CN1128996A - 取代的芳硫基烷硫基吡啶 - Google Patents

取代的芳硫基烷硫基吡啶 Download PDF

Info

Publication number
CN1128996A
CN1128996A CN94193048A CN94193048A CN1128996A CN 1128996 A CN1128996 A CN 1128996A CN 94193048 A CN94193048 A CN 94193048A CN 94193048 A CN94193048 A CN 94193048A CN 1128996 A CN1128996 A CN 1128996A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
base
methyl
alkoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94193048A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1045774C (zh
Inventor
B·科尔
G·格龙德勒
J·森-比芬格
W·奥弗库希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Austana Pharmaceutical GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of CN1128996A publication Critical patent/CN1128996A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1045774C publication Critical patent/CN1045774C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

通式(I)化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p和q具有说明书中所述的含义,适合于防治螺杆菌-细菌(Helicobacter-Bakterien)。

Description

取代的芳硫基烷硫基吡啶
发明领域
本发明涉及在制药业中用作制备药品的活性物质的化合物。
背景技术
在欧洲专利公报150586中公开了2-(吡啶基甲硫基-及-亚磺酰基)-苯并咪唑,该化合物在分子的吡啶部分于4-位等还可以被烷硫基-或芳硫基取代。因此描述的化合物具有持续长久的胃酸分泌抑制作用—在国际专利WO89/03830中,描述了相同的及结构类似的化合物用于治疗骨质疏松症—在国际专利公报WO92/12976中,描述了按一定方式取代的2-(吡啶基甲硫基-及-亚磺酰基)-苯并咪唑,它对螺杆菌属-细菌有效,并且进一步公开了该化合物适合于预防和治疗一系列胃病。发明的公开
本发明的对象是通式I(见附页)的化合物及其盐类,式中:R1是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、三氟甲基、
全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯二氟代甲氧基、
2-氯代-1,1,2-三氟代乙氧基或者与R3一起根据愿望全部
或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或氯三氟代亚乙二氧基,R3是氢、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟代
甲氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基或者与R2一起根据愿望
全部或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或氯代三氟代亚乙
二氧基,R4是氢或1-4C-烷基,R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,R6是一个由R8和R9取代的单环或双环,它选自苯、呋喃、噻吩、
吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、
吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、
嘧啶和苯并咪唑,R7是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,R8是氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、
羧基、1-4C-烷氧基羰基、胍基、由R10取代的1-4C-
烷基或-N(R11)R12,R9是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基,R10是羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12,其中R11是氢、1-4C-烷基或-CO-R13,和R12是氢或1-4C-烷基,或其中R11和R12与和它们结合的氮原子一起组成哌啶基或吗啉基,R13是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,n是2至7的数字,n是0或1,p是0或1,q是0或1。
1-4C-烷基代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如:丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、丙基-、异丙基-、乙基-和甲基。
1-4C-烷氧基代表除氧原子之外还包含一个上述的1-4C-烷基的基团。例如:甲氧基-和乙氧基。
卤素在本发明中的含义为溴、氯和氟。
作为全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基是例如:1,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、五氟乙氧基,尤其是1,1,2,2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
作为根据需要全部或部分由氟取代的1-2C-亚烷-二氧基,例如是亚甲二氧基(-O-CH2-O-)、亚乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)、1,1-二氟亚乙二氧基(-O-CF2-CH2-O-)、1,1,2,2-四氟亚乙二氧基(-O-CF2-CF2-O-)和尤其是二氟亚甲二氧基(-O-CF2-O-)和1,1,2-三氟亚乙二氧基(-CF2-CHF-O-)。
如果R2和R3是共同根据需要全部或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或氯三氟亚乙二氧基的话,那么取代基R2和R3处在苯并咪唑环的苯环相邻的位置上,优选在5和6位上。
-S(O)q-基团结合在提及的单环或双环R6的一个碳原子上,作为R6基团,例如:苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,5-噻二唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-苯并咪唑基。
R8取代基和必要时R9可以结合在单环或双环R6的每个可能的位置上。作为取代的基团R6,例如可以是:4-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶基甲基苯基、3-羧基甲基苯基、2-二甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4,5-二甲基-噁唑-2-基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、4-甲基-5-羧基甲基-噻唑-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-吡唑-3-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-四唑-5-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-基、1-羧甲基-四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、1-(2-羟乙基)-四唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基、3-氨基-1,2,4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1,2,4-三唑-3-基和4-氨基-嘧啶-2-基。
作为-CmH2m-基团,它由R6-S(O)q-取代,可以是直链或支链基团。例如:庚基、异庚基、(2-甲基己基)、己基、异己基、(2-甲基戊基)、新己基、(2,2-二甲基丁基)、戊基、异戊基、(3-甲基丁基)、新戊基、(2,2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和乙基。作为R6-S(O)q-CmH2m基团的例子可以是:苯硫基戊基、苯硫基乙基、苯硫基丙基、苯硫基丁基、4-甲基-苯硫基乙基、4-甲基-苯硫基丙基、3-二甲基氨基甲基-苯硫基乙基、3-二甲基氨基甲基-苯硫基丙基。3-哌啶基甲基-苯硫基乙基、3-哌啶基甲基-苯硫基丙基、3-哌啶基甲基-苯硫基丁基、1-甲基吡咯-3-硫基乙基、4,5-二甲基噁唑-2-硫基丙基、3,5-二甲基-异噁唑-5-硫基乙基、3,5-二甲基-异噁唑-5-硫基丙基、噻唑-2-硫基乙基、噻唑-2-硫基丙基、噻唑-2-硫基丁基、4-甲基-5-羧基甲基-噻唑-2-硫基丙基、1-甲基咪唑-2-硫基乙基、1-甲基咪唑-2-硫基丙基、1-甲基咪唑-2-硫基丁基、咪唑-2-硫基乙基、咪唑-2-硫基丙基、吡唑-3-硫基丙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-吡唑-2-硫基乙基、1,3,4-噁二唑-2-硫基乙基、1,3,4-噁二唑-2-硫基丙基、1,2,3-三唑-4-硫基乙基、1,2,3-三唑-4-硫基丙基、1,2,3-三唑-4-硫基丁基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-硫基乙基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-硫基丙基、1,2,4-三唑-3-硫基乙基、1,2,4-三唑-3-硫基丙基、3-氨基-1,2,4-三唑-5-硫基乙基、3-氨基-1,2,4-三唑-5-硫基丙基、4-甲基-5-三氟甲基-1,2,4-三唑-3-硫基乙基、4-甲基-5-三氟甲基-1,2,4-三唑-3-硫基丙基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-硫基乙基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-硫基丙基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-硫基丁基、四唑-5-硫基乙基、四唑-5-硫基丙基、四唑-5-硫基丁基、1-甲基-四唑-5-硫基乙基、1-甲基-四唑-5-硫基丙基、1-甲基-四唑-5-硫基丁基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫基乙基、1-(2-二甲基氨基乙基)-四唑-5-硫基丙基、1-(2-羟乙基)-四唑-5-硫基乙基、1-(2-羟乙基)-四唑-5-硫基丙基、1,3,4-噻二唑-2-硫基乙基、1,3,4-噻二唑-2-硫基丙基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫基乙基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫基丙基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫基丁基、5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫基乙基、5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫基丙基、1,2,3-噻二唑-4-硫基乙基、1,2,3-噻二唑-4-硫基丙基、1-羧甲基-四唑-5-硫基乙基、1-羧甲基-四唑-5-硫基丙基、2-吡啶-硫基乙基、2-吡啶-硫基丙基、2-吡啶-硫基丁基、4-吡啶-硫基乙基、4-吡啶-硫基丙基、4-吡啶-硫基丁基、2-嘧啶-硫基乙基、2-嘧啶-硫基丙基、2-嘧啶-硫基丁基、4-氨基-嘧啶-2-硫基乙基、4-氨基-嘧啶-2-硫基丙基、2-苯并咪唑-硫基乙基、2-苯并咪唑-硫基丙基、4-甲基-噻唑-5-硫基乙基、4-甲基-噻唑-5-硫基丙基、4-甲基-噻唑-5-硫基丁基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫基乙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫基丙基、1-甲氧基羰基甲基四唑-5-硫基丁基、5-硝基咪唑-1-硫基乙基、5-硝基咪唑-1-硫基丙基、5-硝基咪唑-1-硫基丁基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-硫基乙基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-硫基丙基,和2-甲基-5-硝基咪唑-1-硫基丁基。
作为通式I化合物的盐类,在通式I中n为0时,所有的酸加成盐都可以考虑。特别要提到的是符合药理学的盐类,它们在按药典配制药剂时通常用无机酸和有机酸。不符合药理学的盐,例如在制备按本发明所述的化合物时按工业化剂量可作为中间产物先沉降出来的那些,可然后用专业人员熟悉的方法再转变为符合药理学的盐类。适合于此的水溶性和非水溶性的酸加成盐类例如可以用以下的酸形成:盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲基磺酸或3-羟基-2-萘甲酸,其中在制备盐时根据是否存在一元或多元酸并根据需要什么样的盐,可按等分子的量或偏离配料比加入酸。
在通式I中,n为1时,其化合物与碱生成的盐也在考虑之列。作为碱性盐的例子如下:锂-、钠-、钾-、钙-、铝-、镁-、钛-、铵-、甲基葡胺-或胍盐,其中制备盐时,碱可以按等分子的量或偏离配料比被加入。
提出下列通式I的化合物及其盐,其中,R1是氢,R2是氢、卤素或甲氧基,R3是氢,R4是氢,R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、异噁唑、噻唑、咪唑、三
唑、四唑、噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑,R7是氢或1-4C-烷基,R8是氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-
烷氧基羰基、由R10取代的1-4C-烷基或氨基,R9是氢或1-4C-烷基,R10是羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12,其中R11是氢、1-4C-烷基或-CO-R13,和R12是氢或1-4C-烷基,或者其中R11和R12和与它们连接的氮原子一起组成哌啶基,R13是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,m是2至4的数字,n是0或1,p是0,和q是0。
特别提出下列通式I的化合物及其盐,其中:R1是氢,R2是氢、氟或甲氧基,R3是氢,R4是氢,R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、
噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑,R7是氢,R8是氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-
烷氧基羰基或由R10取代的甲基或乙基,R9是氢或1-4C-烷基,R10是羟基、羧基或-N(R11)R12,其中R11是1-4C-烷基,和R12是1-4C-烷基,或者其中R11和R12与和它们连在一起的氮原子一起构成哌啶基,m是2至4的数字,n是0,p是0,和q是0。
优选下列通式I的化合物及其盐,其中:R1是氢,R2是氢或氟,R3是氢,R4是氢,R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、
噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑,R7是氢,R8是氢、甲基、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的甲基
或乙基,R9是氢,R10是羟基、羧基或-N(R11)R12,其中R11是甲基,和R12是甲基,或其中R11和R12与和它们连在一起的,氮原子一起构成哌啶基,m是2至4的数字,n是0,p是0,和q是0。
特别优选下列通式I的化合物及其盐,其中:R1是氢,R2是氢,R3是氢,R4是氢,R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、
噻二唑、吡啶和嘧啶,R7是氢,R8是氢、甲基或由R10取代的甲基或乙基,R9是氢,R10是羧基或-N(R11)R12,其中R11是甲基,和R12是甲基,m是2至4的数字,n是0,p是0,和q是0。
本发明的实例化合物列在表I中,其中取代基R1在5-或6-位,取代基R2在6-或5-位(由于在苯并咪唑环上的互变异构原因,当R2=H时,5-和6-位无法区别):表I
具有下列取代基的通式I化合物(见附页和图式)及其盐类:R1 R2   R3 R4 R5           R6               R7 m  n  p  qH  H    H  H  H    苯基                     H  2  0  0  0H  H    H  H  H    3-二甲基氨基甲基苯基     H  2  0  0  0H  H    H  H  H    3-哌啶基甲基苯基         H  2  0  0  0H  H    H  H  H    2-噻唑基                 H  2  0  0  0H  H    H  H  H    3,4-二甲基-2-噻唑基     H  2  0  0  0H  H    H  H  H    2-咪唑基                 H  2  0  0  0H  H    H  H  H    1-甲基-2-咪唑基          H  2  0  0  0H  H    H  H  H    1,2,3-三唑-4-基        H  2  0  0  0H  H    H  H  H    1-甲基-1,2,3-三唑-4-基 H  2  0  0  0H  H    H  H  H    1,2,4-三唑-3-基        H  2  0  0  0H  H    H  H  H    4-甲基-1,2,4-三唑-3-基 H  2  0  0  0H  H    H  H  H    四唑-5-基                H  2  0  0  0H  H    H  H  H    1-甲基四唑-5-基          H  2  0  0  0H  H    H  H  H    1-(2-二甲基氨乙基)       H  2  0  0  0
               -四唑-5-基H  H    H  H  H    1-(2-羟乙基)-            H  2  0  0  0
               四唑-5-基H  H    H  H  H    1,2,3-噻二唑-4-基      H  2  0  0  0H  H    H  H  H    1,3,4-噻二唑-2-基      H  2  0  0  0H  H    H  H  H    5-甲基-1,3,4-噻二      H  2  0  0  0
               唑-2-基R1 R2   R3 R4 R5    R6                          R7 m n p qH  H    H  H  H  2-吡啶基                       H  2 0 0 0H  H    H  H  H  4-吡啶基                       H  2 0 0 0H  H    H  H  H  2-嘧啶基                       H  2 0 0 0H  H    H  H  H  2-苯并咪唑基                   H  2 0 0 0H  H    H  H  H  2-呋喃基                       H  2 0 0 0H  H    H  H  H  2-噻嗯基                       H  2 0 0 0H  H    H  H  H  5-氯-噻吩-2-基                 H  2 0 0 0H  H    H  H  H  5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃基-2-基 H  2 0 0 0H  H    H  H  H  5-甲基-呋喃-2-基               H  2 0 0 0H  H    H  H  H  2-甲基-5-硝基-1-咪唑基         H  2 0 0 0H  H    H  H  H  5-硝基-1-咪唑基                H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  苯基                           H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  3-二甲基氨甲基苯基             H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  3-哌啶基甲基苯基               H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  2-噻唑基                       H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  3,4-二甲基-2-噻唑基           H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  2-咪唑基                       H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1-甲基-2-咪唑基                H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1,2,3-三唑-4-基              H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1-甲基-1,2,3-三唑-4-基       H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1,2,4-三唑-3-基              H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  4-甲基-1,2,4-三唑-3-基       H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  四唑-5-基                      H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1-甲基四唑-5-基                H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基   H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1-(2-羟乙基)-四唑-5-基         H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1,2,3-噻二唑-4-基            H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  1,3,4-噻二唑-2-基            H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基     H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  2-吡啶基                       H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H  4-吡啶基                       H  2 0 0 0R1 R2   R3 R4 R5      R6                        R7 m n p qH OCH3 H  H  H   2-嘧啶基                      H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   2-苯并咪唑基                  H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   2-呋喃基                      H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   2-噻嗯基                      H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   5-氯-噻吩-2-基                H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基  H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   5-甲基-呋喃-2-基              H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   2-甲基-5-硝基-1-咪唑基        H  2 0 0 0H OCH3 H  H  H   5-硝基-1-咪唑基               H  2 0 0 0H H     H  H  CH3苯基                          H  2 0 0 0H H     H  H  CH33-二甲基氨基甲基苯基          H  2 0 0 0H H     H  H  CH33-哌啶基甲基苯基              H  2 0 0 0H H     H  H  CH32-噻唑基                      H  2 0 0 0H H     H  H  CH33,4-二甲基-2-噻唑基          H  2 0 0 0H H     H  H  CH32-咪唑基                      H  2 0 0 0H H     H  H  CH31-甲基-2-咪唑基               H  2 0 0 0H H     H  H  CH31,2,3-三唑-4-基             H  2 0 0 0H H     H  H  CH31-甲基-1,2,3-三唑-4-基      H  2 0 0 0H H     H  H  CH31,2,4-三唑-3-基             H  2 0 0 0H H     H  H  CH34-甲基-1,2,4-三唑-3-基      H  2 0 0 0H H     H  H  CH3四唑-5-基                     H  2 0 0 0H H     H  H  CH31-甲基四唑-5-基               H  2 0 0 0H H     H  H  CH21-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基  H  2 0 0 0H H     H  H  CH31-(2-羟基乙基)-四唑-5-基      H  2 0 0 0H H     H  H  CH31,2,3-噻二唑-4-基           H  2 0 0 0H H     H  H  CH31,3,4-噻二唑-2-基           H  2 0 0 0H H     H  H  CH35-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基    H  2 0 0 0H H     H  H  CH32-吡啶基                      H  2 0 0 0H H     H  H  CH34-吡啶基                      H  2 0 0 0H H     H  H  CH32-嘧啶基                      H  2 0 0 0H H     H  H  CH32-苯并咪唑基                  H  2 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5     R6                        R7 m n p qH  H   H  H CH32-呋喃基                      H  2 0 0 0H  H   H  H CH32-噻嗯基                      H  2 0 0 0H  H   H  H CH35-氯-噻吩-2-基                H  2 0 0 0H  H   H  H CH35-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基  H  2 0 0 0H  H   H  H CH35-甲基-呋喃-2-基              H  2 0 0 0H  H   H  H CH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基        H  2 0 0 0H  H   H  H CH35-硝基-1-咪唑基               H  2 0 0 0H  F   H  H CH3苯基                          H  2 0 0 0H  F   H  H CH33-二甲基氨基甲基苯基          H  2 0 0 0H  F   H  H CH33-哌啶基甲基苯基              H  2 0 0 0H  F   H  H CH32-噻唑基                      H  2 0 0 0H  F   H  H CH33,4-二甲基-2-噻唑基          H  2 0 0 0H  F   H  H CH32-咪唑基                      H  2 0 0 0H  F   H  H CH31-甲基-2-咪唑基               H  2 0 0 0H  F   H  H CH31,2,3-三唑-4-基             H  2 0 0 0H  F   H  H CH31-甲基-1,2,3-三唑-4-基      H  2 0 0 0H  F   H  H CH31,2,4-三唑-3-基             H  2 0 0 0H  F   H  H CH34-甲基-1,2,4-三唑-3-基      H  2 0 0 0H  F   H  H CH3四唑-5-基                     H  2 0 0 0H  F   H  H CH31-甲基四唑-5-基               H  2 0 0 0H  F   H  H CH31-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基  H  2 0 0 0H  F   H  H CH31-(2-羟基乙基)-四唑-5-基      H  2 0 0 0H  F   H  H CH31,2,3-噻二唑-4-基           H  2 0 0 0H  F   H  H CH31,3,4-噻二唑-2-基           H  2 0 0 0H  F   H  H CH35-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基    H  2 0 0 0H  F   H  H CH32-吡啶基                      H  2 0 0 0H  F   H  H CH34-吡啶基                      H  2 0 0 0H  F   H  H CH32-嘧啶基                      H  2 0 0 0H  F   H  H CH32-苯并咪唑基                  H  2 0 0 0H  F   H  H H   2-呋喃基                      H  2 0 0 0H  F   H  H H   2-噻嗯基                      H  2 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5         R6                        R7 m n p qH  F   H  H  H    5-氯-噻吩-2-基                  H  2 0 0 0H  F   H  H  H    5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基    H  2 0 0 0H  F   H  H  H    5-甲基-呋喃-2-基                H  2 0 0 0H  F   H  H  H    2-甲基-5-硝基-1-咪唑基          H  2 0 0 0H  F   H  H  H    5-硝基-1-咪唑基                 H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH3苯基                            H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH33-二甲基氨基甲基苯基            H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH33-哌啶基甲基苯基                H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-噻唑基                        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH33,4-二甲基-2-噻唑基            H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-咪唑基                        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31-甲基-2-咪唑基                 H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31,2,3-三唑-4-基               H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31-甲基-1,2,3-三唑-4-基        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31,2,4-三唑-3-基               H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH34-甲基-1,2,4-三唑-3-基        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH3四唑-5-基                       H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31-甲基四唑-5-基                 H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基    H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31-(2-羟基乙基)-四唑-5-基        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31,2,3-噻二唑-4-基             H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH31,3,4-噻二唑-2-基             H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH35-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基      H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-吡啶基                        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH34-吡啶基                        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-嘧啶基                        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-苯并咪唑基                    H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-呋喃基                        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-噻嗯基                        H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH35-氯-噻吩-2-基                  H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH35-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基    H  2 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5       R6                       R7 m n p qH  H   H  H  OCH35-甲基-呋喃-2-基             H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基       H  2 0 0 0H  H   H  H  OCH35-硝基-1-咪唑基              H  2 0 0 0H  H   H  H  H    苯基                         H  3 0 0 0H  H   H  H  H    3-二甲基氨基甲基苯基         H  3 0 0 0H  H   H  H  H    3-哌啶基甲基苯基             H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-噻唑基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    3,4-二甲基-2-噻唑基         H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-咪唑基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1-甲基-2-咪唑基              H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1,2,3-三唑-4-基            H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1-甲基-1,2,3-三唑-4-基     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1,2,4-三唑-3-基            H  3 0 0 0H  H   H  H  H    4-甲基-1,2,4-三唑-3-基     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    四唑-5-基                    H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1-甲基四唑-5-基              H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1,2,3-噻二唑-4-基          H  3 0 0 0H  H   H  H  H    1,3,4-噻二唑-2-基          H  3 0 0 0H  H   H  H  H    5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基   H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-吡啶基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    4-吡啶基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-噻啶基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-苯并咪唑基                 H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-呋喃基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-噻嗯基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  H    5-氯-噻吩-2-基               H  3 0 0 0H  H   H  H  H    5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H  3 0 0 0H  H   H  H  H    5-甲基-呋喃-2-基             H  3 0 0 0H  H   H  H  H    2-甲基-5-硝基-1-咪唑基       H  3 0 0 0H  H   H  H  H    5-硝基-1-咪唑基              H  3 0 0 0R1  R2  R3 R4 R5     R6                         R7 m n p qH  OCH3 H  H  H   苯基                         H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   3-二甲基氨基甲基苯基         H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   3-哌啶基甲基苯基             H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-噻唑基                     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   3,4-二甲基-2-噻唑基         H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-咪唑基                     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1-甲基-2-咪唑基              H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1,2,3-三唑-4-基            H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1-甲基-1,2,3-三唑-4-基     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1,2,4-三唑-3-基            H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   4-甲基-1,2,4-三唑-3-基     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   四唑-5-基                    H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1-甲基四唑-5-基              H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1,2,3-噻二唑-4-基          H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   1,3,4-噻二唑-2-基          H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基   H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-吡啶基                     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   4-吡啶基                     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-嘧啶基                     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-苯并咪唑基                 H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-呋喃基                     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-噻嗯基                     H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   5-氯-噻吩-2-基               H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   5-甲基-呋喃-2-基             H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   2-甲基-5-硝基-1-咪唑基       H  3 0 0 0H  OCH3 H  H  H   5-硝基-1-咪唑基              H  3 0 0 0H  H     H  H  CH3苯基                         H  3 0 0 0H  H     H  H  CH33-二甲基氨基甲基苯基         H  3 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5      R6                        R7 m n p qH  H   H  H  CH3 3-哌啶基甲基苯基             H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-噻唑基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 3,4-二甲基-2-噻唑基         H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-咪唑基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1-甲基-2-咪唑基              H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1,2,3-三唑-4-基            H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1-甲基-1,2,3-三唑-4-基     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1,2,4-三唑-3-基            H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 4-甲基-1,2,4-三唑-3-基     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 四唑-5-基                    H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1-甲基四唑-5-基              H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1,2,3-噻二唑-4-基          H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 1,3,4-噻二唑-2-基          H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基   H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-吡啶基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 4-吡啶基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-嘧啶基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-苯并咪唑基                 H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-呋喃基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-噻嗯基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-氯-噻吩-2-基               H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-甲基-呋喃-2-基             H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基       H  3 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-硝基-1-咪唑基              H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3 苯基                         H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3 3-二甲基氨基甲基苯基         H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3 3-哌啶基甲基苯基             H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3 2-噻唑基                     H  3 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5        R6                       R7 m n p qH  F   H  H  CH3  3,4-二甲基-2-噻唑基         H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-咪唑基                     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1-甲基-2-咪唑基              H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1,2,3-三唑-4-基            H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1-甲基-1,2,3-三唑-4-基     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1,2,4-三唑-3-基            H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  4-甲基-1,2,4-三唑-3-基     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  四唑-5-基                    H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1-甲基四唑-5-基              H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基 H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1,2,3-噻二唑-4-基          H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  1,3,4-噻二唑-2-基          H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基   H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-吡啶基                     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  4-吡啶基                     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-嘧啶基                     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-苯并咪唑基                 H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-呋喃基                     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-噻嗯基                     H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-氯-噻吩-2-基               H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基 H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-甲基-呋喃-2-基             H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-甲基-5-硝基-1-咪唑基       H  3 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-硝基-1-咪唑基              H  3 0 0 0H  H   H  H  OCH3 苯基                         H  3 0 0 0H  H   H  H  OCH3 3-二甲基氨基甲基苯基         H  3 0 0 0H  H   H  H  OCH3 3-哌啶基甲基苯基             H  3 0 0 0H  H   H  H  OCH3 2-噻唑基                     H  3 0 0 0H  H   H  H  OCH3 3,4-二甲基-2-噻唑基         H  3 0 0 0H  H   H  H  OCH3 2-咪唑基                     H  3 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5    R6                              R7 m n p  qH  H   H  H  OCH3 1-甲基-2-咪唑基                 H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1,2,3-三唑-4-基               H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1-甲基-1,2,3-三唑-4-基        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1,2,4-三唑-3-基               H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 4-甲基-1,2,4-三唑-3-基        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 四唑-5-基                       H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1-甲基四唑-5-基                 H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基    H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1,-2,3-噻二唑-4-基            H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 1,3,4-噻二唑-2-基             H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基      H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 2-吡啶基                        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 4-吡啶基                        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 2-嘧啶基                        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 2-苯并咪唑基                    H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 2-呋喃基                        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 2-噻嗯基                        H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 5-氯-噻吩-2-基                  H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 5-(2-甲基氨甲基)-呋喃-2-基      H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 5-甲基-呋喃-2-基                H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基          H  3 0 0  0H  H   H  H  OCH3 5-硝基-1-咪唑基                 H  3 0 0  0H  H   H  H  H     苯基                            H  4 0 0  0H  H   H  H  H     3-二甲基氨基甲基苯基            H  4 0 0  0H  H   H  H  H     3-哌啶基甲基苯基                H  4 0 0  0H  H   H  H  H     2-噻唑基                        H  4 0 0  0H  H   H  H  H     3,4-二甲基-2-噻唑基            H  4 0 0  0H  H   H  H  H     2-咪唑基                        H  4 0 0  0H  H   H  H  H     1-甲基-2-咪唑基                 H  4 0 0  0H  H   H  H  H     1,2,3-三唑-4-基               H  4 0 0  0R1 R2   R3 R4 R5    R6                           R7 m n p qH  H    H  H  H   1-甲基-1,2,3-三唑-4-基       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   1,2,4-三唑-3-基              H  4 0 0 0H  H    H  H  H   4-甲基-1,2,4-三唑-3-基       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   四唑-5-基                      H  4 0 0 0H  H    H  H  H   1-甲基四唑-5-基                H  4 0 0 0H  H    H  H  H   1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基   H  4 0 0 0H  H    H  H  H   1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   1,2,3-噻二唑-4-基            H  4 0 0 0H  H    H  H  H   1,3,4-噻二唑-2-基            H  4 0 0 0H  H    H  H  H   5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基     H  4 0 0 0H  H    H  H  H   2-吡啶基                       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   4-吡啶基                       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   2-嘧啶基                       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   2-苯并咪唑基                   H  4 0 0 0H  H    H  H  H   2-呋喃基                       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   2-噻嗯基                       H  4 0 0 0H  H    H  H  H   5-氯-噻吩-2-基                 H  4 0 0 0H  H    H  H  H   5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基   H  4 0 0 0H  H    H  H  H   5-甲基-呋喃-2-基               H  4 0 0 0H  H    H  H  H   2-甲基-5-硝基-1-咪唑基         H  4 0 0 0H  H    H  H  H   5-硝基-1-咪唑基                H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   苯基                           H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   3-二甲基氨基甲基苯基           H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   3-哌啶基甲基苯基               H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   2-噻唑基                       H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   3,4-二甲基-2-噻唑基           H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   2-咪唑基                       H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   1-甲基-2-咪唑基                H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   1,2,3-三唑-4-基              H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   1-甲基-1,2,3-三唑-4-基       H  4 0 0 0H  OCH3H  H  H   1,2,4-三唑-3-基              H  4 0 0 0R1 R2   R3 R4 R5    R6                             R7 m n p qH  OCH3 H  H  H    4-甲基-1,2,4-三唑-3-基       H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    四唑-5-基                      H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    1-甲基四唑-5-基                H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基   H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基       H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    1,2,3-噻二唑-4-基            H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    1,3,4-噻二唑-2-基            H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基     H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    2-吡啶基                       H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    4-吡啶基                       H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    2-嘧啶基                       H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    2-苯并咪唑基                   H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    2-呋喃基                       H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    2-噻嗯基                       H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    5-氯-噻吩-2-基                 H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基   H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    5-甲基-呋喃-2-基               H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    2-甲基-5-硝基-1-咪唑基         H  4 0 0 0H  OCH3 H  H  H    5-硝基-1-咪唑基                H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 苯基                           H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 3-二甲基氨基甲基苯基           H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 3-哌啶基甲基苯基               H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 2-噻唑基                       H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 3,4-二甲基-2-噻唑基           H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 2-咪唑基                       H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 1-甲基-2-咪唑基                H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 1,2,3-三唑-4-基              H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 1-甲基-1,2,3-三唑-4-基       H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 1,2,4-三唑-3-基              H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 4-甲基-1,2,4-三唑-3-基       H  4 0 0 0H  H     H  H  CH3 四唑-5-基                      H  4 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5       R6                         R7 m n p qH  H   H  H  CH3 1-甲基四唑-5-基                H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基   H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基       H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 1,2,3-噻二唑-4-基            H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 1,3,4-噻二唑-2-基            H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基     H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-吡啶基                       H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 4-吡啶基                       H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-嘧啶基                       H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-苯并咪唑基                   H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-呋喃基                       H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-噻嗯基                       H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-氯-噻吩-2-基                 H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃-2-基   H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-甲基-呋喃-2-基               H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基         H  4 0 0 0H  H   H  H  CH3 5-硝基-1-咪唑基                H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 苯基                           H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 3-二甲基氨基甲基苯基           H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 3-哌啶基甲基苯基               H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 2-噻唑基                       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 3,4-二甲基-2-噻唑基           H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3_2-咪唑基                       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 1-甲基-2-咪唑基                H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 1,2,3-三唑-4-基              H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 1-甲基-1,2,3-三唑-4-基       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 1,2,4-三唑-3-基              H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 4-甲基-1,2,4-三唑-3-基       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 四唑-5-基                      H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 1-甲基四唑-5-基                H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3 1-(2-甲基氨乙基)-四唑-5-基     H  4 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5            R6                     R7 m n p qH  F   H  H  CH3  1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  1,2,3-噻二唑-4-基            H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  1,3,4-噻二唑-2-基            H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基     H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-吡啶基                       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  4-吡啶基                       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-嘧啶基                       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-苯并咪唑基                   H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-呋喃基                       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-噻嗯基                       H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-氯-噻吩-2-基                 H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-(2-二甲基氨甲基)-呋喃基-2-基 H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-甲基-呋喃-2-基               H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  2-甲基-5-硝基-1-咪唑基         H  4 0 0 0H  F   H  H  CH3  5-硝基-1-咪唑基                H  4 0 0 0H  H   H  H  OCR3 苯基                           H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 3-二甲基氨甲基苯基             H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 3-哌啶基甲基苯基               H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 2-噻唑基                       H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 3,4-二甲基-2-噻唑基           H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 2-咪唑基                       H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1-甲基-2-咪唑基                H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1,2,3-三唑-4-基              H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1-甲基-1,2,3-三唑-4-基       H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1,2,4-三唑-3-基              H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 4-甲基-1,2,4-三唑-3-基       H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 四唑-5-基                      H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1-甲基四唑-5-基                H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1-(2-二甲基氨乙基)-四唑-5-基   H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1-(2-羟乙基)-四唑-5-基         H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3 1,2,3-噻二唑-4-基            H  4 0 0 0R1 R2  R3 R4 R5       R6                      R7 m n p qH  H   H  H  OCH3  1,3,4-噻二唑-2-基       H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3  5-甲基-1,3,4-噻二唑     H  4 0 0 0
               -2-基H  H   H  H  OCH3  2-吡啶基                  H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3  4-吡啶基                  H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3  2-嘧啶基H  H   H  H  OCH3  2-苯并咪唑基H  H   H  H  OCH3  2-呋喃基H  H   H  H  OCH3  2-噻嗯基H  H   H  H  OCH3  5-氯-噻吩-2-基H  H   H  H  OCH3  5-(2-二甲基氨甲基)        H  4 0 0 0
               -呋喃-2-基H  H   H  H  OCH3  5-甲基-呋喃-2-基          H  4 0 0 0H  H   H  H  OCH3  2-甲基-5-硝基-1-          H  4 0 0 0
               咪唑基H  H   H  H  OCH3  5-硝基-1-咪唑基           H  4 0 0 0
本发明的另一个对象是通式I化合物及其盐类的制备方法,其式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p和q的含义如前所述。
该方法的特征是,
a)使通式II的巯基苯并咪唑(见附页)与通式III的甲基吡啶衍生物(见附页)反应,式(II)中R1、R2、R3、R4具有前述意义,式III中R5、R6、R7、m、n、p和q的含义如前所述,X代表适宜的被取代基;或者
b)使通式IV的化合物(见附页)与硫醇类R6-SH反应,式(IV)中R1、R2、R3、R4、R5、R7和m的含义如前所述,n和p为0,y代表适宜的被取代基;和
(在需要其中n=1及p=1和或q=1的通式I最终产物时)随后氧化由a)和b)所得的n=0和/或p=0和/或q=0的化合物,和/或将得到的化合物根据需要随后转变成盐,和/或将得到的盐根据需要随后转变成游离化合物。
在上述反应当中,原料化合物可以按所说的化合物或必要时以它们盐的形式投料。
作为适宜的被取代基X及Y,例如可以是卤素原子,尤其是氯,或者用酯化作用(如:用p-甲苯磺酸)活化的羟基。
II与III的反应是在适宜的,最好在极性的质子性或非质子性溶剂(如:甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中,在有水或无水的条件下进行。例如反应在一种质子受体存在下进行。适合于此的有碱金属氢氧化物,如氢氧化钠,碱金属碳酸盐,如碳酸钾,或叔胺,如吡啶、三乙胺或乙基二异丙基胺。反应也可以选择无质子受体存在下进行,其中根据原料化合物的种类,必要时首先以酸加成盐的特别纯的形式分离出来。反应温度可以在0°和150℃之间,在质子受体存在时,温度选20°-80℃,无质子受体存在时,温度选在60°-120℃之间,尤其优选在所用溶剂的沸点温度。反应时间在0.5和30小时之间。
化合物IV与硫醇类R6-SH的反应类以于化合物II与化合物III的反应。
硫醚(n=0的通式I化合物)氧化为亚砜(n=1的通式I化合物)的反应条件如专业人员熟悉的用于硫醚氧化成亚砜的条件[参见:J.Drabowicz和M.Mikolajczyk,Organic preparations andprocedures int.14(1-2),45-89(1982),或E.Block inS.Patai,The Chemistry of Functional Groups,SupplementE.Part 1,S.539-608,John Wiley and Sons(IntersciencePublication)1980]。作为氧化剂,所有的用于硫醚氧化成亚砜的常用的试剂都可,尤其是过氧酸,如:过醋酸、三氟过醋酸、3,5-二硝基过苯甲酸、过马来酸、单过氧邻苯二甲酸镁或优选m-氯代过苯甲酸。
反应温度(根据氧化剂的反应活性和稀释度)定为-70℃和所用溶剂的沸点温度之间,优选为-30℃和+20℃之间。用卤素及用次卤酸盐进行氧化反应(如用次氯酸钠水溶液)证明是有效的,其反应温度在0°和50℃之间较为合适。反应在惰性溶剂中进行较为合适,例如芳族或氯代烃类,如苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿,优选在酯或醚中,如醋酸乙酯、醋酸异丙醋或二噁烷,或者在醇类中,优选为异丙醇。
本发明的亚砜是旋光活性化合物。根据取代基种类,它在分子中还可以成为手性中心。因此,本发明不仅包括对映异构体和非对映异构体,而且还包括它们的混合物和外消旋体。对映异构体可以按已知的方法分离出来,(例如通过相应的非对映异构体化合物的制备和分离)(参见WO92/08716)。
化合物II从文献WO86/02646,EP134400或EP127763中已经得知。p=0和q=0的化合物III可以按实施例描述的方法制备。p=1和q=1的化合物III经用m-氯代过苯甲酸将相应的2-羟甲基-4-巯基取代的吡啶氧化为亚砜,并随后用亚硫酰氯进行氯化而得。与2-巯基苯并咪唑反应生成p=1和q=1的通式I化合物。
根据R6取代基和种类,q=1的亚砜也可以经氧化反应生成n=1的亚砜获得。此外,每种硫醚或亚砜可以通过选择相应的原料化合物以及通过选用氧化剂来制备。
用于制备III所需的硫醇类R6-CmH2m-SH可以由相应的卤素化合物用类似文献J.Med.Chem.14(1971)349的方法制备。
下列的实施例更详细地,非限制地说明本发明。本发明的化合物和原料化合物可以按实施例所描述的类似方法进行制备。
实施例
最终产物
1.2-{[[3-甲基-4-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
将2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(0.36g,1.0mMOL)加到5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(0.16g,1.2mMOL)10ml乙醇和1.4ml1N氢氧化钠溶液中,并加热至沸腾,回流20-30小时。滴加12ml H2O,冷却后把沉降的固体过滤,用水清洗,在50℃真空下干燥。得到0.38g(83%理论值)标题化合物,为无色的固体、熔点76-77℃。
2.2-{[[3-甲基-4-(3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(0.19g,1.6mMOL)和2-{[[4-(3-氯代-丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(0.36g,1.0mMOL)和1.7mMOL 1N氢氧化钠溶液之间的反应,得到标题化合物的粗产物(含水)。用EE/二异丙醚重结晶,得到标题化合物,为无色固体,熔点为98-99℃(产率58%理论值)。
3.2-{[[3-甲基-4-(3-1-甲基咪唑-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基-1-甲基咪唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,用醋酸酯/二异丙醚重结晶,得到标题化合物(68%理论值),为无色固体,熔点为97-99℃。
4.2-{[[4-[3-(3-氨基-1,2,4-三唑-5-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过3-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(82%理论值),为无色固体,熔点为94-96℃。
5.2-{[[4-[3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物,其粗产物为油状物。溶于异丙醇后,用浓盐酸反应(大约5当量),彻底浓缩,用丙酮研磨,得到标题化合物,为三盐酸盐无色固体,在105℃产生气泡,240℃以上分解。
6.2-{[[4-(3-咪唑-2-基-硫基-丙硫基]-3-甲基-2-比啶基]-甲基]-硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基咪唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,用甲醇/甲苯重结晶之后,得到标题化合物(62%理论值),为无色的固体,熔点为195℃(分解)。
7.2-{[[3-甲基-4-(3-(1,2,4-三唑-3-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过3-巯基-1,2,4-三唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(76%理论值),为无色的固体,熔点为80-82℃。
8.2-{[[3-甲基-4-(3-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过1-甲基-5-巯基四唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(68%理论值),为无色固体,熔点为99-103℃。
9.2-{[[3-甲基-4-(3-(噻唑-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基噻唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(63%理论值),为无色固体,熔点为121-123℃。
10.2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基吡啶与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(87%理论值),为无色固体,熔点为97-99℃。
11.2-{[[3-甲基-4-(3-(嘧啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基嘧啶与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物为-水合物(92%理论值),为无色固体,熔点为118-119℃。
12.2-{[[4-[(3-苯并咪唑-2-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基苯并咪唑与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(62%理论值),为无色固体,熔点为177-180℃(分解)。
13.2-{[[3-甲基-4-(3-苯硫基-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过噻吩与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(95%理论值),为无色固体,熔点为141-143℃。
14.2-{[[3-甲基-4-(3-(吡啶-1-氧代-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-二盐酸盐
按照实施例1的方法,通过2-巯基吡啶-N-氧化物与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物,为粘稠的油状物。用二氯甲烷萃取,用硫酸钾干燥,彻底浓缩,将残留物溶于异丙醇中,用3当量的浓盐酸进行反应,蒸馏。将沉降出的固体进行过滤,在KOH存在下进行真空干燥。得到标题化合物(66%理论值),为无色固体,熔点为71-73℃(分解)。
15.2-{[[3-甲基-4-(2-(吡啶-2-基-硫基)-乙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基吡啶与2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和氢氧化钠溶液进行反应,用异丙醇重结晶后,得到标题化合物(72%理论值)为无色固体,熔点为145-147℃。
16.2-{[[3-甲基-4-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过与2-巯基-4-甲基嘧啶进行反应,得到标题化合物。为米色的固体,熔点为70-72℃,产率为77%理论值。
17.2-{[[4-[3-(1-(2-二甲氨基乙基)-四唑-5-基-硫基)-丙硫基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三盐酸盐
按照实施例14和1的方法,通过与1-(2-二甲氨基)-2-巯基四唑进行反应,得到标题化合物。熔点为131-133℃(分解),产率为40%理论值。
18.2-[[3-甲基-4-(3-(1,3,4-噻二唑-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-三盐酸盐
按照实施例14和1的方法,通过与2-巯基-1,3,4-噻二唑进行反应,得到标题化合物。熔点为167-170℃(分解),产率为53%理论值。
19.2-{[[3-甲基-4-(3-吡啶-4-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过与4-巯基吡啶进行反应,得到标题化合物,无色粉末,熔点为164-166℃,产率为92%理论值。
20.2-{[[3-甲氧基-4-(3-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-盐酸盐
按照实施例14和1的方法,通过2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑与1-甲基-5-巯基四唑进行反应,得到标题化合物,为无色结晶,熔点为135℃(分解),产率为84%理论值。
21.2-{[[3-甲氧基-4-(3-(嘧啶-2-基-硫基)-丙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基嘧啶与2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑进行反应,得到标题化合物,为米色粉末,熔点为88-90℃,产率77%理论值。
22,钠-5-{5-[2-(1H-苯并咪唑-2-基-硫代甲基)-3-甲基-4-吡啶基]-1,5-二噻戊烷-1-基}-四唑-1-乙酸盐
按照实施例1的方法,通过与2-巯基四唑-1-乙酸和氢氧化钠溶液进行反应,用丙酮沉淀以后,用甲醇/二异丙醚重结晶,得到标题化合物,为米色粉末,熔点从180℃开始分解,产率为34%理论值。
23.2-{[[3-甲基-4-(2-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-乙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过1-甲基-5-巯基四唑与2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(82%理论值),为无色固体,熔点为204-208℃。
24.2-{[[3-甲基-4-(4-(1-甲基-四唑-5-基-硫基)-丁硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过1-甲基-5-巯基四唑与2-{[[4-(4-氯代丁硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(48%理论值),为无色固体,熔点为208-210℃。
25.2-{[[3-甲基-4-(2-(吡啶-2-基-硫基)-乙硫基)-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例1的方法,通过2-巯基吡啶与2-{[[4-(4-氯代丁硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和NaOH进行反应,得到标题化合物(72%理论值),为无色固体,熔点为146-147℃。原料化合物
A1.2-{[[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
将1当量2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐(溶在10ml水中)在20分钟内,于40℃滴加到由2-巯基-1H-苯并咪唑(1.5g/10mNOL)加40ml乙醇和21ml1N氢氧化钠溶液组成的溶液中。随后,搅拌2-3小时于50-60℃,再于室温搅拌3-4小时,用旋转蒸发器(1KPa/40℃)把乙醇蒸掉,每次用20ml二氯甲烷萃取3次,用0.1N的氢氧化钠溶液清洗,用硫酸钾干燥,在真空中彻底浓缩。为了纯化,粗产品用硅胶进行色谱分离(二氯甲烷20∶1至3∶1)。收集到的纯的组分-起在真空中浓缩,用二氯甲烷/二异丙醚进行结晶。随后用甲醇/甲苯进行重结晶。产率:2.67g(74%),标题化合物为无色固体,熔点为112-114℃。
A2.2-氯代甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2,3-二甲基-4-(3-羟丙硫基)吡啶-N-氧化物
将6g(60%的)NaH分批加入到50ml干燥的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中,搅拌15分钟,9.5g(0.11MoL)3-羟丙基硫醇在20分钟内加完,再搅拌30分钟直至不再有气泡生成。随后,在20分钟内,滴加-种溶液,它是14.4g(0.1MoL)4-氯代-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶在100ml NMP中,该反应混合物在室温搅拌1小时,随后再于70℃搅拌1小时,最后于100℃搅拌1小时。
反应结束以后,冷却,用500ml水冲稀,每次用300ml二氯甲烷萃取4次。收集到一起的有机相用水清洗,用硫酸镁干燥,浓缩。油状的残留物[10.0g粗的2,3-二甲基-4-(3-羟丙硫基)-吡啶-N-氧化物]将直接投入下一步。
b)2-羟甲基-4-(3-羟丙硫基)-3-甲基吡啶
将a)中得到的黄色油状物溶于100ml醋酐中,于100℃搅拌2小时。在真空中浓缩后,褐色的油状残留物,在一个球管蒸馏器中蒸馏,不需进一步纯化,进入下一步。
油状的馏出物在100ml 2N氢氧化钠溶液和100ml异丙醇中,在搅拌下,在回流温度加热2小时,将异丙醇蒸掉,残留物每次用100ml二氯甲烷萃取3次,收集到一起的有机相用水清洗,用碳酸钾干燥,在真空中浓缩。得到5.0g 2-羟甲基-4-(3-羟丙硫基)-3-甲基吡啶,不用纯化投入下步反应。
c)2-氯甲基-4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
5.0g实施例b的油状物溶于100ml二氯甲烷中,滴加4当量的亚硫酰氯,于室温搅拌20小时。彻底浓缩,得到4.5g标题化合物,为油状物,逐渐成为结晶状残留物,必要时也可以乙醇溶液的形式直接用来与取代的2-巯基苯并咪唑进行反应。
B1.2-{[[4-(2-氯代乙硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例A1的方法,通过2-巯基-1H-苯并咪唑与4-(2-氯代乙硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐和NaOH进行反应,用醋酸酯进行结晶之后,得到标题化合物(62%理论值),为无色固体,熔点为178-180℃。
B2.4-(2-氯代乙硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2,3-二甲基-4-(2-羟乙硫基)吡啶-N-氧化物
按照实施例A2.a)的方法,通过4-氯代-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与2-巯基乙醇和氢氧化钠进行反应,得到标题化合物,油状的残留物,不必纯化,投入下一步。
b)4-(2-羟乙硫基)-2-羟甲基-3-甲基吡啶
按照实施例A2.b)的方法,通过a)中得到的油状物与醛酐反应,随后用NaOH皂化,得到标题化合物,为油状残留物,不必纯化,将投入下一步。
c)4-(2-氯乙硫基)-2-氯代甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐
按照实施例A2.c)的方法。通过b)中得到的油状物与亚硫酰氯反应,得到标题化合物,为油状残留物,用其乙醇溶液,直接投入与2-氢硫基苯并咪唑的反应。
C1.2-{[[4-(4-氯代丁硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
按照实施例A1的方法,通过2-巯基-1H-苯并咪唑与4-(4-氯代丁硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐和NaOH进行反应,用醋酸酯/二异丙醚进行结晶,得到标题化合物(82%理论值),浅黄色固体,熔点为151-153℃。
C2.4-(4-氯代丁硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2,3-甲基-4-(4-羟丁硫基)吡啶-N-氧化物
按照实施例A2.a)的方法,通过4-氯代-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与4-巯基丁醇和氢化钠反应,得到标题化合物,为油状残留物,不用进一步纯化,可投入下一步。
b)4-(4-羟丁硫基)-2-羟甲基-3-甲基吡啶
按照实施例A2.b)的方法,通过a)中得到的油状物与醋酐进行反应,随后用NaOH皂化,得到标题化合物,为油状残留物,不用进一步纯化,可投入下一步。
c)4-(4-氯代丁硫基)-2-氯甲基-3-甲基吡啶-盐酸盐
按照实施例A2.c)的方法,通过b)中得到的油状物与亚硫酰氯进行反应,得到标题化合物,为油状残留物,以乙醇溶液形式直接与2-巯基苯并咪唑反应。
D1.2-{[[4-(3-氯丙硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-二盐酸盐
2-巯基-1H-苯并咪唑(10g)和2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲氧基吡啶-盐酸盐(1当量)在150ml异丙醇和15ml水中,在80℃搅拌5小时,冷却,过滤,用异丙醇/水重结晶。得到标题化合物,为淡褐色粉末,熔点117-119℃(分解),产率为67%理论值。
D2.2-氯甲基-4-(3-氯丙硫基)-3-甲氧基-吡啶-盐酸盐
按照A2a、b、c的方法,由4-氯代-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物出发,得到标题化合物,为慢慢结晶化的油状物,它可以直接进入下一步。
行业应用
通式I化合物及其盐类对于螺杆菌一细菌(Helicobacter-Bakterien)的出色效果。使得它用于药物中,作为治疗螺杆菌-细菌引起的疾病的有效物质。
本发明的另一个对象是一种治疗乳头的方法,特别是人类由螺杆菌一细菌引起的疾病。本方法的特征是,给予病人服用治疗有效的和可药用量的一种或多种通式I化合物和/或其可药用的盐类。
此外,本发明的对象是用于治疗螺杆菌-细菌引起的疾病的通式I化合物和其可药用盐类。
同样本发明包括通式I化合物及其可药用盐类在制备药品中的应用,此种药品用于防治螺杆菌-细菌引起的疾病。
本发明的另一对象是用于防治螺杆菌-细菌的药品,该药品含有一种或多种通式I化合物和/或其可药用盐类。
在螺杆菌-系(stam)中,通式I化合物尤其对螺杆菌pylori系有效。
药品按专业人员熟悉的方法进行制备。作为药品,可药用的通式I化合物及其盐类(二生物活性物质)或是单独使用,或最好与相应的药物辅助材料一起制成药片、糖衣药丸、胶囊、乳状液剂、悬浮液剂、凝胶体剂或溶液剂,其中有效成分最好在0.1和95%之间。
何种辅助材料适合于所希望的药品表达形式,对于专业人员来讲,根据他们专业知识,这是熟悉的。除了溶剂、凝胶形成剂、片剂辅助材料的其它生物活性载体之外,例如可以使用抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、溶解助剂、着色剂或渗透促进剂和络合物形成剂(如:环糊精)。
生物活性物质的摄入例如可以采用胃肠外法(如:静脉注射)或口服法。
通常在人用药品中,生物活性物质在一天的剂量大约为0.2-50,优选1-30mg/kg体重,必要的话分为多次,优选为2-6次供给,以达到希望的结果。
关于此,作为本发明的基本方面特别要提及的是,n=0的通式I化合物供给这样的剂量证明对螺杆菌-细菌有效,即使用低于在满足治疗的目的条件下达到抑制胃酸分泌的量的剂量。
n=1的通式I化合物除了具有抗螺杆菌-细菌效力之外,还具有明显的胃酸分泌抑制作用。这种化合物可以治疗由胃酸分泌增加引起的疾病。
本发明的化合物也可以与一种中和胃酸的和/或抑制胃酸分泌的物质和/或与一种经典的适合防治螺杆菌pylori的物质以固定的或不固定的形式结合在一起服用。作为中和胃酸的物质,例如碳酸氢钠或其他的抗酸剂(如:氢氧化铝、铝酸镁或水化铝酸镁)。作为抑制胃酸分泌的物质,例如H2-Blocker(例如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶-抑制物(例如:兰索拉唑、奥美拉唑或尤其泮托帕唑)以及所谓的周围抗胆碱能药(Periphere Anticholinergika)(例如:哌仑西平、替仑西平)。
作为适合于经典的防治螺杆菌pylori的物质,尤其抗微生物有效的物质,如:青霉素G、庆大霉素、红霉素、呋喃西林、替硝唑、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑和尤其是阿莫西林,或者铋盐,例如柠檬酸铋。
生物试验
关于通式I化合物对螺杆菌pylori的效力将根据Tomoyuki Iwahi等人报导的方法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1991,490-496),利用哥伦比亚-琼脂(Oxoid)(columbiaagar)和在一个四天的生长周期进行试验。试验化合物得到的MIC 50-值列在表2中(化合物的编号与说明书中的化合物编号相一致)。
                 表2
化合物                      ca.MIC50-值
Nr.                           (μg/ml)
1                               0.1
2                               0.05
3                               0.05
5                               0.5
6                               0.1
8                               0.05
9                               0.05
10                              0.05
11                              0.05
12                              0.05
13                              0.05
16                              0.05
18                              0.05
19                              0.05
24                              0.05

Claims (14)

1.通式I化合物及其盐,其中
R1是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、三氟甲基、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1,1,2-三氟代乙氧基或与R3一起根据需要全部或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或氯代三氟亚乙二氧基,
R3是氢、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1,1,2-三氟乙氧基或与R2一起根据需要全部或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或氯代三氟亚乙二氧基,
R4是氢或1-4C-烷基,
R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环或双环,选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑,
R7是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R8是氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、羧基、1-4C-烷氧羰基、胍基、由R10取代的1-4C-烷基或-N(R11)R12,
R9是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟代或三氟甲基,
R10是羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧羰基或-N(R11)R12,其中
R11是氢、1-4C-烷基或-CO-R13,和
R12是氢或1-4C-烷基,或者其中
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成哌啶基或吗啉基,
R13是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
m是2至7的数字,
n是0或1,
p是0或1,和
q是0或1。
2.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、三氟甲基、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1,1,2-三氟乙氧基或与R3一起根据需要全部或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或氯代三氟亚乙二氧基,
R3是氢、全部或大部分由氟取代的1-4C-烷氧基、氯代二氟甲氧基、2-氯代-1,1,2-三氟乙氧基或与R2一起根据需要全部或部分由氟取代的1-2C-亚烷二氧基或氯代三氟亚乙二氧基,
R4是氢或1-4C-烷基,
R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环或双环,选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑,
R7是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R8是氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、胍基、由R10取代的1-4C-烷基或-N(R11)R12,
R9是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基,
R10是羟基、1-4C-烷氧基、羧基或-N(R11)R12,其中
R11是氢、1-4C-烷基或-CO-R13,和
R12是氢或1-4C-烷基,或者其中
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成哌啶基或吗啉基,
R13是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
m是2至7的数字,
n是0或1,
p是0或1,和
q是0或1。
3.按照权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R8是硝基、羧基或1-4C-烷氧基羰基,和/或其中R10是1-4C-烷氧基羰基。
4.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢,
R2是氢、卤素、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基,
R3是氢,
R4是氢,
R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、异噁唑、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物和嘧啶,
R7是氢或1-4C-烷基,
R8是氢、1-4C-烷基、由R10取代的1-4C-烷基或氨基,
R9是氢或1-4C-烷基,
R10是羟基、羧基或-N(R11)R12,其中
R11是氢、1-4C-烷基或-CO-R13,和
R12是氢或1-4C-烷基,或其中
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成哌啶基,
R13是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
m是2至4的数字,
n是0或1,
p是0,和
q是0。
5.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢,
R2是氢、卤素或甲氧基,
R3是氢,
R4是氢,
R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
P6是由R8和R9取代的单环,选自苯、异噁唑、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶和苯并咪唑,
R7是氢或1-4C-烷基,
R8是氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、由R10取代的1-4C-烷基或氨基,
R9是氢或1-4C-烷基,
R10是羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12,其中
R11是氢、1-4C-烷基或-CO-R13,和
R12是氢或1-4C-烷基,或其中
R11和R12与和它们连接的氮原子一起形成哌啶基,
R13是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
m是2至4的数字,
n是0或1,
p是0,和
q是0。
6.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢,
R2是氢或甲氧基,
R3是氢,
R4是氢,
R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、三唑、四唑、噻二唑和吡啶,
R7是氢,
R8是氢、1-4C-烷基或由R10取代的甲基或乙基,
R9是氢或1-4C-烷基,
R10是羟基、羧基或-N(R11)R12,其中
R11是1-4C-烷基,和
R12是1-4C-烷基,或其中
R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基,
m是2或3,
n是0,
p是0,和
q是0。
7.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢,
R2是氢、氟或甲氧基,
R3是氢,
R4是氢,
R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑,
R7是氢,
R8是氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的甲基或乙基,
R9是氢或1-4C-烷基,
R10是羟基、羧基或-N(R11)R12,其中
R11是1-4C-烷基,和
R12是1-4C-烷基,或其中
R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基,
m是2至4的数字,
n是0,
p是0,和
q是0。
8.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢,
R2是氢,
R3是氢,
R4是氢,
R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、三唑、四唑、噻二唑和吡啶,
R7是氢,
R8是氢、甲基或由R10取代的甲基或乙基,
R9是氢,
R10是羟基、羧基或-N(R11)R12,其中
R11是甲基,和
R12是甲基,或其中
R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基,
m是2或3,
n是0,
p是0,和
q是0。
9.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢,
R2是氢或氟,
R3是氢,
R4是氢,
R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和苯并咪唑,
R7是氢,
R8是氢、甲基、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的甲基或乙基,
R9是氢,
R10是羟基、羧基或-N(R11)R12,其中
R11是甲基,和
R12是甲基,或其中
R11和R12与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基,
m是2至4的数字,
n是0,
p是0,和
q是0。
10.按权利要求1的通式I化合物及其盐,其中
R1是氢,
R2是氢,
R3是氢,
R4是氢,
R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基,
R6是由R8和R9取代的单环,选自苯、噻唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶,
R7是氢,
R8是氢、甲基或由R10取代的甲基或乙基,
R9是氢,
R10是羧基或-N(R11)R12,其中
R11是甲基,和
R12是甲基,
m是2至4的数字,
n是0,
p是0,和
q是0。
11.权利要求1的通式I化合物及其盐的制备方法,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p和q的含义如权利要求1所述,其特征是,
a)使通式II的巯基苯并咪唑与甲基吡啶衍生物III进行反应,
Figure A9419304800111
式(II)中R1、R2、R3和R4具有权利要求1所述意义;
Figure A9419304800112
式(III)中,R5、R6、R7、m、p和q具有权利要求1所述意义,和
X代表适宜的被取代基团;或
b)使通式IV化合物与硫醇类R6-SH反应,
Figure A9419304800121
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和m的含义如权利要求1所述,n和p为0,y代表适宜的被取代基团;和(如果n=1及p=1和/或q=1的通式I化合物为所希望的最终产物时),随后对按a)或b)得到的其中n=0和/或p=0和/或q=0的化合物进行氧化,和/或随后将得到的化合物根据需要转变成盐和/或随后将得到的盐根据需要转变成游离化合物。
12.含有一种或多种权利要求1的通式I化合物和/或其可药用盐的药品。
13.用于防治螺杆菌-细菌(Helicobacter-Bakterien)的权利要求1的通式I化合物和/或其可药用盐。
14.权利要求1的通式I化合物及其可药用盐用于制备防治螺杆菌-细菌的药品之应用。
CN94193048A 1993-06-29 1994-06-28 取代的芳硫基烷硫基吡啶、其制法和药用 Expired - Fee Related CN1045774C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199593 1993-06-29
CH01995/93-7 1993-06-29
CH01995/937 1993-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1128996A true CN1128996A (zh) 1996-08-14
CN1045774C CN1045774C (zh) 1999-10-20

Family

ID=4223443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193048A Expired - Fee Related CN1045774C (zh) 1993-06-29 1994-06-28 取代的芳硫基烷硫基吡啶、其制法和药用

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5773451A (zh)
EP (1) EP0706523B1 (zh)
JP (1) JPH08512037A (zh)
KR (1) KR100314162B1 (zh)
CN (1) CN1045774C (zh)
AT (1) ATE198887T1 (zh)
AU (1) AU680276B2 (zh)
CA (1) CA2166327A1 (zh)
CZ (1) CZ289256B6 (zh)
DE (1) DE59409645D1 (zh)
DK (1) DK0706523T3 (zh)
ES (1) ES2155476T3 (zh)
FI (1) FI110778B (zh)
GR (1) GR3035781T3 (zh)
HU (1) HUT73649A (zh)
NO (1) NO307706B1 (zh)
NZ (1) NZ268891A (zh)
PL (1) PL178477B1 (zh)
PT (1) PT706523E (zh)
RU (1) RU2154062C2 (zh)
SK (1) SK280159B6 (zh)
UA (1) UA32583C2 (zh)
WO (1) WO1995001351A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530027A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 浙江工业大学 一种1,2,3-三唑联1,3,4-噁二唑类化合物及其应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU220062B (hu) * 1994-06-10 2001-10-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Helyettesített alkil-tio-piridinil-metil-tio-benzimidazol és -imidazo[4,5-b]piridin-származékok és felhasználásuk gyógyszerkészítmények előállítására
WO1996000224A1 (de) * 1994-06-23 1996-01-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191757B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing new tricyclic ethers
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0382489B1 (en) * 1989-02-10 1994-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of benzimidazole derivatives as antibacterial agents
JPH0348680A (ja) * 1989-07-18 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
EP0567643A4 (en) * 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND.
JP3052887B2 (ja) * 1997-04-30 2000-06-19 日本電気株式会社 放射線補正方法および回路

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530027A (zh) * 2014-12-18 2015-04-22 浙江工业大学 一种1,2,3-三唑联1,3,4-噁二唑类化合物及其应用
CN104530027B (zh) * 2014-12-18 2017-10-03 浙江工业大学 一种1,2,3‑三唑联1,3,4‑噁二唑类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
FI956304A0 (fi) 1995-12-28
FI110778B (fi) 2003-03-31
PL312329A1 (en) 1996-04-15
FI956304A (fi) 1996-01-25
GR3035781T3 (en) 2001-07-31
PL178477B1 (pl) 2000-05-31
RU2154062C2 (ru) 2000-08-10
PT706523E (pt) 2001-07-31
DE59409645D1 (en) 2001-03-01
DK0706523T3 (da) 2001-06-18
HUT73649A (en) 1996-09-30
ATE198887T1 (de) 2001-02-15
EP0706523B1 (de) 2001-01-24
AU7228094A (en) 1995-01-24
AU680276B2 (en) 1997-07-24
KR100314162B1 (ko) 2002-10-25
UA32583C2 (uk) 2001-02-15
EP0706523A1 (de) 1996-04-17
NO955278D0 (no) 1995-12-22
NO307706B1 (no) 2000-05-15
HU9503552D0 (en) 1996-02-28
ES2155476T3 (es) 2001-05-16
SK280159B6 (sk) 1999-09-10
WO1995001351A1 (de) 1995-01-12
CA2166327A1 (en) 1995-01-12
US5773451A (en) 1998-06-30
NZ268891A (en) 1996-08-27
JPH08512037A (ja) 1996-12-17
CZ289256B6 (cs) 2001-12-12
CN1045774C (zh) 1999-10-20
CZ347995A3 (en) 1996-06-12
KR960703406A (ko) 1996-08-17
NO955278L (no) 1996-02-27
SK161995A3 (en) 1996-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5680624B2 (ja) 7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エステル誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
US20050192294A1 (en) Heteroarylaminopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
CN1433408A (zh) 细胞周期蛋白依赖激酶的氨基噻唑抑制剂
CN1438220A (zh) 1-(1,2-双取代哌啶基〕-4-取代哌嗪衍生物
CN1914180A (zh) 作为激素敏感性脂肪酶抑制剂的吲唑衍生物
FR2755967A1 (fr) Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR20110056533A (ko) 항염증제로서의 1h―벤즈이미다졸―5―카복스아미드
WO2007119833A1 (ja) 含窒素複素環化合物
KR20120016646A (ko) 시클로펜타〔c〕피롤-2-카르복실레이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
US6399636B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
CN1070488C (zh) 杀灭螺旋杆菌用的取代芳烷基硫代烷基硫代吡啶
EP2256120A1 (en) Oxazolidinone-quinolone hybrids as antibacterial compounds
WO2008016175A1 (fr) Agent activant de récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes
KR20110117215A (ko) 5-원 헤테로시클릭 화합물의 아자스피라닐-알킬카르바메이트의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도
WO2015056782A1 (ja) 新規アルキレン誘導体
WO1992012976A1 (en) Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
EP2356108B1 (fr) Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
CZ20021911A3 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny a jejich soli a jejich vyuľití v lékařství
CN1144802A (zh) 哒嗪酮衍生物及其制备方法
HU211849A9 (en) Heterocyclically substituted alkoxycumarines, method for their preparation and therapeutical compositions containing them
CN1128996A (zh) 取代的芳硫基烷硫基吡啶
JP2004196678A (ja) ピラゾール系誘導体
CN1046535C (zh) 红霉素a9-0-肟衍生物和含它们的药物组合物
EP2588454A1 (de) Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
CN1031403C (zh) 羟基烷基呋喃基衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: OTANA MEDICINE AG

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: Austana Pharmaceutical GmbH

Patentee before: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee