WO2017119570A1 - 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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WO2017119570A1
WO2017119570A1 PCT/KR2016/009068 KR2016009068W WO2017119570A1 WO 2017119570 A1 WO2017119570 A1 WO 2017119570A1 KR 2016009068 W KR2016009068 W KR 2016009068W WO 2017119570 A1 WO2017119570 A1 WO 2017119570A1
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PCT/KR2016/009068
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Inventor
조훈
윤은정
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조선대학교 산학협력단
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel thiazolidinedione derivatives and their use. More specifically, the present invention relates to novel thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Prostaglandin is a fatty acid derivative of 20 carbons and contains a ring of 5 carbons. The substance was discovered in 1935 by Swedish physiologist Wolf von Euler, who named it prostaglandin because he thought it was secreted from the prostate. It is presently widely present in the tissues of animals and is known to be quickly metabolized after synthesis from polyunsaturated fatty acids. These prostaglandins can stimulate smooth muscle contraction, depending on their form, and in some animals they act to lower or raise blood pressure, reduce or increase blood cohesion, as well as promote ion transport to the membrane, stimulate inflammation, and It is also known to act to inhibit vascular disease and viral infections.
  • Prostaglandins and their analogs are chemically unstable and have a short effective life due to rapid metabolism in vivo, which is why prostaglandins and their analogs generally have active sites in the form of hydroxyl and carboxyl groups. This is because enzymes rapidly inactivate such activators and are also present in molecular weights small enough to be easily removed and excreted from the body (Narumiya S. et al., 1999, Physiol. Rev., 79 (4), 1193-). 1226).
  • prostaglandins and their homologues are chemically unstable and have very short effective periods, prostaglandins and their homologues have severe restrictions on their use for the treatment of diseases such as the respiratory system, genitals, nerves, endocrine glands and cardiovascular system.
  • Korean Patent No. 0598660 discloses a 5-thia- ⁇ -substituted phenyl-prostaglandin E derivative capable of strongly binding to a prostaglandin receptor for excellent activity
  • Korean Patent No. 0850133 No. discloses prostaglandin nitrooxy derivatives that reduce side effects caused by prostaglandins and maximize pharmacological effects
  • Korean Patent Laid-Open No. 2001-0023839 discloses aromatic C16-C20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists. It is.
  • prostaglandins have short physiological activity due to rapid metabolism in vivo.
  • the first step in this metabolic process is oxidation, where prostaglandins are NAD + dependent 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase: 15-).
  • PGDH Endor, CM, & Tai, HH, 1995, J. Lipid Mediator Cell Signaling g 12: 313-319).
  • 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase is an enzyme that degrades prostaglandins, and the amount of prostaglandin is increased in tissues in which 15-PGDH is not expressed.
  • 15-PGDH enzyme is ubiquitous in mammalian tissue, initially extracted and isolated from placenta, lung and kidney (Krook M et al., 1990, Biochemistry, 29, 738-743), and its function is C Prostaglandin-based compounds containing a hydroxy group (-OH) at the -15 position are oxidized to convert to 15-ketoprostaglandin and thus lose the biological activity of the compound (Tai HH et al., 2002, Adv Exp Med). Biol, 507, 245-250).
  • 15-PGDH may play a role in carcinogenesis, ie, expression of 15-PGDH in human prostate cancer cells is significantly lower than in cells treated with androgen. Significantly increased, expression of 15-PGDH was increased in tumors from nude mice injected with human prostate cancer cells (M. Tong., 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun., 276, 77- 81). In addition, increasing the intracellular prostaglandin E 2 concentration through 15-PGDH activity inhibition confirmed that there are various physiological activities such as hair regrowth (United States Patent 7,396,525) and blood flow improvement effect as well as cell regeneration through stem cell activation.
  • the present inventors found a thiazolidinedione derivative having a high inhibitory effect on 15-PGDH activity while studying new compounds capable of inhibiting 15-PGDH in addition to the above compounds, and these derivatives efficiently regulate intracellular prostaglandin E 2 . As well as confirming that there is a cell regeneration effect, the present invention was anticipated to be able to treat various diseases resulting from intracellular prostaglandin E 2 deficiency.
  • One aspect provides a compound represented by one of Formulas 1a and 1b or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for cell regeneration comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for increasing prostaglandin E2 comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for preventing hair loss or promoting hair growth comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases of the gastrointestinal tract, comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of kidney disease, comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for promoting bone formation comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for treating burns or wounds comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atopy, which comprises the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a method of preventing or promoting hair loss, treating cardiovascular disease, gastrointestinal disease, kidney disease, cell regeneration, atopy, burns or wounds, or promoting cell regeneration or bone formation in an individual.
  • One aspect provides a compound represented by one of Formulas 1a and 1b or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a and A 'in Formulas 1a and 1b are each independently O or S,
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, a substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl group, and a substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkoxy group,
  • R2, R3, R3 ', R4 and R5 are each independently hydrogen, deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, cyano group, nitro group, amino group, amidino group, substituted or unsubstituted A C 1 -C 10 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2 -C 10 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2 -C 10 alkynyl group, and a substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkoxy group,
  • n1 are each independently selected from an integer of 0 to 10,
  • R1 is H or deuterium
  • R2, R3, and R3' are each independently hydrogen, deuterium, —F, —Cl, —Br, —I, and a substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkoxy group
  • R 4, and R 5 are each independently selected from hydrogen, and deuterium
  • n 1 is each independently , 0 to 10, 0 to 6, or an integer of 0 to 4, wherein A1 is hydrogen, deuterium, a substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl group, and a substituted or unsubstituted C 6 -C 20 It may be selected from an aryl group.
  • the substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkoxy group is an unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group, for example methoxy, or ethoxy
  • the substitution Or an unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl group is an unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl group
  • the substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl group is an unsubstituted C 6 -C 12 aryl group, for example For example, it may be a phenyl group.
  • A1 may be a compound selected from the group represented by Formulas 2-1 to 2-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be.
  • R 11 is selected from hydrogen, deuterium, -F, -Cl, -Br, -I, and a substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl group,
  • a11 is selected from an integer of 0 to 2
  • a12 is selected from an integer of 0 to 3
  • a13 is selected from an integer of 0 to 4,
  • a14 may be selected from an integer of 0 to 5.
  • a11 represents the number of R11.
  • two or more R11 may be the same or different.
  • the meanings of a12 to a14 may be understood through the description of a11 and the structures of Chemical Formulas 2-1 to 2-5.
  • a11 to a14 may be each independently 0 or 1.
  • R11 in Formulas 2-1 to 2-5 may be hydrogen or deuterium. * Is a bonding site with a neighboring atom.
  • A1 may be a compound selected from the group represented by Formulas 2-1 to 2-5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be.
  • * is a binding site with a neighboring atom.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be represented by at least one of the following Chemical Formulas 3-1 to 3-5:
  • n1 and R3 are the same as described in Formulas 1a and 1b, wherein X is -F, -Cl, -Br, or -I, and R3 is Or a substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkoxy group.
  • X is for example -Cl, or -Br, and R3 is an unsubstituted C 1 -C 10 alkoxy group, for example an unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group, or an unsubstituted C 1- C 4 alkoxy group.
  • the compounds of Formulas 3-1 to 3-4 may be any one of the compounds of Formulas 3-6 to 3-11.
  • A1 may be selected from the group represented by Formulas 2-1 to 2-5:
  • R 11 is selected from hydrogen, deuterium, —F, —Cl, —Br, —I, and a substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl group,
  • a11 is selected from an integer of 0 to 2
  • a12 is selected from an integer of 0 to 3
  • a13 is selected from an integer of 0 to 4,
  • a14 may be selected from an integer of 0 to 5.
  • a11 represents the number of R11.
  • two or more R11 may be the same or different.
  • the meanings of a12 to a14 may be understood through the description of a11 and the structures of Chemical Formulas 2-1 to 2-5.
  • a11 to a14 may be each independently 0 or 1.
  • R11 in Formulas 2-1 to 2-5 may be hydrogen or deuterium. * Is a bonding site with a neighboring atom.
  • A1 may be selected from the group represented by Formulas 2-6 to 2-9.
  • * is a binding site with a neighboring atom.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be selected from compounds 1 to 105 represented by the following formula.
  • a C1-C10 alkyl group is a linear or branched aliphatic having 1 to 10 carbon atoms.
  • Hydrocarbon monovalent group specific examples include methyl, ethyl,
  • Lofil group isobutyl group, sec-butyl group, ter-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • the C1-C10 alkoxy group refers to a monovalent group having a chemical formula of -OA101 (where A101 is the C1-C10 alkyl group), and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and the like. Included.
  • the C2-C10 alkenyl group refers to a hydrocarbon group including at least one carbon double bond in the middle or terminal of the C2-C10 alkyl group, and specific examples thereof include an ethenyl group, propenyl group, butenyl group, and the like. .
  • the C2-C10 alkynyl group refers to a hydrocarbon group including one or more carbon triple bonds in the middle or the terminal of the C2-C10 alkyl group, and specific examples thereof include ethynyl, propynyl, Etc. are included.
  • the C3-C10 cycloalkyl group means a monovalent saturated hydrocarbon monocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group And the like.
  • a C 1 -C 10 heterocycloalkyl group means a monovalent monocyclic group having 1 to 10 carbon atoms including at least one hetero atom selected from N, O, P, and S as a ring-forming atom, and specific examples thereof Includes a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiophenyl group, and the like.
  • a C3-C10 cycloalkenyl group is a monovalent monocyclic group having 3 to 10 carbon atoms, and refers to a group having at least one double bond in the ring but not having aromaticity, and a specific example thereof is a cyclopentenyl group , Cyclohexenyl group, cycloheptenyl group and the like.
  • a C 1 -C 10 heterocycloalkenyl group is a monovalent monocyclic group having 1 to 10 carbon atoms that includes at least one hetero atom selected from N, O, P, and S as a ring-forming atom, and includes at least one It has a double bond.
  • Specific examples of the C1-C10 heterocycloalkenyl group include 2,3-dihydrofuranyl group, 2,3-dihydrothiophenyl group and the like.
  • a C6-C60 aryl group refers to a monovalent group having a carbocyclic aromatic system having 6 to 60 carbon atoms.
  • Specific examples of the C6-C60 aryl group include a phenyl group, naphthyl group, anthracenyl group, phenanthrenyl group, pyrenyl group, chrysenyl group and the like.
  • the C6-C60 aryl group includes two or more rings, the two or more rings may be fused to each other.
  • C 1 -C 60 heteroaryl group used herein means a monovalent group containing at least one hetero atom selected from N, O, P, and S as a ring-forming atom and having a carbocyclic aromatic system having 1 to 60 carbon atoms
  • Specific examples of the C1-C60 heteroaryl group include a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, a triazinyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, and the like.
  • the C1-C60 heteroaryl group includes two or more rings, two or more rings may be fused to each other.
  • the salt may be prepared in situ or separately reacted with an inorganic base or an organic base during the final separation, purification and synthesis of the compound according to one embodiment of the present invention.
  • the salt may form a salt with a base when the compound of the present invention contains an acidic group.
  • alkalis such as lithium salts, sodium salts or potassium salts.
  • Salts with metals Salts with alkaline earth metals such as barium or calcium; Salts with other metals such as magnesium salts;
  • Organic base salts such as salts with dicyclohexylamine; Salts with basic amino acids such as lysine or arginine.
  • an acid addition salt may be formed.
  • acid addition salt include, but are not limited to, inorganic acids, especially hydrofluoric acid (eg, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid or hydrochloric acid), salts with nitric acid, carbonate, sulfuric acid or phosphoric acid; Salts with lower alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or ethanesulfonic acid; Salts with benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; Salts with organic carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid or citric acid; And salts with amino acids such as glutamic acid or aspartic acid.
  • hydrofluoric acid eg, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid or hydrochloric acid
  • the compound according to an embodiment of the present invention may include a derivative in the form of a hydrate or solvate of the compound (J. M. Keith, 2004, Trahedron Letters, 45 (13), 2739-2742).
  • Compounds according to one embodiment of the present invention may be isolated from nature or prepared by chemical synthesis known in the art, and usually, after the substituent compounds are reacted with a suitable reaction solvent to obtain an intermediate product, the intermediate product is subjected to It can manufacture by making it react in a suitable reaction solvent.
  • the reaction solvent that can be used in the production process is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Amines such as pyridine, piperidine and triethylamine, acetone; Alkyl ketones such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl; Alcohols such as methanol, ethanol and propanol; Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphate triamide, and the like, and especially non-reactive used in organic synthesis.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and
  • a solvent capable of separating the water generated during the reaction by the Dean-Stark trap is preferred.
  • examples of such a solvent include, but are not limited to, benzene, toluene, xylene, and the like.
  • Separation and purification of the reaction product is carried out through a process such as concentration, extraction, and the like, which is commonly performed in organic synthesis, and separation and purification may be performed through purification by column chromatography on silica gel, if necessary.
  • the invention also encompasses any modification to the methods for preparing compounds according to one embodiment of the invention, wherein the intermediate product obtainable at any stage thereof can be used as starting material for the remaining stages,
  • the material may be formed in the reaction system under reaction conditions, or the reaction components may be used in the form of its salts or optically enantiomers.
  • isomers such as substantially pure geometric (cis or trans) isomers, optical isomers (enantiomers) or racemates, depending on the type of substituents, intermediate products and preparation methods used to prepare the compounds according to the invention. And all such possible isomers are included in the scope of the present invention.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has an activity of inhibiting or inhibiting 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH).
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inhibiting or inhibiting 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH).
  • the amount of NADH generated was measured after contacting the cell with the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the invention. This is because when 15-PGDH has high activity, NAD + is reduced to oxidize prostaglandin while generating NADH to produce inactive 15-ketoprostaglandin, thereby determining the activity of 15-PGDH by measuring the amount of NADH.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has activity of inhibiting 15-PGDH (see Table 1 and Table 2 of the Examples).
  • the present inventors were able to confirm that the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an inhibitor of 15-PGDH. Therefore, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the prophylaxis or treatment of diseases that can be caused by 15-PGDH, in particular a disease or prostaglandin E2 that can be caused by a decrease in prostaglandin E2. It can be used to prevent or treat a disease, morbidity or condition that can be overcome by increasing.
  • prostaglandins have been known to play an important role in hair growth, and in order to maintain or increase hair density, prostaglandins of various types (A 2 , F 2a , E 2 ) in various zones of the hair follicle or nearby skin environment are known.
  • a 2 , F 2a , E 2 has been found to be very essential.
  • enzymes that are specifically involved in the degradation of prostaglandins are present in the dermal papilla of the hair, a critical zone for hair survival, and 15-PGDH inactivates prostaglandins, especially PGF 2a and PGE 2 , damaging the scalp and causing hair loss.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has an activity of inhibiting or inhibiting 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH) that degrades prostaglandins, thereby improving damage to the scalp and It can prevent hair loss and has the effect of promoting hair growth.
  • 15-PGDH 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase
  • compositions for preventing hair loss or promoting hair growth comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • alopecia refers to the entire hair follicle state with partial or general permanent hair loss, and the target of hair loss and hair growth is human keratin fibers, in particular hair, eyebrows, eyelashes, beards and mustaches, etc.
  • the hair loss includes all types of hair loss symptoms such as alopecia areata, frontal hair loss, general hair loss, and the like, and the hair loss preventing or hair growth promoting pharmaceutical composition is directly applied to or scattered on the hair or skin, or by washing or shampooing. Can be used.
  • compositions for the prevention or treatment of cardiovascular diseases comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Prostaglandins including the prostaglandin homologues produced in the body, are known to play a role in maintaining the proper functioning of the blood vessel wall, particularly in the smooth muscle cell proliferation that relaxes blood vessels to prevent blood flow, prevents platelet aggregation, and surrounds the blood vessel wall. It is known to contribute to the regulation (Yan. Chen g et al., 2006, J. Clin., Invest).
  • Prostaglandin production has been shown to be reduced (Tan g EH, 2008, Cardiovasc Res., 78 (1), 130-8).
  • novel derivative compounds according to the present invention have an activity of inhibiting or inhibiting 15-PGDH that degrades prostaglandins
  • prostaglandins PGE 2
  • PGE 2 can be stored and activated in cells to prevent or treat cardiovascular diseases.
  • the cardiovascular disease may be caused by degeneration of the lining of the blood vessel wall or abnormality in the regulation of platelet aggregation or smooth muscle cell function, low density lipoprotein cholesterol (hereinafter referred to as 'LDL-cholesterol'), cholesterol and
  • 'LDL-cholesterol' low density lipoprotein cholesterol
  • cardiovascular diseases include all diseases caused by hypercholesterolemia due to abnormally high triglycerides, including arteriosclerosis, hypertension, angina pectoris, hyperlipidemia, myocardial infarction and heart failure.
  • the cardiovascular disease may be selected from the group consisting of hypertension, arteriosclerosis, angina pectoris, hyperlipidemia, myocardial infarction and heart failure.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases of the gastrointestinal tract comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the gastrointestinal tract disease may be gastritis or gastric ulcer.
  • Gastritis and gastric ulcers which are representative diseases of gastrointestinal diseases, refers to a condition in which the gastrointestinal mucosa is digested by gastric acid to form ulcers, and the gastric wall is generally composed of a mucosal layer, a submucosal layer, a muscle layer, and a membrane. Gastritis is a condition in which the mucous membrane is damaged, and gastric ulcer is a case in which the submucosal or muscle layer is damaged.
  • gastritis and gastric ulcers are not known to have a high degree of incidence, but are known to be caused only by an imbalance between attackers and defenders, that is, increase in attackers or weakening of defenders.
  • Factors that increase the attack factor include increased acid and pepsin secretion, and factors that weaken the protective factor include deficiency in the structure and form of the gastric mucosa, decreased mucus secretion, decreased bicarbonate ion secretion, and decreased prostaglandin production.
  • factors that weaken the protective factor include deficiency in the structure and form of the gastric mucosa, decreased mucus secretion, decreased bicarbonate ion secretion, and decreased prostaglandin production.
  • currently used therapeutic agents for gastritis and gastric ulcers such as antacids that neutralize gastric acid secretion without affecting the amount of gastric acid secretion, drugs that inhibit the secretion of gastric acid, secretion accelerators of prostaglandins and gastric wall coatings, etc.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has an activity of inhibiting or inhibiting 15-PGDH that degrades prostaglandins protecting the gastric mucosa, thereby preventing or treating gastritis and gastric ulcer.
  • the gastrointestinal tract including the esophagus, duodenum, small intestine, or large intestine, is also surrounded by mucous membranes, so it is expected that the gastrointestinal inflammation or ulcer may be prevented or treated.
  • the above compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof may have an effect of preventing or treating general gastrointestinal diseases, including gastritis and gastric ulcer, because they may cause poorness, vomiting, bloody stools, stomach cramps, abdominal pain, diarrhea or constipation.
  • Kidney disease may include diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy, glomerulonephritis, pyelonephritis, interstitial nephritis, lupus nephritis, polycystic kidney disease or renal failure, and as a symptom of kidney disease, kidney tissue destruction, imbalance of salt and water circulation, Edema, hematuria, proteinuria, glomerulosclerosis, hypertension, hypotension, arrhythmia, renal interstitial fibrosis, etc., due to abnormal nutrient absorption or excretion.
  • Prostaglandins in the kidney are known to regulate blood flow in the kidney and to regulate urinary formation by both renal and vascular effects.
  • Clinical studies have shown that prostaglandin 1 (PGE 1 ) improves creatinine purification in patients with chronic kidney disease, prevents transplant rejection and cyclosporin toxicity in patients with kidney transplantation, rate of albumin excretion in urine in diabetic nephropathy and N-acetyl- ⁇ It has been shown to have an effect of reducing -D-glucosaminidase levels, and a method of preventing renal dysfunction by intravenous administration of prostaglandin compounds such as PGE 1 , PGE 2 and PGI2 has been disclosed (Porter, Am). , 1989, J.
  • prostaglandins act as vasodilators that dilate blood vessels in the kidney and are known to cause renal failure when prostaglandin production is inhibited in the kidneys (Hao. CM, 2008, Annu Rev Physiol, 70, 357-77). ).
  • the above-described compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention which inhibits or inhibits 15-PGDH that degrades prostaglandins can prevent or treat kidney disease due to renal dysfunction.
  • Renal dysfunction means that the normal creatinine is less than the purified amount, the normal free number is less than the purified amount, the level of normal blood urea or nitrogen or potassium or creatinine is higher than normal, or the kidney enzymes such as gamma glutamyl synthase, alanine force And the case where the patidase, N-acetyl- ⁇ -D-glucosaminidase or ⁇ -2-microglobulin has modulated activity, or macroalbuminuria exceeds normal levels.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an inhibitor of 15-PGDH, which can prevent hair loss and promote hair growth through the action of inhibiting the degradation of prostaglandins, and cardiovascular diseases It is effective in treating or preventing gastrointestinal and kidney diseases, and it is effective in blood circulation disorders as a vasodilator, and is effective in blood circulation disorders such as chronic obstructive arterial disease, Burgers' disease, Raynaud's disease, and frostbite. .
  • prostaglandins including PGE 1 , PGE 2 and PGF 2a , have been found to stimulate bone resorption and bone formation to promote the action of increasing bone volume and strength (H).
  • PGE 1 , PGE 2 and PGF 2a have been found to stimulate bone resorption and bone formation to promote the action of increasing bone volume and strength (H).
  • Kawaguchi et al. Clinical Orthop.Rel. Res., 313, 1995, 36-46; J. Keller et al., Eur. J. Exp. Musculoskeletal Res., 1, 1992, 8692).
  • 15-PGDH has the effect of inhibiting the activity of prostaglandins as described above.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit the activity of 15-PGDH and thus may have an effect of promoting bone resorption and bone formation.
  • compositions for promoting bone formation comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for cell regeneration comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the term 'cell regeneration' means that the damaged cells are restored to normal function, or the cells in the damaged tissue are restored to normal cell numbers, so the pharmaceutical composition for cell regeneration has an effect of promoting recovery of damaged tissue.
  • the cause of the damage may be caused by physical or chemical stimulation to the cell or tissue, or by a cause of intracellular mechanisms, autoimmunity, aging, ultraviolet irradiation, etc., the cell is a cell constituting all the organs constituting the individual
  • the pharmaceutical composition for cell regeneration is effective in promoting regeneration of the cells or tissues damaged by the cause of injury.
  • the pharmaceutical composition for cell regeneration is a disease requiring the promotion of cell regeneration, for example, corneal damage, cataracts, dementia, neurodegenerative diseases, interstitial lung diseases, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, cirrhosis, cirrhosis It is effective in diseases including renal failure, periodontal disease, arthritis, necrotic skin disease, skin aging and tumors, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition for cell regeneration may be a pharmaceutical composition for treating wounds or burns.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent effect of inhibiting 15-PGDH and thus has an effect of treating a wound or burn.
  • PGE 2 is known to act as a mediator for treating wounds or burns. Therefore, if 15-PGDH inhibits the activity of PGE 2 , which plays a role in treating wounds or burns, the treatment effect by PGE 2 can be obtained when a wound or burns occur on the skin.
  • PGE 2 is directly involved in the process, ie PGE 2 is a Wnt signaling pathway. It is directly involved in cell regeneration by activating signalin g pathway to promote differentiation of hematopoietic stem cells. Therefore, by inhibiting 15-PGDH activity to increase the intracellular PGE 2 concentration can obtain a cell regeneration effect.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Atopy is a chronic inflammatory disease of the skin with skin damage, decreased epithelial function, and severe pruritus.
  • PGE 2 induced from mesenchymal stem cells is associated with mast cells, one of the causes of allergic inflammatory diseases including atopy. It has been shown to play an important role in inhibiting degranulation and to play an important role in lymphocyte cytokine secretion and T regulatory cell expansion (Kim HS et al., Stem Cells, 2015 Apr, 33 (4), 1254-66, Cho SK et al., PLoS ONE 10 (7), e0131813). Therefore, when the PGE 2 concentration is increased by inhibiting 15-PGDH activity, it may be involved in an immunosuppressive reaction to obtain a prophylactic or therapeutic effect of atopy.
  • the inhibitor of 15-PGDH is a compound which can inhibit or reduce the activity of 15-PGDH enzyme, or in particular, can inhibit, reduce or slow down the reaction catalyzed by the enzyme. It means a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutical composition containing the above-described compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be prepared by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient or diluting with a diluent according to a conventional method.
  • the pharmaceutical composition may further include fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers and preservatives.
  • compositions of the invention can be formulated using methods known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
  • compositions of the present invention may be prepared in a variety of parenteral or oral dosage forms according to known methods, in the case of solid preparations for oral administration, excipients, if necessary, binders, disintegrants in the derivative compounds of the present invention , Lubricating agents, coloring agents, flavoring agents and / or after-packing agents can be added and the resulting mixture can be prepared in the form of tablets, dragees, granules, powders or capsules by conventional methods.
  • the excipient include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid, and the like.
  • Propanol, short syrup sucrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate And polypyrrolidone.
  • the disintegrant include dry starch, sodium arginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monostearate and lactose.
  • the lubricant include refined talc, stearates, sodium borate, and polyethylene glycol.
  • the flavor include sucrose, beater orange oil, citric acid, and tartaric acid.
  • flavoring agents When preparing a solution for oral administration, flavoring agents, buffers, stabilizers, chemistries, etc. can be added to the compounds of the present invention, and can be prepared in the form of solvents, syrups or elixirs according to conventional methods.
  • buffers include sodium citrate
  • stabilizers include tragacanth, acacia and gelatin.
  • a pH adjusting agent, a buffer, a stabilizer, a relaxant, a local anesthetic may be added to the compound of the present invention, and the resultant mixture may be a subcutaneous injection, a muscle injection or an intravenous injection.
  • pH adjusters and buffers include sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate.
  • stabilizers include sodium pyrosulphite, EDTA, thioglycolic acid, and thioractic acid.
  • Local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride, and examples of the relaxants include sodium chloride and glucose.
  • the compounds of the present invention may be formulated with pharmaceutically acceptable carriers known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter or fatty acid triglycerides, and, if desired, surfactants such as Tween. It can be added and prepared in the form of suppositories according to a conventional method.
  • a base When the ointment is prepared, a base, a stabilizer, a moisturizer, a preservative, or the like, which is usually used to prepare an ointment, may be added to the compound of the present invention, and the ointment may be prepared according to a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white waserine, pewter, octyldodecyl alcohol and paraffin
  • preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate.
  • compositions formulated in various ways as described above may be administered in a pharmaceutically effective amount via a variety of routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous or intramuscular.
  • the pharmaceutically effective amount herein refers to an amount of a compound sufficient to improve or treat hair loss, cardiovascular disease, gastrointestinal disease, kidney disease, wound and burn, and the disease and its severity, age, weight, and health of the patient. , Sex, route of administration and duration of treatment may be appropriately changed.
  • the effective amount may be administered, for example, at an effective dose of about 1 to 1000 mg for oral administration, about 0.1 to 500 mg for injection and about 5 to 1000 mg for suppository.
  • the daily dosage of the formulation depends on the condition, weight, age and sex of the patient and cannot be determined in a batch. Usually the daily dosage is about 0.1-5000 mg, for example about 1-1000 mg for adults. Administration can be repeated once or once several times a day.
  • Another aspect comprises administering to a subject the above-described compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to prevent or promote hair loss in a subject, cardiovascular disease, gastrointestinal disease, kidney disease, atopy, Methods of treating burns or wounds, or promoting bone formation or cell regeneration.
  • the method is corneal damage, cataracts, dementia, neurodegenerative disease, interstitial lung disease, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, liver cirrhosis, cirrhosis, kidney failure, periodontal disease, arthritis, necrotic skin disease, skin aging and tumors, etc. It may be to promote cell regeneration in the disease.
  • the subject may be a mammal.
  • the mammal may be human, horse, cow, pig, cat, dog, or sheep.
  • the administration may be in an amount effective to prevent hair loss or promote hair growth, treat cardiovascular disease, gastrointestinal disease, kidney disease, or wound in an individual, or promote bone formation or cell regeneration.
  • novel thiazolidinedione derivatives according to the present invention have an excellent effect of inhibiting 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase, it is possible to prevent and treat cardiovascular diseases, gastrointestinal diseases and kidney diseases which may be induced by 15-PGDH. It is effective in preventing hair loss and promoting hair growth, and in treating bone wounds as well as promoting bone formation or cell regeneration.
  • 1 is a view showing the wound healing effect when using compounds 14 and 29 at 5 ⁇ M concentration.
  • FIG. 2 is a view showing the wound healing effect when using compounds 59 and 89 at a concentration of 5 ⁇ M.
  • FIGS. 1 and 2 are diagram showing the wound closure rate of the results shown in FIGS. 1 and 2.
  • 4 and 5 are diagrams showing the wound healing effect when using Compound 59 and Compound 89 at the designated concentration, respectively.
  • FIGS. 4 and 5 are diagram showing the wound closure rate of the results shown in FIGS. 4 and 5.
  • compound 1a-15a (5- (3-chloro-4-hydroxybenzylidene) -thiazolidine-2,4-dione), which is a reactant used to synthesize compounds 1 to 15, was synthesized according to the following scheme.
  • compound 16a-30a ((5- (3-bromo-4-hydroxybenzylidene) -thiazolidine-2,4-dione), which is a reactant used to synthesize compounds 16 to 30, was synthesized according to the following scheme.
  • compound 31a-45a ((5- (4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene) -thiazolidine-2,4-dione), which is a reactant used to synthesize compounds 31 to 45, was synthesized according to the following scheme.
  • compound 46a-60a (5- (3-Ethoxy-4-hydroxybenzylidene) -thiazolidine-2,4-dione), which is a reactant used to synthesize compounds 46 to 60, was synthesized according to the following scheme.
  • compound 61a-75a (5- (4-hydroxy-benzylidene) thiazolidine-2,4-dione), which is a reactant used to synthesize compounds 61 to 75, was synthesized according to the following scheme.
  • compound 76a-90a (2-chloro-3-hydroxybenzylidene) -thiazolidine-2,4-dione), which is a reactant used to synthesize compounds 76 to 90, was synthesized according to the following scheme.
  • Example 81 Preparation of Compound 81 ((Z) -2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene) methyl) phenyl cyclohexanecarboxylate)
  • Example 83 Preparation of Compound 83 ((Z) -2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene) methyl) phenyl 3-cyclohexylpropanoate)
  • Example 84 Preparation of Compound 84 ((Z) -2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene) methyl) phenyl 4-cyclohexylbutanoate))
  • Compound 91a-105a (5- (2-chloro-4-hydroxybenzylidene) thiazolidine-2,4-dione), which is a reactant used to synthesize Compounds 91 to 105, was synthesized according to the following scheme.
  • Example 96 Preparation of Compound 96 ((Z) -3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene) methyl) phenyl cyclohexanecarboxylate)

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1a 및 1b로 표시되는 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도
본 발명은 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘(prostaglandin)은 20개의 탄소로 이루어진 지방산 유도체로서 5개의 탄소로 이루어진 고리를 포함하고 있다. 이 물질은 1935년에 스웨덴의 생리학자 울프 폰 오일러가 발견했는데, 그는 이 물질이 전립선에서 분비된다고 생각하여 프로스타글란딘이라고 명명했다. 현재는 동물의 조직 내에 널리 존재하며, 다불포화 지방산으로부터 합성된 후 재빨리 대사된다고 알려져 있다. 이러한 프로스타글란딘은 그 형태에 따라 평활근 수축을 자극할 수 있으며, 일부 동물에서는 혈압을 낮추거나 높이고 혈액의 응집력을 감소시키거나 증가시키는 작용을 할 뿐만 아니라 막에 대한 이온 수송을 촉진시키고 염증을 자극하며 심장혈관 질환과 바이러스의 감염을 억제할 수 있는 작용도 하는 것으로 알려져 있다.
한편 프로스타글란딘 및 이들의 동족체들은 화학적으로 불안정하고 생체 내에서 빠른 대사로 인해 짧은 유효기(effective life)를 갖는데, 이러한 이유는 프로스타글란딘 및 이들의 동족체가 일반적으로 하이드록실 및 카르복실기의 형태에서 활성부위를 가지는데 효소가 이러한 활성기를 빠르게 불활성화시키기 때문이며, 또한 체내로부터 쉽게 제거되고 배출될 수 있을 만큼 작은 분자량으로 존재하기 때문이다(Narumiya S. 등, 1999, Physiol. Rev., 79(4), 1193-1226). 따라서 프로스타글란딘 및 이들 동족체들은 화학적으로 불안정하고 유효기가 매우 짧기 때문에 호흡기, 생식기, 신경, 내분비선 및 심장혈관계통 등의 질환 치료를 위한 사용에 심한 제한이 있었다.
따라서 상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 프로스타글란딘 및 이의 동족체들의 향상된 안정성, 광범위한 투여방법, 더 효과적인 활성 또는 더 긴 유효기를 제공하는 약제학적으로 수용할 수 있는 제제를 개발하기 위한 연구들이 진행되고 있는데, 이와 관련된 종래 기술들을 살펴보면, 대한민국 등록특허 제0598660호에는 우수한 활성을 위해 프로스타글란딘 수용체에 강하게 결합할 수 있는 5-티아 -ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체에 대한 내용이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허 제0850133호에는 프로스타글란딘에 의한 부작용을 감소시키고 약리 효과를 최대화시킨 프로스타글란딘 니트로옥시 유도체가 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허 제2001-0023839호에는 F P 작동약으로 유용한 방향족 C16-C20-치환된 테트라히드로 프로스타글란딘이 개시되어 있다.
한편, 프로스타글란딘은 생체 내에서 빠른 대사로 인해 짧은 생리활성을 갖게 되는데 이러한 대사과정의 첫 번째 단계는 산화과정으로서, 프로스타글란딘이 NAD＋ 의존형 15-히드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase:15-PGDH)에 의해 불활성화된다(Ensor, C.M, ＆ Tai, H.H., 1995, J. Lipid Mediator Cell Signallin g 12:313-319).
15-히드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)는 프로스타글란딘을 분해하는 효소로서 15-PGDH가 발현되지 않은 조직의 경우에는 프로스타글란딘의 양이 증가되어 있다. 또한, 15-PGDH 효소는 포유동물의 조직에 편재되어 있으며, 처음에는 태반, 폐 및 신장으로부터 추출되어 분리되었고(Krook M 등, 1990, Biochemistry, 29, 738∼743), 이 효소의 기능은 C-15 위치의 히드록시기(-OH)를 함유한 프로스타글란딘계 화합물을 산화시켜 15-케토프로스타글란딘(15-ketoprostaglandin)으로 전환시키고 따라서 상기 화합물의 생물학적인 활성을 잃게 만든다(Tai HH 등, 2002, Adv Exp Med Biol, 507, 245∼250).
한편, 최근 발표되는 연구 결과들에 의하면, 15-PGDH가 발암에 잠재적 역할을 하는 것으로 제시된 바 있는데, 즉, 인간 전립선암 세포에서 안드로겐을 처리하는 경우 처리하지 않은 세포에 비해 15-PGDH의 발현이 현저하게 증가되었고, 인간의 전립선암 세포가 주입된 누드 마우스 유래의 종양에서 15-PGDH의 발현이 증가된 것으로 나타났다 (M.Tong., 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun., 276, 77∼81). 또한 15-PGDH 활성억제를 통한 세포내 프로스타글란딘 E2 농도를 증가시킬 경우 발모(United States Patent 7,396,525) 및 혈류개선 효과뿐만 아니라 줄기세포(stem cell) 활성화를 통한 세포재생 등 다양한 생리활성이 있음을 확인하였다 (Yin g Wu 등, 2011, J Med Chem 54(14), 5260-5264; Goesslin g W 등, Cell Stem Cell 8, 445-458). 이에 많은 연구자들은 세포 내에서 15-PGDH의 발현을 억제시키거나 또는 감소시킨다면 암 발생 억제뿐만 아니라 세포재생 등 세포내 프로스타글란딘 E2 부족으로부터 발생되는 다양한 질병들을 치료할 수 있음을 예상하였다.
따라서 15-PGDH의 활성을 억제할 수 있는 억제제들에 관한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 특히, 시클로옥시게나제 억제제(cyclooxygenase 저해제), 플라보노이드, 피토페놀계(phytophenolic) 화합물 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(peroxisome proliferator-activated receptor γ: PPAR γ)가 15-PGDH의 억제효과가 있다는 내용이 밝혀진 바 있다.
이에 본 발명자들은 상기 화합물 이외에도 15-PGDH를 억제할 수 있는 새로운 화합물을 연구하던 중, 15-PGDH 활성 억제효과가 높은 티아졸리딘디온 유도체를 발견하였고 이러한 유도체들은 세포내 프로스타글란딘 E2를 효율적으로 조절할 뿐만 아니라 세포 재생 효과가 있음을 확인함으로써 세포내 프로스타글란딘 E2 부족으로부터 발생되는 다양한 질병들을 치료할 수 있을 것으로 예상하여 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 하기 화학식 1a 및 1b 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 세포 재생용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 프로스타글란딘 E2를 증가시키는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 위장관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 골 형성 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 화상 또는 상처 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 개체에서 탈모를 방지 또는 발모를 촉진하거나, 심혈관 질환, 위장관 질환, 신장 질환, 세포 재생, 아토피, 화상 또는 상처를 치료하거나, 또는 세포재생 또는 골 형성을 촉진하는 방법을 제공한다.
일 양상은 하기 화학식 1a 및 1b 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000001
화학식 1a 및 1b 중 A 및 A'는 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
A1은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C60아릴기 및 치환 또는 비치환된 C1-C60헤테로아릴기 중에서 선택되고,
R1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기 중에서 선택되고,
R2, R3, R3', R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알키닐기 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기 중에서 선택되고,
n1은 각각 독립적으로, 0 내지 10의 정수 중에서 선택되고,
상기 치환된 C1-C10알킬기, 치환된 C2-C10알케닐기, 치환된 C2-C10알키닐기, 치환된 C1-C10알콕시기, 치환된 C3-C10시클로알킬기, 치환된 C1-C10헤테로시클로알킬기, 치환된 C3-C10시클로알케닐기, 치환된 C1-C10헤테로시클로알케닐기, 치환된 C6-C60아릴기 및 치환된 C1-C60헤테로아릴기 중 적어도 하나의 치환기는, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기 및 C1-C10알킬기 중에서 선택된다.
상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은, 상기 화학식 1a 및 1b 중, 상기 A 및 A'는 O이고, R1은 H 또는 중수소이고, R2, R3, 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기 중에서 선택되고, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 및 중수소 중에서 선택되고, n1은 각각 독립적으로, 0 내지 10, 0 내지 6, 또는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, 상기 A1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴기 중에서 선택되는 것일 수 있다. 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기는 비치환된 C1-C6알콕시기, 예를 들면 메톡시, 또는 에톡시이고, 상기 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬기는 비치환된 C3-C10시클로알킬기이고, 상기 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴기는 비치환된 C6-C12아릴기, 예를 들면 페닐기일 수 있다.
상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화학식 1a 및 1b 중, 상기 A1은 하기 화학식 2-1 내지 2-5로 표시되는 군 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000002
상기 화학식 2-1 내지 2-5 중,
R11은 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기 중에서 선택되고,
a11은 0 내지 2의 정수 중에서 선택되고,
a12는 0 내지 3의 정수 중에서 선택되고,
a13은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고,
a14는 0 내지 5의 정수 중에서 선택될 수 있다.
여기서, a11은 R11의 개수를 나타낸 것으로, a11이 2 이상인 경우, 2 이상의 R11은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 a12 내지 a14의 의미는 a11에 대한 설명 및 상기 화학식 2-1 내지 2-5의 구조를 통해 이해될 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 2-1 내지 2-5 중, 상기 a11 내지 a14은 각각 독립적으로, 0 또는 1일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 2-1 내지 2-5 중 R11은 수소, 또는 중수소인 것일 수 있다. *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화학식 1a 및 1b 중, 상기 A1은 하기 화학식 2-1 내지 2-5로 표시되는 군 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000003
상기 화학식 2-6 내지 2-10 중 *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
또한, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 3-1 내지 3-5 중 적어도 하나로 표시되는 것일 수 있다:
Figure PCTKR2016009068-appb-I000004
상기 화학식 3-1 내지 3-5 중, A1, n1 및 R3에 대한 설명은 상기 화학식 1a 및 1b에 기재된 바와 동일하고, 상기 X는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기이다. 상기 X는 예를 들면, -Cl, 또는 -Br이고, R3은 비치환된 C1-C10알콕시기, 예를 들면, 비치환된 C1-C6알콕시기, 또는 비치환된 C1-C4알콕시기이다.
상기 화학식 3-1 내지 3-4의 화합물은 하기 화학식 3-6 내지 3-11의 화합물 중 어느 하나인 것일 수 있다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000005
화학식 3-6 내지 3-11 중 A1, 및 n1 및 R3에 대한 설명은 상기 화학식 1a 및 1b에 기재된 바와 동일하다.
상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 화학식 3-1 내지 3-5 중, 상기 A1은 하기 화학식 2-1 내지 2-5로 표시되는 군 중에서 선택되는 것일 수 있다:
Figure PCTKR2016009068-appb-I000006
상기 화학식 2-1 내지 2-5 중
R11은 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기 중에서 선택되고,
a11은 0 내지 2의 정수 중에서 선택되고,
a12는 0 내지 3의 정수 중에서 선택되고,
a13은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고,
a14는 0 내지 5의 정수 중에서 선택될 수 있다.
여기서, a11은 R11의 개수를 나타낸 것으로, a11이 2 이상인 경우, 2 이상의 R11은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 a12 내지 a14의 의미는 a11에 대한 설명 및 상기 화학식 2-1 내지 2-5의 구조를 통해 이해될 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 2-1 내지 2-5 중, 상기 a11 내지 a14은 각각 독립적으로, 0 또는 1일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 2-1 내지 2-5 중 R11은 수소, 또는 중수소인 것일 수 있다. *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
상기 화학식 3-1 내지 3-5 중, 상기 A1은 하기 화학식 2-6 내지 2-9로 표시되는 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000007
상기 화학식 2-6 내지 2-10 중 *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
또한, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 1 내지 105 중 선택되는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000008
Figure PCTKR2016009068-appb-I000009
Figure PCTKR2016009068-appb-I000010
Figure PCTKR2016009068-appb-I000011
Figure PCTKR2016009068-appb-I000012
Figure PCTKR2016009068-appb-I000013
Figure PCTKR2016009068-appb-I000014
Figure PCTKR2016009068-appb-I000015
Figure PCTKR2016009068-appb-I000016
Figure PCTKR2016009068-appb-I000017
Figure PCTKR2016009068-appb-I000018
Figure PCTKR2016009068-appb-I000019
Figure PCTKR2016009068-appb-I000020
Figure PCTKR2016009068-appb-I000021
Figure PCTKR2016009068-appb-I000022
Figure PCTKR2016009068-appb-I000023
Figure PCTKR2016009068-appb-I000024
Figure PCTKR2016009068-appb-I000025
본 명세서 중 C1-C10알킬기는, 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지형 지방족
탄화수소 1가(monovalent) 그룹을 의미하며, 구체적인 예에는, 메틸기, 에틸기, 프
로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, ter-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 포함된다.
본 명세서 중 C1-C10알콕시기는, -OA101(여기서, A101은 상기 C1-C10알킬기임)의 화학식을 갖는 1가 그룹을 의미하며, 이의 구체적인 예에는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 포함된다.
본 명세서 중 C2-C10알케닐기는, 상기 C2-C10알킬기의 중간 또는 말단에 하나 이상의 탄소 이중 결합을 포함한 탄화수소 그룹을 의미하며, 이의 구체적인 예에는, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기 등이 포함된다.
본 명세서 중 C2-C10알키닐기는, 상기 C2-C10알킬기의 중간 또는 말단에 하나 이상의 탄소 삼중 결합을 포함한 탄화수소 그룹을 의미하며, 이의 구체적인 예에는, 에티닐기(ethynyl), 프로피닐기(propynyl), 등이 포함된다.
본 명세서 중 C3-C10시클로알킬기는, 탄소수 3 내지 10의 1가 포화 탄화수소 모노시클릭 그룹을 의미하며, 이의 구체예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함한다.
본 명세서 중 C1-C10헤테로시클로알킬기는, N, O, P 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함한 탄소수 1 내지 10의 1가 모노시클릭 그룹을 의미하며, 이의 구체예는 테트라히드로퓨라닐기(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티오페닐기 등을 포함한다.
본 명세서 중 C3-C10시클로알케닐기는 탄소수 3 내지 10의 1가 모노시클릭 그룹으로서, 고리 내에 적어도 하나의 이중 결합을 가지나, 방향족성을 갖지 않는 그룹을 의미하며, 이의 구체예는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기등을 포함한다.
본 명세서 중 C1-C10헤테로시클로알케닐기는 N, O, P 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함한 탄소수 1 내지 10의 1가 모노시클릭 그룹으로서, 고리 내에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 상기 C1-C10헤테로시클로알케닐기의 구체예는, 2,3-디히드로퓨라닐기, 2,3-디히드로티오페닐기등을 포함한다.
본 명세서 중 C6-C60아릴기는 탄 원자수 6 내지 60개의 카보사이클릭 방향족시스템을 갖는 1가(monovalent) 그룹을 의미한다. 상기 C6-C60아릴기의 구체예는,페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기, 파이레닐기, 크라이세닐기 등을 포함한다. 상기 C6-C60아릴기가 2 이상의 고리를 포함할 경우, 상기 2 이상의 고리들은 서로 융합될 수 있다.
본 명세서 중 C1-C60헤테로아릴기는 N, O, P 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함하고 탄소수 1 내지 60개의 카보사이클릭 방향족 시스템을 갖는 1가 그룹을 의미하고, 상기 C1-C60헤테로아릴기의 구체예는, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기 등을 포함한다. 상기 C1-C60헤테로아릴기가 2 이상의 고리를 포함할 경우, 2 이상의 고리들은 서로 융합될 수 있다.
상기 치환된 C1-C10알킬기, 치환된 C2-C10알케닐기, 치환된 C2-C10알키닐기, 치환된 C1-C10알콕시기, 치환된 C3-C10시클로알킬기, 치환된 C1-C10헤테로시클로알킬기, 치환된 C3-C10시클로알케닐기, 치환된 C1-C10헤테로시클로알케닐기, 치환된 C6-C60아릴기 및 치환된 C1-C60헤테로아릴기 중 적어도 하나의 치환기는, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기 및 C1-C10알킬기 중에서 선택된다.
또한, 본 명세서 중, 염은 본 발명의 일 구현예에 따른 화합물을 최종적으로 분리, 정제 및 합성하는 동안에 동일 반응계에서 제조하거나 별도로 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 염으로는 본 발명의 화합물이 산성기를 함유하고 있을 경우, 염기와 염을 형성할 수 있는 데, 이러한 염으로는 예를 들면, 이에 한정되지는 않으나 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속과의 염; 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리토금속과의 염; 마그네슘염과 같은 기타 금속과의 염; 디시클로헥실아민과의 염과 같은 유기 염기염; 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 분자 내에 염기성 기를 함유하는 경우에는 산부가염을 형성할 수 있으며, 이러한 산부가염의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 무기산, 특히 할로겐화수소산(예컨대, 불소화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염소화수소산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급알킬 술폰산과의 염; 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산 또는 시트르산과 같은 유기카르복실산과의 염; 및 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산과의 염을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 화합물은 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물의 형태로 된 유도체를 포함할 수 있다(J. M. Keith, 2004, Trahedron Letters, 45(13), 2739-2742).
본 발명에 일 구현예에 따른 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당 업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조될 수 있으며, 통상적으로 치환기 화합물들을 적절한 반응용매와 함께 반응시켜 중간체 생성물을 수득한 후, 상기 중간체 생성물을 적절한 반응용매에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 제조과정에서 사용될 수 있는 반응용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 아세톤; 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매를 들 수 있으며, 특히 통상적으로 유기합성에서 사용되는 비반응성 유기용매 중에서 딘-스탁 트랩에 의해 반응 중 생성되는 물을 분리할 수 있는 용매가 선호된다. 이러한 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 반응 생성물의 분리 및 정제는 유기합성에서 통상적으로 수행되는 농축, 추출 등의 과정을 통해 이루어지며, 필요에 따라 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의한 정제 작업을 통해 분리 및 정제를 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 일 구현예에 따른 화합물 제조방법들에 대한 임의의 변형을 포함하고, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물은 나머지 단계들의 출발물질로 사용될 수 있으며, 상기 출발물질은 반응 조건하에 반응계 내에서 형성되거나, 반응 성분들은 그의 염 또는 광학적으로 거울상체의 형태로 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 사용된 치환기들의 종류, 중간체 생성물 및 제조방법의 선택에 따라 가능한 이성질체, 예컨대 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체(거울상체) 또는 라세미체의 형태일 수 있으며, 이러한 가능한 이성질체 모두 본 발명의 영역에 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 15-히드록시 프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)를 억제 또는 저해하는 활성을 가지고 있다.
본 발명의 일 실험예에서는, 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들이 15-히드록시 프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)를 억제 또는 저해하는 활성이 있는지를 확인하였다. 상기 확인을 위하여, 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 세포에 접촉시킨 후, 발생되는 NADH의 양을 측정하였다. 이는 15-PGDH가 활성이 높을 경우 NAD＋가 환원되어 NADH를 생성하면서 프로스타글란딘을 산화시켜 불활성인 15-케토프로스타글란딘을 생성하기 때문에 NADH의 양을 측정함으로써 15-PGDH의 활성도를 확인할 수 있기 때문이다.
따라서 상기와 같은 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 15-PGDH를 억제하는 활성이 있는 것을 확인할 수 있었다(실시예의 표 1 및 표 2 참조).
따라서 본 발명자들은 본 발명의 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 15-PGDH의 저해자라는 것을 확인할 수 있었다. 그러므로, 본 발명의 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 15-PGDH에 의해 유발될 수 있는 질환들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 특히 프로스타글란딘 E2가 감소함으로 인하여 유발될 수 있는 질환 또는 프로스타글란딘 E2를 증가시킴으로써 극복될 수 있는 질환, 병적 상태 또는 증상을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
한편, 프로스타글란딘은 모발의 성장에 중요한 역할을 한다고 알려진 바 있으며, 특히 모발의 밀도를 유지 또는 증가시키기 위해서는 모낭 또는 그 인근 피부 환경의 다양한 구역에서 다양한 타입(A2, F2a, E2)의 프로스타글란딘의 내부 저장이 매우 필수적인 것으로 밝혀진 바 있다(Colombe L 등, 2007, Exp. Dermatol, 16(9), 762-9). 그러나 프로스타글란딘의 분해에 특정적으로 관여하는 효소가 머리카락의 생존을 위한 결정적인 구역인 머리카락의 진피 유두에 존재하고 있으며, 15-PGDH가 프로스타글란딘, 특히, PGF2a 및 PGE2를 비활성화시켜 두피를 손상시키고 탈모를 유발시키는 것으로 알려진 바 있다(Michelet JF 등, 2008, Exp. Dermatol, 17(10), 821-8).
따라서 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 프로스타글란딘을 분해하는 15-히드록시 프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)를 억제 또는 저해하는 활성을 가지고 있으므로 두피의 손상을 개선할 수 있고 탈모를 방지할 수 있으며 발모를 촉진시킬 수 있는 효과가 있다.
그러므로, 다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 방법에서, "탈모(alopecia)"란 부분적 또는 일반적 영구 모발의 손실을 갖는 모낭상태 전체를 말하며, 상기 탈모 및 발모의 대상으로는 인간의 케라틴 섬유, 특히 모발, 눈썹, 속눈썹, 턱수염 및 콧수염 등 일 수 있다. 상기 탈모는 원형 탈모, 전두 탈모, 전신 탈모 등의 모든 형태의 탈모 증상을 포함하며, 상기 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물은 모발 또는 피부에 직접 도포 또는 산포하거나 세정 또는 샴푸 등의 방법에 의해 사용될 수 있다.
또한, 다른 양상은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
체내에서 생성된 프로스타글란딘 동족체를 포함하는 프로스타글란딘은 혈관벽의 적절한 작용을 유지하는 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 특히 혈액 흐름이 가능하도록 혈관을 이완시키고, 혈소판 응집을 방지하며, 혈관벽을 둘러싸는 평활근 세포 증식의 조절에 기여하는 것으로 알려져 있다(Yan. Chen g 등, 2006, J. Clin., Invest). 또한 프로스타글란딘의 생성이 억제되거나 또는 그 활성을 잃게 될 경우, 혈관벽 내막의 퇴화, 혈소판의 응집 및 평활근의 세포작용의 혼란 등이 유발되어 심혈관계 질환을 초래하게 되며, 특히 고혈압의 경우에는 혈관에서의 프로스타글란딘 생성이 감소되는 것으로 밝혀진 바 있다(Tan g EH, 2008, Cardiovasc Res.,78(1),130-8).
따라서 본 발명에 따른 신규한 유도체 화합물들은 프로스타글란딘을 분해하는 15-PGDH를 억제 또는 저해하는 활성을 가지고 있으므로, 세포 내에서 프로스타글란딘(PGE2)을 저장하고 활성화시켜 심혈관계 질환을 예방하거나 또는 치료할 수 있다.
상기 심혈관계 질환이란 혈관벽의 내막이 퇴화되거나 혈소판의 응집 또는 평활근의 세포작용 조절에 이상이 생겨 발생되거나, 혈액 내에 저밀도 지단백질 콜레스테롤(Low Density Lipoprotein cholesterol; 이하 'LDL-콜레스테롤'이라 함), 콜레스테롤 및 중성지방이 비정상적으로 높아 고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)에 의해 발생되는 질환을 모두 포함하는 것으로서 이러한 심혈관계 질환의 예로는, 동맥경화, 고혈압, 협심증, 고지혈증, 심근경색 및 심부전 등이 포함된다.
따라서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 동맥경화, 협심증, 고지혈증, 심근경색 및 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한 다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 위장관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 상기 위장관 질환은 위염 또는 위궤양일 수 있다.
위장질환의 대표적인 질환인 위염과 위궤양은 위장관 점막이 위산에 의해 소화되어 궤양을 형성하는 상태를 말하는 것으로서, 위벽은 일반적으로 점막층, 점막하층, 근육층 및 장막으로 구성되어 있다. 위염은 점막이 손상된 상태이고, 위궤양은 점막하층 또는 근육층까지 손상된 경우를 말한다. 그러나 위염 및 위궤양은 발생빈도가 높은 것에 비해 발생 원인이 정확히 밝혀져 있지 않으며, 단지 공격인자와 방어인자의 불균형, 즉 공격인자의 증가나 방어인자의 약화에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 공격인자의 증가 요인으로는 산, 펩신분비의 증가 등을 들 수가 있고 방어 인자의 약화 요인으로는 위점막의 구조나 형태의 결손 및 점액분비의 감소와 중탄산 이온 분비의 감소 및 프로스타글란딘 생산의 저하 등을 들 수 있다. 한편, 현재 사용되고 있는 위염 및 위궤양의 치료제로는 위산의 분비량에는 영향을 주지 않고 이미 생성된 위산을 중화시키는 제산제, 위산의 분비를 억제하는 약제, 프로스타글란딘의 분비 촉진제 및 위벽 코팅제 등 방어인자를 증강시키는 약제들이 사용되고 있으며, 특히 위점막의 보호 및 방어 작용을 유지하는데 있어서 프로스타글란딘의 역할은 매우 필수적인 것으로 알려져 있다(Wallace JL., 2008, Physiol Rev., 88(4), 1547-65; S. J. Konturek 등, 2005, Journal of Physiology and Pharmacology, 56(5), 5∼31).
따라서 본 발명에 따른 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 위점막을 보호하는 프로스타글란딘을 분해하는 15-PGDH를 억제 또는 저해하는 활성이 있으므로 위염 및 위궤양을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있다. 또한 위 뿐만 아니라 식도, 십이지장, 소장 또는 대장 등을 포함하는 위장관 내벽 또한 점막으로 둘러싸여 있으므로 상기 기전에 의한 위장관 염증 또는 궤양의 예방 또는 치료 효과를 기대할 수 있으며, 점막 손상에 의한 염증 또는 궤양이 기능성 소화불량, 구토, 혈변, 위경련, 복통, 설사 또는 변비 등을 유발할 수 있으므로 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 위염 및 위궤양을 포함한 전반적인 위장관 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있다.
또한, 다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 신장 질환은 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 사구체 신염, 신우 신염, 간질성 신염, 루프스 신장염, 다낭성 신장질환 또는 신부전증이 포함될 수 있고, 신장 질환의 증상으로 신장 조직 파괴, 염류 및 수분 순환의 불균형, 비정상적인 영양소 흡수 또는 배출 등으로 인한 부종, 혈뇨, 단백뇨, 사구체경화, 고혈압, 저혈압, 부정맥, 신장 간질성섬유화 등을 나타낼 수 있다.
신장에서 프로스타글란딘은 신장의 혈류를 조절하고 신혈관 및 관 효과 모두에 의해 뇨형성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이와 관련된 임상 연구에 따르면, 프로스타글란딘 1 (PGE1)은 만성 신장 질환 환자들의 크레아티닌 정제 개선, 신장 이식 환자의 이식 거부 및 시클로스포린 독성 방지, 당뇨 신증 환자의 뇨 중 알부민 배출 속도 및 N-아세틸-β-D-글루코사미니다제 수치를 감소시키는 효과가 있는 것으로 밝혀진 바 있으며, PGE1, PGE2 및 PGI2와 같은 프로스타글란딘 화합물들을 정맥내 투여함으로써 신장기능 장애를 예방하는 방법이 개시된 바 있다(Porter, Am., 1989, J. Cardiol., 64: 22E-26E, 미국등록특허 제 5,807,895 호 참조). 또한, 프로스타글란딘은 신장에서 혈관을 확장하는 혈관 확장제의 역할을 하며, 신장에서 프로스타글란딘의 생성이 억제될 경우 신장 장애를 초래하는 것으로 알려져 있다(Hao. CM, 2008, Annu Rev Physiol, 70, 357∼77).
따라서 프로스타글란딘을 분해하는 15-PGDH를 억제 또는 저해하는 본 발명에 따른 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 신장기능 장애로 인한 신장질환을 예방하거나 또는 치료할 수 있다.
상기에서 신장기능 장애란 정상 크레아티닌이 정제량 미만이거나, 정상 유리수가 정제량 미만이거나, 정상 혈중 우레아 또는 질소 또는 칼륨 또는 크레아티닌의 수치가 정상을 초과하거나, 신장 효소, 예컨대 감마 글루타밀 합성효소, 알라닌 포스파티다제, N-아세틸-β-D-글루코사미니다제 또는 β-2-마이크로글로불린이 변조된 활성을 가지거나, 또는 마크로알부민뇨증이 정상 수치를 초과한 경우 등을 말한다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 15-PGDH의 저해제로서, 프로스타글란딘의 분해를 억제하는 작용을 통해 탈모를 방지하며 발모를 촉진할 수 있고, 심혈관계 질환, 위장질환 및 신장질환을 치료 또는 예방할 수 있는 효과가 있으며, 혈관 확장제로서 혈류 순환 장애에도 효과가 있으므로 만성폐쇄성 동맥질환, 버거스씨병, 레이노병, 및 동상과 같은 혈액순환장애 질환에도 효과가 있다.
한편, PGE1, PGE2 및 PGF2a를 포함하는 프로스타글란딘은 골흡수(bone resorption) 및 골형성(bone formation)을 자극하여 뼈의 부피 및 강도를 증가시키는 작용을 촉진시킨다는 사실이 밝혀진 바 있다(H. Kawaguchi 등, Clinical Orthop. Rel. Res., 313, 1995, 36∼46; J. Keller 등, Eur. J. Exp. Musculoskeletal Res., 1, 1992, 8692). 반면, 15-PGDH는 앞서 기술된 바와 같이 프로스타글란딘의 활성을 억제하는 작용이 있다.
따라서 15-PGDH의 활성을 억제할 수 있다면 15-PGDH에 의해 억제된 상기 프로스타글란딘의 작용인 골흡수(bone resorption) 및 골형성(bone formation)을 촉진시킬 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 15-PGDH의 활성을 억제할 수 있으므로 골흡수(bone resorption) 및 골형성(bone formation)을 촉진하는 효과를 가질 수 있다.
따라서, 다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 골 형성 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 세포재생용 약학적 조성물을 제공한다.
용어 '세포재생'은 손상된 세포가 정상적인 기능을 하도록 회복되거나, 손상된 조직 내 세포가 정상 세포 수로의 회복되는 것을 의미하므로 상기 세포재생용 약학적 조성물은 손상된 조직의 회복을 촉진시키는 효과가 있다. 상기 손상의 원인은 세포 또는 조직에 대한 물리적 또는 화학적 자극 또는 세포 내 기전적 원인, 자가 면역, 노화, 자외선 조사 등에 의해 유발된 것일 수 있고, 상기 세포는 개체를 구성하는 모든 기관을 구성하는 세포일 수 있으므로, 상기 세포재생용 약학적 조성물은 상기 손상 원인에 의해 손상된 상기 세포 또는 조직의 재생을 촉진시키는데 효과가 있다. 일 구체예에서 상기 세포재생용 약학적 조성물은 세포재생의 촉진이 요구되는 질환, 예를 들어, 각막 손상, 백내장, 치매, 신경퇴행성질환, 간질성폐질환, 만성폐쇄성폐질환, 폐기종, 간경화, 간경변, 신부전증, 치주질환, 관절염, 괴사성피부질환, 피부노화 및 종양 등을 포함하는 질환에 효과가 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서 상기 세포재생용 약학적 조성물은 상처 또는 화상 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 15-PGDH를 저해하는 활성이 우수하므로 상처 또는 화상을 치료할 수 있는 효과가 있다. 프로스타글란딘 중에서 PGE2의 경우, 상처 또는 화상을 치료하는 매개자(meaditor)로의 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 상처 또는 화상을 치료하는 역할을 하는 PGE2의 활성을 억제하는 15-PGDH를 저해한다면 피부에 상처 또는 화상이 발생하였을 경우 PGE2에 의한 치료효과를 얻을 수 있다.
간(liver), 지느러미(fin), 및 태아에서의 세포재생(regeneration)은 상처자국 없이 거의 완전하게 이루어지는데 이 과정에 PGE2가 직접적으로 관여하고 있는 것, 즉, PGE2는 Wnt 신호전달 경로(signalin g pathway)를 활성화하여 조혈줄기세포(hematopoietic stem cell)의 분화를 촉진시킴으로써 세포재생에 직접 관여하고 있다. 따라서 15-PGDH 활성을 억제하여 세포내 PGE2 농도를 높일 경우 세포재생효과를 얻을 수 있다.
다른 양상은 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 아토피 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아토피는 피부 손상, 상피층 기능 저하 및 심각한 소양증이 수반되는 피부 만성 염증 질환으로, 간엽줄기세포(Mesenchymal stem cell)에서 유발된 PGE2는 아토피를 포함하는 알러지성 염증 질환의 원인 중 하나인 비만세포의 탈과립화를 억제하고, 림프구 시토킨 분비 및 T 조절 세포 확장(expansion)에 중요한 역할을 하여 알러지 반응의 억제에 관여하는 것으로 밝혀진바 있다 (Kim HS 등, Stem Cells, 2015 Apr, 33(4), 1254-66, Cho SK 등, PLoS ONE 10(7), e0131813). 따라서, 15-PGDH 활성을 억제하여 혈류 또는 세포 내 PGE2 농도를 높일 경우 면역억제 반응에 관여하여 아토피의 예방 또는 치료효과를 얻을 수 있다.
상기에서 15-PGDH의 저해제란 특히 인간에 있어 15-PGDH 효소의 활성을 저해 또는 감소시킬 수 있거나, 상기 효소에 의해 촉매되는 반응을 저해, 감소 또는 감속시킬 수 있는 화합물을 말하며, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
한편, 본 발명에 따른 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 제조될 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구투여용 형태로 제조될 수 있는데, 경구 투여용 고형 제제의 경우, 본 발명의 유도체 화합물에 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 활제, 착색제, 향미제 및/또는 교후제를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 통상의 방법에 의해 정제, 당의정, 과립제, 산제 또는 캅셀제의 형태로 제조할 수 있다. 첨가제로서는 당분야에 통상 채용되는 것이 사용될 수 있으며, 부형제의 예로서는 유당, 슈크로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미세결정 셀룰로오즈 및 규산 등을 들 수 있고, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 슈크로오즈 용액, 전분용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 셸락, 인산칼슘 및 폴리피롤리돈을 들 수 있으며, 붕해제로서는 건조전분, 아르긴산나트륨, 한천분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노클리세라이드 및 유당을 들 수 있다. 활제로서는 정제탈크, 스테아레이트류, 붕산나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있고, 향미제로서는 슈크로오즈, 비터 오랜지 피일, 시트르산 및 타르타르산을 들 수 있다.
경구투여용 액제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 향미제, 완충액, 안정화제, 교후제 등을 가하고, 통상의 방법에 따라 내용제, 시럽제 또는 엘릭서제의 형태로 제조할 수 있다. 완충액의 예로서는 시트르산나트륨을 들수 있으며, 안정화제의 예로서는 트라가칸트, 아카시아 및 젤라틴을 들 수 있다. 주사제를 제조하기 위해서는 본 발명의 화합물에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 이완제, 국부마취제 등을 가하고 생성혼합물을 피하주사제, 근육주사제 또는 정맥주사제로 할 수 있다. pH 조정제와 완충액으로는 시트르산 나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 들 수 있다. 안정화제의 예로서는 나트륨피로술파이트, EDTA, 티오글리콜산 및 티오락트산을 들 수 있다. 국부마취제로서는 염산프로카인 및 염산리도카인을 들 수 있으며, 이완제의 예로서는 염화나트륨 및 글루코오즈를 들 수 있다.
좌제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오버터 또는 지방산 트리글리세라이드와 같은 당분야에 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 필요에 따라, 트윈(Tween)과 같은 계면활성화제를 첨가하고, 통상의 방법에 따라 좌제의 형태로 제조할 수 있다.
연고제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 연고제를 제조하는데 통상 사용되는 베이스, 안정화제, 보습제, 보존제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 연고제로 할 수 있다. 베이스의 예로서는 액상파라핀, 백색 와세린, 백랍, 옥틸도데실알코올 및 파라핀을 들 수 있으며, 보존제로서는 메틸파라옥시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트 및 프로필파라옥시벤조에이트를 들 수 있다.
상기와 같은 다양한 방법으로 제형화된 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기에서 약학적으로 유효한 양이란 탈모, 심혈관계 질환, 위장질환, 신장질환, 상처 및 화상을 개선 또는 치료하기에 충분한 화합물의 양을 말하며, 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다. 상기 유효항 양은 예를 들면, 경구투여의 경우에는 약 1∼1000 mg, 주사제의 경우에는 약 0.1∼500 mg, 좌제의 경우에는 약 5∼1000 mg의 유효용량으로 투여될 수 있다. 상기 제제의 1일 투여량은 환자의 조건, 체중, 연령 및 성별에 따라 다르며, 일괄적으로 제한하여 결정할 수 없다. 통상 1일 투여량은 성인에 대해 약 0.1∼5000 mg, 예를 들면, 약 1∼1000 mg이다. 투여는 1일 1회 또는 수차례 분할하여 반복 투여할 수 있다.
다른 양상은 본 발명에 따른 상기한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 탈모를 방지 또는 발모를 촉진하거나, 심혈관 질환, 위장관 질환, 신장 질환, 아토피, 화상 또는 상처를 치료하거나, 또는 골 형성 또는 세포 재생을 촉진하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서 상기 방법은 각막 손상, 백내장, 치매, 신경퇴행성질환, 간질성폐질환, 만성폐쇄성폐질환, 폐기종, 간경화, 간경변, 신부전증, 치주질환, 관절염, 괴사성피부질환, 피부노화 및 종양 등의 질환에서 세포재생을 촉진시키기 위한 것일 수 있다.
상기 개체는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 사람, 말, 소, 돼지, 고양이, 개, 또는 양일 수 있다. 상기 투여는 개체에서 탈모를 방지 또는 발모를 촉진하거나, 심혈관 질환, 위장관 질환, 신장 질환, 또는 상처를 치료하거나, 골 형성 또는 세포재생을 촉진하기에 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 티아졸리딘디온 유도체는 15-히드록시프로스타글란딘 탈수소화효소를 저해하는 효과가 우수하므로 15-PGDH에 의해 유발될 수 있는 심혈관계 질환, 위장질환 및 신장질환을 예방 및 치료할 수 있는 효 과가 있고, 탈모를 방지하고 발모를 촉진시키는 효과가 있으며, 골형성 또는 세포재생을 촉진시키는 효과뿐만 아니라 상처를 치료할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 화합물 14 및 29를 5 μM 농도로 사용한 경우 상처 치유 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 화합물 59 및 89를 5 μM 농도로 사용한 경우 상처 치유 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 도 1 및 도 2에 나타낸 결과를 상처 봉합 비율(wound closure rate)로 나타낸 도면이다.
도 4 및 도 5는 화합물 59 및 화합물 89를 각각 지정된 농도로 사용한 경우 상처 치유 효과를 나타내는 도면이다.
도 6은 도 4 및 도 5에 나타낸 결과를 상처 봉합 비율(wound closure rate)로 나타낸 도면이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1:
I. 화합물의 제조
합성을 하기 위하여 사용된 모든 화합물은 Sigma-Aldrich 사, TCI 사, Junsei 사, 및 Merck 사로부터 입수하여 사용하였다. 수분에 민감한 화합물의 경우 N2 분위기 하에서 반응시켰다.
각 화합물의 1H Nuclear magnetic resonance(NMR)을 YH300(Oxford 사)을 사용하여, 300 MHz 및 296 K에서 CDCl3 또는 DMSO의 TMS를 표준 시료로 하여 측정하였다. 상기 NMR의 화학적 이동량은 ppm 단위로 표시하였으며, J-couplin g 결합 상수는 Hz(Hertz) 단위로 측정하였다.
실시예 1. 화합물 1 ((Z)-2- chloro -4-((2,4- dioxothiazolidin -5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
(1) 반응 중간체의 제조
먼저 화합물 1 내지 15를 합성하는데 사용되는 반응물인 화합물 1a-15a (5-(3-chloro-4-hydroxybenzylidene)-thiazolidine-2,4-dione)를 아래 스킴에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000026
Dean-Stark trap이 장착된 둥근 플라스크에 3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde 1 g (6.38 mmol)과 2,4-thiazolidinedione 0.748 g (6.38 mmol)을 넣은 후 반응 용매인 toluene 20 ml에 녹이고 여기에 piperidine 0.315 ml (3.19 mmol)과 acetic acid 0.183 ml (3.19 mmol)까지 넣어준 후 80℃에서 18시간 이상 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 확인하였으며 생성된 침전물을 재결정한 후 감압 여과하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), δ 11.15 (s, 1H), δ 7.68 (s, 1H), δ 7.63 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.41 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.12 (d, J=8.43 Hz, 1H)
(2) 화합물1의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000027
둥근 플라스크에 1a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopropanecarboxylic acid 0.311 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 82.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.60 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.50 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.02 (m, 1H), δ 1.16 (m, 4H)
실시예 2. 화합물 2 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclobutanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000028
둥근 플라스크에 2a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclobutanecarboxylic acid 0.374 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 83.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.83 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.60 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 3.58 (m, 1H), δ 2.42 (m, 4H), δ 2.09 (m, 2H)
실시예 3. 화합물 3 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopentanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000029
둥근 플라스크에 3a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopentanecarboxylic acid 0.425 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), δ 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.50 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 3.18 (m, 1H), δ 2.08 (m, 4H), δ 1.70 (m, 4H)
실시예 4. 화합물 4 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclopentylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000030
둥근 플라스크에 4a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopentylacetic acid 0.491 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.48 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.68 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.33 (m, J=7.32 Hz, 1H), δ 1.90 (m, 2H), δ 1.66 (m, 4H), δ 1.30 (m, 2H)
실시예 5. 화합물 5 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclopentylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000031
둥근 플라스크에 5a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-cyclopentylpropionic acid 0.558 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), δ 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 2.07 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.90 (m, 4H), δ 1.62 (m, 4H), δ 1.19 (m, J=7.32 Hz, 3H)
실시예 6. 화합물 6 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclohexanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000032
둥근 플라스크에 6a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclohexanecarboxylic acid 0.501 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 92.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), δ 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.47 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.73 (m, 1H), δ 2.08 (m, 2H), δ 1.76 (m, 2H), δ 1.65 (m, 2H), δ 1.41 (m, 4H)
실시예 7. 화합물 7 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclohexylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000033
둥근 플라스크에 7a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclohexylacetic acid 0.556 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 86.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.86 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 2.51 (t, 2H), δ 1.86 (m, 1H), δ 1.71 (m, 4H), δ 1.32 (m, 6H)
실시예 8. 화합물 8 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclohexylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000034
둥근 플라스크에 8a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-cyclohexylpropionic acid 0.611 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 93.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.48 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.69 (t, 2H), δ 1.75 (m, 8H), δ 1.33 (m, 3H), δ 0.95 (m, 2H)
실시예 9. 화합물 9 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-cyclohexylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000035
둥근 플라스크에 9a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 4-cyclohexylbutyric acid 0.666 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.85 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.48 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.66 (t, 2H), δ 1.70 (m, 7H), δ 1.30 (m, 6H), δ 0.92 (m, 2H)
실시예 10. 화합물 10 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-cyclohexylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000036
둥근 플라스크에 10a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 5-cyclohexylpentanoic acid 0.751 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 91.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.48 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.67 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.69 (m, J=7.32 Hz, 7H), δ 1.43 (m, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.21 (m, J=7.32 Hz, 6H), δ 0.90 (m, 2H)
실시예 11. 화합물 11 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl benzoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000037
둥근 플라스크에 11a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 benzoic acid 0.478 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 71.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 8.18 (dd, J=7.32 and 1.47 Hz, 2H), δ 7.92 (d, J=1.47 Hz, 1H), δ 7.84 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.67 (m, 4H)
실시예 12. 화합물 12 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-phenylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000038
둥근 플라스크에 12a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 phenylacetic acid 0.533 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.85 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.4 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.41 (t, 4H), δ 7.35 (m, 1H), δ 7.06 (s, 2H)
실시예 13. 화합물 13 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-phenylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000039
둥근 플라스크에 13a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-phenylpropionic acid 0.587 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 92.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.84 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.60 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.41 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.32 (m, 4H), δ 7.25 (m, 1H), δ 3.00 (s, 4H)
실시예 14. 화합물 14 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-phenylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000040
둥근 플라스크에 14a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 4-phenylbutyric acid 0.642 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 87 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.86 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.61 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.5 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.33 (m, 5H), δ 2.72 (m, J=7.68 Hz, 4H), δ 2.02 (m, 2H)
실시예 15. 화합물 15 ((Z)-2-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-phenylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000041
둥근 플라스크에 15a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 5-phenylpentanoic acid 0.697 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), δ 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.60 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.30 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.21 (m, J=7.32 Hz, 3H), δ 2.74 (t, 4H), δ 1.70 (m, 4H)
실시예 16. 화합물 16 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
(1) 반응 중간체의 합성
먼저 화합물 16 내지 30을 합성하는데 사용되는 반응물인 화합물 16a-30a ((5-(3-bromo-4-hydroxybenzylidene)-thiazolidine-2,4-dione)를 아래 스킴에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000042
Dean-Stark trap이 장착된 둥근 플라스크에 3-bromo-4-hydroxybenzaldehyde 1 g (4.97 mmol)과 2,4-thiazolidinedione 0.583 g (4.97 mmol)을 넣은 후 반응 용매인 toluene 20 ml에 녹이고 여기에 piperidine 0.246 ml (2.49 mmol)과 acetic acid 0.142 ml (2.49 mmol)까지 넣어준 후 80℃에서 18시간 이상 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 확인하였으며 생성된 침전물을 재결정한 후 감압 여과하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 94.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), δ 11.16 (s, 1H), δ 7.78 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.69 (s, 1H), δ 7.45 (dd, J=8.79 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.10 (d, J=8.79 Hz, 1H)
(2) 화합물 16 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000043
둥근 플라스크에 16a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 cyclopropanecarboxylic acid 0.265 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 83.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.97 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.63 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.48 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.01 (m, 1H), δ 1.16 (m, 4H)
실시예 17. 화합물 17 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclobutanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000044
둥근 플라스크에 17a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 cyclobutanecarboxylic acid 0.319 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 3.58 (m, 1H), δ 2.42 (m, 4H), δ 2.10 (m, 2H)
실시예 18. 화합물 18 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopentanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000045
둥근 플라스크에 18a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 cyclopentanecarboxylic acid 0.362 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 84.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.47 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 3.17 (m, J=6.96 Hz, 1H), δ 2.06 (m, J=6.96 Hz, 4H), δ 1.68 (m, J=6.96 Hz, 4H)
실시예 19. 화합물 19 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclopentylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000046
둥근 플라스크에 19a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 cyclopentylacetic acid 0.419 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 91.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), δ 7.99 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.45 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.67 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.34 (m, J=7.32 Hz, 1H), δ 1.91 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.66 (m, J=6.96 Hz, 4H), δ 1.30 (m, J=6.96 Hz, 2H)
실시예 20. 화합물 20 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclopentylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000047
둥근 플라스크에 20a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 3-cyclopentylpropionic acid 0.476 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 93.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.46 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.68 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.90 (m, 9H), δ 1.15 (m, J=7.32 Hz, 2H)
실시예 21. 화합물 21 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclohexanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000048
둥근 플라스크에 21a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 cyclohexanecarboxylic acid 0.427 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 83.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.4 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 2.72 (m, 1H), δ 2.08 (m, 2H), δ 1.78 (m, 8H)
실시예 22. 화합물 22 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclohexylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000049
둥근 플라스크에 22a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 cyclohexylacetic acid 0.474 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 88.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.99 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.45 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.54 (m, 1H), δ 1.90 (m, 2H), δ 1.71 (m, 4H), δ 1.32 (m, 6H)
실시예 23. 화합물 23 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclohexylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000050
둥근 플라스크에 23a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 3-cyclohexylpropionic acid 0.521 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 91.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.4 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 2.68 (m, 2H), δ 1.75 (m, 7H), δ 1.38 (m, 4H), δ 0.96 (m, 2H)
실시예 24. 화합물 24 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-cyclohexylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000051
둥근 플라스크에 24a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 4-cyclohexylbutyric acid 0.567 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 92.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.65 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.46 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.65 (t, 2H), δ 1.71 (m, 7H), δ 1.31 (m, 6H), δ 0.92 (m, 2H)
실시예 25. 화합물 25 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-cyclohexylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000052
둥근 플라스크에 25a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 5-cyclohexylpentanoic acid 0.64 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), δ 7.97 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.45 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 2.66 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.69 (m, 7H), δ 1.43 (m, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.21 (m, 6H), δ 0.90 (m, 2H)
실시예 26. 화합물 26 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenylbenzoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000053
둥근 플라스크에 26a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 benzoic acid 0.407 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 70.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 8.18 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 8.04 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.83 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.71 (m, J=7.32 Hz, 4H)
실시예 27. 화합물 27 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-phenylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000054
둥근 플라스크에 27a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 phenylacetic acid 0.454 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.97 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.66 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.48 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.42 (m, 5H), δ 4.06 (s, 2H)
실시예 28. 화합물 28 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-phenylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000055
둥근 플라스크에 28a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 3-phenylpropionic acid 0.5 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 88.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.39 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.32 (m, 4H), δ 7.26 (m, 1H), δ 3.00 (s, 4H)
실시예 29. 화합물 29 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-phenylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000056
둥근 플라스크에 29a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 4-phenylbutyric acid 0.547 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 82.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), δ 7.98 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.46 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.33 (m, 5H), δ 2.73 (m, J=7.32 Hz, 4H), δ 2.03 (m, J=7.32 Hz, 2H)
실시예 30. 화합물 30 ((Z)-2-bromo-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-phenylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000057
둥근 플라스크에 30a를 1 g (3.33 mmol)를 넣고 5-phenylpentanoic acid 0.594 g (3.33 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.034 g (0.28 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.632 g (3.07 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 78.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 7.97 (d, J=2.19 Hz, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.64 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H), δ 7.45 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.31 (m, 5H), δ 2.68 (m, 4H), δ 1.71 (m, 4H)
실시예 31. 화합물 31 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
(1) 반응 중간체의 제조
먼저 화합물 31 내지 45를 합성하는데 사용되는 반응물인 화합물 31a-45a ((5-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-thiazolidine-2,4-dione)를 아래 스킴에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000058
Dean-Stark trap이 장착된 둥근 플라스크에 3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde 1 g (6.57 mmol)과 2,4-thiazolidinedione 0.77 g (6.57 mmol)을 넣은 후 반응 용매인 toluene 20 ml에 녹이고 여기에 piperidine 0.325 ml (3.29 mmol)과 acetic acid 0.188 ml (3.29 mmol)까지 넣어준 후 80℃에서 18시간 이상 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 확인하였으며 생성된 침전물을 재결정한 후 감압 여과하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 94.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), δ 9.96 (s, 1H), δ 7.71 (s, 1H), δ 7.17 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.08 (dd, J=8.04 and 1.83 Hz, 1H), δ 6.93 (d, J=8.04 Hz, 1H), δ 3.86 (s, 3H)
(2) 화합물 31 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000059
둥근 플라스크에 31a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 cyclopropanecarboxylic acid 0.317 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 76.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.28 (d, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.04 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.82 (s, 3H), δ 1.95 (m, J=3.3 Hz, 1H), δ 1.15 (m, J=3.3 Hz, 4H)
실시예 32. 화합물 32 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl cyclobutanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000060
둥근 플라스크에 32a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 cyclobutanecarboxylic acid 0.381 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), δ 7.81 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.27 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 3.51 (m, 1H), δ 2.35 (m, 4H), δ 2.07 (m, 2H)
실시예 33. 화합물 33 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl cyclopentanecarboxylate)의 제조
둥근 플라스크에 33a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 cyclopentanecarboxylic acid 0.433 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 83.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.27 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 3.10 (m, 1H), δ 1.99 (m, 4H), δ 1.69 (m, 4H)
실시예 34. 화합물 34 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 2-cyclopentylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000062
둥근 플라스크에 34a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 cyclopentylacetic acid 0.5 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.26 (d, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.07 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 2.59 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.32 (m, J=7.32 Hz, 1H), δ 1.88 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.67 (m, 4H), δ 1.28 (m, J=6.96 Hz, 2H)
실시예 35. 화합물 35 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 3-cyclopentylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000063
둥근 플라스크에 35a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 3-cyclopentylpropionic acid 0.568 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 88.8 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.47 Hz, 1H), δ 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.4 and 1.47 Hz, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 2.60 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.89 (m, J=7.32 Hz, 3H), δ 1.68 (m, J=7.32 Hz, 6H), δ 1.15 (m, J=7.32 Hz, 2H)
실시예 36. 화합물 36 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl cyclohexanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000064
둥근 플라스크에 36a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 cyclohexanecarboxylic acid 0.510 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 85.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.25 (d, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.07 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 1.98 (m, 2H), δ 1.71 (m, 2H), δ 1.64 (m, 1H), δ 1.51 (m, 2H), δ 1.36 (m, 4H)
실시예 37. 화합물 37 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 2-cyclohexylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000065
둥근 플라스크에 37a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 cyclohexylacetic acid 0.566 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.25 (d, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.04 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.80 (s, 3H), δ 2.46 (d, 2H), δ 1.85 (m, 6H), δ 1.32 (m, 5H)
실시예 38. 화합물 38 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 3-cyclohexylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000066
둥근 플라스크에 38a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 3-cyclohexylpropionic acid 0.622 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 93.8 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.47 Hz, 1H), δ 7.26 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.43 and 1.47 Hz, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 2.60 (t, 2H), δ 1.74 (m, 7H), δ 1.33 (m, 4H), δ 0.95 (m, 2H)
실시예 39. 화합물 39 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 4-cyclohexylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000067
둥근 플라스크에 39a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 4-cyclohexylbutyric acid 0.678 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), δ 7.43 (s, 1H), δ 7.00 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 6.82 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.44 (s, 3H), δ 2.14 (t, 2H), δ 1.34 (m, 7H), δ 0.90 (m, 6H), δ 0.55 (m, 2H)
실시예 40. 화합물 40 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 5-cyclohexylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000068
둥근 플라스크에 40a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 5-cyclohexylpentanoic acid 0.764 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 79.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.25 (d, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.19 (dd, J=8.07 and 1.83 Hz, 1H), δ 3.81 (s, 3H), δ 2.59 (t, 2H), δ 1.70 (m, 7H), δ 1.42 (m, 2H), δ 1.21 (m, 6H), δ 0.90 (m, 2H)
실시예 41. 화합물 41 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl benzoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000069
둥근 플라스크에 41a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 benzoic acid 0.486 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 73.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 8.13 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.84 (s, 1H), δ 7.79 (t, J=7.32 Hz, 1H), δ 7.64 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.44 (m, 2H), δ 7.26 (d, 1H), δ 3.82 (s, 3H)
실시예 42. 화합물 42 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 2-phenylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000070
둥근 플라스크에 42a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 phenylacetic acid 0.542 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.38 (d, J=4.38 Hz, 5H), δ 7.34 (m, J=4.38 Hz, 2H), δ 7.19 (d, 1H), δ 3.98 (s, 2H), δ 3.79 (s, 3H)
실시예 43. 화합물 43 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 3-phenylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000071
둥근 플라스크에 43a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 3-phenylpropionic acid 0.598 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 85.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (m, 5H), δ 7.26 (m, 3H), δ 3.83 (s, 3H), δ 3.00 (m, 4H)
실시예 44. 화합물 44 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 4-phenylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000072
둥근 플라스크에 44a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 4-phenylbutyric acid 0.654 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 92.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), δ 7.81 (s, 1H), δ 7.38 (d, 1H), δ 7.33 (m, 7H), δ 3.82 (s, 3H), δ 2.68 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.58 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.98 (m, J=7.32 Hz, 2H)
실시예 45. 화합물 45 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-methoxyphenyl 5-phenylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000073
둥근 플라스크에 45a를 1 g (3.98 mmol)를 넣고 5-phenylpentanoic acid 0.709 g (3.98 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.755 g (3.66 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 80.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.37 (d, 1H), δ 7.31 (m, 7H), δ 3.78 (s, 3H), δ 2.62 (m, 4H), δ 1.67 (m, 4H)
실시예 46. 화합물 46 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
(1) 반응 중간체의 제조
먼저 화합물 46 내지 60을 합성하는데 사용되는 반응물인 화합물 46a-60a (5-(3-Ethoxy-4-hydroxybenzylidene)-thiazolidine-2,4-dione)를 아래 스킴에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000074
Dean-Stark trap이 장착된 둥근 플라스크에 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyde 1 g (6.02 mmol)과 2,4-thiazolidinedione 0.705 g (6.02 mmol)을 넣은 후 반응 용매인 toluene 20 ml에 녹이고 여기에 piperidine 0.297 ml (3.00 mmol)과 acetic acid 0.172 ml (3.00 mmol)까지 넣어준 후 80℃에서 18시간 이상 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 확인하였으며 생성된 침전물을 재결정한 후 감압 여과하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), δ 9.88 (s, 1H), δ 7.69 (s, 1H), δ 7.15 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.07 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 6.94 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 4.10 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.37 (t, J=6.96 Hz, 3H)
(2) 화합물 46 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000075
둥근 플라스크에 46a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 cyclopropanecarboxylic acid 0.3 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 83.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.78 (s, 1H), δ 7.33 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.27 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.17 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 4.10 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.92 (m, 1H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H), δ 1.07 (m, 4H)
실시예 47. 화합물 47 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl cyclobutanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000076
둥근 플라스크에 47a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 cyclobutanecarboxylic acid 0.360 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.26 (d, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.07 and 1.83 Hz, 1H), δ 4.11 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 3.50 (m, J=8.4 Hz, 1H), δ 2.35 (m, 4H), δ 2.08 (m, J=8.4 Hz, 2H), δ 1.35 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 48. 화합물 48 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl cyclopentanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000077
둥근 플라스크에 48a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 cyclopentanecarboxylic acid 0.410 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 79.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), δ 7.78 (s, 1H), δ 7.33 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.26 (d, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.04 and 1.83 Hz, 1H), δ 4.09 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 3.09 (m, 1H), δ 1.96 (m, 4H), δ 1.68 (m, 4H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 49. 화합물 49 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 2-cyclopentylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000078
둥근 플라스크에 49a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 cyclopentylacetic acid 0.474 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 76.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (d, J=1.47 Hz, 1H), δ 7.24 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.17 (dd, J=8.43 and 1.47 Hz, 1H), δ 4.11 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.57 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.32 (m, J=7.32 Hz, 1H), δ 1.89 (m, 2H), δ 1.67 (m, 4H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H), δ 1.24 (m, 2H)
실시예 50. 화합물 50 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 3-cyclopentylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000079
둥근 플라스크에 50a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 3-cyclopentylpropionic acid 0.538 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 4.11 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.59 (t, 2H), δ 1.92 (m, 9H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H), δ 1.15 (m, 2H)
실시예 51. 화합물 51 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl cyclohexanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000080
둥근 플라스크에 51a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 cyclohexanecarboxylic acid 0.483 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.33 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.4 and 1.83 Hz, 1H), δ 4.10 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.66 (m, 1H), δ 1.97 (m, 2H), δ 1.75 (m, 2H), δ 1.62 (m, 3H), δ 1.41 (m, 3H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 52. 화합물 52 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 2-cyclohexylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000081
둥근 플라스크에 52a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 cyclohexylacetic acid 0.536 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (d, J=1.44 Hz, 1H), δ 7.24 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.43 and 1.44 Hz, 1H), δ 4.11 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.45 (d, 2H), δ 1.84 (m, 3H), δ 1.70 (m, 2H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H), δ 1.23 (m, 6H)
실시예 53. 화합물 53 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 3-cyclohexylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000082
둥근 플라스크에 53a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 3-cyclohexylpropionic acid 0.589 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.35 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.25 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 4.11 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.60 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.75 (m, 8H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H), δ 1.22 (m, 3H), δ 0.95 (m, 2H)
실시예 54. 화합물 54 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 4-cyclohexylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000083
둥근 플라스크에 54a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 4-cyclohexylbutyric acid 0.642 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 93.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (d, J=1.83 Hz, 1H), δ 7.25 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.43 and 1.83 Hz, 1H), δ 4.11 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.66 (m, 8H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H), δ 1.18 (m, 7H), δ 0.88 (m, 2H)
실시예 55. 화합물 55 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 5-cyclohexylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000084
둥근 플라스크에 55a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 5-cyclohexylpentanoic acid 0.724 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (d, J=1.47 Hz, 1H), δ 7.24 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.18 (dd, J=8.43 and 1.47 Hz, 1H), δ 4.11 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.58 (t, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.69 (m, 8H), δ 1.42 (m, 2H), δ 1.32 (t, J=6.96 Hz, 3H), δ 1.21 (m, J=6.96 Hz, 5H), δ 0.89 (m, 2H)
실시예 56. 화합물 56 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl benzoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000085
둥근 플라스크에 56a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 benzoic acid 0.460 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 73.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), δ 8.13 (d, 2H), δ 7.83 (s, 1H), δ 7.78 (t, J=7.32 Hz, 1H), δ 7.64 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.43 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 7.40 (s, 1H), δ 7.24 (d, J=8.43 Hz, 1H), δ 4.14 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.23 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 57. 화합물 57 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 2-phenylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000086
둥근 플라스크에 57a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 phenylacetic acid 0.513 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.78 (s, 1H), δ 7.39 (m, 7H), δ 7.18 (d, 1H), δ 4.07 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 3.96 (s, 2H), δ 1.25 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 58. 화합물 58 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 3-phenylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000087
둥근 플라스크에 58a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 3-phenylpropionic acid 0.566 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (m, 8H), δ 4.09 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.99 (m, 4H), δ 1.27 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 59. 화합물 59 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 4-phenylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000088
둥근 플라스크에 59a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 4-phenylbutyric acid 0.619 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 84.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.35 (m, 8H), δ 4.12 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.72 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.60 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.99 (m, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.30 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 60. 화합물 60 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)-2-ethoxyphenyl 5-phenylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000089
둥근 플라스크에 60a를 1 g (3.77 mmol)를 넣고 5-phenylpentanoic acid 0.672 g (3.77 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.038 g (0.32 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.716 g (3.47 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.34 (m, 8H), δ 4.08 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 2.64 (m, J=6.96 Hz, 4H), δ 1.68 (m, J=6.96 Hz, 4H), δ 1.30 (t, J=6.96 Hz, 3H)
실시예 61. 화합물 61 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
(1) 반응 중간체의 제조
먼저 화합물 61 내지 75를 합성하는데 사용되는 반응물인 화합물 61a-75a (5-(4-hydroxy-benzylidene)thiazolidine-2,4-dione)를 아래 스킴에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000090
Dean-Stark trap이 장착된 둥근 플라스크에 4-hydroxy-benzaldehyde 1 g (8.19 mmol)과 2,4-thiazolidinedione 0.959 g (8.19 mmol)을 넣은 후 반응 용매인 toluene 20 ml에 녹이고 여기에 piperidine 0.404 ml (4.09 mmol)과 acetic acid 0.234 ml (4.09 mmol)까지 넣어준 후 80℃에서 18시간 이상 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 확인하였으며 생성된 침전물을 재결정한 후 감압 여과하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 95.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), δ 10.32 (s, 1H), δ 7.69 (s, 1H), δ 7.46 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 6.92 (d, J=8.43 Hz, 2H)
(2) 화합물61 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000091
둥근 플라스크에 61a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 cyclopropanecarboxylic acid 0.36 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 81.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 7.32 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 1.95 (m, J=4.41 Hz, 1H), δ 1.15 (m, J=4.41 Hz, 4H)
실시예 62. 화합물 62 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclobutanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000092
둥근 플라스크에 62a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 cyclobutanecarboxylic acid 0.432 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 83.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.69 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 7.31 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 3.52 (m, 1H), δ 2.39 (m, 4H), δ 2.07 (m, 1H), δ 1.94 (m, 1H)
실시예 63. 화합물 63 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopentanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000093
둥근 플라스크에 63a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 cyclopentanecarboxylic acid 0.491 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 91.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.81 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 7.31 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 3.11 (m, J=7.32 Hz, 1H), δ 2.00 (m, J=7.32 Hz, 4H), δ 1.67 (m, J=7.32 Hz, 4H)
실시예 64. 화합물 64 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclopentylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000094
둥근 플라스크에 64a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 cyclopentylacetic acid 0.568 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 78.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.70 (d, J=8.79 Hz, 2H), δ 7.30 (d, J=8.79 Hz, 2H), δ 2.62 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.32 (m, J=7.32 Hz, 1H), δ 1.88 (m, J=6.96 Hz, 2H), δ 1.68 (m, J=6.96 Hz, 4H)
실시예 65. 화합물 65 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclopentylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000095
둥근 플라스크에 65a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 3-cyclopentylpropionic acid 0.645 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 92.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), δ 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), δ 2.63 (d, J=7.68 Hz, 2H), δ 1.87 (m, 3H), δ 1.69 (m, 6H), δ 1.14 (m, J=7.68 Hz, 2H)
실시예 66. 화합물 66 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclohexanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000096
둥근 플라스크에 66a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 cyclohexanecarboxylic acid 0.579 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 86.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), δ 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), δ 2.62 (m, 1H), δ 2.00 (m, 2H), δ 1.73 (m, 2H), δ 1.64 (m, 3H), δ 1.36 (m, 3H)
실시예 67. 화합물 67 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclohexylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000097
둥근 플라스크에 67a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 cyclohexylacetic acid 0.643 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.79 Hz, 2H), δ 7.30 (d, J=8.79 Hz, 2H), δ 2.49 (d, 2H), δ 1.87 (m, 6H), δ 1.32 (m, 5H)
실시예 68. 화합물 68 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclohexylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000098
둥근 플라스크에 68a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 3-cyclohexylpropionic acid 0.706 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.65 (d, J=8.79 Hz, 2H), δ 7.29 (d, J=8.79 Hz, 2H), δ 2.62 (t, J=7.71 Hz, 2H), δ 1.73 (m, J=7.71 Hz, 7H), δ 1.34 (m, J=7.71 Hz, 4H), δ 0.95 (m, 2H)
실시예 69. 화합물 69 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-cyclohexylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000099
둥근 플라스크에 69a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 4-cyclohexylbutyric acid 0.77 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), δ 2.60 (t, 2H), δ 1.71 (m, 7H), δ 1.26 (m, 6H), δ 0.92 (m, 2H)
실시예 70. 화합물 70 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-cyclohexylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000100
둥근 플라스크에 70a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 5-cyclohexylpentanoic acid 0.868 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 84.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 7.30 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 2.62 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 1.69 (m, J=7.32 Hz, 7H), δ 1.40 (m, 2H), δ 1.21 (m, J=7.32 Hz, 6H), δ 0.89 (m, 2H)
실시예 71. 화합물 71 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl benzoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000101
둥근 플라스크에 71a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 benzoic acid 0.552 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 72.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 8.16 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.84 (s, 1H), δ 7.80 (m, J=7.32 Hz, 3H), δ 7.65 (t, J=7.32 Hz, 2H), δ 7.50 (d, J=7.32 Hz, 2H)
실시예 72. 화합물 72 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-phenylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000102
둥근 플라스크에 72a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 phenylacetic acid 0.615 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 88.8 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.68 (d, 2H), δ 7.40 (m, 7H), δ 4.00 (s, 2H)
실시예 73. 화합물 73 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-phenylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000103
둥근 플라스크에 73a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 3-phenylpropionic acid 0.679 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 83.5 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), δ 7.65 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 7.35 (m, J=8.43 Hz, 4H), δ 7.26 (m, J=8.43 Hz, 3H), δ 2.99 (m, 4H)
실시예 74. 화합물 74 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-phenylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000104
둥근 플라스크에 74a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 4-phenylbutyric acid 0.742 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 80.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, 2H), δ 7.33 (m, 7H), δ 2.63 (t, 4H), δ 1.96 (m, 2H)
실시예 75. 화합물 75 ((Z)-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-phenylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000105
둥근 플라스크에 75a를 1 g (4.52 mmol)를 넣고 5-phenylpentanoic acid 0.806 g (4.52 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.046 g (0.38 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.858 g (4.16 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 77.8 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), δ 7.80 (s, 1H), δ 7.66 (d, J=8.43 Hz, 2H), δ 7.30 (m, J=8.43 Hz, 7H), δ 2.63 (t, 4H), δ 1.68 (m, 4H)
실시예 76. 화합물 76 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
(1) 반응 중간체의 제조
먼저 화합물 76 내지 90을 합성하는데 사용되는 반응물인 화합물 76a-90a (5-(2-chloro-3-hydroxybenzylidene)-thiazolidine-2,4-dione)를 아래 스킴에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000106
Dean-Stark trap이 장착된 둥근 플라스크에 2-chloro-3-hydroxybenzaldehyde 1 g (6.39 mmol)과 2,4-thiazolidinedione 0.748 g (6.39 mmol)을 넣은 후 반응 용매인 toluene 20 ml에 녹이고 여기에 piperidine 0.315 ml (3.19 mmol)과 acetic acid 0.183 ml (3.19 mmol)까지 넣어준 후 80℃에서 18시간 이상 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 확인하였으며 생성된 침전물을 재결정한 후 감압 여과하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 71.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), δ 10.60 (s, 1H), δ 7.93 (s, 1H), δ 7.33 (t, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.09 (d, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.02 (d, J=8.04 Hz, 1H)
(2) 화합물 76 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000107
둥근 플라스크에 76a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopropanecarboxylic acid 0.311 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 71.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), δ 7.88 (s, 1H), δ 7.58 (t, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.49 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.44 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 2.02 (m, 1H), δ 1.16 (m, 4H)
실시예 77. 화합물 77 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclobutanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000108
둥근 플라스크에 77a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclobutanecarboxylic acid 0.374 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 73.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.46 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 3.59 (m, 1H), δ 2.40 (m, 4H), δ 2.10 (m, 2H)
실시예 78. 화합물 78 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopentanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000109
둥근 플라스크에 78a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopentanecarboxylic acid 0.425 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 69.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.59 (t, J=7.68 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=7.68 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.45 (dd, J=7.68 and 1.47 Hz, 1H), δ 3.18 (m, 1H), δ 2.01 (m, 4H), δ 1.71 (m, 4H)
실시예 79. 화합물 79 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclopentylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000110
둥근 플라스크에 79a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopentylacetic acid 0.491 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 75.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.44 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 2.68 (d, J=7.32 Hz, 2H), δ 2.36 (m, J=7.32 Hz, 1H), δ 1.90 (m, 2H), δ 1.68 (m, 4H), δ 1.30 (m, 2H)
실시예 80. 화합물 80 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclopentylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000111
둥근 플라스크에 80a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-cyclopentylpropionic acid 0.558 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 76.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=8.04 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.45 (dd, J=8.04 and 1.83 Hz, 1H), δ 2.69 (t, 2H), δ 1.85 (m, 5H), δ 1.59 (m, 4H), δ 1.15 (m, 2H)
실시예 81. 화합물 81 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclohexanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000112
둥근 플라스크에 81a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclohexanecarboxylic acid 0.501 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 71.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), δ 7.88 (s, 1H), δ 7.59 (t, J=7.68 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=7.68 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.44 (dd, J=7.68 and 1.47 Hz, 1H), δ 2.75 (m, 1H), δ 2.08 (m, 2H), δ 1.76 (m, 2H), δ 1.64 (m, 6H)
실시예 82. 화합물 82 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclohexylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000113
둥근 플라스크에 82a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclohexylacetic acid 0.556 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 68.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.59 (t, J=7.68 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=7.68 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.43 (dd, J=7.68 and 1.47 Hz, 1H), δ 2.55 (d, 2H), δ 1.89 (m, 6H), δ 1.32 (m, 5H)
실시예 83. 화합물 83 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclohexylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000114
둥근 플라스크에 83a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-cyclohexylpropionic acid 0.611 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 79.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.59 (t, J=7.68 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=7.68 and 1.83 Hz, 1H), δ 7.44 (dd, J=7.68 and 1.83 Hz, 1H), δ 2.69 (t, 2H), δ 1.75 (m, 7H), δ 1.38 (m, 6H)
실시예 84. 화합물 84 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-cyclohexylbutanoate))의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000115
둥근 플라스크에 84a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 4-cyclohexylbutyric acid 0.666 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 71.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.44 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 2.66 (t, 2H), δ 1.71 (m, 7H), δ 1.31 (m, 6H), δ 0.92 (m, 2H)
실시예 85. 화합물 85 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-cyclohexylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000116
둥근 플라스크에 85a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 5-cyclohexylpentanoic acid 0.751 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 69.2 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=8.07 Hz, 1H), δ 7.51 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.45 (dd, J=8.07 and 1.47 Hz, 1H), δ 2.68 (t, 2H), δ 1.69 (m, 7H), δ 1.43 (m, 2H), δ 1.22 (m, 6H), δ 0.90 (m, 2H)
실시예 86. 화합물 86 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl benzoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000117
둥근 플라스크에 86a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 benzoic acid 0.478 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 66.6 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), δ 8.19 (d, 2H), δ 7.92 (s, 1H), δ 7.83 (t, 1H), δ 7.67 (m, 4H), δ 7.59 (m, 1H), δ 1.69 (m, 7H), δ 1.43 (m, 2H), δ 1.22 (m, 6H), δ 0.90 (m, 2H)
실시예 87. 화합물 87 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-phenylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000118
둥근 플라스크에 87a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 phenylacetic acid 0.533 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 77.8 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), δ 7.87 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.51 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.47 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.42 (m, 5H), δ 4.07 (s, 2H)
실시예 88. 화합물 88 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-phenylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000119
둥근 플라스크에 88a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-phenylpropionic acid 0.587 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 71.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), δ 7.86 (s, 1H), δ 7.59 (t, J=8.04 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.36 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.32 (m, 5H), δ 3.01 (t, 4H)
실시예 89. 화합물 89 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-phenylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000120
둥근 플라스크에 89a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 4-phenylbutyric acid 0.642 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 80.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=7.68 Hz, 1H), δ 7.51 (dd, J=7.68 and 1.44 Hz, 1H), δ 7.46 (dd, J=7.68 and 1.44 Hz, 1H), δ 7.34 (m, 5H), δ 2.72 (m, J=7.32 Hz, 4H), δ 2.02 (m, J=7.32 Hz, 2H)
실시예 90. 화합물 90 ((Z)-2-chloro-3-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-phenylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000121
둥근 플라스크에 90a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 5-phenylpentanoic acid 0.697 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 80.4 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), δ 7.88 (s, 1H), δ 7.59 (t, J=7.68 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.44 (dd, J=8.04 and 1.47 Hz, 1H), δ 7.30 (m, 5H), δ 2.70 (m, 4H), δ 1.69 (m, 4H)
실시예 91. 화합물 91 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
(1) 반응 중간체의 제조
먼저 화합물 91 내지 105를 합성하는데 사용되는 반응물인 화합물 91a-105a (5-(2-chloro-4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione)를 아래 스킴에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2016009068-appb-I000122
Dean-Stark trap이 장착된 둥근 플라스크에 2-chloro-4-hydroxybenzaldehyde 1 g (6.38 mmol)과 2,4-thiazolidinedione 0.748 g (6.38 mmol)을 넣은 후 반응 용매인 toluene 20 ml에 녹이고 여기에 piperidine 0.315 ml (3.19 mmol)과 acetic acid 0.183 ml (3.19 mmol)까지 넣어준 후 80℃에서 18시간 이상 반응시켰다. 반응의 완료는 TLC로 확인하였으며 생성된 침전물을 재결정한 후 감압 여과하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 95 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.63 (s, 1H),δ10.76 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.44 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.01 (d, J=2.58 Hz, 1H),δ6.95 (dd, J=8.79 and 2.58 Hz, 1H)
(2) 화합물 91 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopropanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000123
둥근 플라스크에 91a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopropanecarboxylic acid 0.311 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 92.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.59 (d, J=2.58 Hz, 1H),δ7.36 (dd, J=8.79 and 2.58 Hz, 1H),δ1.94 (m, 1H),δ1.11 (m, 4H)
실시예 92. 화합물 92 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclobutanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000124
둥근 플라스크에 92a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclobutanecarboxylic acid 0.374 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 89.1%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.78 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.62 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.58 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.35 (dd, J=8.79 and 2.19 Hz, 1H),δ3.52 (m, 1H),δ2.37 (m, 4H),δ2.05 (m, 2H)
실시예 93. 화합물 93 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclopentanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000125
둥근 플라스크에 93a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopentanecarboxylic acid 0.425 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 92.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.62 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.57 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.34 (dd, J=8.79 and 2.19 Hz, 1H),δ3.08 (m, 1H),δ1.95 (m, 4H),δ1.66 (m, 4H)
실시예 94. 화합물 94 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclopentylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000126
둥근 플라스크에 94a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclopentylacetic acid 0.491 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 88.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.78 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H),δ7.54 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.34 (dd, J=8.4 and 2.19 Hz, 1H),δ2.62 (m, J=7.68 Hz, 2H),δ2.29 (m, J=7.68 Hz, 1H),δ1.88 (m, 2H),δ1.62 (m, 4H),δ1.28 (m, 2H)
실시예 95. 화합물 95 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclopentylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000127
둥근 플라스크에 95a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-cyclopentylpropionic acid 0.558 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 93.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.78 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.43 Hz, 1H),δ7.56 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.34 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H),δ2.61 (t, 2H),δ1.80 (m, 10H),δ1.14 (m, 1H)
실시예 96. 화합물 96 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl cyclohexanecarboxylate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000128
둥근 플라스크에 96a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclohexanecarboxylic acid 0.501 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 91.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.43 Hz, 1H),δ7.55 (d, J=2.22 Hz, 1H),δ7.33 (dd, J=8.43 and 2.22 Hz, 1H),δ2.62 (m, 1H),δ1.75 (m, 10H)
실시예 97. 화합물 97 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-cyclohexylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000129
둥근 플라스크에 97a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 cyclohexylacetic acid 0.556 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 87.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.78 (s, 1H),δ7.89 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.43 Hz, 1H),δ7.56 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.33 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H),δ1.86 (m, 7H),δ1.32 (m, 6H)
실시예 98. 화합물 98 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-cyclohexylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000130
둥근 플라스크에 98a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-cyclohexylpropionic acid 0.611 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.8 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H),δ7.55 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.34 (dd, J=8.4 and 2.19 Hz, 1H),δ2.60 (t, 2H),δ1.73 (m, 8H),δ1.32 (m, 4H),δ0.95 (m, 1H)
실시예 99. 화합물 99 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-cyclohexylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000131
둥근 플라스크에 99a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 4-cyclohexylbutyric acid 0.666 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 91.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.78 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.55 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.34 (dd, J=8.79 and 2.19 Hz, 1H),δ2.60 (t, 2H),δ1.71 (m, 8H),δ1.26 (m, 6H),δ0.92 (m, 1H)
실시예 100. 화합물 100 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-cyclohexylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000132
둥근 플라스크에 100a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 5-cyclohexylpentanoic acid 0.751 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 90.7 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.43 Hz, 1H),δ7.54 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.33 (dd, J=8.43 and 2.19 Hz, 1H),δ2.62 (t, 2H),δ1.69 (m, 8H),δ1.40 (m, 8H),δ0.90 (m, 1H)
실시예 101. 화합물 101 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl benzoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000133
둥근 플라스크에 101a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 benzoic acid 0.478 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 87.1 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.79 (s, 1H),δ8.15 (d, 2H),δ7.92 (s, 1H),δ7.80 (m, 6H)
실시예 102. 화합물 102 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 2-phenylacetate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000134
둥근 플라스크에 102a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 phenylacetic acid 0.533 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 88.9%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.63 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.57 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.40 (m, 6H),δ4.00 (s, 2H)
실시예 103. 화합물 103 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 3-phenylpropanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000135
둥근 플라스크에 103a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 3-phenylpropionic acid 0.587 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 93.3 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.87 (s, 1H),δ7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H),δ7.45 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.34 (m, 6H),δ2.99 (m, 4H)
실시예 104. 화합물 104 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 4-phenylbutanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000136
둥근 플라스크에 104a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 4-phenylbutyric acid 0.642 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield : 88.8 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.62 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.54 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.34 (m, 6H),δ2.70 (m, J=7.32 Hz, 4H),δ1.99 (m, J=7.32 Hz, 2H)
실시예 105. 화합물 105 ((Z)-3-chloro-4-((2,4-dioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)phenyl 5-phenylpentanoate)의 제조
Figure PCTKR2016009068-appb-I000137
둥근 플라스크에 105a를 1 g (3.91 mmol)를 넣고 5-phenylpentanoic acid 0.697 g (3.91 mmol), DMAP (4-(dimethylamino)pyridine) 0.04 g (0.33 mmol)까지 넣어준 후 dichloromethane (20 ml)에 녹여 ice bath에 넣고 교반시켰다. 5분 후 DCC (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide)를 0.742 g (3.60 mmol)넣고 상온에서 반응시켰으며 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 생성된 고체인 urea를 감압 여과하여 거른 후 여과액을 산·염기 추출과 재결정을 하여 순수한 고체를 얻었다.
Yield :89.9 %
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.77 (s, 1H),δ7.88 (s, 1H),δ7.62 (d, J=8.79 Hz, 1H),δ7.54 (d, J=2.19 Hz, 1H),δ7.33 (m, 6H),δ2.63 (m, 4H),δδ7 (m, 4H)
실험예 1: 화합물 1 내지 105의 15-PGDH에 대한 억제 활성
본 실험예에서는 실시예 1 내지 105에서 합성된 화합물 1 내지 105의 15-PGDH에 대한 억제 활성을 분석하였다.
(1) 15-PGDH의 발현 및 정제
실시예 1 내지 105에서 합성된 화합물들의 15-PGDH 억제능을 확인하기 위하여 먼저 하기와 같은 방법으로 15-PGDH를 정제하였다. pGEX-2T 발현 벡터의 BamHI 및 EcoRI 제한효소 사이트를 포함하는 15-PGDH cDNA 플라스미드를 대장균 BL-21 LysS에 당업계에서 사용되는 일반적인 방법을 사용하여 형질전환 하였다. 이후 상기 형질전환된 세포를 50μg/ ml 암피실린을 함유한 LB 배지에서(500 ml) 37℃의 온도 및 220 rpm의 속도로 교반하면서 OD600이 0.6이 될 때까지 배양하였다. 이후 이소프로필 베타-D-티오갈락톡시드(1 mM)를 첨가하였고 세포를 다시 25℃에서 12시간 동안 배양하였다. 그런 뒤, 세포들을 4℃에서 4000 g의 속도로 30분간 원심분리하여 펠렛을 모았다. 상기 세포 펠렛을 20 ml의 세포 용해 버퍼[1 x PBS 버퍼(pH 7.4):1 mM EDTA 및 0.1 mM DTT함유]로 용해한 뒤, 4℃에서 14 x 10 s 초음파처리 하였다. 분해된 세포들은 4℃에서 20분 동안 4000 g의 속도로 원심분리하였다. 이후 상층액을 세포 용해 버퍼[1 x PBS 버퍼(pH 7.4), 1 mM EDTA 및 0.1 mM DTT함유]로 4℃에서 평형화시킨 글루타치온-세파로즈 4B 컬럼에 천천히 로딩하였다. 용해 버퍼를 이용하여 OD280이 0.005 이하가 될 때까지 세척하였다. 그런 뒤, 상온에서 5분 동안 용출 버퍼[50 mM Tris-HCl(pH 8.0), 10 mM 환원된 글루타치온, 1 mM EDTA 및 0.1 mM DTT함유]를 이용하여 글루타치온-세파로즈 4B 컬럼으로부터 15-PGDH를 용출시켰다. 정제된 상기 효소의 농도 측정 및 정제도는 SDS-PAGE를 통해 확인하였다.
(2) 15-PGDH 억제제의 활성 측정
본 발명에 따른 화합물들이 15-PGDH를 억제하는 효과가 있는지를 확인하기 위하여, 상기 (1)에서 정제한 15-PGDH를 상기 화합물 1 내지 105가 억제할 수 있는지를 340 nm에서 형성된 NADH를 형광 스펙트라포토미터로 측정함으로써 수행하였다. 즉, 세포에 대하여 50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.1 mM DTT, 0.25 mM(NAD＋), 10 μg의 정제된 15-PGDH 효소, 21 μM PGE2 및 다양한 농도(0.0001 μM 내지 64 μM)의 본 발명의 유도체 화합물을 포함한 총 부피가 2 ml인 용액을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물의 흡광도를 340 nm에서 기록하였고, 15-PGDH의 억제제인 본 발명의 유도체 화합물들의 활성은 340 nm에서 준비된 다양한 농도에 따른 NADH 흡광도의 평균값을 표준 곡선으로부터 측정하였다. 본 발명에 따른 유도체 화합물들의 15-PGDH의 억제 활성 결과는 하기 표 1 및 표 2에 기재된 바와 같으며, 하기 표 1 및 표 2에서 IC50은 본 발명에 따른 화합물이 15-PGDH 활성의 50％를 저해하는 농도를 나타낸 것이다.
그 결과, 하기 표 1 및 표 2에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물들 모두는 15-PGDH를 억제하는 활성이 있는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2. PGE2 농도 측정
RPMI 1640 배지 [+8% FBS(fetal bovine serum), AA(Antibiotic-Antimycotic) 함유] 중에서 일주일 정도 계대 배양한 A549 세포를 6-well plate에 2.5 x 105 cells/mL (5 x 105 cells/well) 만큼 접종하고 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양하였다. A549 세포는 샘암종성 인간 기저 상피 세포(adenocarcinomic human alveolar basal epithelial cells)로서, 폐 조직으로부터 유래된 세포주이다. 세포가 약 80% 컨플루언시로 자라면 1x PBS 버퍼 중 15-PGDH 저해제를 5 μM 농도가 되게 주입하였고 결과 비교를 위해 음성 대조군(negative control)에는 1x PBS 버퍼를 동일한 양으로 주입하고, 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 12시간 후 배지를 수거하였으며 수거된 배지는 ELISA Kit (회사; Abcam)를 이용하여 제조사의 지침에 따라 PGE2 농도를 측정하였다. 농도는 배지에 표준(standard)을 농도별로 희석한 후 흡광도 값으로 검정곡선을 그려 정확한 값으로 나타낼 수 있다.
화합물 IC50(μM) 대조군 (pg/mL) PGE2 농도 (pg/ ml) 증가(Increment)%
1 2.0904 273.769 283.2688 3.47
2 0.7822 273.769 301.0364 9.96
3 0.1958 273.769 191.3645 -30.1
4 0.0783 273.769 556.6271 103.32
5 0.0305 273.769 501.1889 83.07
6 0.1373 273.769 349.6304 27.71
7 0.0238 273.769 329.5084 20.36
8 0.0153 273.769 879.6746 221.32
9 0.0202 273.769 792.1232 189.34
10 0.0317 273.769 520.1337 89.99
11 0.0319 119.6754 25.94563 -78.32
12 0.0635 119.6754 77.92065 -34.89
13 0.0418 119.6754 139.2902 16.39
14 0.022 119.6754 586.3975 389.99
15 0.044 119.6754 220.3344 84.11
16 0.2201 253.0363 283.7043 12.12
17 0.1057 253.0363 395.597 56.34
18 0.05 253.0363 198.1274 -21.7
19 0.0198 253.0363 232.5151 -8.11
20 0.0158 253.0363 828.2384 227.32
21 0.0376 253.0363 411.1081 62.47
22 0.0206 253.0363 480.187 89.77
23 0.0166 253.0363 1040.03 311.02
24 0.0154 253.0363 1010.425 299.32
25 0.0263 253.0363 266.5484 5.34
26 0.0254 197.2043 175.2752 -11.12
27 0.0406 197.2043 393.7184 99.65
28 0.0284 197.2043 572.5235 190.32
29 0.0145 197.2043 922.5414 367.81
30 0.0235 197.2043 280.7203 42.35
31 1.1039 197.2043 199.4327 1.13
32 1.1186 197.2043 316.7495 60.62
33 0.4936 197.2043 192.6292 -2.32
34 0.0602 197.2043 57.64282 -70.77
35 0.0234 197.2043 455.1278 130.79
36 0.2423 202.7598 408.196 101.32
37 0.0278 202.7598 382.9119 88.85
38 0.0173 202.7598 859.6813 323.99
39 0.0175 202.7598 649.318 220.24
40 0.0282 202.7598 218.7373 7.88
41 0.1507 202.7598 23.64179 -88.34
42 0.0422 202.7598 400.7345 97.64
43 0.0286 202.7598 432.4258 113.27
44 0.0239 202.7598 810.6337 299.80
45 0.0389 202.7598 362.494 78.78
46 2.1723 273.9787 278.8555 1.78
47 1.6214 273.9787 185.1274 -32.43
48 1.403 273.9787 211.539 -22.79
49 0.1285 273.9787 299.5683 9.34
50 0.0290 273.9787 519.6554 89.67
51 0.549 273.9787 283.1296 3.34
52 0.0328 273.9787 223.32 -18.49
53 0.0245 273.9787 792.73 189.34
화합물 IC50(μM) 대조군 (pg/mL) PGE2 농도 (pg/ ml) 증가(Increment)%
54 0.0238 273.9787 828.9774 202.57
55 0.0344 273.9787 295.349 7.8
56 0.298 159.1332 108.7675 -31.65
57 0.1185 159.1332 131.3485 -17.46
58 0.0943 159.1332 171.8161 7.97
59 0.0439 159.1332 1081.055 579.34
60 0.0584 159.1332 300.5549 88.87
61 1.41 159.1332 0.04774 -99.97
62 0.4307 159.1332 178.4361 12.13
63 0.1787 159.1332 237.6336 49.33
64 0.0521 159.1332 199.4576 25.34
65 0.0232 159.1332 284.8007 78.97
66 0.0888 129.1737 132.3901 2.49
67 0.0305 129.1737 139.9468 8.34
68 0.0184 129.1737 255.0535 97.45
69 0.0261 129.1737 302.8477 134.45
70 0.0504 129.1737 219.5565 69.97
71 0.1236 129.1737 53.76209 -58.38
72 0.1083 129.1737 105.832 -18.07
73 0.0544 129.1737 261.4347 102.39
74 0.0507 129.1737 164.9677 27.71
75 0.0921 129.1737 159.2841 23.31
76 0.5424 119.6754 123.6726 3.34
77 0.4818 119.6754 187.3399 56.54
78 0.0562 119.6754 39.10992 -67.32
79 0.0428 119.6754 116.875 -2.34
80 0.0347 119.6754 236.9453 97.99
81 0.0558 210.4123 232.1268 10.32
82 0.0327 210.4123 610.1325 189.97
83 0.0228 210.4123 634.0143 201.32
84 0.0225 210.4123 245.488 16.67
85 0.0256 210.4123 194.0212 -7.79
86 0.0541 210.4123 184.9103 -12.12
87 0.1049 210.4123 399.2994 89.77
88 0.0225 210.4123 449.1671 113.47
89 0.0251 210.4123 1048.274 398.2
90 0.046 210.4123 416.8478 98.11
91 1.0833 111.6575 106.5773 -4.5498
92 0.2056 111.6575 47.25859 -57.6754
93 0.0710 111.6575 114.9832 2.9785
94 0.0327 111.6575 220.1299 97.1474
95 0.0508 111.6575 238.3412 113.4574
96 0.0268 111.6575 121.5809 8.8874
97 0.0277 111.6575 120.703 8.1011
98 0.0324 111.6575 266.5808 138.7487
99 0.0392 111.6575 186.2131 66.7717
100 0.0394 111.6575 107.4803 -3.7411
101 0.0451 111.6575 200.4108 79.4871
102 0.0753 111.6575 222.4242 99.2022
103 0.0875 111.6575 290.2972 159.989
104 0.0749 111.6575 349.9990 213.4577
105 0.1298 111.6575 211.5461 89.4598
실험예 3. 상처 치유 분석(Wound healing assay)
DMEM [+8% FBS, AA 함유] 배지 중에 일주일 정도 계대 배양한 HaCaT 세포를 6-well plate에 2 x 105 cells/mL (4 x 105 cells/well)만큼 접종하고 37℃, 5% CO2 incubator에서 세포가 80% 컨플루언시가 될 때까지 약 24시간 동안 배양하였다. HaCaT 세포는 성인 사람 피부로부터 유래된 자발적으로 형질전환된 이수성 불멸성 케라티노사이트 세포주(aneuploid immortal keratinocyte cell line)이다. 배양 후에 1x PBS 버퍼로 세포를 씻어주고 FBS와 항생제를 넣지 않은 배지로 바꿔주었다. 그리고 미토미신(mitomycin)을 30 μg/mL 농도로 넣어준 후 다시 2시간 동안 배양하였다. 그 다음 1x PBS 버퍼로 씻어준 후 200 μL 피펩 팁(pipette tip)을 이용하여 각 웰(well)의 바닥 표면에 있는 세포 단층(cell monolayer)을 긁어(scratch) 상처를 내주었다. 긁음에 의해 떨어져 나간 세포들이 있으므로 1 x PBS 버퍼로 반복해서 씻어준 후 FBS, AA 들어있는 상기 DMEM 배지를 채워주고 0시간일 때의 사진을 찍었다.
그런 후에 15-PGDH 저해제를 5 μM 농도 또는 지정된 농도로 주입하고 결과 비교를 위해 음성 대조군 (negative control)에는 아무것도 넣지 않았으며 양성 대조군 (positive control)에는 TGF-β1을 1 ng/mL 농도로 주입한 후 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후 사진을 다시 찍어 약물 효과로 세포가 얼마나 자랐는지를 확인하였다.
그 결과는 도 1 내지 6에 나타내었다. 도 1은 화합물 14 및 29를 5 μM 농도로 사용한 경우 상처 치유 효과를 나타내는 도면이다. 도 2는 화합물 59 및 89를 5 μM 농도로 사용한 경우 상처 치유 효과를 나타내는 도면이다. 도 3은 도 1 및 도 2에 나타낸 결과를 상처 봉합 비율(wound closure rate)로 나타낸 도면이다. 도 3 및 도 6에서, *는 P<0.05를 나타낸다. 도 1 내지 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 1,14, 59 및 89는 대조군에 비하여 현저하게 높은 상처 봉합 비율을 나타내었다. 도 4 및 도 5는 화합물 59 및 화합물 89를 각각 지정된 농도로 사용한 경우 상처 치유 효과를 나타내는 도면이다. 도 6은 도 4 및 도 5에 나타낸 결과를 상처 봉합 비율(wound closure rate)로 나타낸 도면이다. 도 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 59 및 화합물 89는 대조군에 비하여 0.5μM 내지 5μM에서 현저하게 높은 상처 봉합 비율을 나타내었다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1a 및 1b 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000138
    화학식 1a 및 1b 중 A 및 A'는 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
    A1은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C6-C60아릴기 및 치환 또는 비치환된 C1-C60헤테로아릴기 중에서 선택되고,
    R1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기 중에서 선택되고,
    R2, R3, R3', R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알키닐기 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기 중에서 선택되고,
    n1은 각각 독립적으로, 0 내지 10의 정수 중에서 선택되고,
    상기 치환된 C1-C10알킬기, 치환된 C2-C10알케닐기, 치환된 C2-C10알키닐기, 치환된 C1-C10알콕시기, 치환된 C3-C10시클로알킬기, 치환된 C1-C10헤테로시클로알킬기, 치환된 C3-C10시클로알케닐기, 치환된 C1-C10헤테로시클로알케닐기, 치환된 C6-C60아릴기 및 치환된 C1-C60헤테로아릴기 중 적어도 하나의 치환기는, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아미디노기 및 C1-C10알킬기 중에서 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 1a 및 1b 중, 상기 A 및 A'는 O이고,
    R1은 H 또는 중수소이고,
    R2, R3, 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기 중에서 선택되고,
    R4, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 및 중수소 중에서 선택되고,
    n1은 각각 독립적으로, 0 내지 6의 정수 중에서 선택되고,
    상기 A1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴기 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기는 비치환된 C1-C6알콕시기이고, 상기 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬기는 비치환된 C3-C10시클로알킬기이고, 상기 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴기는 비치환된 C6-C12아릴기인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 화학식 1a 및 1b 중,
    상기 A1은 하기 화학식 2-1 내지 2-5로 표시되는 군 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000139
    상기 화학식 2-1 내지 2-5 중 R11은 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기 중에서 선택되고,
    a11은 0 내지 2의 정수 중에서 선택되고,
    a12는 0 내지 3의 정수 중에서 선택되고,
    a13은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고,
    a14는 0 내지 5의 정수 중에서 선택되고,
    *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 2-1 내지 2-5 중 R11은 수소, 또는 중수소인 것이 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 2에 있어서,
    상기 화학식 1a 및 1b 중,
    상기 A1은 하기 화학식 2-1 내지 2-5로 표시되는 군 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000140
    상기 화학식 2-6 내지 2-10 중 *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
  7. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 3-1 내지 3-5 중 적어도 하나로 표시되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000141
    상기 화학식 3-1 내지 3-5 중, A1, n1 및 R3에 대한 설명은 상기 화학식 1a 및 1b에 기재된 바와 동일하고, 상기 X는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기이다.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 3-1 내지 3-5 중,
    상기 A1은 하기 화학식 2-1 내지 2-5로 표시되는 군 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000142
    상기 화학식 2-1 내지 2-5 중 R11은 수소, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기 중에서 선택되고,
    a11은 0 내지 2의 정수 중에서 선택되고,
    a12는 0 내지 3의 정수 중에서 선택되고,
    a13은 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고,
    a14는 0 내지 5의 정수 중에서 선택되고,
    *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 화학식 2-1 내지 2-5 중 R11은 수소, 또는 중수소인 것이 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 3-1 내지 3-5 중,
    상기 A1은 하기 화학식 2-6 내지 2-9로 표시되는 군 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000143
    상기 화학식 2-6 내지 2-10 중 *는 이웃한 원자와의 결합 사이트이다.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 3-1 내지 3-4의 화합물은 하기 화학식 3-6 내지 3-11의 화합물 중 어느 하나인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000144
    화학식 3-6 내지 3-11 중 A1, 및 n1 및 R3에 대한 설명은 상기 화학식 1a 및 1b에 기재된 바와 동일하다.
  12. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 1 내지 105 중 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000145
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000146
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000147
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000148
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000149
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000150
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000151
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000152
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000153
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000154
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000155
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000156
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000157
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000158
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000159
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000160
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000161
    Figure PCTKR2016009068-appb-I000162
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 프로스타글란딘 E2를 증가시키는 약학적 조성물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학적 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 동맥경화, 협심증, 고지혈증, 심근경색 및 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 위장관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 위장관 질환은 위염 또는 위궤양인 것인 위장관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  20. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 골 형성 촉진용 약학적 조성물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 세포재생용 약학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 세포재생용 약학적 조성물은 화상 또는 상처 치료용인 것인 약학적 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 세포재생용 약학적 조성물은 각막 손상, 백내장, 치매, 신경퇴행성질환, 간질성폐질환, 만성폐쇄성폐질환, 폐기종, 간경화, 간경변, 신부전증, 치주질환, 관절염, 괴사성피부질환, 피부노화 및 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환에서 세포재생을 촉진시키기 위한 것인 약학적 조성물.
  24. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 아토피 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  25. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 탈모를 방지 또는 발모를 촉진하거나, 심혈관 질환, 위장관 질환, 신장 질환, 아토피, 화상 또는 상처를 치료하거나, 또는 세포재생 또는 골 형성을 촉진시키는 방법.
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