PT91198B

PT91198B - Processo para a preparacao de derivados antiulcera da (alquilditio) quinolina

Info

Publication number: PT91198B
Application number: PT91198A
Authority: PT
Inventors: Conrad Sautini
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-18
Publication date: 1995-03-01
Also published as: PT91198A; DK171988B1; JPH0639471B2; FI91755C; FI893471A; IE892316L; EP0352005A2; DE68911610T2; JPH0273081A; DE68911610D1; DK354089D0; EP0352005B1; FI91755B; ATE98959T1; EP0352005A3; US4859679A; FI893471A0; ES2062000T3; DK354089A; CA1317953C

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a agentes antiúlcera e, em particular, a uma série de sais quaternários de 8-(alquilditio)-1-(2-pirimidil)quinolínio que são inibidores da enzima Η /K ATPase. A presente invenção também inclui | um processo para o tratamento de úlceras pépticas em mamíferos, incluindo o homem, e uma composição contendo os agentes terapêuticos desta invenção.

As úlceras crónicas gástricas e duodenais, ambas conhecidas como úlceras pépticas, são uma doença comum para a qual são utilizados vários tratamentos, incluindo medidas dietéticas, terapêutica como medicamentos e cirurgia, dependendo da severidade da condição. Os agentes terapêuticos úteis particularmente adequados para o tratamento da hiperacidez gástrica e úlceras pépticas sao os antagonistas dos

CR.

receptores da histamina-l^, que actuam bloqueando a acção do composto de histamina fisiologicamente activo nos sitios do receptor H2 no corpo do animal e inibem assim a secreção do ácido gástrico.

Vários 2-(piridilmetilsulfinil)benzimida zoles, tais como omeprazole, e compostos relacionados (Drugs,

32,15 (1986) sao conhecidos como agentes antiulcerinos, agindo por um mecanismo involvendo a inibição do sistema da enzima 4“ +

Η /K ATPase. Mais recentemente, esses compostos tem sido reagidos com alquil mercaptans na presença de um ácido para formarem sais quaternários de 2-(alquilditio)-1-(2-benzimida zolil)piridí.nio, que também revelaram ser agentes antiulceri. nos com propriedades anti-ácidas e de citoprotecçao; EP-214 479A. Além disso, os derivados da 8-(2-benzimidazolilsulfinilalquil)-1,2-dihidro quinolina sao referidos no pedido EP 219 129A como possuindo essa actividade.

meu pedido copendente de patente U.S., com o número de Série 07/156 371, apresentado em 16 de Feve reiro de 1988, refere 8-(2-pirimidilsulfinil) quinolinas antiulcerinas. A preparaçao destes compostos, que sao utilizados como materiais de partida na preparaçao dos compostos da presente invenção, é integralmente revelado nas preparações a seguir apresentadas.

A presente invenção é dirigida a compostos com a fórmula

Θ ---(I)

W

na qual

W® é um anião farmaceuticamente aceitável,

R é alquilo (C-^-C^) ou benzilo,

Q é H, F, Cl, N0₂, alquilo (Cj-Cçj) , CF^, alcoxi(Cj-C^) ou alcanoilamino(C2-C4),

X é H, alquilo(C^-C^) ou alcoxi(C-^-C^) ,

Y é H, F, Cl, Br, alquilo(C^-C^) ou alcoxi(C-^-C^) , e

Z é H, alquilo(C^-C^), cicloalquilo(C^-C?). alcoxi(C1-C5), cicloalcoxi(C^-Cy), fenoxi ou benziloxi.

aniao farmaceuticamente aceitavel W θ ^Χ3^Ο6“4 pode ser, mas não é limitado a anioes como Cl so

CH_O SO

Q

3’

HSO (SO, )

1, h₂po₄ (cis-HOOCH=CHCOO) (ηρο₄)_ι ^θ £-CH₉C_rH,Por razoes de fácil preparaçao e de boa actividade, o valor preferido de W é Cl , os valores preferidos de R são etilo, isopropilo ou t-butilo, e o valor preferido de X é etoxi, com Q, Y e Z como hidro génio.

A presente invenção é também dirigida a composiçoes farmacêuticas para inibição da H⁺/K⁺ ATPase gástrica das células parietais em mamíferos que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade inibidora da H⁺/K⁺ ATPase gástrica das células parietais de um composto com a fórmula (I) , e a um método de tratamento de úlceras gás_ tricas utilizando essas composiçoes.

Os presentes compostos antiulcera com a fórmula (I) são facilmente preparados por reacção do composto correspondente com a fórmula

---(II)

na qual

Q, X, Y e Z sao como atrás definidos com pelo menos um equivalente molar de cada alquilo(C^-C^) de cadeia linear ou ramificada ou benzil-mercaptan e um ácido HW (em que W forma um anião farmaceuticamente aceitável como atrás definido) num solvente inerte na reacção (adequadamente um solvente parcialmente aquoso, preferivelmente água e um álcool inferior tal como etanol). A temperatura nao é crítica, sendo por exemplo, as temperaturas na gama de -102C a 602C geralmente satisfatórias. Dado que a reacçao é rápida, a temperatura ambiente é habitualmen te mais conveniente, com arrefecimento se desejado, para se evitar qualquer possibilidade de uma reacção exotérmica indesejável. A quantidade do ácido é convenientemente controlada por medida do pH, proporcionando geralmente um pH na gama de 1,5-2,5 a quantidade requerida do aniao e permitindo uma rápida velocidade de reacção. Será evidente que os ácidos mais fracos que não permitem obter um pH de 2,5 ou inferior sao os menos preferidos.

Os materiais de partida do tipo sulfóxido sao facilmente obteníveis por oxidação convencional com ácido m-cloroperbenzóico dos correspondentes sulfuretos, que por sua vez sao obtidos por reacção da 2-halopirimidina adequadamente substituída com 8-mercaptoquinolina adequadamente substituída. A preparaçao dos sulfóxidos desejados é extensivamente exemplificada nas Preparações a seguir apresentadas.

A utilidade dos presentes compostos como agentes antiulcera é reflectida in vitro pela sua inibição da H⁺/K+ ATPase isolada da mucosa gástrica de caes. A actividade da enzima foi determinada de acordo com Beil e col., Brit. J. Pharmacol. 82, 651-657 (1984) com ligeiras modifica ções. A enzima (1-2 microgramas) foi pré-incubada a 372C, _3 durante 45 minutos com um meio contendo MgCl₂ 2 x 10 M, tam pão Tris-Cl 0,05M (pH7,5) com ou sem KC1 0.01M, e o medicamen

to de ensaio activado com ácido num volume final de 0,590 ml.

A reacçao foi iniciada por adiçao de 0,010 mmol de ATP (con_3 centraçao final de 3 x 10 M). A reacçao foi terminada por adição de ácido tricloroacético até uma concentração de 4,2 Z. Determinou-se o fosfato inorgânico libertando utilizando o Redutor de Fiske e Subbarow comercialmente disponível (por exemplo vendido por Sigma Chemical Co., P. 0. Box 14508, St. Louis, MO 63178, E.U.A.). Neste ensaio os medicamentos sao de preferência activados em primeiro lugar com ácido por incubação em mistura 1:1 de sulfóxido de dimetilo : HC1 0,02N a 37QC durante 30 minutos.

A utilidade in vivo destes compostos como agentes antiulcera é particularmente revelada pela sua actividade citoprotectora. Essa actividade é demonstrada pe la inibição de ulceração gástrica em ratos induzida por etanol, utilizando o método do Exemplo 18 da Patente U. S.

560 690.

Para utilização no tratamento ou prevenção de úlceras num mamífero, incluindo o hómem, administra-se um composto com a fórmula (I) numa quantidade inibidora H⁺/K⁺ATPase das células parietais de cerca de 0,25-50 mg/kg/dia, em doses diárias únicas ou separadas. Em casos particulares, sao prescritas dosagens fora dessa gama segundo a prescrição do médico assistente. A via preferida de administração e geralmente a oral, mas pode ser preferida a administraçao pa rentérica (por exemplo intramuscular, intravenosa, intradér mica) em casos especiais, por exemplo, quando nao é possível a absorçao oral por exemplo por doença, ou quando o paciente nao consegue engulir.

Os compostos da presente invenção são geralmente administrados sob a forma de composiçoes farmacêu ticas compreendendo pelo menos um dos compostos com a fórmula (I), em associaçao com um veículo ou diluente farmaceuticamen te aceitável. Essas composiçoes sao geralmente formuladas de uma maneira convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou liquidos conforme for mais apropriado como forma de administração desejada: para administração oral, na forma de

comprimidos, cápsulas de gelatina duras ou macias, suspensões, grânulos, pós e semelhantes, e, para administraçao parentérg ca na forma de soluçoes ou suspensões injectáveis e semelhan tes.

A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos, mas não está limitada aos seus detalhes.

Exemplo 1

Cloreto de 8-(t.-butilditio)-l-(4-etoxi-2-pirimidil)quinolinio

Dissolveu-se t-butil-mercaptano (8 ml) em 400 ml de 7 : 3 etanol/ãgua e ajustou-se o pH a 2 com HC1 IN. Adicionou-se 8-(4-etoxi-2-pirimidilsulfinil) quinolji na (600 mg) e agitou-se a mistura durante 20 minutos, depois extraiu-se o solvente. 0 resíduo resultante foi repartido entre 250 ml cada de CHCl^ e solução salina, e a fase orgâni^ ca separada, seca (MgSO^), e destilada para se obter um segun do resíduo e cromatografada em gel de sílica usando 1 : 49 etanol/CI^C^ como eluente para se obterem 140 mg do produto do título, p. f. 129-132QC (depois da trituração com éter isopropílico), ^H-RMN (CDC1₃) delta (ppm) 8.11, d, 1H (J=6.6 Hz);

7.85,	dd,	1H (J=7.4,	1.8 Hz
7.13,	m,	2H;
6.75,	d,	1H (J=9.7 H	z) ;
6.56,	bd,	1H (J=4.6 H	z) ;
6.20,	m,	2H;
4.31,	vbs	, 2H;
4.05,	pen	t, 1H (J=4.7	Hz) ;
3.87,	pen	t, 1H (J=4.7	Hz) ;
1.30,	bt,	3H (J=4.6	Hz) ;
1,18,	t,	3H (J=7.1	Hz) ;
1.12,	s ,	9H) .

Exemplo 2

Cloreto de 8-(isopropilditio)-1-(4-etoxi-2-pirimidil)quinolínio

Converteu-se pelo processo do Exemplo pre cedente o mesmo derivado da quinolina (800 mg) e 10 ml de isopropil mercaptan em 208 mg do produto de título cromatogra

fado	isolado na forma de	de ólec	», ¹H-RMN
(CDC1	₃) delta (PPM) 8.09,	d, 1H (J=5.6	Hz) ;
	7.84,	dd, 1H (J=7.8,	1.3 Hz);
	7.19,	d, 1H (J=7.9	Hz) ;
	7.15,	vbs ,	1H;
	7.05,	dd, 1H (J=7.4,	1.7 Hz);
	6.58,	d, 11	[ (J=9.2	Hz) ;
	6.15,	m, 21	t;
	4.34,	vbs ,	2H;
	3.37,	pent,	1H (J=6.	8 Hz) ;
	2.97,	pent;	1H (J=6.	8 Hz) ;
	1.53,	d,	3H (J=6.	1 Hz) ;
	1.30,	vbt,	3H (J=6.	4 Hz) ;
	1.19,	m,	6H.
		Exemplo	> 3

Cloreto de 8-(etilditio)-1-(4-etoxi-2-pirimidil)quinolínio

Dissolveu-se etil-mercaptano (10 ml) em 500 ml de 7:3 etanol: 1^0 a 02C, e ajustou-se o pH a 2.0 com HC1 IN. Adicionou-se 8-( 4-etoxi-2-pirimidilsulf inil) quinoli. na (500 mg) e agitou-se a mistura durante 4 horas a 02C.

Para se remover o etil mercaptan em excesso, evaporou-se a mistura reaccional numa atmosfera de azoto e deixou-se subir a temperatura até à temperatura ambiente, depois destilou-se e cromatografou-se o resíduo como no Exemplo 1 para se obterem 128 mg do produto do título,

p. f. 86-902C (após trituração com éter isopropílico)

H-RMN (CDC1₃) delta (ppm) 8 7 7 7 7 6 6 6 4 2 J 2 1 1 (

Exemp1

07,	d,	1H	(J=5.5	Hz) ;
83,	dd,	1H	(J=8.0,	1.5Hz);
19,	d,	1H	(J=8.0	Hz) ;
11,	vbs ,	1	H;
07,	dd,	1H	(J=7.4,	1.8 Hz);
60,	d,	1H	(J=9.2	Hz) ;
17,	d,	1H	(J=5.6	Hz) ;
14,	d,	1H	(J=5,5	Hz) ;
30,	vbs ,	2	H;
90,	dt,	1H	J*=7.1	Hz,
=5.	2 Hz)
61,	m,	3H;
32,	t,	3H	(J=7.2	Hz) ;
30,	vbs ,	3H;	1.15,t	:,3H
= 7.	4Hz) .

Pelo processo geral dos Exemplos 1-3, preparam-se os seguintes cloretos de 9-(alquilditio)-1-(2-pi. rimidil)-quinolínio adicionais a partir do mercaptano adequado e correspondente 8-(2-pirimidilsulfinil)quinolina.

Grupo Alquilo	Substituinte (s) de	Substituinte
ou Aralquilo	Pirimidina	5-Quinolina
metilo	nenhum	nenhum
etilo	4-propiloxi	nenhum
propilo	4-metoxi	nenhum
isopropilo	4-fenoxi	nenhum
sec-butilo	4-benziloxi	nenhum
isobutilo	4,6-dimetoxi	nenhum
pentilo	4-amino	nenhum
metilo	4,6-dimetilo	nenhum
etilo	4-etoxi-6-metilo	nenhum
propilo	4-ciclohexiloxi	nenhum
isopropilo	nenhum	cloro
butilo	4-metil-6-pirrolidino	nenhum
isobutilo	4-metilo	nenhum

da

Grupo Alquilo ou Aralquilo t-butilo pentilo

1-etilpropilo metilo etilo isopropilo t-butilo pentilo benzilo metilo butilo sec-butilo isobutilo t-butilo

1-etilpropilo benzilo etilo propilo butilo sec-butilo isobutilo

Substituinte :(.s) de Pirimidina

4-etil-6-metilo nenhum

4,6-dimetilo

4- metilo

5- metil-4-metoxi nenhum

4-metilo

4,6-dimetilo

4-metoxi-6-metilo

4- isopropoxi

5- cloro

5-bromo

4-metoxi

4-etoxi

4-metilo

4-metoxi-6-metilo 4-etoxi-5-metilo

4- etoxi-6-metilo

4,6-dimetilo

5- metilo

4,6-dimetilo

Substituinte da 5-Quino1ina nenhum nitro nitro nitro nenhum fluoro acetamido cloro nenhum nenhum nenhum nenhum cloro cloro fluoro cloro nenhum cloro fluoro nenhum acetamido

PREPARAÇÃO 1

8-(2-Pirimldiltio)quinolina

A uma solução de 210 mg (1,06 mmol) de cloreto de quinolino-8-tiol em 5 ml de metanol seco foram adicionados 128 mg (1,05 mmol) de 2-cloropirimidina em 2 ml do mesmo solvente seguidos de 0,148 ml (1 mmol) de trietilamina seca. Deixou-se a mistura reaccional agitar-se ã temperatura ambiente durante a noite seguido da remoção em vazio do metanol. Repartiu-se o resíduo entre uma solução saturai da de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se a I fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Redissolveu-se o re síduo em clorofórmio e concentrou-se sem aquecimento. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo, filtrou-se e secou-se

I 170 mg, p.f. 165-168QC.

i

PREPARAÇÃO 2 • Utilizando o processo da preparaçao 1 e partindo dos materiais de partida adequados, prepararam-se os seguintes sulfuretos:

X ch₃o c₂h₅o

0CH₂

H

H £

H

X

Υ

CH₃0 η ch₃ η n-C₃H_?0 Η ch₃ Η

ΟΗ Η ch₃ Η

Η C1 ch₃o Η ch₃ Η

Η Η

C₂H₅0 η

Η Η

Η C1

Η Η

Η Η ch₃

Η ch₃ch₃CH₃ ο

Η

Η ch₃

Η

Η ch₃

Η

Η νο₂ νο₂ νο₂

Η

Η NHCOCH₃

Η F n-C₄H₉0

CH.

í-c₃h_?o ch₃o ^C2^H5°

CH.

H

Br

H

H ch₃ ch₃o

H

CH.

H

Cl

NHCOCH,

Cl

H

Cl

F

Cl

χ_γ_ζ_g

C₂H₅0	ch₃	H	H
C₂H₅0	H	ch₃	Cl
ch₃	H	ch₃	F
H	ch₃	H	H
CH₃	H	ch₃	NHCOCH
		PREPARAÇÃO 3

8-(2-Pirimidilsulfinil·)quinolina

Adicionaram-se a uma solução de 5 ml de tetrahidrofurano contendo 170 mg (0,71 mmol) de 8-(2-pirimidiltio)quinolina, 300 mg de bicarbonato de sódio e arrefeceu -se a mistura para 02C. Adicionou-se gota a gota ácido m-cl£ roperbenzóico (85%, 153 mg, 1,0 equivalentes molares) em 5 ml do mesmo solvente. Após a adição estar completa deixou-se aquecer a mistura reaccional para 25QC e agitou-se durante a noite. Deitou-se a mistura reaccional numa solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se o produto com acetato de et_i lo. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio. Triturou-se o resíduo com uma pequena quantidade de acetato de etilo e filtrou-se para se obter o produto do título, 84 mg, p.f. 152-155QC.

espectro RMN (300 MHz, CDCl^) revelou absorçao a

8.86	(dd,	J=4.3, 1.6 Hz,	1H) ,
8.73	(d, J	=5.0Hz, 2H),
8.48	(dd,	J=7.2, 1.2Hz,	1H) ,
8.18	(dd,	J=8.1, 1.5Hz,	1H) ,
7.95	(dd,	J=8.3, 1.3Hz,	1H) ,
7.76	(dd,	J=9.0, 7.2Hz,	1H) ,
7.43	(dd,	J=8.2, 4.3Hz,	1H) ,
e 7.	.24 (t	, J=5.1Hz, 2H)	ppm.

PREPARAÇÃO 4

8-(4-n-Propiloxi-2-pirimidilsulfinil)quinolina

A uma mistura de 710 mg (2,38 mmol) de 8-(4-propiloxi-2-pirimidiltio)quinolina e 999 mg de bicarbonato de sódio (11,9 mmol) em 40 ml de cloreto de metiieno arrefecida para 02C foram adicionados gota a gota durante um período de 30 minutos 574 mg (2,64 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico a 85^ em 15 ml do mesmo solvente. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e deixou-se em seguida aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metiieno e lavou-se sucessivamente a fase orgânica com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para se obterem 745 mg do produto bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica, 367 mg.

O espectro RMN (300 MHz, CDCl^) revelou absorçao a

8.85	(dd,	J=4,3, 1.6Hz,	1H) ,
8.42	(dd,	J=7.2, 1.3Hz,	1H) ,
8,38	(d,	J=5.5Hz, 1H),
8,17	(dd,	J=8.1, 1.6Hz,	1H) ,
7,92	(dd,	J=8.3, 1.4Hz,	1H) ,
7,72	(t,	J=7.7Hz, 1H),
7.4	(dd,	J=8.1, 4.0Hz,lH),
6.54	(d,	J =5.6Hz, 1H) ,
4.0	(m, 2	H) ,
1.48	(b,	2H) ,
e 0.	79 (t	, J=7.4Hz, 3H)	ppm.

ç>

11'^a

PREPARAÇÃO 5

Utilizando os processos gerais de oxidação do Exemplo 1 ou 2 e partindo do sulfureto adequado, prepararam-se os seguintes produtos.

Claims

Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula — (I) na qual Q

W e um aniao farmaceuticamente aceitavel,

R é alquilo (C^-C^) ou benzilo,

Q é H, F, Cl, N0₂, alquilo (C-^-C^) , CF^, alcoxi (C^-C^ ou alcanoilamino (C₂-C^),

X é H, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C^-C^),

Y é H, F, Cl, Br, alquilo (C^-C^), ou alcoxi (C^-C^) e

Z é H, alquilo (C-pC^), cicloalquilo (C^-Cy), alcoxi (C^-C^), cicloalcoxi (C^-Cy), fenoxi ou benziloxi, caracterizado por se fazer reagir um composto correspondente com a fórmula

X na qual

Q, X, Y e Z são como acima definidos com pelo menos um equivalente molar cada de um mercaptano com a fórmula RSH, em que R é como acima definido e um ácido HW (em que W forma um aniao farmaceuticamente aceitável como acima definido) num solvente inerte ã reacção a uma temperatura na gama de -102C a 60°C.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por W ser Cl .

- 3d Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R ser etilo, isopropilo ou t-butilo.

- 4ê Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por W ser Cl .

- 5ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por Q, Y e Z serem hidrogénio e X ser etoxi.

- 6 Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por W ser Cl .