JP7178360B2 - 冠状動脈障害を治療するための短鎖型デヒドロゲナーゼ活性の阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年4月7日出願の米国特許仮出願第62/483,177号(その主題全体が、本明細書中で参考として援用される)の優先権を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号P50CA150964および5F32DK107156の政府支援を用いて実施した。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
先進国の主要死因の1つである鬱血性心不全は、心臓にかかる仕事量の増加およびそのポンプ機能の段階的減少に起因する。病初では、高血圧または組織の収縮性喪失に起因する仕事量の増加から心筋細胞の代償性肥大および左室壁の肥厚が誘導され、それにより収縮性が増強され、心機能が維持される。しかし、経時的に、左室腔が拡張し、収縮期のポンプ機能が悪化し、心筋細胞がアポトーシス細胞死を起こし、心筋機能が次第に悪化していく。
本明細書中に記載の実施形態は、鬱血性心不全、心筋症、および/または心駆出率の低下を処置、防止、最小化、および/または逆転させるための組成物および方法に関する。この方法は、鬱血性心不全、心筋症、および/または心駆出率の低下を有するかそのリスクのある被験体に、治療有効量または予防量の15-PGDH活性の阻害剤を投与する工程を含み得る。治療有効量または予防量の15-PGDH阻害剤は、鬱血性心不全、心筋症、および/または心駆出率の低下の防止、最小化、および/または逆転、ならびに心筋細胞の生存、生存能、および/または再生の促進に有効な量であり得る。
nは0~2であり;
Y1、Y2、およびR1は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、それらの組み合わせからなる群から各々選択され、Y1およびY2が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり;
U1は、N、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2が連結して環または多環を形成していてよく、R3およびR4は、同一であるか異なり、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から各々選択され、R3またはR4は存在しなくてもよく;
X1およびX2は、独立して、NまたはCであり、X1および/またはX2がNである場合、Y1および/またはY2は、それぞれ、存在せず;
Z1は、O、S、CRaRb、またはNRaであり、RaおよびRbは、独立して、Hまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のC1~8アルキルである)を有する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
nは0~2であり、
X6は、独立して、NまたはCRcであり、
R1、R6、R7、およびRcは、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々独立して選択され、R6およびR7が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり;
U1は、N、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2が連結して環または多環を形成していてよく、R3およびR4は、同一であるか異なり、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から各々選択され、R3またはR4は存在しなくてもよい)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
(式中、n2=0~6であり、Xは、以下:CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R71、OR72、CN、N(R73)2のうちのいずれかである)、
(n3=0~5、m=1~5)、
および
(n4=0~5)が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択される。
各々のR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、およびR74は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、5~14個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)--NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファンアミド(-SO2N(R)2、Rは、独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、ホスファート、リン酸エステル(-OP(O)(OR)2、R=H、メチル、または他のアルキル)、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用した一定の用語をここにまとめている。別段の定義がない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本出願に属する当業者が一般に理解している意味を有する。
nは0~2であり;
Y1、Y2、およびR1は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール(arlyl)、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々選択され、Y1およびY2が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり;
U1は、N、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2が連結して環または多環を形成していてよく、R3およびR4は、同一であるか異なり、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から各々選択され、R3またはR4は存在しなくてもよく;
X1およびX2は、独立して、NまたはCであり、X1および/またはX2がNである場合、Y1および/またはY2は、それぞれ、存在せず;
Z1は、O、S、CRaRb、またはNRaであり、RaおよびRbは、独立して、Hまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のC1~8アルキルである)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
nは0~2であり、
X4、X5、X6、およびX7は、独立して、NまたはCRcであり;
R1、R6、R7、およびRcは、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択され、R6およびR7が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり;
U1は、N、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2が連結して環または多環を形成していてよく、R3およびR4は、同一であるか異なり、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から各々選択され、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRb、またはNRaであり、RaおよびRbは、独立して、Hまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のC1~8アルキルである)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
nは0~2であり、
X6は、独立して、NまたはCRcであり、;
R1、R6、R7、およびRcは、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択され、R6およびR7が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり;
U1は、N、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2が連結して環または多環を形成していてよく、R3およびR4は、同一であるか異なり、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から各々選択され、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRb、またはNRaであり、RaおよびRbは、独立して、Hまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のC1~8アルキルである)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
(式中、n2=0~6であり、Xは、以下:CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R71、OR72、CN、N(R73)2のうちのいずれかである)、
(n3=0~5、m=1~5)、および
(n4=0~5)が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択される。
各々のR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、およびR74は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、5~14個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)--NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファンアミド(-SO2N(R)2、Rは、独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、ホスファート、リン酸エステル(-OP(O)(OR)2、R=H、メチル、または他のアルキル)、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
(式中、
nは0~2であり、
X6は、独立して、NまたはCRcであり、
R1、R6、R7、およびRcは、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々独立して選択され、R6およびR7が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり;
U1は、N、C-R2、またはC-NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2が連結して環または多環を形成していてよく、R3およびR4は、同一であるか異なり、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)-R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(式中、R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から各々選択され、R3またはR4は存在しなくてもよい)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
(式中、n2=0~6であり、Xは、以下:CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R71、OR72、CN、N(R73)2のうちのいずれかである),
(n3=0~5、m=1~5)、および
(n4=0~5)が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択される。
各々のR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、およびR74は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、5~14個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)--NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファンアミド(-SO2N(R)2、Rは、独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、ホスファート、リン酸エステル(-OP(O)(OR)2、R=H、メチル、または他のアルキル)、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
n=0~2;
X6は、NまたはCRcであり;
R1は、-(CH2)n1CH3(n1=0~7)、
および
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され;
R6およびR7は、各々独立して、以下のうちの1つであることができる:
各々のR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、およびRcは、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、5~14個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)--NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファンアミド(-SO2N(R)2、Rは、独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、ホスファート、リン酸エステル(-OP(O)(OR)2、R=H、メチル、または他のアルキル)、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
n=0~2;
X6は、NまたはCRcであり;
R1は、-(CH2)n1CH3(n1=0~7)、
(式中、n2=0~6であり、Xは、以下:CFyHz(y+z=3)、CClyHz(y+z=3)、OH、OAc、OMe、R71、OR72、CN、N(R73)2のうちのいずれかである)、
(n3=0~5、m=1~5)、
および
(n4=0~5)が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され;
R7は、各々独立して、以下のうちの1つであることができる:
各々のR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、およびRcは、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、5~14個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル(環原子のうちの1~6個は、N、NH、N(C1~C3アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)--NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、スルファンアミド(-SO2N(R)2、Rは、独立して、H、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル(-[(CH2)nO]m)、ホスファート、リン酸エステル(-OP(O)(OR)2、R=H、メチル、または他のアルキル)、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
nは0~2であり、;
R1、R6、およびR7は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のC1~C24アルキル、C2~C24アルケニル、C2~C24アルキニル、C3~C20アリール、ヘテロアリール、5~6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(環原子のうちの1~3個は、N、NH、N(C1~C6アルキル)、NC(O)(C1~C6アルキル)、O、およびSから独立して選択される)、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキル、ハロ、-Si(C1~C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1~C24アルコキシ、C2~C24アルケニルオキシ、C2~C24アルキニルオキシ、C5~C20アリールオキシ、アシル(C2~C24アルキルカルボニル(--CO-アルキル)およびC6~C20アリールカルボニル(-CO-アリール)が含まれる)、アシルオキシ(-O-アシル)、C2~C24アルコキシカルボニル(-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールオキシカルボニル(-(CO)-O-アリール)、C2~C24アルキルカルボナト(-O-(CO)-O-アルキル)、C6~C20アリールカルボナト(-O-(CO)-O-アリール)、カルボキシ(-COOH)、カルボキシラト(-COO-)、カルバモイル(-(CO)-NH2)、C1~C24アルキル-カルバモイル(-(CO)-NH(C1~C24アルキル))、アリールカルバモイル(-(CO)-NH-アリール)、チオカルバモイル(-(CS)-NH2)、カルバミド(-NH-(CO)-NH2)、シアノ(-CN)、イソシアノ(-N+C-)、シアナト(-O-CN)、イソシアナト(-O-N+=C-)、イソチオシアナト(-S-CN)、アジド(-N=N+=N-)、ホルミル(--(CO)--H)、チオホルミル(--(CS)--H)、アミノ(--NH2)、C1~C24アルキルアミノ、C5~C20アリールアミノ、C2~C24アルキルアミド(-NH-(CO)-アルキル)、C6~C20アリールアミド(-NH-(CO)-アリール)、イミノ(-CR=NH、Rは、水素、C1~C24アルキル、C5~C20アリール、C6~C24アルカリル、C6~C24アラルキルなどである)、アルキルイミノ(-CR=N(アルキル)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(-CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(-NO2)、ニトロソ(-NO)、スルホ(-SO2-OH)、スルホナト(-SO2-O-)、C1~C24アルキルスルファニル(-S-アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(-S-アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1~C24アルキルスルフィニル(-(SO)-アルキル)、C5~C20アリールスルフィニル(-(SO)-アリール)、C1~C24アルキルスルホニル(-SO2-アルキル)、C5~C20アリールスルホニル(-SO2-アリール)、スルホンアミド(-SO2-NH2、-SO2NY2(Yは、独立して、H、アリール、またはアルキルである)、ホスホノ(-P(O)(OH)2)、ホスホナト(-P(O)(O-)2)、ホスフィナト(-P(O)(O-))、ホスホ(-PO2)、ホスフィノ(--PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的pHで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々選択され、R6およびR7が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルである)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
本実施例は、(+)SW033291(15-PGDH阻害剤)がマウスにおいてドキソルビシン誘導性心筋症を防止した研究の結果を示す。ドキソルビシン誘導性心筋症は、癌患者に投与することができる総ドキソルビシン用量を制限する。この影響の防止は、ドキソルビシンを含むレジメン(regime)を受けている癌患者において生じる心筋症のリスクを直接低下させ、総ドキソルビシン用量が現在の心毒性ベースの用量限度に到達したときに癌患者が有効なドキソルビシンベースの治療を中断する必要がないことも意味するであろう。
Claims (4)
- 前記被験体は、急性または遅延型の心毒性事象のリスクにあり、かつ前記15-PGDH阻害剤は、前記急性または遅延型の心毒性事象のリスクを防止または軽減する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記被験体は、癌を有し、かつ前記15-PGDH阻害剤は、投与した前記ドキソルビシンの心毒性を軽減するのに有効である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記15-PGDH阻害剤は、必要とする被験体において、心筋細胞の生存、生存能、および/または再生を促進する、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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