CN110312710A - 可用作钾通道开放剂的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可用作钾通道开放剂，特别是作为Kv7.4钾通道的开放剂的新化合物。所述新化合物是根据式(I)的化合物，其中‑n=0或1，‑RL是选自下组的取代基：未取代或取代的环烷基，特别是双环烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的噻吩基或环戊二烯并噻吩基，和未取代或取代的茚满基，其任选含有杂原子，和‑RR是选自下组的取代基：未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，其任选含有杂原子，‑或其立体异构体、互变异构体、前药或盐，优选药学上可接受的盐。

Description

可用作钾通道开放剂的新化合物
本发明涉及可用作钾通道开放剂，特别是作为Kv7.4钾通道的开放剂的新化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物和药物组合物以及涉及它们在人类医学和兽医学中的用途。
据估计，发达国家大约10％的人口受到听力困难(hardness of hearing)的影响。这些病例中的绝大多数可归因于所谓的感觉神经性听力损失，其最初的特征在于影响听到和理解言语的能力的高频听力损失。这种感觉神经性听力损失或感觉神经性耳聋主要是由称为“毛”细胞的内耳中的细胞的损伤引起的。这些高度复杂的感觉细胞检测从外部通过耳鼓和中耳骨传递到耳蜗的声音振动。这些感觉毛细胞位于所谓的柯蒂(Corti)氏器官中。
哺乳动物配备有两种完全不同类型的毛细胞，即内毛细胞（IHC）和外毛细胞（OHC）。IHC是听觉的实际受体细胞，连接到传入神经，而OHC用于机械地预放大到达内耳的声音振动。这个过程，即“耳蜗放大”，对哺乳动物听觉的灵敏度和高频分辨率至关重要。因此，许多听力损失病例起源于OHC的功能障碍或损失。
在这种背景下，已知像在哺乳动物身体的其它部分中那样，钾通道对细胞（在这里是对OHC）的正常功能起重要作用。K+从外毛细胞中排出的主要途径由钾通道Kv7.4代表。该通道在柯蒂(Corti)氏器官中的感觉外毛细胞（OHC）中高度表达。这一事实与其它研究结果一起表明钾通道，且特别是Kv7.4是预防和治疗听力损失的有希望的靶标。
当下听力损失通常不得不用助听器治疗，所述助听器以预设频率放大声音以克服该范围内的听力损失。在另一种方法中，听力损失不得不用直接刺激耳蜗神经的耳蜗植入物治疗。
如上所述，钾通道被发现于大多数细胞类型中并控制多种细胞功能。因此，作为钾通道开放剂的化合物对于预防或治疗多种病症可能是重要的。在这种背景下，如上所述的钾通道Kv7.4被认为在神经元兴奋性的调节中起关键作用。
与异常钾通道活性相关的病症被认为是各种来源的神经变性病症，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病和其它病症。进一步的病症是神经学病况，如癫痫或认知和精神病症，如抑郁症、躁狂症和精神分裂症。
其它重要的病症是各种类型的疼痛，即神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛和头痛如偏头痛等。
还有迹象表明，其它病症可以是具有钾通道开放剂功能的化合物的靶标。例如，据推测钾通道Kv7.4的活化可用于心脏保护。
因此，本发明的一个目的是提供一组新的化合物，它们能够处理，即预防或治疗哺乳动物中的与异常钾通道活性有关的病症。优选但非必要地，所述待治疗的病症是在柯蒂(Corti)氏器官中的感觉毛细胞损伤或损失后的内耳听力损失。
本发明提供由通式(I)代表的新化合物:
其中
- n = 0或1，
- RL是选自下组的取代基：未取代或取代的环烷基，优选双环烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的噻吩基或环戊二烯并噻吩基和未取代或取代的茚满基，其任选含有杂原子，和
- RR是选自下组的取代基：未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，其任选含有杂原子，
- 或其立体异构体、互变异构体、前药或盐，优选药学上可接受的盐。
其中所述杂原子是硫（S）的式（I）化合物是优选的。
根据本发明，RL优选选自包含5至10个C原子，特别是6至8个C原子的环烷基或双环烷基。
在本发明的其它实施方案中，优选RL选自苯基，其优选被至少一个F原子或Cl原子取代。
根据另一优选组的本发明化合物，RL是选自噻吩基或环戊二烯并噻吩基的取代基，其优选被至少一个F原子或Cl原子取代。
在本发明化合物的其它优选实施方案中，RL选自茚满基，其优选被至少一个F原子或Cl原子取代。
根据本发明，RR优选为选自取代的苯基或取代的苄基的取代基。选择作为RR的这些优选取代基也可以被取代。因此，在第一组优选实施方案中，这些取代基选自由F、SF5、CF3和 OCF3组成的(第一)组，其中SF5进一步优选作为所述取代基。在第二组优选实施方案中，这些取代基选自由二甲基氨基-、吡咯烷子基-和吗啉代-组成的(第二)组。
现在考虑分别优选用作取代基RL和RR的基团和取代基，可以定义和提及根据本发明的不同组的优选化合物。这些组如下:
- 如果在这些化合物中取代基RL选自苯基或环烷基或环戊二烯并噻吩基或茚满基，并且如果在这些化合物中，取代基RR被来自上述第一组取代基的取代基取代，则本发明化合物是优选的。
- 如果在这些化合物中取代基RL是噻吩基，并且如果在这些化合物中取代基RR被来自上述第一组或来自上述第二组的取代基的取代基取代，则本发明化合物是优选的。
- 如果在这些化合物中取代基RL选自环烷基或双环烷基，并且如果取代基RR被来自上述第二组的取代基的取代基取代，则本发明化合物是优选的。
根据本发明，优选以下化合物，即
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2S,4R)-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺，
其中以下化合物是进一步优选的:
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2S,4R)-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺。
根据本发明以下化合物也是优选的，即
对-氯-N-(4-三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
对-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺
对-氟-N-(4-三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
对-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺
对-氯-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺
对-氟-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺，
其中以下化合物是进一步优选的:
- 对-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺
- 对-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺。
根据本发明以下化合物也是优选的，即
5-氯-N-(4-三氟甲氧基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氟-N-(4-三氟甲氧基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氟-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氯-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-1-基)苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吗啉代-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吗啉代-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吗啉代-1-基)-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲，
(S)-3-(3-五氟硫烷基苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲。
其中以下化合物是进一步优选的:
- 5-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
- 5-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
- N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
- (S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲
- (S)-3-(3-五氟硫烷基苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲。
根据本发明以下化合物也是优选的，即
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲，
(S)-1-(5-氯-2,3-二氢-1-H-茚-1-基)-1-甲基-3-(3-五氟硫烷基苯基)脲
其中以下化合物是进一步优选的:
- (S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲
- (S)-1-(5-氯-2,3-二氢-1-H-茚-1-基)-1-甲基-3-(3-五氟硫烷基苯基)脲。
优选使用本发明化合物治疗或预防哺乳动物中的与异常钾通道活性相关的病症。特别地，根据本发明，所述待治疗的病症是在柯蒂(Corti)氏器官中的感觉毛细胞损伤或损失后的内耳听力损失。
因此，本发明进一步提供了药物组合物或药物，其包含:
- 至少一种要求保护的且如上定义的本发明化合物，和
- 药学上可接受的载体或稀释剂。
最后，本发明提供了用于治疗需要这种治疗的哺乳动物中的病症的方法，其中
- 该病症包括与异常钾通道活性相关的病症，特别是在柯蒂(Corti)氏器官中的感觉毛细胞损伤或损失后的内耳听力损失，和
- 该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的要求保护的且如上定义的化合物。
特别地，上述哺乳动物是人。
根据本发明进一步优选的是，如果上述本发明的组合物或药物不仅包含至少一种本发明化合物，而且还包含至少一种另外的活性药物成分。此类组合组合物或组合药物可用于本发明方法中，用于同时治疗至少一种病症或平行治疗至少两种病症。所述另外的活性药物成分可以是例如用作某种病症的标准药物治疗的化合物。关于内耳病症，在本发明的组合物或药物中，本发明化合物优选可与用于治疗突发性耳聋（德语：Hörsturz）的标准药物，例如与地塞米松组合。
权利要求书和整个说明书中使用的术语定义如下。
本文所用的术语“直链”是指分子中没有连接侧链的非支链原子形式的化学结构。优选地，所述（非支链的）链是开链。与此相反，“支链的”结构包括与分子中的原子链连接的一个或多个侧链。
如本文所用，术语“取代的”是指相应基团中的任何一个或多个氢被另一个原子或基团代替。例如，“取代的环烷基”是指其中一个或多个氢例如被卤素、羟基或其它原子或基团取代的环烷基。“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子的（直链或支链）烃基。通常，本文中术语C1、C2、C6、C20等是指相应基团中存在的C原子（碳原子）的数目。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基（例如，正丙基和异丙基）、丁基（例如，正丁基、异丁基、叔丁基）和戊基（例如，正戊基、异戊基、新戊基）。
术语“环烷基”是指饱和的环烃环系。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、金刚烷基等。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
根据本发明的化合物的定义包括所有可能的“立体异构体”及它们的混合物。特别地，包括外消旋形式和具有特定活性的分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，所述物理方法例如分步结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱分离。各种光学异构体可以通过常规方法(例如与光学活性酸形成盐，然后结晶)从外消旋体获得。
术语“互变异构体”是指本发明化合物的结构异构体，其易于通过称为互变异构化的化学反应互变。该反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和相邻双键的转换。
本发明的式（I）化合物还可具有“前药”形式。由于已知前药提高药物的质量（例如溶解度、制造等），本发明化合物可以以前药形式递送。“前药”旨在包括任何共价键合的载体，当将这种前药施用给哺乳动物对象时，其在体内释放本发明的活性母体药物。前药包括本发明的化合物，其中例如羟基、氨基或其它基团与任何基团键合，当施用前药时，所述基团分别裂解以形成游离羟基、游离氨基或其它基团。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。在该背景中，根据本发明，前药酯或前药肽可用作前药化合物。在某些情况下，通过将细胞渗透增强分子（例如生物素或马来酰亚氨基丙酸，任选地通过合适的间隔分子）偶联到伯氨基上，或通过酰化该氨基，有可能提高根据本发明的化合物的生物利用度和因此提高功效。
短语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团如羧酸的碱和有机盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或季铵盐（其例如由无毒的无机或有机酸形成）。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸的那些；以及由有机酸如乙酸、丙酸等制备的盐。
短语“药学上可接受的载体”和短语“药学上可接受的稀释剂”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物，特别是哺乳动物的介质。这种介质在本领域中是众所周知的。
短语“治疗有效量”旨在包括根据本发明的化合物的量，其在单独或组合施用时是有效的。该短语还旨在包括一定量的要求保护的化合物的组合，其有效刺激哺乳动物中终末分化细胞的内源性再生。优选地，所述化合物的组合是协同组合。当组合施用时化合物的作用大于作为单一药剂单独施用时化合物的相加作用时，会发生这种协同作用。
本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括治疗哺乳动物，特别是人的病症-状态，并包括
- 预防哺乳动物（例如，所述哺乳动物易患这种病症，但未被诊断患有这种病症）中发生病症状态，
- 抑制病症状态，即停止进一步发展，和/或
- 缓解病症状态，即改善病症的症状。
根据本发明，要求保护的化合物和要求保护的药物组合物/药物可以以不同的剂型施用给哺乳动物。优选的是允许将化合物直接施用给受损细胞或组织，例如进入哺乳动物耳蜗的剂型。因此，根据本发明的一个实施方案，非口服剂型是优选的，特别是作为注射剂。在这些情况下，例如通过注射到中耳，通过施用到内耳的圆形或椭圆形窗上或通过（直接）注射到内耳中而透鼓膜地(transtympanally)施用到内耳上或内耳中。在该背景下，例如可以使用泵或类似装置。作为优选的剂型，还不得不提及凝胶或类似的材料。例如，所述凝胶可以施用到中耳并且由于它们的果冻状稠度而在更长的时间内释放活性剂（多种）。
还可能将化合物（药物组合物、药物）系统地应用于例如口服剂型中。这些剂型包括颗粒剂、粉剂、片剂或胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等。
所有剂型可以通过药学程序中常规使用的本身已知技术，例如通过混合、制粒或分层方法制备。药物组合物或药物可另外灭菌。
根据本发明的化合物或药物组合物/药物的确切剂量（治疗有效量）可根据接受者、其年龄和体重、当前临床状态、施用时间、剂型、施用方法、实际使用的化合物，以及如果合适的话，使用的其它药物而适当地选择。
成人接受者的剂量范围，优选口服剂量范围可以选自0.01至10mg/kg体重，优选0.05至10mg/kg体重，更优选0.05至5mg/kg体重。在柯蒂(Corti)氏器官中的感觉毛细胞损伤或损失后的内耳听力损失的治疗中，剂量可以与“治疗的内耳的数量”和/或“施用次数”相关。原因是，化合物/药物组合物在一段时间内，例如，在数天和数周/月之间，优选以某些天（1至7天）的间隔重复施用是合适的。在这些情况下，活性化合物的用量，优选直接施用于耳蜗（如前所述）（例如，通过输注），应该在每个内耳和每次施用0.5μg至1.0mg的范围内。
本发明的式（I）化合物可通过根据现有技术的方法制备。作为实例，公开了以下一般程序，用于分别提供为“......酰胺”和“......脲”的本发明化合物。
合成酰胺（脲）的一般程序
1. 将相应的碳环酸(0.5mmol)溶于3ml干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入二异丙基乙胺(1.5mmol)和偶联试剂HATU [O-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐](0.55mmol)。将混合物搅拌15min并加入相应的胺（0.55mmol）。将所得反应混合物再搅拌4-16小时的时间，同时通过TLC（薄层色谱法）或LC-MS（液相色谱-质谱法）控制反应完成。将混合物用25ml乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用20ml盐水洗涤1次，用20ml饱和NaHCO3溶液洗涤1次，用20ml 5％柠檬酸溶液洗涤3次并再次用20ml饱和NaHCO3溶液洗涤1次，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。如果需要，通过快速色谱法（通常使用石油醚-EtOAc系统）和/或结晶和/或反相制备型HPLC纯化所得残余物。
2. 向相应的胺(0.5mmol)的2.5ml二氯甲烷溶液中加入相应的异氰酸酯(0.5mmol)在2.5ml二氯甲烷中的溶液（搅拌下滴加）。将混合物搅拌1小时（或更长时间，如果需要），并通过TLC或LC-MS控制反应进程。然后，将反应混合物用20ml EtOAc稀释，用20ml盐水洗涤1次，用20ml饱和NaHCO3溶液洗涤1次，用20ml 5％柠檬酸溶液洗涤3次，再次用20ml饱和NaHCO3溶液洗涤1次，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。如果需要，通过快速色谱法（通常使用石油醚-EtOAc系统）和/或结晶和/或反相制备型HPLC纯化所得残余物。
在上述程序中，使用市售的异氰酸酯，或者根据下列方法之一制备这些异氰酸酯：
- 异氰酸酯合成1
向5ml二氯甲烷和5ml水的混合物中依次加入（相应的）取代的苯胺(0.5mmol)、NaHCO3(100mg，1.2mmol)和59mg(0.2mmol)三光气。将所得反应混合物剧烈搅拌30分钟，用10ml盐水洗涤二氯甲烷层2次，用MgSO4短暂干燥，并用作用于合成相应的脲的异氰酸酯储备溶液。
- 异氰酸酯合成2
将（相应的）取代的苯胺(0.5mmol)溶于2.5ml二甲基亚砜(DMSO)中，并加入羰基二咪唑(100mg，0.6mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，并直接用于合成相应的脲。
药理学结果
通过在FLIPRTetra（High-Throughput Cellular Sceening System of MolecularDevices，LLC，USA）处使用功能性Kv7.4细胞系和铊敏感性荧光染料测量Kv7.4活化。测定原理基于钾通道对铊的渗透性。在用Kv7.4编码基因稳定转染的CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞）中测量铊进入。用Thallos TM染料（TEFLABS，目录号0913）（其在此阶段是前荧光染料）负载细胞。在通道激活后，使用含有铊的细胞外溶液，铊离子通过跨越细胞膜的开放钾通道沿浓度梯度向下移动。当铊离子与Thallos™染料结合时，在490nm激发后，它在515nm处发出明亮的荧光发射。重要的是，定量测量的荧光信号反映了铊渗透的离子通道的活性。
根据以下程序在384孔板中进行实验：
1. 在384孔板黑壁透明底部中以10.000c/w接种细胞。
2. 接种后二十四小时，手动排出培养基并加入20μL/w的0.5X根据制造商的说明制备的Thallos™敏感染料。
3. 在室温下温育细胞1小时。
4. 离线注射5μL/孔的在含2.5％DMSO（最终DMSO为0.5％）的无铊、无氯化物的Tyrode缓冲液(5mM D-葡萄糖酸钾、130mM D-葡萄糖酸钠、2mM D-葡萄糖酸钙、5mM NaHCO3、1mM D-葡萄糖酸镁、20mM HEPES，pH7.4)中的5X-浓缩的试验化合物。
5. 温育10分钟后，在FLIPRTetra处注射25μL/孔的2X-浓缩的铊EC20(5mM)并监测动力学响应120秒。
本发明试验化合物的效果被测量为相对于在EC100(100μM)下的参比开放剂ML213的活性百分比，并相应地计算EC 50值。本发明化合物作为Kv7.4开放剂具有活性，EC50处于10nM至5μM。
体内实验
还在体内试验了本发明化合物。在该背景下，为了重复记录听神经的复合动作电位(CAP)，豚鼠在圆窗龛处双侧植入永久金电极。圆窗是从中耳到内耳的开口。金电极连接到头骨上的微型插头。在实验期间，听力图在0.5和45.6kHz之间确定，每个八度音阶的分辨率为8步。应用了自动阈值搜索算法。
在测量基线听力图之后，通过局部施用至中耳，用作为离子通道活化剂的本发明化合物预处理动物。在暴露时间后，例如2小时后，除去相应的本发明化合物溶液。然后，在进行CAP记录以评估阈值变化之前冲洗并干燥中耳。
然后，通过将至少一种耳毒性剂和至少一种本发明化合物的混合物局部施用于中耳，用豚鼠诱导耳聋。例如，卡那霉素、呋塞米或这些化合物的混合物可用作耳毒性剂。
将得到的CAP响应阈值与仅暴露于耳毒性剂的耳朵进行比较。
通过这些实验可以表明对单独的耳毒性剂的暴露，例如对卡那霉素或呋塞米或这些化合物的混合物的暴露显示出严重的耳蜗听力损失。相反，如果将这些耳毒性剂与至少一种本发明化合物一起应用，则与用单独的耳毒性剂的听力损失相比，听力损失显著降低。
体内实验的进一步细节如下。
在该背景下，附图显示
图1：用于研究耳毒性药物诱导的体内听力损失模型中的耳保护化合物的实验设计的示意图。
图2：第0天CAP响应的定量分析。（A）用ACOU001预处理后的CAP阈值损失。（B）与用单独的耳毒性药物处理相比，局部应用ACOU001和卡那霉素/呋塞米后的耳保护。
图3：不同观察时间点的CAP响应的定量分析。与用单独的耳毒性药物处理相比，在用ACOU001和卡那霉素/呋塞米处理后7天(A)和21天(B)的耳保护。
体内实验的典型工作流程如图1所示。所有动物均按照德国“动物保护法”(Tierschutzgesetz)和欧洲指令2010/63/EU(用于保护用于实验目的的动物)所述的标准接受护理。实验得到了地方当局的批准（申请HN03/15）。
所有程序均在使用芬太尼、咪达唑仑和美托咪定的混合物的麻醉下进行。在手术和测量期间，将动物保持在37℃的加热垫上。为了重复记录听觉神经的复合动作电位(CAP)，豚鼠在与颅骨上的微型插头连接的圆窗(RW)龛处双侧植入永久金电极。听力图在0.5和45.6 kHz之间确定，每个八度音阶的分辨率为8步。应用了自动阈值搜索算法。
在测量基线听力图之后，通过局部应用到中耳用离子通道激活剂（在本案中使用ACOU001）来预处理动物。ACOU001（申请人的内部名称）是5-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺。
该化合物ACOU001的化学结构如下：
2小时后除去含有ACOU001的溶液，并在进行CAP记录以评估阈值变化之前冲洗并干燥中耳。然后使用200mg/ml卡那霉素、50mg/ml呋塞米和100μM ACOU001的混合物局部应用至中耳，使豚鼠变耳聋。将CAP响应阈值与暴露于单独的耳毒性剂的耳朵进行比较。在该处理后7、14和21天进行CAP记录。在第21天的最终测量后，处死动物，通过用4％多聚甲醛灌注固定耳蜗，并制备用于免疫组织学分析以定量毛细胞（HC）保护。
从这组实验中获得的结果显示在图2和3中。与未经处理的耳朵中的基线CAP阈值（图2A，（中）虚线）相比，用化合物ACOU001((上)实线)预处理导致小的，最可能是传导性的听力损失((下)点虚线：上线和中线之间的差异）。这种传导性的听力损失可能是由于局部应用后中耳中的剩余的液体造成的。剩余的液体损害低频率的中耳传输（图2A，黑色三角形）。
对卡那霉素和呋塞米的暴露（图2B，（上）虚线）显示严重的全耳蜗（pancochlear）听力损失。相比之下，与单独的耳毒性药物（下点虚线)相比，ACOU001与耳毒性药物一起应用((中)实线)导致在中至高频(5-11 kHz)中的~25 dB SPL(SPL：声压水平)的听力损失的显著降低。
在施用卡那霉素和呋塞米7天后，记录到严重的听力损失并在21天的持续时间内在整个频率范围内保持永久性(PTS：永久阈值变化)（图3A/B，上虚线)。用卡那霉素/呋塞米加ACOU001处理后的CAP曲线在7天后也转变为更高的阈值水平，但在21天后改善（图3A/B，中实线）。与一只耳聋的动物相比，在用氨基糖苷卡那霉素加ACOU001共处理21天后，记录了所有频率下的听力损失的显著降低（~25 - 40 dB SPL）（图3B，下点虚线）。
在使用以下化合物进行体内实验期间，获得了类似的显著结果（具有至少20-30dB SPL的听力保护（听力损失降低））
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2S,4R)-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺

Claims (18)

1.式I的化合物
其中
- n = 0或1，
- RL是选自下组的取代基：未取代或取代的环烷基，特别是双环烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的噻吩基或环戊二烯并噻吩基，和未取代或取代的茚满基，其任选含有杂原子，和
- RR是选自下组的取代基：未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，其任选含有杂原子，
- 或其立体异构体、互变异构体、前药或盐，优选药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述杂原子是S（硫）。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中选择作为取代基RL的所述环烷基或双环烷基包含5至10个，特别是6至8个C原子。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中被选为取代基RL的所述苯基被至少一个F原子或Cl原子取代。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中被选择为取代基RL的所述噻吩基或所述环戊二烯并噻吩基被至少一个F原子或Cl原子取代。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中被选为取代基RL的所述茚满基被至少一个F原子或Cl原子取代。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中RR是选自下组的取代基： 取代的苯基或取代的苄基。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，特别是根据权利要求7的化合物，其中被选择为取代基RR的基团包含至少一个选自由F、SF5、CF3和 OCF3组成的第一组的取代基，其中SF5是优选的。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，特别是根据权利要求7的化合物，其中被选择为取代基RR的基团包含至少一个选自由二甲基氨基-、吡咯烷子基-和吗啉代-组成的第二组的取代基。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中如果取代基RL选自苯基或环烷基或环戊二烯并噻吩基或茚满基，则被选择为取代基RR的基团被来自上述第一组的取代基取代。
11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中如果取代基RL是噻吩基，则被选择为取代基RR的基团被来自上述第一组或来自上述第二组的取代基取代。
12.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中如果取代基RL是环烷基或双环烷基，则被选择为取代基RR的基团被来自上述第二组的取代基取代。
13.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自下组化合物:
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2S,4R)-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1R,2R,4S)-rel-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-rel-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
(1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺，
其中，优选以下化合物:
- (1R,2R,4S)-rel-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2S,4R)-N-(3-(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2S,4R)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基-苯基)乙酰胺
- (1S,2R,4R)-2-(双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-苯基)乙酰胺。
14.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自下组化合物:
对-氯-N-(4-三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
对-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺
对-氟-N-(4-三氟甲氧基)苄基)苯甲酰胺
对-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺
对-氯-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺
对-氟-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺，
其中，优选以下化合物:
- 对-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺
- 对-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)苯甲酰胺。
15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自下组化合物:
5-氯-N-(4-三氟甲氧基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氟-N-(4-三氟甲氧基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氟-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
5-氯-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-1-基)苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2-甲基-4-(二甲基氨基-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吗啉代-1-基)-苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吗啉代-1-基)-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)乙酰胺
N-(2,6-二甲基-4-(吗啉代-1-基)-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲，
(S)-3-(3-五氟硫烷基苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲
其中，优选以下化合物:
- 5-氯-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
- 5-氟-N-(4-(五氟硫烷基)苄基)噻吩-2-甲酰胺
- N-(2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基)乙酰胺
- (S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲
- (S)-3-(3-五氟硫烷基苯基)-1-(2-氯-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基脲。
16.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自下组化合物:
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲，
(S)-1-(5-氯-2,3-二氢-1-H-茚-1-基)-1-甲基-3-(3-五氟硫烷基苯基)脲
其中，优选以下化合物:
- (S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1基)-1-甲基脲
- (S)-1-(5-氯-2,3-二氢-1-H-茚-1-基)-1-甲基-3-(3-五氟硫烷基苯基)脲。
17.药物组合物或药物，其包含:
- 至少一种根据前述权利要求中任一项的化合物，和
- 药学上可接受的载体或稀释剂。
18.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其用作药物组合物或药物，其中优选所述用途是用于预防或治疗哺乳动物中的与异常钾通道活性相关的病症，其中优选待治疗的病症是在柯蒂氏器官中的感觉毛细胞损伤或损失后的内耳听力损失。
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