (JS-- u -- X

Σ τ vo χ m Q r- — — pr-Noo- Q · - - p-x onxx u K X R on — 00 t— 1— OO ·—I — Hj ι-l 1H — fj η h 1— n n n σ o o o x

Z Z Z

m

NX X X X

u * ' m

XX X X X

υ

mm O

• XX x x m

U U X

u is 91755

* M

·. » » a Ή* M Ό ph χ * *· ·* * * ~ νο .η Ό f" N r- t-jn·· X TJ - — 33 II νο (— * «h — m - s r» *5 » * n co ·* «h n X) oo » X « h ao 33 ι-j «· Ό in N « I h * *4J -«SI X oo ·-} «e * .—. ·— r« «n *-j vo * —’

Tj E «f r- X * » » N vf «> -< n tn » h » « h ό s " g in ·. oo N Ό 33 T3 oo vo Q. *· % f— * 33 ^ « pH λ a

& co g » N H· ί· 33 oi o* r- * X

* — «« ~~ X a 'V oi « «. σι I —* oi

N * fN ^ S βι ΙΪ * H· N * Oj X

X -—' r- X f-t H f" * «xr» -i Σ x - >-> ι-j - n in oi » n O N Is * Ό » w » * 4J » —

0 * a * — » I—t .—. '— N (N

01 «· - n '-'Or-'Χοι τ3 X οι χ -«r —· g χ r-'-'rHiH·' t3 - <-t r~ m ·> K — 33 «*T CM H1 ΓΊ '•'O* ·« · rv» 2 oo >h * « to oo - ·« « t-~ Ή· 2 - r- o ·« N « r- r- N «« 00 *· tl H 00 » S P« 00 H X * * —«

g 11 — 'T X >· ^ cv .— H" X

— ä»x»on oo , «· χ ·* oi vo oi v te», h o »i-iphoo

Ό · Ό T3X tl — Ό II

I co t3 i i—t « 03 tn n t) * »·-)(/) O — O M ^ rH — H- N - C/3 ' H· CO ·> X ·> 00 U Cl - X -00 S vo .— χ n «n Ό Q oo οι Ό tn Q X - X Q X K Ό o U ·> Il - X) »h r« fh —* h ^ - n - n 4 h - n

X

z σ u* o=u x m

X

u . oi

MX X X

u

>1 X X X

O

XX X ro

• U X

U

1β 91755

1 O

% % 33

« N % N H

n as m x ' - n: oo 3; oo *

* N N XJ Γ* « N Γ~ I N

— * 32 'S — H t“3 33 *>-j3:

X Ό ID 4J m f—I * 1-3 (N V ^ (N

»—( ~— r· —’ »> O X _ ·.

H Tf ·>Π x * Jj * X * *J * * ·* r~~ f—4 ι-t x} ·—’ *T —I XJ—*f·

Mao*··* * — ov H —ov ( S ΙΟ Γ* VO * N » Λ 08 h · <f 08 ^ f" * ·* ~ .— X N (N Γ* N «N n ^ * ^* 08 * 08 33 H S · p· * X n f* » g f-ι X II — Il >-l ·· «NOO T3 (NOO Ό a ^ x *·3 ό * xj *·ο a * h * n * * _ *· « · _ — * n** * N N· .—. X Tf ^ <* X 18 M *· N Ό * XJ X I X <—i *»· «X^m X *r X t3 n xJ o * 1-3 i-i * ^ r-t ·> X H "* — X w · Ό * r* *r* O *"3 *- σ> *r m vo — * - n ·> - n o H rl >· ^ | 00 x) N X XJ N X * n * ·· oo · t~3 ov T3 x r- »— *ö X ι*" «* — xj * oo m r* - — «n il x <n n x

06 Ό ro »-j * m »-j in *r >-3 (N

X — · · * Oj * r~ * r* * 2 r* r* .—- · λ Φ .—. *q8 * * * 00 * * oonxOXcnx 00 11 xj tn 00 n ό tn - I-J t-H — f-H - PO Ι-3 r— -- »-3 - -- ao ροοί ·· in n . o m * · Oi * ON * VO * «N 00 VO *<N00 -* XJ n *> n ·* n Ό Ό ·· *· ό « .

m xj x r~ x *r x 1 xj ao r- 1 xj ao r~ >-1 — o *p »h o '—1 O'-' U n " * · * p· wir****,yir*** Q*rvo-^r*^vo X *r —» — χ *r —

U ~ Il X II X II Q ·* X X X Q-XX

- 00 >”3 i—t 1-3 !—I l~3 — oOrHi-lr-l —' 00 >-l f—I

a x x x NX X x >"< * r-t V, υ ω o r*

X

X m X x

V

*H| 17 91755 %

H

« « « 3j 00 VO Ό N 00 « % % % «s % % \ Λ ^ «·—*. Ό ^ 00 *-* Ό -«—» oo * m ·* % ^ se 33 H - s - ϊ ι «· -P vo oo o »r H 00 H ^5 λ H 00 H ^ m 0% r—i n S ro Bon oo ^ g »s ^ A % % h % Λ % ^ H H Ä ^ r*" n oo n Ό n oo n Ό *· * x 33 Ϊ fl ' S X 'Ö * »-4 .— <—t » ~ r-~ - σ> —- n -*r - o "-· n X t3 .— .— *· .— -mx ·> .— ** ro χ rH v ό x 6 ·η x r~ tn in .-t x oo tn vo ~ n ^ a r-t g fr. «H R * X » x rf · a * ►of'in - ^ h in m N σ\ r~ « r~

~ n* R ^ N X H 'NX

N ·· N * *· >"3 'N * - >"3 I1 h h X n

X TT X TJ —» vf X fl - N R

Σ H r- — X M o — X ~ X t-j"** o t-j »* r~ rH Ό ·* vo *h Ό o >T3 — - « o t—i ro — ni ro — * ·. —χ <y> — ro » ► » o ^ » * ιβ f» Tl Ό h II vo — Ό-coNio Ό * oo N in R —- tn t-j **· CC Ό ό X" 'ö oo X^»o tn «· » ·> X — f » oi ie >* » » ot to · oo oo n « n Z ^oo—·.*» · ot oo a * « ^ e i ό ao tl X r~ » —. oo il x r~ * · x oo » to t) *· » *-3 R _ X ί ή rt K ^ Π — - .—

00 t-j X ro 00 t-jXM -~X««r^X

« * r-t » *· r-l |Q ·> VO <—I 00 -VO r-t Ό N * * — TJ N ON TJ II ' ro Ό X Ό * 01 ro Ό X Ό » CP X I ^ ι-j r-

r-t tn —' N — -H— Γ''-' Ν'—'r-Ι ON N

u t~~ * ro X Ό (J VO ·* M X P* * CO X - >. x

Qinincoror~Qininoo<N.~ir' X tn Ό .—.tn

U •'H »· ' - U «H rrr|| Q g Tl X II

~~00*-3Γ'>·»ΤΓΟ~·®Ι-3Γ'*Ι'*Ι'·-3 '— t~3 ’—' r-« r-j O H rt ptl

U CJ

•.N * X X

...s* * X X

o O tn ro

X M X X

X m C

U O

18 91755 * ,Μ, * S —

- * «H S

— ' » .— n X 4 4 4 —. · χ 4 4 4 ·-< 'tJ -—m s .-.¾.— oi » 4- X “ «r-1 — M — 33 — « » σ i—t n .—, » x m » » o i—< c> ·— N (N oo ϊ ' t> h 3 <j n <n r< r» tE»*·'»·· 1-1(0¾ cj* χ - 4 - m oo n vo — - — » —» r* oo n vo »n

- X X » <N r-l N in O ·» x (N

r( * O» * Π N <N 0% X i—( ·* H » β\ * — >4 — -—. x — — 00 ·> H «-» ·· A ·> E ·> x r» x » <n oo r- κ ·* -xr~X^- tl ro -h H -h n ^ » t—i —h B »-h x

01 *·(-)'—’ «·»·«* · .— - (-) (N

4 ^ * 4 UI ^ A M « X »f 4 4 N II N 4 N n M X X +) X ro Λ n ' n 4 .

x I-JXTJX»· (-)1-1.-(4-.-1 (-) X T3 X N — X in — n (N n 4 ·— (N χ x

O 4 — 00 — 444(-4401 4 · Φ »OM

O T3 rH O *r 4 Ό N N - n — Ό rH O 4f - m Ό - — T3 X x r-- x (n ό - r-4

4- 4- 4 00 4 X — <N (N 4T O — 4 00 4 H N

X -noo r» m vo 4 - .-too 00 (-) x

X OV — 4 — 00 4 4 ^ 4 (4( OV — 4 — OV

2 - 00 .— ao 4 - (“4 <y» x σ\ - oo ._ 00 » - 00 11 x n n 00 11 n rH n 4 . 00 h x n · vo *-)^*-)4- (-)(-) ^ — -4 (-)1-((-3+) n — (4( — - x ® Kt-o Ό 444ΙΛ VO 4 4 N . N (*l VO 4 44(¾ Ό Ό N Ό - ΌΌΌΧΌ Ό Ό *N Ό 3 4 I Ό X Ό n 1¾¾^¾ 44 I 'd X 'Ö CT 4) O — O) — 0^-4^ “NN O — σ> 4_ ^ y) 4T -m 4 tn n r~ 4 ,-ι χ χ in *r - m o m ΧνΟΓ-Γ'·,^ x if i-( 00 ir Γ4 Γ4 X vo r* σν 00 Q-ll -x Q 1--11 -HM O - Il ---~— 00 (~) (4- rH 4— 00 00 (-o (4- f-) (-3 — oo f-4 m o O —' X r-t

O U

m n

« X X X

: u u m

>( X X X

: U

_ ° O

O in in

X ro X X

X 04 (M

υ u υ 19 91 755 % % *

- X H * N

TJ * f-t X V X

— * .— 't· n ·>» in

VO —* » x * *1 «M

m X "» — * H N » * * « * h Ό n λ x ον * λ ον in

e Ό ro Χ-σιΝ T3 X I

« — r-4 N < fj O*-«>-3- * N 00 «N X l-J — ~~

X VO «(N « · X

X vo #- * n * Ό r» N T3 h — 1—4 r< — Χ-ΌΌ * X Ό g * X «NOO—' — CO r-4 —· - a ^ oi »h n a φ oi n d n n — * rö r-t m - - in —

* I 5 X « N1 1· *· ——CV * 'T

N in —1« I » e h x ( r- ro X H - ^ Π 1-4 <-} Ϊ 4 Ό » o Ό * » * «ί o 'ö n n «—'««> » » ^ O * *”' X «s Ό VO X X · tfl Ό X * «n ΌοσνΓ- Ό n· »h r-« —» — Ό .-i .— — —^ «n — - X «r — x 06 r— ·* * * ro oo v » m «n ro «· .h 2 oo oo σ —« r- n n ·* vo n 2 X 1—4 X X ^ X X » o ^ X ^ oo * tl <-t co —k oo ao tn f—i oo «n o)

— *-> X H It— N

— X x «N »o l~3 Γ0 .—. » t~3 00 VO 1—4 x N VO «N VO .—. «N.· ^ SC Ό ^ v v r» X ^ i* ._.

1 - Ό in I «ο T3 -P «n | «o r- x O M —' O '—--- O — ro ϋΙΧχτχ· (Λ t— uo o - en - vo 2 ao r-' ao — 2 vo «n ov 2 n — Q N « I X Q « ·* «· X QX'XV) — r-j r- i-j ιο ·— oo oo r- «-h — «-i oo -« —

X

2

O Cu X OXU

ro

X

u . · ro ro

N = X X

u u ro

·· >4 = X X

u ro ro XX X x

u U

Claims

91755 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 "νΛ\ 10 n?. jJ W0 (I) Y—N z 15 jossa W" on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, esimerkiksi Cl'; R on g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C1_5-alkyyli, C1_^-alkoksyyli 20 tai C2_^-alkanoyyliamino; X on H, C^ g-alkyyli tai C^ g-alkoksyyli? Y on H, Cl, Br tai C^_^-alkyyli; ja Z on H tai C^_g-alkyyli, tunnettu siitä, että vastaava yhdiste, jolla on 25 kaava f\Q m (II)
30. N j I 1] 0 « jossa Q, X, Y ja Z ovat edellä esitettyjen määritelmien 35 mukaisia, saatetaan reagoimaan vähintään yhden mooliekvi- I; 91755 Valentin kanssa sekä merkaptaania, jonka kaava on RSH, jossa R on edellä esitetyn määritelmän mukainen, että happoa HW, jossa W muodostaa edellä määritellyn, farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin, reaktio-olosuhteissa inertis-5 sä liuottimessa -10 - 60 °C:n lämpötilassa. 91755 Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv förening med formeln 5 RS. li® j) (I) 10 s' w X ^ Z 15. vilken VT är en farmaceutiskt.godtagbar anjon, tili exem- pel Cl'; R är C^_g-alkyl; Q är H, F, Cl, N02, C^_g-alkyl, C1_^-alkoxyl eller 20 C2_4-alkanoylamino; X är H, C^_^-alkyl eller C^_g-alkoxyl; Y är H, Cl, Br eller C^ ^-alkyl; och Z är H eller C^_g-alkyl, kännetecknat därav, att en motsvarande för-.. 25 ening med formeln O vVvy 30 0¾ v-* X i vilken Q, X, Y och Z är enligt definitionerna ovan, 35 bringas att reagera med ätminstone en molekvivalent av i 91755 bäde merkaptan med formeln RSH, i vilken R är enligt de-finitionen ovan, och av en syra HW, i vilken W bildar den ovan definierade farmaceutiskt godtagbara anjonen, i ett under reaktionsförhällanden inert lösningsmedel vid en 5 temperatur av -10 - 60 °C.