NO326688B1

NO326688B1 - Heterocyklisk forbindelse og anvendelse av denne, samt farmasoytisk sammensetning omfattende forbindelsen

Info

Publication number: NO326688B1
Application number: NO20035331A
Authority: NO
Inventors: Hideo Kobayashi; Satoru Azukizawa; Masayasu Kasai; Akihisa Yoshimi; Hiroaki Shirahase; Hiroshi Matsui
Original assignee: Kyoto Pharma Ind
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2009-01-26
Also published as: HUP0401862A3; CN1242994C; JPWO2002096880A1; EP1403253A4; NO20035331D0; RU2299197C2; CN1527819A; CA2448634A1; CO5540342A2; US7557123B2; HUP0401862A2; ZA200309757B; CZ20033450A3; NZ530358A; PL367639A1; BR0209711A; RU2003137574A; YU94003A; IL159085A0; WO2002096880A1

Abstract

Den nye heterocykliske forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en ny heterocyklisk forbin-delse som har formel (I). hvori Rer H eller Q.alkyl, R2 er H, -CO-C()=C(R)-Rhvori Rer H eller CM alkyl, og Rer C.alkyl, C-alkenyl og lignende, Y er følgende gruppe hvori X er O eller S, Rer har samme betydning som R, Rer1(9C(R)-, hvori Rer den samme som R4 , Rer C.alkyl og lignende, og lignende, Rer den samme som R, ogRer aryl eller lignende, Y-(CH)n-0- er bundet til 6- eller 7-posisjonen til tetrahydroisoquinolinskjelettet, og n er et heltall på 1 til 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.Forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen er anvendelig som et hypoglykemisk middel, et hypolipidemisk middel,. en insulinresistensforbedrer, et terapeutisk middel for diabetes, et terapeutisk middel for diabetiske komplikasjoner, en glukosetoleranseforbedrer, et anti-arteriosklerotisk middel, et anti-fedmemiddel, et anti-inflammasjonsmiddel, et middel for profylakse eller behandling av PPAR-formidlet sykdom eller et middel for profylakse eller behandling av syndrom X.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny heterocyklisk forbindelse og et farmasøytisk

akseptabelt salt derav, som har en hypoglykemisk virkning, en blodhypolipidemisk virkning, en insulinresistensforbedrende virkning og en PP AR

(peroksisomproliferatoraktiverende reseptor)-aktiverende virkning. Foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter den ovenfor nevnte nye heterocykliske forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse et hypoglykemisk middel, et hypolipidemisk middel, en insulinresistensforbedrer, et terapeutisk middel for diabetes,

et terapeutisk middel for diabetiske komplikasjoner, en glukosetoleranseforbedrer, et anti-aterosklerotisk middel, et anti-fedmemiddel, et anti-inflammasjonsmiddel, et middel for profylakse eller behandling av PPAR-formidlede sykdommer og et middel for profylakse eller behandling av syndrom X, hvor alle innbefatter den ovenfor nevnte nye heterocykliske forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Som et terapeutisk middel for diabetes har biguanidforbindelser som har som en hovedvirkning en inhiberingsvirkning på glukoseabsorpsjon via intestinalkanalen og på glukosefrigivelse fra leveren, sulfonylureaforbindelser som har en akselererende virkning på insulinsekresjon som hovedvirkning, insulin og lignende blitt anvendt.

Imidlertid forårsaker biguanidforbindelser melkesyreacidose og

sulfonylureaforbindelser forårsaker til tider alvorlig hypoglykemi på grunn av deres sterke hypoglykemiske virkning. Derfor må det tas forsiktighetsregler ved anvendelse av disse forbindelsene. I senere år, har det vært inngående forskning og utvikling når det gjelder terapeutiske midler for diabetes, som er uten disse defektene, med den konsekvens at forskjellige forbindelser som har en insulinresistensforbedrende virkning har blitt funnet.

Insulinresistens spiller en viktig rolle som årsak til ikke-insulinavhengig diabetes

mellitus (NIDDM), sammen med reduksjon i insulinsekresjon. Som et middel som forbedrer insulinresistens er forskjellige tiazolidinforbindelser kjent. Eksempler på slike forbindelser inkluderer 5-[4-[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-yl)metoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion (generelt navn: troglitazon) som er beskrevet i USP 4572912 og EP0139421B1, 5-[[4-[2-(5-etyl-pyridin-2-yl)etoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (generelt navn: pioglitazon) som er beskrevet i USP4687777 og EP0193256B1, og 5-[[4-[2-|>[-metyl-N-fø^ tiazolidindion (generelt navn: rosiglitazon) som er beskrevet USPS0029S3 og EP0306228B1. Imidlertid, kan disse farmasøytiske midlene som forbedrer

insulinresistens forårsake bivirkninger slike som hepatopati, fluidretensjon, ødem,

megalokardia, fedme og lignende. Således, er utvikling av en svært sikker insulinresistensforbedrer som er effektiv for NIDDM ønskelig.

Det er derfor et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse som har hypoglykemisk virkning, en blodhypolipidemisk virkning, en insulinresistensforbedrende virkning og en PPAR-aktiverende virkning, som har en struktur fullstendig forskjellig fra den til vanlig anvendte forbindelser og som er sikker, for derved å øke diversiteten til å utvide seleksjonsområdet for hypoglykemiske midler, hypolipidemiske midler, insulinresistensforbedrere, terapeutiske midler for diabetes, terapeutiske midler for diabetiske komplikasjoner, glukoseintoleranseforbedrere, anti-aterosklerotiske midler, anti-fedmemidler, anti-inflammasjonsmidler, midler for profylakse eller behandling av PPAR-formidlede sykdommer og midler for profylakse eller behandling av syndrom X.

Foreliggende oppfinnere har gjort inngående studier i et forsøk på å løse de ovenfor nevnte problemene og har funnet at en ny heterocyklisk forbindelse med formel (I)

hvori

R<1> er (1) hydrogenatom, (2) Ci-6 alkyl;

R<2> er (1) hydrogenatom, (2) -CO-R<3> hvori R<3> er Ci- e alkyl eventuelt substituert med halogen, (3) -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R<4> er eventuelt det samme som det andre R og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R er Q-s alkyl, C2-8 alkenyl, eller fenyl

(4) -CO-C ■ C-R<6> hvori R<6> er d-g alkyl,

hvori m er et heltall på 2 til 7, (6) fenyl C1.3 alkyl, (7) Ci^ alkyl eventuelt substituert med halogen, (8) C2-6 alkenyl;

Y er

hvori R<7> er (1) hydrogenatom eller (2) Cm alkyl, R<8> er (1) C5.8 alkyl, (2) C4-8 cykloalkyl, (3) CM alkyltio Cm alkyl, (4) R10-C(R<9>)<=C>(R<9>)- hvori R<9> eventuelt er det samme som det andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<10> er Ci-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, C2-8 alkenyl, fenyl, tienyl, C3.8 cykloalkyl, C3.8 cykloalkyl C1-3 alkyl, Cm alkoksy Cm alkyl, Cm alkyltio Cm alkyl eller Cm alkyl substituert med (R<9>)2N- hvori R<9> eventuelt er det samme som det andre R<9> og er et hydrogenatom eller CM alkyl, (5) R<12->CO-N(R<n>)-hvori R<11> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<12> er Cm alkyl eller fenyl, (6) R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller fenyl og Z er et oksygenatom eller et svovelatom, eller hvori k er et heltall på 2 til 7 og X er (1) oksygenatom eller (2) svovelatom, eller (B) R<15->C(R<14>)=N-0- hvori R<14> er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<15> er fenyl;

Y-(CH2)n-0- er bundet til 6- eller 7-posisjonen til et tetrahydroisokinolinskjelett; og

n er et heltall pål til 4

og et farmasøytisk akseptabelt salt derav har en hypoglykemisk virkning, en blodhypolipidemisk virkning, en insulinresistensforbedrende virkning og en PPAR-aktiverende virkning, så vel som høy sikkerhet.

Følgelig, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse det følgende.

[ 1 ] En ny heterocyklisk forbindelse med formel (I)

hvori

R<1> er (1) hydrogenatom, (2) Cm alkyl;

R<2> er (1) hydrogenatom, (2) -CO-R<3> hvori R<3> er C2-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, (3) -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R<4> er eventuelt det samme som det andre R<4> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<5> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl, eller fenyl

(4) -CO-C m C-R<6> hvori R<6> er Cm alkyl,

hvori m er et heltall på 2 til 7, (6) fenyl Cm alkyl, (7) Cm alkyl eventuelt substituert med halogen, (8) C2-6 alkenyl;

Y er

hvori R<7> er (1) hydrogenatom eller (2) Cm alkyl, R<8> er (1) C5-8 alkyl, (2) C4-8 cykloalkyl, (3) CM alkyltio Cm alkyl, (4) R10-C(R<9>)<=>C(R<9>)- hvori R<9> eventuelt er det samme som det andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<10> er Cm alkyl eventuelt substituert med halogen, C2-8 alkenyl, fenyl, tienyl, C3.8 cykloalkyl, C3-8 cykloalkyl C1.3 alkyl, Cm alkoksy Cm alkyl, Cm alkyltio Cm alkyl eller Cm alkyl substituert med (R<9>)2N- hvori R<9> eventuelt er det samme som det andre R<9> og er et hydrogenatom eller CM alkyl, (5) R<12->CO-N(R)-hvori R<11> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<12> er Cm alkyl eller fenyl, (6) R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller fenyl og Z er et oksygenatom eller et svovelatom, eller hvori k er et heltall på 2 til 7 og X er (1) oksygenatom eller (2) svovelatom, eller (B) R<15->C(R<14>)=N-0- hvori R14 er et hydrogenatom eller CM alkyl og R15 er fenyl;

n er et heltall på 1 til 4

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[2] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1] ovenfor, hvori, i formel (I), R<2> er fenyl C1.3 alkyl, Ci_6 alkyl eventuelt substituert med halogen, C2- 6 alkenyl, eller

hvori m er et heltall på 2 til 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [3] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1], hvori, i formel (I), Y er hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er Cm alkyltio Cm alkyl, R<10> er -C(R9)=C(R<9>)- hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<10> er Cm alkyl eventuelt substituert med halogen, C3. g cykloalkyl, C3.8 cykloalkyl Cm alkyl, Cm alkoksy Cm alkyl, Cm alkyltio Cm alkyl, Cm alkyl substituert med (R<9>)2N- hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<12->CO-N(R<n>)- hvori R<11> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, eller

hvori k er et heltall på 2 til 7 og X er et oksygenatom eller et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[4] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1] ovenfor, hvor i formel (I), er R et hydrogenatom, -CO-R<3>, hvori R<3> er C2.6 alkyl eventuelt substituert med halogen,

-COC(R<4>)=C(R<4>)-R<5>, hvori R<4> eventuelt er den samme som den andre R<4> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<5> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl, fenyl, -CO-C=C-R<6> hvori R6 er Cm alkyl, Y er

hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er C5.8 alkyl, C4.8 cykloalkyl, R<10->CCR^CCR<9>)-, hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<10> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl, fenyl eller tienyl, R<12->CO-N(R<n>)-, hvori R<11> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<12> er Cm alkyl eller fenyl, eller R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller fenyl og Z er et oksygenatom eller et svovelatom, og X er et oksygenatom eller svovelatom, eller R<15->C(R<14>)=N-0-, hvori R<14 >er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<15> er fenyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[5] Heterocyklisk forbindelse ifølge [2] eller [3] ovenfor, hvori, i formel (I), Y-(CH2)n-0- er bundet til 7-posisjonen til et tetrahydroisokinolinskjelett og n er 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[6] Heterocyklisk forbindelse ifølge [4], ovenfor, hvori, i formel (I), Y-(CH2)n-0- er bundet til 7-posisjonen til et tetrahydroisokinolinskjelett og n er 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[7] Heterocyklisk forbindelse ifølge [6] ovenfor, hvori, i formel (I), Y er

hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er R^-CCR<9>)^^<9>)- hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<10> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl eller fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [8] Heterocyklisk forbindelse ifølge [6] ovenfor, hvori, i formel (I), Y er hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller aryl, og Z er et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [9] Heterocyklisk forbindelse ifølge [6] ovenfor, hvori, i formel (I), Y er hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<8> er C5-8 alkyl eller C4.8 cykloalkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [10] Heterocyklisk forbindelse ifølge [51 ovenfor, hvoir, i formel (I), Y er

hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<8> er R10-C(R<9>)=C(R<9>)- hvori R<9 >eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<10 >er C3-8 cykloalkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[11] Heterocyklisk forbindelse ifølge en hvilken som helst av [7] til [ 10] ovenfor, hvori, i formel (I), R<2> er -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R<4> er et hydrogenatom og R<5> er Cm alkyl eller C2-8 alkenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[12] Heterocyklisk forbindelse ifølge en hvilken som helst av [7] til [10] ovenfor, hvori, i formel (I), R<2> er -CO-C=C-R<6> hvori R<6> er Cm alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[13] Heterocyklisk forbindelse ifølge [6] ovenfor, hvori, i formel (I), Y er

hvori R<7> er Cm alkyl, R<8> er R10-C(R<9>)=C(R<9>)-, hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<10> er Cm alkyl, og X er et oksygenatom, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. [14] Heterocyklisk forbindelse ifølge [6] ovenfor, hvori, i formel (I), Y er

hvori R<7> er Cm alkyl, R<8> er R10-C(R<9>)=C(R<9>)-, hvori R<9> er et hydrogenatom og R<10> er fenyl, og X er et oksygenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[15] Heterocyklisk forbindelse ifølge [4] eller [5] ovenfor, hvori, i formel (I), Y er utvalgt fra følgende (a) til (n):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[ 16] Heterocyklisk forbindelse ifølge [ 1 ] ovenfor, hvori forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (16):

(1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (3) 2-(2-heksynoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-2-pentafluorpropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryltiazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l-penten-l-yl)-oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (7) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l ,2,3,4-tetrahydroisokinoliri-(3S)-karboksylsyre, (8) 2-(2-heksynoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (9) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l,3-pentadien-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (10) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-pentyloksazol-4-yl)étoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (11) 7-[2-(2-cyklopentyl-5-metyloksazol-4-yl)etoksy]-2-(2,4-heksadienoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (12) 7-[2-(2-cykloheksyl-5-metyloksazol-4-yl)etoksy]-2-(2,4-heksadienoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (13) 7-[2-(2-benzoylaminotiazol-5-y)etoksy]-2-(2-heptenoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (14) 7-[2-(2-butyrylaminotia2ol-5-yl)etoksy]-2-(2-heptenoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (15) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(4-metyl-2-fenylsulfanyltiazol-5-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

og

(16) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(l-fenyletylidenaminoksy)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[ 17] Heterocyklisk forbindelse ifølge [ 1 ] ovenfor, hvori forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (3):

(1) 7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy] -2-pentafluorpropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)^ tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, og (3) 2-(2-heksynyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[18] Heterocyklisk forbindelse ifølge [ 1 ] ovenfor, hvori forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (17): (1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 2-(2-heptenoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (3) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[2-(l-heksen-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(5-metyl-l-heksen-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(l-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(l-metyl-l-buten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (7) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(8) 7-{2-[5-metyl-2-(l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,2,3,3,3-

pentafluorpropionyl)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolm-(3S)-karboksylsyre,

(9) 7- {2-[2-(4,4-dimetyl-1 -penten-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (10) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(3-metyl-l-buten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (11) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-(2-{5-metyl-2-[2-(l-metylcykloheksan-l-yl)vinyl]oksazol-4-yl} etoksy)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (12) 7- {2-[2-(3,3 -dimetyl-1 -buten-1 -yl)-5-metoksyoksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (13) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(3-metoksy-1 -propen-1 -yl)-5 -metyloksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-kafboksylsyre, (14) 7- {2-[2-(2-cyklopentylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (15) 7- {2-[2-(2-cykloheksylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (16) 2-(3-butenyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-l -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, og (17) 7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(4-pentenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[19] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1] ovenfor, hvori forbindelsen med formel (I)

er en hvilken som helst av følgende (1) til (8):

(l)2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (3) 2-(2-heptenoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-tr^ 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(trans-1 -heksen-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(5-metyl-trans-l-heksen-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(l-metyl-trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (7) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-( 1 -metyl-trans-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, og (8) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-l -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[20] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1] ovenfor, hvori forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (6): (1) 7-{2-[5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropionyl)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (2) 7- {2-[2-(4,4-dimetyl-trans-1 -penten-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (3) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(3-metyl-trans-l -buten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-(2-{5-metyl-2-[2-tran^^ yl)vinyl]oksazol-4-yl} etoksy)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 7-{2-[2-(3,3-d^etyl-trans-l-buten-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, og (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(3-metoksy-trans-1 -propen-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[21] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1], hvori forbindelsen med formel (I) er følgende (1) eller (2): (1) 7-{2-[2-(trans-2-cyklopentylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 7- {2-[2-(trans-2-cykloheksylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[22] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1] ovenfor, hvori forbindelsen med formel (I) er følgende (1) eller (2): (1) 2-(3 -butenyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -2-(4-pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[23] Heterocyklisk forbindelse ifølge [1] ovenfor, hvori forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (9):

(1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[2-(4-metyl-trans-l-penten-l-y 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-kafboksylsyre, (2) 7-{2-[2-(trans-2-cyklopentylvinyl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksad^ l,2,3,4-tetrahyd^isokinolin-(3S)-karboksylsyre, (3) 7-{2-[2-(trans-2-cykloheksylvinyl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadien^ 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2-heptenoyl)-7- {2-[2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(trans-1 -heksen-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (7) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-( 1 -metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (8) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-( 1 -metyhl-trans-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, og (9) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[(5-metyl-trans-1 -heksen-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[24] Farmasøytisk sammensetning som inneholder den heterocykliske forbindelsen ifølge et hvilket som helst av [1] til [23] ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

[25] Farmasøytisk middel som inneholder den heterocykliske forbindelsen ifølge et hvilket som helst av [1] til [23] ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilket middel er utvalgt fra gruppen som består av et hypoglykemisk middel, et hypolipidemisk middel, en insulinresistensforbedrer, et terapeutisk middel for diabetes, et terapeutisk middel for diabetiske komplikasjoner, en glukoseintoleranseforbedrer, et anti-arteriosklerotisk middel, et anti-fedmemiddel, et anti-inflammasjonsmiddel, et middel for profylakse eller behandling av PP AR-formidlede sykdommer eller et middel for profylakse eller behandling av syndrom X.

[26] Anvendelse av en heterocyklisk forbindelse ifølge et hvilket som helst av [ 1 ] til

[23] ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for profylakse eller behandling av hyperglykemi, hyperlipidemi, sykdommer forårsaket av insulinresistens, diabetes, diabetisk komplikasjon, svekket glukosetoleranse, arteriosklerose, fedme, inflammasjon, PPAR-formidlet sykdom eller syndrom X.

Hvert symbol som anvendes i foreliggende beskrivelse blir forklart i det følgende.

Cm alkyl for R<4>, R<7>, R<11> og R<14> er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl og lignende, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl og isopropyl.

Cm alkyl for R<1>, R10 og R<12> er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl og lignende, foretrukket metyl, etyl, propyl, tert-butyl, butyl, isobutyl og isopentyl.

Cm alkyl for R<5>, R6 og R<13> er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 8 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl og lignende, foretrukket metyl, etyl, propyl, tert-butyl, butyl, pentyl og heksyl.

Cs-g alkyl for R<8> er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 5 til 8 karbonatomer, slik som pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl og lignende, foretrukket pentyl, neopentyl og heksyl.

IC2-6 alkyl eventuelt substituert med halogen for R<3> er halogen kloratom, bromatom, jodatom eller fluoratom. C2-6 alkyl er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 2 til 6 karbonatomer, slik som etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl og lignende. C2-6 alkyl substituert med halogen er f.eks. 2-kloretyl, 2-brometyl, 2-jodetyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, pentafluoretyl, 2,2,3,3-tetarfluorpropyl, 3,3,3-trilfuorpropyl, 4,4,4-trilfuorbutyl, 5,5,5-trilfuorpentyl, 6,6,6-trifluorheksyl og lignende, foretrukket 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, pentafluoretyl og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl.

I Cm alkyl eventuelt substituert med halogen for R<10>, er halogen kloratom, bromatom, jodatom eller fluoratom. Cm alkyl er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl og lignende. Cm alkyl substituert med halogen er f.eks. fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklormetyl, brommetyl, dibrommetyl, tribrommetyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, 2-jodetyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trilfuoretyl, pentafluoretyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 3-fluorpropyl, 3,3-difluorpropyl, 3,3,3,2,2-pentafluorpropyl, 3,3,3-trilfuorpropyl, 4,4,4-trilfuorbutyl, 5,5,5-trifluorpentyl, 6,6,6-trilfuorheksyl og lignende, foretrukket 3-fluorpropyl, 3,3-difluorpropyl, trifluormetyl, 2,2,2-trilfuoretyl, 2,2-difluoretyl, 3,3,3-trilfuorpropyl og 3,3,3,2,2-pentafluorpropyl.

C3-8 cykloalkyl for R<10> er cykloalkyl som har 3 til 8 karbonatomer, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og lignende, foretrukket cyklopropyl, cyklubutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

C4-8 cykloalkyl for R<8> er cykloalkyl som har 4 til 8 karbonatomer, slik som cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og lignende, foretrukket cyklopentyl og cykloheksyl.

C2-8 alkenyl for R5 og R<10> er et lineært eller forgrenet kjedet alkenyl som har 2 til 8 karbonatomer, slik som vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isospropenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3 -metyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-hepenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl og lignende, foretrukket 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl og 1-heksenyl.

C2-6 alkenyl for R<2> er et lineært eller forgrenet kjedet alkenyl som har 2 til 6 karbonatomer, slik som vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl og lignende, foretrukket 3-butenyl, 4-pentenyl og 5-heksenyl.

C3-8 cykloalkyl C1-3 alkyl for R<10> er den hvori cykloalkyldelen har 3 til 8 karbonatomer og alkyldelen er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 3 karbonatomer, slik som cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, cykloheptylmetyl, cyklooktylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutyletyl, cyklopentyletyl, cykloheksyletyl, cykloheptyletyl, cyklooktyletyl, cyklopropylpropyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cykloheksylpropyl, cykloheptylpropyl, cyklooktylpropyl, 1-metylcyklopentyl-l-yl, 1-metylcykloheksyl-l-yl og lignende. Foretrukket er cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, 1-metylcyklopentyl-l-yl, 1-metylcykloheksyl-l-yl, cyklopentylmetyl og cykloheksylmetyl.

Cm alkoksy Cm alkyl for R<10> er den hvori alkoksydelen er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metoksymetyl, etoksymetyl, propyloksymetyl, isopropyloksymetyl, butoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, propyloksyetyl, butoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, propyloksyetyl, butoksyetyl, metoksypropyl, etoksypropyl, propyloksypropyl, butoksypropyl, metoksybutyl, etoksybutyl, propyloksybutyl, butoksybutyl, metoksypentyl, etoksypentyl, propyloksypentyl, butoksypentyl, metoksyheksyl, etoksyheksyl, propyloksyheksyl, butoksyheksyl og lignende. Foretrukket er metoksymetyl, metoksyetyl, etoksymetyl, propyloksymetyl, isopropyloksymetyl og etoksyetyl.

Cm alkyltio Cm alkylet for R8 og R<10> er det hvor alkyldelen til alkyltiodelen er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen er et lineært eller forgrenet kjedet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metyltiometyl, metyltioetyl, metyltiopropyl, metyltiobutyl, metyltiopentyl, metyltioheksyl, etyltiometyl, etyltioetyl, etyltiopropyl, etyltiobutyl, etyltiopentyl, etyltioheksyl, propyltiometyl, propyltioetyl, propyltiopropyl, propyltiobutyl, propyltiopentyl, propyltioheksyl, isopropyltiometyl, butyltiometyl, butyltioetyl, butyltiopropyl, butyltiobutyl, butyltiopentyl, butyltioheksyl og lignende. Foretrukket er metyltiometyl, metyltioetyl, etyltiometyl, etyltioetyl, isopropyltiometyl og metyltiopropyl.

Cm alkyl substituert med (R<9>)2N-, hvori R<9> er eventuelt den samme som den andre R<9 >og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, for R<10> er det hvori alkyldelen, som er alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, er substituert med tidligere nevnte (R<9>)2N-. Eksempler på slik Cm alkyl substituert med (R<9>)2N- inkluderer aminometyl, metylaminometyl, dimetylaminometyl, aminoetyl, metylaminoetyl, ^metylaminoetyl, aminopropyl, dimetylaminopropyl, aminobutyl, aminopentyl, aminoheksyl, dietylaminometyl, dietylaminoetyl, etylaminoetyl og lignende. Foretrukket er aminometyl, metylarninometyl, dimetylaminometyl, aminoetyl, metylaminoetyl, dimetylaminoetyl, aminopropyl og dimetylaminopropyl.

R<1> er foretrukket et hydrogenatom.

Foretrukket er R<2> -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R<4> er et hydrogenatom og R<5> er Ci-8 alkyl eller C2-g alkenyl, eller -CO-C ■ C-R<6> hvori R<6> er Ci.8 alkyl.

I formel (I), er Y-(CH2)n-0- foretrukket bundet til 7-posisjonen til tetrahydroisokinolinskjelettet. I Y-(CH2)n-0- er n foretrukket 2.

Y er foretrukket en gruppe med formelen

hvori hvert symbol er som definert ovenfor.

Mer foretrukket er Y det hvori, i den ovenfor nevnte formelen,

(1) R<7> er et hydrogenatom eller CM alkyl, R<8> er R10-C(R<9>)=C(R<9>)- hvori R<9> er eventuelt den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<10> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl eller fenyl, (2) R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller fenyl og Z er et svovelatom,

(3) R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<8> er C5.8 alkyl eller C4-8 cykloalkyl,

(4) R<7> er et hydrogenatom eller CM alkyl, R<8> er R^-CCR^CCR<9>)- hvori R<9> er et hydrogenatom og R<10> er C3-8 cykloalkyl, og mer foretrukket Y er det hvori, i den ovenfor nevnte formel, (5) R<7> er Cm alkyl, R<8> er R<10->C(R<9>)=C(R<9>)- hvori R<9> er eventuelt den samme som den andre R9 og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<10> er Cm alkyl, og X er et oksygenatom, eller (6) R<7> er CM alkyl, R<8> er R<10->C(R<9>)=C(R<9>)- hvori R<9> er et hydrogenatom, R<10> er fenyl og X er et oksygenatom.

X og Y er foretrukket et oksygenatom.

Særlig foretrukket er Y utvalgt fra følgende (a) til (n).

Den heterocykliske forbindelsen (I) innbefatter stereoisomerer på grunn av et asymmetrisk karbon i 3-posisjonkarbonet til 1,2,3,4-tetx^ydroisokmolinringen. Mest foretrukket konfigurasjon er

hvori R<1>, R<2>, Y og n er som definert ovenfor.

Når, i formel (I), R<2> er -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R<4> og R<5> er som tidligere definert ovenfor, R<8> er R<10->C(R<9>)=C(R<9>)- hvori R9 og R1<0> er som definert ovenfor, eller Y er R15-C(R<14>)=N-0- hvori R14 og R1<5> er som definert ovenfor, er stereoisomerene (Z-form og E-form) tilstede ved dobbelbindingen eller oksimdelen, hvor begge isomerene er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen kan danne et farmasøytisk akseptabelt salt.

Når forbindelsen (I) har en basisk gruppe, kan et syreaddisjonssalt dannes. Syren for å danne slikt syreaddisjonssalt er ikke spesielt begrenset så lenge den kan danne et salt med en basisk del og er et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på syren inkluderer uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller lignende, og organiske syrer slik som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre og lignende.

Når forbindelsen (I) har en sur gruppe slik som karboksylgruppe og lignende, kan f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt og lignende), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende), organiske basesalter (f.eks. tert-butylaminsalt, trietylaminsalt, dicykloheksylaminsalt, etanolaminsalt, pyridinsalt, og lignende) og lignende dannes.

Eksempler på den heterocykliske forbindelsen med formel (I) og et farmasøytisk akseptabelt salt derav inkluderer følgende: (1) 2-(2,4-hekasadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (3) 2-(2-heksynoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-2-pentafluorpropionyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryltiazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l-penten-l-yl)-oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (7) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (8) 2-(2-heksynoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (9) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l,3-pentadien-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (10) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-pentyloksazol-4-yl)etoksy]-^ tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, (11) 7-[2-(2-cyklopentyl-5-metyloksazol-4-yl)etoksy]-2-(2,4-heksadirø^ tetrahydroisokinoliri-(3S)-karboksylsyre, (12) 7-[2-(2-cyttoheksyl-5-metyloksazoM tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (13) 7-[2-(2-benzoylammotiazol-5-y)etoksy]-2-(2-hep^ tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (14) 7-[2-(2-butyrylammotiazol-5-yl)etoksy]-2-(2-hept^ teti^yd^isokinolin-(3S)-karboksylsyre, (15) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(4-metyl-2-fenylsulfany^ tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

og

(16) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(l-fenyletylidenammoksy)etoksy]-l,2 tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Av de tidligere nevnte eksemplene (1)-(16), er følgende forbindelser (l)-(3) og farmasøytisk akseptable salter derav særlig foretrakkede, fordi de har en overlegen hypoglykemisk virkning, en blodhypolipidemisk virkning, en insulinresistensforbedrende virkning og en PP AR (peroksisomproliferatoraktivert reseptor) aktiverende virkning: (1) 7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-2-pentafluorpropionyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (2) 2-(2-heptenoyl)-742-(5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahyd^oisokinolin-(3S)-karboksylsyre, og (3) 2-(2-heksynyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-l-pen^ tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsvre.

De følgende forbindelser (1)-(17), og farmasøytisk akseptable salter derav er foretrukne eksempler på foreliggende oppfinnelse: (1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - l,2,3,4-tetrahy(koisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (2) 2-(2-heptenoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrah<y>droisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (3) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[2-(l-heksen-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(5-metyl-l -heksen-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-( 1 -metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-( 1 -metyl-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} - l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (7) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (8) 7-{2-[5-metyl-2-(l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (9) 7- {2-[2-(4,4-dimetyl-1 -penten-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-teti^ydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, (10) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(3-metyl-l-buten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahy(iroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (11) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-(2- {5-metyl-2-[2-(l -metylcykloheksan-1 -yl)vinyl]oksazol-4-yl}etoksy)-1,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, (12) 7-{2-[2-(3,3-dimetyl-l-buten-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-^ heksadienoyl)- l,2,3,4-tetrahydYoisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (13) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(3 -metoksy-1 -propen-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, (14) 7-{2-[2-(2-cyklopen1ylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadie^^ l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (15) 7- {2-[2-(2-cykloheksylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-l,2,3,4-tetrahydYoisokinolm-(3S)-karboksylsyre, (16) 2-(3 -butenyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokmolih-(3 S)-karboksylsyre, og (17) 7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -2-(4-pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre.

I tillegg er følgende forbindelser (l)-(8), og farmasøytisk akseptable salter derav foretrukne eksempler på foreliggende oppfinnelse: (1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (3) 2-(2-heptenoyl)-7-{2-[5-me1yl-2-(4-metyl-trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(trans-1 -heksen-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydtoisokmolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(5-metyl-trans-1 -heksen-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(l -metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahyd^oisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (7) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(l -metyl-trans-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, og (8) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-teti^ydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre.

Videre er følgende forbindelser (l)-(6), og farmasøytisk akseptable salter derav foretrukne eksempler på foreliggende oppfinnelse: (1) 7- {2-[5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (2) 7- {2-[2-(4,4-dimetyl-trans-1 -penten-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (3) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(3-metyl-trans-l -buten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahyd^oisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-(2- {5-metyl-2-[2-trans-( 1 -metylcykloheksan-1 - yl)vinyl]oksazol-4-yl}etoksy)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, (5) 7-{2-[2-(3,3-dimetyl-lrans-l-buten-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, og (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[2-(3-metoksy-trahs-l-propen-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahy(n-oisokinolin-(3S)-karboksylsyre.

Videre er følgende forbindelser (1) og (2), og farmasøytisk akseptable salter derav, foretrukne eksempler på foreliggende oppfinnelse: (1) 7-{2-[2-(trans-2-cytøopentylvmyl)-5-m^ heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 7-{2-[2-(trans-2-c<y>Uoheksyl\ånyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre.

I tillegg er følgende forbindelser (1) og (2), og farmasøytisk akseptable salter derav, foretrukne eksempler på foreliggende oppfinnelse: (1) 2-(3-butenyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -2-(4-pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre.

Videre er følgende forbindelser (l)-(9), og farmasøytisk akseptable salter derav, foretrukne eksempler på foreliggende oppfinnelse: (1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[2-(4-metyl-trans-l-penten-1-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (2) 7-{2-[2-(trans-2-cyklopentylvinyl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (3) 7-{2-[2-(trans-2-cykloheksylvinyl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (4) 2-(2-heptenoyl)-7-{2-[2-(4-metyl-trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (5) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[2-(4-metyl-trans-l -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(trans-1 -heksen-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (7) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(l -metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, (8) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(l -metyl-trans-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, og (9) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[(5-metyl-trans-l-heksen-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre.

Forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelsen og et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan fremstilles ved en hvilken som helst av følgende fremstillingsfremgangs-måter.

Fremstillingsfremgangsmåte 1

hvori R<1>, Y og n er som definert ovenfor, R<2a> er -CO-R<3> hvori R<3> er som definert ovenfor, -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R4 og R<5> er som definert ovenfor, -CO-C ■ C-R<6>, hvori R<6> er som definert ovenfor, fenyl, Ci-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, C2. 6 alkenyl, C3.8 cykloalkyl eller C3-8 cykloalkyl C1.3 alkyl, og U<1> er hydroksy og/eller en utgående gruppe slik som halogenatom (fluoratom, kloratom, bromatom, jodatom) eller alkansulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, propansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende), arylsulfonyloksy (f.eks. fenylsulfonyloksy og tolylsulfonyloksy og lignende).

I fremstillingsfremgangsmåte 1, blir en forbindelse som har formel (II) (forbindelse II)) omsatt med en forbindelse som har formel (III) (forbindelse (III)) for å gi en forbindelse som har formel (Ia) (forbindelse (Ia)).

Fremstillingsrfemgangsmåte l- a:

Når U<1> er hydroksygruppe, inkluderer fremstillingsrfemgangsmåte 1 en dehydrogeneringsreaksjon slik som Mitsunobu-reaksjon ("Reagents for Organic Synthesis" av Fieser & Fieser, bind 6,645) og lignende. Reaksjonen skjer generelt under nærvær av et løsemiddel slik som en azoforbindelse og et fosfin. Eksempler på azoforbindelse inkluderer di-CM alkylazodikarboksylat (f.eks. dimetylazodikarboksylat, dietylazodikarboksylat, diisopropylazodikarboksylat) og lignende), azodikarboksamid (f.eks. 1,1 '-azobis(N,N'-dimetylformamid), 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidin og lignende) og lignende. Eksempler på fosfinet inkluderer triarylfosfin (f.eks. trifenylfosfin og lignende), tri(Ci-8 alkyl)fosfin (f.eks. tri-n-butylfosfin, tri-n-heksylfosfin, tri-n-oktylfosfin og lignende) og lignende.

Løsemidlet som anvendes i fremstillingsrfemgangsmåte l-a er uten noen bestemt begrensning så lenge det er inert ovenfor reaksjonen. Eksempler på løsemidler inkluderer dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, benzen, toluen, xylen, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid og lignende, en blanding av disse, og lignende.

Mengden av forbindelse (II) som anvendes i fremstillingsrfemgangsmåte l-a er uten noen bestemt begrensning, og er generelt 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, pr. 1 mol forbindelse (III). Mengden azoforbindelse og fosfin som anvendes er generelt 1-3 mol, foretrukket 1-1,5 mol pr. 1 mol forbindelse (III).

Mens reaksjonsbetingelsene i fremstillingsrfemgangsmåte I-a, slik som reaksjonstemperatur, reaksjonstid og lignende varierer avhengig av reaksjonsreagensene, reaksjonsløsemiddel og lignende som anvendes, blir reaksjonen generelt utført ved -30°C til 50°C i 30 minutter i ca. et antall timer.

Fremstillingsrfemgangsmåte I- b:

Når U<1> er en utgående gruppe slik som halogenatom eller alkansulfonyloksy (f.eks. metansulfonyoksy, etansulfonyloksy, propansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende), arylsulfonyloksy (f.eks. fenylsulfonyloksy, tolylsulfonyloksy og lignende) og lignende, blir fremstillingsfremgangsmåte 1-b utført i et løsemiddel tilsvarende de som anvendes i fremstillingsfremgangsmåte l-a under nærvær av en base.

Basen som anvendes i fremstillingsfremgangsmåte 1-b er uten noen bestemt begrensning, og er eksemplifisert ved uorganiske baser slik som alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat og lignende), alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende), metallhydridforbindelser (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid og lignende) og lignende; og organiske baser slik som alkalimetallalkoholater (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid og lignende), aminer (f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin og lignende) og lignende.

Mengden av forbindelse (II) som anvendes i fremstillingsfremgangsmåte 1-b er uten noen bestemt begrensning, og er generelt 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, pr. 1 mol av forbindelse (III). Mengden base som anvendes er generelt 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, pr. 1 mol forbindelse (III).

I fremstillingsfremgangsmåte 1-b kan en katalysator anvendes i et løsemiddel under nærvær av en base. Foretrukket løsemiddel er toluen og katalysatoren er f.eks. kvaternære ammoniumsalter, slik som tetrametylarnmoniumbrornid, tetraetylammoniumbromid, tetrabutylammoniumbromid, tetraetylammoniumklorid, tetraetylammoniumfluorid, berizyltrimetylammoniumbromid og lignende, og tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin. Foretrukket blir tetraetylammoniumfluorid eller tris[2-(2-metoksyetoksy)etyl]amin anvendt. Mengden katalysator som anvendes er generelt 0,1-1 mol, foretrukket 0,1-0,5 mol, pr. 1 mol av forbindelse (III).

Mens reaksjonsbetingelsene i fremstillingsfremgangsmåte 1-b, slik som reaksjonstemperatur, reaksjonstid og lignende varierer avhengig av reaksjonsreagenser, reaksjonsløsemiddel og lignende som anvendes, blir reaksjonen generelt utført ved - 30°C til 150°C i 30 minutter til et antall timer.

I fremstillingsfremgangsmåte l-a og fremstillingsfremgangsmåte 1-b, er R<1> i forbindelse (III) foretrukket en Ci_6 alkylgruppe. I dette tilfellet, blir en forbindelse (Ia) hvori R<1> er en Ci-6 alkylgruppe oppnådd, som hydrolyseres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for å gi en forbindelse (Ia) hvori R<1> er et hydrogenatom.

Fremstillingsfremgangsmåte 2

hvori R1, Y, n og U<1> er som definert ovenfor, R2b er en arninobeskyttende gruppe og R<3a >er C2-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, -C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R<4> og R<5> er som definert ovenfor, -C = C-R<6> hvori R<6> er som definert ovenfor, eller

hvori m er et heltall på 2 til 7.

Den arninobeskyttende gruppen for R<2a> er f.eks. formyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl, metoksymetylkarbonyl, metoksymetyloksykarbonyl, trimetylsilyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-metylsulfonyletyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl (heretter også referert til som Boe), trityl og lignende.

I fremstillingsfremgangsmåte 2, blir den arninobeskyttende gruppen til en forbindelse som har formel (Ib) (forbindelse Ib)) fjernet ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for å gi en forbindelse som har formel (Ic) (forbindelse Ic)), som omsettes med en forbindelse som har formel (IV) (forbindelse (IV)) for å gi en forbindelse som har formel (Id) (forbindelse (Id)). Forbindelse (Ib) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (II) og en forbindelse som har formel (Illa) (forbindelse (Illa)) i reaksjonsmodusen og reaksjonsbetingelsene tilsvarende de for reaksjon mellom forbindelse (II) og forbindelse (III) i fremstillingsfremgangsmåte 1.

I fremstillingsfremgangsmåte 2, blir forbindelsen (IV) gjort til gjenstand for reaksjonen ikke bare i form av en fri syre, men også i form av et salt (f.eks. salt av natrium, kalium, kalsium, trietylamin, pyridin og lignende), et reaktivt derivat (f.eks. syrehalogenid, slik som syreklorid, syrebromid og lignende); syreanhydrid; blandet syreanhydrid slik som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre og lignende), med alkylkarbonat (f.eks. monoetylkarbonat og lignende), og lignende; aktivt amid som er et amid med imidazol og lignende; estere slik som cyanometylester, 4-nitrofenylester og lignende; og lignende.

Når forbindelse (IV) anvendes i form av en fri syre eller et salt i fremstillingsfremgangsmåte 2, blir reaksjonen foretrukket utført under nærvær av et kondensasjonsmiddel. Eksempler på kondensasjonsmidlet inkluderer dehydrerende midler slik som karbodiimidforbindelser (f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3'-(limetylarninopropyl)karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiirnid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylammocykloheksyl)karbomimid og lignende); azolidforbindelser (f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-tionyldiimidazol og lignende) og lignende.

Når disse kondenseringsmidlene anvendes, anses reaksjonen å skje via et reaktivt derivat av forbindelse (IV).

I fremstillingsfremgangsmåte 2, blir reaksjonen mellom forbindelse (Ic) og forbindelse (IV) generelt utført i et inert løsemiddel. Eksempler på løsemidlene inkluderer aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin, vann og lignende, blandinger av disse og lignende. I tillegg kan en base slik som trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, kaliumkarbonat og lignende anvendes. Når en slik base anvendes, er mengden av base som anvendes generelt 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, pr. 1 mol av forbindelse (Ic).

I fremstillingsfremgangsmåte 2, er mengden forbindelse (IV) som anvendes generelt 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, pr. 1 mol av forbindelse (Ic).

Mens reaksjonsbetingelsene for forbindelse (Ic) og forbindelse (IV) i fremstillingsfremgangsmåte 2, slik som reaksjonstemperatur, reaksjonstid og lignende, varierer avhengig av reaksjonsreagenset, reaksjonsløsemidlet og lignende som anvendes, blir reaksjonen generelt utført ved -30°C til 150°C i 30 minutter til et antall timer.

Fremstillingsfremgangsmåte 3

hvori R<1>, Y og n er som definert ovenfor, R<17> er Ci-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, C3.8 cykloalkyl, C3-8 cykloalkyl C1.3 alkyl og U<2> er en utgående gruppe slik som et halogenatom, alkansulfonyloksygruppe (f.eks. metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, propansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende), arylsulfonyloksygruppe (f.eks. fenylsulfonyloksy og tolylsulfonyloksy og lignende), og lignende.

I fremstillingsfremgangsmåte 3, blir forbindelse (Ic) omsatt med en forbindelse med formel (V) (forbindelse (V)) for å gi en forbindelse som har formel (le) (forbindelse de)).

Reaksjonen mellom forbindelse (Ic) og forbindelse (V) for å danne en forbindelse (le) kan utføres i et løsemiddel inert overfor reaksjonsblandingen under nærvær av en base. Eksempler på løsemidler inkluderer dioksan, acetonitril, tetrahydroniran, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, benzen, toluen, xylen, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, og lignende, blandinger av disse og lignende.

Forholdet mellom molarmengder av forbindelse (Ic) og forbindelse (V) som anvendes er uten noen bestemt begrensning, men 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol av forbindelse (V) anvendes pr. 1 mol forbindelse (Ic).

Basen som anvendes i denne reaksjonen er uten bestemt begrensning og er f.eks. uorganiske baser slik som alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat og lignende), alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende) og lignende; alkalimetallalkoholater slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium t-butoksid og lignende; metallhydridforbindelser slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid og lignende; og organiske baser slik som trietylamin, diisopropyletylamin og lignende.

Forholdet mellom molarmengdene av forbindelse (Ic) og base som anvendes er uten noen bestemt begrensning, men 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, av base anvendes, pr. 1 mol forbindelse (Ic).

Mens reaksjonsbeitngelsene, slik som reaksjonstemperatur, reaksjonstid og lignende varierer avhengig av reaksjonsreagens, reaksjonsløsemiddel og lignende som anvendes, blir reaksjonen generelt utført ved -30°C til 150°C i 30 minutter til et antall timer.

I denne fremstillingsfremgangsmåten er R<1> i forbindelse (Ic) foretrukket alkylgruppe, hvorved forbindelse (le) hvori R<1> er alkylgruppe oppnås, som hydrolyseres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for å gi forbindelse (le), hvori R<1> er et hydrogenatom.

Fremstillingsfremgangsmåte 4

hvori R<1>, Y og n er som definert ovenfor, og R<18> er en gruppe som utgjør en gruppe med formel: -CH2R<18> representerer C1.6 alkyl eventuelt substituert med halogen, C3.8 cykloalkyl eller C3.8 cykloalkyl C1.3 alkyl.

I fremstillingsfremgangsmåte 4, blir forbindelse (Id) oppnådd ved å omsette forbindelse (Ic) med forbindelse (IV) redusert med et egnet reduksjonsmiddel for å gi forbindelse (If).

I fremstillingsfremgangsmåte 4, kan reaksjonen mellom forbindelse (Ic) og forbindelse (IV) for å gi forbindelse (Id) bli utført i samme reaksjonsmodus og ved samme reaksjonsbetingelser som de som anvendes ved forbindelse (Ic) og forbindelse (IV) i fremstillingsfremgangsmåte 2.

I fremstillingsfremgangsmåte 4, er løsemidlet som anvendes for reaksjonen mellom forbindelse (Id) og reduksjonsmiddel for å gi forbindelse (If) uten noen bestemt begrensning så lenge det ikke på en uheldig måte påvirker reaksjonen, og er f.eks. vann, metanol, etanol, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, benzen, toluen, xylen, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid og lignende, blandinger av disse og lignende.

Reduksjonsmidlet som anvendes for denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset og metallhydridkomplekser slik som litiumalurniniurnhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og lignende eller boran kan anvendes.

Forholdet mellom molarmengdene av forbindelse (Id) og reduksjonsmidlet som anvendes er uten noen bestemt begrensning, men 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, reduksjonsmiddel anvendes pr. 1 mol forbindelse (Id).

Mens reaksjonsbetingelsene, slik som reaksjonstemperatur, reaksjonstid og lignende varierer avhengig av reaksjonsreagensene, reaksjonsløsemiddel og lignende som anvendes, blir reaksjonen generelt utført ved -30°C til 50°C i 30 minutter til et antall timer.

Fremstillingsfremgangsmåte 5

hvori R<1>, Y, n og R<18> er som definert ovenfor.

I fremstillingsfremgangsmåte 5 blir forbindelse (Ic) omsatt med forbindelse (VI) under nærvær av et egnet reduksjonsmiddel for å gi forbindelse (If).

I fremstillingsfremgangsmåte 5, blir reaksjonen mellom forbindelse (Ic) og forbindelse (VI) for å gi forbindelse (If) utført ved kondensasjon i et løsemiddel som ikke på en uheldig måte påvirker reaksjonen, slik som vann, metanol, etanol, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, benzen, toluen, xylen, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid og lignende, blandinger av disse og lignende, under nærvær av et egnet reduksjonsmiddel.

Reduksjonsmidlet som anvendes for denne reaksjonen er ikke spesielt begrenset og metallhydridkompleks slik som litiumduminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og lignende eller boran kan anvendes.

Forholdet mellom molarmengdene av forbindelse (Ic) og forbindelse (VI) som anvendes er uten noen bestemt begrensing, men 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, av forbindelse (VI) anvendes pr. 1 mol av forbindelse (Ic).

Forholdet mellom molarmengdene av forbindelse (Ic) og reduksjonsmidlet som anvendes er uten noen bestemt begrensning, men 1-5 mol, foretrukket 1-3 mol, av reduksjonsmidlet anvendes pr. 1 mol av forbindelse (Ic).

Mens reaksjonsbeitngelsene, slik som reaksjonstemperatur, reaksjonstid og lignende varierer avhengig av reaksjonsreagensene, reaksjonsløsemiddel og lignende som anvendes blir reaksjonen generelt utført ved -30°C til 50°C i 30 minutter til et antall timer.

Når forbindelse (III) som anvendes i fremstillingsfremgangsmåte 1 er de hvori i formel (III) R<2a> er -CO-R<3> hvori R<3> er som definert ovenfor, -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R5 hvori R4 og R<5> er som definert ovenfor, -CO-C = C-R<6> hvori R<6> er som definert ovenfor, Ci-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, kan reaksjonene i fremstillingsfremgangsmåte 1 utføres under samme reaksjonsmodus og reaksjonsbetingelser som de for reaksjonen mellom forbindelse (Ic) og forbindelse (IV) i fremstillingsfremgangsmåte 2 eller reaksjonen mellom forbindelse (Ic) og forbindelse (V) i fremstillingsfremgangsmåte 3, eller reaksjonen for å oppnå forbindelse (If) fra forbindelse (Ic) i fremstillingsfremgangsmåte 4, ved anvendelse av en forbindelse med formel (Illa) hvori R<1> er som definert ovenfor og R<16> er et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttende gruppe, (forbindelse (Illa)) som et utgangsmateriale.

Når, i formel (III), R<2a> er en arninobeskyttende gruppe, kan den arninobeskyttende gruppen introduseres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, hvorved en forbindelse (III), hvori R<2a> er en arninobeskyttende gruppe, kan fremstilles.

Eksempler på den hydroksybeskyttende gruppen som anvendes for denne fremstilings fremgangsmåten inkluderer etere og acetaler slik som metyleter, isopropyleter, tert-butyleter, benzyleter, allyleter, metoksymetyleter, tetrahydropyranyleter, p-bromfenacetyleter, trimetylsilyleter og lignende, og estere, slik som formyl, acetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, benzoyl, metansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl og lignende.

For fremstilling av forbindelse (III), er R<16> i forbindelse (Illa) foretrukket en hydroksybeskyttende gruppe. Den hydroksybeskyttende gruppen kan fjernes ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for enkelt å gi forbindelse (III).

Den heterocykliske forbindelsen (I) oppnådd i ovenfor nevnte

fremstillingsrfemgangsmåter 1-5 kan isoleres ved en vanlig fremgangsmåte, og eventuelt renses ved en vanlig fremgangsmåte slik som rekrystallisasjon, preparativ tynnsj iktskromatografi, kolonnekromatografi og lignende.

Den heterocykliske forbindelsen (I) kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved en i og for seg kjent fremgangsmåte.

En farmasøytisk sammensetning som innbefatter den heterocykliske forbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge oppfinnelsen kan inneholde et additiv og lignende. Som additiv er f.eks. eksipient (f.eks. stivelse, laktose, sukker, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat og lignende), bindemiddel (f.eks. stivelse, gumrniarabikum, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, krystallinsk cellulose og lignende), smøremiddel (f.eks. magnesiumstearat, talkum og lignende), disintegrator (f.eks. karboksymetylcellulosekalsium, talkum og lignende), og lignende egnede.

De ovenfor nevnte komponentene blandes for å gi et preparat for oral administrasjon,

slik som kapsel, tablett, pulver, granul, tørr sirup og lignende, eller et preparat for parenteral administrasjon, slik som injeksjon, stikkpille og lignende, i henhold til i og for seg kjent fremgangsmåte.

Mens dosen av den heterocykliske forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan variere i henhold til administrasjonssubjekt, symptom og andre faktorer, når den blir oralt administrert til en voksen pasient med f.eks. diabetes,

diabeteskomplikasjon eller hyperlipidemi, er en enkelt dose ca. 1-500 mg, som administreres 1 til 3 ganger daglig.

Den heterocykliske forbindelsen (I) og et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge oppfinnelsen viser en overlegen hyperglykemisk virkning, en blodhypolipidemisk vkkning, en insulinresistensforbedrende virkning og en PPAR-aktiverende virkning hos pattedyr (f.eks. menneske, hest, kveg, hund, katt, rotte, mus, hamster og lignende), og er anvendelig som et hypoglykemisk middel, et hypolipidemisk iddel, en insulinresistensforbedrer, et terapeutisk middel for diabetes, et terapeutisk middel for diabetisk komplikasjon, en glukoseintoleranseforbedrer, et anti-arteriosklerotisk middel, et anti-fedmemiddel, et anti-inflammasjonsmiddel, et middel for profylakse eller behandling av PPAR-formidlet sykdom eller et middel for profylakse eller behandling av syndrom X. For å være spesifikk blir den heterocykliske forbindelsen (I) og et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge oppfinnelsen anvendt for profylakse eller behandling av diabetes, diabetisk komplikasjon, hyperlipidemi, arteriosklerose, hyperglykemi, sykdommer forårsaket av insulinresistens glukoseintoleranse,

sykdommer forårsaket av insulinresistens, fedme, inflammasjon, PPAR-formidlet sykdom eller syndrom X.

Foreliggende oppfinnelse vil bli forklart mer i detalj med eksempler og referanseeksempler.

Eksempler

Eksempel 1

Natrium 2-( 2- hepteno yl)- 7- r2-( 5- metvl- 2-( trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vl) etoksvl - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

(1) Metyl 2-(2-heptenoyl)-7-hy<froksy-l,2,3,4-te^

(500 mg) og 2-[5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etyl metansulfonat (650 mg) ble løst i toluen (15 ml), og kaliumkarbonat (650 mg) og

tetraetylammoniumfluoridhydrat (100 mg) tilsettes. Blandingen røres ved 80°C i 10 timer. Til reaksjonsblandingen settes etylacetat (50 ml) og blandingen vaskes med vann (30 ml) og mettet saltvann (30 ml) og tørkes (Na2SC<4). Løsemidlet fordampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylat (620 mg). •H-NMR (CDCU) 8 (ppm): 0,95 (6H, br-t), 1,15-1,75 (6H, m), 2,00-2,45 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,8Hz), 3,00-3,30 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H, t, 6,8Hz), 4,50-5,70 (3H, m), 6,18 (1H, d, J=15,8Hz), 6,35-7,20 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=8,2Hz).

(2) Forbindelsen (200 mg) oppnådd i ovenfor nevnte (1) løses i en blanding (5 ml) av tetrahydrofuran-metanol (3:1), og IM vandig litiumhydroksidløsning (1,2 ml) tilsettes. Blandingen røres ved 50°C i 30 minutter og surgjøres med 10% vandig sitronsyreløsning. Løsningen konsentreres under redusert trykk og det presipiterte

gurnmiaktige materialet ekstraheres med etylacetat (20 ml). Etylacetatsjiktet vasket med mettet saltvann (10 ml) og tørkes (Na2SC<4). Etylacetatet fordampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses med silikagelkolonnekromatografi for å gi 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy] -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre (170 mg). Dette løses i metanol (2 ml) og 0,586M

naMumhydroksid-metanolløsning (0,62 ml) tilsettes, og metanol fordampet under redusert trykk. Det oppnådde residuet løses i vann (1 ml) og frysetørres for å gi tittelforbindelsen (170 mg).

IR v(KBr)cm_1:1653,1595,1506.

'H-NMR (DMSO-dé) 8 (ppm): 0,89 (6H, br-t), 1,10-1,75 (6H, m), 1,90-2,20 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,79 (2H, br-t), 3,00-3,30 (2H, br), 4,07 (2H, br-t), 4,20-5,15 (3H, m), 6,19 (1H, d, J=16,7Hz), 6,30-6,80 (5H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4Hz).

Eksempel 2

2-( 2. 4- heksadienovlV7- r2-( 5- metvl- 2-( trans- l - penten- 1 - vDoksazoM- vDetoksvl- l . 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlsvre (1) Metyl 2-tert-butoksykarbonyl-7-hycto^ karboksylat (0,5 g) og 2-[5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etyl metansulfonat (0,67 g) løses i toluen (5 ml) og kaliumkarbonat (0,68 g) og tetraetylammoniumfluoridhydrat (0,12 g) tilsettes. Blandingen røres ved 80°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes etylacetat (20 ml) og blandingen vaskes med vann (20 ml) og mettet saltvann (20 ml) og tørkes (Na2SC>4). Løsemidlet fordampes under redusert trykk og det oppnådde residuet renses med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 2-tert-butoksykarbonyl-7-[2-(5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylat (0,57 g).

IR v (ren) cm-<1>:1746, 1698, 1615, 1533,1505.

'H-NMR (CDC13) 8 (ppm) 0,89 (3H, t, J=7,0Hz), 1,20-1,80 (11H, m), 2,00-2,40 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6,8Hz), 2,90-3,20 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,8Hz), 4,40-4,90 (2H, m), 5,00-5,20 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=16,lHz), 6,73 (1H, dt, J=16,l, 6,8Hz), 6,50-6,80 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4Hz). (2) Forbindelsen (0,55 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i maursyre (3 ml), og 8,78M hydrogenklorid-2-propanolløsning (0,39 ml) ble tilsatt under iskjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og etylacetat (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter nøytralisering med mettet vandig natriurnhydrogenkarbonat, ble de to sjiktene separert og det oppnådde etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (10 ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 7-[2-(5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy] -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylat (0,39 g).

IR v (ren) cm-<1>:1743, 1505.

'H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 0,94 (3H, t, J=7,0Hz), 1,20-1,70 (2H, m), 2,00-2,40 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,50-3,20 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,7Hz), 3,60-3,90 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=6,7Hz), 6,17 (1H, d, J=16,0Hz), 6,40-6,80 (1H, m), 6,54 (1H, d, J=2,6Hz), 6,69 (1H, dd, J=8,3,2,6Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3Hz). (3) Forbindelsen (0,36 g) oppnådd i ovenfor nevnte (2) ble løst i metylenklorid (5 ml) og sorbinklorid (0,13 g) og trietylamin (0,17 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og etylacetat (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (15 ml) og mettet saltvann (15 ml), og tørket (Na2SC>4).

Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy] -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S-karboksylat (0,4 g).

IR v (ren) cm"<1>:1740,1655, 1628, 1605,1506.

'H-NMR (CDC13) 8 (ppm): 0,95 (3H, t, J=6,8Hz), 1,20-1,70 (2H, m), 1,85 (3H, d, J=5,0Hz), 2,00-2,40 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,7Hz), 3,00-3,25 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,7Hz), 4,50-5,65 (3H, m), 6,00-6,90 (7H, m), 7,03 (1H, d, J=8,2Hz), 7,15-7,55 (lH,m). (4) Forbindelsen (0,37 g) oppnådd i ovenfor nevnte (3) ble løst i en blanding (9,4 ml) av tetrahydrofuran-metanol (3:1), og IM vandig litiurnhydroksidløsning (2,35 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 50°C i 30 minutter. Blandingen ble surgjort med 10% vandig sitronsyreløsning og den resulterende blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det presipiterte gummiaktige materialet ble ekstrahert med etylacetat (50 ml) og etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 ml), og tørket (Na2SC>4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (0,28 g9.

IR ^(NujoOcm-1: 1728, 1651, 1616,1531, 1504.

'H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 0,92 (3H, t, J=6,8Hz), 1,20-1,75 (2H, m), 1,84 (3H, d, J=4,8Hz), 2,14 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,65 (2H, br-t), 2,80-3,50 (2H, m, 3,95 (2H, br-t), 4,60-5,10 (3H, m), 5,40-5,65 (1H, m), 6,00-6,80 (5H, m), 7,02 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15-7,55 (1H, m), 9,80-10,50 (1H, br).

Eksempel 3

Met<y>l 2-( 2- heptenovlV7- r2-( 5- metvl- 2-( trans- l- penten- l- vl) oksazol- 4- vl) etoksv1-1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboksvlat

Forbindelsen (210 mg) oppnådd i eksempel 2(2) ble løst i metylenklorid (2,1 ml), og 2-heptensyre (105 mg) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid (160 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (15 ml), og mettet saltvann (15 ml) og tørket (Na2SC<4). Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 2-(2-heptenoyl)-7- [2-(5 -metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylat (200 mg).

'H-NMR-data var de samme som de for forbindelsen i eksempel 1(1).

Forbindelsene i eksemplene 4-15 ble syntetisert på samme måte som i eksemplene 1-3.

Eksempel 4

2-( 2- heksvnovlV7- r2-( 5- meWl- 2-( trans- l- penten- l- vnoksazol- 4- vnetoksv1- L tetrahvdroisokinolin- GSVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) cm"<1>; 2237, 1717, 1684, 1616, 1576, 1506.

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (Ppm); 0.85-1.20 (6H, m) , 1.25-1.90 (4H, m) ,

2.00-2.50 (4H, ra), 2.24 (3H, s), 2.60-3.50 (4H, m), 3.80-4.10

(2H,,m), 4.35-5.20 (2H, m) , 5.30-5.65 (1H, m), 6.18 (1H, d,

J«16.0Hz) 6.45-6.85 (3H, m), 7.02 (1H, d, J-7.9Hz), 8.80-9.40

(1H, br).

Eksempel 5

2-( 2. 4- heksadienovn- 7- r2- f5- metvl- 2- stvrvloksazol- 4- vnetoksv1- 1. 2. 3. 4-tetrahvdorisokinolin- GSVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) cm-<1>; 1729, 1652, 1615, 1575.

^-NMRfCDCls) 8 (ppm); 1.83 (3H, br-d), 2.28 (3H, s) , 2.82 (2H,

br-t), 2.90-3.50 (2H, m), 4.03 (2H, br-t), 4.60-5.10 (3H, m),

5.40-5.65 (1H, m), 6.00-6.80 (5H, m), 6.84 (1H, d, J-16.5Hz),

7.04 (1H, d, J«8.4Hz), 7.15-7.65 (7H, m) , 9.40-10.20 (1H, br).

Eksempel 6

2- f2- heptenovn- 7- r2- r5- metvl- 2- stvrvloksazol- 4- vnetoksvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) an"<1>; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.70-1.00 (3H, br) , 1.10-1.75 (4H, m) ,

1.90-2.40 (2H, br), 2.29 (3H, s), 2.60-3.40 (4H, m), 3.75-4.20

(2H, m), 4.55-5.10 (2H, m) , 5.40-5.70 (1H, m), 6.33 (1H, d,

J-15.7HZ), 6.55-7.25 (5H, m), 7.30-7.70 (6H, m) , 8.00-8.80 (1H, br) .

Eksempel 7

2-( 2- heksvnovlV7- r2-( 5- metvl- 2- stvrvloksazol- 4- vnetoksvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) an-<1>; 2235, 1734, 1630, 1580, 1528, 1504. ^-NMRCCDCls) 8 (ppm); 0.96, 1.04 (3H, t, t, J-6.7Hz), 1.35-1.80 (2H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.70-3.50 (4H,

m), 3.80-4.15 (2H, m) , 4.55-5.20 (2H, m), 5.30-5.60 (2H, ra),

6.45-6.70 (2H, ra) , 7.85 (1H, d, J«16.5Hz), 7.25-7.65 (6H, in),

7.90-8.60 (1H, br).

Eksempel 8

7- r2-( 5- metvl- 2- stvrvloksazol- 4- vDetoksvl- 2- pentafluoorropionvl- L2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) on-<1>; 1732, 1680, 1647, 1614, 1578, 1531, 1506.

^-NMRCCDCls+DMSO-de) 5 (ppm) ; 2.34 (3H, s) , 2.91 (2H, t, J-6.6HZ), 3.10-3.30 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.30 (3H, ra), 6.50-6.90 (2H, ra), 6.84 (1H, d, J=16.5Hz), 6.90-7.25

(2H, ra) , 7.30-7.60 (5H, m).

Eksempel 9

2-( 2- heptenovlV7- r2-( 5- metvl- 2- stv^

( 3 SVkarboks vis vre

IR v (Nujol) an"<1>; 1732, 1657, 1614-, 1585, 1558, 1506.

<X>H-NMR(CDCI3) 8 (ppm); 0.75-1.05 (3H, br), 1.10-1.75 (4H, br),

2.00-2.50 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.70-3.40 (4H, ra), 3.90-4.30

(2H, ra), 4.50-5.10 (2H, ra), 5.35-5.70 (1H, m), 6.10-7.70 (13H,

ra) .

Eksempel 10

2-( 2. 4- heksadienovlV7- r2-( 5- me^ 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) cm"<1>; 1730, 1648, 1616, 1456, 1377,. 990.

lH-NMR(DHSO-dfi) 5 (ppm) ; 1-83 (6H, br-s) , 2.27 (3H, s), 2.6-3.4

(4H, m), 4.12 (2H, br-t), 4.2-5.0 (2H, m), 5.18 (1H, br-t),

5.9-7.4 (11H, m).

Eksempel 11

2-( 2. 4- heksadienovlV7- r2-( 5- metvl- 2- pentvloksazol- 4- vDetoksvl- 1. 2. 3. 4-tetrah vdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) cm-<1>; 1728, 1653, 1616, 1574, 1506.

<l>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm) ,* 0.87 (3H, t, J«5.9Hz) , 1.1<0-1.40> (<4>H, m) ,

1.45-1.80 (2H, m), 1.84 (3H, d, J-4.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.65

(2H, t, J=8.1Hz), 2.73 (2H, br-t), 3.93 (2H, br-t), 4.40-5.10

(3H, m), 5.45-5.70 (1H, m), 6.10-6.80 (5H, m), 7.03 (1H, d, J-8.6HZ), 7.10-7.50 (1H, m) , 9.10-10.00 (1H, br).

Eksempel 12

7- r2- f2- cvklopentvl- 5- metvloksazol- 4- vnetoksvl- 2-( 2. 4- heksadienovl)- 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboksvlsvre

IR v (Nujol) cm"<1>; 1733, 1652, 1615, 1568.

^-NMRfCDCls) 5 (ppm); 1.0-2.0 (11H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.77 (2H

t^ J-6.0HZ), 2.8-3.4 (3H, m), 3.93 (2H, t, J-6.4Hz), 4.6-5.0

(2H, m), 5.54 (1H, br-t), 6.0-6.8 (5H, m), 7.02 (1H, d,

J=8.4Hz), 7.1-7.6 (1H, m) , 8.8-9.6 (1H, br).

Eksempel 13

7- r2-( 2- cvklohelcsvl- 5- metvloksazol- 4- vlVetoksvl- 2- f2. 4- heksadien^ 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin- fSSVkarboksvlsvre

Cfe**) 'cm"1; 173;3', 1.652 , 1616, 1456, 1377 , 1260, 999.

l^l^liMS^de)/ 1.0-r2;0 (13H, IgÉ,;^#, J»«:v4Hz) ;V:.;,2.8-3.4 (3H, , 4.09 (2H, %, J»|. 4Hz);,.%.|-li0 -teH^ra^ 5.17 br-t), 5.9-7.3 (7H,

Eksempel 14

2-( 2- heptenovl')- 7- r2-( l - fenvletvlidenaminoksy) etoksvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S )- karboksvlsvre

IR; ;P#uioiy :':cra"h 17^32, 17*6, ;1651, 1574, 1506..

lHrrN^R;tCDGl3) t (ppm) ; 0.75-1.05 1.10^1.70 m) 2.00-2i40 (2H, m), 2^21 (3H, s), 2.80^3.30 (2H, m) , 4,10-4.30

|2H,S in):, 4.40^5.10 (4H, m) , 5,30-5."60 (IH, m) , 6.15-7.15 (6H, mf 7,25-7.50 :^3H,; m) , 7.60-7v80 (2H, mi) .

Eksempel 15

2-( 2- heptenovlV7- r2-( 4- metvl- 2- fenvlsulfanvltiazol- 5- vlktoksv1- 1. 2. 3. 4-tetrahvaroisokinolin-( 3 S)- karboksvls yre

(Nujol) cm-1; 1726,

^-NMRØMSO-ds) S (ppm) ; 0.70% 10 (3H, ra); l.;20-1.70 (4H, ra) ,

<3H, 2.90-3.60 (5H, m) , 4.04 J«5.9Hz) , ,4.35-4.95 (-2H, 5,00-5.30 (1H, mj 6.35-6.90 (4H,

m) , 7.09 (1H, d, J-7.9HZ), 7.35-7.70 (5H, m).

Eksempel 16

7-[ 2-( 2- benzovlaminiotiazol- S- yl) etoksy- 2-( 2- heptenovl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksyls yre

(1) 2-(2-ammoitazol-5-yl)e1ymietansulfonat (2,43 g) og metyl 2-tert-butoksykarbonyl-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre (2,17 g) ble løst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og cesiumkarbonat (5,20 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 55°C i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (200 ml) og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket to ganger med vann (100 ml) og deretter med mettet saltvann (100 ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi metyl 7-(2-aminotiazol-5-yl)etoksy-2-tert-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylat (2,20 g). lH-%Rfeveis) S fPP*) ; 1.46f 1,51 (9H, s, s) , 2.80-3.30 (4H?M);, 3.i6;ii t3H;^) , ir07 (2H, t, J«6.3Hz) , 4.30-4.9$ (4H, m) , 4.95-5.25 (1H, m),. 6.55-6.90 (3H, m), 7.03 (1H,d,'JT-8v4Hz).

(2) Forbindelsen (500 mg) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i N,N-

dimetylformamid (5,0 ml) og trietylamin (0,25 ml) og benzoylklorid (0,16 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 55°C i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (20 ml), og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (10 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket to ganger med vann (20 ml) og deretter med mettet saltvann

(20 ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi metyl 7-(2-benzoylammotiazol-5-yl)etoksy-2-tert-buto (3S)-karboksylat (535 mg).

IR v ■^(^■ oIfi^\ r:m^ 6r ié84, 'i605, 1582, 1555, t5.3^g l506.v 1H-NMR(CDCl3) (ppm); 1.46, 1.51 (9H, S, s) , 2.90-3.30 (5H, m) ,

3.61 (3H, s), 4.11 (2H, t, J-6.1Hz), 4.20-4.90 (2H, m), 4.95-5.25 (1H, m), 6.55-6.90 (3H, m), 7.04 (1H, dT J«7.9Hz), 7.30-7.70 (3H, m), 7.90-8.20 (2H, m). (3) Forbindelsen (535 mg) oppnådd i ovenfor nevnte (2) ble løst i maursyre (2,0 ml) og 8,78M hydrogenklorid - 2-propanolløsning (0,30 ml) ble tilsatt under iskjøling.

Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, ekstrahert med kloroform (30

ml) og tørket (Na2SC>4). Kloroform ble fordampet under redusert trykk for å gi metyl-7-(2-benzoylaminotiazol-5-yl)etoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylat (401

mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3161, 1744, 1659, 1603, 1582, 1558, 1535,

1501.

^-NMRfCDCls) 5 (ppm); 2.90-3.10 (2H, mf, 3.19 (2H, t, J-6.1Hz), 3.60-3.80 (1H, m), 3.77 (3H, a), 4.00-4.30 (4H, ra), 6.58 (1H, d, J-2.2HZ), 6.74 (1H, dd, J-2.2, 8_.4Hz) , 6.95-7.10 (2H, ra), 7.30-

7.60 (3H, m), 7.85-8.10 (2H, m) .

(4) Forbindelsen (400 mg) oppnådd i ovenfor nevnte (3) ble løst i metylenklorid (5,0

ml) og 2-heptensyre (0,19 ml) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimid hydroklorid (265 mg) ble tilsatt under iskjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (10 ml) og deretter med mettet saltvann (30 ml) og tørket (NaaSQ*). Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å metyl 7-(2-benzoylaminotiazol-5-yl)etoksy-2-(2-heptenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylat (495 mg).

IR v ( ren ) dif<1>; 3165, 1740, 1661, 1616, 1558, 1533, 1506.

<l>H-NMR{CDCl3) 6 (ppm); 0.80-1.10 (3H, m) , 1.20-1.70 (4H, m) , 2.00-2.50 (2H, m), 3.00-3.45 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.12 (2H, t,

J-5.9HZ), 4.50-5.00 (2H, ra), 5.40-5.60 {1H, m), 6.35 (1H, d,

J-15.1HZ), 6.65-7.20 (4H, m) , 7.35-7.70 (3H, m), 7.80-8.15 (2H,

ra) .

(5) Forbindelsen (490 mg) oppnådd i ovenfor nevnte (4) ble løst i en blanding av (20

ml) tetrahydrofuran-metanol (3:1) og IM vandig litiumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 50°C i 30 minutter og surgjort med 10% vandig sitronsyreløsning. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (342 mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1734, 1655, 1603, 1560, 1541, 1506.

lH-NMR(CDCl3) 8 (ppm) ; 0.80-1.10 (3H, ra), 1.20-1.70 (4H, m) , 2.00-2.50 (2H, ra), 2.80-3.40 (4H, m) , 3.80-4.20 (2H, ra), 4.50-5.05 (2H, ra), 5.50-5.80 (1H, m), 6.05-7.20 (6H, m), 7.30-7.70

(3H, m), 7.80-8.15 (2H, m) , 9.60-11.20 (1H, br).

Forbindelsen i eksempel 17 ble syntetisert på samme måte som i eksempel 16.

Eksempel 17

7- r2-( 2- butvrvlammotiazol- 5-^

( 3 SVkarboks vlsvre

IR v (Nujol) cm"<1>; 3172, 1734, 1692, 1655, 1612, 1562, 1504. ^-NMRfCDCls) 8 (PPm); 0.94 (6H, t, J-7.0Hz), 1.10-1.90 (6H, ra),

2.10-2.60 (2H, m), 2.80-3.50 (4H, m), 3.80-4.30 (2H, m), 4.40-5.10 (2H, m), 5.55-5.80 (1H, m), 6.10-7.30 (6H, m), 9.60-11.20

(2H, br) .

Eksempel 18

metyl 7- ( 2-[ S- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vr| etoksy| - 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

(1) Metyl 2-tert-butoksykarbonyl-7-hydroksy-l,2,3,4-teti^ydroisokinolin-(3S)-karboksylat (1,0 g) og 2-[5 -metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etyl metansulfonat (1,4 g) ble løst i toluen (30 ml) og kaliumkarbonat (1,35 g) og tetraetylammoniumfluoridhydrat (0,2 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 13

timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat (50 ml) og blandingen ble vasket suksessivt med vann (50 ml) og mettet saltvann (30 ml) og tørket (NaaSCU). Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 2-tert-butoksykarbonyl-7-[2-(5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylat (1,6 g).

IR v ( ren ) cm"1; 2957, 2928, 2872, 1746, 1701, 1614, 1533,

1506.

^-NMRtCDCla) 8 (ppm) ; 0.94(6H, d, J«6.3Hz), 1.46, 1.50(9H, s,

s), 1.50-2.00 (1H, m) , 2.11 (2H, t, J-6.8Hz), 2.28 (3H, s), 2.87

(2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.25 (2H, ra), 3.61 (3H, s), 4.15 (2H, t,

J-6.6HZ), 4.45-5.25 (3H, m), 6.15 (1H, d, J-15.8Hz), 6.45-6.80

(3H, m) , 7.01 (1H, d, J-8.8Hz).

(2) Forbindelsen (1,6 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i maursyre (8 ml) og 8,78M hydrogenklorid - 2-propanolløsning (1,1 ml) ble tilsatt under iskjøling.

Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det

tilsatt etylacetat og vann (50 ml hver). Etter nøytralisering med natriumbikarbonat ble de to sjiktene separert og det oppnådde etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann

(30 ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (1,17 g).

IR v < ren ) cm'<1>; 3344, 2955, 2926, 2870, 1738, 1661, 1641,

1612, 1533, 1504.

lH-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.94 (6H, d, J«6.3Hz), 1.50-1.95 (1H, ro), 2.11 (2H, t, J-6.6HZ), 2.12 (1H, br-s), 2.28 (3Hf s) , 2.87 (2H, 13&6.8HZ) , lljplii^UH. -m) , 3.::55-!p^(lH, m),;3.77 (3H, s)., i|;:jii||2H, s) , ' :4||l|||rt:, J-6. MizP^M-W^ d, lisfc);,6.40-6:»^:;, 7.00 mmØ^ W

Eksempel 19

2-( 2. 4- heksadieno vl)- 7- ( 2- f 5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4-vlletoksv) - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboksvls yre (1) Forbindelsen (1,15 g) oppnådd i eksempel 18 ble løst i metylenklorid (20 ml) og sorbinsyreklorid (0,45 g) og trietylamin (0,6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og metylenklorid (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann og mettet saltvann (30 ml hver) og tørket (Na2S04). Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylat (1,36 g).

ifcWren1655,.

1H^NMR;(;GDCl3) 0.94 (6H, 1V50-1.§5 m) A lmøm^%m^m^ tmm*. 2.#?r. (2», j-6^6hz) , s?;;

*>:':3,,60 '■ (SU; s) > 4,15 (2%, t, J-6. 6Hz) v!.-; 4.50- .

5.15 (2H,.m) , 5.40-5.70 (IR, m) ; j6.00-6.9Q <7H, rn) f 7.04 (1H, d,

J^8..2H*)..i^ <V.>.''..

(2) Forbindelsen (1,36 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i en blanding av 16 ml tetrahydrofuran-metanol (3:1) og IM vandig litiumhydroksidløsning (8,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og surgjort med 10% vandig sitronsyreløsning. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og det presipiterte gummiaktige materialet ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,26 g).

IR v { ren ) cm-<1>; 2959, 2930, 2872, 1738, 1651, 1620, 1583,

1533, 1506.

^-NMRtCDClj) 5 (ppm); 0.92 (6H, d, J«6.4Hz), 1.45-2.00 (1H, m) ,

1.84 (3H, d, J=4.9Hz), 2.09 (2H, t, J-7.0Hz), 2.23 (3H, s), 2.78 (2H, t, J~6.4Hz), 2.95-3.40 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4Hz),

4.30-5.65 (3H, m), 5.95-7.55 (9H, m) .

Eksempel 20

tert-butyl amin 2-( 2. 4- heksadieno vl)- 7- ( 2- r5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vDoksazoM- vlletoksv} - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboks vlat Forbindelsen (1,25 g) oppnådd i eksempel 19 ble løst i metanol (7,0 ml) og tert-

butylamin (0,55 ml) ble tilsatt dråpevis. Diisopropyleter (70 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (1,15 g).

■% k$ r. yrén'") W V 2741,.2633, 2544, 1653, 1628, 1558, 1506.

^H^^Cclpla) #^(ppm) ; 0.93 (6H, d, J«-6:6Hz) , 0.99 (9H, s) , :ivl|b-2-ol': (4H,-Nkf> 2.10 (2H, t, J-6.8HZ) , 2.28 (3H, s) , 2.86 •;;(2li;:;:t^gi^6:3Hzi^ 2.}90-3|40 (2H, m) , 4.11 (2H, |,. J~6.8Hz) ,

;?4;%-5lrø!^ 6 . Q0-li 50 (12H ,! m)

Eksempel 21

metyl 7- ( 2- r2-( trans- 2- cvklopentvlvinvlV5- metvloksazol- 4- vll etoksvl - 1. 2. 3.4-tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboks vlat

(1) Metyl 2-tert-butoksykarbonyl-7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-

karboksylat (2,93 g) og 2-[2-(trans-2-cyklopentylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etyl metansulfonat (4,29 g) ble løst i toluen (90 ml) og kaliumkarbonat (3,95 g) og tetraetylammoniumfluoridhydrat (0,75 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 90°C i 16

timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat (30 ml) og blandingen ble vasket suksessivt med vann (50 ml) og mettet saltvann (50 ml), og tørket (Na2SC<4). Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 2-tert-butoksykarbonyl-7-[2-(trans-2-cyklopentylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]oksazol-4-yl]etoksy]-l,2,3,4-tetrahydorisokinolin-(3S)-karboksylat (3,9 g).

IR v ( ren ) cm"<1>; 2955, 2970, 1742, 1699, 1614, 1533, 1506.

<x>H-NMR(CpCl3) 8 (ppm); 1.20-2.00 (17H, m), 2.27 (3H, s) , 2.34-2.74 (1H, m) , 2.86 (2H, t, J-6.6 Hz), 2.99-3.20 (2H, m), 3.61

(3H, s), 4.12 (2H, t, J-6.6 Hz), 4.24-5.20 (3H, m), 6.15 (1H, d,

J=16.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J-16.1, 7.5 Hz), 6.53-6.80 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.3 Hz). (2) Forbindelsen (3,89 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i maursyre (9,7 ml) og 10M hydrogenklorid - 2-propanolløsning (2,28 ml) ble tilsatt under iskjøling.

Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 35 minutter og reaksjonsblandingen ble helt

over en blanding av 200 ml diisopropyleter - n-heksan (1:1) under iskjøling. Den resulterende oljen ble separert ved dekantering og løst i etylacetat (100 ml). Vann (100

ml) ble tilsatt og blandingen ble nøytralisert med natriumkarbonat. De to sjiktene ble separert og etylacetatsjiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann (50 ml hver) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (3,07 g).

IR v ( ren ) on'<1>; 3344, 2951, 2870, 2777, 2740, 1659, 1643, 1612, 1504.

1H—NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.20-1.97 (8H, m) , 1.99 (1H, s) , 2.27

(3H, s), 2.30-2.77 (1H, m), 2.86 (2H, t, J-6.7 Hz), 2.80-3.10

(2H, m), 3.60-3.83 (1H, m), 3.76 (3H, 5), 3.95-4.34 (4H, m),

6.15 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.41-6.80 (3H, m) ,6.99 (1H, d, J«=8.4 Hz).

Eksempel 22

tert- butvlamin 7-( 2- r2-( traris- 2- cvldopentvlvinvlV5- metvloksazol- 4- vlletoksvl- 2-( 2. 4-heksadieno vlV 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 St- karboksvlat

(1) Forbindelsen (3,05 g) oppnådd i eksempel 21 ble løst i metylenklorid (30 ml) og sorbinsyreklorid (1,12 g) og trietylamin (1,35 ml) ble tilsatt under iskjøling. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning og mettet saltvann (hver 20 ml), og tørket (Na2SC<4). Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 7-{2-[2-(trans-2-cyklopentylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-& karboksylat (2,49 g).

IR v ( ren ) can"1; 3464, 2953, 2870, 1740, 1657, 1628, 1605,

1506.

^-NMRfCDCls) 8 (ppm); 1.20-1.97 (8H, m) , 1.85 (3H, d, J-4,8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.40-2.75 (1H, m), 2.86 (2H, t, J-6.5 Hz),

3.00-3.22 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.14 (2H, t, J-6.5 Hz), 4.36-5.00 (2H, m), 5.40-5.60 (1H, m), 6.07-6.80 (5H, m) , 6.15 (1H, d,

J-16.1 Hz), 6.61 (1H, dd, J-16.1, 7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J-8.4 Hz), 7.13-7.50 (1H, m).

(2) Forbindelsen (2,48 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i en blanding (60 ml) av tetrahydrofuran-metanol (3:1) og IM vandig litiumhydroksidløsning (14,7 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 50 minutter og surgjort med 6M

saltsyre. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og det presipiterte gummiaktige materialet ble ekstrahert med etylacetat (30 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (30 ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble løst i metanol (2,4 ml). Etter dråpevis tilsetning av tert-

butylamin (1,0 ml), ble diisopropyleter (30 ml) tilsatt og blandingen ble rørt under iskjøling i 1 time og 20 minutter. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (2,41 g).

IR v (Nujol) on"<1>; 2731, 2631, 2544, 1653, 1626, 1553, 1506.

lH-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.99 (9H, s) , 1.20-2.05 (11H, m) , 2.27 (3H, s), 2.38-2.73 (1H, m), 2.85 (2H, t, J-6.5 Hz), 2.90-3.40

(2H, m), 4.10 (2H, t, J-6.5 Hz), 4.26-5.20 (3H, m), 5.86-7.38 (12H, m).

Eksempel 23

metyl 2-(2-heptenovlV7-(2-r5-metvl-2-(4-metvl-trans-l-penten-l-vnoksazol-4-vll etoksy) - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin- f 3 SVkarboks vlat

IR v (Nujol) cm-<1>; 2955, 2928, 2872, 1740, 1661, 1622, 1533, 1506.

<l>H-NMR(CDCl3) 6 (ppm); 0.75-2.15 (3H, m) , 0.94 (6H, d, J=6.4Hz) ,

1.20-2.00 (5H, m) , 2.20-2.45 (2H, m) , 2.11 (2H, t, J=»6.6Hz) ,

2.28 (3H, s), 2.87 (2H, t, J-6.8Hz), 3.00-3.325 (2H, m), 3.60

(3H, s), 4.i5 (2H, t, J-6.8HZ), 4.40-5.60 (3H, m), 6.16 (1H, d, J«16.0Hz), 6.35-7.20 (6H, m).

Eksempel 24

tert- butvlamin 2-( 2- heptenovl)- 7- ( 2-[ 5- metvl- 2-( 4- metyl- trans- 1 - penten- 1 - vDoksazol- 4-vl] etoksy) - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboks vlat

IR v (Nujol) can-1; 1661, 1616, 1558, 1506.

<1>H-NMR(CDCI3) 8 (ppm) ; 0.75-2.20 (3H, m) , 0.93 (6H, d, J-6.4Hz) , 1.02 (9H, s), 1.20-1.60 (4H, m) , 1.60-1.95 (1H, m), 1.95-2.30

(2H, m), 2.10 (2H, t, J«6.6Hz), 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, t,

J-6.8HZ), 3.00-3.40 (2H, m), 4.10 (2H, t, J-6.8Hz), 4.40-5.20

(3H, m), 6.15 (1H, d, J-16.1Hz), 6.10-7.20 (9H, m).

Eksempel 25

metvl 7- i 2- r2-( trans- 1 - heksen- 1 - vl)- 5- metyloksazol- 4- vlletoksv) - 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboksvlat

^-NMRtCDCls) 6 (ppm); 0.72-1.06 (3H, ro) , 1.06-1.65 (4H, m) ,

1.96-2.40 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.80-3.02 (2H, m), 2.86 (2H, t,

J-6.7 Hz), 3.57-3.74 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.91-4.10 (2H, m),

4.14 (2H, t, J-6.7 Hz), 6.16 (1H, d, J=16.0Hz), 6.39-6.79 (3H,

ro), 6.99 (1H, d, J-7.5Hz).

Eksempel 26

metvl 2-( 2. 4- heksadienovl')- 7- ( 2-[ 2-( trans- 1 - heksen- 1 -vl)-5-metvloksazol-4-vl] etoks vi - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

IR v ( ren ) cm"<1>; 3468, 3020, 2957, 2930, 2872, 1740, 1657,

1629, 1605, 1506.

1H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.75-1.07 (3H, m) , 1.20-1.60 (4H, m) ,

1.85 (3H, d, J-5.0 Hz), 2.08-2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.87

(2H, t, J-6.6 Hz), 3.00-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.15 (2H, t,

J-6.6 Hz), 4.35-5.10 (2H, m), 5.52 (1H, br-t), 5.96-6.84 (7H,

m), 7.01 (1H, d, J-8.4 Hz), 7.15-7.50 (1H, m).

Eksempel 27

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadieno V1V7- ( 2-[ 2-( trans- 1 - heksen- 1 -vl)-5-metvloksazol-4-vnetoksvll. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 3400, 2745, 2637, 2548, 2220, 1651, 1626,

1556, 1506.

^-NMRfCDCls) 8 (ppm); 0.75-1.16 (3H, m) , 0.98 (9H, s) , 1.20-1.60 (4H, m), 1.70-2.00 (3H, m), 2.07-2.40 (2H, m), 2.27 (3H,

s), 2.86 (2H, t, J-6.5Hz), 2.88-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t,

J-6.5HZ), 4.25-5.20 (3H, m), 5,90-7.40 (12H, m).

Eksempel 28

metvl 7- ( 2- r5- metvl- 2-( 5- metvl- trans- 1 - heksen- 1 - vDoksazoM- vnetoksv) - 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboksvlat

IR V ( ren ) cm'<1>; 3346, 2953, 2926, 2870, 2849, 1742, 1641,

1612, 1533, 1504.

^-NMIUCDCls) 8 (ppm); 0.90 (6H, d, J-6.1 Hz), 1.15-1.73 (3H, m), 1.86 (1H, br-s), 2.04-2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86 (2H, t, J-6.6 Hz), 2.90-3.06 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m),3.77 (3H, a), 3.90-4.10 (2H, m), 4.22 (2H, t, J-6.6 Hz), 6.17 (1H, d, J=16.0

Hz), 6.39-6.81 (3H, m), 6.99 (1H, d, J-8.3 Hz).

Eksempel 29

metvl 2-(2.4-heksadienoyl')-7- (2-[5-metvl-2-(5-metvl-trans-1 -heksen-1 -v^oksazol-4-vlletoksv)-1.23.4-tetTahvdroisokinolin-(3S)-karboksvlat

IR v (ren.) cm"<1>; 3462, 2955, 2928, 2870, 1740, 1653, 1630,

1533, 1506.

^-NMRfCDCls) 5 (ppm); 0.90 (6H, d, J=6.2Hz) , 1.14-1.72 (3H, m) ,

1.86 (3H, d, J-5.0HZ), 2.05-2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s)r 2.87

(2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.15 (2H, t,

J-6.6HZ), 4.39-5.20 (2H, m), 5.42-5.65 (1H, m), 6.00-6.87 (7H,

m), 7.04 (1H, d, J-8.1Hz), 7.18-7.51 (1H, m).

Eksempel 30

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadienovl)- 7- ( 2- r5- metvl- 2-( 5- metvl- trans- l - heksen- 1 - vDoksazol- 4- vlletoksvl - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

IR v (Nujol) can"<1>; 3400, 2735, 2635, 2550, 1657, 1634, 1558,

1506.

<l>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.90 (6H, d, J-6.3HZ), 0.97 (9H, s) ,

1.20-1.70 (3H, m) , 1.70-1.98 (3H, m) , 2.06-2.40 (2H, m) , 2.27

(3H, s), 2.86 (2H, t, J-6.4 Hz), 2.90-3.25 (2H, ra), 4.10 (2H, t,

J-6.4HZ), 4.25-5.20 (3H, ra), 5.72-7.38 (12H, m).

Eksempel 31

metvl 7- ( 2- r5- metvl- 2-( 1 -metyl-trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vl1etoksvl - 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

IR v (ren ) cm"<1>; 3344, 2957, 2930, 2872, 1742, 1647, 1612,

1504.

1H-NMR(CDCls) 8 (PPm); 0.95 (3H, t, J-<7.2Hz>>, <1.20>-<1,72> (<2>H, ra)

2.02 (3H, s), 2.03-2.30 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.88 (2H, t,

J-6.8HZ), 2.90-3.10 (2H, m) , 3.60-3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s),

4.05 (2H, s), 4.14 (2H, t, J-6.8 Hz), 6.30-6.80 (3H, m), 6.99

(1H, d, J-8.4HZ).

Eksempel 32

metyl 2-f2^heksadier^ ylletoksv)-1.23.4-tetrah vd^ oiSokino1in- r3SVkarboksY1«t

IR v ( ren ) cm"<1>; 3462, 2957, 2930, 2872, 1740, 1655, 1628,

1612, 1533, 1506.

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.95 (3H,' t, J»7.0Hz), 1.20-1.75 (2H, rn]

1.86 (3H, d, J*5.0Hz), 2.00-2.30 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.28

(3H, s), 2.89 (2H, t, J»6.5Hz), 3.02-3.25 (2H, m) , 3.60 (3H, s]

4.15 (2H, t, J«6.5Hz), 4.36-5.00 (2H, m), 5.50 (1H, br-t),

5.92-6.85 (6H, m), 7.03 (1H, d, J-8.1Hz), 7.15-7.53 (1H, ro) .

Eksempel 33

tert-butylamin ?-f2,4-^^ yl)oksæol-4-vnetokSvM.7.T 4-^^

IR v (Nujol) cm"<1>; 2748, 2637, 2544, 2220, 1651, 1624, 1600, 1553.

^-NMRfCDClj) 8 (ppm); 0.80-1.08 (3H, m), 0.97 (9H, s) , 1.11-1.70 (2H, m), 1.70-1.93 (3H, m), 1.93-2.35 (2H, m), 2.01 (3H,

s), 2.27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J«6.7Hz), 2.90-3.40 (2H, m), 4.10 (2H, t, J-6.7HZ), 4.24-5.20 (3H, m) ,. 5.92-7.38 (11H, m) .

Eksempel 34

metyl 7-{2-r5-metyl-2-g -mervl-trans-1 -hutB n- l- vnoksaznl-^ ynetoksvUI . 2^, 4-tetrahvdrois okinolin- r<3>S)- karboksvlat

IR v ( ren ) cm"1; 3 956, 2932, 2875, 173*> 1646, 1611, 1582,

;,:i|33-,. i5&5c,--H:/: JMWfålfå^* W$-- (Ppm)v 1;06 (3H, t, J-7.5HZ) , 2.01 (3H, s)' 2.10-2.45 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.55-3.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.14 (2H, t, J-6.8Hz), 6.25-6.85 (3H, m), 6.99 (1H, d, J~8.6Hz).

Eksempel 35

metvl 2-( 2. 4- heksadienovl')- 7- ( 2-[ 5- metvl- 2-( l - metyl- trans- 1 - buten- 1 - vl) oksazol- 4-vlletoksvl - 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksylat

IR v ( ren ) cm"<1>; 2961, 2933, 2875, 1739, 1652, 1627, 1606,

1534, 1506.

^-NMRtCDCla) 5 (ppm); 1.06 (3H, t, J«7.5Hz), 1.85 (3H, d,

J-5.0HZ), 2.01 (3H, s), 2.05-2.45 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.89

(2H, t, J-6.4 Hz), 3.00-3.40 (2H, m) , 4.15 (2H, t, J«=6.4 Hz),

4.30-5.65 (3H, m), 7.03 (1H, d,'J«8.4Hz), 5.90-7.60 (7H, m).

Eksempel 36

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadienovl)- 7- ( 2- r5- metvl- 2-( 1 - metyl- trans- 1 - buten- 1 - vDoksazol- 4- vlleotksvI - 1. 2. 3. 4- tetrahydroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm"1; 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558, 1506.

^-NMRtCDCls) 5 (ppm); 0.99 (9H, s) , 1.05 (3H, t, J»7.5Hz), 1.65-1.95 (3H, m), 2.01 (3H, s), 2.05-2.45 (2H, m) , 2-28 (3H,

s), 2.87 (2H, t, J-6.7HZ), 2.90-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t, J-6.7HZ), 4.25-5.20 (3H, ra), 5.90-8.30 (12H, m).

Eksempel 37

7-( 2- r5- metvl- 2-( trans- l- penten- l- vnoksazol- 4- vnetoksv)- 2-( 2. 2. 3. 3. 3-pentafluorpropionvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) cm"<1>; 2725, 2509, 1917, 1732, 1682, 1614, 1589,

1531. 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm); 0.93 (3H, t, J«7.1Hz), 1.20-1.70 (2H, m) ,

2.00-2.38 (2H, ra), 2.23 (3H, s), 2.59-2.87 (2H, ra), 2.91-3.52

(2H, m), 3.64-^4.00 (2H, ra), 4.21-5.03 (2H, ra), 5.03-5.47 (1H, m), 6.18 (1H, d, J«16.3Hz), 6.42-6.85 (3H, m), 7.05 (1H, d,

J-8.4HZ), 7.14-7.68 (1H, br).

Eksempel 38

metvl 7-( 2- r2- rtrans- 2- cvkloheksvlvinvn- 5- metvloksazol- 4- vl1etoksvl- 1. 2 tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

IR v ( ren ) cm"<1>; 2926, 2851, 1740, 1641, 1612, 1582, 1533,

1504.

1H-NMR(CDClj) 8 (ppm); 0.80-2.45 (11H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.70-3.20 (2H, m), 2.86 (2H, t, J«7.0Hz), 3.55-3.85 (1H, m), 3.76

(3H, s), 4.04 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=6.8Hz), 6.12 (1H, d,

J-16.0HZ), 6.40-6.80 (3H, m), 6.99 (1H, d, J«8.4Hz).

Eksempel 39

metvl 7-( 2- r2- ftrans- 2- cvkloheksvlvinvlV5- metvloksazol- 4- vnetoksv)- 2- f2. 4-heksadienovD- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 1745, 1614, 1531, 1506.

^-NMRtCDCla) 8 (PPm) ; 0.85-2.45 (14H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.87

(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.35 (2H, m),.3.59 (3H, s), 4.15 (2H, t, J«6.8Hz), 4.30-5.65 (3H, m), 6.00-7.55 (7H, m), 6.50 (1H, d,

J-6.4HZ), 7.03 (1H, d, J«8.4Hz).

Eksempel 40

tert- butvlamin 7- ( 2- r2-( trans- 2- cvkloheksvlvinvlV5- metvloksazol- 4- vnetoksv) - 2- f2. 4-heksadienovn- 1 ^. S^- tetrahvdroisokinolin- fSSVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2739, 2635, 2548, 1655, 1630, 1560, 1506.

^-NMRtCDCls) (Ppm); 0.98 (9H, s) , 1.00-2.40 (14H, m) , 2.27

(3H, s), 2.85 (2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30 (2H, m), 4.10 (2H, t,

J»6.8Hz), 4.20-5.20 (3H, m), 5.80-7.45 (12H, m).

Eksempel 41

2- cinnamovl- 7-[ 2-( 5- metvl- 2-( trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vl) etoksv1- 1. 2. 3. 4-tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlsvre

IR v (Nujol) cm"<1>; 1728, 1647, 1612, 1578, 1533, 1506.

1H-NMR(DMSO-dg) 8 (ppm) ; 0.89 (3H, t, J-7.3HZ), 1.20-1.70 (2H, m), 1.95-2.25 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.65-2.95 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.60-5.80 (1H, br), 3.95-4.35 (2H, m) , 4.40-5.60

(3H, m), 6.19 (1H, d, J=16.5Hz), 6.33-6.90 (3H, m), 7.11 (1H, d,

J»8.4Hz), 7.30-7.95 (7H, m) .

Eksempel 42

tert-butvlamin 7-(2-[2-(3-etvl-trans-l-penten-l-vn-5-metvloksazol-4-vlletoksvl-2-('2.4-heksadienovD- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2735, 2633, 2544, 1653, 1624, 1599, 1551,

1506.

aH-NMR(CDCl3) 8 (PP"»); 0.87 (6H, t, J-7.2HZ) , 0.96 (9H, s) ,

1.20-1.63 (4H, m), 1.63-2.10 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, t, J-6.8HZ), 2.90-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.8Hz), 4.40-5.30

(3H, m), 5.80-7.60 (12H, m) .

Eksempel 43

tert- butvlamin 7-( 2- r2-( 3. 3- dimetvl- trans- l- buten- l- vl')- 5- metvloksazol- 4- vlletoksv>- 2-( 2. 4- heksadienovD- 1. 2. 3. 4- tetrahvd^ isokinolin-( 3SVkarboksvlat

?IR v (Nujiil cm"1; 3568, 2745, 2637, 2216, 1653, 1553.

^NMRtCØCla) 8 (ppm) ; 0.97 (18H, s) , 1.60-2.00 (3H, m) , 2.28 (2H,. t, J-6.5Hz), 2.90-3.35 (2H, m), 4.11 (2H, t,

:;t%iiiS[f:.:f4^|tv. ^^:ef:5^.:2;p^' C3H>.. n^;v>; -9'0S^7;. (12H, m). :,

Eksempel 44

tert- butvlamin 7- ( 2-[ 2-( 3. 3- dimetvl- trans- 1 - penten- 1 -vD-5-metvloksazol-4-vl]etoksvl-2-( 2. 4- heksadienovD- 1. 2. 3. 4- teti^ vdroisokmolin-( 3 SVkarboksvlat

v 2745, 2544, 2220, 1651, 1G2$$,

1553. 5H-NMR(eDCl3) (ppm) 0.82 (3H, J^7.3H2) , 0.98

q,J«7.3Hz) t 1,63^1*4^»,. m) 2.28

■■liH.;,::^eysH?)., J-f o^3.37 :;.^^|^||r^--i:L (2H' tr l^^ m^ kh^ Sé20-:.. (3H> ni), d, :V±m^ ge. <) 0-^. 39

^iMs/W^m %.. " ■ ' V • ■ •

Eksempel 45

tert- butvlamin 7- i 2-f2-(4.4-dimetvl-trans- 1 - penten- 1 -vl)-5-metvloksazol-4-vl1etoksvl - 2-( 2. 4- heksadienovl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558,

1506.

<1>H-NMR(CDC13) 8 (ppm) ; 0.94 (9H, s) , 1.01 (9H, s) , 1.65-1.95

(3H, m), 2.09 (2H, d, J=7.5Hz). 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, t,

J-6.6HZ), 2.90-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t, J-6.6Hz), 4.25-5.20

(3H, m) , 5.90-7.35 (12H, m).

Eksempel 46

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadieno vl)- 7- ( 2- r5- metvl- 2-( 3- metvl- trans- 1 - buten- 1 - vDoksazol- 4- yll etoksy) - 1. 2. 3, 4- teti^ vdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat IR v (Nujol) cm"<1>; 2741, 2633, 2544, 1651, 1622, 1553, 1506.

'■■H-NMR(CDCI3) 8 (ppm); 1.01 (9H, s) , 1.08 (6H, d, J=6.7Hz),

1.65-1.95 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.35-2.70 (1H, m), 2.86 (2H, t, J-6.6HZ), 2.85-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20

(3H, m), 5.85-8.00 (12H, m).

Eksempel 47

tert- butvlamin 2-( 5- metvl- 2- heksenovlV7-( 2- r5- metvl- 2- ftrans- l- penten- l- vl') oksazol-4- vl1etoksvl- 1. 23. 4- tetrahv( af- oisokinolin-( 3SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm-<1>; 3398, 2741, 2635, 2548, 1661, 1614, 1553.

<1>H-NMR(CDClj) 8 (ppm); 0.70-1.14 (18H, m) , 1.14-2.20 (7H, m) ,

2.27 (3H, s), 2.85 (2H, br-t), 2.90-3.40 (2H, m), 4.10 (2H, br-t), 4.40-5.20 (3H, m), 5.80-7.10 (10H, m).

Eksempel 48

tert- burvlamin 2-( 4. 4- dimetvl- 2- penenovlV7- { 2- 15-metvl-2-ftrans- 1 - penten- 1 - vlWksazol- 4- vl1etoksvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdVoisokmolin-( 3SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2741, 2633, 1622, 1556, 1504.

<1>H-NMR(CDCl3) 5 (ppm); 0.94 (3H, t, J«7.5Hz), 1.05 (9H, s) ,

1.10 (9H, s), 1.20-1.70 (2H, m), 2.05-2.45 (2H, m) , 2.28 (3H,

s), 2.86 (2H, t, J=6.3Hz), 2.95-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t,

J-6.3HZ), 4.30-5.20 (3H, m), 5.00-6.00 (3H, br), 6.00-7.20 (7H,

m) .

Eksempel 49

tert-butvlamin 2-f2.4-heksadienovlV7-l2-r5-metvl-2-("trans-2-tiofen-2-vlvinvnoksazol-4- vlletoksvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

IR v (Nujol) can<*1>; .3420, 2737, 2633, 2548, 1651, 1622, 1558,

1504.

^-NMR(CDCI3) 8 (ppm); 0.97 (9H, s) , 1.83 (3H, br-d) , 2.31 (3H,

s), 2.89 (2H, t, J«6.3Hz)2.90-3.23 (2H, m), 4.13 (2H, t,

J-6.3HZ), 4.30-5.20 (3H, m), 6.00-6.78 (10H, m) , 6.85-7.37 (2H,

m) , 7.49 (1H, d, J=16.4Hz).

Eksempel 50

2-Q-hept movlV7-( 245- metyl- 2- fenvfc tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkafboksvlsvre

IR v (Nujol) cm-<1>; 2571, 1732, 1657, 1614, 1583, 1506.

<1>H~NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.91 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m) 2.82

(2H, t, J-6.8HZ), 1.90-2.40 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.95-3.40

(2H, m), 4.07 (2H, t, J«=6.8Hz), 4.20-5.65 (3H, m)., 6.32 (1H, d, J-16.2HZ), 6.50-6.85 (4H, m), 7.04 (1H, d, J-7.7Hz), 7.20-7.65

(5H, m).

Eksempel 51

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadienovn- 7-( 2- r2- ftrans- l- penten- l- vlV5- propvloksazol- 4-vlletoksv)- tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2731, 2633, 2546, 1630, 1553, 1504.

1H-NMR (CDCI3) 5 (PPm); 0.91 (6H, t, J-7.0Hz), 0.96 (9H, s) ,

1.25-2.00 (7H, m), 2.20 (2H, q, J»7.0Hz), 2.60 (2H,. t, J-7.0Hz), 2.87 (2H, t, J-6.6Hz), 2.90-3.30 (2H, rn), 4.11 (2H, t, J«6.6Hz),

4.25-5.20 (3H, m), 5.80-7.40 (12H, m).

Eksempel 52

tert-butvla min 2-( 2. 2- difluorbutvrvlV7- ( 2- r5- metvl- 2-( trans- 1 - penten- 1 - vnoksazol- 4-vlletoksvl - tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm-<1>; 2745, 2638, 2552, 1661, 1614, 1564, 1506.

^-NMRtCDCls) 8 (Ppm); 0.75-2.20 (6H, m) , 1.25-1.70 (2H, m) ,

1.85-2.45 (4H, m), 0.93 (9H, s), 1.26-2.70 (11H, m), 2.27 (3H,

s), 2.86 (2H, t, J-6.6HZ), 2.95-3.25 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.6Hz), 4.30-5.15 (3H, m), 6,17 (1H, d, J-16.3 Hz), 6.35-7.50

(7H, m) .

Eksempel 53

tert- butvlamin 2-( 4. 4- difluorpentano vl)- 7- ( 2- r5- metvl- 2-( trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4-vlletoksv 1 - tetrahvdroisokinolin-( 3 Sl- karboksvlat

IR v (Nujol) cm-<1>; 3398, 2745, 2637, 2550, 1645, 1556.

<1>H-NMR(CDCl3) 5 (ppm); 0.95 (3H, t, J-7.5 Hz), 0.99 (3H, s) ,

1.26-2.70 (11H, m), 2.28 (3H, s) , 2.86 (2H,. br-t) , 3.00-3.41 .(2H, m), 4.11 (2H, br-t), 4.36-4.70 (2H, m) , 4.80-5.10 (1H, m) ,

5.57-6.14 (3H, br), 6.16 (1H, d, J-16.3 Hz), 6.41-6.80 (3H, m),

6.83-7.08 (1H, m).

Eksempel 54

7- ( 2- r5- metvl- 2-( trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vil etoksvl - 2-( 3. 3. 3 - trifluorpropionvl)-tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlsvre

IR v (Nujol) cm'<1>; 2723, 2621, 1732, 1661, 1614, 1506. tø-NMRtCDCla) 8 (ppm) ; 0.95 (3H, t, J-7.5HZ) , 1.20-1.75 (2H, m) ,

2.23 (2H, t, J-6.8HZ), 2.34 (3H, s), 2.94 (2H, br-t), 3.00-3.60

(4H, m), 4.09 (2H, br-t), 4.30-5.50 (3H, m), 6.36 (1H, d, J-16.0HZ), 7.04 (1H, d, J-7.7Hz), 6.50-6.95 (3H, m), 8.93 (1H,

br-s).

Eksempel 55

tert- butvlamin 2- f2. 4- heksadienovlV7-( 2- r5- metvl- 2-( 2- metvlsulfanvletvlloksazol- 4-yl] etoksvl- tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2745, 2637, 2548, 1651, 1624, 1601, 1553,

1504.

1H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.97 (9H, s) , 1.65-2.00 (3H, m) , 2.11

(3H, s), 2.25 (3H, s), 2.70-5.40 (6H, m), 2.85 (2H, t, J«6.8Hz),

4.10 (2H, t, J«6.8Hz), 4.25-5.20 (3H, m), 5.80-7.40 (12H, m).

Eksempel 56

tert-butvlamin 2-(2.4-heksadienovlV7-f2-(5-metvl-242-trans-(l-metvlcvkloheksen-l-yl) vinvr| oksazol- 4- vlletoksy)- tetrahvdroisokinolin- GSVkarboksvlat IR v (Nujol) cm-<1>; 2739, 2631, 2548, 1651, 1622, 1599> 1585,

1547, 1508. lH-NMR(CDCl3) 8 (ppm) ; 0.97 (9H, s) > 1.05 (3H, s) , 1.15-2.00

(13H, m)^ 2.28 C3H, s) , 2.86 (2H, t, J=6.6Hz) , 2.90-3.40 (2H, m), 4.11 :.(2H, t, J-6.6HZ) , 4.25-5.20 (3H, m) , 5.85-7.50 (12H,

Eksempel 57

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadienovl)- 7-( 2- ( 5- metvl- 2- r2- trans-( 1 - metvlcvklopentan- 1 - vl) vinvlloksazol- 4- yl I etoksy)- tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat V-i(Nu|#l| cnth 2739, 2633, 2544, 1634, 1549, 1504. fH^NMRf(GPCl3) '8 ;Cppm) ; 0.99 (9H, s) , 1.14 (3H, s):, 1.30-2,05

(lliH, mj , 2;28 (3H, s) , 2.86 (2H, t, J=6.8Hz) , 2.90-3.40 (2H, #)> 4.111 (2H, t, J=6.8Hz), 4.25-5.20 (3H> ra), 5.80-7.45 (12H,

Eksempel 58

7- ( 2- r5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - yl) oksazol- 4- vnetoksv) - 2-( 4- pentenvD-tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboksvlsvre

(1) Metyl 7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylat (1,0 g) ble løst i N,N-dimetylformamid (10 ml)

og trietylamin (1,4 ml) og 5-brom-l-penten (1,2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 timer og trietylamin (1,05 ml) og 5-brom-l-penten (0,89 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ytterligere i 26 timer. Etylacetat (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket to ganger med vann (50 ml), 10% vandig sitronsyreløsning og mettet saltvann (10 ml hver) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl 7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl] etoksy}-2-(4-pentenyl)-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylat som en olje (0,89 g).

IR v ( ren .) cm-<1>; 3449, 2953, 2928, 2870, 1738, 1641, 1614,

1533, 1506.

lH-NMR(CDCls) 8 (ppm); 0.94 (6H, d, J«6.3Hz), 1.<40>-<1.90> (<3>H, m) ,

1.90-2.33 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.50-3.17 (6H, m) , 3.65 (3H,

s), 3.70-4.25 (5H, m), 4.80-5.13 (2H, m), 5.45-6.00 (1H, m),

6.16 (1H, d, J-16.0HZ), 6.36-6.79 (3H, m), 6.97 (1H, d,

J-8.4Hz).

(2) Forbindelsen (0,8 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i en blanding (23 ml) av tetrahydrofuran-metanol (3:1) og IM vandig litiurnhydroksidløsning (5,66 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter og surgjort med 10%

vandig sitronsyreløsning. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og det presipiterte gummiaktige materialet ble ekstrahert med etylacetat (20 ml).

Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (20 ml) og tørket (NaiSCU). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og n-heksan ble tilsatt til resten. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (0,74 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3400, 3057, 2725, 2664, 2565, 2494, 1626,

1551, 1508.

XH-NMR (CDClj) (ppm); 0.93 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.48-2.30 (7H, m), 2.28 (3H, s) , 2.60-3 .'33 (6H, m) , 3.72 (1H, br-t), 3.82-4.46

(4H, m), 4.80-5.20 (2H, m) , 5.42-5.97 (1H, m), 6.15 (1H, d,

J«16.1Hz), 6.40-6.90 (3H, m), 7.08 (1H, d, J-8.4Hz), 8.55-9.05

(1H, br)

Eksempel 59

2- benzvl- 7-( 2-[ 5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- l- penten- l- vl) oksazol- 4- vl1etoksvl-tetrahvdorisokinolin-( 3 SVkarboksvlsvre

(1) Metyl 2-berizyl-7-hydroksy-tetrahydroisokmolm-(3S)-karboksylat(483 mg) og 2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etylmetansulfonat (700 mg) ble løst i toluen (15 ml) og kaliumkarbonat (674 mg) og tetraetylammoniumfluoridhydrat (100

mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 90°C i 18 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat (10 ml) og blandingen ble vasket suksessivt med vann (20 ml) og mettet saltvann (20 ml) og tørket (Na2S04). Løsemiddel ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi for å gi

metyl-2-benzyl-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} - l,2,3,4-tetrahyd^oisokmolin-(3S)-karboksylat (590 mg).

IR v {ren ) cnf<1>; 3443, 3027, 2953, 2926, 2871, 2841, 1739,

1613, 1534, 1505.

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.93 (6H, d, J-6.4 Hz) , 1.48-2.00 (1H,

m), 2.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.84 (2H, t, J-6.8

Hz), 3.08 (2H, d, J=4.6 Hz), 3.66 (3H, s), 3.70-4.30 (5H, m) ,

3.90 (2H, s), 6.15 (1H, d, J-16.1 Hz), 6.38-6.78 (3H, m), 6.98

(1H, d, J=8.2 Hz), 7.16-7.50 (5H, m).

(2) Forbindelsen i (1) (570 mg) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i en blanding (14

ml) av tetrahydrofuran-metanol (3:1) og IM vandig litiumhydroksidløsning (3,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 40°C i 1,5 timer og surgjort med 6M saltsyre. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og det presipiterte gummiaktige materialet ble ekstrahert med etylacetat (15 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (10

ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og n-heksan ble tilsatt til det oppnådde residuet. Blandingen ble rørt under iskjøling i 30 minutter de presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (445 mg).

IR v (Nujol) an"<1>; 3385, 3047, 1718, 1636, 1585, 1549, 1533,

1501.

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.93 (6H, d, J=6.4Hz), 1.46-1.99 (1H, m) ,

2.10 (2H, t, J=6.7Hz), 2.27 (3H, s) , 2.85 (2H, t, J-6.8Hz), 3.19 (2H, d, J«6.1Hz), 3.63-4.40 (5H, m), 4.03 (2H, s), 6.15

(1H, d, J«15.8Hz), 6.36-6.85 (3H, m), 7.06 (1H, d, J-8.6Hz),

7.20-7.60 (5H, m), 9.37 (1H, br-s).

Eksempel 60

2- ben2vl- 7-( 2- r2- f3. 3- QUmetvl- trans- l- buten- l- vlV5- metvloksazoM tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvls vre

IR v (Nujol)- on"<1>; 3420, 1680, 1614, 1506.

,<l>H-NMR(DMSO-df) 5 (Ppm) ; 1,07 (9H, s) , 2.23 (3tf, s) , 2.77 ^H, J-6.3HZ), 2.80-3.10 (2H, 3.20-4.60 (8H, m), 6.07 ClH,

j-16.5Hz.);, 6.59 (1H, J=I6v5Hz;):, 6.40-6.80 m) 7.01 (1H,

J-8Jr4Hz) ," 7.r32 br-s) .

Eksempel 61

tert- butvlamin 2-( 2. 2- dimetvlpropvlV7- ( 2- r5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vnetoksvl- tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

■^ y^^^ M^^- i^ e. 2746; 2637, 2554, 1641, 1612, 1543.

^Hv-NMR(C§GJ;3) 8 (ppm) ; 0.87 (9H, a), 0.93 (6H, d, J-6.6Hz) ,

h-.M^&ll^l, 1.48-2,00 (1H, :nK:'^V:^M&r;#*$<pz) * 2-28 (3H, s), 2.48 (2Hj, <2H' t'

!^f6l8Hz) >-|:3;30T3i:53 (1H, m) (2H, dd, J-16. 6Hz, 52.7Hz) 4.11 (2H, t, J«6.8Hz), 6.16 (1H, d, J«16.0Hz), 6.37-7.00 (6H,

m), 6.90 (1H, d, J-8.1Hz).

Eksempel 62

7-( 2- r5- metvl- 2-( trans- l- penten- l- vnoksazol- 4- vlletoksv)- 2- f2. 2. 3. 3. 3-

pentafluorpropvl')- tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlsvre

IR v (Nujol) an'<1>; 1697, 1610, 1529, 1508.

1H-NMR(DMSO-dfi) 8 (ppm); 0.89 (3H, t, J«7.3Hz), 1.20-1.70 (2H, m), 1.95-2.25 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.00-4.40 (1H, br), 2.79

(2H, m) , 2.95-3.15 (2H, m) , 3.30-4.40 (7H, m) , 6.19 (1H, d,

J=16.5Hz), 6.33-6.90 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=8.1Hz).

Eksempel 63

7-( 2- r5- metvl- 2-( trans- l- penten- l- vnoksazol- 4- vl1etoksv)- 2-( 3. 3. 3- tf tetrah vdroisokinolin-( 3 SVkarboks vis yre

IR v (Nujol) ari" 1; 1616, 1506.

<l>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm) ; 0.93 (3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.75 (2H, m) ,

2.10-2.70 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.75-3.40 (6H, m), 3.60-4.20

(5H, m), 5.80-8.00 (1H, br), 6.10-6.80 (4H, m), 7.02 (1H, d,

J«8.1Hz).

Eksempel 64

2-(3 -butenvD-7- (2-r5-metv-2-(4-metvl-trans-1 -penten-1 - vlloksazol-4-vil etoksy) - tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboks vlsvre

IR v (Nujol) cm"<1>; 3385, 3080, 2725, 2583, 1717, 1614, 1533,

1506.

^-NMRtCDCls) 8 (ppm); 0.93 (6H, d, J-6.4Hz), 1.48-1.99 (1H, m) ,

2.11 (2H, t, J-6.7HZ), 2.28 (3H, s), 2.35-2.62 (2H, ro), 2.70-3.35 (6H, m), 3.76 (lH, br-t), 3.85-4.46 (4H, m), 4.90-5.25 (2H(

m) , 5.45-5.98 (1H, m) , 6.15 (1H, d, J-16.1HZ), 6.40-6.86 (3H,

m), 7.08 (1H, d, J»8.2Hz), 8.60-9.00 (1H, br).

Eksempel 65

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadienovl)- 7- (2-1"2-(3 -metoksv-trans- 1 - propen- l - vl)- 5-metvloksazol- 4- vnetoksv) - tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- kafboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2737, 1652, 1624, 1599, 1555, 1587, 1506.

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 1.00 (9H, s) , 1.85-2.00 (3H, m) , 2.29

(3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.25 (2H, m), 3f38 (3H, s),

3.95-4.20 (2H, m), 4.11 (2H, t, J«6.8Hz), 4.30-5.20 (3H, m) ,

5.90-8.40 (12H, m).

Eksempel 66

tert- butvlamin 7- ( 2-[ 2-( 5- fluor- trans- 1 - penten- 1 - vlVS- metvloksazol- 4- vlletoksvl -2-( 2. 4- heksadienovlV tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat

;IR;%^:Miipl) cm"<*>)-. 2735, 2631, 2544r 2365, 2212, 1651,

1624, 1599, 1553, 1504. ^H-N^;røpci3); 8 (ppm) ; 0.99 (9H, s) , 1.50-2.10 (5H, m) , 2.15-M'Må^in):+ 2.2B (3H, s), 2.80-3.40 (2H, m) , 2.86 (2H, t,

J-6, 6Hz) , 4.11 t2H, t, J-6.6HZ), 4.47 (2H, dt, J-47.0, 5,7Hz), •|l56|s.2b^(3H, ra) >; 5;S0^6.80 (9H; ni) , 6i85-7;25 (2H, m) . -V ■ —;

Eksempel 67

tert- butvlamin 7- r2-( 2- cvklopentvlidenmetvl- 5- metvloksazol- 4- vl) etoksvl- 2-( 2. 4- heksadieno vlV tetrahvdroisokinolin -( 3 S Vkarboksvlat IR v (Nujol) cm'1; 2737, 2631, 2544, 1653, 1624, 1587, 1553,

1506, .:V.;-.

(ppm) ; s) , 1.50-2.05 (7H, 2.28

IbH^IÅh; §^5-2^.55 (2H, ra) , 2^55-3,30 (4H,

J^vSHzV, =i4ii2' ^2Hi t, J-6.8HZ) , .4f25-5.20 (3H, ra) , 5.80-7,40

Eksempel 68

tert- butvlamin 7- r2-( 2- cvkloheksvlidenmetvl- 5- metvloksazol- 4- vl) etoksvl- 2-( 2. 4-heksadienovlV tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat

IR V (Nujol) cm"1; 2739, 2631, 2542, 1653, 1624, 1549, 1506.

<l>H-NMR(CDCi3) 8 (ppm) ; 1-01 (9H, s) , .1,40-2,00 (9fl; m) , 2.10-2.40' (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.65-3.40 (6H, ra), 2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 4.12 (2H, tf J=6.6Hz), 4.25-5.20 (3H, ra), 5.80-7.40 (11H, m), 5.93 (1H, s).

Eksempel 69

tert- butvlamin 2- cvklopentvlidenacetvl- 7- f 2- r5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - yl) oksazol- 4- vnetoksv) - tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksylat

2R v ^ol}:;ml; 2745, 2638, 2554, 1655, 1556, 1506.

aH|l^(CpCl3:) 8 (ppm) 0.94 (6H, d, J«6.8Hz) , 0-97 (9H, s)

li:43-2.bp; (5H, ;in) , 2.11 (2H, t, J=6.7Hz) # 2.28 (3H, s) , 2.30- •

2:8 (4H, rn')., 2.86 (2H, t, J*6.8Hz) , 2.90-3.40; J2H, m) , 4.11 (2H,

■|,ff J-6^, éHz^,;.,4.20-5.20 (3H, m)| 5.93-6T28 (1«, rn) , 6;40^6-80

Eksempel 70

tert- butvlamin 2- cvkloheksvlidenacetvl- 7- ( 2- f 5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vi] etoksy) - tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboks vlat

IR v (Nujol) cm"1;' 2743, 2637, 2554, 2216, 1636, 1556, 1506.

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.93 (6H, d, J=6.4Hz), 1.02 (9H, s) ,

1.33-1.80 (7H, m), 2.00-2.50 (6H, m), 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.7Hz), 2.95-3.42 (2H, m), 4.11 (2H, t, J-6.7Hz), 4.27-5.20

(3H, m), 5.64 (1H, d, J=7.7Hz), 6.16 (1H, d, J-14.8Hz), 6.40-6.80 (3H, m), 6.80-7.30 (4H, m) .

Eksempel 71

metyl 7- ( 2- r2-( 5- tert- butvlsulfanvl- trans- 1 - penten- 1 - vlV5- metvloksazol- 4- vl1 etoksy) - tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat

IR Æ:( ren Y 2928, 2864, 1740 ; :i638 , 1612 , 1578-, 1533 ,

1.60-2.00 1.98 (1H, br^s), 2.|5^2.40(2H^ s) , 2:56(2H, t, J*7.2Hz) , 2.l80-3.:0#2H,; ra) , 2 . 86(2H, t , J«=6x7Hz) , 3.55-3.80 »);> $j#£(3H, • B^^'4^4(2H> br-s), 4.16(2ft> t^: J«6; 7Hz) , 6.17(lHy J-16.0HZ), 6.40-6.80 (3H, m), 6.99(1H, d, J=8.3Hz).

Eksempel 72

metvl 7-12 42-(5-tert-butvl sul fan vl-trans-1-penten-l-vl)-5-metvloksazol-4-vll etoksvl-2-( 2. 4- heksadienovlV tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat

IR v ( ren ) cnf<1>; 2957, 2926, 2862, 1740, 1655, 1612, 1506.

<l>H-NMR(CDCl3) 6 (ppm); 1.32(9H, s) , 1.60-2! 00 (5H, m) , 2.15-2.40(2H, m), 2.28(3H,s), 2.57 (2H, t, J«7.5Hz), 2.87(2H, t,

J«=6.6Hz), 3.00-3.25 (2H, n») , 3.59 (3H, s) , 4.15 (2H, t, J-6.6Hz),

4.35-5.60(3H, m), 5.90-6.85(7H, m), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.50(1H, ra).

Eksempel 73

tert- butvlamin 7- ( 2-[ 2-( 5- tert- butvlsulfanvl- trans- 1 -penten-1-vlV 5-metvloksazol-4-vlletoksv)- 2-( 2. 4- heksadienovlV tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 2743, 2635, 2548, 1742, 1655, 1628, 1601,

1555, 1506.

^-NMRtCDCls) 5 (ppm); 1.00 (9H, s) , 1.32 (9H, s) , 1.60-2.00 (5H, ra), 2.15-2.40(2H, ra), 2.28(3H,s), 2.56(2H, t, J«7.2Hz), 2.86(2H,

t, J-6.3HZ), 2.90-3.35(2H, m), 4.11(2H, t, J-6.3Hz), 4.30-5.15(3H, m), 5.90-7.35(12H, m).

Eksempel 74

metvl 7- { 2- r2-( 5- dimetvlamino- trans- 1 - penten- 1 - vl)- 5- metvloksazol- 4- vl] etoksv) - 2-( 2. 4- heksadieno vlV tetrahvdroisokinolin-( 3 SVkarboksvlat

IR v (ren .) cm-<1>; 3404, 2949, 2860, 2818, 2770, 1743, 1655,

1626, 1603, 1533, 1506.

^-NMRCCDClj) 6 (ppm); 1.40-1.95(5H, ra), 2.10-2.40 (4H, m) , 2.23(6H, s), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.05-3.25(2H,

ra), 3.59(3H, ra), 4.14(2H, t, J=6.6Hz), 4.60-5.00(2H, ro), 5.40-5.70(1H, ra), 6.00-6.80(7H, m) , 6.90-7.35(2H, m).

Eksempel 75

natrium 7-(2-r2-(5-d imetvlammo- tra^

( 2. 4- heksadienovlVtetrahvdroisokinolin- f3S)- karboksvlat

IR v (Nujol) on-<1>; 3381, 2766, 2725, 1651, 1595, 1535, 1504.

^-NMRfCDCls) 5 (ppm); 1.40-1.95 (5H, m) , 2.05-2.60 (4H, m) ,

2.25(9H, s), 2.65-3.10(4H, m), 3.90-4.10(2H, m), 4.40-4.80(2H,

m) 5.05-5.55(IH, m), 5.80-6.75(7H, m), 6.80-7.25(2H, m) .

Eksempel 76

tert-butvlamin 2-f2-heks enovn- 7-( 2- r5- metvl- 2- 84- metvl- trans- l- penten- 1- vnoksazol-4- vl1etoksv)- tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 1661, 1616, 1558, 1506.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0. 75-2.20 (3H, m) , 0.93 (6H, d, J«6.4Hz),

1.02 (9H, s), 1.20-1.60(2H, m), i.60-1.95(IH, m), 1.95-2.30(4H,

m), 2.10(2H, t, J=6.6Hz), 2.27{3H, s), 2.86(2H, t, J-6.8Hz),

3.00-3.40(2H, m) , 4.10(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-5.20(3H, m) ,

6.15(1H, d, J-16.1HZ), 6.10-7.20(9H, m) .

Eksempel 77

tert-butvlamin 2-f2.4-he ksadienovn- 7-( 2- r2- f4- metvl- trans- l- penten- l- vnoksazol- 4-vlletoksv)- tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat

IR v (Nujol) cm"<1>; 3435, 2729 > 2633, 2548, 2214, 1657, 1630,

1551, 1504.

<1>H-NMR(CDC13) g (ppm); 0.94(6H, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s) , 1.60-1.90 (4H, m), 2.13(2H, t, J=6.8Hz), 2.80-3.20(2H, m), 3.03(2H, t,

J-6.6HZ), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20(3H,m), 6.00-7.30(12H,

m) ,^7.38(IH, s).

Eksempel 78

tert- butvlamin 7-( 2- r2-( trans- 2- cvklopentvlvinvl) oksazol- 4- vlletoksv)- 2-( 2. 4-

heksadieno vi V tetrahvdroisokinolin- O S Vkarboksvlat

<J>H-NMR(CDCl3) 6 (ppm) ; 0.99 (9H, s) , 1.20-2.05 (llHf m) , 2.38-2.73 UH, m), 2.90-3.40(2H, m), 2.94(2H, t, J»6.5Hz), 4.14 (2H, t, J=6.5Hz), 4.26-5.20(3H, m), 5.86-7.38(12H, m), 7.50(1H, s).

Eksempel 79

tert- butvlamin 7- { 2-[ 2- ftrans- 2- cvMoheksvlvinvl) oksazol- 4- vl1etoksvl -2-C2.4-

heksadienovlV tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlat

<l>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm) ; 0.98(9H, s) , 1.00-2.40 (14H, m) , 2.90-3.30(2H, m), 2.94(2H, t, J~6.8Hz), 4.14(2H, t, J«6.8Hz), 4.20-5.20(3H, ra), 5.80-7.47(12H, ra), 7.49(1H, s).

Eksempel 80

tert- butvlamin 2-( 2- heptenovlV7- ( 2- r2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - yDoksazol- 4-

vll etoksvl - tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat

^NMRICDCis) 8 (ppm) ; 0.75-2.20(3H, ra) ,. 0.93 (6H, d, J=6.4Hz), 1. 02 (9H;i^, 1.20^1.60 (4H, ra) , 1.60-1.9 5 (IR, m), 1..95-2.30 (2H,

ro) i, :2,10:(2H, ^, J=6> 6Hz) , 2.95 (2H, t, J«6. 8Hz) 3^00-3.4<l>Pf(2H,

mj, ^f&VWr*. JH6'*8Hz) , 4.40-5.20 (3H, ra) , 6,15(:1H, d,

J«16.1Hz), 6.10-7.20 (9H, ra), 7.48(IB, s).

Eksempel 81

tert- butvlamin 2-( 2- heksenovD- 7- (2-r2-(4-metvl-trans- 1 - penten- 1 -vDoksazol-4-

vlletoksvl - tetrahvdroisokinolin-( 3 S)- karboksvlat

IR v (Nujol) cm-<1>; 3435, 2729, 2633, 2548, 2214, 1661, 1622,

1553, 1504.

1H-NMR (DMSO-dg) 8 (ppm) ; 0.80-1.00 (3H, m) , 0.90(6H, d, J^6.2Hz)

1.14(9H, s), 1.20-1.90(6H, m), 1.95-2.25(2H, m), 2.70-3.40(3H,m), 4.10-5.20(8H, m), 6.10-6.85(6H, m), 7.00(1H, d,

J»8.4Hz), 7.78(lH,s).

Eksempel 82

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadienovl)- 7-( 2- r2-( trans- l- heksen- l- vl) oksazol- 4- vl1etoksv)-tetrahvdroisokinolin-( 3 St- karboks vlat

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 0.75-1.16 (3H, m) , 0.98 (9H, s) , 1.20-1.60(4H, m), 1.70-2.00(3H, m), 2.07-2.40(2H, m), 2.88-3.30(2H,

m) , 2.95 (2H, t, J-6.5HZ), 4.16 (2H, t, J=6.5Hz) , .4.25-5.20 (3H,

m) , 5.90-7.40 (12H, m), 7.49(lH,s).

Eksempel 83

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadienovl)- 7- ( 2-[ 2-( 1 -metyl-trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4-vlletoksvl- tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlat

4HTN^(CDqi3) :8 (ppm) ; 0 .80-1.08 (3H, rn) , 0 .97 (9H, s) , 1,11-1.70-1.93 (3H, 1.93-2.35(2H, 2.01(3», s) ,

.<*>£v90-3.40 2.96(2H, t, J^6.7Hz) ,4.14 (2H, t, J-6,7Hz)

4l24^5:.20 (3H, 5.92^7.38 (11H,. ni) , 7.50 (lH,s) .

Eksempel 84

tert-butvlamin 2-(2.4-heksamenovlV7-(2-r2-(l-metvl-trans-l-buten-l-vnoksazol-4-vlletoksvl- tetrahvdroisokinolin- GS^- karboksvlat

%-Nto|cd&3} 5 (ppm) ; 6 .99 (9H, s) , 1.05(3H,t, J«7,5Hz) , l.SS-^Mm, j^r s) , 2.05-2,45(2H, m) , 2.90-3-30(2H, m)., 2.96(2H, t; ; J-6.7HZ) , 4.15(2H, t, J=6.7Hzi) 4.25-5.20 (3H, m) ,

:5 .90r--8v;3 p :(13Hf ra) .

Eksempel 85

tert- butvlamin 2-( 2. 4- heksadieno vl)- 7- ( 2-[( 5- metvl- trans- 1 - heksen- 1 - vl) oksazol- 4-vlletoksvl - tetrahvdroisokinolin-( 3SVkarboksvlat

^^JSDCU)' 0.90 (6H, d; J«6.3Hz) 0,f97C9H,<s>), <1.20>-1.70 (31^? m) f 1. 70^-1.98 (3H, ra):, 2.06-2.40 (2H, m) , 2.90-3.25 (2H, • *; J-€/4Hz) , 4.15 (% t, J-6.4HZ) r 4.25-5.20 (3H,

ra) r :5.7^T.38a2Hr ra) , 7.50 (*H., s) ,

Referanseeksempel 1

etyl 2- tert- butoksvkarbonvl- 7- hvdroksv- tetrahvdroisokinolin-( 3S)- karboksvlat (1) 3,5-dijod-L-tyrosindihydrat (25 g) ble suspendert i konsentrert saltsyre (250 ml), og 1,2-dimetoksyetan (18 ml) og 37% formalin (20 ml) ble suksessivt tilsatt. Blandingen ble varmet til 75°C i løpet av 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt konsentrert saltsyre (120 ml), 1,2-dimetoksyetan (9 ml) og 37% formalin (10 ml) og blandingen ble rørt ved 75°C i 18 timer. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering og vasket med 1,2-dimetoksyetan (20 ml) for å gi 7-hydroksy-6,8-dijod-l,2,3,4-tetrahydVoisokinolin-(3S)-karboksylsyrehydroklorid (12,8 g).

IR v (Nujol) can-<1>; 1751, 1599, 1578.

1H-NMR(CDCl3) 5 (ppm); 3.00-3.30 (2Hr m) , 4.05 (2H, s) , 4.30 (1H, dd, J-5.9, 9.5Hz), 7.71 (IH, s).

(2) Forbindelsen (12,8 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble suspendert i etanol (500 ml)

og konsentrert saltsyre (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 15 timer. Etanol ble fordampet under redusert trykk og etylacetat (300 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriurnhydrogenkarbonat (100 ml) og mettet saltvann (100

ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk hvilket ga etyl 7-hy(kkosy-6,8-dijod-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylat (11,11 g).

lH-riOffi(,GpCl3) 8 (ppm); 1.29 (3H, t, J-7.0Hz) , 2.80-3.00 (2H, m) , åvio^.ld] (5H, m), 4.23 (2H, q, J-7.0Hz) , 7.46 (IH, s) .

(3) 10% Pd-C (350 mg) ble suspendert i metanol (60 ml) og forbindelsen (2,8 g) og (2)

og trietylamin (2,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble gjort til gjenstand for katalytisk hydrogenering ved romtemperatur og 3,0 kgf/cm<2> i 3 timer. Pd-C ble filtrert fra og metanol ble fordampet under redusert trykk. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt til det oppnådde residuet og blandingen ble vasket med mettet saltvann (100 ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk hvilket ga etyl 7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylat (1,14 g).

IR v (Nujol) on<-1>; 1732, 1607, 1516.

<l>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 1.28 (3H, t, J-7.0Hz), 2.80-3.10 (3H, m) ,

3.60-3.80 (IH, m), 3.97 (2H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 6.43 (IH,

s), 6.50-6.80 (IH, m), 6.92 (IH, d, J«8.4Hz).

(4) Forbindelsen (1,13 g) oppnådd i ovenfor nevnte (3) ble løst i tetrahydrofuran (20

ml) og di-tert-butyldikarbonat (1,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og etylacetat (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med mettet saltvann (20

ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (1,51 g).

IR v (Nujol) cm"1; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.

XH-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.29 (3H, t, J-7.0Hz), 1.47 (9H, s) ,

3.08 (2H, d, J=5.2Hz), 4.21 (2H, q, J«=7.0Hz), 4.41 (IH, d,

J=15.5Hz), 4.60-5.25 (IH, m), 4.65 (IH, d, J=15.5Hz), 5.00-6.00

(IH, br), 6.50-6.80 (2H, m) , 6.98 (IH, d, J«*8.1Hz)

Referanseeksempel 2

metvl 2- tert- butoksvkarbonvl- 7- hvdroksv- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 1.

IR v (Nujol) can-<1>; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.

<l>H-NMR(CDGl3) S (ppm) ; 1.47 (9H, s) , 3.08 (2H, d, J=5.2Hz) , 3.63 (3H, s), 4.40 (IH, d, J=16.5Hz), 4.60-5.25 (IH, m), 4.66

(IH, d, J«16.5Hz), 5.60-6.60 (IH, br), 6.50-6.80 (2H, m), 6.99

(IH, d, J=8.1Hz).

Referanseeksempel 3

metvl 2-( 2. 4- heksadienovl V7- hvdroksv- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolin-( 3 S Vkarboksvlat Metyl 7-hydroksy-l,2,3,4-teti^yo^oisokinolm-(3S)-karboksylat (1,24 g) ble løst i metylenklorid (25 ml) og trietylamin (5,0 ml) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av sorbinsyreklorid (2,1 ml) under iskjøling. Denne blandingen ble rørt ved samme temperatur i 15 minutter, vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (20 ml), mettet vandig natriurnhydrogenkarbonat (20 ml) og mettet saltvann (20 ml), og tørket (Na2SC<4). Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi. Den oppnådde oljen (1,04 g) ble løst i metanol (20

ml) og IM vandig litiumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt i porsjoner ved romtemperatur. Etter surgjøring med 10% vandig sitronsyreløsning, ble blandingen ekstrahert med etylacetat (50 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (20

ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga tittelforbindelsen (0,65 g).

IR v ( ren ) can""<1>; 3184, 1734, 1576, 1506.

*H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.84 (3H, d, J«5.0Hz), 2.80-3.40 (2H, m) ,

3.59 (3H, s), 4.30-5.10 (2H, m), 5.30-5.60 (IH, m), 5.70-6.50

(4H, m), 6.64 (IH, s), 6.68 (IH, d, J-7.9Hz), 6.99 (IH, d,

J-7.9HZ), 7.15-7.50 (IH, m)

Referanseeksempel 4

metvl 2-( 2- heptenovl)- 7- hvdroksv- 1. 2. 3. 4- tetrahvdroisokinolm-( 3S)- karboksvlat Metyl 7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydorisokinolin-(3S)-karboksylat (0,9 g) ble løst i metylenklorid (10 ml) og 2-heptensyre (1,39 g) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (2,08 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Metylenklorid (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (20 ml) og mettet saltvann (20 ml) og tørket

(Na2S04). Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi hvilket ga tittelforbindelsen (1,15 g).

IR v (ren ) cm"<1>; 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.

rH-NMR(CDCl3) (ppm); 0.90 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m) ,

1.90-2.40 (2H, m), 3.00-3.40 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.35-5.65 (4H, m), 6.36 (IH, d, J=15.2Hz), 6.55-6.80 (IH, m), 6.64 (IH,

s), 6.80-7.20 (IH, m), 6.99 (IH, d, J-7.9Hz).;

Referanseeksempel 5

2-( 5- metvl- 2- stvrvloksazol- 4- vl) etanol

(1) P-metyl L-aspartat (20 g) ble suspendert i metylenklorid (400 ml) og cinnamoylklorid (18,14 g) ble tilsatt. Trietylamin (53 ml) ble dråpevis tilsatt ved -5°C

og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert fem ganger med vann (300 ml) og det vandige sjiktet surgjort med 6M

saltsyre og ble deretter ekstrahert med etylacetat (500 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (300 ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet (13,3 g) ble løst i toluen (100 ml). Eddiksyreanhydrid (22,6 ml), N-metylmorfolin (21,1 ml) og 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 65°C i 5 timer. Mettet vandig

natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, blandingen ble deretter nøytralisert og de to sjiktene separert. Toluensjiktet ble vasket med mettet saltvann (100

ml) og tørket (Na2S04). Toluen ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet (9,1 g) ble løst i toluen (90 ml). Fosforoksyklorid (9,2 ml) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over isvann,

nøytralisert med kaliumkarbonat og de to sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med mettet saltvann (100 ml) og tørket (Na2S04). Toluen ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga metyl (5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)acetat (1,31 g).

IR v ( ren ) cm"<1>; 1742, 1641.

^-NMRfCDClj) 8 (PP»); 2.33 (3H, s) , 3.52 (2H, s) , 3.73 (3H, s) ,

6.85 (IH, d, J-16.2HZ), 7.15-7.60 (6H, m) .

(2) Forbindelsen (1,31 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i dietyleter (25 ml), og litiumaluminiumhydrid (0,23 g) ble tilsatt i porsjoner ved 0°C. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 20 minutter. Vann (5 ml) ble tilsatt, det uløselige materialet ble filtrert fra og de to sjiktene separert. Dietyletersjiktet ble vasket med mettet saltvann (15 ml) og tørket (NaaSCU). Dietyleter ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (0,55 g). ^-NMRCCDCls) 5 (ppm); 2.31 (3H, s) , 2.61 (2H, d, J-6.0HZ),

3.20-3.50 (IH, br), 3.84 (2H, d, J-6.0Hz)., 6.84 (IH, df J=16.2Hz), 7.20-7.60 (6H, m).

Referanseeksempel 6

metvl ( 5- metvl- 2- stvrvloksazol- 4- vl) acetat

Cinnamamid (0,5 g) og metyl 4-brom-3 -oksopentanoat (0,71 g) ble løst i N,N-dimetylformamid (2,5 ml) og blandingen ble rørt ved 100°C i 15 timer. Etylacetat (15

ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann (100 ml) og deretter med mettet saltvann (100 ml) og tørket (Na2S(>4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (0,1 g).

IR og 'H-NMR var de samme som i referanseeksempel 5(1).

Følgende forbindelser ble syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 5 og 6.

Referanseeksempel 7

2-(5-metvl-2-ftrans-1-penten-l-vl)oksazol-4-vl') etanol

IR v (ren ) cm"1; 3350, 1664, 1654, 1641, 1534.

<1>H-NMR(CDCl3) 5 (ppm); 0.95 (3H, t, J-7.0Hz), 1.20-1.80 (2H, m)

2.00-2.40 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.64 (2H, t, J-5.7Hz), 2.70-3.20 (IH, br), 3.86 (2H, t, J-5.7Hz), 6.17 (IH, d, J=8.0Hz),

6.64 (IH, dt, J=6.6, 8.0Hz).

Referanseeksempel 8

2-(5-metvl-2-pentvloksazol-4-vDetanol

IR v (ren.) on"<1>; 3341, 1576.

^-NMRtCDCls) 5(ppm); 0.90 (3H, br-t), 1.20-1.50 (4H, ra) , 1.50-

1.95 (2H, ra), 2.21 (3H, s), 2.45-2.80 (4H, ra), 3.09 (IH, br-s),

3.85 (2H, t, J-5.7HZ).

Referanseeksempel 9

2-( 2- cyklopentyl- 5- metvloksazol- 4- yl) etanol

IR v ( ren ) cm"<1>; 3341, 1572.

<1>H-NMR(CDC13) 8(ppm) r 1-40-2.30 (8H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.61 (2H

t, J-6.0HZ), 2.95-3.30 (IH, m), 3.36 (lHf br-s), 3.84 (2H, t,

J-6.0Hz).

Referanseeksempel 10

2-( 2- cvkloheksvl- 5- metvloksazol- 4- vl) etanol

IR v Oren ) cm"<1>; 3360, 1742, 1570, 1450.

<1>H-NMR(CDCl3) 8(ppm); 1.10-2.40 (11H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.60-

3.00 (IH, m), 2.61 (2H, t, J-5.8Hz), 3.09 (IH, br-s), 3.84 (2H,

t, J-5.8HZ).

Referanseeksempel 11

2-|"5-metyl-2-(trans- 1 - penten- 1 - vDoksazol- 4- vil etyl metansulfonat

2-[5-metyl-2-( 1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etanol (1,03 g) ble løst i metylenklorid (10

ml) og trietylamin (1,03 ml) ble tilsatt. Metansulfonylklorid (0,41 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (100

ml) og deretter med mettet saltvann (100 ml), og tørket (NaiSCU). Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk hvilket ga tittelforbindelsen (1,1 g).

IR v ( ren ) cm"1; 1654, 1643, 1551, 1534.

1H-NMR(CDCI3) 8(ppm); 0.90 (3H, t, J«7.2Hz) , 1.20-1.80 (2H, m)

2.00-2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.7Hz), 2.94

(3H, s), 4.45 (2H, t, J-6.7Hz), 6.16 (IH, d, J-16.0Hz), 6.69

(IH, dt, J-16.0, 6.6Hz).

Referanseeksempel 12

2-( 5- metvl- 2- stvrvltiazol- 4- vl) etvlmetansulfonat

(1) Cinnamamid (3,27 g) ble løst i tetrahydrofuran (33 ml) og Lawessons reagens (4,94

g) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 3 timer og metyl 4-brom-3 -oksopentanoat (6,97

g) ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere refluksert i 11 timer. Tetrahydrofuran ble

fordampet under redusert trykk og etylacetat (300 ml) ble tilsatt for å oppnå residuet.

Blandingen ble vasket med vann (200 ml) og deretter med mettet saltvann (200 ml), og

tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi metyl (5-metyl-2-styryltiazol-4-yl)acetat (2,9 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1732, 1595, 1573, 1537.

lH-NMR(CDCls) 8(PPm); 2.41 (3H, s) , 3.72 (<3>H, s) , <3.75> (<2>H, s) ,

7.15-7.60 (7H, m)

(2) Forbindelsen (2,85 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i toluen (16,7 ml) og 1,5M diisobutylduminiurnhydrattoluenløsning (16,7 ml) ble tilsatt dråpevis ved -10°C. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1 time og vann (5 ml) ble tilsatt. Det uløselige materialet ble filtrert fra og de to sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med mettet saltvann (10 ml) og tørket (Na2S04). Toluen ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde urene 2-(5-metyl-2-styryltiazol-4-yl)etanol (2,8 g) ble løst i metylenklorid (30 ml). Trietylarnin (1,89 ml) ble tilsatt og metansulfonylklorid (0,97

ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Etylacetat (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 10% vandig

sitronsyreløsning (200 ml) og deretter med mettet saltvann (100 ml) og tørket (Na2S04). Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (1,1 g). ^-NMRtCDCla) 8(ppm) ,* 2.42 (3H, s) , 2.91 (3H, s) , 3.11 (2H, t,

J=6.6Hz), 4.57 (2H, t, J=6.6Hz), 7.00-7.65 (7H, m).

Referanseeksempel 13

2- f( l- fenvletvliden) aminooksy] etanol

Acetofenonoksim (1,00 g) og 2-(2-brometoksy)-tetrahyirrofuran (3,09 g) ble løst i N,N-dimetylacetamid (30 ml) og kaliumkarbonat (7,16 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 19 timer. Etter avkjøling ble vann (100 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). Etylacetatsjiktene ble kombinert, vasket med vann (50 ml) og deretter med mettet saltvann (50 ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi en fargeløs olje (2,01 g). Den oppnådde oljen (1,99 g) ble løst i metanol (30 ml) og p-toluensulfonsyremonohydrat (1,73 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Metanol ble fordampet under redusert trykk og mettet vandig natriurnhydrogenkarbonatløsning (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (30 ml). Etylacetatsjiktene ble kombinert og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) og deretter med mettet saltvann (50 ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen (1,09 g).

IR v (ren ) can"<1>; 3700-3100, 1445, 1369, 1315, 1043, 762, 694,

559.

<1>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm); 2.27 (3H, s) , 3.8-4.1 (2H, m) , 4.2-4.5

(2H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.5-7.8 (2H, m).

Følgende forbindelser ble syntetisert på samme måte som i referanseeksempel 11.

Referanseeksempel 14

2- r( l>fenvletvliden) aminooksvletvlmetansulfonat

IR V (Nujol) cm"<1>; 1354, 1177, 1069, 1018, 924, 804, 764, 696,

529.

^-NMRfCDCls) 8(ppm); 2.26 (3H, ai),-3.02 (3H, s) , 4.3-4.7 (4H,

ra), 7.2-7.5 (3H, ra), 7.5-7.8 (2H, ra).

Referanseeksempel 15

2-( 4- metvl- 2- fenvlsulfanvltiazol- 5- vnetvlmetansulfonat

(1) Tiofenol (1,90 ml) ble løst i N,N-dimetylformamid (10 ml). Natriurnhydrid (60% oljesuspensjon, 740 mg) ble tilsatt i porsjoner under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble en løsning av etyl 2-klor-4-metyltiazol-5-karboksylat (3,05 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 20 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (50 ml).

Etylacetatsjiktet ble vasket to ganger med vann (50 ml) og deretter med mettet saltvann (30 ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga etyl 4-metyl-2-fenylsulfanyltiazol-5-karboksylat (3,85 g).

IR v ( ren ) can-<1>; 1713, 1531.

(2H, t, J=7.2Hz), 7.40-7.80 (5H, ra).

(2) Forbindelsen (3,85 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i tetrahydrofuran (80 ml) og litiumaluminiurnhydrid (630 mg) ble tilsatt under iskjøling i porsjoner. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1S minutter. Vann (20 ml) og etylacetat (50 ml) ble tilsatt, og det uløselige materialet ble filtrert fra. De to sjiktene ble separert og etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (20 ml) og tørket (Na2S04). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet renset med kolonnekromatografi hvilket ga 4-metyl-2-fenylsulfanyltiazol-5-metanol (3,25 g).

IR v ( ren ) on'<1>; 3265, 1582, 1555.

<l>H-NMR{CDCl3) 5(PPm); 2.31 (3H, s),2.50 (IH, s) , 4.65 (2H, s) ,

7.30-7.70 (5H, ra) .

(3) Forbindelsen (7,30 g) oppnådd i ovenfor nevnte (2) ble løst i metylenklorid (100

ml). Trietylamin (6,40 ml) ble tilsatt og metansulfonylklorid (2,90 ml) ble tilsatt dråpevis under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med kaldt vann (20 ml) og tørket (Na2S04).

Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble løst i acetonitril (100 ml). Natriumcyanid (2,26 g) og 18-kron-6 (1,50 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60°C i 2 timer. Acetonitril ble fordampet under redusert trykk og etylacetat (100 ml) ble tilsatt hvilket ga en rest. Blandingen ble vasket to ganger med vann (50 ml) og deretter med mettet saltvann (30 ml) og tørket (Na2SC>4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde resten ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga (4-meryl-2-fenysulfanyltiazol-5-yl)acetonitril (2,80 g).

IR v ( ren ) cm'<1>; 2254, 1582, 1555.

<l>H-NMR(CDCl3) 8(ppm); 2.36 (3H, s) , 3.68 (2H, s) , 7.40-7.70 (5H, m). (4) Forbindelsen (2,80 g) oppnådd i ovenfor nevnte (3) ble løst i konsentrert saltsyre (5,6 ml) og blandingen ble rørt ved 100°C i 20 minutter. Metanol (120 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble refluksert i 1 time. Metanol ble fordampet under redusert trykk og etylacetat (50 ml) ble tilsatt til den oppnådde resten. Blandingen ble vasket med vann (50 ml), mettet vandig natriurnhydrogenkarbonat (30 ml) og deretter med mettet saltvann (30 ml) og tørket (Na2SC>4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk hvilket ga metyl (4-metyl-2-fenylsulfanyltiazol-5-yl)acetat (2,77 g).

IR v (ren ) can-<1>; 1740.

<X>H-NMR(CDC13) 8(Ppm); 2.33 (3H, s) , 3.64 (2H, s) , 3.69 (3H, s) ,

6.30-6.70 (5H, m). (5) Forbindelsen (2,77 g) oppnådd i ovenfor nevnte (4) ble løst i tetrahydrofuran (55 ml) og litiumaluminiumhydrid (376 mg) ble tilsatt i porsjoner under iskjøling. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 15 minutter. Vann (20 ml) og etylacetat (50 ml) ble tilsatt og det uløselige materialet ble filtrert fra. De to sjiktene ble separert og etylacetatsjiktet ble vasket med mettet saltvann (20 ml) og tørket (Na2SC<4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga 2-(4-metyl-2-fenylsulfanyltiazol-5-yl)etanol (2,49 g).

IR v ( ren ) cm-<1>; 3302.

<X>H-NMR(CDCI3) 8(ppm); 1.60-2.00 (IH, br), 2.33 (3H, s) , 2.89

(2H, t, J-6.1HZ), 3.75 (2H, t, J-6.1Hz), 7.30-7.70 (5H, ra)

(6) Forbindelsen (2,49 g) oppnådd i ovenfor nevnte (5) ble løst i metylenklorid (25 ml) og trietylamin (2,0 ml) ble tilsatt. Metansulfonylklorid (0,93 ml) ble tilsatt dråpevis og under iskjøling ble blandingen rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Blandingen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (20 ml), mettet vandig

natriumhydrogenkarbonat (20 ml) og deretter med mettet saltvann (20 ml) og tørket (Na2SC<4). Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og den oppnådde resten ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga tittelforbindelsen (1,82 g).

IR v ( ren ) cm-<1>;1582, 1551.

<l>H-NMR(CDCl3) 5(ppm); 2.34 (3H, s) , 2.92 (3H, s) , 3.09 (2H, t,

J«6.6Hz), 4.26 (2H, t, J«6.6Hz), 7.30-7.80 (5H, ra).

Referanseeksempel 16

metvl 2-r5-metvl-2-('4-metvl-trans-l-enten-l-vl')oksazol-4-vllacetat 5-metyl-trans-2-heksanamid (5,7 g) ble suspendert i toluen (35 ml) og 4-brompropionylmetylacetat (14,0 g) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 14 timer. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket suksessivt med vann (50 ml) og mettet saltvann (50 ml), og tørket (Na2S04). Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga tittelforbindelsen (3,36 g).

IR v ( ren ) cm"<1>; 2957, 2928, 2870, 1746, 1643, 1551.

<*>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.94 (6H, d, J-6.3Hz), 1.50-2.10 (IH,

m), 2.11 (2H, t, J-6.9HZ), 2.27 (3H, s), 3.48 {2H, s), 3.71 (3H, s), 6.17 (IH, d, J=16.0Hz), 6.61 (IH, dt, J-6.9HZ, 16.0Hz).

Referanseeksempel 17

metvl 2-f 5 -metvl-2-(4-metvl-trans-1 -penten-1 -vPoksazol-4-vl] acetat

(1) P-metyl L-aspartat (44,68 g) ble løst i vann (220 ml), og natriumkarbonat (42,54 g)

ble tilsatt. Tetrahydrofuran (110 ml) ble tilsatt og 5-metyl-trans-2-heksenoylklorid (42,8

g) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer og vann (220

ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med etylacetat (110 ml) og det vandige sjikt justert

til pH 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (400 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann (150 ml hver), og tørket (Na2SC>4). Etylacetat ble fordampet under redusert trykk som ga en olje (59,7 g). Den oppnådde

oljen ble løst i toluen (220 ml), og eddiksyreanhydrid (60 ml), pyridin (52 ml) og 4-dimerylaminopyridin (5,2 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 65°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (300 ml) og IM saltsyre (500 ml). Vann (300

ml) ble tilsatt til toluensjiktet og blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat. De to sjiktene ble separert og toluensjiktet ble vasket med mettet saltvann (200 ml) og tørket (Na2S04). Toluen ble fordampet under redusert trykk og n-heksan ble tilsatt til det oppnådde residuet. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering hvilket ga metyl 3-(5-metyl-frans-2-heksenoylamino)-4-okso-pentanoat (27,42 g).

IR v ( ren ) an-<1>; 3329, 1747, 1720, 1666, 1626, 1531. <l>H-NMR(CDCl3) 5 (ppm); 0.93 (6H, d, J«6.4Hz), 1.50-2.00 (IH, m) ,

2.09 (2H, t, J-7.0HZ), 2.25 (3H, s), 2.78, 3.06 (2H, ABq, J-4.4,

17.2Hz), 3.69 (3H, s), 4.70-4.95 (IH, m), 5.83 (IH, d,

J-15.1HZ). 6.45-7.00 (IH, br), 6.88 (IH, dt, J-7.2Hz, 15.1Hz).

(2) Forbindelsen (0,8 g) oppnådd i ovenfor nevnte (1) ble løst i toluen (5,6 ml) og fosforoksyklorid (0,58 ml) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (10 ml) og etter nøytralisering med natriumbikarbonat ble de to sjiktene separert. Toluensjiktet ble vasket med mettet saltvann (10 ml) og tørket (Na2S04). Toluen ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga tittelforbindelsen (0,9

g)<.>

IR og 'H-NMR var de samme som i referanseeksempel 16.

Referanseeksempel 18

2- r5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vDoksazoM- vlletanol

Forbindelsen (3,34 g) i referanseeksempel 16 ble løst i toluen (30 ml) og 1,SM diisobutylaluminiumhydridtoluenløsning (37,5 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C.

Blandingen ble rørt ved -70°C til -40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og det uløselige materialet ble filtrert fra, hvoretter de to sjiktene ble separert. Toluensjiktet ble vasket med mettet saltvann (50 ml) og tørket (Na2S04).

Toluen ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga tittelforbindelsen (1,75 g).

IR v (ren ) cm"<1>; 3346, 2957, 2926, 2870, 1661, 1641, 1533.

<1>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.94 (6H, d, J«6.4Hz), 1.50-2.10 (IH, m) ,

2.11 (2H, t, J-7.0HZ), 2.25 (3H, s), 2.71 (2H, t, J-5.9Hz),

2.81 (IH, br-s), 3.86 (2H, t, J-5.9HZ), 6.16 (IH, d, J=16.0Hz),

6.62 (IH, dt, J-7.0, 16.0Hz).

Referanseeksempel 19

2- r5- metvl- 2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vl) oksazol- 4- vil etyl metansulfonat Forbindelsen (1,73 g) i referanseeksempel 18 ble løst i metylenklorid (20 ml) og

trietylamin (2,3 ml) ble tilsatt. Metansulfonylklorid (0,77 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Metylenklorid (30 ml) ble tilsatt, vasket med 10% vandig sitronsyreløsning (30 ml) og deretter med mettet saltvann (30 ml) og tørket (Na2S04). Metylenklorid ble fordampet under redusert trykk og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi hvilket ga tittelforbindelsen (2,21 g).

IR v (ren .) cm-<1>; 2959, 2928, 2870, 1643, 1535.

1H-NMR (CDCI3) 8 (ppm).; 0.94 (6H, d, J=6.4Hz), 1.50-2.10 (IH,

m), 2.12 (2H, t, J«7.0Hz), 2.27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.7Hz),

2.94 (3H, s), 4.45 (2H, t, J~6.6Hz), 6.15 (IH, d, J-15.8Hz),

6.62 (IH, dt, J-7.0, 15.8Hz).

Følgende forbindelser ble syntetisert på samme måte som i referanseeksemel 19.

Referanseeksempel 20

2-[ 2-( trans- 2- cvkloheksvlvinvl)- 5- met^

IR v (ren ) cm-<1>; 2926, 2853, 1736, 1643, 1533.

<1>H-NMR (CDC13) 5 (ppm) ; 0.85-2.50 (11H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.86

(2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4.44 (2H, t, J=6.6Hz), 6.11 (IH,

d, J=16.1Hz), 6.46 (IH, dd, J-6.6, 16.1Hz).

Referanseeksempel 21

2- r2-( trans- 2- cvkloheksvlvm^

IR v ren ) cm-<1>; 3628, 3420, 2959, 2930, 2860, 1738, 1643,

1576, 1533..

^-NMR (CDCI3) S (ppm); 0.75-1.10 (3H, m), 1.10-1.67 (4H, m) ,

2.04- 2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.7Hz), 2.94

(IH, s), 4.45 (2H, t, J-6.7HZ),.6.16 (IH, d, J-16.0Hz), 6.64

(IH, dt, J-16.0HZ, 6.8Hz).

Referanseeksempel 22

2- r2-( trans- 1 - hepten- 1 - vlV5- metvloksazol- 4- vil etvl metansulfonat

IR v ( ren ) can"<1>; 3632, 3410, 2957, 2928, 2870, 1661, 1643, 1535.

<l>H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.91 (6H, d, J-6.2Hz), 1.13-1.90 (3H,

ra), 2.00-2.22 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.86 (2H, t, J-6.7Hz),

2.94 (3H, s), 4.45 (2H, t, J=6.7Hz), 6.20 (IH, d, J-l5.7Hz),

6.62 (IH, dt, J-15.7, 6.2Hz).

Referanseeksempel 23

2- r5- metvl- 2-( l - metvl- trans- 1 - buten- 1 - vl) oksazol- 4- vlletvl metansulfonat IR v (ren ) cm"<1>; 2966, 2934, 2876, 1647, 1572, 1535.

JH-NMR (CDCI3) 6 (ppm); 1.07 (3H, t, J-6.8Hz), 2.00 (3H, s) ,

2.05- 2.40 (2H, ra), 2.27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J-6.6Hz), 2.94

(3H, s), 4.45 (2H, t, J«6.6Hz), 6.45 (IH, br-t).

Referanseeksempel 24

2- r5- metvl- 2-( l- metvl- trans- l- p^

IS v 1 ren ) cm"1; 3393, 2961, 2932, 2872, 1647, 1535.

|#NMR (GDCI3) 6 (ppm) ; 0.96 (3H, t, J«7.0Hz) , 1.20-1.73 (2H,

^ 0$. 00^ m, Cs) , 2/00-2.40 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.87 (2H, t,

t-61:6Hz) , 2^94 (IH, s) , 4.45 (2H, t, J=6.6Hz) ;6.46 (IH, dt,

J-1.4,! 7 .0Hz) , ■.

Referanseeksempel 25

1 - r^- fti^ s^- cvklopentvlvinvlVS- metvloksazol^- vlletvl metansulfonat

cm"1; 2870, 1736, 1645, 1533.

^-NliR (CDCI3) 5 (ppm); 1.20-2.00 (8H, m) , 2.26 (3H, s) 2.36r 2.78 (IH,,m), 2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4.44 (2H, t,

J«6^6Hz) , 6.14 (IH, d, J=15.8Hz), 6.62 (IH, dd, J-15.8, 7.5Hz).

Referanseeksempel 26

2-( 5- metvl- 2- r2- trans-( l- metvlcvM^ metansulfonat IR v ( 2928, 2853, 1645, 1531, 1508.

tøfNtlR (€DG13) (3H, s) 1.20-1.80 (10H, m) 2.28

J=6.6Hz) , 2.95 (3H, s) , 4.45 (2H, t, J«-6|6Hz), J-16.5HZ) , 6.63 (IH, d, J«16.3Hz)

Referanseeksempel 27

2-( 5- metvl- 2- r2- trans-( l- metvlcvklopentvl) vmvl1oksazol- 4- vlletvlmet^

IR:|SCren cm"<1>; 2?57, 2872, 1645, 1551, 1533.

tHtNrø gi (ppm) ; 1.15 (3H, 1.40-1.90 (8H, m),-2.27

(3H:;%s) 2.86 t, J«6.6Hz) 2.94 (3H* 4,45 (2H, t, J-6.6HZ), 6.13 (IH, d, J«16.3Hz), 6.71 {IH, d, J«16.3Hz).

Referanseeksempel 28

2-r5-met vl- 2- f2- metvlsulfanvletvl) oksazol- 4- vl1eM metansulfonat

IR v ( ren ) cm-<1>; 2922, 1651, 1576.

<X>H-NMR (CDCl3) 8 (ppm); 2.12 (3H, s) , 2.24 (3H, s) , 2.60-3.20

(4H, m), 2.85 (2H, t, J«7.0Hz), 2.94 (3H, s),4.43 (2H, t,

J=7.0Hz).

Referanseeksempel 29

2-r2-(3.3- dimetvl- trans- 1 - buten- 1 - vl)- 5- metvloksazol- 4- vl1etvl metansulfonat IR v ( ren ) cm"<1>; 2962, 2907, 2869, 1660, 1645, 1532.

<1>H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.11 (9H, s) , 2.27 (3H, s) , 2.86 (2H, t,

J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4.45 (2H, t, J-6.6HZ), 6.11 (IH, d,

J=16.2Hz), 6,67 (IH, d, J=16.2Hz).

Referanseeksempel 30

2-r2-(4.4- dimetvl- trans- l- pent^ metansulfonat

IR v ( ren ) cm-<1>; 2957, 2907, 2868, 1661, 1643, 1533.

<l>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.95 (9H, s), 2.10 (2H, d, J«7.5Hz),

2.28 (3H, s), 2.87 (2H, t) J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4.45 (2H, t,

J-6..6Hz), 6.15 (IH, d, J«16.0Hz), 6.65 (IH, dt, J-7.5, 16.0Hz).

Referanseeksempel 31

2-r2-(3-et vl- trans- 1 - penten- 1 - vn- 5- metvloksazol- 4- vnetvl metansulfonat IR v (ren ) on'<1>; 2963, 2928, 2876, 1643, 1578, 1551, 1533.

<X>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.86 (6H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.70 (4H, m) , 1.70-2.20 (IH, m) , 2.27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J-6.6Hz) ,

2.94 (IH, s), 4.45 (2H, t, J-6.6Hz), 6.12 (IH, d, J=15.8Hz),

6.41 (IH, dd, J-15.8, 7.9Hz).

Referanseeksempel 32

2-\ 2-( 3.3-dimetyl-trans-1 -penten-1 - vlV5-metvloksazol-4-yl] etvl metansulfonat

IR v ( ren ) can'<1>; 3034, 3005, 1643, 1545.

^-NMRfCDCls) 5 (ppm); 0.83 (3H, t, J«7.4Hz), 1.06 (6H, s),

1.43 (2H, q, J-7.4HZ), 2.27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J-6.7 Hz),

2.94 (IH, s), 4.45 (2H, t, J=6.7Hz), 6.09 (IH, d, J-16.5Hz),

6.59 (IH, d, J-16.5HZ).

Referanseeksempel 33

2- ( 5- meWl- 2- r( trans- 2- tiofen- 2- vl) vinvnoksazol- 4- vUetvl metansulfonat IR v f ren ) cm-<1>; 3628, 3420, 3107, 3020, 2924, 1734, 1636,

1547.

<l>H-NMR (CDC13) 5 (ppm); 2.31 (3H, s) , 2.90 (2H, t, J-6.5Hz),

2.95 (3H, s), 4.78 (2H, t, J=6.5Hz), 6.64 (IH, d, J-16.1Hz),

7.02 (IH, dd, J=4.6, 3.2Hz), 7.16 (IH, d, J«3.2Hz), 7.29 (IH, d,

J-4.6Hz), 7.52 (IH, d, J-16.1Hz).

Referanseeksempel 34

2-( 5- metvl- 2- fenvlsulfanvloksazol- 4- vl) etvl metansulfonat

IR v ( ren ) cm-<1>; 2928, 1507.

<1>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 2.25 (3H, s) , 2.86 (2H, t, J=6.5Hz), 2.90 (3H, a), 4.44 (2H, t, J-6.5Hz), 7.30-7.75 (5H, m).

Referanseeksempel 35

2-[2-r3-metoksv-trans-l-propen-l-vl')-5-metvloksazol-4-vlletvl metansulfonat IR v i ren ) cm"<1>; 2930, 1354.

<1>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 2.28 (3H, s) , 2.87 (2H, t, J=6.4Hz) ,

2.94 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.45 (2H, t, J=6.5Hz), 6.30-6.80

(2H, m) .

Referanseeksempel 36

2- r2-( 5- fluor- trans- 1 - penten- 1 - yl)- 5- metvloksazol- 4- yl] etvl metansulfonat

IR v ( ren ) on"<1>; 2964, 2928, 2860, 1663, 1643, 1578, 1535. <1>H-NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.60-2.15 (2H, m) , 2.20-2.50 (2H, m) , 2.27 (3H, s), 2.86 (2H, t, J«6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4.45 (2H, t, J=6.6Hz), 4.49 (2H, dt, J-5.8, 47.2Hz), 6.21 (IH, d, J=16.0Hz), 6.63 (IH, dt, J-16.0, 6.4Hz).

Referanseeksempel 37

2- r2-( 2- cykloheksylidenmetvl)- 5- metvloksazol- 4- vl1etvl metansulfonat

IR v (Nujol) cnf<1>; 1651, 1545, 1506.

1H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.45-1.85 (6H, br), 2.10-2.45 (2H,br),

2.26(3H, s), 2.65-3.00(2H, br), 2.86(2H, t, J«6.6Hz), 2.93 (3H,

s) , 4.46(2H, t, J«6.6Hz), 5.92(lH,s).

Referanseeksempel 38

2- f2-( 2- cyklopentylidenmetyl)- 5- metvloksazol- 4- yl1etvl metansulfonat IR v ( ren ) cm"<1>; 2957, 2870, 1659, 1645, 1576, 1545, 1526.

<1>H-NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.50-2.00 (4H, ra), 2.27(3H, s) , 2.30-3.00(4H, ra), 2.87(2H, t, J-6.6Hz), 2.93(3H, s), 4.46(2H, t,

J=6.6Hz), 6.10-6.25(lH,m).

Referanseeksempel 39

2-r2-('5-tert-butvlsulfanvl-trans-l-penten-l-vl')-5-metvloksazol-4-vl]etvl metansulfonat ) cm"1; 2961, 2928, 2862, 1641, 1578, 1535.

lH-NfiBt:/ (ppm); 1,32 (9H, s) 1.55-1.95 (2H, m), 2.15-IV40<:>l|2HV^m);>: 2.27 (3H, 2.57(2H, t, J-7.0Hz), 2. 86 (2H,

J=6.6Hz)> 4,44(2H, J«6,6Hz), 6.18(IH, d,

6.<6>1(IH. dt, J=16.0, 6.4Hz)

Referanseeksempel 40

2-[2-(5-dimetvlamino-trans-l-penten-l-vn-5-metvloksazol-4-vlletvl metansulfonat !R .v ( ren ) cm1; 2941, 2862, 2818, 2775, 1643, 1533 .

:H-NMR (CDCls) 5 -(ppml; l-,40-1.90 (2H, m)„ 2.10-2.50 (4H, m) , 2.22;(6H, s), 2.27 (3H, s) , 2.86 (2H, t, J«6.6Hz) , 2j94(3H,s) , 4. 45 (2H, t, J=6 :%Hz) y: 6.18 (1H, d, J=16. 1Hz) , 6.63 (IH, dt ,

j«l6.1, 6.4Hzi:.

Referanseeksempel 41

2- r2-( 4- metvl- trans- 1 - penten- 1 - vDoksazol- 4- yl] etyl metansulfonat

IR v (ren.) cm-<1>; 2959, 2930, 2872, 1661, 1597, 1549.

1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ; 0.95 (6H, d, J-6.4Hz), 1.50-2.00 (IH, m) ,

2.14(2H, t, J-6.8HZ), 2.96(3H, s) , 2.96 (2H, t, J«6.7Hz),

4.48 (2H, t, J-6.7HZ), 6.21(1H, d, J-16.0Hz), 6.70(IH, dt, J-16.0, 7.2Hz), 7.40(1H, s).

Eksperimenteksempel 1

Ved anvendelse av KK-Ay hannmus, som var spontane diabetiske modeller, som hadde utviklet diabetes på grunn av insulinresistens, og som viste høy plasmaglukose, hypertriglyseridemi og hyperinsulinemi, ble den farmakologiske effekten til testforbindelsene undersøkt.

Testfremganesmåte

Blod ble tatt under en ikke-fastende tilstand fra nålevenen til KK-A<y> hannmus, og glukose- og triglyseirdnivåene i plasma ble målt ved anvendelse av kommersielt tilgjengelig undersøkelseskit (glukose CII-test WAKO og triglyserid G-test WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Musene ble gruppert (5 mus pr. gruppe) i en kontrollgruppe og en administrasjonsgruppe, slik at middelverdi og standardavvik til kroppsvekten og plasmaglukose og plasmatriglyseridnivåer i hver gruppe var tilnærmet like. Testforbindelsene (forbindelsene i eksemplene 1,2,4,8,20,22,24,27,30,33,36, 37,40,45,47, 52, 56,58 og 64) ble suspendert i 5% gummiarabikumløsning og administrert (10 mg/kg/dag) oralt til administrasjonsgruppen i 4 etterfølgende dager. 5% gummiarabikumløsning ble oralt administrert i kontrollgruppen. Blod ble tatt under ikke-fastende tilstand fra nålevenen 24 timer etter den siste administrasjonen og glukose- og triglyseirdnivåene til plasma ble målt. Reduksjon i plasmaglukose- og triglyseirdnivåer ble beregnet fra følgende formel. Resultatene er vist i tabell 1.

Reduksjon (%) = [(middelverdi av kontrollgruppe - middelverdi av testforbmdelsesadministrasjonsgruppe)/middelverdi av kontrollgruppe] x 100

Resultater

Eksperimenteksempel 2

Ved anvendelse av db/db-mus som genetisk viser høy plasmaglukose, hypertriglyseridemi, insulinresistens og fedme, ble den farmakologiske aktiviteten av testforbindelsen i eksempel 1,2 og 20 undersøkt.

Testfremgangsmåte

Blod ble tatt under en ikke-fastende tilstand fra nålevenen til db/db-hannmus, og glukosenivået og triglyseridnivået i plasma ble målt ved anvendelse av kommersielt tilgjengelig undersøkelseskit (glukose CII-test WAKO og triglyserid G-test WAKO, Wako Pure Chemical, Ltd.). Musene ble gruppert (6 mus pr. gruppe) i kontrollgruppe og testforbindelse (forbindelser i eksempel 1,2 og 20) administrasjonsgruppe (3 mg/kg/dag), slik at middelverdi og standardavvik for kroppsvekt og plasmaglukose- og triglyseirdnivåer i hver gruppe var tilnærmet lik. Testforbindelsen ble suspendert i 0,5% metylcelluloseløsning og administrert oralt i to etterfølgende uker fra neste dag. 0,5% metylcelluloseløsning ble oralt administrert til kontrollgruppen. Blod ble tatt under en ikke-fastende tilstand fra nålevenen 24 timer etter den siste administrasjonen og glukose- og triglyseirdnivåer i plasma ble målt. Reduksjon i plasmaglukosetriglyseridnivåer ble beregnet fra følgende formel. Resultatene er vist i tabell 2.

Reduksjon (%) = [(middelverdi i kontrollgruppe - middelverdi i testforbmdelsesadmimstrasjonsgruppe)/middelverdi i kontrollgruppe] x 100

Resultater

Eksperimenteksempel 3

Ved anvendelse av 7 uker ICR-hannmus, ble toksisiteten ved gjentagende administrasjon undersøkt.

Testfremgangsmåte

Mus ble gruppert (7 mus pr. gruppe) i en kontroll<g>ruppe og testforbindelse (forbindelser i eksempel 2 og 20) administrasjonsgrupper (30 og 100 mg/kg/dag), slik at middelverdi og standardavvik til kroppsvekt til mus var tilnærmet lik. Testforbindelsen ble suspendert i 0,5% metylcelluloseløsning og administrert oralt i 2 etterfølgende uker fra neste dag. 0,5% metylcelluloseløsningen ble oralt administrert til kontrollgruppen. Ved 24 timer etter siste administrasjon ble Evans blue (100 ug/mus) administrert fra nålevenen og, 5 minutter senere, ble blod tatt fra orbitalt veneplexus med anestesi. Ved anvendelse av EDTA-tilsatt blod, ble hematokrittverdi og erytrocyttall målt. Ved anvendelse av plasma ble Evans blue konsentrasjon målt, fra dette ble plasmavolumet beregnet. Lever og hjerte ble fjernet og våtvekten målt.

Resultater

Det ble ikke funnet noen signifikant forskjell i kroppsvekt, hematokirttverdi, erytrocyttall, plasmavolum, vekt av lever og hjerte for testforbindelse (forbindelser i eksempel 2 og 20) adrninistrasjons- (30 og 100 mg/kg/dag) grupper i forhold til kontrollgruppe.

Eksperimenteksempel 4

Ved anvendelse av 6 uker gamle Wistar-hunnrotter, ble toksisitet ved gjentagende administrasjon undersøkt.

Testfremgangsmåte

Rottene ble gruppert (6 rotter pr. gruppe) i en kontrollgruppe og testforbindelses-(forbindelser i eksempel 2 og 20) administrasjonsgrupper (30 og 100 mg/kg/dag), slik at middelverdi og standardavvik til kroppsvekt av rottene var tilnærmet lik. Testforbindelsen ble suspendert i 0,5% metylcelluloseløsning og administrert oralt i 2 etterfølgende uker fra den neste dag. 0,5% metylcelluloseløsning ble oralt administrert til kontrollgruppen. Rottene ble fastet i 16 timer fra siste administrasjonsdag, anestesibehandlet ved intraperitoneal administrasjon av pentobarbitalnatrium (50 mg/kg) 24 timer etter sluttadministrasjonen og blod ble tatt. Ved anvendelse av EDTA-tilsatt blod, ble hematokrittverdi og erytrocyttall målt, og ved anvendelse av serum ble AST (GOT) og ALT (GPT) målt. I tillegg ble det hvite fettet rundt uterus, og lever og hjerte fjernet og våtvektene derav målt.

Resultater

Det ble ikke funnet signifikant forskjell i hematokrittverdi, erytrocyttall, vekt av hvitt fett rundt uterus og lever og hjerte, og AST (GOT) og ALT (GPT) i testforbindelses-(forbindelser i eksempel 2 og 20) administrasjons- (30 og 100 mg/kg/dag) gruppene fra de i kontrollgruppene.

Eksperimenteksempel 5

Den overlegne vannløseligheten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bekreftet ved å bestemme løseligheten til forbindelsen i vann.

Téstfremeangsmåte

Den pulveriserte testforbindelsen (forbindelser i eksemplene 2,20,22,24,27,30,40 eller 65,25 mg) ble tilsatt til en buffer (1,0 ml, pH 7,0) og blandingen ble ristet ved 25°C i 1 time og passert gjennom et membranfilter. Konsentrasjonen av testforbindelsen i filtratet ble målt med høyytelses-væskekromatografi. Resultatene er vist i tabell 3.

Resultater

De nye heterocykliske forbindelsene som har ovenfor nevnte formel (I) ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk akseptabelt salt derav har en hypoglykemisk virkning, en blodhypolipidemisk virkning, en insulinresistensforbedrende virkning og en PPAR-aktiverende virkning, og er anvendelige som et hypoglykemisk middel, et hypolipidemisk middel, en msulinresistensforbedrer, et terapeutisk middel for diabetes, et terapeutisk middel for diabetiske komplikasjoner, en glukosetoleranseforbedrer, et anti-arteriosklerotisk middel, et anti-fedmemiddel, et anti-inflammasjonsmiddel, et middel for profylakse eller behandling av PPAR-formidlede sykdommer eller et middel for profylakse eller behandling av syndrom X.

Claims

1. Heterocyklisk forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvori R<1> er (1) hydrogenatom, (2) Cm alkyl; R<2> er (1) hydrogenatom, (2) -CO-R<3> hvori R<3> er C2-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, (3) -CO-C(R<4>)=C(R<4>)-R<5> hvori R<4> er eventuelt det samme som det andre R<4> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<5> er d-s alkyl, C2-8 alkenyl, eller fenyl (4)-CO-C s C-R<6> hvori R<6> er C1.8 alkyl, hvori m er et heltall på 2 til 7, (6) fenyl C1-3 alkyl, (7) Cm alkyl eventuelt substituert med halogen, (8) C2-6 alkenyl; Y er hvori R<7> er (1) hydrogenatom eller (2) CM alkyl, R<8> er (1) C5-8 alkyl, (2) C4-8 cykloalkyl, (3) CM alkyltio Cm alkyl, (4) Rl0-C(R<9>)<=>C(R<9>)- hvori R<9> eventuelt er det samme som det andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R10 er Cm alkyl eventuelt substituert med halogen, C2-8 alkenyl, fenyl, tienyl, C3-8 cykloalkyl, C3.8 cykloalkyl C1.3 alkyl, Cm alkoksy Cm alkyl, Cm alkyltio Cm alkyl eller Cm alkyl substituert med (R<9>)2N- hvori R<9> eventuelt er det samme som det andre R<9> og er et hydrogenatom eller CM alkyl, (5) R<12->CO-N(R)-hvori R<11> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<12> er Cm alkyl eller fenyl, (6) R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller fenyl og Z er et oksygenatom eller et svovelatom, eller hvori k er et heltall på 2 til 7 og X er (1) oksygenatom eller (2) svovelatom, eller (B) R<15->C(R<14>)=N-0- hvori R<14> er et hydrogenatom eller CM alkyl og R<15> er fenyl; Y-(CH2)n-0- er bundet til 6- eller 7-posisjonen til et tetrahydroisokinolinskjelett; og n er et heltall på 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at, i formel (I), er R<2> fenyl Cm alkyl, Cm alkyl eventuelt substituert med halogen, C2-6 alkenyl, eller hvori m er et heltall på 2 til 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at, i formel (I), er Y hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er Cm alkyltio Cm alkyl, R<10> er -C(R9)=C(R<9>)- hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<10> er Cm alkyl eventuelt substituert med halogen, C3. g cykloalkyl, C3.8 cykloalkyl Cm alkyl, Cm alkoksy Cm alkyl, Cm alkyltio Cm alkyl, Cm alkyl substituert med (R^N- hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<12->CO-N(R<n>)- hvori R<11> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, eller hvori k er et heltall på 2 til 7 og X er et oksygenatom eller et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at, i formel (I), er R<2> et hydrogenatom, -CO-R<3>, hvori R<3> er C2-6 alkyl eventuelt substituert med halogen, -COC(R<4>)=C(R<4>)-R<5>, hvori R<4> eventuelt er den samme som den andre R<4> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<5> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl, fenyl, -CO-C=C-R<6> hvori R<6> er Cm alkyl, Y er hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er C5.g alkyl, C4-8 cykloalkyl, R<10->C(R9)=C(R<9>)-, hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<10> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl, fenyl eller tienyl, R<12->CO-N(R)-, hvori R<11> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R12 er Cm alkyl eller fenyl, eller R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller fenyl og Z er et oksygenatom eller et svovelatom, og X er et oksygenatom eller svovelatom, eller R<15->C(R<14>)=N-0-, hvori R14 er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<15> er fenyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 2 eller 3, hvori, i formel (I) er Y-(CH2)n-0-bundet til 7-posisjonen til et tetrahydroisokinolinskjelett og n er 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at i formel (I), er Y-(CH2)n-0- bundet til 7-posisjonen tetrahydroisokinolinskjelettet og n er 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at, i formel (I), er Y hvori R<7> er et hydrogenatom eller CM alkyl, R<8> er R^-CXR^CtR<9>)- hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<10> er Cm alkyl, C2-8 alkenyl eller fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at, i formel (I), er Y hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, R<8> er R<13->Z- hvori R<13> er Cm alkyl eller fenyl, og Z er et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at, i formel (I), er Y hvori R<7> er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<8> er C5-8 alkyl eller C4-8 cykloalkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at, i formel (I), er Y hvori R7 er et hydrogenatom eller CM alkyl og R8 er R1<0>-C(R<9>)=C(R<9>)- hvori R<9 >eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl, og R<10 >er C3-8 cykloalkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Heterocyklisk forbindelse ifølge et hvilken som helst av kravene 7 til 10, karakterisert ved at,iformel(I),erR2-CO-C(R4)=C(R4)-R5 hvori R<4> er et hydrogenatom og R<5> er Cm alkyl eller C2-8 alkenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

12. Heterocyklisk forbindelse ifølge et hvilken som helst av kravene 7 til 10, karakterisert ved at,iformel(I),erR<2->CO-CsC-R<6>hvoriR<6>er Cm alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at, i formel (I), er Y hvori R<7> er Cm alkyl, R<8> er R^-CCRVcCR<9>)-, hvori R<9> eventuelt er den samme som den andre R<9> og er et hydrogenatom eller Cm alkyl og R<10> er Cm alkyl, og X er et oksygenatom, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at, i formel (I), er Y hvori R<7> er Cm alkyl, R<8> er R<10->C(R<9>)=C(R<9>)-, hvori R<9> er et hydrogenatom og R<10> er fenyl, og X er et oksygenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at, i formel (I), er Y utvalgt fra følgende (a) til (n): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

16. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (16):

(1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(2) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(3) 2-(2-heksynoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(4) 7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-2-pentafluoipropionyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(5) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-styryltiazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahy<lroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l-penten-l-yl)-oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(7) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-meryl-2-(l-penten4-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(8) 2-(2-heksynoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(9) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(l,3-pentart l,2,3,4-te1rahy(mDisokmolin-(3S)-karboksylsyre,

(10) 2-(2,4-heksadirøoylH tetrahydroisokinolm-(3S)-karboksylsyre,

(11) 7-[2-(2-cyklopentyl-5-metyloksazol-4-yl)etoksy]-2-(2,4-heksadi^^ tetrahydroisokinolih-(3 S)-karboksylsyre,

(12) 7-[2-(2-cykloheksyl-5-metyloksazol-4-yl)etoksy]-2-(2,4-heksadienoy^^ tetrahydroisokinolm-(3S)-karboksylsyre,

(13) 7-[2-(2-benzoylarnmotiazol-5-y)etoksy^ tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(14) 7-[2-(2-butyrylarmnotiazol-5-yl)eto^ tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(15) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(4-meryl-2-fenylsu^ tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, og

(16) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(l-fenyletylidenaminoksy)etoksy]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

17. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (3):

(1) 7-[2-(5-metyl-2-styryloksazol-4-yl)etoksy]-2-pentafluorpropionyl-l,2,3,4-tetrahydxoisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, i

(2) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,3,4^ tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, og

(3) 2-(2-heksynoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl)etoksy]-l,2,^ tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (r) er en hvilken som helst av følgende (1) til (17):

(1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydtoisokmolin-(3 S)-karboksylsyre,

(2) 2-(2-heptenoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(3) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(l -heksen-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(5-metyl-1 -heksen-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(5) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-( 1 -metyl-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(l -metyl-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(7) 2-(2-heksenoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrah<y>droisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(8) 7-{2-[5-metyl-2-(l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(9) 7- {2-[2-(4,4-dimetyl-1 -penten-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(10) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(3-metyl-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(11) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-(2-{5-metyl-2-[2-(l-m^ 4-yl}etoksy)-1,2,3,4-tetrahydorisokmolin-(3S)-karboksylsyre,

(12) 7- {2-[2-(3,3-dimetyl-1 -buten-1 -yl)-5-metoksyoksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)- l,2,3,4-tetrahycU-oisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(13) 2-(2,4-heksamenoyl)-7-{2-[2-(3-metoksy-l-propen-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(14) 7-{2-[2-(2-c<y>kloent<y>lvmyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3 S)-karboksylsyre,

(15) 7- {2-[2-(2-cykloheksylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(16) 2-(3-butenyl)-7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, og

(17) 7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(4-pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

19. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (8):

(1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-[2-(5-metyl-2-(trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl)etoksy]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(2) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(3) 2-(2-heptenoyl)-7-{2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(trans-l-heksen-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(5) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(5-metyl-trans-1 -heksen-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahycux)isokinolm-(3S)-karboksylsyre,

(6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[5-rnetyl-2-(l-metyl-trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokmolm-(3S)-karboksylsyre,

(7) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(l -metyl-trans-1 -buten- l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolm-(3S)-karboksylsyre, og

(8) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

20. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (6):

(1) 7-{2-[5-metyl-2-(trans-l-penten-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(2) 7-{2-[2-(4,4-dimetyl-tram-l-penten-l-yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4 heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre,

(3) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[5-metyl-2-(3-metyl-trans-l -buten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(4) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-(2-{5-metyl-2-[2-trans-(l-metylcykloheksan-l-yl)vinyl]oksazol-4-yl}etoksy)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(5) 7- {2-[2-(3,3-dimetyl-trans-1 -buten-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)- l,2,3,4-tetrahydroisokmolin-(3S)-karboksylsyre, og

(6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(3-metoksy-trans-1 -propen-1 -yl)-5-metyloksazol-4-yl] etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

21. Ny heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at forbindelsen med formel (I) er følgende (1) eller (2):

(1) 7-{2-[2-(trans-2-cyklopentylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy}-2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahyd^isokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(2) 7- {2-[2-(trans-2-cykloheksylvinyl)-5-metyloksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

22. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at forbindelsen med formel (I) er følgende (1) eller (2):

(1) 2-(3-butenyl)-7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(2) 7- {2-[5-metyl-2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -2-(4-pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

23. Heterocyklisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at forbindelsen med formel (I) er en hvilken som helst av følgende (1) til (9):

(1) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3S)-karboksylsyre,

(2) 7- {2-[2-(tram-2-cyklopentylvinyl)oksazol-4-yl]etoksy} -2-(2,4-heksadienoyl)-1,2,3,4-tetrahycUx)isokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(3) 7-{2-[2-(trans-2-cykloheksyl^ 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(4) 2-(2-heptenoyl)-7-{2-[2-(4-metyl-trans-l-p tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(5) 2-(2-heksenoyl)-7- {2-[2-(4-metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} -1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(6) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[2-(trans-l-heksen-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(7) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(l -metyl-trans-1 -penten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre,

(8) 2-(2,4-heksadienoyl)-7- {2-[2-(l -metyl-trans-1 -buten-1 -yl)oksazol-4-yl]etoksy} - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, og

(9) 2-(2,4-heksadienoyl)-7-{2-[(5-metyl-trans-l-heksen-l-yl)oksazol-4-yl]etoksy}-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(3 S)-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

24. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder den heterocykliske forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

25. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder den heterocykliske forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23 ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilket middel er utvalgt fra gruppen som består av et hypoglykemisk middel, et hypolipidemisk middel, en insulinresistensforbedrer, et terapeutisk middel for diabetes, et terapeutisk middel for diabetiske komplikasjoner, en glukoseintoleranseforbedrer, et anti-arteriosklerotisk middel, et anti-fedmemiddel, et anti-inflammasjonsmiddel, et middel for profylakse eller behandling av PPAR-formidlede sykdommer og et middel for profylakse eller behandling av syndrom X.

26. Anvendelse av en heterocyklisk forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for profylakse eller behandling av diabetes, diabetisk komplikasjon, hyperlipidemi, arteriosklerose, hyperglykemi, sykdommer forårsaket av glukoseintoleranse, sykdommer forårsaket av insulinresistens, fedme, inflammasjon, PPAR-formidlet sykdom eller syndrom X.