CN103097382A - 2-(芳基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺衍生物及其作为MPGES-1抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物,其作为微粒体前列腺素E2合成酶-1(mPGES-1)的抑制剂的用途,涉及含有它们的药物组合物,以及涉及它们作为治疗和/或预防炎性疾病及相关病症的药物的用途。A、M、W、R1、R2、R6、R7具有说明书中限定的含义。
Description
技术领域
本发明涉及作为微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)抑制剂的新化合物,包含它们的药物组合物,及其作为药物治疗和/或预防炎性疾病和相关病症(如炎性/伤害性疼痛)的用途。
背景技术
有许多本质上为炎症的急性和慢性疾病/障碍,包括但不限于类风湿病(如类风湿性关节炎、骨关节炎),内脏系统疾病(如炎性肠病综合症),自身免疫性疾病(如红斑狼疮),肺疾病(如哮喘和COPD)。目前利用非甾体抗炎药(NSAID)和环加氧酶(COX)-2抑制剂的治疗是有效的,但普遍显示胃肠和心血管副作用。极需要既具有相同效果和改善的副作用概况的新治疗选择。
mPGES抑制剂显示具有改善的副作用,因为它们以下文更具体的方式阻断了PGE2的生成。
通过抑制一种或两种COX酶的亚型,NSAID和COX-2抑制剂减少了炎症和疼痛。环加氧酶(COX)存在两种形式,一种在许多细胞和组织中组成性表达(COX-1),一种在炎症响应过程中在大多数细胞和组织中被促炎症反应刺激(如细胞因子)所诱导(COX-2)。COX将花生四烯酸代谢为不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。PGH2进一步代谢为其它前列腺素包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列腺环素和血栓烷A2。这些花生四烯酸代谢产物已知具有显著的生理和病理生理活性,包括促炎症反应效应。已知PGE2尤其是强烈的促炎症反应介质,也已知诱导发热、炎症和疼痛。结果,研发的多数药物是要抑制PGE2的形成,包括“NSAID”(非甾体抗炎药物)和“昔布类”(选择性COX-2抑制剂)。这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2起作用,因此减少了PGE2的形成。
然而,抑制COX的缺点是其导致了PGH2所有下游代谢产物形成减少,其中部分已知具有有益特性。考虑到这点,通过抑制COX起作用的药物因此已知/怀疑引起不利的生物效应。
例如,通过NSAID非选择性抑制COX可引起胃肠道副作用并影响血小板和肾功能。即使通过昔布类选择性抑制COX-2,虽然同时减少了该胃肠道副作用,但是认为引起了心血管问题。
不会引起上述副作用的对炎症疾病的其它治疗在临床中是真正有益的。尤其地,优选选择性抑制PGH2转化为促炎症反应介质PGE2的药物,可预期在不会相应减少其它有益的花生四烯酸代谢产物的形成时减少炎症响应。该抑制因此会预期减缓上述不期望的副作用。
通过前列腺素E合酶(PGES),PGH2可转化为PGE2。已经公开两种微粒体前列腺E合酶(mPGES-1和mPGES-2),和一种细胞溶质前列腺素E合酶(cPGES)。认为mPGES-1与COX-2密切相关,且两种酶在如炎症过程中被上调。因此能抑制mPGES-1的作用并减少PGE2形成的因子可能有利于炎症和更普通的急性和慢性疼痛病症的治疗。
具有mPGES-1抑制活性的苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物公开于WO2010/034796、WO2010/034797、WO2010/034798和WO2010/034799中。PCT/EP2010/052799公开了一大类不同的2-芳基氨基苯并咪唑,其中所述芳基具有特别的侧链。
发明详述
本发明从PCT/EP2010/052799的通式中选择,提供了咪唑并吡啶类化合物。
本发明提供式I化合物,
其中
R1表示卤素、-C1-3烷基,该后一个烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
R2表示氢、卤素、-C1-3烷基,该后一个烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
W表示-C(O)-、-C(O)O-,所述基团经过碳原子结合至-NH-部分的氮上;
M表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基,这两个基团均任选地被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-OC1-3烷基、-C1-5烷基、-C3-4环烷基的基团取代,在该后3个基团中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-、哌啶基-,所有这些基团均任选地被一个或多个选自氟、-CN、-C1-3烷基的取代基取代,该后一个烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
或
苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-、唑基-或异唑基-,所有这些基团均任选地被一个或多个选自卤素、-CN或-C1-3烷基的取代基取代,该后一个烷基任选进一步地被一个或多个氟原子取代;
R6表示-H、-C1-5烷基、-C0-2烷基-C3-5环烷基,在该后2个基团中所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个氟原子取代;
R7表示C1-5烷基-O-、C3-7环烷基-C0-2烷基-O-、4至7元杂环烷基-C0-2烷基-O-,在该后3个基团中所述烷基、环烷基或杂环烷基部分任选地被一个或多个选自-F及-OC1-3烷基的取代基取代,该后一个烷基任选进一步地被一个或多个氟原子取代;
A表示C1-8烷基-、苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、噻唑基-、唑基-、异唑基-、苯基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-、C3-7环烷基-C0-3烷基-、氧杂环丁烷基-C0-3烷基-、四氢呋喃基-C0-3烷基-、四氢吡喃基-C0-3烷基-,在这些基团中所述烷基-、环烷基-及杂环烷基部分任选地被一个或多个选自R9a的取代基取代,且所述芳基及杂芳基部分任选地被一个或多个选自R9b的取代基取代;
各R9a独立地表示-F、-Cl、任选地被一个或多个选自-F的取代基取代的-C1-3烷基、-OC1-3烷基;
各R9b独立地表示-卤素、-CN;任选地被一个或多个氟原子取代的-C1-3烷基;
或其盐,尤其其生理学上可接受的盐。
在第二实施方式中,在通式I中,A、M、W、R1、R2、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义,且
R6表示-H、-CH3或-CH2CHF2。
在另一实施方式中,在通式I中,A、M、W、R2、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义,且
R1表示氯、氟或-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3。
在另一实施方式中,在通式I中,A、M、W、R1、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义,且
R2表示-H、氯、-氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3。
在另一实施方式中,在通式I中,A、M、W、R1、R2、R6具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义,且
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCHF2。
在另一实施方式中,在通式I中,M、W、R1、R2、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义,且
A表示C1-4烷基-、C3-6环烷基-C0-2烷基-、苯基-,在这些基团中所述烷基-及环烷基-部分任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基取代,且所述苯基部分任选地被-F、-Cl、-Br取代。
在另一实施方式中,在通式I中,A、W、R1、R2、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义,且
M表示-C1-4烷基、-C3-5环烷基,这两个基团均任选地被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基的基团取代;
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-或吡咯烷基-,所有这些基团均任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基取代;
或
本发明的另一实施方式包括式Ia化合物:
其中
A、M、R1、R2、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义。
本发明的另一实施方式包括式Ia化合物:
其中
M表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基,所有这些基团均任选地被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的基团取代;
或选自以下基团:
该后5个基团任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CF3的取代基取代;
或选自以下基团:
该后11个基团任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CF3的取代基取代;
且
A、R1、R2、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义。
本发明的另一实施方式包括式Ia化合物:
其中
A表示甲基、乙基、丙基、丁基,该后4个基团任选地被一个或多个氟原子取代,
或环丙基、环丁基、环戊基、环己基,该后4个基团任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基取代;
或以下基团:
或任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-Br的取代基取代的苯基;
且
M、R1、R2、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义。
本发明的另一实施方式包括式Ib化合物:
其中
M为叔丁基;
且
A、R1、R2、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义。
本发明的另一实施方式包括式Ia或式Ib化合物:
其中
R1表示氯、氟或-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3;
R2表示-H、氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3;
R6表示-H、-CH3、-CH2CHF2;
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCHF2;
A表示甲基、乙基、丙基、丁基,该后4个基团任选地被一个或多个氟原子取代,
或环丙基、环丁基、环戊基、环己基,该后4个基团任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基取代;
或以下基团:
或任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-Br的取代基取代的苯基;
M表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基,所有这些基团均任选地被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的基团取代;
或选自以下基团:
该后5个基团任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CF3的取代基取代;
或选自以下基团:
该后11个基团任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CF3的取代基取代。
本发明的另一实施方式包括式I、式Ia或式Ib化合物,
其中
R1及R2独立地表示氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3;
且
A、M、R6、R7具有与任何上述实施方式中所定义的相同含义。
使用的术语和定义
一般定义:
此处没有特别定义的术语,应具有本领域技术人员根据公开内容和上下文得到的定义。然而如说明书中所用,如果没有相反说明,则下述术语具有指明的含义且遵守下述习惯。
在下述定义的基团、原子团或部分中,碳原子数经常定义前述基团,如C1-6-烷基指的是具有1到6个碳原子的烷基或原子团。通常,包括两个或多个子基的基团,最后命名的子基是原子团连接点,如取代基“芳基-C1-3-烷基-”指的是连接到C1-3-烷基基团上的芳基,后者连接到取代基连接的中心或基团。
若本发明的化合物以化学名和分子式表示,当存在任何不一致时以分子式为准。
星号用于子分子式中表示连接到所定义的中心分子的键,如环丙基甲基-以下图表示:
立体化学/溶剂合物/水合物
如果没有特别指明,则整个说明书和所附权利要求中,给出的化学式或命名包括互变异构体(如认为1H-苯并咪唑与含3H-苯并咪唑的相应化合物相同)和所有立体、光学和几何异构体(如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体,以及不同比例的单独对映异构体的混合物,非对映异构体混合物,或任意前述存在的异构体和对映异构体形式的混合物,以及盐,包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物,如水合物,包括游离化合物的溶剂合物或化合物盐的溶剂合物。
盐:
此处应用的短语“药学上可接受的”指的是在有资格的医生的判断下,适用于接触人或动物的组织,而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症,并匹配合理的益处/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
此处用到的“药学上可接受的盐”指的是公开化合物的衍生物,其中母体化合物通过制成其酸或碱盐进行修饰。药学上可接受盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐;酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐;等。如这些盐包括来自下述的盐:铵、L-精氨酸、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺(2,2’-亚氨基双(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、2-氨基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡萄糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2’,2’’-次氨基三(乙醇))、氨基丁三醇、氢氧化锌、乙酸、2.2-二氯-乙酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-乙酰胺基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、谷氨酸、glutantic acid、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、甘氨酸、羟乙酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、赖氨酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、DL-扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(双羟萘酸)、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸。其它药学上可接受的盐可与金属阳离子形成,如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等(还参见Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常,通过将这些化合物的游离酸或碱形式与足量的合适的碱或酸在水或有机稀释液(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应制备这些盐。
用于纯化或分离本发明的化合物的上述未提及的其它酸的盐(如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
卤素:
术语卤素一般表示氟、氯、溴和碘。
烷基:
术语“C1-n-烷基”,其中n是从2到n的整数,既可以单独也可以与其它原子团组合表示具有1到n个C原子的非环、饱和、支链或直链烃原子团。如术语C1-5-烷基包括原子团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
环烷基:
术语“C3-n-环烷基”,其中n是>3的整数,既可以单独也可以与其它原子团组合表示具有3到n个C原子的非环、饱和烃原子团。如术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烷基”也包括仅由碳组成的双、三或四环结构,并含1到4个环,其中这些环可以以悬挂(pendent)方式连接在一起或可稠合。术语“环烷基”还包括螺环体系和桥环体系。环烃原子团也可稠合到苯环。
因此术语“环烷基”包括下述没有描述为原子团的示例性结构,每种形式可通过共价键连接到环烷基环部分的任意原子,只要保持合适的化合价:
杂环烷基:
术语“C3-n-杂环烷基”,其中n是>3的整数,既可以单独也可以与其它原子团组合表示具有3到n个环原子的环状非芳香单、双、三或螺环原子团,其中至少一个环原子选自N、O或S,其中n是环原子的上限。环烃原子团也可以稠合到苯环。
杂环烷基上的取代基可恰当地处于包括杂原子的环系中的任意原子上。
杂环烷基原子团的连接点可通过非芳香环体系中的任意原子,所述环系包括(恰当地)杂原子(如氮原子),且也包括作为环系部分的任何稠合的非芳香碳环部分上的原子。
术语“杂环烷基”包括下述没有描述为原子团的示例性结构,每种形式可通过共价键连接到环烷基环部分的任意原子,只要保持合适的化合价:
制备方法
根据本领域技术人员熟知的技术可制备本发明的化合物,如下文和实验部分中描述,或类似于WO2010/034796、WO2010/034797和WO2010/034799中公开的方法。本发明的另一方面提供了制备式I化合物的方法,所述方法可根据下述方案A-C进行。
方案A(所有可变基团根据权利要求1所定义):
苯二胺X与硫代异氰酸酯XI之间的反应(步骤a)可在本领域技术人员已知的标准条件下进行,如类似于R.Pfau等,WO2010/034799中公开的方法,在合适的溶剂(如乙醚(Et2O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)和/或四氢呋喃(THF))存在下进行。反应优选在增强环化步骤的合适的试剂的存在下进行,所述试剂如CH3-I或基于碳二亚氨的化合物,如N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或其盐,如盐酸EDC)或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)。反应可在0°C到200°C之间的任何适合温度下进行,优选在室温和100°C之间进行。步骤a可在分离硫脲中间体XIIa和/或XIIb的逐步反应中或以一锅法进行。
或者,可根据方案B合成式I化合物。
方案B(所有可变基团根据权利要求1所定义,且PG酸是羧酸官能团的保护基):
保护基PG酸是本领域技术人员所熟知的文献中已知的羧酸保护基,如描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中的,如C1-5-烷基-、烯丙基-或苄基-。
步骤a)如方案A中所述进行,但当未保护的羧酸部分存在于XIII中时也可以在添加剂(如2,2,2-三氟-N,O-双-(三甲基硅烷基)-乙酰胺)的存在下进行。
步骤c)中的酰胺形成可用额外的原位活化试剂进行,所述活化试剂如1-丙基膦酸环酐(PPA)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、DCC、EDCI、羰基二咪唑(CDI)、羰基二三唑(CDT)、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺、草酰氯或现有技术中的其它活化试剂。
偶联反应优选在碱的存在下进行,如NaOH、KOH、NaHCO3、三乙胺(TEA)、N-乙基二异丙胺(DIPEA)、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或现有技术中其它合适的碱,如描述于Houben-Weyl,“Methods in OrganicSynthesis”,Vol.E22a,p425ff中的碱。偶联反应在合适的溶剂(如DCM、二烷、THF、MeCN、DMF、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或上述溶剂的混合物)中,优选在0°C到100°C之间进行。
或者,可根据方案C合成式I化合物。
方案C(所有可变基团根据权利要求1所定义和PG氨基是苄氨基的保护基):
XV中的保护基PG氨基是本领域技术人员所熟知的文献中已知的氨基保护基,如描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中的,如叔丁氧羰基-、苄氧羰基-、乙氧羰基-、甲氧羰基-、烯丙氧羰基-或三氟甲基羰基。
步骤a)按方案A所述进行。
步骤d)根据本领域技术人员熟知的技术可除去XVI中的PG氨基,并例示于下文中。例如,根据所使用的保护基,利用合适的试剂(如三氟乙酸、HCl或H2SO4溶液,KOH;Ba(OH)2、钯碳(Pd/C)、三甲基碘硅烷)或描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中的其它条件脱保护XVI。该步骤中合适的共溶剂例如DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP或上述溶剂的混合物,温度优选在0°C到100°C之间。
步骤e)中的酰胺形成可与酸HO-W-M和用额外的原位活化试剂(如PPA、TBTU、HBTU、HATU、DCC、EDCI、CDI、CTI、1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺、草酰氯),类似于方案B步骤c进行;或直接与相应的酰氯Cl-W-M,在类似的条件下,但没有额外的原位活化试剂时反应。
偶联反应优选在碱的存在下进行,如NaOH、KOH、NaHCO3、TEA、DIPEA、吡啶、DMAP或现有技术中的其它合适的碱,如描述于Houben-Weyl,“Methods in Organic Synthesis”,Vol.E22a,p425ff中的碱。偶联反应在合适的溶剂(如DCM、二烷、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP或上述溶剂的混合物)中进行。
结构单元X和XIII(其中A、R6-R8具有权利要求1限定的含义,且PG酸是上述文献中已知的羧酸保护基)的合成以类似于本领域技术人员熟知的文献方法,如类似于WO2010/034799中公开的方法进行。
结构单元XI和XV(其中所有可变基团根据权利要求1所定义且PG氨基是苄氨基的保护基)的合成采用本领域技术人员已知的在实验部分详细示出的方案D的标准反应条件。
方案D(所有可变基团根据权利要求1所定义且PG氨基是苄氨基的保护基):
步骤f)可根据标准文献方法进行,如与试剂(如1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮、O,O’-二-2-吡啶基硫代碳酸酯、1,1’-硫代羰基二咪唑)或与硫光气在溶剂(如DCM、二烷或DMF)中,在0-150°C之间的温度,并在任选加入碱(如DMAP或TEA)的条件下反应。
可根据方案E制备结构单元XVII和XVIII:
方案E(所有可变基团根据权利要求1所定义且PG氨基是苄氨基的保护基):
步骤g)中的酰胺形成可以以类似于步骤c)或e)进行,以合成化合物XVII,或通过使用一般试剂进行氨基保护,所述试剂如焦碳酸二-叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯或氯甲酸烯丙酯,在“Protective Groupsin Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中描述的标准反应条件下合成化合物XVIII。
前体XVIIa或XVIIIa中的硝基可在步骤h)中还原为氨基,在文献中已知的还原条件下(如通过氢化(优选在1-5巴),在MeOH、EtOH或THF中在Pd/C或RaNi存在下,任选在HCl存在的酸性条件下,或通过利用SnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉/NH4Cl水溶液)或根据文献中描述的方法(如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989))进行。
该步骤的合适的溶剂例如DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH或上述溶剂的混合物,在0°C至100°C之间的温度。
可根据方案F-G制备结构单元XIX和XX:
方案F(所有可变基团根据权利要求1所定义):
步骤i)可用催化剂(如Pd/C、PtO2或RaNi)在合适的溶剂(如MeOH或EtOH)中,任选利用HCl或NH3作为添加剂,在0-60°C之间的温度通过氢化(1-5巴)进行,或利用LiAlH4或含BH3-的试剂在文献中已知的条件下通过还原进行。
步骤j)可在步骤e)描述的酰胺偶联条件下,并利用NH3作为偶联配体进行,如在THF中用1-氯-2-甲基-丙烯基-二甲胺作为活化试剂。
步骤k)可在文献中已知的条件下(如描述于R.C.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH,1989,p.432-433中),利用LiAlH4或含BH3-的试剂进行,优选在0-80°C利用THF中的LiAlH4。
或者,可根据方案G制备化合物XIX和XX。
方案G(所有可变基团根据权利要求1所定义):
步骤k)可在浓H2SO4或F3C-SO3H中,在0-150°C的之间,优选20-80°C之间的温度混合试剂XXIV与XXV进行。
步骤l)可利用文献中已知的脱保护方法对相应的氮保护基进行,如用肼处理邻苯二甲酰亚胺,或在20-80°C之间的温度利用碱(如在MeOH或EtOH中用NaOH)或在酸性条件下在20-80°C之间的温度利用HCl水溶液或在二烷中用HCl裂解酰胺键。
或者,可根据方案H制备化合物XIX和XX。
方案H(所有可变基团根据权利要求1所定义):
步骤m)可在合适的溶剂(如MeCN、DCM、THF)中,任选在0-60°C之间的温度利用HCl作为添加剂,混合XXX与HO-NH2进行。
步骤n)可在Pd/C或RaNi的存在下在MeOH、EtOH或THF中,任选利用HCl或HOAc作为催化剂,或通过利用SnCl2/HCl、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉/NH4Cl水溶液通过氢化(优选在1-5巴的H2压力)进行,或根据文献(如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Verlagsgemeinschaft,Weinheim(1989))中描述的方法进行。
生物测定
mPGES蛋白制备
表达重组人mPGES-1的来自Rosetta E.coli细菌的微粒体按如下方式衍生:
对来自冷冻培养物的细菌接种具有氨苄西林(50μg/ml)和氯霉素(34μg/ml)的5ml LB。以200rpm,在37°C培养8小时。然后,在5ml培养物中接种含有的氨苄西林和氯霉素的500-1000ml LB,并生长至OD640为0.8-1.0。冷却培养物至+4°C,然后诱导。在400μM的最终浓度,利用IPTG诱导培养物。以200rpm的摇动,在18-23°C的室温表达蛋白过夜。
在接下来几天进行下述步骤:
1、以7000rpm在250ml离心瓶中旋转沉降细胞15分钟(Beckmann CoulteAvanti J-E centrifuge)。
2、将来自250ml培养物的片状沉淀物溶于12.5ml均化缓冲液中。
3、(每50ml缓冲液含15mM Tris-HCL pH8,1mM EDTA pH8,0.25mM蔗糖,2.5mM GSH,1片蛋白酶抑制剂)。
4、以48%振幅的750W超声波仪,超声处理分解细胞5X10秒。
5、加入2.5ml MgCl2(100mM)和DNase12.5μl(0.8mg/ml),并在冰上培养30分钟。
6、以7000rpm旋转沉降细菌残渣并收集上清液。
7、通过以120000x g在4°C超速离心(Sorvall T880rotor)2小时,在上清液中分离含膜的蛋白。
8、弃去上清液,并通过超声处理(5x10s,30%振幅的50W超声波仪)将片状沉淀物溶于pH7.4的20mM磷酸钾缓冲液(KH2PO4和K2HPO4)中,并将酶等分且在-80°C储存。
在进行每次实验之前,将等份的酶解冻,接着将其溶于含2,5mM GSH的pH7.4的0.1M磷酸钾缓冲液(KH2PO4和K2HPO4)中。
mPGES-1酶测定
该测定的目的在于确定测试化合物对mPGES-1酶的亲和力。
将47μl含有微粒体在GSH的缓冲液(2.5mmol/L还原型L-谷胱甘肽,溶于pH7.4的0.1mol/L磷酸盐缓冲液中)中的悬浮液的重组人mPGES-1(约0.5μg蛋白/孔)分配于384-孔板中,然后加入1μl的测试化合物,并在室温培养25分钟。通过加入溶于无水二甘醇二甲醚中的2μl PGH2(最终浓度2μM)开始酶反应。60秒之后,通过添加含FeCl2(10μL0.074mol/l FeCl2)的停止溶液将反应终止。样品在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中稀释为1:25。将10μl的稀释样品转移到384-孔低容量板中。为了定量已经形成的PGE2的量,利用商购自Cisbio的试剂盒,根据产品说明,进行PGE2的均相时间分辨荧光(HTRF)检测。这种基于HTRF的测试已经详细公开(参见:Goedken等,JBiomol Screen,2008,13(7),619-625)。简而言之,将稀释的样品与5μl PGE2-d2共轭物和5μl抗-PGE2穴状共轭物混合。在板培养过夜之后,利用合适的微板读数器(microplate reader)测量荧光。
测量铕穴状化合物(maxex=307nm,maxem=620nm)和d2-PGE2(maxex=620nm,maxem=665nm)的荧光。
在320nm激发脉冲,以在665nm的发射强度与在620nm的发射强度的比例测得HTRF比值的程度。定量板也包含具有不同浓度的PGE2的孔,其作为从HTRF比值计算PGE2浓度的校准曲线。
在所有mPGES酶测定中,扣除背景,利用常规软件通过非线性回归计算IC50。
表A.酶测定中化合物的mPGES-1抑制效果(以nM表示的IC50值)
基于A549细胞的测定
虽然酶的测定是高通量测定,但缺点是其使用的重组蛋白没有处于自然环境中。因此建立了细胞测定,其中使用了表达mPGES-1蛋白的人来源细胞系(A549)。另外,为了模拟在人中的情况(其中化合物可以结合至血浆蛋白),在测定中加入50%人血清。通过在细胞环境中测试mPGES-1与存在50%人血清的组合,相对于纯酶测定,该测定对判断mPGES抑制剂的治疗能力具有更高的相关性。
在37°C和5%CO2下,在湿化培养器中,在含10%FBS的F-12K营养培养基(Kaighn’s Mod.Gibco)中将A549细胞(ATCC:CCL-185)生长至90%融合。利用胰蛋白酶-EDTA分离细胞。A549细胞以7000细胞/孔的密度接种(50μl)于384孔胶原板的含1%青霉素-链霉素和50%人血清的F-12介质中。使细胞吸附3-4小时。然后在补充50%人血清、1%青霉素-链霉素,并含最终浓度5ng/ml的IL-1β以及10nM花生四烯酸的F-12介质中,在媒质或测试化合物存在下将细胞培养20-24小时。总体积是100μl。
利用商购自Cisbio(如上所述)的HTRF试剂盒测量无细胞的介质(10μl)中PGE2的浓度。没有测试化合物的情况下,PGE2的形成作为100%。
利用常规软件在6-8个点效价推算IC50值。
总之,本发明的化合物在基于细胞的测定中以IC50<1000nM的浓度显示mPGES-1抑制效果。
治疗方法
本发明涉及式I化合物,其用于预防和/或治疗疾病和/或病症,其中对前列腺素E合酶,尤其是微粒体前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)的抑制具有治疗效果,包括但并不限于治疗和/或预防炎性疾病和/或相关病症。
术语“炎症”理解为包括任何炎性疾病、障碍或病症本身,具有与其相关的炎性部分的任何病症,和/或特征为炎症作为症状的任何病症,尤其包括急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性和坏死性炎症,以及本领域技术人员已知的其它炎症形式。作为本发明的目的,该术语因此也包括炎性疼痛、普通疼痛和/或发热。
对于具有与其相关的炎性部分的病症,或特征为炎症作为症状的病症,本领域技术人员理解本发明的化合物可用于治疗炎性症状和/或与病症相关的炎症。
本发明的化合物也具有与炎性机理无关的效果,如受试者中骨丢失的减少。这些病症包括骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病和/或牙周病。
本发明的另一目的涉及式I化合物,其用作药物。
本发明的另一目的是式I化合在治疗和/或预防疾病和/或病症(其中mPGES-1的抑制具有治疗益处)的用途。本发明的另一目的是式I化合在治疗和/或预防炎性疾病和/或相关病症的用途。
本发明也涉及式I化合在治疗和/或预防下述疾病和病症的用途:
1、风湿性疾病或自身免疫性疾病或肌骨疾病:所有形式的风湿性疾病包括如软组织风湿病、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、反应性关节炎、腱鞘炎、痛风或代谢性关节炎、滑囊炎、肌腱炎、少年关节炎、脊椎关节病如脊椎炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节病;肉瘤样病、纤维肌痛、肌炎、多肌炎、骨关节炎、创伤性关节炎,任何起源的胶原性疾病如系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、斯蒂尔病、干燥综合症、费尔蒂综合症;风湿热和风湿性心脏病,血管疾病如脉管炎、多关节炎、贝赫切特综合症、巨细胞关节炎、韦氏肉芽肿病、亨诺克-许兰紫癫;牛皮癣关节炎、霉菌性关节炎,尤其是包括涉及任何前述症状的疼痛;
2、头痛如伴有和不伴有先兆的偏头痛、紧张型头痛、集束性头痛和具有不同起源的头痛;
3、持续交感痛如I和II型复杂性区域疼痛综合征;
4、神经性疼痛如腰背痛、髋痛、下肢痛、非疱疹性神经痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病、神经损伤诱导的疼痛、涉及神经性疼痛的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、头外伤、毒素和化疗引起的神经创伤、幻肢痛、多发性硬化、神经根撕脱、疼痛外伤性单神经病变、疼痛性多神经病变、丘脑痛综合症、脑卒中后疼痛、中枢神经系统损伤、术后疼痛、腕管综合症、三叉神经痛、乳房切除后综合症、开胸术后综合症、残肢痛、反复运动性疼痛、涉及痛觉过敏和异常性疼痛的神经性疼痛、酒精中毒及其它药物诱导性疼痛;
5、肿瘤诱导或相关的癌痛如骨肿瘤、淋巴性白血病;霍奇金病、恶性淋巴瘤;淋巴肉芽肿病;淋巴肉瘤;实体恶性瘤;广泛转移;
6、内脏障碍如慢性骨盆痛、胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎、膀胱炎、肾绞痛、心绞痛、痛经、月经、妇科疼痛、肠易激综合症(IBS)、炎性肠病、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、肾炎、前列腺炎、外阴痛、非溃疡消化不良、非心源胸痛、心肌缺血;
7、耳、鼻、口和喉的炎性相关疾病如流感和病毒/细菌感染如普通感冒、过敏性鼻炎(季节性和常年性)、咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、喉炎、窦炎和血管舒缩性鼻炎、发热、花粉热、甲状腺炎、耳炎,牙科症状如牙痛、手术期间和术后症状、三叉神经痛、葡萄膜炎;虹膜炎、过敏性角膜炎、结膜炎、眼睑炎、视神经神经炎、脉络膜炎、青光眼和交感性眼炎及其疼痛;
8、神经疾病如脑水肿和血管性水肿,大脑痴呆如帕金森病和阿尔茨海默病、老年性痴呆;多发性硬化、癫痫、耐药性癫痫、中风、重症肌无力、脑和脑膜感染如脑脊髓炎、脑膜炎,包括HIV以及精神分裂症、妄想症、自闭症、情感障碍和抽搐性障碍;
9、工作相关疾病如尘肺,包括矾土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草中毒和棉尘肺;
10、肺病如哮喘包括过敏性哮喘(过敏性或非过敏性)以及运动性支气管痉挛、职业性哮喘、病毒或细菌加重性哮喘、其它非过敏性哮喘和“婴儿喘鸣综合症”,慢性阻塞性肺病(COPD)包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、养鸽者病(pigeon fancier'sdisease)、农民肺;
11、皮肤病如银屑病和湿疹、皮炎、晒斑、烧伤以及扭伤、张力和组织损伤;
12、与炎症相关的血管和心脏疾病如动脉粥样硬化,包括心脏移植动脉粥样硬化、结节性全身动脉炎、结节性动脉周围炎、动脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞关节炎、再灌注损伤和结节性红斑、血栓症(如深静脉血栓形成、肾脏、肝脏、门静脉血栓形成);冠状动脉病、动脉瘤、血管排异、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓症包括静脉血栓形成、心绞痛包括不稳定型心绞痛、冠状动脉斑块炎症、细菌诱导炎症包括衣原体诱导的炎症、病毒诱导的炎症,和外科手术相关炎症,所述手术如血管移植包括冠状动脉搭桥手术,血管再形成术包括血管成形术、支架放置、动脉内膜切除术或涉及动脉、静脉、毛细血管、动脉再狭窄的其它介入性方法;
13、糖尿病相关综合症如糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病、糖尿病视网膜病、后血管阻力或涉及胰岛炎的糖尿病症状(如高血糖症、多尿、蛋白尿和亚硝酸盐和血管舒缓素排泄增加);
14、良性和恶性肿瘤以及瘤形成包括癌,如结直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的瘤(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌如扁平细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌,以及其它影响整个身体上皮细胞的已知癌症;瘤形成如胃肠癌、巴雷特食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌;腺瘤性息肉,包括家族性腺瘤性息肉(FAP)以及预防有FAP风险的患者形成息肉。
15、不同的其它疾病状态和症状如癫痫,感染性休克如抗血容量减少和/或抗低血压药物、败血病、骨质疏松症、良性前列腺增生和膀胱过度活动症、肾炎、瘙痒、白癜风、呼吸时内脏运动紊乱、泌尿生殖器、胃肠或脉管区域、伤口、过敏性皮肤反应、混合型脉管和非脉管综合症、涉及细菌感染或创伤的感染性休克、中枢神经损伤、组织损伤和术后发烧、涉及瘙痒的综合症。
根据本发明优选的是式I化合物在治疗和/或预防疼痛;尤其是涉及上述任意一种疾病或病症的疼痛的用途。
本发明的另一方面是治疗和/或预防上述疾病和病症的方法,所述方法包括对人给药治疗有效量的式I化合物。
剂量
每天应用的式I化合物的剂量范围通常从0.01到5000mg,优选从1到2000mg,更优选从5到500mg,最优选从10到250mg。每个计量单位可方便地包含从2到500mg,优选从5到250mg。
当然实际的药物有效量或治疗剂量取决于本领域技术人员已知的因素如患者的年龄和体重、给药途径和疾病严重程度。在任何情况下,以允许根据患者特有的病症递送药学有效量的剂量和方式给药组合。
药物制剂
用于给药通式化合物的适合制备对本领域技术人员而言是清楚的,并包括如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭、溶液、糖浆、酏剂、囊剂、注射剂、吸入剂和粉剂等。药物活性化合物的含量基于组合物整体应在1到99wt.-%的范围之内,优选10至90wt.-%,更优选20到70wt.-%。
合适的片剂可例如将式I的一种或多种化合物与已知的辅料混合得到,所述辅料如惰性稀释剂、载体、崩解剂、助剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂。片剂也可由数层组成。
本发明的另一方面是包括式I化合物并混合以药学上可接受的助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
组合治疗
本发明的化合物可与治疗任意适应症的有关领域使用的已知治疗选择组合,所述治疗是本发明所关注的。
在这些治疗选择中,认为适于与本发明治疗组合的是:
-包括COX-2抑制剂的非甾体抗炎药(NSAID);
-阿片受体拮抗剂;
-内源性大麻素途径的大麻素拮抗剂或抑制剂;
-钠通道阻断剂;
-N型钙离子通道阻断剂;
-血清素能和去甲肾上腺素能调节剂;
-皮质类固醇;
-组胺H1受体拮抗剂;
-组胺H2受体拮抗剂;
-质子泵抑制剂;
-白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂;
-局部麻醉药;
-VR1激动剂和拮抗剂;
-烟碱乙酰胆碱受体激动剂;
-P2X3受体拮抗剂;
-NGF激动剂和拮抗剂或抗-NGF抗体;
-NK1和NK2拮抗剂;
-缓激肽B1拮抗剂;
-CCR2拮抗剂;
-iNOS或nNOS或eNOS抑制剂;
-NMDA拮抗剂;
-钾通道调节剂;
-GABA调节剂;
-血清素能和去甲肾上腺素能调节剂;
-抗偏头痛药;
-神经性疼痛药物如普瑞巴林或度洛西汀。
所述列表不具限制性特征。
下述代表性实例给出了治疗选择。
·包括COX-2抑制剂的非甾体抗炎药(NSAID):丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬护芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬),乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、欧比纳克、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸),芬那酸衍生物(甲氯芬那酸、甲芬那酸和托芬那酸),联苯-羧酸衍生物,昔康类(伊索昔康、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康),水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、贝比派瑞、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)和昔布类(塞来考昔、伐地昔布、罗非昔布和艾托考昔)等;
·抗病毒药物如阿昔洛韦、特洛韦、普来可那立、帕拉米韦、泊库萨诺等。
·抗生素如庆大霉素、链霉素、格尔德霉素、多利培南、头孢氨苄、头孢克洛、ceftazichine、头孢吡肟、红霉素、万古霉素、氨曲南、阿莫西林、杆菌肽、依诺沙星、磺胺米隆、多西环素、氯霉素等;
·阿片受体激动剂:吗啡、丙氧芬(Darvon)、曲马朵、丁丙诺啡等;
·糖皮质激素如倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和地夫可特;
·免疫抑制、免疫调节或细胞抑制药物包括但不限于羟基氯喹、D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶(sulfasalizine)、金诺芬、金巯嘌呤、他罗利姆、西罗莫司、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺和醋酸格拉替雷和诺消灵、芬戈莫德(FTY720)、米诺环素和沙立度胺等;
·抗-TNF抗体或TNF-受体拮抗剂如但不限于依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗(D2E7)、CDP571和Ro45-2081(来那西普),或直接抑制靶点的生物制剂如但不限于CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5和那他珠单抗等;
·IL-1受体拮抗剂如但不限于阿那白滞素(Kineret);
·钠通道阻断剂:卡马西平、美西律、拉莫三嗪、特丁质、拉科酰胺等。
·N型钙离子通道阻断剂:齐考诺肽等。
·血清素能和去甲肾上腺素能调节剂:帕罗西汀、度洛西汀、可乐定、阿米替林、西酞普兰;
·组胺H1受体拮抗剂:溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地拉嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪等;
·组胺H2受体拮抗剂:西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁等;
·质子泵抑制剂:奥美拉唑、泮托拉唑和艾美拉唑等;
·白三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂:扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通等;
·局部麻醉药如氨溴索、利多卡因等;
·钾通道调节剂:如瑞替加滨;
·GABA调节剂:拉科酰胺、普瑞巴林、加巴喷丁等;
·抗偏头痛药物:舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、依来曲普坦、特卡格特等;
·NGF抗体如RI-724等。
具有新原理的对于疼痛的组合治疗也是可能的,如P2X3拮抗剂、VR1拮抗剂、NK1和NK2拮抗剂、NMDA拮抗剂、mGluR拮抗剂等。
优选化合物的组合是协同组合。如Chou and Talalay,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984)所述,当组合给药化合物的效果大于作为单一试剂单独给药化合物的累加效果时,视为协同。一般地,在化合物的亚最佳浓度时,可最清楚地说明协同效果。相对于单独组分,协同具有较低的细胞毒性、增强的药物效果或其它组合的有益效果。
实验部分
通式I化合物的实施例的制备
如没有另外说明,一个或多个下述实施例化合物的互变异构体形式可原位制备和/或分离。认为公开了下述实施例化合物的所有互变异构体形式。
通过下述实施例的方式例示本发明,其中采用下述缩写。
缩写:
AcOH 乙酸
ALOX B 氧化铝
aq 含水的
BSTFA N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺
Boc 叔丁氧基羰基
CE 色谱设备
CH 环己烷
conc 浓的
DCM 二氯甲烷
DIC N,N-二异丙基碳二亚胺
DIPEA N-乙基二异丙胺
DMAP N,N-二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲亚砜
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱
i-PrOH 异丙醇
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
MTBE 甲基-叔丁基醚
Pd/C 10%钯/碳
PE 石油醚
PPA 1-丙基膦酸环酐
RP 反相
rt 室温
Ra-Ni 阮内镍(Raney-Nickel)
Rf 保留因子
Rt 保留时间
sat 饱和的
TCDI 硫代羰基二咪唑
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层层析
分析方法
下述实施例说明的所有化合物给出了匹配理论同位素图式的质谱。由于实际原因,仅仅给出一个主要的同位素峰作为质谱的代表性数据。
利用下述tlc板得到TLC数据。
a)硅胶板60 F254 Merck No 1.05714.0001在实验部分中简写为“硅胶”
b)反相板:RP-8 F 254s Merck No: 1.15684.0001在实验部分中简写为“RP-8”
c)氧化铝板60 F254 Merck 1.05713.0001在实验部分中简写为“Alox”
给出的Rf值在没有槽饱和时测定。
利用来自Millipore (MATREXTM, 35 bis 70μm)或Alox (E. Merck,Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert,63 bis 200μm,Artikel-Nr:1.01097.9050)的硅胶进行快速色谱纯化。
在下述条件下得到指定的HPLC/MS数据:
CE1:
具有二元泵的Agilent1200,Agilent MS6140,HiPALS1367C
在190nm至400nm的波长范围内进行二极管阵列检测。
质谱检测范围:m/z100至m/z1000。
CE2:
具有二元泵的Agilent HP1200,Agilent MS1200
在254nm及230nm的波长下进行二极管阵列检测。
质谱检测范围:m/z100至m/z800。
CE3:
具有二元泵的Agilent HP100,WatersZQ2000,
在210nm至500nm的波长内测量二极管阵列检测。
质谱检测范围:m/z120至m/z820。
CE4:
Acquity UPLC,Waters SQD MS,
在210nm至500nm的波长内测量二极管阵列检测。
质谱检测范围:m/z120至m/z820。
使用以下方法:
方法A(CE1)
流动相:E1:水+0.15%甲酸,E2:MeCN
固定相(柱温:恒定在25℃):XBridge C18,2.5μm,3.0×30mm
洗脱剂梯度:
方法B(CE1):
流动相:E1:水+0.15%甲酸,E2:MeCN
固定相(柱温:恒定在25℃):Zorbax Stable Bond C18,1.8μm,3.0×30mm
洗脱剂梯度:
方法C(CE1):
流动相及洗脱剂梯度如方法A所述。
固定相(柱温:恒定在25℃):Zorbax Stable Bond C18,1.8μm,3.0×30mm
方法D(CE1):
流动相:E1:水+0.15%甲酸,E2:MeCN
固定相(柱温:恒定在25℃):Zorbax Stable Bond C18,1.8μm,3.0×30mm
洗脱剂梯度:
方法E(CE1):
流动相及洗脱剂梯度如方法B所述。
固定相(柱温:恒定在25℃):XBridge C18,2.5μm,3.0×30mm
方法F(CE2):
流动相:E1:水+0.2%甲酸,E2:MeOH+3%水
固定相(柱温:恒定在40℃):XBridge C18,2.5μm,3.0×30mm
洗脱剂梯度:
方法G(CE2):
流动相:E1:水+0.2%甲酸,E2:MeOH+3%水
固定相(柱温:恒定在25℃):XBridge C18,2.5μm,3.0×30mm
洗脱剂梯度:
方法H(CE4)
固定相(柱温:恒定在60℃):Supelco;Ascentis Express C18,2.7μm,2.1×50mm
流动相:E1:水+0.1%TFA,E2:MeCN+0.08%TFA
洗脱剂梯度:
方法I(CE3):
固定相(柱温:恒定在60℃):XBridge C18,3.5μm,4.6×50mm
流动相:E1:水+0.1%NH4OH,E2:MeOH
洗脱剂梯度:
方法J(CE4):
固定相(柱温:恒定在60℃):Waters Sunfire C18,3.5μm,4.6×50mm
流动相:E1:水+0.1%TFA,E2:MeCN+0.1%TFA
洗脱剂梯度:
方法K(CE4):
固定相(柱温:恒定在60℃):Waters XBridge C18,1.7μm,2.1×50mm
流动相:E1:水+0.1%NH4OH,E2:MeCN
洗脱剂梯度:
2,3,4-三取代苄胺型结构单元的合成:
结构单元A:
N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基(isothiocyanato)-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)3-乙酰基氨基-2,4-二氯-苯甲酸
将水(110mL)加入到在吡啶(30mL)中的N-(2,6-二氯-3-甲基-苯基)-乙酰胺(13g,59mmol)中。混合物加热至70°C并小心地分多次加入KMnO4(47g,298mmol)。回流6小时之后,反应混合物通过硅藻土(Celite)垫过滤并用热水洗涤。滤液冷却至室温,浓缩并用6M HCl水溶液慢慢酸化。冰浴中冷却混合物,过滤,滤饼用冷水洗涤并干燥得到子标题化合物。
产量:11.6g(78%)。Rf=0.1(硅胶,DCM:EtOH9:1)。MS m/z:248[M+H]+。
(b)3-氨基-2,4-二氯-苯甲酸
将3-乙酰基氨基-2,4-二氯-苯甲酸(21.0g,84.6mmol)在6M HCl水溶液(120mL)和乙酸(250mL)中回流搅拌24小时。冷却反应混合物,浓缩,用水稀释并再次浓缩。用水稀释残余物,在冷却下搅拌并过滤。洗涤滤饼并干燥得到子标题化合物。
产量:16.8g(96%)。MS m/z:204[M-H]-。HPLC-方法C:Rt=1.46分钟。
(c)3-氨基-2,4-二氯-苯甲酰胺
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(16.1mL,116mmol)加入到THF(320mL)中的3-氨基-2,4-二氯-苯甲酸(20.0g,97.1mmol)中。室温4小时之后,将混合物滴加到浓NH3(320mL)中并在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物,冷却并过滤。干燥滤饼得到子标题化合物。
产量:17.4g(87%)。MS m/z:205[M+H]+。HPLC-方法C:Rt=1.19分钟。
(d)3-氨基-2,4-二氯-苄胺
将THF(45mL)中的3-氨基-2,4-二氯-苯甲酰胺(2.00g,9.8mmol)滴加到THF(45mL)中的LiAlH4(1M,在THF中,24.4mL)中。室温搅拌反应混合物1小时并回流10小时。如L.F.Fieser&M.Fieser Vol1,p584Wiley1967所描述,在冷却下破坏过量的LiAlH4。30分钟之后,过滤混合物,浓缩滤液得到子标题化合物。
产量:1.85g(99%)。Rf=0.12(硅胶,DCM:EtOH95:5)。MS m/z:191[M+H]+。
(e)N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将3-氨基-2,4-二氯-苄胺(2.28g,11.9mmol)加入到THF(90mL)中的2,2-二甲基-丙酰氯(1.47mL,11.9mmol)和TEA(4.14mL,29.8mmol)的混合物中,并搅拌3小时。浓缩反应混合物,用EtOAc稀释,用5%NaHCO3水溶液和水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩得到子标题化合物。
产量:3.1g(94%)。Rf=0.61(硅胶,DCM:EtOH95:5)。
(f)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮(4.87g,21mmol)加入到N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(5.50g,20mmol)和二烷(200mL)的混合物中,并在室温搅拌2小时,回流8小时。浓缩混合物,用DCM稀释,通过硅胶过滤。浓缩滤液得到子标题化合物。
产量:6.00g(95%)。HPLC-方法B:Rt=1.58分钟。MS m/z:318[M+H]+。
或者,结构单元A也可通过下述方案制备:
(g)N-(3-硝基-2,4-二氯-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在75°C,将N-(羟基甲基)三氟乙酰胺(6.6mmol;0.946g)加入到2,6-二氯-硝基苯(0.899mL;6.6mmol)和浓H2SO4(15mL)的混合物中。在75°C搅拌混合物过夜,倾入冰水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀并干燥。产量0.32g(15%)。MS[M-H]-=315,HPLC-方法B:Rt=1.43分钟。
(h)3-硝基-2,4-二氯-苄胺
将N-(3-硝基-2,4-二氯-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.66g,不纯,含量约50%)、4M NaOH溶液(1.3mL,5.2mmol)和MeOH(15mL)的混合物回流4小时。然后浓缩混合物,用水稀释,用4M HCl酸化,过滤,加入4M NaOH溶液,和用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相,过滤并浓缩。产量0.17g。
MS m/z:221[M+H]+。HPLC-方法B:Rt=1.02分钟。
(i)N-(3-硝基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将2,2-二甲基-丙酰氯(0.124mL,1.01mmol)加入到3-硝基-2,4-二氯-苄胺(0.28g,1.01mmol)和TEA(0.35mL,2.52mmol)在THF(10mL)中的混合物中,搅拌过夜。浓缩反应混合物,用EtOAc稀释,连续用5%NaHCO3水溶液和盐水洗涤,用Na2SO4过滤并浓缩。
产量:0.29g。MS m/z:306[M+H]+。HPLC-方法B:Rt=1.42分钟。
(g)N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将3-硝基-2,4-二氯-苄胺(290mg,0.95mmol)、Ra-Ni(50mg)和THF(15mL)的混合物在氢气气氛(50psi)中搅拌7小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液。
产量:0.26g。MS m/z:276[M+H]+。HPLC-方法B:Rt=1.32分钟。
(h)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(0.95g,3.4mmol)在4.0mL二烷中的混合物加入到在2.5mL水的硫光气(0.45mL,5.8mmol)中。搅拌混合物过夜,用DCM萃取,有机相用5%NaHCO3水溶液和水洗涤,并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩之后,粗产物用DCM稀释,通过硅胶垫过滤并浓缩。
结构单元B:
(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
(a)(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
在0°C,将在3.3mL DCM中的Boc2O(1.48g,6.68mmol)加入到3-氨基-2,4-二氯-苄胺(1.16g,6.07mmol)、6.7mL DCM和12.1mL1N NaOH溶液的混合物中。剧烈搅拌混合物2天并用5%NH3水溶液稀释。分离有机相,水相用DCM洗涤两次。用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩得到子标题化合物。
产量:1.71g(97%)。Rf=0.65(硅胶,DCM:EtOH95:5)。MS m/z:291[M+H]+。
(b)(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮(0.42g,1.8mmol)加入到(3-氨基-2,4-二氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.7mmol)和二烷(25mL)的混合物中,并在室温搅拌2小时,回流2天。浓缩混合物,用DCM稀释,用硅胶过滤。浓缩滤液得到标题化合物。
产量:0.49g(86%)。Rf=0.83(硅胶,DCM:EtOH95:5)。
结构单元C:
N-(2,4-二氟-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)3-氨基甲基-2,6-二氟-苯胺
在室温,将3-硝基-2,4-二氟-苄腈(500mg,2.72mmol)、Pd/C(200mg)、浓HCl(1.50mL,18.0mmol)和MeOH(25mL)的混合物在氢气气氛(3.2bar)中搅拌过夜。过滤除去催化剂,浓缩滤液,由EtOH中蒸发两次得到为HCl盐的子标题化合物。
产量:580mg。MS m/z:159[M+H]+。
(b)N-(3-氨基-2,4-二氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将TEA(400μL,2.86mmol),然后新戊酰氯(60μL,0.52mmol)加入到THF(10mL)中的3-氨基甲基-2,6-二氟-苯胺(120mg盐酸盐形式)中,并在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3-溶液稀释,有机层用水和盐水洗涤,干燥并浓缩得到子标题化合物。
产量:110mg。HPLC-方法B:Rt=1.19分钟。MS m/z:243[M+H]+。Rf=0.45(硅胶,DCM:EtOH95:5)。
(c)N-(2,4-二氟-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(3-氨基-2,4-二氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(570mg,2.35mmol)、1,1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(550mg,2.35mmol)和二烷(20mL)的混合物回流搅拌过夜。浓缩反应混合物,用DCM稀释,经硅胶垫过滤和浓缩滤液得到标题化合物。
产量:440mg(65%)。Rf=0.80(硅胶,DCM:EtOH95:5)。
结构单元D:
N-(4-氯-氟-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)N-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙酰胺
将乙酰氯(2.56mL,36.0mmol)加入到6-氯-2-氟-3-甲基-苯胺(5.00g,31.3mmol)和甲苯(200mL)的混合物中,加入另外的甲苯(50mL),混合物加热至回流保持3小时。然后其用冰浴冷却,并滤出形成的沉淀,用冷甲苯洗涤并干燥。
产量:4.75g(75%)。HPLC-方法B:Rt=1.12分钟。MS m/z:202[M+H]+。
(b)3-乙酰基氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸
类似于步骤Aa,由N-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙酰胺和KMnO4在吡啶中制备子标题化合物。
产率:49%。Rf=0.2(硅胶,DCM/EtOH4:1)。HPLC Rt=0.93分钟(方法B)。MS m/z:232[M+H]+。
(c)3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸
类似于步骤Ab,由3-乙酰基氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸和6M HCl溶液制备子标题化合物。
产率:96%。HPLC Rt=1.10分钟(方法B)。MS m/z:190[M+H]+。
(d)3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酰胺
类似于步骤Ac,由3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺和浓NH3制备子标题化合物。
产率:69%。Rf=0.3(硅胶,PE:EtOAc4:6)。HPLC-方法B:Rt=0.97分钟。MS m/z:189[M+H]+。
(e)3-氨基-4-氯-2-氟-苄胺
类似于步骤Ad,由3-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酰胺和LiAlH4制备子标题化合物。
HPLC-方法B:Rt=0.37分钟。MS m/z:175[M+H]+。
(f)N-(3-氨基-4-氯-2-氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于步骤Ae,由粗3-氨基-4-氯-2-氟-苄胺,2,2-二甲基-丙酰氯和TEA制备子标题化合物。
产率:36%(29%的副产物:N-(3-氨基-4-氯-苄基)-2,2-二甲基-丙酰基氨基)。Rf=0.6(硅胶,PE:EtOAc6:4)。HPLC-方法B:Rt=1.27分钟。MS m/z:259[M+H]+。
(g)N-(4-氯-2-氟-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于步骤Af,由N-(3-氨基-4-氯-2-氟-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺、1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮制备标题化合物。
产率:65%。Rf=0.9(硅胶,DCM:EtOH95:5)。
结构单元E:
N-(2,4-二甲基-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将N-(羟基甲基)三氟乙酰胺(6.6mmol;0.946g)加入到2,6-二甲基-硝基苯(0.899mL;6.6mmol)和浓H2SO4(15mL)的混合物中。在室温搅拌混合物过夜,倾入冰水中,搅拌2小时。过滤收集沉淀并干燥。产量1.5g(84%)。MS[M-H]-=275,TLC:Rf=0.67(硅胶,DCM:EtOH95:5))。
(b)3-硝基-2,4-二甲基-苄胺
将N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.53g,5.54mmol)、4MNaOH溶液(6.9mL,28mmol)和MeOH(30mL)的混合物回流2小时。然后,浓缩混合物,用水稀释并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相,过滤并浓缩。
MS m/z:181[M+H]+。HPLC-方法C:Rt=1.13分钟。
(c)N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将3-硝基-2,4-二甲基-苄胺(1.40g,粗品)加入到2,2-二甲基-丙酰氯(0.682mL,5.5mmol)和TEA(1.92mL,13.8mmol)在THF(30mL)中的混合物中,搅拌过夜。浓缩反应混合物,用EtOAc稀释,连续用2M HCl溶液、5%NaHCO3水溶液和水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。
产量:1.41g。MS m/z:265[M+H]+。HPLC-方法B:Rt=1.37分钟。
(d)N-(3-氨基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(3-硝基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(500mg,1.89mmol)、Pd/C(50mg)和MeOH(20mL)的混合物在氢气气氛(50psi)中搅拌9小时。过滤除去催化剂并浓缩滤液。
产量:0.42g。MS m/z:235[M+H]+。HPLC-方法B:Rt=1.32分钟。
(e)N-(2,4-二甲基-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于实施例Af,由N-(3-氨基-2,4-二甲基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺、1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮制备标题化合物。
产率:65%。Rf=0.81(硅胶,DCM:EtOH95:5)。
结构单元F:
N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)N-(2,4-二氯-3-氨基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于实施例3e,由3-氨基-2,4-二氯-苄胺(0.310g,1.01mmol)、1-三氟甲基-环丙烷甲酸(0.17g,1.1mmol)、TBTU(0.39g,1.2mmol)和TEA(0.71mL)在DMF中制备子标题化合物。
产量:289mg(83%)。MS m/z:327[M+H]+。
(b)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于实施例Af,由N-(2,4-二氯-3-氨基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(150mg,0.45mmol)和1,1’-硫代羰基二-2-吡啶酮(89mg,0.38mmol)制备标题化合物。
产量:92mg(粗品)。
实施例1
N-{4-氯-3-[6-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-烟酸
在10℃将NaH(于油中的55%分散液;5.0g,114.6mmol)分批添加至2,2-二氟乙醇(6.25mL,99.0mmol)、DCM(200mL)及THF(75mL)中。10分钟后,向反应混合物中添加2,6-二氯-烟酸(5.0g,24.7mmol)并在室温搅拌过夜。接着添加水并将其浓缩。用水稀释残余物并用Et2O萃取。向水层中添加甲酸,滤出沉淀物,用水洗涤并干燥,获得子标题化合物。
产量:5.6g(95%)。HPLC-方法A:Rt=1.72分钟。MS m/z:238[M+H]+。
(b)6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-烟酸甲酯
将三甲基硅烷基重氮甲烷(2M,于己烷中;15.0mL,30.0mmol)添加至6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-烟酸(6.0g,25.3mmol)于MeOH(50mL)及DCM(100mL)中的混合物中。在室温搅拌反应混合物10分钟,用AcOH淬灭并浓缩。用水稀释残余物并过滤。用水洗涤滤饼并在40℃干燥。
产量:5.0g(78%)。HPLC-方法A:Rt=1.99分钟。MS m/z:252[M+H]+。
(c)6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-烟酸甲酯
在室温将发烟HNO3(25mL)添加至于浓H2SO4(50mL)中的6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-烟酸甲酯(10.7g,42.5mmol)中,并搅拌10分钟。将反应混合物逐滴添加至冰水中,搅拌并过滤。用水洗涤滤饼并在50℃干燥。
产量:12.4g(98%)。HPLC-方法A:Rt=2.01分钟。MS m/z:297[M+H]+。
(d)2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-烟酸甲酯
在10℃将甲胺(2M,于THF中;32.0mL,64.0mmol)添加至于THF(50mL)中的6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-烟酸甲酯(9.1g,30.7mmol)中。在室温1小时后,浓缩反应混合物,用水处理并过滤。用水洗涤滤饼并干燥,获得子标题化合物。
产量:8.4g(94%)。Rf(TLC):0.21(硅胶,CH:EtOAc8:2)。MS m/z:292[M+H]+。
(e)2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-烟酸
在室温,在1M NaOH水溶液(10mL)、水(10mL)及THF(20mL)的混合物中搅拌2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-烟酸甲酯(1.5g,5.15mmol)5小时。用水稀释反应混合物,用1M HCl水溶液中和,浓缩并过滤。用水洗涤滤饼并干燥。
产量:0.9g(62%)。Rf(TLC):0.22(硅胶,PE:EtOAc1:1)。MS m/z:278[M+H]+。
(f)N-(4-溴-苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-烟酰胺
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(1.54mL,5.63mmol)添加至于DCM(15mL)及THF(15mL)中的2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-烟酸(880mg,5.12mmol)中,并在室温搅拌15分钟。依次向反应混合物中添加吡啶(607μl,7.67mmol)及4-溴苯胺,并在室温搅拌1小时。浓缩混合物,用水稀释并过滤。用水洗涤滤饼并干燥,获得子标题化合物。
产量:1.27g(57%)。HPLC-方法B:Rt=1.58分钟。
(g)5-氨基-N-(4-溴-苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-烟酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌N-(4-溴-苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-烟酰胺(150mg,0.35mmol)、THF(10mL)及Ra-Ni(15mg)的混合物6小时。通过过滤移除催化剂并浓缩滤液,获得子标题化合物。
产量:136mg(97%)。Rf(TLC):0.25(硅胶,PE:EtOAc1:1)。
(h)N-(4-氯-3-硝基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
依次向于THF(100mL)中的4-氯-3-硝基苄胺(5.00g)中添加TEA(8.00mL,57.5mmol)及于THF(25mL)中的特戊酰氯(2.80mL,22.8mmol)。用THF稀释反应混合物并在室温搅拌1.5小时。过滤混合物并洗涤,并且浓缩滤液。
产量:5.92g。HPLC-方法A:Rt=1.911分钟。MS m/z:271[M+H]+。
(i)N-(3-氨基-4-氯苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
在室温在氢气氛围(3.0巴)下,搅拌N-(4-氯-3-硝基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(5.92g,21.9mmol)、THF(150mL)及Ra-Ni(1.50g)的混合物2天。通过过滤移除催化剂并浓缩混合物,并且通过色谱纯化。
产量:4.31g(82%)。Rf(TLC):0.68(硅胶,DCM:EtOH9:1)。MS m/z:241[M+H]+。
(j)N-(4-氯-3-异硫氰酸基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将1,1'-硫代羰基二-2-吡啶酮(2.12g,9.1mmol)添加至N-(3-氨基-4-氯苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(2.00g,8.3mmol)与DCM(60mL)的混合物中,并在室温搅拌1.5小时。混合物经由硅胶垫过滤并浓缩有机层。
产量:1.48g(63%)。Rf(TLC):0.73(硅胶,DCM:EtOH9:1)。
(k)N-(4-氯-3-{[3-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-吡啶-2-基]-硫脲基}-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(4-氯-3-异硫氰酸基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(66mg,0.23mmol)添加至于MeCN(3.5mL)中的5-氨基-N-(4-溴-苯基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-烟酰胺(93mg,0.23mmol)中,并在室温搅拌过夜。过滤反应混合物并干燥滤饼。
产量:160mg(100%)。HPLC-方法A:Rt=2.36分钟。MSm/z:685[M+H]+。
(l)N-{4-氯-3-[6-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
将DIC(40μl,0.28mmol)添加至N-(4-氯-3-{[3-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-吡啶-2-基]-硫脲基}-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(160mg,0.23mmol)与MeCN(4mL)的混合物中。在60℃搅拌反应混合物过夜,使其冷却并过滤。干燥滤饼,获得标题化合物。
产量:119mg(78%)。Rf(TLC):0.65(硅胶,DCM:EtOH9:1)。MS m/z:649[M+H]+。
实施例2
N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)反式-4-三氟甲基-环己烷甲酰氯
在回流下,在亚硫酰氯(30mL)中搅拌反式-4-三氟甲基-环己烷甲酸(2.0g,10.2mmol)1小时。浓缩反应混合物,且不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
产量:2.2g(100%)。
(b)反式-4-三氟甲基-环己烷甲酰胺
在15℃将反式-4-三氟甲基-环己烷甲酰氯(17.3g,80.6mmol)与THF(150mL)的混合物逐滴添加至浓NH3(400mL)中。搅拌反应混合物15分钟,浓缩并滤出沉淀物,用水洗涤并干燥,获得子标题化合物。
产量:14.9g(95%)。MS m/z:196[M+H]+。
(c)反式-4-三氟甲基-环己胺
在10℃向1M NaOH水溶液(300mL)中添加溴(4.5mL,87.6mmol)并在15℃搅拌15分钟。分批添加反式-4-三氟-甲基-环己烷甲酰胺(14.9g,76.2mmol)后,在室温搅拌反应混合物1小时并在回流下搅拌3小时。使混合物冷却,用浓HCl酸化并过滤。通过10M NaOH水溶液使滤液碱化并用乙醚萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥,用2M HCl的乙醚溶液稀释,浓缩,并自甲苯中蒸发两次。
产量:11.7g。MS m/z:168[M+H]+。
(d)2,6-二氯-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温搅拌反式-4-三氟甲基-环己胺(4.8g)及TEA(8.3mL,59.4mmol)于THF(150mL)中的混合物20分钟。在冷却下逐滴添加于THF(50mL)中的2,6-二氯-烟酰氯(5.0g,23.8mmol)并在室温搅拌混合物2小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。用水处理残余物,滤出,用水洗涤并干燥,获得子标题化合物。
产量:7.5g(92%)。Rf(TLC):0.47(硅胶,DCM)。MS m/z:341[M+H]+。
(e)6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,向于THF(50mL)中的KOtBu(1.3g,11.3mmol)中添加2,2-二氟乙醇(710μl,10.3mmol),并搅拌15分钟。将于THF(50mL)中的2,6-二氯-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(3.5g,10.3mmol)逐滴添加至反应混合物中,并在室温搅拌5小时。再添加于THF(3mL)中的KOtBu(0.3g)及2,2-二氟乙醇(140μl),并继续搅拌2小时。用水稀释反应混合物并添加NaCl。滤出沉淀物,干燥并通过色谱纯化。
产量:3.7g(93%)。Rf(TLC):0.43(硅胶,CH:EtOAc8:2)。MS m/z:387[M+H]+。
(f)6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例1c,由在浓H2SO4(40mL)中的6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(7.2g,18.6mmol)及发烟HNO3(20mL)制备子标题化合物。
产量:7.2g(96%)。HPLC-方法A:Rt=2.28分钟。MS m/z:432[M+H]+。
(g)2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例1d,由在THF(25mL)中的6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(2.5g,5.8mmol)及CH3NH2(2M,于THF中;6.0mL,12.0mmol)制备子标题化合物。
产量:2.4g(98%)。Rf(TLC):0.58(硅胶,PE:EtOAc1:1)。MS m/z:472[M+H]+。
(h)5-氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(500mg,1.17mmol)、THF(10mL)、MeOH(10mL)及Ra-Ni(100mg)的混合物6小时。通过过滤移除催化剂,并浓缩混合物。
产量:510mg(定量)。Rf(TLC):0.45(硅胶,DCM:MeOH9:1)。
(i)N-{4-氯-3-[3-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-吡啶-5-基硫脲基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(4-氯-3-异硫氰酸基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(68mg,0.24mmol)添加至于MeCN(3.5mL)中的5-氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(95mg,0.24mmol)中,并在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物,且不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
产量:135mg(83%)。HPLC-方法A:Rt=2.27分钟。MS m/z:679[M+H]+。
(j)N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
将DIC(40μl,0.24mmol)添加至N-{4-氯-3-[3-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-甲基氨基-吡啶-5-基硫脲基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺(135mg,0.20mmol)与MeCN(3.5mL)的混合物中。在60℃搅拌反应混合物过夜,使其冷却并浓缩。用MeCN处理残余物,滤出并干燥。
产量:99mg(77%)。HPLC-方法A:Rt=2.23分钟。MS m/z:645[M+H]+。
实施例3
N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温向于THF(30mL)中的KOtBu(750mg,6.35mmol)中添加2-甲氧基乙醇(550μl,6.94mmol)并搅拌5分钟。在室温向反应混合物中添加2,6-二氯-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(2.00g,5.86mmol)并搅拌10分钟。用水稀释反应混合物,过滤并浓缩滤液。用水处理残余物,滤出,用水洗涤并干燥。
产量:2.20g(99%)。HPLC-方法A:Rt=2.24分钟。MS m/z:381[M+H]+。
(b)6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例1c,由6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(2.20g,5.78mmol)、发烟HNO3(5mL)及浓H2SO4(10mL)制备子标题化合物。
产量:2.20g(89%)。HPLC-方法A:Rt=2.27分钟。MS m/z:426[M+H]+。
(c)6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
将浓氨(200μl,3.31mmol)添加至于THF(10mL)中的6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(150mg,0.35mmol)中,并在室温搅拌3小时。用水稀释反应混合物并浓缩。滤出沉淀物,用水洗涤并干燥。
产量:140mg(98%)。Rf(TLC):0.35(硅胶,PE:EtOAc1:1)。MS m/z:407[M+H]+。
(d)5,6-二氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(140mg,0.34mmol)、THF(20mL)及Ra-Ni(40mg)2小时。通过过滤移除催化剂并浓缩混合物,获得子标题化合物。
产量:110mg(85%)。Rf(TLC):0.20(硅胶,PE:EtOAc1:1)。HPLC-方法C:Rt=1.68分钟。MS m/z:377[M+H]+。
(e)N-(4-氯-3-硝基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
将TBTU(0.44g,1.4mmol)及TEA(0.43mL,3.1mmol)添加至于THF(5mL)中的1-三氟甲基-环丙烷甲酸(0.19g,1.2mmol)中。在室温10分钟后,向反应混合物中添加4-氯-3-硝基-苄胺(0.23g,1.2mmol)并继续搅拌过夜。浓缩混合物,用EtOAc稀释粗产物并用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。
产量:340mg(86%)。MS m/z:321[M+H]+。HPLC-方法I:Rt=2.76分钟。
(f)N-(4-氯-3-氨基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌N-(4-氯-3-硝基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(340mg,1.1mmol)、EtOAc(10mL)及Ra-Ni(30mg)的混合物。通过过滤移除催化剂,并浓缩滤液。
产量:250mg(81%)。Rf(TLC):0.50(硅胶,DCM:EtOH95:5)。HPLC-方法B:Rt=1.30分钟。MS m/z:293[M+H]+。
(g)N-(4-氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
在室温搅拌N-(4-氯-3-氨基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(100mg,0.3mmol)、1,1'-硫代羰基二-2-吡啶酮(0.32mmol)、DIC(87mg,0.4mmol)及DCM(5mL)的混合物过夜。反应混合物经由硅胶垫过滤并浓缩滤液。
产量:95mg(83%)。Rf(TLC):0.75(硅胶,CH:EtOAc1:1)。MS m/z:335[M+H]+。
(h)N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
在室温,搅拌5,6-二氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(110mg,0.29mmol)及N-(4-氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(100mg,0.30mmol)于MeCN(5mL)中的混合物3小时。向反应混合物中添加DIC(60μl,0.38mmol),并且在70℃搅拌1小时,并在室温搅拌过夜。滤出沉淀物,用MeCN洗涤并干燥,获得标题化合物。
产量:85mg(43%)。HPLC-方法C:Rt=2.24分钟。MS m/z:677[M+H]+。
实施例4
N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基-乙氧基))-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
将甲胺(2M,于THF中;400μl,0.80mmol)添加至于THF(10mL)中的6-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(150mg,0.35mmol)中。在室温45分钟后,用水稀释反应混合物,浓缩并过滤。用水洗涤滤饼并干燥。
产量:110mg(74%)。HPLC-方法C:Rt=2.26分钟。MS m/z:421[M+H]+。
(b)5-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(170mg,0.40mmol)、Ra-Ni(50mg)、MeOH(5mL)及THF(15mL)的混合物2小时。通过过滤移除催化剂,并浓缩滤液。
产量:150mg(95%)。HPLC-方法A:Rt=1.76分钟。MS m/z:391[M+H]+。
(c)N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基-乙氧基))-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于实施例3h,由在MeCN(5mL)中的5-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(100mg,0.26mmol)、N-(4-氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(90mg,0.27mmol)及DIC(50μl,0.32mmol)制备标题化合物。
产量:60mg(34%)。HPLC-方法C:Rt=2.29分钟。MS m/z:691[M+H]+。
实施例5
N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)6-氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在0℃将浓NH3(3mL,49.6mmol)与水(3mL)的混合物逐滴添加至于THF(10mL)中的6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(1.9g,4.4mmol)中,并在室温搅拌90分钟。再添加浓NH3(1mL),并在室温再搅拌反应混合物60分钟,用水稀释并浓缩。滤出沉淀物,用水洗涤并干燥。
产量:1.7g(85%)。Rf(TLC):0.49(硅胶,PE:EtOAc1:1)。MS m/z:413[M+H]+。
(b)5,6-二氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌6-氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(250mg,0.61mmol)、Ra-Ni(30mg)及THF(10mL)的混合物2小时。通过过滤移除催化剂,并浓缩滤液。
产量:240mg(定量)。HPLC-方法B:Rt=1.27分钟。MS m/z:383[M+H]+。
(c)N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
在室温,搅拌5,6-二氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(190mg,0.40mmol)及N-(4-氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(150mg,0.44mmol)于MeCN(5mL)中的混合物过夜。向混合物中添加DIC(70μl,0.44mmol),并在70℃搅拌2.5小时。再添加DIC(35μl)并在70℃继续搅拌2小时,且在室温搅拌整个周末。滤出沉淀物,用MeCN洗涤并干燥。
产量:110mg(33%)。HPLC-方法C:Rt=2.30分钟。MS m/z:683[M+H]+。
实施例6
N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-氟-乙氧基))-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)6-氯-2-(2-氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,将2-氟乙醇(380μl,6.45mmol)添加至于THF(60mL)中的叔丁醇钾(730mg,6.16mmol)中并搅拌5分钟。添加2,6-二氯-N-(4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(2.00g,5.86mmol)后,在室温搅拌反应混合物1小时,接着用水稀释并浓缩。在冰水中搅拌残余物,滤出沉淀物并干燥。
产量:2.09g(97%)。HPLC-方法A:Rt=2.22分钟。MS m/z:369[M+H]+。
(b)6-氯-2-(2-氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例1c中所述的方法,由6-氯-2-(2-氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(2.08g,5.64mmol)、HNO3(5.5mL)及浓H2SO4(16mL)制备子标题化合物。
产量:2.30g(99%)。HPLC-方法A:Rt=2.25分钟。MS m/z:414[M+H]+。
(c)2-(2-氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例1d中所述的方法,由在THF(15mL)中的6-氯-2-(2-氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(1.00g,2.30mmol)及甲胺(2M,于THF中;2.75mL,5.50mmol)制备子标题化合物。
产量:0.86g(92%)。HPLC-方法C:Rt=2.23分钟。MS m/z:409[M+H]+。
(d)5-氨基-2-(2-氟-乙氧基)-6-甲基氨基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌2-(2-氟-乙氧基)-6-甲基氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(105mg,0.26mmol)、Ra-Ni(25mg)、MeOH(5mL)及THF(10mL)的混合物2.5小时。通过过滤移除催化剂,并浓缩滤液。
产量:95mg(98%)。HPLC-方法A:Rt=1.81分钟。MS m/z:379[M+H]+。
(e)N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-氟-乙氧基))-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于实施例5c中所述的方法,由在MeCN(10mL)中的5-氨基-2-(2-氟-乙氧基)-6-甲基氨基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(200mg,0.53mmol)、N-(4-氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(190mg,0.56mmol)及DIC(90μl,0.58mmol)制备标题化合物。
产量:270mg(75%)。HPLC-方法C:Rt=2.25分钟。MS m/z:679[M+H]+。
实施例7
N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-氟-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)(2-(2-氟-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
类似于实施例3c中所述的方法,由在THF(30mL)中的6-氯-2-(2-氟-乙氧基)-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(1.30g,2.98mmol)及浓氨(0.90mL,14.92mmol)制备子标题化合物。
产量:1.15g(98%)。HPLC-方法C:Rt=2.07分钟。MS m/z:395[M+H]+。
(b)5,6-二氨基-2-(2-氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺
在室温,在氢气氛围(3.0巴)下搅拌2-(2-氟-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(220mg,0.56mmol)、Ra-Ni(50mg)、MeOH(5mL)及THF(15mL)的混合物2小时。通过过滤移除催化剂,并浓缩滤液。
产量:200mg(98%)。HPLC-方法A:Rt=1.66分钟。MS m/z:365[M+H]+。
(c)N-{4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-氟-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于实施例5c中所述的方法,由在MeCN(10mL)中的5,6-二氨基-2-(2-氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(150mg,0.41mmol)、N-(4-氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(140mg,0.43mmol)及DIC(70μl,0.58mmol)制备标题化合物。
产量:100mg(38%)。MS m/z:665[M+H]+。
实施例8
N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)N-{2,4-二氯-3-[6-氨基-3-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-5-基硫脲基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
将N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(100mg,0.30mmol)添加至于DMF(5mL)中的5,6-二氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(120mg,0.30mmol)中,并在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物,用EtOAc萃取,用水洗涤有机层,干燥并浓缩,获得子标题化合物。
产量:210mg(99%)。HPLC-方法B:Rt=1.45分钟。MS m/z:700[M+H]+。
(b)N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
将DIC(60μl,0.39mmol)添加至N-{2,4-二氯-3-[6-氨基-3-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-5-基硫脲基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺(210mg,0.30mmol)与DMF(5mL)的混合物中。在80℃搅拌反应混合物过夜,使其冷却并浓缩。用EtOAc稀释残余物,用水洗涤,干燥并浓缩。通过色谱纯化粗混合物。
产量:120mg(60%)。Rf(TLC):0.29(硅胶,DCM:EtOH95:5)。MS m/z:665[M+H]+。
实施例9
N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于实施例8a/8b,由N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(120mg,0.38mmol)及5-氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-6-甲基氨基-烟酰胺(150mg,0.38mmol)与DIC制备标题化合物。
产量:200mg。Rf(TLC):0.22(硅胶,DCM:EtOH95:5)。MS m/z:679[M+H]+。
实施例10
N-{2,4-二氟-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于实施例8a/8b,由N-(2,4-二氟-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(150mg,0.38mmol)及5-氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-6-甲基氨基-烟酰胺(150mg,0.38mmol)与DIC制备标题化合物。
产量:140mg。MS m/z:647[M+H]+。
实施例12
N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-二氟甲氧基-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
(a)2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酸
类似于实施例1e,由2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酸甲酯(1.3g,4.8mmol)及1M NaOH制备子标题化合物。产量:0.88g(70%)。
(b)2-(2-羟基-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酸
搅拌乙二醇(3.53ml,63mmol)及KOtBu(398mg,3.5mmol)于THF(6.5ml)中的混合物15分钟,接着添加2-(2,2-二氟-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酸(415mg,81mmol)并搅拌3小时。用冰水稀释混合物,用KHSO4溶液(约pH6)酸化并浓缩。用NaCl使水相饱和,并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相,用MgSO4干燥,浓缩并干燥。
产量:370mg(粗产物)。Rf(TLC):0.33(硅胶,DCM:EtOH9:1,及一滴HOAc)。
(c)N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-2-(2-羟基-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酰胺
将反式-4-三氟甲基-环己胺(285mg,1.40mmol)及TEA(410μl)相继添加至2-(2-羟基-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酸(360mg,1.33mmol)、TBTU(285mg,1.33mmol)及TEA(195μl)的混合物中,并搅拌1.5小时。浓缩混合物,过滤并经由色谱纯化。
产量:410mg。HPLC-方法C:Rt=1.83分钟。MS m/z:393[M+H]+。
(d)N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-2-(2-二氟甲氧基-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酰胺
在55℃,经2.5小时经由注射泵将于MeCN(20ml)中的2,2-二氟-2-氟磺酰基乙酸(205μl,1.98mmol)添加至N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-2-(2-羟基-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酰胺(390mg,0.994mmol)及CuI(94mg,0.49mmol)于MeCN(40ml)中的混合物中。再搅拌20分钟,接着浓缩混合物并经由色谱纯化。
产量:152mg(粗产物)。HPLC-方法C:Rt=2.17分钟。MS m/z:443[M+H]+。
(e)N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-2-(2-二氟甲氧基-乙氧基)-5,6-二氨基-烟酰胺
类似于实施例7b,由N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-2-(2-二氟甲氧基-乙氧基)-6-氨基-5-硝基-烟酰胺(150mg,0.339mmol)、Ra-Ni/H2(3巴)制备子标题化合物。
产量:160mg。HPLC-方法C:Rt=1.80分钟。
(f)N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2-二氟甲氧基-乙氧基))-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺
类似于实施例5c,由在MeCN中的N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-2-(2-二氟甲氧基-乙氧基)-5,6-二氨基-烟酰胺(80mg,0.165mmol)、N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-1-三氟甲基-环丙烷甲酰胺(67mg,0.181)及DIC(29μl)制备标题化合物。
产量:42mg。HPLC-方法A:Rt=1.43分钟。MS m/z:747[M+H]+。
实施例14
N-{2,4-二氯-3-[6-(2,2-二氟-乙基氨基甲酰基)-5-(2-二氟-乙氧基))-3-(2,2-二氟-乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于以下反应顺序制备标题化合物:a)6-氯-2-(2,2-二氟-乙氧基)-5-硝基-烟酸甲酯及2,2-二氟乙胺(根据实施例1d);b)NaOH(类似于实施例1e);c)2,2-二氟乙胺(根据实施例1f);d)Ra-Ni/H2(根据实施例1g);及e)N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(类似于实施例5c)。
产量:90mg。HPLC-方法A:Rt=2.12分钟。MS m/z:643[M+H]+。
实施例16
N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例5c,由在MeCN(40ml)中的(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.15g,9.45mmol)、5,6-二氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(3.60g,9.42mmol)、EDC(2.0g,10.4mmol)制备标题化合物。
产量:6.3g(98%)。HPLC-方法A:Rt=2.23分钟。MS m/z:681[M+H]+。
实施例17
N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2-甲基-2-氟-丙酰胺
(a)2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄胺
搅拌N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-氨基甲酸叔丁酯(6.3g,9.3mmol)、4M HCl的二烷溶液(60ml)及MeOH(5ml)的混合物15分钟。浓缩混合物,用水稀释并用浓NH3碱化。通过过滤收集沉淀物,用水洗涤,干燥并经由制备型HPLC纯化。浓缩产物级分,用浓NH3碱化,用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相并浓缩,获得粗子标题化合物(4.8g)。
(b)N-{2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2-甲基-2-氟-丙酰胺
将TBTU(1.0ml,于DMF中的0.11M溶液)添加至2,4-二氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄胺(1.0ml,于DMF中的0.10M溶液)、DIPEA(52μl,0.3mmol)及2-氟-2-甲基丙酸(1.0ml,于DMF中的0.13M溶液)的混合物中,并搅拌3天,并且通过制备型HPLC纯化混合物。
产率:18%。HPLC Rt=1.99分钟(方法I)。MS m/z:670[M+H]+。
实施例154
N-{2,4-二氯-3-[6-(环丙基甲基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
(a)N-{2,4-二氯-3-[6-甲氧羰基-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
搅拌N-(2,4-二氯-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(4.00g,12.6mmol)及5,6-二氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-烟酸甲酯(3.10g,12.5mmol,根据WO2010/034799制备)于MeCN(30ml)中的混合物2.5小时,接着添加EDC(2.75g,14.3mmol)并在回流下搅拌15分钟。用水稀释混合物,浓缩并用DCM萃取。用MgSO4干燥有机相,过滤并浓缩。
产量:9.8g(粗产物)。HPLC-方法A:Rt=1.79分钟。MS m/z:530[M+H]+。
(b)N-{2,4-二氯-3-[6-羟基羰基-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺
在室温搅拌N-{2,4-二氯-3-[6-甲氧羰基-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(9.80g,12.0mmol)及1NNaOH(40ml)于MeOH(40ml)中的混合物过夜,并在回流下搅拌45分钟。接着浓缩混合物,用1N HCl水溶液酸化并过滤沉淀物,干燥并通过HPLC纯化。
产量:4.0g(粗产物)。HPLC-方法A:Rt=1.63分钟。MS m/z:516[M+H]+。
(c)N-{2,4-二氯-3-[6-(环丙基甲基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于实施例12c,由在DMF中的N-{2,4-二氯-3-[6-羟基羰基-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(125mg,0.242mmol)、环丙基甲胺(25μl,0.29mmol)、TBTU(80mg,0.25mmol)、TEA(150μl)制备标题化合物。
产量:90mg(65%)。HPLC-方法A:Rt=1.88分钟。MS m/z:569[M+H]+。
实施例155
N-{2,4-二甲基-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于实施例8a/8b,由N-(2,4-二甲基-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(65mg,0.24mmol)及5,6-二氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(90mg,0.24mmol)与DIC制备标题化合物。
产量:65mg(49%)。Rf(TLC):0.16(硅胶,DCM:EtOH95:5)。MS m/z:625[M+H]+。
实施例156
N-{2-氟-4-氯-3-[6-(反式-4-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-5-(2,2-二氟-乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基]苄基}-2,2-二甲基-丙酰胺
类似于实施例8a/8b,由N-(2-氟-4-氯-3-异硫氰酸基-苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(55mg,0.18mmol)及5,6-二氨基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-N-(反式-4-三氟甲基-环己基)-烟酰胺(70mg,0.18mmol)与DIC制备标题化合物。
产量:80mg(67%)。Rf(TLC):0.25(硅胶,DCM:EtOH95:5)。HPLC-方法B:Rt=1.45分钟。MS m/z:649[M+H]+。
类似于上述方法,制备表1中的以下实施例。
表1
类似于实施例17,制备表2中的以下实施例。
表2
类似于实施例17,制备表3中的以下实施例。
表3
Claims (16)
1.式I化合物,
其中
R1表示卤素、-C1-3烷基,该后一个烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
R2表示氢、卤素、-C1-3烷基,该后一个烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
W表示-C(O)-、-C(O)O-,所述基团经过碳原子结合至-NH-部分的氮上;
M表示-C1-6烷基、-C3-7环烷基,这两个基团均任选地被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-2烷基)、-N(C1-2烷基)2、-OC1-3烷基、-C1-5烷基、-C3-4环烷基的基团取代,在该后3个基团中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-、哌啶基-,所有这些基团均任选地被一个或多个选自氟、-CN、-C1-3烷基的取代基取代,该后一个烷基任选地被一个或多个氟原子取代;
或
苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-、唑基-或异唑基-,所有这些基团均任选地被一个或多个选自卤素、-CN或-C1-3烷基的取代基取代,该后一个烷基任选进一步地被一个或多个氟原子取代;
R6表示-H、-C1-5烷基、-C0-2烷基-C3-5环烷基,在该后2个基团中所述烷基或环烷基部分任选地被一个或多个氟原子取代;
R7表示C1-5烷基-O-、C3-7环烷基-C0-2烷基-O-、4至7元杂环烷基-C0-2烷基-O-,在该后3个基团中所述烷基、环烷基或杂环烷基部分任选地被一个或多个选自-F及-OC1-3烷基的取代基取代,该后一个烷基任选进一步地被一个或多个氟原子取代;
A表示C1-8烷基-、苯基-、吡啶基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、噻唑基-、唑基-、异唑基-、苯基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、吡啶基-C1-3烷基-、C3-7环烷基-C0-3烷基-、氧杂环丁烷基-C0-3烷基-、四氢呋喃基-C0-3烷基、四氢吡喃基-C0-3烷基,在这些基团中所述烷基-、环烷基-及杂环烷基部分任选地被一个或多个选自R9a的取代基取代,且所述芳基及杂芳基部分任选地被一个或多个选自R9b的取代基取代;
各R9a独立地表示-F、-Cl、任选地被一个或多个选自-F的取代基取代的-C1-3烷基、-OC1-3烷基;
各R9b独立地表示-卤素、-CN;任选地被一个或多个氟原子取代的-C1-3烷基;
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物,其中
R6表示-H、-CH3或-CH2CHF2。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中
R1表示氯、氟或-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3。
4.根据上述权利要求中任一项的化合物,其中
R2表示-H、氯、-氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3。
5.根据上述权利要求中任一项的化合物,其中
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCHF2。
6.根据上述权利要求中任一项的化合物,其中
A表示C1-4烷基-、C3-6环烷基-C0-2烷基-、苯基-,在这些基团中所述烷基-及环烷基-部分任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基取代,且所述苯基部分任选地被-F、-Cl、-Br取代。
7.根据上述权利要求中任一项的化合物,其中
M表示-C1-4烷基、-C3-5环烷基,这两个基团均任选地被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基的基团取代;
或
氧杂环丁烷基-、四氢呋喃基-或吡咯烷基-,所有这些基团均任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基取代;
或
苯基-、噻吩基-、吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、噻唑基-或异唑基-,所有这些基团均任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3的取代基取代。
10.根据上述权利要求中任一项的化合物,即式Ia或式Ib化合物:
其中
R1表示氯、氟或-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3;
R2表示-H、氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3;
R6表示-H、-CH3、-CH2CHF2;
R7表示氟、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCHF2;
A表示甲基、乙基、丙基、丁基,该后4个基团任选地被一个或多个氟原子取代,
或环丙基、环丁基、环戊基、环己基,该后4个基团任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CHF2、-CF3的取代基取代;
或以下基团:
或任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-Br的取代基取代的苯基;
M表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、环戊基,所有这些基团均任选地被一个或多个选自-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3的基团取代;
或选自以下基团:
该后5个基团任选地被一个或多个选自-F、-CH3、-CF3的取代基取代;
或选自以下基团:
该后11个基团任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-CH3、-CF3的取代基取代;
或其盐。
11.根据上述权利要求中任一项的化合物,其中
R1及R2独立地表示氯、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3。
13.根据上述权利要求中任一项的化合物,其用作药物。
14.药物组合物,其包含至少一种根据权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防炎性疾病和/或相关病症。
16.根据权利要求14的化合物,其中该待治疗和/或预防的病症为疼痛。
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