FI110778B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyridiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyridiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110778B
FI110778B FI956304A FI956304A FI110778B FI 110778 B FI110778 B FI 110778B FI 956304 A FI956304 A FI 956304A FI 956304 A FI956304 A FI 956304A FI 110778 B FI110778 B FI 110778B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
FI956304A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI956304A (fi
FI956304A0 (fi
Inventor
Bernhard Kohl
Joerg Senn-Bilfinger
Gerhard Grundler
Wolfgang Opferkuch
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of FI956304A0 publication Critical patent/FI956304A0/fi
Publication of FI956304A publication Critical patent/FI956304A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110778B publication Critical patent/FI110778B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

1 110778
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyridiinien valmistamiseksi
Keksinnön käyttöalue 5 Keksintö koskee yhdisteiden valmistusta, joita käy tetään farmaseuttisessa teollisuudessa vaikuttavina aineina lääkeaineiden valmistamiseksi.
Tunnettu tekninen tausta EP-patenttihakemuksessa 150 586 kuvataan 2- 10 (pyridyylimetyylitio- tai sulfinyyli)-bentsimidatsoleja, jotka voivat olla substituoituja molekyylin pyridiiniosassa 4-asemassa muun muassa alkyylitio- tai aryylitioryhmillä. Kuvatuilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan kauan kestävä mahahapon eritystä estävä vaikutus. Kansainvälisessä 15 patenttihakemuksessa WO89/03 830 on kuvattu, että nämä sekä muut rakenteeltaan vastaavat yhdisteet soveltuvat osteoporoosin hoitoon. Kansainvälisessä patenttihakemuksessa W092/12 976 kuvataan määrätyllä tavalla substituoituja 2-(pyrid-yylimetyylitio- tai sulfinyyli)-bentsimidatsoleja, 20 joiden sanotaan tehoavan helikobakteereihin ja joiden ·: ilmoitetaan edelleen soveltuvan lukuisten mahan sairauksien • · · · ennaltaehkäisyyn ja hoitoon.
• · ·
Keksinnön kuvaus . .·. Keksinnön kohteena ovat menetelmä kaavan I mukais- • · · : */*,25 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryy-litioalkyylitiopyridiiniyhdisteiden ja niiden farmaseutti- • · · • ’ sesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ‘S’" R6-s-cAn-.V<0)p • · · —/ ^ R4 R5 R7 :···: R\ I 10
:..,:35 „2-1_ \ y' ID
Rl 2 110778 jossa
Rl on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R2 on vety, l-4C-alkyyli, l-4C-alkoksi, halogeeni, trifluorimetyyli, kokonaan tai pääasiassa fluorilla 5 substituoitu l-4C-alkoksi, klooridifluorimetoksi tai 2-kloori-1,1,2-trifluorietoksi tai se merkitsee yhdessä R3:n kanssa mahdollisesti kokonaan tai osittain fluorilla substituoitua l-2C-alkyleenidioksia tai klooritrifluori-etyleenidioksia, 10 R3 on vety, kokonaan tai pääasiassa fluorilla substituoitu l-4C-alkoksi, klooridifluorimetoksi tai 2-kloori-l,1,2-trifluorietoksi tai se merkitsee yhdessä R2:n kanssa mahdollisesti kokonaan tai osittain fluorilla substituoitua l-2C-alkyleenidioksia tai klooritrifluorietyleenidioksia, 15 R4 on vety tai l-4C-alkyyli, R5 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:11a ja R9:llä substituoitu syklinen tai bisyklinen ryhmä, joka on valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, furaani, tiofeeni, pyrroli, oksatsoli, isoksatsoli, tiat-20 soli, tiatsoliini, isotiatsoli, imidatsoli, imidatsoliini, ^ ·|· pyratsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, oksadi-atsoli, pyridiini, pyridiini-N-oksidi, pyrimidiini ja bentsimidatsoli, . .·. R7 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, : 25 R8 on vety, l-4C-alkyyli, hydroksi, l-4C-alkoksi, halo- \'.V geeni, nitro, karboksi, l-4C-alkoksikarbonyyli, guanidino, # · · * * Rl0:llä substituoitu l-4C-alkyyli tai -N(R11)R12, R9 on vety, l-4C-alkyyli, l-4C-alkoksi, fluori tai *. *: trif luorimetyyli, 30 RIO on hydroksi, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-aikoksi- . .\ karbonyyli tai -N(R11)R12, jolloin * · * ,··, Rll on vety, l-4C-alkyyli tai -C0-R13 ja * t ’!* R12 on vety tai l-4C-alkyyli, tai jolloin
Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, 35 johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolinoryhmää, 3 110778 R13 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, m on luku 2-7, n on luku 0 tai 1, p on luku 0 tai 1 ja 5 q on luku 0 tai 1.
l-4C-alkyyli merkitsee suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia.
Esimerkkinä mainittakoon butyyli-, iso-butyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etyyli-10 ja metyyliryhmä.
l-4C-alkoksi on ryhmä, joka sisältää happiatomin ohella jonkin edellä mainituista 1 - 4C-alkyyliryhmistä.
Esimerkkinä mainittakoon metoksi- ja etoksiryhmä. Halogeeni esillä olevan keksinnön merkityksessä on 15 bromi, kloori ja fluori.
Kokonaan tai osittain fluorilla substituoituna 1-4C-alkoksina mainittakoon esimerkiksi 1,2,2-trifluori-etoksi-, 2,2,3,3,3-pentafluoripropoksi-, pentafluorietok-si-, ja erityisesti 1,1,2,2-tetrafluorietoksi-, trifluori-20 metoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi- ja difluorimetoksiryhmä.
;:· Mahdollisesti kokonaan tai osittain fluorilla substituoituna l-2C-alkyleenidioksina mainittakoon esimer- % * » kiksi metyleenidioksi- (-O-CH2-O-) , etyleenidioksi- (-0- . CH2-CH2-O-) , 1,1-difluorietyleenidioksi- (-O-CF2-CH2-O-) , • # · : 25 1,1,2,2-tetrafluorietyleenidioksi- (-O-CF2-CF2-O-) ja * · · ‘ erityisesti dif luorimetyleenidioksi- (-O-CF2-O-) ja 1,1,2- • · · * trifluorietyleenidioksiryhmä (-O-CF2-CHF-O-) .
Jos R2 ja R3 merkitsevät yhdessä mahdollisesti *: kokonaan tai osittain fluorilla substituoitua 1-2C- 30 alkyleenidioksia tai kloor itrif luorietyieenidioksia, niin . .·. tällöin substituentit R2 ja R3 ovat sitoutuneet .···, vierekkäisissä asemissa toisiinsa nähden - edullisesti * · asemiin 5 ja 6 -bentsimidatsolirenkaan bentso-osaan.
* I
110778 4
Ryhmä —S(O)q— on sitoutunut kyseessä olevan syklin tai bisyklin R6 hiiliatomiin, joten ryhminä R6 mainittakoon esimerkkinä ryhmät: fenyyli, 2-furyyli, 3-furyyli, 2- tienyyli, 3-tienyyli, 3-pyrrolyyli, 2-oksatsolyyli, 4- 5 oksatsolyyli, 4-isoksatsolyyli, 5-isoksatsolyyli, 2-tiatsolyyli, 3-isotiatsolyyli, 2-imidatsolyyli, 3- pyratsolyyli, 4-pyratsolyyli, 1,2,3-triatsol-4-yyli, 1,2,5-tiadiatsol-4-yyli, 1,2,4-triatsol-3-yyli, tetratsol-5-yyli, 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli, 1,3,4-10 oksadiatsol-2-yyli, 2-pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-pyrimidin-yyli ja 2-bentsimidatsolyyli.
Substituentit R8 ja mahdollisesti R9 voivat olla sitoutuneet sykleissä tai bisykleissä R6 jokaiseen mahdolliseen asemaan. Substituoituina ryhminä R6 mainittakoon 15 esimerkkinä: 4-metyylifenyyli, 3-dimetyyliaminometyyli- fenyyli, 3-piperidinometyylifenyyli, 3-karboksimetyyli-fenyyli, 2-dimetyyliaminometyyli-5-metyyli-3-furyyli, 1- metyylipyrrol-3-yyli, 4,5-dimetyyli-oksatsol-2-yyli, 3,5-dimetyyli-isoksatsol-4-yyli, 4,5-dimetyyli-tiat-sol-2-yyli, 20 4-metyyli-5-karboksimetyyli-tiatsol-2-yyli, 1-metyyli-imid-atsol-2-yyli, l-metyyli-pyratsol-3-yyli, 1- (2-dimetyy-liaminoetyyli)-pyratsol-3-yyli, 5-metyyli-l,3,4-oksadiat-"·*; sol-2-yyli, 1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli, 1-metyyli-. 1,2,4-triatsol-3-yyli, 1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1,2,3- : 25 triatsol-4-yyli, l-metyyli-tetratsol-5-yyli, 1— (2 — * · · dimetyyliaminoetyyli) -tetratsol-5-yyli, 1-karboksimetyyli-tetratsol-5-yyli, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 5-trifluorimetyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli, 1-(2-hydroksi- * » * '· *· etyyli)-tetratsol-5-yyli, 2-amino-l, 3, 4-tiadiatsol-2-yyli, • · · 30 3-amino-l, 2,4-triatsol-5-yyli, 4-metyyli-5-trifluorimet- : yyli-1,2,4-triatsol-3-yyli ja 4-amino-pyrimidin-2-yyli.
• * · .···, Ryhminä -CmH2m-, jotka on substituoitu R6-S(0)q- • · ·’ :11a, tulevat kyseeseen suoraketjuiset tai haarautuneet * · · ryhmät. Esimerkkinä mainittakoon heptyyli-, isoheptyyli-, :...· 35 (2-metyyliheksyyli-) heksyyli-, isoheksyyli-, (2-metyy- lipentyyli-), neoheksyyli-(2,2-dimetyylibutyyli-), pentyy- 5 110778 li-, isopentyyli-(3-metyylibutyyli-) , neopentyyli-(2,2-dimetyylipropyyli-) , butyyli-, isobutyyli-, sek.butyyli-, tert.-butyyli-, propyyli-, isopropyyli- ja etyyliryhmä. Esimerkkinä ryhmistä R6-S(O)q-CmH2m mainittakoon: 5 fenyylitiopentyyli, fenyylitioetyyli, fenyylitiopropyyli, fenyylitiobutyyli, 4-metyyli-fenyylitioetyyli, 4-metyyli-fenyylitiopropyyli, 3-dimetyyliaminometyyli-fenyyli-tio-etyyli, 3-dimetyyliaminometyyli-fenyyli-tiopropyyli, 3-piperidinometyyli-fenyylitioetyyli, 10 3-piperidinometyyli-fenyylitiopropyyli, 3- piperidinometyyli-fenyylitiobutyyli, l-metyylipyrroli-3-tioetyyli, 4.5- dimetyylioksatsoli-2-tiopropyyli, 3.5- dimetyyli-isoksatsoli-5-tioetyyli, 15 3,5-dimetyyli-isoksatsoli-5-tiopropyyli, tiatsol-2-tioetyyli, tiatsol-2-tiopropyyli, tiatsol-2-tiobutyyli, 4- metyyli-5-karboksimetyyli-tiatsoli-2-tiopropyyli, 20 l-metyyli-imidatsoli-2-tioetyyli, l-metyyli-imidatsoli-2-tiopropyyli, • **: l-metyyli-imidatsoli-2-tiöbutyyli, imidatsoli-2-tioetyyli, t . imidatsoli-2-tiopropyyli, : ,·, 25 pyratsoli-3-tiopropyyli, * * · 1- (2-dimetyyliaminoetyyli) -pyratsoli-2-tioetyyli, I I t 1.3.4- oksadiatsoli-2-tioetyyli, 1.3.4- oksadiatsoli-2-tiopropyyli, * > · 1,2,3-triatsoli-4-tioetyyli, * · 30 1,2,3-triatsoli-4-tiopropyyli, ; 1,2,3-triatsoli-4-tiobutyyli, t | » 1-metyyli-l,2,3-triatsoli-4-tioetyyli,
• I
• 1-metyyli-l,2,3-triatsoli-4-tiopropyyli, » i · ..•I 1,2,4-triatsoli-3-tioetyyli, 1 3-amino-l,2,4-triatsoli-5-tioetyyli, 1,2,4-triatsoli-3-tiopropyyli, 6 110778 3- amino-l,2,4-triatsoli-5-tiopropyyli, 4- metyyli-5-trifluorimetyyli-1,2,4-triatsoli-3-tioetyyli, 4- metyyli-5-trifluorimetyyli-l, 2,4-triatsoli-3-tiopropyyli, 1-metyyli-l,2,4-triatsoli-3-tioetyyli, 5 1-metyyli-l,2,4-triatsoli-3-tiopropyyli, 1-metyyli-l,2,4-triatsoli-3-tiobutyyli, tetratsoli-5-tioetyyli, tetratsoli-5-tiopropyyli, tetratsoli-5-tiobutyyli, 10 l-metyyli-tetratsoli-5-tioetyyli, l-metyyli-tetratsoli-5-tiopropyyli, l-metyyli-tetratsoli-5-tiobutyyli, 1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-tetratsoli-5-tioetyyli, 1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-tetratsoli-5-tiopropyyli, 15 1-(2-hydroksietyyli)-tetratsoli-5-tioetyyli, 1-(2-hydroksietyyli)-tetratsoli-5-tiopropyyli, 1.3.4- tiadiatsoli-2-tioetyyli, 1.3.4- tiadiatsoli-2-tiopropyyli, 5- metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tioetyyli, 20 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-tiopropyyli, ..11' 5-metyyli-l, 3,4-tiadiatsoli-2-tiobutyyli, 5-trifluorimetyyli-l, 3,4-tiadiatsoli-2-tioetyyli, 5-trifluorimetyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-tiopropyyli, ; ·*. 1,2,3-tiadiatsoli-4-tioetyyli, ; 25 1,2,3-tiadiatsoli-4-tiopropyyli, * * · · , l-karboksimetyyli-tetratsoli-5-tioetyyli, 1- karboksimetyyli-tetratsoli-5-tiopropyyli, . . 2-pyridyyli-tioetyyli, ; *·' 2-pyridyyli-tiopropyyli, * · ·..* 30 2-pyridyyli-tiobutyyli, : 4-pyridyyli-tioetyyli, * » » 4-pyridyyli-tiopropyyli, * » * •( 4-pyridyyli-tiobutyyli, I * * ···! 2-pyrimidin-tioetyyli, 35 2-pyrimidin-tiopropyyli, 2- pyrimidin-tiobutyyli, 7 110778 4-amino-pyrimidin-2-tioetyyli, 4-amino-pyrimidin-2-tiopropyyli, 2-bentsimidatsoli-tioetyyli, 2-bentsimidatsoli-tiopropyyli, 5 4-metyyli-tiatsoli-5-tioetyyli, 4-metyyli-tiatsoli-5-tiopropyyli, 4- metyyli-tiatsoli-5~tiobutyyli, l-metoksikarbonyylimetyylitetratsoli-5-tioetyyli, 1- metoksikarbonyylimetyylitetratsoli-5-tiopropyyli, 10 l-metoksikarbonyylimetyylitetratsoli-5-tiobutyyli, 5- nitroimidatsoli-l-tioetyyli, 5-nitroimidatsoli-l-tiopropyyli, 5-nitroimidatsoli-1-tiobutyyli, 2- metyyli-5-nitroimidatsoli-l-tioetyyli, 15 2-metyyli-5-nitroimidatsoli-l-tiopropyyli ja 2-metyyli-5-nitroimidatsoli-l-tiobutyyli.
Suoloina kaavan I mukaisten yhdisteiden kohdalla, joissa n on luku 0, tulevat kyseeseen kaikki happo- additiosuolat. Erityisesti mainittakoon galeniikassa 20 tavallisesti käytettyjen epäorgaanisten ja orgaanisten ··· happojen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Farma- .···. kologisesti ei-hyväksyttävät suolat, jotka voivat muodostua • · · ··.·. ensiksi esimerkiksi keksinnönmukaisten yhdisteiden teol-! lisessa valmistuksessa menetelmätuotteina, muutetaan • Il 25 asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti farma- •”t: kologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Tällaisiksi soveltu- • · · ’·* * vat happojen, kuten esimerkiksi suolahapon, bromivetyhapon, fosforihapon, typpihapon, rikkihapon, etikkahapon, sitruu- • · nahapon, D-glukonihapon, bentsoehapon, 2-(4-hydroksi- 30 bentscyyli)-bentsoehapon, voihapon, sulfosalisyylihapon, maleiinihapon, lauriinihapon, omenahapon, fumaarihapon, ;;; meripihkahapon, oksaalihapon, viinihapon, embonihapon, • · steariinihapon, tolueenisulfonihapon, metaanisulfonihapon :* tai 3-hydroksi-2-naftoehapon kanssa muodostetut vesi-35 liukoiset ja veteen liukenemattomat happoadditiosuolat, jolloin happoja käytetään suolojen valmistukses- 110778 8 sa - kulloinkin aina sen mukaan, onko kyseessä yksi- tai useampiemäksinen happo ja sen mukaan millainen suola on toivottava - ekvimolaarisissa määrissä tai siitä poikkeavassa määräsuhteessa.
5 Suoloina kaavan I mukaisten yhdisteiden kohdalla, joissa n on luku 1, tulevat kyseeseen myös emästen kanssa muodostetut suolat. Esimerkkeinä emäksisistä suoloista mainittakoon litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesium-, titaani-, ammonium-, meglumiini- tai 10 guanidiinisuolat, jolloin myös tässä tapauksessa emäksiä käytetään suolojen valmistuksessa ekvimolaarisissa määrissä tai siitä poikkeavassa määräsuhteessa.
Korostettavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa 15 Rl on vety, R2 on vety, halogeeni tai metoksi, R3 on vety, R4 on vety, R5 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, 20 R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu sykli, joka on valittu ··· seuraavasta ryhmästä: bentseeni, isoksatsoli, tiatsoli, • · · · imidatsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyridiini, « · « ··.·. pyridiini-N-oksidi, pyrimidiini ja bentsimidatsoli, R7 on vety tai l-4C-alkyyli, 25 R8 on vety, l-4C-alkyyli, hydroksi, nitro, guanidino, karboksi, l-4C-alkoksikarbonyyli, R10:llä substituoitu • · · '·* * l-4C-alkyyli tai amino, R9 on vety tai l-4C-alkyyli, ·,*·· RIO on hydroksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonyyli tai ]”: 30 -N (Rll} R12, jolloin . X Rll on vety, l-4C-alkyyli tai -CO-R13 ja • · · !!! R12 on vety tai l-4C-alkyyli, tai jolloin • ·
Rll ja R12 merkitsevät yhdessä mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, : 35 R13 on vety, l-4C-alkyyli, l-4C-alkoksi, m on luku 2-4, 9 110778 n on luku 0 tai 1, p on luku 0 ja q on luku 0 ja niiden suolat.
5 Erityisesti korostettavia kaavan I mukaisia yhdis teitä ovat sellaiset, joissa Rl on vety, R2 on vety, fluori tai metoksi, R3 on vety, 10 R4 on vety, R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu sykli, joka on valittu seuraavasta ryhmästä: bentseeni, tiatsoli, imidatsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyridiini, pyrimidiini 15 ja bentsimidatsoli, R7 on vety, R8 on vety, l-4C-alkyyli, hydroksi, nitro, guanidino, karboksi, l-4C-alkoksikarbonyyli tai R10:llä substituoitu metyyli tai etyyli, 20 R9 on vety tai l-4C-alkyyli, ‘·· RIO on hydroksi, karboksi tai -N(R11)R12, jolloin
Rll on l-4C-alkyyli ja ".·. R12 on l-4C-alkyyli, tai jolloin * . .·, Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, • ’*^25 johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, m on luku 2-4, • · · ·’ n on luku 0, p on luku 0 ja ·: q on luku 0 30 ja niiden suolat.
. Edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ,···. ovat sellaiset, joissa Rl on vety, » R2 on vety tai fluori, 35 R3 on vety, R4 on vety, ιο 110778 R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu sykli, joka on valittu seuraavasta ryhmästä: bentseeni, tiatsoli, imidatsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyridiini, pyrimidiini 5 ja bentsimidatsoli, R7 on vety, R8 on vety, metyyli, nitro, l-4C-alkoksikarbonyyli tai RlOrllä substituoitu metyyli tai etyyli, R9 on vety, 10 RIO on hydroksi, karboksi tai -N(R11)R12, jolloin Rll on metyyli ja R12 on metyyli, tai jolloin
Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, 15 m on luku 2-4, n on luku 0, p on luku 0 ja q on luku 0 ja niiden suolat.
20 Erityisen edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia t>*:* yhdisteitä ovat sellaiset, joissa
Rl on vety, R2 on vety, . .·. R3 on vety, • · · ; t._ 25 R4 on vety, ‘I!.’ R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, • » » ' R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu sykli, joka on valittu seuraavasta ryhmästä: bentseeni, tiatsoli, imidatsoli, • ♦ • * * *: triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyridiini ja 30 pyrimidiinr, . .·. R7 on vety, .*··. R8 on vety, metyyli tai R10:llä substituoitu metyyli tai etyyli, ...: R9 on vety, • · · ·...* 35 RIO on karboksi tai -N(R11)R12, jolloin Rll on metyyli ja 11 R12 on metyyli, *\ |Q//8 m on luku 2-4, n on luku 0, p on luku 0 ja 5 q on luku 0 ja niiden suolat.
Esimerkkinä käytetyt, keksinnönmukaiset yhdisteet on esitetty seuraavassa taulukossa 1, jolloin substituentti Rl on 5- tai β-asemassa ja substituentti R2 οή 6- tai 5-10 asemassa (bentsimidatsolirenkaassa esiintyvän tautomerian vuoksi asemat 5 ja 6 eivät ole erotettavissa, jos R4 = H):
Taulukko 1
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on seuraavat 15 substituenttimerkitykset (katso oheinen kaavasivu):
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p g H H H H H fenyyli H 2 0 0 0 H H H H H 3-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 20 metyylifenyyli H H H H H 3-piperidinometyyli- H 2 0 0 0 ···· fenyyli H H H H H 2-tiatsolyyli H 2 0 0 0 • V 25 . H H H H H 3,4-dimetyyli- H 2 0 0 0 2-tiatsolyyli !·! ! H H H H H 2-imidatsolyyli H 2 0 0 0 • · * 30 H H H H H l-metyyli-2- H 2 0 0 0 imidatsolyyli Ί H H H H H 1,2,3-triatsol-4-yyli H 2 0 0 0 H H H H H 1-metyyli-l,2,3- H 2000 ϊ.Ι,ί 35 triatsol-4-yyli : H H H H H 1,2,4-triatsol-3-yyli H 2000 H H H H H 4-metyyli-1,2,4- H 2 0 0 0 triatsol-3-yyli 40 H H H H H tetratsol-5-yyli H 2 0 0 0 110778 12
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H H 1-metyyli- H 2 0 0 0 5 tetratsol-5-yyli H H H H H 1-(2-dimetyyliamino- H 2000 etyyli)-tetratsol-5-yyli 10 H H H H H 1- (2-hydroksietyyli) - H 2 0 0 0 tetratsol-5-yyli H H H H H 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 2000 H H H H H 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 2000 15 H H H H H 5-metyyli-l, 3,4- H 2 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli H H H H H 2-pyridinyyli H 2000 H H H H H 4-pyridinyyli H 2000 H H H H H 2-pyrimidinyyli H 2000 20 H H H H H 2-bentsimidatsolyyli H 2000 H H H H H 2-furanyyli H 2 0 0 0 H H H H H 2-tienyyli H 2 0 0 0 H H H H H 5-kloori-tiofen-2-yyli H 2000 *)" 25 H H H H H 5-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 :<t>: metyyli)-furan-2-yyli H H H H H 5-metyyli-furan-2-yyli H 2 0 0 0 /*; H H H H H 2-metyyli-5-nitro- H 2 0 0 0 : 30 1-imidatsolyyli ;***; H H H H H 5-nitro-l-imidatsolyyli H 2 0 0 0 H 0CH3 H H H fenyyli H 2 0 0 0 ’· H OCH3 H H H 3-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 ·”*; 35 metyylitenyyli ; H OCH3 H H H 3-piperidinometyyli- H 2 0 0 0 ;;; fenyyli H 0CH3 H H H 2-tiatsolyyli H 2 0 0 0 ·:· 40 ’::; h och3 h h h 3,4-dimetyyii- h 2000 2-tiatsolyyli H 0CH3 H H H 2-imidatsolyyli H 2 0 0 0 13 110778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H 0CH3 H H H l-metyyli-2- H 2 0 0 0 5 imidatsolyyli H OCH3 H H H 1,2,3-triatsol-4-yyli H 2 0 0 0 H 0CH3 H H H 1-metyyli-l,2,3- H 2000 triatsol-4-yyli 10 H OCH3 H H H 1,2,4-triatsol-3-yyli H 2000 H 0CH3 H H H 4-metyyli-l,2,4- H 2000 triatsol-3-yyli H 0CH3 H H H tetratsol-5-yyli H 2000 15 H 0CH3 H H H 1-metyyli- H 2000 tetratsoi-5-yyli H OCH3 H H H 1-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 20 etyyli)-tetratsol-5-yyli H 0CH3 H H H 1-(2-hydroksietyyli)- H 2000 tetratsoi-5-yyli H OCH3 H H H 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 2000 25 H OCH3 H H H 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 2 0 0 0 *_·” H OCH3 H H H 5-metyyli-l, 3,4- H 2 0 0 0 ' : tiadiatsol-2-yyli H OCH3 H H H 2-pyridinyyli H 2 0 0 0 ; ;·; 30 H 0CH3 H H H 4-pyridinyyli H 2 0 0 0 : .·. H OCH3 H H H 2-pyrimidinyyli H 2 0 0 0 • · · H 0CH3 H H H 2-bentsimidatsolyyli H 2 0 0 0 H 0CH3 H H H 2-furanyyli H 2000 H 0CH3 H H H 2-tienyyli H 2000 ’· 35 H 0CH3 H H H 5-kloori-tiofen-2-yyli H 2 0 0 0 H 0CH3 H H H 5-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 metyyli)-furan-2-yyli H OCH3 H H H 5-metyyli-furan-2-yyli H 2 0 0 0 40 ···’> H OCH3 H H H 2-metyyli-5-nitro- H 2 0 0 0 1-imidatsolyyli H OCH3 H H H 5-nitro-l-imidatsolyyli H 2 0 0 0 H H H H CH3 fenyyli H 2 0 0 0 45 14 1 10778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H CH3 3-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 5 metyylifenyyli H H H H CH3 3-piperidinometyyli- H 2 0 0 0 fenyyli H H H H CH3 2-tiatsolyyli H 2 0 0 0 10 H H H H CH3 3,4-dimetyyli- H 2 0 0 0 2-tiatsolyyli H H H H CH3 2-imidatsolyyli H 2 0 0 0 15 H H H H CH3 l-metyyli-2- H 2 0 0 0 imidatsolyyli H H H H CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 2 0 0 0 H H H H CH3 1-metyyli-l, 2,3- H 2 0 0 0 20 triatsol-4-yyli H H H H CH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 2 0 0 0 H H H H CH3 4-metyyli-l, 2,4- H 2 0 0 0 triatsol-3-yyli 25 H H H H CH3 tetratsol-5-yyli H 2 0 0 0 •V. H H H H CH3 1-metyyli- H 2 0 0 0 tetratsol-5-yyli t * ♦ j 30 H H H H CH3 1-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 etyyli)-tetratsol-5-yyli • · · H H H H CH3 1-(2-hydroksietyyli) - H 2 0 0 0 , , tetratsol-5-yyli • · · ;>t: 35 H H H H CH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 2 0 0 0 ·;·*’ H H H H CH3 l,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 2 0 0 0 » · · H H H h CH3 5-metyyli-l,3,4- H 2 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli 40 H H H H CH3 2-pyridinyyli H 2 0 0 0 ,···, H H H H CH3 4-pyridinyyli H 2 0 0 0 H H H H CH3 2-pyrimidinyyli H 2 0 0 0 H H H H CH3 2-bentsimidatsolyyli H 2 0 0 0 15 110778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H CH3 2-furanyyli H 2 0 0 0 H H H H CH3 2-tienyyli H 2 0 0 0 5 H H H H CH3 5-kloori-tiofen-2-yyli H 2 0 0 0 H H H H CH3 5-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 metyyli)-furan-2-yyli H H H H CH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 2 0 0 0 10 H H H H CH3 2-metyyli-5-nitro- H 2 0 0 0 1- imidatsolyyli H H H H CH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 2000 15 H F H H CH3 fenyyli H 2 0 0 0 H F H H CH3 3-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 metyylifenyyli 20 H F H H CH3 3-piperidinometyyli- H 2 0 0 0 fenyyli H F H H CH3 2-tiatsolyyli H 2 0 0 0 25 H F H H CH3 3,4-dimetyyli- H 2 0 0 0 2- tiatsolyyli H F H H CH3 2-imidatsolyyli H 2 0 0 0 ! H F H H CH3 l-metyyli-2- H 2 0 0 0 30 imidatsolyyli H F H H CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 2 0 0 0 * · * H F H H CH3 1-metyyli-1,2,3- H 2 0 0 0 triatsol-4-yyli *.*·; 35 H F H H CH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 2 0 0 0 H F H H CH3 4-metyyli-l, 2,4- H 2 0 0 0 : triatsol-3-yyli H F H H CH3 tetratsol-5-yyli H 2 0 0 0 "! 4o H F H H CH3 1-metyyli- H 2 0 0 0 ,··, tetratsol-5-yyli H F H H CH3 1-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 45 etyyli)-tetratsol-5-yyli ie 1 10778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H F H H CH3 1-(2-hydroksietyyli) - H 2 0 0 0 5 tetratsol-5-yyli H F H H CH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 2000 H F H H CH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 2000 H F H H CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 2 0 0 0 10 tiadiatsol-2-yyli H F H H CH3 2-pyridinyyli H 2 0 0 0 H F H H CH3 4-pyridinyyli H 2 0 0 0 H F H H CH3 2-pyrimidinyyli H 2 0 0 0 H F H H CH3 2-bentsimidatsolyyli H 2 0 0 0 15 H F H H H 2-furanyyli H 2 0 0 0 H H H H H 2-tienyyli H 2 0 0 0 H H H H H 5-kloori-tiofen-2-yyli H 2000 H H H H H 5-(2-dimetyyliamino- H 2000 20 metyyli)-furan-2-yyli H H H H H 5-metyyli-furan-2-yyli H 2000 H H H H H 2-metyyli-5-nitro- H 2 0 0 0 l-imidatsolyyli 25 H H H H H 5-nitro-l-imidatsolyyli H 2 0 0 0 H H H H 0CH3 fenyyli H 2 0 0 0 • · · • · · H H H H 0CH3 3-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 .·,· : metyylitenyyli 30 H H H H 0CH3 3-piperidinometyyli- H 2 0 0 0 fenyyli ·*.’·: H H H H 0CH3 2-tiatsolyyli H 2 0 0 0 35 H H H H 0CH3 3,4-dimetyyli- H 2 0 0 0 : 2-tiatsolyyli H H H H 0CH3 2-imidatsolyyli H 2 0 0 0 ia» H H H H 0CH3 l-metyyli-2- H 2 0 0 0 ,··, 40 imidatsolyyli H H H H 0CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 2 0 0 0 i7 1 10778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H 0CH3 1-metyyli-l, 2,3- H 2 0 0 0 5 triatsol-4-yyli H H H H 0CH3 l,2,4-triatsol-3-yyli H 2 0 0 0 H H H H 0CH3 4-metyyli-l, 2,4- H 2 0 0 0 triatsol-3-yyli 10 H H H H 0CH3 tetratsol-5-yyli H 2 0 0 0 H H H H 0CH3 1-metyyli- H 2 0 0 0 tetratsol-5-yyli 15 H H H H 0CH3 1-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 etyyli)-tetratsol-5-yyli H H H H 0CH3 1-(2-hydroksietyyli)- H 2000 tetratsol-5-yyli 20 H H H H 0CH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 2 0 0 0 H H H H 0CH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 2 0 0 0 H H H H 0CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 2 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli ··· 25 H H H H 0CH3 2-pyridinyyli H 2 0 0 0 • · · 4 .*··. H H H H 0CH3 4-pyridinyyli H 2 0 0 0 ·.·. H H H H 0CH3 2-pyrimidinyyli H 2 0 0 0 H H H H 0CH3 2-bentsimidatsolyyli H 2 0 0 0 • · · H H H H 0CH3 2-furanyyli H 2 0 0 0 > * · 30 H H H H 0CH3 2-tienyyli H 2 0 0 0 » · · '·* H H H H 0CH3 5-kloori-tiofen-2-yyli H 2 0 0 0 .‘•tj H H H H 0CH3 5-(2-dimetyyliamino- H 2 0 0 0 metyyli)-furan-2-yyli * » ·;*’ 35 H H H H 0CH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 2 0 0 0 H H H H 0CH3 2-metyyli-5-nitro- H 2 0 0 0 ’,,,· 1-imidatsolyyli H H H H 0CH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 2 0 0 0 ,···, 40 H H H H H fenyyli H 3 0 0 0 • · H H H H H 3-dimetyyliamino- H 3000 metyylifenyyli 18 1107/8
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H H 3-piperidinometyyli- H 3000 5 fenyyli H H H H H 2-tiatsolyyli H 3000 H H H H H 3,4-dimetyyli- H 3000 2-tiatsolyyli 10 H H H H H 2-imidatsolyyli H 3 0 0 0 H H H H H l-metyyli-2- H 3000 imidatsolyyli H H H H H 1,2,3-triatsol-4-yyli H 3000 15 H H H H H 1-metyyli-l,2,3- H 3000 triatsol-4-yyli H H H H H 1,2,4-triatsol-3-yyli H 3000 20 H H H H H 4-metyyli-1,2,4- H 3000 triatsol-3-yyli H H H H H tetratsol-5-yyli H 3000 H H H H H 1-metyyli- H 3 0 0 0 25 tetratsol-5-yyli • · ·*.·. H H H H H 1-(2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 ·* etyyli)-tetratsol-5-yyli « * « • 30 H H H H H 1-(2-hydroksietyyli) - H 3 0 0 0 *;;/ tetratsol-5-yyli i i t *·" H H H H H 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 3 0 0 0 H H H H H 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 3000 35 H H H H H 5-metyyli-l,3,4- H 3 0 0 0 ·;·’ tiadiatsoi-2-yyli : : : H H H H H 2-pyridinyyli H 3 0 0 0 H H H H H 4-pyridinyyli H 3 0 0 0 \ H H H H H 2-pyrimidinyyli H 3000 ;;; 40 H H H H H 2-bentsimidatsolyyli H 3 0 0 0 • * *···* H H H H H 2-furanyyli H 3 0 0 0 H H H H H 2-tienyyli H 3 0 0 0 19 110778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H H 5-metyyli-furan-2-yyli H 3000 5 H H H H H 2-metyyli-5-nitro- H 3000 1- imidatsolyyli H H H H H 5-nitro-l-imidatsolyyli H 3000 H 0CH3 H H H fenyyli H 3 0 0 0 10 H OCH3 H H H 3-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 metyylifenyyli H OCH3 H H H 3-piperidinometyyli- H 3 0 0 0 15 fenyyli H 0CH3 H H H 2-tiatsolyyli H 3 0 0 0 H 0CH3 H H H 3,4-dimetyyli- H 3 0 0 0 2- tiatsolyyli 20 H 0CH3 H H H 2-imidatsolyyli H 3 0 0 0 H 0CH3 H H H l-raetyyli-2- H 3 0 0 0 imidatsolyyli ;!* H 0CH3 H H H 1,2,3-triatsol-4-yyli H 3 0 0 0 25 h och3 h h h i-metyyii-1,2,3- h 3000 • \· triatsol-4-yyli : H 0CH3 H H H 1,2, 4-triatsol-3-yyli H 3 0 0 0 • * 30 H 0CH3 h h h 4-metyyli-l,2,4- H 3 0 0 0 V ' triatsol-3-yyli H OCHs H H H tetratsoi-5-yyli H 3000
I I I
H 0CH3 H H H 1-metyyli- H 3 0 0 0 35 tetratsol-5-yyli * » » H 0CH3 H H H 1-(2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 etyyli)-tetratsol-5-yyli 40 H 0CH3 H H H 1- (2-hydroksietyyli) - H 3 0 0 0 tetratsol-5-yyli H 0CH3 H H H 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 3000 20 1 10778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H OCH3 H H H 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 3000 5 H 0CH3 H H H 5-metyyli-l, 3,4- H 3 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli H 0CH3 H H H 2-pyridinyyli H 3 0 0 0 H OCH3 H H H 4-pyridinyyli H 3 0 0 0 10 H OCH3 H H H 2-pyrimidinyyli H 3 0 0 0 H OCH3 H H H 2-bentsimidatsolyyli H 3 0 0 0 H 0CH3 H H H 2-furanyyli H 3000 H 0CH3 H H H 2-tienyyli H 3000 H OCH3 H H H 5-kloori-tiofen-2-yyli H 3000 15 H OCH3 H H H 5- (2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 metyyli)-furan-2-yyli H OCH3 H H H 5-metyyli-furan-2-yyli H 3 0 0 0 20 H 0CH3 H H H 2-metyyli-5-nitro- H 3 0 0 0 1-imidatsolyyli H OCH3 H H H 5-nitro-l-imidatsolyyli H 3000 t · 1 25 H H H H CH3 fenyyli H 3 0 0 0 t 1 » • V H H H H CH3 3-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 . ,·, metyylitenyyli 1 t « > * % • * UI l 30 H H H H CH3 3-piperidinometyyli- H 3 0 0 0 .'j*. fenyyli H H H H CH3 2-tiatsolyyli H 3 0 0 0 1 · H H H H CH3 3,4-dimetyyli- H 3 0 0 0 ·"*. 35 2-tiatsolyyli ·, H H H H CH3 2-imidatsolyyli H 3 0 0 0 * 1 t
I I
H H H H CH3 l-metyyli-2- H 3 0 0 0 imidatsolyyli 40 H H H H CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 3 0 0 0 t 1 · H H H H CH3 1-metyyli-l, 2,3- H 3 0 0 0 triatsol-4-yyli 1 » 2i 110778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H CH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 3 0 0 0 5 H H H H CH3 4-metyyli-1,2,4- H 3 0 0 0 triatsol-3-yyli H H H H CH3 tetratsol-5-yyli H 3 0 0 0 10 H H H H CH3 1-metyyli- H 3 0 0 0 tetratsoi-5-yyli H H H H CH3 1-(2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 etyyli)-tetratsol-5-yyli 15 H H H H CH3 1-(2-hydroksietyyli) - H 3 0 0 0 tetratsoi-5-yyli H H H H CH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 3000 H H H H CH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 3 0 0 0 20 H H H H CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 3 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli H H H H CH3 2-pyridinyyli H 3 0 0 0 H H H H CH3 4-pyridinyyli H 3 0 0 0 ,:.25 H H H H CH3 2-pyrimidinyyli H 3 0 0 0 H H H H CH3 2-bentsimidatsolyyli H 3 0 0 0 H H H H CH3 2-furanyyli H 3 0 0 0 ; H H H H CH3 2-tienyyli H 3 0 0 0 H H H H CH3 5-kloori-tiofen-2-yyli H 3 0 0 0 : 30 H H H H CH3 5-(2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 * metyyli)-furan-2-yyli H H H H CH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 3 0 0 0 1 40 H F H H CH3 3-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 metyylifenyyli H H H H CH3 2-metyyli-5-nitro- H 3 0 0 0 1-imidatsolyyli H H H H CH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 fenyyli H 3 0 0 0 • i t 22 1 10778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H F H H CH3 3-piperidinometyyli- H 3 0 0 0 5 fenyyli H F H H CH3 2-tiatsolyyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 3,4-dimetyyli- H 3 0 0 0 2-tiatsolyyli 10 H F H H CH3 2-imidatsolyyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 l-metyyli-2- H 3 0 0 0 imidatsolyyli H F H H CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 3 0 0 0 15 H F H H CH3 1-metyyli-1,2,3- H 3 0 0 0 triatsol-4-yyli H F H H CH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 3 0 0 0 20 H F H H CH3 4-metyyli-l, 2,4- H 3 0 0 0 triatsol-3-yyli H F H H CH3 tetrat sol-5-yyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 1-metyyli- H 3 0 0 0 25 tetratsol-5-yyli ,···, H F H H CH3 1-(2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 *·..* etyyli)-tetratsol-5-yyli • · 30 H F H H CH3 1-(2-hydroksietyyli) - H 3 0 0 0 tetratsol-5-yyli : H F H H CH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 3 0 0 0 • * ♦ 9 ;'j‘; H F H H CH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 3 0 0 0 ^ 35 H F H H CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 3 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli H F H H CH3 2-pyridinyyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 4-pyridinyyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 2-pyrimidinyyli H 3 0 0 0 40 H F H H CH3 2-bentsimidatsolyyli H 3 0 0 0 •i· H F H H CH3 2-furanyyli H 3 0 0 0 t * ( · .···. H F H H CH3 2-tienyyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 5-kloori-tiof en-2-yyli H 3 0 0 0 23 110778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H F H H CH3 5-(2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 5 metyyli)-furan-2-yyli H F H H CH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 3 0 0 0 H F H H CH3 2-metyyli-5-nitro- H 3 0 0 0 1- imidatsolyyli 10 H F H H CH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 3 0 0 0 H H H H 0CH3 fenyyli H 3 0 0 0 H H H H OCH3 3-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 metyylifenyyli 15 H H H H OCH3 3-piperidinometyyli- H 3 0 0 0 fenyyli H H H H 0CH3 2-tiatsolyyli H 3 0 0 0 20 H H H H 0CH3 3,4-dimetyyli- H 3 0 0 0 2- tiatsolyyli H H H H 0CH3 2-imidatsolyyli H 3 0 0 0 H H H H 0CH3 l-metyyli-2- H 3 0 0 0 25 imidatsolyyli •••i H H H H 0CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 3 0 0 0 * · * • * · H H H H 0CH3 1-metyyli-l, 2,3- H 3 0 0 0 I triatsol-4-yyli ‘•I** 30 H H H H OCH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 3 0 0 0 • * * · H H H H 0CH3 4-metyyli-1,2,4- H 3 0 0 0 * triatsol-3-yyli H H H H OCH3 tetratsol-5-yyli H 3 0 0 0 \**i 35 H H H H 0CH3 1-metyyli- H 3 0 0 0 *;· tetratsol-5-yyli '···* H H H H OCH3 1-(2-dimetyyliamino- H 3 0 0 0 40 etyyli)-tetratsol-5-yyli • · · ·:· H H H H 0CH3 1- (2-hydroksietyyli) - H 3 0 0 0 * * ’ * tetratsol-5-yyli ’···" H H H H OCH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 3 0 0 0 45 H H H H OCH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 3 0 0 0 24 110778
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q 5 H H H H 0CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 3 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli H H H H 0CH3 2-pyridinyyli H 3 0 0 0 H H H H 0CH3 4-pyridinyyli H 3 0 0 0 H H H H 0CH3 2-pyrimidinyyli H 3 0 0 0 10 H H H H 0CH3 2-bentsimidatsolyyli H 3 0 0 0 H H H H 0CH3 2-furanyyli H 3 0 0 0 H H H H 0CH3 2-tienyyli H 3 0 0 0 H H H H 0CH3 5-kloori-tiofen-2-yyli H 3000 15 H H H H 0CH3 5- (2-d.imetyyliamino- H 3 0 0 0 metyyli)-furan-2-yyli H H H H 0CH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 3000 H H H H 0CH3 2-metyyli-5-nitro- H 3 0 0 0 20 1-imidatsolyyli H H H H 0CH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 3000 H H H H H fenyyli H 4 0 0 0 H H H H H 3-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 ···· 25 metyylitenyyli H H H H H 3-piperidinometyyli- H 4 0 0 0 • fenyyli H H H H H 2-tiatsolyyli H 4 0 0 0 : 30 \*:/ h h h h h 3,4-dimetyyii- h 4000 ·.· · 2-tiatsolyyli H H H H H 2-imidatsolyyli H 4000 • · 35 H H H H H l-metyyli-2- H 4 0 0 0 ',,,· imidatsolyyli , H H H H H 1,2,3-triatsol-4-yyli H 4 0 0 0 H H H H H 1-metyyli-l, 2,3- H 4 0 0 0 \ 40 triatsol-4-yyli ".!* H H H H H 1,2,4-triatsol-3-yyli H 4 0 0 0 » · 25 1 107/8
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H H 4-metyyli-l,2,4- H 4000 5 triatsol-3-yyli H H H H H tetratsol-5-yyli H 4000 H H H H H 1-metyyli- H 4 0 0 0 tetratsoi-5-yyli 10 H H H H H 1-(2-dimetyyliamino- H 4000 etyyli)-tetratsol-5-yyli H H H H H 1-(2-hydroksietyyli)- H 4000 15 tetratsol-5-yyli H H H H H 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 4000 H H H H H 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 4000 H H H H H 5-metyyli-l,3,4- H 4000 20 tiadiatsol-2-yyli H H H H H 2-pyridinyyli H 4000 H H H H H 4-pyridinyyli H 4000 H H H H H 2-pyrimidinyyli H 4000 H H H H H 2-bentsimidatsolyyli H 4000 ,|,25 H H H H H 2-furanyyli H 4 0 0 0 H H H H H 2-tienyyli H 4 0 0 0 .!'! H H H H H 5-kloori-tiof en-2-yyli H 4 0 0 0 . H H H H H 5-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 ‘•••'30 metyyli)-furan-2-yyli '••li H H H H H 5-metyyli-furan-2-yyli H 4 0 0 0 « · * • tr H H H H H 2-metyyli-5-nitro- H 4000 1-imidatsolyyli *· 35 H H H H H 5-nitro-l-imidatsolyyli H 4 0 0 0 H 0CH3 H H H fenyyli H 4 0 0 0 • » · H 0CH3 H H H 3-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 metyylifenyyli *'.* 40 ··· H OCH3 H H H 3-piperidinometyyli- H 4 0 0 0 ”1; fenyyli * · * · „ 110778 2 6
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H 0CH3 H H H 2-tiatsolyyli H 4 0 0 0 5 H 0CH3 H H H 3,4-dimetyyli- H 4 0 0 0 2-tiatsolyyli H OCH3 H H H 2-imidatsolyyli H 4 0 0 0 10 H 0CH3 H H H l-metyyli-2- H 4 0 0 0 imidatsolyyli H OCH3 H H H 1,2,3-triatsol-4-yyli H 4000 H 0CH3 H H H 1-metyyli-l, 2,3- H 4 0 0 0 15 triatsol-4-yyli H 0CH3 H H H 1,2,4-triatsol-3-yyli H 4000 H 0CH3 H H H 4-metyyli-l, 2,4- H 4 0 0 0 triatsol-3-yyli 20 H 0CH3 H H H tetrat soi-5-yy li H 4 0 0 0 H 0CH3 H H H 1-metyyli- H 4 0 0 0 tetratsol-5-yyli 25 H 0CH3 H H H 1-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 >t]·’ etyyli)-tetratsol-5-yyli H 0CH3 H H H 1- (2-hydroksietyyli) - H 4 0 0 0 tetratsol-5-yyli ..*.30 H 0CH3 H H H 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 4 0 0 0 * # · ; .·. H 0CH3 H H H 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 4 0 0 0 * * · · * » · V ; H 0CH3 H H H 5-metyyli-l, 3,4- H 4 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli .·. : 35 H 0CH3 H H H 2-pyridinyyli H 4 0 0 0 !..* H 0CH3 H H H 4-pyridinyyli H 4 0 0 0 .*' H 0CH3 H H H 2-pyrimidinyyli H 4 0 0 0 :.j.· H 0CH3 H H H 2-bentsimidatsolyyli H 4 0 0 0 H 0CH3 H H H 2-furanyyli H 4 0 0 0 • · · 40 H 0CH3 H H H 2-tienyyli H 4 0 0 0 H OCH3 H H H 5-kloori-tiofen-2-yyli H 4 0 0 0 st < sr"* r? γτ 27 1 lU/f h
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H OCH3 H H H 5-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 5 metyyli)-furan-2-yyli H OCH3 H H H 5-metyyli-furan-2-yyli H 4000 H OCH3 H H H 2-metyyli-5-nitro- H 4000 1- imidatsolyyli 10 H OCH3 H H H 5-nitro-l-imidatsolyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 fenyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 3-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 me tyylifenyyli 15 H H H H CH3 3-piperidinometyyli- H 4 0 0 0 fenyyli H H H H CH3 2-tiatsolyyli H 4 0 0 0 20 H H H H CH3 3,4-dimetyyli- H 4 0 0 0 2- tiatsolyyli H H H H CH3 2-imidatsolyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 l-metyyli-2- H 4 0 0 0 25 imidatsolyyli ···':’ H H H H CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 4 0 0 0 • * · ;v. H H H H CH3 1-metyyli-l, 2,3- H 4 0 0 0 ; triatsol-4-yyli i:.'* 30 H H H H CH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 4-metyyli-l, 2,4- H 4 0 0 0 • triatsol-3-yyli :*·,· 35 H H H H CH3 tetratsol-5-yyli H 4 0 0 0 ;*' H H H H CH3 1-metyyli- H 4 0 0 0 , tetratsol-5-yyli 40 H H H H CH3 1-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 etyyli)-tetratsol-5-yyli H H H H CH3 1- (2-hydroksietyyli) - H 4 0 0 0 ·___: tetratsol-5-yyli 1 H H H H CH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 4 0 0 0 28 1107/8
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H CH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 4 0 0 0 5 H H H H CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 4 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli H H H H CH3 2-pyridinyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 4-pyridinyyli H 4 0 0 0 10 H H H H CH3 2-pyrimidinyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 2-bentsimidatsolyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 2-furanyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 2-tienyyli H 4 0 0 0 H H H H CH3 5-kloori-tiof en-2-yyli H 4 0 0 0 15 H H H H CH3 5-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 metyyli)-furan-2-yyli H H H H CH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 4 0 0 0 20 H H H H CH3 2-metyyli-5-nitro- H 4 0 0 0 1-imidatsolyyli H H H H CH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 4000 H F H H CH3 fenyyli H 4 0 0 0 25 H F H H CH3 3-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 metyylifenyyli ·,·,·' H F H H CH3 3-piperidinometyyli- H 4 0 0 0 : fenyyli \.Y 30 H F H H CH3 2-tiatsolyyli H 4 0 0 0 H F H H CH3 3,4-dimetyyli- H 4 0 0 0 ,·, ; 2-tiatsolyyli H F H H CH3 2-imidatsolvyli H 4 0 0 0 *:*' 35 . H F H H CH3 l-metyyli-2- H 4 0 0 0 imidatsolyyli ’···’ H F H H CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 4 0 0 0 40 h f h h ch3 i-metyyii-1,2,3- h 4000 triatsol-4-yyli 2 9 1 I L>' / / 0
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H F H H CH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 4 0 0 0 5 H F H H CH3 4-metyyli-1,2,4- H 4 0 0 0 triatsol-3-yyli H F H H CH3 tetrat soi-5-yyli H 4 0 0 0 10 H F H H CH3 1-metyyli- H 4 0 0 0 tetratsoi-5-yyli H F H H CH3 1-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 etyyli)-tetratsol-5-yyli 15 H F H H CH3 1-(2-hydroksietyyli)- H 4 0 0 0 tetratsoi-5-yyli H F H H CH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 4000 H F H H CH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 4000 20 H F H H CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 4 0 0 0 tiadiatsol-2-yyli H F H H CH3 2-pyridinyyli H 4 0 0 0 H F H H CH3 4-pyridinyyli H 4 0 0 0 ,:,25 H F H H CH3 2-pyrimidinyyli H 4 0 0 0 H F H H CH3 2-bentsimidatsolyyli H 4 0 0 0 H F H H CH3 2-furanyyli H 4 0 0 0 • · ‘ H F H H CH3 2-tienyyli H 4 0 0 0 '··* H F H H CH3 5-kloori-tiof en-2-yyli H 4 0 0 0 i 30 H F H H CH3 5-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 • * metyyli)-furan-2-yyli H F H H CH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 4 0 0 0 • · · 1 40 H H H H 0CH3 3-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 .*··. metyylifenyyli H F H H CH3 2-metyyli-5-nitro- H 4 0 0 0 ;·’ 1-imidatsolyyli : :: H F H H CH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 4 0 0 0 H H H H 0CH3 fenyyli H 4 0 0 0 30 110776
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q 5 H H H H OCH3 3-piperidinometyyli- H 4 0 0 0 fenyyli H H H H 0CH3 2-tiatsolyyli H 4 0 0 0 H H H H OCH3 3,4-dimetyyli- H 4 0 0 0 10 2-tiatsolyyli H H H H 0CH3 2-imidatsolyyli H 4 0 0 0 H H H H 0CH3 l-metyyli-2- H 4 0 0 0 imidatsolyyli 15 H H H H 0CH3 1,2,3-triatsol-4-yyli H 4 0 0 0 H H H H 0CH3 1-metyyli-1,2,3- H 4 0 0 0 triatsol-4-yyli H H H H OCH3 1,2,4-triatsol-3-yyli H 4000 20 H H H H OCH3 4-metyyli-1,2,4- H 4 0 0 0 triatsol-3-yyli H H H H OCH3 tetratsol-5-yyli H 4 0 0 0 ,25 H H H H 0CH3 1-metyyli- H 4 0 0 0 tetratsol-5-yyli • · · H H H H OCH3 1-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 etyyli)-tetratsol-5-yyli ;* 30 H H H H OCH3 1-(2-hydroksietyyli) - H 4 0 0 0 ; tetratsol-5-yyli • · · H H H H OCH3 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli H 4 0 0 0 v * H H H H OCH3 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli H 4000 35 :*·.· H H H H 0CH3 5-metyyli-l, 3,4- H 4 0 0 0 !..* tiadiatsol-2-yyli ·;·’ H H H H 0CH3 2-pyridinyyli H 4 0 0 0 H H H H 0CH3 4-pyridinyyli H 4 0 0 0 40 H H H H OCH3 2-pyrimidinyyli H 4 0 0 0
Ml H H H H OCH3 2-bentsimidatsolyyli H 4 0 0 0 *::: H H h h 0CH3 2-furanyyli H 4 0 0 0 • * · 110778 31
Taulukko 1 (jatkoa)
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n p q H H H H 0CH3 2-tienyyli H 4 0 0 0 5 H H H H OCH3 5-kloori-tiofen-2-yyli H 4000 H H H H OCH3 5-(2-dimetyyliamino- H 4 0 0 0 metyyli)-furan-2-yyli H H H H OCH3 5-metyyli-furan-2-yyli H 4 0 0 0 10 H H H H OCH3 2-metyyli-5-nitro- H 4 0 0 0 1-imidatsolyyli H H H H OCH3 5-nitro-l-imidatsolyyli H 4 0 0 0 ja näiden taulukossa esitettyjen yhdisteiden suolat.
15
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) merkaptobentsimidatsolien, joilla on kaava II
M
20 R3 I
rCvA
::: R2--x V-sh )CsK/ . ry • · · • · « *«1 « : : : jossa Rl, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, anne taan reagoida pikoliinijohdannaisten kanssa, joilla on kaa- : 30 va III • · · • · • « 1 * » · • ( · i · · • 1 1 • » • · · » * · · · I I I » · * · • · · 110778 32 (0)q R6-S-CmH2^s/<0>p 5 W 1111 x-ch2 n 10
jossa R5, R6, R7, m, p ja q merkitsevät samaa kuin edellä ja X on sopiva poistuva ryhmä, tai b) yhdisteiden, joilla on kaava IV
15 v-cA*v«»p R4 R5 I R7 R\ ίθ)η j s* ri * · /; 25 jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R7 ja m merkitsevät samaa kuin • · · ···* .* edellä, n ja p merkitsevät lukua 0 ja Y on sopiva poistuva V * ryhmä, annetaan reagoida tiolien R6-SH kanssa ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, : joissa n on 1 tai p on 1 ja/tai q on 1, tämän jälkeen ·“*· 30 hapetetaan kohdan a) tai b) mukaan saadut yhdisteet, joissa « I · *. n on 0 ja/tai p on 0 ja/tai q on 0, ja/tai saadut > » i * · · yhdisteet muutetaan mahdollisesti tämän jälkeen • * *··'* farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi ja/tai saadut ··· suolat muutetaan mahdollisesti tämän jälkeen vapaiksi * * · » 1 » i » yhdisteiksi.
33 1107/8
Edellä esitetyssä reaktiossa voidaan lähtöyhdis-teitä käyttää sellaisenaan tai mahdollisesti niiden suoloina.
Sopivina poistuvina ryhminä X tai Y mainittakoon 5 esimerkiksi halogeeniatomit, erityisesti kloori, tai este-röimällä (esim. p-tolueenisulfonihapolla) aktivoidut hyd-roksyyliryhmät.
Kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio tapahtuu sopivissa, edullisesti polaarisissa, 10 proottisissa tai aproottisissa liuottimissa (kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, dimetyylisulfok-sidissa, asetonissa, dimetyyliformamidissa tai asetoni-triilissä) lisäämällä vettä tai ilman veden lisäystä. Reaktio suoritetaan esimerkiksi protoniakseptorin läsnä 15 ollessa. Sellaisiksi soveltuvat alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, tai tertiääriset amiinit, kuten pyrid-iini, trietyyliamiini tai etyylidi-isopropyyliamiini. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa myös ilman 20 protoniakseptoria, jolloin - kulloinkin aina lähtöyhdisteiden lajin mukaan - voidaan mahdollisesti .···. ensiksi erottaa happoadditiosuolat erityisen puhtaassa muodossa. Reaktiolämpötila voi olla 0 °C - 150 °C, jolloin ] protoniakseptorien läsnä ollessa pidetään edullisena ]·*·’ 25 20 °C:n ja 80 °C:n välistä lämpötilaa ja ilman • · · : protoniakseptoreja työskennellään 60 °C:n ja 120 °C:n ·.· * välisessä lämpötilassa, erityisesti käytettyjen liuottimien kiehumislämpötilassa. Reaktioajat ovat 0,5 - 30 tuntia.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio tiolien R6- • · • j ju sR Kanssa tapahtuu vastaavalla tavalla kuin kaavan II mu— kaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdistei- ’···* den kanssa.
• * * *···’ Sulfidien (kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ··· n = 0) hapetus sulfoksideiksi (kaavan I mukaisiksi yh- • · · · 35 disteiksi, joissa n = 1) tapahtuu olosuhteissa, jollaiset ovat asiantuntijalle tuttuja sulfidien hapetuksessa 110778 34 sulfoksideiksi [kts. tätä varten esim. J. Drabowicz ja M.Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45 - 89 (1982) tai E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539 -5 608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980].
Hapettimina tulevat kyseeseen kaikki sulfidien hapetuksessa sulfoksideiksi tavallisesti käytetyt reagenssit, erityisesti peroksihapot, kuten esim. peroksietikkahappo, trifluori-peroksietikkahappo, 3,5-dinitroperoksibentsoehappo, 10 peroksimaleiinihappo, magnesiummonoperoksiftalaatti tai edullisesti m-klooriperoksibentsoehappo.
Reaktiolämpötila on (kulloinkin aina hapettimen reaktiivisuuden ja laimennusasteen mukaan) -70 °C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välisellä alueella, 15 edullisesti kuitenkin -30 °C:n ja +20 °C:n välillä. Edulliseksi on osoittautunut myös hapetus halogeeneilla tai hypohalogeniiteilla (esim. vesipitoisella natrium-hypokloriittiliuoksella) , mikä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 0 °C:n ja 50 °C:n välisessä lämpötilassa. 20 Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inerteissä liuottimissa, esim. aromaattisissa tai klooratuissa • · « · .···. hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, dikloo- rimetaanissa tai kloroformissa, edullisesti estereissä tai • · ! eettereissä, kuten etikkahappoetyyliesterissä, etikka- • a · a a a 25 happoisopropyyliesterissä tai dioksaanissa, tai alko- a a a ··· : holeissa, edullisesti isopropanolissa.
*.· * Kaavan (I) mukaiset sulfoksidit ovat optisesti aktiivisia yhdisteitä. Kulloinkin aina substituenttien : lajin mukaan voi molekyylissä olla vielä muita kirali- 30 teettikeskuksia. Keksintö käsittää tämän vuoksi sekä *. enantiomeerit ja diastereomeerit että myös niiden seokset ;;; ja rasemaatit. Enantiomeerit voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla (esimerkiksi valmistamalla ja erot-··· tamalla vastaavat diastereoisomeeriset yhdisteet) (kts.
35 esim. WO92/08 716) .
35 110778
Kaavan II mukaiset yhdisteet tunnetaan esim. julkaisuista: WO86/02 646, EP-hakemusjulkaisussa 134 400 tai EP-hakemusjulkaisussa 127 763. Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa p = 0 tai q = 0, voidaan valmistaa esimer-5 kiksi vastaavalla tavalla kuin seuraavissa esimerkeissä on kuvattu.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden kohdalla, joissa p = 1 tai q = 1, vastaavat 2-hydroksimetyyli-4-merkaptolla substituoidut pyridiinit hapetetaan esimerkiksi m-kloori-10 peroksibentsoehapolla sulfoksideiksi ja tämän jälkeen kloorataan esimerkiksi tionyylikloridilla. Antamalla reagoida 2-merkaptobentsimidatsolien kanssa saadaan tulokseksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa p = 1 ja q = 1.
Kulloinkin aina substituentin R6 lajin mukaan saa-15 daan sulfoksideja, joissa q = 1 myös hapetettaessa sulfoksideiksi, joissa n = 1. Muutoin voidaan valmistaa kulloi-siakin sulfideja tai sulfoksideja valitsemalla sopivat lähtöyhdisteet tai käyttämällä selektiivisiä hapettimia.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistukseen tar-20 vittavia tioleja R6-CmH2m~SH voidaan valmistaa esim. vas-taavista halogeeniyhdisteistä vastaavasti, kuten julkai-.···. sussa: J. Med. Chem. 14 (1971) 349 on kuvattu.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin, • * I sitä kuitenkaan rajoittamatta. Keksinnönmukaisia yhdistei- *·’;* 25 tä ja lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa vastaavalla taval-·” · la kuin esimerkeissä on kuvattu.
*.· * Esimerkit
Lopputuotteet : 1. 2-{ [ [3-metyyli-4-(3- (5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol- 30 2-yyli-tio) -propyylitio) -2-pyridinyyli]metyyli] tio}-lH-bentsimidatsoli ;;;* Liuokseen, jossa on 5-metyyli-l, 3,4-tiadiatsoli-2- *”·' tiolia (0,16 g, 1,2 mmol) 10 ml:ssa etanolia ja 1,4 ml:ssa ·.·· IN natronlipeätä, lisätään 2-{ [ [4-(3-klooripropyylitio) - M t t :***: 35 3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli] tio}-lH-bentsimidatsolia 110778 36 (0,36 g, 1,0 mmol) ja kuumennetaan 20 - 30 tunnin ajan paluu jäähdyttäen kiehuvana. Sitten tähän tiputetaan 12 ml H20:ta, annetaan jäähtyä, suodatetaan saostuneesta kiinteästä aineesta erilleen, pestään vedellä ja kuivataan va-5 kuumissa 50 °C:ssa. Saadaan 0,38 g (83 % teoreettisesta määrästä) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. on 76 - 77 °C.
2. 2-{[[3-metyyli-4-(3-(4-metyyli-l,2,4-triatsol- 3-yyli-tio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH- 10 bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla 4-metyyli-l,2,4-triatsoli-3-tio-lin (0,19 g, 1,6 mmol) ja 2-{ [ [4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin 15 0,36 g, 1,0 mmol) ja 1,7 millimoolin IN natronlipeätä rea goida, raaka otsikon mukainen yhdiste (vesipitoinen). Sen jälkeen, kun on kiteytetty EE/di-isopropyylieetteristä, saadaan otsikon mukainen yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. on 98 - 99 °C. (Saanto: 58 % teoreettises-20 ta määrästä).
3. 2-{[[3-metyyli-4-(3-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli- :"*: tio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimid- ". *. atsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai-25 sesti saadaan antamalla 2-merkapto-l-metyyli-imidatsolin reagoida 2-{ [ [4-(3-klooripropyylitio) -3-metyyli-2-pyridin-*** * yyli]metyyli] tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa ja sen jälkeen, kun on kiteytetty etikkaesteri/di-iso-·.**: propyylieetteristä, otsikon mukainen yhdiste (68 % teo- ">it; 30 reettisesta määrästä) värittömänä kiinteänä aineena, jonka , ,·, sp. on 97 - 99 °C.
37 111776 4. 2-{ [ [4- [3- (3-amino-l,2,4-triatsol-5-yyli-tio)-propyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-1H-bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai- 5 sesti saadaan antamalla 3-amino-5-merkapto-l, 2,4-triatsolin reagoida 2-{[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridin-yyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa, otsikon mukainen yhdiste (82 % teoreettisesta määrästä) värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. on 94 - 96 °C.
10 5. 2-{[[4-[3-(5-amino-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli-tio)- propyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bents-imidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai sesti saadaan antamalla 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadi-15 atsolin reagoida 2-{[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa, raaka otsikon mukainen yhdiste öljynä. Liuottamalla isopropanoliin, lisäämällä kons. suolahappoa (noin 5 ekvivalenttia) , haihduttamalla täydellisesti ja hiertämällä 20 asetonin kanssa, saadaan otsikon mukainen yhdiste trihydro-··· kloridina; väritön kiinteä aine; 105 °C kaasun kehittymi-.··*. nen; hajoaminen yli 240 °C:ssa.
··.·. 6. 2-{[[4-[3-imxdatsol-2-yylx-txo-propyylitxo]-3- metyyli-2-pyrxdxnyylx]metyylx]txo}-lH-bentsimxdatsolx 25 Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai- « · · sesti saadaan antamalla 2-merkapto-imidatsolin reagoida 2-'·' * {[ [4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyy- li]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa ja sen jäl-:,*·· keen, kun on uudelleenkiteytetty metanoli/tolueenista, ot-l 30 sikon mukainen yhdiste (62 % teoreettisesta määrästä) värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. on 195 °C (hajoten).
38 110/78 7. 2 — {[[3-metyyli-4-(3-(1,2,4-triatsol-3-yyli-tio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla 3-merkapto-l,2,4-triatsolin reagoi-5 da 2-{[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]-metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOHrn kanssa, otsikon mukainen yhdiste (76 % teoreettisesta määrästä); väritön kiinte aine, jonka sp. on 80 - 82 °C.
8. 2-{[[3-metyyli-4-(3-(1-metyyli-tetratsoi-5-yyli-10 tio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio)-lH-bents- imidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla l-metyyli-5-merkaptotetratsolin reagoida 2-{[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridin-15 yyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOHrn kanssa, otsikon mukainen yhdiste (68 % teoreettisesta määrästä); väritön kiinte aine, jonka sp. on 99 - 103 °C.
9. 2-{[[3-metyyli-4-(3-(tiatsol-2-yyli-tio)-propyylitio) -2-pyridinyyli]metyyli]tio)-lH-bentsimidatsoli 20 Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai- sesti saadaan antamalla 2-merkaptotiatsolin reagoida 2-{ [ [4- (3-klooripropyylitio) -3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli li]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOHrn kanssa, otsikon mu- kainen yhdiste (63 % teoreettisesta määrästä); väritön ’·*·* 25 kiinteä aine, jonka sp. on 121 - 123 °C.
h.’: 10. 2-{ [ [3-metyyli-4- (3- (pyridin-2-yyli-tio) -pro- ·.· · pyylitio) -2-pyridinyyli]metyyli] tio)-lH-bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai-sesti saadaan antamalla 2-merkaptopyridiinin reagoida 2- • · 30 {[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyy- ·, li]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOHrn kanssa, otsikon mu- » · · *···* kainen yhdiste (87 % teoreettisesta määrästä) ; väritön kiinteä aine, jonka sp. on 97 - 99 °C.
• · · · 110778 39 11. 2-{[[3-metyyli-4-(3-(pyrimidin-2-yyli-tio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai sesti saadaan antamalla 2-merkaptopyrimidiinin reagoida 2-5 { [ [4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyy li] tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa, otsikon mukainen yhdiste monohydraattina (92 % teoreettisesta määrästä) ; väritön kiinte aine, jonka sp. on 118 - 119 °C.
12. 2-{[[4-metyyli-[(3-bentsimidatsol-2-yyli-tio)-10 propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai sesti saadaan antamalla 2-merkaptobentsimidatsolin reagoida 2-{[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli] tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOHrn kanssa, otsikon mu-15 kainen yhdiste (62 % teoreettisesta määrästä); väritön kiinte aine, jonka sp. on 177 - 180 °C (hajoten).
13. 2-{[[3-metyyli-4-(3-fenyylitio-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai- 20 sesti saadaan antamalla tiofenolin reagoida 2—{[[4— (3— klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-*!!! bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa, otsikon mukainen yhdiste (95 % teoreettisesta määrästä) ; väritön kiinte aine, jonka I* sp. on 141 - 143 °C.
' ••'25 14. 2-{ [ [3-metyyli-4-(3-(pyridin-l-okso-2-yylitio)- : propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli- : dihydrokloridi
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai- sesti saadaan antamalla 2-merkaptopyridiini-N-oksidin rea-30 goida 2—{[[4—(3—klooripropyylitio)—3—metyyli—2—pyridin— y yyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOHrn kanssa, ot- sikon mukainen yhdiste sitkeänä öljynä. Uutetaan dikloo-rimetaanilla, kuivataan kaliumkarbonaatilla, haihdutetaan täydellisesti, jäännös liuotetaan isopropanoliin, tähän ’.*··. 35 110778 40 lisätään 3 ekvivalenttia kons. suolahappoa ja tislataan. Saostunut kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan KOH:lla va-kuumissa. Saadaan otsikon mukainen yhdiste (66 % teo reettisesta määrästä); väritön kiinte aine, jonka sp. on 5 71-73 °C (hajoten).
15. 2-{[[3-metyyli-4-(2-(pyridin-2-yyli-tio)-etyy-litio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla 2-merkaptopyridiinin reagoida 2-10 {[[4-(2-kloorietyylitio)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]- tio}-lH-bentsimidatsolin ja natronlipeän kanssa ja sen jälkeen, kun on kiteytetty isopropanolista, otsikon mukainen yhdiste (72 % teoreettisesta määrästä) värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. on 145 - 147 °C.
15 16. 2-{[[3-metyyli-4-[3-(4-metyyli-pyrimidin-2-yy- litio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bents-imidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla reagoida 2-merkapto-4-metyyli- 20 pyrimidiinin kanssa otsikon mukainen yhdiste; beige kiinteä • |· aine, jonka sp. on 70 - 72 °C, saanto: 77 % teoreettisesta • * « * määrästä.
··,·. 17. 2-{ [ [4- [3- (1- (2-dimetyyliaminoetyyli) -tetrat- ^ sol-5-yyli-tio)-propyylitio]-3-metyyli-2-pyridinyyli] me-. * 25 tyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli-trihydrokloridi
Esimerkeissä 14 ja 1 kuvatun työskentelytavan mu-V* kai-sesti saadaan antamalla reagoida 1-(2-dimetyyli-amino)-2-merkaptotetratsolin kanssa otsikon mukainen yh-diste; Sp. : 131 - 133 °C, hajoten; saanto: 40 % teoreettisesta ** 30 määrästä.
I * k ’ .t 18. 2-{ [ [3-metyyli-4-(3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli- tio) -propyylitio) -2-pyridinyyli]metyyli] tio}-lH-bentsimid-·;* atsoli-trihydrokloridi t ‘;’ Esimerkeissä 14 ja 1 kuvatun työskentelytavan mu- :'";35 kaisesti saadaan antamalla reagoida 2-merkapto-l,3,4- 41 110778 tiadiatsolin kanssa otsikon mukainen yhdiste. Sp. : 167 - 170 °C, hajoten. Saanto: 53 % teoreettisesta määrästä.
19. 2-{[[3-metyyli-4-(3-(pyridin-4-yyli-tio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli 5 Esimerkissä 1 kuvatun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla reagoida 4-merkaptopyridiinin kanssa otsikon mukainen yhdiste; väritön jauhe; sp. : 164 - 166 °C.
Saanto: 92 % teoreettisesta määrästä.
20. 2-{[[3-metoksi-4-(3-(l-metyyli-tetratsol-5-yy-10 li-tio)-propyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio)-lH-bents- imidatsoli-dihydrokloridi
Esimerkeissä 14 ja 1 kuvatun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla 2-{[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metoksi-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin rea-15 goida l-metyyli-5-merkaptotetratsolin kanssa otsikon mukainen yhdiste värittöminä kiteinä; sp.: 135 °C, hajoten.
Saanto: 84 % teoreettisesta määrästä).
21. 2-{[[3-metoksi-4-(3-(pyrimidin-2-yyli-tio)-propyylitio) -2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsiroidatsoli 20 Esimerkissä 1 kuvatun työskentelytavan mukaisesti ...f* saadaan antamalla 2-merkaptopyrimidiinin reagoida 2-{ [ [4- (3-klooripropyylitio) -3-metoksi-2-pyridinyyli]metyyli] tio} -. lH-bentsimidatsolin kanssa otsikon mukainen yhdiste beigen : värisenä jauheena; sp. : 88 - 90 °C. Saanto 77 % teoreetti- ; 25 sesta määrästä).
, 22. Natrium-5-{5-[2-(lH-bentsimidatsol-2-yyli-tio- metyyli)-3-metyyli-4-pyridinyyli]-1,5-ditiapent-l-yyli}-. . tetratsol-l-asetaatti 1/ Esimerkissä 1 kuvatun työskentelytavan mukaisesti >'’ 30 saadaan antamalla reagoida 2-merkaptotetratsoli-l-etikka- : hapon ja natronlipeän kanssa, ja sen jälkeen kun on saos- tettu asetonilla ja uudelleenkiteytetty metanoli/di- isopropyylieetteristä, otsikon mukainen yhdiste; beigen vä-rinen jauhe; sp.: alkaen 180 °C:sta, hajoten; saanto 34 % 35 teoreettisesta määrästä).
110778 42 23. 2-{[[3-metyyli-4-(2-(l-metyyli-tetratsol-5-yyli-tio)-etyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bents-imidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukai-5 sesti saadaan antamalla l-metyyli-5-merkaptotetratsolin reagoida 2-{ [ [4-(2-kloorietyylitio)-3-metyyli-2-pyridin-yyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa, otsikon mukainen yhdiste (82 % teoreettisesta määrästä) värittömänä kiinteänä aineena. Sp.: 204 - 208°C.
10 24. 2-{[ [3-metyyli-4-(4-(1-metyyli-tetratsol-5-yy- li-tio)-butyylitio)-2-pyridinyyli]metyyli]tio}-lH-bents-imidatsoli
Esimerkissä 1 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla l-metyyli-5-merkaptotetratsolin 15 reagoida 2-{ [ [4-(4-klooributyylitio)-3-metyyli-2-pyridin-yyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsolin ja NaOH:n kanssa, otsikon mukainen yhdiste (48 % teoreettisesta määrästä) värittömänä kiinteänä aineena. Sp.: 208 - 210°C.
Lähtöyhdisteet . 20 AI. 2-{[[4-(3-klooripropyylitio)-3-metyyli-2-pyri- « · · ·;;· dinyyli]metyyli] tio}-lH-bentsimidatsoli » «
Liuokseen, jossa on 2-merkapto-lH-bentsimidatsolia * · · • *.· (1,5 g/10 mmol) 40 mlrssa etanolia ja 21 ml:ssa IN natron- • lipeätä, tiputetaan yksi ekvivalentti 2-kloo-rimetyyli-4- : 25 (3-klooripropyylitio)-3-metyylipyridiini-hydrokloridia (liuotettuna 10 ml:aan vettä) 20 min. sisällä 40 °C:ssa.
Tämän jälkeen sekoitetaan 2-3 tuntia 50 - 60 °C:ssa ja , ·, ; edelleen 3-4 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten etanoli tislataan rotaatiohaihduttimessa (1 kPa/40 °C) , uutetaan 3 ;* 30 kertaa kulloinkin 20 mi :11a dikloorimetaania, pestään ui,·’ 0,1 N natronlipeällä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan täydellisesti vakuu-missa. Puhdistusta varten ‘.t raakatuote kromatografioidaan silikageelillä (dikloorime- *;!* taani 20:1 - 3:1), talteen otetut puhtat fraktiot haihdu- “· 35 tetaan yhdessä vakuumissa ja kiteytetään dikloorimetaani/ 43 1 10778 di-isopropyylieetteristä. Tämän jälkeen kiteytetään uudelleen metanoli/tolueenista. Saanto: 2,67 g (74 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, jonka sp. on 112 - 114 °C.
5 A2. 2-kloorimetyyli-4-(3-klooripropyylitio)-3-me- tyylipyridiini-hydrokloridi a) 2,3-dimetyyli-4-(3-hydroksipropyylitio)pyridii-ni-N-oksidi 50 ml:aan kuivaa N-metyylipyrrolidonia (NMP) lisä-10 tään 6 g (60 %-ista) NaH:ta annoksittain, sitten sekoitetaan 15 minuutin ajan, tämän jälkeen annostellaan 9,5 g (0,11 mol) 3-hydroksipropyylimerkaptaania 20 minuutin sisällä ja sekoitetaan uudelleen 30 minuuttia, kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt. Tämän jälkeen tähän tiputetaan 15 20 minuutin sisällä liuos, jossa on 14,4 g (0,1 mol) 4- kloori-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidia 100 ml:ssa NMP:tä, reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa, tämän jälkeen 1 tunti 70 °C:ssa ja sitten 1 tunti 100 °C:ssa.
Reaktion päätyttyä annetaan jäähtyä, laimenne-20 taan 500 ml :11a vettä ja uutetaan 4 kertaa kulloinkin 300 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit • · · pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu- .’*·*: tetaan. Öljymäistä jäännöstä [10,0 g raakaa 2,3-dimetyyli- : 4-(3-hydroksipropyylitio)-pyridiini-N-oksidia] käytetään : .·. 25 suoraan seuraavaan vaiheeseen.
» · · b) 2-hydroksimetyyli-4-(3-hydroksipropyylitio)-3-metyylipyridiini , . Kohdassa a) saatu keltainen öljy liuotetaan ;’· 100 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan 2 tuntia 30 100 °C:ssa. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen ruskea, öl- :jymäinen jäännös tislataan kuulaputkitislauslaitteistossa ja annetaan reagoida edelleen ilman eri puhdistusta.
·, Öljyistä tislettä kuumennetaan 100 ml:ssa 2n nat- ··'- ronlipeätä ja 100 ml:ssa isopropanolia 2 tunnin ajan se- 35 44 1 10 7 7 8 koittaen paluujäähdytyslämpötilassa, isopropanoli tislataan, jäännös uutetaan 3 kertaa kulloinkin 100 ml:11a di-kloorimetaania, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan va-5 kuumissa. Saadaan 5,0 g 2-hydroksimetyyli-4-(3-hydroksi-propyylitio)-3-metyylipyridiiniä, jonka annetaan reagoida ilman eri puhdistusta.
c) 2-kloorimetyyli-4-(3-klooripropyylitio)-3-metyy-lipyridiini-hydrokloridi 10 5,0 g esimerkin b) öljyä liuotetaan dikloorimetaa- niin (100 ml), tähän tiputetaan 4 ekvivalenttia tionyyli-kloridia ja sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihdutetaan täydellisesti ja saadaan 4,5 g otsikon mukaista yhdistettä öljymäisenä, vähitellen kiteytyvänä jään-15 nöksenä, jota voidaan mahdollisesti myös käyttää suo-raan liuoksena etanolissa mahdollisesti substituoitujen 2-merkaptobentsimidatsolien kanssa tapahtuvaan reaktioon.
Bl. 2-{ [ [4-(2-kloorietyylitio)-3-metyyli-2-pyridi-nyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli , 20 Esimerkissä AI ilmoitetun työskentelytavan mukai- * · · sesti saadaan antamalla 2-merkapto-lH-bentsimidatsolin rea- * · t|*|* goida 4-(2-kloorietyylitio)-2-kloorimetyyli-3-metyyli- * pyridiini-hydrokloridin ja NaOH.-n kanssa, ja sen jälkeen, kun on kiteytetty etikkaesteristä, otsikon mukainen yhdiste * · · 25 (62 % teoreettisesta määrästä) värittömänä kiinteänä ainee- na, jonka sp. on 178 - 180°C.
B2. 4-(2-kloorietyylitio)-2-kloorimetyyli-3-metyy- *, : lipyridiini-hydrokloridi • t *··, a) 2,3-dimetyyli-4- (2-hydroksietyylitio)pyridiini- . 30 N-oksidi
Esimerkissä A2.a) ilmoitetun työskentelytavan mu- * * * .kaisesti saadaan antamalla 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-N-oksidin reagoida 2-merkaptoetanolin ja natriumhydri-din kanssa, otsikon mukainen yhdiste öljymäisenä jäännök-35 45 1107'/8 senä, jota käytetään ilman eri puhdistusta seuraavaan vaiheeseen .
b) 4-(2-hydroksietyylitio)-2-hydroksimetyyli-3-me-tyylipyridiini 5 Esimerkissä A2.b) ilmoitetun työskentelytavan mu kaisesti saadaan antamalla kohdassa a) saadun öljyn reagoida etikkahappoanhydridin kanssa ja tämän jälkeen saippuoimalla NaOH:lla, otsikon mukainen yhdiste öljymäisenä jäännöksenä, jota käytetään ilman eri puhdistusta seuraa-10 vaan vaiheeseen.
c) 4-(2-kloorietyylitio)-2-kloorimetyyli-3-metyyli-pyridiini-hydrokloridi
Esimerkissä A2. c) ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla kohdassa b) saadun öljyn reagoi-15 da tionyylikloridin kanssa, otsikon mukainen yhdiste öljymäisenä jäännöksenä, jota käytetään liuoksena etano-lissa suoraan 2-merkaptobentsimidatsolin kanssa tapahtu-vaan reaktioon .
Cl. 2-{ [ [4-(4-klooributyylitio)-3-metyyli-2-pyridi-2 0 nyyli]metyyli]tio)>-lH-bentsimidatsoli
Esimerkissä AI ilmoitetun työskentelytavan mukai- • · · .···. sesti saadaan antamalla 2-merkapto-lH-bentsimidatsolin rea- • · goida 4-(4-klooributyylitio)-2-kloorimetyyli-3-metyyli- • · ! pyridiini-hydrokloridin ja NaOH:n kanssa, ja sen jälkeen, • · · /·’, 25 kun on kiteytetty etikkaesteri/di-isopropyylieetteristä, • · « · otsikon mukainen yhdiste (82 % teoreettisesta määrästä) • · · • · · * heikosti keltaisena kiinteänä aineena, jonka sp. on 151 -153°C.
• · : C2. 4-(4-klooributyylitio)-2-kloorimetyyli-3-me- • : 30 tyylipyridiini-hydrokloridi • t · a) 2,3-dimetyyli-4-(4-hydroksibutyylitio)pyridiini- N-oksidi • · *··’ Esimerkissä A2.a) ilmoitetun työskentelytavan mu- *:* kaisesti saadaan antamalla 4-kloori-2,3-dimetyylipyridii- 35 ni-N-oksidin reagoida 4-merkaptobutanolin ja natriumhydri- 46 110778 din kanssa, otsikon mukainen yhdiste öljymäisenä jäännöksenä, jota käytetään ilman eri puhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
b) 4-(4-hydroksibutyylitio)-2-hydroksimetyyli-3-5 metyylipyridiini
Esimerkissä A2.b) ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti saadaan antamalla kohdassa a) saadun öljyn reagoida etikkahappoanhydridin kanssa ja tämän jälkeen saippuoimalla NaOH:lla, otsikon mukainen yhdiste öljymäisenä 10 jäännöksenä, jota käytetään ilman eri puhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
c) 4- (2-klooributyylitio)-2-kloorimetyyli-3-metyy-1ipyridiini-hydrokloridi
Esimerkissä A2.c) ilmoitetun työskentelytavan mu-15 kaisesti saadaan antamalla kohdassa b) saadun öljyn reagoida tionyylikloridin kanssa, otsikon mukainen yhdiste öljymäisenä jäännöksenä, jota käytetään liuoksena etano-lissa suoraan 2-merkaptobentsimidatsolin kanssa tapahtu-vaan reaktioon .
20 Dl. 2-{[ [4-(3-klooripropyylitio)-3-metoksi-2-pyri- ·;· dinyyli]metyyli]tio}-lH-bentsimidatsoli-dihydrokloridi • · · · 2-merkapto-lH-bentsimidatsolia (10 g) ja 2-kloori- ··,·. metyyli-4- (3-klooripropyylitio) -3-metoksipyridiini-hydro- • · t'·' kloridia (1 ekvivalentti) sekoitetaan 150 ml:ssa isopropa- « ♦ * .“l 25 nolia ja 15 ml:ssa vettä 5 tunnin ajan 80 °C:ssa, jäähdy- • · · *” ' tetään, suodatetaan saostuneesta kiinteästä aineesta eril- • · · ' • · · *·’’ leen ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/vedestä. Saadaan otsikon mukainen yhdiste vaalean ruskeana jauheena; sp. : • · 117 - 119°C (hajoten) . Saanto: 67 % teoreettisesta määräs- : 30 tä.
• · · ,·, D2 . 2-kloorimetyyli-4- (3-klooripropyylitio) -3-me- • » · toksi-pyridiini-hydrokloridi • · ;* Esimerkissä A2 a, b, c kuvatun työskentelytavan mu- kaisesti saadaan lähtien 4-kloori-3-metoksi-2-metyylipyri-35 diini-N-oksidista, otsikon mukainen yhdiste hitaasti ki- • · » 47 1107/8 teytyvänä öljynä, jonka annetaan reagoida suoraan edelleen.
Teollinen käyttö
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen 5 erinomainen vaikutus helikobakteereihin mahdollistaa niiden käytön lääketieteessä vaikuttavina aineina hoidettaessa he-likobakteerien aiheuttamia sairauksia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia menetelmässä imeväisten, erityisesti ihmisten hoitamiseksi, 10 jotka ovat sairastuneet helikobakteerien aiheuttamiin sairauksiin. Tässä menetelmässä sairastuneelle potilaalle annetaan terapeuttisesti vaikuttava ja farmakologisesti käytettävä määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakolo gisesti hyväksyttävät suolat ovat täten käyttökelpoisia helikobakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa ja heli-kobakteeri-infektioiden hoidossa käytettävien lääkeaineiden valmistuksessa.
20 Helikobakteerikannoista, joihin kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuvat tehoavan, mainittakoon erityisesti ll»l .···. Helicobacter pylori-kanta.
Lääkeaineita valmistetaan sinänsä tunnettujen, asiantuntijalle tuttujen menetelmien mukaisesti. Kaavan I 25 mukaisia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä ja niiden • · · ··: · suoloja (=vaikuttavia aineita) käytetään lääkeaineina joko
« I I
· sellaisenaan tai edullisesti yhdistelmänä sopivien farma seuttisten apuaineiden kanssa esimerkiksi tabletteina, : lääkerakeina, kapseleina, emulsioina, suspensioina, 30 geeleinä tai liuoksina, jolloin vaikutusainepitoisuus on edullisesti 0,1 - 95 %.
> · · » * » ;;; Asiantuntija tietää oman asiantuntemuksensa perus- • · ’··/' teella, mitkä apuaineet soveltuvat halutuille lääke- 'i* valmisteille. Liuottimien, geelinmuodostajien, tablettien * ♦ * · 35 apuaineiden ja muiden vaikuttavissa aineissa käytettävien kantaja-aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi anti- 48 1 mm oksidantteja, dispergointiaineita, eraulgaattoreita, vaahtoa poistavia aineita, makua parantavia aineita, säilöntäaineita, liukenemista välittäviä aineita, väriaineita tai erityisesti permeaatiota edistäviä aineita ja kompleksin muo-5 dostajia (esim. syklodekstriinejä).
Vaikuttavat aineet voidaan antaa esimerkiksi paren-teraalisesti (esim. ruiskeena laskimoon) tai erityisesti suun kautta.
Yleensä vaikuttavat aineet annetaan lääketieteessä 10 päivittäisen annoksen ollessa noin 0,2 - 50, edullisesti 1-30 mg/kg painokilo, mahdollisesti jaettuna useampaan, edullisesti 2-6 kerta-annokseen halutun tuloksen saavuttamiseksi .
Tässä yhteydessä on erityisesti mainittava kek-15 sinnön suhteen oleellisena näkökohtana, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on luku 0, osoittautuvat tehoavan helikobakteereihin jo sellaisina annoksina, jotka ovat pienempiä kuin ne annokset, joita täytyisi käyttää, jotta saavutettaisiin terapeuttisiin tarkoituksiin riittävä maha-20 hapon erityksen estyminen.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa n on luku *'.!*. 1, on - helikobakteereihin kohdistuvan vaikutuksensa ohel- « · la - myös selvä mahahapon eritystä estävä vaikutus. Tämän • · ·* vuoksi näitä yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa • · · *·!·* 25 sellaisia sairauksia, jotka johtuvat lisääntyneestä mahaha-: pon erityksestä.
V · Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa kiinteänä tai vapaana yhdistelmänä yhdessä mahahappoa neut- :*·,· raloivan ja/tai mahahapon eritystä estävän aineen kanssa • · .···. 30 ja/tai Helicobacter pylorin klassiseen häätöhoitoon sovel-·' tuvan aineen kanssa.
’·!·' Mahahappoa neutraloivina aineina mainittakoon esi-
t t I
merkiksi natriumvetykarbonaatti tai muut antasidit, (kuten .:· alumiinihydroksidi, magnesiumaluminaatti tai magaldraatti).
dl» .···. 35 Mahahapon eritystä estävinä aineina mainittakoon esimerkiksi H2~salpaajat (esim. simetidiini, ranitidiini), « 110778 H+/K+ATPaasin estäjät (esim. lansopratsoli, omepratsoli tai erityisesti pantopratsoli) sekä niin sanotut perifeeriset antikolinergit (esim. pirentsepiini, telentsepiini).
Helicobacter pylorin klassiseen häätöhoitoon sovel-5 tuvina aineina mainittakoon erityisesti antimikrobiel-lisesti vaikuttavat aineet, kuten esimerkiksi G-penisilliini, gentamysiini, erytromysiini, nitrofuratsoni, tinidatsoli, nitrofurantoiini, furatsolidoni, met-ronidatsoli ja erityisesti amoksisilliini, mutta myös visio muttisuolat, kuten esim. vismuttisitraatti.
Biologiset tutkimukset
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tutkittiin niiden Helicobacter pylorihin kohdistuvan vaikutuksen suhteen nojautuen julkaisussa: Tomoyuki Iwahi et ai. (Antimicrobial 15 Agents and Chemotherapy, 1991, 490 - 496) kuvattuun metodiikkaan käyttäen Columbia-agaria (oksoidi) ja kasvupe-riodin ollessa 4 päivää. Tutkituille yhdisteille saatiin tällöin tulokseksi seuraavassa taulukossa 2 esitetyt likimääräiset MIC 50-arvot (ilmoitetut yhdisteiden numerot ovat 20 yhtäpitäviä kuvauksessa käytettyjen yhdistenumeroiden kans-sa) .
• · · • · t • · · « · · • · • 1 · «ti • 1 «tl iti « « · · * « · • · ·
• · I
• ·
I I I
• · • · · • · « I · II1 a i · • · ·
• I
i · · tl·· II· 50 1 10 7 7 8
Taulukko 2
Yhdiste likimääräinen MIC 50-arvo nro ^g/ml) 1 0,1 5 2 0,05 3 0,05 5 0,5 6 0,1 8 0,05 10 9 0,05 10 0,05 11 0,05 12 0,05 13 0,05 15 16 0,05 18 0,05 19 0,05 24 0,05 • · • · · # · · • · · « < · · 1 ·

Claims (26)

51 110778
1. Menetelmä kaavan I mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyrid-5 iiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi (0)q R6-“-CmHEn,\s/(°lp
10 R4 R5 R7 R\ I (£? “ )cA/ Rl jossa
20 Rl on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, .:. R2 on vety, l-4C-alkyyli, l-4C-alkoksi, halogeeni, tri- • · · · .···, f luorimetyyli, kokonaan tai pääasiassa fluorilla sub- .Γ’ stituoitu l-4C-alkoksi, klooridifluorimetoksi tai 2-kloori- ‘ 1,1,2-trifluorietoksi tai se merkitsee yhdessä R3:n kanssa ♦ * · *·'*’ 25 mahdollisesti kokonaan tai osittain fluorilla substituoitua • · • · · ί·ί · l-2C-alkyleenidioksia tai klooritrifluorietyleenidioksia, « * ♦ V · R3 on vety, kokonaan tai pääasiassa fluorilla substituoitu l-4C-alkoksi, klooridifluorimetoksi tai 2-kloori-l,1,2- • · : trifluorietoksi tai se merkitsee yhdessä R2:n kanssa ·”*; 30 mahdollisesti kokonaan tai osittain fluorilla substituoitua • * * *. l-2C-alkyleenidioksia tai klooritrifluorietyleenidioksia, ·“ R4 on vety tai l-4C-alkyyli, * * R5 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, ’·* R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen tai bisyklinen Ml* .‘“j35 ryhmä, joka on valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, fu-raani, tiofeeni, pyrroli, oksatsoli, isoksatsoli, tiat- 1107/8 soli, tiatsoliini, isotiatsoli, imidatsoli, imidatsoliini, pyratsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, oksa-diatsoli, pyridiini, pyridiini-N-oksidi, pyrimidiini ja bentsimidatsoli,
5 R7 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R8 on vety, l-4C-alkyyli, hydroksi, l-4C-alkoksi, halogeeni, nitro, karboksi, l-4C-alkoksikarbonyyli, guanidino, RIO:llä substituoitu l-4C-alkyyli tai -N(R11)R12, R9 on vety, l-4C-alkyyli, l-4C-alkoksi, fluori tai tri-10 fluorimetyyli, RIO on hydroksi, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksi-karbonyyli tai -N(R11)R12, jolloin Rll on vety, l-4C-alkyyli tax -CO-R13 ja R12 on vety tai l-4C-alkyyli, tai jolloin 15 Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfo-linoryhmää, R13 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, m on luku 2-7, 20. on luku 0 tai 1, p on luku 0 tai 1 ja q on luku 0 tai 1 * ♦ ···’ tunnettu siitä, että * * · • · ’ ·' a) merkaptobentsimidatsolien, joilla on kaava II 25 R4 :Ti \ I >cr\. : ·.; R2--x V-SH
530 SC-v/ t;::. RY I · * · jossa Rl, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, anne- * **·*. 35 taan reagoida pikoliinijohdannaisten kanssa, joilla on kaava III 53 1 10 7 7 8 (0)q R6-S-C H, j(0) m p
5 R7 (III) x-ch2 n 10 jossa R5, R6, R7, m, p ja q merkitsevät samaa kuin edellä ja X on sopiva poistuva ryhmä, tai b) yhdisteiden, joilla on kaava IV
15 V'CmH2»\s/<°>p M Rs J Ri R3 I / “ X Xj .,! ‘~Q } ’ - ' . Rl 25 • · : jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R7 ja m merkitsevät samaa kuin • · · i/- : edellä, n ja p merkitsevät lukua 0 ja Y on sopiva poistuva ryhmä, annetaan reagoida tiolien R6-SH kanssa ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, • · .·*·. 30 joissa n on 1 tai p on 1 ja/tai q on 1, tämän jälkeen II» • hapetetaan kohdan a) tai b) mukaan saadut yhdisteet, joissa n on 0 ja/tai p on 0 ja/tai q on 0, ja/tai saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti tämän jälkeen farmaseut-tisesti hyväksyttäviksi suoloiksi ja/tai saadut suolat .···, 35 muutetaan mahdollisesti tämän jälkeen vapaiksi yhdisteiksi. • · • · · 54 1107/8
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi,
5 R2 on vety, l-4C-alkyyli, l-4C-alkoksi, halogeeni, tri-fluorimetyyli, kokonaan tai pääasiassa fluorilla sub-stituoitu l-4C-alkoksi, klooridifluorimetoksi tai 2-kloori-1,1,2-trifluorietoksi tai se merkitsee yhdessä R3:n kanssa mahdollisesti kokonaan tai osittain fluorilla substituoitua 10 l-2C-alkyleenidioksia tai klooritrifluorietyleenidioksia, R3 on vety, kokonaan tai etupäässä fluorilla substituoitu l-4C-alkoksi, klooridifluorimetoksi tai 2-kloori-l,1,2-trifluorietoksi tai se merkitsee yhdessä R2:n kanssa mahdollisesti kokonaan tai osittain fluorilla substituoitua 1-15 2C-alkyleenidioksia tai klooritrifluorietyleenidioksia, R4 on vety tai l-4C-alkyyli, R5 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen tai bisyklinen ryhmä, joka on valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, fu- 20 raani, tiofeeni, pyrroli, oksatsoli, isoksatsoli, tiat- . soli, tiatsoliini, isotiatsoli, imidatsoli, imidatsoliini, ···· pyratsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, oksadiat- '·.·* soli, pyridiini, pyridiini-N-oksidi, pyrimidiini ja bents- • · « • V imidatsoli, ·*,·,·* 25 R7 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, : R8 on vety, l-4C-alkyyli, hydroksi, l-4C-alkoksi, halo- :*·*; geeni, guanidino, R10:llä substituoitu l-4C-alkyyli tai -N(Rll)R12, ,·, : R9 on vety, l-4C-alkyyli, l-4C-alkoksi, fluori tai tri- ♦ · ♦ 30. luorimetyyli, RIO on hydroksi, l-4C-alkoksi, karboksi tai -N(R11)R12, jolloin : : Rll on vety, l-4C-alkyyli tai -CO-R13 ja R12 on vety tai l-4C-alkyyli, tai jolloin • · · « • » • · · 55 1 107 /8 Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfo-linoryhmää, R13 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, 5. on luku 2-7, n on luku 0 tai 1, p on luku 0 tai 1 ja q on luku 0 tai 1 tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R8 on nitro, karboksi tai l-4C-alkok-sikarbonyyli ja/tai joissa RIO on l-4C-alkoksikarbonyyli, tai sen suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on vety, R2 on vety, halogeeni, metoksi, difluorimetoksi tai tri- 20 fluorimetyyli, R3 on vety, R4 on vety, R5 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen ryhmä, joka on • · · 25 valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, isoksatsoli, tiat- • · :.· · soli, imidatsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyri-' diini, pyridiini-N-oksidi ja pyrimidiini, R7 on vety tai l-4C-alkyyli, R8 on vety, l-4C-alkyyli, Rl0:llä substituoitu l-4C-alkyyli * · .*··. 30 tai amino, •t R9 on vety tai l-4C-alkyyli, ’·ί·* RIO on hydroksi, karboksi tai -N(R11)R12, jolloin • · · Rll on vety, l-4C-alkyyli tai -C0-R13 ja .:. R12 on vety tai l-4C-alkyyli, tai jolloin ,••*.35 Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, 110778 R13 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, m on luku 2-4, n on luku 0 tai 1, p on 0 ja 5 q on 0 tai sen suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 10 Rl on vety, R2 on vety, halogeeni tai metoksi, R3 on vety, R4 on vety, R5 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi,
15 R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen ryhmä, joka on valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, isoksatsoli, tiat-soli, imidatsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyri-diini, pyridiini-N-oksidi, pyrimidiini ja bentsimidatsoli, R7 on vety tai l-4C-alkyyli,
20 R8 on vety, l-4C-alkyyli, hydroksi, nitro, guanidino, kar-boksi, l-4C-alkoksikarbonyyli, R10:llä substituoitu 1-4C-alkyyli tai amino, R9 on vety tai l-4C-alkyyli, RIO on hydroksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonyyli tai :.ί.: 25 -N (Rll) R12, jolloin ;,· · Rll on vety, l-4C-alkyyli tai -CO-R13 ja i R12 on vety tai l-4C-alkyyli, tai jolloin Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, • · .···, 30 R13 on vety, l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, « 1107/8
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on vety,
5 R2 on vety tai metoksi, R3 on vety, R4 on vety, R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen ryhmä, joka on 10 valittu seuraavasta ryhmästä: bentseeni, tiatsoli, tri- atsoli, tetratsoli, tiadiatsoli ja pyridiini, R7 on vety, R8 on vety, l-4C-alkyyli tai R10:llä substituoitu metyyli tai etyyli,
15 R9 on vety tai l-4C-alkyyli, RIO on hydroksi, karboksi tai -N(Rll)R12, jolloin Rll on l-4C-alkyyli ja R12 on l-4C-alkyyli, tai jolloin Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, 20 johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, m on luku 2 tai 3, « · · ··· n on luku 0, ’...· p on 0 ja • q on 0 :::25 tai sen suola. i * «
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • * · tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen • · · yhdiste, jossa . . Rl on vety, I.." 30 R2 on vety, fluori tai metoksi, ·;· R3 on vety, : R4 on vety, R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen ryhmä, joka on *;;; 35 valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, tiatsoli, imid- 110778 atsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyridiini, py-rimidiini ja bentsimidatsoli, R7 on vety, R8 on vety, l-4C-alkyyli, hydroksi, nitro, guanidino, kar-5 boksi, l-4C-alkoksikarbonyyli tai R10:llä substituoitu metyyli tai etyyli, R9 on vety tai l-4C-alkyyli, RIO on hydroksi, karboksi tai -N(R11)R12, jolloin Rll on l-4C-alkyyli ja 10 R12 on l-4C-alkyyli, tai jolloin Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, m on luku 2-4, n on 0, 15. on 0 ja q on 0 tai sen suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh-20 diste, jossa Rl on vety, '!!! R2 on vety, R3 on vety, ·* R4 on vety, ''··' 25 R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, « · :,: i R6 on R8: lla ja R9:llä substituoitu syklinen ryhmä, joka on · valittu seuraavasta ryhmästä: bentseeni, tiatsoli, tri atsoli, tetratsoli, tiadiatsoli ja pyridiini, R7 on vety, * « .**•.30 R8 on vety, metyyli tai R10:llä substituoitu metyyli tai \ etyyli, ’·"* R9 on vety, RIO on hydroksi, karboksi tai -N(R11)R12, jolloin Rll on metyyli ja .···. 35 R12 on metyyli, tai jolloin • · · 59 110776 Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, m on luku 2 tai 3, n on 0, 5. on 0 j a q on 0 tai sen suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh-10 diste, jossa Rl on vety, R2 on vety tai fluori, R3 on vety, R4 on vety,
15 R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen ryhmä, joka on valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, tiatsoli, imidat-soli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyridiini, pyri-midiini ja bentsimidatsoli,
20 R7 on vety, . R8 on vety, metyyli, nitro, l-4C-alkoksikarbonyyli tai <11 "j R10:llä substituoitu metyyli tai etyyli, • · '·.·* R9 on vety, • · * • *.· RIO on hydroksi, karboksi tai -N(R11)R12, jolloin ·,·/ 25 Rll on metyyli ja ! R12 on metyyli, tai jolloin :*·*; Rll ja R12 merkitsevät yhdessä ja mukaan lukien typpiatomi, johon molemmat ovat sitoutuneet, piperidinoryhmää, ,·, : m on luku 2-4, • ♦ * 30. on 0, p on 0 ja q on 0 * * · : : tai sen suola. » · · I · t · I 110778
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on vety,
5 R2 on vety, R3 on vety, R4 on vety, R5 on l-4C-alkyyli tai l-4C-alkoksi, R6 on R8:lla ja R9:llä substituoitu syklinen ryhmä, joka on 10 valittu seuraavista ryhmistä: bentseeni, tiatsoli, imid- atsoli, triatsoli, tetratsoli, tiadiatsoli, pyridiini ja pyrimidiini, R7 on vety, R8 on vety, metyyli tai RlOillä substituoitu metyyli tai 15 etyyli, R9 on vety, RIO on karboksi tai -N(R11)R12, jolloin Rll on metyyli ja R12 on metyyli, 20. on luku 2-4, n on 0, Ί!! p on 0 ja t · ···' q on 0, i « I Λ ' • I ·’ tai sen suola. » t * · • · · * * t • · e « · t · · * « · * 5 1* • · · • · · • * fr * · • « · • · t · • * * I I I Ml « » I · · » I · ♦ ett* I | I * · I » <1 I si 110778
FI956304A 1993-06-29 1995-12-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyridiinien valmistamiseksi FI110778B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199593 1993-06-29
CH199593 1993-06-29
EP9402098 1994-06-28
PCT/EP1994/002098 WO1995001351A1 (de) 1993-06-29 1994-06-28 Substituierte arylthioalkylthiopyridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI956304A0 FI956304A0 (fi) 1995-12-28
FI956304A FI956304A (fi) 1996-01-25
FI110778B true FI110778B (fi) 2003-03-31

Family

ID=4223443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956304A FI110778B (fi) 1993-06-29 1995-12-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyridiinien valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5773451A (fi)
EP (1) EP0706523B1 (fi)
JP (1) JPH08512037A (fi)
KR (1) KR100314162B1 (fi)
CN (1) CN1045774C (fi)
AT (1) ATE198887T1 (fi)
AU (1) AU680276B2 (fi)
CA (1) CA2166327A1 (fi)
CZ (1) CZ289256B6 (fi)
DE (1) DE59409645D1 (fi)
DK (1) DK0706523T3 (fi)
ES (1) ES2155476T3 (fi)
FI (1) FI110778B (fi)
GR (1) GR3035781T3 (fi)
HU (1) HUT73649A (fi)
NO (1) NO307706B1 (fi)
NZ (1) NZ268891A (fi)
PL (1) PL178477B1 (fi)
PT (1) PT706523E (fi)
RU (1) RU2154062C2 (fi)
SK (1) SK280159B6 (fi)
UA (1) UA32583C2 (fi)
WO (1) WO1995001351A1 (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2192202A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Bernhard Kohl Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
AU2923595A (en) * 1994-06-23 1996-01-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4-s- and n-substituted 6-alkylpyridines for controlling helicobacter bacteria
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN104530027B (zh) * 2014-12-18 2017-10-03 浙江工业大学 一种1,2,3‑三唑联1,3,4‑噁二唑类化合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
DK0382489T3 (da) * 1989-02-10 1995-01-16 Takeda Chemical Industries Ltd Monoklonalt anti-humant papillomvirusantistof, hybridomcelle, der producerer dette, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
JPH0348680A (ja) * 1989-07-18 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
WO1992012976A1 (en) * 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
JP3052887B2 (ja) * 1997-04-30 2000-06-19 日本電気株式会社 放射線補正方法および回路

Also Published As

Publication number Publication date
FI956304A (fi) 1996-01-25
CN1128996A (zh) 1996-08-14
SK280159B6 (sk) 1999-09-10
ES2155476T3 (es) 2001-05-16
HUT73649A (en) 1996-09-30
KR960703406A (ko) 1996-08-17
NO955278L (no) 1996-02-27
WO1995001351A1 (de) 1995-01-12
US5773451A (en) 1998-06-30
CZ289256B6 (cs) 2001-12-12
SK161995A3 (en) 1996-07-03
RU2154062C2 (ru) 2000-08-10
FI956304A0 (fi) 1995-12-28
NZ268891A (en) 1996-08-27
NO955278D0 (no) 1995-12-22
AU7228094A (en) 1995-01-24
UA32583C2 (uk) 2001-02-15
CA2166327A1 (en) 1995-01-12
CN1045774C (zh) 1999-10-20
EP0706523A1 (de) 1996-04-17
CZ347995A3 (en) 1996-06-12
PL312329A1 (en) 1996-04-15
ATE198887T1 (de) 2001-02-15
EP0706523B1 (de) 2001-01-24
GR3035781T3 (en) 2001-07-31
AU680276B2 (en) 1997-07-24
JPH08512037A (ja) 1996-12-17
PL178477B1 (pl) 2000-05-31
KR100314162B1 (ko) 2002-10-25
HU9503552D0 (en) 1996-02-28
PT706523E (pt) 2001-07-31
DK0706523T3 (da) 2001-06-18
NO307706B1 (no) 2000-05-15
DE59409645D1 (en) 2001-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139286C1 (ru) Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины для борьбы с бактериями helicobacter
FI110778B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyridiinien valmistamiseksi
US5587389A (en) Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
AU698249B2 (en) Thiopyridines for combating (helicobacter) bacteria
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria