WO2021040393A1 - 인돌 카복사미드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

인돌 카복사미드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2021040393A1
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indole
isobutyramidomethyl
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benzamido
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PCT/KR2020/011372
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김영훈
이주희
박창민
김세환
서정민
이신영
채수인
김영관
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to indole carboxamide derivatives, and to pharmaceutical compositions containing them, more particularly microsomal prostaglandin E synthase 2 -1 (microsomal prostaglandin E synthase-1 : mPGES-1) through the inhibition of the inflammation-inducing factor It relates to an indole carboxamide derivative that blocks the production of phosphorus PGE 2 and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient.
  • Prostanoid is an endocrine substances involved in various physiological action, prostaglandin E 2, one of which (prostaglandin E 2: PGE 2) is known to be involved in inflammation.
  • COX-2 inhibitor that selectively inhibits only the cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme was developed.
  • COX-2 inhibitor Pfizer's Celecok Celecoxib (Celebrex TM ), G. D. Valdecoxib (Bextra TM ) from GD Searle & Company and rofecoxib (Vioxx TM ) from Merck. They have been widely used for arthritis, severe pain, and rheumatism.
  • COX-2 inhibitors reduced gastrointestinal dysfunction, the biggest side effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), due to cardiovascular side effects, it was withdrawn from the pharmaceutical market except for celecoxib.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • These cardiovascular side effects are reported to occur because the production of intermediate PGH 2 (prostaglandin H 2 ) is suppressed, thereby inhibiting the production of not only PGE 2 but also PGI 2 (prostacyclin) and TXA 2 (thromboxane).
  • microsomal prostaglandin E synthase 2 -1 microsomal prostaglandin E synthase-1 : mPGES-1
  • PGE 2 inhibitor which selectively inhibits the COX-2 inhibitor
  • mPGES-1 inhibition has been proven to be as effective as treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pain and inflammation animal model studies, and is effective in treating inflammation, arthritis, high fever, pain, cancer, stroke, brain diseases such as Alzheimer's It is expected to be there.
  • One object of the present invention is to provide an indole carboxamide derivative of the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which strongly inhibits the production of PGE 2.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting mPGES-1 containing an indole carboxamide derivative of Formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the present invention relates to an indole carboxamide derivative of the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is an aryl group
  • L is absent or a C 1 -C 6 alkylene group
  • R 2 is hydrogen, or
  • L and R 2 are bonded to each other to form a 4 to 7 membered heterohydrocarbon ring
  • R 3 is hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group or a C 2 -C 12 alkoxyalkyl group.
  • the aryl group used in the present specification includes both an aromatic group and a heteroaromatic group, and partially reduced derivatives thereof.
  • the aromatic group is a 5 to 15 membered simple or fused cyclic group
  • the heteroaromatic group refers to an aromatic group containing at least one oxygen, sulfur, or nitrogen.
  • Examples of representative aryl groups include phenyl, naphthyl, pyridinyl, furanyl, thiophenyl, indolyl, quinolinyl, imidazolinyl, Oxazolyl, thiazolyl, tetrahydronaphthyl, and the like, but are not limited thereto.
  • the C 1 -C 6 alkylene group used herein refers to a straight-chain or branched divalent hydrocarbon consisting of 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, etc., but is limited thereto. It does not become.
  • the 4 to 7 membered heterohydrocarbon ring used herein refers to a functional group in which at least one of the ring carbons of the 4 to 7 membered hydrocarbon ring is substituted with oxygen, sulfur or nitrogen, for example piperidine, morpholine , Pyrimidine, oxolein, oxane, thiazolidine, and the like, but are not limited thereto.
  • the C 1 -C 6 alkyl group used herein refers to a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon consisting of 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl , i-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like are included, but are not limited thereto.
  • the C 1 -C 6 haloalkyl group used herein refers to a straight-chain or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogens selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, for example Trifluoromethyl, trichloromethyl, trifluoroethyl, and the like are included, but are not limited thereto.
  • An alkoxyalkyl group of C 2 -C 12 herein is used in the equipment are means an alkoxy group of C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted on the carbon of C 1 -C 6, and formed, for example, methoxymethyl, methoxyethyl , Methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, propoxymethyl, propoxyethyl, propoxypropyl, and the like, but are not limited thereto.
  • Or more hydrogen is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group, a C 3 -C 10 heterocycloalkyl group, C 3 -C 10 heterocycloalkyloxy group, C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 thioalkoxy group, aryl group, acyl group, hydroxy, thio (thio), halogen, amino, alkoxycarbonyl, carboxy, carbamoyl, cyano, nitro, and the like.
  • the indole carboxamide derivative may be an indole carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of Formula II-1 below.
  • R 1 is an aryl group
  • L is absent or a C 1 -C 6 alkylene group
  • R 2 is hydrogen, or
  • L and R 2 are bonded to each other to form a 4 to 7 membered heterohydrocarbon ring
  • R 3 is hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group or a C 2 -C 12 alkoxyalkyl group.
  • the indole carboxamide derivative may be an indole carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of Formula II-2 below.
  • R 1 is an aryl group
  • L is absent or a C 1 -C 6 alkylene group
  • R 2 is hydrogen, or
  • L and R 2 are bonded to each other to form a 4 to 7 membered heterohydrocarbon ring
  • R 3 is hydrogen, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group or a C 2 -C 12 alkoxyalkyl group.
  • the indole carboxamide derivative is R 1 is halogen, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 haloalkoxy group, nitro, aryl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group, C 3 -C 10 heterocycloalkyl group, cyano, C 1 -C 6 selected from the group consisting of alkoxycarbonyl and carboxy It is a compound that is a substituted or unsubstituted aryl group with one or more substituents.
  • the indole carboxamide derivative is R 1 is fluoro, chloro, bromo, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, nitro, phenyl, triple Phenyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, naphthalenyl, substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of rooromethylphenyl, cyclohexyl, morpholinyl, cyano, methoxycarbonyl and carboxy, It is a compound which is benzodioxolyl or tetrahydronaphthyl.
  • the indole carboxamide derivative in one embodiment of the present invention, the indole carboxamide derivative,
  • R 1 is fluoro, chloro, bromo, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, nitro, phenyl, trifluoromethylphenyl, cyclohexyl, morpholinyl, cyano, me Phenyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, naphthalenyl, benzodioxolyl or tetrahydronaphthyl, substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of oxycarbonyl and carboxy,
  • L is absent, methylene or ethylene
  • R 2 is hydrogen, or
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl or ethoxy It is a compound that is methyl.
  • the indole carboxamide derivative in one embodiment of the present invention, the indole carboxamide derivative,
  • R 1 is phenyl substituted with a C 1 -C 6 haloalkoxy group
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is a compound which is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • Pharmaceutically acceptable salts herein include both non-toxic inorganic salts and organic salts, and may be acid addition salts or base addition salts.
  • acid addition salts include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, adipate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, diphosphate. Salts, ethanesulfonate, fumarate, glutamate, malate, lactate, methanesulfonate, succinate, tartrate, picrate, tosylate, and the like.
  • base addition salts include alkali metal or alkaline earth metal salts such as lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium, ammonium salts, quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium, and methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethyl Amine salts such as amine and ethylamine, and the like.
  • Representative compounds among the compounds of the present invention are selected from the following groups.
  • R 1 , L, R 2 and R 3 are as defined in Formula II, and R 4 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the amide coupling reaction may be performed using a conventional amide coupling agent, for example, hydroxybenzotriazole (HOBT) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) are added to react, and then 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) and optionally triethylamine (TEA) are added to react, or hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyluronium (HATU) and N,N- It can be carried out by adding diisopropylethylamine (DIPEA) and reacting.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • the hydrolysis reaction of the carboxylate group may be carried out under a base catalyst.
  • a base catalyst for example, LiOH, NaOH, KOH, and the like may be used.
  • R 1 , L, R 2 and R 3 are as defined in Formula II, and R 4 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the reduction amination reaction may be performed in the presence of sodium triacetoxyborohydride (NaBH(OAc) 3) and acetic acid.
  • NaBH(OAc) 3 sodium triacetoxyborohydride
  • the amide coupling reaction may be carried out using a conventional amide coupling agent, for example, it may be carried out using the amide coupling agent used in Scheme 1 above.
  • the hydrolysis reaction of the carboxylate group may be carried out under a base catalyst.
  • a base catalyst for example, LiOH, NaOH, KOH, and the like may be used.
  • R 1 , L, R 2 and R 3 are as defined in Formula II, and R 4 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the compound of Formula IIIb is subjected to an amide coupling reaction with a compound of Formula IV to obtain a compound of Formula VIc, and then the compound of Formula VIc is prepared by a Mitsunobu coupling reaction with the compound of Formula VII.
  • I can.
  • the reduction reaction may be performed using a reducing agent such as lithium aluminum hydride (LAH).
  • LAH lithium aluminum hydride
  • the amide coupling reaction may be carried out using a conventional amide coupling agent, for example, it may be carried out using the amide coupling agent used in Scheme 1 above.
  • Mitsunobu coupling reaction is carried out using azodicarboxylate and triphenylphosphine (PPh 3 ) such as diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) or diethyl azodicarboxylate (DEAD). Can be done.
  • azodicarboxylate and triphenylphosphine Ph 3
  • Ph 3 triphenylphosphine
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • R 1 , L, R 2 and R 3 are as defined in Formula II.
  • the amide coupling reaction may be carried out using a conventional amide coupling agent, for example, it may be carried out using the amide coupling agent used in Scheme 1 above.
  • the compound of Formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention exhibits excellent PGE 2 production inhibitory activity through inhibition of microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1) (see Test Example 1). .
  • the present invention is a pharmaceutical composition for inhibiting microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1) comprising the compound of Formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, specifically It relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of brain diseases such as inflammation, arthritis, high fever, pain, cancer, stroke or Alzheimer's disease.
  • mPGES-1 microsomal prostaglandin E 2 synthase-1
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered orally (e.g., ingestion or inhalation) or parenterally (e.g., injection, deposition, implantation, suppository), and the injection is, for example, intravenous , It may be a subcutaneous injection, an intramuscular injection, or an intraperitoneal injection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated as tablets, capsules, granules, fine subtilae, powders, sublingual tablets, suppositories, ointments, injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays, etc. It can be formulated.
  • compositions according to the present invention may be prepared by known techniques using a pharmaceutically acceptable carrier commonly used in each formulation.
  • pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, preservatives, antioxidants, isotonic agents, buffers, coating agents, sweetening agents, solubilizing agents, bases, dispersing agents, wetting agents. , Suspending agents, stabilizers, colorants, and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the form of the drug, but contains about 0.01 to 95% by weight of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the specific dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the type, weight, sex, degree of disease, judgment of a doctor, and the like of the mammal including the person to be treated.
  • the total daily dosage may be administered at once or divided into several times depending on the degree of disease, judgment of a doctor, and the like.
  • microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 comprising administering a composition comprising an effective amount of the indole carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need thereof. It relates to a method of inhibiting -1).
  • inflammation, arthritis, high fever, pain, cancer, stroke comprising administering a composition containing an effective amount of the indole carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need thereof.
  • a composition containing an effective amount of the indole carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual in need thereof.
  • it relates to a method of treating or preventing Alzheimer's disease.
  • One embodiment of the present invention relates to the use of the indole carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting microsomal prostaglandin E 2 synthetase-1 (mPGES-1).
  • One embodiment of the present invention relates to the use of the indole carboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating or preventing inflammation, arthritis, high fever, pain, cancer, stroke or Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent PGE 2 production inhibitory activity through inhibition of microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 (mPGES-1). Accordingly, the compounds of the present invention can be effectively used in pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of brain diseases such as inflammation, arthritis, high fever, pain, cancer, stroke or Alzheimer's disease.
  • brain diseases such as inflammation, arthritis, high fever, pain, cancer, stroke or Alzheimer's disease.
  • 1 is a graph showing the results of a hindlimb weight bearing test performed in an osteoarthritis animal model for Compound 9 of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the evaluation results of the blood inflammatory factor PGE2 performed in an osteoarthritis animal model for Compound 9 of the present invention.
  • FIG. 3 is a graph showing the evaluation results of the blood inflammatory factor IL-1 ⁇ performed in an osteoarthritis animal model for Compound 9 of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the evaluation results of the blood inflammatory factor TNF- ⁇ performed in an osteoarthritis animal model for Compound 9 of the present invention.
  • 5 is a graph showing the results of evaluating the anti-pain effect performed in an animal pain model for Compound 9 of the present invention.
  • the target compound was obtained using 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 3-chloro-5-fluoroaniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 3,5-difluoroaniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 3-(trifluoromethyl)aniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 4-(trifluoromethyl)aniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 4-(trifluoromethoxy)aniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained using 4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-amine instead of 3-fluoroaniline.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the target compound was obtained by using o-toluidine instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 2-(trifluoromethoxy)aniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained using 4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-amine instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)aniline instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-5-amine instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained using 4-methyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazol-5-amine instead of 3-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 2-(piperazin-1-yl)pyrimidine instead of 3-fluoroaniline.
  • Example 24 In the same manner as in Example 24, the target compound was obtained using o-tolylmethanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained by using 1-(4-fluorophenyl)ethanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained by using (S)-1-phenylethanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (4-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (2-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (3,4-difluorophenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained by using (R)-1-phenylethanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (3-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained by using (3-bromophenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using 1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained by using (3,5-difluorophenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (4-(trifluoromethoxy)phenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained by using (2,6-difluorophenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • the target compound was obtained using (2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine.
  • Example 62-2 Synthesis of ethyl 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indole-2-carboxylate
  • Example 62-5 N-(4-(tert-butyl)benzyl)-5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-1-(2,2,2-tri Synthesis of fluoroethyl)-1H-indole-2-carboxamide (compound 62)
  • Example 62 the target compound was obtained using (2-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (4-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (S)-1-(naphthalen-2-yl)ethanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (S)-1-(4-nitrophenyl)ethanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (4-fluorophenyl)methanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (3-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (4-chloro-3-fluorophenyl)methanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 62 the target compound was obtained using (4-(trifluoromethoxy)phenyl)methanamine instead of (4-(tert-butyl)phenyl)methanamine.
  • Example 74 the target compound was obtained by using 4-(trifluoromethyl)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • LAH (1.13 g, 29.783 mmol) was added to a 250 mL flask and dissolved in THF (60 ml), followed by ethyl 5-amino-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate (5 g, 22.91 mmol). And stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, sodium sulfate (20 g)/H 2 O (10 ml) was added and stirred for 30 minutes, followed by distillation under reduced pressure after a Celite filter to remove the solvent.
  • Triphenylphosphine (253 mg, 0.966 mmol), diisopropyl azodicarboxylate (195 mg, 0.966 mmol), and THF (5 ml) were added to a 25 mL flask, stirred at 0° C. for 10 minutes, and then 2-chloro-N-(2-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl)-5-(isobutyramidomethyl)benzamide (200 mg, dissolved in THF (5 ml)) 0.483 mmol) and 4-(trifluoromethoxy)aniline (94 mg, 0.531 mmol) were added, followed by stirring at room temperature for 12 hours.
  • Example 77-5 5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-1-(methoxymethyl)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H -Synthesis of indole-2-carboxamide (Compound 77)
  • Example 77 the target compound was obtained by using 4-(trifluoromethyl)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 4-chloroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained using 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 4-chloro-2-methylaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 4-cyclohexylaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained using 2,4-difluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 4-(tert-butyl)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 4-fluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 3-chloroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 3-(trifluoromethyl)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 3-fluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 3-(trifluoromethoxy)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained by using 3-chloro-5-fluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 77 the target compound was obtained using 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Ethyl 1-(3-methoxypropyl)-5-nitro-1H-indole-2-carboxylate (1.8 g, 5.88 mmol) was added to a 100 mL flask and dissolved in EtOH (40ml), followed by 10% Pd/C. After (360 mg) was added, the mixture was stirred for 12 hours at room temperature under H 2 (g). After completion of the reaction, after the Celite filter, distillation under reduced pressure was performed to remove the solvent.
  • Example 92-5 5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-1-(3-methoxypropyl)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl) Synthesis of -1H-indole-2-carboxamide (compound 92)
  • Example 92 the target compound was obtained by using 4-(tert-butyl)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 4-chloro-2-methylaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 3-chloro-4-fluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 4-chloroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 4-fluoro-2-methylaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 3-fluoro-4-morpholinoaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 3-(trifluoromethoxy)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 100 5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-1-(3-methoxypropyl)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H -Synthesis of indole-2-carboxamide (Compound 100)
  • Example 92 the target compound was obtained by using 3-(trifluoromethyl)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 4-(trifluoromethyl)aniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 4-fluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 3-chloroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 2-chloroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 4-cyclohexylaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 106 5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-N-(2,4-difluorophenyl)-1-(3-methoxypropyl)-1H- Synthesis of indole-2-carboxamide (compound 106)
  • Example 92 the target compound was obtained using 2,4-difluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 2-fluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 3-fluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 92 the target compound was obtained by using 3,5-difluoroaniline instead of 4-(trifluoromethoxy)aniline.
  • Example 110-1 Synthesis of ethyl 1-(ethoxymethyl)-5-nitro-1H-indole-2-carboxylate
  • Example 110-2 Synthesis of ethyl 5-amino-1-(ethoxymethyl)-1H-indole-2-carboxylate
  • Example 110-3 Synthesis of ethyl 5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-1-(ethoxymethyl)-1H-indole-2-carboxylate
  • Example 110-4 Synthesis of 5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-1-(ethoxymethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid
  • Example 110-5 5-(2-chloro-5-(isobutyramidomethyl)benzamido)-1-(ethoxymethyl)-N-(4-fluorophenyl)-1H-indole-2 -Synthesis of carboxamide (compound 110)
  • the target compound was obtained by using 4-chloroaniline instead of 4-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 3-(trifluoromethoxy)aniline instead of 4-fluoroaniline.
  • the target compound was obtained by using 4-(trifluoromethyl)aniline instead of 4-fluoroaniline.

Abstract

본 발명은 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)의 억제를 통하여 PGE2 생성을 저해하는 활성이 우수한 인돌 카복사미드 유도체 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 인돌 카복사미드 유도체는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환과 같은 뇌질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

인돌 카복사미드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 인돌 카복사미드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(microsomal prostaglandin E synthase-1: mPGES-1)의 저해를 통하여 염증 유발인자인 PGE2의 생성을 차단하는 인돌 카복사미드 유도체 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
프로스타노이드(prostanoid)는 다양한 생리작용에 관여하는 내분비 물질이며, 그 중 하나인 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2: PGE2)는 염증 유발에 관여하는 것으로 알려져 있다.
이러한 염증에 대한 치료제로서 시클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2: COX-2) 효소만을 선택적으로 저해하는 COX-2 저해제가 개발되었으며, 대표적인 COX-2 저해제로는 화이자사(Pfizer)의 셀레콕시브(celecoxib; CelebrexTM), 지. 디. 셜사(G. D. Searle & Company)의 발데콕시브(valdecoxib; BextraTM) 및 머크사(Merck)의 로페콕시브(rofecoxib: VioxxTM) 등이 있다. 이들은 관절염, 심한 통증, 류머티즘 등에 광범위하게 사용되었다.
그러나, COX-2 저해제는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)의 가장 큰 부작용인 위장장애를 줄였음에도 불구하고, 심혈관계 부작용으로 인해 셀레콕시브를 제외하고 의약품 시장에서 퇴출되었다. 이러한 심혈관계 부작용은 중간체인 PGH2(prostaglandin H2)의 생성이 억제됨으로써 PGE2 뿐만 아니라 PGI2(prostacyclin) 및 TXA2(thromboxane)의 생성 또한 억제되기 때문에 발생하는 것으로 보고되어 있다.
따라서, PGH2의 말단 단계에 작용하여 PGE2의 생성에 관여하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(microsomal prostaglandin E synthase-1: mPGES-1)을 선택적으로 저해하는 억제제는 COX-2 저해제의 장점을 살리면서 단점을 보완하는 신규 약물후보로 인식되어 mPGES-1을 타깃으로 하는 연구가 진행 중에 있다.
특히, mPGES-1 억제는 통증 및 염증 동물모델 연구에서 비스테로이드성 소염진통제를 사용한 치료만큼 효과적인 것으로 입증되었으며, 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중, 알츠하이머 질환와 같은 뇌질환 등의 치료에 효과가 있을 것으로 예상되고 있다.
mPGES-1의 억제제로는 예컨대 하기 화학식 I의 피리도피리미딘 유도체가 제안된바 있다(Bioorgnic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 4838~4844).
[화학식 I]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000001
그러나, 보다 효과적이고 부작용이 없는 새로운 구조의 mPGES-1 억제제에 대한 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 한 목적은 PGE2의 생성을 강력하게 억제하는 하기 화학식 II의 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 II의 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 mPGES-1 저해용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 II의 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000002
상기 식에서,
R1은 아릴기이고,
L은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
R2는 수소이거나,
L과 R2는 서로 결합하여 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
R3는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기 또는 C2-C12의 알콕시알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5원 내지 15원의 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬렌기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 2가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리는 4 내지 7원의 탄화수소 고리의 환 탄소 중 하나 이상이 산소, 황 또는 질소로 치환된 작용기를 의미하며, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피리미딘, 옥솔레인, 옥산, 티아졸리딘 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 1가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 할로알킬기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 트리플로오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로에틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C2-C12의 알콕시알킬기는 C1-C6의 알콕시기가 C1-C6의 알킬기의 탄소에 치환되어 형성된 복합기를 의미하며, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸 또는 프로폭시프로필 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아릴기, C1-C6의 알킬렌기, 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리, C1-C6의 알킬기, C1-C5의 할로알킬기 및 C2-C12의 알콕시알킬기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬옥시기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는 하기 화학식 II-1의 화합물인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
[화학식 II-1]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000003
상기 식에서,
R1은 아릴기이고,
L은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
R2는 수소이거나,
L과 R2는 서로 결합하여 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
R3는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기 또는 C2-C12의 알콕시알킬기이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는 하기 화학식 II-2의 화합물인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
[화학식 II-2]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000004
상기 식에서,
R1은 아릴기이고,
L은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
R2는 수소이거나,
L과 R2는 서로 결합하여 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
R3는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기 또는 C2-C12의 알콕시알킬기이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는 R1은 할로겐, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 할로알콕시기, 니트로, 아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 시아노, C1-C6의 알콕시카보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는 R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 페닐, 트리플로오로메틸페닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 시아노, 메톡시카보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미딘일, 나프탈렌일, 벤조디옥솔일 또는 테트라히드로나프틸인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는 Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 C=O인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는,
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 페닐, 트리플로오로메틸페닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 시아노, 메톡시카보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미딘일, 나프탈렌일, 벤조디옥솔일 또는 테트라히드로나프틸이고,
L은 존재하지 않거나, 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R2는 수소이거나,
L과 R2는 서로 결합하여 피페라진을 형성하며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필 또는 에톡시메틸인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는,
R1은 C1-C6의 할로알콕시기로 치환된 페닐이고,
L은 존재하지 않으며,
R2는 수소이고,
Y1 및 Y2는 C=O이며,
R3는 C1-C6의 알킬기인 화합물이다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기염 및 유기염 모두를 포함하며, 산부가염 또는 염기부가염일 수 있다. 산부가염으로는 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염, 토실레이트산염 등을 포함한다. 염기부가염으로는 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 암모늄 염, 테트라메틸암모늄과 같은 4차 암모늄 염 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민과 같은 아민 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택된다.
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 1);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 2);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 3);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 4);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 5);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 6);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 7);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 8);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 9);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 10);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 11);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 12);
N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 13);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(o-톨일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 14);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 15);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 16);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 17);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 18);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 19);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 20);
2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드 (화합물 21);
N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 22);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 23);
(S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 24);
(S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-니트로페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 25);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-메틸벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 26);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 27);
(S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-페닐에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 28);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 29);
N-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 30);
(S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 31);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 32);
N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 33);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 34);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 35);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 36);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 37);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 38);
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 39);
(R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-페닐에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 40);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 41);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 42);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 43);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 44);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-니트로벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 45);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-브로모벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 46);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 47);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-브로모벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 48);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 49);
N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 50);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 51);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 52);
N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 53);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,6-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 54);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,6-디클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 55);
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 56);
N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 57);
(R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 58);
(R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 59);
(S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 60);
(S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 61);
N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 62);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 63);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 64);
(S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 65);
(S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(4-니트로페닐)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 66);
(S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 67);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 68);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 69);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 70);
N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 71);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 72);
5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 73);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 74);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 75);
2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드 (화합물 76);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 77);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 78);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 79);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 80);
N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 81);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 82);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 83);
N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 84);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 85);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 86);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 87);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 88);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 89);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 90);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 91);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 92);
N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 93);
N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 94);
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 95);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 96);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 97);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-4-모폴리노페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 98);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 99);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 100);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 101);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 102);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 103);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 104);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 105);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 106);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 107);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 108);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 109);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 110)
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 111);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 112);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 113);
N-(3-클로로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 114);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 115);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 116);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 117);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 118);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 119);
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 120);
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 121);
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 122);
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 123);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 124);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 125);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 126);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 127);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 128);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 129);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 130);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 131);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 132);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 133);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 134);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 135);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 136);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 137);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 138);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 139);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 140);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 141);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 142);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 143);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 144);
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 145);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 146);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시아노페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 147);
N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 148);
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 149);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 150);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 151);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 152);
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 153);
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 154);
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 155);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 156);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 157);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 158);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 159);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 160);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 161);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 162);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 163);
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 164);
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 165);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 166);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 167);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 168);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 169);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 170);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 171);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 172);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 173);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 174);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 175);
1-부틸-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 176);
1-부틸-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 177);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 178);
1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 179);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 180);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 181);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 182);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 183);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 184);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 185);
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 186);
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 187);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 188);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 189);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 190);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 191);
N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 192);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 193);
N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 194);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 195);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 196);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 197);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 198);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 199);
N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 200);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 201);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 202);
메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (화합물 203);
4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산 (화합물 204);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 205);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 206);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 207);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 208);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 209);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 210);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 211);
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 212);
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 213);
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 214);
N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 215);
N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 216);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 217);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 218);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 219);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 220);
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 221);
N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 222);
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 223);
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 224);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 225);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 226);
메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (화합물 227);
4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산 (화합물 228);
소듐 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (화합물 229);
메틸 5-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-2-플루오로벤조에이트 (화합물 230);
5-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-2-플루오로벤조산 (화합물 231);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 232);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 233);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 234);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 235);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 236);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 237);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 238);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 239);
6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 240);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 241);
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 243); 및
5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 244).
본 발명의 화학식 II의 인돌 카복사미드 유도체의 제조방법을 하기 반응식 1 내지 4에 나타내었다. 하기 반응식에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000005
상기 반응식 1에서, R1, L, R2 및 R3는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같으며, R4는 C1-C6의 알킬기이다.
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, Y1 및 Y2가 C=O인 화학식 IIa의 인돌 카복사미드 유도체는 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 아미드 커플링 반응시켜 화학식 Va의 화합물을 수득하고, 화학식 Va의 화합물의 에스테르기를 가수분해 반응시켜 카르복실산기를 갖는 화학식 VIa의 화합물을 수득한 다음, 화학식 VIa의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 아미드 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
이때, 상기 아미드 커플링 반응은 통상의 아미드 커플링제를 사용하여 수행될 수 있으며, 예컨대 히드록시벤조트리아졸(HOBT)과 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 넣어 반응시킨 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)와 선택적으로 트리에틸아민(TEA)을 넣어 반응시킴으로써 수행되거나, 또는 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸우로늄(HATU)과 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 넣어 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
또한, 상기 카르복실레이트기의 가수분해 반응은 염기 촉매 하에 수행될 수 있다. 상기 염기로는 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 등을 사용할 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000006
상기 반응식 2에서, R1, L, R2 및 R3는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같으며, R4는 C1-C6의 알킬기이다.
상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, Y1이 C=O이고 Y2가 CH2인 화학식 IIb의 인돌 카복사미드 유도체는 화학식 IIIa의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 환원 아민화 반응시켜 화학식 Vb의 화합물을 수득하고, 화학식 Vb의 화합물의 에스테르기를 가수분해 반응시켜 카르복실산기를 갖는 화학식 VIb의 화합물을 수득한 다음, 화학식 VIb의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 아미드 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
이때, 상기 환원 아민화 반응은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3)와 아세트산의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 아미드 커플링 반응은 통상의 아미드 커플링제를 사용하여 수행될 수 있으며, 예컨대 상기 반응식 1에서 사용된 아미드 커플링제를 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 카르복실레이트기의 가수분해 반응은 염기 촉매 하에 수행될 수 있다. 상기 염기로는 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 등을 사용할 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000007
상기 반응식 3에서, R1, L, R2 및 R3는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같으며, R4는 C1-C6의 알킬기이다.
상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, Y1이 CH2이고 Y2가 C=O인 화학식 IIc의 인돌 카복사미드 유도체는 화학식 IIIa의 화합물의 에스테르기를 환원 반응시켜 히드록시기를 갖는 화학식 IIIb의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 IIIb의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 아미드 커플링 반응시켜 화학식 VIc의 화합물을 수득한 다음, 화학식 VIc의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 미츠노부 커플링 반응(Mitsunobu coupling reaction)시켜 제조할 수 있다.
이때, 상기 환원 반응은 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH) 등의 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 아미드 커플링 반응은 통상의 아미드 커플링제를 사용하여 수행될 수 있으며, 예컨대 상기 반응식 1에서 사용된 아미드 커플링제를 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 미츠노부 커플링 반응은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)와 같은 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀(PPh3)을 사용하여 수행될 수 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2020011372-appb-I000008
상기 반응식 4에서, R1, L, R2 및 R3는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, Y1 및 Y2가 C=O인 화학식 IId의 인돌 카복사미드 유도체는 화학식 IX의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 아미드 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 아미드 커플링 반응은 통상의 아미드 커플링제를 사용하여 수행될 수 있으며, 예컨대 상기 반응식 1에서 사용된 아미드 커플링제를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)의 저해를 통해 우수한 PGE2 생성 억제 활성을 나타낸다(시험예 1 참조).
따라서, 본 발명은 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 저해용 약제학적 조성물, 구체적으로는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환과 같은 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 유효량의 상기 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)의 저해 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 유효량의 상기 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)를 저해하기 위한, 상기 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 저해를 통해 우수한 PGE2 생성 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환과 같은 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 9에 대하여 골관절염 동물모델에서 수행한 뒷다리 체중 부하 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물 9에 대하여 골관절염 동물모델에서 수행한 혈중 염증인자 PGE2의 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 화합물 9에 대하여 골관절염 동물모델에서 수행한 혈중 염증인자 IL-1β의 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 화합물 9에 대하여 골관절염 동물모델에서 수행한 혈중 염증인자 TNF-α의 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 화합물 9에 대하여 통증 동물모델에서 수행한 항통증 효력 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
Figure PCTKR2020011372-appb-I000009
실시예 1: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 1)
실시예 1-1: 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.5 g, 10.67 mmol)와 MeI(2.27 g, 16.01 mmol)을 넣고 DMF (25 ml)에 녹인 후, 여기에 K2CO3(2.95 g, 21.34 mmol)을 넣고서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.38 g, 9.58 mmol, 90 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.66-8.65 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 3H).
실시예 1-2: 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.38 g, 9.58 mmol)를 넣고 MeOH(50ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (2.3 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.66g, 7.60 mmol, 77 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.52 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (br, NH, 2H), 1.42-1.37 (m, 3H).
실시예 1-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(660 mg, 3.02 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(927 mg, 3.624 mmol)을 넣고 CH2Cl2(20 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT (612 mg, 4.53 mmol), DMAP (369 mg, 3.02 mmol)을 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.74 g, 9.06 mmol)와 TEA (917 mg, 9.06 mmol)을 넣은 다음 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(900 mg, 1.97 mmol, 66 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 1-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(900 mg, 1.97 mmol)를 넣고 THF(100 ml), MeOH(100ml)에 녹인 후, LiOH(413 mg, 9.85 mmol)를 H2O (70 ml)에 녹인 다음 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(812 mg, 1.89 mmol, 96%, 흰색고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 1-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 1)
25 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(100 mg, 0.23 mmol)과 3-플루오로아닐린(38 mg, 0.345 mmol)을 넣고 CH2Cl2(5 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT(46 mg, 0.345 mmol), DMAP(28 mg, 0.23 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (132 mg, 0.69 mmol)와 TEA(96 ㎕, 0.69 mmol)를 넣은 다음 12 시간 동안 환류교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(50 mg, 0.095 mmol, 41 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 4H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 2: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 2)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 10.38 (br, NH, 1H), 8.39-8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 3: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 3)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 2H), 8.39-8.36 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 4)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 5)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.61 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 6: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 6)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 5H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 7: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 7)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.64-7.44 (m, 6H), 7.35-7.33 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 8: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 8)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.63 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 9: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 9)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.45-7.31 (m, 5H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 10: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 10)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.13 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 11: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 11)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.43 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 12: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 12)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.49 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.41-8.37 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 4H), 7.82-7.77 (m, 4H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 13: N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 13)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-브로모아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45-10.43 (br, NH, 2H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 5H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 14: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(o-톨일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 14)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 o-톨루이딘을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 9.90 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 15: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 15)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 2-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 10.22 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.55-7.29 (m, 9H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 16: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 16)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 2H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 5H), 7.59-7.45 (m, 6H), 7.35-7.33 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 17: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 17)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.77 (br, NH, 1H), 10.48 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 4H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 18: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 18)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.86 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 9.12 (m, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.40-8.36 (m, NH, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 19: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 19)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.49 (br, NH, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.01-5.99 (m, 1H), 4.29(m, 2H), 4.03 (m, 3H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 20: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 20)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.49 (br, NH, 1H), 8.36 (br, NH, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 21: 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드의 합성 (화합물 21)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 2-(피페라진-1-일)피리미딘을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (br, NH, 1H), 8.40-8.39 (m, 3H), 8.11 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.77-3.73 (m, 7H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 22: N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 22)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-클로로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 9.94 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 23: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 23)
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 3-플루오로아닐린 대신 4-플루오로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 9.92 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000010
실시예 24: (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 24)
실시예 24-1: 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.5 g, 10.67 mmol)와 MeI(2.27 g, 16.01 mmol)를 넣고 DMF(25 ml)에 녹인 후, 여기에 K2CO3(2.95 g, 21.34 mmol)을 넣고서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.38 g, 9.58 mmol, 90 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.66-8.65 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 3H).
실시예 24-2: 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.38 g, 9.58 mmol)를 넣고 MeOH(50ml)에 녹인 후, 10% Pd/C(2.3 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.66g, 7.60 mmol, 77 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.52 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (br, NH, 2H), 1.42-1.37 (m, 3H).
실시예 24-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(660 mg, 3.02 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(927 mg, 3.624 mmol)을 넣고 CH2Cl2(20 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT(612 mg, 4.53 mmol), DMAP(369 mg, 3.02 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.74 g, 9.06 mmol)와 TEA(917 mg, 9.06 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(900 mg, 1.97 mmol, 66 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 24-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(900 mg, 1.97 mmol)를 넣고 THF(100 ml), MeOH(100ml)에 녹인 후, LiOH(413 mg, 9.85 mmol)를 H2O(70 ml)에 녹인 다음 첨가한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(812 mg, 1.89 mmol, 96%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 24-5: (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 24)
25 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(100 mg, 0.23 mmol)과 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민(69 mg, 0.345 mmol)을 넣고 DMF(2 ml)에 녹인 후, 여기에 HATU(131 mg, 0.345 mmol), DIPEA(60 mg, 0.46 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드(87 mg, 0.142 mmol, 62 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 8.88-8.85 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 25: (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-니트로페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 25)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (S)-1-(4-니트로페닐)에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.02-8.99 (m, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 26: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-메틸벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 26)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 o-톨일메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 8.94 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.35-7.16 (m, 6H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 27: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 27)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 1-(4-플루오로페닐)에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (br, NH, 1H), 8.85-8.82 (m, NH, 1H), 8.37-8.33 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 6H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.49-1.47 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 28: (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-페닐에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 28)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (S)-1-페닐에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (br, NH, 1H), 8.85-8.83 (m, NH, 1H), 8.37-8.33 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 29: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 29)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (br, NH, 1H), 9.00-8.96 (m, NH, 1H), 8.37-8.33 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.49-1.47 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 30: N-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 30)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 [1,1'-비페닐]-4-일메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 9.12-9.07 (m, NH, 1H), 8.37-8.33 (m, NH, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 8H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.49-1.47 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 31: (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 31)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 8.98-8.95 (m, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 4H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 6H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 32: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 32)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 9.08-9.04 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.52-7.32 (m, 7H), 7.19-7.13 (m, 3H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 33: N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 33)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 9.03-8.99 (m, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 34: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 34)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.16 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 6H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 35: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 35)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.17-9.13 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 6H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 36: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 36)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 9.09 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.50-7.32 (m, 6H), 7.21-7.08 (m, 4H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 37: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 37)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (2-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.05 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 38: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 38)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.09 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.53-7.32 (m, 7H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 39: N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 39)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-클로로-3-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.13-9.09 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.58-7.33 (m, 7H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 40: (R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-페닐에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 40)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (R)-1-페닐에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (br, NH, 1H), 8.85-8.83 (m, NH, 1H), 8.37-8.33 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 41: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 41)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.16 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 4H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 42: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 42)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.17 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 7H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 43: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 43)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3-클로로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.11 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 6H), 7.15 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 44: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 44)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (2-클로로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.10-9.06 (m, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 45: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-니트로벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 45)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-니트로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.23-9.20 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 46: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-브로모벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 46)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3-브로모페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.13-9.09 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 6H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 47: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 47)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 8.98-8.95 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 48: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-브로모벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 48)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-브로모페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.09 (m, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 6H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 49: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 49)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-클로로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.11-9.07 (m, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.52-7.32 (m, 9H), 7.13 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 50: N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 50)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 8.99 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 51: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 51)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3,5-디플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.14-9.10 (m, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 4H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 52: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 52)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 9.12-9.08 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 6H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 53: N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 53)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.06 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.56-7.32 (m, 8H), 7.15 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 54: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,6-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 54)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (2,6-디플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 8.91 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.51-7.32 (m, 6H), 7.13-7.07 (m, 3H), 4.52-4.51 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 6H).
실시예 55: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,6-디클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 55)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (2,6-디클로로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (br, NH, 1H), 8.72 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 5H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 6H).
실시예 56: N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 56)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (3-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.10 (m, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.56-7.32 (m, 8H), 7.14 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 57: N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 57)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.44 (br, NH, 1H), 9.18 (m, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.436 (m, 5H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.62-4.61 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 58: (R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 58)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 8.91-8.96 (m, NH, 1H), 8.39-8.36 (m, NH, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 59: (R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 59)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (R)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 8.92-8.89 (m, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 60: (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 60)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 8.96-8.94 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 61: (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 61)
상기 실시예 24와 동일하게 실시하되 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 대신 (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (br, NH, 1H), 8.90-8.88 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000011
실시예 62: N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 62)
실시예 62-1: 에틸 5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(3 g, 12.81 mmol)와 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄(4.03 g, 19.21 mmol)을 넣고 DMF(50 ml)에 녹인 후, 여기에 K2CO3(3.54 g, 25.62 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(3.4 g, 10.75 mmol, 84 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.79 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 5.75-5.66 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 3H).
실시예 62-2: 에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(3.4 g, 10.75 mmol)를 넣고 EtOH(60ml)에 녹인 후, 10% Pd/C(1.7 g)를 첨가한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.8 g, 9.78 mmol, 90 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.42-7.39 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.49-5.40 (m, 2H), 4.84 (br, NH, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H).
실시예 62-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.8 g, 9.78 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(3.0 g, 11.736 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (60 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT(1.98 g, 14.67 mmol), DMAP(1.194 g, 9.78 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC(5.624 g, 29.34 mmol)와 TEA(4.09 ml, 29.34 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(3.54 g, 6.75 mmol, 69 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.53 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.62-5.53 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 62-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(3.54 g, 6.75 mmol)를 넣고 THF(40 ml), MeOH(40ml)에 녹인 후, LiOH(1.416 g, 33.75 mmol)를 H2O(40 ml)에 녹인 다음 첨가한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산(2.94 g, 5.92 mmol, 88%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, H), 7.43 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.61-5.59 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 62-5: N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 62)
25 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산(100 mg, 0.2 mmol)과 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 (49 mg, 0.3 mmol)을 넣고 DMF(2 ml)에 녹인 후, 여기에 HATU(114 mg, 0.3 mmol), DIPEA(52 mg, 0.4 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드(94 mg, 0.146 mmol, 73 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 9.17 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 3H), 5.69-5.66 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 63: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 63)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 9.33 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.56-7.44 (m, 5H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.67-5.64 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 64: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 64)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 9.32 (m, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 5.66-5.64 (m, 2H), 4.58-4.57 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 65: (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 65)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (S)-1-(나프탈렌-2-일)에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.49 (br, NH, 1H), 9.17-9.14 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.44 (m, 6H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.60-5.58 (m, 2H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 66: (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(4-니트로페닐)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 66)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (S)-1-(4-니트로페닐)에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 9.21-9.19 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.23-8.17 (m, 3H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 5.60-5.64 (m, 2H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 67: (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 67)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 9.06-9.04 (m, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 5.61-5.56 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 68: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 68)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (4-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.49 (br, NH, 1H), 9.26-9.22 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.67-5.64 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 69: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 69)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 9.38 (m, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.60-7.44 (m, 6H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.66-5.63 (m, 2H), 4.59-4.58 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 70: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 70)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 9.35 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 5H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.67-5.61 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 71: N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 71)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (4-클로로-3-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 9.30 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.66-5.63 (m, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 72: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 72)
상기 실시예 62와 동일하게 실시하되 (4-(tert-부틸)페닐)메탄아민 대신 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 9.29 (m, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 4H), 5.67-5.64 (m, 2H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000012
실시예 73: 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 73)
실시예 73-1: 에틸 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
25 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(300 mg, 1.37 mmol)와 N-(4-클로로-3-포밀벤질)이소부티르아미드(328 mg, 1.37 mmol)를 넣고 DCE(10 ml)에 녹인 후, 여기에 AcOH(2 drop), NaBH(OAc)3(580 mg, 2.74 mmol)를 O℃ 하에서 넣고서, 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/NaHCO3(aq)로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)하여 에틸 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(420 mg, 0.95 mmol, 69 %, 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.19 (br, NH, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.98 (m, NH, 1H), 4.31-4.23 (m, 4H), 4.15-4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H), 0.92-0.90 (m, 6H).
실시예 73-2: 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(420 mg, 0.95 mmol)를 넣고 THF(5 ml), MeOH(5 ml)에 녹인 후, LiOH(199 mg, 4.75 mmol)를 H2O(5 ml)에 녹인 다음 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(260 mg, 0.628 mmol, 66%, 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Cd3Od) 7.67-7.64 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 6H).
실시예 73-3: 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 73)
25 mL 플라스크에 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(150 mg, 0.362 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린(117 mg, 0.724 mmol)을 넣고 CH2Cl2(5 ml), DMF(1 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT(98 mg, 0.724 mmol), DMAP(85 mg, 0. 724 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC(139 mg, 0. 724 mmol)와 TEA(100 ㎕, 0. 724 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드(65 mg, 0.116 mmol, 32 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.27 (br, NH, 1H), 8.21 (br, NH, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.00 (m, NH, 1H), 4.33-4.32 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000013
실시예 74: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 74)
실시예 74-1: 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(3.0 g, 12.81 mmol)를 넣고 MeOH(60ml)에 녹인 후, 10% Pd/C(3.0 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.46 g, 12.04 mmol, 94 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz DMSO-d6) 11.37 (br, NH, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 4.63 (br, NH, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 3H).
실시예 74-2: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.0 g, 4.89 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(1.37 g, 5.379 mmol)을 넣고 CH2Cl2(20 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT(1.32 g, 9.78 mmol), DMAP(1.2 g, 9.78 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC(1.87 g, 9.78 mmol)와 TEA(989 mg, 9.78 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.6 g, 3.62 mmol, 74 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.85 (br, NH, 1H), 10.41 (br, NH, 1H), 8.37-8.34 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.51-7.32 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 74-3: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.6 g, 3.62 mmol)를 넣고 THF(20 ml), MeOH(20 ml)에 녹인 후, LiOH(760 mg, 18.1 mmol)를 H2O(20 ml)에 녹인 다음 첨가 한 후, 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산(1.3 g, 3.14 mmol, 86%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.91 (br, OH, 1H), 11.70 (br, NH, 1H), 10.38 (br, NH, 1H), 8.37-8.33 (m, NH, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 74-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 74)
25 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산(150 mg, 0.362 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린(117 mg, 0.724 mmol)을 넣고 CH2Cl2(5 ml), DMF(1 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT(98 mg, 0.724 mmol), DMAP(85 mg, 0.724 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC(139 mg, 0.724 mmol)와 TEA(100 ㎕, 0.724 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드(65 mg, 0.116 mmol, 32 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.82 (br, NH, 1H), 10.53 (br, NH, 1H), 10.41 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 75: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 75)
상기 실시예 74와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.80 (br, NH, 1H), 10.42-10.40 (br, NH, 2H), 8.39-8.36 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 7H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000014
실시예 76: 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드의 합성 (화합물 76)
실시예 76-1: (5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성
250 mL 플라스크에 LAH(1.13 g, 29.783 mmol)를 넣고 THF(60 ml)에 녹인 후, 여기에 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(5 g, 22.91 mmol)를 넣고서 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 소듐 설페이트(20 g)/H2O(10 ml)를 넣고서 30분 교반 후, 셀라이트 필터 후에 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)하여 (5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올(3.3 g, 18.72 mmol, 81 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.09-7.06 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.09 (br, OH, 1H), 4.55-4.53 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.62 (s, 3H).
실시예 76-2: 2-클로로-N-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미드의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 (5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올(2 g, 11.35 mmol)과 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(3.2 g, 12.485 mmol)을 넣고 CH2Cl2(50 ml)에 녹인 후, 여기에 HOBT(3.07 g, 22.7 mmol), DMAP(2.78 g, 22.7 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC(4.35 g, 22.7 mmol)를 넣은 다음 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=5:1)하여 2-클로로-N-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미드(900 mg, 2.17 mmol, 19 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.28 (br, NH, 1H), 8.35 (br, NH, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, H), 7.41 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 6.34 (m, 1H), 5.23 (br, OH, 1H), 4.62-4.61 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 76-3: 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드의 합성 (화합물 76)
25 mL 플라스크에 트리페닐포스핀(253 mg, 0.966 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(195 mg, 0.966 mmol), THF(5 ml)를 넣고서, 0℃ 하에서 10분간 교반 후, 여기에 THF(5 ml)에 녹인 2-클로로-N-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미드(200 mg, 0.483 mmol)와 4-(트리플루오로메톡시)아닐린(94 mg, 0.531 mmol)을 넣고서 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후에 EA/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드(28 mg, 0.048 mmol, 10 %, 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.29 (br, NH, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.42-6.40 (m, 2H), 4.43-4.42 (m, 2H), 4.29-4.28 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 1H), 1.04-1.01 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000015
실시예 77: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 77)
실시예 77-1: 에틸 1-(메톡시메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(5 g, 21.35 mmol)와 클로로(메톡시)메탄(3.4 g, 42.7 mmol)을 넣고 DMF(50 ml)에 녹이고, 여기에 Cs2CO3 (13.9 g, 42.7 mmol)을 넣고서 6 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-(메톡시메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.0 g, 10.78 mmol, 50 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.77 (m, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.18(s, 3H), 1.38-1.33 (m, 3H).
실시예 77-2: 에틸 5-아미노-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-(메톡시메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.0 g, 10.78 mmol)를 넣고 MeOH (60ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (1.0 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.4 g, 9.67 mmol, 89 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.38-7.35 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.80 (br, NH, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.33-1.29 (m, 3H).
실시예 77-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.4 g, 9.67 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(2.97 g, 11.604 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (50 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (3.92 g, 29.01 mmol), DMAP (3.54 g, 29.01 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (5.56 g, 29.01 mmol)와 TEA (4.0 ml, 29.01 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.1 g, 8.43 mmol, 89 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.37-4.28 (m, 4H), 3.14 (s. 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 77-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.1 g, 8.43 mmol)를 넣고 THF (50 ml), MeOH (50ml)에 녹인 후, LiOH (1.77 g, 42.15 mmol)를 H2O (50 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (3.4 g, 7.42 mmol, 88%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.14 (s. 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 77-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 77)
25 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (300 mg, 0.65 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (232 mg, 1.31 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (10 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (265 mg, 1.965 mmol), DMAP (240 mg, 1.965 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (377 mg, 1.965 mmol)와 TEA (273 ㎕, 1.965 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (230 mg, 0.37 mmol, 57 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 78: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 78)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.74 (br, NH, 1H), 10.50 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 79: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 79)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 80: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 80)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.96 (br, NH, 1H), 10.52 (br, NH, 1H), 9.03 (m, NH, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 81: N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 81)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 10.06 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 1H), 5.94 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 3H), 2.50-2.29 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.06-1.02 (m, 6H).
실시예 82: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 82)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-시클로헥실아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 83: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 83)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 84: N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 84)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(tert-부틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 10.35 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 5.93 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 6H).
실시예 85: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 85)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 8.39 (br, NH, 1H), 8.20 (m, NH, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 86: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 86)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60 (br, NH, 1H), 10.52 (br, NH, 1H), 8.40-8.38 (m, NH, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 87: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 87)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.73 (br, NH, 1H), 10.52 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 4H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 88: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 88)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.63 (br, NH, 1H), 10.52 (br, NH, 1H), 8.41-8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 4H), 6.99-6.32 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 89: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 89)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.70 (br, NH, 1H), 10.53 (br, NH, 1H), 8.41-8.38 (m, NH, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 90: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 90)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.78 (br, NH, 1H), 10.53 (br, NH, 1H), 8.40-8.38 (m, NH, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 6H).
실시예 91: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 91)
상기 실시예 77과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 9.87 (br, NH, 1H), 8.39 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.78-2.69 (m, 4H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.73 (s, 4H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000016
실시예 92: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 92)
실시예 92-1: 에틸 1-(3-메톡시프로필)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3 g, 12.8 mmol)와 1-클로로-3-메톡시프로판 (2.78 g, 25.6 mmol)을 넣고 DMF (30 ml)에 녹이고, 여기에 NaH (768 mg, 19.2 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-(3-메톡시프로필)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.8 g, 5.88 mmol, 46 %, oil)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.74 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 3H).
실시예 92-2: 에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-(3-메톡시프로필)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.8 g, 5.88 mmol)를 넣고 EtOH (40ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (360 mg)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)하여 에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.42 g, 5.14 mmol, 87 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.27-7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 4.73 (br, NH, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H).
실시예 92-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.42 g, 5.14 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산 (1.58 g, 6.168 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (30 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (2.08 g, 15.42 mmol), DMAP (1.88 g, 15.42 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (2.96 g, 15.42 mmol)와 TEA (2.15 ml, 15.42 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.1 g, 4.09 mmol, 79 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 4H), 3.23-3.19 (m. 5H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 92-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.1 g, 4.09 mmol)를 넣고 THF (30 ml), MeOH (30ml)에 녹인 후, LiOH (858 mg, 20.45 mmol)를 H2O (30 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.79 g, 3.68 mmol, 89%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.90 (br, OH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 5H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 92-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 92)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 (200 mg, 0.411 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (146 mg, 0.822 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (167 mg, 1.233 mmol), DMAP (151 mg, 1.233 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (236 mg, 1.233 mmol)와 TEA (172 ㎕, 1.233 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (212 mg, 0.32 mmol, 80 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.52 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 5H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 93: N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 93)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(tert-부틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.26 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 6H).
실시예 94: N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 94)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 9.96 (br, NH, 1H), 8.37-8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 4.58 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 95: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 95)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 6H).
실시예 96: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 96)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 2H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 97: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 97)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 9.93 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 98: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-4-모폴리노페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 98)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-플루오로-4-모폴리노아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.36 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 99: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 99)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.58 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 3H), 3.17 (s, 3H) 2.50-2.41 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 100: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 100)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 4.61(m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.24-3.21(m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.42(m, 1H), 1.98-1.96(m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 101: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 101)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.65 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.62(m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.33-3.21(m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 102: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 102)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.39 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.59(m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 103: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 103)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.59(m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.24-3.21(m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 104: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 104)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 10.06 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 105: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 105)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-시클로헥실아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 10.27 (br, NH, 1H), 8.41 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.59-4.59 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 5H), 1.39-1.20 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 106: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 106)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 10.18 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 107: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 107)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 10.16 (br, NH, 1H), 8.39 (m, NH, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 108: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 108)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.53 (br, NH, 1H), 10.48 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 4H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 109: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 109)
상기 실시예 92와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.67 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 8.40-8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 5H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000017
실시예 110: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 110)
실시예 110-1: 에틸 1-(에톡시메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5 g, 21.35 mmol)와 클로로메톡시에탄 (7.91 mL, 85.4 mmol)을 넣고 DMF (50 ml)에 녹이고, 여기에 Cs2CO3 (20.9 g, 64.0 mmol)를 넣고서 38 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 농축액을 에틸 아세테이트와 에틸 에테르를 이용하여 고체를 잡은 후 여과하여 에틸 1-(에톡시메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.5 g, 15.4 mmol, 72 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.77 (d, 1H), 8.25-8.21 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 1H), 7.63 (br, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.40-4.33 (q, 2H), 3.39 (q, 2H), 1.38-1.33 (t, 3H), 1.05-1.0 (t, 3H).
실시예 110-2: 에틸 5-아미노-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 1-(에톡시메틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.5 g, 17.16 mmol)를 넣고 MeOH (90ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (450 mg)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성된 고체 에틸 5-아미노-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.15 g, 15.8 mmol, 92 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.38-7.35 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.80 (br, NH, 2H), 4.32-4.25 (q, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H), 1.08-0.98(t, 3H).
실시예 110-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.81 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산 (1.17 g, 4.575 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (25 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (77.3 mg, 5.72 mmol), DMAP (0.14 g, 1.14 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.10 g, 5.72mmol)와 TEA (1.33 ml, 9.53 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.52 g, 3.04 mmol, 80 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.52 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.32 (t, 3H), 1.05-0.99 (m, 9H).
실시예 110-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 3.00 mmol)를 넣고 THF (15 ml), MeOH (15ml)에 녹인 후, LiOH (0.63 g, 15.00 mmol)를 H2O (12 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.10 g, 2.33 mmol, 77.6%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13.07 (br, OH, 1H), 10.51 (br, NH, 1H), 8.41-8.36 (m, NH, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.67-7.64 (d, 1H), 7.53-7.50 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.31-4.29 (d, 2H), 3.41-3.35 (m. 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 9H).
실시예 110-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 110)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (150 mg, 0.32 mmol)과 4-플루오로아닐린 (36 ㎕, 0.38 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (2.1 ml), DMF (0.5 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (64.4 mg, 0.477 mmol), DMAP (11.6 mg, 0.095 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (91.4 mg, 0.477 mmol)와 TEA (130 ㎕, 0.953 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (79.6 mg, 0.141 mmol, 44.3 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 2H), 8.37-8.35 (m, NH, 1H), 8.19 (br, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.31-4.29 (d, 2H), 3.42-3.30 (m. 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 9H).
실시예 111: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 111)
상기 실시예 110과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 8.37-8.34 (m, NH, 1H), 8.19 (br, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.31-4.29 (d, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 9H).
실시예 112: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 112)
상기 실시예 110과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.67 (br, NH, 1H), 10.50 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.79-7.76 (d, 1H), 7.70-7.67 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.12-7.09 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.31-4.29 (d, 2H), 3.14-3.32 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 9H).
실시예 113: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 113)
상기 실시예 110과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.75 (br, NH, 1H), 10.50 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.02-8.00 (d, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.57-7.51 (t, 2H), 7.44-7.41 (d, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.31-4.29 (d, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 9H).
실시예 114: N-(3-클로로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 114)
상기 실시예 110과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.58 (br, NH, 1H), 10.50 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.19-7.16 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 9H).
실시예 115: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 115)
상기 실시예 110과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.61 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 8.38-8.35 (m, NH, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09-8.06 (dd, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 9H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000018
실시예 116: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 116)
실시예 116-1: 에틸 1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5 g, 21.35 mmol)와 1-클로로-2-메톡시에탄 (4.04 g, 42.7 mmol)을 넣고 DMF (50 ml)에 녹이고, 여기에 Cs2CO3 (13.9 g, 42.7 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4 g, 13.68 mmol, 64 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.73-8.72 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 6H).
실시예 116-2: 에틸 5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4 g, 13.68 mmol)를 넣고 MeOH (100ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (2.0 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)하여 에틸 5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.38 g, 12.88 mmol, 94 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.30-7.27 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 4.72 (br, NH, 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.33-1.29 (m, 3H).
실시예 116-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 5.72 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산 (1.755 g, 6.864 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (30 ml)와 DMF (5 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (1.545 g, 11.44 mmol), DMAP (1.4 g, 11.44 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (2.2 g, 11.44 mmol)와 TEA (1.6 ml, 11.44 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.4 g, 4.8 mmol, 84 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 116-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.4 g, 4.8 mmol)를 넣고 THF (50 ml), MeOH (50ml)에 녹인 후, LiOH (1.0 g, 24.0 mmol)를 H2O (40 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (2.1 g, 4.45 mmol, 93%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.92 (br, OH, 1H), 10.43 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.658-7.45 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 116-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 116)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (150 mg, 0.33 mmol)과 4-플루오로아닐린 (87 mg, 0.495 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (89 mg, 0.66 mmol), DMAP (80 mg, 0.66 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (126 mg, 0.66 mmol)와 TEA (91 ㎕, 0.66 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (140 mg, 0.227 mmol, 69 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43-10.40 (m, NH, 2H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 117: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 117)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47-10.44 (m, NH, 2H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 118: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 118)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60-10.44 (m, NH, 2H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 119: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 119)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60-10.44 (m, NH, 2H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 120: N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 120)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 2-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.44 (m, NH, 1H), 10.11 (s, NH, 1H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 121: N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 121)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.44 (m, NH, 1H), 10.23 (s, NH, 1H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 122: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 122)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.64 (m, NH, 1H), 10.44 (s, NH, 1H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 123: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 123)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.53 (m, NH, 1H), 10.44 (s, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 124: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 124)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.65 (m, NH, 1H), 10.45 (s, NH, 1H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 125: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 125)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50-10.45(m, NH, 2H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 126: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 126)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.69-10.46(m, NH, 2H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 127: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 127)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.66 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 128: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 128)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 129: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 129)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-플루오로-5-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.81 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 21H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 130: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 130)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.61 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.18-8.16 (s, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 21H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 131: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 131)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 2,4-디클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 10.14 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 132: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 132)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3,5-디클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.61 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 133: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 133)
상기 실시예 116과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.56 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.18-8.16 (s, 2H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.61-7.39 (m, 6H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000019
실시예 134: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 134)
실시예 134-1: 에틸 1-에틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3 g, 12.8 mmol)와 아이오도에탄 (4 g, 25.6 mmol)을 넣고 DMF (40 ml)에 녹이고, 여기에 K2CO3 (5.3 g, 38.4 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-에틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.1 g, 11.82 mmol, 92 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.73 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 6H).
실시예 134-2: 에틸 5-아미노-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-에틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.1 g, 11.82 mmol)를 넣고 MeOH (50ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (1.5 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.5g, 10.76 mmol, 91 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.29-7.27 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 4.71 (Br, NH, 2H), 4.47-4.46 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.23 (m, 3H).
실시예 134-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1g, 4.3 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(1.32 g, 5.16 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (20 ml)와 DMF (4 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (1.16 g, 8.6 mmol), DMAP (1.05 g, 8.6 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.64 g, 8.6 mmol)와 TEA (1.2 ml, 8.6 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.68 g, 3.57 mmol, 83 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 134-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.68 g, 3.57 mmol)를 넣고 THF (30 ml), MeOH (30ml)에 녹인 후, LiOH (749 mg, 17.85 mmol)를 H2O (30 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실산 (1.48 g, 3.35 mmol, 94%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.90 (br, OH, 1H), 10.44 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.60-4.57 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 134-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 134)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실산 (150 mg, 0.34 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (90 mg, 0.51 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (91 mg, 0.68 mmol), DMAP (83 mg, 0.68 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (130 mg, 0.68 mmol)와 TEA (95 ㎕, 0.68 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (100 mg, 0.166 mmol, 49 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.49 (br, NH, 1H), 10.44 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 135: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 135)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.63 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 136: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 136)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 137: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 137)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.44 (br, NH, 1H), 10.37 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 138: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 138)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 139: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 139)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.44-7.32 (m, 4H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 140: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 140)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.57 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 141: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 141)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 2H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 142: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 142)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 10.16 (br, NH, 1H), 8.39 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 143: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 143)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.64 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11-7.08 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 144: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 144)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 10.14 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 145: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 145)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.451 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 146: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 146)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.77 (br, NH, 1H), 10.48 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 147: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시아노페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 147)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-아미노벤조니트릴을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.71 (br, NH, 1H), 10.48 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 148: N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 148)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 9.95 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 3H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 149: N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 149)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 9.93 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.659-7.49 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.31-1.27 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 150: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 150)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.64 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 151: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 151)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br, NH, 1H), 10.48 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 152: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 152)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 10.41 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 153: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 153)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 154: N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 154)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.21 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 155: N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 155)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.10 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 4.58-4.56 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 156: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 156)
상기 실시예 134와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-시클로헥실아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.24 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 5H), 1.42-1.15 (m, 9H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000020
실시예 157: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 157)
실시예 157-1: 에틸 5-니트로-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5 g, 21.34 mmol)와 1-아이오도프로판 (6.24 ml, 64.02 mmol)을 넣고 DMF (50 ml)에 녹이고, 여기에 Cs2CO3 (20.86 g, 64.02 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-니트로-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.2 g, 18.82 mmol, 88 %, 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.75-8.74 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.61-4.56 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 3H).
실시예 157-2: 에틸 5-아미노-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.2 g, 18.82 mmol)를 넣고 MeOH (150ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (2.5 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.3g, 17.45 mmol, 92.8 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.31-7.28 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 4.72 (br, NH, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 3H).
실시예 157-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 6.09 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(1.87 g, 7.308mmol)을 넣고 CH2Cl2 (30 ml)와 DMF (3 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (1.65 g, 12.18 mmol), DMAP (1.49 g, 12.18 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (2.33 g, 12.18 mmol)와 TEA (1.7 ml, 12.18 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.34 g, 4.83 mmol, 79 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 4H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H), 0.85-0.82 (m, 3H).
실시예 157-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.34 g, 4.83 mmol)를 넣고 THF (30 ml), MeOH (30ml)에 녹인 후, LiOH (1.01 g, 24.15 mmol)를 H2O (30 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실산 (1.98 g, 4.34 mmol, 90%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.88 (br, OH, 1H), 10.43 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H), 0.86-0.78 (m, 3H).
실시예 157-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 157)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카르복실산 (150 mg, 0.33 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (87 mg, 0.495 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (89 mg, 0.66 mmol), DMAP (80 mg, 0.66 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (126 mg, 0.66 mmol)와 TEA (91 ㎕, 0.66 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (140 mg, 0.227 mmol, 69 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.52 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 158: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 158)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.58 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 159: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 159)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.66 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.85-0.80 (m, 3H).
실시예 160: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 160)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.63 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.35-7.34 (m, 2H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.85-0.80 (m, 3H).
실시예 161: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 161)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 2H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 162: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 162)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.85-0.80 (m, 3H).
실시예 163: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 163)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.63 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.80 (m, 3H).
실시예 164: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 164)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 10.44 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 165: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 165)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.61 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 166: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 166)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 10.38 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.85-0.79 (m, 3H).
실시예 167: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 167)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 10.44 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.43-7.30 (m, 4H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 168: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 168)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-시클로헥실아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 10.24 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 7H), 1.38-1.17 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.84-0.79 (m, 3H).
실시예 169: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 169)
상기 실시예 157과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.77 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 4H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.85-0.80 (m, 3H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000021
실시예 170: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 170)
실시예 170-1: 에틸 1-부틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5 g, 21.35 mmol)와 아이오도부탄 (4.86 mL, 42.70 mmol)을 넣고 DMF (50 ml)에 녹이고, 여기에 Cs2CO3 (20.89 g, 64.04 mmol)를 넣고서 22 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 에틸 1-부틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (6.19 g, 21.35 mmol, quant, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 8.19-8.15 (d, 1H), 7.88-7.84 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.65-4.60 (t, 2H), 4.40-4.33 (dd, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.37-1.33 (t, 3H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.91-0.85 (t, 3H).
실시예 170-2: 에틸 5-아미노-1-부틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 1-부틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (6.19 g, 21.35 mmol)를 넣고 MeOH (124ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (619 mg)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성된 고체 에틸 5-아미노-1-부틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.34 g, 20.52 mmol, 96 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.30-7.26 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77-6.73 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.72 (br, NH, 2H), 4.46-4.41 (t, 2H), 4.31-4.23 (dd, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.33-1.28 (t, 3H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.89-0.84 (t, 3H).
실시예 170-3: 에틸 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-부틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 5.76 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(1.77 g, 6.91 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (38 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (1.17 g, 8.64 mmol), DMAP (0.21 g, 1.73 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.65 g, 8.64 mmol)와 TEA (2.01 ml, 14.40 m mol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)하여 에틸 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.09 g, 4.20 mmol, 73 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 8.40-8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.30-1.19 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H), 0.90-0.85 (m, 3H).
실시예 170-4: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 3.00 mmol)를 넣고 THF (15 ml), MeOH (15ml)에 녹인 후, LiOH (0.63 g, 15.00 mmol)를 H2O (12 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.94 g, 4.13 mmol, 98.3%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.88 (br, OH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.59-4.54 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H), 0.90-0.84 (m, 3H).
실시예 170-5: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 170)
10 mL 플라스크에 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산 (150 mg, 0.32 mmol)과 4-플루오로아닐린 (36 ㎕, 0.38 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (2.1 ml), DMF (0.5 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (64.4 mg, 0.477 mmol), DMAP (11.6 mg, 0.095 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (91.4 mg, 0.477 mmol)와 TEA (130 ㎕, 0.953 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (55.6 mg, 0.099 mmol, 46.4 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.40 (br, NH, 1H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 171: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 171)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 2H), 8.38-8.34 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 172: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 172)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.52 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 173: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 173)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.59 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 174: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 174)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.66 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 175: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 175)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 176: 1-부틸-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 176)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.55(m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 177: 1-부틸-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 177)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.52 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.70 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.55(m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 178: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 178)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.58 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 4.55(m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
실시예 179: 1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 179)
상기 실시예 170과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.55(m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.36 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000022
실시예 180: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 180)
실시예 180-1: 에틸 1-이소프로필-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5 g, 21.34 mmol)와 2-아이오도프로판 (8.53 ml, 85.36 mmol)을 넣고 DMF (50 ml)에 녹이고, 여기에 K2CO3 (8.85 g, 64.02 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-이소프로필-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.76 g, 13.6 mmol, 63 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.74 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 5.74-5.65 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 6H), 1.37-1.33 (m, 6H).
실시예 180-2: 에틸 5-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-이소프로필-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.76 g, 13.6 mmol)를 넣고 MeOH (50ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (2.0 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.0 g, 12.18 mmol, 89 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.45-7.42 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 2H), 5.64-5.55 (m, 1H), 4.72 (br, NH, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 6H), 1.33-1.29 (m, 3H).
실시예 180-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 6.09 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(1.87 g, 7.308mmol)을 넣고 CH2Cl2 (30 ml)와 DMF (3 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (1.65 g, 12.18 mmol), DMAP (1.05 g, 12.18 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.64 g, 12.18 mmol)와 TEA (1.2 ml, 12.18 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.4 g, 4.96 mmol, 81 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 8.39 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.69-5.62 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 6H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 180-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.4 g, 4.96 mmol)를 넣고 THF (30 ml), MeOH (30ml)에 녹인 후, LiOH (1.04 g, 24.8 mmol)를 H2O (30 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실산 (1.85 g, 4.05 mmol, 82 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.92 (br, OH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 180-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 180)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카르복실산 (150 mg, 0.33 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (87 mg, 0.495 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (89 mg, 0.66 mmol), DMAP (80 mg, 0.66 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (126 mg, 0.66 mmol)와 TEA (91 ㎕, 0.66 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (140 mg, 0.227 mmol, 69 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.66 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 181: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 181)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.73 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 182: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 182)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.39 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 183: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 183)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 184: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 184)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.64 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 185: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 185)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.81 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 186: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 186)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.65 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.5-7.40 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.05-1.03 (m, 6H).
실시예 187: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 187)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.76 (br, NH, 1H), 10.44 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 188: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 188)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.77 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 189: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 189)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.10 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 190: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 190)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.72 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 191: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 191)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3,5-디클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.75 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 192: N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 192)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-브로모아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.58 (br, NH, 1H), 10.44 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.56-7.36 (m, 5H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 193: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 193)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-시클로헥실아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 10.38 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 5H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.42-1.24 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 194: N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 194)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(tert-부틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 10.38 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 195: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 195)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.78 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 196: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 196)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.81 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 197: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 197)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 10.33 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 198: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 198)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.99 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 9.11 (m, NH, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 199: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 199)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-아미노벤조니트릴을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.87 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 200: N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 200)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로-2-메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.44 (br, NH, 1H), 10.00 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 201: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 201)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.81 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 202: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 202)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 10.22 (br, NH, 1H), 8.39 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 203: 메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트의 합성 (화합물 203)
상기 실시예 180과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 메틸 4-아미노벤조에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.79 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.03-7.88 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 204: 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산의 합성 (화합물 204)
10 mL 플라스크에 메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (25 mg, 0.042 mmol)를 넣고 THF (0.5 ml), MeOH (0.5 ml)에 녹인 후, LiOH (8.9 mg, 0.212 mmol)를 H2O (0.3 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산 (15 mg, 0.026 mmol, 61 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13.80 (br, OH, 1H), 10.75 (br, NH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000023
실시예 205: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 205)
실시예 205-1: 에틸 5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3 g, 12.81 mmol)와 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄 (4.03 g, 19.21 mmol)을 넣고 DMF (50 ml)에 녹이고, 여기에 K2CO3 (3.54 g, 25.62 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.4 g, 10.75 mmol, 84 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.79 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 5.75-5.66 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 3H).
실시예 205-2: 에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.4 g, 10.75 mmol)를 넣고 EtOH (60ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (1.7 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.8 g, 9.78 mmol, 90 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.42-7.39 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.49-5.40 (m, 2H), 4.84 (br, NH, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H).
실시예 205-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.8 g, 9.78 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(3.0 g, 11.736 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (60 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (1.98 g, 14.67 mmol), DMAP (1.194 g, 9.78 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (5.624 g, 29.34 mmol)와 TEA (4.09 ml, 29.34 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.54 g, 6.75 mmol, 69 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.53 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.62-5.53 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 205-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.54 g, 6.75 mmol)를 넣고 THF (40 ml), MeOH (40ml)에 녹인 후, LiOH (1.416 g, 33.75 mmol)를 H2O (40 ml)에 녹여서 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (2.94 g, 5.92 mmol, 88%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, H), 7.43 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 5.61-5.59 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 205-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 205)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (100 mg, 0.2 mmol)과 4-플루오로아닐린 (87 mg, 0.495 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (89 mg, 0.66 mmol), DMAP (80 mg, 0.66 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (126 mg, 0.66 mmol)와 TEA (91 ㎕, 0.66 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (140 mg, 0.227 mmol, 69 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54-10.52 (m, NH, 2H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 5.70-5.61 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 206: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 206)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.60 (s, NH, 1H), 10.52 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.70-5.60 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 207: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 207)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.80 (s, NH, 1H), 10.54 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.68-5.61 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 208: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 208)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.77 (s, NH, 1H), 10.54 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 209: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 209)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.67 (s, NH, 1H), 10.53 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 5.68-5.64 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 210: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 210)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.72 (s, NH, 1H), 10.53 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 211: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 211)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.64 (s, NH, 1H), 10.53 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 212: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 212)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.67 (s, NH, 1H), 10.53 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 213: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 213)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.77 (s, NH, 1H), 10.53 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.67-5.60 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 214: N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 214)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.53 (s, NH, 1H), 10.42 (s, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.70-7.52 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.44 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 5.67-5.60 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 215: N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 215)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.78 (s, NH, 1H), 10.54 (s, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 216: N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 216)
상기 실시예 205와 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-플루오로-5-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.93 (s, NH, 1H), 10.55 (s, NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000024
실시예 217: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 217)
실시예 217-1: 에틸 5-니트로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5 g, 21.35 mmol)와 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (8.19 g, 42.70 mmol)을 넣고 DMF (50 ml)에 녹이고, 여기에 Cs2CO3 (20.87 g, 64.04 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 헥산으로 재결정하여 에틸 5-니트로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.05 g, 16.93 mmol, 79 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.62-6.23 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 3H).
실시예 217-2: 에틸 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.05 g, 16.93 mmol)를 넣고 MeOH (100 ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (505 mg)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.08 g, 15.22 mmol, 89.9 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.37-7.33 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.47-6.09 (m, 1H), 4.97-4.85 (m, 2H), 4.80 (br, NH, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H).
실시예 217-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 5.59 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(1.71 g, 6.71 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (38 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (1.13 g, 8.39 mmol), DMAP (205 mg, 1.68 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.61 g, 8.39 mmol)와 TEA (1.95 ml, 13.98 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 재결정하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.16 g, 4.26 mmol, 76.2 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br, NH, 1H), 8.39-8.34 (m, NH, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.55-6.17 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 4H), 2.51-2.37 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 217-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.1 g, 4.15 mmol)를 넣고 THF (21 ml), MeOH (21 ml)에 녹인 후, LiOH (0.87 g, 20.75 mmol)를 H2O (17 ml)에 녹여서 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.96 g, 4.11 mmol, 99%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 13.14 (br, OH, 1H), 10.48 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.20 (s, NH, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.53-6.15 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 217-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 217)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (120 mg, 0.25 mmol)과 4-플루오로아닐린 (33.4 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2 (1.7 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (50.8 mg, 0.38 mmol), DMAP (9.2 mg, 0.07 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (72.1 mg, 0.38 mmol)와 TEA (0.11 ml, 0.75 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (124.7 mg, 0.22 mmol, 87.1 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.52-10.50 (m , NH, 2H), 8.43-8.39 (m, NH, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.59-6.21 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 218: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 218)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.55-10.49 (m , NH, 2H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.59-6.21 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 219: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 219)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.62-10.49 (m , NH, 2H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 6.59-6.21 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 220: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 220)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.75 (br , NH, 1H), 10.51 (br , NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.61-6.21 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 221: N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 221)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 2-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br , NH, 1H), 10.25 (br , NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.54-6.16 (m, 1H), 5.08-4.98 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 222: N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 222)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br , NH, 1H), 10.35 (br , NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.61-6.17(m, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 223: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 223)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.72 (br , NH, 1H), 10.51 (br , NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.68-7.50 (m, 5H), 7.43 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.60-6.21 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 224: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 224)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.61 (br , NH, 1H), 10.50 (br , NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.60-6.22 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 225: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 225)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.67 (br , NH, 1H), 10.51 (br , NH, 1H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.60-6.22 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 226: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 226)
상기 실시예 217과 동일하게 실시하되 4-플루오로아닐린 대신 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.54-10.51 (br, NH, 2H), 8.40-8.35 (m, NH, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.57-6.19 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000025
실시예 227: 메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트의 합성 (화합물 227)
실시예 227-1: 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.5 g, 10.67 mmol)와 아이오도메탄 (2.27 g, 16.01 mmol)을 넣고 DMF (25 ml)에 녹이고, 여기에 K2CO3 (2.95 g, 21.34 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.38 g, 9.58 mmol, 90 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.66-8.65 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 3H).
실시예 227-2: 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.38 g, 9.58 mmol)를 넣고 MeOH (50ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (2.3 g)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.66g, 7.60 mmol, 77 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.52 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (br, NH, 2H), 1.42-1.37 (m, 3H).
실시예 227-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (660 mg, 3.02 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(927 mg, 3.624 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (20 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (612 mg, 4.53 mmol), DMAP (369 mg, 3.02 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (1.74 g, 9.06 mmol)와 TEA (917 mg, 9.06 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (900 mg, 1.97 mmol, 66 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.46 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 227-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
500 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (900 mg, 1.97 mmol)를 넣고 THF (100 ml), MeOH (100ml)에 녹인 후, LiOH (413 mg, 9.85 mmol)를 H2O (70 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (812 mg, 1.89 mmol, 96 %, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.45 (br, NH, 1H), 8.39-8.35 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 227-5: 메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트의 합성 (화합물 227)
25 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (500 mg, 1.17 mmol)과 메틸 4-아미노벤조에이트 (265 mg, 0.345 mmol)를 넣고 CH2Cl2 (10 ml), DMF (2 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (474 mg, 3.51 mmol), DMAP (429 mg, 3.51 mmol)를 넣고서 10분 동안 교반 후, EDC (673 mg, 3.51 mmol)와 TEA (490 ㎕, 3.51 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (420 mg, 0.748 mmol, 64 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.63 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 6H).
실시예 228: 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산의 합성 (화합물 228)
100 mL 플라스크에 메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (420 mg, 0.748 mmol)를 넣고 THF (15 ml), MeOH (15 ml)에 녹인 후, LiOH (156 mg, 3.74 mmol)를 H2O (10 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산 (240 mg, 0.43 mmol, 58%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.58 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 229: 소듐 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트의 합성 (화합물 229)
25 mL 플라스크에 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산 (100 mg, 0.183 mmol)을 넣고 MeOH (10 ml)에 녹인 후, NaOH (7.32 mg, 0.183 mmol)를 H2O (2 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축하여, 소듐 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (94 mg, 0.16 mmol, 90 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br, NH, 1H), 10.28 (br, NH, 1H), 8.40 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 230: 메틸 5-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-2-플루오로벤조에이트의 합성 (화합물 230)
상기 실시예 227과 동일하게 실시하되 메틸 4-아미노벤조에이트 대신 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.55 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.43-8.36 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 231: 5-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-2-플루오로벤조산의 합성 (화합물 231)
상기 실시예 228과 동일하게 실시하되 메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 대신 메틸 5-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.51 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000026
실시예 232: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 232)
실시예 232-1: (E)-메틸 3-(4-아세트아미도페닐)-2-아지도아크릴레이트의 합성
100 mL 플라스크에 N-(4-포밀페닐)아세트아미드 (3 g, 18.38 mmol)를 넣고 MeOH (50 ml)에 녹이고, 여기에 NaOMe (1.49 g, 27.57 mmol)와 메틸 2-아지도아세테이트 (9.52 g, 82.71 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/NH4Cl로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여, (E)-메틸 3-(4-아세트아미도페닐)-2-아지도아크릴레이트 (3.8 g, 14.6 mmol, 79 %)를 얻었다.
실시예 232-2: 메틸 6-아세트아미도-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 (E)-메틸 3-(4-아세트아미도페닐)-2-아지도아크릴레이트 (3.8 g, 14.6 mmol)를 넣고 클로로벤젠 (60 ml)에 녹인 후, 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)하여 메틸 6-아세트아미도-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.1 g, 4.73 mmol, 32 %, 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.76 (br, NH, 1H), 9.97 (br, NH, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 232-3: 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 6-아세트아미도-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.54 g, 6.63 mmol)를 넣고 MeOH (50 ml)에 녹인 후, 여기에 c-HCl (10 ml)를 넣고서, 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 감압 증류하여 용매를 제거하여, 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.44 g, 5.83 mmol, 96 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.14 (br, NH, 1H), 10.08 (br, NH, 3H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 232-4: 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.44 g, 5.83 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(2.44 g, 9.525 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (30 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (2.58 g, 19.05 mmol), DMAP (2.33 g, 19.05 mmol)를 넣고서 10분 동안 교반 후, EDC (3.65 g, 19.05 mmol)와 TEA (2.65 ml, 19.05 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.33 g, 3.1 mmol, 48 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.87 (br, NH, 1H), 10.55 (br, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 232-5: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
250 mL 플라스크에 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.33 g, 3.1 mmol)를 넣고 THF (30 ml), MeOH (30ml)에 녹인 후, LiOH (650 mg, 15.5 mmol)를 H2O (30 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.98 g, 4.34 mmol, 90 %, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.67 (br, NH, 1H), 10.52 (br, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 232-6: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 232)
10 mL 플라스크에 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실산 (200 mg, 0.48 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (170 mg, 0.96 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (195 mg, 1.44 mmol), DMAP (176 mg, 1.44 mmol)를 넣고서 10분 동안 교반 후, EDC (276 mg, 1.44 mmol)와 TEA (200 ㎕, 1.44 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2에 풀어준 뒤 여과하여 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (187 mg, 0.32 mmol, 68 %, 노란색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.73 (br, NH, 1H), 10.49 (br, NH, 1H), 10.32 (br, NH, 1H), 8.32 (m, NH, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 5H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 233: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 233)
상기 실시예 232와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.80 (br, NH, 1H), 10.55 (br, NH, 1H), 10.47 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 234: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 234)
상기 실시예 232와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.75 (br, NH, 1H), 10.53 (br, NH, 1H), 10.22 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.31-4.30 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 235: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 235)
상기 실시예 232와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.78 (br, NH, 1H), 10.55 (br, NH, 1H), 10.41 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 236: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 236)
상기 실시예 232와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.79 (br, NH, 1H), 10.55 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.1-8.08 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 237: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 237)
상기 실시예 232와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.76 (br, NH, 1H), 10.53 (br, NH, 1H), 10.28 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 238: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 238)
상기 실시예 232와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.76 (br, NH, 1H), 10.54 (br, NH, 1H), 10.30 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.75-.72 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.5-7.50 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000027
실시예 239: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 239)
실시예 239-1: (E)-메틸 3-(4-아세트아미도페닐)-2-아지도아크릴레이트의 합성
100 mL 플라스크에 N-(4-포밀페닐)아세트아미드 (3 g, 18.38 mmol)를 넣고 MeOH (50 ml)에 녹이고, 여기에 NaOMe (1.49 g, 27.57 mmol)와 메틸 2-아지도아세테이트 (9.52 g, 82.71 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/NH4Cl로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여, (E)-메틸 3-(4-아세트아미도페닐)-2-아지도아크릴레이트 (3.8 g, 14.6 mmol, 79 %)를 얻었다.
실시예 239-2: 메틸 6-아세트아미도-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 (E)-메틸 3-(4-아세트아미도페닐)-2-아지도아크릴레이트 (3.8 g, 14.6 mmol)를 넣고 클로로벤젠 (60 ml)에 녹인 후, 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)하여 메틸 6-아세트아미도-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.1 g, 4.73 mmol, 32 %, 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.76 (br, NH, 1H), 9.97 (br, NH, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 239-3: 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 6-아세트아미도-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.54 g, 6.63 mmol)를 넣고 MeOH (50 ml)에 녹인 후, 여기에 c-HCl (10 ml)를 넣고서, 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 감압 증류하여 용매를 제거하여, 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.44 g, 5.83 mmol, 96 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.14 (br, NH, 1H), 10.08 (br, NH, 3H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 239-4: 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.44 g, 5.83 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(2.44 g, 9.525 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (30 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (2.58 g, 19.05 mmol), DMAP (2.33 g, 19.05 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (3.65 g, 19.05 mmol)와 TEA (2.65 ml, 19.05 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.33 g, 3.1 mmol, 48 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.87 (br, NH, 1H), 10.55 (br, NH, 1H), 8.35 (m, NH, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 239-5: 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
25 mL 플라스크에 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.1 g, 2.57 mmol)와 아이오도메탄 (1.1 g, 7.71 mmol)을 넣고 DMF (15 ml)에 녹이고, 여기에 K2CO3 (1.06 g, 7.71 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)하여 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.45 mmol, 17 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.66 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 239-6: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
50 mL 플라스크에 메틸 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.45 mmol)를 넣고 THF (10 ml), MeOH (10ml)에 녹인 후, LiOH (94 mg, 2.25 mmol)를 H2O (10 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (187 mg, 0.43 mmol, 96 %, 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.63 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 239-7: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 239)
10 mL 플라스크에 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (90 mg, 0.21 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (75 mg, 0.42 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (5 ml), DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (85 mg, 0.63 mmol), DMAP (77 mg, 0.63 mmol)를 넣고서 10분 동안 반응 후, EDC (121 mg, 0.63 mmol)와 TEA (64 ㎕, 0.63 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2에 풀어준 뒤 여과하여 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (95 mg, 0.16 mmol, 77 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.63 (br, NH, 1H), 10.46 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 240: 6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 240)
상기 실시예 239와 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.64 (br, NH, 1H), 10.59 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 6H).
Figure PCTKR2020011372-appb-I000028
실시예 241: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 241)
실시예 241-1: 에틸 1-(3-메톡시프로필)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3 g, 12.8 mmol)와 1-클로로-3-메톡시프로판 (2.78 g, 25.6 mmol)을 넣고 DMF (30 ml)에 녹이고, 여기에 NaH (768 mg, 19.2 mmol)를 넣고서 12 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:3)하여 에틸 1-(3-메톡시프로필)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.8 g, 5.88 mmol, 46 %, oil)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.74 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 3H).
실시예 241-2: 에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 1-(3-메톡시프로필)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.8 g, 5.88 mmol)를 넣고 EtOH (40ml)에 녹인 후, 10% Pd/C (360 mg)를 첨가 한 후, H2(g) 하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 필터 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=1:1)하여 에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.42 g, 5.14 mmol, 87 %)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.27-7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 4.73 (br, NH, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H).
실시예 241-3: 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 5-아미노-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.42 g, 5.14 mmol)와 2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤조산(1.58 g, 6.168 mmol)을 넣고 CH2Cl2 (30 ml)에 녹이고, 여기에 HOBT (2.08 g, 15.42 mmol), DMAP (1.88 g, 15.42 mmol)를 넣고서 10분 동안 교반 후, EDC (2.96 g, 15.42 mmol)와 TEA (2.15 ml, 15.42 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후에 CH2Cl2/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)하여 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.1 g, 4.09 mmol, 79 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.48 (br, NH, 1H), 8.38 (m, NH, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 4H), 3.23-3.19 (m. 5H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 3H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 241-4: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실산의 합성
250 mL 플라스크에 에틸 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.1 g, 4.09 mmol)를 넣고 THF (30 ml), MeOH (30ml)에 녹인 후, LiOH (858 mg, 20.45 mmol)를 H2O (30 ml)에 녹인 후 첨가 한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축 한 뒤, 2N-HCl로 pH 2로 맞춘 후 생성된 고체를 필터 여과하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 (1.79 g, 3.68 mmol, 89%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.90 (br, OH, 1H), 10.45 (br, NH, 1H), 8.37 (m, NH, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.24-3.19 (m. 5H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 6H).
실시예 241-5: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 241)
10 mL 플라스크에 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 (200 mg, 0.411 mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민 (146 mg, 0.822 mmol)을 넣고 DMF (1 ml)에 녹이고, 여기에 HATU (167 mg, 1.233 mmol), DIPEA (172 ㎕, 1.233 mmol)를 넣은 후 12 시간 동안 상온 교반하였다. 반응 종료 후에 에틸 아세테이트/H2O로 유기물질을 추출하고서 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트:n-헥산=3:1)하여 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (212 mg, 0.32 mmol, 80 %, 흰색 고체)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.12-9.10 (br, NH, 1H), 8.37-8.36 (m, NH, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 6H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.32-3.20(m, 2H), 3.16 (s, 3H) 2.50-2.39 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 242: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 242)
상기 실시예 241과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민 대신 4-(트리플루오로메틸)벤질아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br, NH, 1H), 9.16 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.35-7.31 (m 1H), 7.16 (s, 1H), 4.58-4.51 (m, 4H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 6H).
실시예 243: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 243)
상기 실시예 241과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민 대신 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.42 (br, NH, 1H), 9.15 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 6H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 4H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 6H).
실시예 244: 5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드의 합성 (화합물 244)
상기 실시예 241과 동일하게 실시하되 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민 대신 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질아민을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.43 (br, NH, 1H), 9.15 (br, NH, 1H), 8.36 (m, NH, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.58 (m, 4H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 6H).
시험예 1: mPGES-1 억제 활성
A549 인체 폐암세포의 미세소체 분획
A549 인체 폐암세포를 100 units/mL 페니실린-스트렙토마이신과 10% FBS를 첨가한 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 세포를 시딩하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양 후에, 세포에 IL-1β(1 ng/mL)을 처리하였다. 48시간 배양 후에, PBS로 세포를 세척한 후 트립신/EDTA 2mL로 5분간 반응시킨 후 3mL의 DMEM을 추가하여 세포를 분리하여 1,000 rpm, 5분간 원심분리로 세포를 모은 후 PBS로 두 번 다시 세포를 세척하였다. 준비된 세포는 균질화 버퍼(homogenization buffer)(0.1 M potassium phosphoate buffer, pH 7.4, 2.5 mM glutathione, 0.25 M sucrose)에 재현탁시키고 얼음에서 10분간 인큐베이션시킨 뒤에, 초음파 분해(3×20 s)하여 1,000 g, 10분간 그리고 174000 g, 1시간, 4℃에서 원심분리로 미세소체를 분획하였다. 상기 미세소체 분획은 균질화 버퍼 50 μL로 재현탁시킨 뒤에 Bradford assay로 단백질 정량을 진행하였다.
mPGES-1 효소 활성 측정
단백질과 반응 버퍼(reaction buffer)(0.1 M potassiium phosphate buffer, 2.5 mM GSH)에 시험 화합물 또는 DMSO를 추가하여 전체 부피 100 μL를 맞추고, 얼음에서 15분간 인큐베이션시켰다. PGH2를 추가하면 반응이 시작되고 2분 후에 stop 용액(40 mM FeCl2, 80 mM citric acid) 100 μL를 추가하여 반응을 끝냈다. PGE2 production은 PGE2 ELISA kit를 사용하여 측정하였다.
PGE 2 측정
A549 인체 폐암세포를 시딩한 후, 24 시간 뒤 샘플을 농도별로 처리하였다. 1 시간 후 IL-1β를 1 ng/mL로 처리하고 48 시간 동안 배양한 후, 배양 상층액을 수거하였다. 수거한 상층액으로 PGE2 EIA kit를 사용하여 제조사의 지시에 따라 측정하였다.
그 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
화합물명 A549 cell mPGES-1
10nM 100nM 1000nM IC50
GRC27864 　 　 　 3.21 4.63
1 　 44.52 67.86 276.96 　
2 　 33.42 78.57 236.88 　
3 　 45.66 77.04 208.63 4.68
4 　 37.04 55.56 　 　
5 　 48.15 59.26 　 　
6 　 40.74 48.15 　 　
7 　 47.22 63.89 　 　
8 　 73.2 85.94 5.22 3.32
9 　 75.31 84.16 7.16 4.08
10 　 58 80.85 　 　
11 　 67.44 70.86 　 　
12 　 37.89 46.92 　 　
13 　 74.67 82.95 26.39 　
14 　 45.86 77.5 　 　
15 　 35.42 35.99 　 　
16 　 38.06 50.25 7.19 　
17 29.37 52.51 　 88.14 　
18 25.9 68.73 　 60 　
19 31.12 41.99 　 > 100 　
20 56.29 70.37 　 6.87 　
21 29.63 27.46 　 > 100 　
22 39.4 77.54 　 27.44 　
23 36.48 65.68 　 44.96 　
24 　 53.33 63.81 　 　
25 　 52.38 74.29 　 　
26 　 26.44 41.38 　 　
27 　 22.99 50.57 　 　
28 　 37.57 79.2 　 　
29 　 10.3 49.05 　 　
30 　 35.5 61.79 　 　
31 　 51.81 81.94 9.22 　
32 　 65.03 80.64 9.62 　
33 　 67.83 83.89 9.59 　
34 　 69.52 84.45 7.9 　
35 　 69.39 82.16 10.38 　
36 　 58.75 80.53 　 　
37 　 49.3 75.45 　 　
38 　 52.73 83.25 　 　
39 　 75.22 83.32 　 　
40 　 44.87 79.34 　 　
41 　 52.2 83.79 　 　
42 　 62.09 78.57 　 　
43 　 54.4 84.68 　 　
44 　 57.38 83.09 　 　
45 　 44.21 81.15 　 　
46 　 54.12 78.93 　 　
47 　 81.9 91.03 5.82 　
48 　 54.65 83.02 　 　
49 　 64.05 73.44 9.75 　
50 　 33.15 68.56 　 　
51 　 52.12 68.02 　 　
52 　 57.62 72.93 　 　
53 　 8.1 37.16 　 　
54 20.75 26.56 　 　 　
55 31.95 45.33 　 　 　
56 36.41 59.02 　 59.19 　
57 4.23 42.46 　 　 　
58 57.43 73.35 　 5.54 　
59 51.31 76.84 　 9.5 　
60 38.26 75.76 　 30.3 　
61 24.33 69.13 　 51.56 　
62 　 62.67 89.48 27.52 　
63 　 77.88 82.24 14.84 　
64 　 66.96 85.25 9.38 　
65 　 75.47 83.04 2.71 　
66 　 79.2 91.41 43.26 　
67 　 81.11 88.18 1.8 　
68 　 78.35 90.56 8.52 　
69 43.78 57.67 　 47.01 　
70 51.14 62.55 　 9.65 　
71 47.61 65.35 　 20.14 　
72 50.35 72.28 　 9.38 　
73 38.54 54.36 　 72.3 　
74 62.92 82.53 　 5.87 　
75 56.84 86.8 　 6.49 　
76 3.11 45.55　 　 　 　
A549 cell
화합물명 IC50 화합물명 IC50 화합물명 IC50
77 6.1 133 7.02 189 5
78 5.5 134 9.8 190 1.09
79 8.62 135 7 191 3.93
80 >100 136 11.73 192 9.27
81 33.55 137 41.96 193 55.6
82 19.79 138 5.33 194 70.76
83 47.9 139 8.39 195 12.54
84 58.83 140 6.52 196 6.32
85 67.63 141 7.11 197 83.01
86 24.75 142 18.94 198 7.69
87 23.72 143 8.26 199 9.17
88 44.07 144 39.47 200 31.8
89 29.83 145 5.97 201 39.73
90 5.79 146 6.08 202 9.16
91 62.95 147 35.6 203 16.78
92 13.22 148 17.34 204 >100
93 34.44 149 52.86 205 5.66
94 66.66 150 7.29 206 2.57
95 7.22 151 6.54 207 4.17
96 23.16 152 7.58 208 5.28
97 >100 153 3.95 209 3.6
98 43.95 154 4.49 210 5.44
99 3.99 155 7.23 211 7.58
100 36.2 156 6.02 212 3.7
101 28.55 157 4.94 213 5.43
102 22.16 158 6.14 214 1
103 >100 159 5.55 215 3.69
104 27.64 160 9.31 216 4.82
105 4.11 161 3.99 217 5.9
106 19.44 162 8.63 218 3.61
107 42.81 163 7.43 219 3.28
108 7.96 164 8.08 220 4.36
109 7.33 165 6.45 221 9.63
110 60.13 166 6.98 222 7.08
111 9.72 167 6.24 223 8.71
112 17.67 168 4.68 224 8.67
113 6.41 169 6.02 225 2.91
114 5.85 170 3.91 226 3.55
115 24.02 171 5.74 227 53.69
116 43.19 172 4.3 228 >100
117 31.13 173 4.34 229 >100
118 8.71 174 3.74 230 >100
119 7.22 175 4.51 231 >100
120 8.26 176 6.2 232 8.01
121 10.76 177 4.66 233 17.27
122 11.6 178 3.92 234 70.12
123 9.85 179 4.74 235 >100
124 5.74 180 5.07 236 >100
125 12.85 181 6.15 237 57.38
126 7.82 182 10.89 238 47.91
127 6.85 183 7.45 239 4.17
128 15.44 184 5.84 240 5.25
129 7.58 185 2.68 241 78.23
130 6.28 186 5.94 242 46.23
131 5.22 187 3.05 243 21.46
132 5.61 188 4.93 244 28.76
상기 표 1 및 표 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 인돌 카복사미드 유도체는 우수한 PGE2 생성 억제 효능을 보였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 양성 대조군인 GRC27864(화학식 I의 화합물)와 거의 동등한 mPGES-1 효소 억제 효능을 보였다.
시험예 2: MIA(Monosodium iodoacetate) 유도 골관절염 기니픽 모델을 이용한 효력실험
본 발명에 따른 화합물에 대하여 골관절염 유도 기니픽을 대상으로 효력을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험을 하였다.
구체적으로, 체중 약 500g±20%의 수컷 기니픽을 ㈜코아텍(경기도, 한국)으로부터 공급받아 실험실에서 8일간 적응시켜 사용하였으며, 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도 (23±3℃), 습도(55±15%) 및 명암주기(12시간, 08:00 ~ 20:00)는 자동으로 조절되도록 하였다.
각 그룹은 10마리의 기니픽을 사용하였다. 졸레틸 50(Zoletil 50, VIRBAC, France, 5mg/kg) 및 자일라진(xylazine, Rompun®, Bayer AG, Germany, 2.5mg/kg)을 이용하여 마취하고, 클립퍼(Clipper)를 이용하여 동물의 우측 무릎 주변부를 제모하였다. C-암(C-arm, ARCADIS Varic, SIEMENS Co.)을 이용하여 26 게이지 니들이 장착된 주사기가 관절강 내에 위치한 것을 확인한 다음, 60mg/mL의 농도의 MIA 50μL를 관절강 내에 투여하였다. MIA 투여후 1주일 뒤 본 발명의 화합물 9를 부형제(DMSO(10 중량%), Tween 80(30 중량%), HMPC(약물과 동량))에 넣은 후 전체 100 중량%가 되도록 물을 넣어 녹인 다음 준비된 실험동물에 10mg/kg, 25mg/kg으로 각각 경구투여하였다. 양성대조군은 GRC27864를 같은 부형제를 사용하여 12.5mg/kg을 경구투여하고, 대조군에는 부형제만을 경구투여하였다. 약물은 4주간 투여하였다.
시험평가로 행동평가는 4주간 매주 뒷다리 체중 부하 측정(Incapacitance test)을 수행하였고, 염증인자 평가는 4주 후 혈액을 이용하여 혈중 PGE2, IL-1β, TNF-α를 측정하여 수행하였다.
뒷다리 체중부하는 인카파시턴스 미터 테스터(Incapacitance meter tester)를 이용하여 플라스틱 방에 60도 기울기로 세운후, 각 뒷다리에 가해진 세기를 10초에 걸쳐 측정하여 평균을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다. 정상인 경우는 50%, 질환이 유발된 경우는 최대 30% 초반값으로 나타난다.
체중 부하 측정(Incapacitance test)(단위: %)
체중 부하율(Weight-bearing ratio)
경과 일(Days) 대조군 GRC27864 화합물 9(10mpk) 화합물 9(25mpk)
0 40.80±4.21 40.84±2.68 42.05±2.99 39.15±4.53
7 39.29±4.68 43.66±4.51 39.64±5.30 42.39±3.69
14 35.56±4.02 39.85±3.29 39.53±6.41 40.65±3.61
21 35.78±1.74 37.35±4.43 40.16±2.92 39.19±3.15
28 34.57±1.49 40.92±3.85 38.42±1.52 39.28±4.14
부형제만 투여한 대조군은 계속해서 염증이 유발되기 때문에 4주후 34.57±1.49% 까지 떨어졌으나, GRC27864 투여군과 화합물 9 투여군은 MIA 투여후 더 이상 나빠지지 않고, 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
4주후 혈액을 이용하여 혈중 PGE2, IL-1β 및 TNF-α의 농도를 상용화된 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 도 2 내지 도 4에 나타내었다. ***, ** 및 *는 대조군 대비 통계학적 유의성을 나타내는 것으로, 대조군 대비 P<0.001, P<0.01, P<0.05이다.
ELISA 분석
분석항목 대조군 GRC27864(12.5mpk) 화합물 9(10mpk) 화합물 9(25mpk)
PGE2 11031.4±2635.5 7756.9±1860.5** 9331.6±2215.6 5812.4±1758.8***
IL-1β 47.139±14.282 37.408±9.109 41.547±10.683 34.345±11.786
TNF-α 135.574±28.660 97.110±20.595* 119.715±22.898 94.833±22.453**
부형제만 투여한 대조군, GRC27864 투여군과 화합물 9(25mpk) 투여군에 대해 염증인자의 저해능을 비교한 결과, 화합물 9(25mpk)를 투여한 군이 GRC27864 약물을 투여한 군보다 염증인자를 더 많이 저해하는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 아세트산(Acetic acid) 유도 복부 수축 마우스 모델을 이용한 항통증 효력실험
본 발명에 따른 화합물에 대하여 복부 수축 마우스를 대상으로 항통증 효력을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험을 하였다.
구체적으로, 체중 약 20 내지 25g의 수컷 ICR 마우스를 ㈜오리엔트바이오(경기도, 한국)로부터 공급받아 실험실에서 7일간 적응시켜 사용하였다. 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도 (20±2℃), 습도(40±60%) 및 명암주기 (12시간)는 자동으로 조절되도록 하였다.
마우스를 각 군당 10마리씩 기준으로 하여 대조군은 부형제(200 μL)를 경구투여하고, 양성대조군은 셀레콕시브(celecoxib)를 25 mg/kg로 경구투여하였다. 본 발명의 화합물 9는 부형제(10% NMP(N-methyl-2-pyrrolidone), 10% 에탄올, 80% 폴리에틸렌 글리콜 400)에 녹여 각 마우스에 10, 50 mg/kg로 경구투여 하였다. 약물투여 1시간 후, 0.7% 아세트산을 10 mg/kg으로 복강주사하여 통증을 유도하였다. 아세트산 투여 10분 뒤부터 10분간 라이딩(writhing) 횟수를 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
본 실험에서는 10 분간 라이딩 횟수가 적을수록 약물의 항통증 효과가 강하다고 평가하였다. 대조군 대비 통계학적 유의성은 대조군 대비 **P<0.01, *P<0.05로 표시하였다. 도 5를 통해, 대조군에 비해 셀레콕시브 투여군과 화합물 9 투여군이 현저히 낮은 라이딩 횟수를 나타내고, 셀레콕시브(25 mg/kg)와 화합물 9(10 mg/kg)가 유사한 통증억제효과를 보임을 확인할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II의 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2020011372-appb-I000029
    상기 식에서,
    R1은 아릴기이고,
    L은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
    R2는 수소이거나,
    L과 R2는 서로 결합하여 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
    R3는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기 또는 C2-C12의 알콕시알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는 하기 화학식 II-1의 화합물인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-1]
    Figure PCTKR2020011372-appb-I000030
    상기 식에서,
    R1은 아릴기이고,
    L은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
    R2는 수소이거나,
    L과 R2는 서로 결합하여 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
    R3는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기 또는 C2-C12의 알콕시알킬기이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 인돌 카복사미드 유도체는 하기 화학식 II-2의 화합물인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-2]
    Figure PCTKR2020011372-appb-I000031
    상기 식에서,
    R1은 아릴기이고,
    L은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
    R2는 수소이거나,
    L과 R2는 서로 결합하여 4 내지 7원의 헤테로탄화수소 고리를 형성하며,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
    R3는 수소, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기 또는 C2-C12의 알콕시알킬기이다.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 할로알콕시기, 니트로, 아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 시아노, C1-C6의 알콕시카보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 페닐, 트리플로오로메틸페닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 시아노, 메톡시카보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미딘일, 나프탈렌일, 벤조디옥솔일 또는 테트라히드로나프틸인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Y1 및 Y2 중 적어도 하나는 C=O인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 페닐, 트리플로오로메틸페닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 시아노, 메톡시카보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미딘일, 나프탈렌일, 벤조디옥솔일 또는 테트라히드로나프틸이고,
    L은 존재하지 않거나, 메틸렌 또는 에틸렌이며,
    R2는 수소이거나,
    L과 R2는 서로 결합하여 피페라진을 형성하며,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C=O 또는 CH2이고,
    R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필 또는 에톡시메틸인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C6의 할로알콕시기로 치환된 페닐이고,
    L은 존재하지 않으며,
    R2는 수소이고,
    Y1 및 Y2는 C=O이며,
    R3는 C1-C6의 알킬기인 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 1);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 2);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 3);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 4);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 5);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 6);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 7);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 8);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 9);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 10);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 11);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 12);
    N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 13);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(o-톨일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 14);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 15);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 16);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 17);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 18);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 19);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 20);
    2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드 (화합물 21);
    N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 22);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 23);
    (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 24);
    (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-니트로페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 25);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-메틸벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 26);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 27);
    (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-페닐에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 28);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 29);
    N-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 30);
    (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 31);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 32);
    N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 33);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 34);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 35);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 36);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 37);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 38);
    N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 39);
    (R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-페닐에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 40);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 41);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 42);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 43);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 44);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-니트로벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 45);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-브로모벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 46);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 47);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-브로모벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 48);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 49);
    N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 50);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 51);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 52);
    N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 53);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,6-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 54);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,6-디클로로벤질)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 55);
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 56);
    N-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 57);
    (R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 58);
    (R)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 59);
    (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 60);
    (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 61);
    N-(4-(tert-부틸)벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 62);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 63);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 64);
    (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 65);
    (S)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(1-(4-니트로페닐)에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 66);
    (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 67);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 68);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 69);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 70);
    N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 71);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 72);
    5-((2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤질)아미노)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 73);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 74);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 75);
    2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)-N-(1-메틸-2-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)벤즈아미드 (화합물 76);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 77);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 78);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 79);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 80);
    N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 81);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 82);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 83);
    N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 84);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 85);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 86);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 87);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 88);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 89);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 90);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(메톡시메틸)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 91);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 92);
    N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 93);
    N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 94);
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 95);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 96);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 97);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-4-모폴리노페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 98);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 99);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 100);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 101);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 102);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 103);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 104);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 105);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 106);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 107);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 108);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 109);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 110)
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 111);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 112);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 113);
    N-(3-클로로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 114);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(에톡시메틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 115);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 116);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 117);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 118);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 119);
    N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 120);
    N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 121);
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 122);
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 123);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 124);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 125);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 126);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 127);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 128);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 129);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 130);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 131);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 132);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 133);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 134);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 135);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 136);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 137);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 138);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 139);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 140);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 141);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 142);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 143);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(2-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 144);
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 145);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 146);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시아노페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 147);
    N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 148);
    N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 149);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 150);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 151);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 152);
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 153);
    N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 154);
    N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 155);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-에틸-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 156);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 157);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 158);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 159);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 160);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 161);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 162);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 163);
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 164);
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 165);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 166);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 167);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 168);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 169);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 170);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 171);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 172);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 173);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 174);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 175);
    1-부틸-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 176);
    1-부틸-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 177);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 178);
    1-부틸-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 179);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 180);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 181);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 182);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 183);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 184);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 185);
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 186);
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 187);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 188);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 189);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 190);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 191);
    N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 192);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시클로헥실페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 193);
    N-(4-(tert-부틸)페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 194);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 195);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 196);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 197);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 198);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 199);
    N-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 200);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 201);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 202);
    메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (화합물 203);
    4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-이소프로필-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산 (화합물 204);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 205);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 206);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 207);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 208);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 209);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 210);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 211);
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 212);
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 213);
    N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 214);
    N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 215);
    N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 216);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 217);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 218);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 219);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 220);
    N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 221);
    N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 222);
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 223);
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 224);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 225);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 226);
    메틸 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (화합물 227);
    4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조산 (화합물 228);
    소듐 4-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)벤조에이트 (화합물 229);
    메틸 5-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-2-플루오로벤조에이트 (화합물 230);
    5-(5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-2-플루오로벤조산 (화합물 231);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 232);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 233);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 234);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 235);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 236);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 237);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(3-클로로페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 238);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 239);
    6-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 240);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-1-(3-메톡시프로필)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 241);
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 243); 및
    5-(2-클로로-5-(이소부티르아미도메틸)벤즈아미도)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 (화합물 244).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1) 저해용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
  12. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)의 저해 방법.
  13. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방 방법.
  14. 미세소체 프로스타글란딘 E2 합성효소-1(mPGES-1)를 저해하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 염증, 관절염, 고열, 통증, 암, 뇌졸중 또는 알츠하이머 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 인돌 카복사미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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