TWI297008B - Novel tetrahydroisoquinoline derivates and pharmaceutical use thereof - Google Patents

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TWI297008B
TWI297008B TW091111315A TW91111315A TWI297008B TW I297008 B TWI297008 B TW I297008B TW 091111315 A TW091111315 A TW 091111315A TW 91111315 A TW91111315 A TW 91111315A TW I297008 B TWI297008 B TW I297008B
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tetrahydroisoquinoline
carboxylic acid
ethoxy
trans
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Kobayashi Hideo
Azukizawa Satoru
Kasai Masayasu
Yoshimi Akihisa
Shirahase Hiroaki
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Kyoto Pharma Ind
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Description

1297008 五、發明說明（1) 本發明係有關一種新穎雜環化合物及其醫藥可接受性鹽 ’該化合物具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗阻改 進作用、及PPAR(過氧體增生劑活化劑接受器）-活化作用 °本發明亦係關於一種包含前述新穎雜環化合物或其醫藥 可接受性鹽之醫藥組成物。此外本發明係關於一種降血糖 劑、降血脂劑、胰島素抗阻改善劑、糖尿病治療劑、糖尿 病性倂發症治療劑、葡萄糖耐性改善劑、抗動脈硬化劑、 抗肥胖劑、抗發炎劑、PPAR-媒介疾病之預防或治療劑、 以及X症候群之預防或治療劑，全部皆包含前述新穎雜環 化合物或其醫藥可接受性鹽。 發明背景 作爲糖尿病治療劑，曾經使用雙胍化合物其具有對葡萄 糖經由腸道吸收之抑制作用、以及具有葡萄糖由肝勳臟釋 放出之抑制作用作爲其主要活性作用、磺醯脲化合物其具 有加速胰島素分泌作用作爲其主要活性作用、胰島素等。 但雙胍化合物會造成乳酸中毒，磺醯脲化合物偶爾因強力 降血糖作用造成嚴重血糖過低。因此使用此等化合物時須 審慎。近年來積極從事硏究開發不含此等缺陷之糖尿病治 療劑，結果發現多種具有胰島素抗阻改進作用之化合物。
胰島素抗阻於非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)起因連同 胰島·素分泌的減低共同扮演重要角色。至於改良胰島素抗 阻之作用劑，已知多種噻唑啶化合物。此等化合物實例包 括5-[4-[(6-羥-2,5,7,8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基）甲氧] 苄基]-2,4-噻唑啶二酮（俗名：托葛它宗（troglitazone))述於USP 1297008 五、發明說明（2) 4572912 及 EP 013 9421B1、5-[[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基）乙 氧]苯基]-甲基]-2,4-噻唑啶二酮（俗名：皮葛它宗 (pioglitazone))述於 USP 4687777 及 EP 0 1 93256B1、以及 5-[[4-[2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基）胺基]乙氧]苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮（俗名：羅西葛它宗（rosiglitazone))述於 USP 5 00295 3及EP 03 06228B1。但此等胰島素抗阻改良用 藥劑造成肝病變、流體瀦留、水腫、心臟肥大、肥胖等副 作用。如此希望發展可有效用於NIDDM之高度安全的胰 島素抗阻改良劑。 發明槪述 因此本發明之目的係提供一種具有降血糖作用、降血脂 作用、胰島素抗阻改良作用及PPAR活化作用之化合物， 其結構式與習知化合物全然不同且高度安全，因此可增加 選用降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗阻改善劑、糖尿病治 療劑、糖尿病性倂發症治療劑、葡萄糖耐性改善劑、抗動 脈硬化劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、PPAR-媒介疾病之預防 或治療劑、以及X症候群之預防或治療劑之多樣性變化且 擴展藥劑之選用範圍。 發明人積極從事硏究意圖解決前述問題，發現一種新穎 式（I)雜環化合物
1297008 五、發明說明（3) R1爲氫原子或<^_6烷基； R2爲氫原子’ -CO-R3其中R3爲C2_6院基其視需要終歯原 子取代，-CO-C(R4) = C(R4)-R5其中R4視需要同其它R4 且爲氫原子或Cm烷基，以及R5爲Cu烷基、& 8燦 基、芳基或芳香族雜環，-CO-Ce-R6其中R6爲Ci 8太完 基， ——COOI 2) m
其中m爲2至7之整數，芳基，視需要經取代之芳基 C!·3烷基，C!.6烷基其視需要經鹵原子取代，c2 6儲基 ’ 〇3_8環烷基或C3_8環烷基Cy烷基； Y爲 R7
N
其中R7爲氫原子或Cm烷基，R8爲C5_8烷基、（：4-8環 烷基、Cw烷硫基Cb6烷基、R1G-C(R9) = C(R9)-其中R9 爲視需要同其它R9且爲氫原子或C!-4烷基以及R1()爲 Ci ·6烷基其視需要經鹵原子取代、C2_8烯基、芳基、芳 香族雜環基、C3_8環烷基、C3.8環烷基Cu烷基、Ci-4 院氧CN6烷基、C!.4烷硫Cu烷基或ς!_6烷基經（r9)2n 取代其中R9視需要同其它R9且爲氫原子或Cl_4烷基、 Rl2-CO-N(Rn)-其中R"爲氫原子或Cw烷基以及R12 爲CN6烷基或芳基、RU-Z-其中Rl3爲Cl_8烷基或芳基 1297008 五、發明說明（4) 以及Z爲氧原子或硫原子或 CH=^JCH2)k 其中k爲2至7之整數，以及X爲氧原子或硫原子；或 R15-C(R14) = N-0-其中R14爲氫原子或Cw烷基以及R15 爲芳基或芳香族雜環； Y-(CH2)n-0-係鍵結至四氫異喹啉主幹之6-或7-位置；以 及 η爲1至4之整數， 及其醫藥可接受性鹽具有降血糖作用、降血脂作用、 胰島素抗阻改進作用以及PPAR活化作用且高度安全。 如此本發明提供下列。 [1 ]一種新穎式⑴雜環化合物
其中 R1爲氫原子或C^6烷基； R2爲氫原子，-CO-R3其中R3爲C2_6烷基其視需要經鹵原 子取代，-CO-C(R4) = C(R4)-R5其中R4視需要同其它R4 且爲氫原子或Cl-4院基’以及R5爲Ci_8院基、C2-8嫌 基、芳基或芳香族雜環，-CO-CeC-R6其中R6爲c】_8烷 基，
1297008 五、發明說明（5) 其中m爲2至7之整數，芳基，視需要經取代之芳基 C!-3烷基，Ci_6烷基其視需要經鹵原子取代，C2.6烯基 ，C3-8環烷基或C3.8環烷基Cu烷基；
其中R7爲氣原子或Ci-4院基^ R8爲C5-8院基、C4-8環 烷基、CU4烷硫基Cw烷基、R1G-C(R9) = C(R9)-其中R9 爲視需要同其它R9且爲氫原子或CL4烷基以及R1G爲 山-6烷基其視需要經鹵原子取代、C2_8烯基、芳基、芳 香族雜環基、〇3.8環烷基、C3.8環烷基C!_3烷基、山_4 烷氧Cle6烷基、CN4烷硫Cu烷基或Cu烷基經（r9)2n 取代其中R9視需要同其它R9且爲氫原子或Ci-4烷基、 R12-CO-N(Rn)-其中R11爲氫原子或Cw烷基以及R12 爲Cm烷基或芳基、r13-Z-其中R13爲Ci.8烷基或芳基 以及Z爲氧原子或硫原子或
其中k爲2至7之整數，以及X爲氧原子或硫原子；或 R15-C(R14) = N-0-其中R14爲氫原子或Cw烷基以及R15 爲芳基或芳香族雜環； Y-(CH2)n-〇·係鍵結至四氫異喹啉主幹之6-或7-位置；以 及 1297008 五、發明說明（6) η爲1至4之整數， ^赛醫藥可接受性鹽 [2] 如上[1]之新穎雜環化合物，其中於式（〇，r2爲視需要 經取代之芳基C!-3烷基，Ci.6烷基其視需要經鹵原子取代 ’ c24烯基，C3.8環烷基，C3_8環烷基Cb3烷基或 —COCH =(3CH 2) m 其中m爲2至7之整數或其醫藥可接受性鹽。 [3] 如上[1]之新穎雜環化合物，其中於式（1)，Υ爲 R7 R8 其中R7爲氫原子或C^-4烷基，118爲C^-4烷硫基Cu烷基 、R1G-C(R9) = C(R9)-其中R9爲視需要同其它R9且爲氫原 子或C!_4烷基、R1G爲視需要經鹵原子取代之Ci.6烷基、 C3-8環烷基，C3_8環烷基C!_3烷基、Cu烷氧Cu烷基、 Cj-4烷硫Ci.6烷基、經（R9)2N取代之CN6烷基其中R9視 需要同其它R9且爲氫原子或CN4烷基、或—CH=(3CH2)k 其中k爲2至7之整數，以及X爲氧原子或硫原子或其醫 藥可接受性鹽。 [4] 如上[1]之新穎雜環化合物，其中於式（I)，R2爲氫原子 ，-CO-R3其中R3爲視需要經鹵原子取代之C2-6烷基，
1297008 五、發明說明（7) -COC(R4) = C(R4)-R5其中R4視需要同其它R4且爲氫原子 或Ci·4院基’以及R5爲Cu院基、d8燃基、芳基或芳 香族雜環，-CO-C^C-R6其中116爲Cm烷基或芳基，γ爲
其中R7爲氫原子或C】·4烷基，R8爲c5-8烷基、C4_8環烷 基、R1G-C(R9) = C(R9)-其中R9爲視需要同其它r9且爲氫 原子或C!·4烷基以及R1G爲視需要經鹵原子取代之Cl-6烷 基、c2-8烯基、芳基或芳香族雜環、R12-C0-N(R11)-其中 R11爲氫原子或C!·4烷基以及R12爲Ci-6烷基或芳基或 R13-Z-其中R13或C^8烷基或芳基以及z爲氧原子或硫原 子，以及X爲氧原子或硫原子；或r15-c(r14) = n-o-其中 R14爲氫原子或Ci-4院基’以及R15爲芳基或芳香族雜環 ，或其醫藥可接受性鹽。 [5] 如上[2]或[3]之新穎雜環化合物，其中於式（I)， Y-(CH2)n-0-係鍵結至四氫異喹啉主幹之7-位置，以及η 爲2或其醫藥可接受性鹽。 [6] 如上[4]之新穎雜環化合物，其中於式（I)，Y-(CH2)n-〇-係鍵結至四氫異喹啉主幹之7-位置，以及η爲2或其醫藥 可接受性鹽。 [7] 如上[6]之新穎雜環化合物，其中於式（I)，Υ爲
1297008 五、發明說明（8) 其中R7爲氫原子或Ci-4烷基，R8爲R'C(R9) = C(R9)-其 中R9視需要同其它R9且爲氫原子或CN4烷基，以及R10 爲C!.6烷基、C2j烯基或芳基或其醫藥可接受性鹽。 [8]如上[6]之新穎雜環化合物，其中於式（I)，Y爲
其中R7爲氫原子或Ci-4烷基，R8爲R13-Z·其中R13爲 C! 烷基或芳基以及Z爲硫原子或其醫藥可接受性鹽。 [9]如上[6]之新穎雜環化合物，其中於式（I)，Y爲
其中R7爲氫原子或（^_4烷基，R8爲C5_8烷基或C4_8環烷 基或其醫藥可接受性鹽。。 [10]如上[5]之新穎雜環化合物，其中於式（I)，γ爲
其中R7爲氫原子或Cm烷基，R8爲R1G-C(R9) = C(R9)-其 中R9視需要同其它R9且爲氫原子或C! .4烷基，以及R1Q 爲C3環烷基或其醫藥可接受性鹽。 [11]如上[7]至[10]中任一項之新穎雜環化合物，其中於式 (I)，R2爲-CO-C(R4) = C(R4)-R5其中R4爲氫原子以及R5爲 -10- 1297008 五、發明說明（9 )
Cn j：兀基或C2_8烯基或其醫藥可接受性鹽。 [12]如上[7]至[1〇]中任一項之新穎雜環化合物，其中於式 (I)’ R2爲-CO-CeC-R6其中&6爲Ci 8烷基或其醫藥可接 受性鹽。 [1 ^ ]如上[6 ]項之新穎雜環化合物，其中於式（丨），γ爲
其中117爲CU4烷基，|^爲R1Q-C(R9) = C(R9)_其中r9視需 要同其它R9且爲氫原子或Ci_4烷基，以及院 基以及X爲氧原子，或其醫藥可接受性鹽。 [1 4]如上[6]之新穎雜環化合物，其中於式（丨），γ爲
其中尺7爲Cm烷基，R8爲Ιΐ1()_ζ：(κ9) = (：(κ9)_其中r9爲氫 原子以及R1G爲芳基’以及X爲氧原子，或其醫藥可接受 性鹽。 [1 5]如上[4]或[5]之新穎雜環化合物，其中於式（I)，γ係 選自如下（a)至（η): -11- 1297008
1297008
1297008 五、發明說明（12) 以及
或其醫藥可接受性鹽。 [16]如上[1]之新穎雜環化合物，其中該式（I)化合物爲如下 (1)至（16)中之任一者化合物： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2-庚烯醯基）_7-[2-(5·甲基-2-苯乙烯基曙唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)_羧酸， (3 )2-(2-己炔醯基）_7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (4) 7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-五氟丙 醯基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸’ (5) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸’ (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基）噚唑_ 4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸’ (7) 2-(2-庚嫌醯基）-7-[2-(5 -甲基- 2- (1-戊嫌-1-基）曙11 坐-4-基） 乙氧基]-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸’ (8) 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基- 2-(卜戊烯-1-基）噚唑-4-基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異卩奎啉-(3S)-羧酸’ (9) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(1,3-戊二烯-1-基） -14- 1297008 五、發明說明（13) 噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (1 0)2-(2，4·己二烯醯基）-7·[2-(5-甲基-2-戊基噚唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (11) 7-[2-(2-環戊基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4-己二 烯醯基）-1，2,3,4-四氫異_啉-(3S)-羧酸， (12) 7-[2-(2-環己基-5-甲基曙哇-4-基）乙氧基]-2-(2,4 -己二 烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (13) 7_[2-(2-苯甲醯基胺基噻唑-5-基）乙氧基]-2-(2-庚烯醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (14) 7_[2气2-丁炔醯基胺基噻唑-5-基）乙氧基]-2-(2-庚烯醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)·羧酸， (15) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(4-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-5-基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (16) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(1-苯基亞乙基胺基氧）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，或其醫藥可接受性鹽。 (17) 如上[1]之新穎雜環化合物，其中該式（I)化合物爲如下 (1)至（3)之任一種化合物： (1) 7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-五氟丙 醯基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (3) 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喳啉-(3S)-羧酸，或其醫藥可 接受性鹽。 -15· 1297008 五、發明說明（14) [18]如上[1]之新穎雜環化合物，其中該式（1)化合物爲如 下（1)至（17)之任一種化合物： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喳啉- (3S)-羧酸， (2) 2-(2-庚嫌釀基）·7-{2-[5 -甲基- 2- (4 -甲基-1-戊嫌-1-基）曙 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (3) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(1-己烯-1-基）5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異睦啉- (3S)-殘酸， (4) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-1-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異睦啉-(3S)-羧酸， (5) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}·1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2·[5-甲基-2-(1-甲基-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (7) 2-(2-己烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (8) 7_{2-[5-甲基-2-(1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,2, 3,3,3_五氟丙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸， (9) 7-{2-[2-(4,4-二甲基-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙 氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸’ (10) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3，4-四氫異喳啉-(3 S)-羧酸， (1 1)2-(2,4-己二烯醯基）-7-(2-{5-甲基-,2-[2-(l-甲基環己- l-基）乙 烯基]噚唑-4-基 }乙氧基 ）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)- -16- 1297008 修正頁 五、發明說明（1 5 )羧酸， !修正 I補充 (12)7-{2-[2-(3，3-二甲基-1-丁烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙 氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (1 3)2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2·(3-甲氧基-1-丙烯-1-基）-5-甲氧噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (14) 7-{ 2-[2-(2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(38)-羧酸， (15) 7-{2-[2-(2-環己基乙烯基）-5-甲基卩§唑-4-基]乙氧基}_ 2-(2,4-己二烯醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (16) 2-(3-丁烯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）卩等 唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異喹咐-(3S)-羧酸，以及 (17) 7-{2-[5-甲基·2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧 基）-2-(4-戊烯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 [1 9 ]如上[1 ]項之新穎雜環化合物，其中該式（I)化合物爲如 下（1)至（8)之任一種化合物： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚 唑-4·基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (3) 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (4) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-1-戊烯-1-基）-5-甲基曙 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， -17- 1297008 五、發明說明（16) (5) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反-l-己烯-1-基）噚唑-4_基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喳啉-(3 3)-羧酸， (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基_2-(1-甲基-反-1-戊烯-1·基）噚唑_4_基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (7) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4_四氫異喹啉-(3 3)-羧酸， (8) 2-(2-己烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-卜基） 噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 [20]如上[1]之新穎雜環化合物，其中該式（I)化合物爲如下 (1)至（6)之任一種化合物·· (1) 7-{2-[5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(38)-羧酸， (2) 7-{2-[2-(4,4-二甲基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3，心四氫異喹啉-(3S)-羧 酸， (3) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5_甲基-2-(3-甲基-反-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉_(33)-羧酸， (4) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-{5-甲基-2-[2-反-(1-甲基環己-1-基）乙烯基]噚唑-4-基}乙氧基]-1，2,3，心四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 7-{2-[2-(3,3-二甲基-反-1-丁烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)·羧 酸，以及
-18- 1297008 修正頁 五、發明說明（17) I (6)2-(2,4-己二烯醯基反-1-丙烯-1-基 )-5-甲基曙唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 [21] 如上[1]之新穎雜環化合物，其中該式（I)化合物爲如下 (1)或（2)化合物： (1) 7-{2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基} -2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基} •2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 8)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 [22] 如上[1]之新穎雜環化合物，其中該式（I)化合物爲如下 (1)或（2)之化合物： (1) 2-(3-丁烯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 7-{ 2· [5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）曙唑-4-基]乙 氧基}-2-(4-戊烯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 [23] 如[1]之新穎雜環化合物，其中該式（I)化合物爲如下（1) 至（9)中之任一種化合物： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）7-{2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (2) 7-{2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4 -己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異.喹啉-(3S)-羧酸， (3) 7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）曙唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4 -19- 1297008 五、發明說明（18) -己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (4) 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 2-(2-己烯醯基）·7-{2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (6) 2·(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-1-己烯-1-基）噚唑-4-基] 乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，
(7) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(1-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4_四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (8) 2-(2,4-己二烯醯基）·7-{2-[2-(1-甲基-反-1-丁烯-1-基）噚 唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (9) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[(5-甲基-反-1-己烯-1-基）噚唑 -4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 [24] —種醫藥組合物，含有如上[1]至[23]中任一項之新穎 雜環化合物或其醫藥可接受性鹽。
[25] —種藥劑，含有如上[1]至[23]中任一項之新穎雜環化 合物或其醫藥可接受性鹽，該藥劑係選自降血糖劑、降血 脂劑、胰島素抗阻改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病性倂發 症治療劑、蔔萄糖耐性改善劑、抗動脈硬化劑、抗肥胖劑 、抗發炎劑、PPAR-媒介疾病之預防或治療劑、以及X症 候群之預防或治療劑組成的組群。 [26] —種預防或治療血糖過高、血脂過高、胰島素抗阻引 起的疾病、糖尿病、糖尿病性倂發症、葡萄糖耐性受損、 -20- 1297008 五、發明說明（19) 動脈硬化、肥胖、發炎、PPAR-媒介疾病或X症候群之方 法，該方法包含對病人投予治療有效量之如申請專利範圍 第1至23項中任一項之雜環化合物或其醫藥可接受性鹽。 [27]—種如上[1 ]至[23]中任一項之新穎雜環化合物或其醫 藥可接受性鹽用於製造醫藥組成物之用途，該醫藥組成物 係用於預防或治療血糖過高、血脂過高、胰島素抗阻引起 的疾病、糖尿病、糖尿病性倂發症、葡萄糖耐性受損、動 脈硬化、肥胖、發炎、PPAR-媒介疾病或X症候群。 發明之詳細說明 本說明書使用之各個符號解釋如後。 R4、R7、R9、R11及R14之Cm烷基爲含1至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基 、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，較佳爲甲基、 乙基、丙基及異丙基。 R1、R1()及R122 Ci.6烷基爲含1至6個碳原子之直鏈 或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、 己基等，較佳爲甲基、乙基、丙基、第三丁基、丁基、異 丁基及異戊基。 R5、R6及R13之G.8烷基爲含1至8個碳原子之直鏈或 分支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己 基、庚基、辛基等，較佳爲甲基、乙基、丙基、第三丁基 、丁基、戊基及己基。 -21 - 1297008 五、發明說明（2〇) R8之C5_8烷基爲含5至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷 基，例如戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等， 較佳爲戊基、新戊基及己基。 R3之視需要經鹵原子取代之C2-6烷基中，鹵原子爲氯 原子、溴原子、碘原子或氟原子。C2_6烷基爲含2至6個 碳原子之直鏈或分支鏈烷基，例如乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基等。經鹵 原子取代之C2_6烷基例如爲2_氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙 基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基 、2,2,3,3-四氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4·三氟丁基、 5,5,5-三氟戊基' 6,6,6-三氟己基等，較佳爲2-氟乙基、 2,2 - —*氣乙基、2,2,2-二氛乙基、五氣乙基及2,2,3,3 -四赢 丙基。 R2及R1Q之視需要經鹵原子取代之烷基中，鹵原子 爲氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。C!_6烷基爲含1至 6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己 基等。經鹵原子取代之CN6烷基例如爲氟甲基、二氟甲基 、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基 '二 溴甲基、三溴甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2,2, 3,3-四氟丙基、3-氟丙基、3,3_二氟丙基、3,3,3,2,2-五氟 丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基 、6,6,6-三氟己基等，較佳爲3-氟丙基、3，3 -二氟丙基、
-22- 1297008 五、發明說明（21) 三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙 基以及3,3,3,2,2-五氟丙基。 R2及R1G之C3.8環烷基爲含3至8個碳原子之環烷基 ，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基等，較佳爲環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 R8之C4_8環烷基爲含4至8個碳原子之環烷基，例如 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，較佳爲環 戊基及環己基。 R2及R1G之C2_8烯基爲含2至8個碳原子之直鏈或分 支鏈烯基爲乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、 1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、 1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、 6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、 5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基等，較佳爲1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。 R2之C2_6烯基爲含2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烯 基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁 烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己 烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等，較 佳爲3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基。 至於R2、R5、R1G、R12、R13及R15之芳基，例如爲苯 -23- 1297008 五、發明說明（22) 基、萘基等，較佳爲苯基。 至於R5、R1G及R15之芳香族雜環，以單環雜環以及稠 合雜環其含有至少一個選自氧原子、氮原子及硫原子組成 的組群之雜原子爲佳。本發明之稠合雜環爲二環系，其於 兩個環各包含雜原子。較佳單環系雜環爲5或6員環。組 成較佳稠合雜環之雜環爲5或6員雜環，組成較佳稠合雜 環之含雜環該環爲5或6員環。芳香族雜環例如爲單環系 雜環例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噚 唑基、異噚唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噚二唑基 、嗒哄基、嘧啶基或吡畊基等，稠合雜環例如爲吲哚基、 異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基 、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、 喹啉基、異喹啉基、苯并噚哄基、苯并噻畊基、呋喃并 [2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、萘啶基、咪唑并吡 啶基、噚唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等，較佳爲呋喃基、 噻吩基、吡啶基、噚唑基、噻唑基、吲哚基、吲哚啉廿苯 并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基及異喹啉基。 R2及R1()之C3_8環烷基Cu3烷基爲其中環烷基部分含3 至8個碳原子以及烷基部分爲1至3個碳原子之直鏈或分 支鏈烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、 環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環丙基乙基、環 丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環庚基乙基、環辛 基乙基、環丙基丙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基 丙基、環庚基丙基、環辛基丙基、1-甲基環戊基-1-基、1-
-24- 1297008 五、發明說明（23) 甲基環己基-1-基等。較佳爲環丙基甲基、環丙基乙基、1-甲基戊基-1-基、1-甲基環己基-1-基、環戊基甲基以及 環己基甲基。 以“之Ci-4烷氧C!_6烷基爲其中烷氧部分爲含1至4個 碳原子之直鏈或分支鏈烷基以及烷基部分爲含1至6個碳 原子之直鏈或分支鏈烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基 、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基 、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、甲氧基丙基、 乙氧基丙基、丙氧基丙基、丁氧基丙基、甲氧基丁基、乙 氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧 基戊基、丙氧基戊基、丁氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基 己基、丙氧基己基、丁氧基己基等。較佳爲甲氧基甲基、 甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基及 乙氧基乙基。 R2之視需要經取代芳基烷基爲經以至少一個含1 至3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代之芳基，例如其中 芳基部分爲苯基、萘基等以及烷基部分爲含1至3個碳原 子之直鏈或分支鏈烷基。當未以前述取代基取代時，例如 爲苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-(1-萘 基）乙基、2-(2-萘基）乙基、3-苯基丙基、3-(1-萘基）丙基 、3-(2-萘基）丙基、1-苯基乙基、2-苯基丙基、1-(1-萘基） 乙基、1-(2-萘基）乙基、1-(1-萘基）丙基、1-(2-萘基）丙基 、2-(1-萘基）丙基' 2-(2-萘基）丙基等。較佳爲苄基、2-苯 基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基以及2-萘基甲基。取代 •25- 1297008 五、發明說明（24) 基例如包括C^4烷基、Ci-4烷氧基、羥基、鹵原子（例如 氯、溴、碘、氟）、硝基、胺基等。取代基數目較好爲i 或2。 R8及R1()之C!_4烷硫基Ci-6烷基爲其中烷硫基部分之 烷基部分爲含1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基以及烷 基部分爲含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈院基，例如甲 硫甲基、甲硫乙基、甲硫丙基、甲硫丁基、甲硫戊基、甲 硫己基、乙硫甲基、乙硫乙基、乙硫丙基、乙硫丁基、乙 硫戊基、乙硫己基、丙硫甲基、丙硫乙基、丙硫丙基、丙 硫丁基、丙硫戊基、丙硫己基、異丙硫甲基、丁硫甲基、 丁硫乙基、丁硫丙基、丁硫丁基、丁硫戊基、丁硫己基等 。較佳爲甲硫甲基、甲硫乙基、乙硫甲基、乙硫乙基、異 丙硫甲基及甲硫丙基。 r1q之經以（R9)2N-取代之C!_6烷基（其中R9爲視需要同 另一個R9且爲氫原子或院基）爲其中院基部分爲含1 至6個碳原子之烷基且經以前述（R9)2N-取代。此種經以 (R9)2N-取代之Cb6烷基例如包括胺基甲基、甲胺基甲基 、二甲胺基甲基、胺基乙基、甲胺基乙基、二甲胺基乙基 、胺基丙基、二甲胺基丙基、胺基丁基、胺基戊基、胺基 己基、二乙胺基甲基、二乙胺基乙基、乙胺基乙基等。較 佳爲胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、 甲胺基乙基、二甲胺基乙基、胺基丙基及二甲胺基丙基。 R1較佳爲氬原子。 較佳R2爲-CO-C(R4) = C(R4)-R5，其中R4爲氫原子以及 -26- 1297008 五、發明說明（25) 115爲Cb8烷基或C2.8烯基，或-CO-CeC-R6其中R6爲 Ci_8院基或C2_6嫌基。 式（I)中，Y-(CH2)n-0-較佳鍵結至四氫異喹啉主幹之7-位置。Y-(CH2)n-0-較佳爲2 〇 Y較佳爲下式基團 R7 其中各個符號定義如前。 更好Y爲其中，上式中， (1) R7爲氫原子或α.4烷基，R8爲R1G-C(R9) = C-(R9)-其中 R9爲視需要同另一個R9且爲氫原子或山-4烷基，以及 R1G爲Ci-6院基、C2-8嫌基或芳基， (2) R7爲氫原子或Ch烷基，R8爲R13-Z-其中R13爲Cu 院基或芳基’以及Z爲硫原子， (3) R7爲氣原子或Ci_4院基以及R8爲^5·8院基或€4_8環 烷基， (4) R7爲氫原子或Cm烷基，R8爲R1G-C(R9) = C-(R9)-其中 R9.爲氫原子以及R1G爲C3.8環烷基，更佳Y爲其中，上 式中， (5) 117爲 Cm 烷基，R8 爲 R1()-C(R9) = C-(R9)-其中 R9 爲視 需要同另一個R9且爲氫原子或Ci-4院基’尺1()爲Cl-6院 基以及X爲氧原子，或 (6) 117爲 Cm 烷基，R8 爲 R1G-C(R9) = C-(R9)-其中 R9 爲氫
-27- 1297008 五、發明說明（26) 原，R1()爲芳基以及X爲氧原子。 Y之X較佳爲氧原子。 特佳Y係選自如下（a)至（η)。
CH
/ /丫 CH3\Λ (C) CH3
CH3
⑷ y·1
(e) CH3 ch3
-28- 1297008 五、發明說明（27)
(g)
(h)
-29- 1297008 五、發明說明（28)
雜環化合物（I)因1，2,3,4-四氫異喹啉環之3-位置的非對 稱碳故包含立體異構物。最佳組態爲 °o2r1
其中R1、R2、Y及η定義如前。 其中於式⑴中，R2爲-CO-C(R4) = C(R4)-R5其中R4及R5 定義如前，R8爲R1G-C(R9) = C-(R9)-其中R9及R10定義如 前或Y爲R15-C(R14) = N-0-其中R14及R15定義如前，立 體異構物（Z形式及E形式）存在於雙鍵或肟部分，兩種異 構物皆係含括於本發明之範圍。 本發明化合物（I)可形成醫藥可接受性鹽。 當化合物（I)有一鹼基時，可形成酸加成鹽。用以形成 此種酸加成鹽之酸並無特殊限制，只要可與鹼性部分形成 鹽且爲醫藥可接受性鹽即可。酸例如包括無機酸如鹽酸、 硫酸、磷酸、硝酸等，以及有機酸如草酸、反丁烯二酸、 順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸等。 當化合物（I)具有酸基如羧基等時，例如可形成鹼金屬 鹽（如鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽等）、有 機鹼鹽（如第三丁胺鹽、三乙基胺鹽、二環己胺鹽、乙醇 胺鹽、吡啶鹽等）等。 -30- 1297008 五、發明說明（29) 式（I)雜環化合物及其醫藥可接受性鹽例如包括下列： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基） 乙氧基]-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (3) 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉_(3S)-羧酸， (4) 7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-五氟丙 醯基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4·基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基·2-(l-戊烯-l-基）噚唑-4-基）乙氧基]-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (7) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1_基）噚唑-4·基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (8) 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(1-戊烯-1-基）噚唑-4·基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (9) 2-(2,4-己二燒醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(1，3-戊一嫌-1-基） 噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (10) 2-(2,4-己二嫌醯基）-7-[2-(5-甲基-2-戊基曙1^坐-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異卩奎啉-(3S)-羧酸， (11) 7-[2-(2-環戊基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4·己二 烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)·羧酸， (12) 7-[2-(2-環己基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2，4-己二 -31 - 1297008 五、發明說明（3〇) 烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)·羧酸， (13) 7-[2-(2-苯甲醯基胺基噻唑-5-基）乙氧基]-2-(2-庚烯醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (14) 7-[2-(2-丁炔醯基胺基噻唑-5 ·基）乙氧基]-2-(2-庚烯醯 基）-1，2,3,4-四氫異睡啉-(3S)-羧酸， (15) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(4-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-5-基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (16) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(1-苯基亞乙基胺基氧）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，及其醫藥可接受性鹽。 如上例（1)-(16)中，以如下化合物（1)-(3)及其醫藥可接 受性鹽爲特佳’此等化合物具有優異降血脂作用、胰島素 抗阻改善作用以及PPAR(過氧體增生劑活化接受器）活化 作用： (1) 7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-五氟丙 醯基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (3) 2-(2-己快釀基）·7-[2-(5 -甲基- 2- (反-1-戊儲-1-基）曙Π坐― 4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸。 下列化合物（1)-(1 7)及其醫藥可接受性鹽爲本發明之較 佳例： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜丨，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2-庚烯醯基）-7-{ 2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）噚
-32- 1297008 ---------------------—^________ 修正頁五、發明說明（31) 叫 唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異喹啉_(3S)_羧酸， (3) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(1-己烯-1-基）5-甲基曙唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4·四氫異喹啉- (3S)-殘酸， (4) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-1-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (5) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-i，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-1-丁烯-1-基）卩等Π坐-4-基]乙氧基卜i，2,3,4 -四氫異喹啉- (3S)-殘酸， (7) 2-(2-己烯醯基）-7-{ 2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）曙 唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (8) 7-{2-[5-甲基-2-(卜戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,2, 3,3,3-五氟丙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸， (9) 7-{2-[2-(4,4-二甲基-1_戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙 氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (10) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}·1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (11) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-(2-{5-甲基-2-[2-(1-甲基環己-1-基）乙烯基]噚唑-4-基}乙氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (12) 7-{2-[2-(3,3-二甲基-1-丁烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙 氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (13) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(3-甲氧基-1-丙烯-1-基）-5-甲氧噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， -33- 1297008 五、發明說明（32) (14) 7-{2-[2-(2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸， (15) 7-{2-[2-(2-環己基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}· 2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸， (16) 2-(3-丁烯基）-7-{2-[5-甲基-2·(4-甲基-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4_四氫異睦啉-(3S)-羧酸，以及 (17) 7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧 基}-2·(4-戊烯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 此外’下列化合物（1)-(8)及其醫藥可接受性鹽爲本發明 之較佳例： (1) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4·基]乙氧基卜1，2,3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸， (3 )2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (4) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2·[5-甲基-2-(5-甲基-反-l-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反-l-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸， (7) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基- 2-(1-甲基-反-卜丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， -34- 1297008 五、發明說明（33) 以及 (8)2-(2-己烯醯基）_7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基·反-1-戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基卜l，2,3,4-四氫異喹啉_(3S)·羧酸。 此外’下列化合物（1)-(6)及其醫藥可接受性鹽爲本發明 之較佳例： (1) 7-{2-[5-甲基- 2-(反-1-戊烯·丨_基）噚唑基]乙氧基卜2- (2,2,3,3,3-五氟丙醯基）_1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸，(2) 7-{2-[2-(4,4-二甲基-反_1-戊烯_1_基）-5_甲基噚唑_4-基] 乙氧基}-2-(2,4·己二烯醯基）_；ι，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧 酸， (3) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基- 2-(3-甲基-反- l-丁烯-卜基）噚唑-4-基]乙氧基四氫異喹啉-(3 S)-羧酸， (4) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-{5-甲基-2-[2-反-(1-甲基環己-卜基）乙烯基]噚唑-4-基}乙氧基]-i，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (5) 7-{2-[2-(3,3-二甲基-反 丁烯基）_5-甲基噚唑-4•基] 乙氧基}-2-(2,4·己二烯醯基）-i，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧 酸，以及 (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(3-甲基-反-1-丙烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-i，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 此外’下列化合物（1)-(2)及其醫藥可接受性鹽爲本發明 之較佳例： (1)7-{2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基} -2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 -35- 1297008 五、發明說明（34) (2)7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）-5_甲基噚唑-4-基]乙氧基} -2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸。 此外’下列化合物（1)-(2)及其醫藥可接受性鹽爲本發明 之較佳例： (1) 2-(3-丁烯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (2) 7-{2-[5 -甲基- 2- (4 -甲基-反-1-戊締-1-基）曙卩坐-4-基]乙 氧基}_2-(4-戊烯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 此外’下列化合物（1)-(9)及其醫藥可接受性鹽爲本發明 之較佳例： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）7-{2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 7-{2-[2·(反-2-環戊基乙烯基）噚唑-4-基]乙氧基卜2-(2,4 -己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (3) 7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）噚唑-4-基]乙氧基}-2_(2,4 -己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (4) 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 2-(2-己烯醯基）-7_{2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (6) 2-(2,4-己二烯醯基）·7-{2-[2-(反-1-己烯-1-基）噚唑-4-基] 乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (7) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(1-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，
-36- 1297008 五、發明說明（35) (8) 2-(2,4-己二嫌酶基）-7-{2-[2-(卜甲基-反-卜丁烯-1-基）嘴 哇-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異喹啉- (3S) -殘酸’以及 (9) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-(2-[(5-甲基-反-卜己烯-1·基）噚唑 -4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 本發明化合物（I)及其醫藥可接受性鹽可藉下列任一種製 造方法製造。 製法1
Y- (CH2)n- U1 (Π)
其中R1、Y及η定義如前，R2a爲-CO-R3其中R3定義 如前，-CO-C(R4) = C(R4)-R5其中R4及R5定義如前， -CO-hC-R6其中R6定義如前，芳基、視需要經取代之芳 基CN3烷基，視需要經鹵原子取代之Cle6烷基，C2e6烯基 ，C3.8環烷基或C3·8環烷基烷基；以及U1爲羥基及/ 或離去基例如鹵原子（氟原子、氯原子、溴原子、嫩原子） 或烷磺醯氧基（例如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、丙院 磺醯氧基、三氟甲院擴醯氧基等），芳基磺酿氧基（例如苯 -37- 1297008 五、發明說明（36) 基磺醯氧基及甲苯基磺醯氧基等）。 製法1中，式（II)化合物（化合物（II))與式（III)化合物（化 合物（III))反應製造式（la)化合物（化合物；[a))。 製法Ι-a:當U1爲羥基’製法1包括脫水反應例如米茲 諾布（Mitsunobu)反應（有機合成反應劑，費雪及費雪， 6,645期）等。反應通常係使用偶氮化合物及膦於溶劑存在 下進行。偶氮化合物例如包括二-C i _4烷基偶氮二羧酸酯 (例如偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧 酸二異丙酯等），偶氮二羧醯胺（例如1,1· —偶氮貳（Ν，Ν·_二 甲基甲醯胺）、i，r-(偶氮二羰基）二哌啶等）等。膦例如包 括三芳基膦（例如三苯基膦等），三（Cm烷基）膦（例如三正 丁基膦、三正己基膦、三正辛基膦等）等。 用於製法1 -a之溶劑並無特殊限制只要對反應呈惰性即 可。例如包括二噚烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷 、伸乙基氯、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、Ν,Ν-二甲基 甲醯胺、，Ν，Ν-二甲基乙醯胺、二甲亞碾等、其混合物等。 化合物（II)用於製法1-a之用量並無特殊限制，通常相 對於每莫耳化合物（ΙΠ)爲1-5莫耳且較佳爲1-3莫耳。偶 氮化合物及膦之用量通常相對於每莫耳化合物（ΠΙ)爲1-3 莫耳且較佳爲1 -1 . 5莫耳。 製法l-a之反應條件如反應溫度、反應時間等隨使用之 反應劑、反應溶劑等而異，反應通常係於-3 0°C至5 0°C進 行3 0分鐘至約數小時。 製法Ι-b :其中U1爲離去基例如鹵原子或烷磺醯氧基（例
-38- 1297008 五、發明說明（37) 如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、丙烷磺醯氧基、三氯甲 烷磺醯氧基等），芳基磺醯氧基（例如苯基磺醯氧基、甲苯 基磺醯氧基等）等，製法l-b係於類似製法i-a使用之溶劑 於鹼存在下進行。 製法1 -b使用之鹼並無特殊限制，例如爲無機鹼如鹼金 屬碳酸鹽（如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫紳等）， 鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀等），金屬氫化物 (例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等）等；以及有機鹼如鹼金 屬醇酸鹽（例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等）， 胺（例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等）等。 製法Ι-b中化合物（II)用量並無特殊限制，通常相對於 每莫耳化合物（III)爲1-5莫耳且較佳爲1-3莫耳。鹼用量 相對於每莫耳化合物（III)通常爲1_5莫耳且較佳爲1-3莫 耳。 製法1 -b中，催化劑可於溶劑於鹼存在下使用。較佳溶 劑爲甲苯，催化劑例如爲第四銨鹽如四甲基溴化銨、四乙 基溴化銨、四丁基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基氟化銨 、苄基三甲基溴化銨等、以及參[2-(2-甲氧乙氧）乙基]胺 。較佳爲使用四乙基氟化銨或參[2-(2-甲氧乙氧）乙基]胺 。催化劑用量相對於每莫耳化合物（III)通常爲0.1-1莫耳 且較佳爲0.1-0.5莫耳。 雖然製法1 -b之反應條件如反應溫度、反應時間等係依 據使用的反應劑、反應溶劑等改變，但反應通常係於-30°C 至150°C進行30分鐘至約數小時。
•39- 1297008 五、發明說明（38) 製法l-a及製法l-b中，化合物（ΙΠ)之R1較佳爲C!-6 烷基。此種情況下獲得其中R1爲Cw烷基之化合物（la)， 其藉已知方法水解而獲得其中R1爲氫原子之化合物（la)。 製法2 CO#1 (nia) R2b Y-CCH^-U1 (Π)
HO
COzR1 Y —（CH2)n—〇 R2b (lb)
其中R1 ' Y、n及U1定義如前，R2b爲胺基保護基以及 R3a爲視需要經鹵原子取代之C2.6烷基， 其中R4及R5定義如前，C-R6其中R6定義如前或
-40- 1297008 五、發明說明（39) ——ch =C3cH2)m 其中m爲2至7之整數。 R2b之胺基保護基例如爲甲醯基、一氯乙醯基、二氯乙 醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、 苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、甲氧甲基 羰基、甲氧甲氧羰基、三甲基矽烷基、2,2,2-三氯乙氧羰 基、2-甲基磺醯基乙氧羰基、第三丁氧羰基（後文也稱作 Boc)、三苯甲基等。 製法2中，具有式（lb)化合物（化合物（lb))之胺基保護基 係藉已知方法去除獲得式（Ic)化合物（化合物（Ic))，化合物 (Ic)與式（IV)化合物（化合物（IV))反應獲得式（Id)化合物（化 合物（Id))。化合物（lb)可經由化合物（II)與式（Ilia)化合物 (化合物（Ilia))以類似製法1之化合物（Π)與化合物（III)間 之反應之反應模式及反應條件反應製造。 製法2中，化合物（IV)接受反應時不僅呈自由態酸形式 ，同時也呈鹽形式（例如鈉、鉀、鈣、三乙基胺、吡啶等 鹽）、反應性衍生物（例如醯鹵如醯氯、醯溴等）；酐；與經 取代之磷酸（如二烷基磷酸等）之混合酐、與碳酸烷酯（如碳 酸一乙酯等）之混合酐等；活性醯胺其爲咪唑生成的醯胺 等；酯類如氰基甲酯、4-硝基苯酯等；等。 當化合物（IV)係呈自由態酸或鹽形式用於製法2時，反 應較佳係於縮合劑存在下進行。縮合劑例如包括脫水劑如 甲二醯亞胺化合物[如N，Nf-二環己基甲二醯亞胺、1-乙
-41 - 1297008 五、發明說明（4〇) 基-3-(3’-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺、N-環己基4’_嗎啉 基乙基甲二醯亞胺、N-環己基二乙基胺基環己基） 甲二醯亞胺等];唑化物（如Ν，Ν，-羰基二咪唑、Ν，Ν’-硫羰 基二咪唑等）等。使用此等縮合劑時，反應被視爲經由化 合物（IV)之反應性衍生物進行。 製法2中，化合物（Ic)與化合物（IV)間之反應通常係於 惰性溶劑進行。溶劑例如包括丙酮、二噚烷、乙腈、氯仿 、苯、二氯甲烷、伸乙基氯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N_ 一甲基甲釀肢、卩比卩疋、水寺、其混合物等。此外可使用驗 例如三乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸鉀等。使用 此種鹼時’鹼用量相對於每莫耳化合物（IC)通常爲1_5莫 耳且較佳爲1-3莫耳。 製法2中，化合物（IV)用量相對於每莫耳化合物（Ic)通 常爲1-5莫耳且較佳爲1-3莫耳。 雖然化合物（Ic)與化合物（iv)於製法2之反應條件，例 如反應溫度、反應日寸間寺係依據使用的反應劑、反應溶劑 等改變，但反應通常係於-3(TC至i5(TC進行3〇分鐘至約 數小時時間。 -42- 1297008 五、發明說明（41) 製法3
其中R 1、Y及η定義如前，R17爲視需要經鹵原子取代 之Ci-6烷基、C3-8環院基、C3-8環烷基Cl-3烷基或視需要 經取代之芳基Ci_3烷基’以及U2爲離去基例如鹵原子、 烷磺醯氧基（例如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、丙烷磺 醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等），芳基磺醯氧基（例如苯基 磺醯氧基及甲苯基磺醯氧基等）。 製法3中，化合物（Ic)與式（V)化合物（化合物（V))反應 獲得式（Ie)化合物（化合物le))。 化合物（Ic)與化合物（V)反應形成化合物（ie)可於反應惰 性溶劑於鹼存在下進行。溶劑例如包括二噚烷、乙腈、四 氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、伸乙基氯、苯、甲苯、二甲苯 、乙酸乙酯' N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二 甲亞碉等、其混合物等。 化合物⑽與化合物（V)使用之莫耳量比例並無特殊限制 ’但對每1莫耳化合物（Ic)使用K5莫耳且較佳爲W莫 -43- 1297008 五、發明說明（42) 耳化合物（V)。 反應使用之鹼並無特殊限制，例如爲無機鹼如鹼金屬碳 酸鹽（如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等），鹼金 屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀等）等；鹼金屬醇酸鹽 如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等；金屬氫化物如 氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；及有機鹼如三乙基胺、二異 丙基乙基胺等。。 化合物（Ic)與鹼使用之莫耳量比例並無特殊限制，但對 每莫耳化合物（Ic)使用1-5莫耳較佳爲1-3莫耳鹼。 雖然反應條件如反應溫度、反應時間等係依據使用的反 應劑、反應溶劑等改變，但反應通常係於_3 0°C至15(TC進 行30分鐘至約數小時時間。 本製法中’化合物（IC)之Ri較佳爲烷基，如此獲得其中 R1爲烷基之化合物（le)，其藉已知方法水解而獲得其中Ri 爲氫原子之化合物（IC)。 -44- 1297008 五、發明說明（43) 製法4 Y-(CH2)n~〇
(Ic) Y-(CH2)n2〇
(Id) ”.還願！1 Y-(CH2)n — 〇
co2Kl ch2r18 (if) 其中R1、Y及n定義如前以及R18爲組成下式基團之基 團：-CH2R18表示視需要經鹵原子取代之C!-6烷基，C3-8 環烷基，C3_8環烷基（^_3烷基或視需要經取代之芳基C10 烷基。 製法4中，經由化合物（Ic)與化合物（IV)反應所得化合 物（Id)使用適當還原劑還原而製造化合物（If)。 有關R18之視需要經鹵原子取代之（^_6烷基、0：3-8環烷 基、c3_8環烷基烷基以及視需要經取代之芳基Cn3烷 基係如就R2所述定義。 製法4中’化合物（ic)與化合物（1”反應所得化合物（Id) 可以製法2中化合物（Ic)與化合物（IV)反應之相同反應模 -45- 1297008 五、發明說明（44) 式及反應條件進行。 製法4中，用於化合物（Id)與還原劑反應而製造化合物 (If)之溶劑並無特殊限制，只要溶劑會對反應造成不良影 響即可’溶劑例如包括水、甲醇、乙醇二嘴烷、乙腈、四 氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、伸乙基氯、苯、甲苯、二甲苯 、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺、二 甲亞《等、其混合物等。 本反應使用之還原劑並無特殊限制，可使用金屬氫化物 錯合物如錦氫化鋰、氰基氫化鈉、硼氫化鈉等或硼院。 化合物（Id)與還原劑使用之莫耳比例並無特殊限制，但 相對於每莫耳化合物（Id)使用1-5莫耳且較佳爲1-3莫耳 還原劑。 雖然反應條件如反應溫度、反應時間等係依據使用的反 應劑、反應溶劑等改變，但反應通常係於-3 0 °C至1 5 0 °C進 行30分鐘至約數小時時間。 製法5
R - CHO (VI)
還原劑 /C02R
-46 - 1297008 五、發明說明（45) 其中R1、Υ、η及R18定義如前。 製法5中，化合物（Ic)與化合物（VI)於適當還原劑存在 下反應製造化合物（If)。 製法5中，化合物（Ic)與化合物（VI)獲得化合物（If)之反 應係經由於不會對反應造成不良影響之溶劑藉縮合反應進 行，溶劑例如包括水、甲醇、乙醇二噚烷、乙腈、四氫呋 喃、氯仿、二氯甲烷、伸乙基氯、苯、甲苯、二甲苯、乙 酸乙酯、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞 碾等、其混合物等；該反應係於適當還原劑存在下進行。 本反應使用之還原劑並無特殊限制，可使用金屬氫化物 錯合物如鋁氫化鋰、氰基氫化鈉、硼氫化鈉等或硼烷。 化合物Wc)及化合物（VI)使用之莫耳比例並無特殊限制 ，但相對於每莫耳化合物（Ic)使用1-5莫耳且較佳爲1-3 莫耳化合物（VI)。 化合物（1〇與還原劑使用之莫耳比例並無特殊限制，但 相對於每莫耳化合物（Ic)使用1-5莫耳且較佳爲1-3莫耳 還原劑。 雖然反應條件如反應溫度、反應時間等係依據使用的反 應劑、反應溶劑等改變，但反應通常係於-3 0°C至150°C進 行30分鐘至約數小時時間。 當用於製法1之化合物（III)爲其中式（III)中，R2a爲 -CO-R3其中r3定義如前，-C〇-C(r4) = c(r4)_r5其中反4及 R5定義如前，-CO-C^C-R6其中R6定義如前，視需要經 鹵原子取代之G·6烷基，C3.8環烷基，C3_8環烷基Cu3烷 -47- 1297008 五、發明說明（46) 基或視需要經取代之芳基Ci.3烷基時，製法1之反應可以 製法2中化合物（Ic)與化合物（1¥)間之反應、或製法3中 化合物（Ic)與化合物（V)間之反應、或製法4中由化合物 (Ic)獲得化合物（If)之反應，以相同反應模式及反應條件， 使用式（Ilia)化合物
其中R1定義如前以及R16爲氫原子或羥保護基（化合物 (Ilia))作爲起始物料進行。 式（III)中，當1123爲胺基保護基時，胺基保護基可藉已 知方法引進，因而製造其中1123爲胺基保護基之化合物 (III)。
欲用於此種製法之羥基保護基例如包括醚類及縮醛類如 甲醚、異丙醚、第三丁醚、苄醚、烯丙醚、甲氧甲醚、四 氫吡喃醚、對溴苯甲醯醚、三甲基矽烷基醚等，以及酯類 如甲醯基、乙醯基、一氯乙醯基、二氯乙醯基、三氟乙醯 基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、 2,2,2-三氯乙氧羰基、苯甲醯基、、甲烷磺醯基、苯磺醯 基、對甲苯磺醯基等。 用於製造化合物（ΙΠ)，化合物（Ilia)之R10較佳爲羥基保 護基。羥基保護基可藉已知方法去除而容易獲得化合物 (III)。 前述製法1-5所得雜環化合物（I)係藉習知方法分離，以 -48- 1297008 五、發明說明（47) 及視需要地藉習知方法純化，純化方法例如爲再結晶、製 備性薄層層析、管柱層析等。 雜環化合物（I)可藉已知方法轉成其醫藥可接受性鹽。 包含本發明之雜環化合物⑴或其醫藥可接受性鹽之醫 藥組成物可含有添加劑等。至於添加劑例如包括賦形劑 (如澱粉、乳糖、糖、碳酸鈣、磷酸鈣等），黏結劑（例如澱 粉、阿拉伯膠、縮甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維 素等），潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石等）等。 前述組成份混合而獲得可服投藥用製劑例如膠囊劑、錠 劑、散劑、粒劑、乾糖漿劑等，或根據已知方法製備成腸 道外投藥用製劑例如注射劑、栓劑等。 雖然雜環化合物（I)或其醫藥可接受性鹽之使用劑量係 根據投藥個體、症狀及其它因素改變，但當經口投予例如 糖尿病、糖尿病性倂發症或高脂血症病人時，單一劑量約 爲1-5 00毫克，每日投予1至3次。 本發明之雜環化合物（I)及其醫藥可接受性鹽顯示用於 哺乳類（例如人、馬、牛、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠等） 顯示優異降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗阻改良作用 及PPAR活化作用，可用作爲降血糖劑、降血脂劑、胰島 素抗阻改改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病性倂發症治療劑 、葡萄糖耐性改善劑、抗動脈硬化劑、抗肥胖劑、消炎劑 、PPAR-媒介疾病之預防或治療劑、或X症候群之預防或 治療劑。特定言之，本發明之雜環化合物（I)及其醫藥可接 受性鹽可用於預防或治療糖尿病、糖尿病性倂發症、高脂 -49- 1297008 五、發明說明（48) 血症、動脈硬化、高血糖、胰島素抗阻之葡萄糖不耐性引 起的疾病、胰島素抗阻引起的疾病、肥胖、發炎、PPAR-媒介病或X症候群。 本發明將以實例及參考例舉例說明如後，但該等實例不 可視爲限制性。 實例 實例1 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)_羧酸鈉 (1)2-(2-庚烯醯基）-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧 酸甲酯（5 00毫克）及2-[5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯（650毫克）溶解於甲苯（15毫升），加入 碳酸鉀（6 50毫克）及四乙基氟化銨水合物（100毫克）。混合 物於80°C攪拌10小時。反應混合物內加入乙酸乙酯（50 毫升），混合物以水（30毫升）及飽和鹽水（30毫升）洗滌及 脫水（硫酸鈉）。溶劑於減壓下蒸發，所得殘餘物藉矽膠管 柱層析術純化獲得2-(2 -庚儲醯基）-7-[2-(5 -甲基- 2- (反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧 酸甲酯（620毫克）。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm); 0.95 (6Hf br-t) , 1.15-1.75 (6Hf m) f 2.00-2.45 (4H,m),2.27(3H,s),2.87(2H,t,J=6.8Hz),3.00-3.30 (2H, m), 3·60 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=6.8Hz), 4.50-5.70 (3H' m), 6.18 (1H, d, J=15.8Hz), 6.35-7.20 (5H, m), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz). -50- 1297008 五、發明說明（49) (2)前述（1)所得化合物（200毫克）溶解於四氫呋喃-甲醇 (3:1)混合物（5毫升），加入1M氫氧化鋰水溶液（1.2毫升） 。混合物於50°C攪拌30分鐘及以10%檸檬酸水溶液酸化 。溶液於減壓下濃縮，沉澱膠狀物質以乙酸乙酯（20毫升） 萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1 0毫升）洗滌及脫水（硫酸 鈉）。乙酸乙酯於減壓下蒸發，所得殘餘物藉矽膠管柱層 析術純化獲得2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-l-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸 (170毫克）。此化合物溶解於甲醇（2毫升）加入0.5 8 6M氫 氧化鈉-甲醇溶液（0.62毫升），於減壓下蒸發去除甲醇。 所得殘餘溶解於水（1毫升）及凍乾獲得標題化合物（1 70毫 克）。 IR v (KBr) cm'1; 1653f 1595f 1506. 1H~NMR (DMSO-de) δ (ppm); 0.89 (6Hf br-t) f 1.10-1.75 (6Hf m), 1.90-2.20 (4Hf m) , 2.25 (3H, s) , 2.79 (2Hf br-t) r 3.00-3.30 (2H, br) , 4.07 (2Hf br~t) f 4.20-5.15 (3Hf m) , 6.19 (lHf df J=16.7Hz)f 6.30-6.80 (5Hr m) f 6.96 (lHf d, J=8.4Hz).
實例2 2-(2,4-己二烯醯基）-フ-[2-(5-甲基-2-(反-l-戊烯-l_基）噚唑-4·基）乙氧基]-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-殘酸 (1)2-丁氧羰基-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸甲 酯（〇·5克）及2-[5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙基 甲烷磺酸酯（〇·67克）溶解於甲苯（5毫升），加入碳酸鉀 (0.68克）及四乙基氟化銨水合物（0.12克）。混合物於80°C -51 - 1297008 五、發明說明（5〇) 合物以水（2 0毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌及脫水（硫酸 鈉）。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉矽膠管柱層 析術純化獲得2-第三丁氧羰基-7-[2-(5 -甲基·2-(反-1 -戊 烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 甲酯（〇·57克）。 m (淨）〇111-1;1746，1698，1615，1533，1505 〇 ^-NMR (CDC13) δ (ppm)； 0.89 (3H, tf J=7.0Hz)f 1.20-1.80 (11H, m), 2.00-2.40 (2H, m)f 2.28 (3H, s) r 2.89 (2H, t, J=6.8Hz)f 2.90-3.20 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.15 (2H, tf J=6.8Hz), 4.40- 4.90 (2H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=16.1Hz), 6.73 (1H, dt, J=16.1, 6.8Hz), 6·50—6.80 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8,4Hz). (2)前述（1)所得化合物（0.55克）溶解於甲酸（3毫升），於 以冰冷卻下加入8.78M氯化氫-2-丙醇溶液（0.39毫升）。 混合物於室溫攪拌30分鐘，添加乙酸乙酯（20毫升）至反 應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，分離二層，所 得乙酸乙酯層以飽和鹽水（1 0毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。 於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物藉矽膠管柱層析 術純化獲得7-[2-(5-甲基·2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（0.39毫克）。 IR (淨）cm·】； 1 743，1 505。 ^-NMR (CDCI3) δ (PPm)； 0.94 (3Hr tf J==7.0Hz), 1.20-1.70 (2Hf m), 2.00-2.40 (3H, m)r 2.27 (3H, s), 2.50-3.20 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=6.7Hz), 3.60-3.90 (1H, m)r 3.76 (3H, s)， 4.05 (2H， 4.14 (2Hf tf J=6.7Hz), 6.17 (1H, d, J=16.0Hz)f 6.40-6.80 (lHr m), 6·54 (1H, d, J=2.6Hz), 6·69 (1H，dd, 2·6Ηζ), 6·99 (lHf d, J=8.3Hz). -52- 1297008 五、發明說明（51) (3) 前述（2)所得化合物（〇·3 6克）溶解於二氯甲烷（5毫升） ，加入山梨醯氯（0·13克）及三乙基胺（0.17毫升）。混合物 於室溫攪拌30分鐘及加入乙酸乙酯（30毫升）。混合物以 10%檸檬酸水溶液（15毫升）及飽和鹽水（15毫升）洗滌及脫 水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術純化獲得2-(2,4-己二烯醯基）_7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-卜基）曙π坐-4-基）乙氧基]-1，2,3,4 -四氫異喹啉― (3S)-羧酸甲酯（〇·4克）。 IRv (淨）cnT1; 1 740，1 655，1 628，1 605，1 506。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm)； 0.95 (3Hf tf J=6.8Hz), 1.20-1.70 (2Hf m) f 1.85 (3H, d, J=5，’〇Hz) , 2.00-2.40 (2H, m) , 2.04 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.7Hz), 3.00-3.25 (2H/m), 3·59 (3H, s), 4.15 (2Hr t, J=6.7Hz), 4·50-5.65 (3H, m), 6.00-6.90 (7H, m), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.15-7·55 (1H, m)· (4) 前述（3)所得化合物（0.37克）溶解於四氫呋喃-甲醇 (3:1)混合物（9.4毫升），加入1M氫氧化鋰水溶液（2.35毫 升）及混合物於50°C攪拌30分鐘。混合物以1〇%檸檬酸水 溶液酸化，所得混合物於減壓下濃縮。沉澱膠狀物質以乙 酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3〇毫升）洗 滌及脫水（硫酸鈉）。乙酸乙酯於減壓下蒸發去除，所得殘 餘物藉矽膠管柱層析術純化獲得標題化合物（0.28克）。 IRv (醫用液體石鱲）cm·1; 1 72 8，1651，1616，1531，1 504。 XH-NMR (CDCIs) δ (ppm) ; 0.92 (3Hf t, J=6.8Hz), 1.20-1.75 (2H, m) , 1.84 (3H, d, J=4.8Hz), 2.14 (2H, m) f 2.22 (3H, s) , 2.65 (2H, br-t), 2.80-3.50 (2H, m), 3·95 (2H, br-t), 4.60-5·10 (3H, m), 5.40-5.65 (1H, m), 6.00-6.80 (5H, m) f 7.02 (lHf df J=8.4Hz)f 7.15-7.55,，(lHf m) f 9.80-10.50 (1H, br). -53- 1297008 五、發明說明（52) 實例3 2-(2-庚烯醯基）-7_[2-(5-甲基- 2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異睦啉-(3S)-羧酸甲酯 實例2 (2)所得化合物（210毫克）溶解於二氯甲烷（2.1毫 升），加入2-庚烯酸（105毫克）及1-乙基-3-(3 ·•二甲胺基丙 基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（1 60毫克）。混合物於室溫攪拌1小 時。加入乙酸乙酯（30毫升），混合物以10%檸檬酸水溶液 (15毫升）及飽和鹽水（15毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減 壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化獲 得2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5_甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（200毫克）。 iH-NMR資料同實例1(1)化合物。 實例4-1 5化合物係以實例1 -3之相同方式合成。 實例4 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基） 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異卩奎啉-(3S)-羧酸 IRv (醫用液體石蠘）cnT1; 2237, 1 7 1 7, 1 684, 1 61 6，1 576， 1 506 ° ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.85-1.20 (6Hr m) f 1.25-1.90 (4H, m) f 2.00-2.50 (4H, m) f 2.24 (3H, s) f 2.60-3.50 (4Hf m), 3.80-4.10 (2H,m), 4.35-5.20 (2Hf m), 5.30-5.65 (1H, m)f 6.18 (1H, d, J=16.0Hz) 6.45-6.85 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=7.9Hz)f 8.80-9.40 (1H, br). 實例5 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 -54- 1297008 五、發明說明（53) IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 729, 1652, 1615, 1575。 1H~NMR(CDC13) δ (ppm); 1.83 (3Hf br-d)f 2.28 (3Hr s) f 2.82 (2Hf br-1), 2·90-3.50 (2H, rr〇, 4.03 (2H, br-t), 4.60-5.10 (3H, m), 5.40-5.65 (1H, m), 6.00-6.80 (5Hr m), 6.84 (1H, d, J=16.5Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.65 (7H, m), 9.40-10.20 (lHr br). 實例62-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧 基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 740，1 653，1612，1 5 53，1 506。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm) ; 0.70-1.00 (3H, br) r 1.10-1.75 (4Hf m), 1·90-2.40 (2H, br), 2·29 (3H, s), 2.60-3.40 (4Hf rr〇, 3·75-4.20 (2H, m), 4.55-5.10 (2Hf m), 5.40-5.70 (1H, m), 6.33 (1H, dr J=15.7Hz)f 6.55-7.25 (5Hf m)f 7.30-7.70 (6Hf m)f 8.00-8.80 (lHf br). 實例72-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧 基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 223 5，1 734，1 630，1 5 80，1 528，1 504。 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.96, 1.04 (3H, t, t, J=6 · 7Hz) , 1 · 35 -1.80 (2Hf m) f 2.20-2.50 (2Hr m)f 2.29 (3Hf s), 2.70-3.50 (4H, m), 3.80-4·15 (2H, m), 4.55-5.20 (2Hf m), 5.30-5·60 (2H, n〇, 6.45-6.70 (2Hf m) f 7.85 (lHf d, J=16.5Hz)r 7.25-7.65 (6H, m) f 7.90-8.60 (lHf br).實例87-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-五氟丙醯 基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸
-55- 1297008 五、發明說明（54) IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 732, 1 680, 1 674, 1 6 1 4, 1 578， 1531,1506。 1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm) ; 2.34 (3H, s) , 2.91 (2Hf t, J=6.6Hz)f 3.10-3.30 (2H, m) f 4.18 (2Hf t, J=6.6Hz)r 4.40-5.30 (3Hf m), 6.50-6.90 (2Hf m), 6.84 (1H, d, J=16.5Hz)f 6.90-7.25 (2H, m) r 7·30-7·60 (5H, m). 實例9 2-(2-庚烯醯基）-7-[2·(5-甲基-2-苯乙烯基基噚唑-4-基）乙氧 基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 732, 1 657, 1 6 1 4, 1 5 85, 1 558， 1 506 ° ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 0.75-1.05 (3Hf br) , 1.10-1.75 (4Hf br), 2.00-2.50 (4Hf m), 2.38 (3Hf s)f 2.70-3.40 (4Hf m) f 3.90-4.30 (2H, m) f 4.50-5.10 (2Hf m) f 5.35-5.70 (1H, m) f 6.10-7.70 (13Hf, m). 實例10 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2·(5-甲基-2-(l，3-戊二烯-1-基）噚 唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 730, 1 648, 1 6 1 6, 1 456, 1 377， 990 0 4一NMR(DMSO-d6) δ (ppm) ; 1.83 (6H, br-s) , 2 · 27 (3H, s} , 2 · 6-3 · 4 (4H, m) , 4.12 (2Hf br-t) , 4.2-5.0 (2H, m) f 5.18 (1H, br-t) f 5.9-7.4 (HHf m). 實例112-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-戊基噚唑-4-基）乙氧基] -1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸
-56- 1297008 五、發明說明（55) IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1728，1653，1616，1574，1506。 1H-NMR(CDC13) δ (ppm)； 0.87 (3Hf tf J=5.9Hz)/ 1.10-1.40 (4H, m), 1.45-1.80 (2H, m)， 1.84 (3H, d, J=4.6Hz), 2.20 (3H, s>, 2.65 (2Hf tf J=8.1Hz)f 2.73 (2H, br-t) r 3.93 (2Hf br-t), 4.40-5.10 (3Hf m) f 5.45-5.70 (lHf m) f 6.10-6.80 (5Hf m)f 7.03 (1H, d, J=8.6Hz)f 7.10-7.50 (1H, m) r 9.10-10.00 (lHf br). 實例12 7-[2-(2-環戊基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4-己二烯醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸 IRV (醫用液體石蠟）cm·1; 1733，1652，1615，1568。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 1.0-2.0 (11H, m) , 2.20 (3Hf s) , 2.77 (2H, t, J=6.0Hz), 2.8-3.4 (3H, m), 3·93 (2H, t, J=6.4Hz), 4·6-5·0 (2H, m)f 5.54 (1H, br-t)f 6.0-6.8 (5Hf m)f 7.02 (lHf df J-8.4Hz)f 7.1-7.6 (lHr m) f 8.8-9.6 (1H, br). 實例13 ' 7-[2-(2-環己基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4-己二烯醯 基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 73 3，1652，1 6 1 6, 1 456, 1 377， 1260, 999 〇 ^-NMRiDMSO-de) δ (ppm) ; 1.0-2.0 (13Hf m) r 2.20 (3H, s) , 2.77 (2H, t, J=6.4Hz), 2.8-3.4 (3H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz}, 4.2-5.0 (2H, m), 5.17 (lHr br-t) f 5.9-7.3 (7H, m) · 實例14 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(1-苯基亞乙基胺基氧）乙氧基]-1，2， 3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 IR 2/ (醫用液體石鱲 “ηΓ1; 1 732, 1 71 6, 1 65 1，1 574, 1 506。 -57- 1297008 五、發明說明（56) ^-NMRtCDCla) δ (ppm); 0.75-1.05 (3Hf m) f 1.10-1.70 (4Hf m), 2.00- 2.40 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, m), 4·1〇-4·3〇 (2Hf m)f 4.40-5.10 (4Hf m) f 5.30-5.60 (lHf m) r 6.15-7.15 (6Hr m) 7.25-7,50 (3H, m), 7.60-7.80 (2H, m)· 實例15 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(4-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-5-基）乙 氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 726, 1 6 1 2, 1 582, 1 502。 ^-NMRiDMSO-dg) δ (ppm) ； 0.70-1.10 (3H, m) , 1 · 20-1 · 70 (4H, m) r 2.00- 2.30 (2Hf m), 2.29 (3Hf s)f 2.90-3.60 (5H, m) f 4.04 (2H, t, J=5.9Hz) f 4.35-4·95 (2H, m), 5_00-5.30 (1H, m), 6.35-6.90 (4H, m), 7.09 (1H, d, J=7.9Hz), 7.35-7·70 (5H, m)· 實例16 7-[2-(2-苯甲醯基胺基噻唑-5-基）乙氧基]-2-(2-庚烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 (1)2-(2-胺基噻唑-5-基）乙基甲烷磺酸酯（2.43克）及2-第 三丁氧羰基-7-羥基-1，2,3,4-四氫異睦啉（33)-羧酸甲酯 (2· 17克）溶解於N，N-二甲基甲醯胺（50毫升），加入碳酸鉋 (5 ·20克）。混合物於55 °C攪拌15小時。反應混合物內力口 水（200毫升），混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取三次。乙 酸乙酯層於水（100毫升）萃取兩次，然後以飽和鹽水（100 毫升）萃取及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去徐乙酸乙酯， 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化獲得7-(2-胺基噻唑-5-基）乙氧基-2-第三丁氧羰基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲 酯（2.20 克）。 -58- 1297008 五、發明說明（57) ^-NMRtCDCls) δ (ppm); 1.46f 1.51 (9Hr sf s) f 2.80-3.30 (4Hf m), 3.61 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3Hz>, 4·30-4·90<4Η,π〇,4·95-5·25 (1H， m), 6.55-6.90 (3Hr m), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz)· (2) 前述（1)所得化合物（500毫克）溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（5.0毫升），加入三乙基胺（0.25毫升）及苯甲醯氯 (0.1 6毫升）。混合物於5 5 °C攪拌1 5小時。反應混合物內 加水（200毫升），混合物以乙酸乙酯（10毫升）萃取三次。 乙酸乙酯層於水（20毫升）洗兩次，然後以飽和鹽水（20毫 升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所 得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化獲得7-(2-苯甲醯胺基噻 唑-5-基）乙氧基-2-第三丁氧羰基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧 酸甲酯（53 5毫克）。 IRu (醫用液體石蠟）cm·1; 1 746，1 684，1 605，1 5 82，1 5 5 5， 1 5 3 5，1 506 ° ^-NMRjCDCls) δ (ppm); 1.46f 1.51 (9H, sf s) f 2.90-3.30 (5H, m), 3.61 (3Hf s) , 4.11 (2Hf tf J=6.1Hz)f 4.20-4.90 (2H, m) , 4.95-5.25 (1H, m) f 6.55-6.90 (3Hf m) f 7.04 (lHf df J=7.9Hz), 7.30-7.70 (3H, m), 7.90-8.20 (2H, rr〇· (3) 前述（2)所得化合物（ 5 3 5毫克）溶解於甲酸（2.0毫 升），於以冰冷下加入8.78M氯化氫-2-丙醇溶液（0.30 毫升）。混合物於同溫攪拌1 5小時。反應混合物以飽和 碳酸氫鈉水溶液中和，以氯仿（30毫升）萃取及脫水（硫 酸鈉）。氯仿於減壓下蒸發去除獲得7-(2_苯甲醯胺基噻 唑-5-基）乙氧基-1,2,3，4 -四氫異喹啉- (3S)-羧酸甲酯（401 -59- 1297008 五、發明說明（58) 毫克）。 IRv (醫用液體石蠟）cnT1; 3161，1 744, 1 659, 1 603, 1 5 82， 1558， 1535， 1501° ‘NMRfCDClJ δ (Ρ_; 2·90-3·10 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=6.1Hz), 3.60-3.80 (lHf m)f 3.77 (3Hf s), 4.00-4.30 (4H, m) f 6.58 (1H, df J=2.2Hz>， 6.74 (1H, dd,J=2.2, 8.4Hz), 6.95-7.10 (2H, m), 7.30- 7.60 (3Hr m) f 7.85-8.10 (2H, m). (4) 前述（3)所得化合物（400毫克）溶解於二氯甲烷（5.0毫 升），於以冰冷卻下加入2-庚烯酸（0.19毫升）及1-乙基ΙΟ’·： 甲基胺 基丙基）-甲二 醯亞胺 鹽酸鹽 （265 毫克） 。 混合 物於室溫攪拌1小時，以1 〇%檸檬酸水溶液（1 0毫升）洗滌 ，然後以飽和鹽水（30毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓 下蒸發去除二氯甲烷，結果所得殘餘物藉管柱層析術純化 獲得7-(2-苯甲醯胺基噻唑-5-基）乙氧基2-(2-庚烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（495毫克）。 ^ IRy (淨）cm.1; 3165，1740，1661，1616，1558，1533，1506。 ^-NMRtCDCls) δ (ppm); 0.80-1.10 (3Hf m) r 1.20-1.70 (4Hf m) f 2.00-2.50 (2H, m), 3.00-3.45 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4·12 (2H, tr J=5.9Hz) f 4.50-5.00 (2H, m) r 5 · 40-5 · 60 (1H, m> , 6 · 35 (1H, d, J=15.1Hz)f 6.65-7.20 (4H, m) f 7.35-7.70 (3H, m), 7.80-8.15 (2H, m). (5) 前述（1)所得化合物（200毫克）溶解於四氫呋喃-甲醇 (3:1)混合物（20毫升），加入1M氫氧化鋰水溶液（3.0毫升） 。混合物於50°C攪拌30分鐘及以10%檸檬酸水溶液酸化 。於減壓下蒸發去除溶劑。沉澱晶體藉過濾收集獲得標題 化合物（342毫克）。 -60- 1297008 五、發明說明（59) IRu (醫用液體石蠟）cm·1; 1 734, 1 65 5, 1 603, 1 560, 1 54 1， 1 506 ° ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 0.80-1.10 (3H, m) f 1.20-1.70 (4Hf m) f 2.00-2.50 r,(2Hf m) f 2.80-3.40 (4Hf m) , 3.80-4.20 (2Hr m) f 4.5〇-5.05(2H,ni)，5.50—5.80(lH,m)，6.05-7.20(6H,m),7.3〇-7.7Q (3H, m), 7.80-8·15 (2H, m), 9·60-11·20 (1H, br)· 實例1 7化合物係以實例1 6之相同方式合成。 實例17 7-[2-(2-丁炔醯基胺基噻唑-5-基）乙氧基]-2_(2-庚烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 3 1 72, 1 734, 1 692, 1 655, 1 6 1 2， 1562， 1504 ° ifi - NMR(CDC13) δ (ppm) ; 0 · 94 (6Hf t, J=7.0Hz)f 1.10-1.90 (6Hf m) r 2.10-2.60 (2Hf m) f 2.80-3.50 (4Hf m) f 3.80-4.30 (2Hf m) f 4.40-5.10 (2Hf m) f 5.55-5.80 (lHr m) f 6.10-7.30 (6Hf m) f 9.60-11.20 (2H, br). 實例18 7-{2-[5-甲基-2·(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基} -1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸甲酯 (1)2-第三丁氧羰基-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧 酸甲酯（1·〇克）及2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚 唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯（1.4克）溶解於甲苯（30毫升），力口 入碳酸鉀（1.3 5克）及四乙基氟水銨化合物（0.2克）。混合物 於8 0°C攪拌13小時。反應混合物內加入乙酸乙酯（50毫 升），混合物依次以水（5 0毫升）及飽和鹽水（3 0毫升）洗滌 及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉
-61 - 1297008 五、發明說明（6〇) 矽膠管柱層析術純化獲得2-第三丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-(4_甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑_4·基）乙氧基]-1，2,3,4-四 氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（1·6克）。 IRv (淨）cm·1; 2957, 2928, 2872, 1 746, 1 70 1，1 6 1 4, 1 533， 1 5 0 6 ° Η-NMR(CDC13) δ (ppm); 〇·94(6Η，d, J=6.3Hz), 1·46, 1.50(9H, s, s)r 1.50-2·00 (1H， m)f 2·11(2Η， t, J=6.8Hz)， 2·28 (3H, s), 2.87 (2H， J々6.6Hz)f 3.00-3.25 (2H, m), 3-61 (3H, s)f 4·15 (2H, t, J=6.6Hz)f 4.45-5.25 (3Hf m) r 6.15 (lHf dr J=15.8Hz) / 6.45-6.80 (3H, m), 7·01 (1H, d, J=8.8Hz)· (2)前述（1)所得化合物（1·6克）溶解於甲酸（8毫升），於 以冰冷卻下加入8.78M氯化氫-2-丙醇溶液（1.1毫升）。混 合物於室溫攪拌1 5分鐘。反應混合物內加入乙酸乙酯及 水（各50毫升）。以碳酸氫鈉中和後，分離二層，所得乙 酸乙酯層以飽和鹽水（30毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減 壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純 化獲得標題化合物（1 .1 7克）。 IRv (淨）cnT1; 3344, 2955, 2926, 2870，1 73 8，1661，1641， 1612， 1533， 1504 ° 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.94 (6Hf df J=6.3Hz), 1.50-1.95 (lHf m), 2.11 (2Hf tf J=6.6Hz) r 2.12 (1H, br-s), 2·28 (3H, s), 2·87 (2H, tr J=6.8Hz)/ 2.90-3.10 (2H, m), 3.55-3.90 (1H, m),3.77 (3Hf s) f 4.06 (2Hf s) f 4.14 (2H, tf J=6.8Hz)f 6.16 (lHf dr J=15.8Hz),6.40-6.80 (3H, m) f 7.00 (lHf dr J=8.4Hz). 實例19 2-(2,4-己二烯醯基）-7·{2·[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯_1- -62- 1297008 五、發明說明（61) 基）噚唑-4-基]乙氧基卜丨，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸 (1) 實例1 8所得化合物（1 . 1 5克）溶解於二氯甲烷（20毫 升），加入山梨醯氯（0.45克）及三乙基胺（0.6毫升）。混合 物於室溫攪拌1 5分鐘及加入二氯甲烷（30毫升）。混合物 以水及飽和鹽水（各30毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓 下蒸發去除二氯甲烷，所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化 獲得2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊 烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異卩奎啉- (3S)-羧酸 甲酯（1 · 3 6克）。 IRv (淨）cm.1; 1 740, 1 65 5，1 628，1 5 3 3，1 5 0 8。 y-NMRtCDCh) δ (ppm); 〇·94 (6H, d, J=6.4Hz), 1.50-1.95 (4H, m), 2·11 (2H， t, J=7.0Hz)， 2·28 (3H, s), 2·87 (2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.30 (2Hf m), 3.60 (3Hf s), 4.15 (2Hf t, J=6.6Hz)f 4.50- 5.15 (2H, m)r 5.40-5.70 (1H, m), 6.00-6.90 (7H, m), 7·04 (1H, d, J=8.2Hz) f 7.15-7.55 (lHf m). (2) 前述（1)所得化合物（1.36克）溶解於四氫呋喃-甲醇 (3:1)混合物（16毫升），加入1M氫氧化鋰水溶液（8.3毫升） 。混合物於室溫攪拌3 0分鐘及以1 0%檸檬酸水溶液酸化 。溶液於減壓下濃縮，沉澱膠狀物質以乙酸乙酯（50毫升） 萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3 0毫升）洗滌及脫水（硫酸 鈉）。乙酸乙酯於減壓下蒸發去除，獲得標題化合物（1 .26 克）。 IR}；(淨）cm' 2959, 2930, 2872，1 73 8，1651，1 620，1 5 8 3， 1533， 1506 〇 ^63- 1297008 五、發明說明（62) H-NMR(CDC13) δ (ppm); Ο.92 (6Hf df J=6.4Hz)f 1.45-2.00 (1H, m) f 1·84 (3H，d, J=4.9Hz), 2.09 (2H, t, J=7.0Hz), 2·23 (3H, s), 2.78 (2Hf t, J-6.4Hz), 2.95-3.40 (2Hf m), 4.00 (2Hf tr J=6.4Hz)f 4.30-5.65 (3Hf m), 5.95-7.55 (9Hr m). 實例20 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三 丁胺 實例19所得化合物（1.2 5克）溶解於甲醇（7.0毫升），逐 滴加入第三丁胺（0.55毫升）。加入二異丙醚（70毫升），混 合物於室溫攪拌30分鐘。過濾收集沉澱晶體獲得標題化 合物（1 · 1 5克）。 IR 3^ (淨）cm·1; 2741，2633, 2544，1653，1628，1558，1506 〇 ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.93 (6Hf dr J=6,6Hz), 0.99 (9Hf s) f 1·60-2.00 (4H, m), 2·10 (2H, tr J=6.8Hz), 2.28 (3H, s), 2.86 (2Hf tf J=^6.8Hz)f 2.90-3.40 (2Hr m) f 4.11 (2Hf tr J=6.8Hz)f 4.30-5.25 (3H, ra) f 6.00-7.50 (12Hf m). 實例21 7-{ 2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸甲酯 (1)2-第三丁氧羰基-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧 酸甲酯（2.93克）及2-[2·(反-2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯（4·29克）溶解於甲苯（90毫升），加入 碳酸鉀（3.95克）及四乙基氟水銨化合物（0.75克）。混合物 於90°C攪拌16小時。反應混合物內加入乙酸乙酯（30毫 升），混合物依次以水（5 0毫升）及飽和鹽水（5 0毫升）洗滌 - 64- 1297008 五、發明說明（63) 升），混合物依次以水（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌 及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉. 矽膠管柱層析術純化獲得2-第三丁氧羰基-7-[2-(反-2_環 戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基-1，2,3，4-四氫異喹 啉-(3S)-羧酸甲酯（3.9克）。 IR 2^ (淨）cm·1; 2955, 2970，1 742，1 699，1614，1 5 3 3，1 5 06。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm) ; 1.20-2.00 (17Hf m) , 2.27 (3H, s) f 2.34-2.74 (lHf m) , 2.86 (2H, t, J=6.6 Hz) , 2.99-3.20 (2H/ m) f 3.61 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.24-5.20 (3H, m), 6·15 (1H, d， J=16.1 Hz), 6.61 (lHf dd, J=16.1f 7.5 Hz), 6.53-6.80 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.3 Hz). (2)前述（1)所得化合物（3.89克）溶解於甲酸（9.7毫升）， 於以冰冷卻下加入10M氯化氫-2-丙醇溶液（2.28毫升）。 混合物於室溫攪拌3 5分鐘，反應混合物於以冰冷卻下倒 入二異丙基醚-正己烷（1:1)混合物（200毫升）。結果所得油 藉傾析分離及溶解於乙酸乙酯（1 00毫升）。加水（1 00毫升） ，以碳酸氫鈉中和。分離二層，乙酸乙酯層依次以水及飽 和鹽水（各5 0毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去 除乙酸乙酯獲得標題化合物（3.07克）。 IRv (淨）cm·1; 3344，295 1，2870，2777，2740，1 659，1 643， 1612， 1504 ° 1H-*NMR(CDC13) δ (ppm); 1.20-1.97 (8Hf m) f 1.99 (lHf s) , 2.27 (3Hf s) r 2.30-2.77 (lHr m) f 2.86 (2H, tf J=6.7 Hz) f 2.80-3.10 (2H, m), 3.60-3.83 (lHr m) f 3.76 (3H, s), 3.95-4.34 (4Hf m)f 6.15 (lHf d, J=16.0 Hz) f 6.41-6.80 (3H, m),6.99 (1H, dr J=8.4 Hz) · -65- 1297008 五、發明說明（64) 實例22 7-{ 2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4_四氫異喹啉-(33)-羧酸第三丁胺 (1) 實例21所得化合物（3.05克）溶解於二氯甲烷（30毫 升）’於以冰冷卻下加入山梨醯氯（1.1 2克）及三乙基胺 (1·35毫升）。混合物於同溫攪拌2〇分鐘。反應混合物以 10%檸檬酸水溶液及飽和鹽水（各20毫升）洗滌及脫水（硫 酸鈉）。於減壓下蒸發去除二氯甲烷，所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術純化獲得7-{2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）-5-甲基 噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹 啉-(3S)-羧酸甲酯（2.49克）。 IRv (淨）cm·1; 3464, 2953, 2870，1 740，1 657，1 628，1 605， 1 506 〇 ^-NMRiCDG^) δ (ppm); 1.20-1.97 (8H, m) , 1 · 85 (3H, d, J=4 · 8 Hz) r 2.27 (3Hf s) f 2.40-2.75 (lHr m), 2.86 (2Hf tf J=6.5 Hz) f 3.00-3.22 (2Hf m) f 3.59 (3H, s) f 4.14 (2Hf tf J=6.5 Hz) r 4.36- 5.00 (2Hf m) f 5.40-5.60 (lHf m) r 6.07-6.80 (5H, m) r 6.15 (1H, d, J=16.1 Hz) f 6.61 (1H, dd, 7·2 Hz), 7.03 (1H, df J=8.4 Hz), 7.13—7·50 (1H, m)· (2) 前述（1)所得化合物（2.48克）溶解於四氫呋喃-甲醇 (3:1)混合物（60毫升），加入1M氫氧化鋰水溶液（14.7毫 升）。混合，物於室溫攪拌50分鐘及以6M鹽酸酸化。溶液 於減壓下濃縮，沉澱膠狀物質以乙酸乙酯（3 0毫升）萃取。 乙酸乙酯層以飽和鹽水（30毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於 減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物溶解於甲醇（2.4毫 -66- 1297008 五、發明說明（65) 升）。逐滴加入第三丁胺（1.0毫升）後，加入二異丙醚（30 毫升），混合物於以冰冷卻下攪拌1小時2 0分鐘。沉澱晶 體藉過濾收集獲得標題化合物（2.41克）。 IR^ (醫用液體石蠟）cm·1; 273 1，263 1，2544, 1 653, 1 626， 1 5 5 3，1 506 〇 1H~NMR(CDC13) δ (ppm); 0.99 (9Hr s) r 1.20-2.05 (11H, m) f 2.27 ,(3H, s) f 2.38-2.73 (1H, m) f 2.85 (2Hr tf J=6.5 Hz)f 2.90-3.40 (2H, 4·10 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.26-5.20 (3H, m), 5.86-7.38 (12H, m). 實例23 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯 IRv (醫用液體石鱲）cnT1; 295 5, 2928, 2872，1 740, 1 66 1， 1 622，1 5 3 3，1 506 ° ^-NMRfCDCla) δ (ppm) ； 0.75-2.15 (3Hf m) f 0.94 (6Hr d, J=6.4Hz)f 1.20-2.00 (5H, m) f 2.20-2.45 (2Hf m)f 2.11 (2Hf tf J=6.6Hz)f 2·28 (3H,r’s), 2·87 (2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.325 {2Hr rt〇，3·60 (3Hf s) f 4.15^(2H/ t, J=6.8Hz), 4.40-5.60 (3Hf m) , 6.16 (lHr d, J-16.0Hz), 6.35-7.20 (6H, m). 實例24 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3，4-四氫異卩奎啉-(3 S)-羧酸第三丁 胺 IRv (醫用液體石鱲）cm·1; 1661，1 6 1 6, 1 55 8, 1 506。 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 0.75-2.20 (3ti, m) , 0.93 (6Hf d, J=6.4Hz)f 1.02 (9H, s) f 1.20-1.60 (4Hf m) , 1.60-1.95 (lHf m) f 1.95-2.30 -67- 1297008 五、發明說明（66) (2H, m), 2.10 (2H, t, J二6·6Ηζ), 2·28 (3H, s), 2·86 (2H, t, J^S.eHz), 3.00-3.40 (2Hf m), 4.10 (2Hf tf J=6.8Hz), 4.40-5.20 (3H, m), 6.15 (1H, d, J=16.1Hz), 6.10-7·20 (9H, m)· 實例257-{ 2-[2-(反-己烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯 IR v (淨）cm·1; 3 346，295 5, 2928，2872，1 742，1661, 1612， 1 504 ° k-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.72-1.06 (3H，m), 1.06-1·65 (4H, m), 1.96-2.40 (3Hf m) f 2.27 (3Hf s) f 2.80-3.02 (2Hf m) f 2.86 (2Hf tf J=6.7 Hz) f 3.57-3.74 (lHr m) r 3.76 (3Hf s) f 3.91-4.10 (2Hf m)f 4.14 (2H, t, J=6,7 Hz), 6.16 (lHr d, J=16.0Hz), 6·39-6.79 (3H, m) , 6·99 (1H, d, J=7.5Hz) · 實例262-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑- 4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯IR y (淨）cm'1; 3468, 3 020, 2957, 2930, 2872，1 740，1 657， 1629， 1605， 1506 ° NMR(CDC13) δ (ppm) ; 0.75-1.07 (3Hf m) f 1.20-1.60 (4H, m), 1·85 (3H, d, J=5.0 Hz), 2.08-2.40 (2H, m), 2·27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.00-3.25 (2H, m)， 3.60 (3H, s), 4.15 (2H, t,J=6.6 Hz), 4.35-5.10 (2Hr m) , 5.52 (1H, br-t)f 5.96-6.84 (7Hf m), 7·01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.15-7.50 (1H, m). 實例272-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-1-戊烯-1-基）-5·甲基噚哩·4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺
-68- 1297008 五、發明說明（67) IR^ (醫用液體石蠟）cm·1; 3400, 2745, 2637，2548, 2220， 1 65 1，1 626，1 5 56，1 506。 ^-NMRiCDCla) δ (ppm); 0.75-1.16 (3H, m) , 0.98 (9H, s) , 1.20-1.60 (4Hf m) , 1.70-2.00 (3Hf m) f 2.07-2.40 (2Hf m) , 2.27 (3H, s) f 2.86 (2tir tr J=6.5Hz)f 2.88-3.30 (2Hf m), 4.11 (2Hf tf J=6.5Hz), 4.25-5·20 (3H, m)r 5.90-7.40 (12H, m)· 實例28 7-{2-[5-甲基- 2-(5-甲基-反-1-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基} -1,2,3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸甲酯 IRv (淨）cm.1; 3 346, 295 3, 2926, 2870, 2849，1 742，1641， 1612， 1533， 1504 。 h-NMlMCDCls) δ (PPm); 0.90 (6H, d, J=6.1 Hz)r 1.15-1.73 (3H, m), 1.86 (1H, br-s), 2.04-2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.90-3.06 (2H, m), 3.55-3·75 (1H, π〇,3·77 (3H, s), 3.90-4.10 (2Hr m) f 4.22 (2Hr J=6.6 Hz)f 6.17 (lHf df J=16.0 Hz), 6.39-6.81 (3H, m), 6.99 (lHf dr J=8.3 Hz). 實例29 2-(2,4 -己—傭醒基）-7-{2-[5 -甲基- 2- (5 -甲基-反-1-己讎-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異睦啉-(3S)·羧酸甲酯 IR ^ (淨）cnT1; 3462, 295 5, 2928, 2870，1 740，1 65 3，1 63 0， 1533， 1506° 4-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.90 (6H, d, J=6.2Hz), 1·14-1·72 (3H, m), 1.86 (3Η, dr J=5.0Hz)/ 2.05-2.40 (2H, m) , 2.27 (3Hf s) f 2.87 (2Hf tf J=6.6Hz)f 3.00-3.25 (2H, m) , 3.60 (3Hf s) r 4.15 (2H, t, J=6.6Hz)， 4.39-5.20 (2H, m), 5.42-5·65 (1H, m), 6.00-6.87 (7H, m), 7.04 (1H, d, J=8.1Hz), 7·18-7·51 (1H, m). 實例3 0
-69- 1297008 五、發明說明（68) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-反-1-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三 丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 3400, 273 5, 263 5, 25 50, 1 657， 1634， 1558， 1506 。 4-NMR(CDC13) δ (ppm) ; 0.90 (6H, d, J=6.3Hz) r 0.97 (9H, s), 1.20-1.70 (3Hf m), 1.70-1.98 (3Hf m) f 2.06-2.40 (2Hf m), 2.27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.90-3.25 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.4Hz) , 4.25-5.20 (3Hf m) , 5.72-7.38 (12Hf m). 實例31 7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基} -1，2,3,4-四氫異喳啉-(3 3)-羧酸甲酯 3 344, 2957? 2930, 2872? 1 742，1 647，1612， 1 5 04 ° 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.95 (3Hf t, J=7.2Hz)f 1.20-1.72 (2Hf m) f 2.02 (3H, s), 2.03-2.30 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.10 (2Hf m) f 3.60-3.80 (lHf m) f 3.76 (3Hf s) f 4.05 (2Hf s) f 4.14 (2Hf t, J=6.8 Hz), 6.30-6.80 (3H, m), 6.99 (1H, df J=8.4Hz). 實例32 2-(2，4 -己—·細釀基）-7-{2-[5 -甲基- 2- (1-甲基-反-1-戊儲-1 -基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喳啉-(3S)-羧酸甲酯 IRy (淨）cnT1; 3462, 2957, 293 0, 2872，1 740，1 6 5 5，1 628， 1612, 1533， 1506 ° 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.95 (3Hf tf J=7.0Hz), 1.20-1.75 (2H, m), 1.86 (3H, df J=5.0Hz)f 2.00-2.30 (2Hf m) , 2.04 (3H, s) , 2.28
-70- 1297008 五、發明說明（69) (3H, s), 2·89 (2Η, t, J=6.5Hz), 3·02-3.25 (2Η, m) , 3.60 (3H, s), 4.15 (2Hf t, J=6.5Hz) f 4.36-5.00 (2H, m), 5.50 (1H, br-t), 5.92-6.85 (6Hf m), 7.03 (lHf df J=8.1Hz)r 7.15-7.53 (lHf m). 實例3 3 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(卜甲基-反-1-戊烯-1-基）噂唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4_四氫異喹啉- (3S)-羧酸第三 丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cnT1; 2748, 2637, 2544, 2220，1651， 1624, 1600, 1553 ° ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.80-1.08 (3Hf m) , 0.97 (9Hf s) f 1.11-1·70 (2H, m), 1.70-1.93 (3H, m), 1.93-2.35 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2·27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.7Hz)f 2.90-3.40 (2Hf m), 4.10 (2Hr t, J=6.7Hz)/ 4.24-5.20 (3H, m), 5.92-7.38 (11H, m). 實例34 7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基} -1，2,3,4-四氫異喳啉-(33)_羧酸甲酯 IRz；(淨）cm·1; 2956, 293 2, 2875，1 739，1 646，1611，1 5 82， 1533， 1505 ° ^-NMRiCDCls) δ (ppm)； 1.06 (3H, tf J=7.5Hz)f 2.01 (3Hr s), 2.10-2.45 (3Hf m), 2.27 (3Hf s) f 2.70-3.20 (4Hf m), 3.55-3.90 (lHf m), 3.76 (3H, s) f 4.05 (2H, s) r 4.14 (2H, tf J=6.8Hz)f 6.25-6.85 (3H, m) f 6.99 (lHr dr J=8.6Hz). 實例35 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(卜甲基-反-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯 IRz> (淨）cm·1; 296 1，293 3, 2 875，1 73 9，1 652，1 627，1 606， 1534， 1506°
-71 - 1297008 五、發明說明（70 ) 1H—NMR(CDC13) δ (pprn) ; 1.06 (3Hf t, J=7.5Hz), 1.85 (3Hr df J=5.0Hz), 2.01 (3H, s) , 2.05-2.45 (2H, m) , 2.28 (3Hf s) f 2.89 (2H, J=6.4 Hz), 3.00-3.40 (2H, m) , 4.15 (2Hf tf J=6.4 Hz) f 4.30-5.65 (3Hf m), 7.03 (1H, dr J=8.4Hz), 5.90-7.60 (7H, m). 實例36 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-反-1 - 丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三 丁胺IR^ (醫用液體石蠟）cnT1; 2733, 263 5, 25 50，1 657，.1634，1611， 1558， 1506 ° 4 - NMR(CDC13) δ (ppm); 0.99 (9Hf s) f 1.05 (3Hf tf J=7.5Hz), 1.65-1.95 (3H, m) , 2.01 (3Hf s) f 2.05-2.45 (2H, m) f 2.28 (3Hf s), 2.87 (2H, t, J=6.7Hz), 2.90-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=^6.7Hz) f 4.25-5.20 (3H, m) f 5.90-8.30 (12Hf m). 實例37 * 7-{2-[5 -甲基- 2- (反-1-戊傭-1-基）fl辱卩坐-4-基]乙氧基}-2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸 IRv (醫用液體石蠘）cm·1; 2725, 2509，1917，1 732，1 682， 1614， 1589， 1531° 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.93 (3H, t, J=7.1Hz)f 1.20-1.70 (2Hf m) f 2.00-2.38 (2H, m), 2·23 (3H, s), 2.59-2.87 (2H, m), 2·91 -3.52 (2H, m), 3·64-4·00 (2H, m), 4.21-5·03 (2H, m), 5·03-5·47 (1H, m), 6·18 (1H, d, J=16.3Hz), 6.42-6.85 (3Hr m), 7·05 (1H, df J = 8.4Hz)，7.14-7.68(1H，br)。 實例38 7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜
-72- 1297008 五、發明說明（71) 1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸甲酯 IRM淨）cm-丨； 2926, 28 5 1，1 740，1641，1612，1 5 82，1 5 3 3， 1 504。 4-NMR(CDC13) δ (ΡΡΠ〇 ; 0.80-2.45 (HHf m) f 2.27 (3Hf s) f 2.70-3.20 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7 · 0Hz) , 3 · 55-3 · 85 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4·14 (2H, t, J=6·8Hz), 6·12 (lHf df J=16.0Hz), 6.40-6.80 (3H, m), 6.99 (lHf d, J=8.4Hz). 實例39 7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}_2_ (2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸甲酯 IRv (醫用液體石鱲）cm·1; 1 745, 1 6 1 4, 1 53 1，1 506。 iH—NMR(CDC13> δ (ppm) ; 0.85-2.45 (14Hf m) f 2.27 (3H, s) f 2.87 (2Hf t, J=6.8Hz), 3.00-3·35 (2H, m)f 3.59 (3H, s)f 4.15 (2H, t J=6.8Hz) f 4·30-5·65 (3H, m) , 6·00-7·55 (7H, m) , 6·50 (1H, d, J=6.4Hz) f 7.03 (1H, d, J=8.4Hz). 實例40 7-{ 2-[2-(反-2-環己基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2_ (2,4-己二烯醯基）-l，2,3,4-四氫異喳啉- (3S)-羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm」； 273 9, 263 5, 2548, 1 65 5, 1 63 0， 1560， 1506 〇 治 - NMR(CDC13) δ (ppm) ; 0·98 (9H, s) , 1 · 00-2 · 40 (14H, m), 2.27 (3H, s), 2·85 (2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30 (2H, m), 4·1〇 (2H, t J=6.8Hz)r 4.20-5.20 (3Hf m), 5.80-7.45 (12Hf m). 實例4 1 2-桂皮醯基-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙 氧基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸
-73- 1297008 五、發明說明（72) IR V (醫用液體石蠟）cm·1 ; 1 728，1 647，1612，1 5 7 8，1 5 3 3， 1 5 06 ° -丽R(DMS〇-d6) δ (ppm); 〇·89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1·70 (2H， m) r 1.95-2.25 (2H, m) f 2.26 (3Hf s) f 2.65-2.95 (2Hf m) r 2.95-3.15 (2H, m) , 3.60-5.80 (1H, br) , 3.95-4.35 (2Hf m) f 4.40-5.60 (3H, m), 6.19 (1H, d, J=16.5Hz)r 6.33-6.90 (3Hf m) f 7.11 (1H, df J=8.4Hz), 7.30-7.95 (7Hf m). 實例42 7-{2-[2-(3-乙基-反-卜戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基} -2-(2,4-己二烯醯基）-1,2,3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 273 5, 263 3, 2544，1 65 3，1 624， 1599， 1551， 1506° aH-NMR(CDCl3) δ (ppm); 0.87 (6H, tf J=7.2Hz) f 0.96 (9H, s), 1.20-1.63 (4H, m), 1.63-2.10 (4H, m), 2.28 (3H, s) r 2.86 (2Hf t, J=6.8Hz), 2.90-3.30 (2H, m), 4.11 (2Hf tf J=6.8Hz), 4.40-5.30 (3H, m) , 5.80-7.60 (12Hf m) · 實例43 7-{2-[2-(3,3 - 一*甲基-反-1-丁嫌-1-基）-5 -甲基曙卩坐-4-基]乙 氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺 IR V (醫用液體石蠟）cm·1; 3 5 6 8, 2745, 263 7, 22 1 6，1 6 5 3， 1 5 5 3 ° 4一NMR(CDC13) δ (ppm); 0·97 (18H, s), 1.60-2.00 (3H, m), 2.28 (3H, s) , 2.86 (2H, t, J=6.5Hz), 2.90-3.35 (2H, m) , 4.11 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.28-5.20 (3Hf m) f 5.90-7.48 (12H, m). -74 一 1297008 五、發明說明（73) 實例44 7-{2-[2-(3,3 -二甲基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基D琴唑-4-基]乙 氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異卩奎啉-(33)-羧酸第 三丁胺 IRy (醫用液體石蠟）cm·1; 3400, 2745, 263 5, 2544, 2220， 1651， 1622， 1553° 4-NMR(CDC13) δ (ppm) ; 0.82 (3H, t, J=7.3Hz)r 0.98 (9H, s), 1.05 (6H, s)r 1·41 (2H, q, J=7.3Hz), 1.63-1.94 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.37 (2H, m), 4.11 (2H, tf J=6.8Hz), 4.23-5.20 (3Hf m), 6.09 (1H, df J=16.3Hz), 6.00-7.39 (11H, m). 實例45 7-{2-[2-(4,4-二甲基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙 氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸第 三丁胺 IRw (醫用液體石蠟）cm·1; 273 3, 263 5, 2550，1 657，1 634， 1611， 1558， 1506 ° 4-丽R(CDC13) δ (ppm); 0.94 (9H, s)r 1.01 (9H，s)，1.65-1.95 (3Hf m) f 2.09 (2H, d, J=7.5Hz). 2.28 (3Hf s) f 2.86 (2Hf tf J=6.6Hz), 2.90-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20 (3Hf m), 5.90-7.35 (12Hf m). 實例46 2-(2，4 -己 __* 細 S盛基）-7-{2-[5 -甲基- 2- (3 -甲基-反-1- j 細-1_ 基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸第三 丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 274 1，263 3, 2544，1651，1 622， -75- 1297008 五、發明說明（74) 1553， 1506 。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 1.01 (9H, s) f 1.08 (6H, df J=6.7Hz)f 1.65-1.95 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.35-2.70 (1H, m), 2·86 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-3.30 (2H, m)f 4.11 (2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20 (3H, m), 5.85-8.00 (12H, m)· 實例47 2-(5-甲基-2-己烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(反-1·戊烯-1-基） 噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)·羧酸第三丁胺 IRu (醫用液體石蠟）cm·丨；3 3 98, 274 1，263 5, 2548，1661， 1614， 1553 ° 1H~NMR(CDC13) δ (ppm)； 0.70-1.14 (18H, m) f 1.14-2.20 (7H, m) f2·27 (3H, s), 2·85 (2H, br-t), 2.90-3.40 (2H, m)， 4.10 《2H， br-t), 4.40-5·20 (3H, m), 5.80-7·10 (10H, m). 實例48 2-(4,4-二甲基-2_戊烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異卩奎啉-(3S)-羧酸第三 丁胺 IRv (醫用液體石躐）cm·1; 274 1，263 3，1 622，1 5 5 6，1 5 04。 ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.94 (3H, t, J=7.5Hz) f 1.05 (9H, s), 1.10 (9Hf s) f 1.20-1.70 (2Hf m) f 2.05-2.45 (2Hf m) r 2.28 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.3Hz), 2·95-3.30 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.3Hz), 4.30-5.20 (3H, m), 5.00-6·00 (3H, br}, 6.00-7.20 (7H, m). 實例49 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(反-2-噻吩-2-乙烯基） 噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸第三丁胺 -76- 1297008 五、發明說明（75) IRv (醫用液體石蠟 Km·、3420, 273 7, 263 3, 2548，1651， 1622， 1558， 1504 〇 也-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.97 (9H, s), 1·83 (3H, br-d), 2.31 (3H, s) f 2.89 (2H, tf J=6.3Hz) f 2.90-3.23 (2Hr m) f 4.13 (2H, tf J=6.3Hz) f 4.30-5.20 (3Hf m) f 6.00-6.78 (10H, m) , 6.85-7.37 (2Hf m) f 7.49 (1H, d, J=16.4Hz). 實例50 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-4-基]乙 氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸 IRv (醫用液體石蠟）cnT1; 2 5 7 1，1 73 2，1 6 5 7，1614，1 5 8 3， 1 5 06 ° 4-NMR(CDC13) δ (ppm) ; 〇· 91 (3Hf br-t) , 1.10-1.70 (4Hf m) f 2.82 (2H, t, J=6.8Hz), 1.90-2.40 (2H, m), 2·22 (3H, s), 2.95-3.40 (2Hf m) f 4.07 (2Hf t, J=6.8Hz)f 4.20-5.65 (3H, m) r 6.32 (1H, df J=16.2Hz) , 6.50~6.85 (4Hf m) , 7.04 (1H, JT=7.7Hz) , 7.20—7.65 (5Hf m). 實例5 1 2-(2,4-己二烯醯基）-7_{ 2-[2-(反-卜戊烯-1-基）-5-丙基噚唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 273 1，263 3, 2546, 1 63 0, 1 5 5 3， 1 5 04 ° ^-NMRiCDCls) δ (ppm)； 〇·91 (6H, t, J=7.0Hz)f 0.96 (9Hf s) f 1.25-2.00 (7H, m), 2.20 (2H, q, J=7.0Hz), 2.60 (2H, t, J=7.0Hz), 2·87 (2H, t, J=6.6Hz), 2.90-3·30 (2H, m), 4·11 (2H， t, J=6.6Hz)， 4·25-5·20 (3H, m), 5.80-7.40 (12H, m)· 實例52 ' 2-(2,2-二氟丁炔醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚 -77- 1297008 五、發明說明（76)唑-4-基]乙氧基卜1，2,3，4-四氫異卩奎啉-(3 S)-羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠘）cnT1; 2745, 263 8, 25 52，1661，1614， 1564, 1506。 ^-NMRiCDCla) δ (ppm); 0.75-2.20 (6Hr m) , 1.25-1.70 (2Hf m) f 1.85-2.45 (4H, ra), 0.93 (9H, s), 1.26-2·70 (11H, m), 2·27 (3H, s) r 2.86 (2Hr t,J=6.6Hz), 2.95-3,25 (2Hf m) f 4.11 (2H, tf J=6.6Hz)r 4.30-5.15 (3H, m) f 6.17 (lHf df J=16.3 Hz)f 6.35-7.50 (7H, m)·實例532_(4,4-二氟戊醯基）-7-{2-[5-甲基- 2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸第三丁胺 IRV (醫用液體石鱲）cm' 3 3 98, 2745, 263 7, 25 5 0, 1 645· 1 5 5 6 〇 ^-NMRiCDCla) δ (ppm); 0.95 (3H, tf J=7.5 Hz) f 0.99 (3Hf s) f 1.26-2.70 (11H, m) f 2.28 (3Hf s) , 2.86 (2Hf br-t) f 3.00-3.41 (2H， m)， 4.11 (2H， br-t>, 4.36-4.70 (2H, m), 4.80-5.10 (1H, m), 5.57-6.14 (3Hf br) f 6.16 (1H, d, J=16.3 Hz), 6.41-6.80 (3Hf m), 6.83-7.08 (lHf m).實例547-{2-[5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(3,3,3-三氟丙醯基）-1，2,3，4·四氫異喹啉-(3 s)-羧酸IRz> (醫用.液體石蠟）cm-1; 2723, 262 1，1 73 2, 1 66 1，1614， 1 5 0 6。 -78- 1297008 五、發明說明（77) .^-NMRiCDGlB) δ (Ppm)； 0.95 (3Hf t, J=7.5Hz)f 1.20-1.75 (2Hf m) f 2.23 (2H, tr J=6.8Hz)f 2.34 (3H, s), 2.94 (2H, 3.00-3.60 (4H, m) f 4.09 (2H, br-t)f 4.30-5.50 (3Hf m) f 6.36 (1H, df J=16.0Hz)r 7.04 (lHf d, J=7.7Hz)f 6.50-6.95 (3Hr m) r 8.93 (lHf br~s). 實例5 5 2-(2,4-己二烯醯基）-7·{ 2-[5·甲基-2-(2-甲基硫烷基乙基）噚 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸第三丁胺 IRw (醫用液體石蠟）cm·1; 2745, 2637, 2548，1651，1 624， 1601， 1553， 1504 ° ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.97 (9Hf s) f 1.65-2.00 (3Hf m) f 2.11 (3Hf s) f 2.25 (3Hf s) , 2.70-5.40 (6H, m) , 2.85 (2Hr tf J=6.8Hz)r 4.10 (2H， t， J=6.8Hz), 4.25-5.20 (3H, m), 5.80-7.40 (12H, m). 實例％ 2-(2,4-己二烯醯基）-7-(2-{5-甲基-2-[2 -反- (1-甲基環己烯- 1- 基）乙烯基]噚唑-4·基}乙氧基）-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)- 羧酸第三丁胺 IR^ (醫用液體石蠟）cnr1; 2739, 263 1，2548，1651，1 622， 1599， 1585， 1547， 1508 ° 4-NMR(CDC13> δ (ppm) ; 0.97 (9Hr s) r 1.05 (3Hf s) f 1.15-2.00 (13Hr m) f 2.28 (3Hr s) f 2.86 (2Hf tf J=6.6Hz) f 2.90-3.40 (2H, m) f 4.11 (2Hf tf J=6.6Hz) f 4.25-5.20 (3H, m), 5·85-7·50 (12H, m). 實例57 2- (2,4-己二烯醯基）-7-(2-{ 5-甲基-2-[2-反-(1-甲基環戊烯· 1-基）乙嫌基]嘴哇-4-基}乙氧基）-1，2,3,4 -四氫異喹啉- (3S)-
-79- 1297008 五、發明說明（78) 羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 273 9, 263 3, 2544, 1 634，1 549， 1 504 ° h-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.99 (9H, s), 1·14 (3H, s), 1.30-2.05 (11ΗΓ m), 2.28 (3H， s)， 2.86 (2Hr t， J=6.8Hz), 2·9〇-3.40 (2H, m)， 4·11 (2H, t, J=6.8Hz)' 4.25-5·20 (3H, m), 5.80-7.45 (12H, m). 實例5 8 7-{2-[5-甲基- 2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑·4-基]乙氧基} -2-(4-戊烯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸 (1)7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基] 乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（1.0克）溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（10毫升），加入三乙基胺（1.4毫升）及 5-溴-1-戊烯（1.2毫升）。混合物於室溫攪拌40小時，加入 三乙基胺（1.05毫升）及5-溴-1-戊烯（0.89毫升）。混合物又 攪拌26小時。加入乙酸乙酯（20毫升），混合物以水（50毫 升）、1 0 %檸檬酸水溶液及飽和鹽水（各1 0毫升）洗兩次及 脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物 藉矽膠管柱層析術純化獲得7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-卜基）噚唑-4-基]乙氧基}-2·(4-戊烯基）-1，2,3,4-四氫 異喹啉-(3 S)-羧酸甲酯呈油（0.89克）。 IRv (淨）cm，1; 3449, 2953, 2928, 2870，1 73 8，1641，1614， 1533,1506° H-NMR(CDCl3) δ (ppnt) ; 0.94 (6H/ df J=6.3Hz)f 1.40-1.90 (3H, m) 1.90—2.33 (4Hf m) , 2.27 (3Hf s) , 2.50—3.17 (6H, m) , 3.65 (3Hf s)， 3.70-4·25 (5H, m), 4.80-5·13 (2H, m), 5.45-6·00 (1H, m), 6.16 (1H， d, J=16.0Hz), 6.36-6.79 (3H, m), 6·97 (1H, d, J=8.4Hz). -80- 1297008 五、發明說明（79) (2)前述（1)所得化合物（0.8克）溶解於四氫呋喃-甲醇（3: 1 ) 混合物（23毫升），加入1M氫氧化鋰水溶液（5.66毫升）。 混合物於室溫攪拌40分鐘及以1 〇%檸檬酸水溶液酸化。 溶液於減壓下濃縮，沉澱膠狀物質以乙酸乙酯（20毫升）萃 取。乙酸乙酯以飽和鹽水（20毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。 於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，添加正己烷殘餘物。過濾收 集沉澱晶體獲得標題化合物（0.74克）。 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 3 400, 3 05 7, 272 5, 2664, 2 5 65， 2494， 1626， 1551, 1508 〇 ^-NMR (CDC13) δ (ppm); 0.93 (6H, df J=6.4 Hz) f 1.48-2.30 (7Hr m), 2.28 (3H, s), 2·60-3·33 (6Hf m) f 3.72 (lHf br-t) f 3.82-4.46 (4H, m)， 4.80-5·20 (2H, m), 5.42-5.97 (1H, m), 6·15 (1H, d, J=16.1HzU 6..40-6.90 (3H, m), 7.08 (1H, d, J=8.4Hz), 8.55-9.05 (lHf br). 實例59 2-苄基-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基] 乙氧基}-1，2,354-四氫異喹啉-(33)-羧酸 (1)2-苄基-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸甲酯 (48 3毫克）及2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯·1-基）噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯（700毫克）溶解於甲苯（15毫升），加入 碳酸鉀（674毫克）及四乙基氟化銨水合物（100毫克）。混合 物於90°C攪拌1 8小時。反應混合物內加入乙酸乙酯（1 0 毫升），混合物依次以水（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗 滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物 藉矽膠管柱層析術純化獲得2-苄基-7-{2-[5-甲基- 2-(4-甲 -81 - 1297008 五、發明說明（8〇 ) 基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氫異喹 啉-(3S)-羧酸甲酯（590毫克）。 IRv (淨）cm·1; 3 443，3 027，295 3, 2926, 287 1，2841，1 73 9, 1613， 1534， 1505 〇
4 - NMR(CDC13) δ (ppm); 0.93 (6H, d, J=6.4 Hz) f 1.48-2.00 (1H, m), 2.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.26 (3Hf s), 2.84 (2H, t, J=6·8 Hz), 3·08 (2H, d, J=4.6 Hz), 3·66 (3H, s), 3.70-4.30 (5H, m), 3.90 (2Hf s)r 6.15 (lHf df J=16.1 Hz), 6.38-6.78 (3H, m), 6.98 (1H, df J-8.2 Hz) f 7.16-7.50 (5H, m) · (2)前述（1)所得化合物（570毫克）溶解於四氫呋喃·甲醇 (3 : 1)混合物（1 4毫升），加入1 Μ氫氧化鋰水溶液（3 . 5毫升） 。混合物於4CTC攪拌1 .5小時及以6Μ鹽酸酸化。溶液於 減壓下濃縮及沉澱膠狀物質以乙酸乙酯（1 5毫升）萃取。乙 酸乙酯層以飽和鹽水（1 〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。乙酸 乙酯於減壓下脫水，添加正己烷至所得殘餘物。混合物於 以冰冷卻下攬拌30分鐘，藉過濾收集沉澱晶體獲得標題 化合物(45毫克
IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 3 3 85, 3 047, 1 7 1 8, 1 63 6，1 5 8 5， 1549， 1533， 150卜 ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 0.93 (6H, d, J=6.4Hz), 1.46-1.99 (1H, m), 2.10 (2Hr tf J=6.7Hz), 2.27 (3H, s), 2,85 (2H, tf J=6.8Hz)f 3.19 (2H, d, J=6.1Hz) r 3.63-4.40 (5H, m), 4.03 (2H, s>， 6.15 • .- (lHr d, J=15.8Hz), 6.36-6.85 (3H, m) ， 7.06 (1H, df J=8.6Hz)f 7.20-7.60 (5Hf m), 9.37 (lHf br-s). 實例60 2-苄基-7-{2-[2-(3,3-二甲基-反-1-丁烯-1-基）-5·甲基噚唑- -82- 1297008 五、發明說明（81) 4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異D奎啉-(3S)-羧酸 IR V (醫用液體石蠟）cm·1; 3420，1 680，1614，1 506。 h-NMRpMSO-dd δ (ppm); 1.07 (9H, s), 2·23 (3H, s),‘2.77 (2H, t, J=6.3Hz), 2.80-3.10 (2H, m), 3.20-4.60 (8H, m), 6·07 (1H, d, J=16.5Hz), 6.59 (1H, df J=16.5Hz), 6.40-6.80 (2Hf m), 7.01 (lHf J=8.4Hz), 7.32 (5H, br-s). 實例61 2-(2,2-二甲基丙基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊嫌-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異睦啉- (3S)-羧酸第三 丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 3 398, 2746, 263 7, 25 54, 1 64 1， 1612， 1543 ° 治 - NMR(CDC13) δ (ppm); 0.87 (9H, s) , 0.93 (6H, d, J=6.6Hz), 1.02 (?H, s) f 1.48-2.00 (lHf m) r 2.11 (2Hr t, J=6.8Hz)f 2.28 (3H, s) f 2.48 (2H, d, J=7.9Hz), 2.60-3.20 (2Hr m), 2.86 (2H, t, J=6.8Hz), 3.30-3.53 (1H, m), 4.00 (2H, dd, J=16.6Hz, 52,7Hz), 4.11 (2H, t, J=6.8Hz), 6.16 (1H, d, J=16·0Hz), 6·37-7·00 (6H, m), 6.90 (lHf d, J=8.1Hz). 實例62 7-{2-[5-甲基-2-(反-卜戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,2, 3,3,3-五氟丙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸 IR"(醫用液體石蠟）cm·1; 1 697, 1 6 1 0, 1 529, 1 508。 ^-NMRiDMSO-de) δ (ppm) ; 0.89 (3H, tr J二7·3Ηζ), 1.20-1.70 (2H, m), 1·95_2·25 (2H, m),,2.25 (3H, s)r 2.00-4.40 (1H, br), 2·79 (2H, m) , 2.95-3.15 (2H, m) r 3·30-4·40 (7H, m) , 6·19 (1H, dr J=16.5Hz), 6.33-6.90 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=8.1Hz).
-83- 1297008 五、發明說明（82) 實例63 7-{2-[5-甲基- 2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜2-(3,3, 3- 三氟丙基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸 IRw (醫用液體石蠟）cm·1; 1 6 1 6, 1 5 06。4- 丽R(CDC1》）δ (ppm); 0.93 (3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.75 (2H, m), 2.10-2.70 (4Hr m) r 2.27 (3H, s) f 2.75-3.40 (6Hf m) f 3.60-4.20 (5H, m) f 5.80-8.00 (1H, br), 6.10-6.80 (4Hf m) f 7.02 (1H, df J=8.1Hz). 實例64 2-(3-丁燒基）-7-{2-[5 -甲基- 2- (4 -甲基-反-1-戊嫌-1-基）口萼 唑-4-基]乙氧基卜1,2,3,4-四氫異睦啉-(3S)-羧酸 IR^ (醫用液體石鱲）cnT1; 3 3 85, 3 0 80, 2725, 25 83，1717， 1614， 1533， 1506 ° ^H-NMRfCDCls) δ (ppm) ; 0 · 93 (6H, d, J=6 · 4Hz) , 1 · 48—1 · 99 (1H, m)， 2.11 (2H, t, J=6.7Hz), 2·28 (3Hr s), 2.35-2.62 (2H, m), 2.70-3·35 (6H, m), 3,76 ilH, br-t), 3.85-4.46 (4Hr 4.90-5,25 ㈣, m), 5.45-5.98 (1H, m), 6·15 (1H, d, J=16.1Hz), 6.40-6.86 (3H, m), 7.08 (lHr d, J=8.2Hz), 8.60-9.00 (1H, br). 實例652-(2，4 -己—^嫌釀基- 7- {2-[2-(3 -甲氧-反-1-丙燃-1-基）-5 -甲 基噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸第三 丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 273 7, 1 652, 1 5 99, 1 5 5 5, 1 5 8 7， 1 5 06 ° iH-NMiMCDCh) δ (PPm); 1·〇〇 (9Hr s), 1·85-2.00 (3Hr m)A 2.29 (3H, s)r 2·87 (2H, t, J=6.8Hz) , 2.90—3.25 (2H, m) , 3·38 (3H, s), f, 3.95-4.20 (2Hf m) f 4.11 (2Hf tf J=6.8Hz), 4.30-5.20 (3H/ m) f 5.90-8.40 (12H, m)· -84-
1297008 五、發明說明（83 ) 實例66 7-{ 2-[2-(5-氟-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噂唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺 (醫用液體石蠟）cm·1; 273 5, 263 1，2544, 2432, 23 65， 2212， 1651， 1624, 1599， 1553， 1504° ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.99 (9Hf s) f 1.50-2.10 (5Hf m) r 2.15-2.55 (2Hf m) , 2.28 (3H, s) , 2.80-^3.40 (2Hf m) , 2.86 (2tif t, J=6.6Hz) f 4.11 (2H, tr J=6.6Hz) f 4.47 (2H, dt, J=47.0f 5.7Hz)f 4.50-5.20 (3H, m), 5.80-6·80 (9H, m), 6.85-7.25 <2H, m). 實例· 67 7-[2-(2-亞環戊基甲基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4-己二 烯醯基）-1，2,3,4-四氫異蝰啉-(3 3)-羧酸第三丁胺 IR^ (醫用液體石蠟）cm·1; 2737, 263 1，2544, 1 653, 1 624， 1587， 1553， 1506° ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.96 (9Hf s) f 1.50-2.05 (7Hf m) f 2.28 (3Hf s) , 2.25-2.55 (2H, m) r 2.55-3.30 (4Hr m) f 2.87 (2Hf tf J=6.8Hz), 4.12 (2Hf t, J=6.8Hz)f 4.25-5.20 (3Hf m) r 5.80-7.40 (11H, m). 實例08 7-[2-(2-亞環己基甲基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4-己二 烯醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3 3)-羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 273 9, 263 1，2542，1 653，1 624， 1549， 1506 〇 ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 1.01 (9H, s) r 1.40-2.00 (9H, m) , 2.10-2.40 (2H, m) f 2.27 (3H, s) r 2.65-3.40 (6Hf m)r 2.86 (2Hf t, J=6.6Hz) f 4.12 (2Hf t, J=6.6Hz) f 4.25-5.20 (3Hf m) f 5.80-7.40 (llHr m), 5.93 (1H, s)· 實例69
-85- 1297008 五、發明說明（84) 2-亞環戊基乙醯基-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-丨_基） 噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)·羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·、2745, 263 8, 25 5 4，1 6 5 5，1 5 5 6, 1 506 ° -NMR(CDC13) δ (ppm) ; 0.94 (6H, d, J=6.8Hz) , 〇·97 (9H 、 ' nf s), 1·43-2.00 (5H, m), 2.11 (2Hr t, J=6.7Hz), 2.28 (3H w 〇 、。…sj r 2·3〇— 2.8 (4Hf m) f 2.86 (2H, t, J=6.8Hz)r 2.90-3.40 (2H ml ^ , ,J , 4.U (2h, t, J=6.8Hz), 4.20-5.20 (3H, m), 5.93-6,.28 (1H, m), 6.40—g r · ·8 〇 (3H, m) , 6.80-7.20 (4H, m). 實例70 2-亞環己基乙醯基-7·{2-[5-甲基-2·(4-甲基-反-1-戊烯-丨_基） 噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 2743, 263 7, 25 54, 22 1 6，1 63 6, 1556， 1506° ^-NMRfCDCls) δ (ppm) ; 0.93 (6H, d, J=6.4Hz), 1.02 (9h, s) 1.33-1.80 (7H, m), 2.00-2.50 (6H, m), 2.28 (3H, s), 2·86 (2H t J=6.7Hz), 2.95-3.42 (2H, m) f 4.11 (2H, t, J-6.7Hz) f 4.27-5 20 (3H, m), 5.64 (1H, d, J=7.7Hz), 6.16 (1H, d, J=14.8Hz), 6·4〇— 6.80 (3H, m), 6.80-7.30 (4Hf m). 實例71 7-{2-[2-(5-第三丁基硫烷基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑- 4-基]乙氧基卜1,2,3,4-四氫異喹啉-(3 S )-羧酸甲酯 IRu (淨）cm·1; 2928, 2864，1 740，1 6 3 8，1612，1 5 7 8，1 5 3 3， 1 504 ° ^-NMRCCDCls) δ (ppm); 1.32 (9H, s) , 1.60-2.00 (2Hr m) f 1.98 (lHf br-s) r 2.15-2.40 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.56 (2H, t, J=7.2Hz), 2.80-3·05(2Η, m), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 3.55-3.80(1H, m), 3·76(3Η, s), 4.04(2H, br-s)/4.16(2H, t, J=6.7Hz)r 6·17(1Η, d, -86- _ 1297008 五、發明說明（8 5 ) J=16.0Hz)5 6.40-6.8 0(3 H5 m)? 6.99(1H? d5 J = 8.3Hz) 〇 實例72 7-{2-[2-(5-第三丁基硫烷基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-l，2J,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯 IR V (淨）cm·1 ; 295 7，2926，2862，1 740，1 6 5 5，1612，1 5 06。 ^-NMRiCDCla) δ (ppm); 1.32 (9H, s) , 1.60-2.00 (5H f m) f 2.15-2.40(2H, m) f 2.28(3Hfs)f 2.57(2Hf tf J-7.5Hz)f 2.87(2Hf tf J=6.6Hz)f 3.00-3.25(2H, m) f 3.59(3Η, s) f 4.15(2Hf tf J=6.6Hz)f 4.35-5.60 (3Hf m) r 5.90-6.85 (7Hf m) r 7.04(lHf df J=8.4Hz), 7.15-7.50(1H, m). 實例73 7-{2-[2-(5-第三丁基硫烷基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸第三丁胺 IR^ (醫用液體石蠟）cur1; 2743, 263 5, 2548，1 742，1 6 5 5， 1628， 1601， 1555， 1506° ^-NMRiCDCls) δ (ppm) ; 1·00(9Η, s) , 1·32(9Η, s) , 1 · 60-2 · 00 (5H, m), 2·15-2·40(2Η, m), 2.28(3H,s), 2·56(2Η, t, J=7.2Hz), 2·86(2Η, t, J=6.3Hz), 2.90-3.35(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.3Hz), 4.30-5.15(3H, m), 5.90-7.35(12H, m)· 實例74 7-{ 2-[2-(5-二甲基胺基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧 酸甲酯 IR^ (淨）cm·1; 3 404，2949, 2860，2 8 1 8, 2770，1 743, 1 65 5， 1 626，1 603，1 5 3 3，1 506 ° -87- 1297008 五、發明說明（86) lH-mR(CDCl3) δ (ppm); 1.40-1.95 (5Hf m) f 2.10-2.40 (4H f m), 2.23(6H, s) f 2.28(3Hf s), 2.87(2H, tf J=6.6Hz)/ 3.05-3.25(2Hf m) , 3.59(3Hf m) f 4.14(2H/ tf J=6.6Hz)f 4.60-5.00 (2H f m) f 5.40-5.70(1H, m) , 6.00-6.80 (7H, m) , 6.90-7.35 (2H, m). 實例75 7-{ 2-[2-(5-二甲基胺基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喳啉- (3S)-羧 酸鈉 籲 IR]^ (醫用液體石蠟）cm·1; 3 3 8 1，2766, 2725，1651，1 5 95， 1535， 1504 ° 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.40-1.95 (5Hf m) f 2.05-2.60 (4Hf m) f 2.25(9Hf s) f 2.65-3.10 (4H, m) , 3.90-4.10 (2H f m) , 4.40-4.80 (2H, m) 5.05-5.55(lHf m) r 5.80-6.75 (7H, m) , 6.80-7.25 (2Hf m). 實例76 2-(2-己烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-i-基）噚 唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺 IRu (醫用液體石蠟）cnT1; 1661，1 6 1 6, 1 5 5 8, 1 506。 _ ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 0.75-2.20 (3H f m) , 0.93 (6Hf df J=6.4Hz)f 1·02(9Η, s), 1·20-1·60(2Η, m), 1.60-1.95(1H, m), ι·95一2·3〇(4Η, m), 2.10(2Hr t, J=6.6Hz), 2·27(3Η, s)r 2·86(2Η, t, J=6.8Hz), 3.00-3.40(2H, m), 4·10(2Η, t, J=6.8Hz), 4.40-5·2〇(3η, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.10-7·20(9Η, m)· 實例77 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉_(3S)-羧酸第三丁胺 -88- 1297008 五、發明說明（87)IRu (醫用液體石蠟）cm·1; 3 43 5, 2729, 263 3, 2548, 22 1 4，1657， 1630， 1551， 1504° h-NMR(CDC13) δ (ppm); 〇·94(6Η, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1·60-1·90(4Η, m), 2·13(2Η, t, J=6.8Hz), 2·80-3·20(2Η, m), 3·03(2Η, t, J=6.6Hz), 4·15(2Η, t, J=6.6Hz), 4·25-5.20(3H,m), 6.00-7·30(12ΗΓ m) , 7·38 (1Η, s) · 實例78 7-{2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己 二烯醯基）-1,2,3，4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸第三丁胺 4一NMR(CDC13) δ (ppm); 〇.99(9Hr s), 1·20-2.05(11H, m), 2·38-2.73(lHf m) f 2.90-3.40 (2Hf m) f 2.94(2Hf tf J=6.5Hz), 4.14(2Hf tf J=6.5Hz), 4·26-5·20(3Η, m), 5.86-7·38(12Η, m), 7·50(1Η, s)· 實例79 7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己 二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 S)-羧酸第三丁胺 'H-NMRfCDCls) δ (ppm) ; 0.98(9Hr s) f 1. 〇〇-2.40 (14H f m) f 2 90- 3.30(2H, m), 2·94(2Η, t, J=6.8Hz), 4·14(2Η, t, J=6.8Hz), 4·20_ 5·20(3Η, A), 5.80-7·47(12Η, m), 7·49(1Η, s)· 實例80 2-(2-庚細酸基）-7-{2-[2-(4 -甲基·反-1-戊燦-1-基）P辱Π坐-4 - 基]乙氧基}_1，2,3,4_四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺 ^-NMRCCDCls) δ (ppm) ; 0 · 75-2 · 20 (3H, m) f 0.93 (6H, d, J=6.4Hz) f 1.02(9H,s), 1·20-1·60(4Η, m), 1.60- 1·95,(1Η, m), 1.95-2·30(2Η, m) , 2·10(2Η, t, J=6.6Hz) f 2.95(2H, t, J=6.8Hz) f 3.00-3.40 (2Hr m), 4.15(2H, t, J=6.8Hz), 4·40-5·20(3Η, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz) , 6·10-7·20(9H, m) , 7·48 (1H, s) ·-89- 1297008 五、發明說明（88) 實例81 2 - (2 -己烯醯基）-7 - { 2 - [ 2 - (4 _甲基-反· 1 -戊烯-丨_基）卩等唑_ 4 -基]乙氧基卜I，2,3,4-四氫峩卩奎啉-(3S)-羧酸第三丁胺 IR^ (醫用液體石3435，2729，2633, 2548，2214, 1661， 1622， 1553， 1504 ° 4-NMR(DMSO-d6) δ (PPm); 0·80- 1·00(3Η, m), 0.90(6H, d, J=6.2Hz), 1·14(9Η, s), 1·20- 1·90(6Η, rn>, 1.95-2.25(2H, m), 2.70-3.40(3H,m), 4·10-5·20(8Η, m), 6·10-6·85(6Η, m), 7·00(1Η, d, J=8.4Hz), 7.78(lH,s)· 實例82 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-卜己烯-1-基）噚唑-4-基]乙 氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸第三丁胺 ^-NMRiCDC^) δ (ppm); 0.75~1.16 (3H f m) , 0.98 (9H, s) , 1.20- 1·60(4Η， m), 1·70-2·00(3Η, m), 2·07-2·40(2Η, m), 2.88-3·3〇(2Η, m), 2.95(2H, t, J=6.5Hz), 4.16(2H, t, J=6.5Hz), 4·25-5·20(3Η, m), 5.90-7·40(12Η, m), 7.49(lH,s)· 實例83 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{ 2-[2-((卜甲基-反-1·戊烯-1.基）噚 唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)_羧酸第三丁胺 4-，R(CDC13) δ (ppm); 0.80-l-08(3H'm)，0.97(9H，s)，1·11"' 1.70(2H, m) , 1.70-1.93 (3H, ni) , 1.93-2.35 (2H, m) f 2.0K3H, s), 2.90-3·40(2Η, m), 2.96(2H, t, J=6.7Hz), 4.14(2H， t， J=6.7Hz), 4.24-5.20 (3Hr m) r 5.92-7.38 (HH, m) f 7.50(lH,s). -90- 1297008 五、發明說明（89) 實例84 2-(2,4 -己二；)：希酶基）-7-{2-[2-(1-甲基-反-卜丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸第三丁胺 4-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.99(9H, s), l.〇5(3H,t, J=7.5Hz), 1.65-1.95(3Hr ra)r 2·01(3Η, s), 2.05-2·45(2Η, m), 2·90-3.30 (2H, m), 2.96(2Hf tf J=6.7Hz)/ 4.15(2Hf t, J=6.7Hz)/ 4.25~5.20(3H, m), 5.90-8.30(13Hr m). 實例85 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[(5-甲基-反-1-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺 h—NMRiCDCld δ (ppm); 0.90(6H, d, J=6.3Hz), 0.97(9H,s), 1.20-1·7 0(3Η, m), 1·70-1·98(3Η, m), 2·06-2·40(2Η, m), 2.90-3·25(2Η, m)/2.95(2H, tf J=6.4Hz), 4.15(2H/ tf J=6.4Hz)f 4.25-5.20(3Hf m), 5.72-7.38(12H, m), 7·50(1Η, s). 參考例1 2-第三丁氧羰基-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉（3S)-羧酸乙酯 (1 )3,5-二碘-L-酪胺酸二水合物（25克）懸浮於濃鹽酸 (250毫升）循序加入1，2-二甲氧乙烷（18毫升）及3 7%福馬 林（20毫升）。混合物以30分鐘加熱至75t。反應混合物 內加入濃鹽酸（120毫升），1，2-二甲氧乙烷（9毫升）及37% 福馬林（1 〇毫升）。混合物以7 5 °C攬拌1 8小時。過濾收集 沉澱晶體及於1,2-二甲氧乙烷（2 0毫升）洗滌獲得7-羥基-6,8-二碘-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸鹽酸鹽（12.8克）。 IR ^ (醫用液體石蠟）cnr1; 1751，1 5 99, 1 5 78。 4-丽R(CDC13) δ (ppm); 3.00-3.30 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.30 (1H, dd, J=5.9, 9·5Ηζ), 7.71 (1H, s). -91 - 1297008 五、發明說明（9〇) (2 )前述（1)所得化合物（1 2 · 8克）懸浮於乙醇（5 0 0毫升）’ 加入濃鹽酸（1 〇毫升）。混合物回流1 5小時。於減壓下蒸 發去除乙醇，加入乙酸乙酯（·3 00毫升），混合物以飽和碳 酸氫鈉水溶液（1 0 0毫升）洗滌及以飽和鹽水（1⑽毫升）洗滌 及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯獲得7-羥 基·6,8-二碘-1，2,3,4-四氫異喹啉（3S)-羧酸乙酯（1 1.1 1克） 〇 4-NMR(CDC13) δ (ppm);工·29 (3H' J=7-0Hz), 2.80-3·00 (2Η, m), 3·39-4·10 (5H, m), 4.23 (2HA qr J=7.0Hz), 7·46 (1H, s), (3) 10%鈀-碳（3 50毫克）懸浮於甲醇（60毫升），加入化合 物（2)(2.8克）及三乙基胺（2.0毫升）。混合物於室溫及3.0 千克力/平方厘米接受催化氫化3小時。過濾去除鈀-碳， 於減壓下蒸發去除甲醇。乙酸乙酯（1 00毫升）添加至所得 殘餘物，混合物以飽和鹽水（100毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉） 。乙酸乙酯於減壓下蒸發去除獲得7 -羥基-1，2，3，4 -四氫異 喹啉（3S)-羧酸乙酯（1.14克）。 IR v (醫用液體石蠟）cm·1; 1 732，1 607，1516。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.10 (3H, m), 3.60—3.80(lH,m),3.97(2H,s),4.05—4.20(4H,m),6.43(lH, s), 6.50-6.80 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.4Hz). (4) 前述（3)所得化合物（1 .13克）溶解於四氫呋喃（20毫升） 及加入二碳酸二第三丁酯（1 ·5克）。混合物於室溫攪拌1 小時，加入乙酸乙酯（3 0毫升）。混合物以飽和鹽水（2 0 毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯， -92- 1297008 五、發明說明（91) 所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標題化合物（1 .5 1克）。 IRV (醫用液體石蠟）cm·1; 3260, 1 756, 1 671，1 6 1 5, 1 506。 1H~NMR(CDC13) δ (ppm); 1.29 (3Hf t, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s), 3.08 (2H, d, J=5.2Hz), 4.21 (2H, q, ·0Hz), 4·41 (1H, d, J=15.5Hz), 4·60-5.25 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=15.5Hz), 5·00-6·◦〇 (1H, br), 6.50-6.80 (2H, m), 6.98 (1H, dr J=8.1Hz). 參考例2 2-第三丁氧羰基-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉（3S)-羧酸甲酯 標題化合物係以參考例1之相同方式獲得。 IR^ (醫用液體石蠟）cm·1; 3261，1 755, 1 672, 1 6 1 4, 1 506。 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 1.47 (9H, s) , 3.08 (2H, d, J=5.2Hz), 3·63 (3H, s), 4.40 (1H, d, J=16.5Hz), 4.60-5.25 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=16.5Hz), 5.60-6.60 (1H, br), 6.50-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.1Hz). 參考例3 2-(2，4-己二烯醯基）-7-羥基-1,2,3，4-四氫異喳啉（3 S)-羧酸 甲酯 7-羥基-1，2,3，4-四氫異喹啉（3 S)-羧酸甲酯（1.24克）溶解 於二氯甲烷（25毫升）及加入三乙基胺（5.0毫升），接著於 以冰冷卻下逐滴加入山梨醯氯（2.1毫升）。於同溫攪拌1 5 分鐘，以10%檸檬酸水溶液（20毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶 液（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於 減壓下蒸發去除二氯甲烷，所得殘餘物藉管柱層析術純化 。所得油（1.04克）溶解於甲醇（20毫升），於室溫分成數份 加入1M氫氧化鈉水溶液（3.0毫升）。以10%檸檬酸水溶液 酸化後，混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層以 飽和鹽水（20毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去 -93- 1297008 五、發明說明（92) 除乙酸乙酯，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標題化合 物（0 · 6 5 克）。 IR}> (淨）cm，1; 3184，1734，1576，1506。 4-NMR(CDC13) δ (ppm); 1·84 (3H, d, J=5.0Hz), 2.80-3.40 (2H, m), 3.59 (3Hf s), 4.30-5.10 (2Hf m), 5.30-5.60 (lHf m), 5.70-6.50 (4H, m), 6.64 ilH, s)r 6.68 (lH,d, J=7.9Hz), 6.99 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.50 (lHf m). 參考例4 t 2- (2-庚烯醯基）-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉（33)-羧酸甲酯 7-羥基-1,2,3，4-四氫異喹啉（3 S)-羧酸甲酯（0.9克）溶解 於二氯甲烷（10毫升），加入2-庚烯酸（1.3 9克）及1-乙基- 3- (3二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（2.08克）。混合 物於室溫攬拌3 0分鐘。加入二氯甲烷（20毫升），混合物 以10%檸檬酸水溶液（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌及 脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除二氯甲烷，所得殘餘物 藉管柱層析術純化獲得標題化合物（1.1 5克）。 IR ^ (淨）cm·1 ; 3265，1 740，1 65 5，1 593，1 508 ° 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.90 (3Hr br~t) f 1.10-1.70 (4Hr m) f 1.90-2.40 (2H， m)， 3.00-3.40 (2H, m), 3·59 (3H, s), 4.35-5.65 (4H, m) , 6.36 (lHf df J=15.2Hz)f 6.55-6.80 (lHf m) f 6.64 (1H, s), 6.80-7.20 (1H, m) f 6.99 (1H, d, J=7.9Hz). 參考例5 2-(5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙醇 (1)L-天冬酸/3 -甲酯（20克）懸浮於二氯甲烷（400毫升） ，加入桂皮醯氯（18.14克）。於-5°C逐滴加入三乙基胺（53 毫升），混合物於同溫攪拌1 ·5小時。反應混合物以水（3〇〇 -94- 1297008 五、發明說明（93) 毫升）萃取5次，水層以6M鹽酸酸化及以乙酸乙酯（5 00 毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（3 00毫升）洗滌及脫水 (硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物（13. 3 克）溶解於甲苯（1〇〇毫升）。加入乙酐（22.6毫升）、N-甲基 嗎啉（2 1.1毫升）及4-二甲基胺基吡啶，混合物於65 °C攪 拌5小時。飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物，中和， 分離二層。甲苯層以飽和鹽水（100毫升）洗滌及脫水（硫酸 鈉）。於減壓下蒸發去除甲苯，所得殘餘物（9.1克）溶解於 甲苯（90毫升）。加入磷醯氯（9.2毫升）及混合物回流6小 時。反應混合物倒入冰水中，以碳酸鉀中和及分離二層。 甲苯層於飽和鹽水（1 〇〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減 壓下蒸發去除甲苯，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得 (5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙醇甲酯（1.31克）。 IR u (淨）c m -1 ; 1 7 4 2，1 6 4 1。 4-NMR (CDC13) δ \ 2.33 (3Hf s) , 3.52 (2H, s) , 3 · 73 (3H, s)， 6.85 ( 1H, dr 7 · 15-7.60 (6H r m) · (2)前述（1)所得化合物（1.31克）溶解於乙醚（25毫升）， 於〇°C分成數份加入鋁氫化鋰（0.2 3克）。混合物於同溫攪 拌2 0分鐘。加水（5毫升），過濾去除不溶性物質，分離二 層。乙醚層以飽和鹽水（1 5毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。乙 醚層於減壓下蒸發，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標 題化合物（0.55克）。 4-丽R(CDC13) δ (ppm); 2.31 (3H, s), 2.61 (2H, d, J=6.0Hz), 3.20-3·50 (1H， br), 3·84 (2H, d, j=6.0Hz)" 6·84 (1H, d, J=16.2Hz), 7.20-7.60 (6Hr m). -95- __ ___- 1297008 五、發明說明（94) 參考例6 (5-甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙酸甲酯 桂皮醯胺（0· 5克）及4-溴-3-氧基戊酸甲酯（〇·71克）溶解 於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2.5毫升），混合物於l〇〇°C攪拌15 小時。加入乙酸乙酯（50毫升），混合物以水（100毫升）然 後以飽和鹽水（100毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下 蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標 題化合物（0.1克）。 籲 IR及1H-NMR同參考例5(1)。 下列化合物係以參考例5及6之相同方式合成。 參考例7 2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙醇 IR 2；(淨）cm·1; 3350，1664，1654，1641, 1534。 ^-NMRiCDCls) δ (ppm); 0.95 (3Hf t, J=7.0Hz)f 1.20-1.80 (2Hf m) f 2.00-2.40(2H/m),2.25(3H,s>,2.64(2H,t,J=5.7Hz},2.70-3.20 (1H, br), 3·86 (2H, t, J=5.7Hz), 6·17 (1H, d, J=8.0Hz), 6.64 (1H, dtf J=6.6f 8.0Hz). 參考例8 · 2-(5-甲基-2-戊基噚唑-4-基）乙醇 IR V (淨）cm-1; 3 34 1，1 576。 ^-NMRiCDCls) 6(ppm); 0.90 (3H, br~t) f 1.20-1.50 (4Hf m) f 1.50-1.95 (2Hr m), 2·21 (3H, s), 2·45-2·80 (4Hf m)f 3.09 (1H, br-s), 3.85 (2Hr t, J=5.7Hz}· 參考例9 2-(2-環戊基-5-甲基噚唑-4-基）乙醇 -96- 1297008 五、發明說明（95) IR V (淨）cm·1 ; 3 3 4 1，1 5 72。 1H-NMR(CDC13) δ (ppm) 1.40-2.30 (8H, m) , 2.21 (3Hf s) f 2.61 (2Hf t, J=6.0Hz)f 2.95-3.30 (1H, m) f 3.36 (1H, br-s) f 3.84 (2H, tf J=6.0Hz). 參考例1 0 2-(2-環己基-5-甲基噚唑-4-基）乙醇 IR y (淨）cm_1; 3 3 60，1 742，1 570，1 450 〇 ^-NMRiCDCla) δ (ppm) ; 1.10-2.40 (HHf m) , 2.21 (3Hf s) , 2.60 -3.00 (lHf m) f 2.61 (2H, t, J=5.8Hz) f 3.09 (1H, br-s), 3.84 (2H, t, J=5.8Hz). 參考例11 2-[5-甲基- 2- (反-1-戊燦-1-基）卩琴卩坐-4-基]乙基甲院礦酸醋 2-[5-甲基·2-(1-戊烯-1-基）噚唑.·4-基]乙醇（1.03克）溶解 於二氯甲烷（10毫升），加入三乙基胺（1.03毫升）。於〇°c 逐滴加入甲院磺醯氯（〇 . 4 1毫升），混合物於室溫攪拌3 〇 分鐘。加入乙酸乙酯（1 0 0毫升），混合物以1 0 %檸檬酸水 溶液（100毫升）洗滌，然後以飽和鹽水（100毫升）洗滌及脫 水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去溶劑獲得標題化合物（丨.丨克）。 IRv (淨）cm·1; 1 654，1 643，1551，1 5 3 4。 4-NMR(CDC13) δ(ΡΡΠ〇 ; 0·90 (3H, t, J=7.2Hz) χ 2〇-1 «π / r 1.80 (2Hr m), 2.00-2.40 (2H, m), 2·27 (3H, s), 2·.86 (2H, t, J=6.7HZ), 2 94 (3Hf s) f 4.45 (2H, tf J=6.7Hz)f 6.16 (1H, d, J=16.〇Hz) 6 69 (1H, dt, J=16.0f 6.6Hz) . ’ * 參考例12 2-(5 -甲基-2-苯乙烯基瓏哗-4-基）乙基甲院磺酸酯 -97- 1297008 五、發明說明（9 6 ) (1) 桂皮醯胺（3.27克）溶解於四氫呋喃（3 3毫升）及加入勞 森氏劑（4.94克）。混合物回流3小時，加入4-溴-3-氧基 戊酸甲酯（6.97克）。混合物又回流1 1小時。於減壓下蒸 發去除四氫呋喃，添加乙酸乙酯（3 00毫升）至所得殘餘物 。混合物以水（200毫升）然後以飽和鹽水（200毫升）洗滌及 脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物 藉管柱層析術純化獲得（5-甲基-2-苯乙烯基:噻唑-4-基）乙酸 甲酯（2.9克）。 IRv (醫用液體石蠟）cm·1; 1 732, 1 595，1 5 7 3，1 5 3 7。 h-lSiMRiCDCl：^ δ(ρρη0; 2.41 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.15-7.60 (7Hr m). (2) 前述（1)所得化合物（2.85克）溶解於甲苯（16.7毫升） ，於-l〇°C逐滴加入1.5Μ二異丁鋁水合物甲苯溶液（16.7 毫升）。混合物於同溫攪拌1小時及加水（5毫升）。過濾去 ，除不溶性物質及分離二層。甲苯層以飽和鹽水（1 0毫升）洗 滌及脫水（硫酸鈉）。甲苯於減壓下蒸發，所得粗製2-(5-甲 基-2-苯乙烯基噻唑-4-基）乙醇（2.8克）溶解於二氯甲烷（30 毫升）。加入三乙基胺（1.89毫升），於0°C逐滴加入甲烷磺 醯氯（0.97毫升）。混合物於室溫攪拌20分鐘。加入乙酸 乙酯（200毫升），混合物以10%檸檬酸水溶液（200毫升）洗 滌，然後以飽和鹽水（1 00毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於 減壓下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得 標題化合物（1 .1克）。 4-NMR(CDC13) 5(ppm); 2·42 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3·11 (2H, t, J=6.6Hz), 4.57 (2H, tf J=6.6Hz) f 7.00-7.65 (7Hf m).
-98- 1297008 五、發明說明（97) 參考例13 2-[(1-苯基亞乙基）胺基氧]乙醇 苯乙酮肟（1·00克）及2-(2-溴乙氧）-四氫呋喃（3.09克）溶 解於N，N-二甲基乙醯胺（30毫升），加入碳酸鉀（7.16克）。 混合物於80 °C攪拌19小時。冷卻後加水（1〇〇毫升）加至 反應混合物。混合物以乙酸乙酯（5 0毫升）萃取兩次。乙酸 乙酯層經合倂，以水（5 0毫升）然後以飽和鹽水（5 〇毫升）洗 滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘 餘物藉管柱層析術純化獲得無色油（2.01克）。所得油（1 .99 克）溶解於甲醇（30毫升），加入對甲苯磺酸一水合物（1.73 克）。混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發去除甲醇 ，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0毫升）。混合物以乙酸乙酯 (3 0毫升）萃取兩次。乙酸乙酯層經組合及於飽和碳酸氫鈉 水溶液（50毫升）然後於飽和鹽水（50毫升）洗滌及脫水（硫 酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物藉管柱 層析術純化獲得標題化合物（1.09克）。 IRv (淨）cm·1; 3 700-3 1 00，1 445，1 3 69，1315，1 043, 762， 694， 559 〇 ^-NMRfCDCla) δ (ppm) ; 2.27 (3H, s) , 3.8-4.1 (2Hf m) f 4.2-4.5 (2H， m)， 7·2-7.5 (3H, m), 7.5-7·8 (2H, m)· 下列化合物係以參考例Π之相同方式合成。 參考例1 4 2-[(1-苯基亞.乙基）胺基氧]乙基甲烷磺酸酯 IRy (醫用液體石蠟）cm·1; 1 3 54，1177，1 069, 1 0 1 8, 924， -99- 1297008 五、發明說明（98) 804，764，696，529 ° 1H-NMR(CDC13) 6(ppm); 2.26 (3Hf s) , 3.02 (3H, s) , 4.3-4.7 (4H, m) f 7.2-7.5 (3H, m), 7.5-7.8 (2Hf m). 參考例15 2-(4-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-5-基）乙基甲烷磺酸酯 (1) 硫酚（1 ·90毫升）溶解於N，N-二甲基甲醯胺（10毫升） 。於以冰冷卻下分成數份加入氫化鈉（60%油懸浮液，740 毫克），混合物於室溫攪拌1 5分鐘。然後逐滴加入2-氯-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（3.05克）於N，N-二甲基甲醯胺（10 毫升）溶液，混合物於同溫攪拌20分鐘。加水（5 0毫升）至 反應混合物，混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯 層以水（50毫升）洗兩次然後以飽和鹽水（30毫升）洗滌及脫 水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯，所得殘餘物藉 管柱層析術純化獲得4-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-5-羧酸乙 酯（3.85 克）。 IR v (淨）cm-1; 1713，1531。 4 - NMR(CDC13) δ (ppm) ； 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.67 (3H, s) , 4.24 (2Hf t, J=7.2Hz) , 7.40 — 7.80 (5Hf m) · (2) 前述（1)所得化合物（3. 85克）溶解於四氫呋喃（80毫升） ，於以冰冷卻下分成數份加入鋁氫化鋰（63 0毫克）。混合 物於同溫攪拌15分鐘。加水（20毫升）及乙酸乙酯（50毫升） ，過濾去除不溶性物質。分離二層，乙酸乙酯層以飽和鹽 水（20毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸 乙酯，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得4-甲基-2-苯基 -100- 1297008 五、發明說明（） 硫烷基噻唑-5-甲醇（3·25克）。 IR y (淨）cm.1 ; 3 265，1 5 8 2，1 5 5 5。 4-·R(CDC13) S(ppm); 2·31 (3H, s), 2.50 (1H, s), 4.65 (2H, s), 7.30-7.70 (5H, m). (3)前述（2)所得化合物（7.3 0克）溶解於二氯甲烷（100毫 升）。加入三乙基胺（6.40毫升），於以冰冷卻下逐滴加入 甲烷磺醯氯（2.90毫升），混合物於室溫攪拌30分鐘。反 應混合物以冷水（20毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下 蒸發去除二氯甲烷，所得殘餘物溶解於乙腈（1 00毫升）。 加入氰化鈉（2.26克）及18-冠-6(1 .50克），混合物於60 °C 攪拌2小時。於減壓下蒸發去除乙膪，乙酸乙酯（1 〇〇毫升） 添加至所得殘餘物。混合物以水（50毫升）洗兩次然後以飽 和鹽水（3 0毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除 乙酸乙酯，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得（4-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-5-基）乙腈（2.80克）。 IR V (淨）cm·1; 2254，1 582，1 5 5 5 〇 h-！SiMR(CDCl3) δ(ρρπ\); 2.36 (3Hr S), 3.68 (2H, s), 7.40 - 7.70 (5H, m) · (4)前述（3)所得化合物（2.80克）溶解於濃鹽酸（5.6毫升） ’混合物於l〇〇°C攪拌20分鐘。甲醇（12〇毫升）添加至反 應混合物，混合物回流1小時。於減壓下蒸發去除甲醇， 乙酸乙酯（50毫升）添加至所得殘餘物。混合物以水（5〇毫 升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0毫升）、然後飽和鹽水（3 〇毫 升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯獲得 -101 - 1297008 五、發明說明（彳〇〇) (4-甲基-2-苯基硫烷基噻唑-5-基）乙酸甲酯（2.77克）。 IRu (淨）cm’1; 1740。 ^-NMRCCDCls) 5(ppm); 2.33 (3H, s) r 3.64 (2Hf s) f 3.69 (3Hf s) f 6.30-6.70 (5Hf m). (5) 前述（4)所得化合物（2.77克）溶解於四氫呋喃（5 5毫升） ，於以冰冷卻下分成數份加入鋁氫化鋰（3 76毫克）。混合 物於同溫攪拌1 5分鐘。加水（20毫升）及乙酸乙酯（50毫升） ，過濾去除不溶性物質。分離二層，乙酸乙酯層以飽和鹽 水（20毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。乙酸乙酯於減壓下蒸發 ，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得2 - (4 -甲基-2 -苯基硫 烷基噻唑-5-基）乙醇（2.49克）。 IR V (淨）cnT1; 3 3 02。 4-NMR(CDC13) δ(ρρπ\); 1.60-2.00 (1H, br), 2.33 (3H, s), 2.89 (2H，t' J=6.1Hz), 3·75 (2H, *t, J=6.1Hz), 7.30-7.70 (5H, m)· (6) 前述（5)所得化合物（2.49克）溶解於二氯甲烷（25毫升） ，加入三乙基胺（2.0毫升）。逐滴加入甲烷磺醯氯（0.93毫 升），以冰冷卻後，混合物於同溫攪拌3 0分鐘。混合物以 10%檸檬酸水溶液（2 0毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0毫 升）、以及然後飽和鹽水（2 0毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於 減壓下蒸發去除二氯甲烷，所得殘餘物藉管柱層析術純化 獲得標題化合物（1.82克）。 IR U (淨）cnT1; 1 5 82，1551。 4-NMR(CDC13) δ(ρριη); 2·34 (3H, s), 2.92 (3Hr s), 3.09 (2H, t, J=6.6Hz)r 4.26 (2H, t, J=6.6Hz)r 7.30-7.80 (5H, m). -102- 1297008 五、發明說明（1 〇1 ) 梦考例1 6 2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噻唑-4-基]乙酸甲酯 5-甲基-反-2-己醯胺（5.7克）懸浮於甲苯（35毫升），加入 4- 溴丙醯乙酸甲酯（14.0克）。混合物回流14小時。加入 乙酸乙酯（50毫升），混合物依次以水（50毫升）及飽和鹽水 (50毫升）洗滌，脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除溶劑， 所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標題化合物（3.3 6克）。
IRv (淨）cm·1; 2957, 2928, 2870，1746，1 634，1551。 4-丽R (CDC13) δ (ppm); 0.94 (6H, d, J=6.3Hz)r 1.50-2·10 (1H, m) ， 2.11 (2H, J=6.9Hz), 2·27 (3H， s), 3·48 (2H, s), 3·71 (3H, s)r 6.17 (1H, d, J=16.0Hz), 6·61 (lHr dt, J=6.9Hz, 16.0Hz)· 參考例17 2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙酸甲酯 (1)L-天冬酸/5 -甲酯（44.68克）溶解於水（220毫升），力口 入碳酸鈉（42.54克）。加入四氫呋喃（1 10毫升）及逐滴加入
5- 甲基-反-2-己烯醯氯（42.8克）。混合物於室溫攪拌15小 時及加水（220毫升）。反應混合物以乙酸乙酯（110毫升)洗 滌，水層以濃鹽酸調整至PH2及以乙酸乙酯（400毫升）萃 取。乙酸乙酯層依次以水及飽和鹽水（各1 5 0毫升）洗滌及 脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除乙酸乙酯獲得油（59.7 克）。所得油溶解於甲苯（220毫升）’加入乙酐（60毫升）、 吡啶（52毫升）及4-二甲基胺基吡啶（5.2克）。混合物於 6 5 °C攪拌5小時。反應混合物以水（3 00毫升）及1M鹽酸 (5 00毫升）洗滌。加水（3 00毫升）至甲苯層，混合物以碳酸 -103- 1297008 五、發明說明（102) 氫鈉中和。分離二層，甲苯層以飽和鹽水（220毫升）洗滌 及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除甲苯’正己烷添加至 所得殘餘物。藉過濾收集沉澱晶體獲得3-(5-甲基-反-2-己 烯醯胺基）-4-氧基戊酸甲酯（27.42克）。 IR v (淨）⑽-1; 3 329，1 747，1 720，1 666，1 626，153 卜 ^-NMRiCDCls) δ (ppm) ； 0.93 (6H, df J=6.4Hz)f 1.50-2.00 (lHf m), 2.09 (2H, tr J=7.0Hz) f 2.25 (3Hr s) r 2.78, 3.06 (2H, ABq, J=4.4 r 17.2Hz), 3.69 (3H, s) f 4.70-4.95 (lHf m), 5.83 (1H, df J=15.1Hz), 6.45-7.00 (1H, br), 6.88 (1H, dt, J=7·2Hz, 15.1Hz). (2)前述（1)所得化合物（0.8克）溶解於甲苯（5.6毫升）， 加入磷醯氯（0.58毫升）。混合物回流1小時。反應混合物 倒入冰水（1 〇毫升），以碳酸氫鈉中和後分離二層。甲苯層 以飽和鹽水（1 〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發 去除甲苯，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標題化合物 (〇·9 克）。 IR及1H-NMR同參考例16。 參考例1 8 2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙醇 參考例16水合物（3.34克）溶解於甲苯（30毫升），於-70&C 逐滴加入1.5M二異丁鋁水合物甲苯溶液（3 7.5毫升）。混 合物於-70°C至-4 0°C攪拌1小時。反應混合物倒入水（100 毫升），過濾去除不溶性物質，隨後分離二層。甲苯層以 飽和鹽水（50毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。甲苯於減壓下蒸 發去除，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標題化合物 (1.75 克）。 -104- 1297008 五、發明說明（1〇3)IR2y (淨）cm.1; 3 3 46，295 7，2926, 2870, 1 66 1, 1 64 1，1 5 3 3。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm); 0.94 (6H, d, J=6.4Hz)f 1.50-2.10 (lHr m) r 2.11 (2Hrt, J=7.〇Hz), 2·25 (3H, 2·71 (2H, t, J=5.9Hz), 2·81 (1H, br-s), 3.86 (2H, t, J=5.9Hz), 6.16 (1H, d, J=16.0Hz), 6.62 (lHf dt, J=7.〇f 16.0Hz). 參考例1 9 2-[5-甲基-2-(4-甲基-反-卜戊烯-卜基）噚唑-4-基]乙基甲烷 磺酸酯 參考例18化合物（1.73克）溶解於二氯甲烷（20毫升）及 加入三乙基胺（2.3毫升）。於0°C逐滴加入甲烷磺醯氯 (0.77毫升），混合物於室溫攪拌20分鐘。加入二氯甲烷 (30毫升），以10%檸檬酸水溶液（3 0毫升）然後以飽和鹽水 (30毫升）洗滌及脫水（硫酸鈉）。於減壓下蒸發去除二氯甲 烷，所得殘餘物藉管柱層析術純化獲得標題化合物（2.2 1 克）。 IRv (淨）cnT1; 2959, 2928, 2870，1 643，1 5 3 5。 ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ; 0.94 (6H, d, J=6.4Hz) , 1 · 50-2 · 10 (1H, m) , 2.12 (2Hr tf J=7.0Hz), 2.27 (3Hr s) , 2.87 (2Hf t, J=6.7Hz), 2.94 (3Hr s), 4·45 (2H, J=6.6Hz), 6.15 (1H, d, J=15.8Hz), 6.62 (1H, dt, J=7.0f 15.8Hz). 下列化合物係以參考例1 9之相同方式合成。 參考例20 2-[2-(反-2-環己基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸 酯 IRi；(淨）cm·1; 2926, 2853，1 736，1 643, 1 5 3 3。 ^-NMR (CDCI3) δ (ppm); 0.85-2.50 (HH, m) f 2.26 (3Hf s) r 2.86 (2Hr t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4,44 (2H, t, J=6.6Hz), 6.11 (lHf d, J=16.1Hz)r 6.46 (lHr dd, J=6.6r 16.1Hz).
-105- 1297008 五、發明說明（1〇4)參考例2 1 2-[2-(反-1-庚烯-卜基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IR^ (淨）cm·1; 3 628, 3420, 2959, 293 0, 2860，1 73 8，1 643， 1576， 1533 。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm); 0.75-1.10 (3Hf m) f 1.10-1.67 (4Hr m) f 2.04- 2·4α (2H, m), 2·27 (3H, s), 2·86 (2H, t, J=6.7Hz), 2.94 (1H, s), 4.45 (2H, t, J=6.7Hz), 6·16 (1H, df J=16.0Hz), 6.64 (1H, dt, J=16.0Hzf 6.8Hz).參考例22 2-[2-(5-甲基-反-2-己烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷 磺酸酯 IRv (淨）cm-1; 3 632, 34 1 0, 2957, 2928, 2870，1661，1 643， 1 5 3 5 ° XH-NMR (CDCI3) δ (ppm); 0.91 (6H, df J=6.2Hz)f 1.13-1.90 (3Hf m) ； 2.00-2.22 (2Hf m) , 2.26 (3H, s) r 2.86 (2Hf tf J-6.7Hz)f 2.94 (3H, s) / 4.45 (2H, t, J=6.7Hz), 6.20 (1H, d, J=15.7Hz), 6.62 (1H, dt, J=15.7f 6.2Hz). 參考例2 3 2-[5-甲基-2-(1-甲基-反-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙基甲烷 磺酸酯 IR ^ (淨）cm·1; 2966, 2934, 2876，1 647，1 5 72，1 5 3 5 ° ^-NMR (CDCI3) δ (ppm)； 1.07 (3Hf tf J=6.8Hz), 2.00 (3Hr s) f 2.05- 2.40 (2Hf m) f 2.27 (3H, s) f 2.87 (2Hf tf J=6.6Hz)f 2.94 (3H, s), 4.45 (2Hf tf J=6.6Hz), 6.45 (1H, br-t)· 參考例24 2-[5-甲基-2-(1-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙基甲烷
-106- 1297008 五、發明說明（105) 磺酸酯 IR v (淨）cm·1; 3 3 93, 296 1，2932, 2872，1 647，1 5 3 5 ° ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0.96 (3H, t, J=7.〇Hz), 1.20-1.73 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 2·27 (3h, s), 2·87 (2H t J=6.6Hz), 2·94 (1H, s), 4.45 (2H, t, J=6.6Hz), 6.46 (1H, dt, J=1.4f 7.0Hz)· 參考例25 2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IRv (淨）cm.1; 295 5, 2870，1 73 6, 1 645，1 5 3 3。 ^-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.20-2.00 (8H, m) f 2.26 (3Hf s) , 2.36-2.78 (lHf m) f 2.86 (2Hf J=6.6Hz)f 2.94 (3Hf s) f 4.44 (2Hf t, J=6.6Hz)f 6.14 (lHr dr J=15.8Hz), 6.62 (1H, dd, J=15.8f 7.5Hz). 參考例26 2-{5-甲基-2-[2-反-(1-甲基環己基）乙烯基]噚唑-4-基}乙基 甲烷磺酸酯 IRv (淨）cm」；2928, 2853，1645，1 53 1, 1508 ° 1- NMR (CDC13) δ (ppm); 1.06 (3H, s), 1.20-1.80 (10H, m), 2.28 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 2.95 (3Hf s), 4·45 (2H, t, J==6.6Hz), 6.12 (lHr df J=16.5Hz)f 6.63 (1H, d, J=16.3Hz). 參考例27 2- {5-甲基-2-[2-反-(1-甲基環戊基）乙烯基]噚唑-4-基}乙基 甲烷磺酸酯 (淨）cm·1; 2957, 2872，1 645，1551，1 5 3 3。 h-NMR (CDC13) δ (ppm); 1·15 (3H, s)r 1.40-1·90 (8H, m), 2·27 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4·45 (2H, t, J=6,6Hz), 6.13 (1H, d, J=16.3Hz), 6·71 (1H, d, J=16.3Hz).
- 107- 1297008 五、發明說明（1〇6 )參考例2 82-[5-甲基-2-(2-甲基硫烷基乙基）噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IR ^ (淨）cm.1; 2922，1651，1 576。 4-NMR (CDC13) δ (ppm); 2.12 (3H, s), 2·24 (3H, s), 2.60-3.20 (4Η, m)r 2.85 (2Η, t, J=7.0Hz), 2·94 (3Η, s),4.43 (2Η, t, J=7.〇Hz). 參考例2 92-[2-(3,3-二甲基-反-1-丁烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IR V (淨）cm·1 ; 2962 5 2907, 2869，1660，1645，1532。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm); 1.11 (9H, s), 2·27 (3H, s), 2·86 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4·45 (2H, t, J=6.6Hz), 6·11 (1H, d,J=16.2Hz)f 6.67 (1H, df J=16.2Hz).參考例30 2-[2-(4,4-二甲基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IR^ (淨）cm·1; 2957, 2907, 2868，1661，1 643，1 5 3 3。 h-NMR (CDC13) δ (ppm); 0.95 (9H, 2.10 (2H, d, J=7.5Hz),2.28 (3Hf s), 2.87 (2Hf tf J=6.6Hz)r 2.94 (3H, s), 4.45 (2H tπ r 9 J=6.6Hz), 6.15 (1H, d, J=16.0Hz>, 6·65 (1H, dt, J=7.5, 16.0Hz). 參考例312-[2-(3-乙基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯IRv (淨）cm·1; 2963, 2928，2876，1 643，1 5 7 8，1551，1 5 3 3。 -108- 1297008 五、發明說明（1〇7) ^-NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.86 (6Hf t, J=6.8Hz)f 1.20-1.70 (4H, m), 1.70-2.20 (1H, m), 2·27 (3H, s), 2·87 (2H, t, J=6..6Hz), 2.94 (lHr s), 4.45 (2H, J=6.6Hz)r 6.12 (lHf d, J=15.8Hz), 6.41 (1H, dd, J=15.8f 7.9Hz). 參考例32 2-[2-(3，3-二甲基-反-卜戊烯-卜基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基 甲烷磺酸酯 IR v (淨）cm-1; 3034，3 005，1 643，1 545 ° 1H-NMR(CDC13) δ (ppm); 0.83 (3H, t, J=7 · 4Hz) , 1 · 06 (6Hr s), 1.43 (2H, q, J=7.4Hz), 2.27 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.94 (1H, s), 4.45 (2H, t, J=6·7Hz), 6·09 (1H, d, J=16·5Hz), 6.59 (lHf df J=16.5Hz). 參考例33 2-{5-甲基-2-[(反-2-噻吩-2-基）乙烯基]噚唑-4-基}乙基甲 烷磺酸酯 IR 2^ (淨）cnT1; 3628，3420，3107，3020, 2924，1 734，1 63 6， 1 547 ° 治 - NMR (CDC13) δ (ppm); 2.31 (3H, s) , 2.90 (2H, t, J=6.5Hz), 2.95 (3H, s) f 4.78 (2H, t, J=6.5Hz), 6.64 (1H, d, J=16.1Hz), 7.02 (1H, dd, J=4.6, 3.2Hz)f 7.16 (1H, d, J=3.2Hz), 7.29 (1H, d, J=4.6Hz), 7.52 (1H, d, J=16.1Hz). 參考例3 4 2-(5-甲基-2-苯基硫烷基噚唑-4-基）乙基甲烷磺酸酯 IR ^ (淨）cm.1 ; 2928，1 507。 'H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 2.25 (3Hf s) f 2.86 (2Hf t, J=6.5Hz)f 2.90 (3Hf s) f 4.44 (2H, t, J=6·5Hz) , 7·30-7·75 (5H, m). 參考例3 5 - -109- 1297008 五、發明說明（108)2-[2-(3-甲氧基-反-1-丙烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲 烷磺酸酯 IR v (淨）cm·1; 293 0，1 3 54。 h-NMR (CDC13) δ (ppm); 2·28 (3H, s), 2·87 (2H, t, J=6.4Hz), 2.94 (3Hf s), 3.39 (3H, s), 4.45 (2H, t, J=6.5Hz), 6.30-6.80 (2Hf m).參考例362-[2-(5-氟-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺 酸酯 IRy (淨）cm·1; 2964, 2928, 2860，1 663, 1 643，1 578，1 5 3 5。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm); 1.60-2.15 (2Hf m) f 2.20-2.50 (2Hf m) r 2.27 (3H, s), 2·86 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3Hr s), 4.45 (2H, t, J=6.6Hz), 4.49 (2H, dt, J=5.8f 47.2Hz), 6.21 (lHf dr J=16.0Hz)f 6.63 (1H, dt, J=16.0, 6.4Hz).參考例372-[2-(2-亞環己基甲基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IRV (醫用液體石蠟）cm·1; 165 1，1 545, 1 506。 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm)； 1.45-1.85 (6Hf br) f 2.10-2.45 (2H ,br) f 2.26(3H, s), 2.65-3·00<2Η, br), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.93(3H, s), 4·46(2Η, t, J=6.6Hz), 5.92(lH,s)· 參考例38 2-[2-(2-亞環戊基甲基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IRv (淨）cm·1; 295 7, 2870，1 659，1 645，1 5 76，1 545，1 526。 ifi-NMR (CDCI3) δ (ppm) ; 1.50-2.00 (4H, m) r 2.27 (3H, s) , 2.30-3.00 (4H, m) , 2.87(2H, t, J=6.6Hz) , 2.93(3H, s) , 4.46 (2Hf t, J=6.6Hz>, 6.10-6.25(lH,m). -110- 1297008 五、發明說明（1〇9 ) 參考例3 9 2-[2-(5-第三丁基硫烷基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4- 基]乙基甲烷磺酸酯 IR V (淨）cm·1; 296 1，2928, 2862，1641，1 578，1 5 3 5 ° ^-NMR (CDC13) δ (ppm); 1.32 (9Hf s) , 1.55-1.95 (2Hf m) f 2.15-2.40 (2H, m), 2.27(3Hr s), 2·57(2Η, t, J=7.0Hz), 2.86(2H, J=6.6Hz) , 2.94 (3Hf s) f 4.44 (2Hf t, J=6.6Hz) f 6.18(lHr d, J=16.0Hz), 6.61 (1H, dt, J=16.0, 6.4Hz) 參考例4 0 2-[2-(5-二甲胺基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基噚唑-4-基]乙基 甲烷磺酸酯 IR V (淨）cnT1; 2941，2862, 28 1 8, 2775，1 643，1 5 3 3 ° ^-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.40-1.90 (2H f m) , 2.10-2.50 (4H f m), 2.22(6H, s)r 2·27(3Η, s), 2·86(2Η, t, J=6.6Hz), 2.94(3H,s), 4·45(2Η, t, J=6.6Hz), 6·18(1Η, d, J=16.1Hz), 6.63(1H, dt, J=16.1, 6.4Hz). 參考例4 1 2-[2-(4-甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯 IR (淨）cm·1 ; 2959，2930, 2872，1661，1 597，1 549 ° ^-NMR (CDCI3) δ (ppm); 0.95 (6Hr d, J=6.4Hz), 1.50-2.00 (lHf m), 2·14(2Η, t, J=6.8Hz), 2.96(3H, s) f 2.96(2Hf tf J=6.7Hz), 4,48(2H, t, J=6.7Hz), 6·21(1Η, d, J=16.0Hz), 6·70(1Η, dt, J=16.0f 7.2Hz)f 7.40(lHf s). 實驗例1 使用自發性糖尿病模式雄KK-Ay小鼠，實驗動物因胰 島素抗阻而發生糖尿病，顯示血漿葡萄糖過高、血中三酸 甘油酯過高及血中胰島素過高，檢驗試驗化合物之藥理活
-111- 1297008 五、發明說明（1 1 0 ) 性。 試驗方法 於非空腹狀態下由雄KK-Ay小鼠尾靜脈抽血，使用市 售檢定分析套件組（葡萄糖CII-試驗WAKO及三酸甘油酯 G-試驗WAKO，Wako純化學工業公司）測量血漿葡萄糖之 三酸甘油酯濃度。小鼠分組（每組5頭）成對照組及投藥組 ，讓各組之體重以及血漿葡萄糖以及三酸甘油酯濃度平均 之標準差接近相等。試驗化合物（實例1、2、4、8、20、 22 、 24 、 27 、 30 、 33 、 36 、 37 、 40 、 45 、 47 、 52 、 56 、 58 及64化合物）懸浮於5%阿拉伯膠溶液且經口投予（10毫克 /千克/日）投藥組連續4日。5%阿拉伯膠溶液經口投予對 照組。末次投藥後24小時’於非空腹狀態下由尾靜脈抽 血，測量血漿葡萄糖以及三酸甘油酯濃度。由下式求出血 漿葡萄糖以及三酸甘油酯濃度的降低。結果示於表1。 降低（％) =[(對照組平均-試驗化合物投藥組平均）/對照組 平均]X 1 〇 〇 結果
-112- 1297008 五、發明說明（111) 表1 試驗化合物 葡萄糖濃度 的減底（％) 三酸甘油酯濃度 的減低（％) 實例1 46.1 45.3 實例2 40.3 40.5 實例4 40.3 40.5 實例8 57.2 7 1.1 實例20 57.7 65.6 實例22 45.3 5 1.4 實例24 52.8 50.7 實例27 53.4 36.5 實例30 55.4 57.0 實例33 58.2 68.3 實例36 39.8 27.5 實例37 53.2 50.1 實例40 54.3 3 7.0 實例45 38.7 32.6 實例4 7 29.9 10.9 實例52 26.6 19.1 實例56 21.0 11.9 實例58 25.1 23.2 實例64 29.4 25.1
-113- 1297008 五、發明說明（1 1 2 實驗例2 使用遺傳上顯示高血漿葡萄糖濃度、血中三酸甘油酯過 胰島素丨几阻及肥胖之db/db小鼠，檢驗實例1、2及 2 0試驗化合物之藥理活性。 試驗方法 於非空腹狀態下由雄db/db小鼠尾靜脈抽血，使用市售 檢定分析套件組（葡萄糖CII-試驗WAKO及三酸甘油酯G-S式驗WAKO，Wako純化學工業公司）測量血漿葡萄糖之三 甘油酯濃度。小鼠分組（每組6頭）成對照組及試驗化合 物（實例1、2及20化合物）投藥組（3毫克/千克/日），讓各 組之體重以及血漿葡萄糖以及三酸甘油酯濃度平均之標準 差接近相等。試驗化合物懸浮於0.5 %甲基纖維素溶液， 次曰開始連續經口投藥2週。0.5%甲基纖維素溶液經口投 予對照組。末次投藥後24小時，於非空腹狀態下由尾靜 脈抽血，測量血漿葡萄糖以及三酸甘油酯濃度。由下式求 出血漿葡萄糖以及三酸甘油酯濃度的降低。結果示於表2。 降低（％) = [(對照組平均-試驗化合物投藥組平均）/對照組 平均]xl 00 結果 -114- 1297008 五、發明說明（113) 表2 試驗化合物 葡萄糖濃度 三酸甘油酯濃度 的減底（％) 的減低（％) 實例1 21.3 62.7 實例2 57.2 78.1 實例2 0 54.0 72.0 實驗例3 使用7週齡雄IC R小鼠，檢驗重複投藥毒性。 試驗方法 小鼠分組（每組7頭）成對照組及試驗化合物（實例2及 20化合物）投藥組（3 0及100毫克/千克/日），讓小鼠體重 之平均及標準差接近相等。試驗化合物懸浮於0.5%甲基 纖維素溶液，次日開始連續經口投藥2週。〇 · 5 %甲基纖維 素溶液經口投予對照組。末次投藥後2 4小時，由尾靜脈 投予伊凡氏藍（1 〇 〇微克/小鼠），5分鐘後，於麻醉下由眶 靜脈叢採血。使用添加EDTA血液，測量血容値及紅血球 數目。使用血漿，測量伊凡氏藍濃度，由此計算血漿容積 。取出肝臟及心臟測量濕重。 結果 試驗化合物（實例2及2 0化合物）投藥組（3 0及1 〇 〇毫克 /千克/日）之體重、血容値、紅血球數目、血漿容積、肝臟 及心臟重量與對照組並無顯著差異。 -115- 1297008 五、發明說明（114 ) 實驗例4 使用6週齢雌威士達大鼠，檢驗重複投藥毒性。 試驗方法 大鼠分組（每組6頭）成對照組及試驗化合物（實例2及 20化合物）投藥組（30及1〇〇毫克/千克/日），讓大鼠體重 之平均及標準差接近相等。試驗化合物懸浮於0.5%甲基 纖維素溶液及由次日開始經口投藥連續2週。0.5 %甲基纖 維素溶液經口投予對照組。投藥末日開始大鼠空腹1 6小 時，末次投藥後2 4小時，大鼠藉腹內投予戊基巴比妥納 (50毫克/千克）麻醉及採血。使用添加EDTA血液，測量 血容値及紅血球數目，以及使用血漿測量AST(GOT)及 ALT(GTP)。此外，測量子宮周圍白色脂肪以及取出肝臟 及心臟測量濕重。 結果 試驗化合物（實例2及20化合物）投藥組（30及100毫克 /千克/日）之血容値、紅血球數目、子宮周圍白色脂肪重量 、及肝臟及心臟以及AST(GOT)及ALT(GTP)與對照組並 無顯著差異。 實驗例5 本發明化合物之水中溶解度優異可經由測定化合物之水 中溶解度證實。 試驗方法 粉化試驗化合物（實例2、20、22、24、27、30、40或 65化合物，25毫克）添加至緩衝液（1.0毫升，PH7.0)，混 -116- 1297008 五、發明說明（115) 合物於25 °C振搖1小時，通過膜過濾器。濾液中試驗化 合物濃度係藉高效液相層析術測量。結果顯示於表3。 結果 表3 試驗化合物 溶解度（毫克/毫升） 實例2 10.0 實例20 2 5或以上 實例22 2 5或以上 實例24 18.7 實例27 25或以上 實例30 17.3 實例40 18.7 實例65 20.5 產業應用性 本發明具有前述式（I)新穎雜環化合物及其醫藥可接受 性鹽，具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗阻改善作 用、及PPAR活化作用，可用作爲降血糖劑、降血脂劑、 胰島素抗阻改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病性倂發症治療 劑、葡萄糖耐性改善劑、抗動脈硬化劑、抗肥胖劑、消炎 劑、PPAR-媒介疾病之預防或治療劑、或X症候群之預防 或治療劑。 本案係基於於日本提出申請之專利申請案第200 1 -1 6 1 48 9號，其內容以引用方式倂入此處。 -117-

Claims (1)

1297008 六、申請專利kr*+~ 第9 1 1 1 1 3 1 5號「新穎四氫異喹啉衍生物及其醫藥用途」 專利案 (2007年5月28曰修正） 六、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之雜環化合物，
其中 R1爲氫原子或Cu烷基； R2爲氫原子，-CO-R3其中R3爲C2.6烷基其可經鹵原子取 代，-CO-C(R4)=C(R4)-R5其中R4可相同於另一 R4且爲 氨原子’以及R爲Cl.8院基、C2.8稀基、或苯基，-CO-CeC-R6其中R6爲Ch8烷基，-COCH 2) m 其中Π1爲2至7之整數，苯基烷基，c^6烷基其 可經鹵原子取代，或C2.6烯基； Y爲 1297008 六、申請專利範圍
其中R7爲氫原子或Cm烷基，R8爲Cy烷基、Cu環 烷基、C!.4烷硫基Cm烷基、R1(>-C(R9)=C(R9)-其中R9 可相同於另一 R9且爲氫原子或C!.4烷基以及1?1()爲C!. 6烷基其可經鹵原子取代、C2.8烯基、苯基、噻吩基、 C3-8環烷基、Cm環烷基Cm烷基、Cm烷氧C!.6烷基 、（V4烷硫Ci.6烷基或C!.6烷基經（R9)2N取代其中R9 可相同於另一 R9且爲氫原子或C!.4烷基、R12-C0-N(RU)-其中R11爲氫原子以及1^12爲烷基或苯基、 R13-Z-其中1?13爲Ci.s烷基或苯基以及Z爲氧原子或硫 原子或
其中k爲2至7之整數，以及X爲氧原子或硫原子；或 R15-C(R14)=N-0-其中R14爲氫原子或Cm烷基以及R15 爲苯基； Y-(CH2)n-〇-係鍵結至四氫異喹啉主幹之7-位置；以及 η爲1至4之整數， 或其醫藥可接受性鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中於式（I ) ，R2爲苯基—Cl.3烷基，Cl.6烷基其可經鹵原子取代， 1297008 六、申請專利範圍 C 2 · 6稀基，或 ~^ COCH =(^CH 2) m 其中m爲2至7之整數，或其醫藥可接受性鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中於式（丨），γ 爲 R7 R8 其中R7爲氫原子或0.4烷基，1?8爲c!.4烷硫基Ch6烷基 、R1()-C(R9)：=C(R9)-其中R9可相同於另一 R9且爲氫原子 或Ch.4烷基、R1{)爲可經鹵原子取代之0.6烷基、（：^8環 烷基，C3.8環烷基Cl3烷基、Cm烷氧Cm烷基、Cm烷 硫Cm烷基、經（R9)2N取代之Cm烷基其中R9可相同於 另一 R9且爲氫原子或Cl4烷基、或—CH=QcH2)k
其中k爲2至7之整數，以及X爲氧原子或硫原子，或 其醫藥可接受性鹽。 4 .如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中於式（I ) ，R2爲氫原子，-C0-R3其中R3爲可經鹵原子取代之C2-6 烷基，-C0C(R4)=C(R4)-R5其中R4可相同於另一 R4且爲 氫原子，以及85爲Cm烷基、或C2.8烯基，Y爲 1297008 六、申請專利範圍
其中R7爲氫原子或Cm烷基，。爲c5.8烷基、C4.8環烷 基、R1{)-C(R9)：=C(R9)-其中R9可相同於另一 R9且爲氫原 子或c^4烷基、R1C)爲c!.6烷基、C2.8烯基、苯基或噻吩 基、R12-CO-N(Rn)-其中R11爲氫原子以及1?12爲C!.6烷基 或苯基、或R13-Z-其中1?13爲0.8烷基或苯基以及Z爲氧 原子或硫原子，以及X爲氧原子或硫原子，或R15-C(R14)=N-0-其中R14爲氫原子或Cm烷基，以及R15爲苯 基，或其醫藥可接受性鹽。 5 .如申請專利範圍第3項之雜環化合物，其中於式（I )， Y-(CH2)n-0-係鍵結至四氫異喹啉主幹之7-位置，以及η 爲2，或其醫藥可接受性鹽。 6 ·如申請專利範圍第4項之雜環化合物，其中於式（I )， Y-(CH2)n-0-係鍵結至四氫異喹啉主幹之7-位置’以及 η爲2，或其醫藥可接受性鹽。 7 ·如申請專利範圍第6項之雜環化合物’其中於式（I )，Υ
其中r7爲氫原子或Ci·4院基’ R爲R -C(R )=C(R」卜其 -4 - 1297008 六、申請專利範圍 中R9可相同於另一 R9且爲氫原子或〇·4烷基，以及Rl。 爲C!·6烷基、c2_8烯基或苯基，或其醫藥可接受性鹽。 8 ·如申請專利範圍第6項之雜環化合物，其中於式（I )，γ 爲
R8—4 其中R7爲氫原子或C!.4烷基，R8爲其中^爲Cl8烷 基或苯基以及Z爲硫原子，或其醫藥可接受性鹽。 9 ·如申請專利範圍第6項之雜環化合物，其中於式（I )， Y爲
其中^爲氫原子或〇1.4院基’^8爲〔5.8院基或[4.8環院 基，或其醫藥可接受性鹽。 1 〇 ·如申請專利範圍第5項之雜環化合物，其中於式（I )， Y爲
其中R7爲氫原子或c!.4烷基，R8爲其 中R9可相同於另一 R9且爲氫原子或匕“烷基，以及R1。 1297008 六、申請專利範圍 爲C3·8環院基，或其醫藥可接受性鹽。 11 ·如申ϋ專利範圍第7至1 〇項中任一項之雜環化合物， 其中於式（I)，R2爲-C0-C(R4)=C(R4)-R5其中R4爲氫原 子以及1?5爲Cl8烷基或C2_8烯基，或其醫藥可接受性鹽 〇 1 2 .如申請專利範圍第7至1 〇項中任一項之雜環化合物， 其中於式（I )，R2爲- C0-C三C-R6其中R6爲C丨·8烷基，或 其醫藥可接受性鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第6項之雜環化合物，其中於式（I )， Υ爲
其中！^爲烷基，R8爲RID-C(R9)=C(R9)-其中R9可相 同於另一 R9且爲氫原子或Cl·4烷基’以及以°爲Ch6烷基 以及X爲氧原子，或其醫藥可接受性鹽。 1 4 .如申請專利範圔第6項之雜環化合物’其中於式（I )， Υ爲
其中R7爲Ci-4焼基’ R爲R -C(R )=C(R )-其中R9爲氯 原子以及爲苯基’以及X爲氧原子’或其醫藥可接 1297008
1297008
1297008 六、申請專利範圍/0^ 人 及
或其醫藥可接受性鹽。 1 6 .如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（I )化 合物爲如下（1)至（16)中之任一者化合物： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯乙烯基 曙唑-4-基）乙氧基]-1,2,3，4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (2) 2-(2 -庚烯醯基）-7-[2-(5 -甲基-2-苯乙烯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (3) 2-(2 -己炔醯基）-7-[2-(5 -甲基-2-苯乙烯基噚唑· 4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (4) 7-[2-(5 -甲基-2-苯乙烯基噚唑-4·基）乙氧基卜2-五氟丙醯基-1，2, 3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 2-(2 -庚烯醯基）-7-[2-(5 -甲基-2-苯乙烯基噚唑· 4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (6) 2-(2，4 -己二烯醯基）-7 -[2-(5 -甲基- 2- (卜戊烯-l-基）噚唑-4-基）乙氧基]-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， 1297008 六、申請專利範圍 (7) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基- 2-(1-戊烯-1-基） 噚唑-4·基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (8) 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基- 2-( 1·戊烯-1-基） 噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4·四氫異喹啉- (3S) -羧酸， (9) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(1，3-戊二 烯-1-基）卩等唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (10) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-戊基噚 唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (11) 7-[2-(2·環戊基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸， (12) 7-[ 2- (2 -環己基-5-甲基噚唑-4·基）乙氧基]-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33卜羧酸， (13) 7-[2-(2-苯甲醯基胺基噻唑-5-基）乙氧基]-2-(2-庚烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (14) 7-[2-(2-丁炔醯基胺基噻唑-5-基）乙氧基]-2-(2-庚烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (15) 2-(2 -庚烯醯基）-7-[2-(4 -甲基-2-苯基硫烷基噻 唑-5-基）乙氧基]-1，2 ,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸，以 及 (16) 2-(2 -庚烯醯基）·7-[2-(1-苯基亞乙基胺基氧）乙 氧基Μ，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸，或其醫藥，可接 受性鹽。 -10- 1297008 六、申請專利範圍 1 7 .如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（丨）化 合物爲如下（1 )至（3 )之任一種化合物： (1) 7-[2-(5 -甲基-2-苯乙烯基曙唑-4-基）乙氧基]-2-五氟丙醯基-1，2,3,4 -四氫異喹啉- (3S) -羧酸， (2) 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧 酸，以及 (3) 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基- 2-(反-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧 酸，或其醫藥可接受性鹽。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（丨）化 合物爲如下（1 )至（1 7 )之任一種化合物： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基- 2-(4 -甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹 啉-(3S)-羧酸， (2) 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[5-甲基- 2-(4-甲基-1-戊 烯-1 -基）曙唑-4 -基]乙氧基卜1，2，3，4 -四氫異喹啉_ (3S)-羧酸， 。”-◦，仁己二烯醯基广了-口-^-㈠-己烯-^基）」-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S) -羧 酸， (4) 2-(2，4 -己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2- (5 -甲基-1-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹 -11- 1297008 六、申請專利範圍 啉-(3S卜羧酸， (5) 2-(2，4 -己二烯醯基）·7-{2-[5 -甲基- 2- (1-甲基-1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹 啉-(3S)-羧酸， (6) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2-(1-甲基-1-丁烯-1-基）卩署唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹 啉-(3S)-羧酸， (7) 2-(2-己烯醯基）·7-{2-[5-甲基- 2-(4-甲基-1-戊 烯-1-基）〇§唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (8) 7·{2-[5 -甲基- 2- (1-戊烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧 基卜2-(2,2,3,3,3-五氟丙醯基）-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (9) 7-{2-[2-(4,4 -二甲基-1-戊烯-1-基）-5 -甲基噚 唑-4·基]乙氧基}-2-(2,4 -己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫 異喹啉-(3S)-羧酸， (10) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2-(3 -甲基-1-丁烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2, 3,4 -四氫異喹 啉-(3S)-羧酸， (11) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-(2-{5-甲基-2-[2-(1-甲 基環己-1-基）乙烯基]曙唑-4-基}乙氧基）-1，2,3,4-四 氫異喹啉-(3S)_羧酸， (12) 7-{2-[2-(3,3 -二甲基-1-丁烯-1-基）-5 -甲基腭 -12- 1297008 六、申請專利範圍 口i - 4-基]乙氧基丨- 2- (2,4 -己一嫌釀基）-1，2,3,4 -四氯 異喹啉-(3S)-羧酸， (13) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(3-甲氧基-1-丙 烯-1-基）-5 -甲基卩等唑-4-基]乙氧基卜1，2, 3,4-四氫異 喹啉-(3S)-羧酸， (14) 7-{2-[2-(2·環戊基乙烯基）-5 -甲基曙唑-4-基] 乙氧基卜2·(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,仁四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (15) 7-{2-[2-(2 -環己基乙烯基）-5 -甲基噚唑-4·基] 乙氧基）-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2, 3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (16) 2-(3-丁嫌基）-7-{2-[5·甲基- 2- (4 -甲基-1 -戊 烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3，仁四氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (17) 7-{2-[5·甲基- 2- (4 -甲基-1-戊烯-1-基）噚唑- 4-基]乙氧基）-2-(4-戊烯基）-1，2,3,4 -四氫異喹啉- (3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（I )化 合物爲如下（1 )至（8 )之任一種化合物： (1)2-(2，4·己一燃釀基）-7-[2-(5 -甲基- 2- (反-1-戊 烯-1-基）卩辱唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸， -13- 1297008 六、申請專利範圍 (2) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2-(4 -甲基-反-1-戊烯·1·基）曙唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異 喹啉-(3S)-羧酸， (3) 2-(2-庚烯醯基）-7-{2-[5-甲基- 2-(4-甲基-反-卜 戊烯-l-基）腭唑-4-基]乙氧基卜l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (4) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-卜戊烯-1-基 )-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2-(5-甲基-反-1-己烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異 喹啉-(3S)-羧酸， (6) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2-(1-甲基-反-1-戊烯-1-基）卩等唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異 喹啉-(3S)-羧酸， (7) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2-(1-甲基-反-1-丁烯-卜基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2, 3,4-四氫異 喹啉-(3S)-羧酸， (8) 2-(2-己烯醯基）-7-{2-[5 -曱基- 2-(4 -甲基-反- l-戊烯-l-基）噚唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 20 .如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（I )化 -14- 1297008 六、申請專利範圍 合物爲如下（1 )至（6 )之任一種化合物： (1)7-{2-[5 -甲基- 2- (反-1-戊烯-1-基）曙唑-4-基]乙 氧基卜2-(2,2,3,3,3 -五氟丙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹 啉-(3S)-羧酸， (2)7·{2-[2-(4,4-二甲基-反-1-戊烯-1-基）-5-甲基 曙唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四 氫異喹啉-(3S)-羧酸， (3) 2-(2,4 -己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基- 2- (3 -甲基-反-1· 丁烯-1-基）曙唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異 喹啉- (3S)-羧酸， (4) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-{5-甲基-2-[2-反-(1-甲基環己-1-基）乙烯基]噚唑-4-基}乙氧基]-1,2,3，4-四氫異唾啉-(3S)-羧酸， (5) 7-{2-[2-(3,3-二甲基-反-1-丁烯-1-基）-5-甲基 噚唑-4-基]乙氧基卜2-(2,4 -己二烯醯基）-1，2,3,4-四 氫異喹啉-(3S)-羧酸，以及 (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(3-甲氧基-反-1-丙矯-1-基）-5 -甲基卩辱卩坐-4-基]乙氧基}-1，2, 3 ,4 -四氫 異喹啉-(3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 21 ·如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（I )化 合物爲如下（1 )或（2 )之化合物： (1)7-{2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）-5 -甲基噚唑-4-基] -15- 1297008 六、申請專利範圍 乙氧基卜2-(2,4 -己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2)7_丨2-[2-(反-2-環己基乙烯基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基）-2-(2,4-己二燦酿基）-1，2,3,4 -匹|氫(異嗤琳· (3S)-羧酸’ 或其醫藥可接受性鹽。 22 $〇甲請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（I )化 合物爲如下（1)或（2)之化合物： (1) 2-(3 -丁嫌基）-7-{2-[5 -甲基- 2- (4 -甲基-反-1-戊 烯-卜基）腭唑-4-基]乙氧基}·1，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (2) 7-{2·[5 -甲基- 2-(4 -甲基-反-1·戊烯-1·基）曙唑-4-基]乙氧基）-2-(4-戊烯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)·羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 23 ·如申請專利範圍第1項之雜環化合物，其中該式（丨）化 合物爲如下（1 )至（9 )之任一種化合物： (1) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-甲基-反-1-戊 嫌-1-基）噚唑·4·基]乙氧基}-i，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 7-{2-[2-(反-2-環戊基乙烯基）噚唑-4-基]乙氧基 }-2-(2,4-己二烯醯基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧 酸， -16- 1297008 六、申請專利範圍 (3) 7-{2-[2-(反-2-環己基乙烯基）曙唑-4-基]乙氧基 }-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧 酸， (4) 2-(2 -庚烯醯基）-7-{2-[2-(4 -甲基-反-1-戊烯-1-基）噚唑_4·基]乙氧基}-i，2,3,4-四氫異喹啉- (3S) -羧 酸， (5) 2-(2-己烯醯基）-7-{2-[2-(4 -甲基-反-1-戊烯·1· 基）D号唑-4-基]乙氧基卜ι，2,3,4-四氫異喹啉- (3S)-羧 酸， (6) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(反-1-己烯-1-基） 噚唑·4 -基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異喹啉- (3S)-羧酸， (7) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(1-甲基-反-1-戊 烯-1-基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (8) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(1-甲基-反-1-丁 烯-1-基）Df唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (9) 2-(2，4-己二烯醯基）-7-{2·[(5 -甲基-反-卜己烯-l-基）噚唑-4-基]乙氧基卜l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， 或其醫藥可接受性鹽。 24.—種用於預防或治療糖尿病、糖尿病性倂發症、血脂 過高、動脈硬化、血糖過高、胰島素抗阻葡萄糖不耐引 -17- 1297008 六、申請專利範圍 起的疾病、胰島素抗阻引起的疾病、肥胖、發炎、 PPAR-媒介疾病或X症候群之醫藥組成物，其含有如申 請專利範圍第丨至23項中任一項之雜環化合物或其醫 藥可接受性鹽作爲活性成分。 25 ·如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其可使用作爲 降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗阻改善劑、糖尿病治療 劑、糖尿病性倂發症治療劑、葡萄糖耐性改善劑、抗動 脈硬化劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、PPAR -媒介疾病之預 防或治療劑、以及X症候群之預防或治療劑。 -18-
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