CZ20033450A3 - Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití - Google Patents

Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20033450A3
CZ20033450A3 CZ20033450A CZ20033450A CZ20033450A3 CZ 20033450 A3 CZ20033450 A3 CZ 20033450A3 CZ 20033450 A CZ20033450 A CZ 20033450A CZ 20033450 A CZ20033450 A CZ 20033450A CZ 20033450 A3 CZ20033450 A3 CZ 20033450A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
alkyl
tetrahydroisoquinoline
ethoxy
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ20033450A
Other languages
English (en)
Inventor
Matsuiáhiroshi
Kobayashiáhideo
Azukizawaásatoru
Kasaiámasayasu
Yoshimiáakihisa
Shirahaseáhiroaki
Original Assignee
Kyotoápharmaceuticaláindustriesźáltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyotoápharmaceuticaláindustriesźáltd filed Critical Kyotoápharmaceuticaláindustriesźáltd
Publication of CZ20033450A3 publication Critical patent/CZ20033450A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká heterocyklické sloučeniny a její přijatelné soli, která má hypoglykemický účinek, hypolipidemický účinek v krvi, zlepšuje insulinovou resistenci a dále má PPAR (receptor aktivovaný peroxizom proliferátorem) aktivační účinek. Předložený vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje výše uvedenou heterocyklickou sloučeninu a nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Navíc se předložený vynález týká hypoglykemického činidla, hypolipidemického činidla, činidla ke zvýšení insulinové resistence, léčebného činidla cukrovky, léčebného činidla diabetických potíží, činidla ke zlepšení glukózové tolerance, činidla proti arterioskleróze, činidla proti obezitě, protizánětlového činidla, činidla k prevenci nebo léčbě nemocí týkajících se PPAR a činidla k prevenci nebo léčbě syndromu X, z nichž všechna obsahují výše uvedenou heterocyklickou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dosavadní stav techniky
Jako činidla pro léčbu cukrovky lze použít biguanidinové sloučeniny, které mají především inhibiční účinek na glukózovou absorpci skrze intestinální trakt a na uvolnění glukózy z jater, sloučeniny sulfonylmočoviny, které mají především zvýšený účinek na sekreci insulinu a dále pak insulin. Nicméně biguanidinové sloučeniny způsobují mléčné acidózy a sloučeniny sulfonylmočoviny někdy způsobují vážné hypoglykemie vzhledem ke svému silnému hypoglykemickému účinku. Proto lze tyto sloučeniny používat pouze »
s velkou opatrností. V posledních letech se vyvinula a vylepšila řada léčebných činidel • · · · • · • · · ··· ···· * · · · · · ··· ····< • · · · ···· ·· · • · ·· ·· ·· ·« · cukrovky, která nemají výše uvedené závady a následně byly objeveny různé sloučeniny, které mají zvýšenou rezistenci vůči insulinu.
Resistence vůči insulinu hraje klíčovou roli ph vzniku na insulinu nezávislé cukrovky (NIDDM) spolu s poklesem sekrece insulinu. Jako činidlo zvyšující insulinovou resistenci jsou známy různé sloučeniny thiazolidinu. Příklady takových sloučenin zahrnují: 5-[4-[ (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)methoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion (obecný název: troglitazon), který je popsán v USP 4 572 912 a EPO 0139421B1, 5-[[4-[2- (5-ethyl-pyridin-2-yl)ethoxy]fenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion (obecný název: pioglitazon), který je popsán v USP 4 687 777 a EPO 193256B1 a 5-[[4-[2-[N-methyl-N- (pyridin-2-yl)-amino]ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (obecný název: rosiglitazon), který je popsán v USP 5 002 953 a EPO 306228B1. Nicméně tato farmaceutická činidla, která zvyšují insulinovou resistenci mohou způsobovat vedlejší účinky jakými je hepatopatie, zadržování kapaliny, edém, megalokardie, obesita a podobně. Proto je třeba vývoje vysoce bezpečných činidel zlepšujících insulinovou resistenci při NIDDM.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je proto poskytnutí sloučeniny, která má hypoglykémický účinek, hypolipidémický účinek v krvi, účinek na zlepšování insulinové resistence a PPAR (receptor aktivovaný peroxizom proliferátorem) aktivační účinek a která má odlišnou strukturu než běžné sloučeniny a která je vysoce bezpečná a tím rozšiřuje různorodost a spektrum výběru hypoglykemických činidel, hypolipidemických činidel, činidel zvyšujících insulinovou resistenci, léčebných činidel cukrovky, léčebných činidel při diabetických poruchách, činidel zvyšujících glukózovou toleranci, činidel proti arterioskleróze, činidla proti obesitě, protizánětlivých činidel, činidel k prevenci nebo léčbě PPAR týkajících se nemocí a činidel k prevenci nebo léčbě syndromu X.
Předložený vynález zahrnuje řadu studií pro vyřešení výše uvedených problémů a popisuje heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce í;,
Y— (CH2)n-O
CO2R1 'R2 (I) kde
R1 je atom vodíku nebo Ci_6 alkyl
R2 je atom vodíku, -CO- R3, kde R3 je C2.6 alkyl případně substituovaný halogenem, -CO-C (R4)=C (R4)- R5, kde R4 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Ci_4 alkyl a R5 je Cv8 alkyl, C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl,
-CO-CsC-R6 kde R6 je Ον8 alkyl,
COCH
m kde m je celé číslo od 2 do 7, aryl, případně substituovaný aryl Ci_3 alkyl, Ον6 alkyl případně substituovaný halogenem neboje to alkenyl, C3.8 cykloalkyl nebo C3-8 cykloalkyl C-i-3 alkyl.
• · · · · · ·· *
A kde Y je
kde R7 je atom vodíku nebo Ci_4 alkyl, R8 je C5-s alkyl, C4-8 cykloalkyl,
Ci_4 alkylthio Ci_6 alkyl, R1o-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to C1-4 alkyl a R10 je alkyl případně substituovaný halogenem neboje to C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, C3_8cykloalkyl, C3-8cykloalkyl Ci„3 alkyl, Ο14 alkoxy C1.6 alkyl, alkylthio C1.6 alkyl nebo C1-6 alkyl substituovaný (R9)2N, kde je R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku neboje to Ci_4 alkyl a R12-CO-N (R11), kde R11 je atomem vodíku neboje to Ci,4 alkyl a R12 je C1-6 alkyl nebo aryl, R13-Z- kde R13je C1-8 alkyl nebo aryl a Z je kyslíkový atom nebo atom síry nebo
kde k je celé číslo od 2 do 7 a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo ·· · · · * · · · * • · ··· · ·«· ····· ···· · · · · ·· · ·· · · · · · · ·· ·
R15-C (R14)=N-O-, kde R14je atom vodíku nebo C-m alkyl a R15je aryl nebo aromatický heterocykl, Y- (CH2)n-O-je navázán k 6- nebo 7-pozici tetrahydroisoquinolinu a n je celé číslo od 1 do 4 a jeho farmaceutická sůl má hypoglykémický účinek, hypolipidémický účinek v krvi, účinek na zlepšování insulinové resistence a PPAR (receptor aktivovaný peroxizom proliferatorem) aktivační účinek a také vysokou bezpečnost.
V předloženém vynálezu je popsána následující:
[1] Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I,,
kde
R1 je atom vodíku nebo Cm alkyl
R2 je atom vodíku, -CO- R3, kde R3 je C2-6 alkyl případně substituovaný halogenem, -CO-C (R4)=C (R4)- R5, kde R4 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Ci-4 alkyl a R5je Cm alkyl, C2.8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl,
-CO-ChC-R6 kde R6 je Cm alkyl,
m • · · · • · » · · ··· ·«·« • · · · · · ··· ····· • · · · ···· ·· « «· · · ·· ·· · · · kde m je celé číslo od 2 do 7, aryl, případně substituovaný aryl C1.3 alkyl, Ci-6 alkyl případně substituovaný halogenem neboje to alkenyl, C2-6 alkenyl, C3.8 cykloalkyl nebo C3.8 cykloalkyl C1.3 alkyl,
Y je
R7
kde kde R7 je atom vodíku nebo C1.4 alkyl, R8 je C5-8 alkyl, C4.8 cykloalkyl,
C1-4 alkylthio Ci_6 alkyl, R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to alkyl a R10 je C1-6 alkyl případně substituovaný halogenem neboje to C2-s alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, C3.8cykloalkyl, C3-8cykloalkyl (X.3 alkyl, CX.4 alkoxy C^s alkyl, C1.4 alkylthio C^e alkyl nebo Ci-6 alkyl substituovaný (R9)2N-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to C1-4 alkyl a R12 -CO-N (R11), kde R11 je atomem vodíku nebo je to C1.4 alkyl a R12 je C1.6 alkyl nebo aryl, R13-Z- kde R13je C^s alkyl nebo aryl a Z je kyslíkový atom nebo atom síry nebo
CH
kde k je celé číslo od 2 do 7 a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo R15-C (R14)=N-O-, kde R14 je atom vodíku nebo Ci_4 alkyl a R15 je aryl nebo aromatický heterocykl,
Y- (CH2)n-O- je navázán k 6- nebo 7-pozici tetrahydroisoquinolinu a n je celé číslo od 1 do 4 nebo jeho farmaceutická sůl.
[2] Heterocyklické sloučenina podle [1] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je R2 případně substituovaný aryl alkyl, Cú.6 alkyl případně substituovaný halogenem neboje to C2-6 alkenyl, C3.8 cykloalkyl nebo C3.8 cykloalkyl C1-3 alkyl nebo
COCH
m kde m je celé číslo od 2 do 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[3] Heterocyklické sloučenina podle [1] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y
R7 R8 kde R7 je atom vodíku nebo Ci_4 alkyl, R8 je C5.8 alkyl, C4-s cykloalkyl,
Ci-4 alkylthio C-i-6 alkyl, R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku neboje to C1.4 alkyl a R10 je Ον6 alkyl případně substituovaný halogenem nebo je to C2.8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, C3.8cykloalkyl, C3.8cykloalkyl Ci.3 alkyl, Ci_4 alkoxy alkyl, Ci_4 alkylthio 0^6 alkyl nebo Ci_6 alkyl substituovaný (R9)2N-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to C-j-4 alkyl nebo
CH • · · · · · ···· • · · · · · · · « ····· • · · · ···· * · · • · · · · · ·· ·· * kde k je celé číslo od 2 do 7 a X je atom kysliku nebo atom síry nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[4] Heterocyklické sloučenina podle [1] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I, je R2 je atom vodíku, -CO- R3, kde R3 je C2-6 alkyl případně substituovaný halogenem, CO-C (R4)=C (R4)- R5, kde R4 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to C-i_4 alkyl a R5 je Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl,
-CO-CsC-R6 kde R6 je Ci_8 alkyl nebo aryl, Y je
kde R7 je atom vodíku nebo Ci_4 alkyl, R8 je C5_8 alkyl, C4.8 cykloalkyl,
R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Ci_4 alkyl a R10 je alkyl, C2_8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl,
R12-CO-N (R11), kde R11 je atomem vodíku nebo jeto Ci_4 alkyl a R12 je Ci„6 alkyl nebo aryl nebo R13-Z - kde R13je Ci-8 alkyl nebo aryl a Z je kyslíkový atom nebo atom síry a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo R15-C (R14)=N-O-, kde R14 je atom vodíku nebo Ci_4 alkyl a R15 je aryl nebo aromatický heterocykl nebo její farmaceutická sůl.
[5] Heterocyklické sloučenina podle [2] nebo [3] zmíněných výše, kde v obecném vzorci I) je Y- (CH2)n-O- navázán k 7-pozici tetrahydroisoquinolinu a n je 2 nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
• · • · · · • · · · [6] Heterocyklická sloučenina podle [4] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y(CH2)n-O- navázán k 7-pozici tetrahydroisoquinolinu a n je 2 nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
[7] Heterocyklická sloučenina podle [6] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y:
kde R7 je atom vodíku nebo Cu alkyl, R8 je R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Ci_4 alkyl a R10 je Ci_6 alkyl,
C2-8 alkenyl nebo aryl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[8] Heterocyklická sloučenina podle [6] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y:
R7
kde R7 je atom vodíku nebo C1-4 alkyl, R8 je R13-Z- kde R13je Cvealkyl nebo aryl a Z je atom síry nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[9] Heterocyklická sloučenina podle [6] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y:
kde R7 je atom vodíku nebo Cm alkyl, R8 je C5.8 alkyl nebo C4.8 cykloalkyl nebo aryl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[10] Heterocyklická sloučenina podle [5] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y:
kde R7 je atom vodíku nebo Cm alkyl, R8 je R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Cm alkyl a R10 je C3.8 cykloalkyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[11] Heterocyklická sloučenina podle [7] až [10] zmíněných výše, kde v obecném vzorci I je R2 -CO-C (R4)=C (R4)- R5, kde R4 je atom vodíku a R5 je
Cvs alkyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[12] Heterocyklická sloučenina podle [7] až [10] zmíněných výše, kde v obecném vzorci I je R2 -CO-C=C-R6, kde R6 je Cm alkyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[13] Heterocyklická sloučenina podle [6] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y;
kde R7 je Cm alkyl, R8je R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Cm alkyl a R10 je Ci„6 alkyl a X je atom kyslíku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[14] Heterocyklická sloučenina podle [6] zmíněné výše, kde v obecném vzorci I je Y:
R7
kde R7 je Cm alkyl, R8 je R1o-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku a R10 je aryl a X je atom kyslíku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[15] Heterocyklická sloučenina podle [4] a [5] zmíněných výše, kde v obecném vzorci I je Y vybráno z následujících příkladů a až n .
I
• · · ·
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[16] Heterocyklická sloučenina podle [1] zmíněné výše, kde obecný vzorec I je jedním z následujících vzorců 1 až 16 :
(1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4• · · · • ·
-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentafluoropropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (5) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2-síyrylíhiazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxyJ-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (8) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-, yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (9) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1,3-pentadien-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (10) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2-pentyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (11) 7-[2- (2-cyklopentyl-5-methyioxazol-4-yl)ethoxy]-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (12) 7-[2- (2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (13) 7-[2- (2-benzoylaminothiazol-5-yl)ethoxy]-2- (2-heptenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (14) 7-[2- (2-butyrylaminothiazol-5-yl)ethoxy]-2- (2-heptenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (15) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (4-methyl-2-fenylsulfanylthiazol-5-yl)ethoxy]-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (16) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (1-fenylethylideneaminoxy)ethoxy]-1,2,3,4• · · · • · ··· ···· • ' · · · · ···· • · «·· · ··· ····· *··**·· ·· ·· ·· ·
-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[17] Heterocyklická sloučenina podle [1] uvedené výše, kde sloučenina obecného vzorce I je jakákoliv z následujících sloučenin 1 až 3 :
(1) 7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yi)ethoxy]-2-pentafluoropropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (3) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[18] Heterocyklická sloučenina podle [1] uvedené výše, kde sloučenina obecného vzorce (I) je jakákoliv z následujících sloučenin (1)až (17):
(1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (3) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (5-methyl-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}16
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-l-buten-l-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2-(2-hexenoyl)-7-{2-[5-methyl-2y (4-methyl-l-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (8) 7-{2-[5-methyl-2- (1-penten-l-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (9) 7-{2-[2- (4,4-dimethyl-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (10) 2- (2,4-hexadienoyl) -7-{2- [5-methyl-2- (3-methyl-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (11) 2- (2,4-hexadienoyl)-7- (2-{5-methyl-2-[2- (1-methylcyklohexan-1-yl) vinyl]-oxazol-4-yl) ethoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (12) 7-{2-[2- (3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (13) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (3-methoxy-1-propen-1-yl)-5-methyloxazol-4yl]ethoxy}--1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kselina, (14) 7-{2-[2- (2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (15) 7-{2-[2- (2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (16) 2- (3-butenyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (17) 7- {2- [ 5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl] ethoxy}-2- (4
-pentenyl)~1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
• · · · [19] Heterocyklická sloučenina podle [1] uvedené výše, kde sloučenina obecného vzorce I je jakákoliv z následujících sloučenin 1 až 8 ;
(1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (2) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-vl)oxazol-4yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (8) 2- (2-hexenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[20] Heterocyklická sloučenina podle [1] uvedené výše, kde sloučenina obecného vzorce I) je jakákoliv z následujících sloučenin 1 to 6 :
(1) 7-{2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl] ethoxy }-2- (2,2,3,3,3• 999
9 9 99 9 9 9 · 9 • · 999 9 999 9999 • •99 9999 99 9 ·· 99 99 «9 99 9
-pentafluoropropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (4,4-dimethyl-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (3-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7- (2-{5-methyl-2-[2-trans- (1-methylcyklohexan-1yl)vinyl]oxazol-4-yl}ethoxy)-1,2,3,4- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 7- {2- [2- (3,3-dimethyl-trans-1-buten-1-yl) -5-methyloxazol-4-yl] ethoxy} -2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (3-methoxy-trans-1-propen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[21 ] Heterocyklická sloučenina podle [1] uvedené výše, kde sloučenina obecného vzorce I je jakákoliv z následujících sloučenin 1 nebo 2 :
(1) 7-{2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (trans-2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[22] Heterocyklická sloučenina podle [1] uvedené výše, kde sloučenina obecného vzorce í je jakákoliv z následujících sloučenin ďnebo 2:
(1)2- (3-butenyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}• · · · • · · fa fa · ··»· • · · · · · fafafa fa fa fa fa fa • · · · · · · · ·· « • · ·· · · · · ·· *
-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yljethoxy}-2- (4-pentenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[23] Heterocyklická sloučenina podle [1] uvedené výše, kde sloučenina obecného vzorce I je jakákoliv z následujících 1 až 9 :
(1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-ylj ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 7-{2-[2- (-trans-2-cyklohexylvinyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yljethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 2- (2-hexenoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2- (2 ,4-hexadienoyl) -7-{2-[2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (8) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy)1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina a (9) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[ (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
[24] Farmaceutický prostředek obsahující heterocyklickou sloučeninu podle [1] až [23] zmíněných výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
[25] Farmaceutické činidlo heterocyklické sloučeniny [1] až [23] uvedených výše, kdy je činidlo vybrané ze skupiny obsahující hypoglykemické činidlo, hypolipidemické činidlo, činidlo ke zvýšení insulinové resistence, léčebné činidlo cukrovky, léčebné činidlo diabetických poruch, činidlo ke zlepšení glukózové tolerance, činidlo proti arterioskleróze, činidlo proti obezitě, protizánětlivé činidlo, činidlo k prevenci nebo léčbě nemocí týkajících se PPAR a činidlo k prevenci nebo léčbě syndromu X.
[26] Způsob prevence nebo léčby hyperglykémie, hyperlipidémie, nemocí způsobených insulinovou rezistencí, cukrovky, diabetických poruch, snížené glukózové tolerance, arteriosklerózy, obesity, zánětu, nemocí týkajících se PPAR a syndromu X, který sestává z podání pacientovi farmaceuticky účinného množství heterocyklické sloučeniny [1] až [23] uvedených výše nebo jejich přijatelných solí.
£27] Použití heterocyklické sloučeniny [1] až [23] uvedených výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli k výrobě farmaceutického prostředku k prevenci nebo léčbě hyperglykémie, hyperlipidémie, nemocí způsobených insulinovou rezistencí, cukrovky, diabetických potíží, snížené glukózové tolerance, arteriosklerózy, obesity, zánětu, nemocí týkajících se PPAR a syndromu X.
• · • ·
Podrobný popis vynálezu
Jakýkoliv symbol použitý v předloženém výčtu je vysvětlen následovně:
C-i_4 alkyl pro R4, R7, R9, R11 a R14 je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl a podobně, s výhodou methyl, ethyl, propyl a isopropyl.
C1-6 alkyl pro R1, R10 a R12 je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající 1 až 6 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl a podobně, s výhodou methyl, ethyl, propyl. terc-butyl, butyl, isobutyl a isopentyl.
Ci-β alkyl pro R5, R6 a R13 je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající 1 až 8 atomů uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tercbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně, s výhodou methyl, ethyl, propyl, terc-butyl, butyl, pentyl a hexyl.
C5-8 alkyl pro R8je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající 5 až 8 atomů uhlíku jako je pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně, s výhodou pentyl, neopentyl a hexyl.
U C2-6 alkylu, kde je možnost R3 nahradit halogenem, je halogenem atom, chlóru, brómu, jódu nebo fluoru. C2-6 alkyl je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl a podobně. C2-6 alkyl substituovaný halogenem je například 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-iodethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, pentafluorethyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifiuorbutyl, 5,5,5-trifluorpentyl, 6,6,6-trifluorhexyl a podobně, výhodně 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, pentafluorethyl a 2,2,3,3-tetrafluorpropyl.
• » · ·
999 9 99 9
9 1 · « • 9 9 * * <
• * ··» · 9 9 · 9 · · <
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 '99 99 9 9 I
U Ci-6 alkylu, kde je možnost R2 a R10 nahradit halogenem, je halogenem atom, chlóru, brómu, jódu nebo fluoru. Ci_6 alkyl je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl a podobně. Ci_6 alkyl substituovaný halogenem je například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, bromethyl, dibromethyl, tribromethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, pentafluorethyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 3-fluorpropyl, 3,3-difluorpropyl, 3,3,3,2,2-pentafluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 5,5,5- trifluorpentyl, 6,6,6-trifluorhexyl a podobně, výhodně 3-fluorpropyl, 3,3-difuorpropyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2-difluorethyl, 3,3,3-trifluorpropyl a 3,3,3,2,2-pentafluorpropyl.
C3.8 cykloalkyl pro R2a R1° je cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně, výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
C4_8 cykloalkyl pro R8 is cykloalkyl mající od 4 do 8 atomů uhlíků jako je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl; cyklooktyl a podobně, výhodně cyklopentyl a cyklohexyl.
C2-8 alkenyl pro R5 a Rw je lineární nebo větvený alkenyl řetězec mající 2 až 8 atomů uhlíku jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 2-methyl-1propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl,
2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl,
1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl a podobně, výhodně 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl a 1-hexenyl.
C2-6 alkenyl pro R2 je lineární nebo větvený alkenyl řetězec mající 2 až 6 atomů uhlíku jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 2-methyl-1• · • 9 *··· •9 ···· • 9 · ··· ·»··* · · · · · · · » ···· ···· · · · · · · a 9 · 99 · * · 9 « φ »
-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl,
2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně, výhodně 3-butenyl, 4- pentenyl a 5-hexenyl.
Jako příklad arylu pro R2, R5, R10, R12, R13 a R15 lze uvést fenyl, naftyl a podobně, výhodně fenyl.
Jako příklad aromatického heterocyklu pro R5, R10 a R15, lze uvést monocyklický kruh a spojený heterokruh, kde je alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny obsahující atom kyslíku, dusíku a síry. Spojený hetrocykl v předloženém vynálezu je dvoukruhový systém, který obsahuje heteroatomy na obou kruzích. Výhodně je monocyklickým kruhem 5-nebo 6-ti členný kruh. Hetrocyklický kruh obsahující výhodně spojený hetro kruh je 5- nebo 6-ti členný heterokruh a kruh bez heterokruhu obsahujícím spojený hetrocykl je 5-nebo 6-ti členný kruh. Aromatický heterokruh je například monocyklický heterokruh jako furyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl a podobně, spojený heterokruh jako indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, furo[2,3-b]pyridyl, thieno[2,3-b]pyridyl, nafthyridinyl, imidazopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl a podobně, které jsou s výhodou furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, quinolyl a isoquinolyl.
C3-8 cykloalkyl C1.3 alkyl pro R2 a R10 je taková cykloalkylová skupina, která má od 3 do 8 atomů uhlíku a alkylová skupina je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající 1 do 3 atomů uhlíku jako je cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, cyklooktylmethyl, cyklopropylethyl, cyklobutylethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylethyl, • · · · ··· · · · · · • · · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· cykloheptylethyl.cyklooktylethyl, cyklopropylpropyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylpropyl, cykloheptylpropyl, cyklooktylpropyl, 1-methylcyklopentyl-1-yl, 1-methylcyklohexyl-1-yl a podobně. Výhodné jsou cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, 1-methylcyklopentyl-1-yl, 1-methylcyklohexyl-1-yl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl.
C1.4 alkoxy Ci.6 alkyl pro R10 je taková skupina, kde je alkoxy skupina lineární nebo větvený alkyl řetězec mající 1 do 4 atomů uhlíku a alkyl slupina má od 1 do 6 atomů uhlíku jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, propyloxymethyl, isopropyloxymethyl, butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propyloxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propyloxypropyl, butoxypropyl, methoxybutyl, ethoxybutyl, propyloxybutyl, butoxybutyl, methoxypentyl, ethoxypentyl, propyloxypentyl, butoxypentyl, methoxyhexyl, ethoxyhexyl, propyloxyhexyl, butoxyhexyl a podobně. Výhodné jsou methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, propyloxymethyl, isopropyloxymethyl a ethoxyethyl.
Případně substituovaný aryl C1.3 alkyl pro R2 je aryl substituovaný alespoň jedním lineárním nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 3 uhlíkových atomů, jako je arylová skupina fenyl, naftyl a podobně a alkylová skupina je lineární nebo větvěný alkyl řetězec mající od 1 do 3 atomů uhlíku. Pokud není substituován výše uvedenými substituenty je to například benzyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 2-fenylethyl,
2- (l-naftyl)ethyl, 2- (2-naftyl)ethyl, 3-fenylpropyl, 3- (1-naftyl) propyl, 3- (2nafthyl)propyl, 1-fenylethyl, 2-fenylpropyl, 1- (l-naftyl)ethyl, 1- (2-naftyl) ethyl, 1- (1naftyl) propyl,
1- (2-nafthyl)propyl, 2- (l-naftyl)propyl, 2- (2-naftyl)propyl a podobně.Výhodné jsou benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 1-naftylmethyl a 2-naftylmethyl. Příklady substituentů zahrnují Ci_4 alkyl, Ci.4alkoxy, hydroxy, atom halogenů (tj.chlór, bróm, jód, fluor), nitro, amino a podobně. Počet substituentů je 1 nebo 2.
• · · · • ·
Ci_4 alkylthioCi_6 alkyl pro R8 je taková skupina, kde je alkyl skupina alkylthio skupiny lineární nebo větvený alkyl řetězec mající 1 do 4 atomů uhlíku a alkyl skupina je lineární nebo větvený alkyl řetězec mající od 1 do 6 atomů uhlíku jako je methylthiomethyl, methylthioethyl, methylthiopropyl, methylthiobutyl, methylthiopentyl, methylthiohexyl, ethylthiomethyl, ethylthioethyl, ethylthiopropyl, ethylthiobutyl, ethylthiopentyl, ethylthiohexyl, propylthiomethyl, propylthioethyl, propylthiopropyl, propylthiobutyl, propylthiopentyl, propylthiohexyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, butylthioethyl, butylthiopropyl, butylthiobutyl, butylthiopentyl, butylthiohexyl a podobně. Výhodné jsou methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl, ethylthioethyl, isopropylthiomethyl a methylthiopropyl.
C1-6 alkyl substitovaný (R9)2N-, kde R9 jsou stejná nebo se liší R9 a jsou to atomy vodíku nebo C1.4 alkyl pro R10 je takové, kde je alkyl skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku substituovaná výše uvedenou skupinou (R9)2N-. Příklady C-i.6 alkyl skupiny substituované pomocí (R9)2N- zahrnují aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, aminoethyl, methylaminoethyl, dimethylaminoethyl, aminopropyl, dimethylaminopropyl, aminobutyl, aminopentyl, aminohexyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, ethylaminoethyl a podobně. Výhodné jsou aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, aminoethyl, methylaminoethyl, dimethylaminoethyl, aminopropyl a dimethylaminopropyl.
R1 je výhodně vodíkový atom. R2 je výhodně -CO-C (R4) =C (R4)-R5, kde R4 je vodíkový atom a R5 je Ci.8 alkyl nebo C2.8 alkenyl nebo -CO-C=C-R6, kde R6 je Ci„8 alkyl nebo C2.6 alkenyl.
• · · ·
V obecném vzorci Γ je Y- (CH2)n-0- navázán v pozici 7 tetrahydroisoquinilinové kostry. V Y- (CH2)n-0- je n výhodně 2. Y je skupina obecného vzorce:
R7 R8
kde kyždý symbol je definován výše.
Výhodněji je Y takové, pokud je ve výše uvedeném vzorci:
(1) R7 atomem vodíku nebo Ci.4 alkyl, R8 je R10-C (R9) =C (R9) -, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou vodíkovým atomem nebo Cm alkyl a R10 je C-i_6 alkyl, C2-e alkenyl nebo aryl.
(2) R7 atomem vodíku nebo Cm alkyl, R8 je R13-Z -, kde je R13 je Ci_8 alkyl nebo aryl a Z je atom síry.
(3) R7 atomem vodíku nebo Cm alkyl a R8 je C5.8 alkyl nebo C4.s cykloalkyl.
(4) R7 atomem vodíku nebo Cm alkyl, R8 je R10-C (R9) =C (R9) -, kde je R9 je vodíkovým atomem a R10 je C3.8 cykloalkyl a Y má strukturu uvedenou výše.
(5) R7 je Cm alkyl, R8 je R10-C (R9) =C (R9) kde R9 jsou stejná nebo se lliší a jsou vodíkovým atomem nebo Cm alkyl a R10 je Cv6 alkyl a X je atom kyslíku nebo (6) R7 je Cm alkyl, R8 je R10-C (R9) =C (R9) -, kde je R9 atom vodíku a R10 je aryl a Xje atomem kyslíku.
X v Y je výhodně kyslíkovým atomem. Výhodněji je vybráno z následujících vzorců a až n .
• · * · • · · ·
Νch3 • · · » • ·
9999
k 9
(η)
Heterocyklická sloučenina ,l obsahuje stereoisomery díky asymetrickému uhlíku, v pozici uhlíku 3 u 1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolinového kruhu. Nejvýhodnější konfigurace je:
kde R1 a R2 a n jsou definovány výše.
Pokud je ve vzorci (I) R2 -CO-C (R4)=C (R4)-R5, kde R4 a R5 jsou definovány výše a R8 je R10-C (R9)=C (R9), kde R9 a R10 jsou definovány výše nebo Y je R15-C (R14)=N-O-, kde R14 a R15 jsou definovány výše, jsou stereoisomery (Z forma a E forma) přítomny u dvojné vazby nebo oximové skupiny obou isomerů, které jsou obsaženy v předkládaném vynálezu.
Sloučenina | má bazickou skupinu a přidáním kyseliny může být vytvořena sůl. Kyselina tvořící takovou sůl není konkrétně vymezena, za té podmínky že tvoří sůl s bazickou složkou a je farmaceuticky přijatelnou kyselinou. Příklady takových kyselin zahrnují anorganické kyseliny jako kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusitou a podobně a organické kyseliny jako kyselinu oxalovou, fumarovou, maleinovou, citrónovou, vinnou, methansulfonovou, toluensulfonovou a podobně.
Pokud má sloučenina <. { kyselou skupinu jako je skupina karboxylová a podobně mohou být vytvořeny soli alkalických kovů (tj. vápenatá sůl, hořečnatá sůl atd.), organické zásadité soli (tj. terc-butyl sůl, triethylamin sůl, dicyklohexylamin sůl, etanolamin sůl, pyridin sůl atd.).
Příklady heterocyklických sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí zahrnují tyto sloučeniny;
(1) 2-2 (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy ]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentafluoropropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (5) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styrylthiazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-l-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (8) 2-{2-hexynoyl) -7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,431
-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (9) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1,3-pentadien-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]— -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (10) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2-pentyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (11) 7-[2- (2-cyklopentyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (12) 7-[2- (2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- (2,4-hexadienoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (13) 7- [2- (2-benzoylaminothiazol-5-yl) ethoxy] -2- (2-heptenoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (14) 7-[2- (2-butyrylaminothiazol-5-yl)ethoxy]-2- (2-heptenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (15) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (4-methyl-2-fenylsulfanylthiazol-5-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina a (16) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (1-fenylethylideneaminoxy) ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina a její farmaceuticky přijatelná sůl.
Ve výše uvedených příkladech 1 až 16 jsou následující sloučeniny 1 až 3 výhodné, protože mají lepší hypoglýkemický účinek, hypolipidemický účinek v krvi, účinek zlepšující rezistenci na insulin a PPAR (receptor aktivovaný proliferator peroxisomem) aktivační účinek:
(1) 7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentafluoropropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, • · · · • · • · · · · · · • · · · · · ··· • · · · β··· · • « · · ·· ·· ·' (2) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl) ethoxyj-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina a (3) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxyj1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylové kyselina.
Následující sloučeniny 1 až 17 a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodné příklady předloženého vynálezu:
(1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (3) 2- (2,4-hexadienoyr)-7-{2-[2- (1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (5-methyl-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylové kyselina, (5) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylové kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylové kyselina, (7) 2- (2-hexenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl] ethoxy}-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline- (3S)-karboxylová kyselina, (8) 7-{2-[5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (9) 7-{2-2- (4,4-dimethyl-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl ] ethoxy} -2- (2 ,4-hexadienoyl) -1,2,3; 4 - tetrahydroisoquinolin - (3S)-karboxylová kyselina, ·»· · · · · · · · • · ··· · ··· ····
........
(10) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (3-methyl-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (11) 2- (2,4-hexadienoyl)-7- (2-{5-methyl-2-[2- (1-methylcyklohexan-1-yl)vinyl]oxazol-4-yl}ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (12) 7-{2-[2- (3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (13) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (3-methoxy-1-propen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoqziinoline- (3S) -karboxylová kyselina, (14) 7-{2-[2- (2-cyklopentylvinyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (15) 7-{2-[2- (2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-te-trahydroisoquinoline- (3S) -karboxylová kyselina, (16) 2- (3-butenyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina a (17) 7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (4-pentenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina.
Navíc následující sloučeniny 1 až 8 a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodnými příklady předloženého vynálezu.
(1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxyj-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (2) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl] -ethoxy}-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (3) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (5) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (7) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (8) 2- (2-hexenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina.
Navíc následující sloučeniny 1 až 6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou příklady předkládaného vynálezu:
(1) 7-{2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (4,4-dimethyl-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (3) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (3-methyl-trans-1-buten-1-yl) oxazol-4-yljethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, • · · · • · (4) 2- (2,4-hexadienoyl) -7- (2-{5-methyl-2- [2-trans-1-methylcyctohexan-1yl)vinyl]oxazol-4-yl}ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (5) 7-{2- [2- (3,3-dimethyl-trans-1-buten-1-yl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina a (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (3-methoxy-trans-1-propen-1-yI)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina.
Dále jsou následující sloučeniny 1a 2 a jejich farmaceuticky přijatelné sole příklady předloženého vynálezu:
(1) 7-{2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl] ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina a (2) 7-{2-[2- (trans-2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl] ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina.
Dále jsou následující sloučeniny 1 a 2., a jejich farmaceuticky přijatelné sole příklady předloženého vynálezu:
(1) 2- (3-butenyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoiin- (3S) -karboxylová kyselina a (2) 7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazoI-4-yl]ethoxy}-2- (4-pentenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- (3S)-karboxylová kyselina.
Dále jsou následující sloučeniny 1 až 9 a jejich farmaceuticky přijatelné sole příklady předloženého vynálezu:
• · • · (1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (3) 7-{2-[2- (trans-2-cyklohexylvinyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (4) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (5) 2- (2-hexenoyl) -7-{2-[2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl] ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (7) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (8) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina a (9) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[ (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina.
Sloučenina I předloženého vynálezu a její farmaceuticky přijatelné sole mohou být vyrobeny jakýmkoliv z následujících způsobů.
• · · · • ·
Způsob výroby 1
Y-(CH2)„-u' (Π)
V
kde R1, Ya n jsou definovány výše a R2a je -CO-R3 kde R3 je definováno výše,
-CO-C (R4) =C (R4)-R5 kde R4 a R5 jsou definovány výše -CO-CeC-R6 , kde R6 je definováno výše jako aryl případně substituovaný aryl Ci_3 alkyl, C1.6 alkyl případně substituovaný halogenem, C2-6 alkenyl, C-i_6 alkyl, C3.8 cykloalkyl nebo C3_8 cykloalkyl Cv3 alkyl a U1 je hydroxy a/nebo zbytková skupina jako je atom halogenu (atom floru, chloru, bromu, jodu) nebo alkansulfonyloxy (tj. methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy a podobně), arylsulfonyloxy (tj.fenylsulfonyloxy a tolylsulfonyloxy a podobně).
Ve způsobu výroby 1 sloučenina mající obecný vzorec II (sloučenina II,) reaguje se sloučeninou mající obecný vzorec III (sloučenina III) a vzniká sloučenina obecného vzorce la (sloučenina la,).
Způsob výroby 1-a:
Pokud je U1 hydroxy skupinou, způsob výroby 1-a sestává z dehydratační reakce jakou je Mitsunobu reakce (Reagents for Organic synthesis by Feiser&Feiser, vol. 6 645) aj. Reakce obvykle probíhá v přítomnosti rozpouštědla svyužitím azo sloučeniny a fosfinu. Příklady azo sloučeniny zahrnují di-Ci_4alkylazodikarboxamid (tj. dimethylazodikarboxylát, diethylazodikarboxylát, diisopropylazodikarboxylát a podobně), azodikarboxamid (tj. 1,1’-azobis (N,N’-dimethylformammid), 1,1’• ·
-azodikarbonyl)dipiperidin a podobně. Příklady fosfinu zahrnují triarylfosfin (tj. trifenylfosfin a podobně), tri (Ci_8alkyl)fosfin (tj. tri-n-butylfosfin, tri-n-hexylfosfin, tri-n-oktylfosfin a podobně).
Použité rozpouštědlo ve způsobu 1 není nijak omezené pokud je inertní vůči rekaci a zahrnuje dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenechlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl-sulfoxid a podobně nebo jejich směs.
Množství sloučeniny II použité ve způsobu 1 není omezeno a většinou je 1-5 mol, 1-3 mol na 1 mol sloučeniny III,. Množství azo sloučeniny a fosfinu je většinou 1-3 mol, výhodněji 1-1,5 mol na 1 mol sloučeniny III,.
Reakční podmínky se ve způsobu 1, tj. teplota, doba reakce a podobně, mohou lišit v závislosti na použitém reakčním činidle, reakčním rozpouštědle atd., reakce je většinou prováděna při teplotě -30 °C až 50 °C, po dobu 30 minut až 12 hodin.
Způsob výroby 1-b: Pokud je U1 odštěpitelná skupina jako například atom halogenu nebo skupina alkansulfonyloxy (e.g., methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy a podobně), arylsulfonyloxy (e.g., fenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy a podobně) a podobně.
Způsob výroby 1-b je prováděn v rozpouštědle podobném tomu, které bylo použito ve výrobním způsobu 1-a v přítomnosti zásady.
Zásada použitá ve způsobu výroby 1-b není nijak omezena a jejím příkladem jsou anorganické báze jako například uhličitany alkalických kovů (tj. uhičitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, diuhličitan draselný a podobně), hydroxydy alkalických kovů (tj. hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně), sloučeniny hydridů kovů (tj. hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenytý a podobně) a podobně. Organickými bázemi jsou například alkoholy alkalických kovů • · • · « · · · · · · • · ··· · ··· ·· ··*· ··«-· ·· (tj. methoxid sodný,ethoxid sodný,t-butoxid draselný a podobně), aminy (tj. triethylamin, diisopropylethylamin a podobně) a podobně.
Množství sloučeniny II použité ve způsobu výroby1-b není nijak omezeno a je většinou 1-5 mol, y 1-3 mol na 1 mol sloučeniny III . Množství báze je většinou 1-5 mol, výhodně 1-3 mol na 1 mol sloučeniny III .
Ve způsobu výroby 1-b, může být použitým katalyzátorem rozpouštědlo v přítomnosti báze. Výhodným rozpouštědlem je toluen a příkladem takového katalyzátoru jsou například kvartérní amoniové sole jako tetramethylamonium bromid, tetraethylamonium bromid, tetrabutylamonium bromid, tetraethylamonium chlorid, tetraethylamonium fluorid, benzyltrimethylamonium bromid a podobně a tris[2- (2-methoxyethoxy)ethylamin. Výhodně je použit tetraethylamonium fluorid nebo tris [2- (2-methoxyethoxy)ethyl]amin. Množství použitého katatlyzátoru je 0.1-1 mol, výhodně 0,1-0,5 mol na 1 mol sloučeniny III .
Reakční podmínky se ve způsobu 1-b, tj. teplota, doba reakce a podobně, mohou lišit v závislosti na použitém reakčním činidle, reakčním rozpouštědle atd., reakce je většinou prováděna při teplotě -30 °C až 50 °C, po dobu 30 minut až 12 hodin.
Ve způsobu výroby 1-a a 1-b, je R1 sloučeniny III výhodně C-i-ealkyl skupina.
V tomto případě je získána sloučenina |a kde R1 je Ci.6alkyl skupina, která je hydrolyzována pomocí známých metod a poskytuje sloučeninu |a kde R1 je vodíkový atom.
Způsob výroby 2
kde R1,Y, naU1 jsou definovány výše, R2b je amino-chránící skupina a R3aje • · ··· ···· • ··· · ··· ···· ··· · · · · ·· · ·· ·» ·· · · ·
C2.6alkyl případně substituovaný halogenem, -C (R4)=C (R4) -R5, kde R4 a R5 jsou definovány výše, -C=C-R6 , kde R6 je definéváno výše nebo
CH
kde m je celé číslo od 2 do 7.
Amino-chránící skupina pro R2a je například formyl, monochloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxymethyloxykarbonyl, trimethylsilyl, 2,2,2trichloroethoxykarbonyl, 2-methylsulfonylethyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl (také dále označován jako Boc), trityl a podobně.
Ve způsobu výroby 2, amino-chránící skupina sloučeniny obecného vzorce lb (sloučenina lbz) je odstraněna známým způsobem a poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ic (sloučenina Ic ), která reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV (sloučenina IV ) a poskytuje sloučeninu obecného vzorce id (sloučenina Id ). Sloučenina lb vzniká reakcí sloučneniny li a sloučeniny obecného vzorce lila (sloučenina lila ) reakčním způsobem a za reakčních podmínek podobných těm, v rekaci mezi sloučeninou II a sloučeninou III ve způsobu výroby 1.
Ve způsobu výroby 2 není sloučenina IV' podrobena reakci pouze ve formě volné kyseliny, ale také ve formě soli (tj. soli sodné, draselné, vápenaté, soli triethylaminu, pyridinu atd.), reaktivního derivátu (tj. kyselého halogenidu, jakým je chlorid kyseliny, bromid kyseliny atd., anhydrid kyseliny, směsný anhydrid kyseliny * · s kyselinou fosforečnou (tj. dialkylfhosforečná kyselina atd.) s alkylkarbonátem (tj. monoethylkarbonát atd.), aktivní amid s imidazol skupinou atd., estery jako kyanomethylester, 4-nitrofenylester atd.
Pokud je ve způsobu výroby 2 použita sloučenina IV ve formě volné kyseliny nebo soli je reakce výhodně provedena v přítomnosti kondenzačního činidla. Příklady kondenzačních činidel zahrnují dehydratační činidla jako je karbodimidové sloučeniny, (tj. Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodimid, 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl)karbodimid, N-cyklohexyl-N'-morfolinoethylkarbodimid, N-cyklohexyl-N'- (4-diethylaminocyklohexyl)karbodimid atd.), azolidové sloučeniny (tj.N.N'-karbonyldimidazol, Ν,Ν'-thionyldimidazol atd.) atd. Pokud jsou použita tato kondenzační činidla, reakce vede přes reaktivní derivát sloučeniny IV .
Ve způsobu výroby 2 je reakce mezi sloučeninou Ic a sloučeninou IV provedena v inertním činidle. Příklady takových činidel jsou aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin, voda atd. a jejich směsi atd. Navíc lze použít zásady jako triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, uhličitan draselný atd. Pokud je použita taková báze je většinou její množství 1-5 mol, výhodně 1-3 mol na 1 mol sloučeniny
Ic .
Reakční podmínky pro sloučeninu Ic a sloučeninu IV ve způsobu 2, tj. teplota, doba reakce a podobně, se mohou lišit v závislosti na použitém reakčním činidle, reakčním rozpouštědle atd., reakce je většinou prováděna při teplotě -30 °C až 150 °C, po dobu 30 minut až 12 hodin.
• · ··· ···· * · · · · ··· a »a ·
Způsob výroby 3
kde R1, Yan jsou definovány výše, R17 je C^alkyl případně substituovaný halogenem, Cs-gcykloalkyl, C3-8cykloalkyl Ci-3alkyl nebo případně substituovaný arylC^alkyl a U2 je zbytková skupina jako je atom halogenu, alkansulfonyloxy skupina, (tj. methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy atd.), arylsulfonyloxy skupina, (tj. fenylsulfonyloxy a tolylsulfonyloxy atd.).
Ve způsobu výroby 3 reaguje sloučenina Ic se sloučeninou obecného vzorce V (sloučenina V ) a poskytuje sloučeninu obecného vzorce le (sloučenina le). Reakce mezi sloučeninou Ic a sloučeninou V poskytující sloučeninu le lze provést v inertním rozpouštědle nezasahujícím do reakce v přítomnosti báze. Příklady takových rozpouštědel zahrnují dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,Ndimethylformamid,
Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid atd. nebo jejich směsi.
• · · · · · · • · · · · · ··· ···· · ♦ · · ·
Poměr použitých molárních množství sloučeniny Ic a sloučeniny V je bez nijaké limitace, ale používá se 1-5 mol, výhodně 1-3 mol sloučeniny V na 1 mol sloučeniny Ic .
Reakční podmínky pro sloučeninu Ic a sloučeninu IV ve způsobu 2, tj. teplota, doba reakce a podobně, se mohou lišit v závislosti na použitém reakčním činidle, reakčním rozpouštědle atd., reakce je většinou prováděna při teplotě -30 °C až 150 °C, po dobu 30 minut až 12 hodin
V tomto způsobu výroby je R1 sloučeniny Ic výhodně alkyl skupina, čímž je získána R1 alkyl skupina sloučeniny le , která je hydrolyzována známým způsobem a poskytuje sloučeninu le , kde je R1 atomem vodíku.
Způsob výroby 4
kde R1, Y a n jsou definovány výše a R18 je skupina poskytující skupinu obecného vzorce: -CH2R18 reprezentující Ci_6alkyl případně substituovaný halogenem, nebo skupinou C3„8cykloalkyl, C3_8cykloalkylCi_3alkyl nebo substituovaný skupinou ·· ··»· arylCh-salkyl.
Ve způsobu výroby 4 je sloučenina |d získána reakcí sloučeniny ic se sloučeninou IV a je redukována vhodným redukčním činidlem na sloučeninu If..
S ohledem na R18 jsou Ci_6alkyl případně substituovaný halogenem, skupinou C3.8cykloalkyl, Cs-gcykloalkylCvsalkyl nebo substituovaný skupinou arylCi-3alkyl definovány s ohledem na R2.
Ve způsobu výroby 4 lze reakci mezi sloučeninou Ic a sloučeninou IV za vzniku sloučeniny Id provést stejným reakčním způsobem a za stejných reakčních podmínek jako u sloučeniny Ic a sloučeniny IV ve způsobu výroby 2.
Ve způsoby výroby 4 použité reakční rozpouštědlo mezi sloučeninou Id a redukčním činidlem poskytující sloučeninu If není nijak omezeno, pokud negativně neovlivňuje reakci a jejím například voda, methanol, ethanol, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát,
N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid atd. a jejich směsi.
Redukční činidlo použité v této reakci není nijak omezeno a lze použit komplexy hydridu kovů jako například hydrid litno-hlinitý, kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný atd. nebo lze použít boran.
Poměr molárních množství mezi sloučeninou Id a použitým redukčním činidlem není nijak omezeno, aleje používáno 1-5 mol, lépe 1-3 mol redukčního činidla na 1 mol sloučeniny Id .
Reakční podmínky , tj. teplota, doba reakce a podobně, se mohou lišit v závislosti na použitém reakčním činidle, reakčním rozpouštědle atd., reakce je většinou prováděna při teplotě -30 °C až 50 °C, po dobu 30 minut až 12 hodin.
Způsob výroby 5
kde R1, Y, n a R18 jsou definovány výše.
Ve způsobu výroby 5 reaguje sloučenina Ic, se sloučeninou VI v přítomnosti vhodného redukčního činidla a poskytuje sloučeninu lf. Ve způsobu výroby 5 je reakce mezi sloučeninou Jc a sloučeninou VI poskytující sloučeninu lf provedena pomocí kondenzace v rozpouštědle, které negativně neovlivňuje reakci jako je voda, methanol, ethanol, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,Ndimethylformamid,
Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethysulfoxid a podobně nebo jejich směsi v přítomnosti vhodného redukčního činidla.
to « to · · to to ·
Redukční činidlo použité v této reakci není nijak omezeno a lze použít komplexy hydridu kovů jako například hydrid litno-hlinitý, kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný atd. nebo lze použít boran.
Poměr molárních množství mezi sloučeninou Ic a použitým redukčním činidlem není nijak omezeno, aleje používáno 1-5 mol, lépe 1-3 mol redukčního činidla na 1 mol sloučeniny Ic,.
Reakční podmínky , tj. teplota, doba reakce a podobně, se mohou lišit v závislosti na použitém reakčním činidle, reakčním rozpouštědle atd., reakce je většinou prováděna při teplotě -30 °C až 50 °C po dobu 30 minut až 12 hodin.
Poud je použitou sloučeninou III ve způsobu výroby 1 sloučenina obecného vzorce III , kde R2a je -CO-R3, kde R3je de finováno výše, -CO-C (R4) =C (R4)R5, kde R4 a R5 jsou definovány výše, -CO-CsC-R6, kde R6 je definováno výše, Ci_6alkyl případně substituovaný halogenem, nebo skupinou C3.8cykloalkyl, C3.8cykloalkylC1.3alkyl nebo substituovaný skupinou arylCi.3alkyl lze způsob výroby 1 provést podle stejého reakčního postupu a za stejných reakčních podmínek jako u reakce mezi sloučeninou Ic a sloučeninou IV ve způsobu výroby 2 nebo u reakce mezi sloučeninou Ic a sloučeninou V ve způsobu výroby 3 nebo u rekace poskytující sloučeninu <f ze sloučeniny Ic ve způsobu výroby 4 s použitím sloučeniny obecného vzorce lila (Dia)
Ή
kde R1 je definováno výše a R1S je atom vodíku nebo hydroxy-chránící skupina, (sloučenina lila ) jako počáteční materiál. Pokud je v obecném vzorci III R2a amino-chránící skupina , kterou lze zavést známým způsobem per se, vznikne tím sloučenina III s R2a amino-chránící skupinou.
Jako příklad použité hydroxy-chránící skupiny v tomto způsobu výroby jsou například ethery a acetaly jakými jsou například methylether, isopropylether, terc-butyl -ether, benzylether, alylether, methoxymethylether, tetrahydropyranylether, p-bromofenacylether, trimethylsilylether atd. A estery jako například formyl, acetyl, monochlroacetyl, dichlroacetyl, trifluoracetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, benzoyl, methansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl atd.
K výrobě sloučeniny III je výhodně hydroxy-chránící skupinou R15 sloučeniny lila . Hydroxy-chránící skupinu lze odstranit známými způsoby per se, čímž snadno vznikne sloučenina III .
Heterocyklickou sloučeninu I získanou výše uvedenými způsoby výroby 1-5 lze izolovat běžnými metodami a případně ji lze přečistit známými způsoby jakým je rekrystalizace, preparativní chromatograie na tenké vrstvě, sloupcová chromatografie a podobně.
Heterocyklickou sloučeninu I lze přeměnit na farmaceuticky přijatelnou sůl pomocí známých metod per se.
Farmaceutický prostředek obsahující heterocyklickou sloučeninu I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle předkládaného vynálezu může obsahovat různá aditiva atd. Jako příklad aditiva je masťový základ (tj. škrob, laktóza, cukr, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý atd.), pojidlo (tj. škrob, arabskou gumu, karboxymethylceluózu, hydroxypropylcelulózu, krystalickou celulózu atd.), • · • · · · * · · · · · ···· • · · · · · ··· ···· • · · · ···· ·· · • · · · ·· ·· ·· · dezintegrátor, mazadlo (tj. magnesium stearát, mastek atd.), desintegrátor (tj.
karboxymethylcelulóza, mastek atd.).
Výše zmíněné komponenty jsou smíchány, aby poskytly přípravek pro orální podání, jako jsou kapsule, tablety, prášek, granule, suchý syrup a podobně a nebo pro přípravu mimostřevního podání jako je injekce, čípek a podobně podle známých způsobů per se.
Dávka heterocyklické sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se liší podle subjektu, kterému je podávána, dále se liší podle symptomů a jiných hledisek,
Pokud je například podávána dospělému pacientu například s cukrovkou, diabetickými poruchami nebo hyperlipidemii, je jednotlivá dávka 1 až 500 mg a je podávána 1 až 3 krát denně.
Hetercyklická sloučenina I a její farmaceuticky přijatelná sůl podle předkládaného vynálezu ukazuje lepší hypoglykemický účinek, hypolipidemický účinek v krvi, účinek na zlepšování insulinové resistence a PPAR (receptor aktivovaný peroxizom proliferatorem) aktivační účinek u savců (jako je člověk, kůň, skot, pes, kočka, krysa, myš, křeček atd.) a je užitečná jako hypoglykemické činidlo, hypolipidemické činidlo, látka zlepšující insulinovou resistenci, jako léčebné činidlo proti cukrovce, léčebné činidlo diabetických poruch,látka zlepšující glukózovou toleranci, činidlo proti arterioskleróze, činidlo proti obesitě, činidlo pro prevenci nebo iéčbu PPAR se týkajících nemocí nebo jako činidlo k prevenci syndromuX. Dále je heterocyklická sloučenina I. a její framaceuticky přijatelná sůl předkládaného vynálezu používána při prevenci nebo léčbě cukrovky, diabetických poruch, hyperlipidemie, arteriosklerózy, hyperglykemie, nemocí způsobených insulinovou resistenci a glukózovou intolerancí, nemocí způsobeých insulinovou resistenci, obesitou, zánětem, PPAR týkajících se nemocí nebo léčbě syndromu X.
·· ·· ·· ·· ·· ·
Předložený vynález je nyní podrobně vysvětlen pomocí příkladů a pomocí odkazů k příkladům, které by neměly být chápány jako omezující rámec vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2- (2-heptenovl)-7-í2- (5-methvl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy1-1.2.3,4-tetrahydroisoguinolin- (3S) -karboxvlát sodný (1) Methyl 2- (2-heptenoyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (500 mg) a 2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethylmethansulfonát (650 mg) bylo rozpuštěno v toluenu (15 ml) a byly přidány uhličitan draselný (650 mg) a hydrát tetraethylamoniumfluoridu (100 mg). Směs byla míchána při 80°C 10 h. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (50 ml) a směs byla promyta vodou (30 ml) a nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2SO4). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a poskytl methyl 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (620mg).
1H-NMR (CDCls) δ (ppm): 0,95 (6H, br-t), 1,15-1,75 (6H, m), 2,00-2,45 (4H, m),
2,27 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00- 3,30 (2H, m) , 3,60 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,50-5,70 (3H, m), 6,18 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,35-7,20 (5H, m) , 7,04 (1H, d,J=8,2 Hz).
(1) Získaná sloučenina (200 mg) ve výše uvedeném kroku 11 byla rozpuštěna ve směsi (5 ml) tetrahydrofuran-metanol (3:1) a byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu litného (1,2 ml). Směs byla míchána při 50°C 30 min a okyselena 10% fl · ··· flflfl ···· • fl flflfl · flflfl ···· • flflfl flflflfl flfl · •fl flfl flfl flfl ·· · vodným roztokem kyseliny citrónové. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a vysrážený gumový materiál byl extrahován pomocí ethylacetátu (20 ml). Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným roztokem soli (10 ml) a vysušena (Na2S04).
Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a poskytl 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylovou kyselinu (170 mg). Ta byla rozpuštěna v methanolu (2 ml) a bylo přidán 0,586M roztok hydroxidu sodného s methanolem (0,62 ml), methanol byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě (1 ml) a vysušen za snížené teploty a byla získána uvedená sloučenina (170 mg).
IR v (KBr) cm'1; 1653, 1595, 1506.
1H-NMR (DMSO-de)ó (ppm); 0,89 (6H, br-t), 1,10-1,75 (6H, m) , 1,90-2,20 (4H, m),
2,25 (3H, s), 2,79 (2H, br-t), 3,00-3,30 (2H, br), 4,07 (2H, br-t), 4,20-5,15 (3H, m),
6,19 (1H, d, J=16,7 Hz), 6,30-6,80 (5H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz).
Příklad 2
2- (2.4-hexadienovl)-7-[2- (5-methvl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxv-3-1.2,3,4-tetrahydroisoguinolin- (3S)-karboxvlová kyselina (1) Methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (0,5 g) a 2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethylmethanesulfonát (0,67 g) byl rozpuštěn v toluenu (5 ml) a byly přidány uhličitan draselný (0,68 g) a hydrát tetraethylamoniumfluoridu (0,12 g). Směs byla míchána při 80°C 18 h. K rekační směsi byl přidán ethylacetát (20 ml) a směs byla promyta vodou (20 ml) a nasyceným roztokem soli (20 ml) a byla vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a byla získána sloučenina 2-terc-butoxykarbonyl-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl) ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (0,57 g).
IR v (neat) cm'1: 1746, 1698, 1615, 1533,1505.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm);0,89 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,80 (11H, m) , 2,00-2,40 (2H, m), 2,28 (3H, s),2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,90-3,20 (2H, m), 3,61 (3H, s),4,15 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,40-4,90 (2H, m) , 5,00-5,2,0 (1H, m),6,18 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,73 (1H, dt, J=16,1, 6,8 Hz), 6,50-6,80 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz).
(2) Sloučenina (0,55 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1, byla rozpuštěna v kyselině mravenčí (3 ml) a za chlazení byl přidán 8,78M roztok kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu (0,39,ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a pak byl k reakční směsi přidán ethylacetát (20 ml). Po neutralizaci nasyceným vodným roztkem hydrogenuhličitanu sodného byly odděleny dvě vrstvy a získaná vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (10 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na koloně plněné silikagelem a byla získána sloučenina methyl 7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)karboxylát (0,39 g).
IR v cm'1: 1743, 1505.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm); 0,94 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,70 (2H,m), 2,00-2,40 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,50-3,20 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,60-3,90 (1H, m), 3,76 • · • · (3H, s), 4,05 (2H, s) , 4,14 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,17 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,40-6,80 (1H, m), 6,54 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz).
(3) Sloučenina (0,36 g) získaná ve výše uvedeném kroku 2 byla rozpuštěna v methylenchloridu (5 ml) a byly přidány chlorid kyseliny sorbové (0,13 g) a triethylamin (0,17 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a pak byl přidán ethylacetát (30 ml). Směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (15 ml) a nasyceným roztokem soli (15 ml) a vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na koloně plněné silikagelem a byl získán methyl 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazoi-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (0,4 g).
IR vcm'1: 1740, 1655, 1628, 1605, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm); 0,95 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,70 (2H, m) ,
1,85 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,00-2,40 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,003,25 (2H, m),3,59 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,50-5,65 (3H, m) ,6,00-6,90 (7H, m), 7,03 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,15-7,55 (1H, m).
(4) Sloučenina (0,37 g) získaná ve výše uvedeném kroku , 3 byla rozpuštěna ve směsi tetrahydrofuran-metanol (3:1) (9,4 ml) a do směsi byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu sodného (2,35 ml) a směs byla míchána při 50°C 30 min. Směs byla okyselena 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a výsledná směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Vysrážený gumovitý materiál byl extrahován ethylacetátem (50 ml) a vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek • · · · byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a poskytl uvedenou sloučeninu (0,28 g).
IR v (Nujol) cm’1: 1728, 1651, 1616, 1531, 1504.
1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,92 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,75 (2H, m), 1,84 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,14 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,65 (2H, br-t), 2,80-3,50 (2H, m) , 3,95 (2H, br-t), 4,60-5,10 (3H, m), 5,40-5,65 (1H, m), 6,00-6,80 (5H, m), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,55 (1H, m), 9,80-10,50 (1H, br).
Příklad 3 methyl 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methvl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy1-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
Sloučenina získaní v příkladu 2 (2) (210 mg) byla rozpuštěna v methylenchloridu (2,1 ml) a 2-heptenové kyselině (105 mg) a byl přidán 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)karbodimidhydrochloridu (160 mg). Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Byl přidán ethylacetát (30 ml) a směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (15 ml) a nasyceným roztokem soli (15 ml) a vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na koloně plněné silikagelem a byla získána slučenina poskytl methyl 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát (200 mg).
1H -NMR data jsou stejná jako u sloučeniny v přikladu 1*1.
Sloučeniny příkladů 4-15 byly syntetizovány stejným způsobem jako v příkladech 1-3.
• · · ··· ···· • · ·«· · · · · · · · · ··<·· · · · · · · · • · φ · · · ·· · · »
Příklad 4
2- (2-hexvnoyl)-7-f2- (5-methvl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy1-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm’1: 2237, 1717, 1684, 1616, 1576, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,85-1,20 (6H, m), 1,25-1,90 (4H, m), 2,00-2,50 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,60-3,50 (4H, m), 3,80-4,10 (2H, m), 4,35-5,20 (2H, m), 5,30-5,65 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=16,0 Hz) 6,45-6,85 (3H, m), 7,02 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,809,40 (1H, br).
Příklad 5
2- (2,4-hexadienoyl)-7-í2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy1 -1,2,3,4-tetrahydroisoauinolin- (3S) -karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1729, 1652, 1615, 1575.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,83 (3H, br-d), 2,28 (3H, s), 2,82 (2H, br-t), 2,90-3,50 (2H, m) , 4,03 (2H, br-t), 4,60-5,10 (3H, m) , 5,40-5,65 (1H, m), 6,00-6,80 (5H, m), 6,84 (1H,d, J=16,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,65 (7H, m), 9,40-10,20 (1H, br).
Příklad 6
2- (2-heptenovl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.
1H -NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,70-1,00 (3H, br) , 1,10-1,75 (4H, m), 1,90-2,40 (2H, br), 2,29 (3H, s), 2,60-3,40 (4H, m), 3,75-4,20 (2H, m) , 4,55-5,10 (2H, m), 5,40« · · ·
5,70 (1H, m), 6,33 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,55-7,25 (5H, m), 7,30-7,70 (6H, m), 8,00-8,80 (1H, br).
Příklad 7
2- (2-hexynoyl) -7- Í2- (5-methyl-2-s-tyryloxazor-4-yl) ethoxvl -1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 2235, 1734, 1630, 1580, 1528, 1504.
1H -NMR (CDCI3)6 (ppm):_0,96, 1,04 (3H, t, t, J=6,7 Hz), 1,35-1,80 (2H, m), 2,202,50 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,70-3,50 (4H, m), 3,80-4,15 (2H, m) , 4,55-5,20 (2H, m), 5,30-5,60 (2H, m), 6,45-6,70 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=16,5 Hz), 7,25-7,65 (6H, m) , 7,90-8,60 (1H, br).
Příklad 8
7-Γ2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-vl) ethoxy1-2-pentafluoropropionyl-1.2.3, 4-tetrahvdroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1732, 1680, 1647, 1614, 1578, 1531, 1506.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 2,34 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,10-3,30 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,40-5,30 (3H, m), 6,50-6,90 (2H, m), 6,84 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,90-7,25 (2H, m), 7,30-7,60 (5H, m).
Příklad 9
2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styrylthiazol-4-yl)ethoxy]-1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm’1; ; 1732, 1657, 1614, 1585, 1558, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,75-1,05 (3H, br), 1,10-1,75 (4H, br) , 2,00-2,50 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,70-3,40 (4H, m), 3,90-4,30 (2H, m), 4,50-5. 10 (2H, m), 5, 35-5,70 (1H, m), 6, 10-7,70 (13H, m).
Příklad 10
2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methvl-2- (1,3-pentadien-1-yl)oxazol-4-yl) ethoxvl-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm’1: 1730, 1648, 1616, 1456, 1377, 990.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,83 (6H, br-s), 2,27 (3H, s), 2,6-3,4 (4H, m), 4,12 (2H, br-t), 4,2-5,0 (2H, m) , 5,18 (1H, br-t),5,9-7,4 (11H, m).
Příklad 11
2- (2.4-hexadienovl) -7- Γ2- (5-methyl-2-pentyloxazol-4-vl) ethoxyl -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1728, 1653, 1616, 1574, 1506.
1H -NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,87 (3H, t, J=5,9 Hz), 1,10-1,40 (4H, m) , 1,45-1,80 (2H, m), 1,84 (3H, d, J=4,6 Hz), 2,20 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=8,1 Hz), 2,73 (2H, br-t), 3,93 (2H, br-t), 4,40-5,10 (3H, m) , 5,45-5,70 (1H, m) , 6,10-6,80 (5H, m), 7,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,10-7,50 (1H, m) , 9,10-10,00 (1H, br).
Příklad 12
7-[2- (2-cyklopentyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy1-2- (2,4-hexadienovl)-1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1733, 1652, 1615, 1568.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,0-2,0 (11H, m) , 2,20 (3H, s) , 2,77 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,8-3,4 (3H, m),3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,6-5,0 (2H, m), 5,54 (1H, br-t), 6,0-6,8 (5H, m) 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,1-7,6 (1H, m), 8,8-9,6 (1H, br).
Příklad 13
7- [2- (2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin- (3S)-karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm1; 1733, 1652, 1616, 1456, 1377, 1260, 999.
1H -NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1,0-2,0 (13H, m), 2,20 (3 H, s), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,8-3,4 (3H, m), 4,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,2-5,0 (2H, m), 5,17 (1H, br-t), 5,9-7,3 (7H, m).
Příklad 14
2- (2-heptenoyl)-7-[2- (1-fenylethylideneaminoxy)ethoxyl-1.2,3,4-tetrahydroisoouinolin- (3S)-karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1732, 1716, 1651, 1574, 1506.
1H -NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,75-1,05 (3H, m), 1,10-1,70 (4H, m) , 2,00-2,40 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,80-3,30 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,40-5,10 (4H, m), 5,30-5,,60 (1H, m), 6,15-7,15 (6H, m) 7,25-7,50 (3H, m), 7,60-7,80 (2H, m).
Příklad 15
2- (2-heptenovl)-7-[2- (4-methyl-2-feny!sulfanylthiazol-5-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina • · · · • · · ·
IR v (Nujol) cm'1: 1726, 1612, 1582, 1502.
1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,70-1,10 (3H, m), 1,20-1,70 (4H, m), 2,00-2,30 (2H,m), 2,29 (3H, s), 2,90-3,60 (5H, m), 4,04 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,35-4,95 (2H, m), 5,00-5,30 (1H, m), 6,35-6,90 (4H,m) , 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,35-7,70 (5H, m).
Příklad 16
7-Í2- (2-benzoylamÍnothiazol-5-yl)ethoxy]-2- (2-heptenoyl) -1,2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina (1) 2- (2-aminothiazol-5-yl)ethylmethanesulfonát (2,43 g) a methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (2,17 g) byly rozpuštěny v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a byl přidán uhličitan césnatý (5,20 g). Tato směs byla míchána při 55°C 15 h. K reakční směsi byla přidána voda (200 ml) a směs byla 3 krát extrahována ethylacetátem (100 ml). Vrstva ethylacetátu byla dvakrát promyta vodou (100 ml) a potom nasyceným roztokem soli (100 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na koloně plněné silikagelem a byla získána sloučenina methyl 7- (2-aminothiazol-5-yl)ethoxy-2-terc-butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (2,20,g).
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,46,1,51 (9H, s, s), 2,80-3,3,0 (4H, m), 3,61 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,30-4,90 (4H, m), 4,95-5,25 (1H, m), 6,55-6,90 (3H, m), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz).
(1) Sloučenina získaná ve výše uvedeném kroku .1; byla rozpuštěna v
N,N-dimethylformamidu (5,0 ml) a triethylaminu (0,25 ml) a byl přidán benzoylchlorid (0,16 ml). Směs byla míchána při 55°C 15 h. K reakční směsi byla přidána voda (2,0 ml) a směs byla 3 krát extrahována ethylacetátem (10 ml).Vrstva ethylacetátu byla dvakrát promyta vodou (20 ml) a pak nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií a poskytl methyl 7- (2-benzoylaminothiazol-5-yl)ethoxy-2-terc-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (535 mg).
IR v (Nujol) cm'1: 1746, 1684, 1605, 1582, 1555, 1535, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,46, 1,51 (9H, s, s), 2,90-3,30 (5H, m), 3,61 (3H, s),
4,11 (2H, t, J=6,1 Hz), 4,20-4,90 (2H, m), 4,95-5,25 (1H, m), 6,55-6,90 (3H, m),
7,04 (1H, d-, J=7,9 Hz), 7,30-7,70 (3H, m), 7,90-8,20 (2H, m).
(3) Sloučenina (535 mg) získaná ve výše uvedeném kroku 2 byla rozpuštěna v kyselině mravenčí (2,0 ml) a za chlazení byl přidán 8,78M roztok chlorovodík2-propanol (0,30 ml). Směs byla míchána při stejné teplotě 15 min. Reakční směs neutralizovaná nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného byla extrahována chloroformem (30 ml) a vysušena (Na2S04). Chloroform byl odpařen za sníženého tlaku a poskytl methyl 7- (2-benzoylaminothiazol-5-yl)ethoxy-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (401 mg).
IR v (Nujol) cm'1: 3161, 1744, 1659, 1603, 1582, 1558, 1535.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 2,90-3,10 (2H, m), 3,19 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,60-3,80 (1H, m), 3,77 (3H, s) , 4-00-4,30 (4H, m), 6,58 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,74 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 6,95-7,10 (2H, m) , 7,30-7,60 (3H, m), 7,85-8,10 (2H, m).
• φ φ · (4) Sloučenina (400 mg) uvedená výše v kroku 3 byla rozpuštěna v methylenchloridu (5,0 ml) a 2-heptenové kyselině (0,19 ml) a za chlazení byl přidán 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -karbodimidhydrochlorid (265 mg). Směs byla míchána za teploty místnosti 1 h a promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (10 ml) a pak nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií a byla získána sloučeniny methyl 7- (2-benzoylaminothiazol-5-yl)ethoxy-2- (2-heptenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (495 mg).
IR v (neat) cm'1: 3165, 1740, 1661, 1616, 1558, 1533, 1506.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm); 0,80-1,10 (3H, m), 1,20-1,70 (4H, m),2,00-2,50 (2H, m), 3,00-3,45 (4H, m) , 3,60 (3H, s) , 4,12 (2H, t, J=5,9 Hz)„ 4,50-5,00 (2H, m), 5,40-5,60 (IH,m) , 6,35 (1H, d, J=15,1 Hz), 6,65-7,20 (4H, m), 7,35-7,70 (3H, m), 7,80-8,15 (2H, m).
(5) Sloučenina (490 mg) získaná ve výše uvedeném kroku 4 byla rozpuštěna ve směsi (20 ml) tetrahydrofuran-metanol (3:1) a byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu litného (3,0 ml). Směs byla míchána při 50°C 30 min a okyselena 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku Vysrážené krysatly byly odděleny filtrací a byla získána zmíněná sloučenina (342 mg).
IR v (Nujol) cm'1: 1734, 1655, 1603, 1560, 1541, 1506.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,80-1,10 (3H, m), 1,20-1,70 (4H, m), 2,00-2,50 (2H, m), 2,80-3,40 (4H, m), 3,80-4,20 (2H, m), 4,50-5,05 (2H, m), 5,50-5,80 (1H, m), 6,05-7,20 (6H, m), 7,30-7,70 (3H, m), 7,80-8,15 (2H, m), 9,60-11,20 (1H, br).
• · · · • ·
Sloučenina příkladu 17 byla vyrobena stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 16.
Příklad 17
7-Í2- (2-butyrylaminothiazol-5-yl)ethoxy1-2- (2-heptenoyl)-1,2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 3172, 1734, 1692, 1655, 1612, 1562, 1504.
1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,94 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,10-1,90 (6H, m), 2,10-2,60 (2H, m), 2,80-3,50 (4H, m), 3,80-4,30 (2H, m), 4,40-5,10 (2H, m), 5,55-5,80 (1H, m), 6,107,30 (6H, m), 9,60-11,20 (2H, br).
Příklad 18 methyl 7-{2-f5-methvl-2- (4-methvl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxv}-1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát (1) Methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (1,0 g) a 2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethyl-methansulfonát (1,4 g) byly rozpuštěny v toluenu (30 ml) a byly přidány uhličitan drselný (1,35 g) a hydrát tetraethylamoniumfluoridu (0,2 g). Tato směs byla míchána při 80°C 13 h. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát (50 ml) a směs byla promyta vodou (50 ml) a nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04).
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na koloně plněné silikagelem a poskytl methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-[2- (5-methyl-2- (4-methyl-trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (1,6 g).
• · · · • · · ·· · ···· • · · · · · ··· ···· ···· ···· ·· · • « ·· ·· · · ·· ·
IR v (Nujol) cm'1: 2957, 2928, 2872, 1746, 1701, 1614, 1533, 1506.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,46-1,50 (9H,s,s) , 1,50-2,00 (1H, m), 2,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t,J=6 Hz) ,3, 00-3,25 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,45-5,25 (3H, m), 6,15 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,45-6,80 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz).
(2) Sloučenina (1,6 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1· byla rozpuštěna v kyselině mravenčí (8 ml) a za chlazení byl přidán 8,78M roztok chlorovodík- 2-propanol (1,1 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 15 min. K reakční směsi byl přidán ethylacetát a voda (50 ml od každého). Po neutralizaci uhličitanem sodným byly oddělěny dvě vrstvy a získaná vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a byla získána uvedená sloučenina (1,17 g).
IR v (neat) cm'1: 3344, 2955, 2926, 2870, 1738, 1661, 1641, 1612, 1533, 1504.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,50-1,95 (1H, m),2,11 (2H, t,
J=6,6 Hz), 2,12 (1H, br-s), 2,28 (3H, s), 2,87 (2H,t, J=6,8 Hz), 2,90-3,10 (2H, m),
3,55-3,90 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=6, 8 Hz), 6,16 (1H, d,
J=15,8 Hz),6,40-6,80 (3H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz).
Příklad 19
2- (2,4-hexadienovl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methvl-trans-1 -penten-1 -vl)oxazol-4-yllethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoauinolin- (3S) -karboxylová kyselina • · · · · ·
(1) Sloučenina (1,15 g) získaná v příkladu 18 byla rozpuštěna v methylenchloridu (20 ml) a byly přidány chlorid kyseliny sorbové (0,45 g) a triethylamin (0,6 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 15 min a byl přidán methylenchlorid (30 ml). Směs byla promyta vodou a nasyceným roztokem soli (30 ml od každého) a vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a poskytl methyl-2- (2,4-hexadienoyl) -7-[2- (5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (1,36 g).
IR v (neat) cm'1: 1740, 1655, 1628, 1533, 1508.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,50-1,95 (4H, m),2,11 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00-3,30 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,50-5,15 (2H, m), 5,40-5,70 (1H, m), 6,00-6,90 (7H, m), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,15-7,55 (1H, m).
(2) Sloučenina (1,36 g) získaná výše v kroku 1 byla rozpuštěna ve směsi (16 ml) tetrahydrofuran-metanol (3:1) a byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu lithia (8,3 ml) Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a okyselena 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku vysrážený gumovitý materiál byl extrahován ethylacetátem (50 ml). Vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a byla získána výše uvedená sloučenina (1,26 g).
IR v (neat) cm'1: 2959, 2930, 2872, 1738, 1651, 1620, 1583, 1533, 1506.
*» 0 • · · 1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,92 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,45-2,00 (1H, m),51,84 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,23 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,95-3,40 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,30-5,65 (3H, m), 5,95-7,55 (9H, m).
Příklad 20 terc-butvlamin 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2-f5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
Sloučenina (1,25 g) získaná v příkladu 19 byla rozpuštěna v metanolu (7,0 ml) a po kapkách byl přidán terc-butylamin (0,55 ml). Byl přidán diisopropylether (70 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Vysrážené krystaly byly oddělěny pomocí filtrace a byla získána uvedená sloučenina (1,15 g).
IR v (neat) cm’1: 2741, 2633, 2544, 1653, 1628, 1558,1506.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,93 (6H, d, J==6,6 Hz), 0,99 (9H, s) ,1,60-2,00 (4H, m), 2,10 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,90-3,40 (2H, m),4,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,30-5,25 (3H, m), 6,00-7,50 (12H, m).
Příklad 21 methyl 7-(242- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl1ethoxy}-1,2,3,4-tetrahvdroisoquinolin- (3S)-karboxvlát (1) Methyl-2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (2,93 g) a 2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl -methansulfonát (4,29 g) byly rozpuštěny v toulenu (90 ml) a byly přidány uhličitan draselný (3,95 g) a hydrát tetraethylamoniumfluoridu (0,75 g). Směs byla míchána při
90°C 16 h. K reakční směsi byl přidán ethylacetát (30 ml) a směs byla dostatečně promyta vodou (50 ml) a nasyceným roztokem soli (50 ml) a vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a byla získána uvedená sloučenina methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]oxazol-4-yl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (3,9 g).
IR v (neat) cm’1: 2955, 2970, 1742, 1699, 1614, 1533, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,20-2,00 (17H, m), 2,27 (3H, s) , 2,34-2,74 (1H, m) , 2,86 (2H, t, J==6,6 Hz), 2,99-3,20 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,24-5,20 (3H, m), 6,15 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,61 (1H, dd, J=16,1, 7,5 Hz), 6,53-6,80 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,3 Hz).
(2) Sloučenina (3,89 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna v kyselině mravenčí (9,7 ml) a za chlazení byl přidán 10M roztok chlorovodík- 2-propanol (2,28 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 35 min a reakční směs byla za současného chlazení nalita do směsi (200 ml) diisopropylether - n-hexan (1:1). Vásledný olej byl oddělen dekantaci a rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml). Byla přidána voda (100 ml) a přídavkem uhličitanu sodného proběhla neutralizace. Dvě vrstvy byly odděleny a vrstva ethylacetátu byla promyta množstvím vody a nasyceným roztokem soli (50 ml od každého) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a byla získána uvedená sloučenina (3,07 g).
IR v (neat) cm'1: 3344, 2951, 2870, 2777, 2740, 1659, 1643, 1612, 1504.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,20-1,97 (8H, m),1,99 (1H, s), 2,27 (3H, s), 2,30-2,77 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80-3,10 (2H, m), 3,60-3,83 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,95-4,34 (4H, m), 6,15 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,41-6,80 (3H, m),6,99 (1H, d, J=8,4 Hz).
Příklad 22 terc-butvlamin 7-{2- [2- (trans-2-cyklopentylvinyl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}2- (2,4-hexadienoyl)-1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (1) Sloučenina (3,05 g) získaná v příkladu 21 byla rozpuštěna v methylenchloridu (30 ml) a byly a za současného chlazení přidány chlorid kyseliny sorbové (1,12 g) a triethylamin (1,35 ml). Směs byla míchána při stejné teplotě 20 min. Reakční směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem soli (od každého 20 ml) a vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za snženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a byla získána sloučenina methyl 7-{2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (2,49 g).
IR v (neat) cm'1: 3464, 2953, 2870, 1740, 1657, 1628, 1605, 1506 1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,20-1,97 (8H, m),1,85 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,27 (3H, s) ,2,40-2,75 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00-3,22 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,14 (2H,t,J=6,5 Hz), 4,36-5,00 (2H, m), 5,40-5,60 (1H, m), 6,07-6,80 (5H, m), 6,15 (1H, d, J=16,1 Hz),6,61 (1H, dd, J=16,1, 7,2 Hz), 7,03 (1H,d,J=8,4 Hz), 7,13-7,50 (1H, m).
·· · ·· · ···· • · ··· · ··» ···· ···· · · · · ·· · •· ·· *· ·· ·· · (2) Sloučenina (2,48 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna ve směsi (60 ml) tetrahydrofuran-metanol (3:1) a byl přidán 1M vodný roztok hydoxidu litného (14,7 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 50 min a okyselena 6M kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a vysrážený gumovitý materiál byl extrahován ethylacetátem (30 ml). Vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu (2,4 ml). Pak byl po kapkách přidán terc-butylamin (1,0 ml) a následně diisopropylether (30 ml) a směs byla za současného chlazení míchána 1 h a 20 min. Vysrážené krystaly byly oddělány filtrací a byla získána uvedená sloučenina (2,41 g).
IR v (Nujol) cm'1: 2731, 2631, 2544, 1653, 1626, 1553, 1506.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,99 (9H, s) , 1,20-2,05 (11H, m) , 2,27 (3H, s) , 2,382,73 (1H, m),2,85 (2H,t, J=6,5 Hz), 2,90-3,40 (2H, m),4,10 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,265,20 (3H, m), 5,86-7,38 (12H, m).
Příklad 23 methyl 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-vl)oxazol-4-vl1ethoxy}-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2955,2928,2 872, 1740,1661, 1622, 1533, 1506. 1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,75-2,15 (3H, m) , 0,94 (6H, d, J=6,4 Hz), ·
• · · · · » · • · ···· * · * • · · · · · · · · • · · · ·· · * · ·
1,20-2,00 (5H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 2,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00-3,325 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,40-5,60 (3H, m), 6,16 (1H, d,J=16,0 Hz), 6,35-7,20 (6H, m).
Příklad 24 terc-butvlamin 2- (2-heptenoyl)-7-{2-f5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-l-vl)oxazol-4-yl]ethoxv}-1,2,3.4-tetrahydroisoauinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm’1: 1661, 1616, 1558, 1506.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,75-2,20 (3H, m) , 0,93 (6H, d, J==6,4 Hz),
1,02 (9H, s) , 1,20-1,60 (4H, m) , 1,60,-1,95 (1H, m) , 1,95-2,30 (2H, m), 2,10 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00-3,40 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,40-5,20 (3H, m), 6,15 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,10-7,20 (9H, m).
Příklad 25 methyl 7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1.2.3,4-tetrahydroisoguinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (neat) cm’1: 3346, 2955, 2928, 2872, 1742, 1661, 1612, 1504.
1H -NMR (CDCIs)ó (ppm): 0,72-1,06 (3H, in), 1,06-1,65 (4H, m), 1,96-2,40 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,80-3,02 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,57-3,74 (1H, m),3,76 (3H, s), 3,91-4,10 (2H, m), 4,14 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,16 (1H,d, J=16,0 Hz), 6,39-6,79 (3H,m), 6,99 (1H, d, J=7,5 Hz).
Příklad 26 methyl 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-ynethoxyl·
-1,2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát
IR v (neat) cm'1: 3468, 3020, 2957, 2930, 2872, 1740, 1657, 1629, 1605, 1506.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,75-1,07 (3H/m) , 1,20-1,60 (4H, m) , 1,85 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,08-2,40 (2H, m) , 2,27 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00-3,25 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H,t, J=6,6 Hz), 4,35-5,10 (2H, m), 5,52 (1H, br-t), 5,96-6,84 (7H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,50 (1H, m).
Příklad 27 terc-butvlamin 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl) -5-niethvloxazol-4ylj-ethoxv} -1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 3400, 2745, 2637, 2548, 2220, 1651, 1626, 1556, 1506.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,75-1,16 (3H, m), 0,98 (9H, s), 1,20-1,60 (4H, m),
1,70-2,00 (3H, m), 2,07-2,40 (2H, m), 2,27 (3H,s), 2,86 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,88-3,30 (2H, m),4,11 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,90-7,40 (12H, m).
Příklad 28 methyl 7-{2-f5-methvl-2- (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl1 ethoxv}-1,2,3,4-tetrahydroisoqiiinoline- (3S) -karboxylát
IR v (Nujol) cm'1: 3346, 2953, 2926, 2870, 2849, 1742, 1641, 1612, 1533, 1504. 1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,90 (6H, d, J=6,1 Hz), 1,15-1,73 (3H, m),1,86 (1H, br-s), 2,04-2,40 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90-3,06 (2H, m),
3,55-3,75 (1H, m),3,77 (3H, s), 3,90-4,10 (2H, m), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,17 (1H, d, J=16,0 , Hz), 6,39-6,81 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz).
• · · ·
Příklad 29 methyl 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-f5-methvl-2- (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yllethoxv}-1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (neat) cm’1: 3462, 2955, 2928, 2870, 1740, 1653, 1630, 1533, 1506.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,90 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,14-1,72 (3H, m) 1,86 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,05-2,40 (2H, m), 2,27 (3H,s), 2.87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00-3,25 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,39-5,20 (2H, m), 5,42-5,65 (1H, m), 6,00-6,87 (7H, m) , 7,04 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,18-7,51 (1H, m).
Příklad 30 terc-butvlamin 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2-í5-methyl-2- (5-methvl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-1,2,3.4-tetrahydroisoauinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 3400, 2735, 2635, 2550, 1657, 1634, 1558, 25 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,90 (6H, d, J=6,3 Hz), 0,97 (9H, s), 1,20-1,70 (3H, m) , 1,70-1,98 (3H, m) , 2,06-2,40 (2H, m), 2,27 (3H, ,s) , 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,90-3,25 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,72-7,38 (12H, m).
Příklad 31 methyl 7-{2-[5-methvl-2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl] ethoxy}-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (neat) cm'1: 3344, 2957, 2930, 2872, 1742, 1647, 1612,1504.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,95 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-1,72 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,03-2,30 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,90-3,10 (2H, m) , 3,60-3,80 • · • · · ·· · · · · · • · · · · · ··· · · · · • · · · ···· ·· · • · ·· ·· · · ·· · (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,30-6,80 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz).
Příklad 32 methyl 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-penten-1-vl) oxazol-4vl1-ethoxy}-1.2.3 ,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát
IR v (neat) cm'1: 3462, 2957, 2930, 2872, 1740, 1655, 1628, 1612, 1533, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,95 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,75 (2H, m) , 1,86 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,00-2,30 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,02-3,25 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,15 (2H,t, J=6,5 Hz), 4,36-5,00 (2H, m), 5,50 (1H, br-t), 5,92-6,85 (6H, m), 7,03 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,15-7,53 (1H, m).
Příklad 33 terc-butvlamin 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-f5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-penten-1syh-oxazol-4-yl 1 ethoxy}-1.2, 3 .4-tetrahydroisoauinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2748, 2637, 2544, 2220, 1651, 1624, 1600, 1553.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,80-1,08 (3H, m), 0,97 (9H, s), 1,11-1,70 (2H, m),
1,70-1,93 (3H, m) , 1,93-2,35 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 2,87 (2H, t, J==6,7 Hz), 2,90-3,40 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,24-5,20 (3H, m), 5,927,38 (11H, m).
Příklad 34 methyl 7-{2-í5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin- (3S)-karboxvlát • · • · · ·
IR v (neat) cm'1: 2956, 2932, 2875, 1739, 1646, 1611, 1582, 1533, 1505.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,06 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,01 (3H, s) ,2,10-2,45 (3H, m),
2,27 (3H, s) , 2,70-3,20 (4H, m), 3,55-3,90 (1H, m), 3,76 (3H, s) , 4,05 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,25-6,85 (3H, m) , 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz).
Příklad 35 methyl 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2-f5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yH
-ethoxy}-1.2,3.4-tetrahydroisoguinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (neat) cm'1: 2961, 2933, 2875, 1739, 1652, 1627, 1606, 1534, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,06 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,85 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,01 (3H, s), 2,05-2,45 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,00-3,40 (2H, m), 4,15 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,30-5,65 (3H, m), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,90-7,60 (7H, m).
Příklad 36 terc-butvlamin 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (l-methvl-2- (1-methyl-trans1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát
IR v (Nujol) cm'1: ; 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558,1506.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,99 (9H, s),1,05 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,65-1,95 (3H, m), 2,01 (3H, s), 2,05-2,45 (2H, m), 2,28 (3H,s), 2,87 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,90-3,30 (2H, m), 4,11 (2H, t,J=6,7 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,90-8,30 (12H, m).
Příklad 37
742- [5-methvl-2- (trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl1-ethoxv)-2- (2.2.3.3. 3-pentafluoropropionvl) -1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm1: 2725, 2509, 1917, 1732, 1682, 1614, 1589,1531.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,93 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,20-1,70 (2H, m) ,2,00-2,38 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,59-2,87 (2H, m), 2,91-3,52 (2H, m), 3,64-4,00 (2H, m), 4,21-5,03 (2H, m), 5,03-5,47 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,42-6,85 (3H, m), 7,05 (1H, d,J=8,4 Hz), 7,14-7,68 (1H, br).
Příklad 38 methyl 7-(2-12- (trans-2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl1ethoxy}-1,2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2926, 2851, 1740, 1641, 1612, 1582, 1533, 1504.
1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,80-2,45 (11H, m), 2,27 (3H, s), 2,70-3,20 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,55-3,85 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,04 (2H, s),4,14 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,12 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,40-6,80 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz).
Příklad 39 methyl 7-{2-f2- (trans-2-cyklohexvlvinyl)-5-methyloxazol-4-yl1ethoxv}-2- (2,4-hexadienoyl)-1.2,3.4-tetrahydroisoauinolin- (3S) -karboxylát
IR v (Nujol) cm'1: 1745, 1614, 1531, 1506.
1H -NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,85-2,45 (14H, m), 2, 87 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00-3,35 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,30-5,65 (3H, m), 6,00-7,55 (7H, m) , 6,50 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz).
Příklad 40 terc-butylamin 7-{2-f2- (trans-2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2.4-hexadienovl)-1,2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm’1: 2739, 2635, 2548, 1655, 1630, 1560, 1506.
1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,98 (9H, s), ,1,00-2,40 (14H, m), 2,27 (3H, s), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,90-3,30 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,20-5,20 (3H, m), 5,80-7,45 (12H, m).
Příklad 41
2-cinamovl-7- [2- (5-methvl-2- (trans-1-penten-1-vl) oxazol-4-yl)ethoxy1-t,2.3,4-tetrahydroisoguinolin- (3S)-karboxvlová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1728, 1647, 1612, 1578, 1533, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,70 (2H, m), 1,95-2,25 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,65-2,95 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m) , 3,60-5,80 (1H, br), 3,95-4,35 (2H, m) , 4,40-5,60 (3H, m), 6,19 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,33-6,90 (3H, m), 7,11 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,95 (7H, m).
Příklad 42 terc-butylamin 7-(2-(2- (3-ethvl-trans-1-penten-1 l-yl)-5-methyloxazol-4-yl1ethoxy)-2- (2.4-hexadienoyl)-1.2.3.4-tetrahydroisoguinolin- (3S) -karboxylát »· · ·
IR v (Nujol) cm’1: 2735, 2633, 2544, 1653, 1624, 1599, 1551, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,87 (6H, t, J=7„2 Hz), 0,96 (9H, s) ,1,20-1,63 (4H, m), 1,63-2,10 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,90-3,30 (2H, m),
4,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,40-5,30 (3H, m), 5,80-7,60 (12H, m).
Příklad 43 terc-butylamin 7-{2-[2- (3,3-dimethyl-trans-1-buten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- í2.4-hexadienovl)-1.2,3.4-tetrahydroisoguinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 3568, 2745, 2637, 2216, 1653, 1553.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,97 (18H, s) , 1,60-2,00 (3H, m) , 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,90-3,35 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,28-5,20 (3H, m), 5,907,48 (12H, m).
Příklad 44 terc-butylamin 7-{2-[2- (3.3-dimethyl-trans-1-penten-1-y0-5—methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát
IR V (Nujol) cm'1: 3400, 2745, 2635, 2544, 2220, 1651, 1622, 1553.
1H -NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,98 (9H, s), 1,05 (6H, s), 1,41 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,63-1,94 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,903,37 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,23-5,20 (3H, m), 6,09 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,00-7,39 (11H, m).
• · · · • · · Λ • » * »··· • · ·»
Příklad 45 terc-butvlamin 7-{2-[2- (4,4-dimethyl-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yriethoxv}-2- (2.4-hexadienoyl)-1,2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558, 1506.
1H -NMR (CDCI3)S (ppm): 0,94 (9H, s) , 1,01 (9H, s) , 1,65-1,95 (3H, m), 2,09 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90-3,30 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,90-7,35 (12H, m).
Příklad 46 terc-butvlamin 2- (2.4-hexadienovl)-7-{2- [5-methvl-2- (3-methvl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-1.2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm’1: 2741, 2633, 2544, 1651, 1622, 1553, 1506.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1.01 (9H,s), 1,08 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,65-1,95 (3H, m),
2,28 (3H, s), 2,35-2,70 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85-3,30 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,85-8,00 (12H, m).
Příklad 47 tertc-butvlamin 2- (5-methyl-2-hexenoyl)-7-(2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxv}-1.2,3.4-tetrahydroisoquinoline- (3S) -karboxvlát
IR v (Nujol) cm’1: 3398, 2741, 2635, 2548, 1661, 1614, 1553.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,70-1,14 (18H, m), 1,14-2,20 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,85 (2H, br-t), 2,90-3,40 (2H, m),4,10 (2H, br-t), 4,40-5,20 (3H, m), 5,80-7,10 (10H,m).
Příklad 48 terc-butvlamin 2- (4.4-dimethyl-2-penthenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-1,2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm’1: 2741,2633, 1622, 1556, 1504.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,94 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,05 (9H,s),1,10 (9H, s), 1,201,70 (2H, m), 2,05-2,45 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,95-3,30 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,30-5,20 (3H, m), 5,00-6,00 (3H, br), 6,00-7,20 (7H, m).
Přiklad 49 terc-butvlamin 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (trans-2-thiofen-2-ylvinyl)oxazol-4-yl]ethoxv}-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm’1: 3420, 2737, 2633, 2548, 1651, 1622, 1558, 20 1504.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,97 (9H, s),1,83 (3H, br-d), 2,31 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,90-3,23 (2H, m),4,13 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,30-5,20 (3H, m), 6,006,78 (10H, m), 6,85-7,37 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=16,4 Hz).
Přiklad 50
2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methyl-2-fenylsulfanyloxazol-4-yl1ethoxy}-1,2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlová kyselina
IR v (Nujol) cm’1: 2571, 1732, 1657, 1614, 1583, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,91 (3H, br-t), 1,10-1,70 (4H, ,m) , 2,82 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,90-2,40 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,95-3,40 (2H, m), 4,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,20-5,65 (3H, m), 6,32 (1H, d, J=16,2 Hz), 6,50-6,85 (4H, m), 7,04 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,20-7,65 (5H, m).
Příklad 51 terc-butylamin 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2- [2- (trans-1-penten-1-yl)-5-propyloxazol-4-ylj
-ethoxy} -1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2731, 2633, 2546, 1630, 1553, 1504.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,91 (6H, t, J=7,0 Hz), 0,96 (9H, s), 1,25-2,00 (7H, m), 2,20 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90-3,30 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25-5,20 (3H, m) , 5,80-7,40 (12H, m).
Příklad 52 terc-butylamin 2- (2,2-difluorobutyryl)-7-(2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-vl1ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2745, 2638, 2552, 1661, 1614, 1564, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,75-2,20 (6H, m), 1,25-1,70 (2H, m), 1,85-2,45 (4H, m) , 0,93 (9H, s), 1,26-2,70 (11H, m) , 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95-3,25 (2H, m), 4,11 (2H,t, J=6,6 Hz), 4,30-5,15 (3H, m), 6,17 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,35-7,50 (7H, m).
• · · • ·
Příklad 53 terc-butylamin 2- (4,4-difluoropentanoyl)-7-{2-í5-methyl-2- (trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-vl1ethoxy}-1,2.3.4-tetrahvdroisoquinolin- (3S) -karboxylát
IR v (Nujol) cm'1: 3398, 2745, 2637, 2550, 1645, 1556.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,95 (3H,T, J=7,5 Hz), 0,99 (3H, s), 1,26-2,70 (11H, m),
2,28 (3H, s), 2,86 (2H, br-t), 3,00-3,41 , (2H, m), 4,11 (2H, br-t), 4,36-4,70 (2H, m) , 4,80-5,10 (1H, m), 5,57-6,14 (3H, br), 6,16 (1H, d, J=16,3 Hz), 6,41-6,80 (3H, m), 6,83-7,08 (1H, m).
Příklad 54
7-{2-[5-methv1-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-2- (3 ,3 .3-trifluoropropionyl) -1,2,3 .4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm1: 2723, 2621, 1732/1661, 1614, 1506.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,95 (3H, t, J=7;5 Hz), 1,20-1,75 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,94 (2H, br-t), 3,00-3,60 (4H, m), 4,09 (2H, br-t), 4,30-5,50 (3H, m), 6,36 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,50-6,95 (3H, m), 8,93 (1H,br-s).
Příklad 55 terc-butylamin 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (2-methylsulfanylethyl)oxazol-4-yl]ethoxv)-1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát • · • · • · ·
IR v (Nujol) cm'1: 2745, 2637, 2548, 1651, 1624, 1601, 1553, 1504.
1H -NMR (CDCi3)5 (ppm): 0,97 (9H, s), 1,65-2,00 (3H, m), 2,11 5 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,70-5,40 (6H, m), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz),4,10 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,80-7,40 (12H, m).
Příklad 56 terc-butylamin 2- (2,4-hexadienoyl)-7- (2-(5-methyl-2-f2-trans- (t-methvlcvklohexen-1-yl)vinynoxazol-4-yl}ethoxv)-1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2739, 2631, 2548, 1651, 1622, 1599, 1585,1547, 1508.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,97 (9H, s), 1,05 (3H, s), 1,15-2,00 (13H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90-3,40 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,85-7,50 (12H,m).
Příklad 57 terc-butylamin 2- (2.4-hexadienovl)-7- (2-{5-methvl-2-f2-trans- (1-methylcyklopentan-1-yl)vinynoxazol-4-yl}ethoxy)-1.2,3,4-tetrahvdroisoquinoline- (3S) -karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2739, 2633, 2544, 1634, 1549, 1504.
1H -NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,99 (9H,s),1,14 (3H, s), 1,30-2,05 (11H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,90-3,40 (2H, m),4,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,80-7,45 (12H,m).
·· ♦··« • · *' • ·
Příklad 58
7-{2- [5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-vl) oxazol-4-yl|ethoxy}-2- (4-pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina (1) Methyl 7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4
-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát (1,0 g) byl tozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a byly přidány triethylamin (1,4 ml) a 5-brom-1-penten (1,2 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 40 h a pak byl přidán triethylamin (1,05 ml) a 5-brom-1-penten (0,89 ml). Směs byla míchána dalších 26 h, Byl přidán ethylacetát (20 ml) a směs byla dvakrát promyta vodou (50 ml), 10% vodným roztokem kyseliny cotronové a nasyceným roztokem soli (10 ml od každého) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na koloně plněné silikagelem a byla získána sloučenina methyl 7-{2- [5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (4-pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát jako olejovitá látka (0,89 g).
IR v (neat) cm’1: 3449, 2953, 2928, 2870, 1738, 1641,,1614, 1533, 1506.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,40-1,90 (3H, m), 1,90-2,33 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,50-3,17 (6H, m), 3,65 (3H, s) , 3,70-4,25- (5H, m), 4,80-5,13 (2H,m), 5,45-6,00 (1H, m), 6,16 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,36-6,79 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz).
• · · · • 9 (3) Sloučenina (0,8 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna ve směsi (23 ml) tetrahydrofuran-metanol (3:1) a byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu lithného (5,66 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 40 min a pak byla okyselena 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a vysrážený gumovitý materiál byl extrahován ethylacetátem (20 ml). Vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a ke zbytku byl přidán n-hexan. Vysrážené krystaly byly odděleny filtrací a byla získána uvedená sloučenina (0,74 g).
IR v (Nujol) cm'1: 3400, 3057, 2725, 2664, 2565, 2494, 1626,1551, 1508.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,48-2,30 (7H,m), 2,28 (3H, s), 2,60-3/33 (6H, m),3„72 (1H, br-t), 3,82-4,46 (4H, m), 4,80-5,20 (2H, m), 5,42-5,97 (1H, m), 6,15 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,,40-6,90, (3H, m), 7,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,559,05 (1H, br).
Příklad 59
2-benzyl-7-{2-f5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-vl) oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlová kyselina (1) Methyl 2-benzyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3 (S)-karboxylát (483 mg) a 2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethyl methansulfonát (700 mg) byly rozpuštěny v toluenu (15 ml) a byly přidány uhličitan draselný (674 mg) a hydrát tetraethylamoniumfluoridu (100 mg). Směs byla míchána při 90°C 18 h.
K rekační směsi byl přidán ethylacetát (10 ml) a směs byla promyta vodou (20 mi) a nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na koloně plněné silikagelem a byla získána sloučenina methyl 2-benzyl-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4• ·
-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (590 mg).
IR v (neat) cm'1: ; 3443, 3027, 2953, 2926, 2871, 2841, 1739, 1613, 1534, 1505.
’H -NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,48-2,00 , (1H, m), 2,10 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,26 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, d, J=4,6 Hz), 3,66 (3H, s), 3,70-4,30 (5H, m), 3,90 (2H, s),6,15 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,38-6,78 (3H, m), 6,98(1H,d, J=8,2 Hz), 7,16-7,50 (5H, m).
(2) Sloučenina 1 (570 mg) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna ve směsi (14 ml) tetrahydrofuran-metanol (3:1) a byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu lithného (3,5 ml). Směs byla míchána při 40°C 1,5 h a byla okyselena 6M kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a vysrážený gumovitý materiál byl extrahován ethylacetátem (15 ml). Vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (10 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a k získanému zbytku byl přidán n-hexan. Směs byla za stálého chlazení míchána 30 min a vysrážené krystaly byly odděleny filtrací a byla získána uvedená sloučenina (445 mg).
IR v (Nujol) cm'1: 3385, 3047, 1718, 1636, 1585, 1549, 1533,1501.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,46-1,99 (1H, m), 2,10 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,27 (3H, s), 2,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, d, J=6,l Hz), 3,63-4,40 (5H, m), 4,03 (2H, s), 6,15 (1H, d, J-15,8 Hz), 6,36-6,85 (3H, m), 7,06 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,20-7,60 (5H, m), 9,37 (1H, br-s).
• · ·
Příklad 60
2-benzyl-7-{2-í2- (3.3-dimethyl-trans-1-buten-1-yn-5-methyloxazol-4-vljlethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoauinolin- (3S) -karboxylová kyselina
ÍR v (Nujol) cm1: 3420, 1680, 1614, 1506.
1H -NMR (DMSO-d6)8 (ppm): 1,07 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,80-3,10 (2H, m), 3,20-4,60 (8H, m), 6,07 (1H, d/J=16,5 Hz), 6,59 (1H,d, J=16,5 Hz), 6,40-6,80 (2H, m), 7,01 - (1H, J=8,4 Hz), 7,32 (5H, br-s).
Příklad 61 terc-butylamin 2- (2,2-dimethylpropvl)-7-(2-f5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1 -yl) oxazol-4-yllethoxy)-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm1: 3398, 2746, 2637, 2554, 1641, 1612, 1543.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm); 0,87 (9H, s), 0,93 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,02 (9H, s), 1,482,00 (1H, m), 2,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,48 (2H, d, 3=7,0 Hz), 2,60-3,20 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,30-3,53 (1H, m), 4,00 (2H, dd, J=16,6 Hz, 52,7 Hz), 4,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,16 (1H, d, J=16,0 Hz) „ 6,37-7,00 (6H, m), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz).
Příklad 62
7-{2-f5-methvl-2- (-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-2- (2,2,3.3.3-pentafluoropropyl)-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1697, 1610, 1529, 1508.
• · · · 1H -NMR (DMSO-d6)5 (ppm): 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,70 (2H, m), 1,95-2,25 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,00-4,40 (1H, br), 2,79 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,30-4,40 (7H, m), 6,19 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,33-6,90 (3H, m), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz).
Příklad 63
7-{2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxv}-2- (3,3,3-trifluoropropyl)
-1,2,3 ,4-tetrahydroisoquinoline- (3S) -karboxylová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 1616, 1506.
1H -NMR (CDCI3)6 (ppm): 0,93 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,30-1,75 (2H, m), 2,10-2,70 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,75-3,40 (6H, m), 3,60-4,20 (5H, m), 5,80-8,00 (1H, br), 6,10-6,80 (4H, m), 7,02 (1H, d, J=8,1 Hz).
Příklad 64
2- (3-butenyl)-7-{2-í5-methvl-2- (4-methvl-trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlová kyselina
IR v (Nujol) cm'1: 3385, 3080, 2725, 2583, 1717, 1614, 1533, 1506.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,48-1,99 (1H, m), 2,11 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,35-2,62 (2H, m), 2,70-3,35 (6H, m), 3,76 (1H, br-t), 3,854,46 (4H, m) , 4,90-5,25 (2H, m) , 5,45-5,98 (1H, m), 6,15 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,406,86 (3H, m), 7,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,60-9,00 (1H, br).
• · · · • · ·
Příklad 65 terc-butylamin 2- (2.4-hexadienovl)-7-{2-[2- (3-methoxy-trans-1-propen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2737, 1652, 1624, 1599, 1555, 1587, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,00 (9H, s), 1,85-2,00 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,90-3,25 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,95-4,20 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,30-5,20 (3H, m), 5,90-8,40 (12H, m).
Příklad 66 terc-butylamin 7-{2-[2- (5-fluoro-trans-1-penten-1-yl) -5-methyloxazol-4-yl]ethoxv}-2- (2.4-hexadienoyl)-1,2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát
IR v (Nujol) cm'1: 2735, 2631, 2544, 2432, 2365, 2212, 1651, 1624, 1599, 1553, 1504. 1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,99 (9H, s), 1,50-2,10 (5H, m), 2,15-2,55 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,80-3,40 (2H, m), 2,86 (2H, t,J=6,6 Hz), 4,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,47 (2H, dt, J=47,0,5,7 Hz), 4,50-5,20 (3H, m), 5,80-6,80 (9H, m), 6,85-7,25 (2H, m).
Příklad 67 terc-butylamin 7- [2- (2-cyklopentylidenemethyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy1-2- (2,4-hexadienovl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2737, 2631, 2544, 1653, 1624, 1587, 1553, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,96 (9H, s), 1,50-2,05 (7H, m), 2,28 (3H, s), 2,25-2,55 (2H, m), 2,55-3,30 (4H/ m), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,80-7,40 (11H, m).
• · · · • · · · • ·
Příklad 68 terc-butvlamin 7-Γ2- (2-cyklohexylidenemethyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy1-2- (2.4-hexadienoyl)-1,2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2739, 2631, 2542, 1653, 1624, 1549, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,01 (9H, s) , 1,40-2,00 (9H, m), 2,10-2,40 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,65-3,40 (6H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,12 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,80-7,40 (11H, m), 5,93 (1H,s).
Příklad 69 terc-butvlamin 2-cyklopentylideneacetvl-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-vl) oxazol-4-yll ethoxv}-1.2.3 .4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát
IR v (Nujol) cm'1: 2745, 2638, 2554, 1655, 1556, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,8 Hz), 0,97 (9H, s), 1,43-2,00 (5H, m),
2,11 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,30-2,8 (4H, m), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,903,40 (2H, m),4,11 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,20-5,20 (3H, m), 5,93-6,28 (1H, m), 6,40-6,80 (3H, m), 6,80-7,20 (4H, m).
Příklad 70 terc-butvlamin 2-cyklohexylideneacetvl-7- (2- f 5-methvl-2- (4-methvl-trans-1penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy}-1.2, 3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 2743, 2637, 2554, 2216, 1636, 1556, 1506.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,02 (9H, s), 1,33-1,80 (7H, m), 2,00-2,50 (6H, m), 2,28 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,95-3,42 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,27-5,20 (3H, m) , 5,64 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,16 (1H, d, J=14,8 Hz), 6,406,80 (3H, m), 6,80-7,30 (4H, m).
Příklad 71 methyl 7-Í2-Í2- (5-terc-butylsulfanvl-trans-1-penten-1-vl) -5-methyloxazol-4-yl1
-ethoxv)-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát
IR v (neat) cm’1: 2928, 2864, 1740, 1638, 1612, 1578, 1533, 1504.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,32 (9H, s), 1,60-2,00 (2H, m), 1,98 (1H, br-s), 2,15-2,40 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,80-3,05 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz),
3,55-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,04 (2H, br-s), 4,16 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,17 (1H, d,J=16,0 Hz), 6,40-6,80 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz).
Příklad 72 methyl 7-Í2-Í2- (5-terc-butylsulfanvl-trans-1 -penten-1 -vl)-5-methyloxazol-4-yl1ethoxv}-2- (2.4-hexadienoyl)-1.2,3 ,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát
IR v (neat) cm'1: 2957, 2926, 2862, 1740, 1655, 1612, 1506.
1H -NMR (CDCI3)8 (ppm): 1,32 (9H, s) , 1, 60-2, 00 (5H, m) , 2,15-2,40 (2H, m), 2,28 (3H,s), 2,57 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00-3,25 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,35-5,60 (3H, m), 5,90-6,85 (7H, m), 7,04 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,50 (1H, m).
• ·
Příklad 73 terc-butvlamin 7-(2-(2- (5-terc-butylsulfanvl-trans-1 -penten-1 -yl)-5-methyloxazol-4-yllethoxv}-2- (2,4-hexadienoyl)-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát
IR v (Nujol) cm'1:2743, 2635, 2548, 1742, 1655, 1628, 1601, 1555, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,00 (9H, s) , 1,32 (9H, s), 1,60-2,00 (5H,m), 2,15-2,40 (2H, m) , 2,28 (3H,s), 2,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,86 (2H,t, J=6,3 Hz), 2,90-3,35 (2H, m),
4,11 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,30-5,15 (3H, m), 5,90-7,35 (12H, m).
Příklad 74 methyl 7-{2-f2- (5-dimethylamino-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yHethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (neat) cm’1: 3404, 2949, 2860, 2818, 2770, 1743, 1655,1626, 1603, 1533, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,40-1,95 (5H, m), 2,10-2,40 (4H, m), 2,23 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05-3,25 (2H, m), 3,59 (3H, m), 4,14 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,60-5,00 (2H, m), 5,40-5,70 (1H, m), 6,00-6,80 (7H, m), 6,90-7,35 (2H, m).
Příklad 75 sodium 7-{2-f2- (5-dimethylamino-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxv}-2- (2.4-hexadienovl)-1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 3381, 2766, 2725, 1651, 1595, 1535, 1504.
• · · ·
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,40-1,95 (5H, m), 2, 05-2,60 (4H, m), 2,25 (9H, s), 2,653,10 (4H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 4,40-4,80 (2H, m) 5,05-5,55 (1H, m), 5,80-6,75 (7H, m), 6,80-7,25 (2H, m).
Příklad 76 terc-butvlamin 2- (2-hexenoyl)-7-{2-f5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-vl)
-oxazol-4-vl1ethoxy}-1,2.3.4-tetorahydroisoquinoline- (3S) -karboxvlát
IR v (Nujol) cm1: 1661, 1616, 1558, 1506.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,75-2,20 (3H, m), 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,02 (9H, s),
1,20-1,60 (2H, m), 1,60-1,95 (1H, m), 1, 95-2, 30 (4H, m) , 2,10 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00-3,40 (2H, m), 4,10 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,40-5,20 (3H, m),6,15 (1H, d, J=16.1 Hz), 6,10-7,20 (9H, m).
Příklad 77 terc-butvlamin 2- (2,4-hexadienovl)-7-{2-[2- (4-methvl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxv}-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm'1: 3435, 2729, 2633, 2548, 2214, 1657, 1630, 1551, 1504.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,6 Hz), 0,97 (9H, s), 1,60-1,90 (4H, m),
2,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80-3,20 (2H, m), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,15 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25-5,20 (3H,m),6,00-7,30 (12H, m) ,7,38 (1H, s).
Příklad 78 terc-butvlamin 7-(242- (trans-2-cyklopentylvinyl)oxazol-4-ynethoxy}-2- (2.4-hexadienovl)-1,2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát • · · · • fafa fafafa ···· • fa fafafa fa fafafa ···· • fafafa fa fafafa · · fa • fa fafa tt fafa fafa fa 1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,99 (9H, s) , 1,20-2,05 (11H, m), 2,38-2,73 (1H, m), 2,90-3,40 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,14 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,26-5,20 (3H, m), 5,86-7,38 (12H, m) , 7,50 (1H, s).
Příklad 79 terc-butylamin 7-(2-(2- (trans-2-cyklohexylvinyl)oxazol-4-yljethoxy}-2- (2.4-hexadienoyl)1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát 1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,98 (9H, s), 1,00-2,40 (14H, m), 2,90-3,30 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,14 (2H, t, J==6,8 Hz), 4,20-5,20 (3H, m), 5, 80-7,47 (12H, m) , 7,49 (1H,s).
Příklad 80 terc-butylamin 2- (2-heptenovl)-7-{2-f2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl]ethoxy}-1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát 1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,75-2,20 (3H, m), 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,02 (9H,s),
1,20-1,60 (4H, m) , 1, 60-1, 95 (1H, m), 1, 95-2,30 (2H, m),2,10 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2, 95 (2H, t, J=6, 8 Hz), 3,00-3,40 (2H, m), 4,15 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,40-5,20 (3H, m) , 6,15 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,10-7,20 (9H, m), 7,48 (1H, s).
Příklad 81 terc-butylamin 2- (2-hexenovl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-l-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethoxy)T
-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
IR v (Nujol) cm’1: 3435, 2729, 2633, 2548, 2214, 1661, 1622, 1553, 1504.
1H -NMR (DMSO-d6)8 (ppm): O , 80-1, 00 (3H, m), 0,90 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,14 (9H, s), 1,20-1,90 (6H, m), 1,95-2,25 (2H, ro), 2,70-3,40 (3H,m), 4,10-5,20 (8H, m), 6,106,85 (6H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (1H,s).
Příklad 82 terc-butvlamin 2- (2.4-hexadienovl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxv}-1,2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát 1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,75-1,16 (3H, ro), 0,98 (9H, s), 1,20-1,60 (4H, m) , 1,702,00 (3H, m), 2,07-2,40 (2H, m), 2,88-3,30 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,16 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,90-7,40 (12H, m), 7,49 (1 H,s).
Příklad 83 terc-butvlamin 2- (2.4-hexadienovl)-7-{2-[2- (1-methyl-trans-1 -penten-1 -vl)oxazol-4-yl1ethoxv}-1,2.3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát 1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0, 80-1,08 (3H, m), 0,97 (9H, s), 1,11-1,70 (2H, m), 1,701,93 (3H, m), 1,93-2,35 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,90-3,40 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz),
4,14 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,24-5,20 (3H, m) , 5, 92-7,38 (11H, m) , 7,50 (1H,s).
Příklad 84 terc-butvlamin 2- (2.4-hexadienoyl)-7-{2-í2- (1-methvl-trans-1-buten-1-yl) oxazol-4-vl]ethoxy}-1,2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát 1H -NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,99 (9H, s), 1,05 (3H,t, J=7,5 Hz), 1,65-1,95 (3H, m),
2.0K3H, s), 2,05-2,45 (2H, m), 2, 90-3, 30 (2H, m)„ 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,15 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,25-5,20 (3H, m), 5,90-8,30 (13H, m).
·· ···· • · • · · · · ·
9 · · · · * · · • · · 9 9 9 9 » ·· 9 9 9 9 · · · * ···· ···· ···· 9 9 9
9 9 9 9 ·» · · »
Příklad 85 terc-butvlamin 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-f (5-methyl-trans-1-hexen-1-vl)oxazol-4-yl1ethoxy}-1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát 1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,90 (6H, d, J=6,3 Hz), 0,97 (9H,s), 1,20-1,70 (3H, m),
1,70-1,98 (3H, m), 2,06-2,40 (2H, m), 2,90-3,25 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,15 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,25-5,20 (3H, m) , 5,72-7,38 (12H, m), 7,50 (1H, s).
Referenční příklad 1 ethyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-trahydroisoquinolin-3S)-karboxvlát (1) 3,5-Dijodo-L-tyrosindihydrát (25 g) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině chlorovodíkové (250 ml) a postupně byly přidány 1,2-dimethoxyethan (18 ml) a 37% formalin (20 ml). Směs byla zahřáta na 75°C po dobu 30 min. K reakční směsi byly přidány koncentrovaná kyselina chlorovodíková (120 ml), 1,2-dimethoxyethan (9 ml) a 37% formalin (10 ml) a směs byla míchána při 75°C 18 h. Vysrážené krystaly byly odděleny filtrací a promyty 1,2-dimethoxyethan (20 ml) a byl získán hydrochlorid 7-hydroxy-6,8-dijodo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylové kyseliny (12,8 g).
IR v (Nujol) cm'1: 1751, 1599, 1578.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 3,00-3,30 (2H, m) , 4,05 (2H, s) , 4,30 (1H, dd, J=5,9, 9,5 Hz), 7,71 (1H,s).
(1) Sloučenina (12,8 g) získaná ve výše uvedeném kroku Ύ< byla rozpuštěna v ethanolu (500 ml) a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml).
Směs byla nechána 15 hodin pod refluxem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku a byl přidán ethylacetát (300 ml). Směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem soli (100 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a byla získána sloučenina ethyl 7-hydroxy-6,8-dijodo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (11,11 g).
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,80-3,00 (2H-, m), 3,30-4,10 (5H, m), 4,23 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,46 (1H, s).
(3) 10% Pd-C (350 mg) byl rozmíchán v methanolu (60 ml) a byly přidány sloučenina (2) (2,8 g) a triethylamin (2,0 ml). Směs byla podrobena katalytické hydrogenací při teplotě místnosti a 3,0 kgf/cm2 3 h. Pd-C byl odfiltrován a methanol byl odpařen za sníženého tlaku. Byl přidán ethylacetát (100 ml) s cílem získání zbytku a směs byla promyta nasyceným roztokem soli (100 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za snženého tlaku a byla získána sloučenina ethyl 7-hydroxy1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát (1,14 g).
IR v (Nujol) cm'1: 1732, 1607, 1516.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,80-3,10 (3H, m) , 3,60-3,80 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,05-4,20 (4H, m), 6,43 (1H, s), 6,50-6,80 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz).
Sloučenina (1,13 g) získaná ve výše uvedeném kroku 3) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (20 ml) a byl přidán di-terc-butyldikarbonát (1,5 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h a byl přidán ethylacetát (30 ml). Směs byla promyta nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií a byla získána uvedená sloučenina (1,51 g).
• ·
IR v (Nujol) cm’1: 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,47 (9H, s) ,3,08 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,21 (2H, q, J=7,0 Hz), 4, 41 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,60-5,25 (1H,m),4,65 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,00-6,00 (1H, br), 6,50-6,80 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz).
Referenční příklad 2 methyl 2-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxv-1.2,3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
Uvedená sloučenina byla získána stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1.
IR v (Nujol) cm'1: 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,47 (9H, s) , 3,08 (2H, d, J=5,2 Hz),3,63 (3H, s), 4,40 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,60-5,25 (1H, m), 4,66 (1H, d, J=16,5 Hz), 5,60-6,60 (1H, br), 6,50-6,80 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=8,1 Hz).
Referenční příklad 3 methyl 2- (2.4-hexadienoyl)-7-hydroxy-1.2.3.4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
Methyl 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylát (1,24 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (25 ml) a byl přidán triethylamin (5,0 ml), pak byl po kapkách a za stálého chlazení přidán chlorid kyseliny sorbové (2,1 ml). Tato směs byla míchána při stejné teplotě 15 min, byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným roztokem soli (20 ml) a byla vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a byl získán zbytek, který byl přečištěn pomocí sloupcové chromatograie. Získaný olej (1,04 g) byl rozpuštěn v metanolu (20 ml) a po částech byl přidán 1M vodný roztok hydroxidu lithného (3,0 ml) při teplotě místnosti. Po okyselení 10% vodným roztokem kyseliny citrónové byla směs extrahována ethylacetátem (50 ml). Vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a byl získán zbytek, který byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (0,65 g).
IR v (neat) cm’1: 3184, 1734, 1576, 1506.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,84 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,80-3,40 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,30-5,10 (2H, m), 5,30-5,60 (1H, m), 5,70-6,50 (4H, m), 6,64 (1H, s), 6,68 (1H,d, J=7,9 Hz), 6,99 (1H, d, , J=7,9 Hz), 7,15-7,50 (1H, m).
Referenční příklad 4 methyl 2- (2-heptenoyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxvlát
Methyl 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylát (0,9 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a byly přidány 2-heptenová kyselina (1,39 g) a 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)karbodimidhydrochlorid (2,08 g).
Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Byl přidán methylenchlorid (20 ml) a směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml) a nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána sloučenina (1,15 g).
IR v (neat) cm'1: 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.
• · 0 0 • · · 0 · · 000· • · 000 0 000 0000
0 0 · 0000 00 * e 0 0« 00 · 0 00 0 1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,90 (3H, br-t), 1,10-1,70 (4H, m) , 1,90-2,40 (2H, m), 3,00-3,40 (2H, m), 3,59 (3H, s), 4,35-5,65 (4H, m), 6,36 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,556,80 (1H, m),6,64 (1H, s), 6,80-7,20 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=7,9 Hz).
Referenční příklad 5
2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)etanol (1) p-methyl L-aspartát (20 g) byl rozmíchán v methylenchloridu (400 ml) a byl přidán chlorid kyseliny skořicové (18,14 g). Po kapkách byl přidán triethylamin (53 ml) při teplotě -5°C a směs byla míchána při stejné teplotě 1,5 h.
Reakční směs byla extrahována pětkrát vodou (300 ml) a vodná vrstva byla okyselena 6M kyselinou chlorovodíkovou a pak byla extrahována ethylacetátem (500 ml). Vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (300 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a byl získán zbytek (13,3 g), který byl rozpuštěn v toluenu (100 ml). Byly přidány anhidrid kyseliny octové (22,6 ml), N-methylmorfolin (21,1 ml) a 4-dimethylaminopyridin a směs byla míchána při 65°C 5 h. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs byla neutralizována a byly odděleny dvě vrstvy. Vrstva toluenu byla promyta nasyceným roztokem soli (100 ml) a vysušena (Na2S04). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a byl získán zbytek (9,1 g), který byl rozpuštěn v toluenu (90 ml). Oxychlorid fosforu (9,2 ml) byl přidán ke směsi a směs byla ponechána pod refluxem 6 h. Reakční směs byla nalita do studené vody, byla neutralizována uhličitanem sodným a byly odděleny dvě vrstvy. Vrstva toluenu byla promyta nasyceným roztokem soli (100 ml) a vysušena (Na2S04).Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl • · · · ·· · ·· · · · · · • · · 1 · · ··· ···· ···· · · · · « · · • · · · · · ·· · · · přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána sloučenina methyl (5methyl-2-styryloxazol-4-yl)acetát (1,31 g).
IR v(neat) cm’1: 1742, 1641.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 2,33 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,73 (3H, s), 6,85 (1H, d,
J=16,2 Hz), 7,15-7,60 (6H, m).
(2) Sloučenina (1,31 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna v diethyletheru (25 ml) a při 0°C byl po částech přidán hydrid litno-hlinitý (0,23 g) při . směs byla míchána při stejné teplotě 20 min. Byla přidána voda (5 ml), nerozpustný materiál byl odfiltrován a byly odděleny dvě vrstvy. Vrstva diethyletheru byla promyta nasyceným roztokem soli (15 ml) a vysušena (Na2S04). Diethylether byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (0,55 g).
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 2,31 (3H,s), 2,61 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,50 (1H, br),
3,84 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=16,2 Hz), 7,20-7,60 (6H, m).
Referenční příklad 6 methyl (5-methyl-2-styryloxazol-4-vl)acetát
Amid kyseliny skořicové (0,5 g) a methyl 4-bromo-3-oxopentanoát (0,71 g) byly rozpuštěny v Ν,Ν-dimethylformamidu (2,5 ml) a směs byla míchána při 100°C 15 h. Byl přidán ethylacetát (50 ml) a směs byla promyta vodou (100 ml) a potom nasyceným roztokem soli (100 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (0,1 g).
··· · · · ···· • · ··· · ··· ···· e · » · ···· ·· · ·· · · ·· ·· ·· ·
100
IR a 1H -NMR byly stejné jako u referenčního příkladu 5r 1 ·.
Následující sloučeniny byly syntetizovány stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5 a 6.
Referenční příklad 7
2- (5-methvl-2- (trans-1-penten-1-vl)oxazol-4-yl)etanol
IR v (neat) cm'1: 3350, 1664, 1654, 1641, 1534.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,95 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,80 (2H, m), 2,00-2,40 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,64 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,70-3,20 (1H, br), 3,86 (2H, t, J=5,7 Hz),
6,17 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,64 (1H, dt, J=6,6, 8,0 Hz).
Referenční příklad 8
2- (5-methyl-2-pentyloxazol-4-vl)etanol
IR v (neat) cm’1: 3341, 1576.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,90 (3H, br-t), 1,20-1,50 (4H, m), 1,50-1,95 (2H, m),
2,21 (3H, s), 2,45-2,80 (4H, m), 3,09 (1H, br-s), 3,85 (2H, t, J=5,7 Hz).
Referenční příklad 9
2- (2-cyklopentyl-5-methyloxazol-4-yl)ehtanol
IR v (neat) cm'1:3341, 1572.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 1,40-2,30 (8H,m), 2,21 (3H,s), 2,61 (2H,t, J=6,0 Hz),
2,95-3,30 (1H, m), 3,36 (1H, br-s), 3,84 (2H, t, J=6,0 Hz).
• ·
101
Referenční příklad 10
2- (2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)ethanol
IR v (neat) cm'1: 3360, 1742, 1570, 1450.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,10-2,40 (11H, m), 2,21 (3H, s), 2,60-3,00 (1H, m), 2,61, (2H, t, J=5,8 Hz), 3,09 (1H, br-s), 3,84 (2H, t, J=5,8 Hz).
Referenční příklad 11
2- í5-methvl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-vHethyl methansulfonát
2-[5-Methyl-2- (1 -penten-1 -yl)oxazol-4-yl]ethanol (1,03 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) a byl přidán triethylamin (1,03 ml). Po kapkách při 0°C byl přidán methanesulfonylchlorid (0,41 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta 10% vodným roztokrem kyseliny citrónové (100 ml) a pak byla směs promyta nasyceným roztokem soli (100 ml) a vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a byla získána uvedená sloučenina (1,1 g).
IR v (neat) cm'1: 1654, 1643, 1551, 1534.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-1,80 (2H, m), 2,00-2,40 (2H, m) , 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,94 (3H, s), 4,45 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,16 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,69 (1H, dt, J=16,0, 6,6 Hz).
• · · ··· ···· • · ·«· · ··· ···· • · · · · · · · ·· » • · ·· ·· ·· · · ·
102
Referenční příklad 12
2- (5-methyl-2-styrylthiazol-4-yl)ethvl methanesulfonát (1) Amid kyseliny skořicové (3,27 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (33 ml) a bylo přidáno Lawessonovo činidlo (4,94 g). Směs byla ponechána pod refluxem 3 h a byl pak byl přidán methyl 4-bromo-3-oxopentanoát (6,97 g). Směs pak byla dále nechána pod refluxem 11 h. Tetrahydrofuran byl odpařen za nízkého tlaku a k získanému zbytku byl přidán ethylacetát (300 ml). Směs byla promyta vodou (200 ml) a pak byla promyta nasyceným roztokem soli (200 ml) a vysušena (Na2S04).
Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií a byla získána sloučenina methyl (5-methyl-2-styrylthiazole-4-yl)acetát (2,9 g).
IR v (Nujol) cm’1: 1732, 1595, 1573, 1537 1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 2,41 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,75 (2H, s) ,7,15-7,60 (7H, m).
(2) Sloučenina (2,85 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna v toluenu (16,7 ml) a po kapkách byl přidán 1,5M roztok diisobutylaluminumhydrát toluenu (16,7 ml) při -10°C. Směs byla míchána při stejné teplotě 1 h a pak byla přidána voda (5 ml). Nerozpuštěný materiál byl odfiltrován a byly odděleny dvě vrstvy. Toluenová vrstva byla promyta nasyceným roztokem soli (10 ml) a vysušena (Na2S04). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a byla získána surová sloučenina 2(5-methyl-2-styryithiazol-4-yl)ethanol (2,8 g), která byla rozpuštěna v methylenchloridu (30 ml). Po kapkách byly přidány triethylamin (1,89 ml) a methansulfonylchlorid (0,97 ml) při 0°C. Směs byla míchána při teplotě místnosti 20 min. Byl přidán ethylacetát (200 ml) a směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (200 ml) a následně nasyceným roztokem soli (100 ml) a byla vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo • · · ·
103 bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (1,1 g).
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 2,42 (3H, s) , 2,91 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,57 (2H, t, J-6,6 Hz), 7,00-7,65 (7H, m).
Referenční příklad 13
2-f (l-fenylethyliden)amino-oxyletanol
Acetofenon (1,00 g) a 2-(2-bromoethoxy) -tetrahydropyran (3,09 g) byly rozpuštěny v N,N-dimethylacetamidu (30 ml) a byl přidán uhličitan draselný (7,16 g). Směs byla míchána při 80°C 19 h. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda (100 ml). Směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem (50 ml). Vrstvy ethalacetátu byly spojeny a promyty vodou (50 ml) a pak nasyceným roztokem soli (50 ml) vysušeny (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií a byla získána bezbarvá olejovitá látka (2,01 g). Získaná olejovitá látka (1,99 g) byla rozpuštěna v methanolu (30 ml) a byl přidán monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (1,73 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 1h. Methanol byl odpařen za sníženého tlaku a byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Směs byla dvakrát extrahována ethylacetátem (30 ml). Vrstvy ethylacetátu byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a pak nasyceným roztokem soli (50 ml) a vysušeny (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (1,09 g).
IR v (neat) cm'1: 3700-3100, 1445, 1369, 1315, 1043, 762, 694, 559.
• •9 · · · ···<» • · · · * · 9 9 · ···· «> 9 · · ···· a · « ·· 9 9 99 99 ·a ·
104 1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 2,27 (3H, s) , 3,8-4,1 (2H, m) , 4,2-4,5 (2H, m) , 7,2-7,5 (3H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
Následující sloučeniny byly vyrobeny stejným způsobem jako tomu bylo v referenčním příkladu 11.
Referenční příklad 14
2-f (l-fenylethyliden)aminooxylethyl methansulfonát
IR v (Nujol) cm'1: 1354, 1177, 1069, 1018, 924, 804, 764, 696, 529.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 2,26 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,3-4,7 (4H, m), 7,2-7,5 (3H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
Referenční příklad 15
2- (4-methvl-2-fenylsulfanylthiazol-5 -vDethyl methansulfonát (l)Thiofenol (1,90 ml) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Hydrid sodný (60%olejová suspenze, 740 mg) byla po částech přidána za stálého chlazení a směs byla míchána při teplotě místnosti 15 min. Pak byl po kapkách přidán roztok ethyl 2-chlor-4-methylthiazol-5-karboxylátu (3,05 g) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a směs byla míchána při stejné teplotě 20 min. K rekační směsi byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml). Vrstva ethylacetátu byla dvakrát promyta vodou (50 ml) a pak nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odstraněn za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána sloučenina ethyl 4-methyl-2-fenylsulfanylthiazol-5-karboxylát (3,85 g).
9 · · 9 *
• · · · · · » • ♦ · · · · ··· • · · · ·«·· · • · ·· ·· · · ·
105
IR v (neat) cm'1: 1713, 1531.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,67 (3H, s) , 4,24 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,40-7,80 (5H, m).
(2) Sloučenina (3,85 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (80 ml) po částech za stálého chlazení byl přidán hydrid litno-hlinitý (630 mg). Směs byla míchána při stejné teplotě 15 min. Byly přidány voda (20 ml) a ethylacetát (50 ml) a nerozpustný materiál byl odfiltrován. Byly odděleny dvě vrstvy a vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána sloučenina
4-methyl-2-fenylsulfanylthiazol-5-metanol (3,25 g).
IR v (neat) cm'1: 3265, 1582, 1555.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 2,31 (3H, s), 2,50 (1H, s), 4,65 (2H, s), 7,30-7,70 (5H, m).
(3) Sloučenina (7,30 g) získaná ve výše uvedeném kroku 2 byla rozpuštěna v methylenchloridu (100 m). Byl přidán triethylamin (6,40 ml) a pak byl po kapkách a za stálého chlazení přidán methansulfonylchlorid (2,90 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Reakční směs byla promyta studenou vodou (20 ml) a byla vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml). Byly přidány kyanid sodný (2,26 g) a činidlo „18-crown-6“ (1,50 g) a směs byla míchána při 60°C 2 h. Acetonitril byl odpařen za sníženého tlaku a k získanému zbytku byl přidán ethylacetát (100 ml). Směs byla dvakrát promyta vodou (50 ml) a pak nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána sloučenina (4-methyl-2106
-fenylsulfanylthiazol-5-yl)acetonitril (2,80 g).
IR v (neat) cm'1: 2254, 1582, 1555.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 2,36 (3H, s) , 3,68 (2H, s), 7,40-7,70 (5H,m).
(4) Sloučenina (2,80 g) získaná ve výše uvedeném kroku 3 byla rozpuštěna v koncentrované kyselině chlrovodíkové (5,6 ml) a směs byla míchána při 100°C min. K reakční směsi byl přidán methanol (120 ml) a směs byla nechána pod refluxem 1 h. Methanol byl odpařen za sníženého tlaku a k získanému zbytku byl přidán ethylacetát (50 ml). Směs byla promyta vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhičitanu sodného (30 ml) a pak nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a byla získána sloučenina methyl (4-methyl-2-fenylsulfanylthiazol-5-yl)acetát (2,77 g).
IR v (neat) cm’1: 1740.
1H-NMR (CDCI3)6 (ppm): 2,33 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,30-6,70 (5H, m).
(5) Sloučenina (2,77 g) získaná ve výše uvedeném kroku 4· byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (55 ml) a za stálého chlazení a po částech byl přidán hydrid litnohlinitý (376 mg). Směs byla míchána při stejné teplotě 15 min. Byly přidány voda (20 ml) a ethylacetát (50 ml) a nerozpustný materiál byl odfiltrován. Byly odděleny dvě vrstvy a vrstva ethylacetátu byla promyta nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatograií a byla získána sloučenina 2- (4-methyl-2-fenylsulfanylthiazol-5-yl)ethanol (2,49 g).
IR v (neat) cm'1: 3302.
• ·
107 1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,60-2,00 (1H, br), 2,33 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,75 (2H, t, J=6,1 Hz), 7,30-7,70 (5H, m).
(6) Sloučenina (2,49 g) získaná ve výše uvedeném kroku 5 byla rozpuštěna v methylenchloridu (25 ml) a byl přidán triethylamin (2,0 ml). Po kapkách a za neustálého chlazení byl přidán methansulfonylchlorid (0,93 ml) a směs byla míchána při stejné teplotě 30 min. Směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a pak nasyceným roztokem soli (20 ml) a vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (1,82 g).
IR v (neat) cm’1: 1582, 1551.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 2,34 (3H, s) , 2,92 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,26 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,30-7,80 (5H, m).
Referenční příklad 16 methyl 245-methyl-2- (4-methvl-trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-vl1acetát
5-Methyl-trans-2-hexanamid (5,7 g) byl rozpuštěn v toluenu (35 ml) a byl přidán 4-bromopropionylmethylacetát (14,0 g). Směs byla nechána pod refluxem 14 h. Byl přidán ethylacetát (50 ml) a směs byla dostatečně promyta vodou (50 ml) a nasyceným roztokem soli (50 ml) a vysušena (Na2S04). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (3,36 g).
IR v (neat) cm'1: 2957, 2928, 2870, 1746, 1643, 1551.
108 1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,50-2,10 (1H, m), 2,11 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,27 (3H, s), 3,48 (2H, s), 3,71 (3H, s) , 6,17 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,61 (1H, dt, J=6,9 Hz, 16,0 Hz).
Referenční příklad 17 methyl 2-í5-methvl-2- (4-methvl-trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-vl1acetát (1) β-methyl L-aspartát (44,68 g) byl rozpuštěn vévodě (220 ml) a byl přidán uhličitan sodný (42,54 g). Byl přidán tetrahydrofuran (110 ml) a pak byl po kapkách přidán 5-methyl-trans-2-hexenoylchlorid (42,8 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 15 h a pak byla přidána voda (220 ml). Směs byla promyta ethylacetátem (110 ml) u vodné vrstvy bylo upraveno pH na 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, směs byla extrahována ethylacetátem (400 ml). Vrstva ethylacetátu byla dostatečně promyta vodou a nasyceným roztokem soli (150 ml od každého) a vysušena (Na2S04). Ethylacetát byl odpařen za sníženého tlaku a byla získána olejovitá sloučenina (59,7 g). Získaná olejovitá sloučenina byla rozpuštěna v toluenu (220 ml) a byly přidány anhydrid kyseliny octové (60 ml), pyridin (52 ml) a 4-dimethylaminpyridin (5,2 g). Směs byla míchána při 65°C 5 h. Reakční směs byla promyta vodou (300 ml) a 1M kyselinou chlorovodíkovou (500 ml). K toluenové vrstvě byla přidána voda (300 ml) a směs byla neutralizována uhličitanem sodným. Dvě vrstvy byly odděleny a toluenová vrstva byla promyta nasyceným roztokem soli (200 ml) a vysušena (Na2S04). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a k získanému zbytku byl přidán n-hexan. Vysrážené krystaly byly oddělěny filtrací a byla získána sloučenina methyl 3- (5-methyl-trans-2-hexenoylamin)-4-oxo-pentanoát (27,42 g).
IR v (neat) cm’1: 3329, 1747 ,1720, 1666, 1626, 1531.
• · • · · ·
109 1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,93 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,50-2,00 (1H, m), 2,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,78, 3,06 (2H, ABq, J=4,4, 17,2 Hz), 3,69 (3H, s), 4,70-4,95 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=15,1 Hz), 6,45-7,00 (1H, br), 6,88 (1H, dt, J=7,2 Hz, 15,1Hz).
(2) Sloučenina (0,8 g) získaná ve výše uvedeném kroku 1 byla rozpuštěna v toluenu (5,6 ml) a byl přidán oxychlorid fosforu (0,58 ml). Směs byla nechána pod refluxem 1 h. Reakční směs byla nalita do studené vody (10 ml), byla provedena neutralizace uhličitanem sodným a byly odděleny dvě vrstvy. Toluenová vrstva byla promyta nasyceným roztokem soli (10 ml) a vysušena (Na2S04). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (0,9 g).
IR a 1H -NMR byly stejné jako v referenčním příkladu 16.
Referenční příklad 18
2-í5-methvl-2- (4-methvl-trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-yllethanol
Sloučenina (3,34 g) z referenčního příkladu 16 byla rozpuštěna v toluenu (30 ml) a při -70°C byl po kapkách přidán 1,5M roztok diisobutylaluminumhydridtoluenu (37,5 ml). Směs byla míchána při -70°C až -40°C 1 h. Reakční směs byla nalita do vody (100 ml) a nerozpustný materiál byl odfiltrován a pak byly odděleny dvě vrstvy. Toluenová vrstva byla promyta nasyceným roztokem soli (50 ml) a byla vysušena (Na2S04). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie a byla získána uvedená sloučenina (1,75 g).
IR v (neat) cm'1: 3346, 2957, 2926, 2870, 1661, 1641, 1533.
• 49 · · · · • · ···· ··· • · · · ♦··· · • * ·· · · ··
110 1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,94 (6h,d, J=6,4 Hz), 1,50-2,10 (1H, m), 2,11 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,81 (1H, br-s), 3,86 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,16 (1H, d, J=16,0 Hz),6,62 (1H, dt, J=7,0, 16,0 Hz).
Referenční příklad 19
2-f5-methvl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethylmethansulfonát
Sloučenina (1,73 g) z referenčního příkladu 18 byla rozpuštěna v methylenchloridu (20 ml) a byl přidán triethylamin (2,3 ml). Po kapkách při 0 °C byl přidán methansulfonylchlorid (0,77 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti minut a pak byl přidán methylenchlorid (30 ml) a směs byla promyta 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (30 ml) a pak nasyceným roztokem soli (30 ml) a vysušena (Na2S04). Methylenchlorid byl odpařen za sníženého tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie (2,21 g).
IR v (neat) cm'1: 2959, 2928, 2870, 1643, 1535.
1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,94 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,50-2,10 (1H, m), 2,12 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,27 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,94 (3H, s), 4,45 (2H, t, J =6,6 Hz),
6,15 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,62 (1H, dt, J=7,0, 15,8 Hz).
Následující sloučeniny byly vyrobeny stejným způsobem jako v referenčním příkladu 19.
Referenční příklad 20
2-Í2- (trans-2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4- vil ethyl methanesulfonát
IR v (neat) cm'1: 2926, 2853, 1736, 1643, 1533.
111 1H-NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,85-2,50 (11H, m), 2,26 (3H, s) , 2,86 (2H, t, J-6,6 HZ), 2,94 (3H, s),4,44 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,11 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,46 (1H, dd, J=6,6, 16,1 Hz).
Referenční příklad 21
242- (trans-1-hepten-1-yl)-5-methyloxa2ol-4-yllethyl -methanesulfonát
IR v (neat) cm'1: 3628, 3420, 2959, 2930, 2860, 1738, 1643, 1576, 1533.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,75-1,10 (3H, m), 1,10-1,67 (4H, m) ,2,04-2,40 (2H, m),
2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,94 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,16 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,64 (1H, dt, J=16,0 Hz, 6,8 Hz).
Referenční příklad 22
2- Γ2- (5-methyl-trans-2-hexen-vl) 5-methyloxazol-4-yll ethvl-methanesulfonát
IR v (neat) cm'1: 3632, 3410, 2957, 2928, 2870, 1661, 1643, 1535.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 0,91 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,13-1,90 (3H, m), 2,00-2,22 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,94 (3H, s), 4,45 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,20 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,62 (1H, dt, J=15,7, 6,2 Hz).
Referenční příklad 23
2-[5-methvl-2- (1 -methvl-trans-1 -buten-1 -yl)oxazol-4-yl]ethyl-methanesulfonát
IR v (neat) cm'1; 2966, 2934, 2876, 1647, 1572, 1535.
»* · • * · · · · ··· • flfl · · · · » • · · ·/ · · · · · · · • · · fl · · · · · · •fl flfl ·· ·· ··
112 1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,07 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,00 (3H, s), 2,05-2,40 (2H, m),
2,27 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s) , 4,45 (2H, t, J==6,6 Hz), 6,45 (1H, br-t).
Referenční příklad 24
2-í5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl1ethylmethansulfonát
IR v (neat) cm'1: 3393, 2961, 2932, 2872, 1647, 1535.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,96 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,20-1,73 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,00-2,40 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,46 (1H, dt, J=1,4, 7,0 Hz).
Referenční příklad 25
2-Í2- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl1ethylmethanesulfonát
IR v (neat) cm'1: 2955, 2870, 1736, 1645, 1533.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,20-2,00 (8H, m), 2,26 (3H, s), 2,36-2,78 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 4,44 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,14 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,62 (1H, dd, J=15,8, 7,5 Hz).
Referenční příklad 26
2-{5-methvl-2-í2-trans- (1 -methylcyklohexyl)vinyl]oxazol-4-yl}ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2928, 2853, 1645, 1531, 1508.
• · • to
113 1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,06 (3H, s) , 1,20-1,80 (10H, m) , 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (3H, s), 4,45 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,12 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,63 (1H, d, J=16,3 Hz).
Referenční příklad 27
2-{5-methvl-2-í2-trans- (1-methylcyklopentyl)vinyl1oxazol-4-yl}ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2957, 2872, 1645, 1551,1533.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,15 (3H, s) , 1,40-1,90 (8H, m), 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 4,45 (2H, t,J=6,6 Hz), 6,13 (1H, d, J=16,3 Hz) , 6,71 (1H, d, J=16,3 Hz).
Reference Příklad 28
2-[5-methvl-2- (2-methylsulfanylethyl)oxazol-4-yl]ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2922, 1651, 1576.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 2,12 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,60-3,20 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,94 (3H, s),4,43 (2H, t, J=7,0 Hz).
Referenční příklad 29
2-Í2- (3.3-dimethyl-trans-1-buten-1-yl)-5-methyloxazol-4-vHethylmethansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2962, 2907, 2869, 1660, 1645, 1532.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 1,11 (9H, s), 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 4,45 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,11 (1H, d, J=16,2 Hz), 6,67 (1H, d, J=16,2 Hz).
• · · · · · • · • · · · · fa fa • · · · fa fa fafafa • fa · fa fa · fa fa fa • · · · 9 · fa* fafa
114
Referenční příklad 30
2-Γ2- (4,4-dimethyl-trans-1 -penten-1 -yl)-5-methyloxazol-4-yl1ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2957, 2907, 2868, 1661, 1643, 1533.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 0,95 (9H, s),2,10 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 4,45 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,15 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,65 (1H, dt, J=7,5, 16,0 Hz).
Referenční příklad 31
2-Í2- (3-ethvl-trans-1 -penten-1 -yl)-5-methyloxazol-4-yl1ethvl methansulfonát
IR y (neat) cm'1: 2963, 2928, 2876, 1643, 1578, 1551, 1533.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,86 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,20-1,70 (4H,m), 1,70-2,20 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz),2,94 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,12 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J=15,8, 7,9 Hz).
Referenční příklad 32
242- (3.3-dimethvl-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yllethyl methansulfonát
IR y (neat) cm'1: 3034, 3005, 1643, 1545.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 0,83 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,06 (6H, s) , 1,43 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,27 (3H, s),2,87 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,94 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,09 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,59 (1H, d, J=16,5 Hz).
115 ·· ···· ·· ··»· ·· · ·· · · · · ···· • · ··· · · · · · · · · ···· ···· ·· · •· ·· ·· ·· · · ·
Referenční příklad 33
2-{5-methvl-2-í (trans-2-thiofen-2-yl)vinylloxazol-4-yl}ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 3628, 3420, 3107, 3020, 2924, 1734, 1636, 1547.
1H -NMR (CDCI3)Ó (ppm): 2,31 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,95 (3H, s), 4,78 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,64 (1H, d, J=16,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J=4,6, 3,2 Hz), 7,16 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,29 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,52 (1H, d, J=16,1 Hz).
Referenční příklad 34
2- (5-methyl-2-fenylsulfanyloxazol-4-yl) ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1:2928, 1507.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 2,25 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,90 (3H, s), 4,44 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,30-7,75 (5H, m).
Referenční příklad 35
2-Í2- (3-methoxy-trans-1-propen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm’1: 2930, 1354.
1H -NMR (CDCI3)ó (ppm): 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t, J-6,4 Hz), 2,94 (3H, s) , 3,39 (3H, s), 4,45 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,30-6,80, (2H, m).
• · 4 ··· · · • 4 4444 · · · · • 444 4444 ·· • 4 ·· · · * * · ♦
116
Referenční příklad 36
2-Γ2- (5-fluoro-trans-1 -penten-1 -yl)-5-methyloxazol-4-yl1ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2964, 2928, 2860, 1663, 1643, 1578, 1535.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,60-2,15 (2H, rn) , 2,20-2,50 (2H, m), 2,27 (3H,s) , 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s) , 4,45 (2H, t,J=6,6 Hz), 4,49 (2H, dt, J=5,8, 47,2 Hz),
6,21 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,63 (1H, dt, J=16,0„ 6,4 Hz).
Referenční příklad 37
2-f2- (2-cyklohexylidenemethyl)-5-methyloxazol-4-yl1ethyl methansulfonát
IR v (Nujol) cm'1: 1651, 1545, 1506.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,45-1,85 (6H, br) , 2,10-2,45 (2H,br), 2,26 (3H, s), 2,653,00 (2H, br), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (3H, s) , 4,46 (2H, t, J=6,6 Hz), 5,92 (1 H,s).
Referenční příklad 38
2-Γ2- (2-cyklopentylidenemethyl)-5-methyloxazol-4-yHethyl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2957, 2870, 1659, 1645, 1576, 1545, 1526.
1H-NMR (CDCI3)5 (ppm): 1,50-2,00 (4H, m) , 2,27 (3H, s), 2,30-3,00 (4H, m), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (3H, s) , 4,46 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,10-6,25 (1H,m).
Referenční příklad 35
242- (5-terc-butylsulfanvl-trans-1 -penten-1 -yl)-5-methyloxazol-4-yl1ethvl methansulfonát
IR v (neat) cm'1: 2961, 2928, 2862, 1641, 1578, 1535.
1H-NMR (CDCI3)8 (ppm): 1,32 (9H, s), 1,55-1,95 (2H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 4,44 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,18 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,61 (1H, dt, J=16,0, 6,4 Hz).
• · • · · ·
117
Referenční příklad 40
2-[2- (5-dimethylamino-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl1ethyl methansulfonát
IR v (neat) cm1: 2941, 2862, 2818, 2775, 1643, 1533.
1H-NMR (CDCI3)Ó (ppm): 1,40-1,90 (2H, m), 2,10-2,50 (4H, m), 2,22 (6H, s), 2,27 (3H, s) , 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H,s), 4,45 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,18 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,63 (1H, dt, J=16,1, 6,4 Hz).
Referenční příklad 41
2-Γ2- (4-methyl-trans-t-penten-1-yl)oxazol-4-ylíethyl methansulfonát
IR v (neat) cm1: 2959, 2930, 2872, 1661, 1597, 1549.
1H -NMR (CDCI3)5 (ppm): 0,95 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,50-2,00 (1H, m), 2,14 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,48 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,21 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,70 (1H, dt, J=16,0, 7,2 Hz), 7,40 (1H, s).
Experimentální příklad 1
Farmakologická aktivita sloučenin byla zkoumána s využitím samečků myši KK-AY, které jsou diabetickými modely, u kterých se rozvinula cukrovka díky insulinové rezistenci a které vykazují vysokou hladinu glukózy v plazmě, hypertriglyceridemii a hyperinsulinemii.
Způsob testu
Krev byla odebírána z ocasní žíly samečka myši KK-AY v nevyhladovělém stavu a pomocí komerčně dostupných sad k provádění kvantitativních rozborů (glucose Clltest WAKO a triglyceride G-test WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) byly
118 měřeny hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě. Myši byly rozděleny na kontrolní skupiny (5 myší na skupinu) a skupiny, které byl podáván lék. Rozdělení bylo takové, aby průměrná a standardní odchylka tělesné hmotnosti a hladiny glukózy a triglyceridů v každé skupině byly přibližně stejné. Testované sloučeniny (sloučeniny příkladů 1, 2,
4, 8, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 37, 40, 45, 47, 52, 56, 58 a 64) byly rozmíchány v 5% roztoku arabské gumy a byly orálně podány (10 mg/kg/den) testované skupině po 4 následující dny. 5% arabská guma byla orálně podávána kontrolní skupině. Krev byla odebrána z ocasní žíly za nehladovějícího stavu 24 hodin po posledním podání a byly měřeny hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě . Pokles hladin glukózy triglyceridů v plazmě byl vypočten z následujícího vzorce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Pokles (%) = [ (průměr kontrolní skupina - průměr testovaná sloučenina/ testovaná skupina) / průměr kontrolní skupinajX 100.
Výsledky
Tabulka 1
Testovaná Pokles (%) v hladině Pokles (%)
sloučenina nlnkÓ7\/ v hladině
Příklad 1 46,1 45,3
Příklad 2 40,3 40,5
Příklad 4 40,3 40,5
Příklad 8 57,2 71,1
Příklad 20 57,7 65,6
Příklad 22 45,3 51,4
Příklad 24 52,8 50,7
Příklad 27 53,4 36,5
Příklad 30 55,4 57,0
Příklad 33 58,2 68,3
Příklad 36 39,8 27,5
Příklad 37 53,2 50,1
Příklad 40 54,3 37,0
Příklad 45 38,7 32,6
Příklad 47 29,9 10,9
Příklad 52 26,6 19,1
Příklad 56 21,0 11,9
Příklad 58 25,1 23,2
Příklad 64 29,4 25,1
• ·
119
Experimentální příklad 2
Farmakologická aktivita sloučenin z příkladu 1, 2 a 20 byla zkoumána s využitím myší db/db geneticky vykazujícími vysokou hladinu glukózy v plazmě, hypertriglyceridemii, insulinovou rezistenci a obesitu.
Způsob testu
Krev byla odebírána z ocasní žíly samečka myši db/db v nevyhladovělém stavu a hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě byly měřeny pomocí komerčně dostupných sad k provádění kvantitativních rozborů (glucose Cll-test WAKO a triglyceride G-test WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Myši byly rozděleny na kontrolní skupinu (6 myší na skupinu) a skupinu, které byl podáván lék (3 mg/kg/den) (sloučeniny příkladů 1,2 a 20). Rozdělení bylo takové, aby průměrná a standardní odchylka tělesné hmotnosti a hladiny glukózy a triglyceridů v každé skupině byly přibližně stejné. Testované sloučeniny byly rozmíchány v 0,5% roztoku methylcelulózy a byly orálně podány testované skupině po 2 následující týdny. 0,5% roztok methylcelulózy byl orálně podáván kontrolní skupině. Krev byla odebrána z ocasní žíly za nehladovějícího stavu 24 hodin po posledním podání a byly měřeny hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě . Pokles hladin glukózy triglyceridů v plazmě byl vypočten z následujícího vzorce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Pokles (%) = [ (průměr kontrolní skupina - průměr testovaná sloučenina/ testovaná skupina) / průměr kontrolní skupinajX 100.
120
Výsledky
Tabulka 2
Testovaná Pokles (%) v hladině Pokles (%)
sloučenina glukózy v hladině
Příklad 1 21,3 62,7
Příklad 2 57,2 78,1
Příklad 20 54,0 72,0
Experimentální příklad 3
S využitím 7 týdnů starých samečků myší ICR byla zkoumána toxicita po opakovaném podání.
Způsob testu
Myši byly rozděleny na kontrolní skupinu (7 myší na skupinu) a skupinu, které byl podáván lék (30 mg a 100 mg/kg/den) (sloučeniny příkladů 2 a 20). Rozdělení bylo takové, aby průměrná a standardní odchylka tělesné hmotnosti a hladiny glukózy a triglyceridů v každé skupině byly přibližně stejné. Testované sloučeniny byly rozmíchány v 0,5% roztoku methylcelulózy a byly orálně podány testované skupině po 2 následující týdny. 0,5% roztok methylcelulózy byl orálně podáván kontrolní skupině. Krev byla odebrána za nehladovějícího stavu 24 hodin po posledním podání bylo také podáno barvivo „Evans blue“ (100 pg/myš), 5 minut potom byla z orbitálního žilního svazku za anestezie odebrána krev. S využitím krve obsahující EDTA byla změřena hladina hematokrytů a byly spočteny erythrocyty. V získané plazmě bylo měřena koncentrace barviva „Evans blue“, z čehož byl následně vypočten objem plazmy. Byla vyjmuta játra a srdce a byla stanovena jejich mokrá váha.
Výsledky
Nebyl zjištěn výrazný rozdíl v tělesné hmotnosti, hladině hematokrytů, počtu eruthrocytů, objemu plazmy, hmotnosti jater a srdce při podání testovaných sloučenin • · · · ·· · · · · · · · · • 9 999 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 99 9
121 (sloučeniny příkladů 2 a 20) (30 mg a 100 mg/kg/den) kontrolní nebo testované skupině.
Experimentální příklad 4
S využitím 6 týdnů starých samiček krys Wistar byla zkoumána toxicita po opakovaném podání.
Způsob testu
Krysy byly rozděleny na kontrolní skupinu (6 myší na skupinu) a skupinu, které byl podáván lék (30 mg a 100 mg/kg/den) (sloučeniny příkladů 2 a 20). Rozdělení bylo takové, aby průměrná a standardní odchylka tělesné hmotnosti a hladiny glukózy a triglyceridů v každé skupině byly přibližně stejné. Testované sloučeniny byly rozmíchány v 0,5% roztoku methylcelulózy a byly orálně podány testované skupině po 2 následující týdny. 0,5% roztok methylcelulózy byl orálně podáván kontrolní skupině. Krysy byly poslední den podávání vyhladověny po dobu 16 hodin, byla u nich provedeno umrtvení intraperitoneálním podáním pentobarbitalu sodného (50 mg/kg) a 24 hodin po posledním podání byla odebrána krev. S využitím krve obsahující EDTA byla změřena hladina hematokrytů a byly spočteny erythrocyty a s použitím séra byly změřeny hladiny AST (GOT) a ALT (GPT). Navíc byly vyjmuty bílá tuková tkáň dělohy, játra a srdce a byla u nich stanovena jejich mokrá váha.
Výsledky
Nebyl zjištěn výrazný rozdíl v hladině hematokrytů, počtu eruthrocytů, hmotnosti bílé tukové tkáně dělohy, v hmotnosti jater a srdce a v AST (GOT) a ALT (GPT) při podávání testovaných sloučenin (sloučeniny příkladů 2 a 20) (30 mg a 100 mg/kg/den) mezi kontrolní a testovanou skupinou.
• · ·
122
Experimentální příklad 5
Předchozí rozpustnost sloučeniny předloženého vynálezu ve vodě byla potvrzena stanovením rozpustnosti sloučeniny ve vodě.
Způsob testu
Testovaná sloučenina ve formě prášku (sloučeniny příkladů 2, 20, 22, 24, 27, 30, 40 nebo 65, 25 mg) byla přidána do pufru (1 ml, pH 7,0) a směs byla míchána při 25 °C 1h a pak byla nechána protéct přes membránový filtr. Koncentrace testované sloučeniny byla měřena pomocí HPLC. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Výsledky
Tabulka 3
Testovaná Rozpustnost (mg/ml) sloučenina
Příklad 2 10,0
Příklad 20 25 nebo vyšší
Příklad 22 25 nebo vyšší
Příklad 24 18,7
Příklad 27 25 nebo vyšší
Příklad 30 17,3
Příklad 40 18,7
Příklad 65 20,5
123
Průmyslová použitelnost
Heterocyklická sloučenina předloženého vynálezu obecného vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelná sůl mají hypoglykemický účinek, hypolipidémický účinek v krvi, účinek zlepšující insulinovou rezistenci a PPAR aktivační účinek a je použitelná jako hypoglykemické činidlo, hypolipidemické činidlo, činidlo ke zlepšení insulinové resistence, činidlo k léčbě cukrovky, činidlo k léčbě diabetických poruch, činidlo zlepšující glukózovou toleranci, činidlo proti arterioskleróze, činidlo proti obesitě, protizánětlivé činidlo, činidlo k prevenci nebo léčbě PPAR se týkajících nemocí nebo činidlo k prevenci nebo léčbě syndromuX.
Toto použití je založeno na patentových přihláškách č. 2001-161 489 vyplněných v Japonsku, jejichž obsah je v tomto dokumentu vložen pomocí odkazu.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I,
    Y— (GH^n-O co2r (I) kde
    R1 je atom vodíku nebo Cm alkyl
    R2 je atom vodíku, -CO- R3, kde R3 je C2.6 alkyl případně substituovaný halogenem, -CO-C (R4)=C (R4)- R5, kde R4 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku neboje to Cm alkyl a R5 je Cm alkyl, C2.8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, -CO-CeC-R6 kde R6 je Ci.8 alkyl,
    GOCH (CH.2)m kde m je celé číslo od 2 do 7, aryl, případně substituovaný aryl C-m alkyl, Cm alkyl případně substituovaný halogenem neboje to alkenyl, C2_6 alkenyl, Cj_8 cykloalkyl nebo C3.8 cykloalkyl Cm alkyl,
    Y je kde kde R7 je atom vodíku nebo Cm alkyl, R8 je C5-e alkyl, C4.e cykloalkyl,
    Cm alkylthio Cm alkyl, R1o-C (R9)=C (R9)-, kde R9jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku neboje to Cm alkyl a R10 je Cm alkyl případně substituovaný halogenem nebo je to C2.8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, C3. ecykloalkyl,
    C3.8cykloalkyl Cm alkyl, Cm alkoxy Cm alkyl, Cm alkylthio Cm alkyl nebo Cm alkyl substituovaný (R9)2N-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Cm alkyl a R12-CO-N (R11), kde R11 je atomem vodíku neboje • · · ·
    125
    Ci-4 alkyl a R12 je Ci_6 alkyl nebo aryl, R13-Z - kde R13je C^s alkyl nebo aryl a Z je kyslíkový atom nebo atom síry nebo
    -CH kde k je celé číslo od 2 do 7 a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo R15-C (R14)=N-O-, kde R14 je atom vodíku nebo alkyl a R15 je aryl nebo aromatický heterocykl, Y- (CH2)n-O-je navázán k 6- nebo 7-pozici tetrahydroisoquinolinu a n je celé číslo od 1 do 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Heterocyklická sloučenina obecnného vzorce I podle nároku 1 , kde R2 je případně substituovaný aryl Ci_3 alkyl, Ci_6 alkyl případně substituovaný halogenem neboje to C2-6 alkenyl, C3.8 cykloalkyl nebo C3.8 cykloalkyl Ci_3 alkyl nebo
    COCH (CH2) kde m je celé číslo od 2 do 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y je:
    R7
  3. 3.
    • · · · • · · ·
    126 kde R7 je atom vodíku nebo C-m alkyl, R8je Ci^alkylthioCi^alkyl, R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to alkyl a R10 je C-i-6 alkyl případně substituovaný halogenem nebo je to C3.8 cykloalkyl, C3.8cykloalkylCi-3alkyl, Ci.3alkyl, Ci_4 alkoxy Ci-6 alkyl, C14 alkylthio Ci_6 alkyl nebo C1-6 alkyl substituovaný (R9)2N-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to C-m alkyl nebo k
    kde k je celé číslo od 2 do 7 a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 je atom vodíku, -CO- R3, kde R3 je C2-6alkyl případně substituovaný halogenem, -CO-C (R4)=C (R4)- R5, kde R4 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Ci.4 alkyl a R5 je Ci.8 alkyl, C2.8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, -CO-C^C-R6 kde R6 je C^s alkyl nebo aryl a Y je:
    kde R7 je atom vodíku nebo C-m alkyl, R8 je C5-8 alkyl, C4.8 cykloalkyl,
    R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to alkyl a R10 je 0^6 alkyl, C2_8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, R12-CO-N (R11), kde R11 je atomem vodíku neboje to alkyl a R12 je Ci-6 alkyl nebo aryl nebo R13-Z- kde R13je C-i-s alkyl nebo aryl a Z je kyslíkový atom /
    • · · · · ·
    127 nebo atom síry a X je atom kyslíku nebo atom síry nebo R15-C (R14)=N-O-, kde R14 je atom vodíku nebo C1-4 alkyl a R15 je aryl nebo aromatický heterocykl nebo její farmaceutická sůl.
  5. 5. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2 nebo 3, kde Y- (CH2)n-O- je vázán k 7-pozici tetrahydroisoquinolinu a n je 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, kde je Y- (CH2)n-Ovázán k 7-pozici tetrahydroisoquinolinu a n je 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, kde Y je:
    R7 R8 kde R7 je atom vodíku nebo Cm alkyl, R8je R1o-C (R9)=C (R9)-, kde R9jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku neboje to Cm alkyl a R10je Cm alkyl, C2-8 alkenyl nebo aryl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, kde Y je:
    R7 R8 kde R7 je atom vodíku nebo Cm alkyl, R8 je R13-Z - kde R13je C-m alkyl nebo aryl a Z je atom síry nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, kde Y je:
    • · · « · ·
    128 kde R7 je atom vodíku nebo Cm alkyl, R8 je C5.8 alkyl nebo C4.8 cykloalkyl nebo aryl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kde Y je:
    R7 R8 kde R7 je atom vodíku nebo Cm alkyl R8 je R1°-C (R9)=C (R9)-, kde R9jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku neboje to Cm alkyl a R10 je C3-8 cykloalkyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 7 až 10, kde R2 je -CO-C (R4)=C (R4)- R5, kde R4 je atom vodíku a R5je Cm alkyl nebo C2-8 alkenyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároků 7 až 10, kde R2 je -CO-C=C-R6, kde R6 je Cm alkyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, kde v obecném vzorci Y je:
    R8
    R7 kde R7 je Cm alkyl, R8 je R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku nebo je to Cm alkyl a R10 je Cm alkyl a X je atom kyslíku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · • · · ·
    129
  14. 14. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 6, kde Y je:
    kde R7 je O-alkyl, R8 je R10-C (R9)=C (R9)-, kde R9 jsou stejná nebo se liší a jsou atomem vodíku a R10je aryl a Xje atom kyslíku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4 nebo 5, kde Y je sloučenina a až n:
    CH· • · · ·
    130 ·· · ·· · · · · · • · ··· · ··· ····· ·· ·· ·· ·· ·· ·
    CH3 _/
    N- ch3 (1)
    131
    Λ (“i /
    (η) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 až 16:
    (1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentafluoropropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (5) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2-styrylthiazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (8) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1-penten-1-yl)oxazol-4-, yl)ethoxy]-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina,
    132 (9) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (1,3-pentadien-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (10) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2-pentyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (11) 7-[2- (2-cyklopentyl-5-methyioxazol-4-yl)ethoxy]-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (12) 7-[2- (2-cyklohexyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (13) 7-[2- (2-benzoylaminothiazol-5-yl)ethoxy]-2- (2-heptenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (14) 7-[2- (2-butyrylaminothiazol-5-yl)ethoxy]-2- (2-heptenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (15) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (4-methyl-2-fenylsulfanylthiazol-5-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (16) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (1-fenylethylideneaminoxy)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 až 3:
    (1) 7-[2- (5-methyl-2-styryloxazol-4-yl)ethoxy]-2-pentafluoropropionyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (3) 2- (2-hexynoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · · ·
    133
  18. 18. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 až 17:
    (1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (3) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (5-methyl-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-l-buten-l-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2-(2-hexenoyl)-7-{2-[5-methyl-2y (4-methyl-l-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (8) 7-{2-[5-methyl-2- (1-penten-l-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (9) 7-{2-[2- (4,4-dimethyl-1 -penten-1 -yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (10) 2- (2,4-hexadienoyl) -7-{2- [5-methyl-2- (3-methyl-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (11) 2- (2,4-hexadienoyl)-7- (2-{5-methyl-2-[2- (1-methylcyklohexan-1-yl) vinylj-oxazol-4-yl} ethoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (12) 7-{2-[2- (3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4hexadienoyl)~1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (13) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (3-methoxy-1-propen-1-yl)-5-methyloxazol-4yljethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kselina, (14) 7-{2-[2- (2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (15) 7-{2-[2- (2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (16) 2- (3-butenyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}• · · ·
    134
    -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (17) 7- {2- [ 5-methyl-2- (4-methyl-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl] ethoxy}-2- (4 -pentenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 až 8:
    (1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-[2- (5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl)ethoxyj-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (2) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)-oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-vl)oxazol-4-yl]ethoxy}
    1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (8) 2- (2-hexenoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  20. 20. Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 to 6:
    (1) 7-{2-[5-methyl-2- (trans-1-penten-1-yl) oxazol-4-yl] ethoxy }-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) -karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (4,4-dimethyl-trans-1-penten-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4• · · ·
    135
    -hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2- (3-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2,4-hexadienoyl)-7- (2-{5-methyl-2-[2-trans- (1-methylcyklohexan-1yl)vinyl]oxazol-4-yl}ethoxy)-1,2,3,4- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 7- {2- [2- (3,3-dimethyl-trans-1-buten-1-yl) -5-methyloxazol-4-yl] ethoxy} -2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina a (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (3-methoxy-trans-1-propen-1-yl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  21. 21. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 nebo 2:
    (1) 7-{2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)-karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (trans-2-cyklohexylvinyl)-5-methyloxazol-4-yl]-ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  22. 22. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 nebo 2:
    (1) 2- (3-butenyl)-7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[5-methyl-2- (4-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (4-pentenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · · ·
    136
  23. 23. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je sloučenina 1 až 9:
    (1) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1 -penten-1 -yl) oxazol-4-yl] ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina, (2) 7-{2-[2- (trans-2-cyklopentylvinyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (3) 7-{2-[2- (-trans-2-cyklohexylvinyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-2- (2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (4) 2- (2-heptenoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (5) 2- (2-hexenoyl)-7-{2-[2- (4-methyl-trans-1 -penten-1 -yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (6) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (7) 2- (2 ,4-hexadienoyl) -7-{2-[2- (1-methyl-trans-1-penten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina, (8) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2- (1-methyl-trans-1-buten-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (3S) - karboxylová kyselina a (9) 2- (2,4-hexadienoyl)-7-{2-[ (5-methyl-trans-1-hexen-1-yl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolin- (3S)- karboxylová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
  24. 24. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  25. 25. Farmaceutické činidlo,vyznačující se tím, že obsahuje heterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23, a kde činidlo je vybráno ze skupiny skládající se z hypoglykemického činidla, hypolipidémického činidla, činidla ke zvýšení insulinové resistence, činidla k léčbě cukrovky, činidla k léčbě diabetických poruch, činidla ke zlepšení glukózové tolerance, činidla proti arterioskleróze, činidla proti obesitě, protizánětlivého činidla, činidla k prevenci • · · · · · • · (·«« • · ··· · ··· ····· ···· ···· ·· · • · ·· · · ·· ·· ·
    137 nebo léčbě nemocí týkajících se PPAR a činidla k prevenci nebo léčbě syndromu X nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  26. 26. Způsob prevence nebo léčby cukrovky, diabetických poruch, hyperlipidémie, arteriosklerózy, hyperglykémie, nemocí způsobených insulinovou rezistencí glukózové intolerance, nemocí způsobených insulinovou rezistencí, obesity, zánětů, nemocí týkajících se PPAR nebo syndromu X, vyznačující se tím, že se pacientovi podává farmaceuticky účinné množství heterocyklické sloučeniny podle kterýchkoliv z nároků 1 až 23 nebo jejich přijatelné sole.
  27. 27. Použití heterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutického prostředku k prevenci nebo léčbě cukrovky, diabetických poruch, hyperlipidémie, arteriosklerózy, hyperglykémie, nemocí způsobených insulinovou rezistencí, glukózová intolerance, obesity, zánětů, nemocí týkajících se PPAR nebo syndromu X.
CZ20033450A 2001-05-29 2002-05-27 Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití CZ20033450A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001161489 2001-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033450A3 true CZ20033450A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=19004756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033450A CZ20033450A3 (cs) 2001-05-29 2002-05-27 Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7557123B2 (cs)
EP (1) EP1403253A4 (cs)
JP (1) JP4279136B2 (cs)
KR (2) KR100898358B1 (cs)
CN (1) CN1242994C (cs)
AR (1) AR036036A1 (cs)
AU (1) AU2002308889B2 (cs)
BR (1) BR0209711A (cs)
CA (1) CA2448634A1 (cs)
CO (1) CO5540342A2 (cs)
CZ (1) CZ20033450A3 (cs)
HK (1) HK1069385A1 (cs)
HU (1) HUP0401862A3 (cs)
IL (1) IL159085A0 (cs)
MX (1) MXPA03010811A (cs)
NO (1) NO326688B1 (cs)
NZ (1) NZ530358A (cs)
PL (1) PL367639A1 (cs)
RU (1) RU2299197C2 (cs)
TW (1) TWI297008B (cs)
WO (1) WO2002096880A1 (cs)
YU (1) YU94003A (cs)
ZA (1) ZA200309757B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03010867A (es) 2001-05-29 2004-02-27 Kyoto Pharma Ind Nuevos derivados heterociclicos y uso farmaceutico de los mismos.
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
JPWO2004106542A1 (ja) * 2003-05-29 2006-07-20 三共株式会社 インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法
TWI359810B (en) * 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
US7790745B2 (en) * 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
WO2007058504A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Lg Life Sciences, Ltd. Novel compounds as agonist for ppar gamma and ppar alpha, method for preparation of the same, and pharmaceutical composition containing the same
JPWO2012033195A1 (ja) * 2010-09-10 2014-01-20 京都薬品工業株式会社 複素環化合物
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
WO2020013116A1 (ja) * 2018-07-10 2020-01-16 京都薬品工業株式会社 Ｐｔｐ－１ｂ阻害剤およびその用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
ATE186724T1 (de) 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US5246943A (en) 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
JP2000515501A (ja) * 1996-07-01 2000-11-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 低血糖化および低脂血化用化合物群
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
CN1215059C (zh) * 1999-12-03 2005-08-17 京都药品工业株式会社 新的杂环化合物及其盐和它们的医药用途
US20020037897A1 (en) 2000-08-07 2002-03-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
MXPA03010867A (es) 2001-05-29 2004-02-27 Kyoto Pharma Ind Nuevos derivados heterociclicos y uso farmaceutico de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401862A3 (en) 2009-03-30
CN1242994C (zh) 2006-02-22
JPWO2002096880A1 (ja) 2004-09-09
EP1403253A4 (en) 2005-03-30
NO20035331D0 (no) 2003-11-28
RU2299197C2 (ru) 2007-05-20
CN1527819A (zh) 2004-09-08
CA2448634A1 (en) 2002-12-05
CO5540342A2 (es) 2005-07-29
US7557123B2 (en) 2009-07-07
HUP0401862A2 (hu) 2004-12-28
ZA200309757B (en) 2004-12-22
NZ530358A (en) 2005-04-29
PL367639A1 (en) 2005-03-07
BR0209711A (pt) 2004-11-03
RU2003137574A (ru) 2005-05-20
YU94003A (sh) 2006-08-17
IL159085A0 (en) 2004-05-12
WO2002096880A1 (fr) 2002-12-05
KR100898358B1 (ko) 2009-05-20
EP1403253A1 (en) 2004-03-31
HK1069385A1 (en) 2005-05-20
US20040220215A1 (en) 2004-11-04
MXPA03010811A (es) 2004-02-27
AU2002308889B2 (en) 2007-09-06
KR20040030647A (ko) 2004-04-09
KR20080093076A (ko) 2008-10-17
NO326688B1 (no) 2009-01-26
JP4279136B2 (ja) 2009-06-17
AR036036A1 (es) 2004-08-04
TWI297008B (en) 2008-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11124486B2 (en) 6-membered heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US6589963B2 (en) Heterocyclic compounds and salts thereof and medicinal use of the same
WO2001057044A1 (fr) Derives de pyrido-oxazine
JP4542757B2 (ja) 縮合複素環化合物
PL218750B1 (pl) Związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy, antagonista EP1 oraz kompozycja farmaceutyczna
RU2753524C2 (ru) Бициклические азотсодержащие гетероциклические производные и включающие их фармацевтические композиции
CZ20033450A3 (cs) Heterocyklická sloučenina a její lékařské použití
AU2002308891B2 (en) Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
JPH08311065A (ja) ベンゾフラン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物