본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 티아졸리딘디온 유도체를 제공함을 특징으로 한다.
<화학식 1>
상기 식에서, A 및 A' 는 각각 독립적으로 O 또는 S 이고, R
1은 수소 또는 CH
2CH
2OH 이며, R
2, R
3, R
4 및 R
5는 각각 독립적으로 수소, 니트로기, 아민, 알콕시, 알킬, 트리플루오로메틸, 카르복실, 할로겐 또는
일 수 있고,
이때 상기
는 벤젠고리의 3번 또는 4번 탄소 위치에서 결합할 수 있으며, R
6는 수소, 메틸, 에틸, 치환 또는 비치환 (헤테로)사이클로알킬, (헤테로)사이클로알케닐 또는 (헤테로)아릴로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있고, 점선은 단일 또는 이중결합을 나타낸 것이고, n은 0 내지 5의 정수일 수 있다.
또한, 상기 화학식에서 R
3가
일 경우에는 R
2, R
4 및 R
5가 각각 독립적으로 H, NO
2, NH
2, CH
3, Cl, Br, F, COOH, CF
3, CH
3O, CH
3CH
2O로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있고, 상기 R
4가
일 경우에는 R
2, R
3 및 R
5가 각각 독립적으로 H, NO
2, NH
2, CH
3, Cl, Br, F, COOH, CF
3, CH
3O, CH
3CH
2O로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 기술하기 위해 사용된 여러 가지 용어에 대한 정의를 설명하면 다음과 같으며, 하기 기술한 용어들에 대한 정의들은 개별적이거나 또는 큰 그룹의 일부분으로서 특정 경우에 한하여 다르게 한정하지 않는 한, 본원의 전체에 걸쳐 사용된 용어에 적용된다.
상기에서 알킬이란 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표적인 비치환된 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등을 포함한다. 치환된 알킬기는 할로, 히드록시, 시클로알킬, 알카노일, 알콕시, 알킬옥시알콕시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아랄콕시, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피페리딜 및 모르폴리닐로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상에 의해 치환된 알킬기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
알케닐이란 용어는, 2개 이상의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 포함하는 임의의 상기 알킬기를 나타내며, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.
아릴이란 용어는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 나타내고, 이들 각각은 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소기를 나타내고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수 있다.
헤테로사이클로"란 용어는 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 사이클릭기를 나타내는 고리계로서, 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 헤테로사이클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체의 구체예로는 본원의 실시예 1 내지 130에서 제조된 유도체들일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 티아졸리딘디온 유도체의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 순수한 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극 및 부작용 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 잘 알려져 있다(S.M. Berge et al., 1977, J. Parmaceutical Sciences, 66:1). 상기 염은 본 발명의 유도체 화합물을 최종적으로 분리, 정제 및 합성하는 동안에 동일반응계에서 제조하거나 별도로 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염으로는 본 발명의 유도체 화합물이 산성기를 함유하고 있을 경우, 염기와 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로는 예를 들면, 이에 한정되지는 않으나 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속과의 염; 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리토금속과의 염; 마그네슘염과 같은 기타 금속과의 염; 디시클로헥실아민과의 염과 같은 유기 염기염; 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 유도체 화합물이 분자 내에 염기성 기를 함유하는 경우에는 산부가염을 형성할 수 있으며, 이러한 산부가염의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 무기산, 특히 할로겐화수소산(예컨대, 불소화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염소화수소산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급알킬 술폰산과의 염; 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산 또는 시트르산과 같은 유기카르복실산과의 염; 및 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산과의 염을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규한 티아졸리딘디온 유도체의 수화물 또는 용매화물의 형태로 된 유도체를 포함할 수 있다(J. M. Keith, 2004, Trahedron Letters, 45(13), 2739-2742).
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체는 천연으로부터 분리되거나 당 업계에 공지된 티아졸리딘디온계 화합물의 화학적 합성법으로 제조될 수 있으며, 통상적으로 티아졸리딘디온의 5 부분에 치환될 치환기 화합물들을 적절한 반응용매와 함께 반응시켜 중간체 생성물을 수득한 후, 상기 중간체 생성물을 다시 2,4-티아졸리딘디온과 함께 적절한 반응용매에서 반응시킴으로써 본 발명에 따른 유도체 화합물을 제조할 수 있다.
상기 제조과정에서 사용될 수 있는 반응용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 아세톤; 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매를 들 수 있으며, 특히 통상적으로 유기합성에서 사용되는 비반응성 유기용매 중에서 딘-스탁 트랩에 의해 반응 중 생성되는 물을 분리할 수 있는 용매가 선호된다. 이러한 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 반응 생성물의 분리 및 정제는 유기합성에서 통상적으로 수행되는 농축, 추출 등의 과정을 통해 이루어지며, 필요에 따라 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 작업을 통해 분리 및 정제를 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체의 제조방법들에 대한 임의의 변형을 포함하고, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물은 나머지 단계들의 출발물질로 사용될 수 있으며, 상기 출발물질은 반응 조건하에 반응계 내에서 형성되거나, 반응 성분들은 그의 염 또는 광학적으로 거울상체의 형태로 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘유도체는 상기 유도체를 제조하기 위해 사용된 치환기들의 종류, 중간체 생성물 및 제조방법의 선택에 따라 가능한 이성질체, 예컨대 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체(거울상체) 또는 라세미체의 형태일 수 있으며, 이러한 가능한 이성질체 모두 본 발명의 영역에 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체는 15-하이드록시 프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)를 억제 또는 저해하는 활성을 가지고 있는 특징이 있다.
본 발명의 일실험예에서는, 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체들이 15-하이드록시 프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)를 억제 또는 저해하는 활성이 있는지를 확인하기 위하여, 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체를 세포에 처리한 후, 발생되는 NADH의 양을 측정하였는데, 이는 15-PGDH가 활성이 높을 경우 NAD+가 환원되어 NADH를 생성하면서 프로스타글란딘을 산화시켜 불활성인 15-케토프로스타글란딘을 생성하기 때문에 NADH의 양을 측정함으로써 15-PGDH의 활성도를 확인할 수 있기 때문이다. 따라서 상기와 같은 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체가 15-PGDH를 억제하는 활성이 있는 것을 확인할 수 있었다(실험예 1 참조).
따라서 본 발명자들은 본 발명의 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체가 15-PGDH의 저해자라는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 유도체를 15-PGDH에 의해 유발될 수 있는 질환들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 예상할 수 있었다.
한편, 프로스타글란딘은 모발의 성장에 중요한 역할을 한다고 알려진 바 있으며, 특히 모발의 밀도를 유지 또는 증가시키기 위해서는 모낭 또는 그 인근 피부 환경의 다양한 구역에서 다양한 타입(A2, F2a, E2)의 프로스타글란딘의 내부 저장이 매우 필수적인 것으로 밝혀진 바 있다(Colombe L 등, 2007, Exp. Dermatol, 16(9), 762-9). 그러나 프로스타글란딘의 분해에 특정적으로 관여하는 효소가 머리카락의 생존을 위한 결정적인 구역인 머리카락의 진피 유두에 존재하고 있으며, 15-PGDH가 프로스타글란딘, 특히, PGF2a 및 PGE2를 비활성화시켜 두피를 손상시키고 탈모를 유발시키는 것으로 알려진 바 있다(Michelet JF 등, 2008, Exp. Dermatol, 17(10), 821-8).
따라서 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체 는 프로스타글란딘을 분해하는 15-하이드록시 프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)를 억제 또는 저해하는 활성을 가지고 있으므로 두피의 손상을 개선할 수 있고 탈모를 방지할 수 있으며 발모를 촉진시킬 수 있는 효과가 있다.
그러므로 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체를 유효성분으로 함유하는 탈모방지 및 발모촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
상기에서 탈모(alopecia)"란 부분적 또는 일반적 영구 모발의 손실을 갖는 모낭 상태 전체를 말하며, 상기 탈모 및 발모의 대상으로는 인간의 케라틴 섬유, 특히 모발, 눈썹, 속눈썹, 턱수염 및 콧수염 등 일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체를 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
체내에서 생성된 프로스타글란딘 동족체를 포함하는 프로스타글란딘은 혈관벽의 적절한 작용을 유지하는 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 특히 혈액 흐름이 가능하도록 혈관을 이완시키고, 혈소판 응집을 방지하며, 혈관벽을 둘러싸는 평활근 세포 증식의 조절에 기여하는 것으로 알려져 있다(Yan. Cheng 등, 2006, J. Clin., Invest). 또한 프로스타글란딘의 생성이 억제되거나 또는 그 활성을 잃게 될 경우, 혈관벽 내막의 퇴화, 혈소판의 응집 및 평활근의 세포작용의 혼란 등이 유발되어 심혈관계 질환을 초래하게 되며, 특히 고혈압의 경우에는 혈관에서의 프로스타글란딘 생성이 감소되는 것으로 밝혀진 바 있다(Tang EH, 2008, Cardiovasc Res.,78(1),130-8).
따라서 본 발명에 따른 신규한 유도체 화합물들은 프로스타글란딘을 분해하는 15-PGDH를 억제 또는 저해하는 활성을 가지고 있으므로 세포내에서 프로스타글란딘(PGE2)을 저장하고 활성화시켜 심혈관계 질환을 예방하거나 또는 치료할 수 있다.
상기 심혈관계 질환이란 혈관벽의 내막이 퇴화되거나 혈소판의 응집 또는 평활근의 세포작용 조절에 이상이 생겨 발생되거나, 혈액 내에 저밀도 지단백질 콜레스테롤(Low Density Lipoprotein cholesterol; 이하 'LDL-콜레스테롤'이라 함), 콜레스테롤 및 중성지방이 비정상적으로 높아 고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)에 의해 발생되는 질환을 모두 포함하는 것으로서 이러한 심혈관계 질환의 예로는, 이에 제한되지는 않으나, 동맥경화, 고혈압, 협심증, 고지혈증, 심근경색 및 심부전 등이 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체를 유효성분으로 함유하는 위장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
위장질환의 대표적인 질환인 위염과 위궤양은 위장관 점막이 위산에 의해 소화되어 궤양을 형성하는 상태를 말하는 것으로서, 위벽은 일반적으로 점막층, 점막하층, 근육층 및 장막으로 구성되어 있는데, 위염은 점막이 손상된 상태이고, 위궤양은 점막하층 또는 근육층까지 손상된 경우를 말한다. 그러나 위염 및 위궤양은 발생빈도가 높은 것에 비해 발생 원인이 정확히 밝혀져 있지 않으며, 단지 공격인자와 방어인자의 불균형, 즉 공격인자의 증가나 방어인자의 약화에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 공격인자의 증가 요인으로는 산, 펩신분비의 증가 등을 들 수가 있고 방어 인자의 약화 요인으로는 위점막의 구조나 형태의 결손 및 점액분비의 감소와 중탄산 이온 분비의 감소 및 프로스타글란딘 생산의 저하 등을 들 수 있다. 한편, 현재 사용되고 있는 위염 및 위궤양의 치료제로는 위산의 분비량에는 영향을 주지 않고 이미 생성된 위산을 중화시키는 제산제, 위산의 분비를 억제하는 약제, 프로스타글란딘의 분비 촉진제 및 위벽 코팅제 등 방어인자를 증강시키는 약제들이 사용되고 있으며, 특히 위점막의 보호 및 방어 작용을 유지하는데 있어서 프로스타글란딘의 역할은 매우 필수적인 것으로 알려져 있다(Wallace JL., 2008, Physiol Rev., 88(4), 1547-65, S. J. Konturek 등, 2005, Journal of Physiology and Pharmacology, 56(5), 5~31)
따라서 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체는 위점막을 보호하는 프로스타글란딘을 분해하는 15-PGDH를 억제 또는 저해하는 활성이 있으므로 위장질환, 특히 위염 및 위궤양을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있다.
또한, 신장에서 프로스타글란딘은 신장의 혈류를 조절하고 신혈관 및 관 효과 모두에 의해 뇨형성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련된 임상 연구에 따르면, 프로스타글란딘 1 (PGE1)은 만성 신장 질환 환자들의 크레아티닌 정제 개선, 신장 이식 환자의 이식 거부 및 사이클로스포린 독성 방지, 당뇨 신증 환자의 뇨 중 알부민 배출 속도 및 N-아세틸-β-D-글루코사미니다제 수치를 감소시키는 효과가 있는 것으로 밝혀진 바 있으며, PGE1, PGE2 및 PGI2와 같은 프로스타글란딘 화합물들을 정맥내 투여함으로써 신장기능 장애를 예방하는 방법이 개시된 바 있다(Porter, Am., 1989, J. Cardiol., 64: 22E-26E, 미국등록특허 제 5,807,895 호 참조). 또한, 프로스타글란딘은 신장에서 혈관을 확장하는 혈관 확장제의 역할을 하며, 신장에서 프로스타글란딘의 생성이 억제될 경우 신장 장애를 초래하는 것으로 알려져 있다(Hao. CM, 2008, Annu Rev Physiol, 70, 357~77).
따라서 프로스타글란딘을 분해하는 15-PGDH를 억제 또는 저해하는 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체는 신장기능 장애로 인한 신장질환을 예방하거나 또는 치료할 수 있다.
상기에서 신장기능 장애란 정상 크레아티닌이 정제량 미만이거나, 정상 유리수가 정제량 미만이거나, 정상 혈중 우레아 또는 질소 또는 칼륨 또는 크레아티닌의 수치가 정상을 초과하거나, 신장 효소, 예컨대 감마 글루타밀 합성효소, 알라닌 포스파티다제, N-아세틸-β-D-글루코사미니다제 또는 β-2-마이크로글로불린이 변조된 활성을 가지거나, 또는 마크로알부민뇨증이 정상 수치를 초과한 경우 등을 말한다.
그러므로 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체를 유효성분으로 함유하는 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체들은 15-PGDH의 저해제로서, 프로스타글란딘의 분해를 억제하는 작용을 통해 탈모를 방지하며 발모를 촉진할 수 있고, 심혈관계 질환, 위장질환 및 신장질환을 치료 또는 예방할 수 있는 효과가 있다.
한편, PGE1, PGE2 및 PGF2a를 포함하는 프로스타글란딘은 골흡수(bone resorption) 및 골형성(bone formation)을 자극하여 뼈의 부피 및 강도를 증가시키는 작용을 촉진시킨다는 사실이 밝혀진 바 있다(H. Kawaguchi 등, Clinical Orthop. Rel. Res., 313, 1995, 36~46; J. Keller 등, Eur. J. Exp. Musculoskeletal Res.,1, 1992, 8692). 반면, 15-PGDH는 앞서 기술된 바와 같이 프로스타글란딘의 활성을 억제하는 작용이 있다.
따라서 15-PGDH의 활성을 억제할 수 있다면 15-PGDH에 의해 억제된 상기 프로스타글란딘의 작용인 골흡수(bone resorption) 및 골형성(bone formation)을 촉진시킬 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체들은 15-PGDH의 활성을 억제할 수 있으므로 골흡수(bone resorption) 및 골형성(bone formation)을 촉진하는 효과를 가질 수 있다.
따라서 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체를 유효성분으로 함유하는 골형성용 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체는 화상을 치료할 수 있는 효과가 있다.
프로스타글란딘 중에서 PGE2의 경우, 상처 또는 화상을 치료하는 매개자(meaditor)로의 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 상처 또는 화상을 치료하는 역할을 하는 PGE2의 활성을 억제하는 15-PGDH를 저해한다면 피부에 상처 또는 화상이 발생하였을 경우 PGE2에 의한 치료효과를 얻을 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체는 15-PGDH를 저해하는 활성이 우수하므로 상처 또는 화상을 치료할 수 있기 때문에 본 발명은 상기 신규한 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 유도체를 유효성분으로 함유하는 화상 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
상기에서 15-PGDH의 저해제란 특히 인간에 있어 15-PGDH 효소의 활성을 저해 또는 감소시킬 수 있거나, 상기 효소에 의해 촉매되는 반응을 저해, 감소 또는 감속시킬 수 있는 화합물을 말하며, 상기 화학식 1의 유도체를 의미한다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 제조될 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있는데, 경구투여용 고형제제의 경우, 본 발명의 유도체 화합물에 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 활제, 착색제, 향미제 및(또는) 교후제를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 통상의 방법에 의해 정제, 당의정, 과립제, 산제 또는 캅셀제의 형태로 제조할 수 있다. 첨가제로서는 당분야에 통상 채용되는 것이 사용될 수 있으며, 부형제의 예로서는 유당, 슈크로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미세결정 셀룰로오즈 및 규산 등을 들 수 있고, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 슈크로오즈 용액, 전분용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 셸락, 인산칼슘및 폴리피롤리돈을 들 수 있으며, 붕해제로서는 건조전분, 아르긴산나트륨, 한천분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노클리세라이드 및 유당을 들 수 있다. 활제로서는 정제탈크, 스테아레이트류, 붕산나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있고, 향미제로서는 슈크로오즈, 비터 오랜지 피일, 시트르산 및 타르타르산을 들 수 있다.
경구투여용 액제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 향미제, 완충액, 안정화제, 교후제 등을 가하고, 통상의 방법에 따라 내용제, 시럽제 또는 엘릭서제의 형태로 제조할 수 있다. 완충액의 예로서는 시트르산나트륨을 들 수 있으며, 안정화제의 예로서는 트라가칸트, 아카시아 및 젤라틴을 들 수 있다. 주사제를 제조하기 위해서는 본 발명의 화합물에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 이완제, 국부마취제 등을 가하고 생성혼합물을 피하주사제, 근육주사제 또는 정맥주사제로 할 수 있다. pH 조정제와 완충액으로는 시트르산 나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 들 수 있다. 안정화제의 예로서는 나트륨피로술파이트, EDTA, 티오글리콜산 및 티오락트산을 들 수 있다. 국부마취제로서는 염산프로카인 및 염산리도카인을 들 수 있으며, 이완제의 예로서는 염화나트륨 및 글루코오즈를 들 수 있다.
좌제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오버터 또는 지방산 트리글리세라이드와 같은 당분야에 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 필요에 따라, 트윈(Tween)과 같은 계면활성화제를 첨가하고, 통상의 방법에 따라 좌제의 형태로 제조할 수 있다.
연고제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 연고제를 제조하는데 통상 사용되는 베이스, 안정화제, 보습제, 보존제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 연고제로 할 수 있다. 베이스의 예로서는 액상파라핀, 백색 와세린, 백랍, 옥틸도데실알코올 및 파라핀을 들 수 있으며, 보존제로서는 메틸파라옥시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트 및 프로필파라옥시벤조에이트를 들 수 있다.
상기와 같은 다양한 방법으로 제형화된 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기에서 약학적으로 유효한 양이란 탈모, 심혈관계 질환, 위장질환 및 신장질환을 개선 또는 치료하기에 충분한 화합물의 양을 말하며, 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있는데, 통상적으로 경구투여의 경우에는 약 1~1000㎎, 주사제의 경우에는 약 0.1~500㎎, 좌제의 경우에는 약 5~1000㎎의 유효용량으로 투여될 수 있다. 상기 제제의 1일 투여량은 환자의 조건, 체중, 연령 및 성별에 따라 다르며, 일괄적으로 제한하여 결정할 수 없다. 통상 1일 투여량은 성인에 대해 약 0.1~5000㎎, 바람직하기로는 약 1~1000㎎이다. 투여는 1일 1회 또는 수차례 분할하여 반복 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명에 따른 유도체 화합물의 합성
하기에 기술된 본 발명에 따른 유도체 화합물의 제조 및 이의 활성를 측정하는 실험에 있어서 사용된 프로스타글란딘(PGE2), NAD+, NADH, 글루타치온 세파로즈 4B, DTT, 소듐 도데실 설페이트(SDS), EDTA 및 환원된 글루타치온은 시그마(Sigma, 미국)로부터 구입하였고, 인간 15-PGDH의 cDNA는 인간 태반 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하였다. 또한 UV 스펙트라는 UV-VIS 스펙트라포토미터(Shimadzu 사)를 사용하였고, NMR 스펙트라는 JEOL JNM-LA 300 스펙트로미터(JEOL, 도쿄, 일본)를 사용하였다.
<실시예 1>
본 발명에 따른 유도체 1의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 1을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 1의 화학식>
2-이소프로폭시에탄올(600mg, 5.76mmol), p-히드록시벤즈알데히드(0.78g, 6.34 mM) 및 THF(20ml) 중의 트리페닐포스핀(1.6g, 6.1mmol)이 혼합된 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(톨루엔 중의 40%)를 0℃에서 10분에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 이후 상온에서 18시간 동안 2-이소프로폭시에탄올 및 p-히드록시벤즈알데히드의 초기반응물질이 사라질 때까지 교반하였다. 상기 용액을 농축한 다음 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 정제하였으며, 이때 헥산 대 에틸 아세테이트가 5:1이 되는 조건에서 용출시켜 노란색 오일의 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드(0.98g, 수율: 82%)를 수득하였다(제1 단계). 상기 수득물의 1H NMR (300MHz, CDCl3) 분석 결과는, δ 9.87(s, 1H), 7.82(d, J=9Hz, 2H), 6.97(d, J=9Hz, 2H), 4.19(t, J=9.9Hz, 2H), 3.81(t, J=10.2Hz, 2H), 3.63-3.75(m, J=24.3Hz, 1H), 1.20(d, J=0.36Hz, 6H)이었다. 이후, 상기 제1 단계에서 수득한 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드(0.98g, 4.71mmol) 및 2,4-티아졸리딘디온(0.55g, 4.71mmol)을 20ml의 톨루엔 용액으로 용해시켰고, 여기에 피페리딘(0.23ml, 2.36mmol) 및 아세트산(0.13ml, 2.36mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 혼합액을 Dean-Stark 워터 트랩의 환류하에서 밤새도록 가열하였다. 이후 상기 혼합액을 냉각시킨 다음 여과시켰다. 이후 침전물은 에테르 또는 헥산으로 세척한 후 건조시켜 노란색 고체의 상기 화학식으로 표시되는 유도체 1인 5-[4-(2-이소프록시에톡시)벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Isopropoxyethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.26g, 수율: 87.5%)을 수득하였다(제2 단계). 상기 유도체 1의 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 8.04(s, 1H), 7.805(s, 1H), 7.432(d, J=9Hz, 2H), 7.022(d, J=9Hz, 2H), 4.19(t, J=9.6Hz, 2H), 3.84(t, J=9.6Hz, 2H), 3.65-3.76(m, J=24.6Hz, 1H), 1.24(d, J=6Hz, 6H)이었다.
<실시예 2>
본 발명에 따른 유도체 2의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 2를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 2의 화학식>
4-(2-히드록시에틸)모르폴린(1g, 7.62mmol)이 용해되어 있는 건조된 디메틸포름아미드(20ml)용액에 소듐 하이드라이드(201.2mg, 8.38mmol)를 상온의 질소 하에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30분간 교반시켰고, 건조된 디메틸포름아미드(5ml) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(1.1g, 8.86mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 초기 반응물질들이 사라질 때 까지 교반하였다. 이후 상기 혼합물에 얼음물을 20ml 첨가한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물로 여러 번 세척한 다음 무수의 황산마그네슘을 이용하여 수분을 제거하고 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카겔이 충진된 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하였으며, 이때 헥산 대 에틸 아세테이트가 5:1이 되는 조건에서 용출시켜 중간체 화합물 4-(2-(모르폴리노에톡시)벤즈알데히드(1.42g, 79%)을 수득하였다. 이때 상기 수득물은 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.17(s, 1H), 7.85(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 4.19(t, J=11.4, 2H), 3.74(t, J=9.0Hz, 4H), 2.83(t, J=11.4, 2H), 2.59(t, J=9Hz, 4H)이었다. 이후 상기 방법으로 제조된 중간체 화합물인 4-(2-(모르폴리노에톡시)벤즈알데히드(1g, 4.3 mmol)와 2,4-티아졸리딘디온(504 mg, 4.3mmol)을 이용하여 상기 실시예 1의 유도체 제조과정 중 제2 단계의 과정을 통해 상기 화학식으로 표시되는 유도체 2인 5-(4-(2-모르폴리노에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Morpholinoethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체의 수율은 90%이며, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.14(s, 1H), 7.705(s, 1H), 7.544(d, J=8.7Hz, 2H), 7.104(d, J=8.7Hz, 2H), 4.15(t, J=11.4Hz, 2H), 3.57(m, J=9.0Hz, 8H), 2.722(t, J=11.4Hz, 2H)이었다.
<실시예 3>
본 발명에 따른 유도체 3의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 3을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 3의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 2-티오펜에탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체인 4-(2-티오펜에톡시)벤즈알데히드 화합물을 먼저 수득하였으며, 이때 상기 화합물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.89(s, 1H), 7.85(d, J=10.2Hz, 2H), 7.20(dd, J=1.2, 1.2Hz, 1H), 7.03(d, J=10.2Hz, 2H), 6.92-6.98(m, J=16.2Hz, 2H), 4.30(t, J=12.5Hz, 2H), 3.37(t, J=12.5Hz, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 화합물을 상기 실시예 1 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 3인 5-(4-(2-(티오펜-2-일)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(Thiophen-2-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.12(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.558(d, J=8.7Hz, 2H), 7.354(dd, J=1.2, 1.2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H), 6.942-6.973(m, J=9.3Hz, 2H), 4.28(t, J=12.6Hz, 2H), 3.285(t, J=12.5Hz, 2H)이었다.
<실시예 4>
본 발명에 따른 유도체 4의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 4를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 4의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 3-티오펜에탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체인 4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)벤즈알데히드 화합물을 수득하였으며, 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.89(s, 1H), 7.86(d, J=13.8Hz, 2H), 7.03(d, J=13.8Hz, 2H), 4.20(t, J=10.5Hz, 2H), 3.20(dd, J=10.2, 10.2Hz, 8H), 3.04(t, J=10.5Hz, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 화합물을 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 4인 5-[4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(Thiophen-3-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.12(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.556(d, J=11.7Hz, 2H), 7.45(d, J=3Hz, 3Hz, 1H), 7.305(s, 1H), 7.11(d, J=11.7Hz, 2H), 4.28(t, J=13.8Hz, 2H), 3.07(t, J=13.8Hz, 2H)이었다.
<실시예 5>
본 발명에 따른 유도체 5의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 5를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 5의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 2-티오모르폴린-1,1-디옥시드에탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체인 4-(2-티오모르폴린-1,1-디옥시드에톡시)벤즈알데히드 화합물을 수득하였으며, 수율은 95%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.90(s, 1H), 7.87(d, J=13.8Hz, 2H), 7.03(d, J=13.8Hz, 2H), 4.20(t, J=10.5Hz, 2H), 3.20(dd, J=10.2, 10.2Hz, 8H), 3.04(t, J=10.5Hz, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 화합물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 5인 5-[4-(2-티오모르폴린-1,1-디옥시드에톡시)벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온(5-[4-(2-Thiomorpholine-1,1-dioxideethoxy)benzylidene]thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 수율은 96%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.19(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(d, J=8.7Hz, 2H), 7.11(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.169(t, J=10.8Hz, 2H), 3.086(dd, J=10.2, 10.2Hz, 8H), 2.945(t, J=10.8Hz, 2H)이었다.
<실시예 6>
본 발명에 따른 유도체 6의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 6을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 6의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 2-피리딘에탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 4-(2-(피리딘-2-일)에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 9.86(s, 1H), 8.572(d, J=4.5Hz, 1H), 7.834(d, J=8.7Hz, 2H), 7.64(d, J=1.8Hz, 1H), 7.199(m, J=13.2Hz, 1H), 7.278(m, J=4.8Hz, 1H), 7.025(d, J=8.7Hz, 2H), 4.489(t, J=13.5Hz, 2H), 3.32(t, J=13.5Hz, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 6인 5-(4-(2-(피리딘-2-일)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(Pyridin-2-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 상기 유도체 6의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 10.36(s, 1H), 8.452(d, J=4.8Hz, 1H), 7.783(s, 1H), 7.719(t, J=17.4Hz, 1H), 7.488(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.277(d, J=7.11, 1H), 7.232(m, J=12.6Hz, 1H), 4.169(t, J=14.7Hz, 2H), 3.048(t, J=14.7Hz, 2H)이었다.
<실시예 7>
본 발명에 따른 유도체 7의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 7을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 7의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 N-사이클로헥실에탄올아민을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체인 4-(2-사이클로헥실아미노)에톡시벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 79%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.81(s, 1H), 7.772 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.953(d, J=8.7Hz, 2H), 4.108(t, J=10.5Hz, 2H) 3.013(t, J=10.5Hz, 2H), 2.072(s, 1H). 2.470(m, J=20.4Hz, 1H), 2.072(s, 1H), 1.838-1.148(m, 10H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체를 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 7인5-(4-(2-(사이클로헥실아미노)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(Cyclohexylamino)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 유도체 7의 수율은 82%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 7.504(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.310(s, 1H), 7.069(d, J=8.7Hz, 2H), 4.244 (t, J=9.9Hz, 2H), 3.299(t, J=9.9Hz, 2H), 3.017(s, 1H), 2.284(s, 1H), 2.071(s, 2H) 1.894(s, 2H), 1.61(d, J=11.7Hz), 1.304(m, 5H)이었다.
<실시예 8>
본 발명에 따른 유도체 8의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 7을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 8의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 4-플루오로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-m-아니스알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-메톡시벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.774(s, 1H), 7.383(s, 1H), 7.365(d, J=11.7Hz, 1H), 6.912(d, J=11.7Hz, 1H), 4.096(t, J=9.9Hz, 2H), 3.846(s, 3H), 1.617-1.755(m, 8H), 1.388-1.46(m, 1H), 1.146-1.258(m, 2H), 0.87-0.978(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 생성물을 상기 실시예 1의 유도체를 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 8인 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 유도체 8의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.221(s, 1H), 7.728(s, 1H), 7.028(d, J=10.2 Hz, 2H), 6.924(d, J=10.2Hz, 2H), 6.895(s, 1H), 4.074(t, J=14.4 Hz, 2H), 3.846(s, 1H), 1.716(t, J=14.4Hz, 2H), 1.620(m, 1H), 1.434-1.515(m, 4H), 1.078-1.214(m, 4H), 0.867-0.976(m, 2H)이었다.
<실시예 9>
본 발명에 따른 유도체 9의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 9를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 9의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 대신 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.845(s, 1H), 7.707(d, J=8.7Hz, 2H), 7.678(s, 1H), 6.89(d, J=8.7Hz, 2H), 4.111( t, J=13.2Hz, 2H), 2.259(s, 3H), 1.749(t, J=13.2Hz, 2H) 1.493-1.585(m, 5H), 1.217-1.325(m, 5H),1.009-1.048(m, 1H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시) 벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 9인 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-메틸벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)-3-methylbenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 상기 수득한 유도체 9의 수율은 92%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.20(s, 1H), 7.783(s, 1H), 7.087(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.058(s, 1H), 6.788(d, J=8.7Hz, 2H), 4.023(t, J=14.7 Hz, 2H), 1.739(t, J=14.7Hz, 2H), 1.577(m, 1H), 1.213-1.284(m, 2H), 0.965-1.044(m, 4H), 0.826-0.880(m, 4H)이었다.
<실시예 10>
본 발명에 따른 유도체 10의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 10을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 10의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 대신 시링알데히드(syringaldehyde)를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물을 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 9.904(s, 1H), 7.273(s, 2H), 4.129(t, J=13.2Hz, 2H), 3.914(s, 6H), 1.646(t, J=13.2Hz, 2H), 1.424-1.781(m, 3H), 1.095-1.169(m, 4H), 0.882-0.989(m, 4H)이었다. 이후 상기 수득한 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 10인 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)-3,5-디메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)-3,5-dimethoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione )을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 10의 수율은 92%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.623(s, 1H), 7.781(s, 1H), 6.768(s, 2H), 4.10(t, J=13.5 Hz, 2H), 3.887(s, 6H), 2.176(s, 1H), 1.620(t, J=13.5Hz, 2H), 1.505-1.738(m, 2H), 1.096-1.325(m, 4H), 0.884-0.951(m, 4H)이었다.
<실시예 11>
본 발명에 따른 유도체 11의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 11을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 11의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물을 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.859(s, 1H), 7.906(s, 1H), 7.759 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.034(d, J=8.4Hz, 2H), 4.158(t, J=13.5Hz, 2H), 1.815(t, J=13.5Hz, 2H), 1.698-1.892(m, 2H), 1.483-1.659(m, 1H), 1.184-1.350(m, 4H), 0.896-1.152(m, 4H)이었다. 이후 상기 수득한 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 11인 5-(3-클로로-4-(2-사이클로펙실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-Chloro-4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 상기 수득한 유도체 11의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.19(s, 1H), 7.738(s, 1H), 7.522(s, 1H),7.386(d, J=10.5Hz, 1H), 7.012(d, J=10.5Hz, 1H)), 4.155(t, J=13.2Hz, 2H), 1.800(t, J=13.2Hz, 2H), 1.657-1.800(m, 4H), 1.500-1.606(m, 1H), 1.151-1.335(m, 4H), 0.854-1.052(m, 2H)이었다.
<실시예 12>
본 발명에 따른 유도체 12의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 12를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 12의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물을 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 82%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.858(s, 1H), 8.271(s, 1H), 7.679(d, J=8.7Hz, 2H), 7.145(d, J=8.7Hz, 2H), 4.118(t, J=13.2Hz, 2H), 4.063(d, J=6.9Hz, 1H), 3.579(t, J=13.8Hz, 4H), 0.762-1.977(m, 10H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 12인 5-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)-3-니트로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)-3-nitrobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 상기 수득한 유도체 12의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.043(s, 1H), 7.716(s, 1H), 7.399(d, J=11.1Hz, 1H), 7.262(s, 1H),7.041(d, J=11.1Hz, 1H), 4.563(dd, J=12.6, 1H), 4.048-4.087(t, J=11.7Hz, 2H), 4.029-4.179(m, 1H), 1.631-1.889(m, 8H), 1.159-1.389(m, 2H), 1.236-1.284(t, J=14.4Hz, 2H), 0.840-0.961(m, 2H)이었다.
<실시예 13>
본 발명에 따른 유도체 13의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 13을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 13의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥실에탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 4-(2-사이클로헥실에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 83%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.879(s, 1H), 7.849(d, J=13.8Hz, 2H), 7.014(d, J=13.8Hz, 2H), 4.134(t, J=13.2Hz, 2H), 1.745(t, J=13.2Hz, 2H), 1.474-1.745(m, 6H), 1.047-1.247(m, 3H), 0.875-0.930(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용하고 2,4-치아졸리딘디온 대신 로다닌을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 13인 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)벤질리덴-4-티옥소티아졸리딘-2-원(5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)benzylidene)-4-thioxothiazolidin-2-one)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 13의 수율은 82%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 7.758(s, 1H), 7.499(d, J=14.7Hz, 2H), 6.970(d, J=14.7Hz, 2H), 4.036(t, J=11.7Hz, 2H), 3.575(s, 1H), 1.704(t, J=11.7Hz, 2H), 1.565-1.756(m, 5H), 1.434-1.528(m, 1H), 1.103-1.260(m, 3H), 0.907-1.029(m, 2H)이었다.
<실시예 14>
본 발명에 따른 유도체 14의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 14를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 14의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 1-피페리딘에탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체인 4-(2-피페리딘-1-일)에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 83%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.880(s, 1H), 7.839(d, J=8.7Hz, 2H), 7.013(d, J=8.7Hz, 2H), 4.223(t, J=11.7Hz, 2H), 2.828(t, J=11.7Hz, 2H), 2.544(t, J=10.5Hz, 4H), 1.583-1.657(m, 4H), 1.418-1.494(m, 2H), 1.256-1.303(m, 1H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 14인 5-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(Piperidin-1-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 14의 수율은 82%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 7.522(s, 1H), 7.411(d, J=10.2Hz, 2H), 6.967(d, J=10.2Hz, 2H), 4.096(t, J=11.1Hz, 2H), 2.814(t, J=11.1Hz, 2H), 2.379(m, 4H), 1.410-1.513(m, 5H), 1.291-1.307(m, 2H)이었다.
<실시예 15>
본 발명에 따른 유도체 15의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 15를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 15의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 대신 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 3-브로모-4-(2-사이클로헥실에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 생성물의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.831(s, 1H), 8.077(s, 1H), 7.808(d, J=8.4Hz, 2H), 6.995(d, J=8.4Hz, 2H), 4.223(t, J=14.4Hz, 2H), 1.650-1.811(m, 7H), 1.468-1.627(m, 1H), 1.142-1.296(m, 3H), 0.947-1.111(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 15인 5-(3-브로모-4-(2-사이클로헥실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-Bromo-4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 15의 수율은 90%이고, 1H NMR은 (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.576(s, 1H), 7.841(s, 1H), 7.833(s, 1H), 7.570(d, J=10.8 Hz, 1H), 7.284(d, J=10.8Hz, 1H), 4.174(t, J=12.6Hz, 2H), 1.617-1.750(m, 7H), 1.460-1.529(m, 1H), 1.062-1.265(m, 3H), 0.896-0.966(m, 2H)이었다.
<실시예 16>
본 발명에 따른 유도체 16의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 16을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 16의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 4-플루오로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메칠)벤즈알데히드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-(트리플루오로메칠)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.915(s, 1H), 8.102(s, 1H), 8.044(d, J=10.5Hz, 2H), 7.125(d, J=8.7Hz, 2H), 4.208(t, J=12.6Hz, 2H), 1.639-1.788(m, 6H), 1.466-1.567(m, 1H), 1.177-1.338(m, 4H), 0.882-1.041(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 16인 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-트리플루오로메틸)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 (5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)-3-(trifluoromethyl)benzylidene)thiazolidine-2,4-
dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 16의 수율은 92%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.270(s, 1H), 7.812(s, 1H), 7.461(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.262(s, 1H), 6.934(d, J=8.7Hz, 2H), 4.080(t, J=13.5Hz, 2H), 1.576-1.738(m, 7H), 1.284-1.506(m, 1H), 1.035-1.245(m, 3H), 0.926-0.995(m, 2H)이었다.
<실시예 17>
본 발명에 따른 유도체 17의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 17을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 17의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 4-(2-하이드록시에틸)티오모르폴린-1,1-디옥사이드를 사용하고 p-히드록시벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(2-티오모르폴린-1,1-디옥사이드에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 91%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.897(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.59(d, J=9.0Hz, 2H), 6.99(d, J=9.0Hz, 2H), 4.14(t, J=10.5Hz, 2H), 3.27(dd, J= 10.2,10.2, 8H), 3.04(t, J=10.5Hz, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 17인 5-[3-클로로-4-(2-티오모르폴린-1,1-디옥시드에톡시)벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(5-[3-Chloro-4-(2-thiomorpholine-1,1-dioxideethoxy)benzylidene]-
thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 17의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.564(s, 1H), 7.724(s, 1H), 7.706(s, 1H), 7.547(d, J=11.1Hz, 2H), 7.11(d, J=9.0Hz, 2H), 4.263(t, J=10.5Hz, 2H), 3.076(s,1H), 2.990(t, J=10.5Hz, 2H)이었다.
<실시예 18>
본 발명에 따른 유도체 18의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 18을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 18의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 2-클로로-4-(2-사이클로헥실에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.447(s, 1H), 7.867(d, J=8.4Hz, 2H), 7.369(s, 1H), 7.043(d, J=8.4Hz, 2H), 4.195(t, J=13.2Hz, 2H), 1.221-1.475(m, 6H), 1.183-1.434(m, 1H), 1.095-1.161(m, 4H), 0.847-0.945(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-2(-사이클로헥실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-Chloro-4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 18을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 18의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.654(s, 1H), 7.877(s, 1H), 7.517(d, J=9Hz, 1H), 7.110(s, 1H), 7.012(d, J=9Hz, 1H), 4.111(t, J=13.2Hz, 2H), 1.434-1.642(m, 4H), 1.263-1.434(m, 1H), 1.094-1.221(m, 4H), 0.847-0.989(m, 2H)이었다.
<실시예 19>
본 발명에 따른 유도체 19의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 19를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 19의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 5-(2-히드록시에칠)-4-메틸티아졸을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물을 4-(2-(4-메틸티아졸-2-일)에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.89(s, 1H), 8.612(s, 1H), 7.854(d, J=10.2Hz, 2H), 7.014(d, J=10.2Hz, 2H), 4.247(t, J=11.7Hz, 2H), 3.309(t, J=11.7Hz, 2H), 2.463(s, 3H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체의 제조 과정 중, 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시)벤질리덴-2,4-디온(5-(4-(2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 19를 수득하였다. 상기 수득한 유도체 19의 수율은 84%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.487(s, 1H), 8.824(s, 1H), 7.721(s, 1H), 7.556(d, J=8.7Hz, 2H), 7.102(d, J=8.7Hz, 1H), 4.238(t, J=12.3Hz, 2H), 3.250(t, J=12.3Hz, 2H), 2.284(s, 3H)이었다.
<실시예 20>
본 발명에 따른 유도체 20의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 20을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 20의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하고 4-플루오로벤즈알데히드 대신 3,4-디플로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-플로로벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.857(s, 1H), 7.583-7.633(m, J=15Hz, 2H), 7.087(t, J=15.9Hz, 1H), 4.178(t, J=13.5Hz, 2H), 1.697-1.798(m, 6H), 1.217-1.290(m, 5H), 0.969-1.007(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 20인 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-플루오로벤질리덴-2,4-디온(5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)-3-fluorobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 20의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.183(s, 1H), 7.610(s, 1H), 7.239(m, 3H), 4.158(t, J=13.2Hz, 2H), 1.605-1.143(m, 6H), 1.445-1.605(m, 1H), 1.096-1.265(m, 4H), 0.917-0.991(m, 2H)이었다.
<실시예 21>
본 발명에 따른 유도체 21의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 21을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 21의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 4-(3-히드록시프로필)티오모르폴린-1,1-디옥사이드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(3-티오모르폴린-1,1-디옥사이드프로폭시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 91%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.891(s, 1H), 7.865(d, J=11.4Hz, 2H), 7.014(d, J=11.4Hz, 2H), 4.158(t, J=12Hz, 2H), 3.077s, 8H), 2.749(t, J=14.4, 2H), 1.953-2.047(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[4-(3-티오모르폴린-1,1-디옥사이드프로폭시)벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(5-[4-(3-Thiomorpholine-1,1-dioxidepropoxy)benzylidene]-thiazolidine-2,4-
dione)인 유도체 21을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 21의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.19(s, 1H), 7.705(s, 1H), 7.540(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.088(d, J=8.1Hz, 2H), 4.09(t, J=12Hz, 2H), 3.06(m, 4H), 2.89(m, 4H), 2.616(t, J=14.1Hz, 2H). 1.819-1.911(m, 2H)이었다.
<실시예 22>
본 발명에 따른 유도체 22의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 22를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 22의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 2-티오핀메탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(티오핀-2-일메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.893(s, 1H), 7.862(d, J=8.4Hz, 2H), 7.368(d, J=5.1Hz, 1H), 7.153(d, J=3.3Hz, 1H), 7.103(d, J=8.4Hz, 2H), 7.042(t, J=8.4Hz, 1H), 5.309(s, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(티오펜-2-일메톡시)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Thiophen-2-ylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 22를 수득하였다. 상기 수득한 유도체 22의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.513(s, 1H), 7.745(s, 1H), 7.569(d, J=8.4Hz, 2H), 7.559(t, J=2.4Hz, 1H), 7.248(t, J=3.3Hz, 1H), 7.194(d, J=8.4Hz, 2H) 7.052(m, J=10.5Hz, 1H) 5.37(s, 2H)이었다.
<실시예 23>
본 발명에 따른 유도체 23의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 23을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 23의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 3-티오핀메탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(티오핀-3-일메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.926(s, 1H), 7.865(d, J=13.8Hz, 2H), 7.350-7.405(m, 2H), 7.164(dd, J=1.5, 1.2Hz, 1H), 5.160(s, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 23인 5-(4-(티오펜-3-일메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Thiophen-3-ylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 23의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.504(s, 1H), 8.590(s, 1H), 7.864(t, J=17.1Hz, 1H) 7.733(s, 1H), 7.573(d, J=8.7Hz,2H), 7.521(d, J=6Hz, 1H), 7.373(dd, J=5.7, 4.8, 1H), 7.197(d, J=8.7Hz, 2H), 5.252(s, 2H)이었다.
<실시예 24>
본 발명에 따른 유도체 24의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 24를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 24의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로펜틸에탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-사이클로펜틸에톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.878(s, 1H), 7.850(d, J=11.4Hz, 2H), 7.014(d, J=11.4Hz, 2H), 4.085(t, J=13.5Hz, 2H), 1.878-2.031(m, 1H), 1.698-1.870(m, 4H), 1.494-1.675(m, 4H), 1.109-1.228(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-사이클로펜틸에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Cyclopentylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 24를 수득하였다. 상기 수득한 유도체 24의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.502(s, 1H), 7.737(s, 1H), 7.550 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.093(d, J=8.7Hz, 2H), 4.136(t, J=13.2Hz, 2H), 2.06(s, 2H), 1.807-1.976(m, 1H), 1.700-1.769(m, 4H), 1.455-1.611(m, 4H), 1.102-1.185(m, 2H)이었다.
<실시예 25>
본 발명에 따른 유도체 25의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 25를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 25의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 푸르푸릴 알콜(furfuryl alcohol)을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(퓨란-2-일메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.895(s, 1H), 7.872(d, J=11.4Hz, 2H), 7.473(s, 1H), 7.118(d, J=11.4Hz, 2H), 6.483(dd, J=3.3, 5.4Hz, 2H), 5.093(s, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 25인 5-(4-( 퓨란-2-일메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Furan-2-ylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 25의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.518(s, 1H), 7.747(s, 1H), 7.705(s, 1H), 7.572(d, J=8.4Hz, 1H), 7.200(d, J=8.4Hz, 2H), 6.630(dd, J=3, 1.8,1H), 5.142(s, 2H)이었다.
<실시예 26>
본 발명에 따른 유도체 26의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 26을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 26의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 2-피리딘메탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(피리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ9.932(s, 1H), 8.630(d, J=4.8Hz, 1H), 7.870(d, J=13.8Hz, 2H), 7.767(t, J=17.1Hz, 1H), 7.513(d, J=7.8Hz, 1H), 7.284 (t, J=12.6Hz, 1H), 7.129(d, J=13.8Hz, 2H), 5.295(s, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 26인 5-(4-(피리딘-2-일메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,2-디온(5-(4-(Pyridin-2-ylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 26의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.525(s, 1H), 8.585(d, J=4.2Hz, 1H), 7.865(t, J=16.8Hz, 1H), 7.735(s, 1H), 7.575(d, J=9Hz, 2H), 7.527(d, J=7.8Hz, 1H), 7.372(dd, J=4.8, 4.8, 1H), 7.197(d, J=8.7Hz, 2H), 5.251(s, 2H)이었다.
<실시예 27>
본 발명에 따른 유도체 27의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 27을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 27의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 4-메틸벤질알콜을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(4-메틸벤질옥시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.885(s, 1H), 7.891(d, J=11.7Hz, 2H), 7.335(d, J=7.5Hz, 2H), 7.261(d, J=7.5Hz,2H), 7.095(d, J=11.7Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 2.371(s, 3H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 27인 5-(4-(4-메틸벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(4-Methylbenzyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 27의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.514(s, 1H), 7.800(s, 1H), 7.560(d, J=8.7Hz, 2H), 7.346(d, J=7.8Hz, 2H), 7.206(d, J=8.1Hz, 2H), 7.165(d, J=9Hz, 2H), 5.125(s, 2H), 2.295(s, 3H)이었다.
<실시예 28>
본 발명에 따른 유도체 28의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 28을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 28의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 4-메톡시벤질알콜을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.889(s, 1H), 7.854(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.378(d, J=8.4Hz, 2H), 7.087(d, J=8.7Hz, 2H), 7.095(d, J=9Hz, 2H), 5.077(s, 2H), 3.826(s, 3H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 28인 5-(4-(4-메톡시벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(4-Methoxybenzyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 28의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.523(s, 1H), 7.897(s, 1H), 7.470(d, J=8.7Hz, 2H), 7.249(d, J=8.7Hz, 2H), 7.307(d, J=8.4Hz, 2H), 7.165(d, J=8.4Hz, 2H), 5.055(s, 2H), 3,785(s, 3H)이었다.
<실시예 29>
본 발명에 따른 유도체 29의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 29을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 29의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 피페로닐알콜을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 5-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.887(s, 1H), 7.861(d, J=13.2 Hz, 2H), 7.084(d, J=13.2Hz, 2H), 6.923(dd, J=1.5, 1.5Hz, 2H), 6.771(s, 1H), 5.98(s, 2H), 5.042(s, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 29인 5-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 29의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.498(s, 1H), 7.722(s, 1H), 7.558(d, J=9Hz, 2H), 7.157(d, J=8.7Hz, 2H), 7.014(s, 1H), 6.962(dd, J=8.1, 8.1Hz, 2H), 6.011(s, 2H), 5.059(s, 2H)이었다.
<실시예 30>
본 발명에 따른 유도체 30의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 30을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 30의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥산올을 사용하고 4-히드록시벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(사이클로헥실옥시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.834(s, 1H), 7.906(d, J=3.9Hz, 1H), 7.745(dd, J=1.8,2.1Hz, 1H), 7.046(d, J=8.4Hz,1H), 4.443-4.521(m, 1H), 1.943-1.972(m, 2H), 1.825-1.889(m, 2H),1.684-1.803(m, 2H), 1.511-1.673(m, 1H),1.351-1.489(m, 3H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-4-(사이클로헥실옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-Chloro-4-(cyclohexyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 30을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 30의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.587(s, 1H), 7.724(s, 1H), 7.699(d, J=2.1Hz, 1H), 7.516(dd, J=2.1,2.4Hz, 1H), 7.371(d, J=8.7Hz, 1H), 4.564-4.615(m, 1H), 2.029-2.496(m, 2H), 1.693-1.861(m, 2H), 1.509-1.537(m, 2H), 1.350-1.450(m, 4H)이었다.
<실시예 31>
본 발명에 따른 유도체 31의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 31을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 31의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥실메탄올을사용하고 4-히드록시벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.840(s, 1H), 7.900(d, J=2.1Hz, 1H), 7.759(dd, J=1.5, 2.4Hz, 1H), 7.018(d, J=8.4Hz, 1H), 3.914(d, J=5.7Hz, 2H), 1.889-2.046(m, 3H), 1.748-1.862(m, 3H), 1.240-1.424(m, 3H), 1.042-1.231(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-4-(사이클로헥실메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-Chloro-4-(cyclohexylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 31을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 31의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.586(s, 1H), 7.721(s, 1H), 7.697(d, J=2.4Hz, 1H), 7.527(dd, J=2.1, 2.4Hz, 1H), 7.305(d, J=8.7Hz, 1H), 3.949(d, J=6Hz, 2H), 1.626-1.826(m, 6H), 1.034-1.269(m, 5H)이었다.
<실시예 32>
본 발명에 따른 유도체 32의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 32를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 32의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 3-사이클로헥실-1-프로판올을사용하고 4-히드록시벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(3-사이클로헥실프로폭시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.843(s, 1H), 7.908(d, J=1.8Hz, 1H), 7.766(d, J=10.5Hz, 1H), 7.026(d, J=8.4Hz, 1H), 4.123(t, J=13.2Hz, 2H), 1.864-1.938(m, 2H), 1.69-1.842(m, 5H), 1.344-1.679(m, 2H), 1.078-1.306(m, 4H), 0.854-0.974(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 32인 5-(3-클로로-4-(3-사이클로헥실프로폭시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-Chloro-4-(3-cyclohexylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 32의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.587(s, 1H), 7.717(s, 1H), 7.695(d, J=2.1Hz,1H), 7.531(dd, J=2.4, 2.1Hz, 1H), 7.302(d, J=8.4Hz, 1H), 4.125(t, J=12.6Hz, 2H), 1.625-1.772(m, 7H), 1.079-1.348(m, 6H), 0.837-0.911(m, 2H)이었다.
<실시예 33>
본 발명에 따른 유도체 33의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 33을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 33의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 4-사이클로헥실-1-부탄올을사용하고 4-히드록시벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(4-사이클로헥실부톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.842 (s, 1H), 7.905 (t, J=5.4Hz, 1H), 7.764(dd, J=1.8, 2.7Hz, 1H), 7.029(d, J=11.7Hz, 1H), 4.136(t, J=12.6, 2H), 1.830-1.903(m, 2H), 1.679-1.809(m, 6H), 1.461-1.675(m, 2H), 1.112-1.294(m, 7H), 0.859-0.93(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 33인 5-(3-클로로-4-(4-사이클로헥실부톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-Chloro-4-(4-cyclohexylbutoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 33의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.582(s, 1H), 7.730(s, 1H), 7.695(d, J=2.1Hz, 1H), 7.532 (dd, J=2.1, 2.1Hz, 1H), 7.309(d, J=9Hz, 1H), 4.141(t, J=12.3Hz, 2H), 1.652-1.761(m, 7H), 1.227-1.615(m, 2H), 1.067-1.205(m, 6H), 0.818-0.889(m, 2H)이었다.
<실시예 34>
본 발명에 따른 유도체 34의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 34를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 34의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로헥실에탄올을 사용하였고, 4-히드록시벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드를 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 10.532 (s, 1H), 7.582(dd, J=2.7, 2.7Hz, 1H), 7.205-7.339(m, 1H), 7.162(dd, J=1.5, 1.5Hz, 1H), 4.125(t, J=13.2Hz, 2H), 1.645-1.804(m, 6H), 1.389-1.593(m, 1H), 1.118-1.339(m, 4H), 0.854-1.055(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 34인 5-(2-클로로-3-(2-사이클로헥실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,-4-디온(5-(2-Chloro-3-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 34의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.582(s, 1H), 7.908(s, 1H), 7.462(t, J=15.9Hz, 1H), 7.283(d, J=8.4Hz, 1H), 7.150(d, J=7.8Hz, 1H), 4.140(t, J=12.9Hz, 2H), 1.642-1.758(m, 7H), 1.493(m, 1H), 1.161-1.228(m, 3H), 0.933-0.969(m, 2H)이었다.
<실시예 35>
본 발명에 따른 유도체 35의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 35를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 35의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 사이클로펜틸메탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(사이클로펜틸메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.878(s, 1H), 7.848 (d, J=11.4Hz, 2H), 7.018(d, J=11.4Hz, 2H), 3.928(d, J=7.2Hz, 2H), 2.340-2.439(m, 1H), 1.822-1.911(m, 2H), 1.581-1.808(m, 4H), 1.312-1.424(m, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 35인 5-(4-(사이클로펜틸메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Cyclopentylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 35의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.503(s, 1H), 7.732(s, 1H), 7.547(d, J=9Hz, 2H), 7.094(d, J=9Hz, 2H), 3.922(d, J=7.2Hz, 2H), 2.253-2.351(m, 1H), 1.750-1.770(m, 2H), 1.525-1.603(m, 4H), 1.283-1.344(m, 2H)이었다.
<실시예 36>
본 발명에 따른 유도체 36의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 36을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 36의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 4-(클로로메틸)벤질알콜을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(4-클로로메틸벤질옥시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.932(s, 1H), 7.87(d, J=14.4 Hz, 2H), 7.433(s, 4H), 7.096(d, J=13.8Hz, 2H), 5.157(s, 2H), 4.605(s, 2H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체의 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(4-(Chloromethyl)benzyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 36을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 36의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.549(s, 1H), 7.748(s, 1H), 7.58(dd, J=3.3,3.0Hz, 4H), 7.454(s, 2H) 7.190(dd, J=3.9,3.9Hz, 2H), 5.219(s, 2H), 4.760(s, 2H)이었다.
<실시예 37>
본 발명에 따른 유도체 37의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 37을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 37의 화학식>
상기 실시예 1의 유도체를 제조하는 과정 중, 제1 단계에서 2-이소프로폭시에탄올 대신 4-메틸사이클로헥실메탄올을 첨가하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(4-메틸사이클로헥실메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이고, 상기 생성물의 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.371(s, 1H), 7.378(d, J=8.7Hz, 2H), 6.66(d, J=8.7Hz, 2H), 3.531(d, J=7.2Hz,1H), 3.419(d, J=6.6Hz, 1H), 1.19-1.499(m, 3H), 0.943-1.047(m, 4H), 0.64-0.821(m, 2H), 0.375-0.596(m, 4H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 37인 5-(4-((메틸사이클로헥실)메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-((4-Methylcyclohexyl)methoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 37의 수율은 89%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.493(s, 1H), 7.693(s, 1H), 7.536(d, J=9.0Hz, 2H), 7.101(dd, J=6.9,6.9Hz, 2H), 3.963(d, J=6.9Hz, 1H), 3.851(d, J=6.6Hz, 1H), 1.662-1.976(m, 4H), 1.185-1.516(m, 4H), 0.975-1.161(m, 2H), 0.852-0.935(m, 3H)이었다.
<실시예 38>
본 발명에 따른 유도체 38의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 38을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 38의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 90%이고, 상기 생성물의 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.881(s, 1H), 7.839(d, J=14.1Hz, 2H), 7.044(d, J=14.1Hz, 2H), 4.034-4.087(m, 2H), 3.943-3.990(m, 1H), 3.703-3.780(m, 1H), 3.481-3.566(m, 1H), 1.908-1.948(m, 1H), 1.451-1.692(m, 5H)이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 38인 5-(4-(2-(테트라히드로-2H-퓨란-2-일)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-
dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 38의 수율은 93%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.290(s, 1H), 7.726 (s, 1H), 7.545(d, J=9.0Hz, 2H), 3.978(d, J=5.1Hz, 2H), 3.850-3.892(m, 2H), 3.595-3.638(m, 1H), 1.974-2.119(m, 4H), 1.601-1.858(m, 2H), 1.279-1.470(m, 2H)이었다.
<실시예 39>
본 발명에 따른 유도체 39의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 39를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 39의 화학식>
4-히드록시벤즈알데히드를 상기 실시예 1 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 39인 5-(4-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 상기 유도체 39의 수율은 94%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.411(s, 1H), 10.313(s, 1H), 7.971(s, 1H), 7.459(d, J=9.0Hz, 2H), 6.914(d, J=9.0 Hz, 2H)이었다.
<실시예 40>
본 발명에 따른 유도체 40의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 40을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 40의 화학식>
4-메톡시벤즈알데히드를 상기 실시예 1 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 40인 5-(4-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-Methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 상기 유도체 40의 수율은 86%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.411(s, 1H), 10.313(s, 1H), 7.971(s, 1H), 7.459(d, J=9.0Hz, 2H), 6.914(d, J=9.0 Hz, 2H)이었다.
<실시예 41>
본 발명에 따른 유도체 41의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 41을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 41의 화학식>
4-에톡시벤즈알데히드를 상기 실시예 1 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 41인 5-(4-에톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-Ethoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 이때 상기 유도체 41의 수율은 91%이었다.
<실시예 42>
본 발명에 따른 유도체 42의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 42를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 42의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥실메탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(사이클로헥실메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79%이었다. 이후 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(사이클로헥실메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Cyclohexylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 42를 수득하였다. 상기 수득한 유도체 42의 수율은 90%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.345(s, 1H), 7.748(s, 1H), 7.390(d, J=11.7Hz, 2H), 6.895(d, J=11.7Hz, 2H), 3.752(d, J=6.0Hz, 2H), 1.629-1.819(m, 6H). 1.152-1.301(m, 3H), 0.926-1.072(m, 2H)이었다.
<실시예 43>
본 발명에 따른 유도체 43의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 43을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 43의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 1-메틸사이클로헥실메탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(1-메틸사이클로헥실메톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 80%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 43인 5-(4-((1-메틸사이클로헥실)메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-((1-Methylcyclohexyl)methoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 43의 수율은 91%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.487(s, 1H), 7.722(s, 1H), 7.545(d, J=8.7Hz, 2H), 7.108(d, J=8.7Hz, 2H), 3.754(s, 2H), 1.139-1.453(m, 7H), 1.310-1.337(m, 3H), 0.985(s, 3H)이었다.
<실시예 44>
본 발명에 따른 유도체 44의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 44를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 44의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(벤질옥시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 92%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Benzyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 44를 수득하였다. 상기 수득한 유도체 44의 수율은 78%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.498(s, 1H), 7.736(s, 1H), 7.566(d, J=8.7Hz, 2H), 7.306-7.468(m, 5H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 5.176(s, 2H)이었다.
<실시예 45>
본 발명에 따른 유도체 45의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 45를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 45의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥산올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(사이클로헥실옥시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 45인 5-(4-(사이클로헥실옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Cyclohexyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 45의 수율은 88%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.496(s, 1H), 7.724(s, 1H), 7.532(d, J=8.7Hz, 2H), 7.091(d, J=8.7Hz, 2H), 4.455(q, 1H), 1.865-2.073(m, 2H), 1.675-1.865(m, 2H), 1.446-1.547(m, 3H), 1.257-1.415 (m, 3H), 1.160-1.257(m, 1H)이었다.
<실시예 46>
본 발명에 따른 유도체 46의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 46을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 46의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 사이클로헥실에탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(사이클로헥실에틸옥시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 89%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 46인 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 46의 수율은 81%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 8.195(s, 1H), 7.675(s, 1H), 7.473(d, J=14.7Hz, 2H), 6.895(d, J=14.7Hz, 2H), 4.036(t, J=11.7Hz, 2H), 1.565-1.727(m, 5H), 1.437-1.469(m, 1H), 1.041-1.223(m, 3H), 0.807-1.034(m, 2H)이었다.
<실시예 47>
본 발명에 따른 유도체 47의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 47을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 47의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 3-사이클로헥실-1-프로판올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(3-사이클로헥실프로폭시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 88%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 47인 5-(4-(3-사이클로헥실프로폭시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(3-Cyclohexylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 47의 수율은 80%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.505(s, 1H), 7.730(s, 1H), 7.547(d, J=9.0Hz, 2H), 7.084(d, J=9.0Hz, 2H), 4.028(t, J=12.9Hz, 2H), 1.628-1.711(m, 7H), 1.143-1.300(m, 6H), 0.839-0.911(m, 2H)이었다.
<실시예 48>
본 발명에 따른 유도체 48의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 48을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 48의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 4-사이클로헥실-1-부탄올을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(4-사이클로헥실부톡시)벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 92%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 유도체 48인 5-(4-(4-사이클로헥실부톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(4-Cyclohexylbutoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 48의 수율은 87%이고, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)은 δ 12.453(s, 1H), 7.407(s, 1H), 7.357(d, J=8.7Hz, 2H), 6.933(d, J=8.7Hz, 2H), 4.003(t, J=12.3Hz, 2H), 1.625-1.692(m, 6H), 1.37-1.1.398(m, 3H), 1.133-1.215(m, 4H), 0.815-0.956(m, 4H)이었다.
<실시예 49>
본 발명에 따른 유도체 49의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 49를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 49의 화학식>
상기 실시예 2의 유도체를 제조하는 과정에서 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 대신 4-사이클로헥실에탄올을 사용하였고, 4-히드록시벤즈알데히드 대신 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-니트로벤즈알데히드를 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 94%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 1의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-이소프로폭시에톡시)벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)-3-니트로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-Cyclohexylethoxy)-3-nitrobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)인 유도체 49를 수득하였다. 상기 수득한 유도체 49의 수율은 85%이고, 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 δ 9.931(s, 1H), 8.345(s, 1H), 8.081(d, J=10.2Hz, 1H), 7.267(d, J=10.2Hz, 1H), 4.190(t, J=12.9Hz, 2H), 1.839-1.934(m, 2H), 1.644-1.754(m, 4H), 1.335-1.408(m, 2H), 1.086-1.262(m, 3H), 0.864-0.970(m, 2H)이었다.
<실시예 50>
본 발명에 따른 유도체 50의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 50을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 50의 화학식>
유도체 48 (1g, 2.7 mmol)을 함유하고 있는 메탄올-증류수 (9:1) 혼합용액 50ml에 Fe (1.49g, 27mmol) 및 FeSO4 (0.75g, 2.7mmol)를 혼합한 다음 환류하에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응물을 여과하고 침전물은 뜨거운 메탄올을 이용하여 세척한 다음 여액과 혼합한다. 농축시킨 여액은 실리카겔이 충진된 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하였으며, 이때 헥산 대 에틸아세테이트가 10:1이 되는 조건에서 용출시켜 상기 화학식으로 표시되는 유도체 50인 5-(3-아미노-4-(2-사이클로헥실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-Amino-4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (0.85g, 수율 : 92%)을 수득하였다.
<실시예 51>
본 발명에 따른 유도체 51의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 51을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 51의 화학식>
시클로헥산메탄올(1g, 8.8mmol), 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드(1.20g, 8.8 mmol) 및 THF(20ml) 중의 트리페닐포스핀(2.54g, 9.7mmol)이 혼합된 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(톨루엔 중의 40%, 9.7mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 이후 상온에서 시클로헥산메탄올 및 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드의 초기반응물질이 사라질 때까지 교반하였다. 상기 용액을 감압농축한 다음, 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 정제하였으며, 이때 헥산 대 에틸 아세테이트가 10:1이 되는 조건에서 용출시켜 노란색 오일의 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드(1.69g, 수율: 83%)를 수득하였다(제1 단계). 이후, 상기 제1 단계에서 수득한 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드(1g, 4.3mmol)와 2,4-티아졸리딘디온(504mg, 4.3mmol)을 20ml의 톨루엔 용액으로 용해시켰고, 여기에 피페리딘(0.21ml, 2.15mmol) 및 아세트산(0.12ml, 2.15mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 혼합액을 Dean-Stark 워터 트랩의 환류하에서 밤새도록 가열하였다. 이후 상기 혼합액을 냉각시킨 다음 여과시켰다. 이후 침전물은 헥산으로 세척한 후 건조시켜 노란색 고체의 상기 화학식으로 표시되는 유도체인 5-(4-(2-시클로핵실메톡시)-3-메틸벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylmethoxy)-3-methylbenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.10 g, 77.5% 수율)을 수득하였다(제2 단계). 상기 수득한 유도체 51의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7. 784(s,1H), 7.345(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.289 (s, 1H), 6.912(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.074 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.302 (s, 3H), 1.706-1.894 (m, 6H), 1.257-1.380 (m, 3H), 1.070-1.225 (m, 2H)이었다.
<실시예 52>
본 발명에 따른 유도체 52의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 52를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 52의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 3-시클로헥실-1-프로판올(1g, 7.0mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(0.95g, 7.0mmol)를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-사이클로헥실프로폭시)-3-메틸벤즈알데히드 1.46g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 80%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-사이클로헥실프로폭시)-3-메틸벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylpropoxy)-3-methylbenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) 1.23g을 수득하였고, 수득율은 89.1% 였다. 상기 수득한 유도체 52의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.793(s,1H),7.349(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.312 (s, 1H), 6.898 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.029 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.650-2.041 (m, 8H), 1.089-1.397 (m, 4H), 0.860-0.968 (m, 3H)이었다.
<실시예 53>
본 발명에 따른 유도체 53의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 53을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 53의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-시클로헥실-1-부판올(1g, 6.4mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드를 0.87g, 6.4mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-사이클로헥실부톡시)-3-메틸벤즈알데히드를 1.43g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 81%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-사이클로헥실부톡시)-3-메틸벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylbutoxy)-3-methylbenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) 1.19g을 수득하였고, 수득율은 87.5% 였다. 상기 수득한 유도체 53의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.787(s,1H),7.421(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.291 (s, 1H), 6.903(d, J = 8.7Hz, 2H), 4.045 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.806-1.852 (m, 2H), 1.694-1.779 (m, 5H), 1.438-1.510 (m, 2H), 1.174-1.266 (m, 6H), 0.857-0.890 (m, 2H)이었다.
<실시예 54>
본 발명에 따른 유도체 54의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 54를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 54의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 및 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 페놀(1g, 10.6mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(1.29g, 10.6mmol)을 사용하고, 트리페닐포스피린을 3.06g, 11.66mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-페녹시벤즈알데히드를 1.2g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 57%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-페녹시벤질리덴)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-phenoxybenzylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione)을 1.02g 수득하였고, 수율은 72.0%이었다. 상기 수득한 유도체 53의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ8.302(s,1H),7.536-7.639(m,5H),7.349(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.903(d, J = 8.4 Hz, 2H)이었다.
<실시예 55>
본 발명에 따른 유도체 55의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 55를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 55의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 및 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-페닐에탄올(1g, 8.2.mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(1.0g, 8.2mmol)을 사용하고, 트리페닐포스피린을 2.37g, 9.02mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-페닐에톡시)벤즈알데히드를 1.5g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[4-(2-페닐에톡시)벤질리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-[4-(2-phenylethoxy)benzylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione) 을 0.94g 수득하였고, 수율은 62.7%였다. 상기 수득한 유도체 55의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.806(s,1H),7.466(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.262-7.369 (m, 5H), 7.196 (d, J = 8.7Hz, 2H), 4.261 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.153 (t, J = 14.1 Hz, 2H)이었다.
<실시예 56>
본 발명에 따른 유도체 56의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 56을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 56의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 및 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-페닐-1-프로판올(1g, 7.3mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(0.89g, 7.3mmol)을 사용하고, 트리페닐포스피린을 2.11g, 8.03mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(3-페닐프로폭시)벤즈알데히드를 1.52g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 86.4%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[4-(2-페닐프로폭시)벤질리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-[4-(2-phenylpropoxy)benzylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione)을 1.12g 수득하였으며, 수득율을 80.1%이었다. 상기 수득한 유도체 56의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.820(s,1H),7.465(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.201-7.329 (m, 5H), 6.993 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.020 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.851 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.094-2.187 (m, 2H)이었다.
<실시예 57>
본 발명에 따른 유도체 57의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 57을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 57의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 및 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-페닐-1-부탄올(1g, 6.7mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(0.82g, 6.7mmol)을 사용하고, 트리페닐포스피린을 1.93g, 7.37mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(3-페닐부톡시)벤즈알데히드를 1.42g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 84%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[4-(2-페닐부톡시)벤질리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-[4-(2-phenylbutoxy)benzylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione)을 1.15g 수득하였으며, 수득율을 85%이었다. 상기 수득한 유도체 57의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.816(s,1H),7.468(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.174-7.323(m, 5H), 6.903 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.048 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.724 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.786-1.876 (m, 4H)이었다.
<실시예 58>
본 발명에 따른 유도체 58의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 58을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 58의 화학식>
수소화나트륨(24.14mg, 1.0mmol, 60% 분산 오일)을 DMF 20ml에 5-4-(2-시클로헥실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(200mg, 0.60mmol)이 존재하는 용액에 첨가한 다음, 상온의 온도에서 질소 조건하에 교반하였다. 이후 혼합물을 10 분 동안 더 교반한 후, 상기 혼합액에 DMF 5ml에 녹아있는 2-요오드에탄올(123.81mg, 0.72 mmol)을 천천히 첨가하였고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층은 무수화 황 마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 이후 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였으며, 이대 용출은 헥산 및 에틸 아세테이트가 10:1로 혼합된 용매를 사용하였으며, 그 결과 180mg의 상기 화학식으로 표시되는 유도체 58 화합물인 5-(4-(2-시클로헥실에톡시)벤질리덴]-3-(히드록시에틸)-1,3-티아졸리디온-2,4-디온(5-[4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene]-3-(hydroxyethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione)(79% 수득율)을 수득하였으며, 상기 유도체 58의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.878(s, 1H), 7.485 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 7.007 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.078 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 4.001 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.891 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.049 (m, 1H), 1.670-1.782 (m, 7H), 1.471-1.529 (m, 1H), 1.178-1.284 (m, 3H), 0.956-1.034 (m, 2H)이었다.
<실시예 59>
본 발명에 따른 유도체 59의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 59를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 59의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올을 1g, 7.8mmol 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-에톡시-4-히드록시알데히드(1.30g, 7.8mmol)를 사용하였으며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-시클로헥실에톡시)-3-에톡시벤즈알데히드를 1.85g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85.7%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-시클로헥실에톡시)-3-에톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylethoxy)-3-ethoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dion)(1.12 g, 83.0% 수율)을 수득하였으며, 상기 유도체 59의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ12.582 (s, 1H), 7.786 (s, 1H), 7.116 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.959 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.000 (s, 1H), 4.089 (m, 4H), 1.653-1.795 (m, 7H), 1.459-1.577 (m, 4H), 1.146-1.282 (m, 3H), 0.941-1.05 (m, 2H)이었다.
<실시예 60>
본 발명에 따른 유도체 60의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 60을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 60의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올 1g, 7.8mmol 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-메톡시-4-히드록시벤즈알데히드(1.19g, 7.8mmol)를 사용하였으며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-시클로헥실에톡시)-2-메톡시벤즈알데히드를 1.78g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 87.3%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-시클로헥실에톡시)-2-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylethoxy)-2-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.15 g, 83.9% 수득율)을 수득하였으며, 상기 유도체 60 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ12.446 (s, 1H), 7.915 (s, 1H), 7.907 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.709 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.667 (s, 1H), 4.102 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.878 (s, 3H), 1.587-1.750 (m, 7H), 1.451-1.586 (m, 1H), 1.104-1.271 (m, 3H), 0.884-0.994 (m, 2H)이었다.
<실시예 61>
본 발명에 따른 유도체 61의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 61을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 61의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-(시클로헥실옥시)에탄올 1g, 6.9mmol을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-히드록시벤즈알데히드(0.84g, 6.9mmol)를 사용하였으며, 트리페닐포스피린을 1.99g, 7.59mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)벤즈알데히드를 1.46g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 84.9%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(Cyclohexyloxy)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.14 g, 82.0% 수율)을 수득하였고, 상기 유도체 61 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ8.645 (s, 1H), 7.733 (s, 1H), 7.437 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 7.020 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.197 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.302 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.321-3.397 (m, 1H), 1.956-2.179 (m, 2H), 1.754-1.770 (m, 2H), 1.549-1.592 (m, 1H), 1.218-1.389 (m, 5H)이었다.
<실시예 62>
본 발명에 따른 유도체 62의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 62를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 62의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 1g, 6.0mmol을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-히드록시벤즈알데히드(0.73g, 6.0mmol)를 사용하였으며, 트리페닐포스피린을 1.73g, 6.6mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 1.34g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 82.7%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-((2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methoxy) benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.12 g, 82.4% 수율)을 수득하였으며, 상기 유도체 62의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ12.513 (s, 1H), 7.733 (s, 1H), 7.576 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.167 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.817-6.922 (m, 4H), 4.458-4.578 (m, 1H), 4.409-4.455 (m, 1H), 4.263-4.409 (m, 2H), 4.111-4.173 (m, 1H)이었다.
<실시예 63>
본 발명에 따른 유도체 63의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 63을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 63의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올을 1g, 8.8mmol 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.38g, 8.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.54g, 9.68mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(시클로헥실메톡시)벤즈알데히드를 1.89g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 85.5%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(시클로헥실메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(cyclohexylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.06 g, 76.3% 수율)을 수득하였으며, 상기 유도체 63 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.721(s,1H),7.514 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.138-7.327(m, 1H), 7.142 (d, J=9.3Hz,1H),3.862(d,J=6.0Hz,2H), 1.7.3-1.933 (m, 6H), 1.088-1.579 (m, 5H)이었다.
<실시예 64>
본 발명에 따른 유도체 64의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 64를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 64의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 3-시클로헥실-1-프로판올(1g, 7.0mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(855mg, 7.0mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.02g, 7.7mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(시클로헥실프로폭시)벤즈알데히드를 1.65g 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 83.8%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(시클로헥실프로폭시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(cyclohexylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.00 g, 74.1% 수율)을 수득하였으며, 상기 유도체 64 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.943(s,1H),7.521 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.261-7.333 (m, 1H), 7.152 (d, J=9.3Hz,1H),4.045(t,J=13.2Hz,2H), 1.829-1.925 (m, 2H), 1.578-1.731 (m, 5H), 1.091-1.426 (m, 6H), 0.859-0.883 (m, 2H)이었다.
<실시예 65>
본 발명에 따른 유도체 65의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 65를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 65의 화학식>
수소화 나트륨(342.2mg, 8.58mmol, 60%의 분산 오일)에 건조된 디메틸포름아마이드(30ml)에 존재하는 4-메틸-1-시클로헥산메탄올(1g, 7.8mmol)을 첨가한 후 상온에서 질소 존재하에 천천히 교반하였다. 이후 상기 혼합물은 상온에서 30분 동안 더 교반시키고 건조된 디메틸포름아마이드 5ml에 있는 4-플루오로-3-(트리플로오로메틸)벤즈알데히드(1.2g, 7.8mmol)을 10분 동안 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 초기물질들이 사라질 때까지 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 상기 혼합물에 얼음물 20ml을 첨가하고 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출하였다. 유기층은 물로 여러번 세척한 다음 무수 황 마그네슘을 이용하여 건조시켰고, 여과 및 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔 컬럼크로마토그래피를 수행하였으며, 이때 용출용매로 헥산 및 에틸아세테이트가 20:1로 혼합된 용매를 사용하였다. 그 결과, 4-((메틸시클로헥실) 메톡시)-3-(트리플로메틸)벤즈알데히드(1.64g, 87% 수율)의 중간체를 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[4-((4-메틸시클로헥실)메톡시)-3-(트리플루메틸)벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온( 5-[4-((4-metylcyclohexyl)methoxy)-3-(trifluromethyl)benzylidene]thiazolidine-2,4-dione)(1.02 g, 76.1% 수율)을 수득하였다. 상기 유도체 65 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.602 (s, 1H), 7.878 (s, 1H), 7.829(s, 1H), 7.805 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.101 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.117 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.016 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.685-1.907 (m, 4H), 1.454-1.523 (m, 4H), 1.083-1.122(m, 2H), 0.927 (d, J = 6.9 Hz, 3H)이었다.
<실시예 66>
본 발명에 따른 유도체 66의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 66을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 66의 화학식>
상온에서 시약 등급의 메탄올 10ml에 용해된 4-히드록시메틸-1-시클로헥신 카르복실산(1g, 6.3mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(1.50g, 12.6mmol)를 한방울씩 떨어뜨렸다. 상기 혼합 용액은 밤새도록 가열처리하여 환류시켰고, 반응 혼합액은 감압하에서 농축시켰으며, 이후 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 0.78g 4-히드록시메틸-1-시클로헥산카르복실산염(71.6%의 수율)을 수득하였다. 또한, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 헥산 및 에틸아세테이트가 10:1로 혼합된 용출 용매를 사용하여 4-((4-아세틸시클로헥실)메톳기)벤즈알데히드 0.86g을 수득하였다(76.8% 수율). 이후 상기에서 수득한 2가지의 화합물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 메틸-4-((4-((2,4-디옥소티아졸리딘-5-일이덴)메틸)페녹시)시클로헥산카르복실레이트(methyl-4-((4-((2,4-dioxothiazolidine-5-ylidene)methyl)phenoxy)methyl)cyclohexanecarboxylate)(1.03 g, 74.1% 수율)을 수득하였고, 상기 수득한 유도체 66의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 12.482 (s, 1H), 7.736 (s, 1H), 7.552 (d, J = 15.9 Hz, 4H), 7.580 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.103 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.904 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.610 (s, 3H), 2.604-2.623 (m, 1H), 1.891-1.984 (m, 3H), 1.450-1.675 (m, 4H), 1.273-1.342 (m, 2H)이었다.
<실시예 67>
본 발명에 따른 유도체 67의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 67을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 67의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올을 1g, 7.8mmol 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 이소바닐린(1.19g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-(2-시클로헥실에톡시)-4-메톡시벤즈알데히드 1.68g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 82.1%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-(2-시클로헥실에톡시)4-메톡시벤질리덴)티아졸리디온-2,4-디온(5-(3-(2-cyclohexylethoxy)-4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.24 g, 87.2% 수율)을 수득하였으며, 상기 수득한 유도체 67의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.436 (s, 1H), 8.165 (s, 1H), 7.941 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.661 (s, 1H), 7.273 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.233 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.864 (s, 3H), 1.682-1.759 (m, 7H), 1.442-1.586 (m, 1H), 1.182-1.242 (m, 3H), 0.896-0.926 (m, 2H)이었다.
<실시예 68>
본 발명에 따른 유도체 68의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 68을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 68의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 벤질알콜(1g, 9.2mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.44g, 9.2mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.65g, 10.12mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(벤질옥시)-3-클로로벤즈알데히드 1.76g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 77.2%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(벤질옥시)-3-클로로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(benzyloxy)-3-chlorobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.21 g, 86.4% 수율)을 수득하였고, 상기 수득한 68 유도체 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ8.024 (s, 1H), 7.936 (s, 1H), 7.747 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.324-7.479 (m, 5H), 7.093 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.259 (s, 2H)이었다.
<실시예 69>
본 발명에 따른 유도체 69의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 69를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 69의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-페닐에탄올(1g, 8.2mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.28g, 8.2mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.37g, 9.02mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-페닐에톡시벤즈알데히드 1.69g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79.3%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-4-페닐에톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-phenylethoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.19 g, 86.2% 수율)을 수득하였고, 수득한 상기 유도체 69 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.547 (s, 1H), 7.894 (s, 1H), 7.694 (s, 1H), 7.533 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.311-7.348 (m, 5H), 7.248 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.367 ( t,J = 13.5 Hz, 2H), 3.109 (t, J = 13.5 Hz, 2H)이었다.
<실시예 70>
본 발명에 따른 유도체 70의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 70을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 70의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 3-페닐-1-프로판올(1g, 7.3mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.14g, 7.3mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.11g, 8.03mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(3-페닐프로폭시)벤즈알데히드 1.48g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 73.6%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-4-(3-페닐프로폭시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(3-phenylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.13 g, 83.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 70 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.538 (s, 1H), 7.714 (s, 1H), 7.706 (s, 1H), 7.533 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.158 7.311 (m, 6H), 4.143 ( t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.802 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.022-2.093 (m, 2H)이었다.
<실시예 71>
본 발명에 따른 유도체 71의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 71을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 71의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-페닐-1-부판올(1g, 6.7mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.05g, 6.7mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.93g, 7.37mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(4-페닐부톡시)벤즈알데히드 1.43g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 74.5%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-4-(4-페닐부톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(4-phenylbutoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.04g, 77.6% 수율)을 수득하였고, 상기 수득한 유도체 71 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.577 (s, 1H), 7.720 (s, 1H), 7.693 (s, 1H), 7.529 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.135-7.304 (m, 6H), 4.155 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.671 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.741-1.761 (m, 4H)이었다.
<실시예 72>
본 발명에 따른 유도체 72의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 72를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 72의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 벤질알콜(1g, 9.2mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.44g, 9.2mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.65g, 10.12mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-(벤질옥시)-2-클로로벤즈알데히드 1.69g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 74.1%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-(벤질옥시)-2-클로로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-(benzyloxy)-2-chlorobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.05 g, 75% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 72 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ7.753 (s, 1H), 7.498 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.339-7.413 (m, 6H), 7.241 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.243 (s, 2H)이었다.
<실시예 73>
본 발명에 따른 유도체 73의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 73을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 73의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-페닐에탄올(1g, 8.2mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.28g, 8.2mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.37g, 9.02mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-페닐에톡시벤즈알데히드 1.60g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 75.1%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-페닐에톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-phenylethoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.07 g, 77.5% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 73 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ7.894 (s, 1H), 7.459 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.141-7.495 (m, 6H), 7.164 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.328 (t, J= 13.5 Hz, 2H), 3.107 (t, J = 13.2 Hz, 2H)이었다.
<실시예 74>
본 발명에 따른 유도체 74의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 74를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 74의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-페닐-1-부탄올(1g, 6.7mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.05g, 6.7mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.93g, 7.37mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(4-페닐부톡시)벤즈알데히드 1.40g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 72.9%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(4-페닐부톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(4-phenylbutoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.10 g, 82.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 74 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.719 (s, 1H), 7.932 (s, 1H), 7.474 (t, J= 8.1 Hz, 1H ), 7.151-7.303 (m, 7H), 4.145 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.658 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.084 (t, J = 2.7 Hz, 4H)이었다.
<실시예 75>
본 발명에 따른 유도체 75의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 75를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 75의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 3-페닐-1-프로판올(1g, 7.3mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.14g, 7.3mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.11g, 8.03mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(3-페닐프로폭시)벤즈알데히드 1.30g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 64.6%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(3-페닐프로폭시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(3-phenylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.12 g, 82.4% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 75 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ7.927 (s, 1H), 7.464 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.151 7.312 (m, 7H), 4.109 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.813 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.084 (t, J = 13.2 Hz, 2H)이었다.
<실시예 76>
본 발명에 따른 유도체 76의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 76을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 76의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-히드록시메틸바이페닐(1g, 5.4mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-히드록시벤즈알데히드(0.66g, 5.4mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.56g, 5.94mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(바이페닐-4-일메톡시)벤즈알데히드 1.20g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 76.9%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(바이페닐-4-일베톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(Biphenyl-4-ylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.12 g, 83.6% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 76 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 12.513 (s, 1H), 7.735 (s, 1H), 7.703 (t, J = 15.9 Hz, 4H), 7.580 (t, J = 15.9 Hz, 4H), 7.486 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 7.384 (m, 1H), 7.206 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.235 (s, 2H)이었다.
<실시예 77>
본 발명에 따른 유도체 77의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 77을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 77의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-5-플루오르-4-히드록시벤즈알데히드(1.36g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-5-플루오르-4-(2-시클로헥실에톡시)벤즈알데히드 1.79g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 80.6%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-5-플루오로-4-(2-시클로헥실에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-5-fluoro-4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.0 g, 75.4% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 77 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.061 (s, 1H), 7.950 (s, 1H), 7.532 (s, 1H), 7.488 (s, 2H), 4.178 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 1.588-1.749 (m, 7H), 1.505-1.580 (m, 1H), 1.107-1.237 (m, 3H), 0.903-0.980 (m, 2H)이었다.
<실시예 78>
본 발명에 따른 유도체 78의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 78을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 78의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드(1.46g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(2-시클로헥실에톡시)-5-메톡시벤즈알데히드 1.8g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 77.9%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-4-(2-시클로헥실에톡시)-5-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(2-cyclohexylethoxy)-5-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.12 g, 84.2% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 78 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.656 (s, 1H), 7.738 (s, 1H), 7.262 (s, 1H), 7.239 (s, 1H), 4.043 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.872(s, 3H), 1.557-1.754 (m, 8H), 1.144-1.239(m, 3H), 0.891-0.964 (m, 2H)이었다.
<실시예 79>
본 발명에 따른 유도체 79의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 79를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 79의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드(1.30g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-(2-시클로헥실에톡시)-4-니트로벤즈알데히드 1.78g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 82.4%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-(2-시클로헥실에톡시)-4-니트로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-(2-cyclohexylethoxy)-4-nitrobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.24 g, 87% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 79 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.644 (s, 1H), 8.003 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.799 (s, 1H), 7.611 (s, 1H), 7.273 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 4.255 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.618-1.746 (m, 7H), 1.401-1.546 (m, 1H), 1.144-1.323 (m, 3H), 0.928-0.1.006 (m, 2H)이었다.
<실시예 80>
본 발명에 따른 유도체 80의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 80을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 80의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(1.46g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(2-시클로헥실에톡시)-4-메톡시벤즈알데히드 2.03g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 88.3%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(2-시클로헥실에톡시)-4-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(2-cyclohexylethoxy)-4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.04 g, 78.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 80 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.743 (s, 1H), 7.319 (s, J = 8.7 Hz, 1H), 7.247(s, J = 8.7Hz, 1H), 4.007 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.890 (s, 3H), 1.516-1.764 (m, 8H), 1.109-1.245 (m, 3H), 0.894-0.970 (m, 2H)이었다.
<실시예 81>
본 발명에 따른 유도체 81의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 81을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 81의 화학식>
건조된 디메틸포름아마이드 (30ml)에 용해된 시클로헥산에탄올(1g, 7.8mmol) 용액에 상온의 질소 조건하에서 수소화 나트륨(343.2mg, 8.58mmol, 60% 분산 오일)을 천천히 첨가하여 교반하였다. 이후 상기 혼합물은 상온에서 30분간 더 교반한 뒤, 건조된 디메틸포름아마이드에 용해된 4-플루오로-2-(트리플루오메틸)벤즈알데히드(1.2g, 7.8mmol) 용액을 10분 동안 첨가한 다음, 최초 물질들이 사라질 때까지 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 반응액에 얼음물을 첨가한 다음 에틸아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층은 물로 여러번 세척한 다음 무수황 마그네슘을 이용하여 건조시켰고, 여과 및 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔 컬럼크로마토그래피를 수행하였으며, 이때 용출용매로 헥산 및 에틸아세테이트가 20:1로 혼합된 용매를 사용하였다. 그 결과, 4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.77g, 75.6% 수율)의 중간체를 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-시클로헥실에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylethoxy)-2-(trifluromethyl)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.06 g, 79.7% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 81 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.731 (s, 1H), 7.778 (s, 1H), 7.689 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.407(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.371 (s, 1H), 4.168 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.598-1.750(m, 7H), 1.455-1.598 (m, 1H), 1.099-1.265 (m, 3H),0.884-0.994 (m, 2H)이었다.
<실시예 82>
본 발명에 따른 유도체 82의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 82를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 82의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-시클로헥실-1-부탄올(1g, 6.4mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드(1.07g, 6.4mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.85g, 7.04mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-시클로헥실부톡시)-3-니트로벤즈알데히드 1.32g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 81%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(2-시클로헥실부톡시)-3-니트로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylbutoxy)-3-nitrobenzylidene) thiazolidine-2,4-dione)(1.23g, 77.8% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 82 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ8.134 (s, 1H), 7.847 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.787 (s, 1H), 7.527(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.225 (t, J =12.3 Hz, 2H), 1.625-1.751 (m, 7H), 1.419-1.467 (m, 2H), 1.079-1.220 (m, 6H), 0.831-0.896 (m, 2H)이었다.
<실시예 83>
본 발명에 따른 유도체 83의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 83을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 83의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드(1.30g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 5-(2-시클로헥실에톡시)-2-니트로벤즈알데히드 1.68g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 77.8%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(5-(2-시클로헥실에톡시)-2-니트로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(5-(2-cyclohexylethoxy)-2-nitrobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.24 g, 87% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 83 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.644 (s, 1H), 8.003 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.799 (s, 1H), 7.611 (s, 1H), 7.273 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 4.255 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.618-1.746 (m, 7H), 1.401-1.546 (m, 1H), 1.144-1.323 (m, 3H), 0.928-0.1.006 (m, 2H)이었다.
<실시예 84>
본 발명에 따른 유도체 84의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 84를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 84의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 3-시클로헥실-1-프로판올(1g, 7.0mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(1.07g, 7.0mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.02g, 7.7mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-시클로헥실프로폭시)-3-메톡시벤즈알데히드 1.64g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 84.5%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-4-(2-시클로헥실프로폭시)-3-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylpropoxy)-3- methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.13 g, 83.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 84 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ8.219 (s, 1H), 7.694 (s, 1H), 7.014 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.893(d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.764 (s, 1H), 4.123 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.787 (s, 3H), 1.725 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.444-1.563 (m, 4H), 1.102-1.224 (m, 6H), 0.796-1.103 (m, 3H)이었다.
<실시예 85>
본 발명에 따른 유도체 85의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 85를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 85의 화학식>
건조된 디메틸포름아마이드(30ml)에 용해된 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액에 상온의 질소 조건 하에서 수소화 나트륨(404.8mg, 10.12mmol, 60% 분산 오일)을 천천히 첨가하여 교반하였다. 이후 상기 혼합물은 상온에서 30분간 더 교반한 뒤, 건조된 디메틸포름아마이드에 용해된 4-플루오로-2-클로로벤즈알데히드(1.46g, 9.2mmol) 용액을 10분 동안 첨가한 다음, 최초 물질들이 사라질 때까지 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 반응액에 얼음물을 첨가한 다음 에틸아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층은 물로 여러번 세척한 다음 무수황 마그네슘을 이용하여 건조시켰고, 여과 및 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였으며, 이때 용출용매로 헥산 및 에틸아세테이트가 20:1로 혼합된 용매를 사용하였다. 그 결과, 4-(벤질옥시)-2-클로로벤즈알데히드(1.64g, 71.9% 수율)의 중간체를 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-(벤질옥시)-2-클로로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(benzyloxy)-2-chlorobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(0.98 g, 70.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 85 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ7.850 (s, 1H), 7.561 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.332-7.499 (m, 6H ), 7.221 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.224 (s, 2H)이었다.
<실시예 86>
본 발명에 따른 유도체 86의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 86을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 86의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 2-페닐에탄올(1g, 8.2mmol)용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-4-페닐에톡시벤즈알데히드 1.64g(77% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-페닐에톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-4-phenylethoxybenzylidene) thiazolidine-2,4-dione)(0.96 g, 69.6% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 86 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.645 (s, 1H), 7.863 (s, 1H), 7.500 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 7.188-7.274 ( m, 6H), 7.127 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.323 (t, J= 13.5 Hz, 2H), 3.064 (t, J = 13.8 Hz, 2H)이었다.
<실시예 87>
본 발명에 따른 유도체 87의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 87을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 87의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 3-페닐-1-프로판올(1g, 7.3mmol)용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-4-페닐프로폭시벤즈알데히드 1.4g(69.7% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-페닐프로폭시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-4-phenylpropoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.0 g, 72.7% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 87 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.548 (s, 1H), 7.924 (s, 1H), 7.482 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 7.200-7.368( m, 6H), 7.212 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.139 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.156 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.591-2.622 (m, 2H)이었다.
<실시예 88>
본 발명에 따른 유도체 88의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 88을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 88의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 4-페닐-1-부탄올(1g, 6.7mmol) 용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-4-페닐부톡시벤즈알데히드 1.39g(72.4% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-페닐부턱시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온( 5-(2-chloro-4-phenbutoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (0.98 g, 73.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 88 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.511 (d, J = 9.3 Hz, 1H ), 7.161-7.296( m, 6H), 7.105 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.084 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.654 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.653-1.724 (m, 4H)이었다.
<실시예 89>
본 발명에 따른 유도체 89의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 89를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 89의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-(2-히드로퍼옥시프로필-1-메틸시클로헥스-1-엔(1g, 6.5mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-히드록시벤즈알데히드(0.79g, 6.5mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.85g, 7.05mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-(2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로폭시)벤즈알데히드 1.42g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 78.0%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{4-[2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로폭시]벤질리덴-2,4-디온(5-{4-[2-(4-methylcyclohex-3-en-1-yl)propoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione)(1.23 g, 89.8% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 89 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.496 (s, 1H), 7.726 (s, 1H), 7.547 (d, J = 9.0 Hz, 2H ), 7.106 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.344 (s, 1H), 3.991-4.042 (m, 1H), 3.844-3.898 (m, 1H), 1.085-2.069 (m, 7H), 1.711 (s, 3H), 1.347-1.637 (m, 2H), 1.257 (t, J = 13.8 Hz, 3H), 0.860-0.882 (m, 1H)이었다.
<실시예 90>
본 발명에 따른 유도체 90의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 90을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 90의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-(2-히드록시에틸)티오모르폴린 1,1-디옥시드(1g, 5.6mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-니트로-4-히드록시벤즈알데히드(936mg, 5.6mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.62g, 6.2mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-니트로-4-(2-티오모르폴린1,1-디옥시드에톡시)벤즈알데히드 1.45g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79.2%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[3-니트로-4-(2-티오모르폴린1,1-디옥시드에톡시)벤질리덴]-2,4-티아졸리딘 디온(5-[3-nitro-4-(2-Thiomorpholine1,1-Dioxideethoxy)benzylidene]-2,4-thiazolidine dione) (0.88 g, 67.7% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 90 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.630 (s, 1H), 8.148 (s, 1H), 7.860 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.560 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.782 (s, 1H), 4.360 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.043-3.119 (m, 8H), 2.976 (t, J = 11.1 Hz, 2H)이었다.
<실시예 91>
본 발명에 따른 유도체 91의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 91을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 91의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-메틸-1-시클로헥산메탄올(1g, 5.6mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.22g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-[(4-메틸시클로헥실)메톡시]벤즈알데히드 1.49g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 74.1%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{2-클로로-3-[(4-메틸시클로헥실)메톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-{2-chloro-3-[(4-methylcyclohexyl)methoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione)(1.12 g, 81.2% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 91 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)) δ8.242 (s, 1H), 7.262 (m, 1H), 7.111 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.025 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.961 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.038-2.076 (m, 1H), 1.456-1.810 (m, 5H), 1.233-1.339 (m, 2H), 0.954 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 0.900-1.416 (m, 2H)이었다.
<실시예 92>
본 발명에 따른 유도체 92의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 92를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 92의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-이소프로폭시에탄올(1g, 9.6mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.50g, 9.6mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.77g, 10.56mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]벤즈알데히드 1.46g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 62.6%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{2-클로로-3-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-{2-chloro-3-[2-(propan-2-yloxy)ethoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione) (1.06 g, 75.7% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 92 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.623 (s, 1H), 8.208 (s, 1H), 7.263 (m, 1H), 7.111 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.055 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.223 (t, J = 10.2Hz, 2H), 3.880 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.753 (m, 1H), 1.230 (d, J = 5.7 Hz, 6H)이었다.
<실시예 93>
본 발명에 따른 유도체 93의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 93을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 93의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-피리딘에탄올(1g, 8.1mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.27g, 8.1mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.33g, 8.9mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-[2-(피리딘-2-일)에톡시]벤즈알데히드 1.74g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 82.1%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{2-클로로-3-[2-(피리딘-2-일)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-{2-chloro-3-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]benzylidene} -1,3-thiazolidine-2,4-dione) (1.11 g, 80.4% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 93 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ8.558 (s, J = 3.9 Hz, 1H), 8.203 (s, 1H), 7.659 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.151-7.210 (m, 3H), 7.113 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.199 (t, J= 14.7 Hz, 2H), 3.199 (t, J = 14.7 Hz, 2H)이었다.
<실시예 94>
본 발명에 따른 유도체 94의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 94를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 94의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-이소프로폭시에탄올(1g, 9.6mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.50g, 9.6mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.77g, 10.56mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]벤즈알데히드 1.54g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 71.5%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{3-클로로-4-[2-(프로판-2-일옥시)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-{3-chloro-4-[2-(propan-2-yloxy)ethoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione)(1.09 g, 77.3% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 94 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ7.607 (s, 1H), 7.507 (s, 1H), 7.373 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.052 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.255 (t, J = 10.2Hz, 2H), 3.881 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.216 (d, J = 3.9 Hz, 6H)이었다.
<실시예 95>
본 발명에 따른 유도체 95의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 95를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 95의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 시클로헥산올 (1g, 10mmol) 용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-4-(시클로헥실옥시)벤즈알데히드 1.74g(86% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-(시클로헥실옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-4-(cyclohexyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.01 g, 71.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 95 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ10.581 (s, 1H), 7.658 (s, 1H), 7.529 (s, 1H), 7.398 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.273 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.451- 1.465 (m, 11H)이었다.
<실시예 96>
본 발명에 따른 유도체 96의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 96을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 96의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 시클로헥산메탄올(1g, 9.2mmol) 용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-4-(3-시클로헥실메톡시)벤즈알데히드 1.67g(85% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-(3-시클로헥실메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-4-(3-cyclohexylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.05 g, 75.5% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 96 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.637 (s, 1H), 7.838 (s, 1H), 7.656 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.223 (s, 1H), 7.110 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.881 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.641-1.797 (m, 6H), 1.194-1.263 (m, 3H), 1.002-1.039 (m, 2H)이었다.
<실시예 97>
본 발명에 따른 유도체 97의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 97을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 97의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 3-시클로헥실-1-프로판올(1g, 7.0mmol) 용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-4-(3-시클로헥실프로폭시)벤즈알데히드 1.60g(81.2% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-(3-시클로헥실프로폭시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-4-(3-cyclohexylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(0.98 g, 72.6% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 97 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ7.785 (s, 1H), 7.439 (s, 1H), 7.654 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.515 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.014 ( t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.135-1.642 ( m, 4H), 1.029-1.222 (m, 7H), 0.822 - 1.127 (m, 4H)이었다.
<실시예 98>
본 발명에 따른 유도체 98의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 98을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 98의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 4-시클로헥실-1-부탄올(1g, 6.4mmol) 용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-4-(3-시클로헥실부톡시)벤즈알데히드 1.56g(83% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-4-(3-시클로헥실부톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-4-(3-cyclohexylbutoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.02 g, 76% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 98 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.649(s, 1H), 7.880 (s, 1H), 7.497 (s, 1H), 7.497 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.515 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.014 ( t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.653-1.724 (m, 4H), 1.315-1.642 (m, 4H), 1.069-1.215 (m, 7H), 0.820 0.852 (m, 2H)이었다.
<실시예 99>
본 발명에 따른 유도체 99의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 99를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 99의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로헥산올(1g, 10mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.57g, 10mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.89g, 11mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(시클로헥실옥시)벤즈알데히드 1.69g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 71%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(시클로헥실옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(cyclohexyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.12 g, 78.9% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 99 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.587 (s, 1H), 7.724 (s, 1H), 7.524 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.315 (t, 1H), 7.195 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.310-4.389 (m, 1H), 1.933-2.044 (m, 2H), 1.734-1.822 (m, 2H), 1.491-1.674 (m, 2H), 1.208-1.446 (m, 2H), 0.860-0.946 (m, 2H)이었다.
<실시예 100>
본 발명에 따른 유도체 100의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 100을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 100의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-시클로헥실-1-부탄올(1g, 6.4mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.0g, 6.4mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.85g, 7.04mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(시클로헥실부톡시)벤즈알데히드 1.49g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79.3%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(시클로헥실부톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(cyclohexylbutoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.12 g, 83.6% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 100 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ7.894 (s, 1H), 7.496 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.264-7.342 (m, 1H), 7.203 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.103 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.839-1.913 (m, 2H), 1.569-1.726 (m, 5H), 1.089-1.436 (m, 8H), 0.912-0.998 (m, 2H)이었다.
<실시예 101>
본 발명에 따른 유도체 101의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 101을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 101의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-티오펜 에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.22g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(2-(티오펜-2-일)에톡시)벤즈알데히드 1.56g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 75%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-클로로-4-(2-티오펜-2-일)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(2-(thiophen-2-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.21 g, 88.3% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 101 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.585 (s, 1H), 7.725 (s, 1H), 7.708 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.536 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.315-7.363 (m, 2H), 7.017 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.978 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.354 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.322 (t, J = 12.6 Hz, 2H)이었다.
<실시예 102>
본 발명에 따른 유도체 102의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 102를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 102의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-티오펜 에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(1.19g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-메톡시-4-(2-(티오펜-2-일)에톡시)벤즈알데히드 1.62g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79.4%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(3-메톡시-4-(2-(티오펜-2-일)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-methoxy-4-(2-(thiophen-2-yl)ethoxy)benzylidene) thiazolidine-2,4-dione) (1.22 g, 88.4% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 102 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.438 (s, 1H), 7.722 (s, 1H), 7.357 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.239 (s, 1H), 7.197 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 6,946-6.994 (m, 2H), 4.265 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.803 (s, 3H), 3.269 (t, J = 6.6 Hz, 2H)이었다.
<실시예 103>
본 발명에 따른 유도체 103의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 103을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 103의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-티오펜 에탄올(1g, 7.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 이소바닐린(1.19g, 7.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.25g, 8.58mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 4-메톡시-3-(2-(티오펜-2-일)에톡시)벤즈알데히드 1.60g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79.2%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(4-메톡시-3-(2-티오펜-2-일)에톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-methoxy-3-(2-(thiophen-2-yl)ethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione) (1.26 g, 91.3% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 103 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ7.706 (s, 1H), 7.361 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.232 d(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.171 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.112 (s, 1H), 6,952-6.994 (m, 2H), 4.237 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.822 (s, 3H), 3.294 (t, J = 13.2 Hz, 2H)이었다.
<실시예 104>
본 발명에 따른 유도체 104의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 104를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 104의 화학식>
상기 실시예 85의 방법에서 벤질알콜(1g, 9.2mmol) 용액 대신 2-피리딘에탄올(1g, 8.1mmol) 용액을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여, 중간체 산물인 2-클로로-3-[2-(피리딘-2-일)에톡시]벤즈알데히드 1.42g(67% 수율)을 수득하였으며, 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{2-클로로-3-[2-(피리딘-2-일)에톡시]벤질리덴}1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-{2-chloro-3-[2-(pyridin-2-yl)ethoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione) (1.1 g, 79.7% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 104 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6 ) δ8.461(s, 1H), 7.966 (s, 1H), 7.722 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 6.836-7.291 (m, 6H), 4.008 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.982-3.033 (m, 2H), 1.185 (t, J = 13.8 Hz, 2H)이었다.
<실시예 105>
본 발명에 따른 유도체 105의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 105를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 105의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸(1g, 7.0mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.1g, 7.0mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.02g, 7.7mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-[2-(4-메틸-1,3-티아졸리딘-5-일)에톡시]벤즈알데히드 1.43g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 77%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{2-클로로-3-[2-(4-메틸-1,3-티아졸리딘-5-일)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온( 5-{2-chloro-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazolidin-5-yl)ethoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione)(1.16 g, 85.9% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 105 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6 ) δ12.726 (s,1H), 8.826 (s, 1H), 7.909 (s, 1H), 7.466 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 7.273 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.162 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.284 (t, J= 12 Hz, 2H), 3.289 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.287 (s, 3H)이었다.
<실시예 106>
본 발명에 따른 유도체 106의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 106을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 106의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸(1g, 7.0mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.1g, 7.0mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.02g, 7.7mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-[2-(4-메틸-1,3-티아졸리딘-5-일)에톡시]벤즈알데히드 1.52g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 77.6%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-1,3-티아졸리딘-5-일)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-{3-chloro-4-[2-(4-methyl-1,3-thiazolidin-5-yl)ethoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione) (1.14g, 84.4% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 106 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6 ) δ12.586 (s, 1H), 8.832 (s, 1H), 7.724 (s, 1H), 7.697 (s, 1H), 7.532 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.320 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.318 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.274 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.359 (s, 3H)이었다.
<실시예 107>
본 발명에 따른 유도체 107의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 107을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 107의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로펜탄 에탄올(1g, 8.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.38g, 8.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.57, 9.8mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(2-시클로펜틸에톡시)벤즈알데히드 1.75g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 79.2%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[2-클로로-3-(2-시클로펜틸에톡시)벤질리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-[2-chloro-3-(2-cyclopentylethoxy)benzylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione) (1.21 g, 87.1% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 107 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.992 (s, 1H), 8.192 (s, 1H), 7.729 (t,J=15.9 Hz, 1H), 7.545 (d,J=12.6 Hz, 1H), 7.373 (d,J=12.9 Hz, 1H), 4.382 (t, J=12.9 Hz, 2H), 1.705-2.225 (m, 9H), 1.399-1.473 (m, 2H)이었다.
<실시예 108>
본 발명에 따른 유도체 108의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 108을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 108의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 시클로펜탄 에탄올(1g, 8.8mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(1.38g, 8.8mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 2.57g, 9.8mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 3-클로로-4-(2-시클로펜틸에톡시)벤즈알데히드 1.8g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 81.5%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-[3-클로로-4-(2-시클로펜틸에톡시)벤질리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-[3-chloro-4-(2-cyclopentylethoxy)benzylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione(1.18 g, 84.9% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 108 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ12.992 (s, 1H), 7.720 (s, 1H), 7.689 (s, 1H), 7.545 (d,J=11.1 Hz, 1H), 7.317 (d,J=8.7 Hz, 1H), 4.161 (t, J=13.2 Hz, 2H), 1.189-1.921 (m, 9H), 1.053-1.212 (m, 2H)이었다.
<실시예 109>
본 발명에 따른 유도체 109의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 109를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 109의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 4-니트로벤질 알콜(1g, 6.5mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.02g, 6.5mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.88g, 7.15mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-(4-니트로벤질옥시)벤즈알데히드 1.56g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 82.1%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-(2-클로로-3-(4-니트로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-3-(4-nitrobenzyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1.05 g, 78.4% 수율)을 수득하였다. 상기 방법으로 수득한 유도체 109의 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ8.405(s,1H), 8.300(d,J=9Hz,2H), 7.763(d,J=9Hz,2H), 7.451(t,J=8.1Hz,1H), 7.249(t,J=7.5Hz,2H), 5.419(s,2H)이었다.
<실시예 110>
본 발명에 따른 유도체 110의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 110을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 110의 화학식>
상기 실시예 51의 유도체를 제조하는 과정에서 시클로헥산메탄올 대신 2-(시클로헥실옥시)에탄올(1g, 6.9mmol)을 사용하고, 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(1.08g, 6.9mmol)를 사용하며, 트리페닐포스피린을 1.99g, 7.59mmol의 양으로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 중간체 생성물인 2-클로로-3-[2-시클로헥실옥시)에톡시]벤즈알데히드 1.48g을 수득하였으며, 이때 상기 중간체 생성물의 수율은 74.4%이었다. 이후 상기 수득한 중간체 생성물을 상기 실시예 51의 유도체 제조 과정 중 제2 단계에서 4-(2-시클로메톡시)-3-메틸벤즈알데히드 대신 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 5-{2-클로로-3-[2-(시클로헥실옥시)에톡시]벤질리덴}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-{2-chloro-3-[2-(cyclohexyloxy)ethoxy]benzylidene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione)(1.15g, 85.2% 수율)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 110 화합물은 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)δ7.922 (s, 1H), 7.468 (t, J=15.9 Hz, 1H), 7.298 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.160 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.212 (t, J=9 Hz, 2H), 4.051 (q, 1H), 3.775 (t, J=9 Hz, 2H), 1.63-1.647 (m, 3H), 1.630-1.647 (m, 3H), 1.138-1.464 (m, 4H)이었다.
<실시예 111>
본 발명에 따른 유도체 111의 제조
<유도체 111의 화학식>
메탄올 30ml에 상기 실시예 66에서 합성된 메틸-4-((4-((2,4-디옥소티아졸리딘-5-일이덴)메틸)페녹시)시클로헥산카르복실레이트(methyl-4-((4-((2,4-dioxothiazolidine-5-ylidene)methyl)phenoxy)methyl)cyclohexanecarboxylate)가 용해된 용액에 2N의 KOH(30 ml)을 첨가하여 교반하였고, 환류 하에서 1시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. 이후 혼합물을 물로 희석하고 염산으로 산성화 시킨 후, 형성된 침전물을 물로 세척한 다음 건조하여 0.74 g의 흰색 고형의 상기 화학식 111로 표시되는 4-({4-[(Z)-(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일이덴)메틸]페녹시}메틸)시클로헥산카르복실산(4-({4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy}methyl)cyclohexanecarboxylic acid)을 수득하였다. 상기 수득한 유도체 111 화합물의 수율은 77.1%이었고, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 1.947 (s, 1H), 7.427 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.206 (s, 1H), 6.974 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.790 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.478-2.502 (m, 2H), 1.904-1.918 (m, 4H), 1.461-1.639 (m, 1H), 1.329-1.461 (m, 3H)이었다.
<실시예 112>
본 발명에 따른 유도체 112의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 112를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 112의 화학식>
먼저, 물 10 ml에 CoCl2 6H2O(4.5 mg, 0.016 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (70.1mg, 0.6mmol))이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(384.6 mg, 10 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 상기 혼합액에 THF-DMF(2:1, 15 ml) 중의 5-(4-((1-methylcyclohexyl)methoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione(1g, 3.0 mmol) 을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 112 유도체인 5-(4-((1-메틸시클로헥실)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-((1-methylcyclohexyl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4- dione)(0.8g, 수율:80%)를 정제하였다.
<실시예 113>
본 발명에 따른 유도체 113의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 113을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 113의 화학식>
물 10 ml에 CoCl2 6H2O(4.5 mg, 0.016 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (70.1 mg, 0.6 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(384.6 mg, 10 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후, 상기 혼합액에 THF-DMF(2:1, 15 ml) 중의 5- (4- (2- 사이클로헥실에톡시) 벤질리덴) 티아졸리딘 - 2,4 - 디온 (5- (4- (2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g, 3.02 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 113의 유도체인 5-(4-(2-시클로헥실에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione)(0.8g, 수율:79%)를 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ11.998 (s, 1H) 7.135 (d, J = 7.5Hz, 2H), 6.861 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.870 (dd, J = 3.3, 3.3Hz, 1H), 3.966 (t, J = 12.9Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 4.5, 4.5Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.0, 9.0Hz, 1H), 1.548-1.615 (m, 7H), 1.433-1.548 (m, 1H), 1.097-1.261 (m, 3H), 0.869-0.977 (m, 2H)이었다.
<실시예 114>
본 발명에 따른 유도체 114의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 114를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 114의 화학식>
물 10ml에 CoCl2 6H2O(4.4 mg, 0.016 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (73.1 mg, 0.58 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(409.3 mg, 10.6 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다.
이후 상기 혼합액에 THF-DMF(2:1, 15 ml) 중의5-(4-(2-사이클로헥실메톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 5-(4-(cyclohexylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione (1g,3.13 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 114의 유도체인 5-(4-(시클로헥실메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(cyclohexylmethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione)(0.8g, 수율:79%)를 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ7.816 (s, 1H), 7.145 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.854 (d, J = 8.7Hz, 2H), 4.528 (dd, J = 3.6, 3.6Hz, 1H), 3.740 (d, J = 6.6Hz, 2H), 3.486 (dd, J = 4.2, 4.2Hz, 1H), 3.138 (dd, J = 9.6, 9.6Hz, 1H), 1.604-1.882 (m, 6H), 1.212-1.426 (m, 3H), 0.884-1.131 (m, 2H)이었다.
<실시예 115>
본 발명에 따른 유도체 115의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 115를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 115의 화학식>
물 10ml에 CoCl2 6H2O(4.6 mg, 0.016 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (76.4 mg, 0.65 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(427.6 mg, 11.12 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 상기 혼합액에 THF-DMF(2:1, 15ml) 중의 5-(4-(cyclopentylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione (1g,3.27 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 115의 유도체인 5-(4-(시클로펜틸메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(cyclopentylmethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione)(0.8g, 수율:79%)을 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ7.842 (s, 1H), 7.146 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.874 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.531(dd, J = 4.2, 4.2Hz, 1H), 3.819(d, J = 6.9Hz, 2H), 3.482 (dd, J = 4.2, 4.2Hz, 1H), 3.145 (dd, J = 9.3, 9.3Hz, 1H), 2.054-2.402 (m, 1H), 1.799-1.867 (m, 2H), 1.565-1.646 (m, 4H), 1.319-1.384 (m, 2H)이었다.
<실시예 116>
본 발명에 따른 유도체 116의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 116을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 116의 화학식>
물 10 ml에 CoCl2 6H2O(4.49 mg, 0.016 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (74.54 mg, 0.64 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(417.1 mg, 10.85 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 상기 혼합액에 THF-DMF(2:1, 15 ml) 중의 5-(4-(benzyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione (1g, 3.19 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 116로 표시되는 유도체 화합물인 5-(4-(벤질옥시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(benzyloxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione)(0.8g, 수율:79%)을 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ7.85 (s, 1H), 7.262-7.444 (m, 5H), 7.167 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.947 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.052(s, 2H), 4.533(dd, J = 3.9, 3.9Hz, 1H), 3.487 (dd, J = 3.6, 3.6Hz, 1H), 3.156 (dd, J = 9.0, 9.0Hz, 1H) 이었다.
<실시예 117>
본 발명에 따른 유도체 117의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 117을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 117의 화학식>
물 10 ml에 CoCl2 6H2O (3.98 mg, 0.014 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (66.13 mg, 0.57 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(370.06 mg, 9.62 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 상기 혼합액에 THF-DMF(2:1, 15 ml) 중의 5-(3-chloro-4-(cyclohexylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione (1g, 2.83 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 117로 표시되는 화합물인 5-(3-클로로-4-(시클로헥실메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(cyclohexylmethoxy)benzyl)thiazolidine -2,4-dione)(0.8g, 수율:79%)을 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ7.891(s, 1H), 7.238(s, 1H), 7.072 (d, J = 10.8Hz, 2H), 6.854 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.521(dd, J = 3.6, 3.6Hz, 1H), 3.807 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.444 (dd, J = 3.6, 3.6 Hz, 1H) 3.129(dd, J = 9.0, 9.0Hz, 1H), 1.693-1.917 (m, 6H), 1.252-1.376 (m, 3H), 1.057-1.211 (m, 2H) 이었다.
<실시예 118>
본 발명에 따른 유도체 118의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 118을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 118의 화학식>
물 10 ml에 CoCl2 6H2O(4.77 mg, 0.016 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (73.14 mg, 0.63 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(409.4 mg, 10.65 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 상기 혼합액에 THF-DMF(2:1, 15 ml) 중의 5-(4-(2-cyclopentylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione (1g, 3.13 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 118의 유도체인 5-(4-(2-시클로펜틸에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclopentylethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione)(0.8g, 수율:79%)을 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ7.844 (s, 1H), 7.148 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.870 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.529(dd, J = 3.6, 3.6Hz, 1H), 3.980(t, J = 13.5Hz, 2H), 3.485(dd, J = 3.9, 3.9Hz, 1H), 3.143(dd, J = 9.6, 9.6Hz, 1H), 1.869-1.967 (m, 1H), 1.810-1.845(m, 1H), 1.764-1.787 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.510-1.664 (m, 5H), 1.125-1.192 (m, 2H)이었다.
<실시예 119>
본 발명에 따른 유도체 119의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 119를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 119의 화학식>
물 10 ml에 CoCl2 6H2O(3.66 mg, 0.013 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (60.75 mg, 0.52 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(340.11 mg, 8.84 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15 ml) 중의 5-(4-(2-thiomorpholine1,1-dioxideethoxy)benzylidene)-2,4-thiazolidinedione (1g, 2.6 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 119로 표시되는 유도체 화합물인 5-(4-(2-티오모르폴린 1,1-디옥시드에톡시)벤질)-2,4-티아졸리딘디온(5-(4-(2-Thiomorpholine1,1-dioxideethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidinedione)(0.8g, 수율:79%)을 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ12.308 (s, 1H), 7.568 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.893 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.887(dd, J = 4.2, 4.2Hz, 1H), 4.183 (t, J = 11.4Hz, 2H), 4.069 (t, J = 11.4Hz, 2H), 3.095 (d, J = 7.2Hz, 4H), 3.039 (d, J = 7.2Hz, 4H), 2.957 (m, 2H)이었다.
<실시예 120>
본 발명에 따른 유도체 120의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 120을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 120의 화학식>
물 10 ml에 CoCl2 6H2O (3.83 mg, 0.014 mmol) 및 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime) (63.56 mg, 0.54 mmol)이 용해된 현탁액에 1.0N NaOH(4 방울)을 첨가한 후, 이어서 NaBH4(355.43 mg, 9.24 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합액을 0℃까지 냉각시켰다. 이후 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15 ml) 중의 5-(3-chloro-4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione (1g, 2.72 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합액의 pH가 약 6이 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합액은 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 이용하여 추출하였다. 유기층은 물을 이용하여 여러번 세척하였고, 무수화 황산마그네슘을 사용하여 건조시켰으며, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여 오일은 실리카 겔을 통한 크로마토그래피를 통해 백색의 고체인 상기 화학식 120로 표시되는 유도체 화합물인 5-(3-클로로-4-(2-시클로헥실에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(2-cyclohexylethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione)(0.8g, 수율:79%)을 정제하였다. 상기 유도체의 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)은 δ7.900(s, 1H), 7.242(s, 1H), 7.078 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.913 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.523 (dd, J = 3.9, 3.9 Hz, 1H), 4.068 (t, J = 13.5Hz, 2H), 3.447 (dd, J = 4.2, 4.2Hz, 1H), 3.134(dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H), 1.689-1.793 (m, 7H), 1.504-1.572 (m, 1H), 1.144-1.329 (m, 3H), 0.926-1.037 (m, 2H) 이었다.
<실시예 121>
본 발명에 따른 유도체 121의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 121을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 121의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 4.32 mg, 0.015 mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 67.31 mg, 0.58m mol 사용하였으며, NaBH4를 369.3 mg, 9.86 mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(4-(2-시클로헥실에톡시)-3-메틸벤질리덴) 티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylethoxy)-3-methylbenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1 g, 2.9 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 121의 5-(4-(2-시클로헥실에톡시)-3-메틸벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylethoxy)-3-methylbenzyl)thiazolidine-2,4-dione) 화합물(0.8g, 수율:80%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 121의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.89(s, 1H), 7.346(s, 1H), 7.124(d, J=8.7Hz, 1H), 7.006(d, J=8.7Hz, 1H), 4.623(dd, J=3.9, 4.2Hz, 1H), 4.268(t, J=13.5Hz, 2H), 3.549(dd, J=4.2, 3.9Hz, 1H), 3.244(dd, J=9.6, 9.6Hz, 1H), 2.206(s, 3H), 1.598-1.693(m, 6H), 1.526-1.548(m, 1H), 1.269-1.304(m,4H), 0.838-0.987(m, 2H)이었다.
<실시예 122>
본 발명에 따른 유도체 122의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 122를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 122의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 3.87 mg, 0.013 mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 60.35 mg, 0.52 mmol 사용하였으며, NaBH4를 331.11 mg, 8.84 mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15 ml) 중의 5-(3-클로로-4-(시클로헥실프로폭시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(cyclohexylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g, 2.6 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 122의 5-(3-클로로-4-(시클로헥실프로폭시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온( 5-(3-chloro-4-(cyclohexylpropoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione)(0.78g, 수율:77.8%) 화합물을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 122의 화합물은 분석결과, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.91(s, 1H), 7.285(s, 1H), 7.224(d, J=8.4Hz, 1H), 7.108(d, J=8.4Hz, 1H), 4.572(dd, J=3.9, 4.2Hz, 1H), 4.197(t, J=12.6Hz, 2H), 3.487(dd, J=4.2, 3.9Hz, 1H), 3.288(dd, J=9.6, 9.6Hz, 1H), 1.697-1.845(m, 7H), 1.428-1.590(m, 6H), 0.864-0.996(m, 2H) 이었다.
<실시예 123>
본 발명에 따른 유도체 123의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 123을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 123의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 4.92mg, 0.017mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 76.60mg, 0.66mmol 사용하였으며, NaBH4를 420.3mg, 11.22mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(4-(시클로펜틸메톡시) 벤질리덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(4-(cyclopentylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g,3.3mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 123의 5-(4-(시클로펜틸메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(cyclopentylmethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione) 화합물(0.79g, 수율:78.6%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 123의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.742(s,1H), 7.146(d,J=8.7Hz,2H), 6.874(d,J=8.7Hz,2H), 4.531(dd,J=4.2,4.2Hz,1H),3.819(d,J=6.9Hz,2H),3.469(dd,J=3.9,3.6Hz,1H),3.145(dd,J=9.3,9.6Hz,1H),2.302-2.402(m,1H),1.799-1.867(m,2H),1.565-1.646(m,4H),1.319-1.384(m,2H)이었다.
<실시예 124>
본 발명에 따른 유도체 124의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 124를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 124의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 4.77mg, 0.016mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 74.29mg, 0.64mmol 사용하였으며, NaBH4를 407.5mg, 10.88mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(4-(벤질옥시) 벤질리덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(4-(benzyloxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dion)(1g,3.2mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 124의 5-(4-(벤질옥시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(benzyloxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione) 화합물(0.83g, 수율:82.5%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 124의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.444(s,1H), 7.308-7.418(m,5H), 7.167(d,J=8.7Hz,2H), 6.947(d,J=8.7Hz,2H),5.052(s,2H),4.533(dd,J=3.9,3.9Hz,1H),3.487(dd,J=3.6,4.2Hz,1H),3.156(dd,J=9.0,9.6Hz,1H)이었다.
<실시예 125>
본 발명에 따른 유도체 125의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 125를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 125의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 4.17mg, 0.014mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 64.99mg, 0.56mmol 사용하였으며, NaBH4를 356.6mg, 9.52mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(3-클로로-4-(시클로헥실프로폭시) 벤질리덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(3-chloro-4-(cyclohexylpropoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g,2.8mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 125로 표시되는 5-(3-클로로-4-(시클로헥실프로폭시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(3-chloro-4-(cyclohexylpropoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione) 화합물(0.83g, 수율:82.5%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 125의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.891(s,1H), 7.238(s,1H), 7.072(d,J=8.4Hz,1H), 6.858(d,J=8.4Hz,1H),4.521(dd,J=3.6,3.9Hz,1H),3.807(d,J=6.3Hz,2H),3.444(dd,J=3.6,4.2Hz,1H),3.129(dd,J=9.0,9.6Hz,1H),1.693-1.917(m,6H),1.057-1.376(m,5H)이었다.
<실시예 126>
본 발명에 따른 유도체 126의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 126을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 126의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 3.87mg, 0.013mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 60.35mg, 0.52mmol 사용하였으며, NaBH4를 331.1mg, 8.84mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(4-(2-티오모르폴린 1,1-디옥시드에톡시) 벤질리덴) -2,4-티아졸리딘디온(5-(4-(2-Thiomorpholine 1,1-Dioxideethoxy)benzylidene)-2,4-thiazolidinedione )(1g,2.6mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 126으로 표시되는 5-(4-(2-티오모르폴린 1,1-디옥시드에톡시) 벤질)-2,4-티아졸리딘디온(5-(4-(2-Thiomorpholine 1,1-Dioxideethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidinedione) 화합물(0.78g, 수율:77.6%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 126의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.728(s,1H),7.238(s,1H),7.568(d,J=9.3Hz,2H),6.893(d,J=9.3Hz,2H),4.887(dd,J=4.2,4.2Hz,1H),4.163(t,J=11.4Hz,2H),4.069(t,J=11.4Hz,2H),3.095(m,8H),2.957(m,2H)이었다.
<실시예 127>
본 발명에 따른 유도체 127의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 127을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 127의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 4.17mg, 0.014mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 64.99mg, 0.56mmol 사용하였으며, NaBH4를 356.6mg, 9.52mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(2-클로로-4-(2-시클로헥실에톡시) 벤질리덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(2-chloro-4-(2-cyclohexylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g, 2.7mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 127으로 표시되는 5-(2-클로로-4-(2-시클로헥실에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(2-chloro-4-(2-cyclohexylethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione) 화합물(0.82g, 수율:81.6%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 127의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.891(s,1H), 7.249(s,1H), 7.106(d,J=8.7Hz,1H), 6.958(d,J=8.7Hz,1H),4.531(dd,J=3.6,3.9Hz,1H),3.917(t,J=6.6Hz,2H),3.354(dd,J=3.6,4.2Hz,1H),3.239(dd,J=9.0,9.6Hz,1H),2.062-2.149(m,2H),1.793-1.827(m,6H),1.052-1.216(m,5H)이었다.
<실시예 128>
본 발명에 따른 유도체 128의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 128을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 128의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 4.17mg, 0.014mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 64.99mg, 0.56mmol 사용하였으며, NaBH4를 356.6mg, 9.52mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(4-(2-시클로헥실프로폭시)-3-메틸벤질리덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(4-(2-cyclohexylpropoxy)-3-methylbenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g, 2.8mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 128으로 표시되는 5-(4-(2-시클로헥실프로폭시)-3-메틸벤질)티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-cyclohexylpropoxy)-3-methylbenzyl)thiazolidine-2,4-dione) 화합물(0.80g, 수율:79.8%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 128의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.902(s,1H), 7.346(s,1H), 7.144(d,J=8.7Hz,1H), 7.016(d,J=8.7Hz,1H),4.643(dd,J=3.9,3.9Hz,1H),4.368(t,J=13.5Hz,2H),3.542(dd,J=4.2,4.2Hz,1H),3.164(dd,J=9.6,9.6Hz,1H),2.186(s,3H),1.588-1.653(m,6H),1.486-1.528(m,2H),1.262-1.318(m,4H),0.748-0.877(m,3H)이었다.
<실시예 129>
본 발명에 따른 유도체 129의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 129를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 129의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 3.87mg, 0.013mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 60.35mg, 0.52mmol 사용하였으며, NaBH4를 331.1mg, 8.84mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(4-(비페닐-4-일메톡시)벤질리덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(4-(biphenyl-4-ylmethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g,2.6mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 129로 표시되는 5-(4-(비페닐-4-일메톡시)벤질) 티아졸리딘 -2,4- 디온5-(4-(biphenyl-4-ylmethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione 화합물(0.81g, 수율:80.5%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 129의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.727(s,1H), 7.661-7.703(m,4H), 7.435-7.578(m,4H), 7.205-7.359(m,1H),7.205(d,J=8.7Hz,2H),6.952(d,J=8.7Hz,2H),5.112(s,2H),4.894(dd,J=4.2,4.2Hz,1H),3.381(dd,J=4.2,4.2Hz,1H),3.089(dd,J=8.7,9.3Hz,1H) 이었다.
<실시예 130>
본 발명에 따른 유도체 130의 제조
하기 화학식으로 나타내는 유도체 130을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<유도체 130의 화학식>
상기 실시예 120에서 CoCl2·6H2O을 4.77mg, 0.016mmol 사용하였고, 디메틸글리옥심(dimethylglyoxime)을 74.29mg, 0.64mmol 사용하였으며, NaBH4를 407.5mg, 10.88mmol를 첨가하여 혼합액을 제조한 후, 상기 혼합액에 THF-DMF (2:1, 15ml) 중의 5-(4-(2-시클로펜틸에톡시)벤질리덴) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(4-(2-cyclopentylethoxy)benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)(1g,3.2mmol)을 20분에 걸쳐 첨가한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 상기 화학식 130으로 표시되는 5-(4-(2-시클로펜틸에톡시)벤질) 티아졸리딘 -2,4- 디온(5-(4-(2-cyclopentylethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione) 화합물(0.82g, 수율:81.6%)을 수득하였다. 또한, 상기 수득한 유도체 130의 화합물은 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.926(s,1H), 7.148(d,J=8.4Hz,2H), 6.86(d,J=8.4Hz,2H), 4.529(dd,J=3.6,4.2Hz,1H),3.98(t,J=13.5Hz,2H),3.485(dd,J=3.9,3.9Hz,1H),3.143(dd,J=9.6,9.3Hz,1H),1.810-1.845(m,1H),1.764-1.787(m,4H),1.510-1.623(m,4H),1.125-1.192(m,2H) 이었다.
<실험예 1>
본 발명에 따른 유도체 화합물들의 15-PGDH에 대한 억제 활성 분석
<1-1> 15-PGDH의 발현 및 정제
상기 실시예 1 내지 130에서 합성된 유도체들의 15-PGDH 억제능을 확인하기 위하여 먼저 하기와 같은 방법으로 15-PGDH를 정제하였다. pGEX-2T 발현 벡터의 BamHI 및 EcoRI 제한효소 사이트를 포함하는 15-PGDH cDNA 플라스미드를 대장균 BL-21 LysS에 당업계에서 사용되는 일반적인 방법을 사용하여 형질전환 하였다. 이후 상기 형질전환된 세포를 50μg/ml 암피실린을 함유한 LB 배지에서(500ml) 37℃의 온도 및 220rpm의 속도로 교반하면서 OD600이 0.6이 될 때까지 배양하였다. 이후 이소프로필 베타-D-티오갈락톡시드(1mM)를 첨가하였고 세포를 다시 25℃에서 12시간 동안 배양하였다. 그런 뒤, 세포들을 4℃에서 4000g의 속도로 30분간 원심분리하여 펠렛을 모았다. 상기 세포 펠렛을 20ml의 세포 용해 버퍼[1 x PBS 버퍼(pH 7.4):1mM EDTA 및 0.1mM DTT함유]로 용해한 뒤, 4℃에서 14 x 10s 초음파처리 하였다. 분해된 세포들은 4℃에서 20분 동안 4000g의 속도로 원심분리 하였다. 이후 상층액을 세포 용해 버퍼[1 x PBS 버퍼(pH 7.4), 1mM EDTA 및 0.1mM DTT함유]로 4℃에서 평형화시킨 글루타치온-세파로즈 4B 컬럼에 천천히 로딩하였다. 용해 버퍼를 이용하여 OD280이 0.005 이하가 될 때까지 세척하였다. 그런 뒤, 상온에서 5분 동안 용출 버퍼[50mM Tris-HCl(pH 8.0), 10mM 환원된 글루타치온, 1mM EDTA 및 0.1mM DTT함유]를 이용하여 글루타치온-세파로즈 4B 컬럼으로부터 15-PGDH를 용출시켰다. 정제된 상기 효소의 농도 측정 및 정제도는 SDS-PAGE를 통해 확인하였다.
<1-2> 15-PGDH 억제제의 활성 측정
본 발명에 따른 유도체 화합물들이 15-PGDH를 억제하는 효과가 있는지를 확인하기 위하여, 상기 실험예 <1-1>에서 정제한 15-PGDH를 상기 실시예 1 내지 130에서 합성된 본 발명의 유도체 화합물들이 억제할 수 있는지를 340nm에서 형성된 NADH를 형광 스펙트라포토미터로 측정함으로써 수행하였다. 즉, 세포에 대하여 50mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.1mM DTT, 0.25 mM(NAD+), 10ug의 정제된 15-PGDH 효소, 21μM PGE2 및 다양한 농도(0.0001μM 내지 64μM)의 본 발명의 유도체 화합물을 포함한 총 부피가 2ml인 용액을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물의 흡광도를 340nm에서 기록하였고, 15-PGDH의 억제제인 본 발명의 유도체 화합물들의 활성은 340nm에서 준비된 다양한 농도에 따른 NADH 흡광도의 평균값을 표준 곡선으로부터 측정하였다. 본 발명에 따른 유도체 화합물들의 15-PGDH의 억제 활성 결과는 하기 표 1에 기재된 바와 같으며, 하기 표 1에서 IC50은 본 발명에 따른 유도체 화합물이 15-PGDH 활성의 50%를 저해하는 농도를 나타낸 것이다.
그 결과, 하기 표 1에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온 유도체 화합물들 모두는 15-PGDH를 억제하는 활성이 있는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 티아졸리딘의 5에 연결된 벤질리덴(benzylidene)의 R1이 할로겐일 경우 15-PGDH의 억제활성이 현저히 우수한 것으로 나타났다.
<표 1>
[규칙 제91조에 의한 정정 31.03.2010]
[규칙 제91조에 의한 정정 31.03.2010]
[규칙 제91조에 의한 정정 31.03.2010]
[규칙 제91조에 의한 정정 31.03.2010]
[규칙 제91조에 의한 정정 31.03.2010]
[규칙 제91조에 의한 정정 31.03.2010]
[규칙 제91조에 의한 정정 31.03.2010]
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.