CZ20021911A3

CZ20021911A3 - Nové heterocyklické sloučeniny a jejich soli a jejich vyuľití v lékařství

Info

Publication number: CZ20021911A3
Application number: CZ20021911A
Authority: CZ
Inventors: Hiroshi Matsui; Hideo Kobayashi; Satoru Azukizawa; Masayasu Kasai; Akihisa Yoshimi; Hiroaki Shirahase
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2002-10-16
Also published as: HUP0203431A3; CN1402712A; NO20022600L; AR033349A1; MXPA02005528A; TWI286549B; PL356769A1; CO5440230A1; RU2256661C2; CN1215059C; IL149883A0; IL149883A; YU50302A; EP1236719A4; HUP0203431A2; AU782631C; NO20022600D0; HK1053657A1; CA2393265A1; BR0016064A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových heterocyklických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají hypoglykemické účinky, hypolipidemické účinky na krev, zlepšené účinky na odolnost vůči inzulínu nebo aktivační účinky na PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor). Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících shora uvedené heterocyklické sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Dále se předkládaný vynález týká hypoglykemických činidel, hypolipidemických činidel, činidel, která zlepšují odolnost vůči inzulínu, terapeutických činidel na diabet, terapeutických činidel při diabetických komplikacích, činidel, která zlepšují toleranci ke glukóze, antiaterosklerotických činidel, činidel proti obesitě, protizánětlivých činidel, činidel pro profylaxi nebo léčby chorob zprostředkovaných PPAR a činidel pro profylaxi nebo léčbu syndromu X, přičemž všechna tato činidla obsahují shora uvedené heterocyklické sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dosavadní stav techniky

Jako terapeutická činidla diabetů se používají biguanidové sloučeniny, mající jako hlavní účinek, inhibiční účinek na absorpci glukózy přes intestinální trakt a na uvolňování glukózy z jater, sulfonylmočovinové sloučeniny, mající akcelerační účinek na sekreci inzulínu, jako hlavní účinek a podobně. Nicméně biguanidové sloučeniny způsobují mléčnou acidózu, sulfonylmočovinové sloučeniny způsobují někdy vážnou hypoglykemii, v důsledku jejich hypoglykemického účinku.

• 9 • ·

Q ·········· ** ··· ·· ·· ·· ·· ····

Z těchto důvodů musí být věnována velká péče při jejich použití. V minulých létech byly prováděny výzkumy a vývoje v oblasti terapeutických činidel vůči diabetů, které jsou prosté těchto nevýhod, s výsledkem, že byly nalezeny různé sloučeniny mající zlepšené účinky na odolnost vůči inzulínu.

Odolnost vůči inzulínu je důležitou příčinou cukrovky (diabetes mellitus) nezávislé na inzulínu (NIDDM), společně se sníženou sekrecí inzulínu. Proto je žádoucí vývoj farmaceutického činidla, které zlepšuje odolnost vůči inzulínu. Jsou známé různé thiazolidinové sloučeniny, které působí jako činidla zlepšující odolnost vůči inzulinu. Jako tyto sloučeniny se uvádí například 5-[4-[ (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) methoxy]benzyl]-2, 4-thiazolidindion (obecný název: troglitazon), který je popsán V JP-B-2-31079,

5—[[4—[2— (5-ethylpyridin-2-yl) ethoxy]fenyl]methyl]-2, 4-thiazolidindion (obecný název: pioglitazon), který je popsán v JP-B-566956, a 5-[[4-[2-[N-methyl-N- (pyridin-2-yl) amino]ethoxy]fenyl]~ methyl]-2, 4-thiazolidindion (obecný název: rosiglitazon), který je popsán v JP-A-1-131169.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeninu, mající hypoglykemické účinky, hypolipidemické účinky na krev, zlepšené účinky na odolnost vůči inzulinu a aktivační účinky na PPAR, a která má strukturu, která je zcela odlišná od obvyklých sloučenin, a tím zvýšit pestrost a šíři rozsahu při výběru činidel majících hypoglykemické účinky, hypolipidemické účinky, terapeutických činidel na diabet, terapeutických činidel na diabetické komplikace, činidel, která zlepšují toleranci ke glukóze, antiaterosklerotických činidel, činidel proti obesitě, protizánětlivých činidel, činidel pro profylaxi nebo léčby chorob zprostředkovaných PPAR a činidel pro profylaxi nebo léčbu syndromu X.

Podstata vynálezu

Vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že heterocyklická sloučenina mající novou strukturu obecného vzorce I

kde

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R² je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, alkynyl, případně obsahující substituent, heteroalkyl, případně obsahující substituent nebo

-COR⁴ kde R⁴ je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, aryl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, arylaklyl, případně obsahující substituent nebo heterocyklický zbytek, případně obsahující substituent,

R³ je atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵ kde R⁵ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, případně obsahující substituent nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent a její farmaceuticky přijatelná sůl mají hypoglykemické účinky, hypolipidemické účinky na krev, zlepšené účinky na • 9 9 99 • ··

odolnost vůči inzulínu nebo aktivační účinky na PPAR, což vedlo ke kompletaci vynálezu.

Podle toho se předkládaný vynález týká následujícího.

[1] Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R² je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, alkynyl, případně obsahující substituent, heterocykloalkyl, případně obsahující substituent nebo

R³ je atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, případně obsahující substituent nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent (dále bude uváděno jako heterocyklická sloučenina I), a její farmaceuticky přijatelné soli;

• · · • ·· [2] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1 kde v obecném vzorci I

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R² je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, nebo -COR⁴, kde R⁴ je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, aryl, případně obsahující substituent nebo arylaklyl, případně obsahující substituent,

R³ je atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵, kde R⁵ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, případně obsahující substituent nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, a její farmaceuticky přijatelné soli;

[3] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1 kde v obecném vzorci I

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R² je atom vodíku, alkyl, cykloalkylalkyl, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, alkynyl, heterocykloalkyl nebo

-COR⁴, kde R⁴ je alkyl, alkenyl nebo aryl,

R³ je atom vodíku nebo nižší alkoxy,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵, kde R⁵ je nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, a její farmaceuticky přijatelné soli;

[4] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1 kde v obecném vzorci I

9 · · · 9 · · · ♦ ·

999 9 9 99 99 9

9· 999 9 · 9 9 · · 9

999 9999 999 •99 ·· ·· ·· ·· 9999

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R² je atom vodíku, alkyl, cykloalkylalkyl, arylakyl, případně obsahující substituent, nebo -COR⁴, kde R⁴ je alkyl nebo aryl R³ je atom vodíku,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵, kde R⁵ je nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

Y je aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, a její farmaceuticky přijatelné soli;

[5] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1, kde v obecném vzorci I,

Y-A- je

kde R^A je izopropyl nebo terc-butyl, r^b je izopropyl nebo terc-butyl, • ··· · · ·· ♦ · ·» ···*·*·· ··· ♦ ·· ·· ·· #· ·♦ ····

R^c je izopropyl, terc-butyl, fenyl, thiofen-2-yl, 2-methylpropenyl, 3-butenyl, cyklopropyl, 1-butenyl nebo 2,2-dimethylpropyl, a její farmaceuticky přijatelné soli;

[6] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1, kde v obecném vzorci I,

Y-A- je

kde R^A je izopropyl nebo terc-butyl

R^b je izopropyl nebo terc-butyl,

R^c je izopropyl, terc-butyl, fenyl, thiofen-2-yl, 2-methylpropenyl nebo 3-butenyl, a její farmaceuticky přijatelné soli;

[7] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1, kde v obecném vzorci I,

Y-A- je ♦ · • ··

[8] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1, kde v obecném vzorci I,

Y-A- j e

a její farmaceuticky přijatelné soli;

[9] heterocyklické sloučeniny uvedené shora pod bodem 1, kde heterocyklická sloučeniny obecného vzorce I je kterákoli z následujících sloučenin 1 až 67:

(1) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (2) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] -1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karbokarboxylová, (3) kyselina 2-acetyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové,

• fcfc	• fc	fcfc	• fc	fcfc
• fc ·	•	fc	• ·	•	fc	fc ·
• · fcfc	•	•	• ·	•	•	fc
						•
fc · ·	•	•	fc ·	•	•	fc
fcfc · fcfc	• fc		fcfc	• fc		• fcfc fc

(4) kyselina 2-methyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (5) kyselina 2-hexanoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (6) kyselina 2-hexyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (7) kyselina 2-izobutyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (8) kyselina 2-cyklohexylinethyl-7- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (9) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(3fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (10) kyselina 2-benzoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (11) kyselina 2-benzyl-7-[2-(N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (12) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (13) kyselina 2-benzyl-7-[2-(indolin-l-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (14) ethyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]

1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (15) methyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (16) kyselina 2-(4-methyoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (17) ethyl 2-(4-methoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (18) kyselina 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (19) ethyl 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, • 44 • · • 4

99 99 ·4

94 9 4 94 9

4 44 4 4 4

99 4 · 4 · ♦

4 9 · 944 • 9 44 44 ···· (20) kyselina 2-benzyl-7-[2-(6-karboxyindolin-l-yl)ethoxy]1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (21) kyselina 2-(4-fluorbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol

4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (22) kyselina 2-(2,2-dimethylpropionyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (23) kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (24) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-terc-butyloxazol-4yl)ethoxy]-1, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (25) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-(thiofen-2-yl)oxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (26) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-izopropyloxazol-4-yl) ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (27) kyselina 2-butyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (28) kyselina 2-benzyl-7-{2-[5-methyl-2-(2-methylpropenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (29) kyselina 2-benzyl-7-{2-(3-butenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (30) kyselina 2-allyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (31) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2propynyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (32) kyselina 2-(2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (33) kyselina 2-benzyl-7-[(indolin-3-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová, (34) kyselina 2-(3-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, ·· • «· «« «· ·* ·* « « · « 9 9 ♦ · · ·· · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ·· 99 «· ··*· (35) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pe ntanoyl-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (36) kyselina 7-[2-(5-iaethyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-2-(4pentenoyl)-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (37) kyselina 2-(3-methyl-2-butenoxyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyl oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (38) kyselina 2-(3,3-dimethylbutyryl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (39) kyselina 2-benzyl-7-methoxy-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3RS)-karboxylová, (40) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(py ridin-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (41) kyselina 2-benzyl-7-(3-methyl-3-fenylbutoxy)-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová, (42) kyselina 2-benzyl-7-(3,3-dimethyl-4-fenylbutoxy)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (43) kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-6-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (44) kyselina 2-benzyl-7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (45) kyselina 2-benzyl-7-(2-ter-butylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (46) kyselina 7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy-2-(2,2dimethylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (47) kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (48) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, <*» *

• ·4 ♦ » «Φ • · · · • Φ ··

ΦΦ

Φ · »

Φ Φ • Φ •· ··«· (49) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2[(pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (50) methyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (51) kyselina 2-benzyl-7-[2-(2-cyklopropyl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (52) kyselina 2-(3-methyl-2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (53) kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-terc-bu tyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (54) kyselina 2-benzyl-7-{2-[ (1-butenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (55) kyselina 2-benzyl-7-{2-[ (2,2-dimethylpropyl)-5-methyloxazol-5-yl]ethoxy}-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S) -karboxylová, (56) ethyl 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (57) kyselina 7-(benzofuran-2-ylmethoxy)-2-benzyl-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (58) kyselina 2-izobutyryl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (59) kyselina 7-[2-(benzofuran-2-yl)ethoxy]-2-benzyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (60) kyselina 7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-2-hexanoyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (61) kyselina 2-karboxymethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (62) kyselina 2-[3-(methoxykarbonyl)propionyl]-7-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, • 9 ·· • · · 9 • · »9 • · · 9 · 9 ·

-V* 99 *9 • 9 «

9

9 t

9999 (63) kyselina 2-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-7-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylové, (64) kyselina 2-benzyl-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3RS)-karboxylové, (65) kyselina 2-(3-acetylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol

4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (66) kyselina 2-(2-acetylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol

4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (67) kyselina 2-benzyl-7-[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové a její farmaceuticky přijatelná sůl;

[10] heterocyklické sloučeniny uvedené pod bodem 9 shora, kde heterocyklická sloučenina je kterákoli ze shora uvedených sloučenin pod bodem 1 až 47 a její farmaceuticky přijatelná sůl;

[11] heterocyklické sloučeniny uvedené pod bodem 9 shora, kde heterocyklická sloučenina je kterákoli ze shora uvedených sloučenin pod bodem 1 až 21 a její farmaceuticky přijatelná sůl;

[12] farmaceutického prostředku, obsahujícího heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1 až 11 shora nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;

[13] farmaceutického činidla, obsahujícího heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv bodu 1 až 11 shora nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hypoglykemické činidlo, hypolipidemické činidlo, činidlo, které zlepšuje odolnost vůči inzulínu, terapeutické činidlo na diabet, terapeutické činidlo při diabetických • · • · • ··' komplikacích, činidlo, které zlepšuje toleranci ke glukóze, antiaterosklerotické činidlo, činidlo proti obesitě, protizánětlivé činidlo, činidlo pro profylaxi nebo léčby chorob zprostředkovaných PPAR a činidlo pro profylaxi nebo léčbu syndromu X;

[14] hypoglykemického činidla, obsahující heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 shora nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

[15] hypolipidemického činidla, obsahující heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 shora nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

[16] činidla, které zlepšuje odolnost vůči inzulínu, obsahující heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 shora nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

[17] terapeutického činidla při diabetických komplikacích, obsahující heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 shora nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

[18] terapeutického činidla při diabetů, obsahující heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 shora nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Nové heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

[i] kde

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R² je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, alkynyl, případně obsahující substituent, heterocykoalkyl, případně obsahující substituent nebo

R³ je atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, případně obsahující substituent nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, a její farmaceuticky přijatelná sůl mají hypoglykemické účinky, hypolipidemické účinky na krev, zlepšené účinky na odolnost vůči inzulínu nebo aktivační účinky na PPAR.

Alkoxykarbonyl v předkládaném vynálezu obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku. Příklady zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl a podobně.

Nižší alkyl, ve významu R¹, R³ a R⁵ je výhodně alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádí, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, • · • · izopentyl, neopentyl, hexyl a podobně, výhodně methyl, ethyl, propyl a izopropyl.

Nižší alkoxy ve významu R³ je výhodně alkoxy s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádí methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy a podobně, výhodně methoxy, ethoxy, propoxy a izopropoxy.

„Alkenyl, případně obsahující substituent ve významu R² a R⁴ je výhodně alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádí, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, allyl, 2-methyl-lpropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně, výhodně allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 2-propenyl a 2methyl-l-propenyl. Jako substituent se uvádí nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³) , hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino a podobně. Jestliže je alkenyl ve významu R² nebo R⁴ substituován, počet substituentů je výhodně 1 nebo 2.

„Alkynyl v alkynylu, případně obsahující substituent ve významu R² je výhodně alkynyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady se uvádí ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, l-methyl-2-propynyl a podobně, výhodně ethynyl a 2-propynyl. Jako substituent se uvádí nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³) , hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino a podobně. Jestliže je alkynyl ve významu R² nebo R⁴substituován, počet substituentů je výhodně 1 nebo 2.

„Alkyl v alkylu, případně obsahující substituent ve významu R² a R⁴ je výhodně alkyl s přímým nebo rozvětveným

řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádí methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sekbutyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně, výhodně methyl, ethyl, izobutyl, propyl, hexyl, pentyl a izopropyl. Jako substituent se uvádí nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³), hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino a podobně. Jestliže je alkyl ve významu R² nebo R⁴ substituován, počet substituentů je výhodně 1 nebo 2.

Cykloalkyl ve významu R² je cykloalkyl, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady se uvádí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně, výhodně cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Cykloalkylalkyl ve významu R² je cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová část je výhodně cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a alkylová část je výhodně alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Jako příklady se uvádí cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, cyklooktylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 2-cyklobutylethyl, 2-cyklopentylethyl, 2-cyklohexylethyl, 2-cykloheptylethyl, 2-cyklooktylethyl, 3-cyklopropylpropyl, 3-cyklobutylpropyl, 3-cyklopentylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-cykloheptylpropyl, 3cyklooktylpropyl, 1-cyklohexylethyl, 1-cyklohexylpropyl, 2-cyklohexylpropyl a podobně, výhodně cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, cyklopentylmethyl a 2-cyklopentylethyl.

Aryl, v arylu případně obsahujícím substituent, ve významu R², R⁴ a Y je například fenyl, naftyl a podobně. Jako substituent se uvádí nižší alkyl (jak je definováno pro nižší alkyl ve významu R¹, R³ a R⁵) , nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³), hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino, acyl (například formyl, • · · · · · • · ·· · · acetyl, propanoyl a podobně) a podobně. Jestliže je aryl ve významu Y substituován, počet substituentů je výhodně 1 nebo

2.

Arylalkyl, případně obsahující substituent ve významu R² a R⁴ je například arylakyl, kde arylová část je výhodně fenyl, naftyl a podobně a alkylová část je výhodně s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku. Jako příklady arylakylu se uvádí benzyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 2-fenylethyl, 2-(1-naftyl)ethyl, 2-(2-naftyl)ethyl, 3fenylpropyl, 3-(1-naftyl)propyl, 3-(2-naftyl)propyl, 1-fenylethyl, 2-fenylpropyl, 1-(1-naftyl)ethyl, 1-(2-naftyl)ethyl, 1(1-naftyl)propyl, 1-(2-naftyl)propyl, 2-(1-naftyl)propyl, 2(2-naftyl)propyl a podobně, výhodně benzyl, 3-fenylpropyl, 1naftylmethyl a 2-naftylmethyl. Jako substituent se uvádí nižší alkyl (jak je definováno pro nižší alkyl ve významu R¹, R³ a R⁵), nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³) , hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino, acyl (například formyl, acetyl, propanoyl a podobně) a podobně, výhodně nižší alkyl, nižší alkoxy, atom halogenu a acyl. Jestliže je arylalkyl ve významu Y substituován, počet substituentů je výhodně 1 nebo 2.

Aromatický heterocykl v aromatickém heterocyklickém zbytku případně obsahujícím substituent ve významu Y je výhodně monocyklický heterocykl nebo koncenzovaný heterocykl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Kondenzovaný heterocykl v předkládaném vynálezu má 2 kruhy a zahrnuje ty, které mají heteroatom(y) v obou kruzích. Výhodný monocyklický heterocykl zahrnuje 5- nebo 6-členný kruh. Heterocykl, tvořící kondenzovaný kruh je výhodně 5- nebo 6-členný. Kruh bez heteroatomů, který tvoří kondenzovaný heterocykl je výhodně 5nebo 6-členný kruh. Příklady aromatických heterocyklických zbytků jsou monocyklické heterocyklické zbytky, jako furyl, • · ·

• ♦ · • · thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl a podobně; jako kondenzované heterocyklické zbytky se uvádí indolyl, izoindolyl, indolinyl, izoindolinyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolyl, izochinolyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, furo[2,3· bjpyridyl, thieno[2,3-b]pyridyl, naftyridinyl, imidazopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl a podobně, výhodně pyridyl, oxazolyl, indolinyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, indolyl, chinolyl a benzofuranyl. Jako substituent se uvádí nižší alkyl (jak je definováno pro nižší alkyl ve významu R¹, R³ a R⁵), nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³), hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino aryl (například fenyl, naftyl a podobně), heterocyklický zbytek, například thienyl, pyridyl, furyl a podobně), alkenyl (jak je definováno pro alkenyl ve významu R a R⁴), cykloalkyl (například cyklopropyl atd.) a podobně, výhodně aryl, nižší alkyl, karboxy, heterocyklický zbytek, alkenyl a cykloalkyl. Jestliže je aromatický heterocyklický zbytek ve významu Y substituován, počet substituentů je výhodně 1 nebo 2.

Nižší alkylen ve významu B je výhodně alkylen s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad se uvádí methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, methylmethylen,

2,2-dimethyltrimethylen, 2-ethyltrimethylen, 1-methyltetramethylen, 2-methyltetramethylen, 3-methyltetramethylen, 3,3dimethyltrimethylen, 3,3-dimethyltetramethylen a podobně, výhodně ethylen, trimethylen a tetramethylen.

Heterocyklická část v heterocykoalkylu, případně obsahující substituent ve významu R² je jak je definováno pro „aromatický heterocyklický zbytek v „aromatickém

• 44 4· 4 4 4 44	44 4· • 4 4 · 4 4 44	44 4 4 4 ·	44 4 4 4 •
• 44 44	44 ♦·	4 ·	• 4 4 4

heterocyklickém zbytku případně obsahujícím substituent ve významu Y. Jako alkylová část se uvádí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku. Specifické příklady heterocykloalkylu jsou 1-pyridylmethyl, 2pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl; l-(l-pyridyl)ethyl, 1-(2-pyridyl,ethyl, 1-(3-pyridyl)ethyl, l-(4-pyridyl)etyhyl, 2-(1-pyridyl)ethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(3-pyridyl) ethyl, 2-(4-pyridyl) ethyl; 1-(1-pyridyl)propyl, 1-(2-pyridyl) propyl, 1-(3-pyridyl)propyl, 1-(4-pyridyl)propyl, 2-(1-pyridyl) propyl, 2-(2-pyridyl)propyl, 2-(3-pyridyl)propyl, 2—(4— pyridyl)propyl, 3-(1-pyridyl)propyl, 3-(2-pyridyl)propyl, 3(3-pyridyl)propyl, 3-(4-pyridyl)propyl; 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl; 1-(2-thienyl)ethyl, 1- (3-thienyl)ethyl, 2-(2-thienyl)ethyl, 2-(3-thienyl)ethyl; 1-(2-thienyl)propyl, 1-(3-thienyl) propyl, 2-(2-thienyl)propyl, 2-(3-thienyl)propyl, 3—(2— thienyl)propyl, 3-(3-thienl)propyl; a podobně. Heterocykloalkyl může být v heterocyklické části substituován. Jako substituent se uvádí nižší alkyl (jak je definováno pro nižší alkyl ve významu R¹, R³ a R⁵) , nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³) , hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino a podobně. Jestliže je heterocyklická část substituována, počet substituentů je výhodně 1 nebo 2.

Pokud se týká heterocyklického zbytku případně obsahujícího substituent ve významu R⁴, heterocyklická část je stejná jako „aromatický heterocyklický zbytek v „aromatickém heterocyklickém zbytku, případně obsahujícím substituent ve významu Y, který je výhodně pyridyl. Heterocyklický zbytek může být substituován. Jako substituent se uvádí nižší alkyl (jak je definováno pro nižší alkyl ve významu R¹, R³ a R⁵) , nižší alkoxy (jak je definováno pro nižší alkoxy ve významu R³), hydroxy, karboxy, alkoxykarbonyl, atom halogenu (atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru), nitro, amino a • · • 4 ·· · · * «4

·♦

444 podobně. Jestliže je heterocyklická část substituována, počet substituentů je výhodně 1 nebo 2.

Jako příklad heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli se uvádí.

Heterocyklická sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde (1) R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R² je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, nebo -COR⁴, kde R⁴ je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, aryl, případně obsahující substituent nebo arylaklyl, případně obsahující substituent

R³ je atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, případně obsahující substituent nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, (2) R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

-COR⁴, kde R⁴, alkyl, alkenyl nebo aryl,

R³ je atom vodíku nebo nižší alkoxy,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵, kde R⁵ je nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, (3) R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

4 4 4 4 4 • ·♦·	44 4 4 4 ·	4* 4 · 4 4	44 44 » 4 · 4 4
4 4 44	4 ·	* ·	·* 4 4 ·

R² je atom vodíku, alkyl, cykloalkylalkyl, arylakyl, případně obsahující substituent, nebo -COR⁴, kde R⁴ je alkyl nebo aryl,

R³ je atom vodíku,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵, kde R⁵ je nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

V obecném vzorci I, Y-A- je

·*

999 • 9 99 * · *

9 99 • · « · *·

co₂h kde R^A je izopropyl nebo terc-butyl

R^b je izopropyl nebo terc-butyl, a

R^c je izopropyl, terc-butyl, fenyl, thiofen-2-yl, 2-methylpropenyl nebo 3-butenyl; nebo

co₂H kde R^A je izopropyl nebo terc-butyl,

R^B je izopropyl nebo terc-butyl,

R^c je izopropyl, terc-butyl, fenyl, thiofen-2-yl, 2-methylpropenyl, 3-butenyl, cyklopropyl, 1-butenyl nebo 2,2-dimethylpropyl, výhodně

:.··

CH,

Výhodné příklady heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli jsou:

(1) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (2) kyselina 2-benzyl-7~[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karbokarboxylová, (3) kyselina 2-acetyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (4) kyselina 2-methyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (5) kyselina 2-hexanoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (6) kyselina 2-hexyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (7) kyselina 2-izobutyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (8) kyselina 2-cyklohexylmethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (9) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(3fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (10) kyselina 2-benzoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (11) kyselina 2-benzyl-7-[2-(N-methyl-N-(pyridin-2-yl) amino)ethoxy]-1, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (12) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (13) kyselina 2-benzyl-7-[2-(indolin-l-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (14) ethyl 2-benzyl-7- [2-(5-inethyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]

1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (15) methyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4 tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (16) kyselina 2-(4-methyoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (17) ethyl 2-(4-methoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (18) kyselina 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol

4-yl)ethoxy]-1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (19) ethyl 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (20) kyselina 2-benzyl-7-[2-(6-karboxyindolin-l-yl)ethoxy]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (21) kyselina 2-(4-fluorbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (22) kyselina 2-(2,2-dimethylpropionyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (23) kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (24) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-terc-butyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (25) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-(thiofen-2-yl)oxazol4-yl)ethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (26) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-izopropyloxazol-4-yl) ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (27) kyselina 2-butyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (28) kyselina 2-benzyl-7-{2-[5-methyl-2-(2-methylpropenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, ř*« >(*. »« »♦ ,·> ίΛ·Ι17 (29) kyselina 2-benzyl-7-{2-(3-butenyl)-5-methyloxazol-4-yl] ethoxy]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (30) kyselina 2-allyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (31) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2 propynyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (32) kyselina 2-(2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (33) kyselina 2-benzyl-7-[(indolin-3-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová, (34) kyselina 2-(3-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (35) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentanoyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (36) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- (4pentenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (37) kyselina 2-(3-methyl-2-butenoxyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyl oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (38) kyselina 2-(3,3-dimethylbutyryl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (39) kyselina 2-benzyl-7-methoxy-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3RS)-karboxylová, (40) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(py ridin-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (41) kyselina 2-benzyl-7-(3-methyl-3-fenylbutoxy)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová, (42) kyselina 2-benzyl-7-(3,3-dimethyl-4-fenylbutoxy)-1,2,3,4 tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (43) kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-6-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová,

(44) kyselina 2-benzyl-7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (45) kyselina 2-benzyl-7-(2-ter-butylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (46) kyselina 7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy-2-(2,2dimethylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (47) kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (48) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(pyridin- 4 -ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (49) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2[(pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (50) methyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (51) kyselina 2-benzyl-7-[2-(2-cyklopropyl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (52) kyselina 2-(3-methyl-2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (53) kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-terc-butyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (54) kyselina 2-benzyl-7-{2-[ (1-butenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (55) kyselina 2-benzyl-7-{2-[ (2, 2-dimethylpropyl)-5-methyloxazol-5-yl]ethoxy}-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S) -karboxylová, (56) ethyl 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát,

• »4	44	4«	4<		•4
• *	4	4	4 4	•	•	4 «
• 444	4	•	«4	4	•	4
• 4 4	•	•	• 4	•	•	•
44 44	»4	··	V ·		44 4 4

(57) kyselina 7-(benzofuran-2-ylmethoxy)-2-benzyl-l, 2, 3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylové, (58) kyselina 2-izobutyryl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (59) kyselina 7-[2-(benzofuran-2-yl)ethoxy]-2-benzyl-l, 2,3, 4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (60) kyselina 7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-2-hexanoyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (6Í) kyselina 2-karboxymethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (62) kyselina 2-[3-(methoxykarbonyl)propionyl]-7-[2-(5-methyl 2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S) karboxylové, (63) kyselina 2-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-7-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylové, (64) kyselina 2-benzyl-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3RS)-karboxylové, (65) kyselina 2-(3-acetylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (66) kyselina 2-(2-acetylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové, (67) kyselina 2-benzyl-7-[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové

Vzhledem k tomu, že heterocyklická sloučenina obecného vzorce I má asymetrický atom uhlíku ve 3-poloze 1,2,3,4-tetra hydroizochinolinového kruhu, předkládaný vynález zahrnuje různé stereoizomery. Nejvýhodnější konfigurace je

K

N.

CO2R¹ • 4 4 * • 44 ♦4

• 4 4

4 • 4 « • 4 4 ·♦ *4 «4

4 4 « *4 · • 44 • 44

4» 4444 kde R¹, R², R³, Y a A a B mají význam uvedený shora.

Pokud je to nezbytné, může se heterocyklická sloučenina obecného vzorce I převést na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Jestliže má heterocyklická sloučenina obecného vzorce I bázickou skupinu, může se připravit adiční sůl s kyselinou. Kyselina, která se může použít pro přípravu adiční soli není nijak zvlášť omezena, pokud může tvořit s bázickou částí sůl a pokud je farmaceuticky přijatelná. Příklady kyselin zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně, organické kyseliny, jako je kyselina šťavelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.

Jestliže má heterocyklická sloučenina obecného vzorce I kyselou skupinu (například karboxylovou skupinu a podobně), může se připravit sůl, jako je sůl alkalického kovu (například sodná sůl, draselná sůl a podobně) sůl kovu alkalické zeminy (například vápenatá sůl, hořečnatá sůl a podobně) nebo sůl s organickou bází (například triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, pyridinová sůl a podobně) a podobné soli.

Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelná sůl se může připravit podle kteréhokoli z následujících výrobních postupů.

Výrobní postup 1

HO

R'

[III]

B' [II]

[Ia] kde R¹, R³, A, B a Y mají význam uvedený shora, R⁶ je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, alkynyl, případně obsahující substituent, heterocykloalkyl, případně obsahující substituent, -COR⁴ (R⁴ má význam uvedený shora) nebo chránící skupina aminoskupiny a X je hydroxy, atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu) nebo odštěpující se skupina, jako je alkansulfonyloxy (například methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobně), arylsulfonyloxy (například fenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy a podobně) a podobně.

Ve výrobním postupu 1 se sloučenina obecného vzorce Ia (také uváděná jako sloučenina Ia) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II (také uváděná jako sloučenina II) se sloučeninou obecného vzorce III (také uváděná jako sloučenina III) .

„Alkyl, případně obsahující substituent, „cykloalkyl, „cykloalkylalkyl, „aryl, případně obsahující substituent, „arylakyl, případně obsahující substituent, „alkenyl, případně obsahující substituent, „alkynyl, případně *

• 99 ♦ 9 9

999 9 9

9 • 9

9

99

9 9 9 • ♦ * · · ·♦ 9

9 9·»· obsahující substituent, heterocyklický alkyl, případně obsahující substituent ve významu R⁶ jsou jak je definováno pro R².

Jako příklady skupiny chránící aminoskupinu ve významu R⁶se uvádí formyl, monochloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxymethyloxykarbonyl, trimethylsilyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, 2-methylsulfonylethyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl (dále uváděný jako Boc), trityl a podobně.

Výrobní postup 1-a

Jestliže je X hydroxy, výrobní postup 1 zahrnuje dehydratační reakci, jako je Mitsunobuova reakce (Reagents for Organic Synthesis, Fischer & Fischer, Vol. 6, 645) a podobně. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle s azosloučeninou a fosfinem. Jako příklad azosloučeniny se uvádí di(Ci-C₄alkyl)azodikarboxylát (například diethylazodikarboxylát a podobně), azodikarboxamid (například 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidin a podobně) a podobně. Jako fosfin se uvádí triarylfosfin (například trifenylfosfin a podobně), tri(C1-C4 alkyl)fosfin (například tributylfosfin a podobně) a podobně.

Jako rozpouštědlo použité ve výrobním postupu 1-a se uvádí dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a podobně; a jejich směsi. Rozpouštědlo však není omezeno, pokud nemá nepříznivý vliv na reakci.

Množství sloučeniny II použité ve výrobním postupu 1-a není nijak zvlášť omezeno. Obecně se používá 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na sloučeninu III. Azosloučenina a fosfin • 44 ·-· *4 44 *4 «4 4 4 4 4* « 4 · *

444 4 4·· · · ♦

444 <4 444 4 4

444 4 4 4 · 444 <♦4 <4 44 44 *4 4»9· se používají obvykle v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol na mol sloučeniny III.

I když se reakční podmínky, jako je reakční teplota, reakční doba a podobně ve výrobním postupu 1 liší v závislosti na reakční složce, rozpouštědle a podobně, které se použijí při reakci, reakce se obvykle provádí při teplotě od -30 do 50 °C po dobu 30 minut až okolo 10 hodin.

Výrobní postup 1-b

Jestliže je X atom halogenu nebo odštěpující se skupina jako je alkansulfonyloxy (například methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobně), arylsulfonyloxy (například fenylsulfonyloxy, tosylsulfonyloxy a podobně) a podobně, provede se výrobní postup 1-b v rozpouštědle, které je podobné s rozpouštědlem použitém ve výrobním postupu 1 a v přítomnosti báze.

Jako příklad báze, která se použije ve výrobním postupu 1b se uvádí, nikoli však s omezením, anorganická báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a podobně) hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně), hydrid kovu (například hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý a podobně); organická báze jako je alkoxid alkalického kovu (například methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobně), aminy (například triethylamin, diizopropylethylamin a podobně) a podobně.

Množství sloučeniny II použité ve výrobním postupu 1-b není nijak zvlášť omezeno. Obecně se používá 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na sloučeninu III. Azosloučenina a fosfin se používají obvykle v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol na mol sloučeniny III.

44 «4 <

4 ·<

4 4

4 4 *4« ·4 <44

4 4 4

4 44

4 · 4

4 44

44

4 4 4 » *

4 4 ♦4 4444

I když se reakční podmínky, jako je reakční teplota, reakční doba a podobně ve výrobním postupu 1 liší v závislosti na reakční složce, rozpouštědle a podobně, které se použijí při reakci, reakce se obvykle provádí při teplotě od -30 do 150 °C po dobu 30 minut až okolo 10 hodin.

Ve výrobním postupu 1 je R¹ sloučeniny III výhodně nižší alkyl. V tomto případě se získá sloučenina la, kde R¹ je nižší alkyl a tato sloučenina se může převést na sloučeninu la, kde R¹ je atom vodíku, hydrolýzou podle známé metody jako takové.

Ve výrobním postupu 1, když R⁶ sloučeniny III je chránící skupina aminoskupiny, se získá sloučenina la, kde R⁶ je chránící skupina aminoskupiny. Tato sloučenina se může převést na sloučeninu la, kde R⁶ je atom vodíku, deprotekcí podle známé metody jako takové.

Výrobní postup 2

db] dc]

R⁸—U [V]

CCLjR¹ dd]

• 99	99	*4		•4	49
• t	4	9	• 9	4	9	9
• 499	9 9	44	4	•
9 4 4	9	9	9 9	9	9	«
• 4 «9	*·	9*		9»	·»·

kde R¹, R³, A, B a Y mají význam uvedený shora, R⁷ je skupina chránící aminoskupinu, R⁸ je alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, alkynyl, případně obsahující substituent, a U je atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu) nebo odštěpující se skupina, jako je alkansulfonyloxy (například methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobně), arylsulfonyloxy (například fenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy a podobně) a podobně.

Ve výrobním postupu 2 se skupina chránící aminoskupinu R⁷sloučeniny obecného vzorce lb (také uváděná jako sloučenina lb) eliminuje známým způsobem jako takovým, za získání sloučeniny obecného vzorce Ic (také uváděné jako sloučenina lc) , která poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce V (také uváděná jako sloučenina V) a získá se sloučenina obecného vzorce Id (také uváděná jako sloučenina Id).

„Alkyl, případně obsahující substituent, „cykloalkyl, „cykloalkylalkyl, „aryl, případně obsahující substituent, „arylakyl, případně obsahující substituent, „alkenyl, případně obsahující substituent, „alkynyl, případně obsahující substituent, heterocyklickoalkyl, případně obsahující substituent ve významu R⁶ jsou jak je definováno pro R².

Skupina chránící aminoskupinu v R⁷ je jak je definováno pro R⁶.

Ve výrobním postupu 2 reaguje sloučenina obecného vzorce Ic se sloučeninou V v rozpouštědle, které neinhibuje reakci, jako je dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, • *4 «4 4

444 ·· 4« 44 4-4 «4*4 4 « 4 *

4 *4 * 4 ·

44 444 4 4

4 4 4 4 4 «

44 |« 4444 dimethylsulfoxid a podobně; a jejich směsi a podobně, v přítomnosti báze za získání sloučeniny obecného vzorce Id.

Jako příklad báze, která se použije ve výrobním postupu 2 pro reakci sloučeniny Ic se sloučeninou V se uvádí, nikoli však s omezením, anorganická báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a podobně) hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně), hydrid kovu (například hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý a podobně); organická báze jako je alkoxid alkalického kovu (například methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobně), aminy (například triethylamin, diizopropylethylamin a podobně) a podobně.

Množství sloučeniny V použité ve výrobním postupu 2 je obvykle 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na sloučeninu Ic.

I když se reakční podmínky, jako je reakční teplota, reakční doba a podobně ve výrobním postupu 2 pro reakci sloučeniny obecného vzorce Ic se sloučeninou V liší v závislosti na reakční složce, rozpouštědle a podobně, které se použijí při reakci, reakce se obvykle provádí při teplotě od -30 do 150 °C po dobu 30 minut až okolo 10 hodin.

Ve výrobním postupu 2 je R¹ sloučeniny III výhodně nižší alkyl. V tomto případě se získá sloučenina Id, kde R¹ je nižší alkyl a tato sloučenina se může převést na sloučeninu Id, kde R¹ je atom vodíku, hydrolýzou podle známé metody jako takové.

Výrobní postup 3

kde R¹, R³, R⁴, A, B a Y mají význam uvedený shora.

Ve výrobním postupu 3 se sloučenina obecného vzorce Ie (také uváděná jako sloučenina Ie) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce Ic se sloučeninou obecného vzorce VI (také uváděná jako sloučenina VI).

Ve výrobním postupu 3 se může sloučenina VI použít nejen ve formě volné kyseliny, ale také ve formě soli (například sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, triethylaminové soli, pyridinové soli a podobně) nebo ve formě reaktivního derivátu (například halogenidu kyseliny, jako je chlorid kyseliny, bromid kyseliny a podobně; anhydridu kyseliny; směsného anhydridu kyseliny se substituovanou kyselinou fosforečnou, jako je dialkylfosforečnan a podobně a alkylkarbonátu, jako je monoethylakarbonát a podobně;

• 99	9·	•9	«9	• 9
49 9	9	9	9 9	4	9	9
• ···	4	9	99	4	9
• · 4	9	•	• 9	•	•	9
«·· ··		• 9	99		• 9	• 99

reaktivního amidu, který je amid s imidazolem; esteru, jako je kyanomethylester a 4-nitrofenylester a podobně) a podobně.

Jestliže se ve výrobním postupu 3 použije sloučenina obecného vzorce VI ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli, potom se reakce provede výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla. Jako kondenzační činidlo se může použít dehydratační činidlo, jako je karbodiimidová sloučenina (například N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, l-ethyl-3-(3'-dimethylminopropyl)karbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolinoethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-(4-diethylaminocyklohexyl)karbodiimid a podobně, azolidová sloučenina (například Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'thionyldiimidazol a podobně) a podobně. Kondenzační činidlo se použije obvykle v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na mol sloučeniny Ic. Předpokládá se, že když se použije kondenzační činidlo, sloučenina VI se stává reaktivním derivátem a postupuje v reakci.

Výrobní postup 3 se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci. Jako rozpouštědlo se používá například aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin, voda a jejich směsi. Ve výrobním postupu 3 se může použít báze, jako je triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, uhličitan draselný a podobně. Pokud se báze použije, potom se použije v množství obecně 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na sloučeninu Ic.

Ve výrobním postupu 3 se sloučenina VI použije obecně v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na mol sloučeniny Ic.

I když se reakční podmínky, jako je reakční teplota, reakční doba a podobně ve výrobním postupu 3 pro reakci sloučeniny VI se sloučeninou Ic liší v závislosti na reakční složce, rozpouštědle a podobně, které se použijí při reakci, reakce se obvykle provádí při teplotě od -30 do 150 °C po dobu 30 minut až okolo 10 hodin.

• 99 9· 9 9 999 • 9 9	99 9 9 9 9 9 9 9	99 9 9 9 9 9	99 9 9 9	99 9 9 9 9
999 99	99	99	99	9999

Ve výrobním postupu 3 se sloučenina Ie' získá reakcí sloučeniny VI se sloučeninou Ic, izolací a redukcí vzniklé sloučeniny Ie. Tato redukce se může provést v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například voda, methanol, ethanol, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi a podobně) v přítomnosti redukčního činidla.

Jako redukční činidlo v této redukci se může použít například komplex hydridu kovu (například lithiumaluminiumhydrid, kyanborohydrid sodný (NaBH₃CN), borohydrid sodný a podobně), boran a podobně. Použité činidlo není nijak zvlášť omezeno, použije se činidlo, které se obecně používá pro redukci karbonylové skupiny na methylenovou skupinu. Redukční činidlo se použije obecně v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na 1 mol sloučeniny Ie.

I když se reakční podmínky, jako je reakční teplota, reakční doba a podobně při redukci liší v závislosti na reakční složce, rozpouštědle a podobně, které se použijí při reakci, reakce se obvykle provádí při teplotě od -30 do 150 °C po dobu 30 minut až okolo 10 hodin.

Výrobní postup 4

• ··	99		99	99		99
99 9	9	9	9	9	9	9	9 9
9 999	9	9	99	9	9	9
9 9 9	9	9	9	9	•	9	9
999 9Γ	99		99	99		9999

[VIII] [IX]

[X]

[If] kde R¹, R^z, R³, R⁵, B, X, Y a U mají význam uvedený shora a R¹⁰je skupina chránící aminoskupinu.

Skupina chránící aminoskupinu ve významu R¹⁰ je definována jako pro R⁶.

Výrobní postup 4 se týká heterocyklické sloučeniny I, kde A je >N-R⁵. Při tomto způsobu sloučenina obecného vzorce VII (také uváděná jako sloučenina VII) reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII (také uváděna jako sloučenina VIII) stejným způsobem jako ve výrobním postupu 1 za získání sloučeniny obecného vzorce IX (také uváděna jako sloučenina IX) a chránící skupina aminoskupiny ve významu R¹⁰ sloučeniny IX se eliminuje způsobem známým jako takovým za získání sloučeniny obecného vzorce X (také uváděna jako sloučenina X) , která poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce XI (také uváděna jako sloučenina XI), za získání sloučeniny obecného vzorce If (také uváděna jako sloučenina If).

Reakce sloučeniny X se sloučeninou XI ve výrobním postupu 4 se provádí v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci v přítomnosti báze. Jako rozpouštědlo se používá například dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N, N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a podobně; a jejich směsi. Jestliže se sloučenina XI může použít jako rozpouštědlo, může se použít jako rozpouštědlo.

Jako příklad báze, která se použije ve výrobním postupu 4 pro reakci sloučeniny X se sloučeninou XI se uvádí, nikoli však s omezením, anorganická báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a podobně) hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně), hydrid kovu (například hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý a podobně); organická báze jako je alkoxid alkalického kovu (například methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobně), aminy (například triethylamin, diizopropylethylamin a podobně) a podobně. Báze se obecně použije v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na 1 mol sloučeniny X.

Množství sloučeniny XI použité ve výrobním postupu 4 je obvykle 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na 1 mol sloučeniny X.

I když se reakční podmínky, jako je reakční teplota, reakční doba a podobně ve výrobním postupu 4 pro reakci sloučeniny X se sloučeninou XI liší v závislosti na reakční složce, rozpouštědle a podobně, které se použijí při reakci, reakce se obvykle provádí při teplotě od -30 do 150 °C po dobu 30 minut až okolo 10 hodin.

Výrobní postup 5

[Ic] [XII]

dg] kde R¹, R³, A, B a Y mají význam uvedený shora, R⁹ je taková skupina, že tvoří ve spojení s R⁹ alkyl případně obsahující substituent, cykloalkyl, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, alkynyl, případně obsahující substituent nebo heterocykloalkyl, případně obsahující substituent.

Ve výrobním postupu 5 reaguje sloučenina obecného vzorce XII (také uváděná jako sloučenina XII), za vzniku sloučeniny Ig (také uváděná jako sloučenina Ig).

Ve skupině obecného vzorce -CH2R9, „alkyl případně obsahující substituent, „cykloalkylalkyl, „arylakyl, případně obsahující substituent, „alkényl, případně ··· ·· · · ·· ·· ···· obsahující substiuent, alkynyl, případně obsahující substituent a „heterocykloalkyl, případně obsahující substituent, mají význam jak je definováno pro R².

Ve výrobním postupu jsou sloučeniny Ic a XII kondenzovány v rozpouštědle, které neinhibuje reakci, (například voda, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N, řídíme thylformamid, dimethylsulfoxid, jejich směsi a podobně) v přítomnosti redukčního činidla.

Redukční činidlo, které se může použít ve výrobním postupu 5 není nijak zvlášť omezeno, jako příklad se uvádí komplex hydridu kovu (například lithimaluminiumhydrid, kyanborohydrid sodný (NaBH₃CN) , borohydrid sodný a podobně), boran a podobně.

Ve výrobním postupu se použije sloučenina XII obecně v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na 1 mol sloučeniny Ic. Redukční činidlo se použije v množství obecně 1 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol na 1 mol sloučeniny Ic.

I když se reakční podmínky, jako je reakční teplota, reakční doba a podobně ve výrobním postupu 5 liší v závislosti na reakční složce, rozpouštědle a podobně, které se použijí při reakci, reakce se obvykle provádí při teplotě od -30 do 150 °C po dobu 30 minut až okolo 10 hodin.

Heterocyklická sloučenina I získaná ve shora uvedených postupech 1 až 5 se může izolovat konvenčním způsobem a je-li to nezbytné, čistí se konvenčním způsobem, jako je rekrystalizace, preparativní chromatografie na tenké vrstvě, sloupcová chromatografie a podobně. Sloučenina může také být čištěna ve formě soli.

Heterocyklická sloučenina I může být převedena na farmaceuticky přijatelnou sůl způsobem, známým jako takovým.

Farmaceutický prostředek obsahující heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle předkládaného vynálezu může obsahovat aditiva a podobně. Příklady těchto aditiv jsou excipienty ·· ·· • · · 9 (například škrob, laktóza, cukr, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a podobně), pojivá (například škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a krystalická celulóza), mazadla (například stearát horečnatý, talek a podobně) a rozvodňovadla (například karboxymethylcelulóza vápenatá, mastek a podobně) a podobně.

Shora uvedené komponenty se smísí a takto získaná směs se použije pro přípravu perorálních lékových forem, jako jsou kapsle, tablety, prášky, granule, sirupy a podobně nebo pro přípravu parenterálních lékových forem, jako jsou injekce, čípky a podobně. Příprava těchto lékových forem se provádí známými způsoby.

Dávky heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli jsou proměnlivé v závislosti na léčené osobě, symptomu a jiných faktorech, obvyklá perorální dávka pro dospělé pacienty trpící například diabetem, diabetickými komplikacemi nebo hyperlipidemií je však přibližně 1 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, která se podá 1 až 3 krát denně.

Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelná sůl podle předkládaného vynálezu vykazuje vynikající hypoglykemickou účinnost, hypolipidemickou účinnost na krev, zlepšenou účinnost na odolnost vůči glukóze, účinky aktivující PPAR u savců (tj. lidí, krav, koní, psů, koček, krys, myší, křečků a podobně) a jsou užitečné jako hypoglykemická činidla, hypolipidemická činidla, činidla zlepšující odolnost vůči inzulínu, terapeutická činidla při diabetů, terapeutická činidla při diabetických komplikacích, činidla zlepšující snášenlivost glukózy antiaterosklerotická činidla, činidla proti obesitě, protizánětlivá činidla, činidla pro profylaxi nebo léčby chorob zprostředkovaných PPAR a činidla pro profylaxi nebo léčbu syndromu X. Specifičtěji, heterocyklická sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelná sůl jsou užitečné pro profylaxi nebo • ·· • · · · · · · · · · · ·« léčbu diabetů, diabetických komplikací, hyperlipidemie, aterosklerózy, hyperglykemie, nemocí způsobených porušenou tolerancí ke glukóze, která je rezistentní vůči inzulínu, obesity, choroby zprostředkované PPAR a syndromu X.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je podrobně popsán následujícími příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklad 1

7-[2- (5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-3(S)-karboxylát sodný (1) Ethyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-l,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,50 g) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylmethansulfonát (2,50 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Ke směsi se přidá uhličitan draselný (2,0 g) a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin.

K reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje vodou (100 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ehylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se ethyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-[2- (5-methyl-2fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-3 (S) karboxylát (1,62 g).

Ethyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin-3(S)-karboxylát:

IR v (čistý) cm^-1; 2978, 2930, 1738, 1614, 15)778.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm);

• · • · • ·· ··· ·· ·· ·· ···♦··

1,29	(3H,	t, J = 7,0	Hz), 1,46, 1,50	(9H, s, s), 2,	36 (3H, s),
2, 95	(2H,	t, J = 6,8	Hz), 2,90 - 3,30	(2H, m) , 4,00	- 4,40
(4H,	m) ,	4,51, 4,61	(2H, s, s), 4,70	- 4, 90, 5, 00 -	5,20 (1H,
m, m)	, 6,	60 - 6, 90 (	2H, m), 7,12 (1H,	J = 8,4 Hz) ,	7,30 - 7,55
(3H,	m) ,	7,90 - 8,15	(2H, m) .

(2) Sloučenina (5,2 g) získaná ve stupni (1) shora se rozpustí v kyselině mravenčí (20 ml). Ke směsi se přidá za chlazení ledem 8,78 N roztok chlorovodíku (6,0 ml) v 2-propanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. K reakčni směsi se přidá ethylacetát a směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a rozdělí se do dvou vrstev. Získaná ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získá se ethyl 7—[2—(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S) -karboxylát (3,6 g) .

Ethyl 7-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm'¹; 3476, 1742, 1639, 1611, 1553.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm);

1,29	(3H, t, J=7,0 Hz),	2,02 (1H, s),	2,36 (3H,	s) ,	2, 80 -
3,10	(4H, m), 3,50	- 3,	80 (1H, m) , 4,00- 4,40	(6H,	m) , 6,50
6, 80	(2H, m), 7,00	(1H,	d, J = 8,4 Hz)	, 7,30 -	7,50	(3H, m),
7, 90	- 8,10 (2H, m)	•
(3) i	Sloučenina (1,11 g)	získaná v (2)	shora se	rozpustí

v methanolu (20 ml). Ke směsi se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (3,0 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke krystalickému zbytku se přidá voda (5 ml) a krystaly se seberou a po filtraci se získá 0,92 g sloučeniny uvedené v názvu.

IR v (nujol) cm¹; 3427, 1589, 1504.

^XH-NMR (DMSO-dg) 5 (ppm);

2,35 (3H, s), 2,60 - 3,10 (6H, m) , 3,86 (2H, br s) , 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6, 50 - 6, 80 (2H, m) , 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 - 7, 60 (3H, m) , 7, 75 - 8, 05 (2H, m) .

Příklad 2

2-Benzyl-7-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin-3(S)-karboxylová kyselina (1) Sloučenina (1,40 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml). Poté se přidá k reakční směsi za chlazení ledem hydrid sodný (160 mg, 60% suspenze v oleji) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. K získané směsi se přidá po kapkách benzylbromid (0,40 ml) a směs se míchá dále při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje s vodou (50 ml) a nasycenou solankou (30 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se ethyl 2-benzyl-7-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-l, 2,3, 4-tetrahydroizochinolin-3(S)-karboxylát (1,38 g) .

Ethyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol~4-yl)ethoxy]1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-3(S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm'¹; 1728, 1639, 1614, 1551.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm);

1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s) , 2,92 (2H, t, J - 7,0 Hz), 3,05 - 3, 20 (2H, m) , 3, 60 - 4,00 (5H, m) , 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,50 (8H, m) , 7,80 - 8,10 (2H, m) .

(2) Sloučenina (8,20 g) získaná ve stupni (1) výše se rozpustí v 80 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1) . K roztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu lithného (42 ml), a • 44 ·4 44 ·· 44

4 4444 4444

444 4 4 44 4 4 4

444 44 444 4 4

44444 44 ·· 44 4444 směs se míchá při 50 C 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací. Získané hrubé krystalky (9,0 g) se rekrystalizují z methanolu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (6,33 g).

IR v (nujol) cm^-1; 1638, 1501.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,33 (3H, s), 2, 65 - 3,30 (4H, m) , 3, 50 - 4,00 (5H, m) , 4,00 6,20 (1H, br) , 4,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,59 (1H, br s) , 6,68 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (5H, s), 7,35 - 7,70 (3H, m), 7,85 - 8,10 (2H, m).

Příklad 3

Kyselina 2-acetyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (800 mg) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v methylenchloridu (8,0 ml). Ke směsi se přidá ahydrid kyseliny octové (0,23 ml) za ledového chlazení a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát (30 ml) a směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se tyto dvě vrstvy oddělí. Získaná organická vrstva se promyje nasycenou solankou (10 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-acetyl-7[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát (873 mg).

Ethyl 2-acetyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm^-1; 1732, 1651, 1555.

^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

• 99

9 • 9 99 • 9 9· • «9 · • · 9 · · · *·· · · • 9 9 9 • 9 ··

9· 99

9 9 9

9 9

9·

9 9 ·♦ 9999

1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13, 2,21 (3H, s, s) , 2,36 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 - 3,30 (2H, m) , 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,62 (2H, s) , 5,45 (1H, dd, J - 4,0, 5,7 Hz), 6,55 - 6, 85 (2H, m) , 7,04 (1H, d, J =

8,2 Hz), 7,30 - 7,50 (3H, m), 7,85 - 8,10 (2H, m).

(2) Sloučenina (800 mg) získaná v (1) výše se rozpustí v 5,0 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1).

K roztoku se přidá IN vodný roztok hydroxidu lithného (3,0 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (668 mg).

IR v (nujol) cm'¹; 3400, 1732, 1641, 1612, 1555.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2,10, 2	,17 (3H,	s,	s) , 2,	32	(3H,	s) ,	2,70	- 3,30	(4H,	m), 3,90
- 4,20	(2H, m),	4,	30 - 4,	90	(2H,	m),	5,35	- 5,60	(1H,	m) , 6,50
- 6,80	(2H, m),	7,	03 (1H,	d,	J =	8,1	Hz) ,	7,30 -	7, 60	(3H, m),

7,80 - 8,10 (2H, m).

Příklad 4

Kyselina 2-methyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol~4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (1,0 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v methanolu (10 ml). K roztoku se přidá formalin (0,4 ml) a kyanborhydrid sodný (310 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Methanol se odpaří za sníženého tlaku.

K získanému zbytku se přidá ethylacetát (20 ml) a směs se promyje vodou (20 ml) a nasycenou solankou (10 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-methyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)49 • »· • fc « • ··· fc · · • fcfc • fcfc ·« • fc • fcfc • · • fc fcfc fcfc fc • fcfc fc fcfc ·· • fc fcfc fc fc · • fc • · • •fcfc ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,08 g) ·

Ethyl 2-methyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,08 g) :

IR v (čistá látka) cm¹; 2926, 2874, 1732, 1641, 1614.

¹H-NMR (CDC1₃) δ	i (ppm'	) ;
1,25	(3H, t, J	= 7,0	Hz),	2,35 (3H, s), 2,50 (3H, s) , 2,9	4
(2H,	t, J = 6,8	Hz) ,	3, 02	(2H, d, J = 6,0 Hz) , 3,45 (1H,	t, J
= 6,	0 Hz), 3,64	(1H,	d, J	= 15,6 Hz), 3,98 (1H, d, J = 15	, 6
Hz) ,	4,17 (2H,	q, J =	= 7,0	Hz) , 4,20 (2H, t, J = 6, 6 Hz) ,	6, 56
(1H,	d, J = 2,0	Hz) ,	6,70	(1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,98	(1H,
d, J	= 8,4 Hz) ,	7,30	- 7,.	50 (3H, m) , 7,85 - 8,10 (2H, m) .
(2)	Sloučenina	(1,08	g) z:	ískaná v (1) výše se rozpustí v	10 ml

směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá IN vodný roztok hydroxidu lithného (7,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,74 g).

IR v (nujol) cm¹; 1616, 1555, 1541, 1506.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

2,36 (3H, s), 2,55 (3H, s) , 2,70 - 3,10 (4H, m) , 3,40 - 3,60 (1H, m) , 3, 70 - 4,30 (4H, m) , 6, 60 - 6, 80 (2H, m) , 7,05 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 35 - 7, 65 (3H, m) , 7, 75 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 5

Kyselina 2-hexanoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (1,0 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml). K roztoku se přidá hexanoylchlorid (0,41 ml) a triethylamin (0,51 ml) za ledového chlazení a směs se míchá při stejné teplotě 10 minut. K reakční směsi se přidá • ·· ·· ·* ** »· »·· · · * · ♦ · · · • ·«« · · ·· « ♦ · ethylacetát (70 ml) a směs se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a poté nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-hexanoyl7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,02 g).

Ethyl 2-hexanoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm“¹; 1736, 1653, 1587.

^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

0, 70 - 1,90 (12H, m), 2,20 - 2, 60 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 - 3,20 (2H, m) , 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,63 (2H, s) , 5,45 (1H, dd, J = 4,0, 5,4 Hz), 6, 60 - 6, 90 (2H, m) , 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz),

7, 30 - 7,50 (3H, m) , 7,80 - 8,10 (2H, m) .

(2) Sloučenina (1,02 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 10 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 1N vodný roztok hydridu lithného (6,0 ml) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,56 g) .

IR v (nujol) cm'¹; 1742, 1641, 1612, 1572.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

0,88 (3H, br t, J = 6,0 Hz), 1,10 - 1,90 (6H, m) , 2,32 (3H, s), 2,30 - 2, 50 (2H, m), 2, 70 - 3,30 (4H, m) , 4,07 (2H, t, J =

7,0 Hz), 4,60 (2H, s) , 5, 40 - 5, 60 (1H, m) , 6, 60 - 6, 80 (2H,

m) , 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7, 35 - 7, 65 (3H, m) , 7,75 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 6

« ·*	• 9	99	99	• 9
·· ·	9 9	• 9	•	9	9 9
• 999	9 9	99	9	9	9
			9	9
	9 9	9 9	9	•	9
• 99 99	99	99		·♦	99*9

Kyselina 2-hexyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (1,20 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (12 ml). K roztoku se přidá hexyljodid (0,65 mi) a uhličitan draselný (0,82 g) a směs se míchá 15 hodin při 50 °C. K reakční směsi se přidá voda (100 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-hexyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,05 g) ·

Ethyl 2-hexyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm'¹; 1724, 1643, 1611.

^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

0,88 (3H, br t, J = 5,0 Hz), 1,10 - 1,75 (11H, m), 2,35 (3H,

s) , 2,50 -	2,80 (2H,	m) ,	2,94 (2H, t, J	= 7,0	Hz), 3,02	(2H,
d, J = 5,5	Hz), 3,68	(1H,	t, J = 5,5 Hz)	, 3,83	(1H, S),	3, 94
(1H, S), 4,	12 (2H, q,	J =	7, 0 Hz) , 4,20	(2H, t	, J = 7,0	HZ) ,
6,50 - 6,80	(2H, m),	6, 97	(1H, d, J = 8,	4 Hz),	7,30 - 7,	60
(3H, m), 7,	80 - 8,10	(2H,	m) .

(2) Sloučenina (1,0 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 10 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K toztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu lithného (5,1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 11 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,80 g).

IR v (nujol) cm^-1; 1620, 1555, 1506.

^XH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

• «· 99 »9 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 ♦ ·· 4 · · *·· 9 · 9 · 9 9 9 • 94 9« 99 ·4 4* 4999

0,89 (3H,	br t, J =	= 6, 0 Hz) , 1,00-	1,45 (6H, m),	1,50 - 1,
(2H, m),	2,36 (3H,	s), 2,70- 3,30	(2H, m) , 2,93	(2H, t, J
6,2 Hz),	3,15 (2H,	d, J = 6,4 Hz) ,	3,75 (1H, t, J	= 6,4 Hz)
4,00 - 4,	40 (4H, m)	, 6,23 (1H, br s	) , 6, 60 - 6, 85	(2H, m),
7,06 (1H,	d, J = 8,	4 Hz), 7,30- 7,	60 (3H, m), 7,	80 - 8,10
(2H, m).
Příklad 7

Kyselina 2-izobutyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (1,40 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v N,N-dímethylformamidu (14 ml). K roztoku se přidá izobutyljodid (1,20 ml) a uhličitan draselný (0,95 g) a směs se míchá 3 dny při 50 ”C. K reakční směsi se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem (50 ml). Získaná vrstva ethylacetátu se promyje nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na2SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu a tak se získá ethyl 2-izobutyl-7-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylát (1,15 g).

Ethyl 2-izobutyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm^-1; 1719, 1645, 1614, 1506.

^-NMR (CDCla) δ (ppm) ;

0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 1,90 (1H, m) , 2,35 (3H, s), 2,10 - 2,50 (2H, m) , 2,94 (2H, t,

J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,66 (1H, t, J = 5,2 Hz), 3,83 (1H, s), 3,92 (1H, s) , 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz),

4,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,45 - 6,75 (2H, m) , 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 - 7, 50 (3H, m) , 7,85 - 8,10 (2H, m) .

4· ·· «444 · ·

4 4 4 4

4 4

4*44 (2) Sloučenina (1,05 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 10 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu lithného (5,7 ml) a směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,83 g).

IR v (nujol) cm¹; 3339, 1620, 1553, 1508.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,01 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,95 2,15 (1H, m) , 2,36 (3H, s) , 2, 60 - 2, 80 (2H, m) , 2,94 (2H, t,

J = 6,7 Hz), 3,16 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,70 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,84 (1H, br s) , 6,60 - 6, 90 (2H, m) , 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 - 7,50 (3H, m), 7,85 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 8

Kyselina 2-cyklohexylmethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (1,40 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (14 ml). Ke směsi se přidá cyklohexylmethylbromid (1,44 ml) a uhličitan draselný (0,95 g) a směs se míchá 2 dny při 50 °C. K reakční směsi se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-cyklohexylmethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin(3S)-karboxylát (1,0 g).

Ethyl 2-cyklohexylmethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

* «V ·*#

IR v (nujol) cm¹; 1728, 1638, 1614, 1504.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

0,80 - 2,00 (11H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,36 (3H, s), 2,40 - 2,55 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,82 (1H, s) , 3,92 (1H,

s), 4,05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,50 6.80 (2H, m) , 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7, 30 - 7, 50 (3H, m) ,

7.80 - 8,10 (2H, m).

(2) Sloučenina (0,95 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 28 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). Ke směsi se přidá 2N vodný roztok hydroxidu lithného (7,13 ml) a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,76 g) .

IR v (nujol) cm^-1; 3319, 1624, 1506.

^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

0,70 - 2,10 (11H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,40 - 2,55 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,16 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,70 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4, 00 - 4,30 (4H, m) , 5,30 (1H, br s) , 6,60 - 6,90 (2H, m) , 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,50 (3H, m) , 7,80 8,10 (2H, m) .

Příklad 9

Kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (1,40 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (14 ml). K roztoku se přidá 3fenylpropylbromid (0,78 ml) a uhličitan draselný (0,95 g) a směs se míchá 22 hodin při 50 C. K reakční směsi se přidá voda (100 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (50 ml). Ethylacátová vrstva se promyje nasycenou solankou (100 • t ·♦ » · · ml) a suší se nad Na₂SO4. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu a tak se získá ethyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-2-(3-fenylpropyl)-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin(3S)-karboxylát (1,05 g).

Ethyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(3-fenylpropyl) -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm’¹; 1720, 1647, 1612, 1504.

^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,17 (	:3h, t,	J = 7,0 Hz	,), 1, 60 - 2,05 (2H, m)	, 2,	35 (3H, s),
2,50 -	•2,80 (	4H, m), 2,	94 (2H, t, J = 7,1 Hz)	, 3,	04 (2H, d, J
= 5,7	Hz), 3,	67 (1H, t,	J = 5,7 Hz), 3,84 (1H	s)	, 3,94 (1H,
s) , 4,	04 (2H,	t, J = 7,	1 Hz) , 4,16 (2H, q, J	= 7,	0 Hz) , 6,50 -
6,80 (	2H, m),	7,07 (1H,	d, J = 9,0 Hz) , 7,20	(5H,	s), 7,10 -
7,50 (	3H, m) ,	7,80 - 8,	10 (2H, m).
(2) S1	oučenin	a (1,0 g)	získaná v (1) výše se	rozp	ústí v 10 ml

směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). Kroztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu lithného (4,77 ml) a směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,66 g).

IR v (nujol) cm“¹; 3346, 1616, 1556, 1506.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

1,70 - 2,20 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,70 3,30 (2H, m) , 2,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,65 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3, 90 - 4,30 (4H, m) , 5,12 (1H, br s), 6, 55 - 6, 80 (2H, m) , 6, 90 - 7,25 (6H, m) , 7,25 - 7,55 (3H, m), 7,80- 8,10 (2H, m).

Příklad 10

Kyselina 2-benzoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová ·« »· ·· ·· ·· · · · » · ·» ♦ ··* · · ·· * · * • · · · * · »·· · · (1) Sloučenina (1,4 g) získaná v příkladu 1(2) se rozpustí v methylenchloridu (14 ml). K roztoku se přidá za chlazení ledem benzoylchlorid (0,48 ml) a triethylamin (0,72 ml) a směs se míchá 15 minut při stejné teplotě. K reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se postupně promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a poté nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-benzoyl-7[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy)-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,16 g) .

Ethyl 2-benzoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm’¹; 1734, 1638, 1612, 1591.

¹H-NMR	(CDC1	a) δ	(ppm)
0,75 -	1,15	(3H,	m) ,	2,35 (3H, s)	, 2,93	(2H, t, J =	= 6,6 Hz) ,
3, 05 -	3,25	(2H,	m) ,	3,85 - 4,40	(4H, m)	, 4,20 - 4,	,80 (2H, m),
5, 00 -	5, 60	(1H,	m) ,	6,47 (1H, br	s) , 6,	72 (1H, br	d, J = 8, 4
Hz), 7,	,05 (1	H, b:	r d,	J = 8,4 Hz) ,	7,30 -	7,60 (8H,	m) , 7,80 -

8, 10 (2H, m) .

(2) Sloučenina (1,0 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 10 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu lithného (6,0 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a směs se promyje ethylacetátem (10 ml). Získaná vodná vrstva se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a směs se dvakrát extrahuje diethyletherem (20 ml). Diethyletherová vrstva se promyje nasycenou solankou (30 ml) a suší se nad Na₂SC>4. Diethylether se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizuje z methanolu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,75 g) · •· ·>· • · • · • ·· ·« • · · · • · ·· • · · « • · · · *ř ·· • · · * • · * • · · • · · »· *···

IR v (nujol) cm^-1; 1730, 1636, 1551. ^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2, 32	(3H, s), 2,87 (2H,	t, J = 6,	4	Hz), 3,00 -	3,35 (2H, m) ,
4,02	(2H, t, J = 6,4 Hz)	, 4,40 -	4,	90 (2H, m) ,	4,90 - 5,30
(1H,	br) , 5, 00 - 5, 65 (1H, m) , 6,	40	(1H, br s) ,	6,50 - 6,8 0
(1H,	m), 7,03 (1H, d, J	= 8,4 Hz)	Z	7,20 - 7,60	(8H, m), 7,75
8, 05	(2H, m).

Příklad 11

2-Benzyl-7-[2-(N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino)ethoxy]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát sodný (1) Ethyl 2-benzyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin(3S)-karboxylát (1,38 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml). K roztoku se přidá hydrid sodný (210 mg, 60% suspenze v oleji) za ledového ochlazení a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Ke směsi se přidá 2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)ethylmethansulfonát (1,30 g) a směs se míchá dále při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (30 ml) a suší se nad Na2SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-benzyl-7-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,44 g) ·

Ethyl 2-benzyl-7-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (čistá látka) cm^-1; 2978, 2932, 1732, 1695, 1614.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9H, s) , 2,95 (3H, s), 3,08 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,60 - 4,30 • · • · (7H, m) , 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 8,1

Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 - 7,50 (5H, m) .

(2) Sloučenina (1,44 g) získaná v (1) výše se rozpustí v kyselině mravenčí (7,0 ml). K roztoku se přidá 8,78N roztok chlorovodíku (2,0 ml) v 2-propanolu a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se dvě vrstvy oddělí. Získaná ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá ethyl 2-benzyl-7-(2-methylaminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,08 g) .

Ethyl 2-benzyl-7-(2-methylaminoethoxy)-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát:

IR v (čistá látka) cm^-1; 3332, 1732, 1612, 1504.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,22	(3H, t, J = 7,0 Hz), 2,41 (1H, br s) , 2,49 (3H,	s), 2,95
(2H,	t, J = 5,5 Hz), 3,08 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,60	- 4,25
(7H,	m) , 6,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,70 (1H, dd, J =	2,0, 8,4
Hz) ,	7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7,50 (5H, m) .
(3)	Sloučenina (1,05 g) získaná v (2) výše se rozpustí v 2-

chlorpyridinu (2,0 ml) a směs se míchá 16 hodin při 140 ’C. Reakční směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-benzyl-7-[2-(N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (0,5 g) .

Ethyl 2-benzyl-7-[2-(N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (čistá látka) cm^-1; 2932, 2905, 1732, 1597, 1560, 1504. ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,06 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,11 (3H, s), 3, 60 - 4,30 (11H, m) , 6, 40 - 6, 80 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7,50 (6H, m) , 8, 00 - 8,20 (1H, m) .

··· ···· · · · · • · · · ···· · · » (4) Sloučenina (488 mg) získaná v (3) výše se rozpustí v 5,0 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1).

K roztoku se přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (2,2 ml) a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se voda (10 ml) a poté fyziologický roztok k přesycení a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem (30 ml). Ethylacetátová voda se promyje nasycenou solankou (10 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá diethylether. Pevná látka se seber filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (356 mg).

IR v (nujol) cm^-1; 1597, 1497.

^-NMR (MeOH-d₄) δ (ppm) ;

2,95 - 3, 20 (2H, m) , 3,07 (3H, s) , 3, 40 - 4,20 (9H, m) , 6,40 6,70 (4H, m) , 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7,50 (3H, m) ,

7,90 - 8,15 (1H, m).

Příklad 12

2-Benzyl-7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát sodný (1) Ethyl 2-benzyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin(3S)-karboxylát (1,0 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml). K roztoku se přidá hydrid sodný (200 mg, 60% suspenze v oleji) za chlazení ledem a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a tak se získá roztok (A). Odděleně se rozpustí 5-ethyl-2-pyridinethanol (1,5 g) a triethylamin (1,68 ml) v methylenchloridu (40 ml). K roztoku se přidá za chlazení ledem anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (2,0 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou (30 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Získaný 2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethyltrifluormethansulfonát (2,81 g) se přidá k výše zmíněnému roztoku (A) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti.

K reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpař! za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-benzyl-7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (0,58 g).

Ethyl 2-benzyl-7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm^-1; 1732, 1612, 1504.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,22	(6H, t, J = 7,2	Hz), 2,61	(2H, q, J =	7,2 Hz), 3,07	(2H,
d, J	= 5,5 Hz), 3,18	(2H, t, J	= 6, 6 Hz), :	3,72 (1H, t, J	= 5,5
Hz) ,	3,81 (1H, s), 3,	.90 (4H, s)	, 4,13 (2H,	q, J = 7,2 Hz)	r
4,27	(2H, t, J = 6, 6	Hz), 6,51	(1H, d, J =	2,0 Hz) , 6, 69	(1H,
dd,	J = 2, 0, 8,4 Hz) ,	6,98 (1H,	d, J = 8,4	Hz) , 7,10- 7,	50
(7H,	m) , 8,00-8,20	(1H, m).
(2)	Sloučenina (0,94	g) získaná	v (1) výše	se rozpustí v	40 ml

směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (6,0 ml) a směs se míchá 2 hodiny při 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. K přesycení se přidá voda (10 ml) a poté chlorid sodný a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem (30 ml).

Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (10 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku.

K získanému zbytku se přidá diizopropylether. Pevná látka se sebere filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu

(0, 58	g).
IR v	(nujol) cm¹; 1576,	1504.
¹H-NMR (MeOH-d₄) δ (ppm)	r
1,22	(6H, t, J = 7,5 Hz	) , 2,63 (2H, q, J - 7,5 Hz) ,	2,90 -
3,20	(4H, m), 3,72 (1H,	s) , 3,85 (1H, s), 3,95 - 4,	35 (5H, m) ,
4,27	(2H, t, J = 6,6 Hz	) , 6, 40 - 6, 75 (2H, m) , 6,91	(1H, d, J
= 8,4	Hz), 7,20- 7,65	(7H, m), 8,20 - 8,35 (1H, m)

Příklad 13

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(indolin-l-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová (1) Ethyl 2-benzyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin(3S)-karboxylát (1,0 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml). K roztoku se přidá hydrid sodný (154 mg, 60% suspenze v oleji) za chlazení ledem a směs se míchá 30 minut při stejné teplotě. Přidá se 1-(2-bromethyl)indolin (1,09 g) a směs se dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje vodou (100 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-benzyl-7[2-(indolin-l-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S) karboxylát (1,18 g).

Ethyl 2-benzyl-7-[2-(indolin-l-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát:

IR v (čistá látka) cm“¹; 2926, 2843, 1732, 1609, 1493.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,08 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3, 20 - 3, 60 (3H, m) , 3, 60 - 4, 30 (10H, m) ,

6,40 - 6,80 (4H, m), 6,80 - 7,20 (3H, m), 7,20 - 7,50 (5H, m).

(2) Sloučenina (1,17 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 24 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá IN vodný roztok hydroxid lithný (7,69 ml) a směs se míchá 1 hodinu při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,93 g).

IR v (nujol) cm“¹; 1634, 1609, 1491.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

• ·· • ··

2,95 (2H, br t,

- 3, 60 (3H, m) , t, J = 5,5 Hz), br) , 6, 30 - 6, 85

J = 8,2 Hz) , 3,16 (2H, br 3,60 - 4,40 (8H, m), 4,07 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz) , (4H, m) , 6, 85 - 7,20 (3H, d, J (2H, 5, 60 m) , = 6, 1 Hz) , 3,25 s), 4,10 (2H,

- 6,30 (1H,

7,32 (5H, s).

Příklad 14

Ethyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát

Ethyl 2-benzyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylát (10,0 g) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylmethansulfonát (18,01 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (200 ml). K roztoku se přidá uhličitan draselný (13,3 g) a směs se míchá 10 hodin při 80 °C. K reakční směsi se přidá voda (1 1) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (500 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (7,06 g).

IR a NMR spektrum odpovídají těm získaným v příkladu 2(1).

Příklad 15

Methyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1) Methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát (15,16 g) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylmethansulfonát (20,0 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (300 ml). K roztoku se přidá uhličitan draselný (19,7 g) a směs se míchá 3,5 hodiny při 80 °C.

K reakční směsi se přidá voda (11) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (300 ml). Ethylacetátová vrstva se • ·· promyje nasycenou solankou (500 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (14,0 g) ·

Methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát: ^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,46, 1,50 (9H, s, s) , 2,36 (3H, s) , 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2, 90 - 3, 30 (2H, m) , 3,60 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,50, 4, 60 (2H, s, s), 4, 70 - 4, 90, 5, 00 - 5,20 (1H, m, m) ,

6, 60 - 6, 90 (2H, m) , 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,55 (3H, m), 7,90- 8,15 (2H, m).

(2) Sloučenina (14,0 g) získaná v (1) výše se rozpustí v kyselině mravenčí (42 ml). K roztoku se přidá 8,78N roztok chlorovodíku (10,7 ml) v 2-propanolu za chlazení ledem a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát (300 ml) a voda (500 ml) a směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a dvě vrstvy se oddělí. Získaná ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (500 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (9,4 g).

IR v (nujol) cm^-1; 3560, 1744, 1643, 1612, 1578, 1553, 1504. ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

1,92 (1H, s), 2,36 (3H, s) , 2,80 - 3,20 (4H, m) , 3,60 - 3,85 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,04 (2H, s) , 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz),

6,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7, 30 - 7, 60 (3H, m) , 7,85 - 8,15 (2H, m) .

Příklad 16 • ·

4

44

Kyselina 2-(4-methoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (800 mg) příkladu 15 se rozpustí v N,N~dimethylformamidu (8 ml). K roztoku se přidá hydrid sodný (96 mg, 60% suspenze v oleji) za chlazení ledem a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. K získané směsi se po kapkách přidává 4-methoxybenzylchlorid (0,41 ml) a směs se míchá dále 3 hodiny při 50 °C. K reakční směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (30 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá methyl 2-(4-methoxybenzyl)-7-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- ( 3S ) -karboxylát (0,82 g) .

Methyl 2-(4-methoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm’¹; 1736, 1638, 1614, 1553, 1514.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2, 35	(3H,	s) , 2,93 (2H, t, J =	6, 6	Hz), 3,05	(2H, d, J = 5,5
Hz) ,	3, 66	(3H, s), 3,70- 4,00	(8H,	m) , 4,17	(2H, t, J = 6, 6
Hz) ,	6, 50	(1H, d, J = 2, 0 Hz) ,	6, 68	(1H, dd,	J = 2,0, 8,6 Hz) ,
6, 85	(2H,	d, J = 8, 6 Hz) , 6, 98	(1H,	d, J = 8,	6 Hz), 7,28 (2H,
d, J	= 8,(	5 Hz), 7,30 - 7, 50 (3H	, m)	, 7,80 - 8	, 10 (2H, m) .

(2) Sloučenina (450 mg) získaná v (1) výše se rozpustí v 10 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 2N vodný roztok hydroxidu lithného (2,5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (350 mg).

IR v (nujol) cm’¹; 3288, 1612, 1555, 1514.

^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

·· 99 89 ·· 99

8 9 9 8 9 9 9 8

99 9 9 99 9 9 9

2,35 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,18 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,70 - 4,10 (5H, m) , 3,77 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,50 (1H, br s) , 6,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,65 - 6,95 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7, 60 (5H, m) , 7,80 8, 10 (2H, m) .

Příklad 17

Ethyl 2-(4-methoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát

Stejným způsobem jako v příkladu 16(1) se získá sloučenina uvedená v názvu.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s) , 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3, 60 - 3, 95 (8H, m) , 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 6,75 - 7, 00 (3H, m) , 7,15 - 7,50 (5H, m), 7,85 - 8,10 (2H, m).

Příklad 18

Kyselina 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Sloučenina (800 mg) z příkladu 15 se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (8,0 ml). K roztoku se přidá hydrid sodný (96 mg, 60% suspenze v oleji) za chlazení ledem a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. K získané směsi se po kapkách přidá a-chlor-p-xylen (0,40 ml) a směs se míchá 3 hodiny při 50 °C a dále se míchá 15 hodin při teplotě místnosti.

K reakční směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (30 ml) a suší se nad NažSO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný • 99 «· · • ···

99 99 99

9 9 9 9 9 9 *

9 99 9 · * t ·

999 99 • · · · 9 9 9

99 99 9999 zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá methyl 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (0,90 g) .

Methyl 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm'¹; 1736, 1639, 1614, 1595, 1551.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2,34	(6H,	s), 2,93 (2H, t	, J =	6,7	Hz), 3,06	(2H,	d, J = 5,0
Hz) ,	3,50	- 4, 00 (5H, m) ,	3, 65	(3H,	s), 4,17	(2H,	t, J = 6,7
Hz) ,	6,51	(1H, d, J = 2,0	Hz) ,	6, 68	(1H, dd,	J =	2, 0, 8, 6 Hz)
6, 98	(2H,	d, J = 8, 6 Hz) ,	7,11	(2H,	d, J = 8,	4 Hz	), 7,26 (2H,
d, J	= 8,	4 Hz) , 7,30- 7,	55 (3H	, m)	, 7,80 - 8	,15	(2H, m) .

(2) Sloučenina (608 mg) získaná v (1) výše se rozpustí v 17 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá IN vodný roztok hydroxidu lithného (6,1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (400 mg).

IR v (nujol) cm^-1; 1620, 1555, 1506.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s) , 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,17 (2H, d, J = 6, 6 Hz), 3, 65 - 4,05 (5H, m), 4,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,73 (1H, br s) , 6,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,77 (1H, dd,

J = 2,0, 8,8 Hz), 6, 95 - 7, 60 (8H, m) , 7,85 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 19

Ethyl 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát

Stejným způsobem jako v příkladu 18(1) se získá sloučenina uvedená v názvu.

« ·· ·· ·· «· ·· ·** ···· * «· · « ··· ♦ » ·» · » «

4 4 * · 4 4 4·· · 4 «44 4 4 ♦ ♦ 4 · 4

444 44 44 ·4 ·* 4444 ^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,21 (3Η, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,05 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,71 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,80 (1H, s), 3,92 (1H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, t,

J = 7,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 00 - 7, 60 (7H, m) , 7,80 8,10 (2H, m) .

Příklad 20

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(6-karboxyindolin-l-yl)ethoxy]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Ethyl 2-benzyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin(3S)-karboxylát (1,0 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (10 ml). K roztoku se přidá hydrid sodný (154 mg, 60% suspenze v oleji) za chlazení ledem a směs se míchá 30 minut při stejné teplotě. K získané směsi se přidá 1-(2-bromethyl)-6-methoxykarbonylindolin (1,36 g) a směs se míchá dále při teplotě místnosti 4 hodiny. Přidá se ethylacetát (100 ml) k reakční směsi a směs se promyje vodou (100 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá ethyl 2-benzyl-7[2-(6-methoxykarbonylindolin-l-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S) -karboxylát (1,18 g) .

Ethyl 2-benzyl-7-[2-(6-methoxykarbonylindolin-l-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (čistá látka) cm^-1; 2949, 2841, 1717, 1611, 1587, 1497. ¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,00 3,25 (2H, m) , 3, 35 - 4,35 (13H, m) , 3,87 (3H, s) , 6,52 (1H, d,

J - 2,4 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,90 - 7,20 (3H, m) , 7,20 - 7, 55 (6H, m) .

• «4

4 « • 444 • 4 4

4 4

4 4 4 4

44

4 « 4

4 44

4 4 4

44

4 4 4

4 ♦ • 4 4

4 4

4444 (2) Sloučenina (1,31 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 33 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 1N vodný roztok hydroxidu lithného (15,3 ml) a směs se míchá při 50 ”C 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,0 g).

IR v (nujol) cm'¹; 3400, 1693, 1612, 1497.

‘‘H-NMR (MeOH-d₄) δ (ppm) ;

2,96 (2H, br t, J = 8,0 Hz), 3,15 - 3,75 (3H, m) , 3,80 - 4,50 (10H, m) , 6,65 - 7, 70 (11H, m) .

Příklad 21

Kyselina 2-(4-fluorbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové (1) Sloučenina (1,00 g) získaná v příkladu 15 se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml). K roztoku se přidá 4-fluorbenzylchlorid (0,46 ml), uhličitan draselný (0,53 g) a jodid draselný (0,21 g) a směs se míchá 1,5 hodiny při 50 °C.

K reakční směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje vodou (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá methyl 2-(4-fluorbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (0,92 g) .

Methyl 2-(4-fluorbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát:

IR v (nujol) cm¹; 1738, 1639, 1616, 1551, 1510.

¹H-NMR (CDCla) δ (ppm) ;

2,35 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3, 55 - 4, 00 (5H, m) , 3,65 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,8 »9 • 9« • 9 99

9 9 9

9 99 ·· *9 • 9 9 · • 9 9 • · 9 9 ·· ··

Hz), 6,51 (1Η, d, J = 2,0 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,80 - 7,15 (3H, m), 7,15 - 7,50 (5H, irt) , 7,80 - 8,15 (2H, m) . (2) Sloučenina (900 mg) získaná v (1) výše se rozpustí v 18 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 1N vodný roztok hydroxidu lithného (8,9 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se okyselí kyselinou citrónovou. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,68 g).

IR v (nujol) cm¹; 3398, 1614, 1555, 1510.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2, 36	(3H, s),	2,94 (2H, t,	J = 6,4 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,4
Hz) ,	3,45 - 4,	00 (5H, m) ,	4,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,60 (1H,
d, J	= 2,0 Hz)	, 6,75 (1H,	dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,90 - 7,55
(8H,	m) , 7,90	- 8,10 (2H,	m) .

Příklad 22

Kyselina 2-(2,2-dimethylpropionyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

Methyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (0,60 g) se rozpustí v methylenchloridu (6 ml). K roztoku se přidá pivaloylchlorid (0,22 ml) a triethylamin (0,32 ml) za chlazení ledem a směs se míchá 15 minut při stejné teplotě. K reakční směsi se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje postupně 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na2SO₄. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v 18 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá 1N vodný roztok hydroxidu lithného (4,6 ml) a směs se míchá 30 minut • v « ·· ·· « • ··*

9 9

999 99

9 9 9

9 99

9 9 4 *« ·· • 4 9 ·

9 ·

4** • 4 «

44·· při 50 ’C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Poté se přidá voda (20 ml) a směs se okyselí kyselinou citrónovou. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml) .

Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (30 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,65 g) .

IR v (nujol) cm¹; 1734, 1630, 1612, 1553.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

1,24 (9H, s), 2,36 (3H, s) , 2, 80 - 4, 00 (1H, br) , 2,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95 - 3,15 (2H, m) , 4,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,41, 4,91 (2H, Abq, J = 18,1 Hz), 4,90 - 5,15 (1H, m) , 6,77 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,30 - 7, 65 (3H, m) , 7,80 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 23

Kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

Sloučenina uvedená v názvu (1,66 g) z příkladu 22 se rozpustí v pyridinu (16,6 ml). K roztoku se přidá borohydrid sodný (1,36 g) a směs se míchá 4 hodiny při 100 ’C. Směs se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová se promyje postupně přidáním 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (100 ml) a nasycené solanky (50 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,84 g).

IR v (nujol) cm'¹; 3391, 3279, 1668, 1645, 1616, 1597, 1497. ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

0,96 (9H, s), 2,35 (3H, s) , 2, 46, 2, 73 (2H, Abq, J = 13,9 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3, 03 - 3,23 (2H, m) , 3,57 - 3,78 (1H, m) , 3,91, 4,18 (1H, Abq, J = 15,4 Hz), 4,17 (2H, t, J =

« ··	9«		9·	94
• 9	•	•	4 4	4	4
4 494	•	•	49	9	4
4 9 4	9	9	9 4	4	9
4» >4			* *	44

4994

5, 60 - 6, 05 (1H, br), 6,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,73 J = 2,0, 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 , m) , 7,80 - 8,10 (2H, m) .

6, 7 Hz), (1H, dd, 7,55 (3H

Příklad 24

Kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová (1) Methyl 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát

Methyl 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,5 g) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylmethansulfonát (2,59 g) se rozpustí v toluenu (45 ml). K roztoku se přidá uhličitan draselný (2,24 g) a tetraethylamoniumfluorid (0,60 g) a směs se míchá 3 hodiny při 80 ’C. Reakční směs se promyje postupně vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad Na2SO₄. Toluen se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu a tak se získá methyl 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (2,77 g) · ¹H-NMR (CDCla) δ (ppm) ;

0,88 (9H, s), 2, 35, 2,58 (2H, Abq, J = 14,5 Hz), 2,36 (3H, s) , 2,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2, 95 - 3,20 (2H, m) , 3,60 (3H, s) ,

3, 60 - 3, 80 (1H, m) , 3,85 - 4,20 (2H, m) , 4,19 (2H, t, J = 6,8

Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz),

6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 30 - 7,50 (3H, m) , 7,85 - 8,05 (2H, m) .

(2) Sloučenina (5,0 g) získaná v (1) výše se rozpustí v 130 ml směsného roztoku tetrahydrofuran - methanol (3:1). K roztoku se přidá IN vodný roztok hydroxidu lithného (54 ml) a směs se míchá při 50 C 3,5 hodiny a okyselí se 6N kyselinou : :··.. : : .··..:. .

··· ···· · · · ··· · · ·· ·· · · ···· chlorovodíkovou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí v ethanolu (25 ml). K roztoku se přidá voda (150 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti a tak dojde ke krystalizaci. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (4,52 g).

IR a ¹H-NMR NMR spektrum odpovídají tomu získanému v příkladu 23.

Příklad 25

Hydrochlorid kyseliny 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové

Sloučenina uvedená v názvu (675 mg) z příkladu 2 se rozpustí za zahřívání v 75% ethanolu (10,1 ml). K roztoku se přidá 6N kyselina chlorovodíková (2,23 ml) a směs se nechá stát při teplotě místnosti 2 hodiny a tak dojde ke krystalizaci. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (625 mg).

IR v (nujol) cm'¹; 3398, 1734, 1680, 1641, 1620, 1587, 1574, 1551.

¹H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;

2,36	(3H,	s) , 2, 92 (2H, t, J =	6, 0	Hz) , 3,00 - 3,70	(2H,	m) ,
4,19	(2H,	t, J = 6,0 Hz), 4,25	- 4,	75 (5H, m) , 4,80	- 6,	70
(2H,	br),	6, 70 - 7, 05 (2H, m) ,	7,20	(1H, d, J = 8, 6	Hz) ,	7, 30

- 7,77 (8H, m), 7,80 - 8,10 (2H, m).

Příklad 26

2-Benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát sodný ··· · · · · · · · ♦ • · · · · · · · · · ·

Sloučenina uvedená v názvu (1,0 g) z příkladu 2 se suspenduje v methanolu (10 ml). K roztoku se přidá 2,09N roztok hydroxidu sodného (1,02 ml) v methanolu. Po rozpuštění se methanol odpaří za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá diethylether a vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,03 g).

IR v (nujol) cm^-1; 1638, 1589, 1503.

^XH-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,33 (3H, s) , 2,55 - 3,60 (6H, m) , 3, 60 - 4,30 (5H, m) , 6,47 (1H, s) , 6,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7,00 - 7, 67 (8H, m) , 7, 67 - 8, 05 (2H, m) .

Příklad 27

Hydrochlorid kyseliny 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S) — karboxylová

Sloučenina uvedená v názvu (2,1 g) z příkladu 23 se rozpustí v methanolu (10,5 ml). K směsi se přidá 8,78N roztok chlorovodíku (1,07 ml) v izopropanolu a poté ethylacetát (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti a tak dojde ke krystalizaci. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,03 g).

IR v (nujol) cm^-1; 3362, 3206, 1740, 1672, 1612, 1576, 1553. ¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

1,12 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,65 - 3,50 (6H, m), 4,21 (2H, t,

J = 6,5 Hz), 4,40 - 4, 80 (3H, m) , 4, 85 - 6, 50 (2H, br) , 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, s) , 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz),

7, 35 - 7, 65 (3H, m) , 7,80 - 8, 05 (2H, m) .

Příklad 28

Síran kyseliny 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové

Sloučenina uvedená v názvu (0,5 g) z příkladu 23 se rozpustí v methanolu (1,25 ml). K směsi se přidá kyselina sírová (0,3 ml) a poté voda (16,8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti a tak dojde ke krystalizací. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,25 g).

IR v (nujol) cm^-1; 3400, 1715, 1650, 1615, 1550.

¹H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;

0,93 (9H, s), 2,36 (3H, s) , 2, 40 - 3,30 (6H, m) , 3,75 - 4,45 (5H, m) , 4, 60 - 6, 50 (2H, br) , 6,70 (1H, br s) , 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 - 7,65 (3H, m) , 7,75 - 8, 10 (2H, m) .

Příklad 29

Tosylát kyseliny 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové

Sloučenina uvedená v názvu (0,5 g) z příkladu 23 a kyselina p-toluensulfonová (0,28 g) se rozpustí v ethanolu (10 ml) za zahřívání. Po krystalizací při teplotě místnosti za míchání se vysrážené krystalky seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,3 g).

IR v	(nujol) cm ¹; 3047, 1734,	1645, 1612,	1514	•
^XH-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;
1,07	(9H, s), 2,28 (3H, s), 2,	36 (3H, s),	2,70	-	3,50 (6H, m) ,
4,21	(2H, t, J = 6,5 Hz), 4,40	- 4,80 (3H,	m),	6,	80 - 7,35
(5H,	m) , 7,35 - 7, 65 (5H, m) ,	7,75 - 8,05	(2H,	m)	, 8,40 -

12,00 (2H, br).

φφ • · • Φ φφ

Příklad 30

Fumarát kyseliny 2-(2,2-dimethylpropyl)-Ί-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové

Sloučenina uvedená v názvu (1,0 g) z příkladu 23 a kyselina fumarová (0,23 g) se rozpustí v methanolu (5 ml). Ke směsi se přidá voda (5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti a tak dojde ke krystalizaci. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,94 g) .

IR v (nujol) cm'¹; 3500, 3395, 1680, 1650, 1625, 1575, 1550. ^-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;

0, 85	(9H,	s) , 2,00-	6,30	(2H, br),	2,35 (3H, s), 2,32	, 2,59
(2H,	Abq,	J = 14,9 Hz	), 2,	,75 - 3,10	(2H, m) , 2,85 (2H,	t, J =
6, 6	Hz) ,	3,45 - 4,30	(3H,	m), 4,15	(2H, t, J = 6, 6 Hz)	, 6,61
(1H,	d, J	=2,2 Hz),	6, 64	(1H, s),	6, 66 (1H, dd, J = 2	,2, 8,4
Hz) ,	7,00	(1H, d, J =	8,4	Hz) , 7,35	- 7, 65 (3H, m) , 7,	75 -
8, 10	(2H,	m) .

Příklad 31

2-(2,2-Dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát vápenatý

Sloučenina uvedená v názvu (0,9 g) z příkladu 23 se rozpustí v ethanolu (9 ml). Ke směsi se přidá 0,04N vodný roztok hydroxidu vápenatého a směs se míchá při teplotě místnosti a tak dojde ke krystalizaci. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,79 g) .

IR v (nujol) cm'¹;

3396, 1638, 1611, 1556, 1504.

• ·· ·

• ·· ¹H-NMR (MeOH-d₄) δ (ppm);

0,87 (9H, s) , 2,34 (3H, s) , 2,36, 2,80 - 3,10 (2H, m) , 2,90 (2H, t, (3H, m) , 4,15 (2H, t, J = 6,5 Hz) 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6 - 7,60 (3H, m) , 7, 80 - 8, 05 (2H,

2,58 (2H, Abq, J = 14,0 Hz), J = 6, 5 Hz), 3,30 - 3,80 , 6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz) , ,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 m) .

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem jako v příkladech 1-24.

Příklad 32

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-terc-butyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 3458, 1682, 1618, 1587, 1510.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

1,32 (9H, s) , 2,23 (3H, s) , 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,18 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3, 65 - 4, 40 (7H, m) , 5,60 (1H, br s), 6,56 (1H, br s) , 6,73 (1H, br d) , 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7,55 (5H, m).

Příklad 33

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-(thiofen-2-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 3423, 1616, 1578, 1510.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,31 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m) , 3, 40 - 4, 00 (4H, m) , 3,39 (2H, s) , 4,11 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,59 (1H, br s) , 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 - 7,80 (3H, m) , 7, 32 (5H, s) .

Příklad 34

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-izopropyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 3456, 1684, 1614, 1576, 1510.

^-NMR (CDC1₃) δ (ppm);

1,21 (6H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,70 - 3,10 (5H, m) , 3,50 - 4,20 (5H, m) , 6, 40 - 6, 85 (2H, m) , 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (5H, br s) .

Příklad 35

Kyselina 2-butyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm’¹; 3382, 1722, 1614, 1554, 1506.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,95 (4H, m) , 2,36 (3H, s) ,

2,75 - 3, 40 (6H, m) , 3,71 (2H, br t) , 3,95 - 4,25 (4H, m) ,

6, 57 - 7, 57 (6H, m) , 7,80 - 8,10 (3H, m) .

Příklad 36

Kyselina 2-benzyl-7-(2-[5-methyl-2-(2-methylpropenyl)oxazol-4yl]ethoxyj-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 3443, 3300, 1695, 1655, 1622, 1543, 1508. ^-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

1, 89	(3H,	s)	z 2,	11 (3H, s)	, 2,27 (3H,	s), 2,79 (2H,	t, J	= 6,1
Hz) ,	2,90	-	3, 20	(2H, m),	3,50 - 4,00	(4H, m), 3,93	(2H,	s),
4,07	(2H,	t,	J =	6,1 Hz),	5,99 (1H, s)	, 6,58 (1H, s)	z θζ	67
(1H,	d, J	=	8,2	Hz), 6,72	(1H, d, J =	8,2 Hz), 7,33	(5H,	s) .

Příklad 37

Kyselina 2-benzyl-7-(2-[2-(3-butenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-!,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 3442, 1688, 1614, 1578, 1508. ^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2,23 (	3H,	s	), 2,	49 (2H, t,	J - 6,2 Hz	),	2,	65 -
3,05 -	3,	30	(2H,	m) , 3,75	- 4,50 (8H,	m)	r	4, 90
5, 65 -	6,	10	(1H,	m), 6,58	(1H, d, J =	1,	7	Hz) ,
= 1,7,	8,	2 :	Hz) ,	7,07 (1H,	d, J = 8,2	Hz)	!	7,35

2,90 (4H, m),

- 5,20 (2H, m), 6,75 (1H, dd, J (5H, s) .

Příklad 38

Kyselina 2-allyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR V	(nujol) cm¹; :	3335, 1690,
^XH-NMR (DMSO-dg) δ	(ppm) ;
2,35	(3H, s), 2,70	- 3,15 (4H
3, 55	- 4,00 (3H, m)	, 4,16 (2H
(1H,	br), 5,00 - 5,	40 (2H, m)
s) ,	6,69 (1H, d, J	= 8,1 Hz) ,
7,65	(3H, m), 7,75	- 8,10 (2H

1618, 1553, 1506.

m) , 3,38 (2H, d, J = 6,2 Hz), t, J = 6, 6 Hz) , 4,40- 5, 50 5,60 - 6,10 (1H, m) , 6,65 (1H,

7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,35 m) .

Příklad 39

Kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 3383, 3306, 3221, 1692, 1622, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,00 - 6, 40 (1H, br), 2,35 (3H, s) , 2,70 - 3,10 (4H, m) , 3,10 - 3,25 (1H, m) , 3, 50 - 4,00 (5H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), • fcfc • fcfc ♦ fcfc fcfc ·· ··

6,66 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7, 30 - 7,70 (3H, m) , 7, 85 - 8, 05 (2H, m) .

Příklad 40

Kyselina 2-(2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)etho xy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 3447, 3342, 1684, 1620, 1556.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

1,67 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,35 (3H, s) , 2,70 - 3,10 (4H, m) ,

3, 20 - 3, 50 (2H, m) , 3, 50 - 4, 00 (3H, m) , 4,16 (2H, t, J = 6,

Hz), 4,35 - 5,20 (1H, br) , 5,25 - 5,90 (2H, m) , 6,55 - 6,90 (2H, m) , 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7, 35 - 7, 70 (3H, m) , 7,75

8,10 (2H, m).

Příklad 41

Kyselina 2-benzyl-7-[(indolin-3-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydro izochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm^-1; 1611, 1506.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

1, 60 - 2,30 (2H, m) , 2,80 - 4,20 (10H, m), 3,91 (2H, s), 4,20 - 6,00 (1H, br), 6,25 - 7,10 (7H, m) , 7,33 (5H, s) .

Příklad 42

Kyselina 2-(3-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)etho xy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm^-1; 3425, 1682, 1612, 1555.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

	80	M · • 444 4 4 · 99	4 4 4 * 4 4 44 • 4 ··	• 4 4 · 4 4 · •· 4444
2,10 - 2,40 (2H,	m) , 2,35 (3H, s)	, 2,60-	3,15 (6H,	m) , 3,50-
4,00 (3H, m), 4,	17 (2H, t, J = 6,	3 Hz), 4,	40 - 5,40	(1H, br),
4, 85 - 5, 25 (2H,	m) , 5,55 - 6,10	(1H, m),	6,50 - 6,	85 (2H, m),
7,01 (1H, d, J =	8,1 Hz) , 7,35-	7,70 (3H,	m) , 7,75	- 8,05
(2H, m).
Příklad 43

Kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentanoyl-1,2,3, 4-tetrahydroizichinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm^-1; 1742, 1639, 1611, 1572, 1506.

^XH-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

0,88 (3H, br t) , 1,05 - 1,75 (4H, m) , 2,15 - 2,70 (2H, m) ,

2,35 (3H, s), 2, 70 - 3, 30 (4H, m) , 4,18 (2H, br t) , 4,30 4,90 (2H, m) , 4, 90 - 5,25 (1H, m) , 6, 60 - 6, 95 (2H, m) , 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7, 35 - 7, 70 (3H, m) , 7,75 - 8,10 (2H, m) ,

11,00 - 13,00 (1H, br).

Příklad 44

Kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(4-pentenoyl)-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1742, 1641, 1611, 1570.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,15 - 2,70 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,70 - 3,30 (4H, m), 4,18 (2H, br t), 4, 37 - 5, 50 (5H, m) , 5,60 - 6,15 (1H, m) , 6,60 6,95 (2H, m) , 7,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7, 30 - 7, 75 (3H, m) ,

7,75 - 8,15 (2H, m) , 11,00 - 13, 00 (1H, br) .

Příklad 45 • 4 44 44 44 ··

4 4 4 ♦ 44 · ·

444 · 4 44 4 * 4

444 44 444 9 4

4444 # 4 4

4 4 4 44 44 4 4 444 4

Kyselina 2-(3-methyl-2-butenoyl)-7-[2-(5-methyl-2-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 1738, 1641, 1611, 1555.

¹H-NMR (DMSO-d	e)	δ (ppm) ;
1,87 (6H, s),	2,	35 (3H, s	), 2,70	- 3, 30 (4H, m) ,	4,18	(2H, br
t), 4,49 (1H,	d,	J = 18,0	Hz), 4,	76 (1H, d, J =	18,0 :	Hz), 4,95
- 5,22 (1H, m)	Z	5,75 - 6,	10 (1H,	m), 6,50 - 6,90	(2H,	m) , 7,08
(1H, d, J = 7,	5	Hz), 7,20	- 7, 60	(3H, m) , 7,60-	8,05	(2H, m),

11,00 - 13,00 (1H, br).

Příklad 46

Kyselina 2-(3,3-dimethylbutyryl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm’¹; 1738, 1639, 1611, 1583, 1555.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

I, 02 (9H, s), 2,36 (5H, s), 2, 73 - 3,20 (4H, m) , 4,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9, 0 Hz), 4,83 (1H, d, J = 9, 0 Hz), 5,12 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6, 60 - 6, 95 (2H, m) , 7,10 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7, 65 (3H, m) , 7,80 - 8, 05 (2H, m) ,

II, 00 - 13,00 (1H, br).

Příklad 47

Kyselina 2-benzyl-7-methoxy-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3RS)-karboxylová

IR v (nujol) cm^-1; 1722, 1628, 1553, 1520.

¹H-NMR (DMSO-ds) δ (ppm) ;

2,36 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 - 3,35 (2H, m), 3,80 - 4,10 (3H, m) , 3,75 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz),

4 4*	44		44	• 4		44
• 4	4	4	4 4	•	4	4 ·
• 4 ··	4	4	44	•	4	•
• 4 4	4	4	4 4	4	4	4
4* 44	44		C·	4 ·		4 44 4

5, 80 - 6,20 (1H, br), 6,50, 6, 72 (2H, s, s) , 7,20 - 7, 60 (8H, m) , 7,80- 8, 10 (2H, m) .

Příklad 48

7-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát sodný

IR v (nujol) cm^-1; 1609, 1575, 1554, 1502.

^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2,32 (3H, s), 2, 60 - 3,20 (4H, m) , 3,20 - 3, 90 (5H, m) , 4,08 (2H, br t, J = 6,5 Hz), 6,15 - 6,40 (1H, m) , 6, 40 - 6,70 (1H, m) , 7,75 - 8,20 (3H, m) , 7,20 - 7, 65 (4H, m) , 7,75 - 8,10 (2H, m), 8,25- 8,60 (1H, m).

Příklad 49

Kyselina 2-benzyl-7-(3-methyl-3-fenylbutoxy)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1612, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

1,32 (6H, s), 2,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m) ,

3, 40 - 4,00 (5H, m) , 3,88 (2H, s) , 4,10 - 6,00 (1H, br) , 6,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 - 7,55 (10H, m) .

Příklad 50

Kyselina 2-benzyl-7-(3,3-dimethyl-4-fenylbutoxy)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 1611, 1506.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm);

			9*	99 9	99 99 9 9 9 9	• 9 99 9 9 9 9
			83 Ϊ
			• 9	♦ 99	99	»9 9999
0, 87	(6H,	s)	, 1, 61 (2H, t, J = 7,0 Hz),	2, 54	(2H, s)	, 2,85 -
3,15	(2H,	m)	, 3, 50 - 4,20 (5H, m) , 3,91	(2H,	s) , 4,20 - 6,00
(1H,	br) ,	6/	60 (1H, br s) , 6, 67 (1H, d,	J =	8,6 Hz),	7,01 (1H,

d, J = 8,6 Hz), 7,05 - 7, 50 (10H, m) .

Příklad 51

Kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-6-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1632, 1585, 1572, 1501. ^XH-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

1,37	(6H, d, J = 7, 0	Hz) ,	2,85 -	3,45 (4H, m) ,	3,50 -	- 4,	20
(6H,	m) , 5,12 (2H, s)	l , 6,	69 (1H,	s), 6,77 (1H,	d, J =	= 8,	6 Hz) ,
7,04	(1H, d, J = 8, 6	Hz) ,	7,25 -	7,85 (8H, m) .

Příklad 52

Kyselina 2-benzyl-7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'¹; 1611, 1583, 1562, 1506.

^-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

1,42 (9H, s), 2,85 - 3,10 (2H, br) , 3, 50 - 4,20 (6H, m) , 5,13 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7,50 (6H, m) , 7,55 - 7, 65 (1H, m) , 7,70 (1H, s) .

Příklad 53

Kyselina 2-benzyl-7-(2-terc-butylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'

1717, 1645, 1612, 1553.

« ·· ♦· ·· ·· ·· ·*· ···« ·♦«» „ . ···· ···· · ί . · »,.«»···»·· · ··· »♦ ·· «· ·· ·♦♦« ¹H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;

1,43 (9Η, s), 2,85 - 3,15 (2H, m) , 3,50 - 4,15 (3H, m) , 3,90 (2H, s) , 5,11 (2H, s), 6,69 (1H, br s) , 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 - 7,50 (6H, m) , 7,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,71 (1H, br s) .

Příklad 54

Kyselina 7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy-2-(2,2-dimethylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1740, 1612, 1560, 1508.

¹H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;

1,10 (9H, s), 1,43 (9H, s) , 2,79, 3,19 (2H, Abq, J = 13,6 Hz), 3,20 - 3, 45 (3H, m) , 4,25 - 4,55 (4H, br) , 5,20 (2H, s) , 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, s) , 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, s) .

Příklad 55

Kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1634, 1587, 1570, 1501.

¹H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;

1,37 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,90 - 3,15 (2H, m) , 3,25 (1H, kvintet, J = 6,8 Hz), 3, 50 - 4,30 (7H, m) , 5,11 (2H, s) , 6,69 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz),

7,20 - 7,50 (6H, m) , 7,55 - 7, 65 (1H, m) , 7,70 (1H, s) .

Příklad 56

• 99	99	99	99	99
99 *	9 9	9 9	9	9	9 ·
• 9 99	9 9	99	9	9	9 9
• 9 9	9 9	9 9	•	•	9
999 «9	9 ·	99	99		9 99 9

7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- (pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát sodný

IR v (nujol) cm'¹; 3420, 3177, 1639, 1558, 1504.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,34 (3H, s), 2,70 - 3, 05 (4H, m) , 3,10 - 3,60 (2H, m) , 3,98 (2H, br t, J = 5,7 Hz), 4,10 - 4,25 (2H, m) , 6,51 (1H, br s) , 6,61 (1H, br d, J = 8,7 Hz), 6,94 (1H, br d, J = 8,7 Hz), 7,25 - 7,65 (5H, m) , 7,75 - 8, 00 (2H, m) , 8,46 (2H, d, J = 5,2 Hz).

Příklad 57

7-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát sodný

IR v (nujol) cm¹; 3385, 1624, 1566, 1504.

¹H-NMR (MeOH-d₄) δ (ppm) ;

2,31, 2,36 (3H, s, s) , 2,75 - 3, 05 (2H, m) , 3, 05 - 3, 30 (2H, m) , 4, 00 - 4, 30 (2H, m) , 4, 50 - 5, 30 (3H, m) , 6, 60 - 6, 80 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,30 - 7,75 (5H, m), 7,75 - 8,10 (3H, m) , 8,50 - 8,70 (1H, m) .

Příklad 58

Methyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm¹; 1736, 1639, 1612, 1504. ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

2, 34	(3H,	s), 2,92 (2H,	t,	, J =	7,0	Hz), 3,07	(2H, d,	J = 5,0
Hz) ,	3, 64	(3H, s), 3,64	-	4, 00	(5H,	m), 4,17	(2H, t,	J = 7,0
Hz) ,	6,51	(1H, d, J = 2,	0	Hz) ,	6, 68	(1H, dd,	J = 2,0,	. 8,4 Hz) ,
6, 98	(1H,	d, J = 8,4 Hz)		7,20	- 7,	60 (8H, m)	z 7,80 -	- 8,10

(2H, m).

• ♦» • 4	44 •	4	• 4 • 4	4	*4	4
4 444	•	•	• 4	4		4
• 4	•	4	•	4 *	4		•
4 4	• 4	44		4 4

• *

Příklad 59

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(2-cyklopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 3470, 1684, 1618, 1583, 1510.

^-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

0,70 - 1,10 (4H, m) , 1, 80 - 2,20 (1H, m) , 2,16 (3H, s), 2,60 2,85 (2H, m) , 2,90 - 3,15 (2H, m) , 3, 50 - 4,20 (5H, m) , 6,50 6,80 (2H, m) , 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (5H, s) .

Příklad 60

Kyselina 2-(3-methyl-2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm’¹; 3447, 3335, 1670, 1668, 1622, 1556, 1506. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

i,	61	(3H,	s) ,	1,72 (3H, s), 2,35	(3H, s),	2,70 -	3,20 (4H, m)
3,	39	(2H,	d,	J = 7,0 Hz) , 3, 50 -	4,01 (3H,	m) , 4,	16 (2H, t, J
=	7,0	Hz)	, 4,	35 - 5,60 (1H, br),	5,25 (1H,	br t) ,	6,67 (1H,
s)	, 6	/71	(1H,	d, J = 8,4 Hz), 7,0	i2 (1H, d,	J = 8,	4 Hz), 7,30
7,	70	(8H,	m) ,	7,75 - 8,10 (2H, m)	•

Příklad 61

Kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-terc-butyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1717, 1614, 1566, 1504.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

4 *4	e 4		44		44
• 4	4	4	4 4	*		♦
« · 44	4	4	44	4		4
4 4 4	4	4	4 4	•		4
4 4 44	44		44		44

0,97 (9H, s), 1,33 (9H, s), 2,24 (3H, s), 2,44, 2,68 (2H, Abq,

J = 13,9 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,00 - 3,22 (2H, m) , 3,65 (3H, t, J = 6,1 Hz), 3, 83, 4,08 (2H, Abq, J = 15,1 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 - 8,20 (1H, br).

Příklad 62

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(1-butenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm’¹; 3470, 1682, 1614, 1585, 1512.

^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 05 - 2,20 (1H, m) , 2,26 (3H, s) , 2,50 - 3, 00 (3H, m) , 3, 65 - 4,45 (7H, m) , 5,92 (1H, br s) ,

6,17 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6, 45 - 6, 85 (3H, m) , 7,05 (1H, d, J =8,4 Hz), 7,34 (5H, s).

Příklad 63

Kyselina 2-benzyl-7-[2-(2,2-dimethylpropyl)-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR V	(nujol) cm'¹; 1722,	1614,	1568, 1506.
¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;
0, 95	(9H, s), 2,34 (3H,	s) , 2,	55 (2H, s), 2,60	- 3,	00	(2H, m),
3, 00	- 3,30 (2H, m), 3,80 - 4,	40 (7H, m) , 6,64	(1H,	br	s) ,
6,70	(1H, d, J = 8,8 Hz)	, 7,02	(1H, d, J = 8,8	HZ) ,	7,	32 (5H,

s), 7,80 (1H, br s).

Příklad 64 ·«· *· · * ·» 9* ····

Hydrochlorid ethyl 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fe nyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-kar boxylátu

IR v (nujol) cm'¹; 3400, 1744, 1676, 1614, 1589, 1574, 1553, 1508.

^XH-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

1,12 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,36 (3H, s) , 2,60 3,60 (6H, m) , 4,00 - 4, 40 (4H, m) , 4, 40 - 6, 00 (4H, m) , 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (1H, s) , 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz),

7,35 - 7,70 (8H, m) , 7,75 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 65

Kyselina 7-(benzofuran-2-ylmethoxy)-2-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm^-1; 1632, 1587, 1501.

^XH-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

2,00 - 6, 50 (1H, br) , 2,85 - 3,15 (2H, m) , 3,50 - 4,10 (3H, m) , 3,91 (2H, s) , 5,16 (2H, s) , 6, 60 - 7,80 (8H, m) , 7,33 (5H s) .

Příklad 66

Kyselina 2-izobutyryl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1736, 1639, 1612, 1504.

^XH-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

1,02 (6H, br d) , 2,35 (3H, s) , 2, 65 - 3, 30 (5H, m) , 4,00 5,30 (6H, m) , 6, 60 - 6, 95 (2H, m) , 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,70 (8H, m) , 7,70 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 67

Kyselina 7-[2-(benzofuran-2-yl)ethoxy]-2-benzyl-l,2,3,4-tetra hydroizochinolin-(3S)-karboxylová

• «V				99	99
• 9	9	•	♦		• ·	9
9 ···	9	•	··	9 4
• 9 9	•	•	•	•	ii ·	9
99 99	··		• 4	• 9

IR v (nujol) cm¹; 1634, 1585, 1501.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,80 - 3,10 (2H, m) , 3,19 (2H, br t) , 3,45 - 4,10 (3H, m) , 3,90 (2H, s), 4,25 (2H, br t) , 6,50 - 7, 80 (9H, m) , 7,33 (5H, s) .

Příklad 68

Hydrochlorid kyseliny 7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-2-hexanoyl-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová ¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

0, 87	(3H,	br	t) ,	1,	05 - 1,	85 (9H,	m) ,	2,15 - 2,55 (4H, m),
2,55	- 3,	75	(4H,	m)	, 4,00	- 4,90	(4H,	m) , 5,25 - 5,50 (1H, m) ,
6, 40	- 7,	10	(4H,	m)		(1H, br	d) ,	8,15 (1H, br d), 8,52

(1H, br s).

Příklad 69

Kyselina 2-karboxymethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm¹; 1620, 1585, 1556, 1508.

^XH-NMR (DMSO-de) δ (ppm) ;

2,35 (3H, s), 2,70 - 3,15 (4H, m) , 3,41, 3,65 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3, 70 - 4,00 (3H, m) , 4,16 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,00 - 11,00 (1H, br) , 6,64 (1H, s) , 6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 - 7,70 (8H, m), 7,70 - 8,05 (2H, m).

• 4·	4«	«*	4«	• 4
40 4	4	•	< 4	•	•	• 4
• 444	•	•	44	•	•	4
• · ·	•	•	4 4	•	4	4
044 44	4»		• 4	··		4444

Příklad 70

Kyselina 2-[3-(methoxykarbonyl)propionyl]-7-[2-(5-methyl-2-fe nyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylové

IR v (nujol) cm'¹; 1732, 1652, 1554, 1505.

¹H-NMR (CDCla) δ (ppm) ;

2,33 (3H, s), 2, 50 - 3, 40 (7H, m) , 3,65 (3H, s) , 4,07 (2H, br t), 4,45 - 5, 50 (3H, m) , 5, 60 - 6,20 (1H, br) , 6,59 (1H, br s), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 7,60 (3H, m) , 7,80 - 8,10 (2H, m) .

Příklad 71

Kyselina 2-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylové

IR v (nujol) cm'¹; 3375, 1733, 1620, 1555, 1505.

¹H-NMR (CDCla) δ (ppm) ;

1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,76 - 2,15 (2H, m) , 2,15 - 2,50 (2H, m) , 2,35 (3H, s) , 2,70 - 3,35 (6H, m) , 3, 60 - 4,40 (7H, m) , 5,27 (1H, br s) , 6,61 (1H, br s) , 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 - 7,55 (3H, m) , 7,80 8,10 (2H, m).

Příklad 72

Kyselina 2-benzyl-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin(3RS)karboxylové

IR v (nujol) cm^-1; 1634, 1614, 1499.

‘'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2, 35	(3H, s),	2, 65	- 3,25 (4H, m) , 3,40	- 4,	,00 (3H, m),	3, 90
(2H,	s) , 4,17	(2H,	br t) , 6,20 - 10, 00	(1H,	br) , 6,50 -	7, 00
(2H,	m), 6,71	(1H,	s), 7,30 - 7,70 (3H,	m) ,	7,32 (5H, s)	, 7,75
- 8,	15 (2H, m)	•

Příklad 73

Kyselina 2-(3-acetylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm^-1; 1682, 1620, 1508.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,33 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,70 - 3,20 (4H, m), 3,50 - 4,30 (5H, m) , 3,97 (2H, s), 6, 50 - 6, 90 (2H, m) , 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,30 - 8,00 (9H, m) .

Příklad 74

Kyselina 2-(2-acetylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm^-1; 1668, 1643, 1614, 1504.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) ;

2,33 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,70 - 3,20 (4H, m), 3,30 - 4,30 (5H, m) , 6,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7, 75 (7H, m) , 7,75 8, 10 (2H, m) .

Příklad 75

Kyselina 2-benzyl-7-[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)methoxy]1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová

IR v (nujol) cm'

3462, 1680, 1614, 1556, 1508.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) ;

2,41	(3H, s),	2, 83	- 3,20	(2H, m) , 3,44- 4,20	(5H, m), 4,91
(2H,	s), 6,73	(1H,	br s),	6,77 (1H, d, J = 8,1	Hz), 7,34 (1H,
d, J	= 8,1 Hz)	, 7,	34 (5H,	s) , 7,40 - 7, 68 (3H,	m), 7,75 - 8,10
(2H,	m) .

Referenční příklad 1

Ethyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát (1) 3,5-Dijod-L-tyrosindihydrát (25,0 g) se suspenduje v koncetrované kyselině chlorovodíkové (250 ml). Ke směsi se postupně přidá 1,2-dimethoxyethan (18 ml) a 37% formalin (20 ml) a směs se zahřívá na 75 °C po dobu 30 minut. K reakční směsi se dále přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (120 ml), 1,2-dimethoxyethan (9 ml) a 37% formalin (10 ml) a směs se míchá 18 hodin při 75 °C. Vysrážené krystalky se seberou filtrací a promyjí se 1,2-dimethoxyethanem (20 ml) a tak se získá hydrochlorid kyseliny 7-hydroxy-6,8-dijod-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S) -karboxylové (12,8 g) .

Hydrochlorid kyseliny 7-hydroxy-6,8-dijod-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylové:

IR v (nujol) cm^-1; 1751, 1599, 1578.

^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

3,00 - 3, 30 (2H, m) , 4,05 (2H, s) , 4,30 (1H, dd, J = 5,9, 9,5 Hz), 7,71 (1H, s) .

(2) Sloučenina (12,8 g) získaná v (1) výše se suspenduje v ethanolu (500 ml). Ke směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 15 hodin. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá ethylacetát (300 ml) a sloučenina se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát • ·· * · · · 9 • 9 ·· 9 9 9 se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá ethyl 7-hydroxy6,8-dijod-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (11,11 g).

Ethyl 7-hydroxy-6, 8-dijod-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylát:

^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2, 80 - 3, 00 (2H, m) , 3,30 - 4,10 (5H, m) , 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 7,46 (1H, s) .

(3) 10% Pd-C (350 mg) se suspenduje v methanolu (60 ml). Ke směsi se přidá triethylamin (2,0 ml) a sloučenina (2,80 g) získaná v (2) výše a sloučenina se katalyticky hydrogenuje při teplotě místnosti, 29,4 x 10⁴ Pa 3 hodiny. Pd-C se odfiltruje a methanol se odpaří za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá ethylacetát (10 ml). Směs se promyje nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá ethyl-7-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát (1,14 g).

Ethyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát: IR v (nujol) cm^-1; 1732, 1607, 1516.

^XH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 - 3,10 (3H, m) , 3,60 - 3,80 (1H, m), 3,97 (2H, s) , 4,05 - 4,20 (4H, m) , 6,43 (1H, s) , 6,50 - 6,80 (1H, m) , 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz).

(4) Sloučenina (1,13 g) získaná v (3) výše se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). K roztoku se přidá ditercbutyldikarbonát (1,50 g) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát (30 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (20 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,51 g) .

IR v (nujol) cm¹; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.

^XH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

• · ·

1,29	(3H, t, J = 7,0	Hz) ,	1,47	(9H,	s) , 3,08 (2H, d, J = 5,2
Hz) ,	4,21 (2H, q, J =	^: 7,0	Hz) ,	4,41	(1H, d, J = 15,5 Hz), 4,60
- 5,	25 (1H, m) , 4,65	(1H,	d, J	= 15,	.5 Hz), 5,00 - 6,00 (1H,
br) ,	6, 50 - 6, 80 (2H,	m) ,	6, 98	(1H,	d, J = 8,1 Hz) .

Referenční příklad 2

Methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylát

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu.

IR v (nujol) cm“¹; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.

^-NMR (CDC1₃) δ (ppm) ;

1,47 (9H, s), 3,08 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,63 (3H, s) , 4,40 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4, 60 - 5,25 (1H, m) , 4,66 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5, 60 - 6, 60 (1H, br) , 6, 50 - 6, 80 (2H, m) , 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz) .

Referenční příklad 3

2- (5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylmethansulfonát

K methylenchloridu (200 ml) se přidá 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (20 g) a triethylamin (19,2 ml). Poté se po kapkách přidá methansulfonylchlorid (9,52 ml) při 0 °C a směs se míchá 15 minut při stejné teplotě. Směs se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (21,45 g) .

^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

φφ φφ φφ φφφφ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ

2,53 (3Η, s) , 2,94 (3Η, s) , 2,94 (2Η, t, J = 7,0 Hz), 4,52 (2Η, t, J = 7,0 Hz), 7,30 - 7,50 (3H, m) , 7,80 - 8,10 (2H, m) .

Referenční příklad 4

Ethyl 2-benzyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylát

Sloučenina (8,1 g) získaná v referenčním příkladu 1(3) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (80 ml). K roztoku se přidá triethylamin (2,0 ml) a benzylbromid (4,57 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda (500 ml) a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem (200 ml). Spojená ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou (500 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (10,46 g).

IR v (nujol) cm^-1; 3410, 1717, 1624, 1506.

^-NMR (CDCla) δ (ppm) ;

1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,06 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,66 (1H, t, J = 5,0 Hz), 3,78 (2H, s) , 3,90 (2H, s) , 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 - 7, 50 (5H, m) .

Referenční příklad 5

2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)ethylmethansulfonát (1) 2-(Methylamino)ethanol (3,5 ml) se rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml). K roztoku se přidá diterc-butyldikarbonát (12,5 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a tak se získá 2-(Nterc-butoxykarbonyl-N-methylamino)ethanol (6,35 g) .

2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylamino)ethanol:

IR v (čistá látka) cm’¹; 3423, 2976, 2934, 2882, 1674.

¹H-NMR (CDCla) δ (ppm) ;

1,43 (9H, s), 2,89 (3H, s) , 3,34 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4, 00 - 6, 00 (1H, br) .

(2) Sloučenina (505 mg) získaná v (1) výše se rozpustí v methylenchloridu (20 ml). K roztoku se přidá triethylamin (0,5 ml) a methansulfonylchlorid (0,25 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se methylenchlorid (30 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (20 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (720 mg).

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm);

1,46 (9H, s), 2,94 (3H, s) , 3,01 (3H, s) , 3,54 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,33 (2H, t, J = 5,5 Hz).

Referenční příklad 6

1-(2-Bromethyl)indolin

K 1,2-dibromethanu (58,0 ml) se přidá indolin (5,0 g) a triethylamin (28,7 ml) a směs se míchá 2 hodiny při 90 °C.

K reakční směsi se přidá ethylacetát (200 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (400 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (4,09 g).

IR v (čistá látka) cm^-1; 2924, 2845, 1607, 1489.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ;

2,99 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,45 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (4H, s), 6, 40 - 6, 75 (2H, m) , 6, 90 - 7,20 (2H, m) .

Referenční příklad 7 · 4 · 4 · > 4 4 · ; ;··. » ; ί»·*. . : : /

444 444· φ·4 • 44 44 ·♦ ·· ·* ·44·

1-(2-Bromethyl)-6-methoxykarbonylindolin

K 1,2-dibromethanu (15,7 ml) se přidá 6-methoxykarbonylindolin (2,41 g) a triethylamin (7,8 ml) a směs se míchá 2 hodiny při 90 °C. K reakční směsi se přidá ethylacetát (150 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (300 ml) a suší se nad Na₂SO₄. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,71 g).

IR v (čistá látka) cm^-1; 1713, 1611, 1499.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm);

3,03 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,53 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,53 (4H, s), 3,88 (3H, s), 6, 00 - 6,20 (2H, m) , 7,39 (1H, dd, J = 1,5, 7, 8 Hz) .

Experimentální příklad 1

Hypoglykemická účinnost (metoda A)

Krev se odebrala z ocasní vény samců myši KK-A^y, kteří byli v najedeném stavu a kteří jsou spontánně diabetickým modelem a u nichž byl vyvinut diabet, v důsledku odolnosti vůči inzulínu a kteří projevovali znaky hyperglykemie a hyperinzulinemie. Úroveň glukózy v plazmě se měřila za použití komerčně dostupné soupravy (glucose ClI-test Wako, Wako Pure, Chemical Industries, Ltd). Myši byly rozděleny do skupin (5 myší na skupinu), na kontrolní skupinu a léčenou skupinu tak, že střední a standardní odchylka úrovně glukózy v plazmě každé skupiny byla téměř shodná. Každá testovaná sloučenina se suspendovala nebo rozpustila v 5% roztoku arabské gumy a podávala se orálně každé léčené skupině po dobu 4 po sobě jdoucích dnů, počínaje příštím dnem. 5% roztok arabské gumy se podával orálně kontrolní skupině. Krev se odebírala z ocasní vény u najedených zvířat, okolo 24 hodin po finálním podání a

99 9» 99 99

9999 9999

999 9 9 99 99 ·

999 94 444 · 9

9999 999

999 99 99 49 99 9999 měřila se úroveň glukózy v plazmě. Snížení v úrovni glukózy v plasmě se počítalo podle následujícího vzorce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Snížení (%) v úrovni glukózy v plazmě = [(střední úroveň glukózy v plazmě u kontrolní skupiny - střední úroveň glukózy v plazmě skupiny, které byla podávána testovaná sloučenina) / (střední úroveň glukózy v plazmě u kontrolní skupiny] x 100 • 9 99

9 9 9

9 99

9

9 9 9

9« 99

Tabulka 1 Hypoglykemická účinnost (metoda A)

Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Snížení (%) v úrovni glukózy v plazmě	Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Snížení (%) v úrovni glukózy v plazmě
Příklad 2	10 30	38,3 60, 6	Příklad 40	30	46,3
Příklad 41	30	11,1
Příklad 3	30	11, 8	Příklad 42	10 30	27, 6 49, 6
Příklad 5	10 30	34,1 43,4
Příklad 43	30	27,5
Příklad 6	10 30	10, 7 12,2	Příklad 44	30	48, 0
Příklad 45	30	12, 6
Příklad 7	10 30	11,4 17, 4	Příklad 46	30	28, 6
Příklad 48	30	16,1
Příklad 9	30	20, 3	Příklad 49	30	11,1
Příklad 12	10	12,0	Příklad 50	30	11,4
Příklad 16	30	34,5	Příklad 51	30	20,0
Příklad 18	30	39, 7	Příklad 52	30	26, 3
Příklad 21	30	43, 4	Příklad 53	30	13, 6
Příklad 23	10 30	24,3 42,9	Příklad 54	30	10, 8
Příklad 55	30	13,9
Příklad 32	30	36, 4	Příklad 58	30	19, 1
Příklad 33	30	38,8	Příklad 67	30	10, 6
Příklad 34	30	23,5	Příklad 69	30	12,5
Příklad 35	30	22,1	Příklad 70	30	15,2
Příklad 36	30	28, 4	Příklad 71	30	10, 5
Příklad 37	30	11,1	Příklad 72	30	15, 9
Příklad 38	30	28,0	Příklad 73	30	14,8
Příklad 39	30	30, 7

100

44 ·4 44 44 44 • 4 4 4444 4444 «4 44 444« 4 · ·

4·4 4 · 444 4 4 444 4 « 4 · 4 · 4 • 4« ·· 44 44 ·4 9444

Experimentální příklad 2

Hypoglykemická účinnost (metoda B)

Krev se odebrala ocasní vény samce myši KK-A^Y, kteří byli v najedeném stavu a kteří jsou spontánně diabetickými modely a u nichž byl vyvinut diabet, v důsledku odolnosti vůči inzulínu a kteří projevovali znaky hyperglykemie a hyperinzulinemie. Úroveň glukózy v plazmě se měřila za použití komerčně dostupné soupravy (glucose ClI-test Wako, Wako Pure, Chemical

Industries, Ltd). Myši byly rozděleny do skupin (5 myší na skupinu), na kontrolní skupinu a léčenou skupinu tak, že střední a standardní odchylka úrovně glukózy v plazmě každé skupiny byla téměř shodná. Každá testovaná sloučenina se smíchala v poměru 0,1 hmotn %/hmotn % s práškovou potravou (CE-2, Clea) a potravinová směs se podávala ošetřované skupině po dobu 4 dnů od příštího dne. Kontrolní skupině se podávala obvyklá strava. 5. dne se odebrala krev z ocasní vény v najedeném stavu a měřila se úroveň glukózy v plazmě.

Snížení v úrovni glukózy v plasmě se počítalo podle následujícího vzorce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Snížení (%) v úrovni glukózy v plazmě = [(střední úroveň glukózy v plazmě u kontrolní skupiny - střední úroveň glukózy v plazmě skupiny, které byla podávána testovaná sloučenina) / (střední úroveň glukózy v plazmě u kontrolní skupiny] x 100

Tabulka 2 Hypoglykemická účinnost (metoda B)

Testovaná	Snížení (%) v úrovni
sloučenina	glukózy v plazmě
Příklad 2	69,2
Příklad 10	42,4

101 . r* »» ·· *» ♦· ««· «·»· »«»» • ·«» ·«·« *· » » « ··· ·» »·» « · • · · · · · · ··«

·.« ·· · ·» ·· ····

Experimentální příklad 3

Hypotriglyceridimická účinnost

Krev se odebrala ocasní vény samců myši KK-A^Y, kteří byli v najedeném stavu a kteří jsou spontánně diabetickým modelem a u nichž byl vyvinut diabet, v důsledku odolnosti vůči inzulínu a kteří projevovali znaky hyperglykemie a hyperinzulinemie. Úroveň triglyceridů v plazmě se měřila za použití komerčně dostupné soupravy (triglyceride G-test Wako, Wako Pure, Chemical Industries, Ltd). Myši byly rozděleny do skupin (5 myší na skupinu), na kontrolní skupinu a léčenou skupinu tak, že střední a standardní odchylka úrovně triglyceridů v plazmě každé skupiny byla téměř shodná. Každá testovaná sloučenina se suspendovala nebo rozpustila v 5% roztoku arabské gumy a podávala se orálně každé léčené skupině po dobu 4 po sobě jdoucích dnů, počínaje příštím dnem. 5% roztok arabské gumy se podával orálně kontrolní skupině. Krev se odebírala z ocasní vény u najedených zvířat, okolo 24 hodin po finálním podání a měřila se úroveň triglyceridů v plazmě. Snížení v úrovni triglyceridů v plazmě se počítalo podle následujícího vzorce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Snížení (%) v úrovni triglyceridů v plazmě = [(střední úroveň triglyceridů v plazmě u kontrolní skupiny - střední úroveň triglyceridů v plazmě skupiny, které byla podávána testovaná sloučenina) / (střední úroveň triglyceridů v plazmě u kontrolní skupiny] x 100

102 * ** 99 *9 * 9 9 9 9 • ·9· 9 · 99

9 999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 e* 99 >9

Tabulka 1 Hypotriglyceridemická účinnost

Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Snížení (%) v úrovni triglyceridů v plazmě	Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Snížení (%) v úrovni triglyceridů v plazmě
Příklad 2	10 30	39, 5 54, 3	Příklad 38	30	30, 0
Příklad 39	30	15, 6
Příklad 4	10	14, 3	Příklad 40	30	36,1
Příklad 5	30	30, 9	Příklad 42	30	31, 6
Příklad 11	10	11,2	Příklad 43	30	20, 9
Příklad 12	10	22, 9	Příklad 44	30	19,1
Příklad 16	30	19, 8	Příklad 49	30	17, 0
Příklad 18	30	45,5	Příklad 50	30	35, 7
Příklad 21	30	24, 4	Příklad 51	30	10, 7
Příklad 23	10 30	30, 4 50, 4	Příklad 52	30	26, 6
Příklad 56	30	14,0
Příklad 32	30	32, 5	Příklad 58	30	24,7
Příklad 33	30	42, 0	Příklad 59	30	13,7
Příklad 34	30	17, 3	Příklad 69	30	15,2
Příklad 35	30	12, 4	Příklad 72	30	24,0
Příklad 36	30	13, 7	Příklad 73	30	15,4

Experimentální příklad 4

Hypoglykemická účinnost a hypoinzulinemická účinnost u diabetických myší odolných vůči inzulínu

Účinost na zlepšení odolnosti vůči inzulínu se zkoumala u myší, KK-A^y které jsou spontánně diabetickým modelem a u nichž byl vyvinut diabet, v důsledku odolnosti vůči inzulínu a které projevovali znaky hyperglykemie a hyperinzulinemie. Krev se odebrala ocasní vény samců myši KK-A^y, stáří 12 týdnů, kteří byli v najedeném stavu a úroveň glukózy v plazmě se měřila za

103 • · · použití komerčně dostupné soupravy (glucose ClI-test Wako,

Wako Pure, Chemical Industries, Ltd). Myši byly rozděleny do skupin (5 myší na skupinu), na kontrolní skupinu a léčenou skupinu tak, že střední a standardní odchylka úrovně glukózy v plazmě každé skupiny byla téměř shodná. Každá testovaná sloučenina (10 mg/kg) se suspendovala nebo rozpustila v 5% roztoku arabské gumy a podávala se orálně každé léčené skupině po dobu 4 po sobě jdoucích dnů, počínaje příštím dnem. 5% roztok arabské gumy se podával orálně kontrolní skupině. Krev se odebírala z ocasní vény u najedených zvířat, okolo 24 hodin Měřila se koncentrace glukózy v plazmě a inzulínu v plazmě. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Výsledkem bylo zjištění, že každá testovaná sloučenina (10 mg/kg) snižuje úroveň glukózy v plazmě a také snižuje koncentrace inzulínu v plazmě. To znamená, že testovaná sloučenina snižuje úroveň glukózy v plazmě nikoli sekrecí inzulínu, ale citlivostí inzulínu na potenciační působení (zlepšené působení na odolnosti vůči inzulínu), čímž se zlepšuje hyperinzulinemie.

Tabulka 4 Hypoglykemická účinnost a hypoinzulinemní účinnost

Testovaná sloučenina	Dávka testované sloučeniny (mg/kg)	Glukóza v plazmě mg/dl)	Inzulín (ng/ml)
Kontrolní	0	507	43
Příklad 2	10	313	26
Příklad 23	10	382	28
Příklad 32	10	402	30
Příklad 42	10	308	27

Experimentální příklad 5

Zlepšený účinek na akumulaci triglyceridů v buňkách 3T3-L1 • ·

104

Kulturní medium obsahující na 80 % splynutých buněk 3T3-L1 se odstraní a buňky se disociují s 0,25% roztokem trypsinEDTA. Potom se přidá 5% FBS-DMEM (stejné množství jako odstraněné medium) a získaná buněčná suspenze se odstřeďuje při 25 °C, 100 x g po dobu 1 minuty a získá se buněčná usazenina a supernatant se odstraní. Buňky se znovu suspendují ve vhodném množství media 5% FBS-DMEM a buňky se spočítají. Potom se přidá medium 5% FBS-DMEM k úpravě koncentrace na 1 x 10⁵ buněk/ml a směs se rozdělí po 1 ml do 24 jamkové plotny. Buňky se kultivují za provzdušňování 5% CO₂ při 37 °C po dobu 2 dnů. Poté, co se potvrdí ukončení splynutí se kulturní supernatant změní na medium, obsahující 0,5 mM-IBMX a buňky se kultivují další 2 dny. Poté se medium změní na medium obsahující 10 ng/ml inzulinu a 10⁷ testované sloučeniny a buňky se kultivují další 4 dny. Po odstranění kulturního supernatantu se buňky lyžují v roztoku 0,1% SDS a měří se množství triglyceridu. Akumulace triglyceridu (%) způsobená potenciací aktivity inzulinu testovanou sloučeninou se počítá podle následujícího vzorce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

[(množství triglyceridu s přídavkem testované sloučeniny množství triglyceridu kontroly)/množství triglyceridu kontroly] x 100

105

Tabulka 5 Účinnost podporující akumulaci triglyceridu

Testovaná	Akumulace	Testovaná	Akumulace
sloučenina	triglyceridu (%)	sloučenina	triglyceridu (%)
Příklad 2	260, 4	Příklad 33	222, 5
Příklad 5	233, 0	Příklad 37	277, 3
Příklad 8	275,5	Příklad 39	258, 0
Příklad 16	288,9	Příklad 40	231, 0
Příklad 21	284,9	Příklad 42	193, 6
Příklad 23	214,2	Příklad 62	327, 8
Příklad 32	181,2

Účinek vynálezu

Heterocyklické sloučeniny [I] a jejich farmaceuticky přijatelná sůl podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající hypoglykemickou účinnost, hypolipidemickou účinnost na krev, zlepšenou účinnost na odolnost vůči inzulinu a PPAR aktivační účinnost a jsou užitečné jako hypoglykemická činidla, hypolipidemická činidla, činidla zlepšující odolnost vůči inzulinu, terapeutická činidla vůči diabetů, terapeutická činidla terapeutických komplikací, činidla zlepšující toleranci vůči glukóze, antiaterosklerotická činidla, činidla vůči obesitě, protizánětlivá činidla, činidla pro profylaxi nebo léčbu chorob zprostředkovaných PPAR a činidla pro profylaxi nebo léčbu syndromu X. Proto jsou heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu užitečné pro profylaxi a léčbu diabetů, diabetických komplikací, hyperlipidemie, aterosklerózy, hyperglykemie, chorob způsobených zhoršenou tolerancí ke glukóze, která je rezistentní vůči inzulinu, obesity, zánětu, nemocí zprostředkovaných PPAR a syndromem X. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mají strukturu, která se zcela liší od

106 • ·· • ·· ····· ·· ·· ······ sloučenin používaných dosud jako aktivní složky konvenčních sloučenin, používaných jako sloučeniny zlepšující odolnost vůči inzulínu. Za využití těchto sloučenin se může připravit řada činidel, jako jsou hypoglykemická činidla, hypolipidemická činidla, činidla zlepšující odolnost vůči inzulínu, terapeutická činidla diabetů, terapeutická činidla diabetických komplikací, činidla zlepšující snášenlivost glukosy, antiaterosklerootická činidla, činidla vůči obesitě, protizánětlivá činidla, činidla pro profylaxi anebo léčbu nemocí zprostředkovaných PPAR a činidla pro profylaxi nebo léčbu syndromu X.

Tato přihláška je založena na patentové přihlášce č. 345543/1999 a 295108/2000, podané v Japonsku, jejichž obsah je zde uváděn jako odkaz.

Claims

NÁROKY 107 PATENTOVÉ kde R1 je atom vodíku nebo nižší alkyl, R2 je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, případně obsahující substituent, arylakyl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, alkylnyl, případně obsahující substituent, heteroalkyl, případně obsahující substituent nebo -COR4 kde R4 je atom vodíku, alkyl, případně obsahující substituent, aryl, případně obsahující substituent, alkenyl, případně obsahující substituent, arylaklyl, případně obsahující substituent nebo heterocyklický zbytek, případně obsahující substituent, R3 je atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy, A je jednoduchá vazba nebo >N-R5 kde R5 je atom vodíku nebo nižší alkyl, B je nižší alkylen, a Y je aryl, případně obsahující substituent nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. 108

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (45) kyselina 2-benzyl-7-(2-ter-butylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (46) kyselina 7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy-2-(2,2dimethylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (47) kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-5-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (48) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (49) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2[(pyridin-2-yl)karbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (50) methyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (51) kyselina 2-benzyl-7-[2-(2-cyklopropyl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová,

115

444 • · · • 44 44

1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (15) methyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (16) kyselina 2-(4-methyoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (17) ethyl 2-(4-methoxybenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 yl)ethoxy]-1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (18) kyselina 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (19) ethyl 2-(4-methylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (20) kyselina 2-benzyl-7-[2-(6-karboxyindolin-l-yl)ethoxy]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (21) kyselina 2-(4-fluorbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (22) kyselina 2-(2,2-dimethylpropionyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová,

113 (23) kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karbo xylová, (24) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-terc-butyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (25) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-(thiofen-2-yl)oxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (26) kyselina 2-benzyl-7-(2-(5-methyl-2-izopropyloxazol-4-yl) ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (27) kyselina 2-butyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (28) kyselina 2-benzyl-7-{2-[5-methyl-2-(2-methylpropenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (29) kyselina 2-benzyl-7-{2-(3-butenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (30) kyselina 2-allyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (31) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2propynyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (32) kyselina 2-(2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (33) kyselina 2-benzyl-7-[(indolin-3-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová, (34) kyselina 2-(3-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (35) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentanoyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (36) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(4pentenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (37) kyselina 2-(3-methyl-2-butenoxyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyl· oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová,

114

(1) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (2) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karbokarboxylová, (3) kyselina 2-acetyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S) -karboxylová, (4) kyselina 2-methyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (5) kyselina 2-hexanoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (6) kyselina 2-hexyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, ·· (7) kyselina 2-izobutyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (8) kyselina 2-cyklohexylmethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (9) kyselina 7-[2-(5-inethyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]-2- (3fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (10) kyselina 2-benzoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (11) kyselina 2-benzyl-7-[2-(N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (12) kyselina 2-benzyl-7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (13) kyselina 2-benzyl-7-[2-(indolin-l-yl)ethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová, (14) ethyl 2-benzyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]

2. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

R³ je atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkoxy,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, případně obsahující substituent nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

-COR⁴, kde R⁴ je alkyl, alkenyl nebo aryl,

R³ je atom vodíku nebo nižší alkoxy,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵, kde R⁵ je nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

Y je aryl, nebo aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

4 (66) kyselina 2-(2-acetylbenzyl)-7- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, a (67) kyselina 2-benzyl-7-[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

4» « 4 4 Φ * 4

4

4 4 4 · * »· »· 4* 4 444 • · • 44 (52) kyselina 2-(3-methyl-2-butenyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (53) kyselina 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-terc-butyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (54) kyselina 2-benzyl-7-{2-[ (1-butenyl) -5-methyloxazol-4-yl]~ ethoxy}-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (55) kyselina 2-benzyl-7-{2-[ (2,2-dimethylpropyl)-5-methyloxazol-5-yl]ethoxy}-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S) -karboxylová, (56) ethyl 2-(2,2-dimethylpropyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylát, (57) kyselina 7-(benzofuran-2-ylmethoxy)-2-benzyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolin- (3S)-karboxylová, (58) kyselina 2-izobutyryl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (59) kyselina 7-[2-(benzofuran-2-yl)ethoxy]-2-benzyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (60) kyselina 7-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-2-hexanoyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (61) kyselina 2-karboxymethyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (62) kyselina 2-[3-(methoxykarbonyl)propionyl]-7-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (63) kyselina 2-[3-(ethoxykarbonyl)propyl]-7-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)karboxylová, (64) kyselina 2-benzyl-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3RS)-karboxylová, (65) kyselina 2-(3-acetylbenzyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová,

116

444 • «· ·· • ·

4 ·

4. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nbároku 1, kde

R¹ je atom vodíku nebo nižší alkyl,

109 • ··

R³ je atom vodíku,

A je jednoduchá vazba nebo >N-R⁵, kde R⁵ je nižší alkyl,

B je nižší alkylen, a

Y je aromatický heterocyklický zbytek případně obsahující substituent, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y-A- je

CO₂H kde R^A je izopropyl nebo terc-butyl, R^b je izopropyl nebo terc-butyl,

110

R^c je izopropyl, terc-butyl, fenyl, thiofen-2-yl, 2methylpropenyl, 3-butenyl, cyklopropyl, 1-butenyl nebo 2,2dimethylpropyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y-A- je kde R^A je izopropyl nebo terc-butyl

R^b je izopropyl nebo terc-butyl,

R^c je izopropyl, terc-butyl, fenyl, thiofen-2-yl, 2methylpropenyl' nebo 3-butenyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

7. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y-A- je

111 co₂h nebo její farmaceuticky přijatelná sůl

8. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

9 9

9999 (38) kyselina 2-(3,3-dimethylbutyryl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (39) kyselina 2-benzyl-7-methoxy-6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol 4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3RS)-karboxylová, (40) kyselina 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(py ridin-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (41) kyselina 2-benzyl-7-(3-methyl-3-fenylbutoxy)-1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (42) kyselina 2-benzyl-7-(3,3-dimethyl-4-fenylbutoxy)-1,2,3,4 tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (43) kyselina 2-benzyl-7-(2-izopropylbenzoxazol-6-yl)methoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-(3S)-karboxylová, (44) kyselina 2-benzyl-7-(2-terc-butylbenzoxazol-6-yl)methoxy

9 ·

9 9 *

9 99 9» 99 99 9 9 9 9 9 9 999 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99

99

9. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, která je kterákoli z následujících sloučenin 1 až 67:

10. Heterocyklická sloučenina podle nároku 9, kde heterocyklická sloučenina obecného vzorce I je kterákoli ze shora uvedených sloučenin 1 až 47 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Heterocyklické sloučenina podle nároku 9, kde heterocyklická sloučenina obecného vzorce I je kterákoli ze shora uvedených sloučenin pod bodem 1 až 21 a její farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 shora nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl;

13. Farmaceutické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hypoglykemické činidlo, hypolipidemické činidlo, činidlo, které zlepšuje odolnost vůči inzulínu, terapeutické činidlo na diabet, terapeutické činidlo při diabetických komplikacích, činidlo, které zlepšuje toleranci ke glukóze, antiaterosklerotické činidlo, činidlo proti obesitě, protizánětlivé činidlo, činidlo pro profylaxi nebo léčby chorob zprostředkovaných PPAR a činidlo pro profylaxi nebo léčbu syndromu X.

14. Hypoglykemické činidlo, vyznačuj ící • tt

117 > ·* • « • · * • · · «· ·· ΦΦ • Φ Φ · » · * • · · · • Φ Φ ·* ··»· se t i m, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

15. Hypolipidemické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

16. Činidlo, které zlepšuje odolnost vůči inzulínu, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli nároku 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

17. Terapeutické činidlo při diabetických komplikacích, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

18. Terapeutické činidlo při diabetů, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoli bodu 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.