HUT73649A - Substituted arylthioalkylthiopyridines, process for producing them, use thereof, and compositions - Google Patents

Substituted arylthioalkylthiopyridines, process for producing them, use thereof, and compositions Download PDF

Info

Publication number
HUT73649A
HUT73649A HU9503552A HU9503552A HUT73649A HU T73649 A HUT73649 A HU T73649A HU 9503552 A HU9503552 A HU 9503552A HU 9503552 A HU9503552 A HU 9503552A HU T73649 A HUT73649 A HU T73649A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
HU9503552A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503552D0 (en
Inventor
Bernhard Kohl
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of HU9503552D0 publication Critical patent/HU9503552D0/hu
Publication of HUT73649A publication Critical patent/HUT73649A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-, 2-klór-l,l,2-trifluor-etoxi-csoport, vagy R2 és RJ együtt kívánt esetben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-, 2-klór-l, 1,2-tri2 fluor-etoxi-csoport, vagy R3 és R2 együtt kívánt esetben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénatomos alkiléndioxicsoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R9 csoporttal helyettesített ciklus vagy biciklus, amely benzol, furán, tiofén, pírról, oxazol, izoxazol, tiazol, tiazolin, izotiazol, ímidazol, imidazolin, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridin, piridin-N-oxid, pirimidin vagy benzimidazol lehet;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitro-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, guanidinocsoport, vagy Ri0 csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -N(Rn)R12 csoport;
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
R10 jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy -N(Rll)R12 csoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-R13 csoport és
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy'
R11 és R12 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
í
m értéke 2-7;
n értéke 0 vagy 1;
P értéke 0 vagy 1; és
q értéke 0 vagy 1)
Helicobacter baktériumokkal kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazhatók.
^0
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY A
Képviselő:
Társképviselő:
Dr. TÓTH-URBÁN László ügyvéd, Budapest
Dr.JALSOVSZKY Györgyné ügyvéd, Budapest
360/23
Helyettesített aril-tioj-alkil-tioApiridinek /
BYK GULDEN LOMBERG CHEMíSCHE FABRIK GmbH, Konstanz,
Németország
Feltalálók:
Dr.KOHL Bemhard Konstanz,
Dr.GRUNDLER Gerhard Konstanz,
Dr.SENN-BILFINGER Jörg Konstanz,
Prof.Dr.OPFERKUCH Wolfgang Bochum,
Németország
A nemzetközi bejelentés napja:
Elsőbbsége:
*
A nemzetközi bejelentés száma:
A nemzetközi közzététel száma:
1994. 06. 28.
1993.06.29. (1995/93-7)
Svájc
PC Γ/ΕΡ94/02098
WO 95/01351
A találmány alkalmazási területe
A jelen találmány a gyógyszeriparban gyógyszerek előállításánál hatóanyagként felhasználható vegyületekre vonatkozik.
Ismert műszaki háttér
A 150 586 sz. európai közrebocsájtási iratban a molekula piridin-része
4-helyzetében - többek között - adott esetben alkil-tio- vagy aril-tio-csoporttal helyettesített 2-(pindil-metil-tio- illetve -szulfinil)-benzimidazolok kerültek ismertetésre. A leírt vegyületekre hosszantartó gyomorsavkiválasztásgátló hatást közöltek. A W089/03830 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben foglalt kitanítás szerint a fenti vegyületek és további rokonszerkezetű származékok osteoporosis kezelésére alkalmasak. A WO92/12976 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben meghatározott módon helyettesített 2-(piridil-metil-tio- illetve -szulfinil)-benzimidazolok kerültek ismertetésre. A nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint ezek a vegyületek Helicobacter-baktériumokkal szemben hatékonyak és egy sor gyomormegbetegedés kezelésére alkalmasak.
A találmány leírása
Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsopon:
R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-, 2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi-csoport, vagy R2 és R3 együtt kívánt esetben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-, 2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi-csoport, vagy R3 és R2 együtt kívánt esetben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénatomos alkiléndioxicsoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R9 csoporttal helyettesített ciklus vagy biciklus, amely benzol, furán, tiofén, pírról, oxazol, izoxazol, tiazol, tiazolin, izotiazol, imidazol, imidazolin, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridin, piridin-N-oxid, pirimidin vagy benzimidazol lehet;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitro-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, guanidinocsoport, vagy R10 csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -N(Rn)R12 csoport;
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom vág}/ trifluor-metil-csoport;
R10 jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy -N(Rn)R12 csoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-R13 csoport és
19·
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R11 és R12 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidino- vág}' morfolinocsoportot képez;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
m értéke2-7;
n értéke 0 vagy1;
p értéke 0 vagy1; és q értéke 0 vagy1) és sóikra vonatkozik.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik (pl. butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy metilcsöpört).
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó fenti 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metoxi- vagy etoxicsoport).
A halogénatom kifejezés a bróm-, klór- és fluoratomot öleli fel.
A teljesen vagy túlnyomórészt fluoratomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés pl. az 1,2,2-trifluor-etoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi-, perfluor-etoxi-csoportra, és különösen az 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi- és difluor-metoxi-csoportra vonatkozik.
A kívánt esetben teljesen vagy részlegesen fluoratomokkal helyettesített 1-2 szénatomos alkiléndioxicsoport kifejezés pl. valamely alábbi csoportot jelöl: metiiéndioxi- (-O-CH2-O-), etiléndioxi- (-O-CH2-CH2-O-), 1,1-difluor-etiléndioxi- (-O-CF2-CH2-O-), 1,1,2,2-tetrafluor-etiléndioxi- (-O-CF2-CF2-O-), és különösen a difluor-metiléndioxi- (-O-CF2-O-) és az 1,1,2-trifluor-etiléndioxi-csoport (-O-CF2-CHF-O-).
Amennyiben R“ és R együtt kívánt esetben teljesen vagy részlegesen fluoratomokkal helyettesített 1-2 szénatomos alkiléndioxi-csoportot vagy klór
-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez, úgy R és R a benzimidazolgyürü szomszédos helyzeteihez - előnyösen az 5- és 6-helyzethez - kapcsolódik.
Az -S(O)q- csoport az R6 ciklus illetve biciklus egyik szénatomjához kapcsolódik. R6 pl. valamely alábbi csoportot képviselhet: fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 3-pirroIil-, 2-oxazolil-, 4-oxazolil-, 4-izoxazolil- 5-jzoxazolil-, 2-tiazolil-, 3-izotiazolil-, 2-imidazolil-, 3-pirazolil-, 4-pirazolil-, l,2,3-triazol-4-11-, l,2,5-tiadiazol-4-il-, l,2,4-triazol-3-il-, tetrazol-5-il-, l,3,4-tiadiazol-2-il-, l,2,3-tiadiazol-4-il-, l,3,4-oxadiazol-2-il-, 2-piridil-, 4-piridil-, 2-pirimidinil- és 2-benzimidazolil-csoport.
Az R8 és R9 helyettesítők az R6 jelzésű ciklus vagy biciklus tetszés szerinti helyzetéhez kapcsolódhatnak. így pl. R9 valamely alábbi csoportot képviselhet:
4-metil-fenil-, 3-(dimetilamino-metil)-fenil-, 3-(piperidino-metil)-fenil-, 3-(karboxi-metil)-fenil-, 2-(dimetilamino-metil)-5-metil-3-furil-, l-metil-pirrol-3-il-,
4,5-dimetil-oxazol-2-il-. 3,5-dimetil-izoxazol-4-il-, 4,5-dimetil-tiazol-2-il-, 4-metil-5-(karboxi-metil)-tiazoi-2-il-, l-metil-imidazol-2-il-, l-metil-pirazol-3-il-, l-(2-dimetilamino-etil)-pirazol-3-il-, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 1-metil-1,2,3-triazol-4-il-, l-metil-l,2,4-triazol-3-ií-, l-(2-dimetilamino-etil)-l,2,3-triazol-4-11-, l-metil-tetrazol-5-il-, l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il-, l-(karboxi-metil)-tetrazol-5-il-, 5-metil-l,3.4-tiadiazol-2-il-, 5-(trifluor-metil)-l,3,4-tiadiazol-2-il-, I-(2-hídroxi-etil)-tetrazol-5-il-, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 3-amino-l,2,4-triazol-5-il-, 4-metil-5-(trifluor-metil)-l,2,4-triazol-3-il- és 4-amino-pirimidin-2-il-csoport.
Az Rft-S(O)q- csoporttal helyettesített -CmH2m- képletű csoport egyenesvagy elágazóláncú lehet E csoportok képviselőiként az alábbi csoportokat említjük meg: heptíl-, izohepril- (2-meúl-hexil-), hexil-, izohexil (2-metil-pentil-), neohexil- (2,2-dimetil-butil-). pentil-. izopentil- (3-metil-butil-), neopentil- (2,2-di• · * · · · · ······ • · ···«· · · metil-propil-), butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropilés etilcsoport.
Az R6-S(O)q-CmH2m- képletű csoport pl. valamely alábbi csoport lehet: fenil-tio-pentil-, fenil-tio-etil-, fenil-tio-propil-, fenil-tio-butil-, 4-metil-fenil-tio-eti 1-, 4-metil-fenil-tio-propil-, 3-(dimetilamino-metil)-fenil-tio-etil-, 3-(dimetilamino-metil)-fenil-tio-propil-,
3-(piperidino-metil)-fenil-tio-etil-,
3-(piperidino-metil)-fenil-tio-propil-,
3- (pipendino-metil)-fenil-tio-butil-,
-metil-pirrol-3-tio-etil-,
4.5- dimetil-oxazol-2-tio-propil-,
3.5- dimetil-izoxazol-5-tio-etil-,
3.5- dimetil-izoxazol-5-tio-propil-, tiazol-2-tio-etil-, tiazol-2-tio-propil-, tiazol-2-tio-butil-,
4- metil-5-(karboxi-metil)-tiazol-2-tio-propil-,
-metil-imidazol-2-tio-etil-,
-metil-imidazol-2-tio-propil-,
-metil-imidazol-2-tio-butil-, imidazol-2-tio-etil-, ’midazoI-2-tio-propil-, pirazol-3-tio-propil-.
!-(2-dimetilamino-etil)-pirazol-2-tio-etil-, i ,3-4-oxadiazol-2-tio-eti!-, !,3,4-oxadiazoi-2-tio-propiÍ-,
1,2,3-tnazol-4-tio-etil-, • · · ·· ·« ♦ » · · · · • · · * ·««··« »· ····· >· ·
1,2,3 -triazol-4-tio-propil-,
1.2.3- triazol-4-tio-butil-, l-metil-l,2,3-triazol-4-tio-etil-,
1-metil-1,2,3-triazol-4-tio-propil-,
1.2.4- triazol-3-tio-etil-,
1.2.4- triazol-3-tio-propil-,
3-amino-l,2,4-triazol-5-tio-etil-,
3- amino-l,2,4-triazol-5-tio-propil-,
4- metil-5-(trifluor-metil)-1,2,4-tnazol-3-tio-etil-,
4- metil-5-(trifluor-metil)-l,2,4-triazol-3-tio-propil-,
1-metil-1,2,4-triazoI-3-tio-etiI-,
1-metil-1,2,4-triazol-3-tio-propil-,
1-metil-1,2,4-triazol-3-tio-butil-, tetrazol-5-tio-etil-, tetrazol-5-tio-propil-, tetrazol-5-tio-butiI-, l-metil-tetrazol-5-tio-etil-, l-metil-tetrazol-5-tio-propil-, l-metil-tetrazol-5-tio-butii-, l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-tio-etil-: l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-tio-propil-, l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-tio-etil-, l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-tio-propil·.
1.3.4- tiadiazol-2-tio-etil-,
1.3.4- tiadiazol-2-tio-propil-,
5- metil-1,3,4-tiadiazoí-2-tio-etil-,
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tio-propil-, • · · · ··« » · · · ·· * · ··· ······ • » ····· *· ♦ · · ·· · · ·A «
5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tio-butil-,
5-(trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-tio-etil-,
5-(trifluor-metil)-l,3,4-tiadiazol-2-tio-propil-,
1.2.3- tiadiazol-4-tio-etil-,
1.2.3- tiadiazol-4-tio-propil-, l-(karboxi-metil)-tetrazol-5-tio-etil-,
1- (karboxi-metil)-tetrazol-5-tio-propil-,
2- piridil-tio-etil-,
2-pindil-tio-propil-,
2-pindil-tio-butil-,
4-piridil-tio-etil-,
4-puídil-tio-propil-,
4-pindil-tio-butil-,
2-pinmidin-tio-etil-,
2-pinmidin-tio-propil-,
2-pinmidin-tio-butil-,
4-amino-pirimidin-2-tio-etil-,
4-amino-pirimidin-2-tio-propil-,
2-benzimidazol-tio-etil-,
2-benzimidazol-tio-propil-,
4-metil-tiazoI-5-tio-etil-,
4-metil-tiazol-5-tio-propil-,
4- metil-tiazol-5-tio-butil-,
-(metoxikarbonil-metil)-tetrazol-5-tio-etil-, l-(metoxikarbonil-metil)-tetrazol-5-tio-propil-, l-(metoxikarbonil-metil)-tetrazol-5-tio-butil-,
5- nitro-imidazol-1 -tio-etil-, • ♦ · · · · • · · · · · * · · · · · · • * · ·· · · ··· ·· · · ·
5-nitro-imidazol-1 -tio-propil-,
5-nitro-imidazol- 1-tio-butil-, 2-metil-5-nitro-imidazol-1 -tio-eti 1-, 2-metil-5-nitro-imidazol-1-tio-propil- és 2-metil-5-nitro-imidazol- 1-tio-butil-csoport.
Az n = 0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók lehetnek. Előnyösek a gyógyszergyártásban szokásos szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyászatilag alkalmas sók. Az (I) általános képletű vegyületek ipari méretben történő előállítása során esetenként képződő gyógyászatrlag alkalmatlan sókat önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sókká alakítjuk. E célra vízoldható és vízoldhatatlan sók egyaránt alkalmasak. A sóképzéshez pl. sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vaj sav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fümársav, borostyánkösav, oxálsav, borkösav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszuifonsav vagy 3-hidroxi-2-naftoesav alkalmazható. A sóképzésnél a savat ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazhatjuk attól függően, hogy egyvagv több-bázisú savról van-e szó, illetve milyen sót kívánunk előállítani.
Az η = I jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek bázisokkal is sókat képeznek E célra pl. a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, magnézium-, titán-, ainmónium-, meglumin- és guanidiumsókat említjük meg. A sóképzéshez a bázist ez esetben is ekvimoláns vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazhatjuk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom.
R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metoxicsoport;
R' jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R9 által helyettesített ciklus, amely benzol, izoxazol, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridin, piridin-N-oxid, piriinidin vagy benzimidazol lehet;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, niüo-, guanidino-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R10 által helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy -N(Rn)R'2 csoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-R1’ csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy llio
R és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pipendino-csoportot képez;
R ’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
m értéke 2-4;
n értéke 0 vagy 1;
p értéke 0, és q értéke 0.
Különösen előnyösek azok az (í) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom;
R“ jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metoxicsoport;
R jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom;
R? jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R9 által helyettesített ciklus, amely benzol, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridin, pirimidin, vagy benzimidazol lehet;
•y
R jelentése hidrogénatom;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, nitro-, guanidino-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy R10 által helyettesített metil- vagy etilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -N(RI!)R‘2 csoport;
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R' és R “ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez;
m értéke2-4;
n értéke0;
p értéke0, és q értéke0.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
R jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R9 által helyettesített ciklus, amely benzol, tiazol, imidazol.
• V triazol, tetrazol, tiadiazol, piridin, pirimidin vagy benzimidazol lehet;
R7 jelentése hidrogénatom;
R8 jelentése hidrogénatom, metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy R10 által helyettesített metil- vagy etilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom;
R10 jelentése hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy -N(Rn)R12 csoport;
R11 jelentése metilcsoport és
R12 jelentése metilcsoport; vagy
R11 és R12 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidinocsoportot képez;
m értéke2-4;
n értéke0;
p értéke 0,és q értéke0.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
R’ jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R9 által helyettesített ciklus, amely benzol, tiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazoi, piridin vagy pirimidin tehet;
R7 jelentése hidrogénatom;
R8 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy R10 által helyettesített metilvagy etilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom;
R10 jelentése karboxilcsoport vagy -N(R*1 )R12 csoport;
R11 jelentése metilcsoport, és
R12 jelentése metilcsoport:
m értéke 2-4;
n értéke 0;
p értéke 0, és q értéke 0.
A találmányunk szerinti vegyületek előnyös képviselőit - példálódzó jelleggel - az 1. Táblázatban soroljuk fel. Az R1 helyettesítő az 5- illetve 6-helyzetben, míg az R2 helyettesítő a 6- illetve 5-helyzetben kapcsolódik. (A benzimidazolgyűrü tautomeriája miatt R4 = hidrogénatom esetben az 5- és 6-helyzet nem különböztethető meg).
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
R‘ R2 R’ R4 R5
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
R6 fenil
3-(dimetilamino-metil)-fenil
3- (piperidino-metil)-fenil 2-uazo!il
3,4-dimetil-2-tiazolil
2-imidazolil
-metil-2-imidazolil
1.2.3- tnazol-4-il
-metil-1,2,3-triazol-4-il
1.2.4- triazol-3-il
4- metil-1,2,4-tri azol-3 -il tetrazol-5-il
R7 m n p q
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 2 0 0 0
H 0 0 0 0
1. Táblázat folytatása • · · • · · « • · · · • · ·* »· «· · ·· · ·· ·
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p
H H H H H l-metil-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H H H H H l-(2-dimetilammo-etil)-tetrazol-5-iI H 2 0 0 0
H H H H H 1 -(2-hidroxi-etil)-tetrazol-. 5-il H 2 0 0 0
H H H H H 1,2,3-tiadiazol-4-il H 2 0 0 0
H H H H H !,3,4-tiadiazol-2-il H 2 ’ 0 0 0
H H H H H 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-i! H 2 0 0 0
H H H H H 2-piridiml H 2 0 0 0
H H H H H 4-piridinil H 2 0 0 0
H H H H H 2-pinimdmil H 2 0 0 r\ \j
H H H H H 2-benzimidazolil H 2 0 0 0
H H H H H 2-furaml H 2 0 0 0
H H H H H 2-tieml H 2 0 0 0
H H H H H S-klór-tiofén-2-il H 2 0 0 0
H H H H H 5-(2-dimetilamino-rneti!)-furán-2-il H z 0 0 0
H H H H H 5-metil-furán-2-il H 2 0 0 0
H H H H H 2-metil-5-nitro-1 -imidazolil T J 0 0 0 0
H H H H H 5-mtro-l-imidazolil H 2 0 0 0
H och3 H H H fenil H 2 0 0 0
H och3 H H H 3-(dimetilamino-metil)-feml H 2 0 0 0
H och3 H H H 3-(piperidino-metil)-fenil H 2 0 0 0
H och3 H H H 2-tiazolil H 2 0 0 0
H och3 H H H 3,4-dimetil-2-tiazoh! H 0 c 0
H och3 H H H 2-imidazoiii H 2 0 0 0
H och3 H H H l-metil-2-imidazolil H 2 0 0 0
H och3 H H H 1,2,3-tnazol-4-il H 2 0 0 0
H och3 H H H 1 -metil-1,2,3-tnazol-4-ii H 0 0 0
H och3 H H H ;,2,4-triazol-3-il H 2 0 0 0
H och3 H H H 4-metil-1,2,4-tnazol-3-ii H 2 0 0 0
H och3 H H H tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H och3 H H H l-metil-tetrazol-5-ii H 2 0 0 0
H och3 H H H l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
···
Táblázat folytatása
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n β
H OCH; H H H l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H och3 H H H l,2,3-tiadiazol-4-il H 2 0 0 0
H OCH, H H H l,3,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H OCH, H H H 5 -metil-1,3 ,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H OCH; H H H 2-pindinil H 2 ‘ 0 0 0
H OCH; H H H 4-piridinil H 2 0 0 0
H OCH; H H H 2-pirimidinil H 2 0 0 0
H OCH; H H H 2-benzimidazolil H 2 0 0 0
H OCH; H H H 2-furanil H 2 0 0 0
H OCH; H H H 2-tienii H 2 0 0 0
H OCH? H H H 5-k!ór-tiofén-2-il H 2 0 0 0
H OCH; H H H 5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il H 2 0 0 0
H OCH, H H H 5-metil-furán-2-il H 2 0 0 0
H OCH3 H H H 2-metil- 5 -nitro-1 -imidazolil H 2 0 0 0
H OCH; H H H 5-mtro-1 -imidazoiil H 2 0 0 0
H H H H CH; fenil H 2 0 0 0
H H H H CH; 3-(dimetilamino-metil)-fenil H 2 0 0 0
H H H H CH; 3-(pipendino-metil)-feml H 2 0 0 0
H H H H CH? 2-tiazolil H 2 0 0 0
H H H H CH; 3,4-dimetil-2-tiazolil H 2 0 0 0
H H H H CH; 2-imidazolil H 2 0 0 0
H H H H CH; 1 -metil-2-imidazolil H 2 0 0 0
H H H H CH; !,2,3-triazol-4-il H 2 0 0 0
H H H H CH; 1 -metil-1,2,3-triazol-4-i! H 2 0 0 0
H H H H CH; 1,2,4-triazol-3-il H 2 0 0 0
H H H H CH; 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 2 0 0 0
Γ- H H H CH; tetrazol-5-il H 0 0 0
Η H H H CH; 1 -metil-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H H H H CH; l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H H H H CH; 1 -(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H H H H CH; 1,2,3-tiadiazol-4-il H 2 0 0 0
1. Táblázat folytatása * ·« · ·· ·· • > · * ♦ 4 ·· • · · · ♦ *·* »·· • * ···· * « · • ♦ · ♦· « 94 · -
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q
H H H H CH3 l,3,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H H H H ch3 2-pindmil H 2 0 0 0
H H H H ch3 4-piridinil H 2 0 n 0
H H H H ch3 2-pirimidinil H 2 0 0 0
H H H H ch3 2-benzimidazolil H 2 0 ö 0
H H H H ch3 2-furanil H 2 0 0 0
H H H H ch3 2-tienil H 2 0 0 0
H H H H ch3 5-klór-tiofén-2-il H 2 0 0 0
H H H H ch3 5-(2-dimetilammo-metil)-furán-2-il H 2 0 0 0
H H H H ch3 5-metil-furán-2-il H 2 0 0 0
H H H H ch3 2-metil-5-nitro-1 -imidazolil H ' 2 0 0 0
H H H H ch3 5-nitro-1 -imidazolil H 2 0 0 0
H F H H ch3 fenil H 2 0 0 0
H F H H ch3 3 -(dimetilamino-metil)-fenil H 2 0 0 0
H F H H ch3 3-(piperidino-metil)-fenil H 2 0 0 0
H F H H CHs 2-tiazolil H 2 0 •J ύ
H F H H ch3 3,4-dimetil-2-tiazolil H 2 0 0 0
H F H H ch3 2-imidazolil H 2 0 0 0
H F H H ch3 1 -metil-2-imidazolil H 2 0 0 0
H F H H ch3 l,2,3-tnazol-4-il H 2 0 0 0
H F H H ch3 i -metil-1,2,3 -triazol-4-il H 2 0 0 0
H F H H CHs l,2,4-triazoI-3-il H 2 0 0 0
H F H H ch3 4-metil-l,2,4-triazol-3-il H 2 0 Λ U o
H F H H ch3 tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H F H H ch3 1 -metil-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H F H H ch3 l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
···
1. Táblázat folytatása •« · • * <
• · · · • ···« «« *
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n x
H F H H ch3 l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H F H H ch3 l,2,3-tiadiazol-4-il H 2 0 0 0
H F H H ch3 l,3,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H F H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H F H H CH, 2-pindinil H 2 0 0 0
H F H H ch3 4-piridiml H 2 0 0 0
H F H H oh. 2-pinmidinil H 2 0 0 0
H F H H ch3 2-benzimidazolil H 2 0 0 0
H F H H H 2-fúranil H 2 0 0 0
H F H H H 2-tienil H 2 0 0 0
H F H H H 5-klór-tiofén-2-i! H 2 0 0 0
H F H H H 5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il H 2 0 0 0
H F H H H 5-metil-furán-2-il H 2 0 0 0
H F H H H 2-metil-5-nitro-1 -imidazolil H 2 0 0 0
H F H H H 5-nitro-1 -imidazolil H 2 0 0 0
H H H H OCH3 fenil H 2 0 0 0
H H H H och3 3-(dimetilamino-metil)-feml H 2 0 0 0
H H H och3 3-(pipendino-metil)-fenil H 2 0 0 0
H H H H och3 2-tiazolil H 2 0 0 0
H H H H och3 3,4-dimetil-2-tiazolil H 2 0 0 0
H H H H och3 2-imidazolil H 2 0 0 0
H H H H och3 1 -metil-2-imidazolil H 2 0 0 0
H H H H och, l,2,3-triazol-4-il H 2 0 0 0
H H H H och3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H 2 0 0 0
γ- Ϊ n H H OCH, 1,2,4-triazol-3-il H 2 0 0 0
Η H H H och3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 2 0 0 0
H H H H och3 tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H H H H OCH, 1 -metil-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H H H H OCH, l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H 2 0 0 0
H H H H OCH, 1 -(2-hidroxi-etil)-tetrazol- 5-il H 2 0 0 0
H H H H OCH, l,2,3-tiadiazol-4-il H 2 0 0 0
*
1. Táblázat folytatása • ··
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n —p
H H H H och3 l,3,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H H H H OCH, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 2 0 0 0
H H H H OCH3 2-piridinil H 2 0 0 0
H H H H OCH, 4-piridinil H 2 0 0 0
H H H H OCH, 2-pirimidinil H 2 ’ 0 0 0
H H H H OCH, 2-benzimidazolil H 2 0 0 0
H H H H OCH3 2-füranil H 2 0 0 0
H H H H OCH, 2-tieml H 2 0 0 0
H H H H OCH, 5-kiór-tiofén-2-il H 2 0 Λ V
H H H H OCH, 5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il H 2 0 0 0
H H H H OCH, 5-metil-furán-2-il H 2 0 0 0
H H H H OCH, 2-metil-5-nitro-1 -irmdazolil H 2 0 0 0
H H H H OCH, 5-nitro- 1-imidazoiil H 2 0 0 0
H H H H H feml H . 3 0 0 0
H H H H H 3-( dimetilamino-meul)-fenil H 3 0 Q 0
H H H H H 3-(piperidino-metil)-fenil H 3 0 0 0
H H H H H 2-tiazolil H 3 0 0 0
H H H H H 3,4-dimetil-2-tiazolil H -> 3 0 0 0
H H H H H 2-smidazolil H 3 0 0 0
H H H H H > -metil-2-imidazolil H J 0 0 0
H H H H H 1,2,3-triazol-4-il H 3 0 0 0
H H H H H 1 -metil-1,2,3-triazo!-4-ii H 3 0 r\ V 0
H H H H H 1 ,2,4-triazol-3-il H 3 0 0 0
H H H H H 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 0 0 0
H H H H FI tetrazol-5-il H 3 0 0 0
H H H H H -metil-tetrazol-5-il H 3 0 0 0
H H H H H 2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H 3 0 0 0
H H H H H !-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H 3 0 0 0
H H H H H 1,2,3-tiadiazol-4-il H 3 0 0 0
H H H H H 1,3,4-tiadiazoi-2-il H 3 0 0 0
1. Táblázat folytatása
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n —p
H H H H H 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 3 0 0 0
H H H H H 2-piridiml H 3 0 0 0
H H H H H 4-pindinil H 3 0 0 0
H H H H H 2-pirimidinil H 3. 0 0 0
H H H H H 2-benzimidazolil H 0 0 0
H H H H H 2-furanil H 0 0 0
H H H H H 2-tienii H 0 0 0
H H H H H 5-klór-tiofén-2-il H 3 0 0 0
H H H H H 5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il H 0 0 0
H H H H H 5-metil-fijrán-2-il H 3 0 0 0
H H H H H 2-metil-5-nitro-1 -ímidazolil H 0 0 0
H H H H H 5-nitro-1 -imidazolil H 3 0 0 0
H och3 H H H feni! H 3 0 0 0
H OCH3 H H H 3-(dimetilamino-metil)-femi H . 3 0 0 0
H OCH3 H H H 3-(piperidino-metil)-fenii H 0 0 0
H och3 H H H 2-tiazolil H 0 0 0
H och3 H H H 3,4-dimetil-2-tiazolil H 0 0 0
H och3 H H H 2-imidazolil H 3 0 0 0
H och3 H H H l-metil-2-imidazolil H -> 3 0 0 0
H och3 H H H 1,2,3-triazoi-4-il H n 0 0 0
H och3 H H H 1 -metil-1 .,2,3-iriazol-4-il H 0 0 0
H och3 H H H l,2,4-tnazol-3-il H -» 0 0 0
H och3 H H H 4-metil-1,2,4-triazo!-3-ii H 3 0 0 0
H och3 H H H >euazol-5-il H 3 0 0 0
H och3 H H H i-metii-tetrazol-5-il H 3 0 0 0
H och3 H H H !-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H -» 0 0 0
H och3 H H H !-(2-hidroxi-etil)-tetrazoi-S-:; L i λ 0 Ό 0
H och3 H H H 1,2,3-tiadiazol-4-il H 0 0 0
H 0CH3 H H H 1,3,4-tiadiazol-2-il H 0 0 0
H 0CH3 H H H 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ii H 3 0 0 0
H 0CH3 H H H 2-pindinil H 3 0 0 0
• 1 · *· * «· * · ·· · • ····· ·· ·
1. Táblázat folytatás
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n
H och3 H H H 4-piridinil H 3 0 0 0
H och3 H H H 2-pinmidinil H 'Ί 3 0 0 0
H och3 H H H 2-benzimidazolil H 3 0 0 0
H och3 H H H 2-foranil H 5. 0 0 0
H och3 H H H 2-tieml H 3 0 0 0
H och3 H H H 5-klór-tiofén-2-il H ·> 0 0 0
H och3 H H H 5-(2-dimetilamino-metil)-forán-2-il H -» y 0 0 0
H och3 H H H 5-metil-forán-2-il H 3 0 0 0
H och3 H H H 2-metil-5-mtro-l-imidazolil H 3 0 0 0
H och3 H H H 5-nitro-1 -imidazolil H 3 0 0 0
H H H H ch3 fenil H -> 3 0 0 0
H H H H ch3 3 -(dimetilamino-metil)-fenil H 3 0 0 0
H H H H ch3 3-(piperidino-metil)-fenil H 3 0 0 0
H H H H ch3 2-tiazolil H -> 3 0 0 0
H H H H ch3 3,4-dimetil-2-tiazolil H 3 0 0 0
H H H H ch3 2-imidazolil H Λ 3 0 0 0
H H H H CH, 1 -metil-2-imidazolil H 3 0 o 0
H H H H ch3 l,2,3-triazol-4-il H 3 0 0 0
H H H H ch3 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il H -> 3 0 0 0
H H H H ch3 1,2,4-triazol-3-il H 3 0 0 0
H H H H ch3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 0 0 0
H H H H ch3 tetrazol-5-il H 3 0 u
H H H H ch3 1 -metil-tetrazol- 5 -íl H 3 0 0 u
H H H H ch3 1 -(2-dimetilamino-etil)-tetrazol- 5 -1!
H H H H ch3 l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H 3 0 0 Q
H H H H ch3 l,2,3-tiadiazol-4-il H 3 0 0 0
H H H H ch3 l,3,4-tiadiazol-2-il H 3 0 0 0
H H H H ch3 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 3 0 0 0
H H H H ch3 2-piridinil H 3 0 u 0
H H H H ch3 4-piridinil H 3 0 0 0
H H H H ch3 2-pirimidinil H 3 0 o ''·
1. Táblázat folytatás
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p g
H H H H ch3 2-benzimidazoIil H 3 0 0 0
H H H H ch3 2-furanil H 3 0 0 0
H H H H ch3 2-tieml H 3 0 0 0
H H H H ch3 5-klór-tiofén-2-il H 3 0 0 0
H H H H ch3 5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il H Ό 0 0
H H H H ch3 5-metil-furán-2-il H 3 0 0 0
H H H H ch, 2-metil-5-mtro-1 -imidazolil H 3 0 0 0
H H H H ch3 5-nitro-1 -imidazolil H o 3 0 0 0
H T-' r H H CH, fenil H -> 3 0 0 0
H F H H ch3 3-(dimetilamino-metil)-fenil H 3 0 0 0
H p H H ch3 3-(pipendino-metil)-fenil H 'y 3 0 0 0
H F H H ch3 2-nazolil H n 3 0 0 0
H F H H ch3 3,4-dimetil-2-tiazolil H 3 0 0 0
H F H H ch, 2-imidazolil H 3 0 0 0
H ’T-' r H H ch3 1 -metil-2-imidazolil H Ί 3 0 0 0
H F H H CH, 1,2,3-triazol-4-ii H 3 0 0 0
H F H H CH, 1 -metil-1,2,3 -tnazol-4-il H 3 0 0 0
H F H H ch3 l,2,4-tnazol-3-il H 3 0 0 0
H F H H CH, 4-metil-I,2,4-triazol-3-il H 3 0 0 0
H F H H ch3 tetrazol-5-il H y 3 0 0 0
H F H H ch3 1 -metil-tetr azol- 5 -11 H 'y 3 0 0 0
H p H H CH, l-(2-dimetilamino-etil)-ietrazol-5-il H 3 0 0 0
H F H H CH, l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H -> J 0 0 0
H F H H CH, l,2,3-tiadiazol-4-il H 3 0 0 0
H F H H CH, l,3,4-tiadiazol-2-il H 3 0 0 0
H F H H CH3 5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 0 0 0
H F H H CH, 2-pindinil H 'y 3 0 0 0
H F H H ch3 4-piridinil H -y 3 0 0 0
H Τ' H H ch3 2-pinmidinil H 3 0 XJ V
H F H H CH, 2-benzimidazolil H 3 0 0 0
H F H H ch3 2-furanil Η 3 0 0 0
1. Táblázat folytatása
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n —
H F H H CH, 2-tienil H 0 0 0
H F H H CH, 5-klór-tiofén-2-il H 3 0 0 0
H F H H CH, 5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il H o 3 0 0 0
H F H H CH, 5-metil-furán-2-il H 3 ’ 0 0 0
H F H H CH? 2-meiil-5-nnro-1 -imidazohl H 3 0 f\ c
H F H H CH, 5-nitro-l-imidazolil H 3 0 0 0
H H H H OCH, terűi H 0 0 0
H H H H OCH, '-(dimetilamino-metil)-fenii H J 0 0 0
H H H H OCH, 3-(piperidino-metil)-feml H ·*> 3 0 0 0
H H H H OCH, 2-tiazolil H 3 0 0 0
r r H H OCH; 3,4-dinieu'-2-tiazohl T_y S 0 r- U u
H H H H OCH; 2-imidazolil H 3 0 0 0
H H H H OCH, l-metil-2-imidazolil H -» 0 0 0
H H H H OCH; i,2,3-triazol-4-il H 3 0 0 0
H H H H OCH; i -metil-1,2,3-triazol-4-ii H > 3 0 0 0
H H H H OCH; 1.2,4-tnazol-3-il H *» 3 0 0 0
H H H H OCH; 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 3 0 0 0
H H H H OCH; ietrazoi-5-il H 3 0 n u 0
H H H H OCH; i -metii-tetrazol-5-ιΙ H 3 0 0 0
H H H H OCH; l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-i! H 3 0 0 0
H H H H OCH; 1-(2-hidroxi-etil )-tetrazol-5-il H 3 0 0 0
H H H H OCH; ! 2.3-tiadiazol-4-il H 0 0 0
H H H H OCH; ! . - 4-tiadiazol-2-il H 0 0 0
H H H H OCH; 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 3 0 0 0
H H H H OCH; 2-Dind'P.i! H 3 0 0 0
H H ti Fi OCH. 4-piridinii H 0 0 0
H H H H OCH; 2-pirimidinil H 3 0 0 0
H H H H OCH; 2-benzimidazolil H 3 0 0 0
H H H H OCH; 2-furanil H *» 3 0 0 0
H H H H OCH; H 3 0 0 0
1. Táblázat folytatása
R1 R2 R3 R4 R5_________R!__R7 m η p q
Η H OCH3 5-klór-tiofén-2-il
Η H OCH3
5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il
Η H OCH3
5-metil-fi.irán-2-il
Η H OCH3
2-metil-5-nitro-1 -imidazolil
Η H OCHs 5-mtro-l-imidazolil
H 3 0 0 0
H 3'0 0 0
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H r-t H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H w H H H
H u a. J. H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
H H H H H
c H H H
H H H H H
H fi H H H
H M H H H
H H fi H H
H 11 H H H
H H H H H
»4 u rí r-t i r n
fenil
3-(dimetilamino-metil)-fenil
3- (piperidino-metil)-fenil
2-tiazolil
3.4- dimetil-2-tiazolil
2-imidazolil
-metil-2-imidazolil
1:2,3-tnazol-4-il
-metil-1,2,3-tnazol-4-il
1.2.4- triazol-3-il
4- metil-1,2.4-triazol-3-il tetrazol-5-il
I -metil-tetrazol-5-il l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il
1- (2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il i ,2,3-tiadiazol-4-il
1.3.4- tiadiazol-2-il
5- metil-l,3,4-tiadiazol-2-il
2- pindinil
4- pindinil
2-pinmidinil
2-benzimidazolil
2-furaml
2-tienil
5- klór-tiofén-2-il
5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il
H 4 0
0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
H 4 0 0 0
1. Táblázat folytatása
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n .. P Á
H H H H H 5-metil-furán-2-il H 4 0 0 0
H H H H H 2-metil-5-nitro-1 -ímidazolil H 4 0 0 0
H H H H H 5-nitro- 1-imidazolil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H fenil H 4 0 0 0
H och3 H H H 3-(dimetilamino-metil)-fenii H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 3-(pipendino-metil)-fenil H a xj 0 0
H OCH3 H H H 2-tiazohl H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 3,4-dimetil-2-tiazolil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 2-imidazolil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 1 -metil-2-imidazolil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H i ,2,3-tnazol-4-il H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 1 -metil-1,2,3-tnazol-4-ii H 4 0 0 0
H OCH3 H H H l,2,4-triazol-3-i! H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 4-metil-1,2,4-tnazol-3-il H 4 0 0 0
H OCH3 H H H tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 1 -metil-tetrazol- 5-i 1 H 4 0 0 0
H OCH3 H H H l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 1 -(2-hidroxi-etil)-tetrazo!-5-il H /i -r 0 n V 0
H OCH3 H H H 1,2,3-tiadiazol-4-il H •4 0 0 0
H OCH3 H H H l,3,4-tiadiazol-2-i! H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-íl H -4 0 0 0
H OCH3 H H H 2-pindinil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 4-pindinil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 2-pirimidinii H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 2-benzimidazolil H -4 0 0 0
H OCH3 H H H 2-furanil 44 4 0 G 0
H OCH3 H H H 2-tienil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 5-klór-tiofén-2-;; - - /. u ö
H OCH3 H H H 5-(2-dimetilamino-meul)-furan-2-i! H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 5-metil-fijrán-2-il H 4 0 0 0
1. Táblázat folytatása
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q
H OCH; H H H 2-metil-5-nitro-1 -imidazolil H 4 0 0 0
H OCH3 H H H 5-nitro-1 -imidazolil H 4 0 0 0
H H H H ch3 fenil H 4, 0 0 0
H H H H CH; 3-(dimeti!amino-metil)-fenil H 4 0 r\ Ό 0
H H H H CH; 3-(piperidino-metil)-fenil H 4 0 0 0
H H H H ch3 2-tiazolil H 4 0 0 0
H H H H CH; 3,4-dimetil-2-tiazolil H 4 0 0 0
H H H H CH; 2-imidazolil H 4 0 0 0
H H H H ch3 1 -metil-2-imidazolil H 4 0 0 0
H H H H CH3 1,2,3-tnazol-4-il H 4 0 0 0
H H H H CH; 1-metil-1,2,3-triazoI-4-il H 0 V J
H H H H CH; l,2,4-tnazol-3-il H 4 0 0 0
H H H H CH3 4-metil-1,2,4-triazol-3-il H 4 0 0 0
H H H H CH; tetrazol-5-il H .4 0 0 0
H H H H CH, 1 -metil-tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H H H H ch3 l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H H H H CH; l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H H H H CH; l,2,3-tiadiazoI-4-il H 4 0 p n
H H H H CH; l,3,4-tiadiazol-2-il H 4 0 0 0
H H H H CH; 5-metil-1,3,4-ti ad iazol-2-il H 4 0 0 0
H H H H CH; 2-piridinil H 4 0 0 0
rí H H H CH; 4-piridinil H 4 0 0 0
H H H H CH; 2-pirimidinil H 4 0 c 0
H H H H CH; 2-benzimidazolil H 4 0 0 0
H H H H CH, 2-furanil H Λ -r 0 0 0
H H H H CH3 2-tienil H 4 0 0 0
H H H H CH; 5-klór-tiofén-2-il H 4 0 0 0
H H H H CH, 5-(2-dimetilamino-metil)-furán-2-il H 4 0 0 0
H H H H CH; 5-metil-furán-2-il H 4 0 0 0
H H H H CH; 2-metil-5-nitro-1 -imidazolil H 4 0 0 0
H H H H CH; 5-nitro-1 -imidazolil H 4 0 0 0
• ·
1. Táblázat folytatása • · · · · · • · ··· ···· • ·*··· ··
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n D
H F H H ch3 fenil H 4 0 0 0
H F H H ch3 3-(dimetilamino-metil)-feml H 4 0 0 0
H F H H ch3 3-(pipendino-metil)-feml H 4 0 0 0
H F H H ch3 2-tiazolil H 4 0 0 0
H F H H ch3 3,4-dimetil-2-tiazolil H 4 · 0 0 0
H F H H ch3 2-imidazolil H 4 0 0 0
H F H H ch3 l-metil-2-imidazolil H 4 0 0 0
H F H H ch3 i,2,3-tnazol-4-il H 4 0 0 0
H F H H ch3 1 -metil-1,2,3-tnazol-4-il H 4 0 0 0
F H H CH; i ,2,4-triazol-3-iÍ H •4 0 ü 0
H P X H H ch3 4-metil-1,2,4-tnazol-3-i! H 4 0 0 0
H F H H ch3 tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H T ' H H CH; 1 -metil-tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H F H H CHs . -(2-dimetilamino-etii)-tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H F H H CH, l-(2-hidroxi-etil)-tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H F H H CH, 1,2,3-tiadiazol-4-il H 4 0 0 0
π - L_ , 1-1 CH-, 1,3,4-íiadiazol-2-ii ~ T 0 J u
H V H H CHs 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il H 4 0 0 0
H F H H CHs 2-piridinil H 4 0 0 0
H p H H CHs 4-pindinil H 4 0 0 0
H F H H CHs ?-mrimidinil H 4 0 0 0
H F H H CH; 2-benzimidazolil H 4 0 0 0
H F H H CH; 2-furanil H 4 0 0 0
íj F H H CH·. 2-tienil H /« 0 0 0
H F H H CHs 5-klór-tiofén-2-il H 4 0 0 0
H F H H CH. 5-(2-dimetilamino-metil)-fiirán-2-il H 4 0 0 0
H F Ii H CHs 5-metil-furán-2-il H 4 0 0 0
H 'r H H CH; 2-metil-5-nitro-l-imidazolil H 4 0 0 0
H F H H CH; S-miro-1-imidazolil H 4 0 0 0
H ri H OCH: feni! H c r.
H H H H OCH; 3-(dimetilamino-metil)-fenil H 4 0 0 0
• ··· ·
1. Táblázat folytatása
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n 0 G
H H H H och3 3-(pipendino-metil)-fenil H 4 0 0 0
H H H H OCH3 2-tiazolil H 4 0 0 0
H H H H OCH, 3,4-dimetil-2-tiazolil H 4 0 0 0
H H H H OCH, 2-imidazolil H 4 0 0 0
H H H H OCH3 1 -metil-2-imidazolii H A ’ “T 0 0 0
H H H H OCH, l,2,3-triazol-4-iI H 4 0 0 0
H H H H OCH, 1-metil-1,2,3-triazol-4-il H •í c 0 n
H H H H OCH3 l,2,4-triazol-3-il H 4 0 0 0
H H H H OCH3 4-metil-1,2,4-tnazol-3-il H 4 0 0 0
H H H H OCH, tetrazol-5-il H 4 0 0 0
H H H H OCH3 1 -metil-tetrazol-5-il H “Γ 0 0 0
H H H H OCH, I-(2-dimetilamino-etil)-íetrazol-5-il H 4 0 0 0
H H H H OCH3 l-(2-hidroxi-etii)-tetrazol-5-1'1 H 4 0 0 0
H H H H OCH3 1,2,3-uadiazol-4-il H 0 n Γ;
H H H H OCH3 l,3,4-tiadiazol-2-ii H 1 “t 0 0 0
H H H H OCH, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ii H 4 0 0 0
H H H H OCH3 2-pindinil H 0 0 0
H H H H OCH, 4-piridinil π 4 0 0
H H H H OCH, 2-pirimidinil H 4 0 A 0
H H H H OCH3 2-benzimidazolil H 4 0 0 0
H H H H OCHj 2-furanil H Z*. n Γ\ 0
H H H H OCH, 2-tienil H 4 0 0 G
H H H H OCH3 5-klór-tiofén-2-il H A •~r 0 0 0
H H H H OCH3 5-(2-dimetilamino-metil)-furan-2-i! H -7 0 0 0
H H H H OCH, 5-metiI-furán-2-il H 4 0 0 0
H H H H OCH, 2-metil-5-nitro-1 -imidazohi H 4 0 0
H H H H OCH3 5-mtro-1 -imidazolil H 0 o 0
és a táblázatban felsorolt vegyületek sói.
• · · « «·· ·· · ·· • · ··· ···· • «·«·· · · ««· ·· · «·
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R2, R3, R4, R\ R6, R7, m, n, p és q jelentése a fent megadott) és sóik előállítására.
A találmányunk szerinti el járást az jellemzi, hogy
a) valamely (II) általános képletű merkapto-benzimidazolt (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű pikolin-származékkal reagáltatunk (mely képletben R\ R6, R7, m, p és q jelentése a fent megadott és X jelentése megfelelő kilépő csoport); vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R , R”, R , R4, R\ R7 és m jelentése a fent megadott; n és p értéke 0 és Y jelentése megfelelő kilépő csoport) valamely R'-SH általános képletű tiollal reagáltatunk (mely képletben R6 jelentése a fent megadott); és kívánt esetben, η = l illetve p 1 és/vagy q = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, az a) vagy b) eljárás szerint kapott, n = 0 és/vagy p == 0 és/vagy q-0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületet oxidálunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott vegyületet sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
A fenti kiindulási anyagokat önmagukban vagy sóik alakjában alkalmazhatjuk.
Az X illetve Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (előnyösen klóratom) vagy észterezéssel (pl. p-toluolsztilfonsavval) aktivált hidroxilcsoport lehet.
A (11) és (III) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen poláros protikus vagy aprotikus oldószerben (pl. metanol, etanol, izopropanol, dimetil-szulfoxid, aceton, dimetil-fonnamid vagy acetonitril), víz jelenlétében vagy a víz kizárása mellett végezhetjük ei. A reakciót pl. savmegkötöszer jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. alkálifém-hidroxidokat (pl. nátiium-hidroxid), alkálifém-karbo « * · nátokat (pl. kálium-karbonát) vagy tercier aminokat (pl. piridin, tnetil-amin vagy etil-diizopropil-amin) alkalmazhatunk. Alternatív módon a reakciót savmegkötőszer nélkül is elvégezhetjük; ekkor - a kiindulási anyagoktól függően - adott esetben a savaddíciós sókat különösen tiszta alakban nyerhetjük ki. A reakcióhőmérséklet 0 °C és 150 °C közötti érték. Savmegkötőszer jelenlétében 20-80 °C-on, míg savmegkötőszer nélkül végzett reakció esetében 60-120 °C-on - különösen az oldószer forráspontján - dolgozhatunk. A reakcióidő 0,5 - 30 óra.
A (IV) általános képletű vegyület és R''-SH általános képletű tiol-reakcióját a (II) és (III) általános képletű vegyület reagáltatásához hasonló módon végezzük
VI.
A szulfidoknak (n = 0 jelentésnek megfelelő (1) általános képletű vegyületek) a megfelelő szulfoxidokká (η - 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek) történő oxidációját a szulfidoknak szulfoxidokhoz vezető, a szakember számára jólismert módszerekkel végezzük el [pl. .1. Drabowicz és
M. Mikolajczyk: Orgamc preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89 (1982) vagy E. Block és S. Patai: The Chemistry of Functional Groups, Supplement E.
1. rész, 539-608. oldal, John Wiley and Sons (Interscience Publication), (1980)]. Oxidálószerként e célra általánosan használatos oxidálószerek alkalmazhatók, pl. különösen peroxisavak (pl. peroxiecetsav. tnfluor-peroxiecetsav, 3,5-dinitro-peroxibenzoesav, peroximaleinsav, magnézium-monoperoxid-ftaláí vagy - előnyösen - m-klór-peroxi-benzoesav).
A reakcióhőmérséklet - az oxidálószer reakcióképességétől es a hígítástól függően - -70 °C és az oldószer forráspontja közötti értek. Előnyösen -30 ' C és +20 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Eljárásunk további előnyös kiviteli alakja szerint az oxidációt halogénekkel illetve hipohalogenitekkel (pl. vizes nárrium-hipoklorit-oldat) hajthatjuk végre, célszerűen 0-50 C-on. A reakciót célszerűen inért oldószerben (pl. aromás vagy klórozott szénhidrogének, mint pi.
• ·· « · benzol, toluol, diklór-metán vagy kloroform; előnyösen észterek vagy éterek, mint pl. etil-acetát, izopropil-acetát; vagy dioxán vagy alkoholok, előnyösen ízopropanol) végezhetjük el.
A találmányunk szerinti szulfoxidok optikailag aktív vegyületek. A molekulában - a helyettesítők jellegétől függően - további kiralitáscentrumok is jelen lehetnek. Találmányunk az enantiomerekre és diasztereomerekre, keverékeikre és a racemátokra is kiterjed. Az enantiomereket önmagában ismert módon (pl. megfelelő diasztereoizomer vegyületek előállítása és szétválasztása) szétválaszthatjuk (lásd pl. WO92/08716 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés).
A (II) általános képletű vegyületek pl. a WO86/02646 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésből, valamint a 134 400 vagy 127 763 sz. európai közrebocsájtási iratból ismertek. A p = 0 illetve q = 0 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületek pl. a szabadalmi leírás példáiban leírtak szerint állíthatók elő.
A p = 1 illetve q = 1 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő 2-(hidroxi-metil)-4-merkapto-helyértesített piridineket pl. m-klór-peroxibenzoesawal a megfelelő szulfoxidokká oxidáljuk, majd a kapott terméket pl. tionil-kloriddal klórozzuk. A kapott terméket 2-merkaptobenzimidazolokkal reagáltatva a megfelelő, p = 1 és q = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A q = 1 jelentésnek megfelelő szulfoxidok - az R6 helyettesítő jelentésétől függően - az η = 1 jelentésnek megfelelő szulfoxidokhoz vezető oxidáció során is keletkeznek. Az egyes szulfidokat illetve szulfoxidokat egyébként általában a megfelelő kiindulási anyagok kiválasztásával, illetve szelektív oxidálószerek alkalmazásával állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületek előállításához szükséges R6-CmH2rn-SH általános képletű tiolokat pl. a megfelelő halogén-vegyületekből, a J. Med. Chem. 14, 349 (1971) közleményben leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő.
• · * · · · • ·· * ······ • ·♦ · · · ·· * «· ·
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A találmányunk szerinti vegyületeket és a kiindulási anyagokat a példákban leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő.
Példák
Végtermékek előállítása
1. példa
2-{ [[3-metil-4-[3-(5-metil- l,3,4-tiadiazol-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio} -1 H-benzimidazol
0,16 g (1,2 millimól) 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tiol 10 ml etanollal és
1,4 ml In nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához 0,36 g (1,0 millimól)
2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazolt adunk. A reakcióelegyet 20-30 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 12 ml vizet csepegtetünk hozzá és az elegyet lehűlni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 83%, op.: 76-77 °C.
2. példa
2-{ [[3-metil-4-[3-(4-metil-l,2,4-triazol-3-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio}-1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 0,19 g (1,6 millimól) 4-metil-l,2,4-triazol-3-tiol, 0,36 g (1,0 millimól)
2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és 1,7 millimól 1 n nátrium-hidroxid-oldat reakciójával állítjuk elő. A nyers víztartalmú cím szerinti vegyüíei etií-acetát/izopropil-éter elegyböl történő kristályosítása után színtelen szilárd anyag alakjában 98-99 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 58 %.
3. példa
2-{[[3-metil-4-[3-(l-metil-imidazol-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio} -1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-m^rkapto-l-metil-imidazol, 2-{-[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből történő kristályosítás után színtelen szilárd anyag alakjában 97-99 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 68 %.
4. példa
2-{[[4-[3-(3-amino-l,2,4-tnazol-5-il)-tio]-propil-tio]-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio} -1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 3-amino-5-merkapto-l,2,4-triazol, 2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában 94-96 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 82 %.
5. példa
2-{[[4-[3-(5-amino-l,3,4-tiadiazoI-2-il-tio)-propil-tio]-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-1 H-benzimidazol
A nyers cím szerinti vegyületet olaj alakjában az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol. 2-{[[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-1 H-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Az olajos nyersterméket ízopropanolban oldjuk, tömény sósavval (kb. 5 ekvivalens) elegyítjük, teljesen bepároljuk, és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. Színtelen szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyület trihidrokloridját kapjuk; 105 °C-on gázfejlödés, 240 °C felett bomlik.
·»♦ · ·» ·« • · · * · · • · * V «··«·· » *··· · « </· ♦ ·· ·
6. példa
2- {[[4-[3-imidazol-2-il-tio-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio} -1H-
-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-imidazol, 2-{[[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Metanol és toluol elegyéböl történő átkristályosítás után színtelen szilárd anyag alakjában
195 °C-on olvadó (bomlás) cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 62 %.
7. példa
2-{[[3-metil-4-[3-(l,2,4-triazol-3-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metiJ]-t!o}-
-lH-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 3-merkapto-l,2,4-triazol, 2-{[[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában 80-82 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 76 %.
8. példa
2- {[[3-metil-4-[3-( 1 -metil-tetrazol-5-il-tio)-propil-tio]-2-piridini 1 ]-meti 1 ]-
-tio} -1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, l-metil-5-merkapto-tetrazol, 2-{[[4-[3-klór-piOpil-tio)-3-metil-2-piridim!]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő Színtelen szilárd anyag alakjában 99-103 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 68 %.
9. példa
2-{[[3-metil-4-[3-(tiazol-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio}-l H-
-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-tiazol, 2-{[[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-iio}-1 H-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában 121-123 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés
%.
10. példa
2-{[[3-metil-4-[3-(piridin-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-piridin, 2-{[[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metilJ-tio}-l H-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában 97-99 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87 %.
11. példa
2- {[[3-metil-4-[3-(pirimidin-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio}-1H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-pirimidin, 2-{[[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio1 H-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában, monohidrátként 118-119 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, ki-termelés 92 %.
12. példa
2-{[[4-[(3-benzimidazol-2-il-tio)-propil-tio]-3-metil-2-piridinil]-metiI]-tio}-1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-benzimidazol, 2-{ [[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinilJ• *
-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában 177-180 °C-on olvadó (bomlás) cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 62 %.
13. példa
2-{[[3-metil-4-(3-feniltio-propil-tio)-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az í. példában ismertetett eljárással analóg módon, tiofenol, 2-{[[4-[3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában 141-143 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 95 %.
14. példa
2- {[[3-metil-4-[3-(piridin-1 -oxo-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio} -1 H-benzimidazol-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-pindin-N-oxid, 2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával súrü olaj alakjában állítjuk elő. A nyersterméket diklór-metánnal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk, 3 ekvivalens tömény sósavval elegyítjük és ledesztilláljuk. A kiváló szilárd anyagot szúrjuk és kálium-hidroxid felett vákuumban szárítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 71-73 'C-on olvadó (bomlás) cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 66 %.
15. példa
2-{[ [3-meti l-4-[2-(piridinii-2-il-tio)-etil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio}-1H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1 példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-pindin, 2-{ [[4-(2-klór-etil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}36 • · ·· · ·»
J · ··· ····»*· ··» · ' · · · ··
-ΙΗ-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Izopropanolos kristályosítás után színtelen szilárd anyag alakjában 145-147 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 72 %.
16. példa
2-{[[3-metil-4-[3-(4-metil-pinmidin-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-
-tio } -1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-4-metil-pirimidin felhasználásával állítjuk elő. A drapp szilárd anyag 70-72 °C-on olvad, kitermelés 77 %.
17. példa
2-{[[4-[3-[l-(2-dimetilamino-etil)-tetrazol-5-il-tio]-propil-tio]-3-metil-2-pi- ridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol-trihidroklond
A cím szerinti vegyületet a 14. és 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, l-(2-dimetilamino)-2-merkapto-tetrazol felhasználásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyület 131-133 °C-on bomlás közben olvad, kitermelés 40 %.
18. példa
2-{[[3-metil-4-[3-(l,3,4-tiadiazoi-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-
-tio }-1 H-benzimidazol-trihidroklond
A cím szerinti vegyületet a 14. és 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol felhasználásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyület 167-170 °C-on, bomlás közben olvad, kitermelés 53 %.
19. példa
2-{[[3-metil-4-[3-(piridin-4-ii-tio)-propil-tio]-2-piridinil l-metil ]-tio}-lhT-
-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-merkapto-piridin felhasználásával állítjuk elő. A színtelen por 164-166 °C-on olvad, kitermelés 92 %.
20. példa
2-{[[3-metoxi-4-[3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio} -1 H-benzimidazol-dihidroklorid
A. cím szerinti vegyületet a 14. és 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metoxi-2-piridinil]-metiI]-tio}-lH-benzimidazol és l-metil-5-merkapto-tetrazol reakciójával állítjuk elő. Színtelen kristályok alakjában kapjuk a 135 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet, kitermelés 84 %.
21. példa
2-{[[3-metoxi-4-[3-(pirimidin-2-il-tio)-propil-tio]-2-piridinil]-metil]-tio}-
-1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-pinmidin és 2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metoxi-2-piridinil]-metil]-tio}-1 H-benzimidazol reakciójával állítjuk elő. Drapp por alakjában 88-90 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 77 %.
22. példa
Nátrium-5- {5-[2-( 1 H-benzimidazol-2-il-tio-metil)-3-metil-4-piridinil]-1,5-ditiapent-1 -11 }-tetrazol-1 -acetát
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-tetrazol-1 -ecetsav és nátrium-hidroxid reagáltatásával, acetonos kicsapással és metanol/diizopiopii-éter elegyböl történő átkristályosítással állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet 180 °C felett bomlás közben olvadó drapp por alakjában kapjuk, kitermelés 34 %.
23. példa
2- {[[3-meti 1-4-(2-(1 - ructií-tetrazOl-í-il-tíoJ-etil-tioJ^-piriciinilJ-metilJ-tio}-
-1 H-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg mó dón, l-metil-5-merkapto-tetrazol, 2-{ [[4-(2-klór-etil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a 204-208 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet, kitermelés 82 %.
24. példa
2-{[[3-metil-4-[4-(l-meül-tetrazol-5-il-tio)-butil-tio]-2-pindinil]-metil-tio}-
- lH-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az . példában ismertetett eljárással analóg módon, l-metil-5-merkapto-tetrazol, 2- {[[4-[4-klór-butiI-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-ΙΗ-benzimidazol és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Színtelen szilárd anyag alakjában 208-210 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 48 %.
Kiindulási anyagok előállítása
Al) 2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metiI-2-pindmiI]-metil]-tio}-lH-benzimidazol
1,5 g (10 millimól) 2-merkapto-1 H-benzimidazol 40 ml etanollal és 21 ml n nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatához 40 °C-on 20 perc alatt ekvivalens mennyiségű 2-(klór-metil)-4-(3-klór-propíl-tio)-3-metiI-piridin-hidroklorid és 10 ml víz oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2-3 órán át 50-60 °C-on, majd
3-4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az etanolt forgóbepárlón ledesztilláljuk (1 kPa/40 °C), a maradékot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban teljesen bepároliuk. A nyersterméket tisztítás céljából kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 -3:1 arányú diklór-metán/diizopropil-éter elegyekkel eluáljuk. Az összegyűjtött tiszta frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metán/diizopropil-éter elegyböl kristályosítjuk. Metanol és to • · luol elegyéből történő átkristályosítás után színtelen szilárd anyag alakjában
2,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 112-114 °C, kitermelés 74 %.
A2) 2-(klór-metil)-4-(3-klór-propil-tio)-3-metil-piridin-hidroklorid
a) 2,3-dímetil-4-(3-hidroxi-propil-tío)-píndin-N-oxid ml vízmentes N-metil-pirrolidonhoz 6 g (60 %-os) nátrium-hidridet adunk részletekben, majd 15 percen át keverjük. Ezután 20 perc alatt 9,5 g (0,11 mól) 3-(hidroxi-propil)-merkaptánt adagolunk be és további 30 percen át a gázfejlődés befejeződéséig keverjük. Az elegyhez 20 perc alatt 14,4 g (0,1 mól)
4-klór-2,3-dimetil-piridin-N-oxid és 100 ml N-metil-pirrolidon oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 70 “C-on, végül 1 órán át 100 °C-on keverjük.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük, 500 ml vízzel hígítjuk és négyszer 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot [10,0 g nyers 2,3-dimenl-4-(3-hidroxi-propil-tio)-piridin-N-oxid] a következő lépésnél közvetlenül felhasználjuk.
b) 2-(hidroxi-metil)-4-(3-hidroxi-propil-tio)-3-metil-piridin
Az a) bekezdés szerint kapott sárga olajat 100 ml ecetsavanhidridben oldjuk és 2 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A barna olajos maradékot golyós hűtőben ledesztilláljuk és további tisztítás nélkül alakítjuk rovább.
Az olajos desztillátumot 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban és 100 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 2 órán át keverjük. Az izopropanolt ledesztilláljuk, a maradékot háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
• ·
5,0 g 2-(hidroxi-metil)-4-(3-hidroxi-propil-tio)-3-metil-piridint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
c) 2-(klór-metil)-4-(3-klór-propil-tio)-3-metil-piridin-hidroklorid
5,0 g, a b) bekezdés szerint kapott olajat 100 ml diklór-metánban oldunk.
Az oldathoz 4 ekvivalens tionil-kloridot csepegtetünk és z elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet teljesen bepároljuk. 4,5 g olajos, fokozatosan kristályosodó cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet kívánt esetben etanolban oldunk és az adott esetben helyettesített 2-merkapto-benzimidazolokkal történő reagáltatáshoz közvetlenül felhasználhatunk.
B1) 2-( ([[4-(2-klór-etil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol A cím szerinti vegyületet az A1) példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-1 H-benzimidazol, 4-(2-klór-etil-tio)-2-(klór-metil)-3-metil-piridin-hidroklorid és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Etil-acetátos kristályosítás után színtelen szilárd anyag alakjában 178-180 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 62’%.
B2) 4-(2-klór-etil-tio)-2-(klór-metil)-3-metil-piridin-hidroklorid
a) 2,3-dimetil-4-(2-hidroxi-etil-tio)-piridin-N-oxid
A cím szerinti vegyületet az A2.a) példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-2,3-dimetil-pindin-N-oxid, 2-merkapto-etanol és nátrium-hidrid reakciójával állítjuk elő Az olajos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyületet a kővetkező lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
b) 4-(2-hidroxi-etil-tio)-2-(hidroxi-metil)-3-metil-piridin
A cím szerinti vegyületet az A2.b) példában ismertetett eljárással analóg módon, az a.) bekezdés .szerűit kapott olaj és ecetsavanhidrid reakciójával, majd nátrium-hidroxidos elszappanosítással állítjuk elő. Az olajos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyületet a kővetkező lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
« ··· ·· ··
9· · · · * · * » · ··» ····»· • · ····· **»·*
c) 4-(2-klór-etil-tio)-2-(klór-metil)-3-metil-piridin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az A2.c) példában ismertetett eljárással analóg módon, a b) bekezdés szerint kapott olaj és tionil-klorid reakciójával állítjuk elő. Az olajos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyületet etanolos oldat alakjában közvetlenül használjuk fel a 2-merkapto-benzimidazollal történő reagáltáshoz.
Cl) 2-{[[4-(4-klór-butil-tio)-3-metil-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az Al) példában ismertetett eljárással analóg módon, 2-merkapto-lH-benzimidazol, 4-(4-klór-butil-no)-2-(kíór-metil)-3-metiI-piridin-hidroklorid és nátrium-hidroxid reakciójával állítjuk elő. Etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből történő kristályosítás után gyengénsárga szilárd anyag alakjában 151-153 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 82 %.
C2) 4-(4-klór-butil-tio)-2-(klór-metil)-3-meiil-piridin-hidiOklorid
a) 2,3-dimetil-4-(4-hidroxi-butil-tio)-piridin-N-oxid
A cím szerinti vegyületet az A2.a) példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-2,3-dimetil-piridin-N-oxid, 4-merkapto-butanol és nátrium-hidrid reakciójával állítjuk elő. Az olajos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyületet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
b) 4-(4-hidroxi-butil-tio)-2-(hidroxi-meti 1)- 3 -metil-piridi n.
A cím szerinti vegyületet az A2.b) példában ismertetett eljárással analóg módon, az a) bekezdés szerint kapott olaj és ecetsavanhidrid reakciójával, majd nátrium-hidroxidos elszappanosítással állítjuk elő. Az olajos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyületet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használjuk fel.
c) 4-(4-klór-butil-tio)-2-(klór-metil)-3-metil-pindin-hidroklond • »
A cím szerinti vegyületet az A2.c) példában ismertetett eljárással analóg módon, a b) bekezdés szerint kapott olaj és tionil-klorid reakciójával állítjuk elő. Az olajos maradék alakjában kapott cím szerinti vegyületet etanolos oldat formájában közvetlenül használjuk fel a 2-merkapto-benzimidazollal történő reagáltatáshoz.
Dl) 2-{[[4-(3-klór-propil-tio)-3-metoxi-2-piridinil]-metil]-tio}-lH-benzimidazol-dihidroklorid g 2-merkapto-lH-benzimidazol, 1 ekvivalens 2-(klór-metil)-4-(3-kIór-propil-tio)-3-metoxi-piridin-hidroklond, 150 ml izopropanol és 15 ml víz oldatát 5 órán át 80 °C-on keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és izopropanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Világosbarna por alakjában 117-119 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 67 %.
D2) 2-(klór-metil)-4-(3-klór-propil-tio)-3-metoxi-pindin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az A2.a), b) és c) példában ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-3-metoxi-2-metil-pindin-N-oxidból kiindulva állítjuk elő. A lassan kristályosodó olaj alakjában kapott cím szerinti vegyületet közvetlenül alakítjuk tovább.
Ipari alkalmazhatóság
Az (1) általános képletű vegyületek és sóik Helicobacter baktériumokkal szemben mutatott kitűnő hatékonyságuk alapján a humán gyógyászatban Helicobacter baktériumokkal kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás Helicobacter baktériumokkal kapcsolatos betegségekben szenvedő emlősök - különösen ember - kezelésére. Az eljárást jellemzi, hogy a megbetegedett egyénnek egy vagy több (I) általános képletű vegyület és/vagy gyógyászatilag alkalmas sója gyógyászatilag hatékony mennyiségét adjuk be.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, Helicobacter baktériumokkal kapcsolatos betegségek kezelésére történő felhasználásra.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása Helicobacter baktériumokkal kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá Helicobacter baktériumokkal szemben hatékony gyógyászati készítmény, amely egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazza.
Az (I) általános képletű vegyületek a Helicobacter törzsek közül különösen a Helicobacter pylori ellen hatásosak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a szakember által jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. A gyógyászati készítmények az (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját (hatóanyag) önmagában vagy' megfelelő gyógyászati segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények pl. tabletták, drazsék, kapszulák, emulziók, szuszpenziók, gélek vagy oldatok alakjában állíthatók elő. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 0,1-95 %.
A segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények oldásközvetítöket, gélképzöket, tablettázási segédanyagokat, továbbá más hordozóanyagokat, pi. antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító adalékokat, tartósítószereket, oldásközvetítőket, színezőanyagokat vagy behatolást elősegítő anyagokat és komplexképzőket (pl. ciklodextrinek) tartalmazhatnak.
A hatóanyagok pl. parenterálisan (pl. intravénásán) vagy - előnyösen - orálisan adagolhatok.
• · • · · ·· * »· f · ··· «····» • * ····· ·· ·
A humán gyógyászatban a napi hatóanyagdózis általában kb. 0,2-50 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 1-30 mg/kg testtömeg, mely adott esetben több - előnyösen 2-6 - részletben adható be, a kívánt eredmény elérése céljából.
Találmányunk szempontjából jelentős tényező, hogy az n = 0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek Helicobacter baktériumokkal szemben már a gyógyászati céloknak megfelelő gyomorsavkiválasztás gátláshoz szükséges dózisnál alacsonyabb dózisban hatékonyak.
Az n = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek Helicobacter baktériumokkal szemben kifejtett hatékonyságuk mellett kifejezett gyomorsavkiválasztásgátló hatással is rendelkeznek. Ennek megfelelően a fenti találmányunk szerinti vegyületeket fokozott gyomorsavkiválasztáson alapuló betegségek kezelésére is felhasználhatjuk.
A találmányunk szerinti vegyületeket továbbá a gyomorsavat semlegesítő és/vagy a gyomorsavkiválasztást gátló anyagokkal és/vagy a Helicobacter pylori klasszikus kezelésére alkalmas anyagokkal képezett rögzített vagy szabad kombinációk alakjában is adagolhatjuk.
A gyomorsavat semlegesítő anyagok közül pl. a nátrium-hidrogén-karbonátot vagy más antracidokat (pl. alumínium-hidroxid, magnézium-aluminát vág}/ Magaldrat) említjük meg. A gyomorsavkiválasztásgátló anyagok közül pl. a Ho-blokkolók (pl. cimetidin, ranitidin), a H (K -ATPase-gátlók (pl. lansoprazol, omeprazol vagy különösen a pantoprazol), valamint az un. perifériás antikolinerg anyagok (pl. pirenzepin, telenzepin) jöhetnek tekintetbe.
A Helicobacter pylori klasszikus kezelésére alkalmas anyagok közül pl. az alábbiakat említjük meg: különösen az antimikróbás hatású anyagok, pí penicillin G, gentamicin, erythromycin, nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoin, furazolidon, metronidazol és különösen az amoxicillin, valamint a bizmutsók (pl. bizmutcitrát).
• ·
Biológiai vizsgálatok
Az (I) általános képletű vegyületek Helicobacter pylori ellen mutatott hatékonyságát a Tomoyuki Iwahi és tsai által leírt módszer alapján [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 490-496 (1991)], Columbia-agar (oxoid) felhasználásával és 4 napos növekedési periódusokkal határozzuk meg. A kapott eredményeket a 2. Táblázatban foglaljuk össze. A teszt-vegyületeket az előállítási példa sorszámával azonosítjuk. A Táblázatban a hozzávetőleges minimális gátlási koncentráció értékeket adjuk meg.
2, Táblázat ’feszt-vegyület példa sorszáma
1.
2.
o
3.
5.
6.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
16.
18.
19.
24.
Hozzávetőleg minimális gátlási koncentráció (qg/ml)
0,1
0,05
0,05
0,5
0,1
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05 • * • ·
Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R? jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, tnfluor-metil-csoport, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-, 2-klór-l, 1.2-tnfluor-etoxi-csoport, vagy R2 és R’ együtt kívánt esetben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R' jelentése hidrogénatom, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-, 2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi-csoport, vagy R3 és R2 együtt kívánt esetben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénatomos alkiléndioxicsoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R' csoporttal helyettesített ciklus vagy biciklus, amely benzol, furán, tiofén, pírról, oxazoí, izoxazol, tiazol, tiazolin, izotiazol, imidazol, imidazolin, pirazol. triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridin, piridin-N-oxid, pinmidin vagy benzimidazol lehet;
R7 jelentése hidrogénatom. 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitro-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, guanidinocsoport, vagy R10 csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -N(R )R csoport;
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
R10 jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy -N(R!I)R12 csoport;
11 13
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-R csoport és
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R!; és R12 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
m értéke 2-7;
n értéke 0 vagy1;
p értéke 0 vagy1; és q értéke 0 vagy1) és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-, 2-klór-l,l,2-trifluor-etoxi-csoport, vagy R és R együtt kívánt eset • · ben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénatomos alkiléndioxi-csoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom, fluoratomokkal teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport, klór-difluor-metoxi-csoport, 2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi-csoport, vagy R3 és R2 együtt kívánt esetben fluoratomokkal teljesen vagy részlegesen helyettesített 1-2 szénaiomos alkiléndioxicsoportot vagy klór-trifluor-etiléndioxi-csoportot képez;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése R8 és R9 által helyettesített ciklus vagy biciklus, amely benzol, furán, tiofén, pírról, oxazol, izoxazol, tiazol, tiazolin, ízotiazof imidazoí, imidazolin, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, pindin, pindm-N-oxid, pirimidin vagy benzimidazol lehet;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, guanidino-csoport, R10 által helyettesített 1-4
11 1 τ szénatomos alkilcsoport vagy -N(R )R ' csoport;
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
R10 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxilcsoport vagy -N(R1!)R12 csoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-R'3 csoport és
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R11 és R12 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, piperidino- vagy morfolinocsoportot képez;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
m értéke2-7;
n értéke 0 vagy1;
p értéke 0 vagy1; és q értéke 0 vagy1) és sóik.
g
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése nitro-, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és/vagy R10 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és sóik.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metoxi-, difluor-metoxi- vagy trifluor-metil-csoport;
RJ jelentése hidrogénatom;
R* jelentése hidrogénatom;
HU9503552A 1993-06-29 1994-06-28 Substituted arylthioalkylthiopyridines, process for producing them, use thereof, and compositions HUT73649A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199593 1993-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503552D0 HU9503552D0 (en) 1996-02-28
HUT73649A true HUT73649A (en) 1996-09-30

Family

ID=4223443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503552A HUT73649A (en) 1993-06-29 1994-06-28 Substituted arylthioalkylthiopyridines, process for producing them, use thereof, and compositions

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5773451A (hu)
EP (1) EP0706523B1 (hu)
JP (1) JPH08512037A (hu)
KR (1) KR100314162B1 (hu)
CN (1) CN1045774C (hu)
AT (1) ATE198887T1 (hu)
AU (1) AU680276B2 (hu)
CA (1) CA2166327A1 (hu)
CZ (1) CZ289256B6 (hu)
DE (1) DE59409645D1 (hu)
DK (1) DK0706523T3 (hu)
ES (1) ES2155476T3 (hu)
FI (1) FI110778B (hu)
GR (1) GR3035781T3 (hu)
HU (1) HUT73649A (hu)
NO (1) NO307706B1 (hu)
NZ (1) NZ268891A (hu)
PL (1) PL178477B1 (hu)
PT (1) PT706523E (hu)
RU (1) RU2154062C2 (hu)
SK (1) SK280159B6 (hu)
UA (1) UA32583C2 (hu)
WO (1) WO1995001351A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU697572B2 (en) * 1994-06-10 1998-10-08 Altana Pharma Ag Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
AU2923595A (en) * 1994-06-23 1996-01-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4-s- and n-substituted 6-alkylpyridines for controlling helicobacter bacteria
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN104530027B (zh) * 2014-12-18 2017-10-03 浙江工业大学 一种1,2,3‑三唑联1,3,4‑噁二唑类化合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
ATE114114T1 (de) * 1989-02-10 1994-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verwendung von benzimidazol-derivaten als antibakterielle mittel.
JPH0348680A (ja) * 1989-07-18 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
EP0567643A4 (en) * 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND.
JP3052887B2 (ja) * 1997-04-30 2000-06-19 日本電気株式会社 放射線補正方法および回路

Also Published As

Publication number Publication date
ES2155476T3 (es) 2001-05-16
KR100314162B1 (ko) 2002-10-25
FI956304A0 (fi) 1995-12-28
EP0706523B1 (de) 2001-01-24
NO307706B1 (no) 2000-05-15
GR3035781T3 (en) 2001-07-31
SK280159B6 (sk) 1999-09-10
US5773451A (en) 1998-06-30
CA2166327A1 (en) 1995-01-12
DE59409645D1 (en) 2001-03-01
UA32583C2 (uk) 2001-02-15
AU680276B2 (en) 1997-07-24
WO1995001351A1 (de) 1995-01-12
PL178477B1 (pl) 2000-05-31
AU7228094A (en) 1995-01-24
FI956304A (fi) 1996-01-25
RU2154062C2 (ru) 2000-08-10
CZ289256B6 (cs) 2001-12-12
DK0706523T3 (da) 2001-06-18
JPH08512037A (ja) 1996-12-17
CN1045774C (zh) 1999-10-20
CZ347995A3 (en) 1996-06-12
EP0706523A1 (de) 1996-04-17
FI110778B (fi) 2003-03-31
SK161995A3 (en) 1996-07-03
NZ268891A (en) 1996-08-27
KR960703406A (ko) 1996-08-17
NO955278L (no) 1996-02-27
CN1128996A (zh) 1996-08-14
PT706523E (pt) 2001-07-31
ATE198887T1 (de) 2001-02-15
NO955278D0 (no) 1995-12-22
HU9503552D0 (en) 1996-02-28
PL312329A1 (en) 1996-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139286C1 (ru) Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины для борьбы с бактериями helicobacter
HUT76639A (en) Pyridyl-thio-compounds, process for producing them and their use
HUT73649A (en) Substituted arylthioalkylthiopyridines, process for producing them, use thereof, and compositions
JP2001506666A (ja) イミダゾピリダジン
US5587389A (en) Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria