PL178477B1 - Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, oraz sposób ich wytwarzania i lek zawierający te związki - Google Patents

Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, oraz sposób ich wytwarzania i lek zawierający te związki

Info

Publication number
PL178477B1
PL178477B1 PL94312329A PL31232994A PL178477B1 PL 178477 B1 PL178477 B1 PL 178477B1 PL 94312329 A PL94312329 A PL 94312329A PL 31232994 A PL31232994 A PL 31232994A PL 178477 B1 PL178477 B1 PL 178477B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
compounds
group
Prior art date
Application number
PL94312329A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312329A1 (en
Inventor
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
Jörg Senn-Bilfinger
Wolfgang Opferkuch
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of PL312329A1 publication Critical patent/PL312329A1/xx
Publication of PL178477B1 publication Critical patent/PL178477B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1 Nowe zwiazki, pochodne arylotioaJkilotiopirydyny o wzorze I, w którym R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, halogen lub grupe metoksylowa, R3 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, R5 oznacza grupe 1-4C-alkilow alub 1-4C-alkoksylowa, R6 oznacza cykliczny zwiazek pierscieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmujacej benzen, tiazol, im id a - zol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydyne, N-tlenek pirydyny, pirym i- dyne i benzimidazol, R7 oznacza wodór lub grupe 1-4C-alkilowa, R8 oznacza wodór, grupe 1-4C-alkilowa, hydroksylowa, ni- trowa, karboksylowa, 1-4C-alkilowa podstawiona przez R 10, albo aminowa, R9 oznacza wodór lub grupe 1-4C-alkilowa, R 10 oznacza grupe hydroksylowa, karboksylowa 1- 4C-alkoksy- karbonylowa lub -N(R11)R12, przy czym R U oznacza grupe 1-4C-alkilow alub -CO-R13 i R12 oznacza wodór lub grupe 1-4C-alkilowa, R13 oznacza wodór, grupe 1-4C-alkilowalub 1-4C-alkoksylowa, m oznacza liczbe od 2 do 4, n oznacza liczbe 0 lub 1, p oznacza liczbe 0, q oznacza liczbe 0, oraz sole tych zwiazków (I) PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki chemiczne, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, znajdujące zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, w charakterze składników czynnych wykorzystywanych przy wytwarzaniu leków. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tych związków oraz lek zawierający te związki.
W europejskim zgłoszeniu patentowym 150 586 ujawniono 2-(pirydylometylotio)benzimidazol względnie 2-(pirydylometylosulfinylo)benzimidazol, w których grupa pirydylowa może być między innymi podstawiona w pozycji 4 przez rodnik alkilotio- lub arylotio-. Opisanym związkom przypisano długotrwałe hamowanie wydzielania kwasów żołądkowych. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W092/0383 opisano, że takie same i inne związki o podobnej strukturze nadają się do leczenia osteoporozy. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO92/12976 opisano w określony sposób podstawione pochodne 2-(pirydylometylotio)benzimidazolu względnie 2-^iiydylo-metylosulfinylo)benzimidazolu, które są czynne przeciwko bakteriom Helicobacter oraz nadają się do zapobiegania i leczenia szeregu chorób żołądka.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I, w którym:
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, halogen lub grupę metoksylową,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R5 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkilową lub 1-4C-alkoksylową,
R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę, N-tlenek pirydyny, pirymidynę i benzimidazol,
R7 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
R8 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkilową, hydroksylową, nitrową, karboksylową, 1-4C-alkilową podstawioną przez R10, albo aminową
R9 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową, 1 MC-alkoksy karbonylową lub -N(R11)R12, przy czym
R11 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkiiowąlub -CO-R13 i
R12 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
R13 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0 lub 1, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
178 477
Grupa 1 -4C-alkilowa oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierający 1 do 4 atomów węgla. Przykładowo wymienić można butyl, izobutyl, drugorzędowy butyl, trzeciorzędowy butyl, propyl, izopropyl, etyl i metyl.
Grupa 1 -4C-alkoksylowa oznacza rodnik, w którym obok atomu tlenu znajduje się jedna z wymienionych powyżej grup 1-4C-alkilowych. Przykładowo wymienić można grupę metoksy i etoksy.
Halogenem w niniejszym wynalazku jest brom, chlor i fluor.
Jako sole związków o wzorze I, w którym n oznacza liczbę 0, wchodzą w rachubę wszystkie sole addycyjne kwasów. Szczególnie wymienić można nadające się do farmakologicznego zastosowania sole nieorganicznych i organicznych kwasów, zazwyczaj używanych w preparatach galenowych. Sole nie nadające się do zastosowania farmakologicznego, które przykładowo mogąpowstawać w pierwszej fazie produkcji na skalę przemysłową związków według wynalazku, mogąbyć przekształcone sposobem znanym fachowcom, w sole nadające się do zastosowania farmakologicznego. Jako takie sole nadają się rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie addycyjne sole takich kwasów, jak przykładowo kwas solny, kwas bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, masłowy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, 2,2'-dwuhydroksy-1,V-dwunaftylometano-3,3'-dwuk.arbo- ksylowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym przy wytwarzaniu soli stosuje się - w zależności od tego czy jest to kwas jedno, czy dwuzasadowy i w zależności od tego jaka sól jest pożądana - ilości równomolowe lub różne od równomolowych.
W przypadku związków o wzorze I, w którym n oznacza liczbę 1, w rachubę wchodzątakże sole wytwarzane w reakcji z zasadami. Jako przykłady zasadowych soli wymienić można sole litu, sodu, potasu, wapnia, glinu, magnezu, tytanu, sole amonowe, sole megluminy lub guanidyny, przy czym także i w tym przypadku przy wytwarzaniu soli stosuje się równomolowe lub nierównomolowe ilości zasad.
Korzystnymi związkami są związki, w których:
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór lub grupę metoksylową,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór.
R5 oznacza grupę 1-4C-al^i ^cowćąlub 1-4C-alkoksylową,
R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol i pirydynę,
R7 oznacza wodór,
R8 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkiiowąalbo metylową lub etylową podstawioną przez
R10,
R9 oznacza wodór lub grupę 1 -4C-alkilową,
R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
R11 oznacza grupę 1-4C-alkiiowąi
R12 oznacza grupę 1-4C-alkilową, m oznacza liczbę 2 lub 3, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których:
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, fluor lub grupę metoksylową
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R5 oznacza grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową,
178 477
R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę, pirymidynę i benzimidazol,
R7 oznacza wodór,
R8 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkilową, hydroksylową, nitrową, karboksylową, albo metylową lub etylową podstawioną przez R10,
R9 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
R11 oznacza grupę 1-4C-alkiiowąi
R12 oznacza grupę 1-4C-alkilową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz ich sole.
Korzystnymi związkami o wzorze I są także związki, w których R1 oznacza wodór.
R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R5 oznacza grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową,
R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol i pirydynę,
R7 oznacza wodór,
R8 oznacza wodór, grupę metylową albo podstawioną przez R10 grupę metylową lub etylową,
R9 oznacza wodór,
R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
R11 oznacza grupę metylową i
R12 oznacza grupę metylową, m oznacza liczbę 2 lub 3, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
Korzystnymi związkami o wzorze I są również takie związki, w których:
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór lub fluor,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R5 oznacza grupę 1-4C-alkiiowąlub 1-4C-alkoksylową,
R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę, pirymidynę i benzimidazol,
R7 oznacza wodór,
R8 oznacza wodór, grupę metylową, nitrową, albo metylową lub etylową podstawioną przez R10,
R9 oznacza wodór,
R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
R11 oznacza grupę metylową i
R12 oznacza grupę metylową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0,
178 477 p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których:
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór,
R5 oznacza grupę 1-4C-aLkilowąlub 1-4C-alkoksylową,
R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę i pirymidynę,
R7 oznacza wodór,
R8 oznacza wodór, grupę metylową albo podstawioną przez R10, grupę metylową lub etylową,
R9 oznacza wodór,
R10 oznacza grupę karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
R11 oznacza grupę metylową i
R12 oznacza grupę metylową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz ich sole.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p i q mają powyżej podane znaczenia, oraz soli tych związków, polegający na tym, że związki o wzorze IV, w którym znaczenie R1, R2, R3, R4, R5, R7 i m określono powyżej, n i p oznaczają liczbę 0 oraz Y symbolizuje grupę podlegającą odszczepieniu, poddaje się reakcji z tiolami o wzorze R6-SH oraz (w przypadku gdy pożądanymi produktami końcowymi są związki o wzorze I i n=l względnie p=l i/lub q=1), że utlenia się produkty o n=0 i/lub p=0, i/lub q=0, uzyskane w pierwszym etapie procesu, oraz/lub przeprowadza się uzyskane produkty - jeśli jest to pożądane - w sole oraz/lub otrzymane sole przetwarza się w wolne związki.
Inny dopuszczalny sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że merkaptobenzimidazole o wzorze I, gdzie R1, R2, R3 i R4 mająpowyzej określone znaczenie, poddaje się reakcji z pochodnymi pikoliny o wzorze III, gdzie R5, R6, R7, m, p i q mająpowyżej określone znaczenie oraz X symbolizuje grupę ulegającą odszczepieniu.
Przy powyżej wymienionych przekształceniach można stosować związki wyj ściowe w postaci wolnej lub w postaci soli.
Jako właściwe podlegające odszczepieniu grupy X względnie Y wymienić można przykładowo atomy halogenu, szczególnie chlor, lub grupy hydroksylowe aktywowane przez estryfikację (np. kwasem p-toluenosulfonowym).
Reakcje związków o wzorze II z związkami o wzorze III przeprowadza się w odpowiednich, przede wszystkim w polarnych protycznych lub aprotycznych rozpuszczalnikach (takich jak metanol, etanol, izopropanol, dwumetylosulfotlenek, aceton, dwumetyloformamid lub aceton), z dodawaniem lub usuwaniem wody. Przeprowadza się je przykładowo w obecności akceptorów protonów. Jako takie właściwe są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasowy albo trzeciorzędowe aminy, takie jak pirydyna, trójetyloamina lub etylodwuizopropyloamina. Alternatywnie, reakcje można przeprowadzać bez akceptorów protonów, przy czym - w zależności od rodzaju związku wyjściowego - można ewentualnie najpierw wydzielić szczególnie czystą postać addycyjnej soli utworzonej z kwasami. Temperatura reakcji mieści się pomiędzy 0° i 150°C, przy czym w obecności akceptora protonów korzystna temperatura wynosi pomiędzy 20° i 80°C, a
178 477 bez akceptora protonów pomiędzy 60° i 120°C. W szczególności korzystne jest aby odpowiadało to temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 0,5 do 30 godzin.
Reakcje związków o wzorze IV z tiolami R6-SH przeprowadza się w podobny sposób jak reakcje związków o wzorze II ze związkami o wzorze III.
Utlenianie siarczków (związki o wzorze I przy n=0) do sulfotlenków (związki o wzorze I przy n=l) przeprowadza się w warunkach, doskonale znanych fachowcom zajmującym się utlenianiem siarczków do sulfotlenków [patrz np. J. Drabowicz i M. Mikołajczyk, Organie preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89 (1982) lub E. Błock w S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, str. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Jako środki utleniające wchodzą w rachubę wszystkie reagenty zazwyczaj stosowane do utleniania siarczków do sulfotlenków, w szczególności kwasy nadtlenowe, np. kwas nadtlenooctowy, trójfluoronadtlenooctowy, 3,5-dwunitronadtlenobenzoesowy, nadtlenomaleinowy i mononadtleno-ftalan magnezowy albo korzystnie kwas m-chloronadtlenobenzoesowy.
Temperatura reakcji wynosi (w zależności od reaktywności utleniacza i stopnia rozcieńczenia) od -70°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, jednak korzystnie od -30°C do +20°C. Korzystne okazało się również utlenianie halogenami względnie związkami podhalogenowymi (np. wodnym roztworem podchlorynu sodowego), które przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 0° i 50°C. Reakcje prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach, na przykład w aromatycznych lub chlorowanych węglowodorach, takich jak benzen, toluen, dwuchlorometan lub chloroform, korzystnie w estrach lub eterach, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub dioksan, albo w alkoholach, korzystnie w izopropanolu.
Sulfotlenki według wynalazku są związkami optycznie czynnymi. W zależności od rodzaju podstawników mogą w cząsteczce występować jeszcze inne centra chiralności. Z tej przyczyny wynalazek obejmuje nie tylko enancjomery i diasteroizomery, lecz także ich mieszaniny i racematy. Enancjomery mogą być wyodrębniane (patrz np. W092/08716) w znany sposób (na przykład przez wytwarzanie i rozdzielanie odpowiednich związków diastereoizomerycznych).
Związki o wzorze II znane są na przykład z W086/02646, EP 134400 lub EP 127 763. Związki o wzorze III z p=0 względnie q=0 można wytwarzać w sposób opisany w poniższych przykładach.
W przypadku związków o wzorze III z p=l względnie q=l odpowiednie pochodne 2-hydroksymetylo-4-merkapto pirydyny utleniane są do sulfotlenków przykładowo kwasem m-chloronadtleno-benzoesowym, po czym chloruje się je przykładowo chlorkiem tionylu. Przekształcenie z udziałem 2-merkaptobenzimidazoli doprowadza do wytworzenia związków o wzorze I zp=1 i q=1.
W zależności od rodzaj u podstawników R6 otrzymuje się sulfotlenki q=1, także przy utlenianiu do sulfotlenków n=1. Zresztą określone siarczki względnie sulfotlenki mogą być wytworzone przez dobór właściwych związków wyjściowych względnie przez zastosowanie selektywnych środków utleniających.
Tiole R6-CmH2m potrzebne do wytwarzania związków o wzorze III mogą być otrzymywane np. z odpowiednich związków halogenowych, według metody opisanej w J. Med. Chem. 14, 349 (1971).
Doskonała skuteczność działania związków o wzorze I i ich soli przeciwko bakteriom Helicobacter, zezwala na ich zastosowanie w medycynie, jako substancji czynnych, w leczeniu chorób wywoływanych bakteriami Helicobacter.
Dlatego dalszym przedmiotem wynalazku jest lek zwalczający bakterie Helicobacter, zawierający związek o wzorze I i/lub farmakologicznie dopuszczalną sól tego związku.
Spośród szczepów Helicobacter, przeciwko którym okazały się skuteczne związki o wzorze I, wymienić należy przede wszystkim szczep Helicobacter pylori.
Leki wytwarzane są według sposobów doskonale znanych fachowcom. Jako leki stosuje się farmakologicznie czynne związki o wzorze I i ich sole (=substancje czynne) albo same albo korzystnie - w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, na
178 477 przykład w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, emulsji, zawiesin, żelowi roztworów, przy czym zawartość składnika czynnego wynosi korzystnie pomiędzy 0,1 i 95%.
Rodzaj środków pomocniczych, właściwy dla pożądanej postaci leku, znany jest fachowcom, na podstawie posiadanej przez nich wiedzy. Obok rozpuszczalników, środków żelujących, środków pomocniczych ułatwiających formowanie tabletek i innych nośników substancji czynnej można stosować substancje o właściwościach przeciwulteniających, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, poprawiające smak, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, barwniki lub promotory przenikalności i środki kompleksujące (np. cyklo-dekstryna).
Substancje czynne mogą być podawane pozajelitowo (np. dożylnie) lub doustnie.
Ogólnie, w celu osiągnięcia pożądanych rezultatów, substancje czynne podawane są w medycynie w dawkach dziennych od około 0,2 do 50, korzystnie 1do 30 mg/kg wagi ciała, ewentualnie w postaci kilku, korzystnie 2 do 6 pojedynczych dawek.
W związku z tym podkreślić należy znaczenie wynalazku polegające na tym, że związki o wzorze I, w których n oznacza liczbę 0, okazały się skuteczne przeciwko bakteriom Helicobacter już przy podawanych dawkach, niższych od dawek koniecznych do uzyskania wystarczającego do celów leczniczych hamowania wydzielania kwasów żołądkowych.
Związki o wzorze I, w którym n oznacza liczbę 1, oprócz skutecznego działania przeciwko bakteriom Helicobacter, wyraźnie hamują wydzielanie kwasów żołądkowych. Odpowiednio do tego, związki te mogą być stosowane do leczenia chorób, polegających na podwyższonym wydzielaniu kwasów żołądkowych.
Związki według wynalazku podawane mogąbyć zarówno w ustalonych, jak i zmienianych połączeniach z substancjami zobojętniającymi kwasy żołądkowe i/lub zmniejszającymi wydzielanie tych kwasów oraz/lub z substancjami stosowanymi przy konwencjonalnym zwalczaniu Helicobacter pylori.
Jako substancje zobojętniające kwasy żołądkowe wymienić można przykładowo kwaśny węglan sodowy oraz inne środki zobojętniające kwasy (takie jak wodorotlenek glinu, glinian magnezowy lub magaldrat). Jako substancje hamujące wydzielanie kwasów żołądkowych wymienić można przykładowo H2-blokery (np. cymetydyn, ranitydyn), substancje hamujące H+/K+-ATPazy (np. lancoprazol, omeprazol lub szczególnie pantoprazol), jak również tak zwane peryferyjne antycholinergiki (np. pyrencepina, telencepina).
Jako substancje konwencjonalnie zwalczające Helicobacter pylori wymienić można w szczególności substancje o działaniu przeciwbakteryjnym, takie jak przykładowo penicylina G, gentamycyna, erytromycyna, nitrofurazon, tynidazol, nitrofurantoina, furazolidon, metronidazol i w szczególności amoksycylina, względnie sole bizmutu, np. cytrynian bizmutu.
Następujące przykłady objaśniają bliżej wynalazek, bez jego ograniczania.
Przykłady
Produkty końcowe.
I. 2-{[[3-Metylo-4-(3-(5-metylo-1,2,3-tiadiazol-2-ilo-tio)propylotio-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazol
Do roztworu .i-metylo-DJ-tiadiazoloK-tiolu (0,16 g, 1,2 mMola) w 10 ml etanolu i 1,4 ml IN ługu sodowego dodano 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1 H-benzimidazol (0,36 g, 1,0 mMola) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20-30 godzin. Następnie wkrapla się 12 ml H2O, pozostawia do oziębienia, odsącza wytrącony osad, przemywa się go wodąi suszy wpróżni w 50°C. Uzyskuje się 0,38 g (83% wydajności teoretycznej) tytułowego związku, w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 76-77°C.
II. 2- {[[3 -Metylo-4-(3 -(4-metylo-1 ©U-tria/olU -Uo-tio)propy k)tio-2-piry dy nylojmetylo]tio} -1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się surowy związek tytułowy (zawierający wodę) przez przereagowanie 4-metylo-1,2,4-triazolo-3-tiolu (0,19 g, 1,6 mMola) z 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]-metylo]tio}-lH-benz-imidazolem (0,36 g, 1,0 mMola) i 1,7 mMolem 1N ługu sodowego. Po krystalizacji z mie178 477 szaniny octan etylu/eter dwuizopropylowy otrzymuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 98-99°C (58% wydajności teoretycznej).
III. 2-{ff3-Metylo-4-(3-(l-m^^t^\llomiidiu^ol^2^^ilo^t^io)propylotio-2-piiydynylc^'jmt^t^yloltio}-1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy przez przereagowanie 2-merkapto-l-metyloimidazolu) z 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]-metylo]tio}-lH-benzimidazolem i NaOH. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter dwuizopropylowy otrzymuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 97-99°C (68% wydajności teoretycznej).
IV. 2-{[[4-[3-(3-Amino-1,2,4-triazol-5-ilo-tio)propylotio]-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 94-96°C (82% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 3-amino-5-merkapto-1,2,4-triazolu z 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolem i NaOH.
V. 2- {[[4- [3 -(5 -Amino- 1,3,4-tiadiazol-2-ilo-tio)propylotio] -3 -metylo-2-pirydynylojmetylo]tio} -1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się surowy związek tytułowy w postaci oleju, przez przereagowanie 2-amino-5-merkapto-1,3,4-tiadiazolu z 2-{[[4-(3-chloro-propylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolemiNaOH. Przez rozpuszczenie w izopropanolu, rozkład stężonym kwasem solnym (ok. 5 równoważników), całkowite zatężenie i roztarcie z acetonem otrzymuje się związek tytułowy jako trójchlorowodorek. Charakterystyka związku: bezbarwna substancja stała, w 105°C wydzielanie produktów gazowych, powyżej 240°C rozkład.
VI. 2-{[[4-[3-imidazol -2-ikmk)propylotio]-3-metylo-2-pirydynylo]-metylo]tio}-li ł-bem zimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, przez przereagowanie 2-merkaptoimidazolu z 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolem i NaOH. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol/toluen otrzymuje się związek tytułowy (62% wydajności teoretycznej), w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 195°C (rozkład).
VII. 2-{[[3-Metyło-4-(3-(1,2,4-triazol-3-ilo-tio)propylotio)-2-piiydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 80-82°C (76% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 3-merkapto-1,2,4-triazolu z 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydyrylo]metylo]tio}-1H-berzimidazolem i NaOH.
VIII. 2-{[[3-Metylo-4-(3-(1-metylotetrazol-5-ilo-tio)propylotio)-2-pirydynylo]metylo]tio}-1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 99-103°C (68% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 1 -metylo-5-merkaptotetrazolu z 2- {[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-piιydyIrykylmetyloltio}-1H-berzimidazolem i NaOH.
IX. 2-{[[3-Metylo-4-(3-tiazol-2-ilo-tio)propylotio)-2-pirydynyło]-metylo]tio}-1H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 121-123°C (63% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 2-merkaptotiazolu z 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolem i NaOH.
178 477
X. 2-{[[3-MetyJo-4-(3-(plrydyn-2-yJo-tio1propylotlo1-2-piryclynylo]-metylo]tίo}-1H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 97-99°C (87% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 2-merkaptopirydyny z 2-{[[4-(3-chloroprupylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolem i NaOH.
XI. 2- {[[3 -Metylo-4-(3 -(pirymidyn-2-ylo-tio1propylotio1-2-pirydynylo]-metylo]tio}- 1H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy jako monohydrat, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 118-119°C (92% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 2-merkaptopirymidyny z 2-{[[4-(3-chloropropylotiu)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tiu}-1H-benzimidazolem i NaOH.
XII. 2- {[[4-[(3 -(Benzimidaz.ol-2-ilo-tio)propylotio] -3 -metylo^-pirydynylo^etylo^o} -1H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy (62% wydajności teoretycznej), w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 177-180°C (rozkład), przez przereagowanie 2-merkaptobenzimidazolu z 2-{[[4-(3-chloropropylo-tio)-3-metylo-2-pirydynylo]-metylo]tio}-1H-benzimidazolem i NaOH.
XIII. 2- {[[3 -Metylo-4-(3-fenylotiopropylotio)-2-pirydynylo]-metylo]tio} -1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy jako monohydrat, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 118-119°C (92% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 2-merkaptopirymidyny z 2-{[[4-(3-chloropropylotio)-3-me'tylo-2^]^^:rydynylo]metylo]^iio^^1H-benzimidazolem i NaOH.
XIV. 2- {[[3 -Metylo-4-(3-(pirydyn-1 -okso-2-y]o-tio)propyk)tk)-2-pirydynylojmetylojtio} -1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy w postaci lepkiego oleju, przez przereagowanie N-tlenku-2-merkaptopirydyny z 2- {[{4-(3-chlorupropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tiu} -1 H-benzimidazolem i NaOH. Uzyskany produkt ekstrahuje się dwuchlorometanem, suszy nad węglanem potasowym, całkowicie zatęża, następnie rozpuszcza się pozostałość w izopropanolu, rozkłada 3 równoważnikami stężonego kwasu solnego i oddestylowuje. Wytrącony osad odsącza się i suszy w próżni nad KOH. Tytułowy związek otrzymuje się (66% wydajności teoretycznej) w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 71-73°C (rozkład).
XV. 2-{[[3-Metylo-4-(2-(pirydyn-2-ylo-tio)etylotio-2-^i:ryd^yn;ylo]-^e'tylo]t;^o}-1H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, przez przereagowanie 2-merkaptopirydyny z 2- {[[4-(3-chloropropylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolem i NaOH. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymuje się związek tytułowy (72% wydajności teoretycznej), w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 145-147°C.
XVI. 2- {[[3-Metylo-4-(3-(4-metyloplrymldyn-2-ylo-tiu)etylutio-2-pirydynylo]metylu]tio} -1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I, przez przereagowanie 2-merkapto-4-metylopirymidyny otrzymuje się związek tytułowy (77% wydajności teoretycznej), w postaci beżowej substancji stałej o tt. 70-72°C.
XVII. Trójchlorowodurek 2-{ pylutio]-3-metylu-2-pirydynylo]metylo]tlo} - 1H-benz-imidazolu.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie XIV i I, przez przereagowanie l-(2-dwumetyloamino)-2-merkaptutetrazulu otrzymuje się związek tytułowy (40% wydajności teoretycznej) o tt. 131-133°C (rozkład).
178 477
XVHI. Trójc]dorowocioreT2-{||3-metylo-4-(3-(1,3,4-tiadiazol-2-ilo4io)propylotio)-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidiazolu.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie XIV i I, przez przereagowanie 2-merkapto-1 JN-tiadiazolu otrzymuje się związek tytułowy (53% wydajności teoretycznej) o tt. 167-170°C (rozkład).
XIX. 24 [[3 -Metylo-4-(3-(pyydnn-4-ylo-tio)prpyyłotio)-2-piiydyyylo] -metylo]tio - -1H-benzimidazoł.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie XIV i I, przez przereagowanie 23merkaptopiryddny otrzymuje się związek tytułowy (92% wydajności teoretycznej), w postaci bezbarwnego proszku o tt. 164-166°C.
XX. Dwuchlorowodorek 2-{||3-Metoksy-4-(3~(1-mett'k)tetrazol-53ilo-tio)prt)pylotio)32-pirddyydlo] -metylo]tio} -1 H-benzimidazolu.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie XIV i I uzyskuje się związek tytułowy (84% wydajności teoretycznej), w postaci bezbarwnych kryształów o tt. 135°C (rozkład), przez przereagowanie 23{[[4-(3-chloropropylotio)33-metoksy-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benz-imidazolu z l3metylo-53merkaptotetrazolem.
XXI. 2-{[[3-Metoksd343(3-(pirym-dyn-5-dlo-tio)propylotio)-2-pirydynylo]metylo]tio}- 1 H-benzimidazol.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy (77% wydajności teoretycznej), w postaci beżowego proszku o tt. 88-90°C, przez przereagowame 2-merkaptO3p-rymidyny z 2-{[[4-(3-chloropropylot-o)-3-metoksy-23pirydynylo]metylojtio} -1 H-benzimidazolem.
XXII. Sól sodowa 5-{5-[2(1H-benzim-dazol32--lo-t-ometylo)-3-metylo-4-p-rydynylo]-1,5-dwutiapent-1 -ylo)tetrazolo-1 -octanu.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowd. przez przereagowanie 2-merkaptO3tetrazolu z ługiem sodowym. Po wytrąceniu acetonem i przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol/eter dwuizopropylowy otrzymuje się związek tytułowy (34% wydajności teoretycznej), w postaci beżowego proszku o tt. 180°C (rozkład).
XXIII. 2- {[[3 -Metylo34-(23( 1 -metylotetrazo^-ilo-tio^tylotio^-pirydynylojmetylojtio} -1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 204-208°C (82% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 1-metylo-5-merkaptotetrazolu z 23{[[43(3-chloroetylotio)-3-metylo-2-p-rddyyylo]metylo]tio)}-1H3benz-m-dazolem i NaOH.
XXIV. 2-{[[3-Metdlo-4-(4-(--metylotetrazol-5--lo-tio)butylotio)32-pirddyyylo]metylo]t-o}-1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 208-210°C (48% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 1-metylo-5-merkaptotetrazolu z 2-{[[4-(3-chlorobutylotio)33-metylo32-pirdddnylo]metylo]tio)}-1H-benzimidazolem i NaOH.
XXV. 2-{[[3-Metylo-4-(2-(pirddyn-2-ylo-tio)etylotio)-2-p-rydyndlo}-metylo]tio} -1 H-benzimidazol
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie I uzyskuje się związek tytułowy, w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 146-147°C (72% wydajności teoretycznej), przez przereagowanie 2-merkaptopirydyny z 2-{[[43(4-chlorobutylot-o)-3-metylo-2-piryddndlo]metylo]tio)}-1H-benz-midazolem i NaOH.
Związki wyjściowe.
A1. 2-{ [[4-(3-chloropropylotio)33 -metylo32-pirydynylo]metylo]tio }-1 H-benzimidazol.
Do roztworu 2-merkapto-1H-beyz-midazolu (1,5 g/10 mMola) w40 ml etanolu i 21 ml 1N ługu sodowego w 40°C wkrapla się w ciągu 20 minutjeden równoważnik chlorowodorku 2-chlorometylo-4-(3-chloro3propylotio)-33metylo3pirydyny (rozpuszczonego w 10 ml wody). Roztwór miesza się 2 - 3 godziny w 50-60°C i dalsze 3-4 godziny w temperaturze pokojowej,
178 477 oddestylowuje etanol w obrotowym aparacie destylacyjnym (1 kPa/40°C), ekstrahuje 3-krotnie 20 ml dwuchlorometanu, przemywa 0,1 N ługiem sodowym, suszy nad węglanem potasowym i całkowicie zatęża w próżni. W celu oczyszczenia surowy produkt chromatografuje się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dwuchlorometan 20:1 do 3:1), zebrane czyste frakcje zatęza się w próżni i krystalizuje z mieszaniny dwuchloro-metan/eter dwuizopropylowy. Na zakończenie, uzyskany produkt przekrystalizowuje się z mieszaniny metanol/toluen. Wydajność produktu tytułowego w postaci bezbarwnej substancji o tt. 112-114°C wynosi 2,67 g (74% wydajności teoretycznej).
A2. Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(3-chloropropyłotio)-3-metylo-pirydyny.
a) N-tlenek 2,3-dwumetylo-4-(3-hydroksypropylotio)pirydyny.
Do 50 ml suchego N-metylopirolidonu (NMP) dodaje się porcjami 6 g (60%) NaH, miesza się 15 minut, w ciągu 20 minut dodaje się 9,5 g (0,11 mola) 3-hydroksypropylomerkaptanu i ponownie miesza się 30 minut do zakończenia wydzielania produktów gazowych. Następnie wkrapla się w ciągu 20 minut roztwór 14,4 g (0,1 mola) N-tlenku 4-chloro-2,3-dwumetylo-pirydyny w 100 ml NMP, miesza się mieszaninę reakcyjnąw temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie 1 godzinę w 70°C i 1 godzinę w 100°C.
Po zakończeniu reakcji zostawia się mieszaninę do ochłodzenia, rozcieńcza 500 ml wody i ekstrahuje 4-krotnie 300 ml dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża. Oleistą pozostałość [10,0 g surowego N-tlenku 2,3-dwumetylo-4-(3-hydr^ok^sy-pr^opylot^i^o)p^hy^d^yn^y] stosuje się bezpośrednio w następnych etapach procesu.
b) 2-Hydroksymetylo-4-(3-hydroksypropylotio)-3-metylopirydyna.
Żółty olej uzyskany w etapie a) procesu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnika octowego i miesza w 100°C przez 2 godziny. Po zatężeniu pod próżnią brązową, oleistąpozostałość destyluje się w aparacie destylacyjnym z kolbą kulistą i stosuje w reakcji bez dalszego oczyszczania.
Oleisty destylat ogrzewa się przez 2 godziny w 100 ml 2N ługu sodowego i 100 ml izopropanolu, mieszając pod chłodnicą zwrotną oddestylowuje izopropanol, pozostałość ekstrahuje się 3-krotnie 100 ml dwuchlorometanu, połączone fazy organiczne przemywa wodą, suszy ponad węglanem potasowym i zatęża w próżni. Otrzymuje się 5,0 g 2-Hydroksymetylo-4-(3-hydroksypropylotio)-3-metylopirydyny, którą bez oczyszczania stosuje się w dalszych reakcjach.
c) Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(3 -chioropropylotio)-3 -metylopirydyny g oleju z przykładu b) rozpuszcza się w dwuchlorometanie (100 ml), wkrapla się 4 równoważniki chlorku tionylu i miesza 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się całkowicie i uzyskuje 4,5 g tytułowego związku, wpostaci oleistej, stopniowo krystalizującej pozostałości, którąmożna stosować, ewentualnie jako roztwór w etanolu, w reakcjach z pochodnymi 2-merkaptobenzimidazolu.
B1. 2- {[[4-(2-chloroetylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1 H-benzimidazol.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie Al uzyskuje się związek tytułowy przez przereagowanie 2-merkapto-11I-benzimidazolu z chlorowodorkiem 4-(2-chloroetylotio)-2-chlorometylo-3-metylopirydyny i NaOH. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnej substancji stałej o tt. 178-180°C (62% wydajności teoretycznej).
B2. Chlorowodorek 4-(2-chloroetylotio)-2-chlorometylo-3 -metylo-pirydyny.
a) N-tlenek 2,3-dwumetylo-4-(2-hydroksyetylotio)pirydyny.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie A2.a), przez przereagowanie N-tlenku 4-chloro-2,3-dwumetylopirydyny z 2-merkaptoetanolem i wodorkiem sodu, uzyskuje się związek tytułowy, w postaci oleistej pozostałości stosowanej bez oczyszczania w dalszych etapach procesu.
b) 4-(2-Hydroksyetylotio)-2-hydroksymetylo-3-metylopirydyna.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie A2.b), przez przereagowanie oleju uzyskanego w etapie a) z bezwodnikiem octowym i zmydlenie za pomocąNaOH, uzyskuje
178 477 się związek tytułowy, w postaci oleistej pozostałości stosowanej bez oczyszczania w dalszych etapach procesu.
c) Chlorowodorek 4-(2-chloroetylotio)-2-chlorometylo-3-metylopirydyny
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie A2.c), przez przereagowanie oleju uzyskanego w etapie b) z chlorkiem tionylu, uzyskuje się związek tytułowy, w postaci oleistej pozostałości stosowanej jako roztwór w etanolu do reakcji z 2-merkaptobenz-imidazolem.
C1. 2-{ [[4-(4-chlorobutylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio)} -1 H-benzimidazol.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie Al uzyskuje się związek tytułowy przez przereagowanie 2-merkapto-1H-benzimidazolu z chlorowodorkiem 4-(4-chlorobutylotio)-2-chlorometylo-3-metylopirydyny i NaOH. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter dwuizopropylowy otrzymuje się związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej o tt. 151-153°C (82% wydajności teoretycznej).
C2. Chlorowodorek 4-(4-chlorobutylotio)-2-chlorometylo-3-metylopirydyny.
a) N-tlenek 2,3-dwumetylo-4-(4-hydroksybutylotio)pirydyny.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie A2.a), przez przereagowanie N-tlenku4-chloro-2,3-dwumetylopirydyny z4-merkaptobutanolem i wodorkiem sodu, uzyskuje się związek tytułowy, w postaci oleistej pozostałości stosowanej bez oczyszczania w dalszych etapach procesu.
b) 4-(4-Hydroksybutylotio)-2-hydroksymetylo-3 -metylopirydyna.
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie A2.b), przez przereagowanie oleju uzyskanego w etapie a) z bezwodnikiem octowym i zmydlenie za pomocąNaOH, uzyskuj e się związek tytułowy, w postaci oleistej pozostałości stosowanej bez oczyszczania w dalszych etapach procesu.
c) Chlorowodorek 4-(4-chlorobutylotio)-2-chlorometylo-3 -metylo-pirydyny
Zgodnie ze sposobem postępowania podanym w przykładzie A2.c), przez przereagowanie oleju uzyskanego w etapie b) z chlorkiem tionylu, uzyskuje się związek tytułowy, w postaci oleistej pozostałości stosowanej jako roztwór w etanolu do reakcji z 2-merkaptobenz-imidazolem.
D1. Dwuchlorowodorek 2-{[[4-(4-chloropropylotio)-3-metoksy-2-pirydynylo]metylo]tio)}-1 H-benzimidazolu.
2-Merkapto-1H-benzimidazol (10 g) i chlorowodorek 2-chloro-metylo-4-(3-chloropropylotio)-3-metoksypirydynv (1 równoważnik) miesza się przez 5 godzin w 80°C w 150 ml izopropanolu i 15 ml wody, mieszaninę oziębia, odsącza wytrącony osad i przekrystalizowuje z mieszaniny izopropanol/woda. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci jasnobrązowego proszku o tt. 117-119°C (rozkład), z wydajnością67%o wydajności teoretycznej.
D2. Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(3-chloropropylotio)-3-metoksy-pnydyny.
Zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie A2 a, b, c, wychodząc z N-tlenku 4-chloro-3-metoksy-2-metylopirydyny, otrzymuje się związek tytułowy w postaci wolno krystalizującego oleju, stosowanego bezpośrednio w dalszych etapach procesu.
Wytwarzanie leku
Formowanie substancji czynnej w środek leczniczy może następować przykładowo w następujący sposób:
a) Tabletki zawierające 40 mg substancji czynnej kg 2-{[[3-Metylo-4-(3-(4-metylo-1,2,4-triazol-3-ilo-tio)propylotio-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolu, 40 kg cukru mlekowego, 26 kg skrobi kukurydzianej i 3 kg poliwinylopirolidonu zwilżono 20 litrami wody i granulowano przez sito o wymiarach otworów 1,25 mm. Granulat wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej do wilgotności względnej 50-60% i następnie dodano 8 kg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 2 kg talku i 1 kg stearynianu magnezu. Tak otrzymany granulat sprasowywano w tabletki o wadze 200 mg i średnicy 8 mm.
b) Kapsułki zawierające 30 mg substancji czynnej
300 g 2-{[[3-'Metylo-4-(3-(1-metylotetrazol-5-ilo-tio)-propylotio-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolu, 695 mikrokrystalicznej celulozy i 5 g bezpostaciowego kwasu krze16
178 477 mowego sproszkowano na drobny proszek, dobrze wymieszano i wypełniono nim kapsułki z twardej żelatyny o wielkości nr 4.
c) Kapsułki zawierające 10 mg substancji czynnej
300 g 2- {[ [3 -Metylo-4-(3-(pirydyno-2-ilo-tio)propylotio-2-pirydynylo] -metylo]tio }-1H-benzimidazolu, 895 mikrokrystalicznej celulozy i 5 g bezpostaciowego kwasu krzemowego sproszkowano na drobny proszek, dobrze wymieszano i wypełniono nim kapsułki z twardej żelatyny o wielkości nr 4.
d) Ampułki zawierające 10 mg substancji czynnej
Rozpuszczono 3,16 g chlorowodorku 2-{[[3-Metylo-4-(3-(1,3,4-tiadiazol-2-ilo-tio)propylotio-2-pirydynylo]metylo]tio}-1H-benzimidazolu w roztworze wytworzonym z 1300 ml destylowanej wody, 165,5 g mannitu i 0,5 g węglanu sodowego, dopełniono wodą destylowaną do 1500 ml i przesączono w warunkach sterylnych. Roztwór ten dozowano po 5 ml w 15 ml fiolki i poddawano go liofilizacji. Roztwór zawierający substancję czynną można było ponownie otrzymać przez dodanie 10 ml wody.
Badania biologiczne.
Zbadano skuteczność działania związków o wzorze I przeciw Helicobacter pylori, wzorując się na metodyce opisanej w publikacji Tomoyuki et al. (Antimicobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) i stosując agar Columbia (oksoid) oraz 4 dniowy okres wzrostu. Dla badanych związków uzyskano wartości MIC 50 zamieszczone w poniższej tabeli 1 (numery związków zgodne są z numerami związków w opisie patentowym).
Tabela 1
Związek nr Wartość MIC 50 (pg/ml)
1 0,1
2 0,05
3 0,05
5 0,5
6 0,1
8 0,05
9 0,05
10 0,05
12 0,05
13 0,05
16 0,05
18 0,05
19 0,05
24 0,05
178 477
178 477
(I)
(0)q
(IV)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór, halogen lub grupę metoksylową,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza grupę 1 -4C-alkilową lub 1 -4C-alkoksylową,
    R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę, N-tlenek pirydyny, pirymidynę i benzimidazol,
    R7 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
    R8 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkilową, hydroksylową, nitrową, karboksylową, 1-4C-alkilową podstawioną przez R10, albo aminową
    R9 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową
    R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową 1 -4C-alkoksykarbonylowąlub -N(R11 )R12, przy czym
    R11 oznacza grupę 1-4C-alkilowąlub -CO-R13 i
    R12 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
    R13 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkiiowulub 1-4C-alkoksylową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0 lub 1, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym:
    R1 oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór lub grupę metoksylową,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową,
    R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol i pirydynę,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, grupę 1 -4C-alkilową, albo metylową lub etylowąpodstawionąprzez R10,
    R9 oznacza wodór lub grupę 1 -4C-alkilową
    R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
    R11 oznacza grupę 1-4C-alkiiowąi
    R12 oznacza grupę 1-4C-alkilową, m oznacza liczbę 2 lub 3, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków;
  3. 3. Związki według zastrz. 1, w którym:
    R1 oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór, fluor lub grupę metoksylową,
    178 477
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza grupę l-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową,
    R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę, pirymidynę i benzimidazol,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, grupę 1 -4C-alkilową, hydroksylową, nitrową, karboksylową, albo metylową lub etylową podstawioną przez RIO,
    R9 oznacza wodór lub grupę l-4C-alkilową,
    RIO oznacza grupę hydroksylową, karboksylową, lub -N(R11)R12, przy czym
    Ril oznacza grupę l-4C-alkilowąi
    R12 oznacza grupę 1-4C-alkilową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w którym:
    RI oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza grupę l-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową,
    R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol i pirydynę,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, grupę metylową albo podstawionąprzezRlO, grupę mety Iową lub etylową,
    R9 oznacza wodór,
    RIO oznacza grupę hydroksylową, karboksylową, lub -N(R11)R12, przy czym
    RI 1 oznacza grupę metylową i
    R12 oznacza grupę metylową, m oznacza liczbę 2 lub 3, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w którym:
    RI oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór lub fluor,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza grupę l-4C-alkilowąlub 1 -4C-alkoksylową,
    R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę, pirymidynę i benzimidazol,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, grupę metylową, nitrową, albo metylową lub etylową podstawioną przez RIO,
    R9 oznacza wodór,
    RIO oznacza grupę hydroksylową, karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
    178 477
    R11 oznacza grupę metylową i
    R12 oznacza grupę metylową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, w którym:
    R1 oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza grupę 1-4C-alkilo wąlub 1-4C-alkoksylową,
    R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę i pirymidynę,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, grupę metylową albo podstawionąprzezR10, grupę metylową lub etylową,
    R9 oznacza wodór,
    R10 oznacza grupę karboksylową lub -N(R11)R12, przy czym
    R11 oznacza grupę metylową i
    R12 oznacza grupę metylową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, oraz sole tych związków.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych arylotioalkilotiopirydyny o wzorze I, w którym znaczenie R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p i q określono w zastrz. 1, oraz soli tych związków znamienny tym, że związki o wzorze IV, w którym znaczenie R1, R2, R3, R4, R5, R7 i m określono w zastrz. 1, n i p oznaczają liczbę 0 oraz Y symbolizuje grupę podlegającą odszczepieniu, poddaje się reakcji z tiolami o wzorze R6-SH oraz (wprzypadku gdy pożądanymi produktami końcowymi sązwiązki o wzorze I i n=l względnie p=l i/lub q=l), ze utlenia się produkty o n=0 i/lub p=0, i/lub q=0, uzyskane w pierwszym etapie procesu, oraz/lub przeprowadza się uzyskane produkty - jeśli jest to pożądane - w sole, oraz/lub otrzymane sole przetwarza się w wolne związki.
  8. 8. Lek zwalczający bakterie Helicobacter, zawierający zwykle stosowane farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak wypełniacze, rozpuszczalniki, środki żelujące, środki przeciwulteniające, dyspergujące, przeciwpieniące, konserwujące, emulgujące, smakowe orazpromotory przenikalności, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I i/lub farmakologicznie dopuszczalną sól tego związku, w którym:
    R1 oznacza wodór,
    R2 oznacza wodór, halogen lub grupę metoksylową,
    R3 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór,
    R5 oznacza grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową,
    R6 oznacza cykliczny związek pierścieniowy podstawiony przez R8 i R9, wybrany z grupy obejmującej benzen, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirydynę, N-tlenekpirydyny, pirymidynę i benzimidazol,
    R7 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
    R8 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkilową, hydroksylową, nitrową, karboksylową, 1-4C-alkilową podstawioną przez R10, albo aminową,
    178 477
    R9 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
    R10 oznacza grupę hydroksylową, karboksylową 1 -4C-alkoksykarbonylowąlub -N(R11 )R12, przy czym
    R11 oznacza grupę 1-4C-alkilową lub -CO-R13 i R12 oznacza wodór lub grupę 1-4C-alkilową,
    R13 oznacza wodór, grupę 1-4C-alkilowąlub 1-4C-alkoksylową, m oznacza liczbę od 2 do 4, n oznacza liczbę 0 lub 1, p oznacza liczbę 0, q oznacza liczbę 0, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi od 0,1 do 95% wagowych.
    * * *
PL94312329A 1993-06-29 1994-06-28 Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, oraz sposób ich wytwarzania i lek zawierający te związki PL178477B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199593 1993-06-29
PCT/EP1994/002098 WO1995001351A1 (de) 1993-06-29 1994-06-28 Substituierte arylthioalkylthiopyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312329A1 PL312329A1 (en) 1996-04-15
PL178477B1 true PL178477B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=4223443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312329A PL178477B1 (pl) 1993-06-29 1994-06-28 Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, oraz sposób ich wytwarzania i lek zawierający te związki

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5773451A (pl)
EP (1) EP0706523B1 (pl)
JP (1) JPH08512037A (pl)
KR (1) KR100314162B1 (pl)
CN (1) CN1045774C (pl)
AT (1) ATE198887T1 (pl)
AU (1) AU680276B2 (pl)
CA (1) CA2166327A1 (pl)
CZ (1) CZ289256B6 (pl)
DE (1) DE59409645D1 (pl)
DK (1) DK0706523T3 (pl)
ES (1) ES2155476T3 (pl)
FI (1) FI110778B (pl)
GR (1) GR3035781T3 (pl)
HU (1) HUT73649A (pl)
NO (1) NO307706B1 (pl)
NZ (1) NZ268891A (pl)
PL (1) PL178477B1 (pl)
PT (1) PT706523E (pl)
RU (1) RU2154062C2 (pl)
SK (1) SK280159B6 (pl)
UA (1) UA32583C2 (pl)
WO (1) WO1995001351A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL181801B1 (pl) * 1994-06-10 2001-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL
AU2923595A (en) * 1994-06-23 1996-01-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4-s- and n-substituted 6-alkylpyridines for controlling helicobacter bacteria
MY158077A (en) * 2005-02-04 2016-08-30 Senomyx Inc Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers tastants and taste enhancers for comestible compositions
RU2425044C2 (ru) * 2009-09-17 2011-07-27 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный Федеральный университет" (ЮФУ) Министерства образования и науки Российской Федерации, Федерального агентства по образованию Производные нитрофурана, обладающие антибактериальным действием
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN104530027B (zh) * 2014-12-18 2017-10-03 浙江工业大学 一种1,2,3‑三唑联1,3,4‑噁二唑类化合物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191756B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
ATE114114T1 (de) * 1989-02-10 1994-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verwendung von benzimidazol-derivaten als antibakterielle mittel.
JPH0348680A (ja) * 1989-07-18 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
WO1992012976A1 (fr) * 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
JP3052887B2 (ja) * 1997-04-30 2000-06-19 日本電気株式会社 放射線補正方法および回路

Also Published As

Publication number Publication date
EP0706523A1 (de) 1996-04-17
HU9503552D0 (en) 1996-02-28
KR100314162B1 (ko) 2002-10-25
KR960703406A (ko) 1996-08-17
SK161995A3 (en) 1996-07-03
CN1045774C (zh) 1999-10-20
PL312329A1 (en) 1996-04-15
DK0706523T3 (da) 2001-06-18
JPH08512037A (ja) 1996-12-17
EP0706523B1 (de) 2001-01-24
PT706523E (pt) 2001-07-31
ATE198887T1 (de) 2001-02-15
GR3035781T3 (en) 2001-07-31
AU680276B2 (en) 1997-07-24
WO1995001351A1 (de) 1995-01-12
US5773451A (en) 1998-06-30
AU7228094A (en) 1995-01-24
CZ347995A3 (en) 1996-06-12
HUT73649A (en) 1996-09-30
NZ268891A (en) 1996-08-27
CA2166327A1 (en) 1995-01-12
ES2155476T3 (es) 2001-05-16
SK280159B6 (sk) 1999-09-10
NO955278D0 (no) 1995-12-22
FI956304L (fi) 1996-01-25
UA32583C2 (uk) 2001-02-15
NO307706B1 (no) 2000-05-15
NO955278L (no) 1996-02-27
FI110778B (fi) 2003-03-31
FI956304A0 (fi) 1995-12-28
CN1128996A (zh) 1996-08-14
DE59409645D1 (en) 2001-03-01
RU2154062C2 (ru) 2000-08-10
CZ289256B6 (cs) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0572391B2 (pl)
US5859030A (en) Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
JPH10502660A (ja) ヘリコバクター細菌に対抗するためのピリジルチオ化合物
PL178477B1 (pl) Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, oraz sposób ich wytwarzania i lek zawierający te związki
NO312729B1 (no) Imidazopyridaziner
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria