CZ289256B6

CZ289256B6 - Substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ289256B6
Application number: CZ19953479A
Authority: CZ
Inventors: Gerhard Grundler; Jörg Senn-Bilfinger; Wolfgang Opferkuch
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1993-06-29
Filing date: 1994-06-28
Publication date: 2001-12-12
Also published as: FI956304A; CN1128996A; FI110778B; SK280159B6; ES2155476T3; HUT73649A; KR960703406A; NO955278L; WO1995001351A1; US5773451A; SK161995A3; RU2154062C2; FI956304A0; NZ268891A; NO955278D0; AU7228094A; UA32583C2; CA2166327A1; CN1045774C; EP0706523A1

Abstract

Substituovan arylthioalkylthiopyridinov deriv ty obecn ho vzorce I, v n m jednotliv obecn symboly maj specifick² v²znam, jsou antibakteri ln l tky, kter je mo no ve form farmaceutick ho prost°edku, jen rovn tvo° sou st °e en , pou t k potla ov n bakteri ln ch infekc . Pops ny jsou tak zp soby v²roby · inn²ch l tek.\

Description

Substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných arylthioalkylthiopyridinových derivátů, použitelných ve farmaceutickém průmyslu jako antibakteriální látky, vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek, jejich použití a farmaceutického prostředku s jqich obsahem.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentovém spisu EP 150 586 se uvádějí 2-(pyridylmethylthio- nebo -sulfinyl)benzimidazolové deriváty, které mohou být v pyridinové části molekuly v poloze 4 substituovány například také alkylthioskupinou nebo arylthioskupinou. Pro tyto látky se uvádí dlouhodobý tlumivý účinek na sekreci žaludeční kyseliny. V mezinárodní patentové přihlášce WO 89/03830 se popisuje, že tyto látky a ještě další strukturně příbuzné sloučeniny jsou vhodné pro léčení osteoporózy. Ve mezinárodní patentové přihlášce WO 92/12976 jsou popsány různým způsobem substituované 2-(pyridylmethylthio- nebo -sulfinyl)benziniidazolové deriváty, které jsou účinné proti bakteriím z čeledi Helicobacter a mimoto se uvádí, že tyto látky jsou použitelné také k léčení celé řady žaludečních onemocnění.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty obecného vzorce I

kde

R² znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, izoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridin-N-oxid, pyrimidinyl a benzimidazolyl, substituovaný skupinami R8 a R9,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

-1CZ 289256 B6

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, guanidinovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný skupinou R¹⁰ nebo aminoskupinu,

R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl s alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu-N(Rⁿ)R¹²,

Rⁿ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -CO-R¹³,

R¹² znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří R¹¹ a R¹² společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek,

R¹³ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.

Alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku jsou zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako příklady je možno uvést butyl, izobutyl, sek. butyl, terč, butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.

Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě kyslíkového atomu obsahuje některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků o 1 až 4 atomech uhlíku. Jde například o methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.

Atomem halogenu pro účely vynálezu může být atom bromu, chloru nebo fluoru.

Substituenty R8 a popřípadě R9 mohou být na cyklických nebo bicyklických skupinách R6 vázány v jakékoliv poloze. Jako substituované zbytky R6 je možno uvést například 4-methylfenyl, 3-dimethylaminomethylfenyl, 3-piperidinomethylfenyl, 3-karboxymethylfenyl, 2-dimethylaminomethyl-5-methyl-3-furyl, l-methylpyrrol-3-yl, 4,5-dimethyloxazol-2-yl, 3,5-dimethylizoxazol-4-yl, 4,5-dimethylthiazol-2-yl, 4-methyl-5-karboxymethylthiazol-2-yl, l-methylimidazol-2-yl, l-methylpyrazol-3-yl, l-(2-dimethylaminoethyl)-pyrazol-3-yl, 5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl, l-methyl-l,2,3-triazol-4-yl, 1 -methyl-1,2,4-triazol-3-yl, l-(2-dimethylaminoethyl)-l,2,3-triazol-4-yl, l-methyltetrazol-5-yl, l-(2-dimethylaminoethyl)tetrazol-5-yl, l-karboxymethyltetrazol-5-yl, 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, l-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-2yl, 3-amino-l,2,4-triazol-5-yl, 4-methyl-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol-3-yl a 4-aminopyrimidin-2-yl.

Pro sloučeniny obecného vzorce I, v němž n znamená 0, padají jako soli v úvahu všechny adiční sok s kyselinami. Zvláště výhodné jsou farmakologicky přijatelné soli anorganických i organických kyselin. Farmakologicky nepřijatelné soli, které je možno použít například při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku nebo které jsou v průmyslovém měřítku prvními získanými produkty, je možno běžným způsobem převést na soli, které jsou z farmakologického hlediska přijatelné. Jde například o ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, citrónovou, D-glukonovou, benzoovou, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoovou, máselnou, sulfosalicylovou, maleinovou, laurovou, jablečnou, filmařovou,

-2CZ 289256 B6 jantarovou šťavelovou, vinnou, embonovou, stearovou, toluensulfonovou, methansulfonovou nebo 3-hydroxy-2-naftolovou, přičemž kyseliny se při výrobě soli používají podle sytnosti a podle toho, jaká sůl je požadována, v ekvimolámim množství nebo v jiném požadovaném množství.

Pro sloučeninu obecného vzorce I, v němž n = 1, padají v úvahu také soli s bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, soli titanu, soli amonné, soli smegluminem nebo guanidinové soli, přičemž také v tomto případě je možno bázi použít v ekvimolámim nebo jiném množství.

Vhodné jsou zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž

R² znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu,

R⁵ z namená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, izoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridin-N-oxid, pyrimidinyl nebo benzimidazolyl, substituovaný skupinami R8 a R9,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, guanidinovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný skupinou R10 nebo aminoskupinu,

R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹², Rⁿ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -CO-R¹³ a

R¹² znamená atom vodíku, nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo spolu skupiny Rⁿ a R¹²společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří piperidinový zbytek,

Dalšími vhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

R² znamená atom vodíku nebo fluoru nebo methoxyskupinu,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklickou skupinu ze skupin fenyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl a benzimidazolyl, substituovanou skupinami R⁸ a R⁹,

R⁷ znamená atom vodíku,

-3CZ 289256 B6

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, guanidinovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou R¹⁰,

R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹¹ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹² znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek, m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

R² znamená atom vodíku nebo fluoru,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklickou skupinu ze skupiny fenyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl a benzimidazolyl, substituovanou skupinami R⁸ a R⁹,

R⁷ znamená atom vodíku,

R⁸ znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou R10,

R⁹ znamená atom vodíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹¹ znamená methyl,

R¹² znamená methyl nebo tvoří Rⁿ a R¹² spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek, m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž

R² znamená atom vodíku,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

-4CZ 289256 B6

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl a pyrimidinyl, substituovaný skupinami R8 a R9,

R⁷ znamená atom vodíku,

R* znamená atom vodíku, methyl nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou R¹⁰,

R⁹ znamená atom vodíku,

R¹⁰ znamená karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹¹ znamená methyl,

R¹² znamená methyl, m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.

Příklady některých sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu budou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

V tabulce 1 jsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce I s významy jednotlivých substituentů, přičemž označení těchto substituentů odpovídá označení, které je uvedeno v obecném vzorci I

R²	R⁵	R⁶		m	n
H	H	Fenyl	H	2	0
H	H	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	2	0
H	H	3-Piperidinomethylfenyl	H	2	0
H	H	2-Thiazolyl	H	2	0
H	H	3,4-Dimeťhyl-2-thiazoly	H	2	0
H	H	2-Imidazolyl	H	2	0
H	H	l-Methyl-2-imidazolyl	H	2	0
H	H	1,2,3-Triazol-4-yl	H	2	0
H	H	1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	2	0
H	H	1,2,4-Triazol-3-yl	H	2	0
H	H	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	2	0
H	H	Tetrazol-5-yl	H	2	0
H	H	l-Methyltetrazol-5-yl	H	2	0
H	H	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
H	H	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
H	H	l,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	2	0
H	H	l,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	2	0
H	H	5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl	H	2	0
H	H	2-Pyridinyl	H	2	0
H	H	4-Pyridinyl	H	2	0
H	H	2-Pyrimidinyl	H	2	0
H	H	2-Benzimidazolyl	H	2	0
H	H	2-Furanyl	H	2	0

-5CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračování

R²	R^s	R⁶	R⁷	m	n
H	H	2-Thienyl	H	2	0
H	H	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	2	0
H	H	5-(2-Dimeťhylaminomethyl)-furan-2-yl	H	2	0
H	H	5-Methyl-furan-2-yl	H	2	0
H	H	2-Methyl-5-mtro-l-imidazolyl	H	2	0
H	H	5-Nitro- 1-imidazolyl	H	2	0
och₃	H	Fenyl	H	2	0
och₃	H	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	2	0
och₃	H	3-Piperidinomethylfenyl	H	2	0
och₃	H	2-Thiazolyl	H	2	0
och₃	H	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	2	0
och₃	H	2-Imidazolyl	H	2	0
och₃	H	l-Methyl-2-imidazolyl	H	2	0
och₃	H	1,2,3-Triazol-4-yl	H	2	0
och₃	H	l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl	H	2	0
och₃	H	1,2,4-Triazol-3-yl	H	2	0
och₃	H	4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl	H	2	0
och₃	H	Tetrazol-5-yl	H	2	0
och₃	H	l-Methyltetrazol-5-yl	H	2	0
och₃	H	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
och₃	H	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
och₃	H	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	2	0
och₃	H	1,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	2	0
och₃	H	5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl	H	2	0
och₃	H	2-Pyridinyl	H	2	0
och₃	H	4-Pyridinyl	H	2	0
och₃	H	2-Pyrimidinyl	H	2	0
och₃	H	2-Benzimidazolyl	H	2	0
OCHj	H	2-Furanyl	H	2	0
och₃	H	2-Thienyl	H	2	0
och₃	H	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	2	0
och₃	H	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	2	0
och₃	H	5-Methyl-furan-2-yl	H	2	0
och₃	H	2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl	H	2	0
och₃	H	5-Nitro-l-imidazolyl	H	2	0
H	ch₃	Fenyl	H	2	0
H	ch₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	2	0
H	ch₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	2	0
H	ch₃	2-Thiadiazolyl	H	2	0
H	ch₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	2	0
H	ch₃	2-Imidazolyl	H	2	0
H	ch₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	2	0
H	ch₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	2	0
H	ch₃	1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	2	0
H	ch₃	1,2,4-Triazol-3-yl	H	2	0
H	ch₃	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	2	0
H	ch₃	Tetrazol-5-yl	H	2	0
H	ch₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	2	0
H	ch₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0

-6CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračování

R²	R⁵	R⁵	R'	m	n
H	ch₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
H	ch₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	2	0
H	ch₃	l,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	2	0
H	ch₃	5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl	H	2	0
H	ch₃	2-Pyridinyl	H	2	0
H	ch₃	4-Pyridmyl	H	2	0
H	ch₃	2-Pyrimidinyl	H	2	0
H	ch₃	2-Benzunidazolyl	H	2	0
H	ch₃	2-Furanyl	H	2	0
H	ch₃	2-Thienyl	H	2	0
H	ch₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	2	0
H	ch₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	2	0
H	ch₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	2	0
H	ch₃	2-Meťhyl-5-nitro- 1-imidazolyl	H	2	0
H	ch₃	5-Nitro- 1-ixnidazolyl	H	2	0
F	ch₃	Fenyl	H	2	0
F	ch₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	2	0
F	ch₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	2	0
F	ch₃	2-Thiazolyl	H	2	0
F	ch₃	3,4-Dimeťhyl-2-thiazolyl	H	2	0
F	ch₃	2-Imidazolyl	H	2	0
F	ch₃	1 -Methyl-2-imidazolyl	H	2	0
F	ch₃	l,2,3-Triazol-4-yl	H	2	0
F	ch₃	1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	2	0
F	ch₃	1,2,4-Triazol-3-yl	H	2	0
F	ch₃	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	2	0
F	ch₃	Tetrazol-5-yl	H	2	0
F	ch₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	2	0
F	ch₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
F	ch₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
F	ch₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	2	0
F	ch₃	l,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	2	0
F	ch₃	5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl	H	2	0
F	ch₃	2-Pyridinyl	H	2	0
F	ch₃	4—Pyridinyl	H	2	0
F	ch₃	2-Pyrimidinyl	H	2	0
F	ch₃	2-Benzimidazolyl	H	2	0
F	H	2-Furanyl	H	2	0
F	H	2-Thienyl	H	2	0
F	H	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	2	0
F	H	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	2	0
F	H	5-Methyl-furan-2-yl	H	2	0
F	H	2-Methyl-5-nitro- 1-imidazolyl	H	2	0
F	H	5-Nitro-l-imidazolyl	H	2	0
H	och₃	Fenyl	H	2	0
H	och₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	2	0
H	och₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	2	0
H	och₃	2-Thiazolyl	H	2	0
H	och₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	2	0

-7CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračování

R²	R⁵	Ř⁵	R⁷	m	n
H	och₃	2-Imidazolyl	H	2	0
H	och₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	2	0
H	och₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	2	0
H	och₃	l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl	H	2	0
H	och₃	l,2,4-Triazol-3-yl	H	2	0
H	och₃	4-Methyl-l ,2,4-triazol-3-yl	H	2	0
H	och₃	Tetrazol-5-yl	H	2	0
H	och₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	2	0
H	och₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
H	och₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	2	0
H	och₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	2	0
H	och₃	1,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	2	0
H	och₃	5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl	H	2	0
H	och₃	2-Pyridinyl	H	2	0
H	och₃	4-Pyridinyl	H	2	0
H	och₃	2-Pyrimidinyl	H	2	0
H	och₃	2-Benzimidazolyl	H	2	0
H	och₃	2-Furanyl	H	2	0
H	och₃	2-Thienyl	H	2	0
H	och₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	2	0
H	och₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	2	0
H	och₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	2	0
H	och₃	2-Methyl-5-nrtro-l-imidazolyl	H	2	0
H	och₃	5-Nitro-l-imidazolyl	H	2	0
H	och₃	Fenyl	H	3	0
H	och₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	3	0
H	och₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	3	0
H	och₃	2-Thiazolyl	H	3	0
H	och₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	3	0
H	och₃	2-Imidazolyl	H	3	0
H	och₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	3	0
H	och₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	3	0
H	och₃	1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	3	0
H	och₃	1,2,4-Triazol-3-yl	H	3	0
H	OCHj	4-Methyl-l, 2,4-triazol-3-yl	H	3	0
H	och₃	Tetrazol-5-yl	H	3	0
H	och₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	3	0
H	och₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
H	OCHj	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
H	och₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	3	0
H	och₃	l,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	3	0
H	och₃	5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl	H	3 .	0
H	och₃	2-Pyridinyl	H	3	0
H	och₃	4-Pyridinyl	H	3	0
H	och₃	2-Pyrimidinyl	H	3	0
H	och₃	2-Benzimidazolyl	H	3	0
H	och₃	2-Furanyl	H	3	0
H	och₃	2-Thienyl	H	3	0
H	OCHj	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	3	0

-8CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračování

R²	R^s	-Ř5	R⁷	m	n
H	och₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-fiiran-2-yl	H	3	0
H	och₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	3	0
H	och₃	2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl	H	3	0
H	och₃	5-Nitro-l-imidazolyl	H	3	0
och₃	H	Fenyl	H	3	0
och₃	H	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	3	0
och₃	H	3-Piperidinomethylfenyl	H	3	0
och₃	H	2-Thiazolyl	H	3	0
och₃	H	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	3	0
och₃	H	2-Imidazolyl	H	3	0
och₃	H	l-Methyl-2-imidazolyl	H	3	0
och₃	H	1,2,3-Triazol-4-yl	H	3	0
och₃	H	1 -Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	3	0
och₃	H	1,2,4-Triazol-3-yl	H	3	0
och₃	H	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	3	0
och₃	H	Tetrazol-5-yl	H	3	0
och₃	H	l-Methyltetrazol-5-yl	H	3	0
och₃	H	l-(2-Dimethylaminomethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
OCHj	H	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
och₃	H	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	3	0
och₃	H	1,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	3	0
och₃	H	5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl	H	3	0
och₃	H	2-Pyridinyl	H	3	0
OCHj	H	4-Pyridinyl	H	3	0
och₃	H	2-Pyrimidinyl	H	3	0
och₃	H	2-Benzimidazolyl	H	3	0
och₃	H	2-Furanyl	H	3	0
och₃	H	2-Thienyl	H	3	0
och₃	H	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	3	0
och₃	H	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	3	0
och₃	H	5-Methyl-furan-2-yl	H	3	0
och₃	H	2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl	H	3	0
och₃	H	5-Nitro-l-imidazolyl	H	3	0
H	ch₃	Fenyl	H	3	0
H	ch₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	3	0
H	ch₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	3	0
H	ch₃	2-Thiazolyl	H	3	0
H	ch₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	3	0
H	ch₃	2-Imidazolyl	H	3	0
H	ch₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	3	0
H	ch₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	3	0
H	ch₃	1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	3 .	0
H	ch₃	1,2,4-Triazol-3-yl	H	3	0
H	ch₃	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	3	0
H	ch₃	Tetrazol-5-yl	H	3	0
H	ch₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	3	0
H	ch₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
H	ch₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
H	ch₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	3	0

-9Tabulka 1 - pokračování

R	R⁵	Ř⁵	R⁷	m	n
H	ch₃	l,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	3	0
H	ch₃	5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl	H	3	0
H	ch₃	2-Pyridinyl	H	3	0
H	ch₃	4-Pyridinyl	H	3	0
H	ch₃	2-Pyrimidinyl	H	3	0
H	ch₃	2-Benzimidazolyl	H	3	0
H	ch₃	2-Furanyl	H	3	0
H	ch₃	2-Thienyl	H	3	0
H	ch₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	3	0
H	ch₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	3	0
H	ch₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	3	0
H	ch₃	2-Methyl-5-mtro-l-imidazolyl	H	3	0
H	ch₃	5-Nitro-l-imidazolyl	H	3	0
F	ch₃	Fenyl	H	3	0
F	ch₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	3	0
F	ch₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	3	0
F	ch₃	2-Thiazolyl	H	3	0
F	ch₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	3	0
F	ch₃	2-Imidazolyl	H	3	0
F	ch₃	1 -Methyl-2-imidazolyl	H	3	0
F	ch₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	3	0
F	ch₃	1-Methyl-1,2,3-triazol-4—yl	H	3	0
F	ch₃	1,2,4—Triazol—3—yl	H	3	0
F	ch₃	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	3	0
F	ch₃	Tetrazol-5-yl	H	3	0
F	ch₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	3	0
F	ch₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
F	ch₃	l-(2-Hydroxyeťhyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
F	ch₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	3	0
F	ch₃	l,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	3	0
F	ch₃	5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl	H	3	0
F	ch₃	2-Pyridinyl	H	3	0
F	ch₃	4-Pyridinyl	H	3	0
F	ch₃	2-Pyrimidinyl	H	3	0
F	ch₃	2-Benzimidazolyl	H	3	0
F	ch₃	2-Furanyl	H	3	0
F	ch₃	2-Thienyl	H	3	0
F	ch₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	3	0
F	ch₃	5-(2-Dimeťhylaminomethyl)-furan-2-yl	H	3	0
F	ch₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	3	0
F	ch₃	2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl	H	3	0
F	ch₃	5-Nitro-l-imidazolyl	H	3	0
H	och₃	Fenyl	H	3	0
H	och₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	3	0
H	och₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	3	0
H	och₃	2-Thiazolyl	H	3	0
H	och₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	3	0
H	och₃	2-Imidazolyl	H	3	0
H	och₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	3	0

-10CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračování

R²	R⁵	Ř⁵	R⁷	m	n
H	och₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	3	0
H	och₃	1 -Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	3	0
H	och₃	1,2,4-Triazol-3-yl	H	3	0
H	och₃	4-Methyl-l,2,4-triazol-3-yl	H	3	0
H	och₃	Tetrazol-5-yl	H	3	0
H	och₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	3	0
H	och₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
H	och₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	3	0
H	och₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	3	0
H	och₃	1,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	3	0
H	och₃	5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl	H	3	0
H	OCH₃	2-Pyridinyl	H	3	0
H	och₃	4-Pyridinyl	H	3	0
H	och₃	2-Pyrimidinyl	H	3	0
H	och₃	2-Benzimidazolyl	H	3	0
H	och₃	2-Furanyl	H	3	0
H	och₃	2-Thienyl	H	3	0
H	och₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	3	0
H	och₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	3	0
H	och₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	3	0
H	och₃	2-Methyl-5-nřtro-l-imidazolyl	H	3	0
H	och₃	5-Nitro-1 -imidazolyl	H	3	0
H	H	Fenyl	H	4	0
H	H	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	4	0
H	H	3-Piperidinomethylfenyl	H	4	0
H	H	2-Thiazolyl	H	4	0
H	H	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	4	0
H	H	2-Imidazolyl	H	4	0
H	H	l-Methyl-2-imidazolyl	H	4	0
H	H	1,2,3-Triazol-4-yl	H	4	0
H	H	l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl	H	4	0
H	H	1,2,4-Triazol-3-yl	H	4	0
H	H	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	4	0
H	H	Tetrazol-5-yl	H	4	0
H	H	l-Methyltetrazol-5-yl	H	4	0
H	H	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl)	H	4	0
H	H	1 -(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
H	H	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	4	0
H	H	1,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	4	0
H	H	5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl	H	4	0
H	H	2-Pyridinyl	H	4	0
H	H	4-Pyridinyl	H	4	0
H	H	2-Pyrimidinyl	H	4	0
H	H	2-Benzimidazolyl	H	4	0
H	H	2-Furanyl	H	4	0
H	H	2-Thienyl	H	4	0
H	H	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	4	0
H	H	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	4	0
H	H	5-Methyl-furan-2-yl	H	4	0

-11CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračování

R^z	R^s	R^b	R⁷	m	n
H	H	2-Methyl-5-nřtro-l-imidazolyl	H	4	0
H	H	5-Nitro-l-imidazolyl	H	4	0
OCH₃	H	Fenyl	H	4	0
och₃	H	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	4	0
och₃	H	3-Piperidinomethylfenyl	H	4	0
OCH₃	H	2-Thiazolyl	H	4	0
OCH₃	H	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	4	0
och₃	H	2-Imidazolyl	H	4	0
och₃	H	l-Methyl-2-imidazolyl	H	4	0
och₃	H	1,2,3-Triazol-4-yl	H	4	0
och₃	H	1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yI	H	4	0
och₃	H	1,2,4-Triazol-3-yl	H	4	0
och₃	H	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	4	0
och₃	H	Tetrazol-5-yl	H	4	0
och₃	H	l-Methyltetrazol-5-yl	H	4	0
och₃	H	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
och₃	H	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
och₃	H	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	4	0
och₃	H	1,3>4-Thiadiazol-2-yl	H	4	0
och₃	H	5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl	H	4	0
och₃	H	2-Pyridinyl	H	4	0
och₃	H	4-Pyridinyl	H	4	0
och₃	H	2-Pyrimidinyl	H	4	0
och₃	H	2-Benzimidazolyl	H	4	0
och₃	H	2-Furanyl	H	4	0
och₃	H	2-Thienyl	H	4	0
och₃	H	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	4	0
och₃	H	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	4	0
och₃	H	5-Methyl-furan-2-yl	H	4	0
och₃	H	2-Methyl-5-nitro- 1-imidazolyl	H	4	0
och₃	H	5-Nitro-l-imidazolyl	H	4	0
H	ch₃	Fenyl	H	4	0
H	ch₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	4	0
H	ch₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	4	0
H	ch₃	2-Thiazolyl	H	4	0
H	ch₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	4	0
H	ch₃	2-Imidazolyl	H	4	0
H	ch₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	4	0
H	ch₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	4	0
H	ch₃	1-Methyl-1,2,3-triazol-4—yl	H	4	0
H	ch₃	1,2,4-Triazol-3-yl	H	4	0
H	ch₃	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	4	0
H	ch₃	Tetrazol-5-yl	H	4	0
H	ch₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	4	0
H	ch₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
H	ch₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
H	ch₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	4	0
H	ch₃	1,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	4	0
H	ch₃	5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl	H	4	0

-12CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračováni

R²	R⁵	R⁶	R⁷	Hl	n
H	ch₃	2-Pyridinyl	H	4	0
H	ch₃	4-Pyridinyl	H	4	0
H	ch₃	2-Pyrimidinyl	H	4	0
H	ch₃	2-Benzimidazolyl	H	4	0
H	ch₃	2-Furanyl	H	4	0
H	ch₃	2-Thienyl	H	4	0
H	ch₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	4	0
H	ch₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	4	0
H	ch₃	5-Methyl-fúran-2-yl	H	4	0
H	ch₃	2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl	H	4	0
H	ch₃	5-Nitro-l-imidazolyl	H	4	0
F	ch₃	Fenyl	H	4	0
F	ch₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	4	0
F	ch₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	4	0
F	ch₃	2-Thiadiazol	H	4	0
F	ch₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	4	0
F	ch₃	2-Imidazolyl	H	4	0
F	ch₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	4	0
F	ch₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	4	0
F	ch₃	1-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl	H	4	0
F	ch₃	1,2,4-Triazol-3-yl	H	4	0
F	ch₃	4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl	H	4	0
F	ch₃	Tetrazol-5-yl	H	4	0
F	ch₃	l-Methyltetrazol-5-yl	H	4	0
F	ch₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
F	ch₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
F	ch₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	4	0
F	ch₃	1,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	4	0
F	ch₃	5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl	H	4	0
F	ch₃	2-Pyridinyl	H	4	0
F	ch₃	4-Pyridinyl	H	4	0
F	ch₃	2-Pyrimidinyl	H	4	0
F	ch₃	2-Benziinidazolyl	H	4	0
F	ch₃	2-Furanyl	H	4	0
F	ch₃	2-Thienyl	H	4	0
F	ch₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	4	0
F	ch₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	4	0
F	ch₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	4	0
F	ch₃	2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl	H	4	0
F	ch₃	5-Nitro- 1-imidazolyl	H	4	0
H	och₃	Fenyl	H	4	0
H	och₃	3-Dimethylaminomethylfenyl	H	4	0
H	och₃	3-Piperidinomethylfenyl	H	4	0
H	och₃	2-Thiazolyl	H	4	0
H	och₃	3,4-Dimethyl-2-thiazolyl	H	4	0
H	och₃	2-Imidazolyl	H	4	0
H	och₃	l-Methyl-2-imidazolyl	H	4	0
H	och₃	1,2,3-Triazol-4-yl	H	4	0
H	och₃	l-Methyl-l,2,3-triazol-4-yl	H	4	0

-13CZ 289256 B6

Tabulka 1 - pokračování

R²	R^s		R⁷	m	n
H	OCHj	l,2,4-Triazol-3-yl	H	4	0
H	och₃	4-Methyl-l,2,3-triazol-3-yl	H	4	0
H	och₃	Tetrazol-5-yl	H	4	0
H	och₃	l-Meťhyltetrazol-5-yl	H	4	0
H	och₃	l-(2-Dimethylaminoethyl)-tetrazoI-5-yl	H	4	0
H	och₃	l-(2-Hydroxyethyl)-tetrazol-5-yl	H	4	0
H	och₃	1,2,3-Thiadiazol-4-yl	H	4	0
H	och₃	l,3,4-Thiadiazol-2-yl	H	4	0
H	och₃	5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl	H	4	0
H	och₃	2-Pyridinyl	H	4	0
H	och₃	4-Pyridinyl	H	4	0
H	och₃	2-Pyrimidinyl	H	4	0
H	och₃	2-Benzimidazolyl	H	4	0
H	och₃	2-Furanyl	H	4	0
H	och₃	2-Thienyl	H	4	0
H	och₃	5-Chlor-thiofen-2-yl	H	4	0
H	och₃	5-(2-Dimethylaminomethyl)-furan-2-yl	H	4	0
H	och₃	5-Methyl-furan-2-yl	H	4	0
H	och₃	2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl	H	4	0
H	och₃	5-Nitro-l-imidazolyl	H	4	0

Vynález zahrnuje také soli sloučenin, které jsou v tabulce uvedeny.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby substituovaných arylthioalkylthiopyridinových derivátů obecného vzorce I, v němž jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený význam a solí 10 těchto sloučenin, je možno postupovat tak, že se

a) uvede do reakce merkaptobenzimidazol obecného vzorce Π

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený svrchu, spikolinovým derivátem obecného vzorce III

-14CZ 289256 B6

kde R⁵, R⁶, R⁷ a m mají svrchu uvedený význam, a

X znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se

b) uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce IV

R¹, R⁵, R⁷ a m mají svrchu uvedený význam, n znamená 0, a

Y znamená odštěpitelnou skupinu, s thioly obecného vzorce

R⁶-SH kde R⁶ má svrchu uvedený význam, a v případě, že jsou požadovanými produkty sloučeniny obecného vzorce I, v němž η - 1, je možno sloučeniny, získané postupem a) nebo b), v nichž n = 0 oxidovat a/nebo se získané produkty popřípadě převedou na sůl a/nebo se získané soli popřípadě převedou na volné látky.

-15CZ 289256 B6

U uvedených postupů je možno jako výchozí látky užít volné sloučeniny nebo jejich soli.

Odštěpitelnými skupinami ve významu X nebo Y mohou být například atomy halogenů, zvláště chloru nebo hydroxylové skupiny, aktivované esterifikací, například působením kyseliny p-toluensulfonové.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce Π a obecného vzorce ΙΠ probíhá ve vhodném, s výhodou polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, izopropanolu, dimethylsulfoxidu, acetonu, dimethylformamidu nebo acetonitrilu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti vody. Reakci je rovněž možno uskutečnit v přítomnosti příjemce protonů. Může jít například o hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný nebo terciární aminy, jako pyridin, triethylamin nebo ethyldiizopropylamin. Je možno reakci provádět také bez přítomnosti příjemce protonů, přičemž je podle povahy výchozích látek popřípadě možno izolovat adiční soli s kyselinami ve zvláště čisté formě. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 150 °C, přičemž v přítomnosti příjemce protonů se teplota obvykle pohybuje v rozmezí 20 až 80 °C a v nepřítomnosti této látky v rozmezí 60 až 120 °C, zvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla. Reakční doba se pohybuje v rozmezí 0,5 až 30 hodin.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce IV a thioly obecného vzorce R⁶ - SH probíhá obdobným způsobem jako mezi sloučeninami obecných vzorců Π a ΠΙ.

Oxidace sulfidů (sloučenin obecného vzorce I, v němž n = 0) na sulfoxidy (sloučeniny vzorce I, v němž n = 1) probíhá za podmínek, běžných při oxidaci jakýchkoliv sulfidů na sulfoxidy, tak jak je popsáno například v publikaci J. Drabowicz a M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45 - 89, 1982, nebo E. Block a S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, doplněk E, část 1, str. 539 - 608, John Wiley and Sons, Interscience Publication, 1980. Z oxidačních činidel padají v úvahu činidla, běžně používaná při oxidaci sulfidů na sulfoxidy, zvláště peroxykyseliny, jako kyselina peroxyoctová, trifluorperoxyoctová, 3,5-dinitroperoxybenzoová, peroxymaleinová, magnesiummonoperoxyftalát nebo s výhodou kyselina m-chlorperoxybenzoová.

Reakční teplota se podle reaktivity oxidačního činidla a podle stupně zředění pohybuje v rozmezí -70 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, s výhodou v rozmezí -30 až +20 °C. Výhodná je oxidace působením halogenů nebo hypohalogenů, například působením vodného roztoku chlornanu sodného, reakce účelně probíhá při teplotě 0 až 50 °C. Je vhodné uskutečnit reakci v inertním rozpouštědle, například aromatickém nebo chlorovaném uhlovodíku, jak je benzen, toluen, dichlormethan nebo chloroform, s výhodou v esteru nebo etheru, jako je ethylacetát, izopropylester kyseliny octové nebo dioxan, nebo také v alkoholech, s výhodou v izopropanolu.

Sulfoxidy podle vynálezu jsou opticky aktivní látky. Podle povahy svých substituentů mohou obsahovat v molekule ještě další středy chirality. Vynález zahrnuje všechny enanciomery, diastereomery a také jejich směsi a racemáty. Jednotlivé enanciomery mohou být od sebe odděleny známým způsobem, například tvorbou a oddělením odpovídajících diastereoizomemích látek, jak bylo popsáno například v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 92/08716.

Sloučeniny obecného vzorce Π jsou známé například z mezinárodní patentové přihlášce č. WO 86/02646 nebo z EP 134 400 nebo EO 127 763. Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ je možno připravit například postupy, uvedenými v následujících příkladech.

Thioly obecného vzorce R6 - CmHím - SH, jichž je zapotřebí pro výrobu sloučenin obecného vzorceΙΠ, je možno připravit například zodpovídajících halogenovaných sloučenin způsobem podle publikace J. Med. Chem. 14,1971, 349.

-16CZ 289256 B6

Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu a výchozí látky je možno získat postupy, analogickými postupům, popsaným v jednotlivých příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Přikladl

2-(//3-methyl-4-(3-(5-methyl-l_;3,4-thiadiazol-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)lH-benzimidazol

K roztoku 0,16 g, 1,2 mmol 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolu ve směsi 10 ml ethanolu a 1,4 ml IN hydroxidu sodného se přidá 0,36 g, 1,0 mmol 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazolu a směs se 20 až 30 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se po kapkách přidá 12 ml vody, směs se nechá zchladnout, zfiltruje a vysrážený pevný podíl se promyje vodou a pak se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 83 % teoretického množství získá 0,38 g výsledného produktu jako bezbarvá pevná látka s teplotou táni 76 až 77 °C.

Příklad 2

2-(//3-methyl-4-(3-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 0,19 g, 1,6 mmol 4-methyl-1,2,4triazol-3-thiolu a 0,36 g, 1,0 mmol 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazolu a 1,7 mmol, IN hydroxidu sodného, čímž se získá surový produkt, který ještě obsahuje vodu. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a diizopropyletheru se ve výtěžku 58 % teoretického množství získá výsledná látka jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 98 až 99 °C.

Příklad 3

2-(//3-methyl-4-(3-( l-methylimidazol-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)- 1Hbenzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkapto-l-methylimidazol, 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, po překrystalování surového produktu ze směsi ethylacetátu a diizopropyletheru se ve výtěžku 68 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 97 až 99 °C.

Příklad 4

2-(//4-/3-(3-amino-l,2,4-triazol-5-ylthio)propylthio/-3-meťhyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lHbenzimidazol

Postupuje se způsobem jako v příkladu 1, do reakce se uvede 3-amino-5-merkapto-1,2,4triazol, 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)- lH-benzimidazol

-17CZ 289256 B6 a hydroxid sodný, ve výtěžku 82 % teoretického množství se tímto způsobem získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 94 až 96 °C.

Příklad 5

2-(//4-/3-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)propylthio/-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-amino-5-merkapto-l,3,4thiadiazol, 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se získá surový produkt ve formě oleje. Tento produkt se rozpustí v izopropanolu, přidá se přibližně 5 ekvivalentů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se úplně odpaří a odparek se rozetře s acetonem, čímž se získá trihydrochlorid výsledné látky jako bezbarvá pevná látka, z níž se při teplotě 105 °C vyvíjí plyn, při teplotě vyšší než 240 °C se produkt rozkládá.

Příkladů

2-(//4-/3-imidazol-2-ylthiopropylthio/-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptoimidazol, 2-(//4-(3chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benznnidazol a hydroxid sodný, po překrystalování ze směsi methanolu a toluenu se ve výtěžku 62 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 195 °C za rozkladu.

Příklad 7

2-(//3-methyl-4-(3-( 1,2,4-triazol-3-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-1 H-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 3-merkapto-l,2,4-triazol, 2-(//4(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, ve výtěžku 76% teoretického množství se získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 80 až 82 °C.

Příklad 8

2-(//3-methyl-4-(3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lHbenzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede l-methyl-5-merkaptotetrazol, 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 68 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 99 až 103 °C.

Příklad 9

2-(//3-methyl-4-(3-(thiazol-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

-18CZ 289256 B6

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptothiazol, 2-(//4-(3chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benziinidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 63 % teoretického množství získá výsledný produkt, jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 121 až 123 °C.

Příklad 10

2-(//3-methyl-4-(3-(pyridin-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptopyridin, 2-(//4-(3chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 87 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 97 až 99 °C.

Přikladli

2-(//3-methyl-4-(3-(pyrimidin-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptopyrimidin, 2-(//4-(3chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se získá ve výtěžku 92 % teoretického množství monohydrát výsledného produktu jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 118 až 119 °C.

Příklad 12

2-(//4-/(3-benzimidazol-2-ylthio)propylthio/-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptoimidazol, 2-(//4-(3chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 62 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 177 až 180 °C za rozkladu.

Příklad 13

2-(//3-methyl-4-(3-fenylthiopropylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede thiofenyl, 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 95 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 141 až 143 °C.

Příklad 14

2-(//3-methyl-4-(3-(pyridin-l-oxo-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazoldihydrochlorid

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptopyridin-N-oxid, 2-(//4(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benznnidazol a hydroxid sodný,

-19CZ 289256 B6 čímž se získá surový produkt ve formě viskozního oleje. Tento materiál se extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným, úplně se odpaří, odparek se rozpustí v izopropanolu, přidají se 3 ekvivalenty koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se destiluje. Vysrážený pevný podíl se odfiltruje a suší ve vakuu v přítomnosti hydroxidu draselného. Tímto způsobem se ve výtěžku 66 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 71 až 73 °C za rozkladu.

Příklad 15

2-(//3-methyl-4-(2-(pyridin-2-ylthio)ethylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptopyridin, 2-(//4-(2chlorethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, surový produkt se nechá překrystalovat z izopropanolu, čímž se ve výtěžku 72 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 145 až 147 °C.

Příklad 16

2-(//3-methyl-4-/3-(4-methylpyrimidin-2-ylthio)propylthio/-2-pyridniyl/methyl/thio)-lHbenzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkapto-4-methylpyrimidin, čímž se ve výtěžku 77 % teoretického množství získá výsledný produkt jako béžové zbarvená pevná látka s teplotou tání 70 až 72 °C.

Příklad 17

2-(//4-/3-(l-(2-dimethylaminoethyl)tetrazol-5-ylthio)propylthio/-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazoltrihydrochlorid

Postupuje se způsobem podle příkladů 1 a 14, k reakci se užije l-(2-dimethylamino)-2merkaptotetrazol, čímž se ve výtěžku 40 % teoretického množství získá výsledný produkt s teplotou tání 131 až 133 °C za rozkladu.

Příklad 18

2-(//3-methyl-4-(3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazoltrihydrochlorid

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 a 14 a k reakci se použije 2-merkapto-l,3,4-thiadiazol, čímž se ve výtěžku 53 % teoretického množství získá výsledný produkt s teplotou tání 167 až 180 °C za rozkladu.

Příklad 19

2-(//3-methyl-4-(3-pyridin-4-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benziinidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, k reakci se užije 4-merkaptopyridin, čímž se ve výtěžku % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvý prášek s teplotou tání 164 až 166 °C.

-20CZ 289256 B6

Příklad 20

2-(//3-methoxy-4-(3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lHbenzimidazoldihydrochlorid

Postupuje se způsobem podle příkladů 1 až 14, do reakce se uvede 2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3methoxy-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a l-methyl-5-merkaptotetrazol, čímž se ve výtěžku 84 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá krystalická látka s teplotou tání 135 °C za rozkladu.

Příklad 21

2-(//3-methoxy-4-(3-(pyrimidin-2-ylthio)propylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lHbenzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptopyrimidin a 2-(//4-(3chlorpropylthio)-3-methoxy-2-pyridmyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol, čímž se ve výtěžku 77 % teoretického množství získá výsledný produkt jako béžový prášek s teplotou tání 88 až 90 °C.

Příklad 22

5-(5-/2-(lH-benzimidazol-2-ylthiomethyl)-3-methyl-4-pyridinyl/-l,5-dithiapent-l-yl)tetrazol-l-acetát sodný

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, k reakci se použije kyselina 2-merkaptotetrazol-loctová a hydroxid sodný, po vysrážení acetonem a překrystalování ze směsi methanolu a diizopropyletheru se ve výtěžku 34 % teoretického množství získá výsledný produkt jako béžový prášek s teplotou tání 180 °C za rozkladu.

Příklad 23

2-(//3-methyl-4-(2-(l-methyltetrazol-5-ylthio)ethylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede l-methyl-5-merkaptotetrazol, 2-(//4-(2-chlorethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 82 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 204 až 208 °C.

Příklad 24

2-(//3-methyl-4-(4-(l-methyltetrazol-5-ylthio)butylthio)-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede l-methyl-5-merkaptotetrazol, 2-(//4-(4-chlorbutylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 48 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 208 až 210 °C.

-21CZ 289256 B6

Příklad 25

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, do reakce se uvede 2-merkaptopyridin, 2-(//4-(4chlorbutylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol a hydroxid sodný, čímž se ve výtěžku 72 % získá produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 146 až 147 °C.

Výroba výchozích látek

Příklad Al

2-(//4-(3-chlorpropylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benznnidazol

K roztoku 1,5 g, 10 mmol 2-merkapto-lH-benzimidazolu ve směsi 40 ml ethanolu a 21 ml IN roztoku hydroxidu sodného se v průběhu 20 minut při teplotě 40 °C po kapkách přidá ekvivalentní množství 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridinhydrochloridu v roztoku v 10 ml vody. Směs se míchá ještě 2 až 3 hodiny při teplotě 50 až 60 °C a pak další 3 až 4 hodiny při teplotě místnosti, eťhanol se oddestiluje na rotačním odpařovači při tlaku 1 kPa a teplotě 40 °C, směs se extrahuje 3 x 20 ml dichlormethanu, promyje se 0,1 N roztokem hydroxidu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu do sucha. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu při použití dichlormethanu (20:1 až 3 : 1), čisté frakce se spojí, odpaří ve vakuu a nechají se krystalizovat ze směsi dichlormethanu a diizopropyletheru a pak překrystalovat ze směsi methanolu a toluenu, čímž se ve výtěžku 74 % teoretického množství získá 2,67 g výsledného produktu jako bezbarvé pevné látky s teplotou tání 112 až 114 °C.

Příklad A2

2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridinhydrochlorid

a) 2,3-dimethyl-4-(3-hydroxypropylthio)pyridin-N-oxid

K 50 ml bezvodého N-methylpyrrolidonu (NMP) se po částech přidává 6 g 60% NaH, směs se 15 minut míchá a pak se v průběhu 20 minut přidá 9,5 g, 0,11 mol 3-hydroxypropylmerkaptanu a směs se míchá ještě 30 minut nebo tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn. Pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 14,4 g, 0,1 mol 4-chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxidu ve 100 ml NMP, reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak ještě jednu hodinu při teplotě 70 °C a nakonec jednu hodinu při teplotě 100 °C.

Po ukončení reakce se směs nechá zchladnout, zředí se 500 ml vody a extrahuje 4 x 300 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý odparek (10,0 g surového 2,3-dimethyl-4-(3-hydroxypropylthio)pyridin-N-oxidu) se přímo použije v následujícím stupni.

b) 2-hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-3-methylpyridni

Žlutý olej, získaný v předchozím stupni se rozpustí ve 100 ml anhydridu kyseliny octové a roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 100 °C. Pak se směs odpaří ve vakuu a hnědý, olejovitý odparek se destiluje v destilačním zařízení s kuličkovým chladičem, produkt se užije bez dalšího čištění.

-22CZ 289256 B6

Olejovitý destilát se zahřívá ve 100 ml 2N hydroxidu sodného a 100 ml izopropanolu 2 hodiny za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se izopropanol oddestiluje, zbývající podíl se extrahuje 3 x 100 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 5,0 g 2-hydroxymethyl-4(3-hydroxypropylthio)-3-methylpyridinu, který se užije bez dalšího čištění.

c) 2-chlonnethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methylpyridinhydrochlorid

5,0 g oleje z předchozího stupně se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, po kapkách se přidají 4 ekvivalenty thionylchloridu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se směs úplně odpaří, čímž se získá 4,5 g výsledného produktu ve formě olejovitého, stáním krystalizujícího odparku, který je možno použít také ve formě roztoku v ethanolu přímo pro reakci s 2-merkaptobenzimidazolovými deriváty, popřípadě substituovanými.

Příklad Bl

2-(//4-(2-chlorethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/meťhyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu Al, do reakce se uvede 2-merkapto-lH-benznnidazol, 4-(2-chlorethylthio)-2-chlormethyl-3-methylpyridiiihydrochlorid a hydroxid sodný, po krystalizaci z ethylacetátu se ve výtěžku 62 % získá výsledný produkt jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 178 až 180 °C.

Příklad B2

4-(2-chlorethylthio)-2-chlormethyl-3-methylpyridinhydrochlorid

a) 2,3-dimethyl-4-(2-hydroxyethylthio)pyridin-N-oxid

Postupuje se způsobem podle příkladu A2 a), do reakce se uvede 4-chlor-2,3-dimethylpyridinN-oxid, 2-merkaptoethanol a hydrid sodíku, čímž se získá výsledný produkt jako olejovitý zbytek, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

b) 4-(2-hydroxyethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin

Postupuje se způsobem podle příkladu A2 b), do reakce se uvede olej, získaný ve stupni a) s anhydridem kyseliny octové a produkt se zmýdelní hydroxidem sodným, čímž se jako olejovitý zbytek získá výsledný produkt, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

c) 4-(2-chlorethylthio)-2-chlormeťhyl-3-methylpyridinhydrochlorid

Postupuje se způsobem podle příkladu A2 c), do reakce se uvede olej, získaný ve stupni b) s thionylchloridem, čímž se získá výsledný produkt jako olejovitý zbytek, který je možno ve formě roztoku v ethanolu přímo použít pro reakci s 2-merkaptobenzimidazolem.

Příklad Cl

2-(//4-(4-chlorbutylthio)-3-methyl-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzimidazol

Postupuje se způsobem podle příkladu Al, do reakce se uvede 2-merkapto-lH-benzimidazol, 4-(4-chlorbutylthio)-2-chlormethyl-3-methylpyridinhydrochlorid a hydroxid sodný, čímž se po

-23CZ 289256 B6 krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diizopropyletheru ve výtěžku 82 % teoretického množství získá výsledný produkt jako bleděžlutá pevná látka s teplotou tání 151 až 153 °C.

Příklad C2

4-(4-chlormethylthio)-2-chlormeťhyl-3-methylpyridinhydrochlorid

a) 2,3-dimethyl-4-(4-hydroxybutylthio)pyridin-N-oxid

Postupuje se způsobem podle příkladu A2 a), do reakce se uvede 4-chlor-2,3-dimethylpyridinN-oxid, 4-merkaptobutanol a hydrid sodíku, čímž se získá výsledný produkt jako olejovitý zbytek, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

b) 4-(4-hydroxybutylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin

Postupuje se způsobem podle příkladu A2 b), do reakce se uvede olej, získaný ve stupni a) s anhydridem kyseliny octové s následným zmýdelněním produktu hydroxidem sodným, čímž se získá výsledný produkt jako olejovitý zbytek, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

c) 4-(4-chlorbutylthio)-2-chlonnethyl-3-methylpyridinhydrochlorid

Postupuje se způsobem podle příkladu A2 c), do reakce se uvede olej, získaný ze stupně b) s thionylchloridem, čímž se jako olejovitý zbytek získá výsledný produkt, použitelný ve formě ethanolového roztoku přímo pro reakci s 2-merkaptobenzimidazolem.

Příklad Dl

2-(//3-(3-chlorpropylthio)-3-methoxy-2-pyridinyl/methyl/thio)-lH-benzirnidazoldihydrochlorid g 2-merkapto-lH-benzimidazolu a ekvivalentní množství 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methoxypyridinhydrochloridu se míchá ve směsi 150 ml izopropanolu a 15 ml vody 5 hodin při teplotě 80 °C, pak se směs zchladí, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a nechá překrystalovat ze směsi izopropanolu a vody. Tímto způsobem se ve výtěžku 67 % teoretického množství získá výsledný produkt jako světlehnědý prášek s teplotou tání 117 až 119 °C za rozkladu.

PříkladD2

2-chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methoxypyridinhydrochlorid

Postupuje se způsobem podle příkladu A2 a), b), c), vychází se z 4-chlor-3-methoxy-2methylpyridin-N-oxidu, čímž se získá výsledný produkt jako pomalu krystalizující olej, který je možno přímo použít pro další reakci.

Průmyslová využitelnost

Velmi dobrá účinnost sloučenin obecného vzorce I a jejich solí proti bakteriím z čeledi Helicobacter předurčuje tyto látky pro použití v lidském lékařství pro léčení chorob, způsobených uvedenými bakteriemi.

-24CZ 289256 B6

Tyto látky je tedy možno ve formě farmaceutických prostředků použít klečení savců, včetně člověka. Podává se faimakologicky účinná netoxická dávka jedné nebo většího počtu sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich faimakologicky přijatelných solí.

Podstatu vynálezu tvoří také použití substituovaných arylthioalkylthiopyridinových derivátů obecného vzorce I a jejich solí, přijatelných z farmaceutických hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení chorob, vyvolaných bakteriemi čeledi Helicobacter.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek pro léčeni chorob, způsobených bakteriemi Helicobacter, který jako svou účinnou složku obsahuje jednu nebo větší počet sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.

Z kmenů Helicobacter, proti nimž jsou sloučeniny podle vynálezu účinné, je nutno uvést zejména kmen Helicobacter pylori.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit známými běžnými postupy. Jako účinnou složku obsahují farmakologické prostředky podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli jako takové, s výhodou v kombinaci s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami. Lékovými formami jsou například tablety, dražé, kapsle, emulze, suspenze, gely nebo roztoky, obsah účinné látky se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 95 % hmotnostních.

Pomocné látky pro výrobu různých farmaceutických prostředků snadno zvolí každý odborník. Jde o běžná rozpouštědla a pomocná rozpouštědla, látky, vytvářející gel, pomocné prostředky pro výrobu tablet, dále antioxidační látky, dispergační prostředky, emulgátory, protipěnivé látky, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, barviva, látky, napomáhající průniku účinných látek a látky vytvářející komplexy, například cyklodextrin.

Účinné látky je možno podávat například parenterálně, jako nitrožilně, avšak s výhodou se účinné látky podávají perorálně.

Pokud jde o denní dávku, předpokládá se pro použití v lidském lékařství denní dávka v rozmezí 0,2 až 50, s výhodou 1 až 30 mg/kg hmotnosti, tuto dávku je možno rozdělit na 2 až 6 jednotlivých dávek k dosažení požadovaného léčebného účinku.

V této souvislosti je nutno zejména uvést, že sloučeniny obecného vzorce I, v němž n = 0, jsou proti bakteriím Helicobacter účinné již při použití dávek, které jsou nižší než dávky, jichž je zapotřebí použít k utlumení sekrece žaludeční kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž n= 1, mají kromě své účinnosti proti bakteriím Helicobacter také výrazně tlumivý účinek na sekreci žaludeční kyseliny. Tyto látky je proto možno použít také k léčení chorob, jejichž příčinou je zvýšená sekrece žaludeční kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu lze použít také v kombinaci s látkami, používanými k neutralizaci žaludeční kyseliny a/nebo s látkami, tlumícími sekreci žaludeční kyseliny a/nebo s klasickými látkami, užívanými pro potlačení růstu bakterie Helicobacter pylori.

Z látek, užívaných pro neutralizaci žaludeční kyseliny je možno uvést například hydrogenuhličitan sodný a další látky, užívané k tomuto účelu, jako hydroxid hlinitý, hlinitan hořečnatý nebo Magaldrat. Z látek, tlumících sekreci žaludeční kyseliny je možno uvést například Hr-blokátory, jako cimetidin nebo ranitidin, dále látky, tlumící Hf/lC-ATP-ázu, jako Lansoprazol, Omeprazol a zvláště Pantoprazol a také periferní anticholinergní látky, jako jsou Pirenzepin nebo Telenzepin.

-25CZ 289256 B6

Z klasicky užívaných látek pro potlačení růstu Helicobacter pyroli je zvláště možno uvést některé antimikrobiální látky, jako Penicilín G, Gentamycin, Erythromycin, Nitrofurazon, Tinidazol, Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol a zvláště Amoxycillin, použít je však možno také některé soli vismutu, například citrát.

Biologická účinnost

Sloučeniny obecného vzorce i byly podrobeny zkouškám na svou účinnost proti mikroorganismu Helicobacter pyroli. Byla užita metodika, uvedená v publikaci Tomoyuki Iwahi a další, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490 až 496. Při provádění zkoušek se používá jako růstové prostředí Columbia-agar (Oxoid) při době růstu mikroorganismu čtyři dny. V případě zkoumaných sloučenin byly získány hodnoty MIC 50 (minimální inhibiční koncentrace, snižující růst na 50 %), které jsou uvedeny v následující tabulce 2. Čísla sloučenin, která jsou v tabulce uvedena, jsou v souladu s čísly pro tyto láky, tak jak jsou uvedena v příkladové části přihlášky.

Claims

kde

R² znamená atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu,

R⁵ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny zahrnující fenyl, izoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridin-N-oxid, pyrimidinyl a benzimidazolyl, substituovaný skupinami R8 a R9,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, guanidinovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný skupinou R10 nebo aminoskupinu,

R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl s alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -CO-R¹³,

R¹² znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří R¹¹ a R¹² společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek,

R¹³ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.

-27CZ 289256 B6
2. Substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

R² znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl a pyridinyl, substituovaný skupinami R⁸ a R⁹,

R⁷ znamená atom vodíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou R¹⁰,

R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹¹ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹² znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R¹¹ a R¹² společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek, m znamená celé číslo 2 nebo 3, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.
3. Substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

R² znamená atom vodíku nebo fluoru nebo methoxyskupinu,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl a benzimidazolyl, substituovaný skupinami R⁸ a R⁹,

R⁷ znamená atom vodíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, guanidinovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou R¹⁰,

R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Rl° znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹¹ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R¹² znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek,

-28CZ 289256 B6 m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.
4. Substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty, podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

R² znamená atom vodíku,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl a pyridinyl, substituovaný skupinami R⁸ a R⁹,

R⁷ znamená atom vodíku,

R⁸ znamená atom vodíku, methyl nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou Rl 0,

R⁹ znamená atom vodíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹’ znamená methyl,

R¹² znamená methyl nebo tvoří R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek, m znamená celé číslo 2 nebo 3, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.
5. Substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

R² znamená atom vodíku nebo fluoru,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl a benzimidazolyl, substituovaný skupinami R⁸ a R⁹,

R⁷ znamená atom vodíku,

R⁸ znamená atom vodíku, methyl, nitroskupinu, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí o 1 až

4 atomech uhlíku nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou R¹⁰,

R⁹ znamená atom vodíku,

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R¹¹ znamená methyl,

-29CZ 289256 B6

R¹² znamená methyl nebo tvoří Rⁿ a R¹² společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový zbytek, m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.
6. Substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž

R² znamená atom vodíku,

R⁵ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R^e znamená cyklický zbytek ze skupiny fenyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, substituovaný skupinami R8 a R9,

R⁷ znamená atom vodíku,

R⁸ znamená atom vodíku, methyl nebo methyl nebo ethyl, substituovaný skupinou R10,

R⁹ znamená atom vodíku,

R¹⁰ znamená karboxyskupinu nebo skupinu -N(Rⁿ)R¹²,

R^u znamená methyl,

R¹² znamená methyl, m znamená celé číslo 2 až 4, n znamená 0, jakož i soli těchto sloučenin.
7. Způsob výroby substituovaných arytthioalkylthiopyridinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I, jakož i solitěchto sloučenin, vyznačující se tím,žese

a) uvedou do reakce merkaptobenzimidazoly obecného vzorce Π

-30CZ 289256 B6 kde R2 má význam, uvedený v nároku 1, s pikolinovými deriváty obecného vzorce III kde R⁵, R⁶, R⁷ a m mají význam, uvedený v nároku 1 a X znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se ío b) uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce IV

-31CZ 289256 B6 kde

R², R⁵, R₇ a m mají význam, uvedený v nároku I, n znamená 0 a

Y znamená odštěpitelnou skupinu, s thioly obecného vzorce

R⁶-SH kde R6 má význam uvedený v nároku 1, a v případě, že požadovaným výsledným produktem jsou deriváty obecného vzorce I, v němž n= 1, je možno sloučeniny, získané postupem a) nebo b) v nichž n= 0 oxidovat a/nebo se získané produkty popřípadě převedou na své soli a/nebo se získané soli popřípadě převedou na volné látky.
8. Farmaceutický prostředek s antibakteriálním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje substituované arylthioalkylthiopyridinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, a/nebo farmakologicky přijatelnou sůl těchto sloučenin.
9. Arylthioalkylthiopyridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli pro použití k potlačení infekcí bakteriemi Helicobacter.
10. Použití substituovaných arylthioalkylthiopyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků k léčeni infekcí, způsobených bakteriemi Helicobacter.