CN114302874A - 吲哚甲酰胺衍生物和包含吲哚甲酰胺衍生物的药物组合物 - Google Patents

吲哚甲酰胺衍生物和包含吲哚甲酰胺衍生物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有优异活性并通过抑制微粒体前列腺素E2合成酶‑1(mPGES‑1)来抑制PGE2的产生的吲哚甲酰胺衍生物以及包含所述吲哚甲酰胺衍生物作为活性成分的药物组合物。根据本发明的吲哚甲酰胺衍生物可以有效地用于治疗或预防炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症及诸如中风或阿尔茨海默氏病的大脑疾病。

Description

吲哚甲酰胺衍生物和包含吲哚甲酰胺衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种吲哚甲酰胺衍生物和包含其的药物组合物，并且更具体地，本发明涉及一种通过抑制微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)阻断前列腺素E2(PGE2，诱导炎症的因子)的产生的吲哚甲酰胺衍生物以及包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
前列腺素类是参与各种生理过程的内分泌物质，并且已知它们中的一种，即前列腺素E2(PGE2)，参与诱导炎症。
作为这种炎症的治疗剂，开发了仅选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)的COX-2抑制剂。作为代表性COX-2抑制剂，来自Pfizer的塞来昔布(CelebrexTM)、来自G.D.Searle&Company的伐地考昔(BextraTM)和来自Merck的罗非昔布(VioxxTM)是已知的。它们已经被广泛用于关节炎、剧痛、风湿等。
然而，虽然COX-2抑制剂减少了胃肠功能紊乱(非类固醇抗炎药物(NSAID)的最大副作用)，但是由于心血管副作用，除塞来昔布以外它们被移出了药物市场。据报道这些心血管副作用是因为中间体PGH2(前列腺素H2)的产生被抑制，从而不仅抑制PGE2的产生，还抑制PGI2(前列腺环素)和TXA2(血栓素)的产生而发生。
因此，通过作用于PGH2的最终阶段来选择性抑制参与PGE2的产生的微粒体前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)的抑制剂被认为是使用COX-2抑制剂的优点并且补足缺点的新药物候选物，并且针对mPGES-1的研究正在进行中。
具体地，抑制mPGES-1已经在疼痛和炎症动物模型研究中被证明与使用非类固醇抗炎药物的治疗一样有效，并且预期在炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风和诸如阿尔茨海默氏病的大脑疾病的治疗中有效。
已经提出了例如具有下式(I)的吡啶并嘧啶衍生物作为mPGES-1的抑制剂(Bioorgnic&Medicinal Chemistry Letters,2014,24,4838-4844)。
Figure BDA0003521054890000021
然而，需要开发更有效且没有副作用的新mPGES-1抑制剂。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种具有下式(II)的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其强烈地抑制PGE2的产生。
本发明的另一个目的是提供一种用于抑制mPGES-1的药物组合物，其包含具有下式(II)的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
技术方案
本发明的一个实施方案涉及一种具有下式(II)的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003521054890000022
其中，
R1是芳基基团；
L不存在或是C1-C6亚烷基基团；
R2是氢；或者
L和R2彼此键合以形成4元至7元杂烃环；
Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且
R3是氢、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团或C2-C12烷氧基烷基基团。
如本文所用，术语“芳基基团”包括芳族基团和杂芳族基团及其部分还原的衍生物。芳族基团是5元至15元单环或稠环，并且杂芳族基团是指含有至少一个氧、硫或氮的芳族基团。代表性芳基基团的实例包括苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、吲哚基、喹啉基、咪唑啉基、噁唑基、噻唑基和四氢萘基，但不限于此。
如本文所用，术语“C1-C6亚烷基基团”是指由1至6个碳原子组成的直链或支链二价烃，并且包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等，但不限于此。
如本文所用，术语“4元至7元杂烃环”是指其中4元至7元烃环的环碳中的至少一个被氧、硫或氮取代的官能团，并且包括例如哌啶、吗啉、嘧啶、氧戊环(oxolein)、噁烷、噻唑烷等，但不限于此。
如本文所用，术语“C1-C6烷基基团”是指由1至6个碳原子组成的直链或支链单价烃，并且包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，但不限于此。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷基基团”是指被选自由氟、氯、溴和碘组成的组的一个或多个卤素取代的具有1至6个碳原子的直链或支链烃，并且包括例如三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基等，但不限于此。
如本文所用，术语“C2-C12烷氧基烷基基团”是指通过在C1-C6烷基基团的碳上取代C1-C6烷氧基基团形成的复合基团，并且包括例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基等，但不限于此。
芳基基团、C1-C6亚烷基基团、4元至7元杂烃环、C1-C6烷基基团、C1-C5卤代烷基基团和C2-C12烷氧基烷基基团的一个或多个氢可以被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷基氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、芳基、酰基、羟基、硫基、卤素、氨基、烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基等取代。
在本发明的一个实施方案中，所述吲哚甲酰胺衍生物可以是吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其是具有下式(II-1)的化合物。
Figure BDA0003521054890000041
其中，
R1是芳基基团；
L不存在或是C1-C6亚烷基基团；
R2是氢；或者
L和R2彼此键合以形成4元至7元杂烃环；
Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且
R3是氢、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团或C2-C12烷氧基烷基基团。
在本发明的一个实施方案中，所述吲哚甲酰胺衍生物可以是吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其是具有下式(II-2)的化合物。
Figure BDA0003521054890000042
其中，
R1是芳基基团；
L不存在或是C1-C6亚烷基基团；
R2是氢；或者
L和R2彼此键合以形成4元至7元杂烃环；
Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且
R3是氢、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团或C2-C12烷氧基烷基基团。
在本发明的一个实施方案中，所述吲哚甲酰胺衍生物是一种化合物，其中R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代或未取代的芳基基团：卤素、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6卤代烷氧基基团、硝基、芳基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10杂环烷基基团、氰基、C1-C6烷氧基羰基和羧基。
在本发明的一个实施方案中，所述吲哚甲酰胺衍生物是一种化合物，其中R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)或四氢萘基：氟、氯、溴、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、苯基、三氟甲基苯基、环己基、吗啉基、氰基、甲氧基羰基和羧基。
在本发明的一个实施方案中，所述吲哚甲酰胺衍生物是其中Y1或Y2中的至少一个是C＝O的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述吲哚甲酰胺衍生物是一种化合物，其中R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、萘基、苯并间二氧杂环戊烯基或四氢萘基：氟、氯、溴、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、苯基、三氟甲基苯基、环己基、吗啉基、氰基、甲氧基羰基和羧基；L不存在或是亚甲基或亚乙基；R2是氢；或者L和R2彼此键合以形成哌嗪；Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且R3是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或乙氧基甲基。
在本发明的一个实施方案中，所述吲哚甲酰胺衍生物是一种化合物，其中R1是被C1-C6卤代烷氧基基团取代的苯基；L不存在；R2是氢；Y1和Y2是C＝O；并且R3是C1-C6烷基基团。
本发明的药学上可接受的盐包括无毒无机盐和有机盐两者，并且可以是酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二磷酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、甲苯磺酸盐等。碱加成盐的实例包括：诸如锂、钠、钾、镁和钙的碱金属或碱土金属的盐；铵盐、季铵盐，诸如四甲基铵；以及胺盐，诸如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺等。
根据本发明的代表性化合物选自下组。
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物2)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物3)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物4)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物5)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物6)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物7)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物8)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物9)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物10)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物11)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物12)；
N-(4-溴苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物13)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物14)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物15)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物16)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物17)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物18)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物19)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物20)；
2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物21)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物22)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物23)；
(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物24)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物25)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物26)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物27)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物28)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物29)；
N-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物30)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(萘-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物31)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物32)；
N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物33)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物34)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物35)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物36)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物37)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物38)；
N-(4-氯-3-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物39)；
(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物40)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物41)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物42)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物43)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物44)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物45)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-溴苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物46)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物47)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-溴苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物48)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物49)；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物50)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物51)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物52)；
N-(4-溴-2-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物53)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,6-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物54)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,6-二氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物55)；
N-(3-氯-4-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物56)；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物57)；
(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物58)；
(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物59)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物60)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物61)；
N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物62)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物63)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物64)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(萘-2-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物65)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物66)；
(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物67)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苄基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物68)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物69)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物70)；
N-(4-氯-3-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物71)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物72)；
5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物73)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物74)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物75)；
2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物76)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物77)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物78)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物79)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物80)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物81)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物82)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物83)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物84)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物85)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物86)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物87)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物88)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物89)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物90)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物91)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物92)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物93)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物94)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物95)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物96)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物97)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物98)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物99)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物100)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物101)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物102)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物103)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物104)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物105)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物106)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物107)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物108)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物109)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物110)
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物111)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物112)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物113)；
N-(3-氯苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物114)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物115)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物116)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物117)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物118)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物119)；
N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物120)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物121)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物122)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物123)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物124)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物125)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物126)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物127)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物128)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物129)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物130)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物131)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物132)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物133)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物134)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物135)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物136)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物137)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物138)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物139)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物140)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物141)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物142)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物143)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(2-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物144)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物145)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物146)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氰基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物147)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物148)；
N-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物149)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物150)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物151)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物152)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物153)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物154)；
N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物155)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物156)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物157)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物158)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物159)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物160)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物161)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物162)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物163)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物164)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物165)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物166)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物167)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物168)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物169)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物170)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物171)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物172)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物173)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物174)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物175)；
1-丁基-N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物176)；
1-丁基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物177)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物178)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物179)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物180)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物181)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物182)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物183)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物184)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物185)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物186)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物187)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物188)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物189)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物190)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物191)；
N-(4-溴苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物192)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物193)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物194)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物195)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物196)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物197)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物198)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物199)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物200)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物201)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物202)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物203)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(化合物204)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物205)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物206)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物207)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物208)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物209)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物210)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物211)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物212)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物213)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物214)；
N-(3-氯-5-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物215)；
N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物216)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物217)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物218)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物219)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物220)；
N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物221)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物222)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物223)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物224)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物225)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物226)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物227)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(化合物228)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸钠(化合物229)；
5-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物230)；
5-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(化合物231)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物232)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物233)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物234)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物235)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物236)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物237)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物238)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物239)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物240)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物241)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物243)；以及
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物244)。
用于制备根据本发明的具有式(II)的吲哚甲酰胺衍生物的方法在以下反应方案1至4中描绘。然而，以下反应方案中所示的那些代表本发明中使用的代表性方法的实例。反应试剂、反应条件等可以改变而没有限制。
[反应方案1]
Figure BDA0003521054890000241
在反应方案1中，R1、L、R2和R3如式II中所定义，并且R4是C1-C6烷基基团。
如反应方案1中所示，具有式(IIa)且其中Y1和Y2是C＝O的吲哚甲酰胺衍生物可以通过以下制备：式(IIIa)的化合物与式(IV)的化合物进行酰胺偶联反应以获得式(Va)的化合物，并且式(Va)的化合物的酯基团水解以获得式(VIa)的具有羧酸基团的化合物，并且然后式(VIa)的化合物与式(VII)的化合物进行酰胺偶联反应。
此时，酰胺偶联反应可以使用常规酰胺偶联剂进行。例如，它可以通过添加羟基苯并三唑(HOBT)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)并使其反应，并且然后添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和任选地三乙胺(TEA)以反应来进行，或者其可以通过添加氮杂苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)并使其反应来进行。
另外，羧酸酯基团的水解反应可以在碱催化剂下进行。例如，LiOH、NaOH、KOH等可以用作碱。
[反应方案2]
Figure BDA0003521054890000251
在反应方案2中，R1、L、R2和R3如式(II)中所定义，并且R4是C1-C6烷基基团。
如反应方案2中所示，其中Y1是C＝O并且Y2是CH2的式(IIb)的吲哚甲酰胺衍生物可以通过以下制备：式(IIIa)的化合物与式(VIII)的化合物进行还原胺化反应以获得式(Vb)的化合物，并且式(Vb)的化合物的酯基团水解以获得具有羧酸基团的式(VIb)的化合物，并且然后式(VIb)的化合物与式(VII)的化合物进行酰胺偶联反应。
此时，还原胺化反应可以在三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)和醋酸的存在下进行。
酰胺偶联反应可以使用常规酰胺偶联剂进行。例如，其可以使用以上反应方案1中使用的酰胺偶联剂进行。
另外，羧酸酯基团的水解反应可以在碱催化剂下进行。例如，LiOH、NaOH、KOH等可以用作碱。
[反应方案3]
Figure BDA0003521054890000261
在反应方案3中，R1、L、R2和R3如式(II)中所定义，并且R4是C1-C6烷基基团。
如反应方案3中所示，其中Y1是CH2并且Y2是C＝O的式(IIc)的吲哚甲酰胺衍生物可以通过以下制备：还原具有式(IIIa)的化合物的酯基团以获得具有羟基基团的式(IIIb)的化合物，并且式(IIIb)的化合物与式(IV)的化合物进行酰胺偶联反应以获得式(VIc)的化合物，并且然后式(VIc)的化合物与式(VII)的化合物进行光延偶联反应。
此时，还原反应可以使用还原剂、诸如氢化铝锂(LAH)进行。
酰胺偶联反应可以使用常规酰胺偶联剂进行。例如，其可以使用以上反应方案1中使用的酰胺偶联剂进行。
另外，光延偶联反应可以使用诸如偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的偶氮二羧酸酯和三苯基膦(PPh3)进行。
[反应方案4]
Figure BDA0003521054890000271
在反应方案4中，R1、L、R2和R3如式(II)中所定义。
如反应方案4中所示，其中Y1和Y2是C＝O的式(IId)的吲哚甲酰胺衍生物可以通过式(IX)的化合物与具有式(IV)的化合物进行酰胺偶联反应制备。
酰胺偶联反应可以使用常规酰胺偶联剂进行。例如，其可以使用以上反应方案1中使用的酰胺偶联剂进行。
根据本发明的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐通过抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)而表现出对于PGE2产生的优异抑制活性(参见实验实施例1)。
因此，本发明涉及一种用于抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)的药物组合物，其包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，并且具体地涉及一种用于治疗或预防炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风或诸如阿尔茨海默氏病的大脑疾病的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可以口服施用，例如摄入或吸入；或肠道外施用，例如注射、沉积、植入或栓剂。注射可以是例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射或腹腔注射。根据施用的途径，本发明的药物组合物可以被配制为片剂、胶囊、颗粒剂、细小片(finesubtilae)、粉剂、舌下片剂、栓剂、膏剂、注射溶液、乳液、悬浮液、糖浆、气溶胶等。本发明的药物组合物的以上各种形式可以使用通常用于每种形式的一种或多种药学上可接受的载体以本领域熟知的方式制备。药学上可接受的载体的实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲剂、包衣剂、甜味剂、溶解剂、碱、分散剂、润湿剂、悬浮剂、稳定剂、着色剂等。
根据其形式，根据本发明的药物组合物含有约0.01wt％至95wt％的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物的特定剂量可以随包括人类的哺乳动物物种、体重、性别、疾病严重性、医生的判断等而变化。优选地，对于口服使用，每天每kg体重施用0.01mg至50mg的活性成分，而对于肠胃外使用，每天每kg体重施用0.01mg至10mg的活性成分。总的每日剂量可以根据疾病严重性、医生的判断等施用一次或若干次。
本发明的一个实施方案涉及一种用于抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)的方法，其包括向对其有需要的受试者施用包含有效量的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的一个实施方案涉及一种治疗或预防炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风或阿尔茨海默氏病的方法，其包括向对其有需要的受试者施用包含有效量的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的一个实施方案涉及吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐用于抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)的用途。
本发明的一个实施方案涉及吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风或阿尔茨海默氏病的用途。
有益效果
本发明的化合物通过抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)而表现出对于PGE2产生的优异抑制活性。因此，本发明的化合物可以有效地用于药物组合物以用于治疗或预防炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风或诸如阿尔茨海默氏病的大脑疾病。
附图说明
图1是示出针对本发明的化合物9在骨关节炎动物模型中进行的后肢失能测试的结果的图。
图2是示出针对本发明的化合物9在骨关节炎动物模型中进行的血液中炎性因子PGE2的评估结果的图。
图3是示出针对本发明的化合物9在骨关节炎动物模型中进行的血液中炎性因子IL-1β的评估结果的图。
图4是示出针对本发明的化合物9在骨关节炎动物模型中进行的血液中炎性因子TNF-α的评估结果的图。
图5是示出针对本发明的化合物9在疼痛动物模型中进行的止痛作用的评估结果的图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不被解释为限制本发明的范围。
Figure BDA0003521054890000291
实施例1：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)的合成
实施例1-1：1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.5g，10.67mmol)和MeI(2.27g，16.01mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(25ml)中。将K2CO3(2.95g，21.34mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.38g，9.58mmol，90％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.66-8.65(m,1H),8.25-8.22(m,1H),7.46-7.43(m,2H),4.45-4.42(m,2H),4.14(s,3H),1.45-1.41(m,3H)。
实施例1-2：5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.38g，9.58mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。添加10％Pd/C(2.3g)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.66g，7.60mmol，77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.52(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.91(m,1H),6.85-6.82(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.01(s,3H),3.55(br,NH,2H),1.42-1.37(m,3H)。
实施例1-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(660mg，3.02mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(927mg，3.624mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(20ml)中。将HOBT(612mg，4.53mmol)和DMAP(369mg，3.02mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(1.74g，9.06mmol)和TEA(917mg，9.06mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(900mg，1.97mmol，66％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.59-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25(m,1H),4.36-4.28(m,4H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例1-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(900mg，1.97mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(100ml)和MeOH(100ml)中。将溶解在H2O(70ml)中的LiOH(413mg，9.85mmol)添加到其中并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2，并且将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(812mg，1.89mmol，96％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.57-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.21(m,1H),4.30-4.28(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例1-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(100mg，0.23mmol)和3-氟苯胺(38mg，0.345mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)中。将HOBT(46mg，0.345mmol)和DMAP(28mg，0.23mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(132mg，0.69mmol)和TEA(96μl，0.69mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(50mg，0.095mmol，41％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.59-7.50(m,4H),7.44-7.31(m,4H),6.97-6.91(m,1H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例2：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物2)的合成
除了使用4-氟苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),10.38(br,NH,1H),8.39-8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.82-7.77(m,2H),7.58-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28-7.18(m,3H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物3)的合成
除了使用3-氯苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,2H),8.39-8.36(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.99(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.59-7.50(m,3H),7.44-7.32(m,4H),7.18-7.15(m,1H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物4)的合成
除了使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.29-8.27(m,1H),8.20(m,1H),8.07(m,1H),7.59-7.52(m,4H),7.44(m,1H),7.36-7.34(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物5)的合成
除了使用3-氯-5-氟苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.61(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.77(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.59-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例6：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物6)的合成
除了使用3,5-二氟苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.59-7.50(m,5H),7.44(m,1H),7.35-7.32(m,2H),6.99-6.93(m,1H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例7：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物7)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.27(m,1H),8.20(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.64-7.44(m,6H),7.35-7.33(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.02(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例8：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物8)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.63(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.20(m,1H),8.02-8.01(m,2H),7.75-7.72(m,2H),7.59-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例9：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物9)的合成
除了使用4-(三氟甲氧基)苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.58-7.50(m,3H),7.45-7.31(m,5H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例10：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物10)的合成
除了使用2-氟苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.13(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.64-7.50(m,4H),7.44(m,1H),7.35-7.23(m,5H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例11：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物11)的合成
除了使用4-氯苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.43(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.83-7.81(m,2H),7.58-7.50(m,3H),7.44-7.40(m,3H),7.36-7.30(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例12：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物12)的合成
除了使用4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.49(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.41-8.37(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.96-7.91(m,4H),7.82-7.77(m,4H),7.59-7.50(m,4H),7.45(m,1H),7.36-7.34(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.03(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例13：N-(4-溴苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物13)的合成
除了使用4-溴苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45-10.43(br,NH,2H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.78-7.76(m,2H),7.56-7.50(m,5H),7.44(m,1H),7.36-7.30(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例14：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物14)的合成
除了使用邻甲苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),9.90(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例15：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物15)的合成
除了使用2-(三氟甲氧基)苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),10.22(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.55-7.29(m,9H),4.31-4.29(m,2H),3.99(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例16：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物16)的合成
除了使用4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,2H),8.38(m,NH,1H),8.20(m,2H),7.88-7.85(m,5H),7.59-7.45(m,6H),7.35-7.33(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.03(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例17：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物17)的合成
除了使用3-氟-5-(三氟甲基)苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.77(br,NH,1H),10.48(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.21(m,1H),8.07(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.60-7.50(m,3H),7.44-7.33(m,4H),4.31-4.29(m,2H),4.02(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例18：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物18)的合成
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.86(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),9.12(m,1H),8.51-8.48(m,1H),8.40-8.36(m,NH,1H),8.23(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.61-7.50(m,3H),7.45-7.42(m,2H),7.36-7.33(m,1H),4.31-4.29(m,2H),4.03(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例19：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物19)的合成
除了使用3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.49(br,NH,1H),8.35-8.32(m,2H),8.07(m,2H),7.83-7.81(m,3H),7.66-7.61(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.34(m,1H),6.92(m,2H),6.01-5.99(m,1H),4.29(m,2H),4.03(m,3H),2.49-2.41(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例20：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物20)的合成
除了使用4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.49(br,NH,1H),8.36(br,NH,1H),8.27(m,1H),7.98-7.96(m,2H),7.86-7.83(m,2H),7.76(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.35-7.32(m,1H),4.30-4.28(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.41(m,1H),2.08(s,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例21：2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物21)的合成
除了使用2-(哌嗪-1-基)嘧啶而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.40(br,NH,1H),8.40-8.39(m,3H),8.11(m,1H),7.52-7.43(m,4H),7.35-7.33(m,1H),6.72-6.66(m,2H),4.28(m,2H),3.83(m,4H),3.77-3.73(m,7H),2.49-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例22：N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物22)的合成
除了使用4-氯-2-甲基苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),9.94(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.44-7.36(m,4H),7.33-7.28(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.41(m,1H),2.28(s,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例23：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物23)的合成
除了使用4-氟-2-甲基苯胺而非3-氟苯胺之外，根据与实施例1相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),9.92(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.45(m,1H),7.40-7.30(m,3H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.04(m,1H),4.31-4.29(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.41(m,1H),2.28(s,3H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000381
实施例24：(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物24)的合成
实施例24-1：1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.5g，10.67mmol)和MeI(2.27g，16.01mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(25ml)中。添加K2CO3(2.95g，21.34mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.38g，9.58mmol，90％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.66-8.65(m,1H),8.25-8.22(m,1H),7.46-7.43(m,2H),4.45-4.42(m,2H),4.14(s,3H),1.45-1.41(m,3H)。
实施例24-2：5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.38g，9.58mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。将10％Pd/C(2.3g)添加到其中并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.66g，7.60mmol，77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.52(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.91(m,1H),6.85-6.82(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.01(s,3H),3.55(br,NH,2H),1.42-1.37(m,3H)。
实施例24-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(660mg，3.02mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(927mg，3.624mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(20ml)中。将HOBT(612mg，4.53mmol)和DMAP(369mg，3.02mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(1.74g，9.06mmol)和TEA(917mg，9.06mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(900mg，1.97mmol，66％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.59-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25(m,1H),4.36-4.28(m,4H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例24-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(900mg，1.97mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(100ml)和MeOH(100ml)中。添加溶解在H2O(70ml)中的LiOH(413mg，9.85mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(812mg，1.89mmol，96％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.57-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.21(m,1H),4.30-4.28(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例24-5：(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物24)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(100mg，0.23mmol)和(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(69mg，0.345mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在DMF(2ml)中。将HATU(131mg，0.345mmol)和DIPEA(60mg，0.46mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(87mg，0.142mmol，62％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),8.88-8.85(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.54-7.49(m,5H),7.43(m,1H),7.39-7.32(m,3H),7.19(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.92(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.49-1.46(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例25：(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物25)的合成
除了使用(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.02-8.99(m,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.24-8.21(m,2H),8.13(m,1H),7.70-7.67(m,2H),7.52-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.24(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.92(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.53-1.51(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例26：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物26)的合成
除了使用邻甲苯基甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),8.94(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.12(m,1H),7.52-7.43(m,4H),7.35-7.16(m,6H),4.47-4.45(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.39(m,1H),2.34(s,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例27：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物27)的合成
除了使用1-(4-氟苯基)乙胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.40(br,NH,1H),8.85-8.82(m,NH,1H),8.37-8.33(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.52-7.43(m,6H),7.35-7.32(m,1H),7.19-7.13(m,3H),5.19-5.14(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.93(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.49-1.47(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例28：(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物28)的合成
除了使用(S)-1-苯基乙胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.40(br,NH,1H),8.85-8.83(m,NH,1H),8.37-8.33(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.52-7.49(m,3H),7.43-7.41(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.19-5.14(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.93(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.50-1.48(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例29：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物29)的合成
除了使用(4-甲氧基苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.40(br,NH,1H),9.00-8.96(m,NH,1H),8.37-8.33(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.51-7.43(m,4H),7.35-7.26(m,3H),7.10(m,1H),6.91-6.88(m,2H),4.41-4.39(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),3.73(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.49-1.47(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例30：N-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物30)的合成
除了使用[1,1'-联苯基]-4-基甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),9.12-9.07(m,NH,1H),8.37-8.33(m,NH,1H),7.94(m,1H),7.66-7.63(m,4H),7.51-7.43(m,8H),7.37-7.32(m,2H),7.16(m,1H),4.53-4.51(m,2H),4.30-4.28(m,2H),4.00(s,3H),3.73(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.49-1.47(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例31：(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(萘-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物31)的合成
除了使用(S)-1-(萘-2-基)乙胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),8.98-8.95(m,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.92-7.89(m,4H),7.63-7.60(m,1H),7.52-7.44(m,6H),7.35-7.32(m,1H),7.24(m,1H),5.36-5.31(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.93(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.60-1.58(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例32：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物32)的合成
除了使用(4-氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),9.08-9.04(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.12(m,1H),7.52-7.32(m,7H),7.19-7.13(m,3H),4.45-4.44(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例33：N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物33)的合成
除了使用(4-(叔丁基)苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),9.03-8.99(m,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.12(m,1H),7.52-7.43(m,4H),7.37-7.32(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.12(m,1H),4.44-4.42(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.26(s,9H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例34：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物34)的合成
除了使用(4-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.16(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.58-7.43(m,6H),7.35-7.32(m,1H),7.16(m,1H),4.57-4.55(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例35：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物35)的合成
除了使用(2-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.17-9.13(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.76-7.66(m,2H),7.60-7.43(m,6H),7.35-7.33(m,2H),7.23(m,1H),4.68-4.66(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例36：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物36)的合成
除了使用(3-氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),9.09(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.50-7.32(m,6H),7.21-7.08(m,4H),4.50-4.48(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例37：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物37)的合成
除了使用(2-氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.05(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.52-7.43(m,5H),7.35-7.32(m,2H),7.23-7.16(m,3H),4.53-4.51(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例38：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物38)的合成
除了使用(3,4-二氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.09(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.53-7.32(m,7H),7.21-7.14(m,2H),4.46-4.44(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例39：N-(4-氯-3-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物39)的合成
除了使用(4-氯-3-氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.13-9.09(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.58-7.33(m,7H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,1H),4.48-4.47(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例40：(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物40)的合成
除了使用(R)-1-苯基乙胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.40(br,NH,1H),8.85-8.83(m,NH,1H),8.37-8.33(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.52-7.49(m,3H),7.43-7.40(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.19-5.14(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.93(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.50-1.48(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例41：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物41)的合成
除了使用(3-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.16(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.69-7.59(m,4H),7.51-7.43(m,4H),7.35-7.32(m,1H),7.15(m,1H),4.57-4.55(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例42：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物42)的合成
除了使用(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.17(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.58-7.43(m,7H),7.35-7.32(m,1H),7.16(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.97(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例43：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物43)的合成
除了使用(3-氯苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.11(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.52-7.49(m,3H),7.44-7.33(m,6H),7.15(m,1H),4.49-4.47(m,2H),4.30-4.29(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例44：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物44)的合成
除了使用(2-氯苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.10-9.06(m,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.54-7.41(m,6H),7.37-7.28(m,3H),7.20(m,1H),4.56-4.54(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例45：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物45)的合成
除了使用(4-硝基苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.23-9.20(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.24-8.21(m,2H),8.15(m,1H),7.63-7.60(m,2H),7.54-7.43(m,4H),7.35-7.32(m,1H),7.18(m,1H),4.61-4.59(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例46：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-溴苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物46)的合成
除了使用(3-溴苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.13-9.09(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.54-7.44(m,6H),7.38-7.31(m,3H),7.15(m,1H),4.48-4.46(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例47：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物47)的合成
除了使用1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),8.98-8.95(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.12(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.65-7.62(m,2H),7.52-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.23(m,1H),5.24-5.19(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.92(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例48：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-溴苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物48)的合成
除了使用(4-溴苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.09(m,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.55-7.43(m,6H),7.35-7.30(m,3H),7.13(m,1H),4.45-4.43(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例49：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物49)的合成
除了使用(4-氯苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.11-9.07(m,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.52-7.32(m,9H),7.13(m,1H),4.47-4.45(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例50：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物50)的合成
除了使用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),8.99(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.52-7.43(m,4H),7.35-7.32(m,1H),7.11(m,1H),6.91-6.80(m,3H),4.38-4.36(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例51：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物51)的合成
除了使用(3,5-二氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.14-9.10(m,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.54-7.44(m,4H),7.35-7.33(m,1H),7.17-7.05(m,4H),4.50-4.48(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例52：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物52)的合成
除了使用(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),9.12-9.08(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.52-7.43(m,6H),7.35-7.33(m,3H),7.14(m,1H),4.51-4.49(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例53：N-(4-溴-2-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物53)的合成
除了使用(4-溴-2-氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.06(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.56-7.32(m,8H),7.15(m,1H),4.47-4.45(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.97(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例54：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,6-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物54)的合成
除了使用(2,6-二氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),8.91(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.08(m,1H),7.51-7.32(m,6H),7.13-7.07(m,3H),4.52-4.51(m,2H),4.29-4.27(m,2H),3.96(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.03-1.01(m,6H)。
实施例55：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,6-二氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物55)的合成
除了使用(2,6-二氯苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.40(br,NH,1H),8.72(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.06(m,1H),7.52-7.49(m,5H),7.42-7.31(m,3H),7.07(m,1H),4.71-4.69(m,2H),4.29-4.27(m,2H),3.97(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.03-1.01(m,6H)。
实施例56：N-(3-氯-4-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物56)的合成
除了使用(3-氯-4-氟苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.10(m,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.56-7.32(m,8H),7.14(m,1H),4.46-4.44(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例57：N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物57)的合成
除了使用(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.44(br,NH,1H),9.18(m,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.60-7.436(m,5H),7.35-7.32(m,1H),7.22(m,1H),4.62-4.61(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例58：(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物58)的合成
除了使用(R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),8.91-8.96(m,NH,1H),8.39-8.36(m,NH,1H),8.13(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.65-7.62(m,2H),7.52-7.49(m,3H),7.44(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.23(m,1H),5.24-5.19(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.92(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例59：(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物59)的合成
除了使用(R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),8.92-8.89(m,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.55-7.49(m,5H),7.43(m,1H),7.35-7.32(m,3H),7.21(m,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.93(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.51-1.48(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例60：(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物60)的合成
除了使用(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),8.96-8.94(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.12(m,1H),7.72-7.70(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.51-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.23(m,1H),5.24-5.19(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.92(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例61：(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物61)的合成
除了使用(S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐而非(S)-1-(4-溴苯基)乙胺之外，根据与实施例24相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.40(br,NH,1H),8.90-8.88(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.11(m,1H),7.55-7.49(m,5H),7.43(m,1H),7.35-7.32(m,3H),7.20(m,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.93(s,3H),2.49-2.39(m,1H),1.51-1.48(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000501
实施例62：N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物62)的合成
实施例62-1：5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3g，12.81mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(4.03g，19.21mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将K2CO3(3.54g，25.62mmol)添加到其中并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.4g，10.75mmol，84％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.79(m,1H),8.29-8.26(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.71(m,1H),5.75-5.66(m,2H),4.41-4.34(m,2H),1.37-1.32(m,3H)。
实施例62-2：5-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.4g，10.75mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在EtOH(60ml)中。将10％Pd/C(1.7g)添加到其中并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.8g，9.78mmol，90％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.42-7.39(m,1H),7.12(m,1H),6.81-6.78(m,1H),6.74(m,1H),5.49-5.40(m,2H),4.84(br,NH,2H),4.33-4.26(m,2H),1.33-1.28(m,3H)。
实施例62-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.8g，9.78mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(3.0g，11.736mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(60ml)中。将HOBT(1.98g，14.67mmol)和DMAP(1.194g，9.78mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(5.624g，29.34mmol)和TEA(4.09ml，29.34mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.54g，6.75mmol，69％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.53(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43(m,2H),7.36-7.33(m,1H),5.62-5.53(m,2H),4.38-4.28(m,4H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例62-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.54g，6.75mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(40ml)和MeOH(40ml)中。添加溶解在H2O(40ml)中的LiOH(1.416g，33.75mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(2.94g，5.92mmol，88％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.22(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.56-7.50(m,H),7.43(m,1H),7.37-7.33(m,2H),5.61-5.59(m,2H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例62-5：N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物62)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(100mg，0.2mmol)和(4-(叔丁基)苯基)甲胺(49mg，0.3mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在DMF(2ml)中。将HATU(114mg，0.3mmol)和DIPEA(52mg，0.4mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(94mg，0.146mmol，73％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),9.17(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.43(m,1H),7.37-7.34(m,3H),7.28-7.24(m,3H),5.69-5.66(m,2H),4.46-4.45(m,2H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.27(s,9H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例63：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物63)的合成
除了使用(2-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),9.33(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.77-7.65(m,3H),7.56-7.44(m,5H),7.37-7.33(m,2H),5.67-5.64(m,2H),4.68(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例64：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物64)的合成
除了使用(4-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),9.32(m,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.73-7.67(m,3H),7.56-7.50(m,4H),7.43(m,1H),7.36-7.31(m,2H),5.66-5.64(m,2H),4.58-4.57(m,2H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例65：(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(萘-2-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物65)的合成
除了使用(S)-1-(萘-2-基)乙胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.49(br,NH,1H),9.17-9.14(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.91-7.86(m,4H),7.68-7.65(m,1H),7.60-7.44(m,6H),7.37-7.33(m,2H),5.60-5.58(m,2H),5.35-5.30(m,1H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.57(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例66：(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物66)的合成
除了使用(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),9.21-9.19(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.23-8.17(m,3H),7.69-7.66(m,3H),7.55-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.38-7.33(m,2H),5.60-5.64(m,2H),5.27-5.23(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.53-1.51(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例67：(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物67)的合成
除了使用(S)-1-(4-溴苯基)乙胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),9.06-9.04(m,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.54-7.50(m,4H),7.43(m,1H),7.37-7.33(m,4H),5.61-5.56(m,2H),5.15-5.10(m,1H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.48-1.46(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例68：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苄基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物68)的合成
除了使用(4-氟苯基)甲胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.49(br,NH,1H),9.26-9.22(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.43-7.34(m,4H),7.28(m,1H),7.20-7.14(m,2H),5.67-5.64(m,2H),4.48-4.46(m,2H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例69：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物69)的合成
除了使用(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),9.38(m,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.60-7.44(m,6H),7.36-7.30(m,2H),5.66-5.63(m,2H),4.59-4.58(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例70：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物70)的合成
除了使用(3-(三氟甲基)苯基)甲胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),9.35(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.71-7.58(m,5H),7.53-7.50(m,2H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.29(m,1H),5.67-5.61(m,2H),4.59-4.57(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.41(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例71：N-(4-氯-3-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物71)的合成
除了使用(4-氯-3-氟苯基)甲胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),9.30(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.59-7.50(m,3H),7.43(m,1H),7.36-7.30(m,3H),7.21-7.19(m,1H),5.66-5.63(m,2H),4.50-4.48(m,2H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.41(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例72：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物72)的合成
除了使用(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺而非(4-(叔丁基)苯基)甲胺之外，根据与实施例62相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),9.29(m,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.53-7.44(m,5H),7.36-7.30(m,4H),5.67-5.64(m,2H),4.52-4.50(m,2H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000561
实施例73：5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物73)的合成
实施例73-1：5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(300mg，1.37mmol)和N-(4-氯-3-甲酰基苄基)异丁酰胺(328mg，1.37mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在DCE(10ml)中。将AcOH(2滴)和NaBH(OAc)3(580mg，2.74mmol)在0℃下添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/NaHCO3(水溶液)萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)以获得5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(420mg，0.95mmol，69％，固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.19(br,NH,1H),7.41-7.38(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.95(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.50(m,1H),5.98(m,NH,1H),4.31-4.23(m,4H),4.15-4.14(m,2H),3.92(s,3H),2.34-2.25(m,1H),1.32-1.27(m,3H),0.92-0.90(m,6H)。
实施例73-2：5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(420mg，0.95mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(5ml)和MeOH(5ml)中。添加溶解在H2O(5ml)中的LiOH(199mg，4.75mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(260mg，0.628mmol，66％，固体)。
1H NMR(300MHz,Cd3Od)7.67-7.64(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.42(m,1H),7.37-7.30(m,3H),4.72(m,1H),4.32-4.31(m,2H),4.10(s,3H),2.47-2.38(m,1H),1.10-1.07(m,6H)。
实施例73-3：5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物73)的合成
将5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.362mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(117mg，0.724mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(98mg，0.724mmol)和DMAP(85mg，0.724mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(139mg，0.724mmol)和TEA(100μl，0.724mmol)并在回流温度下加热12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-N-(4)-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(65mg，0.116mmol，32％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.27(br,NH,1H),8.21(br,NH,1H),7.88-7.85(m,2H),7.42-7.31(m,5H),7.12-7.09(m,1H),7.04(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.51(m,1H),6.00(m,NH,1H),4.33-4.32(m,2H),4.16-4.14(m,2H),3.92(s,3H),2.34-2.29(m,1H),0.95-0.92(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000571
实施例74：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物74)的合成
实施例74-1：5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.0g，12.81mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(60ml)中。将10％Pd/C(3.0g)添加到其中并在室温下在H2(g)下搅拌6小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.46g，12.04mmol，94％)。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)11.37(br,NH,1H),7.13(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.68-6.67(m,1H),4.63(br,NH,2H),4.32-4.25(m,2H),1.33-1.26(m,3H)。
实施例74-2：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0g，4.89mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.37g，5.379mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(20ml)中。将HOBT(1.32g，9.78mmol)和DMAP(1.2g，9.78mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(1.87g，9.78mmol)和TEA(989mg，9.78mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.6g，3.62mmol，74％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.85(br,NH,1H),10.41(br,NH,1H),8.37-8.34(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.51-7.32(m,5H),7.14(m,1H),4.37-4.28(m,4H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.32(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例74-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.6g，3.62mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在THF(20ml)和MeOH(20ml)中。添加溶解在H2O(20ml)中的LiOH(760mg，18.1mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.3g，3.14mmol，86％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.91(br,OH,1H),11.70(br,NH,1H),10.38(br,NH,1H),8.37-8.33(m,NH,1H),8.12(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.44-7.32(m,4H),7.06(m,1H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例74-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物74)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.362mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(117mg，0.724mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(98mg，0.724mmol)和DMAP(85mg，0.724mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(139mg，0.724mmol)和TEA(100μl，0.724mmol)并在回流温度下加热12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(65mg，0.116mmol，32％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.82(br,NH,1H),10.53(br,NH,1H),10.41(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.17(m,1H),8.06-8.03(m,2H),7.76-7.74(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.44(m,4H),7.36-7.33(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例75：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物75)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例74相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.80(br,NH,1H),10.42-10.40(br,NH,2H),8.39-8.36(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.94-7.91(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.43-7.33(m,7H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.41(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000601
实施例76：2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物76)的合成
实施例76-1：(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇的合成
将LAH(1.13g，29.783mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在THF(60ml)中。将5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，22.91mmol)添加到其中并在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，添加硫酸钠(20g)/H2O(10ml)并搅拌30分钟。在硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)以获得(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(3.3g，18.72mmol，81％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.09-7.06(m,1H),6.63(m,1H),6.52-6.49(m,1H),6.05(m,1H),5.09(br,OH,1H),4.55-4.53(m,2H),4.44(m,2H),3.62(s,3H)。
实施例76-2：2-氯-N-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰胺的合成
将乙基(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(2g，11.35mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(3.2g，12.485mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(50ml)中。将HOBT(3.07g，22.7mmol)和DMAP(2.78g，22.7mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(4.35g，22.7mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝5:1)以获得2-氯-N-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰胺(900mg，2.17mmol，19％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.28(br,NH,1H),8.35(br,NH,1H),7.95(m,1H),7.50-7.48(m,H),7.41(m,1H),7.34-7.31(m,3H),6.34(m,1H),5.23(br,OH,1H),4.62-4.61(m,2H),4.29-4.27(m,2H),3.72(s,3H),2.49-2.40(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例76-3：2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物76)的合成
将三苯基膦(253mg，0.966mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(195mg，0.966mmol)和THF(5ml)添加到25mL烧瓶中并在0℃下搅拌10分钟。并且然后，添加溶解在THF(5ml)中的2-氯-N-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰胺(200mg，0.483mmol)以及4-(三氟甲氧基)苯胺(94mg，0.531mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用EA/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(28mg，0.048mmol，10％，固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.29(br,NH,1H),8.35(m,2H),7.92(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.41-7.31(m,4H),7.08-7.05(m,2H),6.75-6.72(m,2H),6.42-6.40(m,2H),4.43-4.42(m,2H),4.29-4.28(m,2H),3.75(s,3H),2.49-2.38(m,1H),1.04-1.01(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000611
实施例77：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物77)的合成
实施例77-1：1-(甲氧基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.35mmol)和氯(甲氧基)甲烷(3.4g，42.7mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将Cs2CO3(13.9g，42.7mmol)添加到其中并在室温下搅拌6小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-(甲氧基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.0g，10.78mmol，50％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.77(m,1H),8.23-8.20(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.63(m,1H),5.99(s,2H),4.40-4.33(m,2H),3.18(s,3H),1.38-1.33(m,3H)。
实施例77-2：5-氨基-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-(甲氧基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.0g，10.78mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(60ml)中。将10％Pd/C(1.0g)添加到其中并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g，9.67mmol，89％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.38-7.35(m,1H),7.06(m,1H),6.79-6.76(m,1H),6.74(m,1H),5.80(s,2H),4.80(br,NH,2H),4.32-4.25(m,2H),3.12(s,3H),1.33-1.29(m,3H)。
实施例77-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g，9.67mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(2.97g，11.604mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(50ml)中。将HOBT(3.92g，29.01mmol)和DMAP(3.54g，29.01mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(5.56g，29.01mmol)和TEA(4.0ml，29.01mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.1g，8.43mmol，89％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.57-7.49(m,2H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,2H),4.37-4.28(m,4H),3.14(s.3H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例77-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.1g，8.43mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(50ml)和MeOH(50ml)中。添加溶解在H2O(50ml)中的LiOH(1.77g，42.15mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(3.4g，7.42mmol，88％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.28(m,1H),5.94(s,2H),4.30-4.28(m,2H),3.14(s.3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例77-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物77)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(300mg，0.65mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(232mg，1.31mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(10ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(265mg，1.965mmol)和DMAP(240mg，1.965mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(377mg，1.965mmol)和TEA(273μl，1.965mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(230mg，0.37mmol，57％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.21(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.44-7.33(m,5H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.18(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例78：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物78)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.74(br,NH,1H),10.50(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.20(m,1H),8.03-8.00(m,2H),7.75-7.68(m,3H),7.58-7.50(m,3H),7.44-7.43(m,2H),7.37-7.34(m,1H),5.93(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例79：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物79)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,2H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.14(s,3H),2.50-2.36(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例80：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物80)的合成
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.96(br,NH,1H),10.52(br,NH,1H),9.03(m,NH,1H),8.51-8.48(m,1H),8.37(m,1H),8.24(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.59-7.45(m,4H),7.37-7.34(m,1H),5.95(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.16(s,3H),2.50-2.36(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例81：N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物81)的合成
除了使用4-氯-2-甲基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),10.06(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.21(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.45-7.38(m,5H),7.37-7.28(m,1H),5.94(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.20-3.16(m,3H),2.50-2.29(m,1H),2.29(m,3H),1.06-1.02(m,6H)。
实施例82：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物82)的合成
除了使用4-环己基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,2H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例83：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物83)的合成
除了使用2,4-二氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,2H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例84：N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物84)的合成
除了使用4-(叔丁基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),10.35(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.70-7.58(m,3H),7.58-7.48(m,2H),7.45(m,1H),7.40-7.33(m,4H),5.93(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.05-1.03(m,6H)。
实施例85：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物85)的合成
除了使用4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),8.39(br,NH,1H),8.20(m,NH,1H),7.79-7.77(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.22-7.19(m,2H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例86：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物86)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60(br,NH,1H),10.52(br,NH,1H),8.40-8.38(m,NH,1H),8.22(m,1H),7.97(m,1H),7.59-7.48(m,2H),7.45-7.30(m,4H),7.20-7.15(m,1H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例87：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物87)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.73(br,NH,1H),10.52(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.26-8.22(m,2H),8.05-8.02(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.45(m,4H),7.45-7.42(m,2H),7.36-7.34(m,1H),5.94(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.41(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例88：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物88)的合成
除了使用3-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.63(br,NH,1H),10.52(br,NH,1H),8.41-8.38(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.77-7.66(m,2H),7.60-7.51(m,3H),7.45-7.34(m,4H),6.99-6.32(m,1H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例89：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物89)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.70(br,NH,1H),10.53(br,NH,1H),8.41-8.38(m,NH,1H),8.22(m,1H),7.93(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.56-7.48(m,3H),7.48-7.34(m,3H),7.13-7.10(m,1H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例90：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物90)的合成
除了使用3-氯-5-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.78(br,NH,1H),10.53(br,NH,1H),8.40-8.38(m,NH,1H),8.23(s,1H),7.77(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.45-7.34(m,3H),7.20-7.18(m,1H),5.92(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.15-3.14(m,3H),2.50-2.36(m,1H),1.05-1.03(m,6H)。
实施例91：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物91)的合成
除了使用5,6,7,8-四氢萘-1-胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例77相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),9.87(br,NH,1H),8.39(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.45(m,1H),7.35-7.33(m,2H),7.20-7.10(m,2H),7.03-7.00(m,1H),5.93(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.14(s,3H),2.78-2.69(m,4H),2.50-2.36(m,1H),1.73(s,4H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000681
实施例92：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物92)的合成
实施例92-1：1-(3-甲氧基丙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3g，12.8mmol)和1-氯-3-甲氧基丙烷(2.78g，25.6mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(30ml)中。将NaH(768mg，19.2mmol)添加到其中并在90℃下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-(3-甲氧基丙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.8g，5.88mmol，46％，油状物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.74(m,1H),8.20-8.17(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.56(m,1H),4.68-4.64(m,2H),4.39-4.32(m,2H),3.23-3.21(m,2H),3.14(s,3H),1.97-1.93(m,2H),1.37-1.33(m,3H)。
实施例92-2：5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-(3-甲氧基丙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.8g，5.88mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在EtOH(40ml)中。添加10％Pd/C(360mg)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)以获得5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.42g，5.14mmol，87％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.27-7.24(m,1H),6.96(m,1H),6.78-6.72(m,2H),4.73(br,NH,2H),4.50-4.45(m,2H),4.31-4.24(m,2H),3.23-3.19(m,5H),1.89-1.85(m,2H),1.33-1.29(m,3H)。
实施例92-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.42g，5.14mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.58g，6.168mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(30ml)中。将HOBT(2.08g，15.42mmol)和DMAP(1.88g，15.42mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(2.96g，15.42mmol)和TEA(2.15ml，15.42mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.1g，4.09mmol，79％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.54-7.50(m,3H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28(m,1H),4.59(m,2H),4.36-4.29(m,4H),3.23-3.19(m.5H),2.50-2.38(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.36-1.32(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例92-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.1g，4.09mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(30ml)和MeOH(30ml)中。添加溶解在H2O(30ml)中的LiOH(858mg，20.45mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.79g，3.68mmol，89％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.90(br,OH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.51-7.49(m,3H),7.42(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.22(m,1H),4.59-4.57(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.24-3.19(m,5H),2.50-2.38(m,1H),1.94-1.90(m,2H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例92-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物92)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸(200mg，0.411mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(146mg，0.822mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(167mg，1.233mmol)和DMAP(151mg，1.233mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(236mg，1.233mmol)和TEA(172μl，1.233mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(212mg，0.32mmol，80％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.52(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.53-7.50(m,3H),7.44-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,3H),4.59(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.24-3.17(m,5H),2.50-2.39(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例93：N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物93)的合成
除了使用4-(叔丁基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.26(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(s,1H),7.70-7.67(m,2H),7.53-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.39-7.33(m,3H),7.27(m,1H),4.59(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.18(s,3H),2.50-2.41(m,1H),1.97-1.95(m,2H),1.05-1.03(m,6H)。
实施例94：N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物94)的合成
除了使用4-氯-2-甲基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),9.96(br,NH,1H),8.37-8.35(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.60-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.36(m,1H),7.31-7.28(m,3H),4.58(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.19(s,3H),2.50-2.34(m,1H),2.28(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例95：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物95)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.19(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.74-7.71(m,2H),7.53-7.50(m,3H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,2H),4.59(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.18(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.97-1.95(m,2H),1.05-1.03(m,6H)。
实施例96：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物96)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,2H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.83-7.81(m,2H),7.53-7.50(m,3H),7.43-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,2H),4.59(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.17(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.97-1.95(m,2H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例97：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物97)的合成
除了使用4-氟-2-甲基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),9.93(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.52-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.10-7.04(m,1H),4.58(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.26-3.22(m,2H),3.19(s,3H),2.50-2.39(m,1H),2.27(s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例98：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物98)的合成
除了使用3-氟-4-吗啉代苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.36(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.53-7.44(m,5H),7.36-7.33(m,1H),7.26(s,1H),7.08-7.01(m,1H),4.58(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.75(s,4H),3.24-3.20(m,2H),3.17(s,3H),2.98(s,4H),2.50-2.41(m,1H),1.96-1.92(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例99：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物99)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.58(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.93(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.54-7.49(m,4H),7.47-7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.11-7.08(m,1H),4.60(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.24-3.20(m,3H),3.17(s,3H)2.50-2.41(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例100：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物100)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.26-8.19(m,2H),8.07-8.04(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.54-7.45(m,5H),7.36(m,2H),4.61(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.24-3.21(m,3H),3.17(s,3H),2.50-2.42(m,1H),1.98-1.96(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例101：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物101)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.65(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.19(m,1H),8.03-8.01(m,2H),7.75-7.72(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),4.62(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.33-3.21(m,2H),3.17(s,3H),2.50-2.41(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例102：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物102)的合成
除了使用4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.39(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.82-7.77(m,2H),7.55-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.28(m,1H),7.23-7.18(m,2H),4.59(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.24-3.21(m,2H),3.17(s,3H),2.50-2.41(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例103：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物103)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.98(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.54-7.50(m,3H),7.44-7.32(m,4H),7.18-7.15(m,1H),4.59(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.24-3.21(m,2H),3.17(s,3H),2.50-2.41(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例104：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物104)的合成
除了使用2-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),10.06(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.57-7.50(m,3H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.31(m,3H),4.59(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.26-3.19(m,2H),3.13(s,3H),2.50-2.41(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例105：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物105)的合成
除了使用4-环己基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),10.27(br,NH,1H),8.41(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.52-7.50(m,3H),7.44(s,1H),7.36-7.33(m,1H),7.26(s,1H),7.21-7.18(m,2H),4.59-4.59(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.24-3.20(m,2H),3.17(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.80-1.69(m,5H),1.39-1.20(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例106：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物106)的合成
除了使用2,4-二氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),10.18(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.19(s,1H),7.64-7.55(m,1H),7.55-7.51(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.34(m,3H),7.17-7.10(m,1H),4.58(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.25-3.19(m,2H),3.18(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例107：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物107)的合成
除了使用2-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),10.16(br,NH,1H),8.39(m,NH,1H),8.18(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.30-7.24(m,3H),4.58(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.24-3.19(m,2H),3.18(s,3H),2.50-2.38(m,1H),2.00-1.93(m,3H),1.96-1.93(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例108：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物108)的合成
除了使用3-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.53(br,NH,1H),10.48(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.19(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.60-7.51(m,4H),7.44-7.31(m,4H),6.97-6.91(m,1H),4.59(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.25-3.20(m,2H),3.17(s,3H),2.50-2.37(m,1H),2.00-1.95(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例109：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物109)的合成
除了使用3,5-二氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例92相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.67(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),8.40-8.38(m,NH,1H),8.20(s,1H),7.58-7.51(m,5H),7.44(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.00-6.90(m,1H),4.59(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.22-3.18(m,2H),3.17(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.04-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000751
实施例110：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物110)的合成
实施例110-1：1-(乙氧基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.35mmol)和氯甲氧基乙烷(7.91mL，85.4mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将Cs2CO3(20.9g，64.0mmol)添加到其中并在室温下搅拌38小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将浓缩的溶液用乙酸乙酯和乙醚处理以收集固体，并且然后过滤以获得1-(乙氧基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.5g，15.4mmol，72％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.77(d,1H),8.25-8.21(d,1H),7.95-7.92(d,1H),7.63(br,1H),5.99(s,2H),4.40-4.33(q,2H),3.39(q,2H),1.38-1.33(t,3H),1.05-1.0(t,3H)。
实施例110-2：5-氨基-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-(乙氧基甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.5g，17.16mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在MeOH(90ml)中。将10％Pd/C(450mg)添加到其中并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。获得所得的固体5-氨基-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.15g，15.8mmol，92％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.38-7.35(d,1H),7.06(s,1H),6.79-6.76(m,1H),6.74(m,1H),5.80(s,2H),4.80(br,NH,2H),4.32-4.25(q,2H),3.39-3.32(m,2H),1.33-1.29(t,3H),1.08-0.98(t,3H)。
实施例110-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0g，3.81mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.17g，4.575mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(25ml)中。将HOBT(77.3mg，5.72mmol)和DMAP(0.14g，1.14mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(1.10g，5.72mmol)和TEA(1.33ml，9.53mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.52g，3.04mmol，80％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.52(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.57-7.49(m,2H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,2H),5.96(s,2H),4.37-4.29(m,4H),3.39-3.32(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.32(t,3H),1.05-0.99(m,9H)。
实施例110-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，3.00mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在THF(15ml)和MeOH(15ml)中。添加溶解在H2O(12ml)中的LiOH(0.63g，15.00mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.10g，2.33mmol，77.6％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)13.07(br,OH,1H),10.51(br,NH,1H),8.41-8.36(m,NH,1H),8.20(br,1H),7.67-7.64(d,1H),7.53-7.50(d,2H),7.43(m,1H),7.36-7.30(m,2H),5.98(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.41-3.35(m.2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,9H)。
实施例110-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物110)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.32mmol)和4-氟苯胺(36μl，0.38mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(2.1ml)和DMF(0.5ml)中。将HOBT(64.4mg，0.477mmol)和DMAP(11.6mg，0.095mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(91.4mg，0.477mmol)和TEA(130μl，0.953mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(79.6mg，0.141mmol，44.3％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,2H),8.37-8.35(m,NH,1H),8.19(br,1H),7.81-7.77(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.24-7.19(m,2H),5.97(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.42-3.30(m.2H),2.50-2.41(m,1H),1.05-0.98(m,9H)。
实施例111：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物111)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例110相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),8.37-8.34(m,NH,1H),8.19(br,1H),7.83-7.80(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.45-7.41(m,3H),7.34(m,2H),5.96(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.41-3.30(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-0.96(m,9H)。
实施例112：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物112)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例110相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.67(br,NH,1H),10.50(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.20(br,1H),7.92(br,1H),7.79-7.76(d,1H),7.70-7.67(d,1H),7.56-7.44(m,4H),7.38-7.34(m,2H),7.12-7.09(d,1H),5.96(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.14-3.32(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-0.98(m,9H)。
实施例113：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物113)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例110相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.75(br,NH,1H),10.50(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.21(m,1H),8.02-8.00(d,2H),7.75-7.67(m,3H),7.57-7.51(t,2H),7.44-7.41(d,2H),7.36-7.34(m,1H),5.97(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.41-3.32(m,2H),2.50-2.41(m,1H),1.05-0.98(m,9H)。
实施例114：N-(3-氯苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物114)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例110相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.58(br,NH,1H),10.50(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.20(s,1H),7.97(s,2H),7.71-7.66(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.44-7.34(m,4H),7.19-7.16(d,1H),5.96(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.50-2.41(m,1H),1.05-0.98(m,9H)。
实施例115：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物115)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例110相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.61(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),8.38-8.35(m,NH,1H),8.20(s,1H),8.09-8.06(dd,1H),7.73-7.66(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.35(m,2H),5.96(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-0.98(m,9H)。
Figure BDA0003521054890000791
实施例116：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物116)的合成
实施例116-1：1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.35mmol)和1-氯-2-甲氧基乙烷(4.04g，42.7mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将Cs2CO3(13.9g，42.7mmol)添加到其中并在90℃下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4g，13.68mmol，64％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.73-8.72(m,1H),8.18-8.14(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.55(m,1H),4.81-4.78(m,2H),4.39-4.32(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.15(s,3H),1.37-1.32(m,6H)。
实施例116-2：5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4g，13.68mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(100ml)中。添加10％Pd/C(2.0g之后)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)以获得5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.38g，12.88mmol，94％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.30-7.27(m,1H),6.96(m,1H),6.76-6.70(m,2H),4.72(br,NH,2H),4.61-4.58(m,2H),4.30-4.23(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.16(s,3H),1.33-1.29(m,3H)。
实施例116-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，5.72mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.755g，6.864mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(30ml)和DMF(5ml)中。将HOBT(1.545g，11.44mmol)和DMAP(1.4g，11.44mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(2.2g，11.44mmol)和TEA(1.6ml，11.44mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g，4.8mmol，84％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.42(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.27(m,1H),4.71-4.69(m,2H),4.36-4.28(m,4H),3.63-3.59(m,2H),3.16(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例116-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g，4.8mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(50ml)和MeOH(50ml)中。添加溶解在H2O(40ml)中的LiOH(1.0g，24.0mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(2.1g，4.45mmol，93％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.92(br,OH,1H),10.43(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.658-7.45(m,3H),7.42(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.21(m,1H),4.73-4.70(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.63-3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例116-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物116)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.33mmol)和4-氟苯胺(87mg，0.495mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(89mg，0.66mmol)和DMAP(80mg，0.66mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(126mg，0.66mmol)和TEA(91μl，0.66mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(140mg，0.227mmol，69％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43-10.40(m,NH,2H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.15(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.44(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.26(s,1H),7.24-7.17(m,2H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.61(m,2H),3.16(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例117：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物117)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47-10.44(m,NH,2H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.15(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.44-7.40(m,3H),7.37-7.33(m,1H),7.28(s,1H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例118：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物118)的合成
除了使用4-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60-10.44(m,NH,2H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.15(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.40-7.33(m,3H),7.29(s,1H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例119：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物119)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60-10.44(m,NH,2H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.93(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.50(m,3H),7.47-7.44(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.12-7.08(m,1H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例120：N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物120)的合成
除了使用2-氯-4-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.44(m,NH,1H),10.11(s,NH,1H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.16(s,1H),7.65-7.57(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.37-7.27(m,3H),4.71(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.17(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例121：N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物121)的合成
除了使用4-氯-2-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.44(m,NH,1H),10.23(s,NH,1H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.16(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.36-7.33(m,3H),4.71(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.17(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例122：N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物122)的合成
除了使用4-氯-3-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.64(m,NH,1H),10.44(s,NH,1H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.64-7.58(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30(s,1H),4.71(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.17(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例123：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物123)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.53(m,NH,1H),10.44(s,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.16(s,1H),8.11-8.08(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.28(s,1H),4.71(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例124：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物124)的合成
除了使用3-氯-5-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.65(m,NH,1H),10.45(s,NH,1H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例125：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物125)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50-10.45(m,NH,2H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.42-7.33(m,2H),7.29(s,1H),7.18-7.15(m,1H),4.71(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.17(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例126：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物126)的合成
除了使用4-三氟甲基苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.69-10.46(m,NH,2H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.18(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.37-7.33(m,2H),4.73(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.63(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例127：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物127)的合成
除了使用3-三氟甲基苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.66(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.44(s,2H),7.37-7.33(m,2H),4.73(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例128：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物128)的合成
除了使用3-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.28(s,1H),6.97-6.94(m,1H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例129：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物129)的合成
除了使用3-氟-5-三氟甲基苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.81(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),8.07-7.99(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.35(m,21H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例130：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物130)的合成
除了使用3,4-二氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.61(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.18-8.16(s,2H),7.78-7.74(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.30(m,21H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例131：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物131)的合成
除了使用2,4-二氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),10.14(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.16(s,1H),7.76(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.54-7.48(m,3H),7.44(s,1H),7.35(m,2H),4.71(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.17(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例132：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物132)的合成
除了使用3,5-二氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.61(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.17(s,2H),7.78-7.74(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.44(m,1H),7.37-7.30(m,2H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例133：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物133)的合成
除了使用3,4-二氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例116相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.56(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.18-8.16(s,2H),7.98-7.90(m,1H),7.61-7.39(m,6H),7.37-7.33(m,1H),7.27(s,1H),4.72(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.15(s,3H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000871
实施例134：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物134)的合成
实施例134-1：1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3g，12.8mmol)和碘乙烷(4g，25.6mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(40ml)中。将K2CO3(5.3g，38.4mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.1g，11.82mmol，92％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.73(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.55-7.54(m,1H),4.65-4.64(m,2H),4.38-4.34(m,2H),1.35-1.30(m,6H)。
实施例134-2：5-氨基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.1g，11.82mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。将10％Pd/C(1.5g)添加到其中并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.5g，10.76mmol，91％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.29-7.27(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.77-6.70(m,2H),4.71(Br,NH,2H),4.47-4.46(m,2H),4.29-4.25(m,2H),1.33-1.29(m,3H),1.23(m,3H)。
实施例134-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1g，4.3mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.32g，5.16mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(20ml)和DMF(4ml)中。将HOBT(1.16g，8.6mmol)和DMAP(1.05g，8.6mmol)添加到其中并反应10分钟。然后，添加EDC(1.64g，8.6mmol)和TEA(1.2ml，8.6mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.68g，3.57mmol，83％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.61-7.50(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.26(m,1H),4.59-4.57(m,2H),4.36-4.29(m,4H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.26(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例134-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.68g，3.57mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(30ml)和MeOH(30ml)中。添加溶解在H2O(30ml)中的LiOH(749mg，17.85mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸(1.48g，3.35mmol，94％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.90(br,OH,1H),10.44(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.59-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.21(m,1H),4.60-4.57(m,2H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.29-1.25(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例134-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物134)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.34mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(90mg，0.51mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(91mg，0.68mmol)和DMAP(83mg，0.68mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(130mg，0.68mmol)和TEA(95μl，0.68mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(100mg，0.166mmol，49％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.49(br,NH,1H),10.44(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.92-7.89(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.39-7.32(m,4H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例135：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物135)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.63(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.19(m,1H),8.04-8.01(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.37-7.32(m,2H),4.59-4.57(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.34-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例136：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物136)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.28(m,1H),8.20(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.36-7.34(m,2H),4.59-4.57(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.34-1.30(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例137：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物137)的合成
除了使用4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.44(br,NH,1H),10.37(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.82-7.78(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28(m,1H),7.23-7.17(m,2H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.28(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例138：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物138)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.36-7.30(m,2H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.28(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例139：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物139)的合成
除了使用3-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.61-7.50(m,4H),7.44-7.32(m,4H),6.96-6.91(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例140：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物140)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.57(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.94(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.53-7.47(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.34(m,H),7.11-7.09(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.34-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例141：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物141)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,2H),8.38(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.99(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.42-7.32(m,3H),7.18-7.15(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例142：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物142)的合成
除了使用2,4-二氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),10.16(br,NH,1H),8.39(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.44(m,1H),7.39-7.33(m,3H),7.17-7.11(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.30-1.26(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例143：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物143)的合成
除了使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.64(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.29-8.27(m,1H),8.20(m,1H),8.11-7.08(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.53-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.34(m,2H),4.59-4.57(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.34-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例144：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(2-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物144)的合成
除了使用2-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),10.14(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.44(m,1H),7.35-7.24(m,5H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.31-1.26(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例145：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物145)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.451(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.19(m,1H),8.12-8.09(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,2H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例146：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物146)的合成
除了使用3-氟-5-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.77(br,NH,1H),10.48(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.21(m,1H),8.07(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.44-7.34(m,3H),4.59-4.57(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.34-1.30(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例147：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氰基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物147)的合成
除了使用4-氨基苯甲腈而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.71(br,NH,1H),10.48(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.20(m,1H),8.02-7.99(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.37-7.33(m,2H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.34-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例148：N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物148)的合成
除了使用4-氯-2-甲基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),9.95(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.39(m,3H),7.36-7.29(m,3H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),2.28(s,3H),1.31-1.27(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例149：N-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物149)的合成
除了使用4-氟-2-甲基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),9.93(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.659-7.49(m,3H),7.44(m,1H),7.40-7.29(m,3H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.05(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),2.27(s,3H),1.31-1.27(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例150：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物150)的合成
除了使用3,5-二氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.64(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.62-7.50(m,5H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.00-6.94(m,1H),4.57-4.55(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例151：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物151)的合成
除了使用3-氯-5-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62(br,NH,1H),10.48(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.78(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.34(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例152：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物152)的合成
除了使用2-氟-4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),10.41(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.65-7.59(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.40-7.34(m,2H),4.59-4.57(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.32-1.28(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例153：N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物153)的合成
除了使用4-氯-3-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.64-7.57(m,3H),7.54-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.33-1.29(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例154：N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物154)的合成
除了使用4-氯-2-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.21(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.60-7.50(m,4H),7.44(m,1H),7.34(m,3H),4.58-4.55(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.31-1.26(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例155：N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物155)的合成
除了使用2-氯-4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.10(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.65-7.57(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.27(m,3H),4.58-4.56(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.31-1.26(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例156：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物156)的合成
除了使用4-环己基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例134相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.24(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.59-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.26(m,1H),7.21-7.19(m,2H),4.58-4.55(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.80-1.69(m,5H),1.42-1.15(m,9H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890000951
实施例157：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物157)的合成
实施例157-1：5-硝基-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.34mmol)和1-碘丙烷(6.24ml，64.02mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将Cs2CO3(20.86g，64.02mmol)添加到其中并在90℃下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-硝基-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.2g，18.82mmol，88％，固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.75-8.74(m,1H),8.18-8.14(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.57(m,1H),4.61-4.56(m,2H),4.39-4.32(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.37-1.33(m,3H),0.90-0.81(m,3H)。
实施例157-2：5-氨基-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.2g，18.82mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(150ml)中。添加10％Pd/C(2.5g)并且将混合物在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.3g，17.45mmol，92.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.31-7.28(m,1H),6.95(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.71-6.70(m,1H),4.72(br,NH,2H),4.42-4.38(m,2H),4.31-4.23(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.33-1.28(m,3H),0.83-0.78(m,3H)。
实施例157-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，6.09mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.87g，7.308mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(30ml)和DMF(3ml)中。将HOBT(1.65g，12.18mmol)和DMAP(1.49g，12.18mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(2.33g，12.18mmol)和TEA(1.7ml，12.18mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.34g，4.83mmol，79％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.27(m,1H),4.53-4.49(m,2H),4.36-4.29(m,4H),2.50-2.39(m,1H),1.75-1.68(m,2H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H),0.85-0.82(m,3H)。
实施例157-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.34g，4.83mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(30ml)和MeOH(30ml)中。添加溶解在H2O(30ml)中的LiOH(1.01g，24.15mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸(1.98g，4.34mmol，90％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.88(br,OH,1H),10.43(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.42(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.20(m,1H),4.55-4.50(m,2H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.74-1.67(m,2H),1.04-1.02(m,6H),0.86-0.78(m,3H)。
实施例157-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物157)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.33mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(87mg，0.495mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(89mg，0.66mmol)和DMAP(80mg，0.66mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(126mg，0.66mmol)和TEA(91μl，0.66mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(140mg，0.227mmol，69％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.52(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.53-7.40(m,2H),7.44(m,1H),7.39-7.31(m,4H),4.54-4.50(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.79(m,3H)。
实施例158：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物158)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.58(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.92(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.53-7.44(m,4H),7.36-7.33(m,2H),7.11-7.08(m,1H),4.54-4.50(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.79(m,3H)。
实施例159：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物159)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.66(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.19(m,1H),8.03-8.01(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.34(m,2H),4.55-4.50(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.85-0.80(m,3H)。
实施例160：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物160)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.63(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.25(m,1H),8.19(m,1H),8.07-8.04(m,1H),7.63-7.60(m,2H),7.53-7.44(m,4H),7.35-7.34(m,2H),4.55-4.51(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.41(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.85-0.80(m,3H)。
实施例161：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物161)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,2H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.43-7.40(m,3H),7.36-7.30(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.79(m,3H)。
实施例162：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物162)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.98(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.39-7.31(m,3H),7.18-7.16(m,1H),4.54-4.50(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.85-0.80(m,3H)。
实施例163：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物163)的合成
除了使用3-氯-5-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.63(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.19(m,1H),7.77(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.53-4.49(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.80(m,3H)。
实施例164：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物164)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),10.44(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.79(m,3H)。
实施例165：N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物165)的合成
除了使用4-氯-3-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.61(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.60-7.57(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.36-7.32(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.79(m,3H)。
实施例166：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物166)的合成
除了使用4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),10.38(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.81-7.77(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.27(m,1H),7.23-7.17(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.85-0.79(m,3H)。
实施例167：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物167)的合成
除了使用3-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),10.44(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.61-7.50(m,4H),7.43-7.30(m,4H),6.96-6.91(m,1H),4.54-4.49(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.76-1.69(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.79(m,3H)。
实施例168：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物168)的合成
除了使用4-环己基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),10.24(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.68-7.65(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.25-7.18(m,3H),4.54-4.49(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.80-1.68(m,7H),1.38-1.17(m,6H),1.05-1.02(m,6H),0.84-0.79(m,3H)。
实施例169：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物169)的合成
除了使用3-氟-5-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例157相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.77(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.19(m,1H),8.05-7.99(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.44-7.33(m,4H),4.55-4.51(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.85-0.80(m,3H)。
Figure BDA0003521054890001021
实施例170：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物170)的合成
实施例170-1：1-丁基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.35mmol)和碘丁烷(4.86mL，42.70mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将Cs2CO3(20.89g，64.04mmol)添加到其中并在室温下搅拌22小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以获得1-丁基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6.19g，21.35mmol，定量，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.75(s,1H),8.19-8.15(d,1H),7.88-7.84(d,1H),7.57(s,1H),4.65-4.60(t,2H),4.40-4.33(dd,2H),1.72-1.67(m,2H),1.37-1.33(t,3H),1.30-1.24(m,2H),0.91-0.85(t,3H)。
实施例170-2：5-氨基-1-丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-丁基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(6.19g，21.35mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在MeOH(124ml)中。添加10％Pd/C(619mg)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂以获得所得的固体5-氨基-1-丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.34g，20.52mmol，96％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.30-7.26(d,1H),6.95(s,1H),6.77-6.73(d,1H),6.70(s,1H),4.72(br,NH,2H),4.46-4.41(t,2H),4.31-4.23(dd,2H),1.64-1.59(m,2H),1.33-1.28(t,3H),1.25-1.20(m,2H),0.89-0.84(t,3H)。
实施例170-3：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，5.76mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.77g，6.91mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(38ml)中。将HOBT(1.17g，8.64mmol)和DMAP(0.21g，1.73mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(1.65g，8.64mmol)和TEA(2.01ml，14.40mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)以获得1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.09g，4.20mmol，73％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),8.40-8.36(m,NH,1H),8.18(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.43(s,1H),7.36-7.33(m,1H),7.27(s,1H),4.57-4.52(m,2H),4.37-4.29(m,4H),2.50-2.38(m,1H),1.70-1.61(m,2H),1.36-1.31(m,3H),1.30-1.19(m,2H),1.04-1.02(m,6H),0.90-0.85(m,3H)。
实施例170-4：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，3.00mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在THF(15ml)和MeOH(15ml)中。添加溶解在H2O(12ml)中的LiOH(0.63g，15.00mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.94g，4.13mmol，98.3％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.88(br,OH,1H),10.45(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.16(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.43(s,1H),7.36-7.33(m,1H),7.22(s,1H),4.59-4.54(s,2H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.30-1.16(m,2H),1.04-1.02(m,6H),0.90-0.84(m,3H)。
实施例170-5：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物170)的合成
将1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.32mmol)和4-氟苯胺(36μl，0.38mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(2.1ml)和DMF(0.5ml)中。将HOBT(64.4mg，0.477mmol)和DMAP(11.6mg，0.095mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(91.4mg，0.477mmol)和TEA(130μl，0.953mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(55.6mg，0.099mmol，46.4％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.40(br,NH,1H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.44(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.27(s,1H),7.24-7.18(m,2H),4.59-4.54(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.30-1.17(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例171：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物171)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,2H),8.38-8.34(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,1H),7.29(s,1H),4.59-4.54(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.30-1.17(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例172：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物172)的合成
除了使用4-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.52(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.17(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.40-7.30(m,4H),4.59-4.53(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.30-1.20(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例173：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物173)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.59(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,3H),7.48-7.44(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.12-7.09(m,1H),4.59-4.53(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例174：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物174)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.66(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.19(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.76-7.71(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.36-7.33(m,2H),4.57-4.54(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.35(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.05-1.02(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例175：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物175)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.10-8.04(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.54-7.44(m,4H),7.34(m,2H),4.59-4.53(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.72-1.63(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例176：1-丁基-N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物176)的合成
除了使用4-氯-3-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.18(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.65-7.58(m,3H),7.54-7.50(m,2H),7.44(s,1H),4.55(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例177：1-丁基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物177)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.52(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.18(s,1H),8.10-8.70(m,1H),7.72(m,1H),7.41-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.37-7.29(m,2H),4.55(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例178：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物178)的合成
除了使用3,4-二氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.58(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.19-8.16(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.37-7.32(m,2H),4.55(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
实施例179：1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物179)的合成
除了使用3,4-二氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例170相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.18(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,3H),7.47-7.39(m,2H),7.37-7.29(m,2H),4.55(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.36(m,1H),1.72-1.65(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.05-1.01(m,6H),0.90-0.83(m,3H)。
Figure BDA0003521054890001071
实施例180：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物180)的合成
实施例180-1：1-异丙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.34mmol)和2-碘丙烷(8.53ml，85.36mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将K2CO3(8.85g，64.02mmol)添加到其中并在100℃下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-异丙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.76g，13.6mmol，63％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.74(m,1H),8.12-8.10(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.53(m,1H),5.74-5.65(m,1H),4.39-4.32(m,2H),1.62-1.60(m,6H),1.37-1.33(m,6H)。
实施例180-2：5-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-异丙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.76g，13.6mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。添加10％Pd/C(2.0g)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.0g，12.18mmol，89％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.45-7.42(m,1H),6.93(m,1H),6.72-6.70(m,2H),5.64-5.55(m,1H),4.72(br,NH,2H),4.29-4.22(m,2H),1.53-1.50(m,6H),1.33-1.29(m,3H)。
实施例180-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，6.09mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.87g，7.308mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(30ml)和DMF(3ml)中。将HOBT(1.65g，12.18mmol)和DMAP(1.05g，12.18mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(1.64g，12.18mmol)和TEA(1.2ml，12.18mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g，4.96mmol，81％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),8.39(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.42(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23(m,1H),5.69-5.62(m,1H),4.34-4.28(m,4H),2.50-2.38(m,1H),1.59-1.56(m,6H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例180-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g，4.96mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(30ml)和MeOH(30ml)中。添加溶解在H2O(30ml)中的LiOH(1.04g，24.8mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸(1.85g，4.05mmol，82％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.92(br,OH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.18(m,1H),5.82-5.73(m,1H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.58-1.56(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例180-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物180)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸(150mg，0.33mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(87mg，0.495mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(89mg，0.66mmol)和DMAP(80mg，0.66mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(126mg，0.66mmol)和TEA(91μl，0.66mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(140mg，0.227mmol，69％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.66(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.74-7.71(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.39-7.33(m,3H),7.10(m,1H),5.38-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例181：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物181)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.73(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.95(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.53-7.43(m,4H),7.36-7.33(m,1H),7.13-7.09(m,2H),5.42-5.32(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.61-1.58(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例182：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物182)的合成
除了使用4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.39(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.82-7.78(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.23-7.18(m,2H),7.07(m,1H),5.40-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例183：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物183)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.47-7.40(m,4H),7.36-7.33(m,1H),7.10(m,1H),5.39-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例184：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物184)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.64(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.17-8.16(m,1H),7.98(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.18-7.16(m,1H),7.1(m,1H),5.40-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例185：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物185)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.81(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.18(m,1H),8.03-8.00(m,2H),7.75-7.72(m,3H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.15(m,1H),5.41-5.32(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.61-1.59(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例186：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物186)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.65(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),8.11-8.08(m,1H),7.74-7.71(m,2H),7.5-7.40(m,4H),7.36-7.34(m,1H),7.11(m,1H),5.41-5.32(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.05-1.03(m,6H)。
实施例187：N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物187)的合成
除了使用4-氯-3-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.76(br,NH,1H),10.44(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.17-8.16(m,1H),7.97-7.92(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.58-7.57(m,2H),7.54-7.43(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.12(m,1H),5.38-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例188：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物188)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.77(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.54-7.44(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.16(m,1H),5.42-5.37(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例189：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物189)的合成
除了使用2-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.10(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.16(s,1H),7.75-7.65(m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.38-7.28(m,3H),7.17(m,1H),5.42-5.35(m,1H),4.31-4.29(m,2H),3.79-3.71(m,3H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例190：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物190)的合成
除了使用3,4-二氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.72(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,2H),7.76-7.71(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.13(m,1H),5.41-5.32(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例191：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物191)的合成
除了使用3,5-二氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.75(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.89(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.34(m,2H),7.14(m,1H),5.40-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例192：N-(4-溴苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物192)的合成
除了使用4-溴苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.58(br,NH,1H),10.44(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.78-7.70(m,3H),7.56-7.36(m,5H),7.36-7.33(m,1H),7.09(m,1H),5.39-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例193：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物193)的合成
除了使用4-环己基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),10.38(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.15-8.14(m,1H),7.72-7.66(m,3H),7.53-7.44(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.04(m,1H),5.40-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.80-1.68(m,5H),1.60-1.58(m,6H),1.42-1.24(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例194：N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物194)的合成
除了使用4-(叔丁基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),10.38(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.72-7.68(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.47-7.44(m,2H),7.38-7.33(m,3H),7.05(m,1H),5.41-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.29(s,9H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例195：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物195)的合成
除了使用3-氯-5-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.78(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18-8.17(m,1H),7.76-7.66(m,3H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.34(m,1H),7.18-7.14(m,2H),5.40-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例196：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物196)的合成
除了使用3,5-二氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.81(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.56-7.43(m,5H),7.36-7.33(m,1H),7.13(m,1H),7.01-6.94(m,1H),5.38-5.31(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例197：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物197)的合成
除了使用4-甲氧基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),10.33(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.75-7.67(m,3H),7.53-7.50(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.03(s,1H),6.95-6.91(m,2H),5.40-5.35(m,1H),4.31-4.29(m,2H),3.79-3.71(m,3H),2.50-2.39(m,1H),1.61-1.57(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例198：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物198)的合成
除了使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.99(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),9.11(m,NH,1H),8.51-8.47(m,1H),8.37(m,1H),8.19(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.44(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.24(s,1H),5.45-5.39(m,1H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.62-1.59(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例199：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物199)的合成
除了使用4-氨基苯甲腈而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.87(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.85-7.82(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.56-7.47(m,2H),7.44(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.16(s,1H),5.41-5.33(m,1H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.62-1.59(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例200：N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物200)的合成
除了使用4-氯-2-甲基苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.44(br,NH,1H),10.00(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.15(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.53-7.45(m,4H),7.39-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.13(s,1H),5.44-5.39(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),2.29(s,3H),1.60-1.58(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例201：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物201)的合成
除了使用5,6,7,8-四氢萘-1-胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.81(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.53-7.44(m,3H),7.37-7.33(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.02-6.99(m,1H),5.45-5.39(m,1H),4.32-4.29(m,2H),2.78-2.71(m,4H),2.50-2.39(m,1H),1.74(m,4H),1.60-1.58(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例202：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物202)的合成
除了使用2,4-二氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),10.22(br,NH,1H),8.39(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.15-7.10(m,2H),5.47-5.42(m,1H),4.32-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.60-1.58(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例203：4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物203)的合成
除了使用4-氨基苯甲酸甲酯而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例180相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.79(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),8.03-7.88(m,3H),7.75-7.71(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.15(s,1H),5.40-5.34(m,1H),4.31-4.29(m,2H),3.85(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.62-1.59(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例204：4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(化合物204)的合成
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(25mg，0.042mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在THF(0.5ml)和MeOH(0.5ml)中。添加溶解在H2O(0.3ml)中的LiOH(8.9mg，0.212mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(15mg，0.026mmol，61％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)13.80(br,OH,1H),10.75(br,NH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17-8.13(m,1H),7.97-7.89(m,3H),7.75-7.71(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.33(m,2H),7.14(s,1H),5.40-5.34(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.40(m,1H),1.62-1.59(m,6H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890001171
实施例205：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物205)的合成
实施例205-1：5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3g，12.81mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(4.03g，19.21mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将K2CO3(3.54g，25.62mmol)添加到其中并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.4g，10.75mmol，84％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.79(m,1H),8.29-8.26(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.71(m,1H),5.75-5.66(m,2H),4.41-4.34(m,2H),1.37-1.32(m,3H)。
实施例205-2：5-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.4g，10.75mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在EtOH(60ml)中。添加10％Pd/C(1.7g)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.8g，9.78mmol，90％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.42-7.39(m,1H),7.12(m,1H),6.81-6.78(m,1H),6.74(m,1H),5.49-5.40(m,2H),4.84(br,NH,2H),4.33-4.26(m,2H),1.33-1.28(m,3H)。
实施例205-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.8g，9.78mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(3.0g，11.736mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(60ml)中。将HOBT(1.98g，14.67mmol)和DMAP(1.194g，9.78mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(5.624g，29.34mmol)和TEA(4.09ml，29.34mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.54g，6.75mmol，69％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.53(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43(m,2H),7.36-7.33(m,1H),5.62-5.53(m,2H),4.38-4.28(m,4H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例205-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.54g，6.75mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(40ml)和MeOH(40ml)中。添加溶解在H2O(40ml)中的LiOH(1.416g，33.75mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(2.94g，5.92mmol，88％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.22(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.56-7.50(m,H),7.43(m,1H),7.37-7.33(m,2H),5.61-5.59(m,2H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例205-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物205)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(100mg，0.2mmol)和4-氟苯胺(87mg，0.495mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(89mg，0.66mmol)和DMAP(80mg，0.66mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(126mg，0.66mmol)和TEA(91μl，0.66mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(140mg，0.227mmol，69％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54-10.52(m,NH,2H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.22(s,1H),7.81-7.72(m,3H),7.58-7.44(m,2H),7.45(s,2H),7.36-7.34(m,2H),7.26-7.19(m,2H),5.70-5.61(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例206：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物206)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.60(s,NH,1H),10.52(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.22(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.75-7.72(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.47-7.42(m,4H),7.37-7.34(m,1H),5.70-5.60(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例207：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物207)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.80(s,NH,1H),10.54(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.24(s,1H),8.03-7.99(m,2H),7.77-7.74(m,3H),7.60-7.57(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.44(s,1H),7.38-7.34(m,1H),5.68-5.61(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例208：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物208)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.77(s,NH,1H),10.54(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.24(s,2H),8.06-8.02(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.38-7.34(m,1H),5.69-5.65(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例209：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物209)的合成
除了使用4-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.67(s,NH,1H),10.53(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(s,2H),7.91-7.87(m,2H),7.76-7.73(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.41-7.34(m,3H),5.68-5.64(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例210：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物210)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.72(s,NH,1H),10.53(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.52-7.44(m,3H),7.38-7.34(m,1H),7.14-7.11(m,1H),5.68-5.64(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例211：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物211)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.64(s,NH,1H),10.53(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(s,1H),7.96(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.22-7.18(m,1H),5.67-5.63(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例212：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物212)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.67(s,NH,1H),10.53(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(s,1H),8.08-8.05(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.48-7.42(m,3H),7.38-7.34(m,1H),5.67-5.63(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例213：N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物213)的合成
除了使用4-氯-3-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.77(s,NH,1H),10.53(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.60-7.56(m,3H),7.54-7.44(m,3H),7.38-7.34(m,1H),5.67-5.60(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例214：N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物214)的合成
除了使用4-氯-2-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.53(s,NH,1H),10.42(s,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.23(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.70-7.52(m,4H),7.50(s,1H),7.45-7.44(s,1H),7.38-7.33(m,2H),5.67-5.60(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例215：N-(3-氯-5-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物215)的合成
除了使用3-氯-5-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.78(s,NH,1H),10.54(s,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.24(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.45(s,1H),7.38-7.34(m,1H),7.22-7.18(m,1H),5.69-5.60(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例216：N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物216)的合成
除了使用3-氟-5-三氟甲基苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例205相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.93(s,NH,1H),10.55(s,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.25(s,1H),8.05-7.96(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45(s,2H),7.38-7.34(m,1H),5.69-5.60(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890001221
实施例217：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物217)的合成
实施例217-1：5-硝基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.35mmol)和1,1-二氟-2-碘乙烷(8.19g，42.70mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在DMF(50ml)中。将Cs2CO3(20.87g，64.04mmol)添加到其中并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物用己烷重结晶以获得5-硝基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.05g，16.93mmol，79％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.78(s,1H),8.25-8.21(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.65(s,1H),6.62-6.23(m,1H),5.22-5.12(m,2H),4.41-4.34(m,2H),1.38-1.32(m,3H)。
实施例217-2：5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.05g，16.93mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在MeOH(100ml)中。添加10％Pd/C(505mg)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.08g，15.22mmol，89.9％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.37-7.33(m,1H),7.05(s,1H),6.80-6.73(m,1H),6.47-6.09(m,1H),4.97-4.85(m,2H),4.80(br,NH,2H),4.33-4.25(m,2H),1.33-1.28(m,3H)。
实施例217-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，5.59mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.71g，6.71mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(38ml)中。将HOBT(1.13g，8.39mmol)和DMAP(205mg，1.68mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(1.61g，8.39mmol)和TEA(1.95ml，13.98mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物用二氯甲烷重结晶以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.16g，4.26mmol，76.2％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),8.39-8.34(m,NH,1H),8.21(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.57-7.50(m,2H),7.43(s,1H),7.37-7.33(m,2H),6.55-6.17(m,1H),5.09-5.00(m,2H),4.38-4.28(m,4H),2.51-2.37(m,1H),1.37-1.32(m,3H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例217-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.1g，4.15mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(21ml)和MeOH(21ml)中。添加溶解在H2O(17ml)中的LiOH(0.87g，20.75mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.96g，4.11mmol，99％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)13.14(br,OH,1H),10.48(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.20(s,NH,1H),7.66-7.62(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.43(m,1H),7.37-7.33(m,2H),6.53-6.15(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例217-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物217)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(120mg，0.25mmol)和4-氟苯胺(33.4mg，0.30mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(1.7ml)中。将HOBT(50.8mg，0.38mmol)和DMAP(9.2mg，0.07mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(72.1mg，0.38mmol)和TEA(0.11ml，0.75mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(124.7mg，0.22mmol，87.1％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.52-10.50(m,NH,2H),8.43-8.39(m,NH,1H),8.20(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.25-7.18(m,2H),6.59-6.21(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例218：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物218)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.55-10.49(m,NH,2H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.20(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.45-7.41(m,4H),7.37-7.33(m,1H),6.59-6.21(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例219：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物219)的合成
除了使用4-(三氟甲氧基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.62-10.49(m,NH,2H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.21(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.45-7.34(m,5H),6.59-6.21(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例220：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物220)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.75(br,NH,1H),10.51(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.22(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.67-7.73(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.37-7.34(m,1H),6.61-6.21(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.32-4.28(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例221：N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物221)的合成
除了使用2-氯-4-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),10.25(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.21(s,1H),7.68-7.58(m,3H),7.54-7.51(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.37-7.27(m,2H),6.54-6.16(m,1H),5.08-4.98(m,2H),4.32-4.28(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例222：N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物222)的合成
除了使用4-氯-2-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.50(br,NH,1H),10.35(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.22(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.60-7.50(m,3H),7.47-7.44(m,2H),7.37-7.33(m,2H),6.61-6.17(m,1H),5.09-4.99(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例223：N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物223)的合成
除了使用4-氯-3-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.72(br,NH,1H),10.51(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.22(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.68-7.50(m,5H),7.43(m,2H),7.37-7.34(m,1H),6.60-6.21(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例224：N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物224)的合成
除了使用3-氯-4-氟苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.61(br,NH,1H),10.50(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.22(s,1H),8.11-8.07(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.48-7.41(m,3H),7.37-7.34(m,1H),6.60-6.22(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.32-4.28(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例225：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物225)的合成
除了使用3,4-二氯苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.67(br,NH,1H),10.51(br,NH,1H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.22-8.17(m,2H),7.78-7.74(m,1H),7.69-7.62(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.44(s,2H),7.37-7.34(m,1H),6.60-6.22(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例226：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物226)的合成
除了使用2-氟-4-(三氟甲基)苯胺而非4-氟苯胺之外，根据与实施例217相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.54-10.51(br,NH,2H),8.40-8.35(m,NH,1H),8.22(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.56-7.51(m,3H),7.44(s,1H),7.39-7.33(m,1H),6.57-6.19(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.32-4.29(m,2H),2.51-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890001271
实施例227：4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物227)的合成
实施例227-1：1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.5g，10.67mmol)和碘甲烷(2.27g，16.01mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(25ml)中。将K2CO3(2.95g，21.34mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.38g，9.58mmol，90％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.66-8.65(m,1H),8.25-8.22(m,1H),7.46-7.43(m,2H),4.45-4.42(m,2H),4.14(s,3H),1.45-1.41(m,3H)。
实施例227-2：5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.38g，9.58mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。添加10％Pd/C(2.3g)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.66g，7.60mmol，77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.52(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.91(m,1H),6.85-6.82(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.01(s,3H),3.55(br,NH,2H),1.42-1.37(m,3H)。
实施例227-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(660mg，3.02mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(927mg，3.624mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(20ml)中。将HOBT(612mg，4.53mmol)和DMAP(369mg，3.02mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(1.74g，9.06mmol)和TEA(917mg，9.06mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(900mg，1.97mmol，66％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.46(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.59-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25(m,1H),4.36-4.28(m,4H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例227-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(900mg，1.97mmol)添加到500mL烧瓶中并溶解在THF(100ml)和MeOH(100ml)中。添加溶解在H2O(70ml)中的LiOH(413mg，9.85mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(812mg，1.89mmol，96％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.45(br,NH,1H),8.39-8.35(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.57-7.49(m,3H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.21(m,1H),4.30-4.28(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例227-5：4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物227)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(500mg，1.17mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(265mg，0.345mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(10ml)和DMF(2ml)中。将HOBT(474mg，3.51mmol)和DMAP(429mg，3.51mmol)添加到其中并搅拌10分钟。添加EDC(673mg，3.51mmol)和TEA(490μl，3.51mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(420mg，0.748mmol，64％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.63(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.97(m,4H),7.60-7.50(m,3H),7.45(m,1H),7.36-7.34(m,2H),4.31(m,2H),4.01(m,3H),3.84(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.06-1.02(m,6H)。
实施例228：4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(化合物228)的合成
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(420mg，0.748mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在THF(15ml)和MeOH(15ml)中。添加溶解在H2O(10ml)中的LiOH(156mg，3.74mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(240mg，0.43mmol，58％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.58(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.93(m,4H),7.56-7.50(m,3H),7.45(m,1H),7.36(m,2H),4.31-4.30(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例229：4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸钠(化合物229)的合成
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(100mg，0.183mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在MeOH(10ml)中。添加溶解在H2O(2ml)中的NaOH(7.32mg，0.183mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，获得4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸钠(94mg，0.16mmol，90％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br,NH,1H),10.28(br,NH,1H),8.40(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.84-7.81(m,2H),7.67-7.64(m,2H),7.54-7.46(m,4H),7.36-7.29(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例230：5-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物230)的合成
除了使用5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯而非4-氨基苯甲酸甲酯之外，根据与实施例227相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.55(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.43-8.36(m,2H),8.20(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.59-7.51(m,3H),7.45(m,1H),7.41-7.34(m,3H),4.31-4.29(m,2H),4.01(s,3H),3.88(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例231：5-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(化合物231)的合成
除了使用5-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯而非4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯之外，根据与实施例228相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.51(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.39-8.36(m,2H),8.19(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.59-7.50(m,3H),7.44(m,1H),7.36-7.30(m,3H),4.31-4.29(m,2H),4.01(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890001311
实施例232：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物232)的合成
实施例232-1：(E)-3-(4-乙酰氨基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯的合成
将N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(3g，18.38mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。添加NaOMe(1.49g，27.57mmol)和2-叠氮乙酸甲酯(9.52g，82.71mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/NH4Cl萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，以获得(E)-3-(4-乙酰氨基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯(3.8g，14.6mmol，79％)。
实施例232-2：6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
将(E)-3-(4-乙酰氨基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯(3.8g，14.6mmol)添加到100mL烧瓶中，溶解在氯苯(60ml)中并在回流下搅拌3小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)以获得6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.1g，4.73mmol，32％，固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.76(br,NH,1H),9.97(br,NH,1H),8.02(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.13-7.08(m,2H),3.85(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例232-3：6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.54g，6.63mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。将c-HCl(10ml)添加到其中并在回流下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂以获得6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.44g，5.83mmol，96％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.14(br,NH,1H),10.08(br,NH,3H),7.77-7.74(m,1H),7.47(m,1H),7.20(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.88(s,3H)。
实施例232-4：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
将6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.44g，5.83mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(2.44g，9.525mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(30ml)中。将HOBT(2.58g，19.05mmol)和DMAP(2.33g，19.05mmol)添加到其中并搅拌10分钟。添加EDC(3.65g，19.05mmol)和TEA(2.65ml，19.05mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.33g，3.1mmol，48％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.87(br,NH,1H),10.55(br,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.12(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.86(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例232-5：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.33g，3.1mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在THF(30ml)和MeOH(30ml)中。添加溶解在H2O(30ml)中的LiOH(650mg，15.5mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.98g，4.34mmol，90％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.67(br,NH,1H),10.52(br,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.42(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.03(m,1H),4.30-4.28(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例232-6：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物232)的合成
将6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(200mg，0.48mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(170mg，0.96mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(195mg，1.44mmol)和DMAP(176mg，1.44mmol)添加到其中并搅拌10分钟。添加EDC(276mg，1.44mmol)和TEA(200μl，1.44mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物悬浮在CH2Cl2中并过滤以获得6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(187mg，0.32mmol，68％，黄色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.73(br,NH,1H),10.49(br,NH,1H),10.32(br,NH,1H),8.32(m,NH,1H),8.14(m,1H),7.93-7.90(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.43-7.33(m,5H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例233：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物233)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例232相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.80(br,NH,1H),10.55(br,NH,1H),10.47(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),8.05-8.02(m,2H),7.75-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.45-7.44(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例234：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物234)的合成
除了使用4-氟苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例232相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.75(br,NH,1H),10.53(br,NH,1H),10.22(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.82(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.44(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.27-7.19(m,3H),4.31-4.30(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例235：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物235)的合成
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例232相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.78(br,NH,1H),10.55(br,NH,1H),10.41(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.96(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.10-7.07(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例236：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物236)的合成
除了使用3-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例232相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.79(br,NH,1H),10.55(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.25(m,1H),8.18(m,1H),8.1-8.08(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.46-7.44(m,3H),7.36-7.34(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例237：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物237)的合成
除了使用4-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例232相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.76(br,NH,1H),10.53(br,NH,1H),10.28(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.15(m,1H),7.86-7.83(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.44-7.39(m,4H),7.36-7.33(m,1H),7.27-7.24(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例238：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物238)的合成
除了使用3-氯苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例232相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.76(br,NH,1H),10.54(br,NH,1H),10.30(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.99(m,1H),7.75-.72(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.5-7.50(m,1H),7.43-7.33(m,4H),7.27-7.25(m,1H),7.17-7.14(m,1H),4.31-4.29(m,2H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890001351
实施例239：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物239)的合成
实施例239-1：(E)-3-(4-乙酰氨基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯的合成
将N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(3g，18.38mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。将NaOMe(1.49g，27.57mmol)和2-叠氮乙酸甲酯(9.52g，82.71mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/NH4Cl萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂，以获得(E)-3-(4-乙酰氨基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯(3.8g，14.6mmol，79％)。
实施例239-2：6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
将(E)-3-(4-乙酰氨基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯(3.8g，14.6mmol)添加到100mL烧瓶中，溶解在氯苯(60ml)中并在回流下搅拌3小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)以获得6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.1g，4.73mmol，32％，固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.76(br,NH,1H),9.97(br,NH,1H),8.02(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.13-7.08(m,2H),3.85(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例239-3：6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
将6-乙酰氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.54g，6.63mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在MeOH(50ml)中。将c-HCl(10ml)添加到其中并在回流下搅拌3小时。在反应完成之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂以获得6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.44g，5.83mmol，96％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.14(br,NH,1H),10.08(br,NH,3H),7.77-7.74(m,1H),7.47(m,1H),7.20(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.88(s,3H)。
实施例239-4：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
将6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.44g，5.83mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(2.44g，9.525mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(30ml)中。将HOBT(2.58g，19.05mmol)和DMAP(2.33g，19.05mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(3.65g，19.05mmol)和TEA(2.65ml，19.05mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.33g，3.1mmol，48％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.87(br,NH,1H),10.55(br,NH,1H),8.35(m,NH,1H),8.17(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.12(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.86(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例239-5：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的合成
将6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.1g，2.57mmol)和碘甲烷(1.1g，7.71mmol)添加到25mL烧瓶中并溶解在DMF(15ml)中。将K2CO3(1.06g，7.71mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)以获得6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(200mg，0.45mmol，17％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.66(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.20(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.44(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.29-7.24(m,2H),4.30-4.29(m,2H),3.99(s,3H),3.85(s,3H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例239-6：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(200mg，0.45mmol)添加到50mL烧瓶中并溶解在THF(10ml)和MeOH(10ml)中。添加溶解在H2O(10ml)中的LiOH(94mg，2.25mmol)并在室温下搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(187mg，0.43mmol，96％，固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.63(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.44(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.19(m,1H),4.30-4.29(m,2H),2.50-2.38(m,1H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例239-7：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物239)的合成
将6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(90mg，0.21mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(75mg，0.42mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(5ml)和DMF(1ml)中。将HOBT(85mg，0.63mmol)和DMAP(77mg，0.63mmol)添加到其中并反应10分钟。添加EDC(121mg，0.63mmol)和TEA(64μl，0.63mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物悬浮在CH2Cl2中并过滤以获得6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(95mg，0.16mmol，77％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.63(br,NH,1H),10.46(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.45(m,1H),7.39-7.29(m,5H),4.31-4.29(m,2H),3.98(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例240：6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物240)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苯胺而非4-(三氟甲氧基)苯胺之外，根据与实施例239相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.64(br,NH,1H),10.59(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.18(m,1H),8.03-8.00(m,2H),7.74-7.66(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.45(m,1H),7.37-7.30(m,3H),4.31-4.29(m,2H),3.99(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.05-1.02(m,6H)。
Figure BDA0003521054890001391
实施例241：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物241)的合成
实施例241-1：1-(3-甲氧基丙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3g，12.8mmol)和1-氯-3-甲氧基丙烷(2.78g，25.6mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在DMF(30ml)中。将NaH(768mg，19.2mmol)添加到其中并在90℃下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:3)以获得1-(3-甲氧基丙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.8g，5.88mmol，46％，油状物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.74(m,1H),8.20-8.17(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.56(m,1H),4.68-4.64(m,2H),4.39-4.32(m,2H),3.23-3.21(m,2H),3.14(s,3H),1.97-1.93(m,2H),1.37-1.33(m,3H)。
实施例241-2：5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将1-(3-甲氧基丙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.8g，5.88mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在EtOH(40ml)中。添加10％Pd/C(360mg)并在室温下在H2(g)下搅拌12小时。在反应完成时进行硅藻土过滤之后，在减压下通过蒸馏去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)以获得5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.42g，5.14mmol，87％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.27-7.24(m,1H),6.96(m,1H),6.78-6.72(m,2H),4.73(br,NH,2H),4.50-4.45(m,2H),4.31-4.24(m,2H),3.23-3.19(m,5H),1.89-1.85(m,2H),1.33-1.29(m,3H)。
实施例241-3：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.42g，5.14mmol)和2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酸(1.58g，6.168mmol)添加到100mL烧瓶中并溶解在CH2Cl2(30ml)中。将HOBT(2.08g，15.42mmol)和DMAP(1.88g，15.42mmol)添加到其中并搅拌10分钟。添加EDC(2.96g，15.42mmol)和TEA(2.15ml，15.42mmol)并在回流下搅拌12小时。在反应完成之后，用CH2Cl2/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.1g，4.09mmol，79％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.48(br,NH,1H),8.38(m,NH,1H),8.18(m,1H),7.54-7.50(m,3H),7.43(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28(m,1H),4.59(m,2H),4.36-4.29(m,4H),3.23-3.19(m.5H),2.50-2.38(m,1H),1.95-1.91(m,2H),1.36-1.32(m,3H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例241-4：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.1g，4.09mmol)添加到250mL烧瓶中并溶解在THF(30ml)和MeOH(30ml)中。添加溶解在H2O(30ml)中的LiOH(858mg，20.45mmol)并搅拌12小时。在反应完成时进行浓缩之后，用2N-HCl将pH调节至2。将所得的固体过滤以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.79g，3.68mmol，89％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.90(br,OH,1H),10.45(br,NH,1H),8.37(m,NH,1H),8.16(m,1H),7.51-7.49(m,3H),7.42(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.22(m,1H),4.59-4.57(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.24-3.19(m.5H),2.50-2.38(m,1H),1.94-1.90(m,2H),1.04-1.02(m,6H)。
实施例241-5：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物241)的合成
将5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸(200mg，0.411mmol)和4-(三氟甲氧基)苄胺(146mg，0.822mmol)添加到10mL烧瓶中并溶解在DMF(1ml)中。将HATU(167mg，1.233mmol)和DIPEA(172μl，1.233mmol)添加到其中并在室温下搅拌12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯/H2O萃取有机材料。将有机层经MgSO4干燥并在减压下蒸馏以去除溶剂。将残余物经受柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝3:1)以获得5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(212mg，0.32mmol，80％，白色固体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.12-9.10(br,NH,1H),8.37-8.36(m,NH,1H),8.12(s,1H),7.52-7.43(m,6H),7.36-7.33(m,3H),7.15(s,1H),4.57-4.51(m,2H),4.31-4.29(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.16(s,3H)2.50-2.39(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例242：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物242)的合成
除了使用4-(三氟甲基)苄胺而非4-(三氟甲氧基)苄胺之外，根据与实施例241相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.41(br,NH,1H),9.16(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.12(s,1H),7.72-7.71(m,2H),7.58-7.54(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.42(m,1H),7.35-7.31(m 1H),7.16(s,1H),4.58-4.51(m,4H),4.31-4.29(m,2H),3.20-3.17(m,2H),3.16(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.05-1.02(m,6H)。
实施例243：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物243)的合成
除了使用4-氟-3-(三氟甲基)苄胺而非4-(三氟甲氧基)苄胺之外，根据与实施例241相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.42(br,NH,1H),9.15(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.12(s,1H),7.75-7.73(m,2H),7.55-7.40(m,6H),7.35-7.30(m,1H),7.16(m,1H),4.58-4.53(m,4H),4.31-4.29(m,2H),3.20-3.17(m,2H),3.13(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.92-1.86(m,2H),1.05-1.00(m,6H)。
实施例244：5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物244)的合成
除了使用2-氟-4-(三氟甲基)苄胺而非4-(三氟甲氧基)苄胺之外，根据与实施例241相同的程序获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.43(br,NH,1H),9.15(br,NH,1H),8.36(m,NH,1H),8.14(s,1H),7.75-7.62(m,3H),7.55-7.42(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.18(m,1H),4.58(m,4H),4.31-4.29(m,2H),3.20-3.17(m,2H),3.16(s,3H),2.50-2.39(m,1H),1.92-1.86(m,2H),1.05-1.00(m,6H)。
实验实施例1：对于mPGES-1的抑制活性
A549人肺癌细胞的微粒体级分
将A549人肺癌细胞在温育器中在37℃和5％CO2下在增补有100单位/mL青霉素-链霉素和10％FBS的DMEM培养基中培养。在将细胞在温育器中在37℃和5％CO2下接种并培养之后，将细胞用IL-1β(1ng/mL)处理。在48小时的温育之后，将细胞用PBS洗涤并与2mL的胰蛋白酶/EDTA反应5分钟。并且然后通过添加3mL的DMEM分离细胞，通过在1,000rpm下离心5分钟来收集，并且然后用PBS洗涤两次。将制备的细胞重悬浮在均质缓冲液(0.1M磷酸钾缓冲液，pH 7.4，2.5mM谷胱甘肽，0.25M蔗糖)中并且在冰上温育10分钟。然后对细胞进行超声处理(3×20s)并且在4℃下在1,000g下离心10分钟并在174000g下离心1小时以获得微粒体级分。将微粒体级分重悬浮在50μL的均质缓冲液中并经受通过Bradford测定进行的蛋白质定量。
mPGES-1酶活性的测量
将测试化合物或DMSO添加到蛋白质和反应缓冲液(0.1M磷酸钾缓冲液，2.5mMGSH)中，以得到100μL的总体积并在冰上温育15分钟。当添加PGH2时反应开始并且在2分钟之后添加100μL的停止溶液(40mM FeCl2，80mM柠檬酸)以完成反应。通过PGE2 ELISA试剂盒测量PGE2产生。
PGE2的测量
在接种A549人肺癌细胞之后24小时时添加不同浓度的样品。在1小时之后，添加1ng/mL的IL-1β。将细胞培养48小时并且然后收集培养上清液。根据制造商的说明书使用PGE2 EIA试剂盒测量收集的上清液的PGE2。
结果在以下表1和表2中示出。
[表1]
Figure BDA0003521054890001431
Figure BDA0003521054890001441
Figure BDA0003521054890001451
[表2]
Figure BDA0003521054890001452
Figure BDA0003521054890001461
如可以在表1和表2中所见，根据本发明的吲哚甲酰胺衍生物显示对PGE2产生的优异抑制作用。另外，根据本发明的化合物显示对mPGES-1酶的抑制作用，与阳性对照GRC27864(具有式(I)的化合物)的抑制作用几乎相等。
实验实施例2：使用通过MIA(碘乙酸单钠)诱导的骨关节炎的豚鼠模型的功效实验
如下进行实验以便评估根据本发明的化合物对于骨关节炎诱导的豚鼠的功效。
具体地，将来自Coretech Co.,Ltd.(Gyeonggi-do,Korea)的称重约500g±20％的雄性豚鼠在实验室中适应8天，并且随意提供食物和水。自动控制温度(23±3℃)、湿度(55±15％)和光/暗周期(12小时，08:00～20:00)。
每组由10只豚鼠组成。用Zoletil 50(VIRBAC,France,5mg/kg)和赛拉嗪(
Figure BDA0003521054890001472
Bayer AG,Germany,2.5mg/kg)对豚鼠进行麻醉并用剪刀在右膝周围的区域处脱毛。使用C形臂(ARCADIS Varic,SIEMENS Co.)，确认配备有26号针的注射器定位在关节腔中。将50μL的60mg/mL浓度的MIA施用到关节腔中。MIA施用之后一周，将本发明的化合物9添加到赋形剂(DMSO(按重量计10％)，Tween 80(按重量计30％)，HMPC(与药物的量相同))中，溶解在水中，使得总量为按重量计100％，并且分别以10mg/kg和25mg/kg口服施用至制备的实验动物中。在阳性对照组中，使用相同的赋形剂口服施用12.5mg/kg的GRC27864，并且仅将赋形剂口服施用至对照组。药物施用进行4周。
进行后肢失能测试以用于每周的行为评估，进行4周，并且通过在4周之后测量血液中的PGE2、IL-1β和TNF-α进行炎性因子评估。
通过在塑料空间中将动物设置在60度的倾斜度下，使用失能测试仪，测量在10秒内施加至每个后肢的强度并计算平均值来获得后肢承重比。结果在以下表3和图1中示出。正常情况下承重比为50％，并且疾病被诱导的情况下承重比最高为接近30％。
[表3]
Figure BDA0003521054890001471
Figure BDA0003521054890001481
因为在仅施用赋形剂的对照组中炎症继续被诱导，所以承重比在4周之后降低至34.57±1.49％。然而，确认了施用GRC27864的组和施用化合物9的组的承重比在MIA施用之后未恶化而是得以维持。
在4周之后使用可商购获得的ELISA试剂盒测量血液中PGE2、IL-1β和TNF-α的浓度。结果在以下表4和图2至4中示出。***、**和*表示与对照组相比的统计学显著性，并且与对照组相比是P<0.001、P<0.01和P<0.05。
[表4]
Figure BDA0003521054890001482
作为针对仅施用赋形剂的对照组、施用GRC27864的组和施用化合物9(25mpk)的组来比较对炎性因子的抑制能力的结果，确认了施用化合物9(25mpk)的组比施用药物GRC27864的组更多地抑制炎性因子。
实验实施例3：使用醋酸诱导的腹部收缩小鼠模型的抗痛功效测试
为了评估根据本发明的化合物在腹部收缩小鼠中的抗痛功效，如下进行实验。
具体地，将来自Orient Bio Co.,Ltd.(Gyeonggi-do,Korea)的称重约20至25g的雄性ICR小鼠在实验室中适应7天，并且随意提供食物和水。自动控制温度(20±2℃)、湿度(40±60％)和光/暗周期(12小时)。
基于10只小鼠/组，对照组口服施用赋形剂(200μL)，并且阳性对照组口服施用25mg/kg的塞来昔布。将本发明的化合物9溶解在赋形剂(10％NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)，10％乙醇，80％聚乙二醇400)中并且以10和50mg/kg口服施用至每只小鼠。在药物施用之后一小时，以10mg/kg腹腔注射0.7％醋酸以诱导疼痛。在醋酸施用之后从10分钟开始测量扭动的次数，持续10分钟。结果在图5中示出。
在此实验中，10分钟内扭动的次数越少，评估药物的抗痛功效越强。与对照组相比的统计学显著性表示为与对照组相比**P<0.01，*P<0.05。可以从图5中看到，施用塞来昔布的组和施用化合物9的组显示与对照组相比显著更少的扭动次数，并且塞来昔布(25mg/kg)和化合物9(10mg/kg)显示相似的疼痛抑制作用。

Claims (15)

1.一种具有式(II)的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003521054880000011
其中，
R1是芳基基团；
L不存在或是C1-C6亚烷基基团；
R2是氢；或者
L和R2彼此键合以形成4元至7元杂烃环；
Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且
R3是氢、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团或C2-C12烷氧基烷基基团。
2.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述吲哚甲酰胺衍生物是具有式(II-1)的化合物：
Figure FDA0003521054880000012
其中，
R1是芳基基团；
L不存在或是C1-C6亚烷基基团；
R2是氢；或者
L和R2彼此键合以形成4元至7元杂烃环；
Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且
R3是氢、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团或C2-C12烷氧基烷基基团。
3.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述吲哚甲酰胺衍生物是具有式(II-2)的化合物：
Figure FDA0003521054880000021
其中，
R1是芳基基团；
L不存在或是C1-C6亚烷基基团；
R2是氢；或者
L和R2彼此键合以形成4元至7元杂烃环；
Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且
R3是氢、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团或C2-C12烷氧基烷基基团。
4.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代或未取代的芳基基团：卤素、C1-C6烷基基团、C1-C6卤代烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C1-C6卤代烷氧基基团、硝基、芳基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10杂环烷基基团、氰基、C1-C6烷氧基羰基和羧基。
5.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基或四氢萘基：氟、氯、溴、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、苯基、三氟甲基苯基、环己基、吗啉基、氰基、甲氧基羰基和羧基。
6.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中Y1或Y2中的至少一个是C＝O。
7.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代或未取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基或四氢萘基：氟、氯、溴、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、苯基、三氟甲基苯基、环己基、吗啉基、氰基、甲氧基羰基和羧基；L不存在或是亚甲基或亚乙基；R2是氢；或者L和R2彼此键合以形成哌嗪；Y1和Y2各自独立地是C＝O或CH2；并且R3是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基或乙氧基甲基。
8.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是被C1-C6卤代烷氧基基团取代的苯基；L不存在；R2是氢；Y1和Y2是C＝O；并且R3是C1-C6烷基基团。
9.根据权利要求1所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其选自由以下化合物组成的组：
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物1)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物2)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物3)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物4)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物5)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物6)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物7)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物8)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物9)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物10)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物11)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物12)；
N-(4-溴苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物13)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物14)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物15)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物16)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物17)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物18)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物19)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物20)；
2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物21)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物22)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物23)；
(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物24)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物25)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物26)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物27)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物28)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物29)；
N-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物30)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(萘-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物31)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物32)；
N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物33)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物34)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物35)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物36)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物37)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物38)；
N-(4-氯-3-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物39)；
(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物40)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物41)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物42)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物43)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物44)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物45)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-溴苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物46)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物47)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-溴苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物48)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物49)；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物50)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物51)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物52)；
N-(4-溴-2-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物53)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,6-二氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物54)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,6-二氯苄基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物55)；
N-(3-氯-4-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物56)；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物57)；
(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物58)；
(R)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物59)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物60)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物61)；
N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物62)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物63)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物64)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(萘-2-基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物65)；
(S)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物66)；
(S)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物67)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苄基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物68)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物69)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物70)；
N-(4-氯-3-氟苄基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物71)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物72)；
5-((2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苄基)氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物73)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物74)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物75)；
2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)-N-(1-甲基-2-(((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物76)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物77)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物78)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物79)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物80)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物81)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物82)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物83)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物84)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物85)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物86)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物87)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物88)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物89)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物90)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(甲氧基甲基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物91)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物92)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物93)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物94)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物95)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物96)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物97)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物98)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物99)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物100)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物101)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物102)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物103)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物104)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物105)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物106)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物107)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物108)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物109)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物110)
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物111)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物112)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物113)；
N-(3-氯苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物114)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物115)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物116)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物117)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物118)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物119)；
N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物120)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物121)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物122)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物123)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物124)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物125)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物126)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物127)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物128)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物129)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物130)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物131)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物132)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物133)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物134)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物135)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物136)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物137)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物138)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物139)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物140)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物141)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物142)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物143)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(2-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物144)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物145)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物146)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氰基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物147)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物148)；
N-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物149)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物150)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物151)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物152)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物153)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物154)；
N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物155)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物156)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物157)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物158)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物159)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物160)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物161)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物162)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物163)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物164)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物165)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物166)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物167)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物168)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物169)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物170)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物171)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物172)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物173)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物174)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物175)；
1-丁基-N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物176)；
1-丁基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物177)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物178)；
1-丁基-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物179)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物180)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物181)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物182)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物183)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物184)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物185)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物186)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物187)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物188)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物189)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物190)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物191)；
N-(4-溴苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物192)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-环己基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物193)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物194)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯-5-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物195)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,5-二氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物196)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物197)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物198)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物199)；
N-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物200)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物201)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2,4-二氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物202)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物203)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(化合物204)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物205)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物206)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物207)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物208)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物209)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物210)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物211)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物212)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物213)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物214)；
N-(3-氯-5-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物215)；
N-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物216)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物217)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物218)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物219)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物220)；
N-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物221)；
N-(4-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物222)；
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物223)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物224)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物225)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物226)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物227)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸(化合物228)；
4-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯甲酸钠(化合物229)；
5-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物230)；
5-(5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)-2-氟苯甲酸(化合物231)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物232)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物233)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物234)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物235)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物236)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物237)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(3-氯苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物238)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物239)；
6-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物240)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物241)；
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物243)；以及
5-(2-氯-5-(异丁酰氨基甲基)苯甲酰氨基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物244)。
10.一种用于抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)的药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗或预防炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风或阿尔茨海默氏病。
12.一种用于抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)的方法，其包括向对其有需要的受试者施用包含有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
13.一种用于治疗或预防炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风或阿尔茨海默氏病的方法，其包括向对其有需要的受试者施用包含有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐用于抑制微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)的用途。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的吲哚甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防炎症、关节炎、高烧、疼痛、癌症、中风或阿尔茨海默氏病的用途。
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