WO2024029819A1 - 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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이재열
이경태
김재민
윤영서
양세영
문광현
안준성
권민주
최혜민
김민지
우지원
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경희대학교 산학협력단
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to benzimidazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, manufacturing methods and uses thereof, etc.
  • Prostanoids are endocrine substances involved in various physiological functions, one of which is prostaglandin E 2 (prostaglandin E 2 ; PGE 2 ) is known to be involved in causing inflammation.
  • COX-2 inhibitors that selectively inhibit only the COX-2 enzyme have been developed, and representative COX-2 inhibitors include Pfizer's celecoxib (Celebrex TM ), G. d. These include valdecoxib (Bextra TM ) from GD Searle & Company and rofecoxib (Vioxx TM ) from Merck. They were widely used for arthritis, severe pain, rheumatism, etc.
  • COX-2 inhibitors reduced gastrointestinal disorders, the biggest side effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), they were withdrawn from the pharmaceutical market, excluding celecoxib, due to cardiovascular side effects.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • mPGES-1 inhibition has been proven to be as effective as treatment using non-steroidal anti-inflammatory drugs in animal model studies of pain and inflammation, and is expected to be effective in treating inflammation, arthritis, high fever, pain, cancer, stroke, and bone disease. It is becoming.
  • the object of the present invention is to provide benzimidazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1)-mediated diseases, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is provided.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for improving or preventing microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1)-mediated diseases, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. is to provide.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthase-1
  • Another object of the present invention is to provide a reagent composition for inhibiting the activity of microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1) containing the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • the present invention provides a benzimidazole derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is halogen
  • R 2 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 1 to C 6 haloalkyl group, halogen, nitro group, or hydroxy group
  • R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 1 to C 6 haloalkyl group or nitro group
  • R 4 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 is an alkoxy group, C 1 to C 6 haloalkyl group, halogen, nitro group, amino group, C 6 to C 10 aryl group, aryloxy group or hydroxy group
  • R 5 is hydrogen, halogen or hydroxy group
  • R 6 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, or C 1 to C 6 haloalkyl group.
  • the present invention provides a method for producing a benzimidazole derivative, which includes the step of preparing a compound of Formula 1 by reacting a compound of Formula 2 and a compound of Formula 3 in a solvent, as shown in Scheme 1 below.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1)-mediated diseases, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • the present invention provides a health functional food composition for improving or preventing microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1)-mediated diseases, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthase-1
  • the present invention provides a reagent composition for inhibiting the activity of microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1) comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • the present invention relates to a benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for preparing the same, and mPGES-1, a promising drug development target that improves the anti-inflammatory effect while reducing the side effects of COX-2 inhibitors, a representative arthritis treatment agent. It is possible to provide a novel benzimidazole derivative that has the effect of selectively blocking the production of PGE 2 , a mediator of inflammatory diseases, by inhibiting .
  • Figures 1 to 4 show data confirming the inhibition of PGE 2 production at different concentrations of benzimidazole derivatives.
  • Figure 5 shows data measuring the mPGES-1 enzyme activity of benzimidazole derivatives.
  • the present invention provides a benzimidazole derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is halogen
  • R 2 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 1 to C 6 haloalkyl group, halogen, nitro group, or hydroxy group
  • R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group, C 1 to C 6 haloalkyl group or nitro group
  • R 4 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 is an alkoxy group, C 1 to C 6 haloalkyl group, halogen, nitro group, amino group, C 6 to C 10 aryl group, aryloxy group or hydroxy group
  • R 5 is hydrogen, halogen or hydroxy group
  • R 6 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl group, or C 1 to C 6 haloalkyl group.
  • the alkyl group of C 1 to C 6 refers to a straight-chain or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t -It may be butyl, but is not limited thereto.
  • the C 1 to C 6 alkoxy group refers to a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and may be methoxy, ethoxy, or n-propanoxy, but is not limited thereto.
  • haloalkyl group of C 1 to C 6 refers to a straight-chain or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogens selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, trifluoromethyl or trichloro It may be methyl, but is not limited thereto.
  • the C 6 to C 10 aryl group is phenyl, naphthyl, pyridinyl, furanyl, thiophenyl, indolyl, quinolinyl, It may be imidazolinyl, oxazolyl, thiazolyl, or tetrahydronaphthyl, but is not limited thereto.
  • the aryloxy group refers to an oxygen functional group singlely bonded to an aryl group, and may be phenoxy or benzyloxy, but is not limited thereto.
  • R 1 is fluorine or chlorine
  • R 2 is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, nitro or hydroxy
  • R 3 is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine or nitrous.
  • R 4 is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, nitro group, amino group, phenyl or hydroxy group
  • R 5 is hydrogen, bromine or hydroxy group
  • R 6 is hydrogen , methyl or trifluoromethyl.
  • the compound represented by Formula 1 may be selected from the group of compounds below.
  • the salts include both non-toxic inorganic and organic salts, such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, adipate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, citrate, Camphorate, camphorsulfonate, diphosphate, ethanesulfonate, fumarate, glutamate, malate, lactate, methanesulfonate, succinate, tartrate, picrate, or It may be a tosylate salt.
  • non-toxic inorganic and organic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, adipate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, citrate, Camphorate, camphorsulfonate, diphosphate, ethanesulfonate, fumarate, glutamate, malate, lactate, methanesulfonate, succinate,
  • the benzimidazole derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention includes all salts, hydrates, and solvates that can be prepared by conventional methods.
  • the present invention provides a method for producing a benzimidazole derivative, which includes the step of preparing a compound of Formula 1 by reacting a compound of Formula 2 and a compound of Formula 3 in a solvent, as shown in Scheme 1 below.
  • the solvent may be easily prepared using N,N-dimethylformamide or water alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature and reaction time may be preferably carried out within a temperature range of 60 to 80 ° C. for 1 to 24 hours depending on the chemical reactivity of the derivative of Formula 1 and the type of solvent.
  • reaction may be characterized by reacting without the presence of a separate base, and the reaction of Scheme 1 can be easily performed by anyone skilled in the art.
  • the compound of Formula 3 can be obtained commercially or easily prepared by known methods. Specifically, the compound of Formula 2 can be prepared using the compound of Formula 4 below.
  • ethyl acetate When preparing Formula 2, ethyl acetate may be used as a reaction solvent, and the reaction temperature may be carried out at 50 to 70°C.
  • the compound of Formula 4 can be prepared using the compound of Formula 5 below.
  • the preparation of Formula 4 may be performed in the presence of a base, and sodium hydroxide may be used as the base. Additionally, a mixture of tetrohydrofuran (THF) and water can be used as the reaction solvent, and the reaction temperature can be carried out at room temperature.
  • THF tetrohydrofuran
  • the compound of Formula 5 can be prepared by reacting a compound of Formula 6 below and a compound of Formula 7 below.
  • R 6 is as defined in Formula 1.
  • R 1 is as defined in Formula 1.
  • the preparation of Formula 5 may be performed in the presence of a base, and calcium carbonate may be used as the base. Additionally, acetone may be used as a reaction solvent, and the reaction temperature may be carried out at room temperature.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1)-mediated diseases, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • the pharmaceutical composition may have an activity inhibitory effect on microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1), which produces PEG 2 , which is involved in causing inflammation.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • the mPGES-1 mediated diseases include asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, pain, inflammatory pain, fever, migraine, headache, back pain, fibromyalgia, myofascial disorder, viral infection, bacterial infection, Fungal infections, dysmenorrhea, burns, surgical or dental procedures, malignancy, hyperprostaglandin E syndrome, classic Bartter syndrome, atherosclerosis, gout, arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, Ankylosing spondylitis, Hodgkin's disease, systemic lupus erythematosus, vasculitis, pancreatitis, nephritis, bursitis, conjunctivitis, ulceris, scleritis, uveitis, wound healing, dermatitis, eczema, psoriasis,
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing mPGES-1 overexpression disease, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing PGE 2 overexpression disease, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration, and when formulated, diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants are used. It can be manufactured using
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, etc. These solid preparations include one or more compounds of the present invention and at least one excipient such as starch, calcium carbonate, water, etc. It is prepared by mixing cross, lactose, or gelatin. Additionally, in addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, or syrups. In addition to the commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, they contain various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives. You can.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, etc.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectable ester such as ethyl oleate.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurel, glycerol, gelatin, etc. can be used.
  • the dosage for the human body of the compound of the present invention may vary depending on the patient's age, weight, gender, dosage form, health condition, and disease level. Based on an adult patient weighing 70 kg, generally It is 0.1 to 1,000 mg/day, preferably 1 to 500 mg/day, and may be administered in divided doses once or several times a day at regular time intervals, depending on the judgment of a doctor or pharmacist.
  • the present invention provides a health functional food composition for improving or preventing microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1)-mediated diseases, comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthase-1
  • the health functional food includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic and natural flavors, colorants and thickening agents (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, It may contain organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonating agents used in carbonated beverages, etc.
  • the health functional food composition may be in the form of any one of meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, gum, ice cream, soup, beverages, tea, functional water, drink, alcohol, and vitamin complex. It can be.
  • the above-mentioned health functional food may additionally contain food additives, and its suitability as a “food additive” is determined according to the general provisions and general test methods of the Food Additives Code approved by the Food and Drug Administration, unless otherwise specified. Determination is made according to relevant standards and standards.
  • Items listed in the "Food Additives Code” include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural additives such as subchromic pigment, licorice extract, crystalline cellulose, cold pigment, and guar gum, L -Mixed preparations such as sodium glutamate preparations, noodle-added alkaline preparations, preservative preparations, and tar color preparations are included.
  • chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid
  • natural additives such as subchromic pigment, licorice extract, crystalline cellulose, cold pigment, and guar gum
  • L -Mixed preparations such as sodium glutamate preparations, noodle-added alkaline preparations, preservative preparations, and tar color preparations are included.
  • the content of the active ingredients added to the food can be appropriately adjusted as needed, and is preferably added in an amount of 1 to 90 parts by weight per 100 parts by weight of the food. .
  • the present invention provides a reagent composition for inhibiting the activity of microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1) comprising the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1
  • N-(4-(benzyloxy)-2-nitrophenyl)-N-(4-chlorobenzyl)-trifluoroacetamide N-(4-(benzyloxy) obtained in Preparation Example 1-4 above 4-(benzyloxy)-N-( 4-Fluorobenzyl)-2-nitroaniline (4-2) (92%) was obtained.
  • a white product was prepared in the same manner as in Example 1 using 4-(benzyloxy)-N-(4-chlorobenzyl)benzene-1,2-diamine and 2-methylbenzaldehyde obtained in Preparation Example 3-1.
  • the title compound (1-8) (28%) was obtained as a solid.
  • a white product was prepared in the same manner as in Example 1 using 4-(benzyloxy)-N-(4-chlorobenzyl)benzene-1,2-diamine and 3-methylbenzaldehyde obtained in Preparation Example 3-1.
  • the title compound (1-9) (38%) was obtained as a solid.
  • a white product was prepared in the same manner as in Example 1 using 4-(benzyloxy)-N-(4-chlorobenzyl)benzene-1,2-diamine and 4-methylbenzaldehyde obtained in Preparation Example 3-1.
  • the title compound (1-10) (90%) was obtained as a solid.
  • Example 2 The same method as in Example 1 was prepared using 4-(benzyloxy)-N-(4-chlorobenzyl)benzene-1,2-diamine and biphenyl-4-carboxaldehyde obtained in Preparation Example 3-1. Through this method, the title compound (1-18) (35%) was obtained as a white solid.
  • Example 1 was prepared using 4-(benzyloxy)-N-(4-chlorobenzyl)benzene-1,2-diamine and 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde obtained in Preparation Example 3-1.
  • the title compound (1-19) (43%) as a white solid was obtained in the same manner as above.
  • Example 23 The above product was prepared using 5-(benzyloxy)-1-(4-fluorobenzyl)-2-(4-nitrophenyl)-1H-benzo[d]imidazole obtained in Example 23 below, iron, and acetic acid.
  • the title compound (1-22) (44%) as a beige solid was obtained in the same manner as in Example 20.
  • Example 1 was prepared using 4-(benzyloxy)-N-(4-fluorobenzyl)benzene-1,2-diamine and 2,4-dihydroxybenzaldehyde obtained in Preparation Example 3-2.
  • the title compound (1-27) (47%), a yellow solid, was obtained in the same manner as above.
  • A549 human lung cancer cells were purchased from the Korea Cell Line Bank (KCLB) and grown in DMEM medium containing 10% FBS, penicillin (100 uint/ml), and streptomycin sulfate (100 ⁇ g/ml) at 37°C for 5 days. Cultured in a humid environment with % carbon dioxide. Cells were collected by centrifugation and scraper, and placed at 1 ⁇ 10 5 /well in a 96-well plate containing 100 ⁇ l of RPMI 1640 medium containing 10% FBS.
  • KCLB Korea Cell Line Bank
  • 3beta,4beta-epoxy-8a-isobutyryloxyguaia-1(10),11,(13)-diene-12.6a-olide was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) solvent, and all In the test, the concentration of DMSO did not exceed 0.1%. After overnight, samples and LPS (1 ⁇ g/mL) were added and the plates were incubated for 24 hours. After washing the cells once, 50 ⁇ l of FBS-free medium containing 5 mg/ml MTT was added. After culturing at 37°C for 4 hours, the medium was removed and the formazan blue formed within the cells was measured.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example 7 (MPO-0217) Cl H H OMe H H H 90.0 38.3
  • Example 8 (MPO-0218) Cl Me H H H H 94.8 23.2
  • Example 9 (MPO-0219) Cl H Me H H H 90.8 15.5
  • Example 10 (MPO-0220) Cl H H Me H H 98.1 66.8
  • Example 11 (MPO-0221) Cl OH H H H >99 85.3 420.00
  • Example 12 (MPO-0223) Cl H H H OH H H >99 62.1
  • Example 13 (MPO-0224) Cl NO 2 H H H H 90.8 24.9
  • Example 14 (MPO-0225) Cl H NO 2 H H H 94.3 43.2
  • Example 15 (MPO-0226) Cl H H NO 2 H H 96.7 20.6
  • Example 16 (MPO-0228) Cl OMe OMe OMe H H >99 11.6
  • Example 17 (MPO-0229) Cl OH H H OH H 98.2 41.1
  • A549 human lung cancer cells were cultured in DMEM medium (Dulbecco's modified Eagle's medium) containing 10% FBS (Fetal Bovine Serum), penicillin (100 uint/mL), and streptomycin sulfate (100 ⁇ g/mL) at 37°C and 5% CO. Cultured in a humid environment of carbon dioxide. A549 was seeded at 5 ⁇ 10 5 cells/mL using DMEM medium, 1 mL per 24 wells, left overnight, the medium was changed, and the drug was treated at an appropriate concentration. After incubation for 1 hour, the cells were treated with 1 ⁇ g/mL IL-1 ⁇ and incubated for 48 hours. The supernatant was taken and diluted 5 times.
  • DMEM medium Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • streptomycin sulfate 100 ⁇ g/mL
  • the collected supernatant was measured using the PGE 2 EIA kit according to the manufacturer's instructions.
  • the efficacy of the compound in inhibiting PGE 2 production was calculated as a % value or IC 50 value.
  • the results are shown in Table 1 and Figures 1 to 4, and the values presented are the average of three times.
  • Table 1 is the results showing the cytotoxicity and PGE 2 production inhibition effect of the inventive compound
  • Figure 1 is a graph showing the concentration-PGE 2 production inhibition correlation graph of compound MPO-0221 (Example 11)
  • Figure 2 is a correlation graph of concentration-PGE 2 production inhibition of compounds MPO-0236 (Example 21), MPO-0239 (Example 24), and MPO-0241 (Example 26)
  • Figure 3 is a graph showing the correlation between the concentration of compounds MPO-0236 (Example 21), MPO-0239 (Example 24), and MPO-0241 (Example 26) 28) and MPO-0250 (Example 31) are concentration-PGE 2 production inhibition correlation graphs
  • Figure 4 shows compounds MPO-0253 (Example 32), MPO-0255 (Example 34), and MPO-0256 (Example 34).
  • A549 human lung cancer cells were cultured in a 37°C, 5% CO 2 incubator using DMEM medium supplemented with 100 units/mL penicillin-streptomycin and 10% FBS. After seeding the cells and culturing them in an incubator at 37°C and 5% CO 2 , the cells were treated with IL-1 ⁇ (1 ng/mL). After 48 hours of incubation, the cells were washed with PBS, reacted with 2 mL of trypsin/EDTA for 5 minutes, then 3 mL of DMEM was added to separate the cells, centrifuged at 1,000 rpm for 5 minutes, and the cells were collected. Then, the cells were washed again with PBS twice. was washed.
  • the prepared cells were resuspended in homogenization buffer (0.1 M potassium phosphoate buffer, pH 7.4, 2.5 mM glutathione, 0.25 M sucrose), incubated on ice for 10 minutes, then sonicated (3 ⁇ 20 s) and weighed at 1,000 g. Microsomes were fractionated by centrifugation for 10 min and at 174,000 g, 1 h, 4°C. The microsome fraction was resuspended in 50 ⁇ L of homogenization buffer and protein quantification was performed using a Bradford assay.
  • homogenization buffer 0.1 M potassium phosphoate buffer, pH 7.4, 2.5 mM glutathione, 0.25 M sucrose
  • a benzimidazole derivative or DMSO was added to the protein quantified in Experimental Example 3 and a reaction buffer (0.1 M potassiium phosphate buffer, 2.5 mM GSH) to make a total volume of 100 ⁇ L, and the mixture was incubated on ice for 15 minutes.
  • a reaction buffer 0.1 M potassiium phosphate buffer, 2.5 mM GSH
  • 100 ⁇ L of stop solution 40 mM FeCl 2 , 80 mM citric acid
  • PGE 2 production was measured using the PGE 2 ELISA kit. Based on this, the mPGES-1 enzyme inhibition efficacy of the compound was calculated as the IC 50 value. The results are shown in Table 2 and Figure 5, and the values presented are the average values of three times.

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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 A549(인간 폐암 세포주)에서 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)의 저해 활성을 통하여 염증 매개물질인 PGE2 생성을 강력하게 억제하는 효과를 나타내며, mPGES-1 매개된 질환을 치료하는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 용도 등에 관한 것이다.
프로스타노이드(prostanoid)는 다양한 생리작용에 관여하는 내분비 물질이며, 그 중 하나인 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2; PGE2)는 염증 유발에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 염증에 대한 치료제로서 COX-2 효소만을 선택적으로 저해하는 COX-2 저해제가 개발되었으며, 대표적인 COX-2 저해제로는 화이자사(Pfizer)의 셀레콕시브(celecoxib; CelebrexTM), 지. 디. 셜사(G. D. Searle & Company)의 발데콕시브(valdecoxib; BextraTM) 및 머크사(Merck)의 로페콕시브(rofecoxib; VioxxTM) 등이 있다. 이들은 관절염, 심한 통증, 류머티즘 등에 광범위하게 사용되었다. 그러나 COX-2 저해제는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)의 가장 큰 부작용인 위장장애를 줄였음에도 불구하고, 심혈관계 부작용으로 인해 셀레콕시브를 제외하고 의약품 시장에서 퇴출되었다.
이러한 심혈관계 부작용은 PGH2(prostaglandin H2)의 생성이 억제됨으로써 PGE2 뿐만 아니라 PGI2(prostacyclin) 및 TXA2(thromboxane)의 생성 또한 억제되기 때문에 발생하는 것으로 보고되어 있다. 따라서 PGH2의 말단 단계에 작용하여 PGE2의 생성에 관여하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(이하, mPGES-1라 함)을 선택적으로 저해하는 억제제는 COX-2 저해제의 장점을 살리면서 단점을 보완하는 신규 약물후보로 인식되어 mPGES-1을 타깃으로 하는 연구가 진행 중에 있다. 특히 mPGES-1 억제는 통증 및 염증 동물모델 연구에서 비스테로이드성 소염진통제를 사용한 치료만큼 효과적인 것으로 입증되었으며, 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중, 뼈 질환 둥의 치료에 효과가 있을 것으로 예상되고 있다.
본 발명의 목적은 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)에 대하여 활성 억제용 시약 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000001
(상기 화학식 1에서, R1은 할로겐이고, R2는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기, 할로겐, 나이트로기 또는 하이드록시기이고, R3는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기 또는 나이트로기이고, R4는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기, 할로겐, 나이트로기, 아미노기, C6∼C10 아릴기, 아릴옥시기 또는 하이드록시기이고, R5는 수소, 할로겐 또는 하이드록시기이고, R6는 수소, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 할로알킬기임.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 용매 하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000002
(상기 반응식 1에서, R1∼R6는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)에 대하여 활성 억제용 시약 조성물을 제공한다.
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 대표적인 관절염 치료제인 COX-2 억제제의 부작용을 줄이면서 항염증 효과를 개선하는 유망한 약물개발 타겟인 mPGES-1을 억제하여 염증 질환 매개 인자인 PGE2 생성을 선택적으로 차단하는 효과를 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체를 제공할 수 있다.
도 1 내지 4는 벤즈이미다졸 유도체의 농도별 PGE2 생성억제를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 5는 벤즈이미다졸 유도체의 mPGES-1 효소 활성 측정한 데이터를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000003
(상기 화학식 1에서, R1은 할로겐이고, R2는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기, 할로겐, 나이트로기 또는 하이드록시기이고, R3는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기 또는 나이트로기이고, R4는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기, 할로겐, 나이트로기, 아미노기, C6∼C10 아릴기, 아릴옥시기 또는 하이드록시기이고, R5는 수소, 할로겐 또는 하이드록시기이고, R6는 수소, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 할로알킬기임.)
상기 C1∼C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1∼C6의 알콕시기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로판옥시일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1∼C6의 할로알킬기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C6∼C10 아릴기는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리딜(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl) 또는 테트라히드로나프틸(tetrahydronaphthyl)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아릴옥시기는 아릴기에 단일 결합된 산소 작용기를 의미하며, 페녹시 또는 벤질옥시일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1에서, R1은 플루오린 또는 염소이고, R2는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린, 나이트로기 또는 하이드록시기이고, R3는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린 또는 나이트로기이고, R4는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린, 염소, 브롬, 나이트로기, 아미노기, 페닐 또는 하이드록시기이고, R5는 수소, 브롬 또는 하이드록시기이고, R6는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택될 수 있다.
(1)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸;
(2)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(3)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(4)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(5)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(6)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(7)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(8)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(9)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(10)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(11)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(12)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(13)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(14)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(15)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(16)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(17)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2,5-다이하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(18)2-([1,1'-바이페닐]-4-yl)-5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸;
(19)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(20)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-아미노페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(21)2-(5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-브로모페놀;
(22)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-아미노페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(23)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(24)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(25)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(26)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-나이트로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(27)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2,4-다이하드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(28)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(29)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(30)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(31)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(32)5-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(33)5-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(34)5-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(35)5-((4-메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
(36)5-((4-메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸; 및
(37)5-((4-메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸.
상기 염으로는 무독성 무기산염 및 유기산염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염 또는 토실레이트산염일 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 용매 하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000004
(상기 반응식 1에서, R1∼R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로 상기 반응식 1에서, 상기 용매는 N,N-디메틸포름아마이드 또는 물의 단독 또는 혼합 용매를 사용하여 용이하게 제조하는 것일 수 있다. 이때, 반응 온도 및 반응 시간은 화학식 1의 유도체의 화학적 반응성과 용매의 종류에 따라 60∼80 ℃의 온도 범위 내에서 1시간 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 반응은 별도의 염기 존재 없이 반응시키는 것을 특징으로 하는 것일 수 있으며, 상기 반응식 1의 반응은 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 수행할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 상업적으로 입수하거나 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 통해 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000005
(상기 화학식 4에서, R1 및 R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 2의 제조시 반응 용매로는 초산에틸을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 50∼70 ℃에서 수행되는 것일 수 있다.
또한, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 통해 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000006
(상기 화학식 5에서, R1 및 R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 4의 제조는, 염기의 존재하에 수행될 수 있고, 상기 염기로는 수산화나트륨이 사용될 수 있다. 또한, 반응 용매로는 테트로하이드로퓨란(THF) 및 물의 혼합물을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 상온에서 수행되는 것일 수 있다.
또한, 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000007
(상기 화학식 6에서, R6은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
[화학식 7]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000008
(상기 화학식 7에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 5의 제조는, 염기의 존재하에 수행될 수 있고, 상기 염기로는 탄산칼슘이 사용될 수 있다. 또한, 반응 용매로는 아세톤을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 상온에서 수행되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 염증을 일으키는데 관여하는 PEG2를 생성하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)에 대하여 활성 저해 효과를 가질 수 있다.
상기 mPGES-1 매개 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 통증, 염증성 통증, 발열, 편두통, 두통, 요통, 섬유근육통, 근막 장애, 바이러스 감염, 세균 감염, 진균 감염, 월경통, 화상, 수술 또는 치과 시술, 악성 종양, 고프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군(classic Bartter syndrome), 죽상동맥경화증, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아성 관절염, 류머티스성 관절염, 류머티스열, 강직성 척추염, 호지킨병(Hodgkin’s disease), 전신 홍반성 루푸스, 맥관염, 췌장염, 신염, 활액낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸중, 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 관상동맥 질환, 유육종증, 및 염증 요소를 갖는 기타 질환, 골다공증, 골관절염, 파제트병(Paget’s disease), 치주 질환 또는 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, mPGES-1 과발현 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, PGE2 과발현 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1∼1,000 mg/일이고, 바람직하게는 1∼500 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)에 대하여 활성 억제용 시약 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1 : N-(4-( 벤질옥시 )-2- 나이트로페닐 )-N-(4- 클로로벤질 )- 트리플루오로아세트아마이드 및 N-(4-( 벤질옥시 )-2- 나이트로페닐 )-N-(4- 플루오로벤질 )- 트리플루오로아세트아마이드의 화합물 제조>
제조예 1- 1: 4 -( 벤질옥시 )-2- 나이트로아닐린
상온조건하에 4-아미노-3-나이트로페놀(2.00 g, 12.98 mmol, 1 eq)과 수산화나트륨(1.30 g, 32.44 mmol, 2.3 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드 용매에 용해시킨 후 벤질브로마이드 (2.22 g, 12.98 mmol. 1 eq)를 첨가한 후, 2시간 상온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 초산에틸과 증류수를 사용하여 추출한 후, 무수황산마그네슘을 이용하여 초산에틸에 남은 증류수를 제거하고, 회전감압증발기를 이용하여 초산에틸 용매를 제거하였다. 이후 여액을 감압 증류하여 붉은색의 고체인 4-(벤질옥시)-2-나이트로아닐린(3.17 g, >99 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H).
제조예 1-2: N-(4-( 벤질옥시 )-2- 나이트로페닐 )- 트리플루오로아세트아마이드
다이클로로메테인 용매에 상기 제조예 1-1에서 수득한 화합물(3.17 g, 12.98 mmol, 1 eq)과 피리딘(3.14 mL, 38.94 mmol, 3 eq)을 용해시킨 후, 0℃에서 트리플루오로아세틱언하이드라이드(2.36 mL, 16.87 mmol, 1.3 eq)를 천천히 넣어주고 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후 다이클로로메테인과 증류수를 이용하여 추출하였다. 추출한 다이클로로메테인 용액을 무수황산마그네슘을 이용하여 남아있는 증류수를 제거한 다음, 회전감압증발기를 이용하여 다이클로로메테인 용매를 제거하였다. 그 후, 초산에틸과 n-헥산 혼합액을 이용하여 재결정하여 노란색의 고체인 N-(4-(벤질옥시)-2-나이트로페닐)-트리플루오로아세트아마이드(3.83 g, 87%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.50 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 11.8, 6.1, 2.2 Hz, 3H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H).
제조예 1-3: N-(4-( 벤질옥시 )-2- 나이트로페닐 )-N-(4- 클로로벤질 )- 트리플루오로아세트아마이드 (5-1)
상기 제조예 1-2에서 수득한 화합물(2.77 g, 8.14 mmol, 1 eq)과 4-클로로벤질브로마이드(5, 2.17 g, 10.58 mmol, 1.3 eq), 아이오딘화 나트륨(0.61 g, 4.07 mmol, 0.5 eq), 탄산칼륨(6.75 g, 48.85 mmol, 6 eq)을 아세톤 용매에 용해시킨 후 상온에서 9시간 교반하였다. 반응 종료 후 아세톤 용매를 회전감압증발기를 이용하여 제거하고, 초산에틸과 증류수를 사용하여 추출하였다. 무수황산마그네슘을 이용하여 초산에틸에 남은 증류수를 제거하고, 회전감압증발기를 이용하여 초산에틸 용매를 제거하였다. 그 후 초산에틸과 n-헥산 혼합액을 이용하여 관 크로마토그래피를 통해 정제하여 붉은색의 액체인 N-(4-(벤질옥시)-2-나이트로페닐)-N-(4-클로로벤질)-트리플루오로아세트아마이드(5-1)(3.78 g, >99 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 8H), 7.25 (dd, J = 22.1, 8.4 Hz, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H).
제조예 1-4: N-(4-( 벤질옥시 )-2- 나이트로페닐 )-N-(4- 플루오로벤질 )- 트리플루오로아세트아마이드 (5-2)
4-클로로벤질브로마이드 대신에 4-플루오로벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-3과 동일한 방법으로 N-(4-(벤질옥시)-2-나이트로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-트리플루오로아세트아마이드(5-2)(89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ: 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 5H), 7.26 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 8.4, 5,6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
< 제조예 2: 4 -( 벤질옥시 )-N-(4- 클로로벤질 )-2- 나이트로아닐린 및 4-( 벤질옥시 )-N-(4-플루오로벤질)-2-나이트로아닐린의 화합물의 제조>
제조예 2- 1: 4 -( 벤질옥시 )-N-(4- 클로로벤질 )-2- 나이트로아닐린
상기 제조예 1-3에서 수득한 화합물 N-(4-(벤질옥시)-2-나이트로페닐)-N-(4-클로로벤질)-트리플루오로아세트아마이드 (1.67 g, 3.58 mmol, 1 eq)와 1 N 수산화나트륨(16 mL)을 테트라하이드로퓨란(THF) 용매에 용해시킨 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후 남아있는 테트라하이드로퓨란 용매를 회전감압증발기를 이용하여 제거하고, 초산에틸과 증류수를 사용하여 추출한 후, 무수황산마그네슘을 이용하여 초산에틸에 남은 증류수를 제거하였다. 그 후 회전감압증발기를 이용해 초산에틸 용매를 제거하여 붉은색의 고체인 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)-2-나이트로아닐린(4-1)(1.32 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.61 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 10H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
제조예 2- 2: 4 -( 벤질옥시 )-N-(4- 플루오로벤질 )-2- 나이트로아닐린
N-(4-(벤질옥시)-2-나이트로페닐)-N-(4-클로로벤질)-트리플루오로아세트아마이드 대신에 상기 제조예 1-4에서 얻은 N-(4-(벤질옥시)-2-나이트로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-트리플루오로아세트아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2-1과 동일한 방법으로 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)-2-나이트로아닐린(4-2)(92%)을 얻었다.
< 제조예 3: 4 -( 벤질옥시 )-N-(4- 클로로벤질 )벤젠-1,2- 다이아민 및 4-( 벤질옥시 )-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민의 화합물의 제조>
제조예 3- 1: 4 -( 벤질옥시 )-N-(4- 클로로벤질 )벤젠-1,2- 다이아민
상기 제조예 2-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)-2-나이트로아닐린(1.32 g, 3.58 mmol, 1 eq)과 염화제일주석(4.04 g, 17.89 mmol, 5 eq)을 초산에틸 용매에 용해시킨 후 70℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후 초산에틸과 탄산수소나트륨 수용액을 사용해 추출하였다. 무수황산마그네슘을 이용하여 초산에틸에 남은 증류수를 제거한 후 회전감압증발기를 이용해 초산에틸 용매를 제거하였다. 다이클로로메테인과 n-헥산 용매를 혼합액을 이용하여 재결정하여 베이지색의 고체인 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민(2-1)(0.84 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.43 - 7.32 (m, 8H), 7.30 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
제조예 3- 2: 4 -( 벤질옥시 )-N-(4- 플루오로벤질 )벤젠-1,2- 다이아민
4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)-2-나이트로아닐린 대신에 상기 제조예 2-2에서 얻은 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)-2-나이트로아닐린를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 3-1과 동일한 방법으로 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민(2-2)(82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.40 - 7.28 (m, 7H), 7.13 (t, J = 22.1, 8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.71-4.69(m, 3H), 4.19(d, J = 5.6 Hz, 2H).
< 제조예 4 : 신규 벤즈이미다졸 유도체 제조>
실시예 1: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-페닐-1H- 벤조[d]이미다졸(1-1: MPO-0211)
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000009
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민(0.124 g, 0.37 mmol, 1 eq)과 벤즈알데하이드 (0.04 mL, 0.40 mmol, 1.1 eq)를 N,N-디메틸포름아마이드와 물의 혼합물에 용해시킨 후 80℃에서 90분간 교반하였다. 반응 종료 후 초산에틸과 증류수를 사용해 추출하였다. 무수황산마그네슘을 이용하여 초산에틸에 남은 증류수를 제거한 후 회전감압증발기를 이용해 초산에틸 용매를 제거하였다. 그 후 초산에틸과 n-헥산 혼합액을 이용하여 관 크로마토그래피를 통해 정제하여 흰색의 고체인 표제화합물(1-1)(0.12 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 4H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 2: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(2- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-2: MPO-0212)
[화학식 1-2]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000010
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-2)(80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.27 (m, 11H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.17 (s, 2H).
실시예 3: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 (1-3: MPO -0213)
[화학식 1-3]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000011
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 3-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-3)(26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 - 7.27 (m, 11H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.17 (s, 2H)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 - 7.27 (m, 11H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.17 (s, 2H).
실시예 4: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 (1-4: MPO -0214)
[화학식 1-4]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000012
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-4)(71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 5: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(2- 메톡시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-5: MPO-0215)
[화학식 1-5]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000013
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-5)(47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, J = 17.0 Hz, 4H), 7.41 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 16.4 Hz, 5H), 5.18 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
실시예 6: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(3- 메톡시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-6: MPO-0216)
[화학식 1-6]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000014
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 3-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-6)(11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 - 7.28 (m, 11H), 7.19 (s, 1H), 7.12 - 6.82 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
실시예 7: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(4- 메톡시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-7: MPO-0217)
[화학식 1-7]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000015
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-7)(28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.3, 3.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 8: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(2- 메틸페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-8: MPO-0218)
[화학식 1-8]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000016
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-8)(28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 3H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.02 (s, 4H), 2.09 (s, 3H).
실시예 9: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(3- 메틸페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-9: MPO-0219)
[화학식 1-9]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000017
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 3-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-9)(38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.39 (s, 1H).
실시예 10: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(4- 메틸페닐 )-1H- 벤조[d]이미 다졸(1-10: MPO-0220)
[화학식 1-10]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000018
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-10)(90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (dd, J = 19.5, 7.6 Hz, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.28 (s, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 11: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(2- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-11: MPO-0221)
[화학식 1-11]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000019
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-11)(43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.64 (s, 2H), 7.51 (s, 6H), 7.39 (s, 24H), 7.17 (s, 12H), 7.05 (s, 3H), 6.83 (s, 3H), 5.58 (s, 6H), 5.18 (s, 6H).
실시예 12: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-12: MPO-0223)
[화학식 1-12]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000020
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-12)(51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.98 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.44 - 7.25 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 3H), 5.51 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 13: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(2- 나이트로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-13: MPO-0224)
[화학식 1-13]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000021
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-13)(44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.32 (dt, J = 9.7, 2.9 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 14: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(3- 나이트로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-14: MPO-0225)
[화학식 1-14]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000022
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 3-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-14)(53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dtd, J = 24.8, 15.8, 7.2 Hz, 9H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 5.63 (s, 2H), 5.18 (s, 2H).
실시예 15: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(4- 나이트로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-15: MPO-0226)
[화학식 1-15]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000023
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-15)(72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (ddt, J = 11.3, 7.0, 4.9 Hz, 9H), 7.08 - 6.94 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H).
실시예 16: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(2,3,4- 트리메톡시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-16: MPO-0228)
[화학식 1-16]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000024
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2,3,4-트리메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-16)(40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 5H), 7.34 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.70 (d, J = 10.8 Hz, 9H).
실시예 17: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(2,5- 다이하이드록시페닐 )-1H-벤조[d]이미다졸(1-17: MPO -0229)
[화학식 1-17]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000025
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-17)(36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.36 (dt, J = 29.5, 14.5 Hz, 7H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 18: 2 -([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)-5-( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-18: MPO-0230)
[화학식 1-18]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000026
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 바이페닐-4-카복스알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-18)(35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 21.1, 12.6 Hz, 8H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.18 (s, 2H).
실시예 19: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-1H-벤조[d]이미다졸(1-19: MPO -0233)
[화학식 1-19]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000027
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-19)(43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 18.9, 8.9 Hz, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 20: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-2-(4- 아미노페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-20: MPO-0235)
[화학식 1-20]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000028
상기 실시예 15에서 수득한 5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-15)(0.65 g, 1.38 mmol, 1 eq)과 철(0.77 g, 13.8 mmol, 10 eq), 아세트산(0.236 ml, 4.14 mmol, 3 eq)을 에탄올에 용해시킨 후 50 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트(celite)로 여과한 다음 증발기를 이용하여 농축시킨 후 초산에틸과 탄산수소나트륨 수용액을 사용해 추출하였다. 무수황산마그네슘을 이용하여 초산에틸에 남은 증류수를 제거한 후 회전감압증발기를 이용해 초산에틸 용매를 제거하였다. 초산에틸과 n-헥산 용매를 혼합액을 이용하여 재결정하여 노란색의 고체인 표제화합물(1-20)(0.25 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 7H), 7.241 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
실시예 21: 2 -(5-( 벤질옥시 )-1-(4- 클로로벤질 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-4-브로모페놀(1-21: MPO -0236)
[화학식 1-21]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000029
상기 제조예 3-1에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-클로로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-19)(20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 12.4, 7.4 Hz, 4H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 9.3 Hz, 5H), 7.09 - 6.85 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 22: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 아미노페닐 )-1H- 벤조[d] 이미다졸(1-22: MPO-0237)
[화학식 1-22]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000030
하기 실시예 23에서 수득한 5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸과 철, 아세트산을 사용하여 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 베이지색의 고체인 표제화합물(1-22)(44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37 (td, J = 14.0, 7.3 Hz, 5H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
실시예 23: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 나이트로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-23: MPO-0238)
[화학식 1-23]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000031
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-23)(70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 3H), 7.37 (ddd, J = 22.4, 14.6, 7.3 Hz, 4H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 3H), 5.62 (s, 2H), 5.17 (s, 2H).
실시예 24: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(2- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-24: MPO-0239)
[화학식 1-24]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000032
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-24)(57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 7H), 7.08-7.01 (m, 5H), 6.92 (dd, J = 12, 12 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 25: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-25: MPO-0240)
[화학식 1-25]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000033
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-25)(23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.97 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.86 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 5.14 (s, 2H).
실시예 26: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4-나이트로-2- 하이드록시페닐 )-1H-벤조[d]이미다졸(1-26: MPO -0241)
[화학식 1-26]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000034
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-나이트로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-26)(72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.694 (s, 1H), 7.80-7.48 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4H), 7.41-7.29 (m, 7H), 6.99 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 3H), 5.42 (s, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 27: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(2,4- 다이하드록시페닐 )-1H-벤조[d]이미다졸(1-27: MPO -0243)
[화학식 1-27]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000035
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2,4-다이하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-27)(47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.49 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 8H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6.43 (d J = 2Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 28: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 클로로 -2- 하이드록시페 닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-28: MPO-0247)
[화학식 1-28]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000036
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-28)(75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.42 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 8H), 7.11-6.93 (m, 7H), 5.41 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 29: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(2- 나이트로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸(1-29: MPO-0248)
[화학식 1-29]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000037
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-나이트로벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-29)(45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.28 (m, 7H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 30: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(2- 하이드록시 -4- 메틸페닐 )-1H-벤조[d]이미다졸(1-30: MPO -0249)
[화학식 1-30]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000038
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-30)(45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.12 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 6H), 7.12-7.05 (m, 4H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz), 5.46 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 31: 5 -( 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 브로모 -2- 하이드록시페 닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-31: MPO-0250)
[화학식 1-31]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000039
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-브로모-2-하이드록시알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색의 고체인 표제화합물(1-31)(11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.39 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.47-7.31 (m, 8H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 5H), 6,96 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).
실시예 32: 5 -((4- 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 클 로로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-32: MPO -0253)
[화학식 1-32]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000040
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-32)(77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 16.1, 5.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 5H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H).
실시예 33: 5 -((4- 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(2- 하 이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-33: MPO -0254)
[화학식 1-33]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000041
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-33)(52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.06 (dt, J = 14.6, 8.7 Hz, 5H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.29 (s, 2H).
실시예 34: 5 -((4- 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 브 로모-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-34: MPO -0255)
[화학식 1-34]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000042
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(IIC-32)(59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H).
실시예 35: 5 -((4- 메틸 ) 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 클로로 -2- 하이드 록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-35: MPO -0256)
[화학식 1-35]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000043
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-35)(48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.14 - 6.99 (m, 5H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 36: 5 -((4- 메틸 ) 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(4- 브로모 -2- 하이드 록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-36: MPO -0257)
[화학식 1-36]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000044
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-36)(31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 19.9, 9.1 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 28.4, 19.5, 8.4 Hz, 7H), 5.41 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 37: 5 -((4- 메틸 ) 벤질옥시 )-1-(4- 플루오로벤질 )-2-(2- 하이드록시페 닐)-1H-벤조[d]이미다졸(1-37: MPO -0258)
[화학식 1-37]
Figure PCTKR2023010808-appb-img-000045
상기 제조예 3-2에서 수득한 4-(벤질옥시)-N-(4-플루오로벤질)벤젠-1,2-다이아민과 2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 표제화합물(1-37)(45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 21.9, 8.4 Hz, 5H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (dt, J = 14.1, 8.6 Hz, 5H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
< 실험예 1 : 세포 생존도 측정>
A549(인간 폐암세포)는 한국 세포주 은행(KCLB)에서 분양받아 사용하였으며, 10% FBS, 페니실린(100 uint/㎖), 스트렙토마이신 설페이트(100 ㎍/㎖)가 포함된 DMEM 배지에서 37 ℃, 5% 이산화탄소의 습기 있는 환경에서 배양하였다. 세포들은 원심분리 및 스크래퍼로 수집하여, 10% FBS를 포함하는 RPMI 1640 배지 100 ㎕를 포함하는 96 웰 플레이트에 1×105/웰로 넣었다. 3베타,4베타-에폭시-8a-이소부티릴옥시구아이아-1(10),11,(13)-디엔-12.6a-올라이드는 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켰으며, 모든 시험에서 DMSO의 농도는 0.1%를 초과하지 않게 했다. 하룻밤 경과 후, 시료 및 LPS (1㎍/mL)를 첨가하고 플레이트는 24시간 동안 배양하였다. 세포들은 한차례 세척한 후, 5 ㎎/㎖의 MTT를 함유하는 FBS 없는 배지 50 ㎕를 첨가하였으며, 37 ℃에서 4시간 배양한 후, 배지는 제거되었고 세포내에서 형성된 포마잔 블루(formazan blue)를 100 ㎕의 DMSO에 녹인 후, 540 nm에서 흡광도를 측정하여 세포 독성효과를 %값으로 구하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었으며, 세포독성이 거의 없는 것으로 확인되었다 (제시되는 값은 3회 평균값이다).
화합물 치환기 세포
생존도
(%)		 PGE2 생성억제
R1 R2 R3 R4 R5 R6 %억제
(@1 μM)		 IC50
(nM)
실시예 1
(MPO-0211)		 Cl H H H H H 90.0 ND
실시예 2
(MPO-0212)		 Cl F H H H H 88.8 ND
실시예 3
(MPO-0213)		 Cl H F H H H 88.5 16.0
실시예 4
(MPO-0214)		 Cl H H F H H 85.7 ND
실시예 5
(MPO-0215)		 Cl OMe H H H H 90.0 ND
실시예 6
(MPO-0216)		 Cl H OMe H H H 97.7 ND
실시예 7
(MPO-0217)		 Cl H H OMe H H 90.0 38.3
실시예 8
(MPO-0218)		 Cl Me H H H H 94.8 23.2
실시예 9
(MPO-0219)		 Cl H Me H H H 90.8 15.5
실시예 10
(MPO-0220)		 Cl H H Me H H 98.1 66.8
실시예 11
(MPO-0221)		 Cl OH H H H H >99 85.3 420.00
실시예 12
(MPO-0223)		 Cl H H OH H H >99 62.1
실시예 13
(MPO-0224)		 Cl NO2 H H H H 90.8 24.9
실시예 14
(MPO-0225)		 Cl H NO2 H H H 94.3 43.2
실시예 15
(MPO-0226)		 Cl H H NO2 H H 96.7 20.6
실시예 16
(MPO-0228)		 Cl OMe OMe OMe H H >99 11.6
실시예 17
(MPO-0229)		 Cl OH H H OH H 98.2 41.1
실시예 18
(MPO-0230)		 Cl H H Ph H H 96 7.0
실시예 19
(MPO-0233)		 Cl F H Cl H H 97.5 65.2
실시예 20
(MPO-0235)		 Cl H H NH2 H H >99 36.2
실시예 21
(MPO-0236)		 Cl OH H H Br H >99 81.7 408.88
실시예 22
(MPO-0237)		 F H H NH2 H H >99 39.9
실시예 23
(MPO-0238)		 F H H NO2 H H 98.3 5.9
실시예 24
(MPO-0239)		 F OH H H H H 97.2 77.8 594.41
실시예 25
(MPO-0240)		 F H H OH H H 95.5 9.3
실시예 26
(MPO-0241)		 F OH H NO2 H H 97.8 84.7 266.21
실시예 27
(MPO-0243)		 F OH H OH H H 93.8 12.2
실시예 28
(MPO-0247)		 F OH H Cl H H >99 88.1 36.96
실시예 29
(MPO-0248)		 F NO2 H H H H 98.3 19.2
실시예 30
(MPO-0249)		 F OH H Me H H 94.3 59.8
실시예 31
(MPO-0250)		 F OH H Br H H >99 82.9 50.15
실시예 32
(MPO-0253)		 F OH H Cl H CF3 >99 94.4 226.97
실시예 33
(MPO-0254)		 F OH H H H CF3 97.2 46.2
실시예 34
(MPO-0255)		 F OH H Br H CF3 >99 95.2 211.31
실시예 35
(MPO-0256)		 F OH H Cl H CH3 >99 93.4 237.23
실시예 36
(MPO-0257)		 F OH H Br H CH3 98.3 90.3 194.84
실시예 37
(MPO-0258)		 F OH H H H CH3 98.3 39.9
< 실험예 2 : PGE 2 생성 억제 활성 측정>
A549(인간 폐암세포)는 10% FBS(Fetal Bovine Serum), 페니실린(100 uint/mL) 및 스트렙토마이신 설페이트(100 ㎍/mL)가 포함된 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 37 ℃, 5% 이산화탄소의 습기 있는 환경에서 배양하였다. A549을 DMEM 배지를 이용하여 5×105 세포/mL로 24 웰에 1 mL씩 시딩(seeding)하고, 하룻밤 동안 방치한 후 배지를 갈아준 다음 약물을 적당 농도로 처리했다. 1시간 동안 인큐베이션한 후 IL-1β를 1 ㎍/mL로 처리하고 48시간 동안 인큐베이션했다. 상등액을 취하여 5배 희석했다. 수거한 상층액으로 PGE2 EIA kit를 사용하여 제조사의 지시에 따라 측정하였다. 화합물의 PGE2 생성 억제 효능은 %값 또는 IC50값으로 구하였다. 그 결과를 상기 표 1 및 도 1 내지 도 4에 나타내었으며, 제시되는 값은 3회 평균값이다.
구체적으로, 상기 표 1은 발명 화합물의 세포독성과 PGE2 생성억제효능을 나타낸 결과값이고, 도 1은 화합물 MPO-0221 (실시예 11)의 농도-PGE2 생성억제 상관관계 그래프이며, 도 2는 화합물 MPO-0236 (실시예 21), MPO-0239 (실시예 24) 및 MPO-0241 (실시예 26)의 농도-PGE2 생성억제 상관관계 그래프이고, 도 3은 화합물 MPO-0247 (실시예 28) 및 MPO-0250 (실시예 31)의 농도-PGE2 생성억제 상관관계 그래프이며, 도 4는 화합물 MPO-0253 (실시예 32), MPO-0255 (실시예 34), MPO-0256 (실시예 35) 및 MPO-0257 (실시예 36)의 농도-PGE2 생성억제 상관관계 그래프이다.
상기 표 1 및 도 1 내지 도 4를 참조하면, 합성한 벤즈이미다졸 유도체 대다수는 1 μM 농도에서 PGE2의 생성 억제에 있어 우수한 효능을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
< 실험예 3 : A549 인체 폐암세포의 미세소체 분획>
A549(인간 폐암세포)를 100 units/mL 페니실린-스트렙토마이신과 10% FBS를 첨가한 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 세포를 시딩하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양 후에, 세포에 IL-1β(1ng/mL)을 처리하였다. 48시간 배양 후에, PBS로 세포를 세척한 후 트립신/EDTA 2mL로 5분간 반응시킨 후 3mL의 DMEM을 추가하여 세포를 분리하여 1,000 rpm, 5분간 원심분리로 세포를 모은 후 PBS로 두 번 다시 세포를 세척하였다. 준비된 세포는 균질화 버퍼(homogenization buffer)(0.1 M potassium phosphoate buffer, pH 7.4,2.5 mM glutathione, 0.25 M sucrose)에 재현탁시키고 얼음에서 10분간 인큐베이션시킨 뒤에, 초음파 분해(3×20 s)하여 1,000 g, 10분간 그리고 174,000 g, 1시간, 4℃에서 원심분리로 미세소체를 분획하였다. 상기 미세소체 분획은 균질화 버퍼 50 μL로 재현탁시킨 뒤에 Bradford assay로 단백질 정량을 진행하였다.
< 실험예 4 : mPGES -1 효소 활성 측정>
상기 실험예 3에서 정량한 단백질과 반응 버퍼(reaction buffer)(0.1 M potassiium phosphate buffer, 2.5 mM GSH)에 벤즈이미다졸 유도체 또는 DMSO를 추가하여 전체 부피 100 μL를 맞추고, 얼음에서 15분간 인큐베이션시켰다. PGH2를 추가하면 반응이 시작되고 2분 후에 stop 용액(40 mM FeCl2, 80 mM citric acid) 100 μL를 추가하여 반응을 끝냈다. PGE2 production은 PGE2 ELISA kit를 사용하여 측정하였다. 이에 근거한 화합물의 mPGES-1 효소 억제 효능은 IC50값으로 구하였다. 그 결과를 표 2와 도 5에 나타내었으며, 제시되는 값은 3회 평균값이다.
발명화합물 치환기 mPGES-1 저해
IC50
(μM)
R1 R2 R3 R4 R5 R6
실시예 32
(MPO-0253)		 F OH H Cl H CF3 7.13
실시예 35
(MPO-0256)		 F OH H Cl H CH3 11.85
실시예 36
(MPO-0257)		 F OH H Br H CH3 3.54
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023010808-appb-img-000046
    상기 화학식 1에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기, 할로겐, 나이트로기 또는 하이드록시기이고,
    R3는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기, 할로겐 또는 나이트로기이고,
    R4는 수소, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C1∼C6 할로알킬기, 할로겐, 나이트로기, 아미노기, C6∼C10 아릴기, 아릴옥시기 또는 하이드록시기이고,
    R5는 수소, 할로겐 또는 하이드록시기이고,
    R6는 수소, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 할로알킬기임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1에서,
    R1은 플루오린 또는 염소이고, R2는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린, 나이트로기 또는 하이드록시기이고, R3는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린 또는 나이트로기이고, R4는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오린, 염소, 브롬, 나이트로기, 아미노기, 페닐 또는 하이드록시기이고, R5는 수소, 브롬 또는 하이드록시기이고, R6는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸;
    (2)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (3)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (4)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (5)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (6)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (7)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (8)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (9)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (10)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (11)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (12)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (13)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (14)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (15)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (16)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (17)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(2,5-다이하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (18)2-([1,1'-바이페닐]-4-yl)-5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (19)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (20)5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-2-(4-아미노페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (21)2-(5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-브로모페놀;
    (22)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-아미노페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (23)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (24)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (25)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (26)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-나이트로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (27)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2,4-다이하드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (28)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (29)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (30)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시-4-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (31)5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (32)5-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (33)5-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (34)5-((4-트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (35)5-((4-메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (36)5-((4-메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸; 및
    (37)5-((4-메틸)벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-2-(2-하이드록시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸.
  4. 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 용매 하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2023010808-appb-img-000047
    (상기 반응식 1에서, R1∼R6은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  5. 제4항에 있어서, 상기 용매는 N,N-디메틸포름아마이드 또는 물의 단독 또는 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 반응은 별도의 염기 존재 없이 반응시키는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
  7. 제1항의 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 염증을 일으키는데 관여하는 PEG2를 생성하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)에 대하여 활성 저해 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 mPGES-1 매개 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 통증, 염증성 통증, 발열, 편두통, 두통, 요통, 섬유근육통, 근막 장애, 바이러스 감염, 세균 감염, 진균 감염, 월경통, 화상, 수술 또는 치과 시술, 악성 종양, 고프로스타글란딘 E 증후군, 전형적 바터 증후군(classic Bartter syndrome), 죽상동맥경화증, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아성 관절염, 류머티스성 관절염, 류머티스열, 강직성 척추염, 호지킨병(Hodgkin’s disease), 전신 홍반성 루푸스, 맥관염, 췌장염, 신염, 활액낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸중, 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 비염, 궤양, 관상동맥 질환, 유육종증, 및 염증 요소를 갖는 기타 질환, 골다공증, 골관절염, 파제트병(Paget’s disease), 치주 질환 또는 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제1항의 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 매개 질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물.
  11. 제1항의 벤즈이미다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)에 대하여 활성 억제용 시약 조성물.
PCT/KR2023/010808 2022-08-01 2023-07-26 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 WO2024029819A1 (ko)

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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004713A1 (en) * 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
WO2011099832A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2012055995A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricyclic compounds as mpges-1 inhibitors
WO2012076672A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2 -aminobenz imidazole derivatives useful in the treatment of inflammation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004713A1 (en) * 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
WO2011099832A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2012055995A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricyclic compounds as mpges-1 inhibitors
WO2012076672A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2 -aminobenz imidazole derivatives useful in the treatment of inflammation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UNIVERSITY-INDUSTRY COOPERATION GROUP OF KYUNG HEE UNIVERSITY: "Development of a New PGE2 Production Inhibitor Based on Benzimidazole", INDUSTRY-ACADEMIA JOINT TECHNOLOGY DEVELOPMENT PROJECT REPORT, January 2022 (2022-01-01), pages 1 - 32 *

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