RU2299197C2 - Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения - Google Patents

Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2299197C2
RU2299197C2 RU2003137574/04A RU2003137574A RU2299197C2 RU 2299197 C2 RU2299197 C2 RU 2299197C2 RU 2003137574/04 A RU2003137574/04 A RU 2003137574/04A RU 2003137574 A RU2003137574 A RU 2003137574A RU 2299197 C2 RU2299197 C2 RU 2299197C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
tetrahydroisoquinoline
ethoxy
alkyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RU2003137574/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003137574A (ru
Inventor
Хироси МАЦУИ (JP)
Хироси МАЦУИ
Хидео КОБАЯСИ (JP)
Хидео КОБАЯСИ
Сатору АЗУКИЗАВА (JP)
Сатору АЗУКИЗАВА
Маса су КАСАИ (JP)
Масаясу КАСАИ
Акихиса ЙОСИМИ (JP)
Акихиса ЙОСИМИ
Хироаки СИРАХАСЕ (JP)
Хироаки СИРАХАСЕ
Original Assignee
Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. filed Critical Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд.
Publication of RU2003137574A publication Critical patent/RU2003137574A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2299197C2 publication Critical patent/RU2299197C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I)
Figure 00000001
где R1 представляет атом водорода или С1-6алкил; R2 представляет атом водорода, -CO-R3, где R3 представляет С2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 представляет атом водорода или С1-4алкил; R5 представляет С1-8алкил, С2-8алкенил и др.; Y представляет
Figure 00000002
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил; R8 представляет С5-8алкил, С4-8циклоалкил и др.; Х представляет атом кислорода или атом серы и др.; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают гипогликемической и/или гиполипидемической активностью и могут быть использованы в медицине для лечения диабета, гиперлипидемии, гипергликемии, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину, и других заболеваний. 5 н. и 23 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR (рецептор, активированный пероксисомным пролифератором) - активирующим действием. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное выше новое гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к гипогликемическому средству, гиполипидемическому средству, средству, улучшающему инсулинорезистентность, терапевтическому средству для лечения диабета, терапевтическому средству для лечения осложнений диабета, средству, улучшающему толерантность к глюкозе, средству против артериосклероза, средству против ожирения, противовоспалительному средству, средству для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средству для профилактики или лечения синдрома X, все эти средства содержат указанное выше новое гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпосылки изобретения
В качестве лекарственных средств против диабета до настоящего времени использовали бигуанидные соединения, в качестве основного действия обладающие действием по ингибированию поглощения глюкозы через кишечный тракт и высвобождения глюкозы печенью, соединения сульфонилмочевины, в качестве основного действия обладающие действием по ускорению секреции инсулина и т.п. Однако бигуанидные соединения вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины иногда вызывают серьезную гипогликемию из-за сильного гипогликемического действия. Поэтому необходимы соответствующие предосторожности при приеме этих соединений. В последние годы проводились активные исследования и разработки терапевтических средств для лечения диабета, не обладающих указанными недостатками, в результате чего были найдены различные соединения, обладающие действием по улучшению инсулинорезистентности.
Инсулинорезистентность играет важную роль, являясь причиной инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM), вместе со снижением секреции инсулина. В качестве средств, улучшающих инсулинорезистентность, известны различные тиазолидиновые соединения. Примеры таких соединений включают 5-[4-[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (общее название: троглитазон), который описан в патентах US4572912 и EP0139421B1, 5-[[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название: пиоглитазон), который описан в патентах US4687777 и EP0193256B1, и 5-[[4-[2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино]этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название: розиглитазон), который описан в патентах US5002953 и EP0306228B1. Однако эти фармацевтические средства, улучшающие инсулинорезистентность, могут вызывать побочные эффекты, такие как гепатопатия, задержка жидкости, отек, мегалокардия, ожирение и т.п. Таким образом, было желательно разработать высокобезопасное средство, улучшающее инсулинорезистентность, эффективное для лечения NIDDM.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения поэтому является обеспечение соединения, обладающего гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR-активирующим действием, которое имеет структуру, совершенно отличную от структуры традиционно используемых соединений, и которое является высокобезопасным, увеличив посредством этого разнообразие и расширив диапазон выбора гипогликемических средств, гиполипидемических средств, средств, улучшающих инсулинорезистентность, терапевтических средств от диабета, терапевтических средств от осложнений диабета, средств, улучшающих толерантность к глюкозе, средств против артериосклероза, средств против ожирения, противовоспалительных средств, средств для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средств для профилактики или лечения синдрома X.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, пытаясь решить указанные выше проблемы и обнаружили, что новое гетероциклическое соединение формулы (I)
Figure 00000005
где R1 представляет атом водорода или C1-6алкил;
R2 представляет атом водорода, -CO-R3, где R3 представляет C2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 необязательно является таким же, как другой R4, и представляет атом водорода или C1-4алкил, и R5 представляет C1-8алкил, C2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡C-R6, где R6 представляет C1-8алкил,
Figure 00000006
где m представляет целое число от 2 до 7, арил, необязательно замещенный арилC1-3алкил, C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C2-6алкенил, C3-8циклоалкил или C3-8циклоалкилC1-3алкил;
Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет C5-8алкил, C4-8циклоалкил, C1-4алкилтиоC1-6алкил, R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, и R10 представляет C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C2-8алкенил, арил, ароматический гетероцикл, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкилC1-3алкил, C1-4алкоксиC1-6алкил, C1-4алкилтиоC1-6алкил или C1-6алкил, замещенный (R9)2N-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, R12-CO-N(R11)-, где R11 представляет атом водорода или C1-4алкил, и R12 представляет C1-6алкил или арил, R13-Z-, где R13 представляет C1-8алкил или арил и Z представляет атом кислорода или атом серы, или
Figure 00000008
где k представляет целое число от 2 до 7 и X представляет атом кислорода или атом серы, или
R15-C(R14)=N-O- где R14 представляет атом водорода или C1-4алкил и R15 представляет арил или ароматический гетероцикл;
Y-(CH2)n-О- связан с положением 6 или 7 тетрагидроизохинолинового скелета; и n представляет целое число от 1 до 4,
и его фармацевтически приемлемая соль обладают гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR-активирующим действием, а также высокой безопасностью.
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает следующее:
[1] Новое гетероциклическое соединение формулы (I)
Figure 00000005
где
R1 представляет атом водорода или C1-6алкил;
R2 представляет атом водорода, -CO-R3, где R3 представляет C2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 необязательно является таким же, как другой R4, и представляет атом водорода или C1-4алкил, и R5 представляет C1-8алкил, C2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡C-R6, где R6 представляет C1-8алкил,
Figure 00000006
где m представляет целое число от 2 до 7, арил, необязательно замещенный арилC1-3алкил, C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C2-6алкенил, C3-8циклоалкил или C3-8циклоалкилC1-3алкил;
Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет C5-8алкил, C4-8циклоалкил, C1-4алкилтиоC1-6алкил, R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, и R10 представляет C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C2-8алкенил, арил, ароматический гетероцикл, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкилC1-3алкил, C1-4алкоксиC1-6алкил, C1-4алкилтиоC1-6алкил или C1-6алкил, замещенный (R9)2N-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, R12-CO-N(R11)-, где R11 представляет атом водорода или C1-4алкил, и R12 представляет C1-6алкил или арил, R13-Z-, где R13 представляет C1-8алкил или арил и Z представляет атом кислорода или атом серы, или
Figure 00000008
где k представляет целое число от 2 до 7 и X представляет атом кислорода или атом серы, или
R15-C(R14)=N-O-, где R14 представляет атом водорода или C1-4алкил и R15 представляет арил или ароматический гетероцикл;
Y-(CH2)n-О- связан с положением 6 или 7 тетрагидроизохинолинового скелета; и
n представляет целое число от 1 до 4,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[2] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где в формуле (I) R2 представляет необязательно замещенный арилC1-3алкил, C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C2-6алкенил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилC1-3алкил, или
Figure 00000006
где m представляет целое число от 2 до 7, или его фармацевтически приемлемую соль.
[3] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет C1-4алкилтиоC1-6алкил, R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, R10 представляет C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкилC1-3алкил, C1-4алкоксиC1-6алкил, C1-4алкилтиоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный (R9)2N-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил,
или
Figure 00000008
где k представляет целое число от 2 до 7, и X представляет атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль.
[4] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где в формуле (I) R2 представляет атом водорода, -CO-R3, где R3 представляет C2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -COC(R4)=C(R4)-R5, где R4 необязательно является таким же, как другой R4, и представляет атом водорода или C1-4алкил, и R5 представляет C1-8алкил, C2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C=C-R6, где R6 представляет C1-8алкил или арил, Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет C5-8алкил, C4-8циклоалкил, R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, R10 представляет C1-6алкил, C2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, R12-CO-N(R11)-, где R11 представляет атом водорода или C1-4алкил и R12 представляет C1-6алкил или арил, или R13-Z-, где R13 представляет C1-8алкил или арил и Z представляет атом кислорода или атом серы, и X представляет атом кислорода или атом серы, или R15-C(R14)=N-О-, где R14 представляет атом водорода или C1-4алкил и R15 представляет арил или ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемую соль.
[5] Новое гетероциклическое соединение по пункту [2] или [3], указанному выше, где в формуле (I) Y-(CH2)n-О- связан с положением 7 тетрагидроизохинолинового скелета и n имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемую соль.
[6] Новое гетероциклическое соединение по пункту [4], указанному выше, где в формуле (I) Y-(CH2)n-О- связан с положением 7 тетрагидроизохинолинового скелета и n имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемую соль.
[7] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, и R10 представляет C1-6алкил, C2-8алкенил или арил, или его фармацевтически приемлемую соль.
[8] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет R13-Z-, где R13 представляет C1-8алкил или арил и Z представляет атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль.
[9] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил и R8 представляет C5-8алкил или C4-8циклоалкил, или его фармацевтически приемлемую соль.
[10] Новое гетероциклическое соединение по пункту [5], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет атом водорода или C1-4алкил и R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил и R10 представляет C3-8циклоалкил, или его фармацевтически приемлемую соль.
[11] Новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [7]-[10], указанных выше, где в формуле (I) R2 представляет -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 представляет атом водорода и R5 представляет C1-8алкил или C2-8алкенил, или его фармацевтически приемлемую соль.
[12] Новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [7]-[10], указанных выше, где в формуле (I) R2 представляет -CO-C=C-R6, где R6 представляет C1-8алкил, или его фармацевтически приемлемую соль.
[13] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет C1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, и R10 представляет C1-6алкил, и X представляет атом кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль.
[14] Новое гетероциклическое соединение по пункту [6], указанному выше, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000007
где R7 представляет C1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 представляет атом водорода и R10 представляет арил, и X представляет атом кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль.
[15] Новое гетероциклическое соединение по пунктам [4] или [5], указанным выше, где в формуле (I) Y выбран из следующих групп (a)-(n):
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
и
Figure 00000022
или его фармацевтически приемлемую соль.
[16] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(16), такое как:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилтиазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1,3-пентадиен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-пентилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(11) 7-[2-(2-циклопентил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,(12) 7-[2-(2-циклогексил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(13) 7-[2-(2-бензоиламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(14) 7-[2-(2-бутириламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(15) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(16) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(1-фенилэтилиденаминокси)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[17] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(3), такое как:
(1) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[18] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(17), такое как:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 7-{2-[5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(9) 7-{2-[2-(4,4-диметил-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(11) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил}этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(12) 7-{2-[2-(3,3-диметил-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(13) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(14) 7-{2-[2-(2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(15) 7-{2-[2-(2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(16) 2-(3-бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(17) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[19] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(8), такое как:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(8) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[20] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(6), такое как:
(1) 7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(4,4-диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-транс-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил)этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 7-{2-[2-(3,3-диметил-транс-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-транс-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[21] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1) или (2), такое как:
(1) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[22] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1) или (2), такое как:
(1) 2-(3-бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[23] Новое гетероциклическое соединение по пункту [1], указанному выше, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(9), такое как:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
[24] Фармацевтическую композицию, содержащую новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
[25] Фармацевтическое средство, содержащее новое гетероциклическое соединение по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемую соль, при этом указанное средство выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, улучшающее инсулинорезистентность, терапевтическое средство от диабета, терапевтическое средство от осложнений диабета, средство, улучшающее толерантность к глюкозе, средство против артериосклероза, средство против ожирения, противовоспалительное средство, средство для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средство для профилактики или лечения синдрома X.
[26] Способ профилактики или лечения гипергликемии, гиперлипидемии, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину, диабета, осложнений диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, артериосклероза, ожирения, воспаления, PPAR-опосредованного заболевания или синдрома Х, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества гетероциклического соединения по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
[27] Применение нового гетероциклического соединения по любому из пунктов [1]-[23], указанных выше, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения гиперлипидемии, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину, диабета, осложнений диабета, нарушенной толерантности к глюкозе, артериосклероза, ожирения, воспаления, PPAR-опосредованного заболевания или синдрома Х.
Подробное описание изобретения
Каждый используемый в данном описании символ означает следующее.
C1-4алкил для R4, R7, R9, R11 и R14 представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п., предпочтительно метил, этил, пропил и изопропил.
C1-6алкил для R1, R10 и R12 представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и т.п., предпочтительно метил, этил, пропил, трет-бутил, бутил, изобутил и изопентил.
C1-8алкил для R5, R6 и R13 представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.п., предпочтительно метил, этил, пропил, трет-бутил, бутил, пентил и гексил.
C5-8алкил для R8 представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, такой как пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.п., предпочтительно пентил, неопентил и гексил.
В определении "C2-6алкил, необязательно замещенный галогеном" для R3, галоген представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или атом фтора. C2-6алкил представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.п. Примерами C2-6алкила, замещенного галогеном, являются 2-хлорэтил, 2-бромметил, 2-иодэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и т.п., предпочтительно 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и 2,2,3,3-тетрафторпропил.
В определении "C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном" для R2 и R10, галоген представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или атом фтора. C1-6алкил представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.п. Примерами C1-6алкила, замещенного галогеном, являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3,2,2-пентафторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и т.п., предпочтительно 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 3,3,3,2,2-пентафторпропил.
C3-8циклоалкил для R2 и R10 представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
C4-8циклоалкил для R8 представляет собой циклоалкил, содержащий от 4 до 8 атомов углерода, такой как циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., предпочтительно циклопентил и циклогексил.
C2-8алкенил для R5 и R10 представляет собой алкенил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил и т.п., предпочтительно 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.
C2-6алкенил для R2 представляет собой алкенил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и т.п., предпочтительно 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.
Примерами арила для R2, R5, R10, R12, R13 и R15 являются фенил, нафтил и т.п., предпочтительно фенил.
В качестве ароматического гетероцикла для R5, R10 и R15 предпочтительными являются моноциклическое гетерокольцо и конденсированное гетерокольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы. Конденсированный гетероцикл в настоящем изобретении представляет собой двухкольцевую систему, которая включает систему, содержащую гетероатомы в обоих кольцах. Предпочтительное моноциклическое гетерокольцо представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Гетерокольцо, являющееся частью предпочтительного конденсированного гетерокольца, представляет собой 5- или 6-членное гетерокольцо, а кольцо без гетерокольца, являющегося частью предпочтительного конденсированного гетероцикла, представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Ароматическое гетерокольцо представляет собой, например, моноциклическое гетерокольцо, такое как фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и т.п.; конденсированное гетерокольцо, такое как индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазинил, бензотиазинил, фуро[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-b]пиридил, нафтиридинил, имидазопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и т.п., из которых предпочтительными являются фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, индолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил и изохинолил.
C3-8циклоалкилC1-3алкил для R2 и R10 представляет собой группу, в которой циклоалкильная часть содержит от 3 до 8 атомов углерода, а алкильная часть представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил, циклооктилэтил, циклопропилпропил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилпропил, циклогептилпропил, циклооктилпропил, 1-метилциклопентил-1-ил, 1-метилциклогексил-1-ил и т.п. Предпочтительными являются циклопропилметил, циклопропилэтил, 1-метилциклопентил-1-ил, 1-метилциклогексил-1-ил, циклопентилметил и циклогексилметил.
C1-4алкоксиC1-6алкил для R10 представляет группу, в которой алкоксифрагмент представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а алкильный фрагмент представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например, метоксиметил, этоксиметил, пропилоксиметил, изопропилоксиметил, бутоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, пропилоксиэтил, бутоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, пропилоксипропил, бутоксипропил, метоксибутил, этоксибутил, пропилоксибутил, бутоксибутил, метоксипентил, этоксипентил, пропилоксипентил, бутоксипентил, метоксигексил, этоксигексил, пропилоксигексил, бутоксигексил и т.п. Предпочтительными являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, пропилоксиметил, изопропилоксиметил и этоксиэтил.
Необязательно замещенный арилC1-3алкил для R2 представляет собой арил, замещенный, по меньшей мере, одним алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, такой, в котором арильный фрагмент представляет собой фенил, нафтил и т.п., а алкильный фрагмент представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Когда он не замещен указанным выше заместителем, то представляет собой, например, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-фенилэтил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 3-(1-нафтил)пропил, 3-(2-нафтил)пропил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 1-(1-нафтил)пропил, 1-(2-нафтил)пропил, 2-(1-нафтил)пропил, 2-(2-нафтил)пропил и т.п. Предпочтительными являются бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил. Примеры заместителя включают C1-4алкил, C1-4алкокси, гидрокси, атом галогена (например, хлор, бром, иод, фтор), нитро, амино и т.п. Количество заместителей предпочтительно составляет 1 или 2.
C1-4алкилтиоC1-6алкил для R8 и R10 представляет собой группу, в которой алкильный фрагмент части алкилтио представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например, метилтиометил, метилтиоэтил, метилтиопропил, метилтиобутил, метилтиопентил, метилтиогексил, этилтиометил, этилтиоэтил, этилтиопропил, этилтиобутил, этилтиопентил, этилтиогексил, пропилтиометил, пропилтиоэтил, пропилтиопропил, пропилтиобутил, пропилтиопентил, пропилтиогексил, изопропилтиометил, бутилтиометил, бутилтиоэтил, бутилтиопропил, бутилтиобутил, бутилтиопентил, бутилтиогексил и т.п. Предпочтительными являются метилтиометил, метилтиоэтил, этилтиометил, этилтиоэтил, изопропилтиометил и метилтиопропил.
C1-6алкил, замещенный (R9)2N-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил, в определении R10 представляет группу, в которой алкильный фрагмент, который представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, является замещенным указанным выше (R9)2N-. Примеры такого C1-6алкила, замещенного (R9)2N-, включают аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, аминоэтил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, аминопропил, диметиламинопропил, аминобутил, аминопентил, аминогексил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, этиламиноэтил и т.п. Предпочтительными являются аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, аминоэтил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, аминопропил и диметиламинопропил.
R1 предпочтительно представляет атом водорода.
Предпочтительным R2 является -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 представляет атом водорода и R5 представляет C1-8алкил или C2-8алкенил, или -CO-C≡C-R6, где R6 представляет C1-8алкил или C2-6алкенил.
В формуле (I), Y-(СН2)n-O- предпочтительно связан с положением 7 тетрагидроизохинолинового скелета. В группе Y-(СН2)n-O- n предпочтительно представляет 2.
Y представляет предпочтительно группу формулы
Figure 00000007
в которой каждый символ определен выше.
Более предпочтительно, когда Y такой, в котором в указанной выше формуле
(1) R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=С(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или C1-4алкил и R10 представляет C1-6алкил, C2-8алкенил или арил,
(2) R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет R13-Z-, где R13 представляет C1-8алкил или арил и Z представляет атом серы,
(3) R7 представляет атом водорода или C1-4алкил и R8 представляет C5-8алкил или C4-8циклоалкил,
(4) R7 представляет атом водорода или C1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 представляет атом водорода и R10 представляет C3-8циклоалкил, и более предпочтительно, когда Y такой, в котором в указанной выше формуле
(5) R7 представляет C1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил, R10 представляет C1-6алкил, и X представляет атом кислорода, или
(6) R7 представляет C1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 представляет атом водорода, R10 представляет арил, и X представляет атом кислорода.
X в определении для Y предпочтительно представляет атом кислорода.
Особенно предпочтительный Y выбирают из следующих (a)-(n).
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Гетероциклическое соединение (I) включает стереоизомеры из-за присутствия асимметрического углерода в положении 3 углерода 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового кольца. Наиболее предпочтительная конфигурация представляет собой
Figure 00000023
где R1, R2, Y и n определены выше.
Когда в формуле (I) R2 представляет -СО-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 и R5 определены выше, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 и R10 определены выше, или Y представляет R15-C(R14)=N-O-, где R14 и R15 определены выше, стереоизомеры (Z форма и E форма) присутствуют по двойной связи или оксимному фрагменту, при этом оба изомера входят в объем данного изобретения.
Соединение (I) по настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемую соль.
Когда соединение (I) содержит основную группу, может быть образована кислотно-аддитивная соль. Кислота для образования такой кислотно-аддитивной соли конкретно не ограничена при условии, что она может образовывать соль с оснувной частью и является фармацевтически приемлемой кислотой. Примеры такой кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.п., и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п.
Когда соединение (I) содержит кислотную группу, такую как карбоксильная группа и т.п., могут быть образованы, например, соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.п.), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния и т.п.), соли органических оснований (например, соль трет-бутиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль пиридина и т.п.) и т.п.
Примеры гетероциклического соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли включают следующие соединения, такие как:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилтиазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1,3-пентадиен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-пентилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(11) 7-[2-(2-циклопентил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(12) 7-[2-(2-циклогексил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(13) 7-[2-(2-бензоиламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(14) 7-[2-(2-бутириламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(15) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и (16) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(1-фенилэтилиденаминокси)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли.
Из указанных выше примеров соединений (1)-(16) соединения (1)-(3), указанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно предпочтительными, поскольку они обладают более сильным гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR (рецептор, активированный пероксисомным пролифератором)-активирующим действием:
(1) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота.
Предпочтительными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются следующие соединения (1)-(17) и их фармацевтически приемлемые соли:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 7-{2-[5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(9) 7-{2-[2-(4,4-диметил-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(11) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил}этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(12) 7-{2-[2-(3,3-диметил-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(13) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(14) 7-{2-[2-(2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(15) 7-{2-[2-(2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(16) 2-(3-бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(17) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота.
Кроме того, предпочтительными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются следующие соединения (1)-(8) и их фармацевтически приемлемые соли:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(8) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота.
Далее, предпочтительными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются следующие соединения (1)-(6) и их фармацевтически приемлемые соли:
(1) 7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(4,4-диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-транс-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил)этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 7-{2-[2-(3,3-диметил-транс-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-транс-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота.
Более того, предпочтительными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются следующие соединения (1) и (2) и их фармацевтически приемлемые соли:
(1) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота.
Кроме того, предпочтительными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются следующие соединения (1) и (2) и их фармацевтически приемлемые соли:
(1) 2-(3-бутенил)-7-(2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(2) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота.
Кроме того, предпочтительными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются следующие соединения (1)-(9) и их фармацевтически приемлемые соли:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота.
Соединение (I) по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены любым из следующих способов получения.
Способ получения 1
Figure 00000024
где R1, Y и n определены выше, R2а представляет -CO-R3, где R3 определен выше, -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 и R5 определены выше, -CO-C≡C-R6, где R6 определен выше, арил, необязательно замещенный арилC1-3алкил, С1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, С2-6алкенил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкилС1-3алкил, и U1 представляет гидрокси и/или удаляемую группу, такую как атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода) или алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.п.), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси и толилсульфонилокси и т.п.).
В Способе получения 1 соединение формулы (II) (соединение (II)) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) (соединение (III)) с получением соединения формулы (Ia) (соединение (Ia)).
Способ получения 1-a: Когда U1 представляет гидроксигруппу, Способ получения 1 включает реакцию дегидратирования, такую как реакция Мицунобу (Mitsunobu) (Reagents for Organic Synthesis by Fieser & Fieser, Vol. 6,645) и т.п. Реакция обычно проходит в присутствии растворителя с использованием азосоединения и фосфина. Примеры азосоединения включают ди-C1-4алкилазодикарбоксилат (например, диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.п.), азодикарбоксамид (например, 1,1'-азобис(N,N'-диметилформамид), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и т.п.) и т.п. Примеры фосфина включают триарилфосфин (например, трифенилфосфин и т.п.), три(C1-8алкил)фосфин (например, три-н-бутилфосфин, три-н-гексилфосфин, три-н-октилфосфин и т.п.) и т.п.
Растворитель, используемый в Способе получения 1-a, конкретно не ограничен, при условии что он является инертным по отношению к реакции. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п., смесь этих растворителей и т.п.
Количество соединения (II), используемое в Способе получения 1-a, конкретно не ограничено, и обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (III). Используемое количество азосоединения и фосфина обычно составляет 1-3 моль, предпочтительно 1-1,5 моль, на 1 моль соединения (III).
Хотя условия реакции в Способе получения 1-a, такие как температура реакции, время реакции и т.п., варьируют в зависимости от используемых реагентов, реакционного растворителя и т.п., реакцию обычно осуществляют при температуре от -30°С до 50°С в течение времени от 30 мин до примерно нескольких часов.
Способ получения 1-b: Когда U1 представляет удаляемую группу, такую как атом галогена или алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.п.), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси, толилсульфонилокси и т.п.) и т.п., Способ получения 1-b осуществляют в растворителе, подобном растворителям, используемым в Способе получения 1-a, в присутствии основания.
Основание, используемое в Способе получения 1-b, конкретно не ограничено и представляет собой неорганическое основание, такое как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и т.п.), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), соединения гидридов металлов (например, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п.) и т.п.; и органические основания, такие как алкоголяты щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.), амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.) и т.п.
Количество соединения (II), используемое в Способе получения 1-b, конкретно не ограничено и обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (III). Количество основания, которое используют, обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (III).
В Способе получения 1-b катализатор можно использовать в растворителе в присутствии основания. Предпочтительный растворитель представляет собой толуол, и примерами катализатора являются соли четвертичного аммония, такие как тетраметиламмонийбромид, тетраэтиламмонийбромид, тетрабутиламмонийбромид, тетраэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийфторид, бензилтриметиламмонийбромид и т.п., и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин. Предпочтительно используют тетраэтиламмонийфторид или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин. Количество используемого катализатора обычно составляет 0,1-1 моль, предпочтительно 0,1-0,5 моль на 1 моль соединения (III).
Хотя условия реакции в Способе получения 1-b, такие как температура реакции, время реакции и т.п., варьируют в зависимости от используемых реагентов, реакционного растворителя и т.п., реакцию обычно осуществляют при температуре от -30°С до 150°С в течение времени от 30 мин до около нескольких часов.
В Способе получения 1-a и Способе получения 1-b R1 в соединении (III) предпочтительно представляет C1-6алкильную группу. В этом случае получают соединение (1a), в котором R1 представляет C1-6алкильную группу, которое гидролизуют способом, известным per se, с получением соединения (1a), в котором R1 представляет атом водорода.
Способ получения 2
Figure 00000025
где R1, Y, n и U1 определены выше, R2b представляет аминозащитную группу, и R3а представляет С2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -C(R4)=C(R4)-R5, где R4 и R5 определены выше, -C≡C-R6, где R6 определен выше, или
Figure 00000006
где m представляет целое число от 2 до 7.
Примерами аминозащитной группы для R2а являются формил, монохлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, дифенилметилоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиметилоксикарбонил, триметилсилил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-метилсульфонилэтилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (далее также указанный как Boc), тритил и т.п.
В Способе получения 2 аминозащитную группу соединения формулы (Ib) (соединение (Ib)) удаляют способом, известным per se, с получением соединения формулы (Ic) (соединение (Ic)), которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV) (соединение (IV)) с получением соединения формулы (Id) (соединение (Id)). Соединение (Ib) может быть получено взаимодействием соединения (II) и соединения формулы (IIIa) (соединение (IIIa)), при этом характер и условия реакции являются подобными реакции между соединением (II) и соединением (III) в Способе получения 1.
В Способе получения 2 соединение (IV) подвергают взаимодействию не только в форме свободной кислоты, но также и в форме соли (например, соли натрия, калия, кальция, триэтиламина, пиридина и т.п.), реакционноспособного производного (например, галогенангидрида кислоты, такого как хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты и т.п.; ангидрида кислоты; смешанного ангидрида кислоты с замещенной фосфорной кислотой (например, диалкилфосфорной кислотой и т.п.), с алкилкарбонатом (например, моноэтилкарбонатом и т.п.), и т.п.; активного амида, представляющего собой амид с имидазолом, и т.п.; сложных эфиров, таких как сложный цианометиловый эфир, сложный 4-нитрофениловый эфир и т.п.; и т.п.
Когда соединение (IV) используют в форме свободной кислоты или соли в Способе получения 2, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии конденсирующего агента. Примеры конденсирующего агента включают дегидратирующие агенты, такие как соединения карбодиимида (например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид и т.п.); азолидные соединения (например, N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-тионилдиимидазол и т.п.) и т.п.; и т.п. При использовании таких конденсирующих агентов считается, что реакция протекает через реакционноспособное производное соединения (IV).
В Способе получения 2 реакцию между соединением (Ic) и соединением (IV) обычно осуществляют в инертном растворителе. Примеры растворителя включают ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, воду и т.п., смеси этих растворителей и т.п. Кроме того, можно использовать основание, такое как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и т.п. Когда используют такое основание, количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль на 1 моль соединения (Ic).
В Способе получения 2 используемое количество соединения (IV) обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль на 1 моль соединения (Ic).
Хотя условия взаимодействия соединения (I-с) и соединения (IV) в Способе получения 2, такие как температура реакции, время реакции и т.п., варьируют в зависимости от используемых реагентов, реакционного растворителя и т.п., реакцию обычно осуществляют при температуре от -30°С до 150°С в течение времени от 30 мин до примерно нескольких часов.
Способ получения 3
Figure 00000026
где R1, Y и n определены выше, R17 представляет C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкилC1-3алкил или необязательно замещенный арилC1-3алкил, и U2 представляет удаляемую группу, такую как атом галогена, алкансульфонилоксигруппа (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.п.), арилсульфонилоксигруппа (например, фенилсульфонилокси и толилсульфонилокси и т.п.), и т.п.
В Способе получения 3 соединение (Ic) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) (соединение (V)) с получением соединения формулы (Ie) (соединение (Ie)).
Реакцию между соединением (Ic) и соединением (V) для получения соединения (Ie) можно осуществлять в растворителе, инертном по отношению к реакции, в присутствии основания. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. и смеси этих растворителей и т.п.
Соотношение используемых молярных количеств соединения (Ic) и соединения (V) конкретно не ограничено, но используют 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль соединения (V) на 1 моль соединения (Ic).
Основание, используемое в этой реакции, конкретно не ограничено, и в качестве примера можно привести неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и т.п.), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.) и т.п.; алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; соединения гидридов металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п.; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.
Соотношение молярных количеств используемых соединения (Ic) и основания конкретно не ограничено, но используют 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль основания на 1 моль соединения (Ic).
Хотя условия реакции, такие как температура реакции, время реакции и т.п., варьируют в зависимости от используемых реагентов, реакционного растворителя и т.п., реакцию обычно осуществляют при температуре от -30°С до 150°С в течение времени от 30 мин до примерно нескольких часов.
В этом способе получения R1 соединения (Ic) предпочтительно представляет алкильную группу, посредством чего получают соединение (Ie), в котором R1 представляет алкильную группу, которое гидролизуют способом, известным per se, с получением соединения (Ie), в котором R1 представляет атом водорода.
Способ получения 4
Figure 00000027
где R1, Y и n определены выше, и R18 представляет группу, придающую группе формулы -CH2R18 следующие значения: C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилС1-3алкил или необязательно замещенный арилС1-3алкил.
В способе получения 4 соединение (Id), полученное взаимодействием соединения (Ic) с соединением (IV), восстанавливают подходящим восстановителем с получением соединения (If).
Значения С1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкилС1-3алкила и необязательно замещенного арилС1-3алкилом, определенные для R18, такие же, как определены для R2.
В способе получения 4 реакцию между соединением (Ic) и соединением (IV) для получения соединения (Id) можно осуществлять в том же режиме и при тех же условиях реакции, как указано для соединения (Ic) и соединения (IV) в способе получения 2.
В способе получения 4 растворитель, используемый для реакции между соединением (Id) и восстановителем для получения соединения (If), конкретно не ограничен, при условии что он не оказывает неблагоприятного действия на реакцию, и примеры такого растворителя включают воду, метанол, этанол, диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п., смеси этих растворителей и т.п.
Восстановитель, используемый для этой реакции, конкретно не ограничен, и можно использовать комплексы гидридов металлов, такие как литийалюминийгидрид, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. или боран.
Соотношение используемых молярных количеств соединения (Id) и восстановителя конкретно не ограничено, но используют 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль восстановителя на 1 моль соединения (Id).
Хотя условия реакции, такие как температура реакции, время реакции и т.п., варьируют в зависимости от используемых реагентов, реакционного растворителя и т.п., реакцию обычно осуществляют при температуре от -30°С до 50°С в течение времени от 30 мин до около нескольких часов.
Способ получения 5
Figure 00000028
где R1, Y, n и R18 определены выше.
В способе получения 5 соединение (Ic) подвергают взаимодействию с соединением (VI) в присутствии подходящего восстановителя с получением соединения (If).
В способе получения 5 реакцию между соединением (Ic) и соединением (VI) для получения соединения (If) осуществляют путем конденсации в растворителе, который не оказывает неблагоприятного действия на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п., смеси таких растворителей и т.п., в присутствии подходящего восстановителя.
Используемый для этой реакции восстановитель конкретно не ограничен, и можно использовать комплекс гидрида металла, такой как литийалюминийгидрид, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. или боран.
Соотношение используемых молярных количеств соединения (Ic) и соединения (VI) конкретно не ограничено, но используют 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль соединения (VI) на 1 моль соединения (Ic).
Соотношение используемых молярных количеств соединения (Ic) и восстановителя конкретно не ограничено, но используют 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль восстановителя на 1 моль соединения (Ic).
Хотя условия реакции, такие как температура реакции, время реакции и т.п., варьируют в зависимости от используемых реагентов, реакционного растворителя и т.п., реакцию обычно осуществляют при температуре от -30°С до 50°С в течение времени от 30 мин до примерно нескольких часов.
Когда соединение (III), используемое в Способе получения 1, представляет собой соединение, в котором в формуле (III) R2а представляет -CO-R3, где R3 определен выше, -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 и R5 определены выше, -CO-C≡C-R6, где R6 определен выше, C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилC1-3алкил или необязательно замещенный арилC1-3алкил, реакции Способа получения I можно осуществлять в том же режиме и в тех же реакционных условиях, как описано для реакции между соединением (Ic) и соединением (IV) в Способе получения 2, или реакции между соединением (Ic) и соединением (V) в Способе получения 3, или реакции для получения соединения (If) из соединения (Ic) в Способе получения 4 с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (IIIa) (соединение (IIIa)
Figure 00000029
где R1 определен выше и R16 представляет атом водорода или гидроксизащитную группу.
Когда в формуле (III) R2а представляет аминозащитную группу, аминозащитная группа может быть введена способом, известным per se, в результате чего получают соединение (III), где R2а представляет аминозащитную группу.
Примеры гидроксизащитной группы, используемой в этом способе получения, включают простые эфиры и ацетали, такие как метиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, аллиловый эфир, метоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир, п-бромфенациловый эфир, триметилсилиловый эфир и т.п., и сложные эфиры, такие как формил, ацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, трифторацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, бензоил, метансульфонил, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п.
Для получения соединения (III) R16 в соединении (IIIa) предпочтительно представляет гидроксизащитную группу. Гидроксизащитная группа может быть удалена способом, известным per se, в результате чего легко получают соединение (III).
Гетероциклическое соединение (I), полученное в описанных выше Способах получения 1-5, может быть выделено традиционным способом и, необязательно, очищено традиционным способом, таким как перекристаллизация, препаративная тонкослойная хроматография, колоночная хроматография и т.п.
Гетероциклическое соединение (I) может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль способом, известным per se.
Фармацевтическая композиция, содержащая гетероциклическое соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, может содержать добавку и т.п. Примерами добавки являются эксципиенты (например, крахмал, лактоза, сахар, карбонат кальция, фосфат кальция и т.п.), связующее (например, крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза и т.п.), лубрикант (например, стеарат магния, тальк и т.п.), дезинтегратор (например, карбоксиметилцеллюлоза кальция, тальк и т.п.), и т.п.
Указанные выше компоненты смешивают с получением препарата для перорального введения, такого как капсула, таблетка, порошок, гранула, сухой сироп и т.п., или препарата для парентерального введения, такого как инъекция, суппозиторий и т.п., способом, известным per se.
Хотя доза гетероциклического соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли может меняться в зависимости от субъекта, которому вводят такой препарат, симптомов и других факторов, при пероральном введении взрослому пациенту, страдающему, например, диабетом, диабетическим осложнением или гиперлипидемией, разовая доза составляет примерно 1-500 мг, которую вводят 1-3 раза в день.
Гетероциклическое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению демонстрируют превосходное гипогликемическое действием, действие по снижению уровня липидов в крови, действие по улучшению инсулинорезистентности и PPAR-активирующее действие у млекопитающих (например, у человека, лошади, домашнего скота, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяка и т.п.), и полезны в качестве гипогликемического средства, гиполипидемического средства, средства, улучшающего инсулинорезистентность, терапевтического средства для лечения диабета, терапевтического средства для лечения осложнений диабета, средства, улучшающего толерантность к глюкозе, средства против артериосклероза, средства против ожирения, противовоспалительного средства, средства для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средства для профилактики или лечения синдрома X. Более конкретно, гетероциклическое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению полезны для профилактики или лечения диабета, диабетических осложнений, гиперлипидемии, артериосклероза, гипергликемии, заболеваний, вызванных непереносимостью глюкозы при инсулинорезистентности, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину, ожирения, воспаления, PPAR-опосредованного заболевания или синдрома X.
Настоящее изобретение более подробно объясняется в Примерах и Ссылочных Примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие данное изобретение.
Примеры
Пример 1
2-(2-Гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат натрия
(1) Метил-2-(2-гептеноил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (500 мг) и 2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат (650 мг) растворяли в толуоле (15 мл) и добавляли карбонат калия (650 мг) и гидрат тетраэтиламмонийфторида (100 мг). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и смесь промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (620 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (6H, шир. т), 1,15-1,75 (6H, м), 2,00-2,45 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,8Гц), 3,00-3,30 (2H, м), 3,60 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,8Гц), 4,50-5,70 (3H, м), 6,18 (1H, д, J=15,8Гц), 6,35-7,20 (5H, м), 7,04 (1H, д, J=8,2Гц).
(2) Соединение (200 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в смеси (5 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и добавляли 1M водный раствор гидроксида лития (1,2 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин и подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осажденное смолистое вещество экстрагировали этилацетатом (20 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновой кислоты (170 мг). Это вещество растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли 0,586M раствор гидроксид натрия-метанол (0,62 мл) и метанол выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (1 мл) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).
ИК ν (KBr) см-1; 1653, 1595, 1506.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 0,89 (6H, шир. т), 1,10-1,75 (6H, м), 1,90-2,20 (4H, м), 2,25 (3H, с), 2,79 (2H, шир. т), 3,00-3,30 (2H, шир.), 4,07 (2H, шир. т), 4,20-5,15 (3H, м), 6,19 (1H, д, J=16,7Гц), 6,30-6,80 (5H, м), 6,96 (1H, д, J=8,4Гц).
Пример 2
2-(2,4-Гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
(1) Метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (0,5 г) и 2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат (0,67 г) растворяли в толуоле (15 мл) и добавляли карбонат калия (0,68 г) и гидрат тетраэтиламмонийфторида (0,12 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл) и смесь промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (0,57 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1746, 1698, 1615, 1533, 1505.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,89 (3H, т, J=7,0Гц), 1,20-1,80 (11H, м), 2,00-2,40 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,20 (2H, м), 3,61 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,8Гц), 4,40-4,90 (2H, м), 5,00-5,20 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=16,1Гц), 6,73 (1H, дт, J=16,1, 6,8Гц), 6,50-6,80 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,4Гц).
(2) Соединение (0,55 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в муравьиной кислоте (3 мл) и при охлаждении льдом добавляли 8,78М раствор хлористый водород-2-пропанол (0,39 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и к реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл). После нейтрализации насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия два слоя разделяли и полученный этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (0,39 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1743, 1505.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (3H, т, J=7,0Гц), 1,20-1,70 (2H, м), 2,00-2,40 (3H, м), 2,27 (3H, с), 2,50-3,20 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=6,7Гц), 3,60-3,90 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,05 (2H, с), 4,14 (2H, т, J=6,7Гц), 6,17 (1H, д, J=16,0Гц), 6,40-6,80 (1H, м), 6,54 (1H, д, J=2,6Гц), 6,69 (1H, дд, J=8,3, 2,6Гц), 6,99 (1H, д, J=8,3Гц).
(3) Соединение (0,36 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в метиленхлориде (5 мл) и добавляли хлорангидрид сорбиновой кислоты (0,13 г) и триэтиламин (0,17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли этилацетат (30 мл). Смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (0,4 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1740, 1655, 1628, 1605, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (3H, т, J=6,8Гц), 1,20-1,70 (2H, м), 1,85 (3H, д, J=5,0Гц), 2,00-2,40 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,7Гц), 3,00-3,25 (2H, м), 3,59 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,7Гц), 4,50-5,65 (3H, м), 6,00-6,90 (7H, м), 7,03 (1H, д, J=8,2Гц), 7,15-7,55 (1H, м).
(4) Соединение (0,37 г), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в смеси (9,4 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и добавляли 1М водный раствор гидроксида лития (2,35 мл) и смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 30 мин. Смесь подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осажденное смолистое вещество экстрагировали этилацетатом (50 мл) и этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1728, 1651, 1616, 1531, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,92 (3H, т, J=6,8Гц), 1,20-1,75 (2H, м), 1,84 (3H, д, J=4,8Гц), 2,14 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,65 (2H, шир. т), 2,80-3,50 (2H, м), 3,95 (2H, шир. т), 4,60-5,10 (3H, м), 5,40-5,65 (1H, м), 6,00-6,80 (5H, м), 7,02 (1H, д, J=8,4Гц), 7,15-7,55 (1H, м), 9,80-10,50 (1H, шир.).
Пример 3
Метил-2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
Соединение (210 г), полученное в Примере 2(2), растворяли в метиленхлориде (2,1 мл) и добавляли 2-гептеновую кислоту (105 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (160 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (200 мг).
Данные спектра 1Н-ЯМР были такими же, как полученные для соединения Примера 1(1).
Соединения Примеров 4-15 синтезировали аналогично тому, как описано в Примерах 1-3.
Пример 4
2-(2-Гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 2237, 1717, 1684, 1616, 1576, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,85-1,20 (6H, м), 1,25-1,90 (4H, м), 2,00-2,50 (4H, м), 2,24 (3H, с), 2,60-3,50 (4H, м), 3,80-4,10 (2H, м), 4,35-5,20 (2H, м), 5,30-5,65 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=16,0Гц) 6,45-6,85 (3H, м), 7,02 (1H, д, J=7,9Гц), 8,80-9,40 (1H, шир.).
Пример 5
2-(2,4-Гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1729, 1652, 1615, 1575.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,83 (3H, шир. д), 2,28 (3H, с), 2,82 (2H, шир. т), 2,90-3,50 (2H, м), 4,03 (2H, шир. т), 4,60-5,10 (3H, м), 5,40-5,65 (1H, м), 6,00-6,80 (5H, м), 6,84 (1H, д, J=16,5Гц), 7,04 (1H, д, J=8,4Гц), 7,15-7,65 (7H, м), 9,40-10,20 (1H, шир.).
Пример 6
2-(2-Гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,70-1,00 (3H, шир.), 1,10-1,75 (4H, м), 1,90-2,40 (2H, шир.), 2,29 (3H, с), 2,60-3,40 (4H, м), 3,75-4,20 (2H, м), 4,55-5,10 (2H, м), 5,40-5,70 (1H, м), 6,33 (1H, д, J=15,7Гц), 6,55-7,25 (5H, м), 7,30-7,70 (6H, м), 8,00-8,80 (1H, шир.).
Пример 7
2-(2-Гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 2235, 1734, 1630, 1580, 1528, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,96, 1,04 (3H, т, т, J=6,7Гц), 1,35-1,80 (2H, м), 2,20-2,50 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,70-3,50 (4H, м), 3,80-4,15 (2H, м), 4,55-5,20 (2H, м), 5,30-5,60 (2H, м), 6,45-6,70 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=16,5Гц), 7,25-7,65 (6H, м), 7,90-8,60 (1H, шир.).
Пример 8
7-[2-(5-Метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1732, 1680, 1647, 1614, 1578, 1531, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3+ДМСО-d6) δ (м.д.); 2,34 (3H, с), 2,91 (2H, т, J=6,6Гц), 3,10-3,30 (2H, м), 4,18 (2H, т, J=6,6Гц), 4,40-5,30 (3H, м), 6,50-6,90 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=16,5Гц), 6,90-7,25 (2H, м), 7,30-7,60 (5H, м).
Пример 9
2-(2-Гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилтиазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1732, 1657, 1614, 1585, 1558, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-1,05 (3H, шир.), 1,10-1,75 (4H, шир.), 2,00-2,50 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,70-3,40 (4H, м), 3,90-4,30 (2H, м), 4,50-5,10 (2H, м), 5,35-5,70 (1H, м), 6,10-7,70 (13H, м).
Пример 10
2-(2,4-Гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1,3-пентадиен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1730, 1648, 1616, 1456, 1377, 990.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 1,83 (6H, шир. с), 2,27 (3H, с), 2,6-3,4 (4H, м), 4,12 (2H, шир. т), 4,2-5,0 (2H, м), 5,18 (1H, шир. т), 5,9-7,4 (11H, м).
Пример 11
2-(2,4-Гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-пентилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1728, 1653, 1616, 1574, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,87 (3H, т, J=5,9Гц), 1,10-1,40 (4H, м), 1,45-1,80 (2H, м), 1,84 (3H, д, J=4,6Гц), 2,20 (3H, с), 2,65 (2H, т, J=8,1Гц), 2,73 (2H, шир. т), 3,93 (2H, шир. т), 4,40-5,10 (3H, м), 5,45-5,70 (1H, м), 6,10-6,80 (5H, м), 7,03 (1H, д, J=8,6Гц), 7,10-7,50 (1H, м), 9,10-10,00 (1H, шир.).
Пример 12
7-[2-(2-Циклопентил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1733, 1652, 1615, 1568.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,0-2,0 (11H, м), 2,20 (3H, с), 2,77 (2H т, J=6,0Гц), 2,8-3,4 (3H, м), 3,93 (2H, т, J=6,4Гц), 4,6-5,0 (2H, м), 5,54 (1H, шир. т), 6,0-6,8 (5H, м), 7,02 (1H, д, J=8,4Гц), 7,1-7,6 (1H, м), 8,8-9,6 (1H, шир.).
Пример 13
7-[2-(2-Циклогексил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1733, 1652, 1616, 1456, 1377, 1260, 999.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 1,0-2,0 (13H, м), 2,20 (3H, с), 2,77 (2H, т, J=6,4Гц), 2,8-3,4 (3H, м), 4,09 (2H, т, J=6,4Гц), 4,2-5,0 (2H, м), 5,17 (1H, шир. т), 5,9-7,3 (7H, м).
Пример 14
2-(2-Гептеноил)-7-[2-(1-фенилэтилиденаминокси)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1732, 1716, 1651, 1574, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-1,05 (3H, м), 1,10-1,70 (4H, м), 2,00-2,40 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,80-3,30 (2H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 4,40-5,10 (4H, м), 5,30-5,60 (1H, м), 6,15-7,15 (6H, м), 7,25-7,50 (3H, м), 7,60-7,80 (2H, м).
Пример 15
2-(2-Гептеноил)-7-[2-(4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1726, 1612, 1582, 1502.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 0,70-1,10 (3H, м), 1,20-1,70 (4H, м), 2,00-2,30 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,90-3,60 (5H, м), 4,04 (2H, т, J=5,9Гц), 4,35-4,95 (2H, м), 5,00-5,30 (1H, м), 6,35-6,90 (4H, м), 7,09 (1H, д, J=7,9Гц), 7,35-7,70 (5H, м).
Пример 16
7-[2-(2-Бензоиламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
(1) 2-(2-Аминотиазол-5-ил)этилметансульфонат (2,43 г) и метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (2,17 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли карбонат цезия (5,20 г). Смесь перемешивали при 55°С в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали три раза этилацетатом (100 мл). Этилацетатный слой промывали дважды водой (100 мл) и затем насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением метил-7-(2-аминотиазол-5-ил)этокси-2-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (2,20 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,46, 1,51 (9H, с, с), 2,80-3,30 (4H, м), 3,61 (3H, с), 4,07 (2H, т, J=6,3Гц), 4,30-4,90 (4H, м), 4,95-5,25 (1H, м), 6,55-6,90 (3H, м), 7,03 (1H, д, J=8,4Гц).
(2) Соединение (500 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и добавляли триэтиламин (0,25 мл) и бензоилхлорид (0,16 мл). Смесь перемешивали при 55°С в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали три раза этилацетатом (10 мл). Этилацетатный слой промывали дважды водой (20 мл) и затем насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением метил-7-(2-бензоиламинотиазол-5-ил)этокси-2-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (535 мг).
ИК ν (чистый) см-1; 1746, 1684, 1605, 1582, 1555, 1535, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,46, 1,51 (9H, с, с), 2,90-3,30 (5H, м), 3,61 (3H, с), 4,11 (2H, т, J=6,1Гц), 4,20-4,90 (2H, м), 4,95-5,25 (1H, м), 6,55-6,90 (3H, м), 7,04 (1H, д, J=7,9Гц), 7,30-7,70 (3H, м), 7,90-8,20 (2H, м).
(3) Соединение (535 мг), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в муравьиной кислоте (2,0 мл) и при охлаждении льдом добавляли 8,78М раствор хлористый водород-2-пропанол (0,30 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом (30 мл) и сушили (Na2SO4). Хлороформ выпаривали при пониженном давлении с получением метил-7-(2-бензоиламинотиазол-5-ил)этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (401 мг).
ИК ν (чистый) см-1; 3161, 1744, 1659, 1603, 1582, 1558, 1535, 1501.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,90-3,10 (2H, м), 3,19 (2H, т, J=6,1Гц), 3,60-3,80 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,00-4,30 (4H, м), 6,58 (1H, д, J=2,2Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,2, 8,4Гц), 6,95-7,10 (2H, м), 7,30-7,60 (3H, м), 7,85-8,10 (2H, м).
(4) Соединение (400 мг), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в метиленхлориде (5,0 мл) и при охлаждении льдом добавляли 2-гептеновую кислоту (0,19 мл) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (265 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (10 мл) и затем насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением метил-7-(2-бензоиламинотиазол-5-ил)этокси-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (495 мг).
ИК ν (чистый) см-1; 3165, 1740, 1661, 1616, 1558, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,80-1,10 (3H, м), 1,20-1,70 (4H, м), 2,00-2,50 (2H, м), 3,00-3,45 (4H, м), 3,60 (3H, с), 4,12 (2H, т, J=5,9Гц), 4,50-5,00 (2H, м), 5,40-5,60 (1H, м), 6,35 (1H, д, J=15,1Гц), 6,65-7,20 (4H, м), 7,35-7,70 (3H, м), 7,80-8,15 (2H, м).
(5) Соединение (490 мг), полученное на описанной выше стадии (4), растворяли в смеси (20 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и добавляли 1М водный раствор гидроксида лития (3,0 мл). Смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 30 мин и подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (342 мг).
ИК ν (чистый) см-1; 1734, 1655, 1603, 1560, 1541, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,80-1,10 (3H, м), 1,20-1,70 (4H, м), 2,00-2,50 (2H, м), 2,80-3,40 (4H, м), 3,80-4,20 (2H, м), 4,50-5,05 (2H, м), 5,50-5,80 (1H, м), 6,05-7,20 (6H, м), 7,30-7,70 (3H, м), 7,80-8,15 (2H, м), 9,60-11,20 (1H, шир.).
Соединение Примера 17 синтезировали таким же способом, как описано в Примере 16.
Пример 17
7-[2-(2-Бутириламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 3172, 1734, 1692, 1655, 1612, 1562, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, т, J=7,0Гц), 1,10-1,90 (6H, м), 2,10-2,60 (2H, м), 2,80-3,50 (4H, м), 3,80-4,30 (2H, м), 4,40-5,10 (2H, м), 5,55-5,80 (1H, м), 6,10-7,30 (6H, м), 9,60-11,20 (2H, шир.).
Пример 18
Метил-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
(1) Метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (1,0 г) и 2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат (1,4 г) растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли карбонат калия (1,35 г) и гидрат тетраэтиламмонийфторида (0,2 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) и смесь последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-[2-(5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (1,6 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2957, 2928, 2872, 1746, 1701, 1614, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,3Гц), 1,46, 1,50 (9H, с, с), 1,50-2,00 (1H, м), 2,11 (2H, т, J=6,8Гц), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 3,00-3,25 (2H, м), 3,61 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,6Гц), 4,45-5,25 (3H, м), 6,15 (1H, д, J=15,8Гц), 6,45-6,80 (3H, м), 7,01 (1H, д, J=8,8Гц).
(2) Соединение (1,6 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в муравьиной кислоте (8 мл) и при охлаждении льдом добавляли 8,78М раствор хлористый водород-2-пропанол (1,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду (по 50 мл каждого). После нейтрализации раствором бикарбоната натрия два слоя разделяли и полученный этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3344, 2955, 2926, 2870, 1738, 1661, 1641, 1612, 1533, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,3Гц), 1,50-1,95 (1H, м), 2,11 (2H, т, J=6,6Гц), 2,12 (1H, шир. с), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,10 (2H, м), 3,55-3,90 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,06 (2H, с), 4,14 (2H, т, J=6,8Гц), 6,16 (1H, д, J=15,8Гц), 6,40-6,80 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=8,4Гц).
Пример 19
2-(2,4-Гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
(1) Соединение (1,15 г), полученное в Примере 18, растворяли в метиленхлориде (20 мл) и добавляли хлорангидрид сорбиновой кислоты (0,45 г) и триэтиламин (0,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли метиленхлорид (30 мл). Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли (по 30 мл каждого) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (1,36 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1740, 1655, 1628, 1533, 1508.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,4Гц), 1,50-1,95 (4H, м), 2,11 (2H, т, J=7,0Гц), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 3,00-3,30 (2H, м), 3,60 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,6Гц), 4,50-5,15 (2H, м), 5,40-5,70 (1H, м), 6,00-6,90 (7H, м), 7,04 (1H, д, J=8,2Гц), 7,15-7,55 (1H, м).
(2) Соединение (1,36 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в смеси (16 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и добавляли 1М водный раствор гидроксида лития (8,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осажденное смолистое вещество экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2959, 2930, 2872, 1738, 1651, 1620, 1583, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,92 (6H, д, J=6,4Гц), 1,45-2,00 (1H, м), 1,84 (3H, д, J=4,9Гц), 2,09 (2H, т, J=7,0Гц), 2,23 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=6,4Гц), 2,95-3,40 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,4Гц), 4,30-5,65 (3H, м), 5,95-7,55 (9H, м).
Пример 20
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
Соединение (1,25 г), полученное в Примере 19, растворяли в метаноле (7,0 мл) и по каплям добавляли трет-бутиламин (0,55 мл). Добавляли диизопропиловый эфир (70 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2741, 2633, 2544, 1653, 1628, 1558, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (6H, д, J=6,6Гц), 0,99 (9H, с), 1,60-2,00 (4H, м), 2,10 (2H, т, J=6,8Гц), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,40 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,8Гц), 4,30-5,25 (3H, м), 6,00-7,50 (12H, м).
Пример 21
Метил-7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
(1) Метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (2,93 г) и 2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат (4,29 г) растворяли в толуоле (90 мл) и добавляли карбонат калия (3,95 г) и гидрат тетраэтиламмонийфторида (0,75 г). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл) и смесь последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]оксазол-4-ил]этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (3,9 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2955, 2970, 1742, 1699, 1614, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,20-2,00 (17H, м), 2,27 (3H, с), 2,34-2,74 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,99-3,20 (2H, м), 3,61 (3H, с), 4,12 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,24-5,20 (3H, м), 6,15 (1H, д, J=16,1 Гц), 6,61 (1H, дд, J=16,1, 7,5 Гц), 6,53-6,80 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,3 Гц).
(2) Соединение (3,89 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в муравьиной кислоте (9,7 мл) и при охлаждении льдом добавляли 10М раствор хлористый водород-2-пропанол (2,28 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин и реакционную смесь выливали в смесь (200 мл) диизопропиловый эфир-н-гексан (1:1) при охлаждении льдом. Полученное масло отделяли декантацией и растворяли в этилацетате (100 мл). Добавляли воду (100 мл) и нейтрализовали раствором бикарбоната натрия. Два слоя разделяли и этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли (по 50 мл каждого) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,07 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3344, 2951, 2870, 2777, 2740, 1659, 1643, 1612, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,20-1,97 (8H, м), 1,99 (1H, с), 2,27 (3H, с), 2,30-2,77 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,60-3,83 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,95-4,34 (4H, м), 6,15 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,41-6,80 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц).
Пример 22
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
(1) Соединение (3,05 г), полученное в Примере 21, растворяли в метиленхлориде (30 мл) и при охлаждении льдом добавляли хлорангидрид сорбиновой кислоты (1,12 г) и триэтиламин (1,35 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли (по 20 мл каждого) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (2,49 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3464, 2953, 2870, 1740, 1657, 1628, 1605, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,20-1,97 (8H, м), 1,85 (3H, д, J=4,8Гц), 2,27 (3H, с), 2,40-2,75 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00-3,22 (2H, м), 3,59 (3H, с), 4,14 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,36-5,00 (2H, м), 5,40-5,60 (1H, м), 6,07-6,80 (5H, м), 6,15 (1H, д, J=16,1 Гц), 6,61 (1H, дд, J=16,1, 7,2 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,13-7,50 (1H, м).
(2) Соединение (2,48 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в смеси (60 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и добавляли 1М водный раствор гидроксида лития (14,7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин и подкисляли 6М раствором хлористоводородной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осажденное смолистое вещество экстрагировали этилацетатом (30 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в метаноле (2,4 мл). После добавления по каплям трет-бутиламина (1,0 мл) добавляли диизопропиловый эфир (30 мл) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч 20 мин. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,41 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2731, 2631, 2544, 1653, 1626, 1553, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,99 (9H, с), 1,20-2,05 (11H, м), 2,27 (3H, с), 2,38-2,73 (1H, м), 2,85 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,90-3,40 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,5Гц), 4,26-5,20 (3H, м), 5,86-7,38 (12H, м).
Пример 23
Метил-2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 2955, 2928, 2872, 1740, 1661, 1622, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-2,15 (3H, м), 0,94 (6H, д, J=6,4Гц), 1,20-2,00 (5H, м), 2,20-2,45 (2H, м), 2,11 (2H, т, J=6,6Гц), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,8Гц), 3,00-3,325 (2H, м), 3,60 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,8Гц), 4,40-5,60 (3H, м), 6,16 (1H, д, J=16,0Гц), 6,35-7,20 (6H, м).
Пример 24
трет-Бутиламин 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 1661, 1616, 1558, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-2,20 (3H, м), 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,02 (9H, с), 1,20-1,60 (4H, м), 1,60-1,95 (1H, м), 1,95-2,30 (2H, м), 2,10 (2H, т, J=6,6Гц), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 3,00-3,40 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,8Гц), 4,40-5,20 (3H, м), 6,15 (1H, д, J=16,1Гц), 6,10-7,20 (9H, м).
Пример 25
Метил-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 3346, 2955, 2928, 2872, 1742, 1661, 1612, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,72-1,06 (3H, м), 1,06-1,65 (4H, м), 1,96-2,40 (3H, м), 2,27 (3H, с), 2,80-3,02 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,57-3,74 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,91-4,10 (2H, м), 4,14 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,16 (1H, д, J=16,0Гц), 6,39-6,79 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=7,5Гц).
Пример 26
Метил-2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 3468, 3020, 2957, 2930, 2872, 1740, 1657, 1629, 1605, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-1,07 (3H, м), 1,20-1,60 (4H, м), 1,85 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,08-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00-3,25 (2H, м), 3,60 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,35-5,10 (2H, м), 5,52 (1H, шир. т), 5,96-6,84 (7H, м), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,50 (1H, м).
Пример 27
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3400, 2745, 2637, 2548, 2220, 1651, 1626, 1556, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-1,16 (3H, м), 0,98 (9H, с), 1,20-1,60 (4H, м), 1,70-2,00 (3H, м), 2,07-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,5Гц), 2,88-3,30 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,5Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,90-7,40 (12H, м).
Пример 28
Метил-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 3346, 2953, 2926, 2870, 2849, 1742, 1641, 1612, 1533, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,90 (6H, д, J=6,1Гц), 1,15-1,73 (3H, м), 1,86 (1H, шир. с), 2,04-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,90-3,06 (2H, м), 3,55-3,75 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,90-4,10 (2H, м), 4,22 (2H, т, J=6,6Гц), 6,17 (1H, д, J=16,0Гц), 6,39-6,81 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,3Гц).
Пример 29
Метил-2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 3462, 2955, 2928, 2870, 1740, 1653, 1630, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,90 (6H, д, J=6,2Гц), 1,14-1,72 (3H, м), 1,86 (3H, д, J=5,0Гц), 2,05-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 3,00-3,25 (2H, м), 3,60 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,6Гц), 4,39-5,20 (2H, м), 5,42-5,65 (1H, м), 6,00-6,87 (7H, м), 7,04 (1H, д, J=8,1Гц), 7,18-7,51 (1H, м).
Пример 30
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3400, 2735, 2635, 2550, 1657, 1634, 1558, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,90 (6H, д, J=6,3Гц), 0,97 (9H, с), 1,20-1,70 (3H, м), 1,70-1,98 (3H, м), 2,06-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,90-3,25 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,4Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,72-7,38 (12H, м).
Пример 31
Метил-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 3344, 2957, 2930, 2872, 1742, 1647, 1612, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (3H, т, J=7,2Гц), 1,20-1,72 (2H, м), 2,02 (3H, с), 2,03-2,30 (3H, м), 2,27 (3H, с), 2,88 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,10 (2H, м), 3,60-3,80 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,05 (2H, с), 4,14 (2H, т, J=6,8Гц), 6,30-6,80 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4Гц).
Пример 32
Метил-2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 3462, 2957, 2930, 2872, 1740, 1655, 1628, 1612, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (3H, т, J=7,0Гц), 1,20-1,75 (2H, м), 1,86 (3H, д, J=5,0Гц), 2,00-2,30 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=6,5Гц), 3,02-3,25 (2H, м), 3,60 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,5Гц), 4,36-5,00 (2H, м), 5,50 (1H, шир. т), 5,92-6,85 (6H, м), 7,03 (1H, д, J=8,1Гц), 7,15-7,53 (1H, м).
Пример 33
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2748, 2637, 2544, 2220, 1651, 1624, 1600, 1553.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,80-1,08 (3H, м), 0,97 (9H, с), 1,11-1,70 (2H, м), 1,70-1,93 (3H, м), 1,93-2,35 (2H, м), 2,01 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,7Гц), 2,90-3,40 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,7Гц), 4,24-5,20 (3H, м), 5,92-7,38 (11H, м).
Пример 34
Метил-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 2956, 2932, 2875, 1739, 1646, 1611, 1582, 1533, 1505.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,06 (3H, т, J=7,5Гц), 2,01 (3H, с), 2,10-2,45 (3H, м), 2,27 (3H, с), 2,70-3,20 (4H, м), 3,55-3,90 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,05 (2H, с), 4,14 (2H, т, J=6,8Гц), 6,25-6,85 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,6Гц).
Пример 35
Метил-2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 2961, 2933, 2875, 1739, 1652, 1627, 1606, 1534, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,06 (3H, т, J=7,5Гц), 1,85 (3H, д, J=5,0Гц), 2,01 (3H, с), 2,05-2,45 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=6,4Гц), 3,00-3,40 (2H, м), 4,15 (2H, т, J=6,4Гц), 4,30-5,65 (3H, м), 7,03 (1H, д, J=8,4Гц), 5,90-7,60 (7H, м).
Пример 36
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,99 (9H, с), 1,05 (3H, т, J=7,5Гц), 1,65-1,95 (3H, м), 2,01 (3H, с), 2,05-2,45 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,7Гц), 2,90-3,30 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,7Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,90-8,30 (12H, м).
Пример 37
7-{2-[5-Метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 2725, 2509, 1917, 1732, 1682, 1614, 1589, 1531.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (3H, т, J=7,1Гц), 1,20-1,70 (2H, м), 2,00-2,38 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,59-2,87 (2H, м), 2,91-3,52 (2H, м), 3,64-4,00 (2H, м), 4,21-5,03 (2H, м), 5,03-5,47 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=16,3Гц), 6,42-6,85 (3H, м), 7,05 (1H, д, J=8,4Гц), 7,14-7,68 (1H, шир.).
Пример 38
Метил-7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 2926, 2851, 1740, 1641, 1612, 1582, 1533, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,80-2,45 (11H, м), 2,27 (3H, с), 2,70-3,20 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=7,0Гц), 3,55-3,85 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,14 (2H, т, J=6,8Гц), 6,12 (1H, д, J=16,0Гц), 6,40-6,80 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4Гц).
Пример 39
Метил-7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 1745, 1614, 1531, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,85-2,45 (14H, м), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,8Гц), 3,00-3,35 (2H, м), 3,59 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,8Гц), 4,30-5,65 (3H, м), 6,00-7,55 (7H, м), 6,50 (1H, д, J=6,4Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4Гц).
Пример 40
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2739, 2635, 2548, 1655, 1630, 1560, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,98 (9H, с), 1,00-2,40 (14H, м), 2,27 (3H, с), 2,85 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,30 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,8Гц), 4,20-5,20 (3H, м), 5,80-7,45 (12H, м).
Пример 41
2-Циннамоил-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1728, 1647, 1612, 1578, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 0,89 (3H, т, J=7,3Гц), 1,20-1,70 (2H, м), 1,95-2,25 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,65-2,95 (2H, м), 2,95-3,15 (2H, м), 3,60-5,80 (1H, шир.), 3,95-4,35 (2H, м), 4,40-5,60 (3H, м), 6,19 (1H, д, J=16,5Гц), 6,33-6,90 (3H, м), 7,11 (1H, д, J=8,4Гц), 7,30-7,95 (7H, м).
Пример 42
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(3-этил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2735, 2633, 2544, 1653, 1624, 1599, 1551, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,87 (6H, т, J=7,2Гц), 0,96 (9H, с), 1,20-1,63 (4H, м), 1,63-2,10 (4H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,30 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,8Гц), 4,40-5,30 (3H, м), 5,80-7,60 (12H, м).
Пример 43
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(3,3-диметил-транс-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3568, 2745, 2637, 2216, 1653, 1553.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,97 (18H, с), 1,60-2,00 (3H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,5Гц), 2,90-3,35 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,28-5,20 (3H, м), 5,90-7,48 (12H, м).
Пример 44
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(3,3-диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3400, 2745, 2635, 2544, 2220, 1651, 1622, 1553.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,82 (3H, т, J=7,3Гц), 0,98 (9H, с), 1,05 (6H, с), 1,41 (2H, кв, J=7,3Гц), 1,63-1,94 (3H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,37 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,8Гц), 4,23-5,20 (3H, м), 6,09 (1H, д, J=16,3Гц), 6,00-7,39 (11H, м).
Пример 45
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(4,4-диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (9H, с), 1,01 (9H, с), 1,65-1,95 (3H, м), 2,09 (2H, д, J=7,5Гц), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,90-3,30 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,6Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,90-7,35 (12H, м).
Пример 46
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2741, 2633, 2544, 1651,'1622, 1553, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,01 (9H, с), 1,08 (6H, д, J=6,7Гц), 1,65-1,95 (3H, м), 2,28 (3H, с), 2,35-2,70 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,85-3,30 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,6Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,85-8,00 (12H, м).
Пример 47
трет-Бутиламин 2-(5-метил-2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3398, 2741, 2635, 2548, 1661, 1614, 1553.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,70-1,14 (18H, м), 1,14-2,20 (7H, м), 2,27 (3H, с), 2,85 (2H, шир. т), 2,90-3,40 (2H, м), 4,10 (2H, шир. т), 4,40-5,20 (3H, м), 5,80-7,10 (10H, м).
Пример 48
трет-Бутиламин 2-(4,4-диметил-2-пентеноил)-7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2741, 2633, 1622, 1556, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (3H, т, J=7,5Гц), 1,05 (9H, с), 1,10 (9H, с), 1,20-1,70 (2H, м), 2,05-2,45 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,3Гц), 2,95-3,30 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,3Гц), 4,30-5,20 (3H, м), 5,00-6,00 (3H, шир.), 6,00-7,20 (7H, м).
Пример 49
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(транс-2-тиофен-2-илвинил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3420, 2737, 2633, 2548, 1651, 1622, 1558, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,97 (9H, с), 1,83 (3H, шир. д), 2,31 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=6,3Гц), 2,90-3,23 (2H, м), 4,13 (2H, т, J=6,3Гц), 4,30-5,20 (3H, м), 6,00-6,78 (10H, м), 6,85-7,37 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=16,4Гц).
Пример 50
2-(2-Гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-фенилсульфанилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 2571, 1732, 1657, 1614, 1583, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,91 (3H, шир. т), 1,10-1,70 (4H, м), 2,82 (2H, т, J=6,8Гц), 1,90-2,40 (2H, м), 2,22 (3H, с), 2,95-3,40 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=6,8Гц), 4,20-5,65 (3H, м), 6,32 (1H, д, J=16,2Гц), 6,50-6,85 (4H, м), 7,04 (1H, д, J=7,7Гц), 7,20-7,65 (5H, м).
Пример 51
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-пентен-1-ил)-5-пропилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2731, 2633, 2546, 1630, 1553, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,91 (6H, т, J=7,0Гц), 0,96 (9H, с), 1,25-2,00 (7H, м), 2,20 (2H, кв, J=7,0Гц), 2,60 (2H, т, J=7,0Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 2,90-3,30 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,6Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,80-7,40 (12H, м).
Пример 52
трет-Бутиламин 2-(2,2-дифторбутирил)-7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2745, 2638, 2552, 1661, 1614, 1564, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-2,20 (6H, м), 1,25-1,70 (2H, м), 1,85-2,45 (4H, м), 0,93 (9H, с), 1,26-2,70 (11H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,95-3,25 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,6Гц), 4,30-5,15 (3H, м), 6,17 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,35-7,50 (7H, м).
Пример 53
трет-Бутиламин 2-(4,4-дифторпентаноил)-7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3398, 2745, 2637, 2550, 1645, 1556.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,99 (3H, с), 1,26-2,70 (11H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, шир. т), 3,00-3,41 (2H, м), 4,11 (2H, шир. т), 4,36-4,70 (2H, м), 4,80-5,10 (1H, м), 5,57-6,14 (3H, шир.), 6,16 (1H, д, J=16,3Гц), 6,41-6,80 (3H, м), 6,83-7,08 (1H, м).
Пример 54
7-{2-[5-Метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(3,3,3-трифторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 2723, 2621, 1732, 1661, 1614, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (3H, т, J=7,5Гц), 1,20-1,75 (2H, м), 2,23 (2H, т, J=6,8Гц), 2,34 (3H, с), 2,94 (2H, шир. т), 3,00-3,60 (4H, м), 4,09 (2H, шир. т), 4,30-5,50 (3H, м), 6,36 (1H, д, J=16,0Гц), 7,04 (1H, д, J=7,7Гц), 6,50-6,95 (3H, м), 8,93 (1H, шир.-с).
Пример 55
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(2-метилсульфанилэтил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2745, 2637, 2548, 1651, 1624, 1601, 1553, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,97 (9H, с), 1,65-2,00 (3H, м), 2,11 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,70-5,40 (6H, м), 2,85 (2H, т, J=6,8Гц), 4,10 (2H, т, J=6,8Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,80-7,40 (12H, м).
Пример 56
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-[2-транс-(1-метилциклогексен-1-ил)винил]оксазол-4-ил}этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2739, 2631, 2548, 1651, 1622, 1599, 1585, 1547, 1508.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,97 (9H, с), 1,05 (3H, с), 1,15-2,00 (13H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,90-3,40 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,6Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,85-7,50 (12H, м).
Пример 57
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-транс-(1-метилциклопентан-1-ил)винил]оксазол-4-ил}этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2739, 2633, 2544, 1634, 1549, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,99 (9H, с), 1,14 (3H, с), 1,30-2,05 (11H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,40 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,8Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,80-7,45 (12H, м).
Пример 58
7-{2-[5-Метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
(1) Метил-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (1,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли триэтиламин (1,4 мл) и 5-бром-1-пентен (1,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов и добавляли триэтиламин (1,05 мл) и 5-бром-1-пентен (0,89 мл). Смесь снова перемешивали в течение 26 часов. Добавляли этилацетат (20 мл) и смесь дважды промывали водой (50 мл), 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли (по 10 мл каждого) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата в виде масла (0,89 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3449, 2953, 2928, 2870, 1738, 1641, 1614, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,3Гц), 1,40-1,90 (3H, м), 1,90-2,33 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,50-3,17 (6H, м), 3,65 (3H, с), 3,70-4,25 (5H, м), 4,80-5,13 (2H, м), 5,45-6,00 (1H, м), 6,16 (1H, д, J=16,0Гц), 6,36-6,79 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=8,4Гц).
(2) Соединение (0,8 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в смеси (23 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и добавляли 1М водный раствор гидроксида лития (5,66 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осажденное смолистое вещество экстрагировали этилацетатом (20 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли н-гексан. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,74 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3400, 3057, 2725, 2664, 2565, 2494, 1626, 1551, 1508.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,48-2,30 (7H, м), 2,28 (3H, с), 2,60-3,33 (6H, м), 3,72 (1H, шир. т), 3,82-4,46 (4H, м), 4,80-5,20 (2H, м), 5,42-5,97 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=16,1Гц), 6,40-6,90 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=8,4Гц), 8,55-9,05 (1H, шир.).
Пример 59
2-Бензил-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
(1) Метил-2-бензил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (483 мг) и 2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат (700 мг) растворяли в толуоле (15 мл) и добавляли карбонат калия (674 мг) и гидрат тетраэтиламмонийфторида (100 мг). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (10 мл) и смесь последовательно промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-2-бензил-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил}этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (590 мг).
ИК ν (чистый) см-1; 3443, 3027, 2953, 2926, 2871, 2841, 1739, 1613, 1534, 1505.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,48-2,00 (1H, м), 2,10 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,26 (3H, с), 2,84 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,08 (2H, д, J=4,6 Гц), 3,66 (3H, с), 3,70-4,30 (5H, м), 3,90 (2H, с), 6,15 (1H, д, J=16,1Гц), 6,38-6,78 (3H, м), 6,98 (1H, д, J=8,2Гц), 7,16-7,50 (5H, м).
(2) Соединение (1) (570 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в смеси (14 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и добавляли 1M водный раствор гидроксида лития (3,5 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 часов и подкисляли 6М раствором хлористоводородной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осажденное смолистое вещество экстрагировали этилацетатом (15 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли н-гексан. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 мин и осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (445 мг).
ИК ν (чистый) см-1; 3385, 3047, 1718, 1636, 1585, 1549, 1533, 1501.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,46-1,99 (1H, м), 2,10 (2H, т, J=6,7Гц), 2,27 (3H, с), 2,85 (2H, т, J=6,8Гц), 3,19 (2H, д, J=6,1Гц), 3,63-4,40 (5H, м), 4,03 (2H, с), 6,15 (1H, д, J=15,8Гц), 6,36-6,85 (3H, м), 7,06 (1H, д, J=8,6Гц), 7,20-7,60 (5H, м), 9,37 (1H, шир.-с).
Пример 60
2-Бензил-7-{2-[2-(3,3-диметил-транс-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 3420, 1680, 1614, 1506.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 1,07 (9H, с), 2,23 (3H, с), 2,77 (2H, т, J=6,3Гц), 2,80-3,10 (2H, м), 3,20-4,60 (8H, м), 6,07 (1H, д, J=16,5Гц), 6,59 (1H, д, J=16,5Гц), 6,40-6,80 (2H, м), 7,01 (1H, J=8,4Гц), 7,32 (5H, шир.-с).
Пример 61
трет-Бутиламин 2-(2,2-диметилпропил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3398, 2746, 2637, 2554, 1641, 1612, 1543.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,87 (9H, с), 0,93 (6H, д, J=6,6Гц), 1,02 (9H, с), 1,48-2,00 (1H, м), 2,11 (2H, т, J=6,8Гц), 2,28 (3H, с), 2,48 (2H, д, J=7,9Гц), 2,60-3,20 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 3,30-3,53 (1H, м), 4,00 (2H, дд, J=16,6Гц, 52,7Гц), 4,11 (2H, т, J=6,8Гц), 6,16 (1H, д, J=16,0Гц), 6,37-7,00 (6H, м), 6,90 (1H, д, J=8,1Гц).
Пример 62
7-{2-[5-Метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1697, 1610, 1529, 1508.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 0,89 (3H, т, J=7,3Гц), 1,20-1,70 (2H, м), 1,95-2,25 (2H, м), 2,25 (3H, с), 2,00-4,40 (1H, шир.), 2,79 (2H, м), 2,95-3,15 (2H, м), 3,30-4,40 (7H, м), 6,19 (1H, д, J=16,5Гц), 6,33-6,90 (3H, м), 7,02 (1H, д, J=8,1Гц).
Пример 63
7-{2-[5-Метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(3,3,3-трифторпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 1616, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (3H, т, J=6,8Гц), 1,30-1,75 (2H, м), 2,10-2,70 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,75-3,40 (6H, м), 3,60-4,20 (5H, м), 5,80-8,00 (1H, шир.), 6,10-6,80 (4H, м), 7,02 (1H, д, J=8,1Гц).
Пример 64
2-(3-Бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота
ИК ν (чистый) см-1; 3385, 3080, 2725, 2583, 1717, 1614, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,48-1,99 (1H, м), 2,11 (2H, т, J=6,7Гц), 2,28 (3H, с), 2,35-2,62 (2H, м), 2,70-3,35 (6H, м), 3,76 (1H, шир. т), 3,85-4,46 (4H, м), 4,90-5,25 (2H, м), 5,45-5,98 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=16,1Гц), 6,40-6,86 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=8,2Гц), 8,60-9,00 (1H, шир.).
Пример 65
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-транс-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2737, 1652, 1624, 1599, 1555, 1587, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,00 (9H, с), 1,85-2,00 (3H, м), 2,29 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,25 (2H, м), 3,38 (3H, с), 3,95-4,20 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,8Гц), 4,30-5,20 (3H, м), 5,90-8,40 (12H, м).
Пример 66
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(5-фтор-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2735, 2631, 2544, 2432, 2365, 2212, 1651, 1624, 1599, 1553, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,99 (9H, с), 1,50-2,10 (5H, м), 2,15-2,55 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,80-3,40 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 4,11 (2H, т, J=6,6Гц), 4,47 (2H, дт, J=47,0, 5,7Гц), 4,50-5,20 (3H, м), 5,80-6,80 (9H, м), 6,85-7,25 (2H, м).
Пример 67
трет-Бутиламин 7-[2-(2-циклопентилиденметил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2737, 2631, 2544, 1653, 1624, 1587, 1553, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,96 (9H, с), 1,50-2,05 (7H, м), 2,28 (3H, с), 2,25-2,55 (2H, м), 2,55-3,30 (4H, м), 2,87 (2H, т, J=6,8Гц), 4,12 (2H, т, J=6,8Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,80-7,40 (11H, м).
Пример 68
трет-Бутиламин 7-[2-(2-циклогексилиденметил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2739, 2631, 2542, 1653, 1624, 1549, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,01 (9H, с), 1,40-2,00 (9H, м), 2,10-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,65-3,40 (6H, м), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 4,12 (2H, т, J=6,6Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,80-7,40 (11H, м), 5,93 (1H, с).
Пример 69
трет-Бутиламин 2-циклопентилиденацетил-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2745, 2638, 2554, 1655, 1556, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,8Гц), 0,97 (9H, с), 1,43-2,00 (5H, м), 2,11 (2H, т, J=6,7Гц), 2,28 (3H, с), 2,30-2,8 (4H, м), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 2,90-3,40 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,8Гц), 4,20-5,20 (3H, м), 5,93-6,28 (1H, м), 6,40-6,80 (3H, м), 6,80-7,20 (4H, м).
Пример 70
трет-Бутиламин 2-циклогексилиденацетил-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2743, 2637, 2554, 2216, 1636, 1556, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,02 (9H, с), 1,33-1,80 (7H, м), 2,00-2,50 (6H, м), 2,28 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,7Гц), 2,95-3,42 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,7Гц), 4,27-5,20 (3H, м), 5,64 (1H, д, J=7,7Гц), 6,16 (1H, д, J=14,8Гц), 6,40-6,80 (3H, м), 6,80-7,30 (4H, м).
Пример 71
Метил-7-{2-[2-(5-трет-бутилсульфанил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 2928, 2864, 1740, 1638, 1612, 1578, 1533, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,32 (9H, с), 1,60-2,00 (2H, м), 1,98(1H, шир. с), 2,15-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,56 (2H, т, J=7,2Гц), 2,80-3,05 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=6,7Гц), 3,55-3,80 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,04 (2H, шир. с), 4,16 (2H, т, J=6,7Гц), 6,17 (1H, д, J=16,0Гц), 6,40-6,80 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,3Гц).
Пример 72
Метил-7-{2-[2-(5-трет-бутилсульфанил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 2957, 2926, 2862, 1740, 1655, 1612, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,32 (9H, с), 1,60-2,00 (5H, м), 2,15-2,40 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,57 (2H, т, J=7,5Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 3,00-3,25 (2H, м), 3,59 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,6Гц), 4,35-5,60 (3H, м), 5,90-6,85 (7H, м), 7,04 (1H, д, J=8,4Гц), 7,15-7,50 (1H, м).
Пример 73
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(5-трет-бутилсульфанил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 2743, 2635, 2548, 1742, 1655, 1628, 1601, 1555, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,00 (9H, с), 1,32 (9H, с), 1,60-2,00 (5H, м), 2,15-2,40 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,56 (2H, т, J=7,2Гц), 2,86 (2H, т, J=6,3Гц), 2,90-3,35 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,3Гц), 4,30-5,15 (3H, м), 5,90-7,35 (12H, м).
Пример 74
Метил-7-{2-[2-(5-диметиламино-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
ИК ν (чистый) см-1; 3404, 2949, 2860, 2818, 2770, 1743, 1655, 1626, 1603, 1533, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,40-1,95 (5H, м), 2,10-2,40 (4H, м), 2,23 (6H, с), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 3,05-3,25 (2H, м), 3,59 (3H, м), 4,14 (2H, т, J=6,6Гц), 4,60-5,00 (2H, м), 5,40-5,70 (1H, м), 6,00-6,80 (7H, м), 6,90-7,35 (2H, м).
Пример 75
7-{2-[2-(5-Диметиламино-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат натрия
ИК ν (чистый) см-1; 3381, 2766, 2725, 1651, 1595, 1535, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,40-1,95 (5H, м), 2,05-2,60 (4H, м), 2,25 (9H, с), 2,65-3,10 (4H, м), 3,90-4,10 (2H, м), 4,40-4,80 (2H, м) 5,05-5,55 (1H, м), 5,80-6,75 (7H, м), 6,80-7,25 (2H, м).
Пример 76
трет-Бутиламин 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 1661, 1616, 1558, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-2,20 (3H, м), 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,02 (9H, с), 1,20-1,60 (2H, м), 1,60-1,95 (1H, м), 1,95-2,30 (4H, м), 2,10 (2H, т, J=6,6Гц), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,8Гц), 3,00-3,40 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,8Гц), 4,40-5,20 (3H, м), 6,15 (1H, д, J=16,1Гц), 6,10-7,20 (9H, м).
Пример 77
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3435, 2729, 2633, 2548, 2214, 1657, 1630, 1551, 1504.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,6Гц), 0,97 (9H, с), 1,60-1,90 (4H, м), 2,13 (2H, т, J=6,8Гц), 2,80-3,20 (2H, м), 3,03 (2H, т, J=6,6Гц), 4,15 (2H, т, J=6,6Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 6,00-7,30 (12H, м), 7,38 (1H, с).
Пример 78
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,99 (9H, с), 1,20-2,05 (11H, м), 2,38-2,73 (1H, м), 2,90-3,40 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,5Гц), 4,14 (2H, т, J=6,5Гц), 4,26-5,20 (3H, м), 5,86-7,38 (12H, м), 7,50 (1H, с).
Пример 79
трет-Бутиламин 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,98 (9H, с), 1,00-2,40 (14H, м), 2,90-3,30 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,8Гц), 4,14 (2H, т, J=6,8Гц), 4,20-5,20 (3H, м), 5,80-7,47 (12H, м), 7,49 (1H, с).
Пример 80
трет-Бутиламин 2-(2,4-гептеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-2,20 (3H, м), 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,02 (9H, с), 1,20-1,60 (4H, м), 1,60-1,95 (1H, м), 1,95-2,30 (2H, м), 2,10 (2H, т, J=6,6Гц), 2,95 (2H, т, J=6,8Гц), 3,00-3,40 (2H, м), 4,15 (2H, т, J=6,8Гц), 4,40-5,20 (3H, м), 6,15 (1H, д, J=16,1Гц), 6,10-7,20 (9H, м), 7,48 (1H, с).
Пример 81
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
ИК ν (чистый) см-1; 3435, 2729, 2633, 2548, 2214, 1661, 1622, 1553, 1504.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.); 0,80-1,00 (3H, м), 0,90 (6H, д, J=6,2Гц), 1,14 (9H, с), 1,20-1,90 (6H, м), 1,95-2,25 (2H, м), 2,70-3,40 (3H, м), 4,10-5,20 (8H, м), 6,10-6,85 (6H, м), 7,00 (1H, д, J=8,4Гц), 7,78 (1H, с).
Пример 82
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-1,16 (3H, м), 0,98 (9H, с), 1,20-1,60 (4H, м), 1,70-2,00 (3H, м), 2,07-2,40 (2H, м), 2,88-3,30 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=6,5Гц), 4,16 (2H, т, J=6,5Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,90-7,40 (12H, м), 7,49 (1H, с).
Пример 83
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,80-1,08 (3H, м), 0,97 (9H, с), 1,11-1,70 (2H, м), 1,70-1,93 (3H, м), 1,93-2,35 (2H, м), 2,01 (3H, с), 2,90-3,40 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=6,7Гц), 4,14 (2H, т, J=6,7Гц), 4,24-5,20 (3H, м), 5,92-7,38 (11H, м), 7,50 (1H, с).
Пример 84
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,99 (9H, с), 1,05 (3H, т, J=7,5Гц), 1,65-1,95 (3H, м), 2,01 (3H, с), 2,05-2,45 (2H, м), 2,90-3,30 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=6,7Гц), 4,15 (2H, т, J=6,7Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,90-8,30 (13H, м).
Пример 85
трет-Бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,90 (6H, д, J=6,3Гц), 0,97 (9H, с), 1,20-1,70 (3H, м), 1,70-1,98 (3H, м), 2,06-2,40 (2H, м), 2,90-3,25 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=6,4Гц), 4,15 (2H, т, J=6,4Гц), 4,25-5,20 (3H, м), 5,72-7,38 (12H, м), 7,50 (1H, с).
Ссылочный Пример 1
Этил-2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
(1) Дигидрат 3,5-дийод-L-тирозина (25 г) суспендировали в концентрированной хлористоводородной кислоте (250 мл) и последовательно добавляли 1,2-диметоксиэтан (18 мл) и 37% формалин (20 мл). Смесь нагревали до 75°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (120 мл), 1,2-диметоксиэтан (9 мл) и 37% формалин (10 мл) и смесь перемешивали при 75°С в течение 18 часов. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и промывали 1,2-диметоксиэтаном (20 мл) с получением гидрохлорида 7-гидрокси-6,8-дийод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновой кислоты (12,8 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1751, 1599, 1578.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 3,00-3,30 (2H, м), 4,05 (2H, с), 4,30 (1H, дд, J=5,9, 9,5Гц), 7,71 (1H, с).
(2) Соединение (12,8 г), полученное на описанной выше стадии (1), суспендировали в этаноле (500 мл) и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (10 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Этанол выпаривали при пониженном давлении и добавляли этилацетат (300 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением этил-7-гидрокси-6,8-дийод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (11,11 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 2,80-3,00 (2H, м), 3,30-4,10 (5H, м), 4,23 (2H, кв, J=7,0Гц), 7,46 (1H, с).
(3) 10% Pd-C (350 мг) суспендировали в метаноле (60 мл) и добавляли соединение (2,8 г), полученное на стадии (2), и триэтиламин (2,0 мл). Смесь подвергали каталитическому гидрированию при комнатной температуре и давлении 3,0 кгс/см2 в течение 3 часов. Pd-C отфильтровывали и метанол выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (100 мл) и смесь промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением этил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилата (1,14 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1732, 1607, 1516.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,28 (3H, т, J=7,0Гц), 2,80-3,10 (3H, м), 3,60-3,80 (1H, м), 3,97 (2H, с), 4,05-4,20 (4H, м), 6,43 (1H, с), 6,50-6,80 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=8,4Гц).
(4) Соединение (1,13 г), полученное на указанной выше стадии (3), растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли этилацетат (30 мл). Смесь промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,29 (3H, т, J=7,0Гц), 1,47 (9H, с), 3,08 (2H, д, J=5,2Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,0Гц), 4,41 (1H, д, J=15,5Гц), 4,60-5,25 (1H, м), 4,65 (1H, д, J=15,5Гц), 5,00-6,00 (1H, шир.), 6,50-6,80 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=8,1Гц).
Ссылочный Пример 2
Метил-2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в Ссылочном Примере 1.
ИК ν (чистый) см-1; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,47 (9H, с), 3,08 (2H, д, J=5,2Гц), 3,63 (3H, с), 4,40 (1H, д, J=16,5Гц), 4,60-5,25 (1H, м), 4,66 (1H, д, J=16,5Гц), 5,60-6,60 (1H, шир.), 6,50-6,80 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=8,1Гц).
Ссылочный Пример 3
Метил-2-(2,4-гексадиеноил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
Метил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (1,24 г) растворяли в метиленхлориде (25 мл) и добавляли триэтиламин (5,0 мл), после чего по каплям при охлаждении льдом добавляли хлорангидрид сорбиновой кислоты (2,1 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин, промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией. Полученное масло (1,04 г) растворяли в метаноле (20 мл) и порциями, при комнатной температуре добавляли 1М водный раствор гидроксида лития (3,0 мл). Затем смесь подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3184, 1734, 1576, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,84 (3H, д, J=5,0Гц), 2,80-3,40 (2H, м), 3,59 (3H, с), 4,30-5,10 (2H, м), 5,30-5,60 (1H, м), 5,70-6,50 (4H, м), 6,64 (1H, с), 6,68 (1H, д, J=7,9Гц), 6,99 (1H, д, J=7,9Гц), 7,15-7,50 (1H, м).
Ссылочный Пример 4
Метил-2-(2-гептеноил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат
Метил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат (0,9 г) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и добавляли 2-гептеновую кислоту (1,39 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (2,08 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли метиленхлорид (20 мл) и смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1.15 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,90 (3H, шир. т), 1,10-1,70 (4H, м), 1,90-2,40 (2H, м), 3,00-3,40 (2H, м), 3,59 (3H, с), 4,35-5,65 (4H, м), 6,36 (1H, д, J=15,2Гц), 6,55-6,80 (1H, м), 6,64 (1H, с), 6,80-7,20 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=7,9Гц).
Ссылочный Пример 5
2-(5-Метил-2-стирилоксазол-4-ил)этанол
(1) β-Метил-L-аспартат (20 г) суспендировали в метиленхлориде (400 мл) и добавляли циннамоилхлорид (18,14 г). По каплям при температуре -5°С добавляли триэтиламин (53 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь экстрагировали 5 раз водой (300 мл) и водный слой подкисляли 6М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток (13,3 г) растворяли в толуоле (100 мл). Добавляли уксусный ангидрид (22,6 мл), N-метилморфолин (21,1 мл) и 4-диметиламинопиридин и смесь перемешивали при 65°С в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, нейтрализовали и два слоя разделяли. Толуольный слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Толуол выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток (9,1 г) растворяли в толуоле (90 мл). Добавляли оксихлорид фосфора (9,2 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали карбонатом калия и два слоя разделяли. Толуольный слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Толуол выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением метил(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)ацетата (1,31 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1742, 1641.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,33 (3H, с), 3,52 (2H, с), 3,73 (3H, с), 6,85 (1H, д, J=16,2Гц), 7,15-7,60 (6H, м).
(2) Соединение (1,31 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в диэтиловом эфире (25 мл) и порциями при температуре 0°С добавляли литийалюминийгидрид (0,23 г). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. Добавляли воду (5 мл), нерастворившееся вещество отфильтровывали и два слоя разделяли. Слой диэтилового эфира промывали насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили (Na2SO4). Диэтиловый эфир выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,31 (3H, с), 2,61 (2H, д, J=6,0Гц), 3,20-3,50 (1H, шир.), 3,84 (2H, д, J=6,0Гц), 6,84 (1H, д, J=16,2Гц), 7,20-7,60 (6H, м).
Ссылочный Пример 6
Метил(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)ацетат
(1) Циннамамид (0,5 г) и метил-4-бром-3-оксопентаноат (0,71 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов. Добавляли этилацетат (50 мл) и смесь промывали водой (100 мл) и затем насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г).
Данные ИК и 1Н-ЯМР спектров были такими же, как и в Ссылочном Примере 5(1).
Следующие соединения были синтезированы таким же способом, как описано в Ссылочных Примерах 5 и 6.
Ссылочный Пример 7
2-(5-Метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этанол
ИК ν (чистый) см-1; 3350, 1664, 1654, 1641, 1534.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (3H, т, J=7,0Гц), 1,20-1,80 (2H, м), 2,00-2,40 (2H, м), 2,25 (3H, с), 2,64 (2H, т, J=5,7Гц), 2,70-3,20 (1H, шир.), 3,86 (2H, т, J=5,7Гц), 6,17 (1H, д, J=8,0Гц), 6,64 (1H, дт, J=6,6, 8,0Гц).
Ссылочный Пример 8
2-(5-Метил-2-пентилоксазол-4-ил)этанол
ИК ν (чистый) см-1; 3341, 1576.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,90 (3H, шир. т), 1,20-1,50 (4H, м), 1,50-1,95 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,45-2,80 (4H, м), 3,09 (1H, шир. с), 3,85 (2H, т, J=5,7Гц).
Ссылочный Пример 9
2-(2-Циклопентил-5-метилоксазол-4-ил)этанол
ИК ν (чистый) см-1; 3341, 1572.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,40-2,30 (8H, м), 2,21 (3H, с), 2,61 (2H, т, J=6,0Гц), 2,95-3,30 (1H, м), 3,36 (1H, шир. с), 3,84 (2H, т, J=6,0Гц).
Ссылочный Пример 10
2-(2-Циклогексил-5-метилоксазол-4-ил)этанол
ИК ν (чистый) см-1; 3360, 1742, 1570, 1450.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,10-2,40 (11H, м), 2,21 (3H, с), 2,60-3,00 (1H, м), 2,61 (2H, т, J=5,8Гц), 3,09 (1H, шир. с), 3,84 (2H, т, J=5,8Гц).
Ссылочный пример 11
2-(5-Метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этилметансульфонат
2-[5-Метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этанол (1,03 г) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и добавляли триэтиламин (1,03 г). По каплям при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,41 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этилацетат (100 мл) и смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (100 мл) и затем насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1654, 1643, 1551, 1534.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,90 (3H, т, J=7,2Гц), 1,20-1,80 (2H, м), 2,00-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,7Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,7Гц), 6,16 (1H, д, J=16,0Гц), 6,69 (1H, дт, J=16,0, 6,6Гц).
Ссылочный пример 12
2-(5-Метил-2-стирилтиазол-4-ил)этилметансульфонат
(1) Циннамамид (3.27 г) растворяли в тетрагидрофуране (33 мл) и добавляли реагент Лоуссона (Lawesson) (4,94 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов и добавляли 4-бром-3-оксопентаноат (6,97 г). Смесь снова кипятили с обратным холодильником в течение 11 часов. Тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат (300 мл). Смесь промывали водой (200 мл) и затем насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением метил(5-метил-2-стирилтиазол-4-ил)ацетата (2,9 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1732, 1595, 1573, 1537.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,41 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,75 (2H, с), 7,15-7,60 (7H, м).
(2) Соединение (2,85 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в толуоле (16,7 мл) и по каплям при температуре -10°С добавляли 1,5М раствор гидрата диизобутилалюминия в толуоле (16,7 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и добавляли воду (5 мл). Нерастворившееся вещество отфильтровывали и два слоя разделяли. Толуольный слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (Na2SO4). Толуол выпаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный 2-(5-метил-2-стирилтиазол-4-ил)этанол (2,8 г) растворяли в метиленхлориде (30 мл). Добавляли триэтиламин (1,89 мл) и по каплям при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,97 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли этилацетат (200 мл) и смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (200 мл) и затем насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,42 (3H, с), 2,91 (3H, с), 3,11 (2H, т, J=6,6Гц), 4,57 (2H, т, J=6,6Гц), 7,00-7,65 (7H, м).
Ссылочный Пример 13
2-[(1-Фенилэтилиден)аминоокси]этанол
Оксим ацетофенона (1,00 г) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (3,09 г) растворяли в N,N-диметилацетамиде (30 мл) и добавляли карбонат калия (7,16 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 19 часов. Реакционной смеси давали охладиться и затем к ней добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали два раза этилацетатом (50 мл). Этилацетатные слои объединяли, промывали водой (50 мл) и затем насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением бесцветного масла (2,01 г). Полученное масло (1,99 г) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (1,73 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Метанол выпаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали два раза этилацетатом (30 мл). Этилацетатные слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), а затем насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3700-3100, 1445, 1369, 1315, 1043, 762, 694, 559.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,27 (3H, с), 3,8-4,1 (2H, м), 4,2-4,5 (2H, м), 7,2-7,5 (3H, м), 7,5-7,8 (2H, м).
Следующие соединения были синтезированы так же, как в ссылочном примере 11.
Ссылочный Пример 14
2-[(1-Фенилэтилиден)аминоокси]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 1354, 1177, 1069, 1018, 924, 804, 764, 696, 529.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,26 (3H, с), 3,02 (3H, с), 4,3-4,7 (4H, м), 7,2-7,5 (3H, м), 7,5-7,8 (2H, м).
Ссылочный Пример 15
2-(4-Метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)этилметансульфонат
(1) Тиофенол (1,90 мл) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Порциями при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, 740 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли раствор этил-2-хлор-4-метилтиазол-5-карбоксилата (3,05 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетатный слой дважды промывали водой (50 мл), а затем насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-карбоксилата (3,85 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1713, 1531.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,28 (3H, т, J=7,2Гц), 2,67 (3H, с), 4,24 (2H, т, J=7,2Гц), 7,40-7,80 (5H, м).
(2) Соединение (3,85 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) и при охлаждении льдом добавляли порциями литийалюминийгидрид (630 мг). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Добавляли воду (20 мл) и этилацетат (50 мл) и нерастворившееся вещество отфильтровывали. Два слоя разделяли и этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-метанола (3,25 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3265, 1582, 1555.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,31 (3H, с), 2,50 (1H, с), 4,65 (2H, с), 7,30-7,70 (5H, м).
(3) Соединение (7,30 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в метиленхлориде (100 мл). Добавляли триэтиламин (6,40 мл) и по каплям при охлаждении льдом добавляли метансульфонилхлорид (2,90 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали холодной водой (20 мл) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл). Добавляли цианид натрия (2,26 г) и 18-краун-6 (1,50 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Ацетонитрил выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат (100 мл). Смесь дважды промывали водой (50 мл), а затем насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением (4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)ацетонитрила (2,80 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2254, 1582, 1555.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,36 (3H, с), 3,68 (2H, с), 7,40-7,70 (5H, м).
(4) Соединение (2,80 г), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в концентрированной хлористоводородной кислоте (5,6 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли метанол (120 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Метанол выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат (50 мл). Смесь промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и затем насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением (4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)ацетата (2,77 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1740.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,33 (3H, с), 3,64 (2H, с), 3,69 (3H, с), 6,30-6,70 (5H, м).
(5) Соединение (2,77 г), полученное на описанной выше стадии (4), растворяли в тетрагидрофуране (55 мл) и при охлаждении льдом добавляли порциями литийалюминийгидрид (376 мг). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Добавляли воду (20 мл) и этилацетат (50 мл) и нерастворившееся вещество отфильтровывали. Два слоя разделяли и этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 2-(4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)этанола (2,49 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3302.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,60-2,00 (1H, шир.), 2,33 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=6,1Гц), 3,75 (2H, т, J=6,1Гц), 7,30-7,70 (5H, м).
(6) Соединение (2,49 г), полученное на описанной выше стадии (5), растворяли в метиленхлориде (25 мл) и добавляли триэтиламин (2,0 мл). По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,93 мл) и после охлаждения льдом смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), а затем насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г).
ИК ν (чистый) см-1; 1582, 1551.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,34 (3H, с), 2,92 (3H, с), 3,09 (2H, т, J=6,6Гц), 4,26 (2H, т, J=6,6Гц), 7,30-7,80 (5H, м).
Ссылочный Пример 16
Метил-2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]ацетат
5-Метил-транс-2-гексанамид (5,7 г) суспендировали в толуоле (35 мл) и добавляли 4-бромпропионилметилацетат (14,0 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Добавляли этилацетат (50 мл) и смесь последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,36 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2957, 2928, 2870, 1746, 1643, 1551.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,3Гц), 1,50-2,10 (1H, м), 2,11 (2H, т, J=6,9Гц), 2,27 (3H, с), 3,48 (2H, с), 3,71 (3H, с), 6,17 (1H, д, J=16,0Гц), 6,61 (1H, дт, J=6,9Гц, 16,0Гц).
Ссылочный Пример 17
Метил-2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]ацетат
(1) β-Метил-L-аспартат (44,68 г) растворяли в воде (220 мл) и добавляли карбонат натрия (42,54 г). Добавляли тетрагидрофуран (110 мл) и по каплям добавляли 5-метил-транс-2-гексеноилхлорид (42,8 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и добавляли воду (220 мл). Смесь промывали этилацетатом (110 мл) и рН водного слоя доводили до 2 концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (400 мл). Этилацетатный слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли (по 150 мл каждого) и сушили (Na2SO4). Этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением масла (59,7 г). Полученное масло растворяли в толуоле (220 мл) и добавляли уксусный ангидрид (60 мл), пиридин (52 мл) и 4-диметиламинопиридин (5,2 г). Смесь перемешивали при 65°С в течение 5 часов. Реакционную смесь промывали водой (300 мл) и 1М раствором хлористоводородной кислоты (500 мл). К толуольному слою добавляли воду (300 мл) и смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия. Два слоя разделяли и толуольный слой промывали насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили (Na2SO4). Толуол выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли н-гексан. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением метил-3-(5-метил-транс-2-гексеноиламино)-4-оксопентаноата (27,42 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3329, 1747, 1720, 1666, 1626, 1531.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,93 (6H, д, J=6,4Гц), 1,50-2,00 (1H, м), 2,09 (2H, т, J=7,0Гц), 2,25 (3H, с), 2,78, 3,06 (2H, АВкв, J=4,4, 17,2Гц), 3,69 (3H, с), 4,70-4,95 (1H, м), 5,83 (1H, д, J=15,1Гц), 6,45-7,00 (1H, шир.), 6,88 (1H, дт, J=7,2Гц, 15,1Гц).
(2) Соединение (0,8 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в толуоле (5,6 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,58 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (10 мл), нейтрализовали бикарбонатом натрия и два слоя разделяли. Толуольный слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили (Na2SO4). Толуол выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г).
Данные ИК и 1Н-ЯМР спектров были такими же, как в Ссылочном Примере 16.
Ссылочный Пример 18
2-[5-Метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этанол
Соединение (3,34 г) Ссылочного Примера 16 растворяли в толуоле (30 мл) и по каплям при температуре -70°С добавляли 1,5М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (37,5 мл). Смесь перемешивали при температуре от -70°С до -40°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и нерастворившееся вещество отфильтровывали, после чего два слоя разделяли. Толуольный слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили (Na2SO4). Толуол выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).
ИК ν (чистый) см-1; 3346, 2957, 2926, 2870, 1661, 1641, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,4Гц), 1,50-2,10 (1H, м), 2,11 (2H, т, J=7,0Гц), 2,25 (3H, с), 2,71 (2H, т, J=5,9Гц), 2,81 (1H, шир. с), 3,86 (2H, т, J=5,9Гц), 6,16 (1H, д, J=16,0Гц), 6,62 (1H, дт, J=7,0, 16,0Гц).
Ссылочный Пример 19
2-[5-Метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат
Соединение (1,73 г) Ссылочного Примера 18 растворяли в метиленхлориде (20 мл) и добавляли триэтиламин (2,3 мл). Добавляли по каплям при 0°С метансульфонилхлорид (0,77 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли метиленхлорид (30 мл), промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (30 мл), а затем насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Метиленхлорид выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,21 г).
ИК ν (чистый) см-1; 2959, 2928, 2870, 1643, 1535.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,94 (6H, д, J=6,4Гц), 1,50-2,10 (1H, м), 2,12 (2H, т, J=7,0Гц), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,7Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,15 (1H, д, J=15,8Гц), 6,62 (1H, дт, J=7,0, 15,8Гц).
Следующие соединения были синтезированы таким же способом, как описано в Ссылочном Примере 19.
Ссылочный пример 20
2-[2-(транс-2-Циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2926, 2853, 1736, 1643, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,85-2,50 (11H, м), 2,26 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,44 (2H, т, J=6,6Гц), 6,11 (1H, д, J=16,1Гц), 6,46 (1H, дд, J=6,6, 16,1Гц).
Ссылочный пример 21
2-[2-(транс-1-Гептен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 3628, 3420, 2959, 2930, 2860, 1738, 1643, 1576, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,75-1,10 (3H, м), 1,10-1,67 (4H, м), 2,04-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,7Гц), 2,94 (1H, с), 4,45 (2H, т, J=6,7Гц), 6,16 (1H, д, J=16,0Гц), 6,64 (1H, дт, J=16,0Гц, 6,8Гц).
Ссылочный пример 22
2-[2-(5-Метил-транс-2-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 3632, 3410, 2957, 2928, 2870, 1661, 1643, 1535.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,91 (6H, д, J=6,2Гц), 1,13-1,90 (3H, м), 2,00-2,22 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,7Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,7Гц), 6,20 (1H, д, J=15,7Гц), 6,62 (1H, дт, J=15,7, 6,2Гц).
Ссылочный пример 23
2-[5-Метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2966, 2934, 2876, 1647, 1572, 1535.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,07 (3H, т, J=6,8Гц), 2,00 (3H, с), 2,05-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц),2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,45 (1H, шир.-т).
Ссылочный пример 24
2-[5-Метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 3393, 2961, 2932,2872, 1647, 1535.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,96 (3H, т, J=7,0Гц), 1,20-1,73 (2H, м), 2,00 (3H, с), 2,00-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (1H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,46 (1H, дт, J=1,4, 7,0Гц).
Ссылочный пример 25
2-[2-(транс-2-Циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2955, 2870, 1736, 1645, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,20-2,00 (8H, м), 2,26 (3H, с), 2,36-2,78 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,44 (2H, т, J=6,6Гц), 6,14 (1H, д, J=15,8Гц), 6,62 (1H, дд, J=15,8, 7,5Гц).
Ссылочный пример 26
2-{5-Метил-2-[2-транс-(1-метилциклогексил)винил]оксазол-4-ил}этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2928, 2853, 1645, 1531, 1508.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,06 (3H, с), 1,20-1,80 (10H, м), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 2,95 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,12 (1H, д, J=16,5Гц), 6,63 (1H, д, J=16,3Гц).
Ссылочный пример 27
2-{5-Метил-2-[2-транс-(1-метилциклопентил)винил]оксазол-4-ил}этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2957, 2872, 1645, 1551, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,15 (3H, с), 1,40-1,90 (8H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,13 (1H, д, J=16,3Гц), 6,71 (1H, д, J=16,3Гц).
Ссылочный пример 28
2-[5-Метил-2-(2-метилсульфанилэтил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2922, 1651, 1576.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,12 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,60-3,20 (4H, м), 2,85 (2H, т, J=7,0Гц), 2,94 (3H, с), 4,43 (2H, т, J=7,0Гц).
Ссылочный пример 29
2-[2-(3,3-Диметил-транс-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2962, 2907, 2869, 1660, 1645, 1532.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,11 (9H, с), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,11 (1H, д, J=16,2Гц), 6,67 (1H, д, J=16,2Гц).
Ссылочный пример 30
2-[2-(4,4-Диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2957, 2907, 2868, 1661, 1643, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (9H, с), 2,10 (2H, д, J=7,5Гц), 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,15 (1H, д, J=16,0Гц), 6,65 (1H, дт, J=7,5, 16,0Гц).
Ссылочный пример 31
2-[2-(3-Этил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2963, 2928, 2876, 1643, 1578, 1551, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,86 (6H, т, J=6,8Гц), 1,20-1,70 (4H, м), 1,70-2,20 (1H, м), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (1H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,12 (1H, д, J=15,8Гц), 6,41 (1H, дд, J=15,8, 7,9Гц).
Ссылочный пример 32
2-[2-(3,3-Диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 3034, 3005, 1643, 1545.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,83 (3H, т, J=7,4Гц), 1,06 (6H, с), 1,43 (2H, кв, J=7,4Гц), 2,27 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,94 (1H, с), 4,45 (2H, т, J=6,7Гц), 6,09 (1H, д, J=16,5Гц), 6,59 (1H, д, J=16,5Гц).
Ссылочный пример 33
2-{5-Метил-2-[(транс-2-тиофен-2-ил)винил]оксазол}-4-ил)этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 3628, 3420, 3107, 3020, 2924, 1734, 1636, 1547.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,31 (3H, с), 2,90 (2H, т, J=6,5Гц), 2,95 (3H, с), 4,78 (2H, т, J=6,5Гц), 6,64 (1H, д, J=16,1Гц), 7,02 (1H, дд, J=4,6, 3,2Гц), 7,16 (1H, д, J=3,2Гц), 7,29 (1H, д, J=4,6Гц), 7,52 (1H, д, J=16,1Гц).
Ссылочный пример 34
2-(5-Метил-2-фенилсульфанилоксазол-4-ил)этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2928, 1507.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,25 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,5Гц), 2,90 (3H, с), 4,44 (2H, т, J=6,5Гц), 7,30-7,75 (5H, м).
Ссылочный пример 35
2-[2-(3-Метокси-транс-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2930, 1354.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 2,28 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,4Гц), 2,94 (3H, с), 3,39 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,5Гц), 6,30-6,80 (2H, м).
Ссылочный пример 36
2-[2-(5-Фтор-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2964, 2928, 2860, 1663, 1643, 1578, 1535.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,60-2,15 (2H, м), 2,20-2,50 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 4,49 (2H, дт, J=5,8, 47,2Гц), 6,21 (1H, д, J=16,0Гц), 6,63 (1H, дт, J=16,0, 6,4Гц).
Ссылочный пример 37
2-[2-(2-Циклогексилиденметил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 1651, 1545, 1506.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,45-1,85 (6H, шир.), 2,10-2,45 (2H, шир.), 2,26 (3H, с), 2,65-3,00 (2H, шир.), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,93 (3H, с), 4,46 (2H, т, J=6,6Гц), 5,92 (1H, с).
Ссылочный пример 38
2-[2-(2-Циклопентилиденметил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2957, 2870, 1659, 1645, 1576, 1545, 1526.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,50-2,00 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,30-3,00 (4H, м), 2,87 (2H, т, J=6,6Гц), 2,93 (3H, с), 4,46 (2H, т, J=6,6Гц), 6,10-6,25 (1H, м).
Ссылочный пример 39
2-[2-(5-трет-Бутилсульфанил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2961, 2928, 2862, 1641, 1578, 1535.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,32 (9H, с), 1,55-1,95 (2H, м), 2,15-2,40 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,57 (2H, т, J=7,0Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,44 (2H, т, J=6,6Гц), 6,18 (1H, д, J=16,0Гц), 6,61 (1H, дт, J=16,0, 6,4Гц).
Ссылочный пример 40
2-[2-(5-Диметиламино-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2941, 2862, 2818, 2775, 1643, 1533.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 1,40-1,90 (2H, м), 2,10-2,50 (4H, м), 2,22 (6H, с), 2,27 (3H, с), 2,86 (2H, т, J=6,6Гц), 2,94 (3H, с), 4,45 (2H, т, J=6,6Гц), 6,18 (1H, д, J=16,1Гц), 6,63 (1H, дт, J=16,1, 6,4Гц).
Ссылочный пример 41
2-[2-(4-Метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат
ИК ν (чистый) см-1; 2959, 2930, 2872, 1661, 1597, 1549.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (м.д.); 0,95 (6H, д, J=6,4Гц), 1,50-2,00 (1H, м), 2,14 (2H, т, J=6,8Гц), 2,96 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7Гц), 4,48 (2H, т, J=6,7Гц), 6,21 (1H, д, J=16,0Гц), 6,70 (1H, дт, J=16,0, 7,2Гц), 7,40 (1H, с).
Экспериментальный пример 1
Использовали самцов мышей KK-AY, представляющих собой модели самопроизвольно развившегося диабета, который развился у них из-за инсулинорезистентности, у которых было наличие высокого уровня глюкозы в плазме, гипертриглицеридемия и гиперинсулинемия, и с их помощью определяли фармакологическую активность испытываемых соединений.
Метод испытаний
У самцов мышей KK-AY, которые перед этим не голодали, брали кровь из хвостовой вены и измеряли уровни глюкозы и триглицеридов в плазме с использованием коммерчески доступных наборов для анализа (WAKO CII-тест на глюкозу и WAKO G-тест на триглицериды, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Мышей делили (по 5 мышей в группе) на контрольную группу и группу, которой вводили испытуемые соединения таким образом, чтобы среднее значение и стандартное отклонение массы тела и уровней глюкозы и триглицеридов в плазме в каждой группе были примерно одинаковыми. Испытуемые соединения (соединения Примеров 1, 2, 4, 8, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 37, 40, 45, 47, 52, 56, 58 и 64) суспендировали в 5% растворе аравийской камеди и перорально вводили (10 мг/кг/день) группе введения испытуемых соединений в течение 4 дней подряд. Контрольной группе перорально вводили 5% раствор аравийской камеди. Через 24 часа после последнего введения брали кровь (перед этим мыши не голодали) из хвостовой вены и измеряли уровни глюкозы и триглицеридов в плазме. Снижение уровней глюкозы и триглицеридов в плазме рассчитывали по приведенной ниже формуле. Результаты представлены в Таблице 1.
Снижение (%) = [(среднее для контрольной группы - среднее для группы введения испытуемого соединения)/среднее для контрольной группы] х 100
Результаты
Таблица 1
Испытуемое соединение Снижение (%) уровня глюкозы Снижение (%) уровня триглицеридов
Пример 1 46,1 45,3
Пример 2 40,3 40,5
Пример 4 40,3 40,5
Пример 8 57,2 71,1
Пример 20 57,7 65,6
Пример 22 45,3 51,4
Пример 24 52,8 50,7
Пример 27 53,4 36,5
Пример 30 55,4 57,0
Пример 33 58,2 68,3
Пример 36 39,8 27,5
Пример 37 53,2 50,1
Пример 40 54,3 37,0
Пример 45 38,7 32,6
Пример 47 29,9 10,9
Пример 52 26,6 19,1
Пример 56 21,0 11,9
Пример 58 25,1 23,2
Пример 64 29,4 25,1
Экспериментальный Пример 2
Для исследования фармакологической активности испытуемых соединений Примеров 1, 2 и 20 использовали мышей db/db, генетически имеющих высокий уровень глюкозы в плазме, гипертриглицеридемию, инсулинорезистентность и ожирение.
Метод испытания
У самцов мышей db/db, которые перед этим не голодали, брали кровь из хвостовой вены и измеряли уровни глюкозы и триглицеридов в плазме с использованием коммерчески доступных наборов для анализа (WAKO CII-тест на глюкозу и WAKO G-тест на триглицериды, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Мышей делили (по 6 мышей в группе) на контрольную группу и группу введения испытуемых соединений (соединения Примеров 1, 2, и 20) (3 мг/кг/день) таким образом, чтобы среднее значение и стандартное отклонение массы тела и уровней глюкозы и триглицеридов в плазме в каждой группе были примерно одинаковыми. Испытуемые соединения суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в течение 2 недель подряд, начиная со следующего дня. Контрольной группе перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. Через 24 часа после последнего введения брали кровь (мыши перед этим не голодали) и измеряли уровни глюкозы и триглицеридов в плазме. Снижение уровней глюкозы и триглицеридов в плазме рассчитывали по приведенной ниже формуле. Результаты представлены в Таблице 2.
Снижение (%) = [(среднее для контрольной группы - среднее для группы введения испытуемого соединения)/среднее для контрольной группы] х 100
Результаты
Таблица 2
Испытуемое соединение Снижение (%) уровня глюкозы Снижение (%) уровня триглицеридов
Пример 1 21,3 62,7
Пример 2 57,2 78,1
Пример 20 54,0 72.0
Экспериментальный Пример 3
Исследовали токсичность испытуемых соединений при их повторном введении, используя самцов мышей ICR возраста 7 недель.
Метод испытания
Мышей делили (по 7 мышей в группе) на контрольную группу и группу введения испытуемых соединений (соединения Примеров 2 и 20) (30 и 100 мг/кг/день) таким образом, чтобы среднее значение и стандартное отклонение массы тела у мышей были примерно одинаковыми. Испытуемые соединения суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в течение 2 недель подряд начиная со следующего дня. Контрольной группе перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. Через 24 часа после последнего введения через хвостовую вену вводили Evans blue (100 мкг/мышь), через 5 минут брали кровь под анестезией из глазного сплетения вен. Используя кровь с добавкой EDTA, измеряли гематокритное число и количество эритроцитов. Используя плазму, определяли концентрацию Evans blue, из которой рассчитывали объем плазмы. Печень и сердце извлекали и измеряли сырой вес.
Результаты
Не было обнаружено никакой существенной разницы, в том что касается массы тела, гематокритного числа, количества эритроцитов, объема плазмы, веса печени и сердца, между группами, которым вводили испытуемые соединения (соединения Примеров 2 и 20) (30 и 100 мг/кг/день), и контрольной группой.
Экспериментальный Пример 4
Исследовали токсичность испытуемых соединений при их повторном введении, используя самок крыс Wistar возраста 6 недель.
Метод испытания
Крыс делили (по 6 крыс в группе) на контрольную группу и группу введения испытуемых соединений (соединения Примеров 2 и 20) (30 и 100 мг/кг/день) таким образом, чтобы среднее значение и стандартное отклонение массы тела у крыс были примерно одинаковыми. Испытуемые соединения суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в течение 2 недель подряд, начиная со следующего дня. Контрольной группе перорально вводили 0,5% раствор метилцеллюлозы. После последнего дня введения крысы голодали в течение 16 часов, через 24 часа после последнего введения их анестезировали путем внутрибрюшинного ведения пентабарбитала натрия (50 мг/кг) и брали кровь. Используя кровь с добавкой EDTA, измеряли гематокритное число и количество эритроцитов и, используя сыворотку, измеряли AST (GOT) и ALT (GPT). Кроме того, извлекали белый жир вокруг матки, а также печень и сердце и измеряли их сырой вес.
Результаты
Не было обнаружено никакой существенной разницы, в том что касается гематокритного числа, количества эритроцитов, веса белого жира вокруг матки, веса печени и сердца, AST (GOT) и ALT (GPT), между группами, которым вводили испытуемые соединения (соединения Примеров 2 и 20) (30 и 100 мг/кг/день), и контрольной группой.
Экспериментальный Пример 5
Превосходная водорастворимость соединения по настоящему изобретению была подтверждена путем определения растворимости соединения в воде.
Метод испытания
Измельченное испытуемое соединение (соединения Примеров 2, 20, 22, 24, 27, 30, 40 или 65, 25 мг) добавляли к буферу (1,0 мл, рН 7,0) и смесь встряхивали при 25°С в течение 1 часа и пропускали через мембранный фильтр. Концентрацию испытуемого соединения в фильтрате измеряли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты представлены в Таблице 3.
Результаты
Таблица 3
Испытуемое соединение Растворимость (мг/мл)
Пример 2 10,0
Пример 20 25 или выше
Пример 22 25 или выше
Пример 24 18,7
Пример 27 25 или выше
Пример 30 17,3
Пример 40 18,7
Пример 65 20,5
Промышленная применимость
Новое гетероциклическое соединение указанной выше формулы (I) по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль обладают гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности и PPAR-активирующим действием, а также являются полезными в качестве гипогликемического средства, гиполипидемического средства, средства, улучшающего инсулинорезистентность, терапевтического средства для лечения диабета, терапевтического средства для лечения осложнений диабета, средства, улучшающего толерантность к глюкозе, средства против артериосклероза, средства против ожирения, противовоспалительного средства, средства для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний или средства для профилактики или лечения синдрома X.
Данная заявка основана на патентной заявке № 2001-161489, поданной в Японии, содержание которой включено в данную заявку посредством ссылки.

Claims (28)

1. Гетероциклическое соединение формулы (I)
Figure 00000030
где R1 представляет атом водорода или С1-6алкил;
R2 представляет атом водорода, -CO-R3, где R3 представляет С2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 необязательно является таким же, как другой R4, и представляет атом водорода или С1-4алкил, и R5 представляет С1-8алкил, С2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡C-R6, где R6 представляет С1-8алкил,
Figure 00000031
где m представляет целое число от 2 до 7, арил, необязательно замещенный арилС1-3алкил, С1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, С2-6алкенил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкилС1-3алкил;
Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил, R8 представляет C5-8алкил, С4-8циклоалкил, С1-4алкилтиоС1-6алкил, R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил, и R10 представляет C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, С2-8алкенил, арил, ароматический гетероцикл, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилС1-3алкил, С1-4алкоксиС1-6алкил, С1-4алкилтиоС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный (R9)2N-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил, R12-CO-N(R11)-, где R11 представляет атом водорода или С1-4алкил, и R12 представляет С1-6алкил или арил, R13-Z-, где R13 представляет С1-8алкил или арил, и Z представляет атом кислорода или атом серы, или
Figure 00000033
где k представляет целое число от 2 до 7 и Х представляет атом кислорода или атом серы, или R15-C(R14)=N-O-, где R14 представляет атом водорода или С1-4алкил и R15 представляет арил или ароматический гетероцикл;
Y-(CH2)n-O- связан с положением 6 или 7 тетрагидроизохинолинового скелета; и
n представляет целое число от 1 до 4,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Гетероциклическое соединение по п.1, где в формуле (I) R2 представляет необязательно замещенный арилС1-3алкил, С1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, С2-6алкенил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилС1-3алкил, или
Figure 00000031
где m представляет целое число от 2 до 7, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Гетероциклическое соединение по п.1, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил, R8 представляет С1-4алкилтиоС1-6алкил, R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил, R10 представляет C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилС1-3алкил, С1-4алкоксиС1-6алкил, С1-4алкилтиоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный (R9)2N-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил, или
Figure 00000033
где k представляет целое число от 2 до 7 и Х представляет атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Гетероциклическое соединение по п.1, где в формуле (I) R2 представляет атом водорода, -CO-R3, где R3 представляет С2-6алкил, необязательно замещенный галогеном, -COC(R4)=C(R4)-R5, где R4 необязательно является таким же, как другой R4, и представляет атом водорода или С1-4алкил, и R5 представляет С1-8алкил, С2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡C-R6, где R6 представляет С1-8алкил, или арил, Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил, R8 представляет С5-8алкил, С4-8циклоалкил, R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил, R10 представляет C1-6алкил, С2-8алкенил, арил или ароматический гетероцикл, R12-CO-N(R12)-, где R11 представляет атом водорода или С1-4алкил, и R12 представляет С1-6алкил или арил, или R13-Z-, где R13 представляет С1-8алкил или арил и Z представляет атом кислорода или атом серы, и Х представляет атом кислорода или атом серы, или R15-C(R14)=N-O-, где R14 представляет атом водорода или С1-4алкил и R15 представляет арил или ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Гетероциклическое соединение по п.2 или 3, где в формуле (I) Y-(СН2)n-O- связан с положением 7 тетрагидроизохинолинового скелета и n имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Гетероциклическое соединение по п.4, где в формуле (I) Y-(CH2)n-O- связан с положением 7 тетрагидроизохинолинового скелета и n имеет значение 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Гетероциклическое соединение по п.6, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил, и R10 представляет С1-6алкил, С2-8алкенил или арил, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Гетероциклическое соединение по п.6, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил, R8 представляет R13-Z-, где R13 представляет С1-8алкил или арил и Z представляет атом серы, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Гетероциклическое соединение по п.6, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил и R8 представляет C5-8алкил или С4-8циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Гетероциклическое соединение по п.5, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет атом водорода или С1-4алкил и R8 представляет R10-C(R9)=C(R9), где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил и R10 представляет С3-8циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Гетероциклическое соединение по любому из пп.7-10, где в формуле (I) R2 представляет -CO-C(R4)=C(R4)-R5, где R4 представляет атом водорода и R представляет С1-8алкил или С2-8алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Гетероциклическое соединение по любому из пп.7-10, где в формуле (I) R2 представляет -CO-C≡C-R6, где R6 представляет С1-8алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Гетероциклическое соединение по п.6, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет С1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 необязательно является таким же, как другой R9, и представляет атом водорода или С1-4алкил и R10 представляет С1-6алкил, и Х представляет атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Гетероциклическое соединение по п.6, где в формуле (I) Y представляет
Figure 00000032
где R7 представляет С1-4алкил, R8 представляет R10-C(R9)=C(R9)-, где R9 представляет атом водорода и R10 представляет арил, и Х представляет атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Гетероциклическое соединение по п.4, где в формуле (I) Y выбран из следующих групп (а)-(n):
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Гетероциклическое соединение по п.5, где в формуле (I) Y выбран из следующих групп (а)-(n):
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(16), такое как
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-стирилтиазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(1,3-пентадиен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-пентилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(11) 7-[2-(2-циклопентил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(12) 7-[2-(2-циклогексил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(13) 7-[2-(2-бензоиламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(14) 7-[2-(2-бутириламинотиазол-5-ил)этокси]-2-(2-гептеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(15) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(4-метил-2-фенилсульфанилтиазол-5-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(16) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(1-фенилэтилиденаминокси)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(3), такое как
(1) 7-[2-(5-метил-2-стирилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентафторпропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(3) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(17), такое как
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 7-{2-[5-метил-2-(1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(9) 7-{2-[2-(4,4-диметил-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(10) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(11) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил}этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(12) 7-{2-[2-(3,3-диметил-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(13) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(14) 7-{2-[2-(2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(15) 7-{2-[2-(2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(16) 2-(3-бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(17) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(8), такое как:
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(5-метил-транс-1-гексен-1-ил) оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил) оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(8) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(6), такое как
(1) 7-{2-[5-метил-2-(транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(4,4-диметил-транс-1-пентен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(3-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-(2-{5-метил-2-[2-транс-(1-метилциклогексан-1-ил)винил]оксазол-4-ил}этокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 7-{2-[2-(3,3-диметил-транс-1-бутен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(3-метокси-транс-1-пропен-1-ил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1) или (2), такое как
(1) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1) или (2), такое как
(1) 2-(3-бутенил)-7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[5-метил-2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(4-пентенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Гетероциклическое соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой любое из следующих соединений (1)-(9), такое как
(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(2) 7-{2-[2-(транс-2-циклопентилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(3) 7-{2-[2-(транс-2-циклогексилвинил)оксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(4) 2-(2-гептеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(5) 2-(2-гексеноил)-7-{2-[2-(4-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(6) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(7) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-пентен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
(8) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(1-метил-транс-1-бутен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и
(9) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[(5-метил-транс-1-гексен-1-ил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической и/или гиполипидемической активностью, содержащая гетероциклическое соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Фармацевтическое средство, содержащее гетероциклическое соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемую соль, при этом указанное средство выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, улучшающее инсулинорезистентность, терапевтическое средство от диабета, терапевтическое средство от осложнений диабета, средство, улучшающее толерантность к глюкозе и средство для профилактики или лечения PPAR-опосредованных заболеваний.
27. Способ профилактики или лечения диабета, осложнений диабета, гиперлипидемии, гипергликемии, заболеваний, вызванных непереносимостью глюкозы при инсулинорезистентности, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину или PPAR-опосредованного заболевания, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества гетероциклического соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли.
28. Применение гетероциклического соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения диабета, осложнений диабета, гиперлипидемии, гипергликемии, заболеваний, вызванных непереносимостью глюкозы при инсулинорезистентности, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину или PPAR-опосредованного заболевания.
RU2003137574/04A 2001-05-29 2002-05-27 Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения RU2299197C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001161489 2001-05-29
JP2001-161489 2001-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003137574A RU2003137574A (ru) 2005-05-20
RU2299197C2 true RU2299197C2 (ru) 2007-05-20

Family

ID=19004756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003137574/04A RU2299197C2 (ru) 2001-05-29 2002-05-27 Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7557123B2 (ru)
EP (1) EP1403253A4 (ru)
JP (1) JP4279136B2 (ru)
KR (2) KR100898358B1 (ru)
CN (1) CN1242994C (ru)
AR (1) AR036036A1 (ru)
AU (1) AU2002308889B2 (ru)
BR (1) BR0209711A (ru)
CA (1) CA2448634A1 (ru)
CO (1) CO5540342A2 (ru)
CZ (1) CZ20033450A3 (ru)
HK (1) HK1069385A1 (ru)
HU (1) HUP0401862A3 (ru)
IL (1) IL159085A0 (ru)
MX (1) MXPA03010811A (ru)
NO (1) NO326688B1 (ru)
NZ (1) NZ530358A (ru)
PL (1) PL367639A1 (ru)
RU (1) RU2299197C2 (ru)
TW (1) TWI297008B (ru)
WO (1) WO2002096880A1 (ru)
YU (1) YU94003A (ru)
ZA (1) ZA200309757B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1398313A4 (en) 2001-05-29 2005-11-16 Kyoto Pharma Ind NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
US7718377B2 (en) 2003-05-29 2010-05-18 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Insulin resistance curative and method of screening the same
TWI359810B (en) 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
WO2007058504A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Lg Life Sciences, Ltd. Novel compounds as agonist for ppar gamma and ppar alpha, method for preparation of the same, and pharmaceutical composition containing the same
JPWO2012033195A1 (ja) * 2010-09-10 2014-01-20 京都薬品工業株式会社 複素環化合物
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
WO2020013116A1 (ja) * 2018-07-10 2020-01-16 京都薬品工業株式会社 Ｐｔｐ－１ｂ阻害剤およびその用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
JP2000515501A (ja) * 1996-07-01 2000-11-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 低血糖化および低脂血化用化合物群
JP2000515133A (ja) 1996-07-01 2000-11-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血糖降下性および脂質低下性の化合物
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
PL356769A1 (en) * 1999-12-03 2004-07-12 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic compounds and salts thereof and medicinal use of the same
US20020037897A1 (en) 2000-08-07 2002-03-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
EP1398313A4 (en) * 2001-05-29 2005-11-16 Kyoto Pharma Ind NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE

Also Published As

Publication number Publication date
TWI297008B (en) 2008-05-21
JP4279136B2 (ja) 2009-06-17
ZA200309757B (en) 2004-12-22
HK1069385A1 (en) 2005-05-20
EP1403253A1 (en) 2004-03-31
NO20035331D0 (no) 2003-11-28
KR20080093076A (ko) 2008-10-17
JPWO2002096880A1 (ja) 2004-09-09
US20040220215A1 (en) 2004-11-04
MXPA03010811A (es) 2004-02-27
CA2448634A1 (en) 2002-12-05
BR0209711A (pt) 2004-11-03
PL367639A1 (en) 2005-03-07
IL159085A0 (en) 2004-05-12
EP1403253A4 (en) 2005-03-30
AU2002308889B2 (en) 2007-09-06
KR20040030647A (ko) 2004-04-09
NZ530358A (en) 2005-04-29
HUP0401862A3 (en) 2009-03-30
CN1527819A (zh) 2004-09-08
CN1242994C (zh) 2006-02-22
WO2002096880A1 (fr) 2002-12-05
CZ20033450A3 (cs) 2004-05-12
CO5540342A2 (es) 2005-07-29
RU2003137574A (ru) 2005-05-20
YU94003A (sh) 2006-08-17
AR036036A1 (es) 2004-08-04
KR100898358B1 (ko) 2009-05-20
HUP0401862A2 (hu) 2004-12-28
US7557123B2 (en) 2009-07-07
NO326688B1 (no) 2009-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2256661C2 (ru) Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе
JP2006028193A (ja) Ｎ−フェニル−アリールスルフォンアミド化合物、その化合物を有効成分として含有する薬剤、その化合物の合成中間体およびその製造方法
JP4542757B2 (ja) 縮合複素環化合物
RU2299197C2 (ru) Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения
JP4279137B2 (ja) 新規複素環誘導体およびその医薬用途
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도
WO2023279280A1 (zh) N-(芳基磺酰基)-吲哚-2-甲酰胺类FBPase抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100528