JP2022141930A - 冠状動脈障害を治療するための短鎖型デヒドロゲナーゼ活性の阻害剤 - Google Patents

冠状動脈障害を治療するための短鎖型デヒドロゲナーゼ活性の阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】必要とする被験体に、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下を処置、防止、最小化、および／または逆転させる方法を提供する。【解決手段】被験体に治療有効量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を投与する工程を含む方法による。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１７年４月７日出願の米国特許仮出願第６２／４８３，１７７号（その主題全体が、本明細書中で参考として援用される）の優先権を主張する。
政府による資金提供
本発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号Ｐ５０ＣＡ１５０９６４および５Ｆ３２ＤＫ１０７１５６の政府支援を用いて実施した。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
背景
先進国の主要死因の１つである鬱血性心不全は、心臓にかかる仕事量の増加およびそのポンプ機能の段階的減少に起因する。病初では、高血圧または組織の収縮性喪失に起因する仕事量の増加から心筋細胞の代償性肥大および左室壁の肥厚が誘導され、それにより収縮性が増強され、心機能が維持される。しかし、経時的に、左室腔が拡張し、収縮期のポンプ機能が悪化し、心筋細胞がアポトーシス細胞死を起こし、心筋機能が次第に悪化していく。
鬱血性心不全の根底にある要因には、高血圧、虚血性心疾患、心毒性化合物（アントラサイクリンなど）への曝露、および心不全リスクを増大させることが公知の遺伝子欠損が含まれる。
短鎖型デヒドロゲナーゼ（ＳＣＤ）は、主に補酵素結合ドメインおよび基質結合ドメインに類似性を有し、１５％～３０％のみの配列同一性を共有するデヒドロゲナーゼのファミリーである。エタノール解毒におけるその役割に加えて、ＳＣＤは、脂肪酸、ステロイド、およびいくつかのプロスタグランジンの合成および分解に関与し、したがって、種々の障害（脂質蓄積症、筋障害、ＳＣＤ欠損症、および一定の遺伝的障害など）に関与する。
ＳＣＤ、１５－ヒドロキシ－プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）、（ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ１５－（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；１５－ＰＧＤＨ；酵素番号１．１．１．１４１；ＨＰＧＤ遺伝子によってコードされる）は、いくつかの活性型のプロスタグランジン、ロイコトリエン、およびヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）の不活化（例えば、ＰＧＥ２の１５－ケト－プロスタグランジンＥ２（１５ｋ－ＰＧＥ）への酸化の触媒による）における重要な酵素である。ヒト酵素は、ＨＰＧＤ遺伝子によってコードされ、サブユニットサイズが２９ｋＤａであるホモ二量体からなる。この酵素は、短鎖型デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ酵素（ＳＤＲ）の進化的に保存されたスーパーファミリーに属し、最近承認されたヒト酵素についての命名法によれば、ＳＤＲ３６Ｃ１と呼ばれる。これまで、２つの形態の１５－ＰＧＤＨ酵素活性が同定されている（ＨＰＧＤ遺伝子によってコードされるＮＡＤ＋依存性Ｉ型１５－ＰＧＤＨ、およびカルボニルレダクターゼ１（ＣＢＲ１、ＳＤＲ２１Ｃ１）としても公知のＩＩ型ＮＡＤＰ依存性１５－ＰＧＤＨ）。しかし、ＣＢＲ１がＮＡＤＰを優先すること、およびほとんどのプロスタグランジンに対するＣＢＲ１のＫｍ値が高いことにより、ｉｎ ｖｉｖｏ活性のほとんどがＨＰＧＤ遺伝子によってコードされるＩ型１５－ＰＧＤＨに起因し得ることが示唆され、以後および以下のテキスト全体において、Ｉ型１５－ＰＧＤＨを単純に１５－ＰＧＤＨと表示する。
概要
本明細書中に記載の実施形態は、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下を処置、防止、最小化、および／または逆転させるための組成物および方法に関する。この方法は、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下を有するかそのリスクのある被験体に、治療有効量または予防量の１５－ＰＧＤＨ活性の阻害剤を投与する工程を含み得る。治療有効量または予防量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下の防止、最小化、および／または逆転、ならびに心筋細胞の生存、生存能、および／または再生の促進に有効な量であり得る。
いくつかの実施形態では、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下は、基礎的要因（高血圧症、虚血性心疾患、心毒性（例えば、コカイン、アルコール、抗ＥｒｂＢ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはラパチニブなど）、またはアントラサイクリン系抗生物質（ドキソルビシンまたはダウノマイシンなど））、心筋炎、甲状腺疾患、ウイルス感染、歯肉炎、薬物乱用；アルコール乱用、心膜炎（ｐｅｒｉｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、肥大型心筋症、急性心筋梗塞または心筋梗塞の既往歴、左心室収縮機能障害、冠動脈バイパス形成手術、飢餓、摂食障害、または遺伝的欠損など）に起因し得る。
本明細書中に記載の他の実施形態は、化学療法剤で処置された被験体または患者に共通する任意のタイプの急性または遅延型の心毒性事象のリスクを防止または軽減する方法に関する。この方法は、化学療法剤で処置された被験体に治療有効量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を投与する工程を含み得る。防止または軽減される心毒性事象には、例えば、心筋炎、および心筋症（左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下によって示される）、ならびに鬱血性心不全の徴候および症状（例えば、頻拍、呼吸困難、肺水腫、就下性浮腫、心臓肥大、肝腫大、尿量減少、腹水、胸水、および不整脈）が含まれ得る。
心毒性事象を引き起こし得る化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン）、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホルモン療法薬、標的療法薬、および免疫療法薬が含まれ得るが、これらに限定されない。一定の実施形態では、アントラサイクリンは、癌治療として投与したときに心筋症および他の心毒性事象を引き起こし得るが、単独で、または本明細書中に記載の実施形態の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と組み合わせて最適に投与することができる。
アントラサイクリンと心筋症との間で用量依存性の関連が強いので、この有効な治療剤クラスの治療可能性が制限される。アントラサイクリンと組み合わせた１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与により、これらの薬物の有効性が最大になるように処置を調整してアントラサイクリン曝露に関連する任意のタイプの急性または遅延型の心毒性事象のリスクを防止または軽減することができる。
本明細書中に記載の実施形態にしたがって投与することができるアントラサイクリンの例には、単一の薬剤、または他の薬剤と組み合わせて投与されるドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラルビシン、ゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。アントラサイクリン投与前、投与中、または投与後に被験体に投与することができるさらなる化学療法剤の例には、抗ＥｒＢ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはラパチニブなど）が含まれる。
本明細書中に記載の方法を使用して、任意のタイプの癌（骨の癌、膀胱癌、脳癌、神経芽細胞腫、乳癌、尿路癌、癌腫、子宮頸癌、小児癌（例えば、星状細胞腫、脳幹部神経膠腫、ＮＣＳ非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、ＣＮＳ胎児性腫瘍、ＣＮＳ胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、腎臓腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、他のタイプの白血病；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ユーイング肉腫、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、およびウィルムス腫瘍）、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫および白血病、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、下垂体癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、肉腫、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、ならびに子宮癌が含まれるが、これらに限定されない）の処置中の心毒性を防止することができる。
いくつかの実施形態では、必要とする被験体に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、左室駆出率、左心室収縮末期容量、壁運動スコア指数、および／または少なくとも約３０メートルの６分間歩行距離を、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％増加または改善するのに有効な量であり得る。
他の実施形態では、必要とする被験体に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、心毒性化合物に原因する左室駆出率、左心室収縮末期容量、壁運動スコア指数、および／または少なくとも約３０メートルの６分間歩行距離の減少を、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％緩和するのに有効な量であり得る。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、心毒性化合物への曝露前、曝露中、または曝露語に投与することができる。さらに他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、これらの期間うちの２つまたは３つ全てにおいて投与することができる。
さらなる他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、哺乳動物における鬱血性心不全の診断前または診断後のいずれかに投与することができる。
いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、被験体におけるプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で被験体に投与することができる。１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、式（Ｉ）：
Figure 2022141930000002
 （式中、
ｎは０～２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＲ１は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、それらの組み合わせからなる群から各々選択され、Ｙ１およびＹ２が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ－Ｒ２、またはＣ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２が連結して環または多環を形成していてよく、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から各々選択され、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣであり、Ｘ１および／またはＸ２がＮである場合、Ｙ１および／またはＹ２は、それぞれ、存在せず；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂ、またはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のＣ１～８アルキルである）を有する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｖ）：
Figure 2022141930000003
 （式中、
ｎは０～２であり、
Ｘ６は、独立して、ＮまたはＣＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｃは、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ－Ｒ２、またはＣ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２が連結して環または多環を形成していてよく、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から各々選択され、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよい）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０～７）、
Figure 2022141930000004
（式中、ｎ２＝０～６であり、Ｘは、以下：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２のうちのいずれかである）、
Figure 2022141930000005
（ｎ３＝０～５、ｍ＝１～５）、
および
Figure 2022141930000006
（ｎ４＝０～５）が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、以下のうちの１つであることができる：
Figure 2022141930000007
Figure 2022141930000008

各々のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５～１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファンアミド（－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスファート、リン酸エステル（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｒ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル）、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、組換え１５－ＰＧＤＨの酵素活性を、約５ｎＭ～約１０ｎＭの組換え１５－ＰＧＤＨ濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害することができる。
雄Ｃ５７ｂｌ６Ｊマウスに累積用量で１５ｍｐｋのドキソルビシンを２．１５ｍｐｋずつ研究１～７日目にわたって７回毎日投与した研究計画を模式的に示す。心駆出率を、研究１４日目および２８日目に心臓エコー検査法によって測定した。 経口生理食塩水または経口ビヒクルのいずれかを投与したコントロールマウス、経口ビヒクルを投与したドキソルビシン処置マウス、（＋）ＳＷ０３３２９１も投与したドキソルビシン処置マウスの、研究１日目（実験開始時）、研究１４日目、および研究２８日目の心駆出率を示すグラフを示す。 経口ビヒクル（上のパネル）または経口（＋）ＳＷ０３３２９１（下のパネル）のいずれかを投与したドキソルビシン処置マウスの研究１４日目の代表的な心エコー図を示す。 γ－Ｈ２ＡＸの免疫染色によって可視化したドキソルビシン処置マウスの心筋細胞のＤＮＡ損傷の誘導を示す。 γ－Ｈ２ＡＸ免疫染色によってアッセイした場合の、ドキソルビシンが、経口（＋）ＳＷ０３３２９１を投与したマウスにおいて経口ビヒクルを投与したマウスと等レベルのＤＮＡ損傷を誘導することを示す画像およびグラフを示す。 マウスを連続する２サイクルのドキソルビシンで処置した第２の後続研究（集合Ｂ）に関する計画を模式的に示す。 図２でグラフにしたマウスの第１のコホート（集合Ａ）であるが、ここでは５６日目まで延長して追跡した駆出率（ＥＦ％）の結果を示すグラフである。 ２サイクルのドキソルビシンおよび（＋）－ＳＷ０３３２９１またはコントロールビヒクルで処置した集合Ｂのマウスの心室重量および肺重量を示すプロットおよびグラフを示す。 ２サイクルのドキソルビシンおよび（＋）－ＳＷ０３３２９１またはコントロールビヒクルで処置した集合Ｂのマウスの心房性ナトリウム利尿因子（心臓組織においてリアルタイムＰＣＲによって測定した場合）を示すグラフを示す。 ２サイクルのドキソルビシンおよび（＋）－ＳＷ０３３２９１またはコントロールビヒクルで処置した集合Ｂのマウスの結合組織増殖因子の発現レベル（心臓組織においてリアルタイムＰＣＲによって測定した場合）を示すグラフを示す。 （＋）－ＳＷ０３３２９１と共に心臓ＰＧＥ２で処置したマウスの心臓１５－ＰＧＤＨおよび心臓ＰＧＥ２の活性を示すグラフを示す。
詳細な説明
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用した一定の用語をここにまとめている。別段の定義がない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本出願に属する当業者が一般に理解している意味を有する。
本明細書中で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つを超える（すなわち、少なくとも１つである）ことを指す。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的な非制限な状況で使用され、さらなる要素を含むことができることを意味する。本明細書中で使用される用語「など」、「例えば」は、非限定であり、例示のみを目的としている。「～が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「～が含まれるが、これらに限定されない」を互換的に使用する。
本明細書中で使用される用語「または」は、文脈上他の意味を明確に示さない限り、「および／または」を意味すると理解すべきである。
本明細書中で使用される場合、用語「約」または「およそ」は、基準となる数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％程度変動する数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さを指す。１つの実施形態では、用語「約」または「およそ」は、基準となる数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さについて±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％の範囲の数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さを指す。
いくつかの本出願の化合物の構造が不斉の（キラルな）炭素原子または硫黄原子を含むことに留意されたい。したがって、他の意味を示さない限り、かかる不斉から生じた異性体は本明細書に含まれると理解すべきである。かかる異性体を、伝統的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。本出願の化合物は、立体異性体の形態で存在してよく、したがって、個別の立体異性体または混合物として生成することができる。
用語「異性」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間的配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または、時折、光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれるのに対して、３つまたは４つの異なる置換基に結合した硫黄（例えば、スルホキシドまたはスルホンイミド（ｓｕｌｆｉｎｉｍｉｄｅ））も同様に「キラル中心」と呼ばれる。
用語「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。この異性体は、キラリティーが反対の２つの鏡像異性体形態を有し、個別の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物のいずれかとして存在し得る。キラリティーが反対の等量の個別の鏡像異性体形態を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ－１個の鏡像異性体対を有し、ｎは、キラル中心数である。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーまたは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。１つのキラル中心が存在するとき、立体異性体を、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴づけることができる。あるいは、１つまたは複数のキラル中心が存在するとき、立体異性体を、（＋）または（－）として特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に付着した置換基の空間的配置を指す。考慮したキラル中心に付着した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則にしたがって順位付けされる（Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
用語「幾何異性体」は、その存在が二重結合についての回転障害に依存するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則にしたがって分子内の同一または反対側の二重結合上に基が存在することを示す接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥという名称によって識別される。さらに、本出願で考察される構造および他の化合物には、その全てのアトロプ異性体が含まれる。
用語「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間的に異なって配置されるタイプの立体異性体である。アトロプ異性体は、その存在が中心結合についての巨大な基の回転障害に原因する回転の制限に依存する。かかるアトロプ異性体は、典型的には、混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィ技術の進歩の結果として、特定の状況で２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
用語「結晶多形」または「多形」または「結晶形」は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配列で結晶化することができる、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。結晶形が異なれば、通常、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学的性質および電気的性質、安定性、および溶解性が異なる。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度、および他の要因により１つの結晶形に支配され得る。化合物の結晶多形を、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書中に記載の種々の基と置換された化合物を指す。
用語「バイオアイソスター」は、原子または原子団の、概して類似する別の原子または原子団との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価性の置換の目的は、親化合物に類似する性質を有する新規の化合物を作製することにある。生物学的等価性の置換は、物理化学またはトポロジーに基づき得る。カルボン酸バイオアイソスターの例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナート、およびホスホナートが含まれる。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６（１９９６）を参照のこと。
句「非経口投与」および「非経口で投与」は、当該分野で認識されている用語であり、注射などの腸内投与および局所投与以外の投与様式が含まれ、制限されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）への注射および注入が含まれる。
用語「処置」は、当該分野で認識されており、被験体における疾患、障害、または容態の抑制（例えば、その進行の妨害）；および疾患、障害、または容態の軽減（例えば、疾患、障害、および／または容態を後退させること）が含まれる。疾患または容態の処置には、根底にある病態生理への影響の有無と無関係の特定の疾患または容態の少なくとも１つの症状の回復が含まれる。例えば、用語「処置」は、処置中の鬱血性心不全の進行が、処置されない場合の疾患の進行と比較して、統計的に有意な様式で遅延または抑制するための短鎖デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤）の投与を指し得る。左心室駆出率、運動能力などの周知の徴候、および以下に列挙した他の臨床試験、ならびに生存率および入院率を使用して、疾患の進行を査定することができる。処置によって統計的に有意な様式で疾患の進行が遅延または抑制されたかどうかを、当該分野で周知の方法によって判定することができる。
用語「防止」は、当該分野で認識されており、疾患、障害、および／または容態を罹患しやすい可能性があるが、依然として罹患と診断されていない被験体の疾患、障害、または容態が生じるのを停止させることが含まれる。疾患に関連する容態の防止には、疾患が診断されたのちであるが、容態が診断される前に容態が生じるのを停止させることが含まれる。例えば、用語「防止」は、（“Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．” Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８３（２Ａ）：１Ａ－３８－Ａ，１９９９で定義されるように）鬱血性心不全の発症リスクのある哺乳動物において鬱血性心不全の発症を最小にするか、部分的または完全に抑制することを指し得る。
用語「医薬組成物」は、開示の化合物を被験体への投与に適切な形態で含む製剤を指す。好ましい実施形態では、医薬組成物は、原体または単位投薬形態であり得る。単位剤形は、任意の種々の形態（例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、単一のポンプを備えたエアロゾル吸入器、またはバイアルが含まれる）である。組成物の単位用量中の有効成分（例えば、開示の化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であり、関連する特定の処置に応じて変動する。当業者は、患者の年齢および容態に応じて投薬量を日常的に変動させることが時折必要であることを認識するであろう。投薬量はまた、投与経路に依存するであろう。種々の経路が意図され、経路には、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、および吸入などが含まれる。本明細書中に記載の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態には、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、霧状化合物、および吸入剤が含まれる。好ましい実施形態では、活性化合物を、無菌条件下で必要とされる薬学的に許容され得る担体および任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合する。
用語「フラッシュドーズ」は、迅速に分散する投薬形態である化合物製剤を指す。
用語「即放」は、比較的短時間、一般に約６０分間までの剤形からの化合物の放出と定義される。用語「調整放出」には、遅延放出、長期放出、およびパルス放出が含まれると定義される。用語「パルス放出」は、剤形からの薬物の一連の放出として定義される。用語「徐放」または「長期放出」は、長時間にわたる剤形からの化合物の連続放出として定義される。
句「薬学的に許容され得る」は、当該分野で認識されている。一定の実施形態では、この用語には、合理的なリスクベネフィット比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がない、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な、健全な医学的判断の範囲内にある、組成物、ポリマー、ならびに他の材料および／または剤形が含まれる。
句「薬学的に許容され得る担体」は、当該分野で認識されており、一方の臓器または身体の一部から他方の臓器または身体の一部への任意の対象組成物の運搬または輸送に関与する、例えば、液体または個体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容され得る材料、組成物、またはビヒクルが含まれる。各担体は、対象組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容され得」なければならない。一定の実施形態では、薬学的に許容され得る担体は、非発熱性である。薬学的に許容され得る担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、以下が含まれる：（１）糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；（４）トラガカント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（カカオバターおよび坐剤ワックスなど）；（９）油（ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）；（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）；（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）薬学的処方物で使用される他の非毒性適合物質。
本出願の化合物は、さらに塩を形成することができる。これらの形態の全ても本明細書中で意図される。
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得、かつ親化合物の望ましい薬理学的活性を保持する塩を意味する。例えば、塩は、酸付加塩であり得る。酸付加塩の１つの実施形態は、塩酸塩である。薬学的に許容され得る塩を、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩を、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に記載されている。
本明細書中に記載の化合物を、エステル（例えば、薬学的に許容され得るエステル）として調製することもできる。例えば、化合物内のカルボン酸官能基を、その対応するエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、または他のエステル）に変換することができる。また、化合物内のアルコール基を、その対応するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または他のエステル）に変換することができる。
本明細書中に記載の化合物を、プロドラッグ（例えば、薬学的に許容され得るプロドラッグ）として調製することもできる。用語「プロ－ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書中で互換的に使用され、ｉｎ ｖｉｖｏで活性親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは医薬の多数の望ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など）を増強することが知られているので、化合物をプロドラッグ形態で送達させることができる。したがって、本明細書中に記載の化合物は、特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、その送達方法、およびプロドラッグを含む組成物を対象とすることが意図される。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグを被験体に投与したときにｉｎ ｖｉｖｏで活性親化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことが意図される。プロドラッグを、日常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏで修飾物が親化合物に切断されるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、またはカルボニル基が、それぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基、または遊離カルボニル基を形成するようにｉｎ ｖｉｖｏで切断することができる任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグには、代謝プロセスによる化学変換を受けた後に本明細書中に記載の活性なまたはより活性な薬理学的薬剤または活性化合物になる本明細書中に記載の化合物の前駆体（前駆物質）も含まれ得る。
プロドラッグの例には、化合物内のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ジアルキルアミノアセタート、ホルマート、ホスファート、スルファート、およびベンゾアートの誘導体）およびカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、Ｎ－アシル誘導体（例えば、Ｎ－アセチル）Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびアミノ官能基のエナミノン、ケトン官能基およびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、およびエノールのエステルなど、ならびに酸化されてスルホキシドまたはスルホンを形成するスルフィドが含まれるが、これらに限定されない。
用語「保護基」は、分子マスク内の反応基に付着したときに反応性を低下させるか妨げる原子団を指す。保護基の例を、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１－１９９６）；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄ ｅｄ．２００３）に見出すことができる。
用語「アミン保護基」は、アミン、アミド、または他の窒素含有部分を、特定の化学反応条件に対して実質的に不活性である異なる化学基に変換する官能基を意味することが意図される。アミン保護基は、分子の他の官能基に影響を及ぼさない条件下にて良好な収量で容易かつ選択的に除去されることが好ましい。アミン保護基の例には、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ－メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル－メチルオキシカルボニル、２－トリメチルシリル－エトキシカルボニル（ｅｔｈｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基および置換トリチル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、およびニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他の適切なアミン保護基を同定することができる。
代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの（ベンジルなど）およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルが含まれる。
さらに、本明細書中に記載の化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態または他の溶媒分子との溶媒和物のいずれかで存在し得る。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体の状態の固定したモル比の溶媒分子を取り込む傾向があり、それにより、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。１つまたは複数の水分子の基質のうちの１つとの組み合わせによって、水がＨ２Ｏとしての分子状態を保持する水和物が形成され、かかる組み合わせにより１つまたは複数の水和物を形成することができる。
本明細書中に記載の化合物、塩、およびプロドラッグは、いくつかの互変異性型（エノールおよびイミン形態ならびにケトおよびエナミン形態が含まれる）および幾何異性体ならびにその混合物の形態で存在し得る。互変異性体は、溶液中に互変異性体組の混合物として存在する。固体の形態では、通常、１つの互変異性体が優位である。１つの互変異性体を記載することができるが、本出願には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。互変異性体は、平衡状態で存在し、一方の異性体から他方の異性体に容易に変換される２つまたはそれを超える構造異性体のうちの１つである。この反応により、隣接する共役二重結合の切り替えに伴って水素原子が形態的に移動する。互変異性体化が可能な溶液中では、互変異性体は化学平衡に到達するであろう。互変異性体の正確な比は、いくつかの要因（温度、溶媒、およびｐＨが含まれる）に依存する。互変異性体化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能な種々のタイプの互変異性のうちで、２つがよく見られる。ケト－エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移行が起こる。
互変異性体化を、以下によって触媒することができる：塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオンの形成（例えば、エノラート）；３．アニオンの異なる位置でのプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接する異なる位置での脱プロトン化。
用語「類似体」は、他の化合物と構造が類似しているが、組成がわずかに異なる化学物質を指す（ある原子の異なる元素の原子との置換、特定の官能基の存在、または一方の官能基の他方の官能基との置換などの場合）。したがって、類似体は、基準化合物と比較して、構造または起源ではなく機能および外観が類似しているか同等である化合物である。
本発明の方法によって治療すべき「患者」、「被験体」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれか（哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類など）を意味し得る。したがって、本明細書中に開示の方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。したがって、成体および新生仔の被験体、ならびに胎児、雄または雌を対象とすることを意図する。１つの態様では、被験体は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に侵された被験体を指す。
用語「予防的」および「治療的」治療は、当該分野で認識されており、１つまたは複数の対象組成物の宿主への投与が含まれる。望ましくない容態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に対象組成物を投与する場合、治療は予防的であり（すなわち、対象組成物は、望ましくない容態の発症から宿主を防御する）、それに対して、望ましくない容態の顕在化後に対象組成物を投与する場合、治療は治療的である（すなわち、既存の望ましくない容態またはその副作用の減少、回復、または安定化を意図する）。
用語「治療剤」、「薬物」、「医薬品」、および「生物活性物質」は、当該分野で認識されており、疾患または容態を治療するために患者または被験体に局所的にまたは全身に作用する、生物学的に、生理学的に、または薬理学的に活性な物質である分子および他の薬剤が含まれる。この用語には、制限されないが、その薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグが含まれる。かかる薬剤は、酸性、塩基性、または塩であり得る；これらは、中性分子、極性分子、または水素結合が可能な分子錯体であり得る；これらは、患者または被験体に投与されたときに生物学的に活性化される、エーテル、エステル、およびアミドなどの形態のプロドラッグであり得る。
用語「治療有効量」および「薬学的有効量」は、当該分野で認識されている用語である。一定の実施形態では、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な便益／リスク比でいくつかの望ましい効果が得られる治療剤の量を指す。一定の実施形態では、この用語は、特定の治療レジメンの標的を消失、低下、または維持するのに必要であるか十分な量を指す。有効量は、治療される疾患もしくは容態、投与される特定の標的構築物、被験体のサイズ、または疾患もしくは容態の重症度などの要因に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに特定の化合物の有効量を経験的に決定することができる。一定の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏで使用するための治療剤の治療有効量は、以下が含まれるいくつかの要因に依存する可能性が高いであろう：ポリマーマトリックスからの薬剤の放出速度（その一部がポリマーの化学的特徴および物理的特徴に依存するであろう）；薬剤の同一性；投与の様式および方法；ならびに薬剤に加えてポリマーマトリックス中に組み込まれる任意の他の材料。
用語「ＥＤ５０」は、当該分野で認識されている。一定の実施形態では、ＥＤ５０は、その最大の応答または効果の５０％が得られる薬物の用量、あるいは、試験される被験体または調製物の５０％で予め決定した応答を生じる用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、当該分野で認識されている。一定の実施形態では、ＬＤ５０は、試験される被験体の５０％が死亡する薬物の用量を意味する。用語「治療指数」は、当該分野で認識された用語であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を指す。
用語「ＩＣ５０」、すなわち、「半数阻害濃度」は、生物学的過程または過程の成分（タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などが含まれる）の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。
任意の化学物質に関して、本出願は、本発明の化合物で生じる原子の全ての同位体が含まれることが意図される。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例であり、制限されないが、水素同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素同位体にはＣ－１３およびＣ－１４が含まれる。
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差するように示されるとき、かかる置換基は環内の任意の原子に結合され得る。置換基が所与の式の化合物の残部に結合する原子を示さずにかかる置換基を列挙するとき、かかる置換基は、かかる置換基内の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせが容認できるが、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限る。
原子または化学的部分の後に数値範囲の添字が続くとき（例えば、Ｃ１～６）、範囲内の各数字および中間の全ての範囲を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～６、２～５、２～４、２～３、３～６、３～５、３～４、４～６、４～５、および５～６個の炭素を有するアルキル基が含まれることを意味する。
用語「アルキル」は、分枝鎖基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル）、直鎖基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、およびシクロアルキル基（例えば、脂環式）（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、ならびにシクロアルキル置換アルキル基が含まれることが意図される。かかる脂肪族炭化水素基は、指定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基が含まれることが意図される。本明細書中で使用する場合、「低級アルキル」は、炭素鎖のバックボーン内に１～６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」には、１つまたは複数の炭化水素バックボーン炭素原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子と置換されたアルキル基がさらに含まれる。一定の実施形態では、直鎖または分枝鎖のアルキルは、そのバックボーン内に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１～Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３～Ｃ６）（例えば、４個以下）を有する。同様に、一定のシクロアルキルは、その環構造内に３～８個の炭素原子（環構造内に５個または６個の炭素など）を有する。
用語「置換アルキル」は、炭化水素バックボーンの１つまたは複数の炭素上の水素が置換される置換基を有するアルキル部分をいう。かかる置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノが含まれる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドが含まれる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分が含まれ得る。シクロアルキルは、例えば、上記の置換基とさらに置換され得る。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリールと置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。別段の指示がない限り、用語「アルキル」および「低級アルキル」には、それそれ、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子を含有するアルキルまたは低級アルキルが含まれる。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む２～約２４個の炭素原子の直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素基（エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、イコセニル、テトラコセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロオクテニルなど）を指す。一般に、必ずしもそうではないが、アルケニル基は、２～約１８個の炭素原子、より具体的には２～１２個の炭素原子を含み得る。用語「低級アルケニル」は、２～６個の炭素原子のアルケニル基を指し、特定の用語「シクロアルケニル」は、好ましくは５～８個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意図する。用語「置換アルケニル」は、１つまたは複数の置換基と置換されたアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子を含有するアルケニル」および「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子と置換されたアルケニルまたはヘテロシクロアルケニル（例えば、ヘテロシクロヘキセニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｏｈｅｘｅｎｙｌ））を指す。別段の指示がない限り、用語「アルケニル」および「低級アルケニル」には、それぞれ、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子を含有するアルケニルおよび低級アルケニルが含まれる。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む２～２４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基（エチニルおよびｎ－プロピニルなど）を指す。一般に、必ずしもそうではないが、アルキニル基は、２～約１８個の炭素原子を含むことができ、より具体的には、２～１２個の炭素原子を含み得る。用語「低級アルキニル」は、２～６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。用語「置換アルキニル」は、１つまたは複数の置換基と置換されたアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子を含有するアルキニル」および「ヘテロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子と置換されたアルキニルを指す。別段の指示がない限り、用語「アルキニル」および「低級アルキニル」には、それぞれ、直鎖、分枝鎖、非置換、置換、および／またはヘテロ原子を含有するアルキニルおよび低級アルキニルが含まれる。
用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、ジラジカルである（すなわち、２つの付着点を有する）部分を含むことが意図される。ジラジカルであるかかるアルキル部分の非限定的な例は、－－ＣＨ２ＣＨ２－－（すなわち、各末端炭素原子を介して分子の残部に共有結合したＣ２アルキル基）である。
用語「アルコキシ」は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基を指す；すなわち、「アルコキシ」基を、－－Ｏ－アルキル（式中、アルキルは上記定義の通りである）と示すことができる。「低級アルコキシ」基は、１～６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ－ブチルオキシなどが含まれる。本明細書中で「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」と同定された好ましい置換基は、１～３個の炭素原子を含み、特に好ましいかかる置換基は、１または２個の炭素原子を含む（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
用語「アリール」は、単一の芳香環または（異なる芳香環がメチレン部分またはエチレン部分などの共通の基に結合されるように）縮合したか、直接連結したか、間接的に連結した複数の芳香環を含む芳香族置換基を指す。アリール基は５～２０個の炭素原子を含むことができ、特に好ましいアリール基は、５～１４個の炭素原子を含むことができる。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。さらに、用語「アリール」には、多環アリール基（例えば、三環系、二環系、例えば、ナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｒｉｄｉｎｅ）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジン）が含まれる。環構造内にヘテロ原子を有するアリール基を、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「複素環式芳香族化合物」とも呼ぶことができる。芳香環を、１つまたは複数の環の位置で、上記のように、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノが含まれる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドが含まれる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの置換基と置換することができる。アリール基を、芳香族でない脂環式環または複素環と縮合または架橋して多環系を形成することもできる（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）。別段の指示がない限り、用語「アリール」には、非置換の、置換の、および／またはヘテロ原子を含有する芳香族置換基が含まれる。
用語「アルカリル」は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アリール」および「アルキル」は、上記で定義の通りである。例示的なアラルキル基は、６～２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は、６～１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例には、ベンジル、２－フェニル－エチル、３－フェニル－プロピル、４－フェニル－ブチル、５－フェニル－ペンチル、４－フェニルシクロヘキシル、４－ベンジルシクロヘキシル、４－フェニルシクロヘキシルメチル、および４－ベンジルシクロヘキシルメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルカリル基には、例えば、ｐ－メチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、ｐ－シクロヘキシルフェニル、２，７－ジメチルナフチル、７－シクロオクチルナフチル、および３－エチル－シクロペンタ－１，４－ジエンなどが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」および「複素環基」には、１つまたは複数のヘテロ原子を含む閉環構造（例えば、３～１０または４～７員環）が含まれる。「ヘテロ原子」には、炭素または水素以外の任意の元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。
ヘテロシクリル基は、飽和または不飽和であり得、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノンおよびピロリジノンなど）、スルタム、およびスルトンが含まれる。ピロールおよびフランなどの複素環基は、芳香族性を有し得る。これらの複素環基には、キノリンおよびイソキノリンなどの融合環構造が含まれる。複素環基の他の例には、ピリジンおよびプリンが含まれる。複素環を、１つまたは複数の位置で、上記のように、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノが含まれる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドが含まれる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの置換基と置換することができる。複素環基を、１つまたは複数の置換原子で、例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、－－ＣＦ３、または－－ＣＮなどと置換することもできる。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「対イオン」を、小さな負電荷の種（フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、アセタート、およびスルファートなど）を示すために使用する。スルホキシドという用語は、２個の異なる炭素原子および１個の酸素に付着した硫黄を指し、Ｓ－Ｏ結合を、二重結合（Ｓ＝Ｏ）、電荷なしの単結合（Ｓ－Ｏ）、または電荷ありの単結合［Ｓ（＋）－Ｏ（－）］を用いて図形的に示すことができる。
「置換アルキル」および「置換アリール」などのような用語「置換」は、いくつかの上記の定義に示すように、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）原子に結合した少なくとも１つの水素原子が１つまたは複数の非水素置換基に置換されていることを意味する。かかる置換基の例には、以下などの官能基が含まれるが、これらに限定されない：ハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、一（Ｃ１～Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、二（Ｃ１～Ｃ４アルキル）置換カルバモイル（－（ＣＯ）－－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル）２）、一置換アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－－ＣＮ）、イソシアナト（－ＯＮ＋Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ２）、一および二（Ｃ１～Ｃ２４アルキル）－置換アミノ、一および二（Ｃ５～Ｃ２０アリール）－置換アミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒ＝水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（－－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、およびホスフィノ（－ＰＨ２）；ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、およびＣ６～Ｃ２４アラルキル。
さらに、上記官能基は、特定の基が容認される場合、１つまたは複数のさらなる官能基または１つまたは複数のヒドロカルビル部分（上記で具体的に列挙したものなど）とさらに置換することができる。同様に、上記ヒドロカルビル部分を、１つまたは複数の官能基またはさらなるヒドロカルビル部分（上記で具体的に列挙したものなど）とさらに置換することができる。
用語「置換」が可能な置換基リストの前に表示されるとき、この用語をその基のメンバー毎に適用することが意図される。例えば、句「置換されたアルキル、アルケニル、およびアリール」は、「置換アルキル、置換アルケニル、および置換アリール」と解釈すべきである。同様に、用語「ヘテロ原子含有」が可能なヘテロ原子含有基リストの前に表示されるとき、この用語をその基のメンバー毎に適用することが意図される。例えば、句「ヘテロ原子を含有するアルキル、アルケニル、およびアリール」は、「ヘテロ原子を含有するアルキル、置換アルケニル、および置換アリール」と解釈すべきである。
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載する状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、したがって、記載には、状況が起こる例および起こらない例が含まれる。例えば、句「任意選択的に置換された」は、非水素置換基が所与の原子上に存在してもしなくてもよいことを意味し、したがって、前述の記載には、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造が含まれる。
用語「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの単離およびそれに応じた精製、ならびに有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑強な化合物を示すことを意味する。
用語「遊離化合物」を、本明細書中で、非結合状態の化合物を説明するために使用する。
組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている説明全体を通して、組成物はまた列挙された成分から本質的になる、またはからなると企図される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスの工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、プロセスはまた列挙された処理工程から本質的になる、またはからなる。さらに、本明細書中に記載の組成物および方法が依然として操作可能である限り、工程の順序または一定の行為の実施順序は重要でないと理解すべきである。さらに、２つまたはそれを超える工程または行為を、同時に行うことができる。
用語「小分子」は、当該分野で認識されている用語である。一定の実施形態では、この用語は、分子量が約２０００ａｍｕ未満、または約１０００ａｍｕ未満、およびさらには約５００ａｍｕ未満である分子を指す。
本明細書中で使用される全ての百分率および比は、別段の指示がない限り、重量基準である。
用語「遺伝子発現」および「タンパク質発現」には、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が産生されるか、蓄積されるか、分解される速度についての情報（例えば、レポーター遺伝子データ、核ランオフ実験由来のデータ、パルスチェイスデータなど）が含まれる。ある一定の種類のデータは、遺伝子およびタンパク質発現の両方と関連すると考えられ得る。例えば、細胞中のタンパク質レベルは、タンパク質レベルならびに転写レベルを反映し、かかるデータは、句「遺伝子またはタンパク質発現情報」に含まれることが意図される。かかる情報は、単位のない測定値で表された、量／細胞、対照遺伝子またはタンパク質に対する量などの形態で与えることができ；用語「情報」は、表現の任意の特定の意味に限定されず、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図される。用語「発現レベル」は、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積またはタンパク質合成速度などに関するものであるかどうかに関係なく、遺伝子またはタンパク質の発現データで反映される、またはこれから誘導することができる量を示す。
用語「健康な」および「正常な」は、（少なくとも検出限界まで）病状を示さない被験体または特定の細胞もしくは組織を指すために、本明細書中で互換的に使用される。
用語「核酸」は、ポリヌクレオチド（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、適切な場合には、リボ核酸（ＲＮＡ）など）を示す。この用語はまた、ヌクレオチド類似体から作製されたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体、および、記載される実施形態に適用可能な場合、一本鎖（例えばセンスまたはアンチセンス）および二本鎖のポリヌクレオチドが含まれると理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は、阻害核酸を指す。阻害核酸化合物のいくつかのカテゴリーには、アンチセンス核酸、ＲＮＡｉ構築物、および触媒核酸構築物が含まれる。かかる核酸のカテゴリーは当該分野で周知である。
用語「鬱血性心不全」は、心臓が安静時または運動時に正常な血液拍出量を維持できないようになるか、心充満圧が正常な状況で正常な心拍出量を維持できないようになる心機能障害を指す。約４０％以下の左心室駆出率は鬱血性心不全を示す（比較として、駆出率約６０％が正常である）。鬱血性心不全患者は、周知の臨床症状および臨床徴候（頻呼吸、胸水、安静時または運動時の疲労、収縮不全、および浮腫など）を示す。鬱血性心不全は、周知の方法によって容易に診断される（例えば、”Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．” Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８３（２Ａ）：１Ａ－３８－Ａ，１９９９を参照のこと）。
相対的な重症度および疾患の進行を、周知の方法（身体検査、心臓エコー検査法、放射性核種イメージング、侵襲的血行動態モニタリング、磁気共鳴血管造影、および酸素取り込み研究と組み合わせたトレッドミル運動試験など）を使用して査定する。
用語「虚血性心疾患」は、心筋の酸素要求と酸素供給の妥当性との間の不均衡に起因する任意の障害を指す。虚血性心疾患のほとんどの症例は、アテローム性動脈硬化症または他の血管障害で生じる冠状動脈の狭窄に起因する。
用語「心筋梗塞」は、虚血性疾患により心筋の領域が瘢痕組織に置き換わるプロセスを指す。
用語「心毒性化合物」は、心筋細胞の障害または死滅に向かわせるか、間接的に損なわせるか死滅させることによって心機能を低下させる化合物を指す。
用語「高血圧症」は、医療専門家（例えば、医師や看護師）によって、正常よりも高く、鬱血性心不全を発症するリスクの増加を伴うと見なされる血圧を指す。
用語「鬱血性心不全のリスクがある」は、喫煙しており、肥満であり（すなわち、その理想体重より２０％以上重い）、心毒性化合物（アントラサイクリン系抗生物質など）に現在暴露されているか、将来的に曝露されるか、高血圧、虚血性心疾患、心筋梗塞、心不全のリスクが増加することが公知の遺伝的欠損、心不全の家族歴、心筋肥大、肥大型心筋症、左心室収縮機能障害、冠動脈バイパス形成手術、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アルコール依存症、心膜炎（ｐｅｒｉｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、ウイルス感染、歯肉炎、または摂食障害（例えば、拒食症または過食症）を有する（有していた）か、アルコールまたはコカイン嗜癖を有する個体を指す。
用語「心筋アポトーシスを阻害する」は、処置が心筋細胞の死滅を、無処置心筋細胞と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％阻害することを意味する。
本明細書中に記載の実施形態は、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下を処置、防止、最小化、および／または逆転するための組成物および方法に関する。この方法は、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下を有するかそのリスクのある被験体に、治療有効量または予防量の１５－ＰＧＤＨ活性の阻害剤を投与する工程を含み得る。治療有効量または予防量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下の防止、最小化、および／または逆転、ならびに心筋アポトーシスの阻害に有効な量であり得る。
いくつかの実施形態では、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下は、基礎的要因（高血圧症、虚血性心疾患、心毒性（例えば、コカイン、アルコール、抗ＥｒｂＢ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはラパチニブなど）、またはアントラサイクリン系抗生物質（ドキソルビシンまたはダウノマイシンなど））、心筋炎、甲状腺疾患、ウイルス感染、歯肉炎、薬物乱用；アルコール乱用、心膜炎（ｐｅｒｉｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、アテローム性動脈硬化症、血管疾患、肥大型心筋症、急性心筋梗塞または心筋梗塞の既往歴、左心室収縮機能障害、冠動脈バイパス形成手術、飢餓、摂食障害、または遺伝的欠損など）に起因し得る。
本明細書中に記載の他の実施形態は、化学療法剤で処置された被験体または患者に共通する任意のタイプの急性または遅延型の心毒性事象のリスクを防止または軽減する方法に関する。この方法は、化学療法剤で処置された被験体に治療有効量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を投与する工程を含み得る。防止または軽減される心毒性事象には、例えば、心筋炎、および心筋症（左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下によって示される）、ならびに鬱血性心不全の徴候および症状（例えば、頻拍、呼吸困難、肺水腫、就下性浮腫、心臓肥大、肝腫大、尿量減少、腹水、胸水、および不整脈）が含まれ得る。
心毒性事象を引き起こし得る化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン）、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホルモン療法薬、標的療法薬、および免疫療法薬が含まれ得るが、これらに限定されない。一定の実施形態では、アントラサイクリンは、癌治療として投与したときに心筋症および他の心毒性事象を引き起こし得るが、単独で、または本明細書中に記載の実施形態の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と組み合わせて最適に投与することができる。
アントラサイクリンと心筋症との間で用量依存性の関連が強いので、この有効な治療剤クラスの治療可能範囲が制限される。アントラサイクリンと組み合わせた１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与により、これらの薬物の有効性が最大になるように処置を調整してアントラサイクリン曝露に関連する任意のタイプの急性または遅延型の心毒性事象のリスクを防止または軽減することができる。
本明細書中に記載の実施形態にしたがって投与することができるアントラサイクリンの例には、単一の薬剤としてか、他の薬剤と組み合わせて投与されるドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラルビシン、ゾルビシンが含まれるが、これらに限定されない。アントラサイクリン投与前、投与中、または投与後に被験体に投与することができるさらなる化学療法剤の例には、抗ＥｒＢ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはラパチニブなど）が含まれる。
癌患者に、典型的には、特定の癌治療または併用治療（化学療法剤および標的癌治療が含まれる）の最大安全投薬量を投与する。「最大安全投薬量」、「最大許容投薬量」、または「最大推奨治療投薬量」は、治療の有効性を維持しながら患者に対する合併症または副作用を最小にすることができる治療剤の最大量である。かかる用量を、患者の全体的な健康状態および患者の回復を妨げ得る任意の酌量すべき要因を考慮して調整することができる。治療中の癌の重症度および潜在的な致命的アウトカムに起因して、癌の治療で忍容性が認められる最大安全投薬量は、心毒性作用を含むかなり深刻な副作用を引き起こす量であり得る。
いくつかの実施形態では、最大安全投薬量は治療剤の累積用量によって表され、累積用量とは、治療にわたって患者に投与された治療剤の総量である。例えば、ドキソルビシンなどのアントラサイクリンを、典型的には、単剤として投与するときは６０～７５ｍｇ／ｍ２の投薬量を３～４週間毎に投与し、１つまたは複数のさらなる化学療法剤と組み合わせて投与するときは２５～６０ｍｇ／ｍ２の投薬量を３～４週間毎に投与する。しかし、塩酸ドキソルビシン注射の添付文書（Ｔｅｖａ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）にしたがって、潜在的に致死性の鬱血性心不全（ＣＨＦ）として現れる心毒性の発症リスクは、ドキソルビシンの総累積用量が４００ｍｇ／ｍ２を超えて増加するにつれて急速に増加する。
本明細書中に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｎｅｔ）と組み合わせて被験体に投与したとき、最大安全投薬量または最大許容投薬量（ｍａｘｉｕｍ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ｄｏｓａｇｅ）を投与された癌患者で生じる心筋症のリスクを防止または低下させることができ、患者に投与することができる最大安全投薬量または最大許容投薬量（ｍａｘｉｕｍ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ｄｏｓａｇｅ）を増加させるか、拡大することもできる。これにより、有効な化学療法剤を、化学療法剤の総用量が現在の心毒性ベースの用量限度に到達するときまで、癌患者に投与し続けることが可能である。
いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、心毒性化合物への曝露前、曝露中、または曝露語に投与することができる。さらに他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、これらの期間うちの２つまたは３つ全てにおいて投与することができる。
さらなる他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、哺乳動物における鬱血性心不全の診断前または診断後のいずれかに投与することができる。
本明細書中に記載の方法を使用して、任意のタイプの癌（骨の癌、膀胱癌、脳癌、神経芽細胞腫、乳癌、尿路癌、癌腫、子宮頸癌、小児癌（例えば、星状細胞腫、脳幹部神経膠腫、ＮＣＳ非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、ＣＮＳ胎児性腫瘍、ＣＮＳ胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、腎臓腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、他のタイプの白血病；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ユーイング肉腫、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、およびウィルムス腫瘍）、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫および白血病、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、下垂体癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、肉腫、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、ならびに子宮癌が含まれるが、これらに限定されない）の治療中の心毒性を防止することができる。
いくつかの実施形態では、必要とする被験体に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、左室駆出率、左心室収縮末期容量、壁運動スコア指数、および／または少なくとも約３０メートルの６分間歩行距離を、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％増加または改善するのに有効な量であり得る。
他の実施形態では、必要とする被験体に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、心毒性化合物に原因する左室駆出率、左心室収縮末期容量、壁運動スコア指数、および／または少なくとも約３０メートルの６分間歩行距離の減少を、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％緩和するのに有効な量であり得る。
１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、推定阻害剤化合物を１５－ＰＧＤＨを発現する細胞に適用し、次いで、１５－ＰＧＤＨ活性に及ぼす機能的影響を判定するアッセイを使用して同定することができる。潜在的な阻害剤で処置される１５－ＰＧＤＨを含む試料またはアッセイを、影響の範囲を試験するために阻害剤を用いないコントロール試料と比較する。コントロール試料（モジュレーターで無処置）を、１５－ＰＧＤＨの１００％相対活性値に割り当てる。コントロールと比較した１５－ＰＧＤＨ活性値が約８０％、任意選択的に５０％または２５％、１０％、５％、または１％であるとき、１５－ＰＧＤＨが阻害されている。
ＳＣＤの阻害剤として試験した薬剤（例えば、１５－ＰＧＤＨ）は、任意の小型の化学分子または化合物であり得る。典型的には、試験化合物は、小型の化学分子、天然物、またはペプチドであろう。（例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレート上のマイクロタイター形式において）アッセイの工程を自動化し、典型的には並行して実行されるアッセイに任意の都合の良い供給源由来の化合物を提供することにより、巨大な化学ライブラリーがスクリーニングされるようにアッセイを設計する。
いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2022141930000009
 （式中、
ｎは０～２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＲ１は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール（ａｒｌｙｌ）、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々選択され、Ｙ１およびＹ２が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ－Ｒ２、またはＣ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２が連結して環または多環を形成していてよく、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から各々選択され、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣであり、Ｘ１および／またはＸ２がＮである場合、Ｙ１および／またはＹ２は、それぞれ、存在せず；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂ、またはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のＣ１～８アルキルである）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
式（Ｉ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の例には、以下の化合物：
Figure 2022141930000010
 およびその薬学的に許容され得る塩が含まれる。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
Figure 2022141930000011
 （式中、
ｎは０～２であり、
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、独立して、ＮまたはＣＲｃであり；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｃは、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ－Ｒ２、またはＣ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２が連結して環または多環を形成していてよく、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から各々選択され、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂ、またはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のＣ１～８アルキルである）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
式（ＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の例には、以下の化合物：
Figure 2022141930000012
 およびその薬学的に許容され得る塩が含まれる。
さらに他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Figure 2022141930000013
 （式中、
ｎは０～２であり、
Ｘ６は、独立して、ＮまたはＣＲｃであり、；
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｃは、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ－Ｒ２、またはＣ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２が連結して環または多環を形成していてよく、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から各々選択され、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよく；
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲａＲｂ、またはＮＲａであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたは、直鎖、分枝鎖、もしくは環状であり、かつ非置換もしくは置換のＣ１～８アルキルである）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０～７）、
Figure 2022141930000014
（式中、ｎ２＝０～６であり、Ｘは、以下：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２のうちのいずれかである）、
Figure 2022141930000015
（ｎ３＝０～５、ｍ＝１～５）、および
Figure 2022141930000016
（ｎ４＝０～５）が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、以下のうちの１つであることができる：
Figure 2022141930000017
Figure 2022141930000018

各々のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５～１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファンアミド（－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスファート、リン酸エステル（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｒ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル）、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
さらなる他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水溶性を改善する基、例えば、リン酸エステル（－ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（－ＯＰＯ３Ｈ２）に連結したフェニル環、１つまたは複数のメトキシエトキシ基に置換されたフェニル環、またはかかる基に置換されたモルホリン環、もしくはアリール環、もしくはヘテロアリール環であり得る。
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の例には、以下の化合物：
Figure 2022141930000019
Figure 2022141930000020
Figure 2022141930000021

およびその薬学的に許容され得る塩が含まれる。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｖ）：
Figure 2022141930000022
（式中、
ｎは０～２であり、
Ｘ６は、独立して、ＮまたはＣＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｃは、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ－Ｒ２、またはＣ－ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２が連結して環または多環を形成していてよく、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から各々選択され、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよい）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０～７）、
Figure 2022141930000023
（式中、ｎ２＝０～６であり、Ｘは、以下：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２のうちのいずれかである），
Figure 2022141930000024
（ｎ３＝０～５、ｍ＝１～５）、および
Figure 2022141930000025
（ｎ４＝０～５）が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、以下のうちの１つであることができる：
Figure 2022141930000026
各々のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、およびＲ７４は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５～１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファンアミド（－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスファート、リン酸エステル（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｒ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル）、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
さらなる他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水溶性を改善する基、例えば、リン酸エステル（－ＯＰＯ３Ｈ２）、リン酸エステル（－ＯＰＯ３Ｈ２）に連結したフェニル環、１つまたは複数のメトキシエトキシ基に置換されたフェニル環、またはかかる基に置換されたモルホリン環、もしくはアリール環、もしくはヘテロアリール環であり得る。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩ）：
Figure 2022141930000027
 （式中、
ｎ＝０～２；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲｃであり；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０～７）、
Figure 2022141930000028
 （式中、ｎ２＝０～６であり、Ｘは、以下：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２のうちのいずれかである）、
Figure 2022141930000029
 （ｎ３＝０～５、ｍ＝１～５）、
および
Figure 2022141930000030
 （ｎ４＝０～５）が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、以下のうちの１つであることができる：
Figure 2022141930000031
各々のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、およびＲｃは、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５～１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファンアミド（－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスファート、リン酸エステル（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｒ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル）、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩＩ）：
Figure 2022141930000032
 （式中、
ｎ＝０～２；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲｃであり；
Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０～７）、
Figure 2022141930000033
（式中、ｎ２＝０～６であり、Ｘは、以下：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２のうちのいずれかである）、
Figure 2022141930000034
（ｎ３＝０～５、ｍ＝１～５）、
および
Figure 2022141930000035
（ｎ４＝０～５）が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、以下のうちの１つであることができる：
Figure 2022141930000036
Figure 2022141930000037

各々のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、およびＲｃは、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、５～１４個の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファンアミド（－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ）、ホスファート、リン酸エステル（－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｒ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル）、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
式（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）を有する化合物の例は、
Figure 2022141930000038
Figure 2022141930000039
Figure 2022141930000040
Figure 2022141930000041
Figure 2022141930000042
Figure 2022141930000043
Figure 2022141930000044
Figure 2022141930000045
Figure 2022141930000046
Figure 2022141930000047
Figure 2022141930000048
Figure 2022141930000049
Figure 2022141930000050

およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。
一定の実施形態では、以下が可能な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤を選択することができる：ｉａ）２．５μＭの濃度で、７０超のルシフェラーゼ出力レベルまで（１００の値がベースラインに対するレポーター出力の倍加を示すスケールを用いる）１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激すること；ｉｉａ）２．５μＭの濃度で７５超のルシフェラーゼ出力レベルまで１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激すること；ｉｉｉａ）７．５μＭの濃度で７０超のルシフェラーゼ出力レベルまで１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激すること；およびｉｖａ）７．５μＭの濃度で、２０超のレベルまでＴＫ－ウミイシイタケルシフェラーゼレポーターを発現するネガティブコントロールＶ９ｍ細胞株を活性化しないこと；およびｖａ）１μＭ未満のＩＣ５０で組換え１５－ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害すること。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下が可能である：ｉｂ）２．５μＭの濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激すること；ｉｉｂ）２．５μＭの濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激すること；ｉｉｉｂ）７．５μＭの濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築物を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激すること；ｉｖｂ）７．５μＭの濃度で、バックグラウンドを２０％超えるルシフェラーゼレベルまでＴＫ－ウミイシイタケルシフェラーゼレポーターを発現するネガティブコントロールＶ９ｍ細胞株を活性化しないこと；およびｖｂ）１μＭ未満のＩＣ５０で組換え１５－ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を阻害すること。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、組換え１５－ＰＧＤＨの酵素活性を、約５ｎＭ～約１０ｎＭの組換え１５－ＰＧＤＨ濃度にて、１μＭ未満のＩＣ５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害することができる。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、適切な薬剤（例えば、ＩＬ１－β）でのＡ４５９細胞の刺激後に、ＰＧＥ－２の細胞レベルを増加させることができる。
いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022141930000051
 （式中、
ｎは０～２であり、；
Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、Ｃ３～Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｏ、およびＳから独立して選択される）、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１～Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５～Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボニル（－－ＣＯ－アルキル）およびＣ６～Ｃ２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）が含まれる）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ２～Ｃ２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ２～Ｃ２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ＋Ｃ－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ＋＝Ｃ－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ－）、ホルミル（－－（ＣＯ）－－Ｈ）、チオホルミル（－－（ＣＳ）－－Ｈ）、アミノ（－－ＮＨ２）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５～Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２～Ｃ２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ６～Ｃ２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨ、Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、Ｃ６～Ｃ２４アルカリル、Ｃ６～Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ（－ＮＯ２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ２－Ｏ－）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ１～Ｃ２４アルキルスルホニル（－ＳＯ２－アルキル）、Ｃ５～Ｃ２０アリールスルホニル（－ＳＯ２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＹ２（Ｙは、独立して、Ｈ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ２）、ホスフィノ（－－ＰＨ２）、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々選択され、Ｒ６およびＲ７が連結して環または多環を形成していてよく、環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルである）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
式（ＶＩＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、以下に示すように合成することができる：
Figure 2022141930000052
上記調製プロセスでは、反応に関与しない限り、任意の反応溶媒を使用することができる。例えば、反応溶媒には、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど）；ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンおよびクロロホルムなど）；アミン（ピリジン、ピペリジン、およびトリエチルアミンなど）；アルキルケトン（アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルなど）；アルコール（メタノール、エタノール、およびプロパノールなど）；非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど）が含まれる。有機合成において通常使用される非反応性有機溶媒の中で、好ましい溶媒は反応中に生成された水をディーン・スターク・トラップにより除去できるものである。かかる溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが含まれるが、これらに限定されない。このように得られた反応生成物を、有機合成分野で通常、実施される凝縮および抽出などにより、必要に応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより単離および精製することができる。式ＩＩＩを有するＰＧＤＨ阻害剤の個々の鏡像異性体を、キラル固定相を含むクロマトグラフィカラムを使用した分取ＨＰＬＣによって分離することができる。
さらに、本出願の実施形態は、上記の１５－ＰＧＤＨ阻害剤の調製方法に対する任意の改変を含む。これに関連して、調製方法の任意の工程から得ることができる任意の中間生成物を、他の工程における出発物質として使用することができる。かかる出発物質を、一定の反応条件下にてｉｎ ｓｉｔｕで形成させることができる。反応試薬を、それらの塩または光学異性体の形態で使用することもできる。
１５－ＰＧＤＨ阻害剤の調製において使用すべき置換基の種類、ならびに選択される中間生成物および調製方法に応じて、新規１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、任意の可能な異性体の形態（実質的に純粋な幾何（シスおよびトランス）異性体、光学異性体（鏡像異性体）、およびラセミ体など）で存在し得る。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＸ）：
Figure 2022141930000053
 を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
有利には、式（ＩＸ）を有する１５－ＰＤＧＨ阻害剤は、以下であることが見出された：ｉ）１ｎＭの濃度で、組換え１５－ＰＧＤＨを阻害すること；ｉｉ）１００ｎＭ濃度で、細胞株において１５－ＰＧＤＨを阻害すること；ｉｉｉ）細胞株によるＰＧＥ２産生を増加させること；ｉｖ）水溶液中で広いｐＨ範囲にわたって化学的に安定であること；ｖ）肝細胞抽出物とインキュベートしたときに化学的に安定であること；ｖｉ）肝細胞株とインキュベートしたときに化学的に安定であること；ｖｉｉ）マウスにＩＰ注射したときに２５３分血漿半減期を示すこと；およびｖｉｉｉ）マウスに０．６μｍｏｌｅ／マウスおよび１．２μｍｏｌｅ／マウスでＩＰ注射したときに２４時間にわたって即時毒性を示さず、マウスに０．３μｍｏｌｅ／マウスで１日２回２１日間ＩＰ注射したときにも毒性を示さないこと。
他の実施形態では、式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＸａ）：
Figure 2022141930000054
を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
さらなる他の実施形態では、式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＸｂ）：
Figure 2022141930000055
 を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体を含み得る。さらなる他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体の少なくとも１つの混合物を含み得る。例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の混合物：約５０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約５０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約２５重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約７５重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約９０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約９９重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約５０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約５０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約７５重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約２５重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約９０重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約１０重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、または約９９重量％超の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約１重量％未満の式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体を含み得る。
なおさらなる実施形態では、１５－ＰＤＧＨ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から本質的になり得るか、なり得る。さらに別の実施形態では、ＰＤＧＨ阻害剤は、式（ＩＸ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体から本質的になり得るか、なり得る。
他の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｘ）：
Figure 2022141930000056
 を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
有利には、式（Ｘ）を有する１５－ＰＤＧＨ阻害剤は、以下であることが見出された：ｉ）３ｎＭの濃度で、組換え１５－ＰＧＤＨを阻害すること；ｉｉ）２０ｎＭで細胞株によるＰＧＥ２産生を増加させること；ｉｉｉ）水溶液中で広いｐＨ範囲にわたって化学的に安定であること；ｉｖ）マウス、ラット、およびヒトの肝臓抽出物とインキュベートしたときに化学的に安定であること、ｖ）マウスにＩＰ注射したときに３３分血漿半減期を示すこと；ｖｉｉｉ）マウスに５０ｍｇ／ｋｇ体重でＩＰ注射したときに２４時間にわたって即時毒性を示さないこと、およびｉｘ）１ｍｇ／ｍＬにて水中（ｐＨ＝３）に溶解すること。
他の実施形態では、式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｘａ）：
Figure 2022141930000057
 を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
さらなる他の実施形態では、式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｘｂ）：
Figure 2022141930000058
 を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含み得る。
他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体を含み得る。さらなる他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体の少なくとも１つの混合物を含み得る。例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の混合物：約５０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約５０重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約２５重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約７５重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約９０重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約１重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約９９重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約５０重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約５０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約７５重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約２５重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、約９０重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約１０重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体、または約９９重量％超の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体および約１重量％未満の式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体を含み得る。
なおさらなる実施形態では、１５－ＰＤＧＨ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から本質的になり得るか、なり得る。さらに別の実施形態では、ＰＤＧＨ阻害剤は、式（Ｘ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体から本質的になり得るか、なり得る。
他の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を本明細書中に記載の方法で使用することができると認識されるであろう。これらの他の１５－ＰＧＤＨ阻害剤には、公知の１５－ＰＧＤＨ阻害剤が含まれ得る（例えば、米国特許出願公開第２００６／００３４７８６号および米国特許第７，７０５，０４１号に記載の式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラゾール化合物、式（Ｉ）の２－アルキリデンアミノオキシアセトアミド化合物、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の複素環式化合物、ならびに式（ＩＩＩ）のピラゾール化合物；米国特許出願公開第２００７／００７１６９９号に記載の式（Ｉ）のベンジリデン－１，３－チアゾリジン化合物；米国特許出願公開第２００７／００７８１７５号に記載のフェニルフリルメチルチアゾリジン－２，４－ジオンおよびフェニルチエニルメチルチアゾリジン－２，４－ジオン化合物；米国特許出願公開第２０１１／０２６９９５４号に記載のチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｅｎｅｄｉｏｎｅ）誘導体；米国特許第７，２９４，６４１号に記載のフェニルフラン、フェニルチオフェン、またはフェニルピラゾール（ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒａｚｏｌｅ）化合物、米国特許第４，７２５，６７６号に記載の５－（３，５－二置換フェニルアゾ）－２－ヒドロキシベンゼン－酢酸および塩ならびにラクトン、ならびに米国特許第４，８８９，８４６号に記載のアゾ化合物が含まれる）。
さらに他の例は、以下の刊行物に記載されている。Ｓｅｏ ＳＹら Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．２０１５；９７：３５－４１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｌｅｆａ．２０１５．０３．００５．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２５８９９５７４； Ｐｉａｏ ＹＬら Ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｅｗ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．２０１４；９１（６）：３２５－３２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｌｅｆａ．２０１４．０９．０１１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２５４５８９００；Ｃｈｏｉ Ｄら Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ（２）ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｆｏｒ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３；２１（１５）：４４７７－８４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１３．０５．０４９．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２３７９１８６８；Ｗｕ Ｙら Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１１；５４（１４）：５２６０－４．Ｅｐｕｂ ２０１１／０６／１０．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ２００３９０ｕ．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２１６５０２２６；Ｄｕｖｅａｕ ＤＹら Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＮＡＤ（＋）－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１４；２４（２）：６３０－５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１３．１１．０８１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２４３６０５５６；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３９７０１１０；Ｄｕｖｅａｕ ＤＹら Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｗｏ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＭＬ３８７ ａｎｄ ＭＬ３８８，ｏｆ ｈｕｍａｎ ＮＡＤ＋－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ． Ｐｒｏｂｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＮＩＨ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）２０１０；Ｗｕ Ｙら Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ＳＡＲ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ １５－ＰＧＤＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０；１８（４）：１４２８－３３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１０．０１．０１６．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２０１２２８３５；Ｗｕ Ｙら Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１１；５４（１４）：５２６０－４．Ｅｐｕｂ ２０１１／０６／１０．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ２００３９０ｕ．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２１６５０２２６；Ｊａｄｈａｖ Ａら Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＮＡＤ＋－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＨＰＧＤ）． Ｐｒｏｂｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＮＩＨ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）２０１０；Ｎｉｅｓｅｎ ＦＨら Ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＮＡＤ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０；５（１１）：ｅ１３７１９．Ｅｐｕｂ ２０１０／１１／１３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１３７１９．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２１０７２１６５；ＰＭＣＩＤ：２９７０５６２； Ｍｉｃｈｅｌｅｔ，Ｊ．ら Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ １５－ＰＧＤＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＵＳ２００８０２０６３２０ Ａ１，２００８；およびＲｏｚｏｔ，Ｒら Ｃａｒｅ／ｍａｋｅｕｐ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ ２－ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏｏｘｙａｃｅｔａｍｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｉｒ ｏｒ ｅｙｅｌａｓｈｅｓ ａｎｄ／ｏｒ ｓｌｏｗｉｎｇ ｌｏｓｓ ｔｈｅｒｅｏｆ．ＵＳ７３９６５２５ Ｂ２，２００８。
本明細書中に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、医薬組成物で提供することができる。有効成分として本明細書中に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬組成物を、従来の方法にしたがって、誘導体を薬学的に許容される得る担体または賦形剤と混合すること、または１５－ＰＧＤＨ阻害剤を希釈剤で希釈することにより製造することができる。医薬組成物は、充填剤、粘着防止剤、潤滑剤、湿潤剤、香味物質、乳化剤、および防腐剤などをさらに含み得る。医薬組成物を、当業者に公知の方法にしたがって適切な製剤に製剤化することができ、その結果、哺乳動物に投与した後に１５－ＰＧＤＨ阻害剤の即放、制御放出、または除法が可能である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を、非経口製剤または経口剤形に製剤化することができる。経口投与のための固体剤形を、賦形剤を、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および／または香味物質と共に１５－ＰＧＤＨ阻害剤に添加し、得られた混合物を、錠剤、糖衣丸薬、顆粒剤、散剤、カプセルの形態に成形することによって製造することができる。組成物中に添加することができる添加物は、当技術分野において通常のものであってもよい。例えば、賦形剤の例には、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶性セルロース、およびケイ酸塩などが含まれる。例示的な結合剤には、水、エタノール、プロパノール、甘味シロップ、スクロース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、ホスホン酸カルシウム、およびポリピロリドンが含まれる。崩壊剤の例には、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｒｇｉｎａｔｅ）、寒天粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、およびラクトースが含まれる。さらに、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールを潤滑剤として使用することができる；スクロース、橙皮、クエン酸、酒石酸を、香味物質として使用することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物を、吸入によって投与するためのエアロゾル製剤（例えば、医薬組成物を噴霧化することができる）にすることができる。
本明細書中に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、従来の方法にしたがって、香味物質、緩衝剤、および安定剤などと組み合わせ、経口液体投薬形態（液剤、シロップ、またはエリキシルなど）に組み込むことができる。緩衝剤の１つの例は、クエン酸ナトリウムであり得る。安定剤の例には、トラガカント、アカシア、およびゼラチンが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤、弛緩薬、局所麻酔薬を添加することによって、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内経路のための注射剤形に組み込むことができる。ｐＨ調整剤および緩衝剤の例には、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムが含まれる。安定剤の例には、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、およびチオ乳酸が含まれる。局所麻酔薬は、プロカインＨＣｌおよびリドカインＨＣｌなどであり得る。弛緩薬は、塩化ナトリウムおよびグルコースなどであり得る。
他の実施形態では、本明細書中に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、従来の方法にしたがって、１５－ＰＧＤＨ阻害剤に、当該分野で公知の薬学的に許容され得る担体（例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオバタ、または脂肪酸トリグリセリド）を、必要に応じてＴｗｅｅｎなどの界面活性剤と共に添加することによって坐剤に組み込むことができる。
医薬組成物を、上記の種々の剤形に製剤化し、次いで、種々の経路（経口、吸入、経皮、皮下、静脈内、または筋肉内経路が含まれる）を介して投与することができる。投薬量は、薬学的有効量または治療有効量であり得る。
治療有効投薬量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、種々の実施形態において種々の量で存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、１５～ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、約１０～１０００ｍｇの範囲（例えば、約２０ｍｇ～１，０００ｍｇ、３０ｍｇ～１，０００ｍｇ、４０ｍｇ～１，０００ｍｇ、５０ｍｇ～１，０００ｍｇ、６０ｍｇ～１，０００ｍｇ、７０ｍｇ～１，０００ｍｇ、８０ｍｇ～１，０００ｍｇ、９０ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１０～９００ｍｇ、１０～８００ｍｇ、１０～７００ｍｇ、１０～６００ｍｇ、１０～５００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～９００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～７００ｍｇ、１００～６００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～９００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２００～７００ｍｇ、２００～６００ｍｇ、２００～５００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、３００～７００ｍｇ、３００～６００ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００ｍｇ～１，０００ｍｇ、５００ｍｇ～１，０００ｍｇ、１００ｍｇ～９００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、３００ｍｇ～７００ｍｇ、４００ｍｇ～７００ｍｇ、および５００ｍｇ～６００ｍｇ）の量であり得る。いくつかの実施形態では、１５～ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ以上の量で存在する。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０００ｍｇ、９５０ｍｇ、９００ｍｇ、８５０ｍｇ、８００ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、または１００ｍｇ以下の量で存在する。
他の実施形態では、治療有効投薬量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～５００ｍｇ／ｋｇ重（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～４００ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～３００ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～２００ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～１００ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～９０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～８０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～７０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～６０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～５０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～４０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～３０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～２５ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～２０ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～１５ｍｇ／ｋｇ重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ重～１０ｍｇ／ｋｇ重）であり得る。
さらなる他の実施形態では、治療有効投薬量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．１ｍｇ／ｋｇ重（例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０９ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０８ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０７ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０６ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０５ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～約０．０４ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０３ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０２ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１９ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１８ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１７ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１６ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１５ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１４ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１３ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１２ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１１ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．０１ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００９ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００８ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００７ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００６ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００５ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００４ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００３ｍｇ／ｋｇ重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ重～０．００２ｍｇ／ｋｇ重）であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ重、０．０００２ｍｇ／ｋｇ重、０．０００３ｍｇ／ｋｇ重、０．０００４ｍｇ／ｋｇ重、０．０００５ｍｇ／ｋｇ重、０．０００６ｍｇ／ｋｇ重、０．０００７ｍｇ／ｋｇ重、０．０００８ｍｇ／ｋｇ重、０．０００９ｍｇ／ｋｇ重、０．００１ｍｇ／ｋｇ重、０．００２ｍｇ／ｋｇ重、０．００３ｍｇ／ｋｇ重、０．００４ｍｇ／ｋｇ重、０．００５ｍｇ／ｋｇ重、０．００６ｍｇ／ｋｇ重、０．００７ｍｇ／ｋｇ重、０．００８ｍｇ／ｋｇ重、０．００９ｍｇ／ｋｇ重、０．０１ｍｇ／ｋｇ重、０．０２ｍｇ／ｋｇ重、０．０３ｍｇ／ｋｇ重、０．０４ｍｇ／ｋｇ重、０．０５ｍｇ／ｋｇ重、０．０６ｍｇ／ｋｇ重、０．０７ｍｇ／ｋｇ重、０．０８ｍｇ／ｋｇ重、０．０９ｍｇ／ｋｇ重、または０．１ｍｇ／ｋｇ重であり得る。特定の個体についての有効用量は、個体の要求に応じて、経時的に変動し得る（例えば、増加または減少する）。
いくつかの実施形態では、治療有効投薬量は、１０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日、またはそれを超える投薬量であり得る。種々の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤またはその薬学的塩の量は、０．０１μｇ／ｋｇと１０μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと５μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと１０００μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと９００μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと９００μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと８００μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと７００μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと６００μｇ／ｋｇとの間；０．１μｇ／ｋｇと５００μｇ／ｋｇとの間；または０．１μｇ／ｋｇと４００μｇ／ｋｇとの間の投薬量を患者に適用するのに十分である。
本発明にしたがって投与すべき特定の用量または量は、例えば、所望の結果の性質および／もしくは範囲、投与の経路および／もしくはタイミングの特長、ならびに／または１つまたは複数の特徴（例えば、体重、年齢、個人歴、遺伝的特徴、生活様式パラメーター、心欠陥の重症度、および／もしくは心欠陥リスクのレベルなど、またはそれらの組み合わせ）に応じて変動し得る。当業者は、かかる用量または量を決定することができる。いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、標準的な臨床技術にしたがって決定される。例えば、いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、疾患重症度指標のスコアを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％、またはそれを超えて低下させるのに十分な用量または量である。例えば、いくつかの実施形態では、適切な用量または量は、疾患重症度指標のスコアを、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％低下させるのに十分な用量または量である。あるいはまたはさらに、いくつかの実施形態では、適切な用量または量を、望ましいまたは最適な投薬量範囲または投与量を同定するのに役立てるための１つまたは複数のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して決定する。
種々の実施形態は、異なる服薬レジメンを含み得る。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、連続注入を介して投与することができる。いくつかの実施形態では、静脈内に連続注入する。他の実施形態では、皮下に連続注入する。代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、隔月、月１回、月２回、３週間毎、２週間毎、週１回、週２回、週３回、毎日、１日２回、または別の臨床的に望ましい投与計画で投与することができる。一人の被験体のための服薬レジメンは固定した間隔である必要はなく、被験体に必要性に応じて経時的に変動し得る。
局所適用のために、組成物を、水性、アルコール性、水性－アルコール性、もしくは油性の溶液もしくは懸濁液の形態、ローションタイプもしくはセラムタイプの分散物の形態、脂肪質相の水相中での分散（Ｏ／Ｗ）もしくはその逆（Ｗ／Ｏ）により得られる液体もしくは半液体の粘稠度を有するかペースト状であるエマルジョンまたは多重エマルジョンの形態、そのまま使用するか生理的に許容される媒体に組み込むための遊離または圧縮粉末の形態、あるいはマイクロカプセルもしくは微小粒子の形態、またはイオン性および／もしくは非イオン性型の小胞分散物の形態で投与することができる。したがって、組成物は、軟膏、チンキ、ミルク、クリーム、軟膏剤、散剤、パッチ、含浸パッド、液剤、エマルジョンまたは小胞分散物、ローション、水性もしくは無水ゲル、スプレー、懸濁液、シャンプー、エアロゾル、またはフォームの形態であってもよい。組成物は無水または水性であってもよい。組成物また、セッケンまたはクレンジングケーキを構成する固体調製物を含み得る。
本明細書中に記載の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬組成物は、例えば、プロスタグランジン、特に、プロスタグランジンＰＧＥ１、ＰＧＥ２、その塩、そのエステル、その類似体、およびその誘導体、特に、ＷＯ９８／３３４９７号、ＷＯ９５／１１００３、号ＪＰ９７－１０００９１号、ＪＰ９６－１３４２４２号に記載のもの、特に、プロスタグランジン受容体のアゴニストから選択される少なくとも１つの化合物をさらに含むことができる。前述の医薬組成物は、特に、プロスタグランジンＦ２α受容体のアゴニスト（酸の形態または前駆体の形態、特にエステルの形態）（例えば、ラタノプロスト、フルプロステノール、クロプロステノール、ビマトプロスト、ウノプロストンなど）、プロスタグランジンＥ２受容体のアゴニスト（およびその前駆体、特に、トラボプロストなどのエステル）（１７－フェニルＰＧＥ２、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、スルプロストン、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、１１－デオキシＰＧＥ１、１－デオキシＰＧＥ１など）、プロスタサイクリン（ＩＰ）受容体のアゴニストおよびその前駆体、特にエステル（シカプロスト、イロプロスト、イソカルバサイクリン、ベラプロスト、エプロステノール、トレプロスチニルなど）、プロスタグランジンＤ２受容体のアゴニストおよびその前駆体、特にエステル（ＢＷ２４５Ｃ（（４Ｓ）－（３－［（３Ｒ，Ｓ）－３－シクロヘキシル－３－イソプロピル］－２，５－ジオキソ）－４－イミダゾリジンヘプタン酸）、ＢＷ２４６Ｃ（（４Ｒ）－（３－［（３Ｒ，Ｓ）－３－シクロヘキシル－３－イソプロピル］－２，５－ジオキソ）－４－イミダゾリジンヘプタン酸）など）、トロンボキサンＡ２（ＴＰ）の受容体のアゴニストおよびその前駆体、特にエステル（Ｉ－ＢＯＰ（［１Ｓ－［１ａ，２ａ（Ｚ）、３ｂ（１Ｅ，３Ｓ），４ａ］］－７－［３－［３－ヒドロキシ－４－［４－（ヨードフェノキシ）－１－ブテニル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプト－２－イル］－５－ヘプテン酸）など］などの少なくとも１つの化合物を含み得る。
有利には、組成物は、少なくとも１つの上記定義の１５－ＰＧＤＨ阻害剤および少なくとも１つのプロスタグランジンまたは１つのプロスタグランジン誘導体（例えば、シリーズ２のプロスタグランジン（特に、生理食塩水の形態または前駆体の形態、特にエステルの形態（例えば、イソプロピルエステル）、その誘導体の形態（１６，１６－ジメチルＰＧＥ２、１７－フェニルＰＧＥ２、および１６，１６－ジメチルＰＧＦ２α１７－フェニルＰＧＦ２αなど）のＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２が含まれる）、シリーズ１のプロスタグランジン（生理食塩水の形態またはエステルの形態の１１－デオキシプロスタグランジンＥ１、１－デオキシプロスタグランジンＥ１、その類似体、特に、ラタノプロスト、トラボプロスト、フルプロステノール、ウノプロストン、ビマトプロスト、クロプロステノール、ビプロストール、ブタプロスト、ミソプロストール、その塩、またはエステルなど）など）を含み得る。
他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、１つまたは複数のさらなる化学療法剤もしくは心保護剤もしくは処置と共に投与するか、１つまたは複数の腫瘍学分野で公知の化学治療レジメンと組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用される「組み合わせで」または「～と組み合わせて」は、２つ以上の薬剤、薬物、処置レジメン、処置法、またはそれらの組み合わせを任意の順序で使用した、同一患者における同一疾患の一連の処置を意味する。これには、同時投与が含まれ、数日間までの間隔の時間的に間隔を開けた順序での投与も含まれる。かかる併用処置には、薬剤、薬物、処置レジメン、または処置法のうちの任意の１つまたは複数の１回を超える実施も含まれ得る。さらに、２つ以上の薬剤、薬物、処置レジメン、処置法、またはそれらの組み合わせを、同一投与経路または異なる投与経路によって実施することができる。
本明細書中に記載の方法にしたがって使用することができる心保護剤または処置の例には、心保護薬（例えば、デクスラゾキサン、ＡＣＥ－阻害剤、利尿薬、強心配糖体）、コレステロール低下薬、血管再生薬、抗炎症薬、心保護性の食事、心保護性の栄養素、心保護性のハーブ、心保護性のビタミン（例えば、葉酸、ビタミンＢファミリー）、および心保護性のホルモン処置が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を、治療量のＳＤＦ－１と組み合わせて投与することができる。ＳＤＦ－１を、処置を必要とする被験体の心臓内へのＳＤＦ－１発現プラスミドを含む溶液の注射によって投与することができる。ＳＤＦ－１を、左室駆出率を改善するのに有効な量で心臓から発現させることができる。
本出願の態様では、ＳＤＦ－１プラスミドを、約０．３３ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌのＳＤＦ－１プラスミド溶液を含む各々の注射を使用した溶液の複数回の注射で心臓に投与することができる。１つの例では、ＳＤＦ－１プラスミドを、脆弱、虚血性、および／または梗塞周囲の心臓領域に少なくとも約１０回の注射によって投与することができる。心臓に注射される各注射の体積は、少なくとも約０．２ｍｌであり得る。ＳＤＦ－１を、約３日間を超える期間心臓内に発現させることができる。
本発明を、以下の実施例によってさらに例証し、実施例は、クレームの範囲を制限することを意図しない。
実施例
本実施例は、（＋）ＳＷ０３３２９１（１５－ＰＧＤＨ阻害剤）がマウスにおいてドキソルビシン誘導性心筋症を防止した研究の結果を示す。ドキソルビシン誘導性心筋症は、癌患者に投与することができる総ドキソルビシン用量を制限する。この影響の防止は、ドキソルビシンを含むレジメン（ｒｅｇｉｍｅ）を受けている癌患者において生じる心筋症のリスクを直接低下させ、総ドキソルビシン用量が現在の心毒性ベースの用量限度に到達したときに癌患者が有効なドキソルビシンベースの治療を中断する必要がないことも意味するであろう。
図１は、雄Ｃ５７ｂｌ６Ｊマウスに累積用量で１５ｍｐｋのドキソルビシンを２．１５ｍｐｋずつ研究１～７日目にわたって７回毎日投与した研究デザインを模式的に示す。１５－ＰＧＤＨ阻害剤である（＋）ＳＷ０３３２９１を、経口経管栄養によって、１０％エタノールおよび９０％ダイズ油をビヒクルとする溶液として、研究１日目～１４日目にわたって２５ｍｐｋの用量を１日２回投与した。心駆出率を、研究１４日目および２８日目の心臓エコー検査法によって測定した。
図２は、研究１日目、実験開始時、研究１４日目、および研究２８日目の心駆出率を示すグラフを示す。黒色バーは、経口生理食塩水または経口ビヒクルのいずれかを投与したコントロールマウスにおける測定値を示す。青色バーは、経口ビヒクルを投与したドキソルビシン処置マウスの結果を示す。赤色バーは、（＋）ＳＷ０３３２９１も投与したドキソルビシン処置マウスの結果を示す。経口ビヒクルを投与したドキソルビシン処置マウス（青色バー）は、１４日間ビヒクルのみを投与されたドキソルビシン無処置コントロールマウスと比較して、１４日目および２８日目に駆出率が１０％低下する。対照的に、ドキソルビシンおよび（＋）ＳＷ０３３２９１の両方で処置したマウスは、駆出率の低下は２％のみ（１４日目）または１．５％（２８日目）であった。（＋）ＳＷ０３３２９１投与または無投与のドキソルビシン処置マウスにおける駆出率の差は、１４日目および２８日目の両方で統計的に有意（Ｐ＜０．０５）であった。
図３は、経口ビヒクル（上のパネル）または経口（＋）ＳＷ０３３２９１（下のパネル）のいずれかを投与したドキソルビシン処置マウスの研究１４日目の代表的な心エコー図を示す。（＋）ＳＷ０３３２９１処置マウスにおける心収縮性が顕著に大きくなっていることを示す。
図４は、γ－Ｈ２ＡＸの免疫染色によって可視化したドキソルビシン処置マウスの心筋細胞のＤＮＡ損傷の誘導を示す。
図５は、γ－Ｈ２ＡＸ免疫染色によってアッセイした場合の、ドキソルビシンが、経口（＋）ＳＷ０３３２９１を投与したマウスにおいて経口ビヒクルを投与したマウスと等レベルのＤＮＡ損傷を誘導することを示す画像およびグラフを示す。
図６は、マウスを連続する２サイクルのドキソルビシンで処置した、第２の後続研究（集合Ｂ）に関するの計画を示す。
図７は、図２でグラフにしたマウスの第１のコホート（集合Ａ）であるが、ここでは５６日目まで延長して追跡した駆出率（ＥＦ％）の結果を示す。図中、（＋）－ＳＷ０３３２９１での処置を受けたマウスにおける駆出率の改善が維持されていることを示す。図７は、集合Ｂの（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスにおける駆出率の改善が、ドキソルビシンでの第１のサイクルの処置後の１４日目およびドキソルビシンでの第２のサイクルの処置後の４２日目の両方で証明されたことも示す。
図８は、４２日目において、２サイクルのドキソルビシン後に、（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスの総体重がビヒクル処置マウスより重く、（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスの心室重量がビヒクルコントロール処置マウスより小さく、（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスの肺重量がビヒクルコントロール処置マウスより小さく、これは計量値の全てが（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスの心機能の改善と一致することを示す、集合Ｂのマウスのさらなる解析を示す。
図９は、４２日目において、２サイクルのドキソルビシン後に、（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスの心房性ナトリウム利尿因子レベル（心臓組織においてリアルタイムＰＣＲによって測定した場合）がビヒクルコントロール処置マウスより低く、これはこれらのマウスの心機能の改善と一致することを示す、集合Ｂのマウスのさらなる解析を示す。
図１０は、４２日目において、２サイクルのドキソルビシン後に、（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスの結合組織増殖因子の発現レベル（心臓組織においてリアルタイムＰＣＲによって測定した場合）がビヒクルコントロール処置マウスより低く、これは（＋）－ＳＷ０３３２９１処置マウスにおいて心線維症の発症がより低いことと一致することを示す、集合Ｂのマウスのさらなる解析を示す。
図１１は、２５ｍｐｋの経口（＋）－ＳＷ０３３２９１の投与が心臓１５－ＰＧＤＨの活性をおよそ８０％阻害し、この阻害が薬物処置の３０分後から開始され、薬物投与の３時間後まで持続したことを示す。（＋）－ＳＷ０３３２９１で処置したマウスはまた、薬物処置の６時間後に心臓ＰＧＥ２が増加し、これはおそらく、１５－ＰＧＤＨの阻害後に組織内にＰＧＥ２が蓄積されるのに必要な時間を反映している。
これらの結果は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤（＋）ＳＷ０３３２９１が心傷害効果を改変することによってドキソルビシン誘導性心筋症から防御することを証明している。さらに、データは、１５－ＰＧＤＨ阻害によってドキソルビシンの化学治療有効性が損なわれないことを示す。
本発明をその好ましい実施形態を参照して具体的に表示し、説明してきたが、形態および詳細の種々の変更が添付の特許請求の範囲に包含される発明の範囲から逸脱せずに可能であることが当業者には理解されるであろう。前述の明細書に引用された全ての特許、刊行物、および参考文献は、その全体が本明細書中で参照として援用される。

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  1. 明細書または図面に実質的に記載された発明。
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