KR100898358B1

KR100898358B1 - 신규 복소환 화합물 및 그 의약 용도

Info

Publication number: KR100898358B1
Application number: KR1020087023698A
Authority: KR
Inventors: 히로시 마츠이; 히데오 고바야시; 사토루 아즈키자와; 마사야스 가사이; 아키히사 요시미; 히로아키 시라하세
Original assignee: 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-27
Publication date: 2009-05-20
Also published as: RU2003137574A; YU94003A; CN1527819A; EP1403253A4; US20040220215A1; ZA200309757B; AU2002308889B2; CA2448634A1; KR20080093076A; HK1069385A1; CO5540342A2; HUP0401862A2; HUP0401862A3; NZ530358A; KR20040030647A; CN1242994C; JPWO2002096880A1; IL159085A0; CZ20033450A3; US7557123B2

Abstract

본 발명에 따른 신규 복소환 화합물은, 하기 화학식(I)으로 표시되는 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이다:

상기 식 중,

R¹은 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

R²는 H, -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁵는 C_4-8 알킬, C_2-8 알케닐 등을 나타낸다) 등을 나타내며,

Y는 상기의 기[식 중, X는 O, S을 나타내고, R⁷은 R⁴와 동일한 의미를 나타내며, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 R⁴와 동일한 의미를 나타내고, R¹⁰은 C_3-6 알킬 등을 나타낸다) 등을 나타내고, R¹⁴는 R⁴와 동일한 의미를 나타내며, R¹⁵는 아릴 등을 나타낸다]를 나타내고,

Y-(CH₂)_n-O-는 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 6 위치 또는 7 위치에 결합하 고, n은 1-4의 정수를 나타낸다.

또한, 본 발명의 화합물(I)은 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방제·치료제 및 X 증후군의 예방제·치료제로서 유용하다.

Description

신규 복소환 화합물 및 그 의약 용도{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF}

본 발명은 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR(퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체) 활성화 작용을 갖는 신규 복소환 화합물 및 그 의약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방제·치료제 및 X 증후군의 예방제·치료제에 관한 것이다.

당뇨병의 치료제로서는 장관으로부터의 당 흡수 및 간으로부터의 당 방출의 억제 작용을 주작용으로 하는 비구아나이드계(biguanide) 화합물, 인슐린 분비 촉진 작용을 주작용으로 하는 술포닐우레아계 화합물 및 인슐린 등이 사용되어 왔다. 그러나, 비구아나이드계 화합물은 젖산 산성혈증(lactic acidosis)을 야기하고, 술 포닐우레아계 화합물은 강력한 혈당 저하 작용 때문에 종종 중독인 저혈당을 야기하는 등, 사용하는 데 있어서는 충분한 주의가 필요하다. 최근, 이들 결점이 없는 당뇨병 치료제의 연구·개발이 왕성하게 행해져, 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 여러 가지의 화합물이 발견되고 있다.

인슐린 저항성은 인슐린 분비 저하와 함께, 인슐린 비의존형 저항성 당뇨병(NIDDM)의 성인의 하나로서 중요한 역할을 하고 있다. 이 인슐린 저항성을 개선하는 약제로서는 여러 가지의 티아졸리딘계 화합물이 알려져 있다. 이들 화합물로서는, 예컨대 5-[4-[(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시]벤질]

-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 트로글리타존)이 특허 공고 평2-31079호 공보(US4572912, EPO139421, B1)에, 5-[[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 피오글리타존)이 특허 공고 평5-66956호 공보(US4687777, EP0193256, B1)에, 5-[[4-[2-[N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(일반명: 로지글리타존)이 특허 공개 평1-131169호 공보(US5002953, EP0306228, B1)에 기재되어 있다. 그러나, 이들 인슐린 저항성을 개선하는 약제도 간장해, 체액 저류, 부종, 심비대, 비만 등의 부작용을 야기하는 경우가 있어서, 또한 NIDDM에 유효하고 게다가 안정성이 높은 인슐린 저항성 개선제의 개발이 요구되고 있다.

발명의 개시

본 발명의 목적은, 지금까지와는 전혀 다른 구조를 지니고, 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 가지며 또한 안정성이 높은 화합물을 제공함으로써, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방제·치료제 및 X 증후군의 예방제·치료제에 다양성을 갖게 하여 선택 범위를 넓히는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 신규한 구조를 갖는 화학식(I)으로 표시되는 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염이 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

상기 식 중,

R¹은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

R²는 수소 원자, -CO-R³(식 중, R³은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_2-6 알킬을 나타낸다), -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다), -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다),

(식 중, m은 2-7의 정수를 나타낸다), 아릴, 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬, 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 또는 C_1-8 시클로알킬 C_1-3 알킬을 나타내며,

Y는

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 C_5-8 알킬, C_4-8 시클로알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴, 방향족 복소환, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, C_1-4 알콕시 C_1-6 알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬 또는 (R⁹)₂N-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다)으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타낸다), R¹²-CO-N(R¹¹)-(식 중, R¹¹은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹²는 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타낸다), R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다), 또는

(식 중, k는 2-7의 정수를 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다], 또는 R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O-(식 중, R¹⁴는 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁵는 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다)를 나타내고,

Y-(CH₂)_n-O-는 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 6 위치 또는 7 위치에 결합하고, n은 1-4의 정수를 나타낸다.

즉, 본 발명은 다음과 같다.

[1] 화학식(I)

{상기 식 중, R¹은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

(식 중, m은 2-7의 정수를 나타낸다), 아릴, 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬, 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 또는 C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬을 나타내며,

Y는

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 C_5-8 알킬, C_4-8 시클로알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴, 방향족 복소환, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, C_1-4 알콕시 C_1-6 알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬 또는 (R⁹)₂N-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다) 으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타낸다), R¹²-CO-N(R¹¹)-(식 중, R¹¹은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹²는 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타낸다), R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다), 또는

Y-(CH₂)_n-O-는 테트라히드록이소퀴놀린 골격의 6위 또는 7위에 결합하고, n은 1-4의 정수를 나타낸다}로 표시되는 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[2] 화학식(I) 중, R²가 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬, 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, 또는

(식 중, m은 2-7의 정수를 나타낸다)인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[3] 화학식(I) 중, Y가

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, C_1-4 알콕시 C_1-6 알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬, (R⁹)₂N-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다)으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타낸다), 또는

(식 중, k는 2-7의 정수를 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다]인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[4] 화학식(I) 중, R²가 수소 원자,-CO-R³(식 중, R³은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_2-6 알킬을 나타낸다), -COC(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다), -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다) 또는 아릴을 나타내고,

Y가

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 C_5-8 알킬, C_4-8 시클로알킬, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다), R¹²-CO-N(R¹¹)-(식 중, R¹¹은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹²는 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타낸다) 또는 R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다], 또는 R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O-(식 중, R¹⁴는 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁵는 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다)인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[5] 화학식(I) 중, Y-(CH₂)_n-O-가 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 7 위치에 결합하고, n이 2인 상기 [2] 또는 [3]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[6] 화학식(I) 중, Y-(CH₂)_n-O-이 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 7 위치에 결합하고, n이 2인 상기 [4]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[7] 화학식(I) 중, Y가

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐 또는 아릴을 나타낸다)이다]인 상기 [6]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[8] 화학식(I) 중, Y가

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁸은 R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 황 원자를 나타낸다)이다]인 상기 [6]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[9] 화학식(I) 중, Y가

(식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, R⁸은 C_5-8 알킬 또는 C_4-8 시클로알킬을 나타낸다)인 상기 [6]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[10] 화학식(I) 중, Y가

[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_3-8 시클로알킬을 나타낸다)이다]인 상기 [5]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[11] 화학식(I) 중, R²가 -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 수소 원자를 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬 또는 C_2-8 알케닐을 나타낸다)인 상기 [7]-[10] 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[12] 화학식(I) 중, R²가 -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다)인 상기 [7]-[10] 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[13] 화학식(I) 중, Y가

[식 중, R⁷은 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬 을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬을 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자를 나타낸다]인 상기 [6]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[14] 화학식(I) 중, Y가 [식 중, R⁷은 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 수소 원자를 나타내며, R¹⁰은 아릴을 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자를 나타낸다]인 상기 [6]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[15] 화학식(I) 중, Y가 다음 (a)∼(n)으로부터 선택되는 어느 하나인 상기 [4] 또는 [5]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

[16] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(16) 중 어느 하나인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타플루오로프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴티아졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1,3-펜타디엔-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(10) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-펜틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(11) 7-[2-(2-시클로펜틸-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(12) 7-[2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(13) 7-[2-(2-벤조일아미노티아졸-5-일)에톡시]-2-(2-헵테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(14) 7-[2-(2-부티릴아미노티아졸-5-일)에톡시]-2-(2-헵테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(15) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(16) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(1-페닐에틸리덴아미녹시)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[17] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(3) 중 어느 하나인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타플루오로프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[18] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(17) 중 어느 하나인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2-헵테노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2-헥세노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 7-{2-[5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 7-{2-[2-(4,4-디메틸-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(10) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(11) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-(2-{5-메틸-2-[2-(1-메틸시클로헥산-1-일)비닐]옥사졸-4-일}에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(12) 7-{2-[2-(3,3-디메틸-1-부텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(13) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-5-메틸옥사졸

-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(14) 7-{2-[2-(2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(15) 7-{2-[2-(2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(16) 2-(3-부테닐)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(17) 7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(4-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[19] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(8) 중 어느 하나인 상기 [1]에 기재한신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2-헵테노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-(2-헥세노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[20] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(6) 중 어느 하나인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[2-(4,4-디메틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-(2-{5-메틸-2-[2-trans-(1-메틸시클로헥산-1-일)비닐]옥사졸-4-일}에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 7-{2-[2-(3,3-디메틸-trans-1-부텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(3-메톡시-trans-1-프로펜-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[21] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1) 또는 (2)인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 7-{2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[22] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1) 또는 (2)인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 2-(3-부테닐)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(4-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[23] 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(9) 중 어느 하나인 상기 [1]에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2-헵테노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2-헥세노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시} -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[(5-메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.

[24] 상기 [1]-[23] 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물.

[25] 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방제·치료제 및 X 증후군의 예방제·치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 [1]-[23] 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약.

[26] 의약적으로 유효량의 상기 [1]-[23] 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증, 고지혈증, 인슐린 저항성에 기인하는 질병, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능부전, 동맥 경화증, 비만증, 염증, PPAR 매개 질환 또는 X 증후군의 예방 방법 또는 치료 방법.

[27] 고혈당증, 고지혈증, 인슐린 저항성에 기인하는 질병, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능부전, 동맥 경화증, 비만증, 염증, PPAR 매개 질환 또는 X 증후군의 예방용 또는 치료용의 의약 조성물의 제조를 위한 상기 [1]-[23] 중 어느 하나에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염의 용도.

본 명세서 중에 사용되고 있는 각 기호에 관해서 이하에 설명한다.

R⁴, R⁷, R⁹, R¹¹ 및 R¹⁴에서의 C_1-4 알킬로서는 탄소수 1-4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다.

R¹, R¹⁰ 및 R¹²에 있어서의 C_1-6 알킬로서는 탄소수 1-6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸이다.

R⁵, R⁶ 및 R¹³에 있어서의 C_1-8 알킬로서는 탄소수 1-8의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 부틸, 펜틸, 헥실이다.

R⁸에 있어서의 C_5-8 알킬로서는 탄소수 5-8의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 펜틸, 네오펜틸, 헥실이다.

R³에 있어서의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_2-6 알킬에 있어서 할로겐은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자이며, C_2-6 알킬은 탄소수 2-6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 구체적으로는 전술한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실을 들 수 있다. 할로겐으로 치환된 경우의 C_2-6 알킬로서는, 예컨대 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오드에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필이다.

R², R¹⁰에 있어서의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬에 있어서 할로겐은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자이며, C_1-6 알킬은 탄소수 1-6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 구체적으로는 전술한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실을 들 수 있다. 할로겐으로 치환된 경우의 C_1-6 알킬로서는, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오드에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3,2,2-펜타플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3,2,2-펜타플루오로프로필이다.

R², R¹⁰에 있어서의 C_3-8 시클로알킬로서는 탄소수 3-8의 시클로알킬이며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.

R⁸에 있어서의 C_4-8 시클로알킬로서는 탄소수 4-8의 시클로알킬이며, 예컨대 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실이다.

R⁵및 R¹⁰에 있어서의 C_2-8 알케닐로서는 탄소수 2-8의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐이며, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-프로페닐, 1-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐이다.

R³에 있어서의 C_2-6 알케닐로서는 탄소수 2-6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐이며, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐이다.

R², R⁵, R¹⁰, R¹², R¹³ 및 R¹⁵에 있어서의 아릴로서는, 예컨대 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐이다.

R⁵, R¹⁰ 및 R¹⁵에 있어서의 방향족 복소환으로서는 바람직하게는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 단환식 복소환 및 축합 복소환을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 축합 복소환은 2환계이며, 양환에 헤테로 원자를 갖는 경우도 포함한다. 바람직한 단환식 복소환으로서는 5원 또는 6원 환을 들 수 있다. 바람직한 축합 복소환을 구성 하는 복소환으로서는 5원 또는 6원 환의 복소환을 들 수 있고, 바람직한 축합 복소환을 구성하는 헤테로 원자를 갖지 않는 환으로서는 5원 또는 6원 환을 들 수 있다. 방향족 복소환으로서는, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 등의 단환식 복소환; 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조옥사지닐, 벤조티아지닐, 프로[2,3-b]피리딜, 티에노[2,3-b]피리딜, 나프틸리디닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜 등의 축합 복소환을 들 수 있고, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이다.

R², R¹⁰에 있어서의 C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬로서는 그 시클로알킬부가 탄소수 3-8이며, 그 알킬부가 탄소수 1-3의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸, 시클로옥틸에틸, 시클로프로필프로필, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸프로필, 시클로옥틸프로필, 1-메틸시클로펜틸-1-일, 1-메틸시클로헥실-1-일 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 1-메틸시클로펜틸-1-일, 1-메틸시클로헥실-1- 일, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸이다.

R¹⁰에서의 C_1-4 알콕시 C_1-6 알킬로서는 그 알콕시부가 탄소수 1-4이며, 그 알킬부가 탄소수 1-6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 이소프로필옥시메틸, 부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로필옥시에틸, 부톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 부톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로필옥시부틸, 부톡시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸, 부톡시펜틸, 메톡시헥실, 에톡시헥실, 프로필옥시헥실, 부톡시헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 이소프로필옥시메틸, 에톡시에틸이다.

R²에서의 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬로서는 적어도 하나의 탄소수 1-3의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬로 치환된 아릴이며, 아릴부가 예컨대 페닐, 나프틸 등이며, 알킬부가 탄소수 1-3의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 들 수 있다. 상기한 치환기로 치환되어 있지 않은 경우, 예를 들면, 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-페닐프로필, 3-(1-나프틸)프로필, 3-(2-나프틸)프로필, 1-페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 1-(1-나프틸)프로필, 1-(2-나프틸)프로필, 2-(1-나프틸)프로필, 2-(2-나프틸)프로필 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸이다. 상기 치환기로서는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 요오드, 불소), 니트로, 아미노 등을 들 수 있다. 치환수는 1 또는 2가 바람직하다.

R⁸, R¹⁰에서의 C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬로서는 그 알킬티오부의 알킬부가 탄소수 1-4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 알킬부가 탄소수 1-6의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 메틸티오부틸, 메틸티오펜틸, 메틸티오헥실, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 에틸티오프로필, 에틸티오부틸, 에틸티오펜틸, 에틸티오헥실, 프로필티오메틸, 프로필티오에틸, 프로필티오프로필, 프로필티오부틸, 프로필티오펜틸, 프로필티오헥실, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 부틸티오에틸, 부틸티오프로필, 부틸티오부틸, 부틸티오펜틸, 부틸티오헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 이소프로필티오메틸, 메틸티오프로필이다.

R¹⁰에 있어서의 (R⁹)₂N-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다)으로 치환된 C_1-6 알킬로서는 탄소수 1-6의 알킬인 알킬부가 상기 (R⁹)₂N-으로 치환된 것이다. 이러한 (R⁹)₂N-으로 치환된 C_1-6 알킬로서는, 예컨대 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노프로필, 아미노부틸, 아미노펜틸, 아미노헥실, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 에틸아미노에틸 등을 들 수 있고, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디 메틸아미노에틸, 아미노프로필, 디메틸아미노프로필이 바람직하다.

R¹은 바람직하게는 수소 원자이다.

바람직한 R²로서는 -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 수소 원자를 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬 또는 C_2-8 알케닐을 나타낸다), -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다), C_2-6 알케닐을 들 수 있다.

화학식(I) 중, Y-(CH₂)_n-O-이 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 7 위치에 결합하는 것이 바람직하다. 또한, Y-(CH₂)_n-O-에 있어서 n이 2인 경우가 바람직하다.

Y로서는, 화학식

(식 중, 각 기호의 정의는 상기와 동일한 의미이다)로 표시되는 기가 바람직하다.

보다 바람직한 Y로서는 상기 화학식 중,

① R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, 또한 R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐 또는 아릴을 나타낸다)인 경우,

② R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, 또한 R⁸은 R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알 킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 황 원자를 나타낸다)인 경우,

③ R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, 또한 R⁸은 C_5-8 알킬 또는 C_4-8 시클로알킬을 나타내는 경우, 및

④ R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, 또한 R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 수소 원자를 나타내며, R¹⁰은 C_3-8 시클로알킬을 나타낸다)인 경우를 들 수 있다.

더욱 바람직한 Y로서는 상기 화학식 중,

⑤ R⁷은 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬을 나타낸다)를 나타내며, 또한 X는 산소 원자를 나타내는 경우,

⑥ R⁷은 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 수소 원자를 나타내며, R¹⁰은 아릴을 나타낸다)를 나타내며, 또한 X는 산소 원자를 나타내는 경우를 들 수 있다.

또한 Y에서의 X는 산소 원자가 바람직하다.

특히 바람직한 Y로서는 이하의 (a)∼(n)으로부터 선택되는 어느 하나를 들 수 있다.

또한, 복소환 화합물(I)은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린환의 3 위치의 탄소가 비대칭 탄소이기 때문에 입체 이성체가 존재한다. 가장 바람직한 입체 배치는 다음과 같다.

(식 중, R¹, R², Y 및 n은 상기와 동일한 의미이다)

또한, 화학식(I) 중, R²가 -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R(식 중, R⁴ 및 R⁵는 상기와 동일한 의미이다)이고, R⁸이 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹ 및 R¹⁰은 상기와 동일한 의미이다)이며, 또한 Y가 R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O-(식 중, R¹⁴ 및 R¹⁵는 상기와 동일한 의미이다)인 경우, 이중 결합부 또는 옥심부에서 입체 이성체(Z체 및 E체)가 존재하지만, 양이성체도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 화합물(I)은 의약상 허용되는 염을 형성하고 있더라도 좋다.

화합물(I)이 염기성의 기를 갖는 경우는 산부가염을 형성할 수 있지만, 이러한 산부가염을 형성하기 위한 산으로서는 염기성 부분과 염을 형성할 수 있으며, 또한 의약상 허용되는 산이면 특별히 제한은 없다. 이러한 산으로서는 염산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.

또한, 화합물(I)이 카르복실기 등의 산성의 기를 갖는 경우는, 예컨대 알칼리 금속염(예컨대 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등), 유기염기염(예컨대, tert-부틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 피리딘염 등) 등을 형성할 수 있다.

화학식(I)의 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 적합한 구체예로서는,

(16) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(1-페닐에틸리덴아미녹시)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 및 이들의 의약상 허용되는 염을 들 수 있다.

전술한 (1)-(16)의 구체예 중, 우수한 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR(퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체) 활성화 작용을 나타내기 때문에, 이하의 (1)-(3)의 화합물, 및 이들의 의약상 허용되는 염이 특히 바람직하다.

또한, 이하의 (1)-(17)의 화합물도 본 발명의 신규 복소환 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 적합한 구체예로서 들 수 있다.

(13) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-5-메틸옥사졸 -4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

또한, 이하의 (1)-(8)의 화합물, 및 이들의 의약상 허용되는 염도 바람직한 구체예로서 들 수 있다.

또한, 이하의 (1)-(6)의 어느 하나의 화합물, 및 이들의 의약상 허용되는 염도 바람직하다.

또한, 이하의 (1) 또는 (2)의 화합물, 및 이들의 의약상 허용되는 염도 바람직한 구체예로서 들 수 있다.

또한, 이하의 (1) 또는 (2)의 화합물, 및 이들의 의약상 허용되는 염도 바람직하다.

또한, 이하의 (1)-(9)의 어느 하나의 화합물, 및 이들의 의약상 허용되는 염도 바람직하다.

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}

-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

본 발명 화합물(I) 및 그 의약상 허용되는 염은 이하의 제법 중 어느 하나의 방법에 의해 제조할 수 있다.

(제법 1)

[식 중, R¹, Y 및 n은 상기와 동일한 의미이며, R^2a는 -CO-R³(식 중, R³은 상기와 동일한 의미이다), -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴, R⁵는 상기와 동일한 의미이다), -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 상기와 동일한 의미이다), 아릴, 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬, 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 또는 C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬을 나타내며, U¹은 히드록시, 및/또는 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 알칸술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시 및 톨릴술포닐옥시 등)의 이탈기를 나타낸다]

제법 1은 화학식(II)을 갖는 화합물(화합물(II))과 화학식(III)을 갖는 화합물(화합물(III))을 반응시킴으로써 화학식(Ia)을 갖는 화합물(화합물(Ia))을 제조하는 방법이다.

제법 1-a: U¹이 히드록시기인 경우, 제법 1은 광연 반응(「Reagents for Organic Synthesis」 by Fieser & Fieser, Vol. 6,645) 등에서 예시되는 탈수 반응에 의해서 행해진다. 반응은 통상 용매의 존재하에서 아조화합물류와 포스핀류를 사용함으로써 행해진다. 아조화합물류로서는, 예컨대 아조디카르복실산디C_1-4 알킬(예컨대, 아조디카르복실산디메틸, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필 등), 아조디카르복사미드(예컨대, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등) 등이 사용된다. 포스핀류로서는 트리아릴포스핀(예컨대, 트리페닐포스핀 등), 트리(C_1-8 알킬)포스핀(예컨대, 트리-n-부틸포스핀, 트리-n-헥실포스핀, 트리-n-옥틸포스핀 등) 등이 사용된다.

제법 1-a에서 사용되는 용매로서는 반응을 억제하지 않는 용매이면 특별히 한정은 없고, 예컨대 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등; 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

제법 1-a에서의 화합물(II)의 사용량은 특별히 한정은 없고, 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰이며, 아조화합물류와 포스핀류의 사용량은 각각 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1-3몰, 바람직하게는 1-1.5몰이다.

제법 1-a에서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -30℃ 내지 50℃에서, 30분 내지 10수시간이다.

제법 1-b: U¹이 할로겐 원자 또는 알칸술포닐옥시(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예컨대, 페닐술포닐옥시, 톨릴술포닐옥시 등) 등의 이탈기인 경우 제법 1-b는 제법 1-a와 같은 용매 중, 염기의 존재하에서 행해진다.

제법 1-b에서 사용되는 염기로서는 특별히 한정은 없고, 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등), 수산화알칼리 금속염(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화금속 화합물(예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등) 등의 무기 염기; 알칼리 금속 알코올레이트(예컨대, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등), 아민류(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 등의 유기 염기를 들 수 있다.

제법 1-b에서의 화합물(II)의 사용량은 특별히 한정은 없고, 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰이며, 염기의 사용량은 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰이다.

또한, 제법 1-b에서는 용매 중, 염기의 존재하에, 촉매를 사용할 수도 있다. 적합한 용매는 톨루엔이며, 촉매로서는, 예컨대 테트라메틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄클로라이 드, 테트라에틸암모늄플루오라이드, 벤질트리메틸암모늄브로마이드 등의 4급 암모늄염, 또는 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민을 들 수 있다. 바람직하게는 테트라에틸암모늄플루오라이드 또는 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민이다. 촉매의 사용량은 화합물(III) 1몰에 대하여, 통상 0.1-1몰, 바람직하게는 0.1-0.5몰이다.

제법 1-b에서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -30℃ 내지 150℃에서, 30분 내지 10수시간이다.

제법 1-a 및 제법 1-b에서는, 화합물(III)의 R¹은 C_1-6 알킬기인 경우가 바람직하며, 이 경우, R¹이 C_1-6 알킬기인 화합물(Ia)을 얻을 수 있지만, 자체 공지의 방법에 의해 가수분해하여, R¹이 수소 원자인 화합물(Ia)로 유도할 수 있다.

(제법 2)

[식 중, R¹, Y, n 및 U¹은 상기와 동일한 의미이고, R^2b는 아미노 보호기를 나타내며, R^3a는 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_2-8 알킬, -C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴ 및 R⁵는 상기와 동일한 의미이다), -C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 상기와 동일한 의미이다) 또는

(식 중, m은 2-7의 정수를 나타낸다)를 나타낸 다]

R^2b에서의 아미노 보호기로서는, 예컨대 포르밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 트리메틸실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-메틸술포닐에틸옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐(이하, BoC라고도 한다), 트리틸 등을 들 수 있다.

제법 2는 화학식(Ib)을 갖는 화합물(화합물(Ib))의 아미노 보호기를 자체 공지의 방법으로 탈리하고, 화학식(Ic)을 갖는 화합물(화합물(Ic))을 얻으며, 화합물(Ic)에 화학식(IV)을 갖는 화합물(화합물(IV))을 반응시킴으로써 화학식(Id)을 갖는 화합물(화합물(Id))을 제조하는 방법이다. 또한, 화합물(Ib)은 제법 1에 있어서의 화합물(II)과 화합물(III)과의 반응과 같은 반응 형태 및 반응 조건으로 화합물(II)과 화합물(IIIa)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

제법 2에 있어서 화합물(IV)은 유리산의 형태뿐만 아니라, 염(예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸아민, 피리딘 등의 염)이나 반응성 유도체(예컨대, 산클로라이드, 산브로마이드 등의 산할라이드; 산무수물; 디알킬인산 등의 치환 인산, 모노에틸탄산 등의 알킬탄산 등과의 혼합산 무수물; 이미다졸 등과의 아미드인 활성 아미드; 시아노메틸에스테르, 4-니트로페닐에스테르 등의 에스테르) 등으로서 상기 반응에 제공된다.

또한, 제법 2에 있어서 화합물(IV)을 유리산 또는 염의 상태로 사용하는 경우에는 축합제의 존재하에서 반응을 하는 것이 바람직하며, 축합제로서는 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물; N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오닐디이미다졸 등의 아조라이드 화합물 등의 탈수제 등이 사용된다. 이들 축합제를 사용한 경우 반응은 화합물(IV)의 반응성 유도체를 지나서, 반응이 진행한다고 생각된다.

제법 2에 있어서 화합물(Ic)과 화합물(IV)의 반응은 통상 불활성 용매 중에서 행해진다. 상기 용매로서는 구체적으로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 물 등, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 또한, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨 등의 염기를 사용할 수 있다. 상기 염기를 사용하는 경우 화합물(Ic) 1몰에 대하여, 통상 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰의 양을 사용하면 좋다.

제법 2에 있어서 화합물(IV)의 사용량은 화합물(Ic) 1몰에 대하여, 통상 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰이다.

제법 2의 화합물(Ic)과 화합물(IV)과의 반응에 있어서의 반응 온도나 반응 시간 등의 반응 조건은 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르고, 통상 -30℃ 내지 150℃에서, 30분 내지 10수시간이다.

(제법 3)

(식 중, R¹, Y 및 n은 상기와 동일한 의미이며, R¹⁷은 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, 및 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬을 나타내며, U²는 할로겐 원자, 또는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 알칸술포닐옥시기, 페닐술포닐옥시 및 톨릴술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다.)

제법 3은 화합물(Ic)에 화학식(V)을 갖는 화합물(화합물(V))을 반응시켜, 화학식(Ie)을 갖는 화합물(화합물(Ie))을 제조하는 방법이다.

화합물(Ic)에 화합물(V)을 반응시켜 화합물(Ie)을 얻는 반응은 반응을 억제하지 않는 용매, 예컨대 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합물 중, 염기의 존재하 에서 행해진다.

화합물(Ic)과 화합물(V)과의 사용 몰비는 특별히 한정은 없지만, 화합물(Ic) 1몰에 대하여 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰의 화합물(V)을 사용하는 것이 바람직하다.

본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는 특별히 한정은 없지만, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속염 등의 무기 염기, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알칼리 금속 알코올레이트, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 수소화금속 화합물 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.

화합물(Ic)과 염기와의 사용 몰비는 특별히 한정은 없지만, 화합물(Ic) 1몰에 대하여 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

반응 온도 및 반응 시간 등의 반응 조건은 사용되는 반응 시약, 반응 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -30℃ 내지 150℃에서, 30분 내지 10수시간이다.

본 제법에 있어서는, 화합물(Ic)의 R¹은 알킬기인 경우가 바람직하며, 이 경우, R¹이 알킬기인 화합물(Ie)을 얻을 수 있지만, 자체 공지의 방법에 의해 가수분해하여, R¹이 수소 원자인 화합물(Ie)로 유도할 수 있다.

(제법 4)

(식 중, R¹, Y 및 n은 전술한 것과 같은 의미이며, R¹⁸은 화학식 -CH₂R¹⁸이 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, 및 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬이 되는 기를 나타낸다)

제법 4는 화합물(Ic)과 화합물(IV)과의 반응으로부터 얻어지는 화합물(Id)을 적당한 환원제로 환원하여, 화합물(If)을 제조하는 방법이다.

R¹⁸에 있어서의 「할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬」, 「C_3-8 시클로알킬」, 「C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬」 및 「치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬」의 정의는 R²에 있어서의 이들의 정의와 같다.

제법 4에 있어서 화합물(Ic)과 화합물(IV)을 반응시켜 화합물(Id)을 얻는 반 응은 제법 2에 있어서의 화합물(Ic)과 화합물(IV)과의 반응과 같은 반응 형태 및 반응 조건으로 행할 수 있다.

제법 4에 있어서 화합물(Id)과 환원제를 반응시켜 화합물(If)을 얻는 반응에 사용하는 용매로서는 반응을 억제하지 않는 용매이면 특별히 한정은 없고, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

본 반응에 있어서 사용되는 환원제로서는 특별히 한정은 없지만, 수소화알루미늄리튬, 수소화시아노붕소나트륨 및 수소화붕소나트륨 등의 금속수소착화 화합물 또는 보란을 들 수 있다.

화합물(Id)과 환원제와의 사용 몰비는 특별히 한정은 없지만, 화합물(Id) 1몰에 대하여 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰의 환원제를 사용하는 것이 바람직하다.

(제법 5)

(식 중, R¹, Y, n 및 R¹⁸은 상기와 동일한 의미이다)

제법 5는 화합물(Ic)에 적당한 환원제의 존재하에 화합물(VI)을 반응시킴으로써 화합물(If)을 제조하는 방법이다.

제법 5에 있어서 화합물(Ic)과 화합물(VI)을 반응시켜 화합물(If)을 얻는 반응은 반응을 억제하지 않는 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합물 중, 적당한 환원제의 존재하에서 축합시켜 행해진다.

화합물(Ic)과 화합물(VI)과의 사용 몰비는 특별히 한정은 없지만, 화합물(Ic) 1몰에 대하여 1-5몰의 화합물(VI)을 사용하는 것이 바람직하며 1-3몰의 화합물(VI)을 사용하는 것이 보다 바람직하다.

화합물(Ic)과 환원제와의 사용 몰비는 특별히 한정은 없지만, 화합물(Ic) 1몰에 대하여 1-5몰, 바람직하게는 1-3몰의 환원제를 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 제법 1에서 사용하는 화합물(III)이 화학식(III) 중, R^2a가 -CO-R³(식 중, R³은 상기와 동일한 의미이다), -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴ 및 R⁵는 상기와 동일한 의미이다), -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 상기와 동일한 의미이다), 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, 및 치환되어 있더라도 좋은 아릴 C_1-3 알킬인 경우는 하기 화학식(IIIa)을 갖는 화합물(화합물(IIIa))을 원료로 하고, 제법 2에 있어서의 화합물(Ic)과 화합물(IV)과의 반응, 제법 3에 있어서의 화합물(Ic)과 화합물(V)과의 반응 또는 제법 4에 있어서의 화합물(Ic)로부터 화합물(If)을 얻는 반응과 같은 반응 형태 및 반응 조건으로 제법 1의 반응을 행할 수 있다.

(식 중, R¹은 상기와 동일한 의미이며, R¹⁶은 수소 원자 또는 히드록시 보호기를 나타낸다)

또한, 화학식(III) 중, R^2a가 아미노 보호기인 경우는 자체 공지의 방법에 의해 아미노 보호기를 도입하고, R^2a가 아미노 보호기인 화합물(III)을 제조할 수 있다.

본 제조법에서 사용되는 히드록시 보호기로서는, 예컨대 메틸에테르, 이소프로필에테르, tert-부틸에테르, 벤질에테르, 알릴에테르, 메톡시메틸에테르, 테트라 히드록피라닐에테르, p-브로모펜아실에테르, 트리메틸실릴에테르 등의 에테르 및 아세탈류, 포르밀, 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 벤조일, 메탄술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등의 에스테르류를 들 수 있다.

화합물(III)의 제조에 있어서는 화합물(IIIa)의 R¹⁶은 히드록시 보호기인 경우가 바람직하다. 히드록시 보호기는 자체 공지의 방법에 의해 탈리할 수 있고, 용이하게 화합물(III)로 유도할 수 있다.

상기 제법 1-5에서 얻어진 복소환 화합물(I)은 통상법에 의해 단리할 수 있고, 필요에 따라서 통상법, 예컨대 재결정법, 분취용 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해서 정제할 수 있다.

복소환 화합물(I)은 자체 기존의 방법에 의해서 그 의약상 허용되는 염으로 할 수 있다.

본 발명의 복소환 화합물(I) 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물에는 첨가제 등을 배합할 수 있다. 첨가제로서는, 예컨대 부형제(예컨대, 전분, 젖당, 설탕, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제(예컨대, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정셀룰로오스 등), 활택제(예컨대, 스테아린산마그네슘, 탈크 등), 붕괴제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 탈크 등) 등을 들 수 있다.

상기 여러 가지 성분을 혼합한 후, 혼합물을 자체 공지의 수단에 따라서, 예컨대 캡슐제, 정제, 세립제, 과립제, 드라이 시럽 등의 경구 투여용 제제, 또는 주사제, 좌제 등의 비경구 투여용 제제로 할 수 있다.

복소환 화합물(I) 또는 그 의약상 허용되는 염의 투여량은 투여 대상, 증상, 그 밖의 요인에 따라 다르지만, 예컨대 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 고지혈증의 환자에 대하여, 성인에게 경구 투여하는 경우 1회량 1-500 mg 정도를 하루 1-3회 정도 투약한다.

본 발명의 복소환 화합물(I) 및 그 의약상 허용되는 염은 포유 동물(인간, 말, 소, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 등)에 대하여 우수한 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 나타내며, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방제·치료제 및 X 증후군의 예방제·치료제로서 유용하다. 즉, 본 발명의 복소환 화합물(I) 및 그 의약상 허용되는 염은 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 고지혈증, 동맥 경화증, 고혈당증, 인슐린 저항성 내당능부전에 기인하는 질병, 인슐린 저항성에 기인하는 질병, 비만증, 염증, PPAR 매개 질환 및 X 증후군의 예방 및 치료에 유용하다.

다음에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

실시예 1

2-(2-헵테노일)-7-[2-5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산나트륨염

(1) 2-(2-헵테노일)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 500 mg 및 2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르 650 mg을 톨루엔 15 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 650 mg 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 100 mg을 가하여, 80℃에서 10시간 교반했다. 반응액에 초산에틸 50 ㎖를 가하고, 물 30 ㎖, 포화 식염수 30 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 620 mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(6H, br-t), 1.15-1.75(6H, m), 2.00-2.45(4H, m), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.30(2H, m), 3.60(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.8Hz), 4.50-5.70(3H, m), 6.18(1H, d, J=15.8Hz), 6.35-7.20(5H, m), 7.04(1H, d, J=8.2Hz).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 200 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 5 ㎖에 용해하고, 1M 수산화리튬 수용액 1.2 ㎖를 가하여, 50℃에서 30분간 교반했다. 10% 시트르산수에 의해 산성으로 하고, 용액을 감압하에 농축했다. 석출 하는 검상(gummy) 물질을 초산에틸 20 ㎖로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수 10 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 170 mg을 얻었다. 이것을 메탄올 2 ㎖에 용해한 후, 0.586M 수산화나트륨 메탄올 용액 0.62 ㎖를 가하여, 감압하에 메탄올을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 물 1 ㎖에 용해한 후, 동결 건조하여, 표제 화합물 170 mg을 얻었다.

IR ν(KBr) cm^-1; 1653, 1595, 1506.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 0.89(6H, br-t), 1.10-1.75(6H, m), 1.90-2.20(4H, m), 2.25(3H, s), 2.79(2H, br-t), 3.00-3.30(2H, br), 4.07(2H, br-t), 4.20-5.15(3H, m), 6.19(1H, d, J=16.7Hz), 6.30-6.80(5H, m), 6.96(1H, d, J=8.4Hz).

실시예 2

2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 0.5 g 및 2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4- 일]에틸메탄술폰산에스테르 0.67 g을 톨루엔 5 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 0.68 g 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 0.12 g을 가하여, 80℃에서 18시간 교반했다. 반응액에 초산에틸 20 ㎖를 가하고, 물 20 ㎖, 포화 식염수 20 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-tert-부톡시카르보닐-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 0.57 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1746, 1698, 1615, 1533, 1505.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.80(11H, m), 2.00-2.40(2H, m), 2.28(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.20(2H, m), 3.61(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-4.90(2H, m), 5.00-5.20(1H, m), 6.18(1H, d, J=16.1Hz), 6.73(1H, dt, J=16.1, 6.8Hz), 6.50-6.80(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.4Hz).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 0.55 g을 포름산 3 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 8.78M 염화수소 2-프로판올 용액 0.39 ㎖를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 초산에틸 20 ㎖를 가하고, 포화 중조수로 중화한 후, 이층을 분리했다. 얻어진 초산에틸층을 포화 식염수 10 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피로 정제하여, 7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 0.39 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1743, 1505.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.70(2H, m), 2.00-2.40(3H, m), 2.27(3H, s), 2.50-3.20(2H, m), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 3.60-3.90(1H, m), 3.76(3H, s), 4.05(2H, s), 4.14(2H, t, J=6.7Hz), 6.17(1H, d, J=16.0Hz), 6.40-6.80(1H, m), 6.54(1H, d, J=2.6Hz), 6.69(1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 6.99(1H, d, J=8.3Hz).

(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 0.36 g을 염화메틸렌 5 ㎖에 용해하고, 소르브산클로라이드 0.13 g 및 트리에틸아민 0.17 ㎖를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 초산에틸 30 ㎖를 가하고, 10% 시트르산수 15 ㎖, 포화 식염수 15 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 0.4 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1740, 1655, 1628, 1605, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.70(2H, m), 1.85(3H, d, J=5,0Hz), 2.00-2.40(2H, m), 2.04(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.7Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.59(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.7Hz), 4.50-5.65(3H, m), 6.00-6.90(7H, m), 7.03(1H, d, J=8.2Hz), 7.15-7.55(1H, m).

(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 0.37 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 9.4 ㎖에 용해하고, 1M 수산화리튬 수용액 2.35 ㎖를 가하여, 50℃에서 30분간 교반했다. 10% 시트르산수에 의해 산성으로 하고, 용액을 감압하에 농축했다. 석출하는 검상 물질을 초산에틸 50 ㎖로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수 30 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.28 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1728, 1651, 1616, 1531, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.92(3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.75(2H, m), 1.84(3H, d, J=4.8Hz), 2.14(2H, m), 2.22(3H, s), 2.65(2H, br-t), 2.80-3.50(2H, m), 3.95(2H, br-t), 4.60-5.10(3H, m), 5.40-5.65(1H, m), 6.00-6.80(5H, m),7.02(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.55(1H, m), 9.80-10.50(1H, br).

실시예 3

2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

실시예 2(2)에서 얻어진 화합물 210 mg을 염화메틸렌 2.1 ㎖에 용해하고, 2-헵텐산 105 mg 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 160 mg을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 초산에틸 30 ㎖를 가하고, 10% 시트르산수 15 ㎖, 포화 식염수 15 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 200 mg을 얻었다.

¹H-NMR 데이터는 실시예 1(1)의 화합물과 일치했다.

실시예 1-3에 준하여 실시예 4-15의 화합물을 합성했다.

실시예 4

2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 2237, 1717, 1684, 1616, 1576, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.85-1.20(6H, m), 1.25-1.90(4H, m), 2.00-2.50(4H, m), 2.24(3H, s), 2.60-3.50(4H, m), 3.80-4.10(2H, m), 4.35-5.20(2H, m), 5.30-5.65(1H, m), 6.18(1H, d, J=16.0Hz), 6.45-6.85(3H, m), 7.02(1H, d, J=7.9Hz), 8.80-9.40(1H, br).

실시예 5

2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1729, 1052, 1615, 1575.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.83(3H, br-d), 2.28(3H, s), 2.82(2H, br-t), 2.90-3.50(2H, m), 4.03(2H, br-t), 4.60-5.10(3H, m), 5.40-5.65(1H, m), 6.00-6.80(5H, m), 6.84(1H, d, J=16.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.65(7H, m), 9.40-10.20(1H, br).

실시예 6

2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.70-1.00(3H, br), 1.10-1.75(4H, m), 1.90-2.40(2H, br), 2.29(3H, s), 2.60-3.40(4H, m), 3.75-4.20(2H, m), 4.55-5.10(2H, m), 5.40-5.70(1H, m), 6.33(1H, d, J=15.7Hz), 6.55-7.25(5H, m), 7.30-7.70(6H, m), 8.00-8.80(1H, br).

실시예 7

2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 2235, 1734, 1630, 1580, 1528, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.96, 1.04(3H, t, t, J=6.7Hz), 1.35-1.80(2H, m), 2.20-2.50(2H, m), 2.29(3H, s), 2.70-3.50(4H, m), 3.80-4.15(2H, m), 4.55-5.20(2H, m), 5.30-5.60(2H, m), 6.45-6.70(2H, m), 7.85(1H, d, J=16.5Hz), 7.25-7.65(6H, m), 7.90-8.60(1H, br).

실시예 8

7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타루오로프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1680, 1647, 1614, 1578, 1531, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃+DHSO-d₆) δ(ppm); 2.34(3H, s), 2.91(2H, t, J=6.6Hz), 3.10-3.30(2H, m), 4.18(2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.30(3H, m), 6.50-6.90(2H, m), 6.84(1H, d, J=16.5Hz), 6.90-7.25(2H, m), 7.30-7.60(5H, m).

실시예 9

2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴티아졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1657, 1614, 1585, 1558, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-1.05(3H, br), 1.10-1.75(4H, br), 2.00- 2.50(4H, m), 2.38(3H, s), 2.70-3.40(4H, m), 3.90-4.30(2H, m), 4.50-5.10(2H, m), 5.35-5.70(1H, m), 6.10-7.70(13H, m).

실시예 10

2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1,3-펜타디엔-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1730, 1648, 1616, 1456, 1377, 990.

¹H-NMR(DHSO-d₆) δ(ppm); 1.83(6H, br-s), 2.27(3H, s), 2.6-3.4(4H, m), 4.12(2H, br-t), 4.2-5.0(2H, m), 5.18(1H, br-t), 5.9-7.4(11H, m).

실시예 11

2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-펜틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1728, 1653, 1616, 1574, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.87(3H, t, J=5.9Hz), 1.10-1.40(4H, m), 1.45-1.80(2H, m), 1.84(3H, d, J=4.6Hz), 2.20(3H, s), 2.65(2H, t, J=8.1Hz), 2.73(2H, br-t), 3.93(2H, br-t), 4.40-5.10(3H, m), 5.45-5.70(1H, m), 6.10-6.80(5H, m), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.50(1H, m), 9.10-10.00(1H, br).

실시예 12

7-[2-(2-시클로펜틸-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1733, 1652, 1615, 1568.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.0-2.0(11H, m), 2.20(3H, s), 2.77(2H, t, J=6.0Hz), 2.8-3.4(3H, m), 3.93(2H, t, J=6.4Hz), 4.6-5.0(2H, m), 5.54(1H, br-t), 6.0-6.8(5H, m), 7.02(1H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.6(1H, m), 8.8-9.6(1H, br).

실시예 13

7-[2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1733, 1652, 1616, 1456, 1377, 1260, 999.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 1.0-2.0(13H, m), 2.20(3H, s), 2.77(2H, t, J=6.4Hz), 2.8-3.4(3H, m), 4.09(2H, t, J=6.4Hz), 4.2-5.0(2H, m), 5.17(1H, br-t), 5.9-7.3(7H, m).

실시예 14

2-(2-헵테노일)-7-[2-(1-페닐에틸리덴아미녹시)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1716, 1651, 1574, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-1.05(3H, m), 1.10-1.70(4H, m), 2.00- 2.40(2H, m), 2.21(3H, s), 2.80-3.30(2H, m), 4.10-4.30(2H, m), 4.40-5.10(4H, m), 5.30-5.60(1H, m), 6.15-7.15(6H, m) 7.25-7.50(3H, m), 7.60-7.80(2H, m).

실시예 15

2-(2-헵테노일)-7-[2-(4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1726, 1612, 1582, 1502.

¹H-NMR(DHSO-d₆) δ(ppm); 0.70-1.10(3H, m), 1.20-1.70(4H, m), 2.00-2.30(2H, m), 2.29(3H, s), 2.90-3.60(5H, m), 4.04(2H, t, J=5.9Hz), 4.35-4.95(2H, m), 5.00-5.30(1H, m), 6.35-6.90(4H, m), 7.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.35-7.70(5H, m).

실시예 16

7-[2-(2-벤조일아미노티아졸-5-일)에톡시]-2-(2-헵테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 2-(2-아미노티아졸-5-일)에틸메탄술폰산에스테르 2.43 g 및 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 2.17 g을 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖에 용해하고, 탄산세슘 5.20 g을 가하여, 55℃에서 15시간 교반했다. 반응액에 물 200 ㎖를 가하고, 초산에틸 100 ㎖로 3회 추출했다. 초산에틸층을 물 100 ㎖로 2회, 계속해서 포화 식염수 100 ㎖로 세 정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-아미노티아졸-5-일)에톡시-2-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 2.20 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.46, 1.51(9H, s, s), 2.80-3.30(4H, m), 3.61(3H, s), 4.07(2H, t, J=6.3Hz), 4.30-4.90(4H, m), 4.95-5.25(1H, m), 6.55-6.90(3H, m), 7.03(1H, d, J=8.4Hz).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 500 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5.0 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 0.25 ㎖ 및 벤조일클로라이드 0.16 ㎖를 가하여, 55℃에서 15시간 교반했다. 반응액에 물 20 ㎖를 가하고, 초산에틸 10 ㎖로 3회 추출했다. 초산에틸층을 물 20 ㎖로 2회, 계속해서 포화 식염수 20 m로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-벤조일아미노티아졸-5-일)에톡시-2-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 535 mg을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1746, 1684, 1605, 1582, 1555, 1535, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.46,1.51(9H, s, s), 2.90-3.30(5H, m), 3.61(3H, s), 4.11(2H, t, J=6.1Hz), 4.20-4.90(2H, m), 4.95-5.25(1H, m), 6.55-6.90(3H, m), 7.04(1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.70(3H, m), 7.90-8.20(2H, m).

(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 535 mg을 포름산 2.0 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 8.78M 염화수소 2-프로판올 용액 0.30 ㎖를 가하여, 같은 온도에서 15분간 교반했다. 반응액을 포화 중조수로 중화한 후, 클로로포름 30 ㎖로 추출했다. 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 클로로포름을 증류 제거하여, 7-(2-벤조일아미노티아졸-5-일)에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 401 mg을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3161, 1744, 1659, 1603, 1582, 1558, 1535, 1501.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.90-3.10(2H, m), 3.19(2H, t, J=6.1Hz), 3.60-3.80(1H, m), 3.77(3H, s), 4.00-4.30(4H, m), 6.58(1H, d, J=2.2Hz), 6.74(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 6.95-7.10(2H, m), 7.30-7.60(3H, m), 7.85-8.10(2H, m).

(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 400 mg을 염화메틸렌 5.0 ㎖에 용해하고, 빙냉하에, 2-헵텐산 0.19 ㎖ 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 265 mg을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 10% 시트르산수 10 ㎖, 이어서 포화 식염수 30 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-(2-벤조일아미노티아졸-5-일)에톡시-2-(2-헵테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 495 mg을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3165, 1740, 1661, 1616, 1558, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.80-1.10(3H, m), 1.20-1.70(4H, m), 2.00-2.50(2H, m), 3.00-3.45(4H, m), 3.60(3H, s), 4.12(2H, t, J=5.9Hz), 4.50-5.00(2H, m), 5.40-5.60(1H, m), 6.35(1H, d, J=15.1Hz), 6.65-7.20(4H, m), 7.35-7.70(3H, m), 7.80-8.15(2H, m).

(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물 490 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 20 ㎖에 용해하고, 1M 수산화리튬 수용액 3.0 ㎖를 가하여, 50℃에서 30분간 교반했다. 10% 시트르산수에 의해 산성으로 하고, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 석출한 결정을 여과 수취하여, 표제 화합물 342 mg을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1734, 1655, 1603, 1560, 1541, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.80-1.10(3H, m), 1.20-1.70(4H, m), 2.00-2.50(2H, m), 2.80-3.40(4H, m), 3.80-4.20(2H, m), 4.50-5.05(2H, m), 5.50-5.80(1H, m), 0.05-7.20(6H, m), 7.30-7.70(3H, m), 7.80-8.15(2H, m), 9.60-11.20(1H, br).

실시예 16에 준하여 실시예 17의 화합물을 합성했다.

실시예 17

7-[2-(2-부티릴아미노티아졸-5-일)에톡시]-2-(2-헵테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3172, 1734, 1692, 1655, 1612, 1562, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, t, J=7.0Hz), 1.10-1.90(6H, m), 2.10-2.60(2H, m), 2.80-3.50(4H, m), 3.80-4.30(2H, m), 4.40-5.10(2H, m), 5.55-5.80(1H, m), 6.10-7.30(6H, m), 9.60-11.20(2H, br).

실시예 18

7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

(1) 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 1.0 g 및 2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르 1.4 g을 톨루엔 30 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 1.35 g 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 0.2 g을 가하여, 80℃에서 13시간 교반했다. 반응액에 초산에틸 50 ㎖를 가하고, 물 50 ㎖, 포화 식염수 30 ㎖로 순차 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-tert-부톡시카르보닐-7-[2-(5-메틸-2-(4-메틸-trans-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 1.6 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2957, 2928, 2872, 1746, 1701, 1614, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.3Hz), 1.46, 1.50(9H, s, s), 1.50-2.00(1H, m), 2.11(2H, t, J=6.8Hz), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.61(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.45-5.25(3H, m), 6.15(1H, d, J=15.8Hz), 6.45-6.80(3H, m), 7.01(1H, d, J=8.8Hz).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.6 g을 포름산 8 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 8.78M 염화수소 2-프로판올 용액 1.1㎖를 가하여, 실온에서 15분 교반했다. 반응액에 초산에틸, 물 각각 50 ㎖를 가하여, 중조에서 중화한 후, 이층을 분리했다. 얻어진 초산에틸층을 포화 식염수 30 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.17 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3344, 2955, 2926, 2870, 1738, 1661, 1641, 1612, 1533, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.3Hz), 1.50-1.95(1H, m), 2.11(2H, t, J=6.6Hz), 2.12(1H, br-s), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.10(2H, m), 3.55-3.90(1H, m), 3.77(3H, s), 4.06(2H, s), 4.14(2H, t, J=6.8Hz), 6.16(1H, d, J=15.8Hz), 6.40-6.80(3H, m), 7.00(1H, d, J=8.4Hz).

실시예 19

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4- 일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 실시예 18에서 얻어진 화합물 1.15 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해하고, 소르브산클로라이드 0.45 g 및 트리에틸아민 0.6 ㎖를 가하여, 실온에서 15분 교반했다. 염화메틸렌 30 ㎖를 가하고, 물, 포화 식염수 각각 30 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 1.36 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1740, 1655, 1628, 1533, 1508.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.4Hz), 1.50-1.95(4H, m), 2.11(2H, t, J=7.0Hz), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.30(2H, m), 3.60(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.50-5.15(2H, m), 5.40-5.70(1H, m), 6.00-6.90(7H, m), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.15-7.55(1H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.36 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 16 ㎖에 용해하고, 1M 수산화리튬 수용액 8.3 ㎖를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 10% 시트르산수에 의해 산성으로 하고, 용액을 감압하에 농축했다. 석출하는 검상 물질을 초산에틸 50 ㎖로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수 30 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)했다. 감압하에 초산에틸을 증류 제거하여, 표제 화 합물 1.26 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2959, 2930, 2872, 1738, 1651, 1620, 1583, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.92(6H, d, J=6.4Hz), 1.45-2.00(1H, m), 1.84(3H, d, J=4.9Hz), 2.09(2H, t, J=7.0Hz), 2.23(3H, s), 2.78(2H, t, J=6.4Hz), 2.95-3.40(2H, m), 4.00(2H, t, J=6.4Hz), 4.30-5.65(3H, m), 5.95-7.55(9H, m).

실시예 20

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

실시예 19에서 얻어진 화합물 1.25 g을 메탄올 7.0 ㎖에 용해하고, tert-부틸아민 0.55 ㎖를 적하한 후, 디이소프로필에테르 70 ㎖를 가하여, 실온에서 30분 교반했다. 석출 결정을 여과 수취하여, 표제 화합물 1.15 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2741, 2633, 2544, 1653, 1628, 1558, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(6H, d, J=6.6Hz), 0.99(9H, s), 1.60-2.00(4H, m), 2.10(2H, t, J=6.8Hz), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.40(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 4.30-5.25(3H, m), 6.00-7.50(12H, m).

실시예 21

7-{2-[2-trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

(1) 2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 2.93 g 및 2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르 4.29 g을 톨루엔 90 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 3.95 g 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 0.75 g을 가하여, 90℃에서 16시간 교반했다. 반응액에 초산에틸 30 ㎖를 가하고, 물 50 ㎖, 포화 식염수 50 ㎖로 순차 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-tert-부톡시카르보닐-7-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 3.9 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2955, 2970, 1742, 1699, 1614, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.20-2.00(17H, m), 2.27(3H, s), 2.34-2.74(1H, m), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.99-3.20(2H, m), 3.61(3H, s), 4.12(2H, t, J=6.6Hz), 4.24-5.20(3H, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.61(1H, dd, J=16.1, 7.5Hz), 6.53-6.80(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.3Hz).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 3.89 g을 포름산 9.7 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 10M 염화수소 2-프로판올 용액 2.28 ㎖를 가하여, 실온에서 35분 교반했다. 빙냉하에 반응액을 디이소프로필에테르-n-헥산(1:1)의 혼액 200 ㎖에 주가(注加)하고, 생성하는 유상물을 경사분리(decantation)에 의해 분리했다. 얻어진 유상물을 초산에틸 100 ㎖에 용해하고, 물 100 ㎖를 가하여, 중조에서 중화한 후, 이층을 분리했다. 초산에틸층을 물, 포화 식염수 각각 50 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)했다. 감압하에 초산에틸을 증류 제거하여, 표제 화합물 3.07 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3344, 2951, 2870, 2777, 2740, 1659, 1643, 1612, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.20-1.97(8H, m), 1.99(1H, s), 2.27(3H, s), 2.30-2.77(1H, m), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 2.80-3.10(2H, m), 3.60-3.83(1H, m), 3.76(3H, s), 3.95-4.34(4H, m), 6.15(1H, d, J=16.0Hz), 6.41-6.80(3H, m), 6.99(1H, d, J=8.4Hz).

실시예 22

7-{2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

(1) 실시예 21에서 얻어진 화합물 3.05 g을 염화메틸렌 30 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 소르브산클로라이드 1.12 g 및 트리에틸아민 1.35 ㎖를 가하여, 같은 온도에서 20분 교반했다. 10% 시트르산수, 포화 식염수 각각 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 2.49 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3464, 2953, 2870, 1740, 1657, 1628, 1605, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.20-1.97(8H, m), 1.85(3H, d, J=4.8Hz), 2.27(3H, s), 2.40-2.75(1H, m), 2.86(2H, t, J=6.5Hz), 3.00-3.22(2H, m), 3.59(3H, s), 4.14(2H, t, J=6.5Hz), 4.36-5.00(2H, m), 5.40-5.60(1H, m), 6.07-6.80(5H, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.61(1H, dd, J=16.1, 7.2Hz), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.13-7.50(1H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 2.48 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 60 ㎖에 용해하고, 1M 수산화리튬 수용액 14.7 ㎖를 가하여, 실온에서 50분간 교반했다. 6M 염산으로 산성으로 하여, 용액을 감압하에 농축했다. 석출하는 검상 물질을 초산에틸 30 ㎖로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수 30 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 2.4 ㎖에 용해하고, tert-부틸아민 1.0 ㎖를 적하한 후, 디이소프로필에테르 30 ㎖를 가하여, 빙냉하에 1시간 20분 교반했다. 석출 결정을 여과 수취하여, 표제 화합물 2.41 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 2731, 2631, 2544, 1653, 1626, 1553, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.99(9H, s), 1.20-2.05(11H, m), 2.27(3H, s), 2.38-2.73(1H, m), 2.85(2H, t, J=6.5Hz), 2.90-3.40(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.5Hz), 4.26-5.20(3H, m), 5.86-7.38(12H, m).

실시예 23

2-(2-헵테노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(nujol) cm^-1; 2955, 2928, 2872, 1740, 1661, 1622, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-2.15(3H, m), 0.94(6H, d, J=6.4Hz), 1.20-2.00(5H, m), 2.20-2.45(2H, m), 2.11(2H, t, J=6.6Hz), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.325(2H, m), 3.60(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-5.60(3H, m), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 6.35-7.20(6H, m).

실시예 24

2-(2-헵테노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 1661, 1616, 1558, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-2.20(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.02(9H, s), 1.20-1.60(4H, m), 1.60-1.95(1H, m), 1.95-2.30(2H, m), 2.10(2H, t, J=6.6Hz), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.40(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-5.20(3H, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.10-7.20(9H, m).

실시예 25

7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3346, 2955, 2928, 2872, 1742, 1661, 1612, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.72-1.06(3H, m), 1.06-1.65(4H, m), 1.96-2.40(3H, m), 2.27(3H, s), 2.80-3.02(2H, m), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 3.57-3.74(1H, m), 3.76(3H, s), 3.91-4.10(2H, m), 4.14(2H, t, J=6.7Hz), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 6.39-6.79(3H, m), 6.99(1H, d, J=7.5Hz).

실시예 26

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3468, 3020, 2957, 2930, 2872, 1740, 1657, 1629, 1605, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-1.07(3H, m), 1.20-1.60(4H, m), 1.85(3H, d, J=5.0Hz), 2.08-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.60(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.35-5.10(2H, m), 5.52(1H, br-t), 5.96-6.84(7H, m), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.50(1H, m).

실시예 27

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡 시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 2745, 2637, 2548, 2220, 1651, 1626, 1556, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-1.16(3H, m), 0.98(9H, s), 1.20-1.60(4H, m), 1.70-2.00(3H, m), 2.07-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.5Hz), 2.88-3.30(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.5Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.90-7.40(12 H, m).

실시예 28

7-{2-[5-메틸-2-5-(메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3346, 2953, 2926, 2870, 2849, 1742, 1641, 1612, 1533, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.90(6H, d, J=6.1Hz), 1.15-1.73(3H, m), 1.86(1H, br-s), 2.04-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.90-3.06(2H, m), 3.55-3.75(1H, m), 3.77(3H, s), 3.90-4.10(2H, m), 4.22(2H, t, J=6.6Hz), 6.17(1H, d, J=16.0Hz), 6.39-6.81(3H, m), 6.99(1H, d, J=8.3Hz).

실시예 29

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3462, 2955, 2928, 2870, 1740, 1653, 1630, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.90(6H, d, J=6.2Hz), 1.14-1.72(3H, m), 1.86(3H, d, J=5.0Hz), 2.05-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.60(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.39-5.20(2H, m), 5.42-5.65(1H, m), 6.00-6.87(7H, m), 7.04(1H, d, J= 8.1Hz), 7.18-7.51(1H, m).

실시예 30

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 2735, 2635, 2550, 1657, 1634, 1558, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.90(6H, d, J=6.3Hz), 0.97(9H, s), 1.20-1.70(3H, m), 1.70-1.98(3H, m), 2.06-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.4Hz), 2.90-3.25(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.4Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.72-7.38(12H, m).

실시예 31

7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3344, 2957, 2930, 2872, 1742, 1647, 1612, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.72(2H, m), 2.02(3H, s), 2.03-2.30(3H, m), 2.27(3H, s), 2.88(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.10(2H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 4.05(2H, s), 4.14(2H, t, J=6.8Hz), 6.30-6.80(3H, m), 6.99(1H, d, J=8.4Hz).

실시예 32

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IRν(neat)cm^-1; 3462, 2957, 2930, 2872, 1740, 1655, 1628, 1612, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm); 0.95(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.75(2H, m), 1.86(3H, d, J=5.0Hz), 2.00-2.30(2H, m), 2.04(3H, s), 2.28(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.5Hz), 3.02-3.25(2H, m), 3.60(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.5Hz), 4.36-5.00(2H, m), 5.50(1H, br-t), 5.92-6.85(6H, m), 7.03(1H, d, J= 8.1Hz), 7.15-7.53(1H, m).

실시예 33

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2748, 2637, 2544, 2220, 1651, 1624, 1600, 1553.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.80-1.08(3H, m), 0.97(9H, s), 1.11-1.70(2H, m), 1.70-1.93(3H, m), 1.93-2.35(2H, m), 2.01(3H, s), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.7Hz), 2.90-3.40(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.7Hz), 4.24-5.20(3H, m), 5.92-7.38(11H, m).

실시예 34

7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2956, 2932, 2875, 1739, 1646, 1611, 1582, 1533, 1505.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 2.01(3H, s), 2.10-2.45(3H, m), 2.27(3H, s), 2.70-3.20(4H, m), 3.55-3.90(1H, m), 3.76(3H, s), 4.05(2H, s), 4.14(2H, t, J=6.8Hz), 6.25-6.85(3H, m), 6.99(1H, d, J=8.6Hz).

실시예 35

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2961, 2933, 2875, 1739, 1652, 1627, 1606, 1534, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 1.85(3H, d, J=5.0Hz), 2.01(3H, s), 2.05-2.45(2H, m), 2.28(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.4Hz), 3.00-3.40(2H, m), 4.15(2H, t, J=6.4Hz), 4.30-5.65(3H, m), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 5.90-7.60(7H, m).

실시예 36

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.99(9H, s), 1.05(3H, t, J=7.5Hz), 1.65-1.95(3H, m), 2.01(3H, s), 2.05-2.45(2H, m), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.7Hz), 2.90-3.30(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.7Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.90-8.30(12H, m).

실시예 37

7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 2725, 2509, 1917, 1732, 1682, 1614, 1589, 1531.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.70(2H, m), 2.00-2.38(2H, m), 2.23(3H, s), 2.59-2.87(2H, m), 2.91-3.52(2H, m), 3.64-4.00(2H, m), 4.21-5.03(2H, m), 5.03-5.47(1H, m), 6.18(1H, d, J=16.3Hz), 6.42-6.85(3H, m), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.68(1H, br).

실시예 38

7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2926, 2851, 1740, 1641, 1612, 1582, 1533, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.80-2.45(11H, m), 2.27(3H, s), 2.70-3.20(2H, m), 2.86(2H, t, J=7.0Hz), 3.55-3.85(1H, m), 3.76(3H, s), 4.04(2H, s), 4.14(2H, t, J=6.8Hz), 6.12(1H, d, J=16.0Hz), 6.40-6.80(3H, m), 6.99(1H, d, J=8.4Hz).

실시예 39

7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(nujol) cm^-1; 1745, 1614, 1531, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.85-2.45(14H, m), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.35(2H, m), 3.59(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.8Hz), 4.30-5.65(3H, m), 6.00-7.55(7H, m), 6.50(1H, d, J=6.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.4Hz).

실시예 40

7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2739, 2635, 2548, 1655, 1630, 1560, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.98(9H, s), 1.00-2.40(14H, m), 2.27(3H, s), 2.85(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.8Hz), 4.20-5.20(3H, m), 5.80-7.45(12 H, m).

실시예 41

2-신나모일-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1728, 1647, 1612, 1578, 1533, 1506.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.70(2H, m), 1.95-2.25(2H, m), 2.26(3H, s), 2.65-2.95(2H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.60-5.80(1H, br), 3.95-4.35(2H, m), 4.40-5.60(3H, m), 6.19(1H, d, J=16.5Hz), 6.33-6.90(3H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.95(7H, m).

실시예 42

7-{2-[2-(3-에틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2735, 2633, 2544, 1653, 1624, 1599, 1551, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.87(6H, t, J=7.2Hz), 0.96(9H, s), 1.20-1.63(4H, m), 1.63-2.10(4H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-5.30(3H, m), 5.80-7.60(12H, m).

실시예 43

7-{2-[2-(3,3-디메틸-trans-1-부텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3568, 2745, 2637, 2216, 1653, 1553.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.97(18H, s), 1.60-2.00(3H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.5Hz), 2.90-3.35(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.5Hz), 4.28-5.20(3H, m), 5.90-7.48(12H, m).

실시예 44

7-{2-[2-(3,3-디메틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 2745, 2635, 2544, 2220, 1651, 1622, 1553.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 0.98(9H, s), 1.05(6H, s), 1.41(2H, q, J=7.3Hz), 1.63-1.94(3H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.37(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 4.23-5.20(3H, m), 6.09(1H, d, J=10.3Hz), 6.00-7.39(11H, m).

실시예 45

7-{2-[2-(4,4-디메틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2- (2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2733, 2635, 2550, 1657, 1634, 1611, 1558, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(9H, s), 1.01(9H, s), 1.65-1.95(3H, m), 2.09(2H, d, J=7.5Hz), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.90-3.30(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.90-7.35(12 H, m).

실시예 46

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2741, 2633, 2544, 1651, 1622, 1553, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.01(9H, s), 1.08(6H, d, J=6.7Hz), 1.65-1.95(3H, m), 2.28(3H, s), 2.35-2.70(1H, m), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.85-3.30(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.85-8.00(12H, m).

실시예 47

2-(5-메틸-2-헥세노일)-7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3398, 2741, 2635, 2548, 1661, 1614, 1553.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.70-1.14(18H, m), 1.14-2.20(7H, m), 2.27(3H, s), 2.85(2H, br-t), 2.90-3.40(2H, m), 4.10(2H, br-t), 4.40-5.20(3H, m), 5.80-7.10(10H, m).

실시예 48

2-(4,4-디메틸-2-펜테노일)-7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2741, 2633, 1622, 1556, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.05(9H, s), 1.10(9H, s), 1.20-1.70(2H, m), 2.05-2.45(2H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.3Hz), 2.95-3.30(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.3Hz), 4.30-5.20(3H, m), 5.00-6.00(3H, br), 6.00-7.20(7H, m).

실시예 49

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(trans-2-티오펜-2-일비닐)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3420, 2737, 2633, 2548, 1651, 1622, 1558, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.97(9H, s), 1.83(3H, br-d), 2.31(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.3Hz), 2.90-3.23(2H, m), 4.13(2H, t, J=6.3Hz), 4.30-5.20(3H, m), 6.00-6.78(10H, m), 6.85-7.37(2H, m), 7.49(1H, d, J=16.4Hz).

실시예 50

2-(2-헵테노일)-7-{2-[5-메틸-2-페닐술파닐옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 2571, 1732, 1657, 1614, 1583, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.91(3H, br-t), 1.10-1.70(4H, m), 2.82(2H, t, J=6.8Hz), 1.90-2.40(2H, m), 2.22(3H, s), 2.95-3.40(2H, m), 4.07(2H, t, J=6.8Hz), 4.20-5.65(3H, m), 6.32(1H, d, J=16.2Hz), 6.50-6.85(4H, m), 7.04(1H, d, J=7.7Hz), 7.20-7.65(5H, m).

실시예 51

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-펜텐-1-일)-5-프로필옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2731, 2633, 2546, 1630, 1553, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.91(6H, t, J=7.0Hz), 0.96(9H, s), 1.25-2.00(7H, m), 2.20(2H, q, J=7.0Hz), 2.60(2H, t, J=7.0Hz), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 2.90-3.30(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.80-7.40(12H, m).

실시예 52

2-(2,2-디플루오로부티릴)-7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일] 에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2745, 2638, 2552, 1661, 1614, 1564, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-2.20(6H, m), 1.25-1.70(2H, m), 1.85-2.45(4H, m), 0.93(9H, s), 1.26-2.70(11H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.95-3.25(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.30-5.15(3H, m), 6.17(1H, d, J=16.3Hz), 6.35-7.50(7H, m).

실시예 53

2-(4,4-디플루오로펜타노일)--7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3398, 2745, 2637, 2550, 1645, 1556.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 0.99(3H, s), 1.26-2.70(11H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, br-t), 3.00-3.41(2H, m), 4.11(2H, br-t), 4.36-4.70(2H, m), 4.80-5.10(1H, m), 5.57-6.14(3H, br), 6.16(1H, d, J=16.3Hz), 6.41-6.80(3H, m), 6.83-7.08(1H, m).

실시예 54

7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 2723, 2621, 1732, 1661, 1614, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.20-1.75(2H, m), 2.23(2H, t, J=6.8Hz), 2.34(3H, s), 2.94(2H, br-t), 3.00-3.60(4H, m), 4.09(2H, br-t), 4.30-5.50(3H, m), 6.36(1H, d, J=16.0Hz), 7.04(1H, d, J=7.7Hz), 6.50-6.95(3H, m), 8.g 3(1H, br-s).

실시예 55

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(2-메틸술파닐에틸)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2745, 2637, 2548, 1651, 1624, 1601, 1553, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.97(9H, s), 1.65-2.00(3H, m), 2.11(3H, s), 2.25(3H, s), 2.70-5.40(6H, m), 2.85(2H, t, J=6.8Hz), 4.10(2H, t, J=6.8Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.80-7.40(12H, m).

실시예 56

2-(2,4-헥사디에노일)-7-(2-{5-메틸-2-[2-trans-(1-메틸시클로헥산-1-일)비닐]옥사졸-4-일}에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2739, 2631, 2548, 1651, 1622, 1599, 1585, 1547, 1508.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.97(9H, s), 1.05(3H, s), 1.15-2.00(13H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.90-3.40(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.85-7.50(12H, m).

실시예 57

2-(2,4-헥사디에노일)-7-(2-{5-메틸-2-[2-trans-(1-메틸시클로펜탄-1-일)비닐]옥사졸-4-일}에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2739, 2633, 2544, 1634, 1549, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.99(9H, s), 1.14(3H, s), 1.30-2.05(11H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.40(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.80-7.45(12H, m).

실시예 58

7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(4-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 1.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1.4 ㎖ 및 5-브로모-1-펜텐 1.2 ㎖를 가하여, 실온에서 40시간 교반한 후, 트리에틸아민 1.05 ㎖ 및 5-브로모-1-펜텐 0.89 ㎖를 가하여, 26시간 더 교반했다. 초산에틸 20 ㎖를 가하고, 물 50 ㎖로 2회, 10% 시트르산수, 이어서 포화 식염수 각각 10 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(4-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르의 유상물 0.89 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3449, 2953, 2928, 2870, 1738, 1641, 1614, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.3Hz), 1.40-1.90(3H, m), 1.90-2.33(4H, m), 2.27(3H, s), 2.50-3.17(6H, m), 3.65(3H, s), 3.70-4.25(5H, m), 4.80-5.13(2H, m), 5.45-6.00(1H, m), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 6.36-6.79(3H, m), 6.97(1H, d, J=8.4Hz).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 0.8 g을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 23 ㎖에 용해하고, 1M 수산화리튬 수용액 5.66 ㎖를 가하여, 실온에서 40분간 교반했다. 10% 시트르산수에 의해 산성으로 하고, 용액을 감압하에 농축했다. 석출하는 검상 물질을 초산에틸 20 ㎖로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수 20 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)했다. 감압하에 초산에틸을 증류 제거하고, 잔류물에 n-헥산을 가하여, 석출 결정을 여과 수취하여, 표제 화합물 0.74 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3400, 3057, 2725, 2664, 2565, 2494, 1626, 1551, 1508.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.48-2.30(7H, m), 2.28(3H, s), 2.60-3.33(6H, m), 3.72(1H, br-t), 3.82-4.46(4H, m), 4.80-5.20(2H, m), 5.42-5.97(1H, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.40-6.90(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 8.55-9.05(1H, br).

실시예 59

2-벤질-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

(1) 2-벤질-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(S)-카르복실산메틸에스테르 483 mg 및 2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르 700 mg을 톨루엔 15 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 674 mg 및 테트라에틸암모늄플루오라이드 수화물 100 mg을 가하여, 90℃에서 18시간 교반했다. 반응액에 초산에틸 10 ㎖를 가하고, 물 20 ㎖, 포화 식염수 20 ㎖로 순차 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-벤질-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐

-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 590 mg을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3443, 3027, 2953, 2926, 2871, 2841, 1739, 1613, 1534, 1505.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.48-2.00(1H, m), 2.10(2H, t, J=6.8Hz), 2.26(3H, s), 2.84(2H, t, J=6.8Hz), 3.08(2H, d, J=4.6Hz), 3.66(3H, s), 3.70-4.30(5H, m), 3.90(2H, s), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.38-6.78(3H, m), 6.98(1H, d, J= 8.2Hz), 7.16-7.50(5H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 (1)의 화합물 570 mg을 테트라히드로푸란-메탄올(3:1)의 혼액 14 ㎖에 용해하고, 1M 수산화리튬 수용액 3.5 ㎖를 가하여, 40℃에서 1.5시간 교반했다. 6M 염산으로 산성으로 하여, 용액을 감압하에 농축했다. 석출하는 검상 물질을 초산에틸 15 ㎖로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수 10 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)했다. 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 n-헥산을 가하고, 빙냉하에 30분 교반한후, 석출 결정을 여과 수취여, 표제 화합물 445 mg을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3385, 3047, 1718, 1636, 1585, 1549, 1533, 1501.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.46-1.99(1H, m), 2.10(2H, t, J=6.7Hz), 2.27(3H, s), 2.85(2H, t, J=6.8Hz), 3.19(2H, d, J=6.1Hz), 3.63-4.40(5H, m), 4.03(2H, s), 6.15(1H, d, J=15.8Hz), 6.36-6.85(3H, m), 7.06(1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.60(5H, m), 9.37(1H, br-s).

실시예 60

2-벤질-7-{2-[2-(3,3-디메틸-trans-1-부텐-1일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3420, 1680, 1614, 1506.

¹H-NMR(DHSO-d₆) δ(ppm); 1.07(9H, s), 2.23(3H, s), 2.77(2H, t, J=6.3Hz), 2.80-3.10(2H, m), 3.20-4.60(8H, m), 6.07(1H, d, J=16.5Hz), 6.59(1H, d, J=16.5Hz), 6.40-6.80(2H, m), 7.01(1H, J=8.4Hz), 7.3 Z(5H, br-s).

실시예 61

2-(2,2-디메틸프로필)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3398, 2746, 2637, 2554, 1641, 1612, 1543.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.87(9H, s), 0.93(6H, d, J=6.6Hz), 1.02(9H, s), 1.48-2.00(1H, m), 2.11(2H, t, J=6.8Hz), 2.28(3H, s), 2.48(2H, d, J=7.9Hz), 2.60-3.20(2H, m), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.30-3.53(1H, m), 4.00(2H, dd, J=16.6Hz, 52.7Hz), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 6.37-7.00(6H, m), 6.90(1H, d, J=8.1Hz).

실시예 62

7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1697, 1610, 1529, 1508.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.70(2H, m), 1.95-2.25(2H, m), 2.25(3H, s), 2.00-4.40(1H, br), 2.79(2H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.30-4.40(7H, m), 6.19(1H, d, J=16.5Hz), 6.33-6.90(3H, m), 7.02(1H, d, J=8.1Hz).

실시예 63

7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 1616, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.75(2H, m), 2.10-2.70(4H, m), 2.27(3H, s), 2.75-3.40(6H, m), 3.60-4.20(5H, m), 5.80-8.00(1H, br), 6.10-6.80(4H, m), 7.02(1H, d, J=8.1Hz).

실시예 64

2-(3-부테닐)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산

IR ν(nujol) cm^-1; 3385, 3080, 2725, 2583, 1717, 1614, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.48-1.99(1H, m), 2.11(2H, t, J=6.7Hz), 2.28(3H, s), 2.35-2.62(2H, m), 2.70-3.35(6H, m), 3.76(1H, br-t), 3.85-4.46(4H, m), 4.90-5.25(2H, m), 5.45-5.98(1H, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.40-6.86(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 8.60-9.00(1H, br).

실시예 65

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(3-메톡시-trans-1-프로펜-1-일)-5-메틸옥사졸4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2737, 1652, 1624, 1599, 1555, 1587, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.00(9H, s), 1.85-2.00(3H, m), 2.29(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.25(2H, m), 3.38(3H, s), 3.95-4.20(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 4.30-5.20(3H, m), 5.90-8.40(12H, m).

실시예 66

7-{2-[2-(5-플루오로-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2735, 2631, 2544, 2432, 2365, 2212, 1651, 1624, 1599, 1553, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.99(9H, s), 1.50-2.10(5H, m), 2.15-2.55(2H, m), 2.28(3H, s), 2.80-3.40(2H, m), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.47(2H, dt, J=47.0, 5.7Hz), 4.50-5.20(3H, m), 5.80-6.80(9H, m),6.85-7.25(2H, m).

실시예 67

7-[2-(2-시클로펜틸리덴메틸-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2737, 2631, 2544, 1653, 1624, 1587, 1553, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.96(9H, s), 1.50-2.05(7H, m), 2.28(3H, s),2.25-2.55(2H, m), 2.55-3.30(4H, m), 2.87(2H, t, J=6.8Hz), 4.12(2H, t, J=6.8Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.80-7.40(11H, m).

실시예 68

7-[2-(2-시클로헥실리덴메틸-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2739, 2631, 2542, 1653, 1624, 1549, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.01(9H, s), 1.40-2.00(9H, m), 2.10-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.65-3.40(6H, m), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 4.12(2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20(3H, m), ,80-7.40(11H, m), 5.93(1H, s).

실시예 69

2-시클로헥실리덴아세틸-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2745, 2638, 2554, 1655, 1556, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.8Hz), 0.97(9H, s), 1.43-2.00(5H, m), 2.11(2H, t, J=6.7Hz), 2.28(3H, s), 2.30-2.8(4H, m), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.40(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 4.20-5.20(3H, m), 5.93-6.28(1H, m), 6.40-6.80(3H, m), 6.80-7.20(4H, m).

실시예 70

2-시클로헥실리덴아세틸-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2743, 2637, 2554, 2216, 1636, 1556, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(6H, d, J= 6.4Hz), 1.02(9H, s), 1.33-1.80(7H, m), 2.00-2.50(6H, m), 2.28(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 2.95-3.42(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.7Hz), 4.27-5.20(3H, m), 5.64(1H, d, J=7.7Hz), 6.16(1H, d, J=14.8Hz), 6.40-6.80(3H, m), 6.80-7.30(4H, m).

실시예 71

7-{2-[2-(5-tert-부틸술파닐-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2928, 2864, 1740, 1638, 1612, 1578, 1533, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.32(9H, s), 1.60-2.00(2H, m), 1.98(1H, br-s), 2.15-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.2Hz), 2.80-3.05(2H, m), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 3.55-3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 4.04(2H, br-s), 4.16(2H, t, J=6.7Hz), 6.17(1H, d, J=16.0Hz), 6.40-6.80(3H, m), 6.99(1H, d, J=8.3Hz).

실시예 72

7-{2-[2-(5-tert-부틸술파닐-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2957, 2926, 2862, 1740, 1655, 1612, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.32(9H, s), 1.60-2.00(5H, m), 2.15-2.40(2H, m), 2.28(3H, s), 2.57(2H, t, J=7.5Hz), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.59(3H, s), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.35-5.60(3H, m), 5.90-6.85(7H, m), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.50(1H, m).

실시예 73

7-{2-[2-(5-tert-부틸술파닐-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 2743, 2635, 2548, 1742, 1655, 1628, 1601, 1555, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.00(9H, s), 1.32(9H, s), 1.60-2.00(5H, m), 2.15-2.40(2H, m), 2.28(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.2Hz), 2.86(2H, t, J=6.3Hz), 2.90-3.35(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.3Hz), 4.30-5.15(3H, m), 5.90-7.35(12H, m).

실시예 74

7-{2-[2-(5-디메틸아미노-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3404, 2949, 2860, 2818, 2770, 1743, 1655, 1626, 1603, 1533, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm); 1.40-1.95(5H, m), 2.10-2.40(4H, m), 2.23(6H, s), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.05-3.25(2H, m), 3.59(3H, m), 4.14(2H, t, J=6.6Hz), 4.60-5.00(2H, m), 5.40-5.70(1H, m), 6.00-6.80(7H, m), 6.90-7.35(2H, m).

실시예 75

7-{2-[2-(5-디메틸아미노-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 나트륨염

IR ν(nujol) cm^-1; 3381, 2766, 2725, 1651, 1595, 1535, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.40-1.95(5H, m), 2.05-2.60(4H, m), 2.25(9H, s), 2.65-3.10(4H, m), 3.90-4.10(2H, m), 4.40-4.80(2H, m) 5.05-5.55(1H, m), 5.80-6.75(7H, m), 6.80-7.25(2H, m).

실시예 76

2-(2-헥세노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 1661, 1616, 1558, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-2.20(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.02(9H, s), 1.20-1.60(2H, m), 1.60-1.95(1H, m), 1.95-2.30(4H, m), 2.10(2H, t, J=6.6Hz), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.40(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-5.20(3H, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.10-7.20(9H, m).

실시예 77

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3435, 2729, 2633, 2548, 2214, 1657, 1630, 1551, 1504.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1.60-1.90(4H, m), 2.13(2H, t, J=6.8Hz), 2.80-3.20(2H, m), 3.03(2H, t, J=6.6Hz), 4.15(2H, t, J=6.6Hz), 4.25-5.20(3H, m), 6.00-7.30(12H, m), 7.38(1H, s).

실시예 78

7-{2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.99(9H, s), 1.20-2.05(11H, m), 2.38-2.73(1H, m), 2.90-3.40(2H, m), 2.94(2H, t, J=6.5Hz), 4.14(2H, t, J=6.5Hz), 4.26-5.20(3H, m), 5.86-7.38(12H, m), 7.50(1H, s).

실시예 79

7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.98(9H, s), 1.00-2.40(14H, m), 2.90-3.30(2H, m), 2.94(2H, t, J=6.8Hz), 4.14(2H, t, J=6.8Hz), 4.20-5.20(3H, m), 5.80-7.47(12H, m), 7.49(1H, s).

실시예 80

2-(2-헵테노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-2.20(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.02(9H, s), 1.20-1.60(4H, m), 1.60-1.95(1H, m), 1.95-2.30(2H, m), 2.10(2H, t, J=6.6Hz), 2.95(2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.40(2H, m), 4.15(2H, t, J=6.8Hz), 4.40-5.20(3H, m), 6.15(1H, d, J=16.1Hz), 6.10-7.20(9H, m), 7.48(1H, s).

실시예 81

2-(2-헥세노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

IR ν(nujol) cm^-1; 3435, 2729, 2633, 2548, 2214, 1661, 1622, 1553, 1504.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm); 0.80-1.00(3H, m), 0.90(6H, d, J=6.2Hz), 1.14(9H, s), 1.20-1.90(6H, m), 1.95-2.25(2H, m), 2.70-3.40(3H, m), 4.10-5.20(8H, m), 6.10-6.85(6H, m), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.78(1H, s).

실시예 82

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-1.16(3H, m), 0.98(9H, s), 1.20-1.60(4H, m), 1.70-2.00(3H, m), 2.07-2.40(2H, m), 2.88-3.30(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.5Hz), 4.16(2H, t, J=6.5Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.90-7.40(12H, m), 7.49(1H, s).

실시예 83

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.80-1.08(3H, m), 0.97(9H, s), 1.11-1.70(2H, m), 1.70-1.93(3H, m), 1.93-2.35(2H, m), 2.01(3H, s), 2.90-3.40(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.7Hz), 4.14(2H, t, J=6.7Hz), 4.24-5.20(3H, m), 5.92-7.38(11H, m), 7.50(1H, s).

실시예 84

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.99(9H, s), 1.05(3H, t, J=7.5Hz), 1.65-1.95(3H, m), 2.01(3H, s), 2.05-2.45(2H, m), 2.90-3.30(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.7Hz), 4.15(2H, t, J=6.7Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.90-8.30(13H, m).

실시예 85

2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[(5-메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡 시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산 tert-부틸아민염

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm); 0.90(6H, d, J=6.3Hz), 0.97(9H, s), 1.20-1.70(3H, m), 1.70-1.98(3H, m), 2.06-2.40(2H, m), 2.90-3.25(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.4Hz), 4.15(2H, t, J=6.4Hz), 4.25-5.20(3H, m), 5.72-7.38(12H, m), 7.50(1H, s).

참고예 1

2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산에틸에스테르

(1) 3,5-요오드-L-티로신·2수화물 25 g을 농염산 250 ㎖에 현탁하고, 1,2-디메톡시에탄 18 ㎖ 및 37% 포르말린 20 ㎖를 순으로 가하여, 30분으로 75℃까지 승온했다. 반응액에 또 농염산 120 ㎖, 1,2-디메톡시에탄 9 ㎖ 및 37% 포르말린 10 ㎖를 가하여, 75℃에서 18시간 교반했다. 석출 결정을 여과 수취하고, 1,2-디메톡시에탄 20 ㎖로 세정하여, 7-히드록시-6,8-요오드-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

-(3S)-카르복실산염산염 12.8 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1751, 1599, 1578.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 3.00-3.30(2H, m), 4.05(2H, s), 4.30(1H, dd, J=5.9,9.5Hz), 7.71(1H, s).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 12.8 g을 에탄올 500 ㎖에 현탁하고, 농염 산 10 ㎖를 가하여, 15시간 환류했다. 감압하에 에탄올을 증류 제거하고, 초산에틸 300 ㎖를 가하며, 포화 중조수 100 ㎖, 포화 식염수 100 ㎖로 세정했다. 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거하여, 7-히드록시-6,8-요오드-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산에틸에스테르 11.11 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.00(2H, m), 3.30-4.10(5H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 7.46(1H, s).

(3) 10% Pd-C 350 mg을 메탄올 60 ㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 2.0 ㎖ 및 (2)의 화합물 2.8 g을 가하여, 실온, 3.0 kgf/cm²에서 3시간 접촉 수소 첨가했다. Pd-C를 여과하고, 감압하에 메탄올을 증류 제거하며, 얻어진 잔류물에 초산에틸 100 ㎖를 가하고, 포화 식염수 100 ㎖로 세정했다. 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거하여, 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산에틸에스테르 1.14 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1607, 1516.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.10(3H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.97(2H, s), 4.05-4.20(4H, m), 6.43(1H, s), 6.50-6.80(1H, m), 6.92(1H, d, J=8.4Hz).

(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 1.13 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 디- tert-부틸디카르보네이트 1.5 g을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 초산에틸 30 ㎖를 가하고, 포화 식염수 20 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.51 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 3.08(2H, d, J=5.2Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.41(1H, d, J=15.5Hz), 4.60-5.25(1H, m), 4.65(1H, d, J=15.5Hz), 5.00-6.00(1H, br), 6.50-6.80(2H, m), 6.98(1H, d, J=8.1Hz).

참고예 2

2-tert-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

참고예 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.47(9H, s), 3.08(2H, d, J=5.2Hz), 3.63(3H, s), 4.40(1H, d, J=16.5Hz), 4.60-5.25(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.5Hz), 5.60-6.60(1H, br), 6.50-6.80(2H, m), 6.99(1H, d, J=8.1Hz).

참고예 3

2-(2,4-헥사디에노일)-7-히드록시-1,2,3-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 1.24 g을 염화메틸렌 25 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 5.0 ㎖를 가하며, 빙냉하에서 소르빈산클로라이드 2.1 ㎖를 적하했다. 이것을 같은 온도에서 15분간 교반한 후, 10% 시트르산수 20 ㎖, 포화 중조수 20 ㎖, 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 유상물 1.04 g을 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 실온에서 1M 수산화리튬 수용액 3.0 ㎖를 1시간에서 분할 첨가했다. 10% 시트르산수에 의해 산성으로 한 후, 초산에틸 50 ㎖로 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.65 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3184, 1734, 1576, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.84(3H, d, J=5.0Hz), 2.80-3.40(2H, m), 3.59(3H, s), 4.30-5.10(2H, m), 5.30-5.60(1H, m), 5.70-6.50(4H, m), 6.64(1H, s), 6.68(1H, d, J=7.9Hz), 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.50(1H, m).

참고예 4

2-(2-헵테노일)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르

7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산메틸에스테르 0.9 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해하고, 2-헵텐산 1.39 g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 2.08 g을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 염화메틸렌 20 ㎖를 가하고, 10% 시트르산수 20 ㎖, 이어서 포화 식염수 20 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.15 g을 얻었다.

IRν(neat) cm^-1; 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm); 0.90(3H, br-t), 1.10-1.70(4H, m), 1.90-2.40(2H, m), 3.00-3.40(2H, m), 3.59(3H, s), 4.35-5.65(4H, m), 6.36(1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.80(1H, m), 6.64(1H, s), 6.80-7.20(1H, m), 6.99(1H, d, J=7.9Hz).

참고예 5

2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에탄올

(1) L-아스파라긴산 β-메틸에스테르 20 g을 염화메틸렌 400 ㎖에 현탁하고, 신나모일클로라이드 18.14 g을 가하고, -5℃에서 트리에틸아민 53 ㎖를 적하하여, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 물 300 ㎖로 5회 추출하고, 수층을 6M 염산에 의해 산성으로 하며, 초산에틸 500 ㎖에서 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수 300 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물 13.3 g을 톨루엔 100 ㎖로 용해하고, 무수초산 22.6 ㎖, N-메틸모르폴린 21.1 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘을 가하여, 65℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 가하고, 중화하여, 이층을 분리했다. 톨루엔층을 포화 식염수 100 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물 9.1 g을 톨루엔 90 ㎖에 용해하고, 옥시염화인 9.2 ㎖를 가하여, 6시간 환류했다. 반응액을 얼음물에 주가하고, 탄산칼륨으로 중화한 후, 이층을 분리했다. 톨루엔층을 포화 식염수 100 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)초산메틸에스테르 1.31 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1742, 1641.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.33(3H, s), 3.52(2H, s), 3.73(3H, s), 6.85(1H, d, J=16.2Hz), 7.15-7.60(6H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 1.31 g을 디에틸에테르 25 ㎖에 용해하고, 0℃에서 리튬알루미늄히드라이드 0.23 g을 분할 첨가하여, 같은 온도에서 20분간 교반했다. 물 5 ㎖를 가하고, 불용물을 여과하여, 이층을 분리했다. 디에틸에테르 층을 포화 식염수 15 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 디에틸에테르를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.55 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.31(3H, s), 2.61(2H, d, J=6.0Hz), 3.20-3.50(1H, br), 3.84(2H, d, J=6.0Hz), 6.84(1H, d, J=16.2Hz), 7.20-7.60(6H, m).

참고예 6

(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)초산메틸에스테르

신남아미드 0.5 g 및 4-브로모-3-옥소펜탄산메틸에스테르 0.71 g을 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ㎖에 용해하여, 100℃에서 15시간 교반했다. 초산에틸 50 ㎖를 가하고, 물 100 ㎖, 이어서 포화 식염수 100 ㎖로 세정하며, 건조(NasSO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.1 g을 얻었다.

IR 및 ¹H-NMR는 참고예 5(1)과 일치했다.

참고예 5 및 6에 준하여 이하의 화합물을 합성했다.

참고예 7

2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에탄올

IR ν(neat) cm^-1; 3350, 1664, 1654, 1641, 1534.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.80(2H, m), 2.00-2.40(2H, m), 2.25(3H, s), 2.64(2H, t, J=5.7Hz), 2.70-3.20(1H, br), 3.86(2H, t, J=5.7Hz), 6.17(1H, d, J=8.0Hz), 6.64(1H, dt, J=6.6, 8.0Hz).

참고예 8

2-(5-메틸-2-펜틸옥사졸-4-일)에탄올

IR ν(neat) cm^-1; 3341, 1576.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.90(3H, br-t), 1.20-1.50(4H, m), 1.50-1.95(2H, m), 2.21(3H, s), 2.45-2.80(4H, m), 3.09(1H, br-s), 3.85(2H, t, J=5.7Hz).

참고예 9

2-(2-시클로펜틸-5-메틸옥사졸-4-일)에탄올

IR ν(neat) cm^-1; 3341, 1572.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.40-2.30(8H, m), 2.21(3H, s), 2.61(2H, t, J=6.0Hz), 2.95-3.30(1H, m), 3.36(1H, br-s), 3.84(2H, t, J=6.0Hz).

참고예 10

2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에탄올

IR ν(neat) cm^-1; 3360, 1742, 1570, 1450.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.10-2.40(11H, m), 2.21(3H, s), 2.60-3.00(1H, m), 2.61(2H, t, J=5.8Hz), 3.09(1H, br-s), 3.84(2H, t, J=5.8Hz).

참고예 11

2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

2-[5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에탄올 1.03 g을 염화메틸렌 10 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1.03 ㎖를 가하며, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.41 ㎖를 적하한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 초산에틸 100 ㎖를 가하고, 10% 시트르산수 100 ㎖, 이어서 포화 식염수 100 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 1.1 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1654, 1643, 1551, 1534.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.80(2H, m), 2.00-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.7Hz), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 6.69(1H, dt, J=16.0, 6.6Hz).

참고예 12

2-(5-메틸-2-스티릴티아졸-4-일)에틸메탄술폰산에스테르

(1) 신남아미드 3.27 g을 테트라히드로푸란 33 ㎖에 용해하고, 로손 시약 4.94 g을 가하고, 3시간 환류한 후, 4-브로모-3-옥소펜탄산메틸에스테르 6.97 g을 가하고, 11시간 더 환류했다. 감압하에 테트라히드로푸란을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 300 ㎖를 가하며,, 물 200 ㎖, 이어서 포화 식염수 200 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (5-메틸-2-스티릴티아졸-4-일)초산메틸에스테르 2.9 g을 얻었다.

IR ν(nujol) cm^-1; 1732, 1595, 1573, 1537.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.41(3H, s), 3.72(3H, s), 3.75(2H, s), 7.15-7.60(7H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 2.85 g을 톨루엔 16.7 ㎖에 용해하고, -10℃에서 1.5M 디이소부틸알루미늄 수화물 톨루엔 용액 16.7 ㎖를 적하하여, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 물 5 ㎖를 가하고, 불용물을 여과하여, 이층을 분리했다. 톨루엔층을 포화 식염수 10 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거했다. 얻어진 미정제 2-(5-메틸-2-스티릴티아졸-4-일)에탄올 2.8 g을 염화메틸렌 30 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1.89 ㎖를 가하며, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.97 ㎖를 적하한 후, 실온에서 20분간 교반했다. 초산에틸 200 ㎖를 가하고, 10% 시트르산수 200 ㎖, 이어서 포화 식염수 100 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.1 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.42(3H, s), 2.91(3H, s), 3.11(2H, t, J=6.6Hz), 4.57(2H, t, J=6.6Hz), 7.00-7.65(7H, m).

참고예 13

2-[(1-페닐에틸리덴)아미노옥시]에탄올

아세트페논 옥심 1.00 g 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 3.09 g을 N,N-디메틸아세트아미드 30 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 7.16 g을 가하여, 80℃에서 19시간 교반했다. 방냉한 후, 반응액에 물 100 ㎖를 가하고, 초산에틸 50 ㎖로 2회 추출했다. 초산에틸층을 합하고, 물 50 ㎖, 이어서 포화 식염수 50 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 2.01 g을 얻었다. 얻어진 오일 1.99 g을 메탄올 30 ㎖에 용해시키고, p-톨루엔술폰산·1수화물 1.73 g을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 감압하에 메탄올을 증류 제거한 후, 포화 중층수 30 ㎖를 가하고, 초산에틸 30 ㎖로 2회 추출했다. 초산에틸층을 합하고, 포화 중층수 50 ㎖, 이어서 포화 식염수 50 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.09 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3700-3100, 1445, 1369, 1315, 1043, 762, 694, 559.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.27(3H, s), 3.8-4.1(2H, m), 4.2-4.5(2H, m), 7.2-7.5(3H, m), 7.5-7.8(2H, m).

참고예 11에 준하여 이하의 화합물을 합성했다.

참고예 14

2-[(1-페닐에틸리덴)아미노옥시]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(nujol) cm^-1; 1354, 1177, 1069, 1018, 924, 804, 764, 696, 529.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.26(3H, s), 3.02(3H, s), 4.3-4.7(4H, m), 7.2-7.5(3H, m), 7.5-7.8(2H, m).

참고예 15

2-(4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-일)에틸메탄술폰산에스테르

(1) 티오페놀 1.90 ㎖를 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액) 740 mg을 분할 첨가하여, 실온에서 15분간 교반했다. 그 후, 2-클로로-4-메틸티아졸-5-카르복실산에틸에스테르 3.05 g의 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액을 적하하여, 같은 온도에서 20분간 더 교반했다. 반응액에 물 50 ㎖를 가하고, 초산에틸 50 ㎖로 추출했다. 초산에틸층을 물 50 ㎖로 2회, 이어서 포화 식염수 30 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-카르복실산에틸에스테르 3.85 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1713, 1531.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 2.67(3H, s), 4.24(2H, t, J=7.2Hz), 7.40-7.80(5H, m).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 3.85 g을 테트라히드로푸란 80 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 리튬알루미늄하이드라이드 630 mg을 분할 첨가하여, 같은 온도에서 15분간 교반했다. 물 20 ㎖ 및 초산에틸 50 ㎖를 가하고, 불용물을 여과하여, 이층을 분리했다. 초산에틸층을 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-메탄올 3.25 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3265, 1582, 1555.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm); 2.31(3H, s), 2.50(1H, s), 4.65(2H, s), 7.30-7.70(5H, m).

(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 7.30 g을 염화메틸렌 100 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 6.40 ㎖를 가하며, 빙냉하에 메탄술포닐클로라이드 2.90 ㎖를 적하한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 냉수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 100 ㎖에 용해하고, 시안화나트륨 2.26 g 및 18-크라운-6 1.50 g을 가하여, 60℃에서 2시간 교반했다. 감압하에 아세토니트릴을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 100 ㎖를 가하며, 물 50 ㎖로 2회, 이어서 포화 식염수 30 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)했다. 감압하에 초산에틸을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-일)아세토니트릴 2.80 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2254, 1582, 1555.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.36(3H, s), 3.68(2H, s), 7.40-7.70(5H, m).

(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물 2.80 g을 농염산 5.6 ㎖에 용해하여, 100℃에서 20분간 교반했다. 계속해서 반응액에 메탄올 120 ㎖를 가하여 1시간 환류했다. 감압하에 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 50 ㎖를 가하고, 물 50 ㎖, 포화 중조수 30 ㎖, 이어서 포화 식염수 30 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)했다. 감압하에 초산에틸을 증류 제거하여, (4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-일)초산메틸에스테르 2.77 g을 얻었다.

IR v (neat) cm^-1; 1740.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.33(3H, s), 3.64(2H, s), 3.69(3H, s), 6.30-6.70(5H, m).

(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물 2.77 g을 테트라히드로푸란 55 ㎖에 용해하고, 빙냉하에 리튬알루미늄하이드라이드 376 mg을 분할 첨가하여, 같은 온도에서 15분간 교반했다. 물 20 ㎖ 및 초산에틸 50 ㎖를 가하고, 불용물을 여과하여, 이층을 분리했다. 초산에틸층을 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-일)에탄올 2.49 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3302.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.60-2.00(1H, br), 2.33(3H, s), 2.89(2H, t, J=6.1Hz), 3.75(2H, t, J=6.1Hz), 7.30-7.70(5H, m).

(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물 2.49 g을 염화메틸렌 25 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 2.0 ㎖를 가하며, 빙냉하에 메탄술포닐클로라이드 0.93 ㎖를 적하한 후, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 10% 시트르산수 20 ㎖, 포화 중조수 20 ㎖, 이어서 포화 식염수 20 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.82 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 1582, 1551.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.34(3H, s), 2.92(3H, s), 3.09(2H, t, J=6.6Hz), 4.26(2H, t, J=6.6Hz), 7.30-7.80(5H, m).

참고예 16

2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]메틸에스테르

5-메틸-trans-2-헥센산아미드 5.7 g을 톨루엔 35 ㎖에 현탁하고, 4-브로모프로피오닐초산메틸에스테르 14.0 g을 가하여, 14시간 환류했다. 초산에틸 50 ㎖를 가하고, 물 50 ㎖, 포화 식염수 50 ㎖로 순차 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.36 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2957, 2928, 2870, 1746, 1643, 1551.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.3Hz), 1.50-2.10(1H, m), 2.11(2H, t, J=6.9Hz), 2.27(3H, s), 3.48(2H, s), 3.71(3H, s), 6.17(1H, d, J=16.0Hz), 6.61(1H, dt, J=6.9Hz, 16.0Hz).

참고예 17

(1) L-아스파라긴산-β-메틸에스테르 44.68 g을 물 220 ㎖에 용해하고, 탄산나트륨 42.54 g을 가했다. 테트라히드로푸란 110 ㎖를 가하고, 5-메틸-trans-2-헥센산클로라이드 42.8 g을 적하하여, 실온에서 15시간 교반했다. 물 220 ㎖를 가하고, 초산에틸 110 ㎖로 세정하며, 수층을 농염산에 의해 pH 2로 하고, 초산에틸 400 ㎖로 추출했다. 초산에틸층을 물, 포화 식염수 각각 150 ㎖로 순차 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 초산에틸을 증류 제거하여, 유상물 59.7 g을 얻었다. 얻어진 유상물을 톨루엔 220 ㎖에 용해하고, 무수초산 60 ㎖, 피리딘 52 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 5.2 g을 가하여, 65℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 물 300 ㎖, 1M 염산 500 ㎖로 세정했다. 톨루엔층에 물 300 ㎖를 가하고, 중조에서 중화하여, 이층을 분리했다. 톨루엔층을 포화 식염수 200 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 n-헥산을 가하고, 석출 결정을 여과 수취하여, 3-(5-메틸-trans-2-헥세노일아미노)-4-옥소-펜탄산메틸에스테르 27.42 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3329, 1747, 1720, 1666, 1626, 1531.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.93(6H, d, J=6.4Hz), 1.50-2.00(1H, m), 2.09(2H, t, J=7.0Hz), 2.25(3H, s), 2.78,3.06(2H, ABq, J=4.4, 17.2Hz), 3.69(3H, s), 4.70-4.95(1H, m), 5.83(1H, d, J=15.1Hz), 6.45-7.00(1H, br), 6.88(1H, dt, J=7.2Hz, 15.1Hz).

(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 0.8 g을 톨루엔 5.6 ㎖에 용해하고, 옥시염화인 0.58 ㎖를 가하여, 1시간 환류했다. 반응액을 얼음물 10 ㎖에 주가하여, 중조에서 중화한 후, 이층을 분리했다. 톨루엔층을 포화 식염수 10 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.9 g을 얻었다.

IR 및 ¹H-NMR는 참고예 16과 일치했다.

참고예 18

2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에탄올

참고예 16의 화합물 3.34 g을 톨루엔 30 ㎖에 용해하고, -70℃에서 1.5M 디이소부틸알루미늄 수화물 톨루엔 용액 37.5 ㎖를 적하하여, -70∼-40℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 물 100 ㎖ 중에 주가하고, 불용물을 여과한 후, 이층을 분리했다. 톨루엔층을 포화 식염수 50 ㎖로 세정하고, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 톨루엔을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.75 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 3346, 2957, 2926, 2870, 1661, 1641, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.4Hz), 1.50-2.10(1H, m), 2.11(2H, t, J=7.0Hz), 2.25(3H, s), 2.71(2H, t, J=5.9Hz), 2.81(1H, br-s), 3.86(2H, t, J=5.9Hz), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 6.62(1H, dt, J=7.0,16.0Hz).

참고예 19

2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

참고예 18의 화합물 1.73 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해하고, 트리에틸아민 2.3 ㎖를 가하여, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.77 ㎖를 적하한 후, 실온에서 20분간 교반했다. 염화메틸렌 30 ㎖를 가하고, 10% 시트르산수 30 ㎖, 이어서 포화 식염수 30 ㎖로 세정하며, 건조(Na₂SO₄에 의함)한 후, 감압하에 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2.21 g을 얻었다.

IR ν(neat) cm^-1; 2959, 2928, 2870, 1643, 1535.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.94(6H, d, J=6.4Hz), 1.50-2.10(1H, m), 2.12(2H, t, J=7.0Hz), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.7Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.15(1H, d, J=15.8Hz), 6.62(1H, dt, J=7.0, 15.8Hz).

참고예 19에 준하여 이하의 화합물을 합성했다.

참고예 20

2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2926, 2853, 1736, 1643, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.85-2.50(11H, m), 2.26(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.44(2H, t, J=6.6Hz), 6.11(1H, d, J=16.1Hz), 6.46(1H, dd, J=6.6, 16.1Hz).

참고예 21

2-[2-(trans-1-헵텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3628, 3420, 2959, 2930, 2860, 1738, 1643, 1576, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.75-1.10(3H, m), 1.10-1.67(4H, m), 2.04-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 2.94(1H, s), 4.45(2H, t, J=6.7Hz), 6.16(1H, d, J=16.0Hz), 6.64(1H, dt, J=16.0Hz, 6.8Hz).

참고예 22

2-[2-(5-메틸-trans-2-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3632, 3410, 2957, 2928, 2870, 1661, 1643, 1535.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.91(6H, d, J=6.2Hz), 1.13-1.90(3H, m), 2.00-2.22(2H, m), 2.26(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.7Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.7Hz), 6.20(1H, d, J=15.7Hz), 6.62(1H, dt, J=15.7, 6.2Hz).

참고예 23

2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2966, 2934, 2876, 1647, 1572, 1535.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.07(3H, t, J=6.8Hz), 2.00(3H, s), 2.05-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.45(1H, br-t).

참고예 24

2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3393, 2961, 2932, 2872, 1647, 1535.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.96(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.73(2H, m), 2.00(3H, s), 2.00-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(1H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.46(1H, dt, J=1.4, 7.0Hz).

참고예 25

2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2955, 2870, 1736, 1645, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.20-2.00(8H, m), 2.26(3H, s), 2.36-2.78(1H, m), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.44(2H, t, J=6.6Hz), 6.14(1H, d, J=15.8Hz), 6.62(1H, dd, J=15.8, 7.5Hz).

참고예 26

2-{5-메틸-2-[2-trans-(1-메틸시클로헥실)비닐]옥사졸-4-일}에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2928, 2853, 1645, 1531, 1508.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.06(3H, s), 1.20-1.80(10H, m), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 2.95(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.12(1H, d, J=16.5Hz), 6.63(1H, d, J=16.3Hz).

참고예 27

2-{5-메틸-2-[2-trans-(1-메틸시클로펜틸)비닐]옥사졸-4-일}에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2957, 2872, 1645, 1551, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.15(3H, s), 1.40-1.90(8H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.13(1H, d, J=16.3Hz), 6.71(1H, d, J=16.3Hz).

참고예 28

2-[5-메틸-2-(2-메틸술파닐에틸)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2922, 1651, 1576.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.12(3H, s), 2.24(3H, s), 2.60-3.20(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.0Hz), 2.94(3H, s), 4.43(2H, t, J=7.0Hz).

참고예 29

2-[2-(3,3-디메틸-trans-1-부텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에 스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2962, 2907, 2869, 1660, 1645, 1532.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.11(9H, s), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.11(1H, d, J=16.2Hz), 6.67(1H, d, J=16.2Hz).

참고예 30

2-[2-(4,4-디메틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2957, 2907, 2868, 1661, 1643, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(9H, s), 2.10(2H, d, J=7.5Hz), 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.15(1H, d, J=16.0Hz), 6.65(1H, dt, J=7.5, 16.0Hz).

참고예 31

2-[2-(3-에틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2963, 2928, 2876, 1643, 1578, 1551, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.86(6H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.70(4H, m), 1.70- 2.20(1H, m), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(1H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.12(1H, d, J=15.8Hz), 6.41(1H, dd, J=15.8, 7.9Hz).

참고예 32

2-[2-(3,3-디메틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3034, 3005, 1643, 1545.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.06(6H, s), 1.43(2H, q, J=7.4Hz), 2.27(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.7Hz), 2.94(1H, s), 4.45(2H, t, J=6.7Hz), 6.09(1H, d, J=16.5Hz), 6.59(1H, d, J=16.5Hz).

참고예 33

2-{5-메틸-2-[(trans-2-티오펜-2-일)비닐]옥사졸-4-일}에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 3628, 3420, 3107, 3020, 2924, 1734, 1636, 1547.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.31(3H, s), 2.90(2H, t, J=6.5Hz), 2.95(3H, s), 4.78(2H, t, J=6.5Hz), 6.64(1H, d, J=16.1Hz), 7.02(1H, dd, J=4.6, 3.2Hz), 7.16(1H, d, J=3.2Hz), 7.29(1H, d, J=4.6Hz), 7.52(1H, d, J=16.1Hz).

참고예 34

2-(5-메틸-2-페닐술파닐옥사졸-4-일)에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2928, 1507.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.25(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.5Hz), 2.90(3H, s), 4.44(2H, t, J=6.5Hz), 7.30-7.75(5H, m).

참고예 35

2-[2-(3-메톡시-trans-1-프로펜-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2930, 1354.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 2.28(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.4Hz), 2.94(3H, s), 3.39(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.5Hz), 6.30-6.80(2H, m).

참고예 36

2-[2-(5-플루오로-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2964, 2928, 2860, 1663, 1643, 1578, 1535.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.60-2.15(2H, m), 2.20-2.50(2H, m), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 4.49(2H, dt, J=5.8, 47.2Hz), 6.21(1H, d, J=16.0Hz), 6.63(1H, dt, J=16.0, 6.4Hz).

참고예 37

2-[2-(2-시클로헥실리덴메틸)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(nujol) cm^-1; 1651, 1545, 1506.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.45-1.85(6H, br), 2.10-2.45(2H, br), 2.26(3H, s), 2.65-3.00(2H, br), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.93(3H, s), 4.46(2H, t, J=6.6Hz), 5.92(1H, s).

참고예 38

2-[2-(2-시클로펜틸리덴메틸)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2957, 2870, 1659, 1645, 1576, 1545, 1526.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.50-2.00(4H, m), 2.27(3H, s), 2.30-3.00(4H, m), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 2.93(3H, s), 4.46(2H, t, J=6.6Hz), 6.10-6.25(1H, m).

참고예 39

2-[2-5-tert-부틸술파닐-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2961, 2928, 2862, 1641, 1578, 1535.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.32(9H, s), 1.55-1.95(2H, m), 2.15-2.40(2H, m), 2.27(3H, s), 2.57(2H, t, J=7.0Hz), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.44(2H, t, J=6.6Hz), 6.18(1H, d, J=16.0Hz), 6.61(1H, dt, J=16.0, 6.4Hz).

참고예 40

2-[2-(5-디메틸아마노-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR v (neat) cm^-1; 2941, 2862, 2818, 2775, 1643, 1533.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 1.40-1.90(2H, m), 2.10-2.50(4H, m), 2.22(6H, s), 2.27(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 2.94(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.6Hz), 6.18(1H, d, J=16.1Hz), 6.63(1H, dt, J=16.1, 6.4Hz).

참고예 41

2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에틸메탄술폰산에스테르

IR ν(neat) cm^-1; 2959, 2930, 2872, 1661, 1597, 1549.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.95(6H, d, J=6.4Hz), 1.50-2.00(1H, m), 2.14(2H, t, J=6.8Hz), 2.96(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.7Hz), 4.48(2H, t, J=6.7Hz), 6.21(1H, d, J=16.0Hz), 6.70(1H, dt, J=16.0, 7.2Hz), 7.40(1H, s).

시험예 1

인슐린 저항성에 의해 당뇨병을 발증하고, 고혈당, 고트리글리세라이드혈증 및 고인슐린혈증을 나타내는 자연발증 당뇨병 모델인 웅성 KKA^y마우스를 사용하여 피검 화합물의 약리 작용을 검토했다.

(시험 방법)

KKA^y마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에 채혈하고, 시판 측정 키트(글루코오스 CII-테스트 와코(Test Wako) 및 트리글리세라이드 G-테스트 와코, 와코 쥰야쿠 제조)를 사용하여 혈장 중의 글루코오스 수치 및 트리글리세라이드 수치를 측정했다. 각 군의 체중, 혈장 중의 글루코오스 및 트리글리세라이드의 평균치와 표준 편차가 거의 같아지도록 1군 당 5마리로 하여, 대조군과 피검 화합물군으로 할당했다. 다음날부터 각 피검 화합물(실시예 1, 2, 4, 8, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 37, 40, 45, 47, 52, 56, 58 및 64의 화합물)을 5% 아라비아 검 용액에 현탁하여, 4일간에 걸쳐 피검 화합물군에 연일 경구 투여했다(10 mg/kg/day). 대조군에는 5% 아라비아 검 용액을 경구 투여했다. 최종 투여 24시간 후에 비절식하에서 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈장 중의 글루코오스 수치 및 트리글리세라이드 수치를 측정했다. 혈장 중의 글루코오스 및 트리글리세라이드의 저하율을 이하의 식으로부터 구했다. 결과를 표 1에 나타내었다.

저하율(%)=[(대조군의 평균치-피검 화합물 투여군의 평균치)/대조군의 평균치] ×100

피험 화합물	글리코스 저하율(%)	트리글리세라이드 저하율(%)
실시예 1	46.1	45.3
실시예 2	40.3	40.5
실시예 4	40.3	40.5
실시예 8	57.2	71.1
실시예 20	57.7	65.6
실시예 22	45.3	51.4
실시예 24	52.8	50.7
실시예 27	53.4	36.5
실시예 30	55.4	57.0
실시예 33	58.2	68.3
실시예 36	39.8	27.5
실시예 37	53.2	50.1
실시예 40	54.3	37.0
실시예 45	38.7	32.6
실시예 47	29.9	10.9
실시예 52	26.6	19.1
실시예 56	21.0	11.9
실시예 58	25.1	23.2
실시예 64	29.4	25.1

시험예 2

유전적으로 고혈당, 고글리세라이드혈증, 인슐린 저항성 및 비만을 나타내는 db/db 마우스를 사용하여 실시예 1, 2 및 20의 화합물의 약리 작용을 검토했다.

(시험 방법)

웅성 db/db 마우스의 꼬리 정맥으로부터 비절식하에서 채혈하여, 시판 측정 키트(글루코오스 CII-테스트 와코 및 트리글리세라이드 G-테스트 와코, 와코 쥰야쿠 제조)를 사용하여 혈장 중의 글루코오스 수치 및 트리글리세라이드 수치를 측정했다. 각 군의 체중, 혈장 중의 글루코오스 및 혈장 중의 트리글리세라이드의 평균치와 표준 편차가 거의 같아지도록 1군 당 6마리로 하여 대조군과 피검 화합물(실시예 1, 2 및 20의 화합물)의 3 mg/kg/day 투여군으로 할당했다. 다음날부터 피검 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여, 2주간에 걸쳐 연일 경구 투여했다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여했다. 최종 투여 24시간 후에 비절식하에서 꼬리 정맥으로부터 채혈하여, 혈장 중의 글루코오스 수치 및 트리글리세라이드 수치를 측정했다. 혈장 중의 글루코오스 및 트리글리세라이드의 저하율을 이하의 식으로부터 구했다. 결과를 표 2에 나타내었다.

피험 화합물	글리코스 저하율(%)	트리글리세라이드 저하율(%)
실시예 1	21.3	62.7
실시예 2	57.2	78.1
실시예 20	54.0	72.0

시험예 3

7주령의 웅성 ICR 마우스를 사용하여 반복 투여 독성을 검토했다.

(시험 방법)

래트의 체중의 평균치와 표준 편차가 거의 같아지도록 1군 당 7마리로 하여, 대조군과 피검 화합물(실시예 2 및 20의 화합물)의 30 mg/kg/day 투여군 및 100 mg/kg/day 투여군으로 할당했다. 다음날부터 피검 화합물(실시예 2 및 20의 화합물)을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여, 2주간에 걸쳐 연일 경구 투여했다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여했다. 최종 투여 24시간 후에 Evans blue 100 μg/마우스를 꼬리 정맥 내에 투여하고, 5분후에 에테르 마취하에, 안와 정맥총으로부터 채혈했다. EDTA 가혈액을 사용하여 헤마토크리트(hematocrit) 수치 및 적혈구수를 측정했다. 혈장을 사용하여 에반스 블루(Evans blue) 농도를 측정하여, 혈장량을 산출했다. 또한, 간장 및 심장을 적출하여 습중량을 측정했다.

(결과)

피검 화합물(실시예 2 및 20의 화합물) 30 mg/kg/day 투여군 및 100 mg/kg/day 투여군의 체중, 헤마토크리트 수치, 적혈구수, 혈장량, 간장 및 심장 중량은 대조군과의 사이에 유의차를 확인할 수 없었다.

시험예 4

6주령의 자성 Wistar 래트를 사용하여 반복 투여 독성을 검토했다.

(시험 방법)

래트의 체중의 평균치와 표준 편차가 거의 같아지도록 1군 당 6마리로 하여, 대조과 피검 화합물(실시예 2 및 20의 화합물)의 30 mg/kg/day 투여군 및 100 mg/kg/day 투여군으로 할당했다. 다음날부터 피검 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여, 2주간에 걸쳐 연일 경구 투여했다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 경구 투여했다. 최종 투여일로부터 16시간 절식하고, 최종 투여 24시간 후에 Pentobarbital Sodium 50 mg/kg를 복강 내에 투여하여 마취한 후, 채혈했다. EDTA 가혈액을 사용하여 헤마토크리트 수치 및 적혈구수를 측정하고, 혈청을 사용하여 AST(GOT), ALT(GPT)를 측정했다. 또한 간장, 심장, 자궁 주위 백색 지방을 적출하여 습중량을 측정했다.

(결과)

피검 화합물(실시예 2 및 20의 화합물) 30 mg/kg/day 투여군 및 100 mg/kg/day 투여군의 헤마토크리트 수치, 적혈구수, 간장, 심장 및 자궁 주위 백색 지방 중량, AST(GOT) 및 ALT(GPT)은 대조군과의 사이에 유의차를 확인할 수 없었다.

시험예 5

본 발명 화합물의 우수한 수용성을 확인하기 위해서 물에 대한 용해도를 구했다.

(시험 방법)

pH 7.0의 완충액 1.0 ㎖ 중에 분쇄한 피검 화합물(실시예 2, 20, 22, 24, 27, 30, 40 및 65의 화합물) 25 mg을 가하여, 25℃에서 1시간 진탕한 후 멤브레인 필터(membrane filter)로 여과하고, 여과액 중의 피검 화합물 농도를 고속 액체 크로마토그래프 장치를 사용하여 측정했다. 결과를 표 3에 나타내었다.

피험 화합물	용해도(mg/ml)
실시예 2	10.0
실시예 20	25 이상
실시예 22	25 이상
실시예 24	18.7
실시예 27	25 이상
실시예 30	17.3
실시예 40	18.7
실시예 65	20.5

상기 화학식(I)으로 나타내는 본 발명의 신규 복소환 화합물 및 그 의약상 허용되는 염은 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 인슐린 저항성 개선 작용 및 PPAR 활성화 작용을 가지고, 항고혈당제, 항고지혈증제, 인슐린 저항성 개선제, 당 뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 내당능부전 개선제, 항동맥경화증제, 항비만증제, 항염증제, PPAR 매개 질환의 예방제·치료제 및 X 증후군의 예방제·치료제로서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 2001-161489호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims

하기 화학식(I)으로 표시되는 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

상기 식 중,

R¹은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

R²는 수소 원자, -CO-R³(식 중, R³은 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알킬을 나타낸다), -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다), -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다),
(식 중, m은 2-7의 정수를 나타낸다), 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴 C_1-3 알킬(여기서, 치환체는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, 니트로 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이고, 아릴은 페닐 또는 나프틸임), 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 또는 C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬을 나타내며,

Y는
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 C_5-8 알킬, C_4-8 시클로알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴, 방향족 복소환, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, C_1-4 알콕시 C_1-6 알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬 또는 (R⁹)₂N-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다)으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타낸다), R¹²-CO-N(R¹¹)-(식 중, R¹¹은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹²는 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타낸다), R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다), 또는
(식 중, k는 2-7의 정수를 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다], 또는 R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O-(식 중, R¹⁴는 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁵는 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다)를 나타내고,

Y-(CH₂)_n-O-는 테트라히드록이소퀴놀린 골격의 6 위치 또는 7 위치에 결합하고, n은 1-4의 정수를 나타낸다.

[단, R¹=수소 원자 또는 C_1-6 알킬, R²=치환된 또는 비치환된 아릴 C_1-3 알킬 (여기서, 치환체는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, 니트로 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이고, 아릴은 페닐 또는 나프틸임), 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, n=1-4, 및 Y=
(식 중, R⁷=CH₃, R⁸=2-메틸프로페닐, X=산소)를 모두 만족시키는 화학식 (I)의 화합물은 제외함]
제1항에 있어서, 화학식(I) 중, R²가 치환된 또는 비치환된 아릴 C_1-3 알킬(여기서, 치환체는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, 니트로 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이고, 아릴은 페닐 또는 나프틸임), 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, 또는
(식 중, m은 2-7의 정수를 나타낸다)인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_3-8 시클로알킬 C_1-3 알킬, C_1-4 알콕시 C_1-6 알킬, C_1-4 알킬티오 C_1-6 알킬, (R⁹)₂N-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타낸다)으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타낸다), 또는
(식 중, k는 2-7의 정수를 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다]인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식(I) 중, R²가 수소 원자, -CO-R³(식 중, R³은 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_2-6 알킬을 나타낸다), -COC(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다), -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다), 또는 아릴을 나타내며,

Y가
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 C_5-8 알킬, C_4-8 시클로알킬, R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐, 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다), R¹²-CO-N(R¹¹)-(식 중, R¹¹은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹²는 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타낸다) 또는 R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다], 또는 R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O-(식 중, R¹⁴는 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁵는 아릴 또는 방향족 복소환을 나타낸다)인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식(I) 중, Y-(CH₂)_n-O-가 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 7 위치에 결합하고, n이 2인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제4항에 있어서, 화학식(I) 중, Y-(CH₂)_n-O-가 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 7 위치에 결합하고, n이 2인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬, C_2-8 알케닐 또는 아릴을 나타낸다)이다]인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁸은 R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 황 원자를 나타낸다)이다]인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가
(식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, R⁸은 C_5-8 알킬 또는 C_4-8 시클로알킬을 나타낸다)인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제5항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_3-8 시클로알킬을 나타낸다)이다]인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I) 중, R²가 -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 수소 원자를 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬 또는 C_2-8 알케닐을 나타낸다)인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I) 중, R²가 -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다)인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가
[식 중, R⁷은 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_1-6 알킬을 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자를 나타낸다]인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가
[식 중, R⁷은 C_1-4 알킬을 나타내고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 수소 원자를 나타내며, R¹⁰은 아릴을 나타낸다)를 나타내며, X는 산소 원자를 나타낸다]인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제4항에 있어서, 화학식(I) 중, Y가 다음 (a)∼(n)으로부터 선택되는 어느 하나인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(16) 중 어느 하나인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타플루오로프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-스티릴티아졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡 시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(1,3-펜타디엔-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(10) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-펜틸옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(11) 7-[2-(2-시클로펜틸-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(12) 7-[2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(13) 7-[2-(2-벤조일아미노티아졸-5-일)에톡시]-2-(2-헵테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(14) 7-[2-(2-부티릴아미노티아졸-5-일)에톡시]-2-(2-헵테노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(15) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(4-메틸-2-페닐술파닐티아졸-5-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(16) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(1-페닐에틸리덴아미녹시)에톡시]-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(3) 중 어느 하나인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 7-[2-(5-메틸-2-스티릴옥사졸-4-일)에톡시]-2-펜타플루오로프로피오닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2-헵테노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2-헥시노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(17) 중 어느 하나인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2-헵테노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-1-헥센-1-일)옥사졸-4- 일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2-헥세노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 7-{2-[5-메틸-2-(1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 7-{2-[2-(4,4-디메틸-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(10) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(11) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-(2-{5-메틸-2-[2-(1-메틸시클로헥산-1-일)비닐]옥사졸-4-일}에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(12) 7-{2-[2-(3,3-디메틸-1-부텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(13) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-5-메틸옥사졸

-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(14) 7-{2-[2-(2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디 에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(15) 7-{2-[2-(2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(16) 2-(3-부테닐)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(17) 7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(4-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(8) 중 어느 하나인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-[2-(5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2-헵테노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(5-메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-(2-헥세노일)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(6) 중 어느 하나인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 7-{2-[5-메틸-2-(trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[2-(4,4-디메틸-trans-1-펜텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[5-메틸-2-(3-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-(2-{5-메틸-2-[2-trans-(1-메틸시클로헥산-1-일)비닐]옥사졸-4-일}에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 7-{2-[2-(3,3-디메틸-trans-1-부텐-1-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(3-메톡시-trans-1-프로펜-1-일)-5-메틸 옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1) 또는 (2)인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 7-{2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1) 또는 (2)인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 2-(3-부테닐)-7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(4-펜테닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 다음 (1)-(9) 중 어느 하나인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염:

(1) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(2) 7-{2-[2-(trans-2-시클로펜틸비닐)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(3) 7-{2-[2-(trans-2-시클로헥실비닐)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(2,4-헥사디에노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(4) 2-(2-헵테노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(5) 2-(2-헥세노일)-7-{2-[2-(4-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(6) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}

-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(7) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-메틸-trans-1-펜텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(8) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[2-(1-메틸-trans-1-부텐-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산,

(9) 2-(2,4-헥사디에노일)-7-{2-[(5-메틸-trans-1-헥센-1-일)옥사졸-4-일]에톡시}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-(3S)-카르복실산.
제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제9항 및 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재한 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하여 이루어지는, 고혈당증, 고지혈증, 인슐린 저항성에 기인하는 질병, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능부전, 동맥 경화증, 비만증, 염증, 또는 X 증후군의 예방용 또는 치료용 의약 조성물[단, R²=아릴, R²=치환된 또는 비치환된 아릴 C_1-3알킬(여기서, 치환체는 C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, 히드록시, 할로겐 원자, 니트로 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상이고, 아릴은 페닐 또는 나프틸임), R⁸=R¹²-CO-N(R¹¹)-(식 중, R¹¹은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹²는 C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타냄), R⁸=R¹³-Z-(식 중, R¹³은 C_1-8 알킬 또는 아릴을 나타내며, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다), Y=R¹⁵-C(R¹⁴)=N-O-(식 중, R¹⁴는 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁵는 아릴 또는 방향족 복소환을 나타냄)인 화학식 (I)의 화합물은 제외한다].
제1항에 있어서, 화학식 (I) 중, R²가 -COC(R⁴)=C(R⁴)-R⁵(식 중, R⁴는 수소 원자를 나타내며, R⁵는 C_1-8 알킬 또는 C_2-8 알케닐을 나타낸다)이고, Y는
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이고, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_3-6 시클로알킬을 나타낸다)이다]을 나타내고, Y-(CH₂)_n-O-가 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 7 위치에 결합하고, n이 2인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식(I) 중, R²가 -CO-C≡C-R⁶(식 중, R⁶은 C_1-8 알킬을 나타낸다), Y가
[식 중, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬이며, R⁸은 R¹⁰-C(R⁹)=C(R⁹)-(식 중, R⁹는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내며, R¹⁰은 C_3-8 시클로알킬을 나타낸다)이다]을 나타내고, Y-(CH₂)_n-O-가 테트라히드로이소퀴놀린 골격의 7 위치에 결합하고, n이 2인 신규 복소환 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
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