PL218750B1 - Związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy, antagonista EP1 oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy, antagonista EP1 oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL218750B1
PL218750B1 PL365100A PL36510002A PL218750B1 PL 218750 B1 PL218750 B1 PL 218750B1 PL 365100 A PL365100 A PL 365100A PL 36510002 A PL36510002 A PL 36510002A PL 218750 B1 PL218750 B1 PL 218750B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
amino
isobutyl
acid
thiazolylsulfonyl
Prior art date
Application number
PL365100A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365100A1 (pl
Inventor
Atsushi Naganawa
Tetsuji Saitoh
Kaoru Kobayashi
Takayuki Maruyama
Yoshihiko Nakai
Shinsuke Hashimoto
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of PL365100A1 publication Critical patent/PL365100A1/pl
Publication of PL218750B1 publication Critical patent/PL218750B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związku N-fenyloarylosulfonyloamidowego, antagonisty EP1 oraz kompozycji farmaceutycznej.
Dokładniej wynalazek dotyczy (1) związku N-fenyloarylosulfonamidowego o wzorze (I)
w którym wszystkie symbole mają znaczenia podane w dalszej części opisu, (2) antagonisty receptora (EP1) prostaglandyny E2, który obejmuje ten związek jako składnik czynny, oraz (3) kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję czynną związek określony w punkcie (1).
Prostaglandyna E2 (w skrócie PGE2) jest znanym metabolitem w kaskadzie arachidonowej. Wiadomo także, iż PGE2 posiada aktywność ochronną komórki, aktywność wywołującą skurcz macicy, daje efekt wywoływania bólu, efekt wzmagający ruch robaczkowy przewodu pokarmowego, efekt budzący, efekt hamujący wydzielanie kwasów żołądkowych, efekt niedociśnienia, ma działanie moczopędne i tak dalej.
Ostatnie badania wykazały, że receptor PGE2 dzieli się na pewne podklasy, z których każdy odgrywa różną rolę fizyczną. Obecnie znane są cztery podklasy receptorów, które nazywane są EP1, EP2, EP3 i EP4, odpowiednio (Negishi M. i inni, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
PGE2 ma różne działania fizjologiczne, w tym także działanie niepożądane, które znane jest jako działanie uboczne. Badania jakie prowadzone są nad rolą każdej podklasy receptora oraz badania związków, które działają jedynie na specyficzną podklasę receptora, mają na celu wyjaśnienie działania ubocznego.
Spośród wymienionych podklas, wiadomo że podklasa EP1 wiąże się z efektem wywoływania bólu, wywoływania gorączki i diurezy (patrz. Br. J. Pharmacol., 112, 735-740 (1994), European J. Pharmacol., 152, 273-279 (1988), Gen Pharmacol., Septet 1992, 23(5), 805-809). Dlatego też związki, które antagonizują ten receptor, stosuje się jako środki przeciwbólowe, środki przeciwgorączkowe i środki leczące częstomocz (częste oddawanie moczu).
Wiadomo także, iż antagonisty EP1 wykazują działanie hamujące na nieprawidłowe krypty jelitowe i tworzenie się polipów jelitowych oraz mają skuteczną aktywność przeciwnowotworową (patrz opis patentowy WO00/69465).
Leki zaabsorbowane w organizmie migrują głównie do krwioobiegu a następnie razem z krwią rozprowadzane są do narządu docelowego gdzie wpływają na jego efektywne działanie. Jednakże, niektóre leki nie mają wpływu na działanie tych narządów, ponieważ łączą się z pewnymi białkami, które znajdują się we krwi jako substancje odżywcze. O ile niektóre związki są skuteczne w eksperymencie in vitro, to często może się zdarzyć, że są one nieskuteczne w eksperymencie in vivo. Wiadomo również dobrze, iż nie ma specyficznej zależności między strukturą a aktywnością leków połączonych z białkami i bardzo trudno jest znaleźć wielkość takiej zależności.
Obecni wynalazcy opracowali użyteczny związek, który jest antagonistą EP1 i złożyli odpowiednie zgłoszenie patentowe. W opisie patentowym o nr WO98/27053 (EP947500) ujawniono, że związek sulfonamidowy o wzorze (A)
PL 218 750 B1 w którym grupa
1A 1 każda niezależnie, oznacza pierścień C5-C15 karbocykliczny i tak dalej, Z1A oznacza -COR1 i tak dalej, Z2A oznacza wodór i tak dalej, R1A oznacza grupę hydroksy i tak dalej, Z3A oznacza pojedyncze wiązanie i tak dalej, Z4A oznacza SO2 i tak dalej, Z5A oznacza 5 do 7 członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera jeden lub dwa atomy tlenu, siarki lub azotu, i który może być podstawiony 1 do 5
5A 5A 5A podstawnikami R5A i tak dalej, R5A (jeśli są dwa lub więcej R5A, to każdy niezależnie) oznacza wodór, C1-6 alkil, i tak dalej, R2A oznacza Z7A - C1-4 alkilen i tak dalej, Z7A oznacza tlen i tak dalej, R3A oznacza trifIuorometyl i tak dalej, R4A oznacza C1-8 alkil i tak dalej, nA i tA oznacza, każdy niezależnie, 1 do 4 (jako wyjątek), wiąże się z receptorem PGE2, szczególnie receptorem ΕΡ1, i wykazuje aktywność agonistyczną lub antagonistyczną. W opisie ujawniono, że związek mający aktywność antagonistyczną stosuje się do zapobiegania poronieniu, jako lek przeciwbólowy, jako środek przeciwbiegunkowy, jako środek nasenny i do leczenia częstomoczu (częste oddawanie moczu), podczas gdy związek mający aktywność agonistyczną stosuje się do wywołania poronienia, jako środek przeczyszczający, jako środek przeciw owrzodzeniu, jako środek przeciw nieżytowi żołądka, jako środek przeciwnadciśnieniowy, jako środek moczopędny.
W tym zgłoszeniu patentowym, na przykład, ujawniono szczególnie następujące związki.
(1) P r z y k ł a d 18 (93) (2) P r z y k ł a d 18 (113) (3) P r z y k ł a d 18 (125) (4) P r z y k ł a d 18 (121)
PL 218 750 B1 (5) P r z y k ł a d 18 (126)
(6) P r z y k ł a d 18 (59) (7) P r z y k ł a d 18 (124) (8) P r z y k ł a d 18 (94)
(9) P r z y k ł a d 21 (13) (10) P r z y k ł a d 21 (14)
W trakcie badań nad tymi związkami ujawniono, że mają one pewne niekorzystne cechy i stwarzają w związku z tym problemy, a mianowicie są wrażliwe na wpływ wiązania z białkiem i nie mają zadawalającej aktywności in vivo.
W wyniku intensywnych badań nad opracowaniem związków, które selektywnie wiążą się z podklasą receptora EP1 i mają zadawalającą aktywność in vivo skutkiem mniejszego wpływu jakie odgrywa wiązanie z białkiem, stwierdzono, że jedynie związek N-fenyloarylosulfonamidowy o wzorze (I) wykazuje bardzo silną aktywność in vivo, co pozwoliło dopracować obecny wynalazek.
PL 218 750 B1
Obecni twórcy stwierdzili także, iż nowy, dotychczas nieznany półprodukt o wzorze (II)
Af'' Ή® (II) w którym wszystkie symbole mają znaczenia podane niżej, stosuje się do wytwarzania związku o wzorze (I), oraz opracowali sposób jego wytwarzania.
Mimo iż różne związki są ujawnione w cytowanym wyżej opisie patentowym nr WO 98/27054, to jednak nie ma tam żadnej wzmianki o związkach które ujawnione są w obecnym wynalazku, oraz nie ma żadnego opisu ani żadnej sugestii odnośnie wyżej wspomnianych ujemnych cech tych związków, jak również żadnych sposobów rozwiązania związanych z tym problemów.
Przedmiotem wynalazku jest związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy o wzorze (I)
(I) w którym 1
R1 oznacza COOH, 5-tetrazolil lub 5-okso-1,2,4-oksadiazolil, 2
R2 oznacza wodór, metyl, metoksy lub chlor,
R3 i R4 oznaczają kombinację (1) metyl i metyl, (2) metyl i chlor lub (3) chlor i metyl, albo R3 i R4 wzięte razem z węglem do którego R3 i R4 są przyłączone tworzą (5) pierścień cyklopentenowy, (6) cykloheksenowy lub (7) benzenowy, 5
R5 oznacza izopropyl, izobutyl, 2-metylo-2-propenyl, cyklopropylometyl, etyl, propyl, 2-propenyl lub 2-hydroksy-2-metyIopropyl,
Ar oznacza 2-tiazolil, 4-metylo-2-tiazolil, 2-pirydyl, 3-pirydyl lub 5-metylo-2-furyl, a 1 n oznacza zero lub 1, i gdy R1 oznacza 5-tetrazolil lub 5-okso-1,2,4-oksadiazolil, n oznacza zero, jego ester alkilowy lub jego nietoksyczna sól.
Korzystnie, w związku tym, Ar oznacza 5-metylo-2-furyl.
Spośród takich związków korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej (4) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (5) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (6) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (7) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (8) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (9) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (10) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (11) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (12) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy (13) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (14) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy,
PL 218 750 B1 (15) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (16) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (17) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (18) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy.
(19) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (20) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (21) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (23) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (24) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (25) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (26) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (27) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (28) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (29) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (30) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (31) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid.
(32) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenyle]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (33) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfontloamid, (34) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (35) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (36) Kwas 4-[7-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloksymetylo]benzoesowy, (37) Kwas 4-[7-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloksymetylo]benzoesowy, (38) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (39) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (40) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (41) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (42) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid,
PL 218 750 B1 (43) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (44) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (45) N-[4,5-dimetyIo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (46) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (47) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (48) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (49) Kwas 4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(5-metylo-2-furyIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (50) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (51) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (52) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (53) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-2-naftyloksymetylo]benzoesowy, (55) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-metylo-2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (56) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (57) Alkohol 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzylowy, (58) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-metylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (59) Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (60) Kwas 4-[6-[N-metylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (61) Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-cynamonowy, (62) Kwas 4-[6-[N-5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]-cynamonowy, (63) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-propenylo)-N-(2-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (64) Kwas 4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo-N-(2-metylo-2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (65) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (66) Kwas 4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (67) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (68) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (70) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy, (71) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]fenoksymetylo]benzoesowy,
PL 218 750 B1 (72) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (73) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (74) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (75) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (76) Kwas 3-metylo-4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (77) Kwas 3-metylo-4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (78) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-[(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-2-propenyloamino]fenoksymetylo]benzoesowy, (80) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (81) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (82) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (83) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metyIobenzoesowy, (84) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metyIobenzoesowy, (85) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy, (86) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy, (87) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy i (88) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy.
Korzystnie w związku o wzorze (I) Ar oznacza 2-tiazolil lub 4-metylo-2-tiazolil.
Spośród takich związków korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej (7) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)-amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (12) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (13) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (14) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (16) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (17) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (22) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (23) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (24) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (26) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy,
PL 218 750 B1 (27) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazoIiIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (28) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (29) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (30) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (31) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (32) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (33) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy, (36) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]cynamonowy, (37) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoIiIosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]cynamonowy, (38) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (39) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (40) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy, (41) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (42) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (43) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (46) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (47) N-[4,5-dimetyIo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid.
(48) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (49) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (50) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (51) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (52) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (53) N-[4-chloro-5-metyIo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (54) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (55) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (56) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (57) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid,
PL 218 750 B1 (58) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (59) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (60) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (61) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (62) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (63) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (64) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (65) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (66) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylo-fenoksymetylo]benzoesowy, (68) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (69) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy.
(70) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (71) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (72) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (73) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (74) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (75) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (76) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (77) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (78) Kwas benzoesowy, (79) Kwas cynamonowy, (80) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (81) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (82) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (83) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (84) Kwas metylo]benzoesowy, (85) Kwas metylo]cynamonowy, (86) Kwas metylo]cynamonowy, (87) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy,
4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonyIo)amino]-4,5-dimetylofenoksy3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksy3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksyPL 218 750 B1 (88) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (89) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]benzoesowy, (90) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]benzoesowy, (91) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (92) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-[2-(4-metylotiazolilo)sulfonylo]amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (93) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (94) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (96) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (97) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-propylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (98) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (99) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (100) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (101) Kwas 4-[6-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (102) Kwas 4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (103) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (104) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-[2-(4-metylotiazolilo)-sulfonylo]amino]naftalen-2-yloksymetylo]3-metylobenzoesowy, (105) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]3-metylobenzoesowy, (106) Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (107) Kwas benzoesowy, (108) Kwas benzoesowy, (109) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-metylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (110) Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylocynamonowy,
4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]4-[6-[N-metylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo](111) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (112) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylocynamonowy, (113) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (114) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metyIocynamonowy, (115) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, i
PL 218 750 B1 (116) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy.
Korzystnie w związku o wzorze (I) Ar oznacza 2-pirydyl lub 3-pirydyl.
Spośród takich związków korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej (3) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (4) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (5) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (6) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy.
(9) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (10) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (12) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (13) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (14) Kwas metylo]benzoesowy, (15) Kwas metylo]benzoesowy, (18) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (19) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (21) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (22) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (23) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (24) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksy3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksycynamonowy, (25) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (27) 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy.
(28) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (29) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid, (30) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid, (31) N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (32) N-[4,5-dimetyIo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-3-pirydylosulfonyloamid, (33) N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid,
PL 218 750 B1 (34) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy, (35) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid, (36) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (37) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonamid, (39) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid, (40) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (41) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydyIosulfonyloamid, (42) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydyIosulfonyloamid, (43) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (44) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid, (45) N-[4,5-dimetyIo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, i (46) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydyIosulfonyloamid.
Przedmiotem wynalazku jest także antagonista receptora EP1 gdzie antagonistą jest związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy o wzorze (I) określony wyżej, jego ester lub jego nietoksyczna sól, jako składnik czynny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania i/lub leczenia bólu, gorączki, częstomoczu, trudności w oddawaniu moczu, objawów choroby dolnych dróg moczowych i raka, zawierająca związek o wzorze (I) określony wyżej, jako składnik czynny.
Przedmiotem wynalazku jest także kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, jego ester alkilowy lub jego nietoksyczna sól.
Estry: Spośród związków o wzorze (I) według wynalazku, związek o wzorze (I-B) można przekształcić w odpowiedni ester znanymi sposobami. Konwersja w formę estru jest korzystna, ponieważ uzyskuje się zwiększoną trwałość i absorbowalność tego związku. Korzystna jest alkilowa pochodna estru a bardziej korzystny jest C1-4 alkilo ester. Ester o wzorze (I-B) można otrzymać znanymi sposobami. Można go także otrzymać jako związek o wzorze (I-A) stosując sposób wytwarzania tego związku przedstawiony w obecnym opisie.
Sole: Związek o wzorze (I) według wynalazku można przekształcić w odpowiednią sól znanymi sposobami. Nietoksyczna i rozpuszczalna w wodzie sól jest korzystna. Do odpowiednich soli należą, na przykład, sole metali alkalicznych (potasu, sodu itd.), sól metali ziem alkalicznych (wapnia, magnezu itd.), sól amonowa, sól farmaceutycznie dopuszczalnych amin organicznych (sól tetrametyloammoniowa, trietyloaminy, metyloaminy, dimetyloaminy, cyklopentyloaminy, benzyloaminy, fenetyloaminy, piperydyny, monoetanoloaminy, dietanoloaminy, tris(hydroksymetylo)metyloaminy, lizyny, argininy, N-metylo-D-glukaminy, i tak dalej).
Związek o wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać sposobami opisanymi w WO 98/27053, lub zgodnie z przedstawionymi schematami reakcyjnymi. Szczegóły tego sposobu opisano niżej. Na schematach, R oznacza C1-4 alkil, Tf oznacza trifIuorometanosulfonyl a inne symbole są zdefiniowane wyżej. R: C1-4 alkil, Ms: mezyl, Tf2O: bezwodnik kwasu trifIuorometanosulfonowego. Et: etyl, TSDI: 1,1'-tiokarbonylodiimidazol.
PL 218 750 B1
PL 218 750 B1
PL 218 750 B1
Spośród związków o wzorze (I), gdy Ar oznacza pierścień heterocykliczny mający część zasadową, jego odpowiedni halogenek sulfonylu (związek o wzorze (VIII)) pokazany na schemacie reakcji (A) jest wrażliwy na ciepło i łatwo rozkłada się podczas stania (patrz Przykład porównawczy 1).
Szczególnie, halogenek sulfonylu mający jako część zasadową pierścień heterocykliczny z atomem azotu może ulegać łatwo rozkładowi. Wiadomo bowiem, że halogenki sulfonylu są na ogół nieodporne na zasady.
Dlatego też, przy otrzymywaniu halogenku sulfonylu z częścią zasadową skoncentrowano się na uwzględnieniu takich faktów jak ten, że (1) trudno jest wyodrębnić halogenek sulfonylu, ponieważ zatężony hagonek sulfonylu jest nietrwały po odparowaniu rozpuszczalnika po zakończeniu reakcji oraz, iż (2) jest prawdopodobne, że halogenek sulfonylu może rozkładać się w procesie wytwarzania z niego sulfonamidu, kiedy to poddaje się go działaniu wyższej temperatury niż temperatura otoczenia, przez długi okres czasu.
W związku z powyższym, ponieważ halogenek sulfonylu ulega łatwo rozkładowi, to trudno jest określić dokładną jego ilość w trakcie operowania tym związkiem, co jest niekorzystne. Jeśli zaś związek sulfonamidowy otrzymuje się w reakcji kondensacji ze związkiem aminowym, to w skali przemysłowej uzyskuje się niską wydajność z powodu rozkładu halogenku sulfonylu.
Powszechnie znanym sposobem otrzymywania sulfonamidu jest reakcja kondensacji halogenku sulfonylu z aminą.
W pracy opublikowanej w J. Org. Chem., 57, 4775-4777 (1992) opisano sposób transformacji chlorku fenylosulfonylu w sulfonamid lub estru kwasu sulfonowego poprzez dodanie imidazolu do chlorku fenylosulfonylu i następnie N-metylowanie. Autorzy podają, że sposób ten jest użyteczny w przypadku reakcji z nukleofilem o niskiej nukleofilowości lub nukleofilem z przeszkodą sferyczną. Jednakże, autorzy nie wspominają ani nie sugerują, aby te sposoby dawały polepszenie stabilności halogenku sulfonylu.
Obecni twórcy prowadzili badania nad przemianą halogenku sulfonylu z pierścieniem heterocyklicznym o wzorze (III) w bardziej trwały związek i stwierdzili, że ten cel można osiągnąć przekształcając powyższy związek w związki o wzorze (II-A) i (II-B), stosując sposób przedstawiony na schemacie reakcji (C).
Na schemacie reakcji (C), etap (a) jest sposobem przekształcenia w trwały związek sulfonylowy z hydroksybenzotriazolem. Na przykład, reakcję prowadzi się z 1-hydroksybenzotriazolem, w rozpuszczalniku organicznym (eter(tert-eter butylometylowy, eter dietylowy, tetrahydrofuran, itd.), rozpuszczalniku halogenowym (chlorek metylenu, chloroform, itd.)), w obecności zasady (trietyloamina, diizopropyloetyloamina, dimetyloaminopirydyna, pirydyna, itd.), w temperaturze od -20°C do 30°C.
Etap (b) jest także sposobem wytwarzania stabilnego związku sulfonylowego, na przykład, prowadząc reakcję z N-metyloimidazolem w organicznym rozpuszczalniku (eter(tert-butylometylowy eter, dietylowy eter, tetrahydrofuran, itd.), rozpuszczalniku halogenowym (chlorek metylenu, chloroform, itd.)), w temperaturze od -20°C do 30°C.
Etapy (a) i (b) korzystnie prowadzi się w warunkach bezwodnych w atmosferze gazu obojętnego.
Szczególnie, gdy związek o wzorze (III) jest nietrwały w podwyższonej temperaturze, każdy etap (a) i (b) można prowadzić bez zatężania otrzymanego roztworu halogenku sulfonylu.
Halogenek sulfonylu o wzorze (III) otrzymuje się w formie roztworu i na ogół można go wyodrębnić przez zatężenie roztworu. Jeśli materiały są poddane działaniu wysokiej temperatury podczas zatężania, to jest prawdopodobne że halogenek sulfonylu ulegnie rozkładowi podczas ogrzewania
PL 218 750 B1 przy produkcji na dużą skalę, zaś nie będzie tego problemu przy produkcji na małą skalę (patrz Przykład porównawczy). Dlatego też, konwertowanie w związek o wzorze (II-A) lub (II-B) bez zatężania roztworu daje niski stopień rozkładu chlorku sulfonylu i jego wysoką reaktywność (patrz Przykłady 7 i 8).
Na schemacie reakcji, halogenek sulfonylu o wzorze (III) stosowany jako materiał wyjściowy jest znany jako taki lub można go łatwo otrzymać zwykłą metodą ze znanego związku. Inne materiały wyjściowe i reagenty w obecnym wynalazku są znane jako takie lub można je wytworzyć zwykłymi metodami.
Schemat reakcji C przedstawia sposób wytwarzania związku o wzorze (VIII), w którym Ar oznacza zasadowy pierścień heterocykliczny. Sposób według wynalazku stosuje się dla stabilizacji nie tylko nietrwałego, pośredniego związku o wzorze (I), lecz także nietrwałego chlorku sulfonylu z zasadowym pierścieniem heterocyklicznym.
W obecnym wynalazku, 5- do 10-cio członowy pierścień heterocykliczny oznaczony jako Ar' oznacza, 5- do 10-cio członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera 1 do 4 atom(ów) azotu, 1 do 2 atom(ów) tlenu i/lub 1 atom siarki. W szczególności, oznacza zasadowy pierścień heterocykliczny taki, jak tiazol, izotiazol, izoksazol, pirazyna, pirymidyna, pirydazyna, pirydyna, pirol, imidazol, pirazol, triazol, indol, indolina, puryna, chinolina, izochinolina, ftalazyna, naftyrydyna, chinoksalina, cinolina, pirolidyna, pirolina, imidazolidyna, imidazolina, pirazolina, i tak dalej.
W obecnym wynalazku, Ar' może być podstawiony 1 do 4 C1-8 alkilami, C1-8 alkoksylami, atomem halogenu, grupą cyjanową, nitrową, C2-8 acylem, grupą dialkiloaminową, monoalkiloaminową, monoalkiloaminokarbonylową, dialkilo-aminokarbonylową, pierścieniem C5-10 karbocyklicznym lub 5- do 10-cio członowym pierścieniem heterocyklicznym.
W obecnym wynalazku, C1-8 alkil jako podstawnik Ar' oznacza metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl Iub ich izomery.
W obecnym wynalazku, grupa C1-8 alkoksy oznacza grupę metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy lub ich izomery.
W obecnym wynalazku, atom halogenu, jako podstawnik Ar', oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
W wynalazku, C3-10 pierścień karbocykliczny jako podstawnik Ar' oznacza pierścień cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu, cykloheptanu, cyklopentenu, cykloheksenu, cyklopentadienu, cykloheksadienu, benzenu, pentalenu, indenu, naftalenu, bifenylenu, perhydropentalenu, perhydroindenu, perhydronaftalenu itd.
W obecnym wynalazku, 5- do 10-cio członowy pierścień heterocykliczny, jako podstawnik Ar', oznacza, 5- do 10-cio członowy mono- lub bi-heterocykliczny pierścień, który zawiera 1 do 4 atom(ów) azotu, 1 do 2 atom(ów) tlenu i/lub 1 atom siarki, włączając 5- do 10-cio członowy mono- lub bi-heterocykliczny aryl, lub częściowo albo całkowicie nasycony pierścień arylowy.
W obecnym wynalazku, 5- do 10-cio członowy mono- Iub bi-heterocykliczny aryl zawierający 1 do 4 atomów azotu, 1 do 2 atomów tlenu i/lub jeden atom siarki, jako podstawnik Ar', oznacza pierścień pirolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, pirazolu, pirydyny, pirazyny, pirymidyny, pirydazyny, azepiny, diazepiny, furanu, piranu, oksepiny, oksazepiny, tiofenu, thiainu (tiopiranu), tiepiny, oksazolu, izoksazolu, tiazolu, izotiazolu, oksadiazolu, oksazyny, oksadiazyny, oksazepiny, oksadiazepiny, tiadiazolu, tiazyny, tiadiazyny, tiazepiny, tiadiazepiny, indolu, izoindolu, benzofuranu, izobenzofuranu, benzotiofenu, izobenzotiofenu, indazolu, chinoliny, izochinoliny, ftalazyny, naftyrydyny, chinoksaliny, chinazoliny, cinoliny, benzoksazolu, benzotiazolu, benzimidazolu itd.
W obecnym wynalazku, 5- do 10-cio członowy mono- Iub bi-heterocykliczny pierścień z jednym częściowo lub całkowicie nasyconym pierścieniem oznacza pierścień piroliny, pirolidyny, imidazoliny, imidazolidyny, triazoliny, tetrazoliny, tetrazolidyny, pirazoliny, pirazolidyny, piperydyny, piperazyny, tetrahydropirydyny, tetrahydropirymidyny, tetrahydropirydazyny, dihydrofuranu, tetrahydrofuranu, dihydropiranu, tetrahydropiranu, dihydrotiofenu, tetrahydrotiofenu, dihydrotianiny (dihydrotiopiranu), tetrahydrotiainy (tetrahydrotiopiranu), oksazoliny (dihydrooksazolu), oksazolidyny (tetrahydrooksazolu), dihydroizoksazolu, tetrahydroizoksazolu, oksadiazoliny (dihydrooksadiazolu), oksadiazolidyny (tetrahydrooksadiazolu), tiazoliny (dihydrotiazolu), tiazolidyny (tetrahydrotiazolu), dihydroizotiazolu, tetrahydroizotiazolu, morfoliny, tiomorfoliny, indoliny, izoindoliny, dihydrobenzofuranu, perhydrobenzofuranu, dihydroizobenzofuranu, perhydroizobenzofuranu, dihydrobenzotiofenu, perhydrobenzo-tiofenu, dihydroizobenzotiofenu, perhydroizobenzotiofenu, dihydroindazolu, perhydroindazolu, dihydrochinoliny, tetrahydrochinoliny, perhydrochinoliny, dehydroizochinoliny, tetrahydroizochinoliny, perhydroizo18
PL 218 750 B1 chinoliny, dihydroftalazyny, tetrahydroftalazyny, perhydroftalazyny, dihydronaftyrydyny, tetrahydronaftarydyny, perhydronaftyrydyny, dihydrochinoksaliny, tetrahydrochinoksaliny, perhydrochinoksaliny, dihydrochinazoliny, tetrahydrochinazoliny, perhydrochinazoliny, dihydrocinoliny, tetrahydrocinoliny, perhydrocinoliny, dihydrobenzoksazolu, perhydrobenzoksazolu, dihydrobenzotiazolu, perhydrobenzotiazolu, dihydrobenzimidazolu, perhydrobenzimidazolu, benzofurazanu, benzotiadiazolu, benzotriazolu, imidazotiazolu, dioksolanu, dioksanu, dioksadyny, i tak dalej.
W obecnym wynalazku, Ar' oznacza korzystnie 5- do 10-cio członowy zasadowy pierścień heterocykliczny, który zawiera 1 do 4 atom(ów) azotu, a pierścień tiazolu, izotiazolu, izoksazolu, pirazyny, pirymidyny, pirydazyny, pirydyny, pirolu, imidazolu, pirazolu, triazolu, indolu, indoliny, puryny, chinoliny, izochinoliny, ftalazyny, naftyrydyny, chinoksaliny, cinoliny, pirolidyny, piroliny, imidazolidyny, imidazoliny i pirazoliny są korzystniejsze. Najbardziej korzystny jest pierścień pirydyny i tiazolu.
Materiały wyjściowe i reagenty stosowane w wynalazku są znane jako takie lub można je otrzymać znanymi sposobami. Związki o wzorze (III), (IV), (V), (VIII) i (X) są znane jako takie lub można je otrzymać znanymi sposobami.
Produkty otrzymane w każdej reakcji wymienionej w opisie szczegółowym można oczyścić znanymi sposobami. Na przykład, oczyszczanie można prowadzić stosując destylację pod ciśnieniem atmosferycznym albo zredukowanym, stosując cieczową chromatografię ciśnieniową, cienkowarstwową chromatografię lub chromatografię kolumnową stosując żel krzemionkowy lub krzemian magnezowy, albo stosując mycie i rekrystalizację. Oczyszczanie można prowadzić po każdej reakcji lub po serii reakcji.
Farmakologiczna aktywność związków według wynalazku:
Związek o wzorze (I) według wynalazku można silnie związać z receptorem ΕΡ1, który jest podklasą receptora prostaglandyny E2 i wykazuje aktywność antagonistyczną. Jak wyżej wspomniano, wiadomo jest, że receptor EP1 odpowiada za wywoływanie bólu, gorączkę (wywołuje gorączkę), diurezę lub aktywność ściągającą pęcherza. Związek o wzorze (I), jego ester i jego nietoksyczna sól, które mogą antagonizować ten receptor, są dlatego stosowane jako środki znieczulające, jako środki przeciwgorączkowe lub jako środki zapobiegające i/lub leczące częstomocz (pęcherz neurogenny, pęcherz neurogenny, pęcherz neurotyczny z częstym oddawaniem moczu bez pełnego opróżnienia pęcherza, brak stabilizacji wypieracza, bolesne lub trudne oddawanie moczu towarzyszące prostatomegalii), acraturesis (objawy spowodowane pęcherzem neurogennym lub zatkaniem cewki moczowej (nietrzymanie moczu)), objawy choroby dolnych dróg moczowych. Ponadto, związek według wynalazku prawie nie wiąże się z innymi podklasami PGE2 co pozwala przypuszczać, że będzie można otrzymać lek, który nie będzie dawał efektów ubocznych.
Wiadomo także, iż antagonista EP1 posiada działanie hamujące na nieprawidłowe krypty jelitowe i tworzenie jelitowych polipów, co wskazuje na jego skuteczne działanie przeciwnowotworowe.
Eksperyment opisany niżej pokazuje ewidentnie, że aktywność związku według wynalazku mniej zależy od jego związania z białkiem, co skutkuje zadawalającą aktywnością in vivo.
Farmakologiczny test doświadczalny (i) Próba wiązania przy zastosowaniu komórek mających ekspresje genu podklasy receptora komórek tkanki gruczołu krokowego
Przygotowanie frakcji membranowej przeprowadzono zgodnie ze sposobem opisanym przez Sugimoto i innych w J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1922), stosując komórki CHO mające ekspresję genu podklasy receptora tkanki gruczołu krokowego (EP1, EP2, EP3a lub EP4 myszy).
3
Wzorcową mieszaninę do próby zawierającą frakcję membranową (0,5 mg/ml) i 3H-PGE2 w końcowej objętości wynoszącej 200 μ|, poddano inkubacji przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano dodając oziębiony lodem bufor (3 ml). Mieszaninę szybko przesączono przez szklany filtr (GF/B). Radioaktywność związaną z filtrem mierzono stosując cieczowy licznik scynty|acyjny.
Wartości Kd i Bmax określono z zależności Schatchard'a (Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)).
Wiązanie niespecyficzne obliczono jako wiązanie w obecności nadmiaru (2,5 μΜ) nieznaczonego 3
PGE2. W eksperymencie mającym na celu współzawodnictwo specyficznego wiązania 3H-PGE2 przez 3 związek według wynalazku, dodano 3H-PGE2 (2,5 nM) i związek według wynalazku. We wszystkich reakcjach stosowano następujący bufor; fosforan potasowy (pH 6,0, 10 mM), EDTA (1 mM), MgC|2 (10 mM) i NaC| (0,1 M).
PL 218 750 B1
Stałą dysocjacji Ki (μΜ) każdego związku obliczono na podstawie następującego równania:
Ki = IC50 / (1 + ([C] /Kd)) 3 w którym [C] oznacza stężenie 3H-PGE2 stosowane w reakcji.
Otrzymane wyniki przedstawiono w Tablicy 1.
T a b l i c a 1
Związki Ki (μΜ)
Związki według wynalazku
Przykład 2 0,0042
Przykład 2 (6) 0,00032
Przykład 2 (32) 0,0079
Przykład 2 (33) 0,0066
Przykład 2 (41) 0,0015
Przykład 2 (87) 0,0014
Przykład 2 (94) 0,0039
Przykład 3 (11) 0,0023
Przykład 3 (30) 0,0008
Przykład 4 (14) 0,0008
Związki znane z patentu (WO98/27053)
Przykład 18 (93) 0,0008
Przykład 18 (113) 0,0055
Przykład 18 (125) 0,0013
Przykład 18 (121) 0,0010
Komentarz:
Doświadczalnie potwierdzono, że powinowactwo wiązania związku o wzorze (I) według wynalazku do podklasy receptora EP1 jest równoważne powinowactwu wiązania konkretnego związku opisanego w opisie patentowym nr WO98/27053.
(ii) Doświadczalny pomiar aktywności antagonizmu receptora przy zastosowaniu komórek mających ekspresję genów dla receptora dla prostanoidów podklasy EP1 w obecności BSA (albumina surowicy wołowej)
Komórki wytwarzające mysi receptor EP1 posiano w ilości 1 x 104 komórek/dołek na płytce z 96 dołkami i hodowano przez 2 dni z 10% FBS (płodowa surowica wołowa)/ niezbędne minimum medium
Eagle alpha modification (αΜΕΜ)) w inkubatorze (37°C, 5% CO2). Komórki znajdujące się w każdym dołku przemyto najpierw buforem fosforanowym (PBS(-)) a potem dodano bufor zasadniczy. Po 1-godzinnej inkubacji zasadniczy bufor usunięto. Następnie dodano analizowany bufor do każdego dołka i komórki inkubowano w ciemności, w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po dodaniu związku według wynalazku (10 μΐ) i PGE2 (10 μΐ), który był przygotowany z buforem analizowanym, zmierzono wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia, stosując fluorescencyjny układ skriningowy dla leków (Fluorescence drug screening system) (FDSS-4000, Hamamatsu Photonics). Zmierzono parę intensywności fluorescencyjnej emitowanej 500 nm przez falę wzbudzającą o długości 340 nm i 380 nm.
Aktywność antagonisty EP1 oceniono jako procent hamowania wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia wywołanego przez PGE2 (100 nM).
Zasadniczy bufor: 10% FBS/aMEM zawierający 5 μΜ Fura 2/AM, 20 μΜ indometacyny, 2,5 mM probenecidu
Analizowany bufor: HBSS (Hank's balanced salt solution) zawierający 1% (w/v) BSA, 2 μΜ indometacyny, 2,5 mM probenecidu i 10 mM HEPES-NaOH.
PL 218 750 B1
Otrzymane wyniki przedstawiono w Tablicy 2.
T a b l i c a 2
Związki ICso (μΜ)
Związki według wynalazku
Przykład 2 0,0078
Przykład 2 (6) 0,0072
Przykład 2 (32) 0,021
Przykład 2 (33) 0,0041
Przykład 2 (41) 0,025
Przykład 2 (87) 0,0073
Przykład 2 (94) 0,0092
Przykład 3 (11) 0,0049
Przykład 3 (30) 0,0037
Przykład 4 (14) 0,0071
Związki znane z patentu (WO98/27053)
Przykład 18 (93) 0,20
Przykład 18 (113) 0,47
Przykład 18 (125) 1,34
Przykład 18 (121) 0,26
Komentarz:
W eksperymencie współistnienia z białkami (pomiar aktywności sygnalizowanej w komórkach) związek o wzorze (I) według wynalazku wykazuje 10-krotnie wyższą sygnalizowaną aktywność hamowania w porównaniu z konkretnym związkiem opisanym w opisie nr WO98/27053, albo większą.
To wskazuje, że aktywność konkretnego związku opisanego W opisie WO98/27053 zależy od wiązania z białkiem, co powoduje obniżenie aktywności w wyniku współistnienia z białkiem surowicy. Z drugiej strony wyniki w Tablicy wskazują, że aktywność wszystkich związków o wzorze (I) według wynalazku mniej zależy od współistniejącego białka i ich aktywność jest w mniejszym stopniu obniżona.
(iii) Doświadczalna ocena stopnia hamowania podwyższenia wewnątrzpęcherzowego ciśnienia w pęcherzu szczurów wywołanego sulprostonem.
Samicom szczurów (Wistar) uśpionych uretanem podwiązano moczowody i wycięto je od strony nerki. Po nacięciu wierzchołka pęcherza wprowadzono cewnik. Drugi koniec cewnika połączono z przekaźnikiem ciśnienia i pompą infuzyjną i rejestrowano powtarzający się odruch pęcherzowy, który wywoływano przez ciągłe wlewanie buforu cytrynianowego (pH 3,5) do pęcherza. Wzrost ciśnienia pęcherzowego wywoływano przez podskórne wstrzykiwanie diclofenacu (5 mg/kg) i sulprostonu (300 μg/kg). Ponieważ taki efekt zwiększający ciśnienie nie był obserwowany w wyniku traktowania agonistem EP3 to uznano, że ten wzrost jest spowodowany przez aktywację receptora EP1. Efekty hamujące wywołane przez związki według wynalazku na wzrost ciśnienia wewnątrzpęcherzowego mierzono do 60 minut po podaniu ich do wewnątrz dwunastnicy (2 ml/kg).
W Tablicy 3 pokazano procent hamowania wzrostu ciśnienia wewnątrzpęcherzowego po 40 minutach od podania związku (1 mg/kg).
T a b l i c a 3
Związek Hamowanie (%) (40 minut później)
Przykład 2 68 ± 1
Przykład 2 (33) 79 ± 11
PL 218 750 B1
Komentarz:
Potwierdzono, że związek o wzorze (I) według wynalazku wykazuje silniejszy efekt tłumiący niż wykazywał konkretny związek opisany w opisie WO98/27053 w eksperymencie in vivo, co wskazuje na skuteczną aktywność związku według wynalazku.
(iv) Doświadczalna ocena aktywności antagonistycznej na wzrost objętości oddanego moczu oraz jego ilość wywołane przez sulproston, który podawano szczurom.
Do doświadczenia użyto samce szczurów (CD (SD) IGS) a ilość i objętość oddanego moczu mierzono za pomocą układu do mierzenia objętości oddanego moczu (Neuroscience).
Związek według wynalazku podano oralnie (4 ml/kg), zaś 30 minut później podano podskórnie sulproston (200 μg/4ml/kg). Ilość i objętość wydalonego moczu monitorowano sposobem ciągłym przez 3 godziny od momentu podania sulprostonu.
Procent hamowania każdego związku obliczono według następującego równania.
Komentarz:
Otrzymane wyniki potwierdziły, że związek o wzorze (I) według wynalazku wykazuje silniejszy efekt tłumiący niż daje konkretny związek opisany w opisie WO98/27053, w eksperymencie in vivo.
Toksyczność:
Toksyczność związku według wynalazku jest bardzo niska i dlatego ten związek może być bezpiecznie stosowany w lecznictwie.
Zastosowanie przemysłowe
Zastosowanie do środków farmaceutycznych:
Związek o wzorze (I) według wynalazku, jego ester i jego nietoksyczną sól, które antagonizują receptor EP1, uważane są z tego powodu za użyteczne środki przeciwbólowe, środki przeciwgorączkowe lub środki do leczenia częstomoczu (neurogenny pęcherz, pęcherz neurotyczny z częstym oddawaniem moczu bez pełnego opróżnienia pęcherza, brak stabilizacji wypieracza, przy bolesnym lub trudnym oddawaniu moczu towarzyszącym prostatomegalii), nietrzymania moczu, zespołu chorobowego dolnej części przewodu moczowego. Ponadto, związek według wynalazku prawie nie wiąże się z innymi podklasami PGE2 i przypuszczalnie będzie można otrzymać środek nie wywołujący skutków ubocznych.
Wiadomo także, iż antagonist ΕΡ1 działa hamująco na nieprawidłowe krypty jelitowe i tworzenie jelitowych polipów, co wskazuje na jego skuteczne działanie przeciwnowotworowe.
Związek o wzorze (I) według wynalazku i jego nietoksyczną sól można podawać w kombinacji z innymi lekarstwami w celu
1) uzupełnienia i/lub wzmocnienia zapobiegającego i/lub leczniczego efektu związku
2) poprawienia farmakokinetyki i/lub absorpcji związku, obniżenie dawki, i/lub
3) złagodzenie efektów ubocznych związku.
Związek o wzorze (I) można podawać w kombinacji z innymi lekami jako kompozycję w jednym produkcie leczniczym zawierającym te składniki, lub można podawać je oddzielnie. W przypadku oddzielnego podawania można je podawać równocześnie lub w przeciągu pewnego okresu czasu. Gdy stosuje się podawanie w przeciągu pewnego czasu, to związek o wzorze (I) można podawać jako pierwszy a potem podawać inne leki. Alternatywnie, najpierw można podawać inne leki a dopiero potem związek o wzorze (I). Sposoby podawania mogą być takie same lub różnić się jeden od drugiego.
Powyższy złożony lek skutkuje zapobieganiem chorobie i/lub uzupełnieniem i/albo wzmocnieniem efektu leczniczego związku o wzorze (I).
Na przykład, do innych leków które uzupełniają i/lub wzmagają efekt działania związku o wzorze (I) w kierunku zapobiegania i/lub leczenia częstomoczu (częste oddawanie moczu) należą leki przeciwcholinergiczne, tricykliczne leki przeciwdepresyjne, a agonisty, a1 antagonisty, GABA agonisty, środki antydiuretyczne, hormony antyandrogeniczne, progesterony, antagonisty NK1, β3 agonisty, Ρ2Χ antagonisty, otwieracze kanału potasowego, LPA, antagonisty EP3, capsaicin, resiniferatoxin, inhibitory 5a-reduktazy, i tak dalej.
PL 218 750 B1
Przykładami innych leków, które stosuje się do uzupełnienia i/lub wzmocnienia skutku działania związku o wzorze (I) w zapobieganiu i/lub leczeniu bólów są opioidy, gabapentin, pregabalin, a2 antagonisty, NMDA antagonisty, blokersy kanału sodowego odporne na TTX, antagonisty VR1, nociceptywne antagonisty, P2X antagonisty, IP antagonisty, EP3 antagonisty, blokersy kanału wapniowego typu N, inhibitory iNOS, i tak dalej.
Stosunek wagowy związku o wzorze (I) i innych leków nie jest w szczególności ograniczony.
Inne leki można podawać w kombinacji - dowolnie dwa Iub więcej.
Opierając się na takim mechanizmie postępowania, inne leki które uzupełniają i/lub wzmacniają skutki działania związku o wzorze (I) w zapobieganiu i/lub leczeniu zaburzeń obejmują nie tylko leki które już dotąd opracowano, lecz także leki które będą opracowane w przyszłości.
Dla wyżej opisanego celu, związek o wzorze (I) według wynalazku, jego ester, jego nietoksyczną sól lub ich kombinację z innymi lekami można podawać ogólnoustrojowo lub rozdzielnie, zwykle doustnie Iub pozajelitowe.
Stosowane dawki zależą od wieku pacjenta, wagi ciała, objawów, pożądanego efektu leczniczego, drogi podawania, czasu trwania leczenia i tak dalej. Na ogół dawki podawane osobom dorosłym wynoszą od 1 do 100 mg kilka razy dziennie podawane doustnie (korzystnie dożylnie). Leki te mogą być także podawane dożylnie w sposób ciągły przez 1 do 24 godziny dziennie.
Jak wyżej wspomniano, stosowane dawki zależą od różnych czynników. I tak, w pewnych przypadkach podawane dawki mogę być niższe od wymienionych wyżej a czasami mogą być nieco wyższe.
Związek o wzorze (I) według wynalazku i jego nietoksyczną sól lub kombinację związku o wzorze (I) i innych leków można podawać w formie, na przykład, stałych kompozycji, ciekłych kompozycji lub innych kompozycji do podawania doustnego, lub jako zastrzyki, zewnętrzne leki lub czopki, i tak dalej podawane pozajelitowo.
Stałe kompozycje do podawania doustnego obejmują tabletki, pigułki, kapsułki, dyspergowalne proszki i granulki, i tak dalej.
Kapsułki mogą być w formie twardych kapsułek i miękkich kapsułek.
Takie stałe kompozycje zawierają jeden lub więcej czynnych związków które są zmieszane z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, np. laktozą, mannitolem, glukozą, hyd roksypropylocelulozą, mikrokrystaliczną celulozą, skrobią, poliwinylopirolidonem, metakrzemianem magnezowo glinowym, i tak dalej. Takie kompozycje mogą zawierać również dodatkowe substancje inne niż obojętny rozcieńczalnik, na przykład, środek smarny taki jak stearynian magnezowy, środki dezintegrujące np. glikolan celulozo wapniowy, środki stabilizujące np. laktoza, środki pomocnicze dla rozpuszczenia np. kwas glutaminowy, kwas asparaginowy. Tabletki lub pigułki można, jeśli to pożądane, powlekać warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego lub jelitowego, zrobioną na przykład z cukru, żelatyny, hydroksypropylocelulozy lub ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, i tak dalej, lub mogą być powleczone dwoma lub więcej warstwami. Kompozycja obejmuje także kapsułki z absorbujących się materiałów, takich jak żelatyna.
Ciekłe kompozycje do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, syropy i eliksiry, i tym podobne. W takich ciekłych kompozycjach, jeden lub więcej czynnych związków znajduje się w dobrze znanym(ch) obojętnym rozcieńczalniku(ach) (np. oczyszczonej wodzie czy etanolu). Oprócz obojętnych rozcieńczalników, takie kompozycje mogą także zawierać środki wspomagające, takie jak środki zwilżające, środki zawiesinowe, środki słodzące, środki smakowe, środki zapachowe, środki ochronne.
Kompozycje do podawania doustnego obejmują także kompozycje do rozpylania, które można wytwarzać jako takie znanymi sposobami, a które zawierają jeden lub kilka czynnych związków. Kompozycje do rozpylania mogą także zawierać dodatkowe substancje, inne niż obojętne rozcieńczalniki: np. środki stabilizujące, takie jak wodorosiarczan sodowy, środki stabilizujące dla uzyskania izotoniczności tytułowego związku, izotoniczny bufor, taki jak chlorek sodowy, cytrynian sodowy i kwas cytrynowy. Kompozycje do rozpylania można, na przykład, otrzymać sposobem opisanym w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych AP o numerach 2868691 lub 3095355.
Zastrzyki do podawania pozajelitowego obejmują sterylne, wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Wodne roztwory lub zawiesiny obejmują, na przykład, destylowaną wodę do wstrzykiwań i roztwór soli fizjologicznej. Niewodne roztwory lub zawiesiny obejmują, na przykład, glikol
PL 218 750 B1 propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne takie jak olej z oliwek, alkohole takie jak etanol, POLYSORBATE80 (nazwa handlowa) i tak dalej. Można je stosować przez domieszanie do sterylnych wodnych lub niewodnych roztworów, zawiesin i emulsji. Takie kompozycje mogą zawierać dodatkowe rozcieńczalniki: na przykład środki ochronne, środki zwilżające, środki emulgujące, środki rozpraszające, środki stabilizujące (na przykład, laktoza), środki pomocnicze, takie jak środki pomocne przy rozpuszczaniu (na przykład, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy). Kompozycje mogą być także sterylizowane, na przykład, stosując filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, stosując dodawanie środków sterylizujących do kompozycji lub napromieniowanie. Można także wytwarzać kompozycje w formie stałych sterylnych kompozycji (na przykład, kompozycje liofilizowane) oraz kompozycji które można rozpuścić w sterylnej wodzie lub innych sterylnych rozcieńczalnikach do wstrzykiwań bezpośrednio przez użyciem.
Inne kompozycje do pozajelitowego podawania obejmują ciecze stosowane zewnętrznie i endemiczne mazidła, maści, czopki i środki dopochwowe, które zawierają jeden lub więcej czynnych związków, a które można otrzymać znanymi sposobami.
Najlepszy sposób przeprowadzenia wynalazku
Następujące Przykłady odniesienia i Przykłady mają na celu ilustrację wynalazku, ale w żadnym stopniu jego ograniczenia.
Rozpuszczalniki podane w nawiasach w sekcji dotyczącej rozdziału chromatograficznego oznaczają rozpuszczalniki rozwijające lub eluujące, zaś stosunki rozpuszczalników odnoszą się do stosunków objętościowych. Dane NMR podane bez specjalnego wyjaśnienia oznaczają, że pomiar robiono w CDCI3. Zaś rozpuszczalniki podane w nawiasach przy danych NMR wskazują rozpuszczalniki stosowane w pomiarach.
Przykład odniesienia 1
Ester metylowy kwasu 4-(2-nitro-4,5-dimetylofenoksymetylo)-3-metylobenzoesowego
W atmosferze argonu, mieszaninę 2-nitro-4,5-dimetylofenolu (4 g), DMF (100 ml), węglanu potasowego (6,6 g) i estru metylowego kwasu 4-mezyloksymetylo-3-metylobenzoesowego (6,8 g) mieszano przez 15 minut w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę ochłodzono i wylano do lodowatej wody. Następnie, mieszaninę ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i heksanu. Warstwę organiczną przemyto, wysuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek (7,22 g) o następujących danych fizycznych.
TLC : Rf 0,24 (n-heksan : octan etylu = 4 : 1)
Przykład odniesienia 2
Ester metylowy kwasu 4-(2-amino-4,5-dimetylofenoksymetylo)-3-metylobenzoesowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu 4-(2-nitro-4,5-dimetyIofenoksymetyle)-3-metylobenzoesowego otrzymanego w Przykładzie odniesienia 1 (7,21 g), kwasu octowego (88 ml) i wody (8,8 ml) mieszano w temperaturze 50°C. Do roztworu reakcyjnego dodano stopniowo sproszkowane żelazo (6,11 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę przesączono, przesącz zatężono i azeotropowano z toluenem. Do pozostałości dodano mieszaninę octanu etylu z wodą (100 ml - 100 ml) i mieszaninę przesączono przez Celit (nazwa handlowa). Warstwę organiczną przemyto, wysuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek (4,66 g) o następujących danych fizycznych.
TLC : Rf 0,51 (n-heksan : octan etylu = 2 : 1).
PL 218 750 B1
Przykład odniesienia 3
Ester metylowy kwasu 3-metylo-4-[2-[N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego
Roztwór estru metylowego kwasu 4-(2-amino-4,5-dimetylofenoksymetylo)-3-metylobenzoesowego otrzymanego w Przykładzie odniesienia 2 (632 mg) w pirydynie (4 ml) oziębiono do temperatury 0°C poczym wkroplono do niego chlorek 5-metylofuran-2-sulfonylu (490 mg). Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wylano do wody. Organiczną warstwę przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto mieszaniną eteru diizopropylowego i heksanu otrzymując tytułowy związek (875 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,42 (n-heksan : octan etylu = 2 : 1).
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu 3-metylo-4-[2-N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-metylo-4-[2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksy-metylo]benzoesowego otrzymanego w Przykładzie odniesienia 3 (870 mg) w N,N-dimetyloacetamidzie (2 ml) dodano węglan cezowy (1,37 g) i jodek izobutylowy (0,36 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 100°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia i wylano do mieszaniny octanu etylu z wodą (40 ml - 40 ml). Warstwę organiczną przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem (toluen - octan etylu) otrzymując tytułowy związek (855 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC : Rf 0,51 (n-heksan : octan etylu = 2 : 1).
NMR: δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 4,91 (brs, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 0,90 (brs, 6H).
P r z y k ł a d 2
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylo-sulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-metylo-4-[2-N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego otrzymanego w Przykładzie 1 (8,50 mg) w dioksanie (10 ml), dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodowego (2,5 ml) i metanol (4 ml) i mieszaninę
PL 218 750 B1 mieszano przez 30 godzin w pokojowej temperaturze. Do tej mieszaniny dodano 2N kwas ch|orowodorowy a następnie mieszaninę octanu etylu z wodą (30 m| : 15 ml). Warstwę organiczną przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w gorącym etanolu (40 ml), dodano gorącą wodę (40 ml) i pozostawiono do ochłodzenia. Wytrącony produkt przesączono i wysuszono, otrzymując tytułowy związek (755 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC : Rf 0,78 (ch|oroform : metano| : woda = 8 : 2 : 0,2).
NMR: δ 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 5,94 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,94 (br, 2H), 3,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,68 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6Hz).
Przykład 2 (1) do Przykład 2 (124)
Stosując taką samą procedurę jak opisana w Przykładzie odniesienia 1 do 3, Przykładach 1 i 2, i stosując odpowiednie związki, otrzymano tytułowe związki o następujących danych fizycznych.
Przykład 2 (1)
Kwas 4-[2-[N-izobuty|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)-amino]-5-trifIuoromety|ofenoksymety|o]cynamonowy
TLC : Rf 0,51 (n-heksan : octan ety|u : kwas octowy = 1 : 1 : 0,02).
NMR: δ 7,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 3H), 7,26 (dd, J = 8,2, 1,8Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00-5,00 (br, 1H), 6,75 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 16,2 Hz), 5,98 (dq, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H), 5,05 (brs, 2H), 3,51 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,75-1,50 (m, 1H),
0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (2)
Kwas 4-[2[N-izopropy|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)-amino]-5-trifIuoromety|ofenoksymety|o]benzoesowy
TLC : Rf 0.44 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 3H), 6.84 (d, J = 3.2Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (3)
Kwas 4-[2[N-izobuty|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)-amino]-5-trifIuoromety|ofenoksymety|o]benzoesowy
TLC : Rf 0.46 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 2 (4)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.30 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.12 i 7.46 (każdy d, J = 8.1 Hz, każdy 2H), 7.20 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.01- 5.98 (m, 1H), 5.12-4.98 (m, 2H), 3.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 i 2.19 (każdy s, każdy 3H), 1.75-1.59 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (5)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (6)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.12-8.08 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.00 (brs, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (7)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.00-7.89 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.3
Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H),
1.64 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 2 (8)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.58 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 4.99 (brs, 2H), 3.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (9)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR δ 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.25-4.90 (br, 2H), 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (10)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (11)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.49 (chloroform : metanol = 9 : 1);
PL 218 750 B1
NMR : δ 7.78 (dd, J - 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.05- 6.00 (m, 1H), 5.11 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (12)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.05- 6.00 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (13)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.73 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 5.95-5.90 (m, 1H), 5.15- 4.85 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (br, 2H), 2.23 (s, 3Η), 2.19 (s, 3Η), 2.11 (s, 3Η), 1.80-1.60 (m, 1Η), 0.94 (br, 6Η).
P r z y k ł a d 2 (14)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.46 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 13.02 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (15)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.25-4.85 (br, 2H), 3.50 (d, J = 6.6 Hz,
2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (16)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.39 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86
-6.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (17)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 7.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.45 (s) i 7.44 (d, J = 8.1 Hz) wszystkie 2H, 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (brs, 2H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H),
1.60 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (18)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.31 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 i 7.49 (każdy d, J = 8.1 Hz, każdy 2H), 6.98 i 6.92 (każdy s, każdy 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 2.30 i 2.28 (każdy s, każdy 3H), 1.10 i 1.09 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 2 (19)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4-metyIo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.31 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 i 7.35 (każdy d, J = 7.8 Hz, każdy 2H), 7.14 i 6.92 (każdy s, każdy 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.29 i 2.13 (każdy s, każdy 3H), 1.72-1.60 (m, 1H),0.90 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (20)
Kwas 4-[2-[N-izopropy|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)-amino]-4,5-dimety|ofenoksymety|o]cynamonowy
TLC : Rf 0.39 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s,
1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.47 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.11 i 1.10 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 2 (21)
Kwas 3-mety|o-4-[2-[N-izopropy|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)amino]-5-trif|uoromety|ofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.42 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.36 (br s, 1H), 7.61-7.52 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (septettet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (d,
J = 6.5 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (22)
Kwas 3-mety|o-4-[2-[N-izopropy|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)amino]-4,5-dimety|ofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.28 (n-heksan : octan ety|u = 1 : 1) ;
NMR : δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (d, J =
3.3 Hz, 1H), 6.77 (s. 1H), 6.01 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.47 (kwintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.11 (d, J =
6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (23)
Kwas 3-mety|o-4-[2-[N-izopropy|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.30 (n-heksan : octan etylu = 1 : 2);
MS (FAB, POS.) : 498 (M + H)+.
P r z y k ł a d 2 (24)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.26 (n-heksan : octan etylu = 1 : 2);
MS (FAB, Pos.) : 512 (M + H)+.
P r z y k ł a d 2 (25)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.47 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.10-4.80 (m, 2H), 3.40- 3.20 (m, 2H, pokryty H2O w DMSO-d6), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.58 -1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (26)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.30 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 4.95 (brs, 2H), 3.91(s, 3H), 3.48 (brs, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 0.91 (brd, J =
6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (27)
Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, J =
3.3 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.15-4.85 (br, 2H), 3.60-3.40 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H),
2.13-2.00 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.02-0.82 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (28)
Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.17-5.05 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (29)
Kwas 4-[7-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.15-4.82 (br, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 5H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (30)
Kwas 4-[7-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.16-5.04 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (31)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.30 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (s) i 7.44 (d, J = 7.8 Hz) wszystkie 2H, 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (32)
Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.10-4.80 (br, 2H), 3.60-3.40 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.00-0.82 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (33)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.33 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (CDCl3 + 1 kropla CD3OD) : δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.06-4.74 (m, 2H), 3.60-3.37 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.01-0.80 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (34)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymelylo]cynamonowy
H3C. .>>;,ΟΟΟΗ
CH3
TLC : Rf 0.30 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.04-4.77 (m, 2H), 3.59-3.37 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.00-0.82 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (35)
Kwas 4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.00 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (brs, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2 (36)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.58 (octan etylu);
NMR (CD3OD) : δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (ABd, J = 12.6 Hz) i 5.14 (ABd, J = 12.6 Hz) wszystkie 2H, 4.64 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz) i 1.14 (d, J = 6.9 Hz) wszystkie 6H.
P r z y k ł a d 2 (37)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.60 (octan etylu);
NMR (CD2OD) : δ 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J =
8.7 Hz) i 7.37 (s) wszystkie 3H, 7.32 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.60 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (38)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 7.91 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.18 (ABd, J = 12.3 Hz) i 5.09 (ABd, J = 12.3 Hz) wszystkie 2H, 4.63 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz) i 1.13 (d, J = 6.6 Hz) wszystkie 6H.
P r z y k ł a d 2 (39)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.64 (s) i 7.63 (d, J = 15.9 Hz) wszystkie 3H, 7.52 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 3.60 (brd, J = 6.9 Hz,
2H), 1.72-1.56 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (40)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m) i 7.27 (s) wszystkie 5H, 5.18-4.90 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.23 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (41)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.32 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.20-4.85 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (42)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.39 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (43)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.39 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (s,
1H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 2.49 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d,
J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (44)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (m,
1H), 6.78 (s, 1H), 5.10- 4.78 (m, 2H), 3.57 (brs, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (45)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.69 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 -7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.71 (kwintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (46)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifluorometylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.32-7.24 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.06-4.85 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.75-1.59 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (47)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (S, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.20-4.65 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s,
3H), 1.65-1.47 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (48)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
ch3
TLC : Rf 0.4 8 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.74 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (49)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR :δ 7.73 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 -7.19 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 5.12-4.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.60 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (50)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 i 7.33 (każdy d, J = 8.4 Hz, każdy 2H), 7.22 (s, 1H), 6.92 i 6.91 (każdy s, każdy 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 3.74-3.42 (m, 2H), 2.31 i 2.30 (każdy s, każdy 3H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.05 -0.83 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (51)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.28 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (s, 1H), 8.02 i 7.45 (każdy d, J = 8.1 Hz, każdy 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.12-4.74 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.32 i 2.31 (każdy s, każdy 3H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.05-0.82 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (52)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobuty|o-N-(4-mety|o-2-tiazo|i|osu|fony|o)amino]-4-mety|o-5-ch|orofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.35 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.09-4.62 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.45 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.08-0.85 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (53)
Kwas 3-mety|o-4-[2-[N-izobuty|o-N-(4-mety|o-2-tiazo|i|osu|fony|o)amino]-4,5-dimety|ofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.76 (ch|oroform : metano| : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.91 (br, 1H), 4.79 (br, 1H), 3.65 (br, 1H), 3.56 (br, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.71 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.03-0.92 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (54)
Kwas 3-mety|o-4-[2-[N-izopropy|o-N-(4-mety|o-2-tiazo|i|osu|fony|o)amino]-4,5-dimety|ofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.78 (ch|oroform : metano| : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
6.86 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.69 (kwintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (55)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobuty|o-N-(4-mety|o-2-tiazo|i|osu|fony|o)amino]-4,5-dimety|ofenoksymety|o]benzoesowy
H3C h3c
ch3
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.39 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.72 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.75 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (br, 1H), 3.56 (br, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H), 0.97 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (56)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.36 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.20-4.70 (br, 2H), 3.80-3.45 (br, 2H), 2.32 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.07-0.85 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (57)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilotiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.36 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3 + CD3OD) : δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J =
14.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.47 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (58)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.11-8.08 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (59)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.08- 4.68 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.04-0.83 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (60)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy
NMR (CD3OD) : δ 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m) i 7.29 (d, J =
8.1 Hz) wszystkie 4H, 7.05 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.05-4.70 (m, 2H, pokryty wodą w CD3OD), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (61)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.03-4.82 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.74-1.58 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (62)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-5-trifluorometylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.28 (n-heksan : octan etylu = 1 : 2);
NMR : δ 7.71 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.19 (s, 1H), 7.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.68 (septet J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (63)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.20 (n-heksan : octan etylu = 1 : 2);
MS (FAB, Pos.) : 515 (M +H)+.
P r z y k ł a d 2 (64)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.22 (n-heksan : octan etylu = 1 : 2);
MS (FAB, Pos.) : 529 (M + H)+.
P r z y k ł a d 2 (65)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.31 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 i 7.27 (każdy d, J = 8.1 Hz, każdy 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.00-4.65 (m, 2H), 3.72-3.42 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 6H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.05-0.83 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (66)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.30 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR ; δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.95-4.67 (m, 2H), 3.72-3.40 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 9H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.05-0.82 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (67)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonyIo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
PL 218 750 B1
NMR : δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.04-4.66 (m, 2H), 3.65-3.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.75-1.61 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (68)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.33 (chloroform : metanol = 10 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) : 513 (M - H)-.
P r z y k ł a d 2 (69)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.17 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.10-4.60 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz) i 2.20 (s) wszystkie 6H, 1.66 (m, 1H), 1.03-0.85 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (70)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.40 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
MS (FAB, Pos.) : 545 (M + H)+.
P r z y k ł a d 2 (71)
Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
ch3
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 9 : 1);
PL 218 750 B1
NMR : δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.06-4.70 (br, 2H), 3.78-3.45 (br, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.04-0.86 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (72)
Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.05-4.60 (br, 2H), 3.78-3.45 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08 (m, 2Η), 1.73 (m, 1H), 1.06-0.83 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (73)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.34 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.93 (brs, 1H), 4.73 (brs, 1H), 3.75-3.45 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.08-0.80 (brs, 6H).
P r z y k ł a d 2 (74)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.32 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.69 (brs, 1H), 3.75-3.43 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.05-0.85 (brs, 6H).
P r z y k ł a d 2 (75)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]cynamonowy
CH3
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 8.39 (ddd, J = 4.5, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2Η), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.5, 0.9 Hz, 1H), 7.34 -7.22 (m, 4H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.95-4.78 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (76)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.27 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) ; δ 8.63 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz) i 7.94 (m) wszystkie 3H, 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10-4.80 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.92 (brd, J = 6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (77)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.4 3 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 8.63 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98-7.84 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.16 (ABd, J = 13.5 Hz) i 5.08 (ABd, J = 13.5 Hz) wszystkie 2H, 4.61 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 (3, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz) i 1.10 (d, J = 6.6 Hz) wszystkie 6H.
P r z y k ł a d 2 (78)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.52 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.83 (brs, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.66 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (79)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.16 (dich|orometan : metano| = 20 : 1);
NMR : δ 12.90 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (br, 1H), 4.76 (br, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.49 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 0.90-0.70 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (80)
Kwas 3-mety|o-4-[2-[N-izobuty|o-N-(2-pirydy|osu|fony|o)-amino]-4-mety|o-5-ch|orofenoksymety|o]benzoesowy
TLC : Rf 0.4 0 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 8.50-8.40 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.76 (br, 2H), 3.61(br, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.00-0.80 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (81)
Kwas 4-[2-[N-izobuty|o-N-(3-pirydy|osu|fony|o)amino]-4-mety|o-5-ch|orofenoksymety|o]benzoesowy
TLC : Rf 0.31 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 8.83 (d, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.94-4.72 i 4.50-4.25 (każdy m, każdy 1H), 3.75-3.56 i 3.45-3.24 (każdy m, każdy 1H), 2.36 (s, 3H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.16-0.80 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (82)
Kwas 3-ch|oro-4-[2-[N-izobuty|o-N-(3-pirydy|osu|fony|o)amino]-4-mety|o-5-ch|orofenoksymety|o]benzoesowy
TLC : Rf 0.29 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.92-4.74 i 4.54-4.34 (każdy m, każdy 1H), 3.72-3.63 i 3.50-3.33 (każdy m, każdy 1H), 2.39 (s, 3H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.20-0.92 (m, 6H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 2 (83)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.32 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12.39 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (potrójny septet, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (84)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.66 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (br, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 0.96 (br, 6H).
P r z y k ł a d 2 (85)
Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.35 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.86 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (86)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.61 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
PL 218 750 B1
NMR (DMSO-d6) : δ 12.87 (brs, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H),
7.91 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H),
7.04-6.96 (m, 3H), 4.92 (br, 1H), 4.66 (br, 1H), 3.48-3.22 (br, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.49 (septet J = 6.9 Hz, 1H), 0.98-0.75 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (87)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.66 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 12.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.8, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.80 (br, 2H), 3.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (88)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.31 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.88-4.65 i 4.54-4.34 (każdy m, każdy 1H), 3.71-3.53 i 3.43-3.24 (każdy m, każdy 1H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.08-0.79 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (89)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
ch3
TLC : Rf 0.33 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.46 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.02-4.50 (m, 2H), 3.83-3.43 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.04-0.82 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (90)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol =9 : 1);
NMR : δ 8.70-8.60 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (91)
Kwas 3-metyIo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.50-8.40 (m, 1H), 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.73 (br, 2H), 3.60 (br, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (92)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.36 (dichlorometan : metanol = 20 : 1);
MS (FAB, Pos.) : 509 (M + H)+.
P r z y k ł a d 2 (93)
Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.27 (chloroform : metanol = 10 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) : 493 (M - H)-.
P r z y k ł a d 2 (94)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.33 (dichlorometan : metanol = 20 : 1);
PL 218 750 B1
MS (FAB, Pos.) : 509 (M + H)+.
P r z y k ł a d 2 (95)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC ; Rf 0.43 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR : δ 8.88-8.82 (m, 1H), 8.61-8.52 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.88-4.75 i 4.53-4.41(każdy m, każdy 1H), 3.74-3.58 i 3.48-3.32 (każdy m, każdy 1H), 2.29 i 2.25 (każdy s, każdy 3H), 1.82-1.63 (m, 1H), 1.15-0.82 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (96)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.36 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.65 (m, 2H), 7.94 (m, 1H) 7.54 (d, J = 16.2 Hz) i 7.51 (s) wszystkie 2H, 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.00-4.85 (m, 2H), 3.48-3.10 (m, 2H, pokryty wodą w DMSO-d6), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 0.93 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (97)
Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-5-trifIuorometylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.25 (chloroform : metanol = 10 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) : 567 (M - H)-.
P r z y k ł a d 2 (98)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
PL 218 750 B1
NMR (DMSO-d6) : δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (99)
Kwas 3-mety|o-4-[6-[N-izopropy|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)amino]indan-5-y|oksymety|o]cynamonowy
TLC : Rf 0.50 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.60-7.50 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.30- 6.20 (m, 1H), 5.04 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H),
0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (100)
Kwas 4-[6-[N-izopropy|o-N-(5-mety|o-2-fury|osu|fony|o)amino]indan-5-y|oksymety|o]cynamonowy
TLC : Rf 0.42 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (101)
Kwas 3-mety|o-4-[2-[N-(2-mety|o-2-propeny|o)-N-(4-mety|o-2-tiazo|i|osu|fony|o)amino]-4-ch|oro-5-mety|ofenoksymety|o]benzoesowy
ch2
TLC : Rf 0.44 (ch|oroform : metano| = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.97 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2 (102)
Kwas 4-[2-[N-(2-mety|o-2-propeny|o)-N-(4-mety|o-2-tiazo|i|osu|fony|o)amino]-5-trifIuoromety|ofenoksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2 (103)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.24 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.50 (brs, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.20 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2 (104)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropyIo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, IR), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 6.86 (s, 1H), 5.05 i 4.99 (każdy d, J = 13.5 Hz, każdy 1H), 4.69 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.18 i 1.15 (każdy d, J = 6.6
Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 2 (105)
Kwas 3-metyIo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.02-4.64 (m, 2H), 3.81-3.43 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 1H), 1.08-0.83 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (106)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.34 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
PL 218 750 B1
NMR : δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7,00 (brs, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (107)
Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (3, 1H), 5.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (108)
Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.35 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.80-3.47 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.05-0.85 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (109)
Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.47 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (110)
Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J =
0.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.06-4.95 (m, 2H), 4.70 (m, 1H),
PL 218 750 B1
2.92-2.78 (m, 4H), 2.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (111)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.30 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR (DNSO-d6) : δ 12.38 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.47 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (112)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.57 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.72 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (113)
Kwas 4-[2-[N-izobutyIo-N-(2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.56 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.10-4.65 (m, 2H), 3.80-3.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 1.15-0.95 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (114)
Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.56 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.04
PL 218 750 B1 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.71 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (115)
Kwas 4-[2-[N-izobutyIo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.58 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.00-4.62 (m, 2H), 3.80-3.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.70 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.10-0.96 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (116)
Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.39 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (117)
Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.40 (chloroform ; metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J =
3.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.78-3.46 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.02-0.83 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (118)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.27 (chloroform : metanol = 9 : 1);
PL 218 750 B1
NMR; δ 8.00-7.90 (m, 2H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz,
1H), 6.85 i 6.77 każdy s, każdy 1H), 5.09-4.92(m, 2H), 4.78-4.62 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.19 i 1.15 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 2 (119)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.27 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.95-7.89 (m, 2Η), 7.70 i 7.34 (każdy d, J = 3.3 Hz, każdy 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.06 i 6.69 (każdy s, każdy 1H), 5.00-4.68 (m, 2H), 3.78-3.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.08-0.82 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (120)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.25 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR: δ 7.87(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 6.83 i 6.79 (każdy s, każdy 1H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.05-4.87 (m, 2H), 4.75-4.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.17 i 1.13 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 2 (121)
Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.25 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.05 i 6.70 (każdy s, każdy 1H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.95-4.62 (m, 2H), 3.75-3.48 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (122)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.02 i 4.95 (każdy d, J = 12.9 Hz, każdy 1H), 4.68 (septettet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.94-2.78 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.17 i 1.14 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 2 (123)
Kwas 3-metyIo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.39 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.04-4.66 (m, 2H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 1H), 0.94-0.74 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (124)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-2-naftyloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.33 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.42-4.95 (br, 2H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Przykład odniesienia 4
N-[4,5-dimetylo-2-(2-metylo-4-cyjanofenylometyloksy)-fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
W atmosferze argonu, roztwór kwasu 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego otrzymanego w Przykładzie 2 (178 mg) w dichlorometanie (1,5 ml) oziębiono do temperatury 0°C a następnie dodano chlorek oksalilu (48 μθ i katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i azeotropowano z toluenem. W atmosferze argonu, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (1,5 ml) i oziębiono do temperatury 0°C. Do roztworu dodano 28%-owy wodny roztwór amoniaku (1 ml) i mieszano przez 5 minut. Następnie dodano wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W atmosferze argonu, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (1,5 ml) i oziębiono do temperatury 0°C. Do roztworu dodano pirydynę (0,18 ml), bezwodnik kwasu
PL 218 750 B1 trifIuorometanosulfonowego (0,12 ml) i mieszano przez 50 minut. Mieszaninę organiczną wylano do wody a następnie dodano octan etylu. Organiczną warstwę przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (heksan - octan etylu) i otrzymano tytułowy związek (149 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,74 (n-heksan : octan etylu = 1 : 1).
P r z y k ł a d 3
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2furylo)sulfonyloamid
Do N-[4,5-dimetylo-2-(2-metylo-4-cyjanofenylometyloksy)fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamidu otrzymanego w Przykładzie odniesienia 4 (79 mg) dodano azydek trimetylocyny (43 mg) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 7 godzin a następnie mieszano przez 1 dzień w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (3 ml) i 2N kwas chlorowodorowy (2 ml) i mieszano przez 2 godziny. Następnie do roztworu dodano wodę i octan etylu. Organiczną warstwę przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przem yto mieszaniną heksanu i octanu etylu i otrzymano tytułowy związek (81 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,52 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0,2,
MS (FAB, Pos.): 510 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3 (1) do P r z y k ł a d 3 (38)
Stosując takie same procedury jak opisano w Przykładach odniesienia 1 do 3 oraz w Przykładzie 3, otrzymano tytułowe związki o następujących danych fizycznych.
P r z y k ł a d 3 (1) do P r z y k ł a d 3 (38)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylo-metyIoksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
I ch3
TLC : Rf 0.40 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
MS (FAB, Pos.) : 530 (M)+.
P r z y k ł a d 3 (2)
N-[4,5-dimetyIo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylo-metyloksy]-fenylo]-N-izopropylo(5-metylo-2-furylo)-sulfonyloamid
TLC : Rf 0.52 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2: 0.2);
PL 218 750 B1
MS (FAB, Pos.) : 496 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3 (3)
N-[4-ch|oro-5-mety|o-2-[4-(5-tetrazo|i|o)fenyIometyIoksy]feny|o]-N-izobuty|o-(5-mety|o-2-furylo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.39 (ch|oroform : metano| : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (d, J =
3.3 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.15-4.80 (br, 2H), 3.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (4)
N-[4,5-dimety|o-2-[4-(5-tetrazo|i|o)feny|omety|oksy]feny|o]-N-izopropy|o(5-mety|o-2-fury|o)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.41 (ch|oroform : metano| : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J =
3.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H), 5.18 i 5.12 (każdy d, J = 13.5 Hz, każdy 1H), 4.30 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.02 i 1.00 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 3 (5)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyIoksy]-fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (s, 1H),
6.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.28-4.82 (m, 2H), 3.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.64-1.44 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (6)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenyle]-N-izobutylo-2-tiazoliIosulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.46 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR: δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.01 (br, 2H), 3.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (7)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-tiazoliIosulfonyloamid
TLC : Rf 0.31 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J =
3.3 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 5.17 i 5.13 (każdy d, J = 12.0 Hz, każdy 1H), 4.68 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 i 1.14 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 3 (8)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC ; Rf 0.31 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.95 (br, 2H), 3.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (9)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.42 chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.57 (kwintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 3 (10)
N-[4-chloro-5-metyIo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.24 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
MS (FAB, Pos.) : 547 (M)+.
P r z y k ł a d 3 (11)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.24 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
MS (FAB, Pos.) : 533 (M)+.
P r z y k ł a d 3 (12)
N-[4-trifluorometylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylo-metyloksy]fenylo]-N-izopropylo(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (13)
N-[4-trifluorometylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.34 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.12-4.84 (m, 2H), 3.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.74-1.58 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (14)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.46 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2: 0.2);
MS (FAB, Pos.) : 527 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3 (15)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.52 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
MS (FAB, Pos.) : 513 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3 (16)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]-fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.29 (chloroform : metanol = 5 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) : 497 (M - H)-.
P r z y k ł a d 3 (17)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.26 (chloroform : metanol = 5 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) : 511 (M - H)-.
P r z y k ł a d 3 (18)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.31 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
PL 218 750 B1
NMR : δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.03 i 4.95 (każdy d, J = 12.6 Hz, każdy 1H), 4.65 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.13 i 1.12 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 3 (19)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.29 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.25-4.73 (m, 2H), 3.62-3.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.50 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (20)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.31 (chloroform : metanol = 5 : 1);
NMR (CDCl3 + 1 kropla CD3OD) : δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.09 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 3 (21)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-3-pirydyIosulfonyloamid
TLC : Rf 0.47 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.91 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.73 J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 5.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 3 (22)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutyIo-3-pirydyIosulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.47 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR: δ 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (brs, 1H), 4.77 (brs, 1H), 3.56 (brs, 1H), 3.40 (brs, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.94 (brs, 6H).
P r z y k ł a d 3 (23)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydyIosulfonyloamid
TLC : Rf 0.47 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR : δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92-7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2Η), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 3Η), 5.08 (d, J = 12.0 Hz, 1Η), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1Η), 4.75-4.55 (m, 1Η), 1.11 (d, J = 7.5 Hz, 3Η), 1.08 (d, J = 7.5 Hz, 3Η).
P r z y k ł a d 3 (24)
N-[4-trifIuorometylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenyle]-N-izobutyIo-2-pirydyIosulfonyloamid
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR : δ 8.60-8.45 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (brs, 2H), 3.63 (brd, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (25)
N-[4-trifluorometylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.24 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR : δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92-7.75 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.72-4.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 i 1.09 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 3 (26)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylo-metyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
MS (FAB, Pos.) : 507 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3 (27)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
MS (FAB, Pos.) : 507 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3 (28)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutyIo-3-pirydyIosulfonyloamid
TLC : Rf 0.28 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.17-4.68 (m, 2H), 3.46-3.16 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.00-0.73 (m, 6H).
P r z y k ł a d 3 (29)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid
ch3
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.22 (chloroform : metanol : woda = 40 : 10 : 1);
NMR : δ 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.90 (br, 1H), 4.64 (br, 1H), 3.67 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.80 -1.60 (m, 1H), 0.91 (br, 6H).
P r z y k ł a d 3 (30)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-3-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.22 (chloroform : metanol : woda = 40 : 10 : 1);
NMR : δ 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 3 (31)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.22 (chloroform : metanol : woda = 40 : 10 : 1);
NMR : δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 3 (32)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydyIosulfonyloamid
TLC : Rf 0.23 (chloroform : metanol = 5 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) : 477 (M - H)-.
P r z y k ł a d 3 (33)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenyIometyIoksy]fenyle]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.23 (chloroform : metanol = 5 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) : 491 (M - H)-.
P r z y k ł a d 3 (34)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]-fenyle]-N-izobutyło-3-pirydyIosulfonyloamid
TLC : Rf 0.23 (chloroform : metanol = 5 : 1);
MS (APCI, Neg. 20V) ; 491 (M - H)-.
P r z y k ł a d 3 (35)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.30 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.10 (ABd, J = 13.2 Hz) i 5.04 (ABd, J = 13.2 Hz) wszystkie 2H, 4.49 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz) i 0.99 (d, J = 6.9 Hz) wszystkie 6H.
P r z y k ł a d 3 (36)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.26 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.48 (m, 1H), 7.93-7.85 (m) i 7.90 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz) wszystkie 2H, 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (s) i 7.27 (d, J = 7.8 Hz) wszystkie 2H, 7.20 (s, 1H), 4,92 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (37)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.23 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
MS (FAB, Pos.) : 523 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3 (38)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.23 (chloroform : metanol = 10 : 1);
Przykład odniesienia 5
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(N-hydroksyamidyno)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
Do roztworu N-[4,5-dimetylo-2-(2-metylo-4-cyjanofenylometyloksy)fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamidu otrzymanego w Przykładzie odniesienia 4 (70 mg) w etanolu (2 ml) dodano trietyloaminę (42 μθ i chlorowodorek hydroksyloaminy (21 mg) w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny złożonej z octanu etylu i wody. Organiczną warstwę przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (80 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,38 (n-heksan : octan etylu = 2 : 3).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 4
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
Do roztworu N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(N-hydroksyamidyno)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamidu otrzymanego w Przykładzie odniesienia 5 (78 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (1 ml), dodano pirydynę (16 μΐ) i ester 2-etyloheksylowy kwasu mrówkowego (30 μθ i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny octanu etylu i wody. Organiczną warstwę przemyto, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano ksyleny (2 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin w temperaturze 140°C. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem (heksan - octan etylu) i otrzymano tytułowy związek (42 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 19 : 1) ;
NMR : δ 10.69 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.94 (br, 2H), 3.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Przykład 4 (1) do Przykład 4 (22)
Stosując takie same procedury jak opisane w Przykładach odniesienia 1 do 5 oraz w Przykładzie 4, otrzymano związki o następujących danych fizycznych.
P r z y k ł a d 4 (1)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR: δ 10.81 (br, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.55-4.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 4 (2)
N-[4-chloro-5-metyIo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 11.01 (br, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (3)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 10.34 (br, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 4 (4)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenyle]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonoamid
TLC : Rf 0.53 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 11.10-10.50 (br, 1H, NH), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01-5.98 (m, 1H), 5.15-4.85 (m, 2H), 3.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (5)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.46 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
MS (FAB, Pos.) : 542 (M + H)+.
P r z y k ł a d 4 (6)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.44 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 3.3, 0.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 4 (7)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-tiazolilosulfonoamid
TLC : Rf 0.23 (n-heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR : δ 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 naftalen 1.14 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 4 (8)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.60 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (kwintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (9)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.60 (chloroform : metanol : woda = 8 : 2 : 0.2);
NMR : δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.05 (br, 2H), 3.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.66 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 0. 92 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (10)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 10.89 (br, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 (br, 1H), 4.87 (br, 1H), 3.57 (br, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (11)
N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
NMR (DMSO-d6) : δ 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.87 (brs, 1H), 3.45 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 1H), 0.86 (brd, J = 6.3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (12)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR ; δ 10.56 (br, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H),
7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 4 (13)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 10.95 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.91 (br, 1H), 4.82 (br, 1H), 3.57 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 0.93 (br, 6H).
P r z y k ł a d 4 (14)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.49 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 4 (15)
N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
TLC : Rf 0.39 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
6.68 (s, 1H), 5.12-4.68 (m, 2H), 3.73-3.42 (m, 2H), 2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),
1.69 (m, 1H), 1.03-0.86 (m, 6H).
P r z y k ł a d 4 (16)
N-[4,5-dimetylo-2-[N-izopropylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.37 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 4(17)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-tiadiazol-3-ylo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-tiazolilosulfonyloamid
TLC : Rf 0.44 (n-heksan octan etylu = 1 : 1);
NMR : δ 11.41 (brs, 1H) 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 (d,
J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (18)
N-[4-trifluorometylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.46 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 8.60-8.50 (m, 1H), 7.90 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 6H), 5.08 (brs, 2H), 3.52 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.40 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (19)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.33 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR: δ 10.41 (br, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (20)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo- 3-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.30 (chloroform : metanol = 19 : 1);
NMR: δ 11.28 (br, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.62 (br, 1H), 3.53 (br, 1H), 3.34 (br, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.00 (br, 3H), 0.87 (br, 3H).
P r z y k ł a d 4 (21)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo- 2-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.36 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
MS (FAB, Pos. ) : 539 (M + H)+.
P r z y k ł a d 4 (22)
N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid
TLC : Rf 0.37 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 8.73 (ddd, J = 4.8, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 1.2, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Przykład 5 (1) do Przykładu 5 (63)
Stosując taką samą procedurę jak opisana w Przykładzie odniesienia 1 do 3 oraz Przykładzie 2, otrzymano związki według wynalazku o następujących stałych fizycznych.
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 5 (1)
Kwas 3,5-dimetylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-5-trifluorometylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.49 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.82 (s, 2H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 5 (2)
Kwas 3-metylo-4-[6-[M-(5-nietylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-metylo-2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.54 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ. 7.80-7.70 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.13 (br, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.65 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (3)
Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.54 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.01 (br, 2H), 3.41 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.35 -0.25 (m, 2H), 0.05-(-0.05) (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (4)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.55 (octan etylu : metanol = 9 : 1);
PL 218 750 B1
NMR : δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.17naftalen4.96 (każdy br-m, wszystkie 2H), 3.85-3.62 (br-m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.69 (rn, 1H), 0.97 (br-s, 6H).
P r z y k ł a d 5 (5)
Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.55 (octan etylu : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (6)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.63 (octan etylu : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.98-7.96 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 -7.47 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.10naftalen4.96 (każdy br-m, wszystkie 2H), 3.84-3.60 (br-m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 0.96 (br-s, 6H).
P r z y k ł a d 5 (7)
Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-[2-(4-metylotiazolilo)sulfonylo]amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.56 (octan etylu : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (8)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.67 (octan etylu : metanol = 9 ; 1);
NMR: δ 7.84-7.69 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.02naftalen4.91 (każdy br-m, wszystkie 2H), 3.84-3.62 (br-m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 0.91 (br-s, 6H).
P r z y k ł a d 5 (9)
Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy
TLC ; Rf 0.61 (octan etylu : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.80 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61-7.46 (m, 6H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.85-4.72 (m, 1H), 2.51 (s, 3H),
1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (10)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-metylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.58 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H),
6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (11)
Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetylo]-3-metyIobenzoesowy
TLC : Rf 0.59 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H),
6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.01 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 2.86 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (12)
Kwas 4-[6-[N-metylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.53 (chloroform : metanol = 9 : 1);
PL 218 750 B1
NMR : δ 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2 H), 3.31 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (kwintet, J = 7.5 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 5 (13)
Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.53 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.77 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (kwintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (14)
Kwas 4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.54 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94 (brd, J = 3.3 Hz, 1H), 4.97 (brs, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (kwintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (sekstet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (15)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)-N-(2-metylo-2-propenylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylo-benzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (16)
Kwas 4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-metylo-2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0,61 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.95 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.38-4.18 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (kwintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (17)
Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.51 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.97 (brs, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (kwintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), 0.20-0.05 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (18)
Kwas 4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.57 (chloroform ; metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.96 -5.77 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42-4.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (kwintet, J = 7.5 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 5 (19)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.76-3.47 (m, 2H), 2.92 -2.82 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (20)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 10 : 1) ;
NMR : δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.43-4.18 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (21)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-metylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.49 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3Η), 2.35 (s, 3Η), 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3Η), 2.24 (s, 3Η), 2.19 (s, 3Η).
P r z y k ł a d 5 (22)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.49 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.96-7.90 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 3.85 (br, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (23)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-propyloamino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.49(dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12.88 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.88 (br, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 5 (24)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.49 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12.88 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.09 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.89 (br, 2H), 4.27 (br, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (25)
Kwas 4-[2-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino-4,5-dimetylo]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.49 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12.87 (br, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.90 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.82 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (26)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metyIobenzoesowy
TLC : Rf 0.49 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.99-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.420 (s, 3H), 2.417 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (27)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-metyIo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.4 6 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H),
6.71 (s, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 5 (28)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (29)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]fenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.75-3.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H),1.60-1.46 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (30)
Kwas 4-[6-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.36 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.10-4.70 (brs, 2H), 4.80 (brs, 2H), 4.60-4.20 (brs, 2H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (31)
Kwas 4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.34 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
PL 218 750 B1
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.89 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.92 (brs, 2H), 4.70-4.10 (brs, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (32)
Kwas 4-[6-[N-cyklopropyIometyIo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.36 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.32 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.20 (brs, 2H).
P r z y k ł a d 5 (33)
Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.52 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.92-7.80 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57- 7.50 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.26naftalen5.24 (każdy d, J = 13.5 Hz, każdy 1H), 4.34 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.06naftalen1.00 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 5 (34)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.50 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 3H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.40-4.90 (br, 2H), 3.47 (brd, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 1H), 0.83 (brd, J = 6.3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 5 (35)
Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.46 (m, 6H), 7.44-7.34 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.27naftalen5.21 (każdy d, J = 13.2 Hz, każdy 1H), 4.36 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.08 i 1.03 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 5 (36)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.40-4.90 (br, 2H), 3.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.64-1.48 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 5 (37)
Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylocynamonowy
TLC : Rf 0,4 6 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 7H), 7.44 -7.36 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, IR), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.23 i 5.18 (każdy d, J = 14.4 Hz, każdy 1H), 4.33 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.06naftalen1.00 (każdy d, J = 6.6 Hz, każdy 3H).
P r z y k ł a d 5 (38)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)aminonaftalen-2-yloksymetylo]-3-metylocynamonowy
TLC : Rf 0.46 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 5H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35-4.90 (br, 2H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.63-1.49 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 5 (39)
Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-[2-(4-metylotiazolilo)sulfonylo]amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.71 (octan etylu : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.82-7.71 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H),
6.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.04 i 4.91 (każdy br-m, wszystkie 2H), 3.83-3.60 (br-m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 1H), 0.95 (br-s, 6H).
P r z y k ł a d 5 (40)
Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.71 (octan etylu : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.65-7.47 (m, 8H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.55 (d, J = 15.9
Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.62-4.49 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (41)
Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosuIfonyIo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.34 (dichlorometan ; metanol = 19 : 1);
NMR : δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H),
6.79 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.20-3.60 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.20 (t, J =
7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (42)
Kwas 4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.34 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.10-4.70 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 5 (43)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.99-5.94 (m, 1H), 5.92-5.75 (m, 1H), 5.16-5.03 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42-4.20 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (44)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-metyIo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.98-7.91 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (45)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.42 (chloroform : metanol =9 : 1);
NMR : δ 7.97-7.90 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.82-3.66 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (46)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC Rf : 0.42 (chloroform : metanol =9 : 1);
NMR : δ 7.98-7.90 (m, 2Η), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.71-3.55 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.60
-1.44 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 5 (47)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 9 :1);
NMR : δ 7.98-7.90 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1h), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.40-4.20 (br, 2H), 2.38 (s, 3H),
2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (48)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR: δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (49)
Kwas 4-[6-[N-metylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.34 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (brs, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.92 (brs, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (50)
Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.32 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (51)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-metylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol =9 : 1);
NMR (DMSO-D6) : δ 7.60-7.50 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.87 (br, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (52)
Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetyIo]-3-metyIocynaraonowy
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.84 (br, 2H), 3.66 (br, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (53)
Kwas 4-[2-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR ; δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.96-5.92 (m, 1H), 5.02 (brs, 2H), 3.68-3.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.03-0.86 (m, 1H), 0.46-0.35 (m, 2H), 0.21-0.06 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (54)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy
PL 218 750 B1
COOH
H3C_
OH
TLC : Rf 0.34 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.03-5.98 (m, 1H), 5.22-4.96 (m, 2H), 3.92-3.76naftalen3.64-3.48 (każdy m, wszystkie 2H), 2.21 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.28 i 1.19 (każdy brs, każdy 3H).
P r z y k ł a d 5 (55)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(2-metylo-2-propanyIo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.60 (chloroform : metanol =9 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.90-4.72 (m, 4H), 4.50-4.14 (m, 2H), 2.92 -2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.81 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (56)
Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylocynamonowy
TLC : Rf 0.60 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.92-4.64 (m, 2H), 3.84-3.42 (m, 2H), 2.95 -2.76 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.08-0.90 (m, 1H), 0.46-0.40 (m, 2H), 0.26-0.08 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (57)
Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
OH
COOH
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.46 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR: δ 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (58)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.42 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2Η) 7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.83 (br, 2H), 4.32 (br, 2H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.33 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 -2.04 (m, 2H).
P r z y k ł a d 5 (59)
Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylocynamonowy
TLC : Rf 0.42 (dichlorometan : metanol = 10 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
P r z y k ł a d 5 (60)
Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fe noksymetylo]-3-metylobenzoesowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol =9 : 1);
NMR : δ 8.00-7.92 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 5.94 (m,
1H), 4.96 (s, 2H), 3.63-3.45 (br, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.95 (m, 1H),
0.44-0.35 (m, 2H), 0.15-0.22 (m, 2H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 5 (61)
Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.90- 4.70 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.5
Hz)naftalen2.86 (t, J = 7.5 Hz) wszystkie 4H, 2.31 (s)naftalen2.30 (s) wszystkie 6H, 2.09 (kwintet, J =
7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 5 (62)
Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy
TLC : Rf 0.29 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR : δ 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (brs, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
P r z y k ł a d 6
Sól sodowa kwasu 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowego
Do zawiesiny związku otrzymanego w Przykładzie 2 (74) (213 g) w etanolu (2 litry), dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku sodowego (74.7 ml) i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze 80°C. Następnie roztwór reakcyjny przesączono na gorąco w celu usunięcia nierozpuszczalnych produktów, mieszaninę oziębiono i odsączono wytrącony produkt. Roztwór macierzysty zatężono i pozostałość rozpuszczono w etanolu (500 ml) i wodzie (25 ml) stosując ogrzewanie. Mieszaninę przesączono na gorąco celem usunięcia nierozpuszczalnych produktów, po czym mieszaninę oziębiono i zebrano wytrącony produkt. Stosując ogrzewanie, wszystkie zebrane stałe produkty wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek według wynalazku (165 g) o następujących danych fizycznych.
TLC : Rf 0.52 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.49 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.89 (br-d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.63 (br-d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.55-3.25 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.00-0.70 (m, 6H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 6 (1)
Sól sodowa kwasu 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-5-trifluorometylofenoksymetylo]benzoesowego
TLC : Rf 0.50 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20-6.95 (m, 5H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.75 (brs, 2H), 4.30-4.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.86 (brd, J = 3.9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 6 (2)
Sól sodowa kwasu 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.90-4.50 (m, 2H), 3.33 (brd, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 6 (3)
Sól sodowa kwasu 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego
TLC : Rf 0.41 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.88 (brs, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.81 (brd, J = 6.3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 6 (4)
Sól sodowa kwasu 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowego
PL 218 750 B1
TLC : Rf 0.40 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CD3OD) : δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H),
6.93 (s, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.09 (kwintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.03-0.85 (m, 6H).
P r z y k ł a d 6 (5)
Sól potasowa kwasu 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowego
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (q, J = 0.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.03 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.10-4.80 (m, 1H), 4.80-4.50 (m, 1H), 3.43 (brs, 2H), 2.80 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.23 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 2.01 (qn, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 0.85 (brs, 6H).
P r z y k ł a d 6 (6)
Sól sodowa kwasu 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowego
TLC : Rf 0,51 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.80-4.45 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85-2.55 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 5H), 1.65-1.40 (m, 1H), 0.74 (brs, 6H).
P r z y k ł a d 6 (7)
Sól sodowa kwasu 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowego
TLC : Rf 0.60 (chloroform : metanol = 9 : 1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7.78 (s) i 7.75 (d, J = 8.1 Hz) total 2H, 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.08-4.75 (m, 2H), 3.48 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 2.94-2.80 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.00 (m) i 2.04 (s) total 5H, 1.87 (m, 1H), 0.98-0.80 (m, 6H).
PL 218 750 B1
P r z y k ł a d 6 (8)
Sól potasowa kwasu 4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowego
TLC : Rf 0.36 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.70-4.40 (m, 3H), 2.85-2.60 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 6 (9)
Sól potasowa kwasu 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego
TLC : Rf 0.32 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR : δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.78 (brs, 3H), 0.72 (brs, 3H).
P r z y k ł a d 6 (10)
Sól sodowa kwasu 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowego
TLC : Rf 0.37 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.00-4.54 (m, 2H), 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.90-0.73 (m, 6H).
P r z y k ł a d 7
Alkohol 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzylowy
Do zawiesiny związku otrzymanego w Przykładzie 2 (33) (1,20 g) W tetrahydrofuranie (10 ml) dodano kompleks borowodorek-dimetylotiol (2M roztwór w tetrahydrofuranie, 6,0 ml) i mieszaninę
PL 218 750 B1 mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol, wodę oraz 1N kwas chlorowodorowy i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1N kwasem chlorowodorowych, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, kolejno, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (n-heksan : octan etylu = od 8 : 1 do 2 : 1). Otrzymano związek według wynalazku (947 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC : Rf 0.57 (n-heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR : δ 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 4.94 (br, 1H), 4.83 (br, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H), 0.90-0.70 (m, 6H).
Przykład odniesienia 5
Roztwór 4-metylo-2-tiazolilosulfonylochlorku w eterze metylowo tert-butylowym
W atmosferze argonu, do roztworu 4-metylotiazolu (3,0 g) w eterze metylowo tert-butylowym dodano n-butylolit (1,58 M roztwór w heksanie, 19,1 ml) stosując mieszanie, w temperaturze -78°C, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie, 5,72 M roztwór dwutlenku siarki w tetrahydrofuranie (5,3 ml) wkroplono do tej mieszaniny i mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano N-chlorobursztynoimid (4,44 g) a następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano następną jedną godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, jeden raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, otrzymując tytułowy związek w postaci roztworu w eterze metylowo tertbutylowym (92 ml). Stężenie tego roztworu było 0,20 M. Wydajność tytułowego związku wyniosła 3,69 g.
P r z y k ł a d 8
1-(4-metylotiazol-2-ylosulfonyloksy)-1,2,3-benzotriazol
W atmosferze argonu, do roztworu chlorku 4-metylotiazolo-2-sulfonylu w eterze metylowo tert-butylowym (0,20 M, 20 ml) dodano 1-hydroksybenzotriazol (549 mg) i trietyloaminę (0,57 ml), stosując mieszanie i chłodzenie w łaźni lodowej, po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie octan etylu. Organiczną warstwę przemyto trzykrotnie wodą, jeden raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, kolejno, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono. Otrzymano związek według wynalazku (1,1 g) o następujących danych fizycznych.
NMR: δ 8.03 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.70-6.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 9
Sól 1-(4-metylotiazol-2-ylosulfonylo)-3-metyloimidazol-1-oniowa z chlorowodorem θ’’
Μ ν=/+
W atmosferze argonu, roztwór 4-metylotiazolo-2-sulfonylu w eterze metylowo tert-butylowym (0,14 M, 30 ml) oziębiono do temperatury 0°C, dodano 1-metyloimidazol (0,68 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany wytrącony produkt o białej barwie zebrano i wysuszono, otrzymując związek według wynalazku (1,56 g) o następujących danych fizycznych.
NMR (DMSO-d6) : δ 9.08 (brs, 1H), 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
PL 218 750 B1
Spośród związków o wzorze (I) według wynalazku, związki w których Ar oznacza tiazol (otrzymane w Przykładach od 2 (36) do (74), (101) do (123), w Przykładach od 3 (6) do (20), Przykładach od 4 (7) do (17), Przykładach od 5 (5) do (10), (22) do (27), (31) do (33), (40) do (43), (50), (52), (53), (56), (57), (59), (60), (62), (63), Przykładzie 6, Przykładach 6 (4), (5), (8) do (10), związki w których Ar oznacza pirydynę (otrzymane w Przykładach od 2 (75) do (97), Przykładach od 3 (21) do (38), Przykładach od 4 (18) do (22)) można otrzymać stosując takie same procedury jak w Przykładzie odniesienia 3, stosując związek otrzymany w Przykładach 8 i 9 lub odpowiedni związek zamiast odpowiedniego chlorku sulfonylu, stosując odpowiednie procedury postępowania.
Przykład porównawczy 1
Porównanie trwałości chlorku 4-metylo-2-tiazolilosulfonylu z chlorkiem związku otrzymanego w Przykładzie 8 i 9.
Roztwór otrzymany w Przykładzie odniesienia 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano chlorek 4-metylo-2-tiazolilosulfonylu. Trwałość tego związku i związków otrzymanych w Przykładzie 8 i 9 mierzono stosując HPLC.
Warunki pomiarów HPLC były następujące:
Kolumna: YMC-Pack ODS-AM-302 (4,6 mm*150 mm)
Roztwór eluujący: MeCN/3 mM fosforan tetra-n-butyloamoniowy = 40/60
Szybkość przepływu: 1 ml/min
Detekcja UV abs 220 nm
Otrzymane wyniki przedstawiono w Tablicy 4
T a b l i c a 4
Związki Temperatura (°C) Czas (godz) Stopień trwałości (%)
1 24 102.0
1 48 96.3
1 72 98.6
Chlorek 4-metylo-2-tiazolilosulfonylu 20 24 71.4
20 48 20.6
20 66 2.0
40 16 60.9
40 24 7.6
Związek otrzymany w Przykładzie 8 40 24 99.8
Związek otrzymany w Przykładzie 9 40 24 99.6
Rezultaty podane w Tablica 4 pokazują, że chlorek 4-metylo-2-tiazolilosulfonylu jest trwały w niskiej temperaturze, lecz w temperaturze pokojowej lub wyższej trudno jest zapewnić jego trwałość.
Z drugiej strony, związki otrzymane w Przykładzie 8 i 9 są trwałe nawet w wysokiej temperaturze, jednak pozostawione w temperaturze 40°C przez jeden dzień tracą trwałość bardzo szybko.
Dlatego też, związek o wzorze (I) według wynalazku jest użytecznym półproduktem do otrzymania związku sulfonyloamidowego, gdyż jest bardziej trwały w porównaniu z odpowiednim związkiem halogenku sulfonylu.
Przykład Preparatu 1:
Następujące związki zmieszano w konwencjonalny sposób i po spastylkowaniu otrzymano 100 tabletek, z których każda zawierała 5 mg aktywnego składnika.
• Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy- 500 mg • Glikolan wapniowo celulozowy (środek rozkruszający) 200 mg • Stearynian magnezowy (środek smarny) 100 mg • Celuloza mikrokrystaliczna 9,2 g
PL 218 750 B1
Przykład Preparatu 2
Następujące związki zmieszano w konwencjonalny sposób i roztwór po sterylizacji wlano w ilości po 1 ml do fiolek. Po liofilizowaniu otrzymano 100 fiolek, z których każda zawierała po 5 mg aktywnego składnika.
• Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy 500 mg • Mannit 50 g • Woda destylowana 100 ml

Claims (9)

1. Związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy o wzorze (I) 1 w którym R1 oznacza COOH, 5-tetrazolil lub 5-okso-1,2,4-oksadiazolil, 2
R2 oznacza wodór, metyl, metoksy lub chlor,
R3 i R4 oznaczają kombinację (1) metyl i metyl, (2) metyl i chlor lub (3) chlor i metyl, albo R3 i R4 wzięte razem z węglem do którego R3 i R4 są przyłączone tworzą (5) pierścień cyklopentenowy, (6) cykloheksenowy lub (7) benzenowy, 5
R5 oznacza izopropyl, izobutyl, 2-metylo-2-propenyl, cyklopropylometyl, etyl, propyl, 2-propenyl lub 2-hydroksy-2-metyIopropyl,
Ar oznacza 2-tiazolil, 4-metylo-2-tiazolil, 2-pirydyl, 3-pirydyl lub 5-metylo-2-furyl, a 1 n oznacza zero lub 1, i gdy R1 oznacza 5-tetrazolil lub 5-okso-1,2,4-oksadiazolil, n oznacza zero, jego ester alkilowy lub jego nietoksyczna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza 5-metylo-2-furyl.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, który wybiera się z grupy obejmującej (4) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (5) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (6) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (7) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (8) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (9) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (10) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (11) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (12) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy (13) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (14) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy,
PL 218 750 B1 (15) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (16) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (17) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (18) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy, (19) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (20) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (21) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (23) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furyIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (24) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (25) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (26) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylo-sulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (27) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenyIometyIoksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (28) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (29) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)-sulfonyloamid, (30) N-[4,5-dimetyIo-2-[2-metyle-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (31) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (32) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (33) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfontloamid, (34) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (35) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (36) Kwas 4-[7-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloksymetylo]benzoesowy, (37) Kwas 4-[7-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yloksymetylo]benzoesowy, (38) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (39) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (40) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (41) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (42) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (43) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy,
PL 218 750 B1 (44) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (45) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(5-metylo-2-furylo)sulfonyloamid, (46) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (47) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (48) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (49) Kwas 4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(5-metylo-2-furyIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (50) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetyIo]benzoesowy, (51) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetylo]cynamonowy, (52) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (53) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]-2-naftyloksymetylo]-benzoesowy, (55) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-metylo-2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (56) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (57) Alkohol 4-[6-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzylowy, (58) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-metylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (59) Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (60) Kwas 4-[6-[N-metylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (61) Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (62) Kwas 4-[6-[N-5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (63) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-propenylo)-N-(2-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy.
(64) Kwas 4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo-N-(2-metylo-2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (65) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-S-yloksymetylo]cynamonowy, (66) Kwas 4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (67) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (68) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yIoksymetyIo]benzoesowy, (70) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy, (71) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]fenoksymetylo]benzoesowy, (72) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (73) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (74) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy,
100
PL 218 750 B1 (75) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (76) Kwas 3-metylo-4-[3-[N-izopropylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (77) Kwas 3-metylo-4-[3-[N-izobutylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (78) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-[(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-2-propenyloamino]-fenoksymetylo]benzoesowy, (80) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (81) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-propyloamino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (82) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (83) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metyIobenzoesowy, (84) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metyIobenzoesowy, (85) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy, (86) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]benzoesowy, (87) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-cynamonowy i (88) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-cyklopropylometylo-N-(5-metylo-2-furylosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy.
4. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza 2-tiazolil lub 4-metylo-2-tiazolil.
5. Związek według zastrz. 1 albo 4, który wybiera się z grupy obejmującej (7) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (12) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metyIofenoksymetyIo]benzoesowy, (13) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (14) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (16) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (17) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (22) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (23) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (24) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (26) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]benzoesowy, (27) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (28) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (29) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (30) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy,
PL 218 750 B1
101 (31) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (32) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (33) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy, (36) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (37) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (38) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (39) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (40) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy, (41) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (42) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazoliIo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (43) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (46) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonyIo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetylo]cynamonowy, (47) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (48) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (49) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (50) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (51) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilosulfonyloamid, (52) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (53) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izo-butylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (54) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (55) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (56) N-[4,5-dimetyIo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (57) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metylo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (58) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (59) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (60) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (61) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-(4-metylo-2-tiazolilo)sulfonyloamid, (62) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetyIo]benzoesowy,
102
PL 218 750 B1 (63)
Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (64) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (65) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (66) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (68) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (69) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (70) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (71) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazoIiIosulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetylo]benzoesowy, (72) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (73) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (74) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (75) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (76) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (77) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (78) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (79) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cyna3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksy3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksy3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymonowy, (80) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (81) Kwas 4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (82) Kwas 4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (83) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (84) Kwas metylo]benzoesowy, (85) Kwas metylo]cynamonowy, (86) Kwas metylo]cynamonowy, (87) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izopropylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (88) Kwas
3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (89) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]benzoesowy, (90) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]benzoesowy, (91) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (92) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-[2-(4-metylotiazolilo)sulfonylo]amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (93) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy,
PL 218 750 B1
103 (94) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]cynamonowy, (96) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (97) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-propylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (98) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (99) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (100) Kwas 4-[4,5-dimetylo-2-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]fenoksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (101) Kwas 4-[6-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, (102) Kwas 4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yIoksymetylo]benzoesowy, (103) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazoliIosulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetyIo]benzoesowy, (104) Kwas 4-[3-[N-izobutylo-N-[2-(4-metylotiazolilo)sulfonylo]amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (105) Kwas 4-[3-[N-izopropylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]naftalen-2-yloksymetylo]-3-metylobenzoesowy, (106) Kwas 4-[6-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilo-sulfonylo)amino]indan-5-yIoksymetylo]benzoesowy, 4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]4-[6-[N-metylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]- (107) Kwas benzoesowy, (108) Kwas benzoesowy, (109) Kwas metylo]cynamonowy, (110) Kwas -metylocynamonowy,
4-[6-[N-etylo-N-(4-metylo-2-tiazolilo-sulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3(111) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(2-metylo-2-propenylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (112) Kwas 4-[6-[N-cyklopropylometylo-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metylocynamonowy, (113) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-(2-propenylo)amino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, (114) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]-3-metyIocynamonowy, (115) Kwas 3-metylo-4-[6-[N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)-N-propyloamino]indan-5-yloksymetylo]cynamonowy, i (116) Kwas 4-[6-[N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-(4-metylo-2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy.
6. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza 2-pirydyl lub 3-pirydyl.
8. Związek według zastrz. 1 lub 7, który wybiera się z grupy obejmującej (3) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izopropylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metyIofenoksymetylo]benzoesowy, (4) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (5) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]benzoesowy, (6) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy,
104
PL 218 750 B1
3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksy3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksy(9) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (10) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (12) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy, (13) Kwas 3-metoksy-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetyIofenoksymetyIo]benzoesowy, (14) Kwas metylo]benzoesowy, (15) Kwas metylo]benzoesowy, (18) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]benzoesowy, (19) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]benzoesowy.
(21) Kwas 4-[2-[N-izopropylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (22) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4-metylo-5-chlorofenoksymetylo]cynamonowy, (23) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(2-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (24) Kwas 4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (25) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (27) Kwas 3-chloro-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4,5-dimetylofenoksymetylo]cynamonowy, (28) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)-fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (29) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid, (30) N-[4-chloro-5-metylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid, (31) N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (32) N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-3-pirydylosulfonyloamid, (33) N-[4,5-dimetylo-2-[2-chloro-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonyloamid, (34) Kwas 3-metylo-4-[2-[N-izobutylo-N-(3-pirydylosulfonylo)amino]-4-chloro-5-metylofenoksymetylo]cynamonowy, (35) N-[4,5-dimetyIo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid, (36) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (37) N-[4,5-dimetylo-2-[4-(5-tetrazolilo)fenyIometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydylosulfonamid, (39) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metylo-4-(5-tetrazoIilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid, (40) N-[4-chloro-5-metylo-2-[2-metyIo-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (41) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydyIosulfonyloamid,
PL 218 750 B1
105 (42) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metyIo-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-3-pirydyIosulfonyloamid, (43) N-[4,5-dimetyIo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, (44) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-tetrazolilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid, (45) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izobutylo-2-pirydylosulfonyloamid, i (46) N-[4,5-dimetylo-2-[2-metoksy-4-(5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)fenylometyloksy]fenylo]-N-izopropylo-2-pirydylosulfonyloamid.
8. Antagonista receptora EP1 gdzie antagonistą jest związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy o wzorze (I) określony w zastrz. 1, jego ester lub jego nietoksyczna sól jako składnik czynny.
9. Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania i/lub leczenia bólu, gorączki, częstomoczu, trudności w oddawaniu moczu, objawów choroby dolnych dróg moczowych i raka, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1 jako składnik czynny.
10. Kwas 3-metylo-4-[6-[N-izobutylo-N-(2-tiazolilosulfonylo)amino]indan-5-yloksymetylo]benzoesowy, jego ester alkilowy lub jego nietoksyczna sól.
PL365100A 2001-03-12 2002-03-11 Związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy, antagonista EP1 oraz kompozycja farmaceutyczna PL218750B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001068498 2001-03-12
JP2001281569 2001-09-17
JP2002007760 2002-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365100A1 PL365100A1 (pl) 2004-12-27
PL218750B1 true PL218750B1 (pl) 2015-01-30

Family

ID=27346214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365100A PL218750B1 (pl) 2001-03-12 2002-03-11 Związek N-fenyloarylosulfonyloamidowy, antagonista EP1 oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7235667B2 (pl)
EP (2) EP1612208B1 (pl)
JP (3) JP3555620B2 (pl)
KR (1) KR100886854B1 (pl)
CN (1) CN1294126C (pl)
AT (2) ATE522513T1 (pl)
AU (1) AU2002238855B2 (pl)
BR (1) BR0208027A (pl)
CA (1) CA2439604C (pl)
CZ (1) CZ304035B6 (pl)
DE (1) DE60220255T2 (pl)
DK (2) DK1369419T3 (pl)
ES (1) ES2286230T3 (pl)
HU (1) HU230056B1 (pl)
IL (2) IL157701A0 (pl)
MX (1) MXPA03008134A (pl)
NO (1) NO329682B1 (pl)
NZ (1) NZ528120A (pl)
PL (1) PL218750B1 (pl)
PT (2) PT1369419E (pl)
RU (1) RU2299202C2 (pl)
TW (1) TWI317359B (pl)
WO (1) WO2002072564A1 (pl)
ZA (1) ZA200306884B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003264388A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 4-methyl-1,3-thiazol-2-ylsulfonyl halide
AU2004207675B2 (en) * 2003-01-29 2010-05-20 Asterand Uk Acquisition Limited EP4 receptor antagonists
GB0317500D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Treatment of bph
WO2005000356A1 (ja) * 2003-06-27 2005-01-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 尿路疾患治療剤
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2006004115A1 (ja) * 2004-07-05 2006-01-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 過活動膀胱治療剤
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) * 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
CA2677769C (en) * 2007-02-16 2016-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
JP5311057B2 (ja) * 2007-08-01 2013-10-09 大正製薬株式会社 Ｓ１ｐ１結合阻害物質
EP2116618A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
CN102076660B (zh) 2008-06-23 2014-01-08 安斯泰来制药有限公司 磺胺化合物或其盐
TW201107309A (en) * 2009-07-27 2011-03-01 Kissei Pharmaceutical Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts
CN103209960A (zh) * 2010-07-26 2013-07-17 百时美施贵宝公司 用作cyp17抑制剂的磺酰胺化合物
JP5363636B2 (ja) * 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
US20140039004A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating of gastroesophageal reflux disease
JP6103893B2 (ja) * 2012-11-15 2017-03-29 サントリー食品インターナショナル株式会社 コーヒーオイルの製造方法
DK3138633T3 (en) * 2014-04-30 2019-03-18 Ind Penalver Sl Programmable concentric head for applying liquid to lids with different designs
RS60927B1 (sr) * 2015-11-13 2020-11-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Blokator natrijumovih kanala
RU2659955C1 (ru) * 2017-10-26 2018-07-04 Галина Ильхамовна Лукина Способ диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2419923A1 (de) * 1973-04-28 1974-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Sulfonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben als kondensationsmittel
JPS5748534B2 (pl) 1974-03-04 1982-10-16
DE2555048A1 (de) * 1975-12-06 1977-06-30 Pfersee Chem Fab Verfahren und vorrichtung zur herstellung bestaendiger, waessriger emulsionen wasserunloeslicher substanzen
JPS5293469A (en) * 1976-02-02 1977-08-05 Fuji Photo Film Co Ltd Method of curing gelatin
JPH05293469A (ja) 1992-04-17 1993-11-09 Toda Constr Co Ltd 滅菌精製水の製造方法およびその装置
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
WO2000069465A1 (fr) * 1999-05-12 2000-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif
AU6180600A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamide derivatives and remedies for allodynia
JP4175113B2 (ja) * 2001-03-14 2008-11-05 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE362924T1 (de) 2007-06-15
JP2006028193A (ja) 2006-02-02
EP1612208B1 (en) 2011-08-31
US7629369B2 (en) 2009-12-08
ATE522513T1 (de) 2011-09-15
EP1612208A2 (en) 2006-01-04
IL157701A0 (en) 2004-03-28
MXPA03008134A (es) 2004-03-10
KR20030082978A (ko) 2003-10-23
DK1369419T3 (da) 2007-09-24
HU230056B1 (hu) 2015-06-29
JPWO2002072564A1 (ja) 2004-07-02
WO2002072564A1 (fr) 2002-09-19
NZ528120A (en) 2006-05-26
CZ304035B6 (cs) 2013-08-28
AU2002238855B2 (en) 2007-12-06
PL365100A1 (pl) 2004-12-27
HUP0400155A2 (hu) 2004-08-30
EP1369419A1 (en) 2003-12-10
DE60220255D1 (de) 2007-07-05
PT1369419E (pt) 2007-08-16
CA2439604C (en) 2012-05-01
EP1369419A4 (en) 2005-03-16
TWI317359B (en) 2009-11-21
PT1612208E (pt) 2011-10-12
IL157701A (en) 2010-06-30
US7235667B2 (en) 2007-06-26
US20050124672A1 (en) 2005-06-09
BR0208027A (pt) 2004-12-28
HUP0400155A3 (en) 2007-05-02
NO20034007D0 (no) 2003-09-10
RU2299202C2 (ru) 2007-05-20
DE60220255T2 (de) 2008-01-17
ZA200306884B (en) 2005-03-30
CN1294126C (zh) 2007-01-10
NO20034007L (no) 2003-11-12
JP3555620B2 (ja) 2004-08-18
US20060030713A1 (en) 2006-02-09
JP4432051B2 (ja) 2010-03-17
US20100041708A1 (en) 2010-02-18
US8088802B2 (en) 2012-01-03
KR100886854B1 (ko) 2009-03-05
JP2004149545A (ja) 2004-05-27
ES2286230T3 (es) 2007-12-01
JP3741120B2 (ja) 2006-02-01
RU2003127677A (ru) 2005-03-27
CA2439604A1 (en) 2002-09-19
EP1612208A3 (en) 2006-12-06
CN1509278A (zh) 2004-06-30
EP1369419B1 (en) 2007-05-23
CZ20032452A3 (cs) 2003-11-12
NO329682B1 (no) 2010-11-29
DK1612208T3 (da) 2011-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4432051B2 (ja) Ｎ−フェニル−アリールスルフォンアミド化合物、その化合物を有効成分として含有する薬剤、その化合物の合成中間体およびその製造方法
KR101695582B1 (ko) 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체
WO2006030807A1 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
JP7178360B2 (ja) 冠状動脈障害を治療するための短鎖型デヒドロゲナーゼ活性の阻害剤
WO2008038768A1 (fr) Composé ayant une structure de pyrimidine bicyclique et composition pharmaceutique comprenant le composé
JPWO2002072145A1 (ja) Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
AU2017326356A1 (en) Hepatitis B core protein modulators
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d'inhiber sélectivement mmp-13
ES2372179T3 (es) Compuestos que inhiben la proteasa del vih.
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
ES2368334T3 (es) Compuesto de n-fenilarilsulfonamida, composición farmacéutica que comprende el compuesto como principio activo, intermedio sintético para el compuesto y procedimientos para su preparación.
WO2006132438A1 (ja) １，３－ベンゾチアジノン誘導体およびその用途
CA3104956A1 (en) Novel lxr modulators with bicyclic core moiety
CN117480164A (zh) 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
TW202132282A (zh) 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法