CN101312939A - 适合作为cetp抑制剂的碳环和杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

式Ia与Ib化合物其中A，B，C及R1均描述于本文中。

Description

适合作为CETP抑制剂的碳环和杂环化合物
【技术领域】
[0001]本发明系提供胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，含有此种抑制剂之医药组合物，及此种抑制剂之用途，以提高某些血浆脂质含量，包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇，与降低某些其他血浆脂质含量，譬如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇与甘油三酯，且因此用以治疗受低含量HDL胆固醇及/或高含量LDL-胆固醇与甘油三酯所影响之疾病，譬如在某些哺乳动物(意即具有CETP在其血浆中者)包括人类中之动脉粥样粥样硬化与心血管疾病。
【背景技术】
[0002]动脉粥样粥样硬化及其有关联之冠状动脉疾病(CAD)为在已工业化世界中死亡率之主要原因。尽管企图以饮食改变与药物疗法以改变次要危险因子(抽烟、肥胖、缺乏运动)及治疗血脂障碍，冠心病(CHD)在美国中仍为最常见死亡原因，其中心血管疾病系构成所有死亡之44％，其中53％系与动脉粥样硬化性冠心病有关联。
[0003]动脉粥样硬化发展之风险已被证实系强烈地与某些血浆脂质含量有关联。虽然高LDL-C可为最被认定之血脂障碍形式，但其绝非对CHD之唯一重要脂质有关联助长因素。低HDL-C亦为对CHD之一种已知危险因子(Gordon，D J.等人，″High-density Lipoprotein Cholesterol andCardiovascular Diseas(高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病)″，Circulation，(1989)，79：8-15)。
[0004]高LDL-胆固醇与甘油三酯含量系与发展心血管疾病之风险为正面相关，而高HDL-胆固醇含量为负面相关。因此，血脂障碍并非对CHD之单一危险分布形态，而是可包含一或多种脂质失常。
[0005]在控制此等疾病依赖性要素之血浆含量之许多因子中，胆固醇酯转运蛋白(CETP)活性会影响全部三种。已在许多动物种类包括人类中发现之此70,000道尔顿血浆糖蛋白之角色，系为转移脂蛋白粒子间之胆固醇酯与甘油三酯，该粒子包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒。CETP活性之净结果为HDL胆固醇之降低与LDL胆固醇之增加。对于脂蛋白分布形态之此作用，咸认系为致动脉粥样化前，尤其是在其脂质分布形态会构成对CHD增加危险之病患中。
[0006]没有完全令人满意之HDL-提高疗法存在。烟酸可显著地增加HDL，但具有会降低顺应性之严重耐受性问题。贝特类(fibrates)与HMG CoA还原酶抑制剂仅会适度地提升HDL-C(约10-12％)。因此，对于可显著地提高血浆HDL含量，藉以逆转或减缓动脉粥样硬化进展之良好地被耐受药剂，有显著未达到之医疗需求。
[0007]因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化疗法，但在此技术领域中有持续需求且持续搜寻替代疗法。
【发明内容】
[0008]根据本发明，系提供杂环化合物与相关化合物，其具有以下一般结构：
Figure A20068004366201801
其中A，B，C及R1系定义于下文。
[0009]利用个别有效量之至少一种本文中所述之化合物，所提供者为治疗、预防或减缓需要胆固醇酯转运蛋白抑制或抑制胆固醇酯转运蛋白之疾病进展之方法。
[0010]亦提供者为医药组合物，其包含治疗上有效量之至少一种本文中所述之化合物，及其药学上可接受之媒剂或载剂。此种组合物可进一步包含一或多种其他治疗剂。
定义
[0011]″烷″或″烷基″术语系指直链或分枝链烃基，具有1至12个碳原子或1至8个碳原子，譬如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基或前述之任何子集。″经取代之烷基″一词系指被一或多个基团(譬如在R10之定义中上文所述之基团)取代之烷基，取代基譬如选自芳基、经取代之芳基、杂环基、经取代之杂环基、碳环基、经取代之碳环基、卤基、羟基、烷氧基(视情况经取代)、芳氧基(视情况经取代)、烷基酯(视情况经取代)、芳基酯(视情况经取代)、烷酰基(视情况经取代)、芳酰基(视情况经取代)、氰基、硝基、氨基、经取代之氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯及磺酰基，或前述之任何子集。
[0012]″烯基″一词系指直链或分枝链烃基，具有2至12个碳原子或2至4个碳原子，及至少一个碳碳双键(无论是顺式或反式)，譬如乙烯基。″经取代之烯基″一词系指被一或多个基团(譬如在R10之定义中上文所述之基团)取代之烯基，取代基譬如选自芳基、经取代之芳基、杂环基、经取代之杂环基、碳环基、经取代之碳环基、卤基、羟基、烷氧基(视情况经取代)、芳氧基(视情况经取代)、烷基酯(视情况经取代)、芳基酯(视情况经取代)、烷酰基(视情况经取代)、芳酰基(视情况经取代)、氰基、硝基、氨基、经取代之氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯及磺酰基，或前述之任何子集。
[0013]″炔基″一词系指直链或分枝链烃基，具有2至12个碳原子或2至4个碳原子，及至少一个碳碳参键，譬如乙炔基。″经取代之炔基″一词系指被一或多个基团(譬如在R10之定义中上文所述之基团)取代之炔基，取代基譬如选自芳基、经取代之芳基、杂环基、经取代之杂环基、碳环基、经取代之碳环基、卤基、羟基、烷氧基(视情况经取代)、芳氧基(视情况经取代)、烷基酯(视情况经取代)、芳基酯(视情况经取代)、烷酰基(视情况经取代)、芳酰基(视情况经取代)、氰基、硝基、氨基、经取代之氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯及磺酰基或前述之任何子集。
[0014]″芳基″一词系指含芳族同素(意即烃)单-、双-或三环之基团，譬如具有6至12元，譬如苯基、萘基及联苯基。苯基为芳基之实例。″经取代之芳基″一词系指被一或多个基团(譬如在R10之定义中上文所述之基团)取代之芳基，取代基譬如选自烷基、经取代之烷基、烯基(视情况经取代)、芳基(视情况经取代)、杂环基(视情况经取代)、卤基、羟基、烷氧基(视情况经取代)、芳氧基(视情况经取代)、烷酰基(视情况经取代)、芳酰基(视情况经取代)、烷基酯(视情况经取代)、芳基酯(视情况经取代)、氰基、硝基、氨基、经取代之氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯及磺酰基，或前述之任何子集，其中视情况一或多对取代基和彼等所结合之原子一起形成3至7元环。
[0015]″环烷基″一词系指3至15个碳原子之单-、双-或三同素环基团，其分别为完全饱和与部份不饱和。多环环烷基之环可无论是经稠合、桥接及/或接合经过一或多个螺接。″经取代之环烷基″一词系指被一或多个基团(譬如在R10之定义中上文所述之基团)取代之环烷基，譬如选自芳基、经取代之芳基、杂环基、经取代之杂环基、碳环基、经取代之碳环基、卤基、羟基、烷氧基(视情况经取代)、芳氧基(视情况经取代)、烷基酯(视情况经取代)、芳基酯(视情况经取代)、烷酰基(视情况经取代)、芳酰基(视情况经取代)、氰基、硝基、氨基、经取代之氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯及磺酰基，或前述之任何子集。
[0016]″卤素″与″卤基″术语系指氟、氯、溴及碘。
[0017]″杂环″、″杂环族″、″杂环族基团″或″杂环基″术语系指完全饱和或部份或完全不饱和，包括芳族(″杂芳基″)或非芳族环状基团(例如3至13元单环系、7至17元双环系或10至20元三环系，譬如在某些具体实施例中，单环状或双环状环含有总计3至10个环原子)，其具有至少一个杂原子在至少一个含碳原子环中。含有杂原子之杂环族基团之各环可具有1，2，3或4个杂原子，选自氮原子、氧原子及/或硫原子，其中氮与硫杂原子可视情况被氧化，而氮杂原子可视情况被季铵化。杂环族基团可连接在环或环系统之任何杂原子或碳原子上。多环杂环之环可无论是经过一或多个螺接被稠合、桥接及/或接合。
[0018]举例之单环状杂环族基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure A20068004366201831
基、氮杂
Figure A20068004366201832
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环及四氢-1，1-二氧代噻吩基、
Figure A20068004366201841
[0019]举例之双环杂环族基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆酰基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(譬如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(譬如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂双环烷基(譬如6-氮杂双环并[3.2.1]辛烷)、氮杂螺烷基(譬如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(譬如咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(譬如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)及六氢咪唑并吡啶基(譬如1，5，6，7，8，8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、
Figure A20068004366201842
Figure A20068004366201843
Figure A20068004366201844
[0020]举例之三环状杂环基团包括咔唑基、benzidolyl、啡咯啉基、吖啶基、啡啶基、呫吨基等。
[0021]″经取代之杂环″、″经取代之杂环族″、″经取代之杂环族基团″及″经取代之杂环基″术语系指杂环、杂环族及杂环基，被一或多个基团(譬如在R10之定义中上文所述之基团)取代，取代基譬如选自烷基、经取代之烷基、烯基、氧代、芳基、经取代之芳基、杂环基、经取代之杂环基、碳环基(视情况经取代)、卤基、羟基、烷氧基(视情况经取代)、芳氧基(视情况经取代)、烷酰基(视情况经取代)、芳酰基(视情况经取代)、烷基酯(视情况经取代)、芳基酯(视情况经取代)、氰基、硝基、酰胺基、氨基、经取代之氨基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯、磺酰基，或前述之任何子集，其中视情况一或多对取代基和彼等所结合之原子一起形成3至7元环。
[0022]于整个本专利说明书中，基团及其取代基可经选择，以提供稳定的部分与化合物。
[0023]式Ia与Ib化合物会形成盐或溶剂合物，其亦在本发明之范围内。对本文式Ia或Ib化合物之指称，应明了系包括指称其盐，除非另有指出。当于本文中采用时，″盐″一词系表示以无机及/或有机酸与碱所形成之酸性及/或碱性盐。此外，当式Ia或Ib化合物含有碱性部分与酸性部分两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且系被包含在如本文中使用之″盐″一词内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)之盐为较佳，惟其他盐亦可用于例如可能被采用于制备期间之分离或纯化步骤中。式Ia与Ib化合物之盐可以下述方式形成，例如使式Ia或Ib化合物与一数量之酸或碱，譬如等量，在媒质中，譬如盐会沉淀于其中者，或在水性媒质中反应，接着为冷冻干燥。
[0024]含有碱性部分之式Ia与Ib化合物可与多种有机及无机酸类形成盐。举例之酸加成盐包括醋酸盐(譬如与醋酸或三卤基醋酸例如三氟醋酸所形成者)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(以盐酸形成)、氢溴酸盐(以溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐(以顺丁烯二酸形成)、甲烷磺酸盐(以甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基醋酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(譬如以硫酸形成者)、磺酸盐(譬如本文中所提及者)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(譬如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
[0025]含有酸性部分之式Ia与Ib化合物可与多种有机及无机碱形成盐。举例之碱性盐包括铵盐，碱金属盐，譬如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，譬如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺类)之盐，譬如苄星(benzathine)、二环己胺、海巴胺(hydrabamines)(以N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺，及与氨基酸譬如精氨酸、赖氨酸等之盐。
[0026]碱性含氮基团可以作用剂季铵化，该作用剂譬如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其他。
[0027]可于活体内被转化以提供生物活性剂(意即式Ia或Ib化合物)之任何化合物，系为本发明范围与精神内之前体药物。
[0028]″前体药物″一词，当于本文中采用时，系包括酯类与碳酸酯，其系采用本领域普通技术人员已知之程序，经由使式Ia与Ib化合物之一或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代之酰化剂反应所形成，以产生醋酸酯、三甲基醋酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
[0029]各种形式之前体药物系为本领域中所习知，且系描述于：
a)医药化学实务(The Practice of Medicinal Chemistry)，CamilleG.Wermuth等人，第31章(大学出版社(Academic Press)，1996)；
b)前体药物之设计(Design of Prodrugs)，由H.Bundgaard(Elsevier，1985)编着；
c)药物设计与发展之教科书(A Textbook of Drug Design andDevelopment)，P.Krogsgaard-Larson与H.Bundgaard编着，第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers，1991)；及
d)药物与前体药物新陈代谢中之水解作用(Hydrolysis inDrug and Prodrug Metabolism)，Bernard Testa与Joachim M.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
该参考资料均通过引用并于本文。
[0030]此外，本发明化合物系于其制备后，较佳地经分离与纯化，以获得一种组合物，其含有一数量以重量计等于或大于99％式Ia或Ib化合物(″实质上纯″之Ia或Ib化合物)，其可按本文中所述使用或调配。此种″实质上纯″式Ia与Ib化合物，亦意欲被涵盖于本文中，作为本发明之一部份。
[0031]就式Ia与Ib化合物及其盐之范围而论，其可以其互变异构形式存在，所有此种互变异构形式系意欲被涵盖于本文中，作为本发明之一部份。
[0032]本发明化合物之所有立体异构体，譬如可由于不同取代基上之不对称碳而存在者，包括对映异构形式(其甚至可于不对称碳不存在下存在)与非对映异构形式，系意欲被涵盖在本发明之范围内。本发明化合物之个别立体异构体可例如实质上不含其他异构体，或可经混合，例如成为外消旋物，或与所有其他，或其他经选择之立体异构体混合。
[0033]″包括″、″譬如″、″例如″等术语，系意欲指称列举之具体实施例，而非限制本发明之范围。
发明详述
[0034]应明了的是，任何所予之举例具体实施例可与一或多个其他举例之具体实施例结合。
[0035]根据本发明，系提供式Ia与Ib化合物
Figure A20068004366201891
或其立体异构体或前体药物或药学上可接受之盐形式，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-S(O)pR6，18)-SO2NHR6，19)-COOR6，20)-NHC(CN)NHR6，21)-CONR6R6，22)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，23)(C2-C6)-烯基，其可视情况被一或多个R20取代，24)-OCOR6，25)-OCOOR6，26)-OCONR6R6或27)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，20)-CONR6R6；及21)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(b)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，20)-CONR6R6；及21)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
C为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)pR6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，17)-NHC(CN)NHR6；及18)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基；及15)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)pR6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，17)-NHC(CN)NHR6；及18)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(d)杂环基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)pR6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，17)-NHC(CN)NHR6；及18)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为H、-C(O)R3、-C(O)NR2R3、-C(O)OR4、-SO2R5、-C(S)NHR7、-CR8R8R8或-C(S)R3；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6；及20)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)pR6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6，22)-NHC(CN)NHR6；及23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基，20)(C2-C6)-炔基；及21)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6；及20)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)pR6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6，22)-NHC(CN)NHR6；及23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R4为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，7)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)(C2-C6)-烯基；或
(e)(C2-C6)-炔基；
R5为芳烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基 ，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，24)-NHC(CN)NHR36；及25)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R7为芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R8可独立为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，18)-S(O)pR26，19)-SO2NHR26，20)-COOR26，21)-NHC(CN)NHR26；及22)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(e)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(f)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢；(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代；(c)-[(C＝O)Or]s(C2-C8)-烯基，其中烯基可视情况被一或多个R20取代；(d)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；(e)视情况被一或多个R20取代之杂环基；(f)-CONR26R26；(g)-(C2-C6)-炔基；(h)-COR26；(i)-S(O)pR26；(j)-SO2NHR26；(k)-COOR26；(l)-NHC(CN)NHR26；或m)-[(C＝O)Or]s环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用，以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)＝O；(q)-(C2-C6)-炔基；(r)-COR26；(s)-S(O)pR26；(t)-SO2NHR26；(u)-COOR26；(v)-NHC(CN)NHR26；(w)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(x)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(y)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)＝O；(r)(C2-C6)-炔基；(s)环烷基；(t)环烷基烷基；(u)-COR26；(v)-S(O)pR26；(w)-SO2NHR26；(x)-COOR26；或(y)-NHC(CN)NHR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36；及23)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，24)-NHC(CN)NHR36；及25)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基、-[(C＝O)Or]s烯基、-[(C＝O)Or]s烷基、杂环基、-CONR46R46、炔基、-COR36、-S(O)pR36、-SO2NHR36、-COOR36、-C(CN)NHR36或环烷基，其中芳基、烷基、烯基、环烷基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用，以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49、-S(O)pR49、-SO2NHR49、-COOR49或-NHC(CN)NHR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基；
r为0至5；
s为0至4；且
p为1或2。
[0036]于一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中化合物为式Ia化合物
Figure A20068004366202121
[0037]于另一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-S(O)pR6，18)-SO2NHR6，19)-COOR6，20)-NHC(CN)NHR6，21)-CONR6R6，22)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，23)(C2-C6)-烯基，其可视情况被一或多个R20取代，24)-OCOR6，25)-OCOOR6或26)-OCONR6R6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6及20)-CONR6R6；或
(b)杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6及20)-CONR6R6；
C为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)pR6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6及17)-NHC(CN)NHR6；
(b)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代及14)卤基(C1-C6)烷基；或
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)pR6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6及17)-NHC(CN)NHR6；
R1为H、-C(O)R3、-C(O)NR2R3、-C(O)OR4、-SO2R5、-C(S)NHR7、-CR8R8R8或-C(S)R3；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6及19)-NHC(CN)NHR6；
(c)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)pR6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6及22)-NHC(CN)NHR6；或
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基及20)(C2-C6)-炔基；R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6及19)-NHC(CN)NHR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)pR6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6及22)-NHC(CN)NHR6；
或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R4为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；
(d)(C2-C6)-烯基；或
(e)(C2-C6)-炔基；
R5为芳烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6及23)-NHC(CN)NHR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R7为芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26及23)-NHC(CN)NHR26；
R8可独立为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，18)-S(O)pR26，19)-SO2NHR26，20)-COOR26及21)-NHC(CN)NHR26；
(c)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26及23)-NHC(CN)NHR26；
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26及23)-NHC(CN)NHR26；
(e)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26及23)-NHC(CN)NHR26；或
(f)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26及23)-NHC(CN)NHR26；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢；(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代；(c)-[(C＝O)Or]s(C2-C8)-烯基，其中烯基可视情况被一或多个R20取代；(d)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；(e)视情况被一或多个R20取代之杂环基；(f)-CONR26R26；(g)-(C2-C6)-炔基；(h)-COR26；(i)-S(O)pR26；(j)-SO2NHR26；(k)-COOR26；或(l)-NHC(CN)NHR26；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用，以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)＝O；(q)-(C2-C6)-炔基；(r)-COR26；(s)-S(O)pR26；(t)-SO2NHR26；(u)-COOR26；(v)-NHC(CN)NHR26；(w)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(x)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(y)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)＝O；(r)(C2-C6)-炔基；(s)环烷基；(t)环烷基烷基；(u)-COR26；(v)-S(O)pR26；(w)-SO2NHR26；(x)-COOR26；或(y)-NHC(CN)NHR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36或23)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基、-[(C＝O)Or]s烯基、-[(C＝O)Or]s烷基、杂环基、-CONR46R46、炔基、-COR36、-S(O)pR36、-SO2NHR36、-COOR36或-C(CN)NHR36，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用，以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49、-S(O)pR49、-SO2NHR49、-COOR49或-NHC(CN)NHR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基；
r为0至5；
s为0至4；且
p为1或2。
[0038]于又另一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-COOR6，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，20)(C2-C6)-烯基，其可视情况被一或多个R20取代，21)-OCOR6，22)-OCOOR6或23)-OCONR6R6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-COOR6及17)-CONR6R6；或
(b)含氮杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-COOR6及17)-CONR6R6；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OR6，3)-NR9R10，4)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，5)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，6)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，7)-CONR6R6及8)-COOR6；
R1为-C(O)R3、-C(O)NR2R3、-C(O)OR4或-CH2R8；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基及16)-COOR6；
(c)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6及19)-COOR6；或
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基及20)(C2-C6)-炔基；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6及19)-COOR6；
或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R4为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；或
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，
15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，
其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢；(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代；(c)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；或(d)视情况被一或多个R20取代之杂环基；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用，以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个Rx取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基、-[(C＝O)Or]s烷基或杂环基，其中芳基、烷基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用，形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基；
r为0至3；
s为0至2；且
p为1或2。
[0039]于又再另一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-COOR6，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，20)-OCOR6，21)-OCOOR6或22)-OCONR6R6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COOR6及16)-CONR6R6；或
(b)6-至10-元含氮杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COOR6及16)-CONR6R6；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OR6，3)-NR9R10，4)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，5)含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，6)-CONR6R6及7)-COOR6；
R1为-C(O)R3、-C(O)NR2R3或-CH2R8；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基及16)-COOR6；或
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基及20)(C2-C6)-炔基；R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6及19)-COOR6；
或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢，(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代，或(c)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用，以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基或-[(C＝O)Or]s烷基，其中芳基或烷基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用，形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
r为0至2；
s为0至1；且
p为1或2。
[0040]于一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-COOR6，18)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，19)-OCOR6及20)-OCOOR6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基及15)-COOR6；或
(b)6-元含氮杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基及15)-COOR6；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)苯基，其可视情况被一或多个R20取代，或3)5-或6-元含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NR2R3或-CH2R8；
R2为：
(a)H；或
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基及16)-COOR6；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢，或(b)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用，以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R29与R30系独立为氢或-[(C＝O)Or]s烷基，其中烷基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用，形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
r为0至2；
s为0至1；且
p为1或2。
[0041]于另一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，及18)-OCOR6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)苯基，其可视情况被一或多个R20取代，或2)5-或6-元含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NHR3或-CH2R8；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
R9与R10系独立为：(a)氢；或(b)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R29与R30系独立为氢或-[(C＝O)Or]s烷基，其中烷基可视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基或环烷基烷基；
r为0至2；
s为0至1；且
p为1或2。
[0042]于又另一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O及17)-OCOR6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基；
C为甲基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)苯基，其可视情况被一或多个R20取代，或2)5-或6-元含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NHR3或-CH2R8；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6及20)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-SO2NHR36，20)-COOR36及21)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-SO2NHR36，22)-COOR36及23)-NHC(CN)NHR36；
(c)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；或
(d)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26及20)-COOR26；
R9与R10系独立为：(a)氢；或(b)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-SO2NHR36，20)-COOR36及21)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-SO2NHR36，22)-COOR36及23)-NHC(CN)NHR36；
(c)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36及24)-NHC(CN)NHR36；或
(d)氢；
R29与R30系独立为氢或-[(C＝O)Or]s烷基，其中烷基可视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基或环烷基烷基；
r为0至2；且
s为0至1。
[0043]于又再另一项具体实施例中，系提供本发明之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基及15)-COR6；
B为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基；
C为甲基，其系被5-或6-元含氮杂芳基取代，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NHR3或-CH2R8；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，10)卤基(C1-C6)烷基，11)(C2-C6)-烯基，12)(C2-C6)-炔基，13)-COR6及14)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR6及17)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR6及17)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR6及17)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR6及17)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)-COOH，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR36及16)-COOR36；或
(b)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，10)卤基(C1-C6)烷基，11)(C2-C6)-烯基，12)(C2-C6)-炔基，13)-COR26及14)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26及17)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26及17)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26及17)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26及17)-COOR26；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(h)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)卤基(C1-C6)烷基；(n)(C2-C6)-烯基；(o)-(C2-C6)-炔基；(p)-COR26；(q)-COOR26；(r)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(s)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基；(h)芳烷基；(i)杂芳基；(j)杂芳烷基；(k)杂环基；(l)杂环基烷基；(m)卤基(C1-C6)烷基；(n)(C2-C6)-烯基；(o)(C2-C6)-炔基；(p)环烷基；(q)环烷基烷基；(r)-COR26；或(s)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)-COOH，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR36或16)-COOR36；或
(b)氢；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可视情况被一或多个R40取代；且
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基或环烷基烷基。
[0044]亦根据本发明，本发明之化合物为以下者，其中：
A为：
Figure A20068004366203051
Figure A20068004366203061
Figure A20068004366203071
Figure A20068004366203081
B为：
Figure A20068004366203091
C为：
Figure A20068004366203092
Figure A20068004366203101
Figure A20068004366203111
Figure A20068004366203121
R1为：
(a)-C(O)R3，其中R3：
Figure A20068004366203122
Figure A20068004366203131
Figure A20068004366203141
Figure A20068004366203151
(b)-C(O)NHR3，其中R3为：
Figure A20068004366203152
Figure A20068004366203171
Figure A20068004366203181
Figure A20068004366203191
(c)-C(O)NR2R3，其中NR2R3为：
Figure A20068004366203192
Figure A20068004366203201
(d)-C(O)OR4，其中R4为：
Figure A20068004366203202
(e)-SO2R5，其中R5为：
(f)-CSNHR7，其中R7为：
(g)-CH2R8，其中R8为：
Figure A20068004366203221
(h)-C(S)R3，其中R3为：
(i)-C(＝NR3)O烷基，其中R3为：
Figure A20068004366203233
[0045]亦根据本发明，本发明之化合物为以下者，其中：
A为：
Figure A20068004366203241
Figure A20068004366203251
Figure A20068004366203261
B为：
Figure A20068004366203262
Figure A20068004366203271
C为：
Figure A20068004366203272
Figure A20068004366203281
Figure A20068004366203291
R1为H或：
(a)-C(O)R3，其中R3：
Figure A20068004366203301
Figure A20068004366203311
Figure A20068004366203321
(b)-C(O)NHR3，其中R3为：
Figure A20068004366203322
Figure A20068004366203331
Figure A20068004366203341
(c)-C(O)NR2R3，其中NR2R3为：
Figure A20068004366203352
(d)-C(O)OR4，其中R4为：
Figure A20068004366203361
(e)-SO2R5，其中R5为：
Figure A20068004366203362
(f)-CSNHR7，其中R7为：
(g)-CH2R8，其中R8为：
Figure A20068004366203364
Figure A20068004366203371
Figure A20068004366203381
Figure A20068004366203391
(h)-C(S)R3，其中R3：
Figure A20068004366203392
[0046]于另一项具体实施例中，本发明之化合物系选自实例中所举例之化合物，例如实例273、293、305及337。
[0047]于又另一项具体实施例中，医药组合物系单独包含本发明化合物，或并用药学上可接受之载剂及/或至少一种其他治疗剂。
[0048]于又再另一项具体实施例中，系提供抑制胆固醇酯转运蛋白之方法，其包括对需要治疗之哺乳动物投予本发明之化合物及/或医药组合物。
[0049]于一项具体实施例中，系提供在哺乳动物(包括人类，无论是男性或女性)中治疗、预防或减缓阿尔滋海默氏病、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管疾病、末梢血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血甘油三酯过多、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖或内毒素血症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予动脉粥样硬化、末梢血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血甘油三酯过多、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖或内毒素血症治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0050]于另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓动脉粥样硬化进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予动脉粥样硬化性治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0051]于另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓末梢血管疾病进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予末梢血管疾病治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0052]于又另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓血脂障碍进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予血脂障碍治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0053]于又再另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓高β脂蛋白血症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予高β脂蛋白血症治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0054]于一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓低α脂蛋白血症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予低α脂蛋白血症治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0055]于另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓高胆固醇血症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予高胆固醇血症治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0056]于又另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓血甘油三酯过多进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予血甘油三酯过多治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0057]于又再另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓家族性高胆固醇血症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予家族性高胆固醇血症治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0058]于一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓心血管病进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予心血管病治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0059]于另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓心绞痛进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予心绞痛治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0060]于又另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓缺血进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予缺血性疾病治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0061]于又再另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓心脏缺血进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予心脏缺血性治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0062]于一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓中风进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予中风治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0063]于一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓心肌梗塞进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予心肌梗塞治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0064]于另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓再灌注损伤进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予再灌注损伤治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0065]于另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓血管成形再狭窄进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予血管成形再狭窄治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0066]于又另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓高血压进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予高血压治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0067]于又另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓糖尿病性血管并发症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予糖尿病性血管并发症治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0068]于又再另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓肥胖进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予肥胖治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0069]于一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中治疗、预防或减缓内毒素血症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予内毒素血症治疗、预防或减缓量之本发明化合物及/或医药组合物。
[0070]于另一项具体实施例中，治疗、预防或减缓需要胆固醇酯转运蛋白抑制剂疗法之疾病进展之方法，其包括对需要治疗、预防或减缓之哺乳动物同时或相继投予治疗上有效量之本发明化合物及至少一种其他治疗剂。
[0071]于又另一项具体实施例中，系提供抑制残余脂蛋白产生之方法，其包括对哺乳动物投予本发明化合物及/或医药组合物。
[0072]于又再另一项具体实施例中，系提供在哺乳动物中提升HDL胆固醇之方法，其包括对需要治疗之哺乳动物投予本发明化合物及/或医药组合物。
[0073]单氟化酚类已被广泛地使用，作为供许多生物活性化合物用之合成嵌段。迄今已有数种方法被报告于文献上，用于合成此种酚类。例如，此种酚类可以下述方式制成：(i)酚类使用一范围之F+试剂之亲电氟化作用；(ii)溴氟苯或氯氟苯藉由铜试剂催化之水解作用；(iii)相应氟苯胺之重氮化作用；(iv)二氟苯甲酸与固体氢氧化钠在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中之选择性羟基取代(参阅，Journal of FluorineChemistry(氟化学期刊)，121：97-99(2003)，与Bioorganic &Medicinal Chemistry(生物有机&医药化学)，12：5661-5675(2004))；及(iv)经活化芳基氟化物譬如氟蒽-9，10-二酮、氟苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及氟硝基苯之氟原子，与三甲基硅烷酸钠，在特定溶剂THF中之置换(参阅合成通信(SyntheticCommunications)，28(18)：3415-3422)。但是，大部份此等方法系使用不安全、高度危险及/或不易取得之试剂。此外，此等方法可能仅适用于2-或4-氟基酚类之合成，及/或以低产率产生所要之化合物。
[0074]因此，虽然有多种用以制造单氟化酚类之方法，但在本领域中有持续需求且继续搜寻替代方法，以在安全状态下及以较大产率制造单氟化酚类。
[0075]于一项具体实施例中，系提供制备主要为式WW化合物，B-OCF2CF2H之方法，其包括在酸性条件下，用锌粉使包含式WW化合物与式YY化合物B-OCF2CF2Br之混合物还原，其中B为苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6及20)-CONR6R6，且R6、R9及R10均如上述定义。
[0076]于一项具体实施例中，系提供制备包含式WW化合物与式YY化合物B-OCF2CF2Br之混合物之方法，其包括使式ZZ化合物B-OH，与1，2-二溴四氟乙烷，在碱性条件下反应，其中B为苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6及20)-CONR6R6，且R6、R9及R10均如上述定义。
[0077]于一项具体实施例中，系提供制备式ZZ化合物之方法，其包括使式AAA化合物B-F，与三甲基硅烷酸钾，在THF以外之溶剂中反应，其中B为苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6及20)-CONR6R6，且R6、R9及R10均如上述定义。
[0078]于另一项具体实施例中，系提供制备式WW化合物之方法，其中B为苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-O烷基及4)氰基。本发明系提供此种方法。
[0079]于一项具体实施例中，系提供制备主要为式WW化合物之方法，其中酸为三氟醋酸、醋酸、甲酸及其他本领域中已知之酸性溶剂，较佳为醋酸。
[0080]于另一项具体实施例中，系提供制备主要为式WW化合物之方法，其中使式WW化合物与式YY化合物之混合物还原以形成主要为式WW化合物之步骤，系包括将反应混合物在约50℃下加热约一至约15小时，较佳为约五(5)小时。
[0081]于又另一项具体实施例中，系提供制备式WW化合物与式YY化合物混合物之方法，其中碱为氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂及碳酸铵，较佳为碳酸铯。
[0082]于又再另一项具体实施例中，系提供制备式WW化合物与式YY化合物混合物之方法，其中使式ZZ化合物与1，2-二溴四氟乙烷反应之步骤系在溶剂中进行。
[0083]于另一项具体实施例中，系提供制备式WW化合物与式YY化合物混合物之方法，其中溶剂为二甘醇醇二甲醚、DMSO、DMF或NMP，较佳为DMSO。
[0084]于一项具体实施例中，系提供制备式WW化合物与式YY化合物混合物之方法，其中使式ZZ化合物与1，2-二溴四氟乙烷反应之步骤，系包括将反应混合物在约50°至约140℃下，较佳在约50℃下加热约十(10)分钟至约15小时，较佳为约五(5)小时。
[0085]于另一项具体实施例中，系提供制备式ZZ化合物之方法，其中溶剂为二甘醇二甲醚、二噁烷、DMF或二乙氧基乙烷，较佳为二甘醇醇二甲醚或二乙氧基乙烷。
[0086]于又另一项具体实施例中，系提供制备式ZZ化合物之方法，其中使式AAA化合物与三甲基硅烷酸钾在THF以外之溶剂中反应之步骤，系包括将反应混合物在约100℃至约140℃下，较佳系在约120℃下加热约三(3)小时至约三(3)天，较佳为约五(5)小时。
合成
[0087]一般而言，本发明之化合物可藉由譬如下文图式A至W中所示之方法制备。举例之本发明化合物系藉由下文所提出实例中所示之方法制成。溶剂、温度、压力及其他反应条件可容易地由本领域普通技术人员选择。起始物质系为市购可得，或易于藉由本领域普通技术人员制成。组合技术可被采用于化合物之制备上，例如，在中间体具有适合此等技术之基团之情况下。
图式A
[0088]如图式A中所示，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为腈基或卤素基团，譬如溴，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，或腈基，接着以碱处理，譬如nBuLi。或者，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为醛或卤素基团，譬如溴，可与式III试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，或醛基，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以氧化剂，譬如MnO4或Jone氏试剂处理。所形成之混合物可接着以三-烷基甲硅烷基卤化物试剂，譬如氯化三甲基硅烷处理，而产生式IV三甲基甲硅烷基酰亚胺中间体。于式IV之酰亚胺中间体中，可添加金属卤化物(MX)试剂，譬如式V之烷基锂复合物、溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物系制自试剂，其中C之组成系如式Ia&Ib中所述，接着以酸譬如HCl处理，以移除甲硅烷基，而产生式VI外消旋中间体。正如将在继续图式中所述者，式VI外消旋中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述之途径而产生。
图式B
Figure A20068004366203491
[0089]如图式B中所示，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为腈基或卤素基团，譬如溴，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，或腈基，接着以碱处理，譬如nBuLi。或者，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为醛基或卤素基团，譬如溴，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，或醛基，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以氧化剂，譬如MnO4或Jone氏试剂处理。所形成之混合物可接着以经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，伴随着Ti(OEt)4处理，而产生式VII亚磺酰亚胺中间体。于式VII亚磺酰亚胺中间体中，可添加金属卤化物试剂(MX)，譬如式V之溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物系制自试剂，其中C之组成系如式Ia&Ib中所述，使用或未使用路易斯酸，譬如BF3·(Et)2O，接着以酸譬如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa与VIb中间体。藉由施用经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)之形成。正如将在继续图式中所述者，式VIa与VIb中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述之途径而产生。
图式C
Figure A20068004366203511
[0090]如图式C中所示，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，接着以碱处理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接着以经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，伴随着Ti(OEt)4处理，而产生式VII磺酰亚胺中间体。此外，如图式C中所示，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，接着以碱处理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接着以经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，伴随着Ti(OEt)4处理，而产生式VII亚磺酰亚胺中间体。于式VII亚磺酰亚胺中间体中，可添加金属卤化物试剂，譬如式V之烷基锂复合物、溴化镁或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物系制自试剂，其中C之组成系如式Ia&Ib中所述，使用或未使用路易斯酸，譬如BF3·(Et)2O，接着以酸譬如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa与VIb中间体。藉由施用经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)之形成。正如将在继续图式中所述者，式VIa与VIb中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述之途径而产生。
图式D
Figure A20068004366203521
[0091]如图式D中所示，于式VII亚磺酰亚胺中间体中，可添加碱——譬如LDA或nBuLi，添加或未添加TiCl(iOPr)3——与式VIII试剂，其中C之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式VIII试剂之取代基为氢，其可被去质子化，而产生反应性阴离子物质，接着以酸譬如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa与VIb中间体。藉由施用经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)之形成。正如将在继续图式中所述者，式VIa与VIb中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述之途径而产生。
图式E
[0092]如图式E中所示，已进展之式VIa/b中间体可以用酰化剂，譬如式R3COX之酰基卤，其中X＝卤素，譬如氯或溴，或式(R3CO)2O之酐，于碱譬如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在或不存在下处理，以产生式IX酰胺衍生物，其中R3系衍生自前述酰化剂或酐，且系如关于式Ia与Ib所述。可选地，可将式VIa中间体以式R3COOH之羧酸酯中间体，连同偶联剂，譬如EDCI、DCC或其他本领域普通技术人员已知有助于酰胺键形成之作用剂，伴随着或未伴随着碱譬如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺处理，以产生式IX酰胺衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R3系如关于式Ia与Ib所述。
图式F
Figure A20068004366203541
[0093]如图式F中所示，已进展之式VIa/b中间体可以用式R3NCO之异氰酸酯，于碱譬如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在或不存在下处理，以产生式X之脲衍生物，其中R3系衍生自前述异氰酸酯试剂，且系如关于式Ia与Ib所述。或者，可使VIa/b中间体，与作用剂譬如4-硝基苯基氯甲酸酯或丙-1-烯-2-基氯甲酸酯反应，以产生反应性氨基甲酸酯中间体，其可接着与式R3NH2之胺或胺盐中间体，于碱譬如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在或不存在下反应，以产生式X脲衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R3系如关于式Ia与Ib所述。
图式G
Figure A20068004366203542
[0094]如图式G中所示，已进展之式VIa/b中间体可以用式R4OCOCl之氯甲酸酯，于碱譬如碳酸钾存在下处理，以产生式XI氨基甲酸酯衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R4系衍生自前述氯甲酸酯试剂，且系如式Ia与Ib所述。
图式H
Figure A20068004366203551
[0095]如图式H中所示，已进展之式VIa/b中间体可以用式R5SO2Cl之磺酰氯，于碱譬如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在下处理，以产生式XII磺酰胺衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R5系衍生自前述磺酰氯试剂，且系如关于式Ia与Ib所述。
图式I
Figure A20068004366203552
[0096]如图式I中所示，已进展之式VIa/b中间体可以用式R8CHO之醛，使用或未使用催化量之酸譬如醋酸处理，接着以还原剂譬如NaBH(OAc)3处理，以产生式XIII烷基胺衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R8系衍生自前述醛试剂，且系如关于式Ia与Ib所述。
图式J
Figure A20068004366203553
[0097]如图式J中所示，已进展之式VIa/b中间体可以式R8R8CO之酮，使用或未使用催化量之酸譬如醋酸处理，接着以还原剂譬如NaBH(OAc)3处理，以产生式XIV烷基胺衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R8系衍生自前述酮试剂，且系如关于式Ia与Ib所述。
图式K
Figure A20068004366203561
[0098]如图式K中所示，已进展之式VIa/b中间体可以用式R3NCS之异硫氰酸酯，使用或未使用碱譬如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺处理，以产生式XV硫脲衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R3系衍生自前述异硫氰酸酯试剂，且系如关于式Ia与Ib所述。
图式L
Figure A20068004366203562
[0099]如图式L中所示，已进展之式VIa/b中间体可以用式CH2OCHR8之环氧乙烷试剂，于催化剂譬如Sc(OSO2CF3)3或Yb(OSO2CF3)3存在下，伴随着标准加热或经由在微波中照射进行处理，以产生式XVI之烷基羟基胺衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R8系衍生自前述环氧乙烷试剂，且系如关于式Ia与Ib所述。
图式M
Figure A20068004366203571
[00100]如图式M中所示，式X试剂，其系为式Ia与Ib化合物，可以式R2R3NH之二取代胺试剂，伴随着加热或经由在微波中照射进行处理，以获得式XVII二取代脲衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R2与R3系衍生自前述二取代胺试剂，且系如关于式Ia与Ib所述。
图式N
Figure A20068004366203572
[00101]如图式N中所示，式IX试剂，其系为式Ia与Ib化合物，可以用作用剂譬如Lawesson氏试剂，或本领域普通技术人员已知用于酰胺官能团转化成硫酰胺官能团之任何其他试剂处理，以获得式XVIII硫酰胺衍生物，其系为式Ia与Ib化合物，其中R3系如关于式Ia与Ib所述而衍生。
图式O
[00102]如图式O中所示，式XIX之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式XIX试剂之取代基为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，接着以碱处理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接着以经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，伴随着Ti(OEt)4处理，而产生式VII亚磺酰亚胺中间体。于式VII亚磺酰亚胺中间体中，可添加金属卤化物试剂(MX)，譬如式V之溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物系制自试剂，其中C之组成系如式Ia&Ib中所述，使用或未使用路易斯酸，譬如BF3·(Et)2O，接着以酸譬如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa与VIb之倒数第二种中间体。此外，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基为卤化物基团，譬如溴，可与式XX之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式XX试剂之取代基(X)为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团，接着以碱处理，譬如nBuLi。所形成之混合物可接着以经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，伴随着Ti(OEt)4处理，而产生式VII亚磺酰亚胺中间体。于式VII亚磺酰亚胺中间体中，可添加金属卤化物试剂(MX)，譬如式V之溴化镁复合物或氯化镁复合物，或溴化锌或氯化锌复合物，其中金属卤化物复合物系制自试剂，其中C之组成系如式Ia&Ib中所述，使用或未使用路易斯酸，譬如BF3·(Et)2O，接着以酸譬如HCl处理，以使亚磺酰胺水解，而产生式VIa与VIb之倒数第二种中间体。藉由施用经取代之亚磺酰胺试剂，譬如(R)-4-甲苯亚磺酰胺或(R)-4-甲苯亚磺酰胺，或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，本领域普通技术人员可分别地加强(R)对映体(式VIa)相对于(S)对映体(式VIb)，或(S)对映体(式VIb)相对于(R)对映体(式VIa)之形成。正如将在继续图式中所述者，式VIa与VIb之倒数第二种中间体将允许式Ia或Ib化合物经由所描述之途径而产生。
图式P
Figure A20068004366203601
[00103]如图式A与图式P中所示，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为腈基或卤素基团，譬如溴，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，或腈基，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以含水酸譬如1N HCl处理，以形成式XXI二苯甲酮中间体。或者，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为醛基或卤素基团，譬如溴，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，或醛基，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以含水酸譬如1N HCl处理，以形成式XXI二苯甲酮中间体。或者，如图式C与图式P中所示，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式XXI二苯甲酮中间体。此外，如图式C与图式P中所示，式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基(X)为卤化物基团，譬如溴，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为烷基酯基，譬如甲基或乙基酯，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式XXI二苯甲酮中间体。如图式O与图式P中所示，式XIX经取代之苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式XIX试剂之取代基为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团，可与式III之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式III试剂之取代基(X)为卤化物基团，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式XXI二苯甲酮中间体，或式II之经取代苯基试剂，其中A之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式II试剂之取代基为卤化物基团，譬如溴，可与式XX之试剂结合，其中B之组成系如式Ia&Ib中所述，其中要求条件是至少一个连接至式XX试剂之取代基(X)为N-甲氧基-N-甲基乙酰胺基团，然后以碱譬如nBuLi处理，接着以含水酸处理，而产生式XXI二苯甲酮中间体。本领域普通技术人员所习知之许多替代方式亦可采用，以产生式XXI二苯甲酮中间体。
[00104]如图式P中所示，式XXI中间体二苯甲酮可以作用剂譬如1-(异氰基甲磺酰基)-4-甲苯(TosMIC)，与碱譬如叔丁醇钾处理，而产生式XXII中间体。式XXII中间体之水解作用可经由以酸譬如H2SO4与醋酸水溶液处理而达成，以产生式XXIII中间体。式XXIII中间体可以碱，譬如正-丁基锂，接着以式XXIV之烷基卤化物试剂处理，其中X为卤化物，譬如氯、溴或碘，且C之组成系如式Ia与Ib所述，而产生式XXVa与XXVb中间体，其系为用于合成式Ia与Ib化合物之关键中间体。
图式Q
Figure A20068004366203621
[00105]如图式Q中所示，式XXVa/b中间体可以作用剂譬如二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，于碱譬如三乙胺(TEA)存在下处理，接着以作用剂譬如2-(三甲基甲硅烷基)乙醇或叔丁醇处理，及所形成中间体氨基甲酸酯经由以作用剂譬如氟化四丁基铵(TBAF)或三氟醋酸处理之最后分裂，而产生已进展之式VIa中间体，其系为用于合成式Ia与Ib化合物之关键中间体。式XXVa/b中间体可以作用剂譬如二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，于碱譬如三乙胺(TEA)存在下处理，接着以式R3NH2作用剂处理，其中R3系被定义如式Ia与Ib中所述，而得式X化合物，其系为式Ia与Ib化合物。此外，式XXVa/b中间体可以作用剂譬如二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，于碱譬如三乙胺(TEA)存在下处理，接着以式R4OH作用剂处理，其中R4系被定义如式Ia与Ib所述，而得式XI化合物，其系为式Ia与Ib化合物。
图式R
Figure A20068004366203631
[00106]如图式R中所示，按图式P中所述制成之式XXI中间体，可以试剂譬如NH2OH，于酸譬如HCl存在下处理，接着以碱譬如吡啶处理，而产生式XXVI中间体。式XXVI中间体可以还原剂譬如锌，伴随着NH4OAc与NH4OH处理，而产生式XXVII中间体。式XXVII中间体可以甲酰化剂，譬如醋酸甲酸酐处理，接着为经由以作用剂譬如POCl3处理之脱水作用，而产生式XXVIII异腈中间体。式XXVIII异腈中间体可以碱譬如KOH水溶液，伴随着溴化四丁基铵，接着为式XXIV之烷基卤化物试剂处理，其中C之组成系如式Ia与Ib中所述，且X可为卤化物，譬如氯、溴或碘，而产生式XXIXa与XXIXb中间体，其系为用于合成式Ia与Ib化合物之关键中间体。如上文所述，式XXIXa或XXIXb中间体自式XXVIII中间体之形成，亦可于手性催化剂，譬如但不限于N-苄基氯化辛可宁或N-苄基氯化辛可宁定存在下进行，以按需要加强式XXIXa中间体之形成，超过式XXIXb中间体，或加强式XXIXb中间体之形成，超过式XXIXa中间体，以制造式Ia与Ib化合物。
图式S
Figure A20068004366203641
[00107]如图式S中所示，式XXIXa/b中间体可经由以酸譬如HCl，在甲醇中处理，而被转化成式VIa/b中间体。如在前文图式中所述，式VIa/b中间体系为用于合成式Ia与Ib化合物之关键中间体。此外，式XXIXa/b中间体可直接以式R3CHO之醛，其中R3之定义系如式Ia与Ib所述，与酸譬如三氟醋酸，于碱譬如吡啶存在下处理，而产生式XXXa/b化合物，其系为式Ia与Ib化合物。
图式T
Figure A20068004366203651
[00108]如图式T中所示，按图式P中所述制成之式XXI中间体，可与式XXXI试剂反应，其中C之组成系如式Ia与Ib中所述，而产生式XXXII苯乙烯中间体。式XXXII试剂可衍生自多种市购可得中间体，或可容易地由本领域普通技术人员制成。式XXXII苯乙烯中间体可以环氧化剂譬如亚氯酸钠，于4-苯基吡啶-N-氧化物存在下，使用或未使用手性催化剂，譬如(1R，2R)-(-)-[1，2-环-己二氨基-N，N′-双(3，5-二-叔丁基-亚水杨基)]氯化锰(III)、(R，R-MnCl(Salen(沙林)))处理，以获得式XXXIII环氧乙烷中间体。式XXXIII环氧乙烷中间体以作用剂譬如NaN3，于路易斯酸譬如二氯化乙基铝存在下处理，系产生式XXXIV叠氮化物中间体。式XXXIV叠氮化物中间体之还原作用，可以钯/炭，于H2气体存在下达成，以产生已进展之式XXXIV中间体。式XXXV中间体系藉由式VIa/b中间体具体表现，其系为合成式Ia与Ib化合物途径上之关键中间体。
图式U
Figure A20068004366203661
[00109]如图式U中所示，式VIa/b中间体可被转化成化合物XXXIIIa/b之中间体，其方式是以甲酰化剂，譬如醋酸甲酸酐，接着为脱水剂，譬如氧氯化磷，伴随着碱，譬如三乙胺，进行处理。如图式S中所述，可利用式XXIXa/b中间体，以制造式Ia与Ib化合物。
图式V
Figure A20068004366203662
[00110]如图式V中所示，式XXIXa/b中间体可以式R3CHO之醛试剂，其中R3系如关于式Ia与Ib所述，伴随着酸譬如甲酸，与通式X-NH2之胺试剂进行处理，其中X表示易于被本领域普通技术人员选择之可分裂保护基，接着以酸譬如HCl，于醇与水存在下处理，而产生式XXXVI化合物，其系为式Ia与Ib化合物。或者，式XXIXa/b试剂可以式(R3CO)2O之酐试剂处理，其中R3系如关于式Ia与Ib所述，而产生式XXXVII化合物，其系为式Ia与Ib化合物。
图式W
[00111]如图式W中所示，藉由应用图式A、B、C及O中所述关于合成式VII中间体之途径，本领域普通技术人员可制造式XXXVII与XXXX中间体，其中A、B及C之定义均如关于式Ia与Ib之定义。式XXXVIII中间体可与式XXXIX中间体，其中X为卤素，譬如溴、碘或氯，且C之定义系如关于式Ia与Ib所述，于碱譬如正-丁基锂或叔-丁基锂存在下，伴随着金属化剂譬如CH3Al或MgBr2反应，接着为亚磺酰胺之水解作用，而产生式VIa与VIb中间体，其系为达成式Ia与Ib化合物途径上之关键中间体。式XXXX中间体可与式XXXXI中间体，其中X为卤素，譬如溴、碘或氯，且A之定义系如关于式Ia与Ib所述，于碱譬如正-丁基锂或叔-丁基锂存在下，伴随着金属化剂譬如CH3Al反应，接着为亚磺酰胺之水解作用，而产生式VIa与VIb中间体，其系为达成式Ia与Ib化合物途径上之关键中间体。
[00112]上文图式系给予数种关于合成式Ia与Ib化合物之一般方法之概论。其他式Ia与Ib化合物可容易地由本领域普通技术人员制成，其方式是进一步修改藉由所包含图式中所示方法制成之式Ia与Ib化合物之位置A、B、C或R1处之官能团。下文实例系描述图式A-W中所述途径之许多应用，以及经由修改式Ia与Ib化合物之位置A、B、C或R1上之官能基团所达成式Ia与Ib化合物之其他途径。
实用性
[00113]本发明化合物已被证实会抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)，在低于100uM之两种不同浓度下达大于30％，优选地具有低于5uM之功效，更优选地具有低于500nM之功效。使用含有高达96％血浆之活体外检测，亦发现本发明化合物会在动物中抑制胆固醇酯转运活性，且抑制血浆胆固醇酯转运活性。因此，在本发明范围内之化合物会抑制CETP蛋白质，且期望其本身可用于治疗、预防及/或减缓各种病症之进展。
[00114]例如，本发明化合物，其前体药物，以及此种化合物与前体药物之盐，可适合在哺乳动物，特别是人类中作为抑制胆固醇酯转运蛋白活性之药物的治疗性用途。因此，期望本发明化合物可在哺乳动物，特别是人类中用于提高血浆HDL胆固醇，其相关成份，以及藉其发挥的作用。由于其所期望之活性，故亦期望此等药物会在哺乳动物，特别是人类中降低VLDL胆固醇、LDL胆固醇及其相关成份。因此，期望此等化合物可用于治疗与矫正被发现与动脉粥样硬化及心血管疾病之发展与发生有关联之各种血脂障碍，其包括低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高甘油三酯血症过多及家族性高胆固醇血症(参阅美国专利6,489,478，并于本文供参考)。
[00115]再者，把功能性CETP基因引入至缺乏CETP之动物(老鼠)中，会造成降低HDL含量(Agellon，L.B.等人，J.Biol.Chem.，266：10796-10801(1991))，且增加对动脉粥样硬化之易感染性(Marotti，K.R.等人，Nature，364：73-75(1993))。CETP活性以抑制抗体之抑制，亦会在大颊鼠(Evans，G.F.等人，J.LipidResearch，35：1634-1645(1994))与兔子(Whitlock，M.E.等人，J.Clin.Invest.，84：129-137(1989))中提升HDL-胆固醇。以抵抗CETPmRNA之反义寡脱氧核苷酸，藉由静脉内注射压抑增加之血浆CETP，会在经喂食胆固醇之兔子中降低动脉粥样硬化(Sugano，M.等人，J.Biol.Chem.，273：5033-5036(1998))。重要的是，由于基因突变而缺乏血浆CETP之人类患者，具有显著提高之血浆HDL-胆固醇含量与载脂蛋白A-I，其系为HDL之主要脱辅基蛋白成份。此外，大部份证实显著减少之血浆LDL胆固醇与载脂蛋白B(LDL之主要载脂蛋白成份)(Inazu，A.等人，N.Engl.J.Med.，323：1234-1238(1990)。
[00116]在具有心血管、脑血管及末梢血管疾病发展之血液中，于HDL胆固醇与HDL有关联蛋白含量间之负关联性，及甘油三酯、LDL胆固醇及其有关联载脂蛋白间之正关联性下，本发明化合物，其前体药物，及此种化合物与前体药物之盐，由于其药理学作用，故被期望可用于动脉粥样硬化及其相关疾病状态之治疗、预防、遏制及/或退化。其包括心血管病症(例如绞痛、心脏绝血及心肌梗塞)、归因于心血管疾病疗法之并发症(例如再灌注损伤与血管母细胞再狭窄)、高血压、中风及与器官移植有关联之动脉粥样硬化。
[00117]由于广泛地与高HDL含量有关联之有利作用，故在人类中抑制CETP活性之药物，因其增加HDL之能力，故亦提供在许多其他疾病领域中用于治疗之有价值门径。
[00118]因此，在本发明化合物、其前体药物及此种化合物与前体药物之盐经由抑制胆固醇酯转运以改变脂蛋白组成之能力下，预期其可用于治疗、预防及/或减缓伴随着糖尿病之血管并发症之进展。血脂过多系存在于大部份具有糖尿病之病患中(Howard，B.V.，J.Lipid Res.28：613(1987))。即使于正常脂质含量存在下，糖尿病患者系历经较大心血管疾病风险(Kannel，W.B.等人，糖尿病护理，2：120(1979))。已知CETP所媒介之胆固醇酯转运在胰岛素依赖性(Bagdade，J.D.等人，Eur.J.Clin.Invest.，21：161(1991))与非胰岛素依赖性糖尿病(Bagdade，J.D.等人，动脉粥样硬化，104：69(1993))两者中系异常地增加。已有人指出胆固醇转运上之异常增加，会造成脂蛋白组成上之改变，特别是对于较具致粥样性之VLDL与LDL(Bagdade，J.D.等人，J.Lipid Res.，36：759(1995))。此等变化未必在例行脂质筛检期间被发现。因此，预期本发明将可用于降低由于糖尿病症状所造成血管并发症之风险。
[00119]此外，预期本发明化合物可用于治疗肥胖。在人类(Radeau，T.等人，J.Lipid Res.，36(12)：2552-2561(1995))与非人类灵长类动物(Quinet，E.等人，J.Clin.Invest.，87(5)：1559-1566(1991))两者中，对CETP之mRNA系在高程度下表现于脂肪组织中。脂肪信息系随着脂肪进食而增加(Martin，L.J.等人，J.Lipid Res.，34(3)：437-446(1993))，且转化成功能性转运蛋白质，及经过分泌显著地助长血浆CETP含量。在人类脂肪细胞中，大多数胆固醇系藉由血浆LDL与HDL提供(Fong，B.S.等人，Biochimica et Biophysica Acta，1004(1)：53-60(1989))。HDL胆固醇酯之吸收系大部份视CETP而定(Benoist，F.等人，J.Biol.Chem.，272(38)：23572-23577(1997))。CETP刺激HDL胆固醇基吸收之此种能力，伴随着在肥胖患者中增强HDL对脂肪细胞之结合(Jimenez，J.G.等人，Int.J.Obesity，13(5)：699-709(1989))，系指出关于CETP之角色，不仅是在产生对于此等病患之低HDL表现型，而且是在肥胖本身经由促进胆固醇蓄积之发展上。因此，会阻断此过程之CETP活性抑制剂，系充作对于会造成体重减少之饮食疗法之可使用佐剂。
[00120]CETP抑制剂可用于治疗由于革兰阴性败血病与败血性休克所致之发炎。例如，革兰阴性败血病之系统毒性系大部份由于内毒素所致，其为一种自细菌外部表面释出之脂多糖(LPS)，其会造成广泛炎性反应。脂多糖可形成与脂蛋白之复合物(Ulevitch，R.J.等人，J.Clin.Invest.67：827-837(1981))。活体外研究已证实LPS对HDL之结合会实质上降低发炎介体之生产与释出(Ulevitch，R.J.等人，J.Clin.Invest.62：1313-1324(1978))。活体内研究显示表现人类apo-A1与高HDL含量之转基因老鼠系被保护而免于败血性休克(Levine，D.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，90：12040-12044(1993))。重要的是，经重组HDL对于以内毒素激发之人类之投药，会造成降低之炎性反应(Pajkrt，D.等人，J.Exp.Med.，184：1601-1608(1996))。CETP抑制剂，由于其提升HDL含量之事实，故会减弱发炎与败血性休克之发展。
[00121]因此，本发明系提供预防或治疗一或多种前文所提及病症之方法，其包括对需要其治疗之病患投予有效量之至少一种本发明化合物、其前体药物及此种化合物与前体药物之盐之步骤。其他治疗剂，譬如下文所述者，可与本发明化合物一起采用于本发明方法中。在本发明之方法中，此种其他治疗剂可在本发明化合物给药之前、同时或之后给予。
[00122]此外，预期本发明化合物可用于抑制残余脂蛋白生产(Okamoto等人，WO 2005/030185)。
CETP检测
[00123]CETP抑制可于特定浓度之待测化合物下，在任何本文所述之检测中测定。功效系更一般性地经由使用此等检测法测定IC50值计算而得。
CETP闪烁亲近检测
[00124]本发明化合物会抑制CETP依赖性胆固醇酯转运，从HDL至LDL，如此处所述。将化合物在DMSO中之稀释液(1微升)添加至BD板(#353232)中。于其中添加20微升混合物，其含有3H-CE/HDL(0.15微升)、生物素化LDL(～5微克蛋白质/毫升最后浓度)及未经标识之HDL(16微克/毫升最后浓度)在含有50mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl及0.05％叠氮化钠之缓冲剂中。反应系藉由添加10微升含有纯化人类重组CETP之缓冲剂引发，并在37℃下培养。于反应完成时，添加60微升LEADseeker珠粒(#RPNQ0261，2毫克/毫升，在含有1毫克/毫升BSA与0.05毫克蛋白质/毫升HDL之缓冲剂中)，将板覆盖，
并随后读取。背景活性系在一组接受缓冲剂但无CETP之井中测定。抑制程度系经由将含有化合物之井中之读数与含有DMSO之对照井中之读数比较而测得。
血浆胆固醇酯转运检测
[00125]本发明化合物亦按此处所述测试关于抑制血浆中胆固醇酯转运活性之能力。将化合物在DMSO中之稀释液(1微升)添加至384-井聚丙烯板中。于各井中添加含有0.15微升3H-CE/HDL之29微升人类血浆。将反应物在37℃下培养，并藉由添加6微升沉淀试剂(2∶1∶1水：1M MgCl2：2％Dextralip50)，以使LDL与VLDL沉淀而终止。在室温下10分钟后，将15微升反应物转移至已使用100微升磷酸盐缓冲盐水预润湿之滤板(Millipore，#MHVBN45)中。使板在室温下离心(1800rpm)10分钟，并添加50微升Microscint-20。然后将板密封，并读取。背景活性系使用已在4℃下培养之血浆试样测定。抑制程度系经由将含有化合物之井中之读数与含有DMSO之对照井中之读数比较而测得。
活体内胆固醇酯转运活性
[00126]已进一步证实本发明化合物在如此处所述对于人类CETP与apoB-100为双重转基因(hCETP/apoB-100)之老鼠中，会抑制血浆胆固醇酯转运活性。
[00127]使老鼠(可市购得自Taconic)断食两小时，且血浆系在服药之前获得。然后，使此等动物服用赋形剂或化合物(口服)。赋形剂可按需要作改变，以溶解化合物，而同时对血浆胆固醇酯转运活性未具有或具有最少活性。再一次于服药后之不同时间下，收集血浆试样，并检测胆固醇酯转运活性。
[00128]为度量得自以化合物治疗动物之血浆试样中之CETP活性，故采用下述操作法。于血浆试样(典型上系在9与30微升之间)中，添加1微升经稀释之3H-CE/HDL(0.15微升3H-CE/
HDL与0.85微升检测缓冲液)，以标识内源HDL。检测缓冲液含有50mM HEPES，pH 7.4与150mM NaCl。将反应物在37℃下培养，并以3微升沉淀作用试剂(4∶1∶1之水：0.5M MgCl2：1％ Dextralip 50)沉淀出LDL/VLDL。使管件在10,000x克(10℃)下离心15-30分钟，抛弃上层清液，并使颗粒溶于140微升2％SDS中。将一半SDS溶液(70微升)转移至闪烁管中，添加闪烁流体，及以闪烁计数器度量放射活性。背景活性系使用已于4℃下培养之液份对各试样测定。血浆胆固醇酯转运抑制系经由将服药后所获得血浆试样中之转运活性与服药前得自相同动物之血浆试样中之转运活性比较，计算而得。所有数据均经背景扣除。
[00129]上述活体内检测(具有本领域中之技术范围内之适当修正)可用以测定其他脂质或甘油三酯控制剂以及本发明化合物之活性。上文提出之检测亦提供一种方式，而其中可将本发明化合物、其前体药物及此种化合物与前体药物之盐(或本文中所述之其他药剂)之活性与彼此及与其他已知化合物之活性作比较。此等比较之结果可在哺乳动物(包括人类)中用于测定剂量程度，以治疗上述疾病/症状。
HDL胆固醇拟案
[00130]CETP抑制剂增加HDL胆固醇(HDL-C)之能力，可经由一般本领域普通技术人员所已知之方法，在哺乳动物患者中证实(参阅Evans，G.F.等人，J.Lipid Research，35：1634-1645(1994))。例如，本发明之化合物已被证实有效升高金色叙利亚大颊鼠中之HDL-C。大颊鼠系经喂食含有可改变量之椰子油与胆固醇之中等脂肪膳食，以改变其HDL-C与LDL-C含量。经喂食中等脂肪之大颊鼠系被断食并采血，以测定基线HDL-C含量，然后经口服用适当赋形剂中之化合物，历经三天。动物系被断食，并于服药第三天时再一次采血，且将其结果与基线HDL-C含量作比较。化合物在此模式中系以剂量依存方式增加HDL-C，展现其改变血浆脂质之实用性。
抗肥胖拟案
[00131]CETP抑制剂造成体重减轻之能力，可在具有身体质量指数(BMI)≥30公斤/平方米之肥胖人类病患中评估。抑制剂之剂量系于足以造成HDL胆固醇含量上增加≥25％下投予。
BMI，与体脂肪分布，被定义为腰部(W)对髋部(H)比例(WHR)，系于3-6个月研究过程期间监测，且将治疗组之结果与接受安慰剂者比较。
[00132]上述检测当然可由本领域普通技术人员改变。
[00133]本发明亦提供医药组合物，其包含能够以有效供其使用之量以预防、治疗及/或减缓一或多种前文所提及病症进展之至少一种本发明化合物，其前体药物，及此种化合物与前体药物之盐，以及药学上可接受之赋形剂赋形剂或稀释剂。本发明组合物可含有如下文所述之其他治疗药物，且可根据比如医药制剂领域中所熟知的方法调配，例如藉由采用传统的固体或液体赋形剂或稀释剂，以及适合于期望的给药形式的医药添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)。
[00134]本发明化合物可藉任何适当方式以含有无毒性、药学上可接受之赋形剂或稀释剂之单剂量形式给予，例如以经口方式，比如呈片剂、胶囊、颗粒或粉末形式；舌下方式；面颊方式；非经肠方式，譬如藉由皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或灌注技术(例如，作成无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；经鼻方式，譬如藉由吸入喷雾；局部方式，譬如呈乳膏或软膏形式；或直肠方式，譬如呈栓剂形式。本发明化合物可例如以适合立即释放或长期释放之形式投予。立即释出或长期释出可经由利用包含本发明化合物之适当医药组合物，或特别是在长期释出之情况中，利用譬如皮下植入物或渗透泵之装置达成。
[00135]供口服给药之举例组合物包括悬浮液，其可含有例如赋予膨松度之微晶性纤维素、作为悬浮剂之海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂之甲基纤维素，及增甜剂或矫味剂，譬如本领域中已知者；与立即释出片剂，其可含有例如本领域中已知之微晶性纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁及/或乳糖及/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂。本发明化合物亦可经过口腔，藉由舌下及/或面颊投药传输。模制片剂、压缩片剂或冻干片剂系为可使用之举例形式。举例之组合物包括将本发明化合物与快速溶解稀释剂一起调配者，譬如甘露醇、乳糖、蔗糖及/或环糊精。亦被包含在此种配方中者可为高分子量赋形剂，譬如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。此种配方亦可包含赋形剂，以帮助粘膜粘着性，譬如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、顺丁烯二酐共聚物(例如Gantrez)，与控制释出之作用剂，譬如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。为易于制造与使用，亦可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂及稳定剂。
[00136]供鼻气溶胶或吸入投药用之举例组合物，系包括在盐水中之溶液，其可含有例如本领域中已知之苄醇或其他适当防腐剂、为加强生物利用率之吸收促进剂及/或其他促溶或分散剂。
[00137]供非经肠投药用之举例组合物，系包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如适当无毒性、非经肠上可接受之稀释剂或溶剂，譬如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其他适当分散或润湿与悬浮剂，包括合成单或二酸甘油酯与脂肪酸类，包括油酸。
[00138]供直肠投药用之举例组合物，系包括栓剂，其可含有例如适当无刺激性赋形剂，譬如可可豆脂、合成甘油酯类或聚乙二醇，其在一般温度下为固体，但会在直肠腔中液化及/或溶解以释出药物。
[00139]供局部投药用之举例组合物，系包括局部载剂，譬如Plastibase(以聚乙烯凝胶化之矿油)。
[00140]本发明化合物之有效量可由本领域普通技术人员测定，且包括对于成年人类之示例性剂量为每天约0.001至100毫克/公斤体重之活性化合物，其可以单一剂量，或呈个别分离剂量形式给予，譬如每天1至4次。应明了的是，对任何特定病患之特定剂量程度与服药频率可以改变，且系依多种因素而定，包括所采用特定化合物之活性，该化合物之代谢安定性与作用时间长度，病患之物种、年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食。投药模式与时间、排泄速率、药物组合及特定症状之严重性。供治疗之较佳病患包括易遭受到前文所提及病症之动物，最佳为哺乳动物物种，譬如人类，与家畜动物，譬如狗、猫等。
[00141]本发明化合物可单独采用，或与彼此及/或其他可用于治疗前文所提及病症或其他病症之适当治疗剂并用。
[00142]例如，其可与HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、另一种CETP抑制剂、MTP/ApoB分泌抑制剂、PPAR调制剂，及其他胆固醇降低剂，譬如纤维酸酯，烟碱酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂及胆汁酸多价螯合剂合并使用。其他药物亦包括下列：胆汁酸再摄取抑制剂、回肠胆汁酸输送子抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压药(譬如
Figure A20068004366203791
)、选择性雌激素受体调制剂、选择性雄激素受体调制剂、抗生素、抗糖尿病剂(譬如二甲双胍(metformin)、PPARγ活化剂、磺酰脲、胰岛素、醛糖还原酶抑制剂(ARI)与花楸醇脱氢酶抑制剂(SDI))、阿斯匹灵(乙酰柳酸)与烟碱酸，及其组合。
[00143]任何HMG-CoA还原酶抑制剂可使用于本发明之组合方面中。HMG-CoA还原酶抑制剂一词系指会抑制羟甲基戊二酰基-辅酶A藉由酶HMG-CoA还原酶所催化之生物转化成甲羟戊酸之化合物。此种抑制系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Meth.Enzymol.，71：455-509(1981)及其中引述之参考资料)。多种此等化合物系于下文描述及引用，但是，其他HMG-CoA还原酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。美国专利4,231,938(其公开内容系据此并于本文供参考)公开归属于曲霉属之微生物培养后经分离之某些化合物，譬如埃欧伐制菌素(Iovastatin)。美国专利4,444,784(其公开内容系据此并于本文供参考)亦公开前述化合物之合成衍生物，譬如辛伐制菌素(simvastatin)。美国专利4,739,073(其公开内容系并于本文供参考)亦公开某些经取代之吲哚，譬如弗伐制菌素(fluvastatin)。美国专利4,346,227(其公开内容系并于本文供参考)亦公开ML-236B衍生物，譬如普拉伐制菌素(pravastatin)。EP-491226A(其公开内容系并于本文供参考)亦公开某些吡啶基二羟基庚烯酸类，譬如些利伐制菌素(cerivastatin)。此外，美国专利5,273,995(其公开内容系并于本文供参考)公开某些6-[2-(取代-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮，譬如阿托瓦制菌素(atorvastatin)，及其任何药学上可接受之形式(意即
Figure A20068004366203801
)。其他HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛苏伐制菌素(rosuvastatin)与皮塔伐制菌素(pitavastatin)。制菌素亦包括以下化合物，譬如公开于U.S.RE37,314E中之洛苏伐制菌素(rosuvastatin)、公开于EP 304063B1与U.S.5,011,930中之皮塔伐制菌素(pitavastatin)；公开于U.S.3,983,140中之美伐制菌素(mevastatin)；公开于U.S.4,448,784与U.S.4,450,171中之威洛制菌素(velostatin)；公开于U.S.4,804,770中之致密素；公开于欧洲专利申请案公报案号738510A2中之达伐制菌素(dalvastatin)；公开于欧洲专利申请案公报案号363934A1中之弗因多制菌素(fluindostatin)；及公开于U.S.4,450,171中之二氢致密素。
[00144]任何PPAR调制剂可用于本发明之组合方面中。PPAR调制剂一词系指在哺乳动物特别是人类中，调制过氧化物酶体增生物活化剂受体(PPAR)活性之化合物。此种调制系易于藉由本领域普通技术人员根据文献上已知之标准检测法测定。据认为此种化合物，经由调制PPAR受体，会调节涉及脂质与葡萄糖新陈代谢作用中关键基因之转录，譬如在脂肪酸氧化作用中者，以及涉及高密度脂蛋白(HDL)组装者(例如载脂蛋白AI基因转录)，因此降低全身脂肪且增加HDL胆固醇。由于其活性，故此等化合物亦在哺乳动物，特别是人类中，降低甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇，及其有关联成份譬如载脂蛋白B，以及增加HDL胆固醇与载脂蛋白AI之血浆含量。因此，此等化合物可用于治疗与矫正经发现与动脉粥样硬化及心血管疾病之发展与发生有关联之各种血脂障碍，包括低α脂蛋白症与血甘油三酯过多。多种此等化合物系于下文描述与引用，但是，其他系为本领域普通技术人员所已知。国际公报WO 02/064549与WO 02/064130、美国专利申请案10/720,942及美国专利申请案60/552,114公开某些化合物，其系为PPARα活化剂。
[00145]任何其他PPAR调制剂可用于本发明之组合方面中。特定言之，PPARβ及/或PPARγ之调制剂可与本发明化合物合并使用。PPAR抑制剂之实例系描述于US 2003/0225158中，譬如{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄基]氧基)-苄基硫基]-苯氧基}-醋酸。
[00146]任何MTP/Apo B(微粒体甘油三酯转运蛋白及/或载脂蛋白B)分泌抑制剂，可使用于本发明之组合方面中。MTP/Apo B分泌抑制剂一词系指会抑制甘油三酯、胆固醇基酯及磷脂分泌之化合物。此种抑制系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Wetterau，J.R.，Science，258：999(1992))。多种此等化合物系于下文描述与引用，但是，其他MTP/Apo B分泌抑制剂系为本领域普通技术人员所已知，包括因普利塔来得(implitapride)(Bayer)，及其他化合物，譬如在WO 96/40640与WO 98/23593(两件举例之公报)中所公开者。例如，下述MTP/Apo B分泌抑制剂系特别有用：4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4，]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-乙酰胺基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯；4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[2-(2-乙氧基乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]-酰胺；(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-甲酰胺基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨基甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；1H-吲哚-2-甲酰胺、1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]；及N-[(1S)-2-(苄基甲胺基)-2-氧代-1-苯基乙基]-1-甲基-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
[00147]任何HMG-CoA合成酶抑制剂可使用于本发明之组合方面中。HMG-CoA合成酶抑制剂一词系指会抑制羟甲基戊二酰基-辅酶A藉酶HMG-CoA合成酶催化而自乙酰基-辅酶A与乙酰乙酰基-辅酶A生物合成之化合物。此种抑制系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(Meth.Enzymol.，35：155-160(1975)；Meth.Enzymol.，110：19-26(1985)及其中引述之参考资料)。多种此等化合物系于下文描述与引用，但是，其他HMG-CoA合成酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。美国专利5,120,729公开某些β-内酰胺衍生物。美国专利5,064,856公开某些经由培养微生物(MF5253)所制成之螺内酯衍生物。美国专利4,847,271公开某些环氧丙烷化合物，譬如11-(3-羟甲基-4-氧代-2-环氧丙烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。
[00148]任何会降低HMG-CoA还原酶基因表现之化合物，可使用于本发明之组合方面中。此等药剂可为HMG-CoA还原酶转录抑制剂，其会阻断DNA之转录，或转译抑制剂，其会防止或降低对HMG-CoA还原酶进行编码之mRNA之转译至蛋白质中。此种化合物可无论是直接地影响转录或转译，或可在胆固醇生物合成阶式反应中被一或多种酶生物转变成具有前文所提及活性之化合物，或可导致具有前文所提及活性之异戊二烯新陈代谢产物之蓄积。此种化合物可藉由抑制位置-1蛋白酶(SIP)活性或催动氧基固醇受体或SCAP，经由降低SREBP(固醇受体结合蛋白质)含量，而造成此作用。此种调节系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(Meth.Enzymol.，110：9-19(1985))。数种化合物系于下文描述与引用，但是，HMG-CoA还原酶基因表现之其他抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。美国专利5,041,432公开某些15-取代之羊毛硬脂醇衍生物。会压抑HMG-CoA还原酶合成之其他氧化固醇，系由E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.，32：357-416(1993))讨论。
[00149]具有作为CETP抑制剂活性之任何化合物，可充作本发明组合疗法方面中之第二种化合物。CETP抑制剂一词系指会抑制各种胆固醇基酯类与甘油三酯之胆固醇酯转运蛋白(CETP)所媒介之输送从HDL至LDL与VLDL之化合物。此种CETP抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如美国专利6,140,343)。多种CETP抑制剂系为本领域普通技术人员所已知，例如在美国专利6,140,343与6,197,786中所公开者。公开于此等专利中之CETP抑制剂系包括一些化合物，譬如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基苄基)甲氧基羰基氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(妥西卓比(torcetrapib))。CETP抑制剂亦描述于美国专利6,723,752中，其包括多种CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。再者，本文所包含之CETP抑制剂亦被描述于美国专利申请案10/807,838与PCT公报案号WO2006/090250中。美国专利5,512,548公开某些多肽衍生物，具有作为CETP抑制剂之活性，然而胆固醇基酯之某些CETP-抑制玫瑰酮内酯衍生物与含磷酸盐类似物，系个别公开于J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)与Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：1951-1954(1996)中。
[00150]任何角鲨烯合成酶抑制剂可使用于本发明之组合方面中。角鲨烯合成酶抑制剂一词系指会抑制藉由酶角鲨烯合成酶所催化之2个分子焦磷酸法呢酯缩合以形成角鲨烯之化合物。此种抑制系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(Meth.Enzymol.，15：393-454(1969)与Meth.Enzymol.，110：359-373(1985)及包含于其中之参考资料)。多种此等化合物系于下文描述与引用，但是，其他角鲨烯合成酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。美国专利5,026,554公开包含札拉郭吉(zaragozic)酸之微生物MF5465(ATCC 74011)之发酵产物。其他取得专利权之角鲨烯合成酶抑制剂之描述已被编辑(Curr.Op.Ther.Patent，861-864(1993))。
[00151]任何角鲨烯环氧酶抑制剂可使用于本发明之组合方面中。角鲨烯环氧酶抑制剂一词系指会抑制角鲨烯与分子氧藉酶角鲨烯环氧化酶所催化之生物转化成角鲨烯-2，3-环氧化物之化合物。此种抑制系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(Biochim.Biophys.Acta 794：466-471(1984))。多种此等化合物系于下文描述与引用，但是，其他角鲨烯环氧化酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。美国专利5,011,859与5,064,864公开角鲨烯之某些氟基类似物。EP公报395,768A公开某些经取代之烯丙基胺衍生物。PCT公报WO 93/12069A公开某些氨基醇衍生物。美国专利5,051,534公开某些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。
[00152]任何角鲨烯环化酶抑制剂可在本发明之组合方面中作为第二种成份使用。角鲨烯环化酶抑制一词系指会抑制角鲨烯-2，3-环氧化物藉酶角鲨烯环化酶所催化之生物转化成羊毛硬脂醇之化合物。此种抑制系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(FEBS Lett.，244：347-350(1989))。此外，于下文所述与引用之化合物系为角鲨烯环化酶抑制剂，但是，其他角鲨烯环化酶抑制剂亦将为本领域普通技术人员所已知。PCT公报WO 94/10150公开某些1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-5，5，8(β)-三甲基-6-异喹啉氨衍生物，譬如N-三氟乙酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-2-烯丙基-5，5，8(β)-三甲基-6(β)-异喹啉氨。法国专利公报2697250公开某些β，β-二甲基-4-六氢吡啶乙醇衍生物，譬如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-六氢吡啶乙醇。
[00153]任何合并之角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂可在本发明之组合方面作为第二种成份使用。合并之角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂一词系指会抑制角鲨烯经由角鲨烯-2，3-环氧化物中间物之生物转化成羊毛硬脂醇之化合物。在一些检测中不能够在角鲨烯环氧化酶抑制剂与角鲨烯环化酶抑制剂之间作区别，但是，此等检测系为本领域普通技术人员所明了。因此，藉由合并之角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂之抑制，系易于藉由本领域普通技术人员，根据前文所提及关于角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧化酶抑制剂之标准检测法测定。多种此等化合物系于下文描述与引用，但是，其他角鲨烯环氧化酶/角鲨烯环化酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。美国专利5,084,461与5,278,171公开某些azadecalin衍生物。EP公报468,434公开某些六氢吡啶基醚与硫基醚衍生物，譬如2-(1-六氢吡啶基)戊基异戊基亚砜与2-(1-六氢吡啶基)乙基乙硫醚。PCT公报WO 94/01404公开某些酰基-六氢吡啶类，譬如1-(1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)六氢吡啶。美国专利5,102,915公开某些环丙基氧基-角鲨烯衍生物。
[00154]本发明化合物亦可并用天然生成之化合物一起给药，该天然生成之化合物系经由不同于CETP抑制剂之途径，用以降低血浆LDL胆固醇含量或提升血浆HDL含量。此等天然生成之化合物常被称为营养药物，且包括例如大蒜萃取物与烟碱酸。烟碱酸系为特别吸引人之二级药剂，用于与CETP抑制剂并用，因其亦会提升HDL胆固醇含量。再者，烟碱酸会降低LDL胆固醇与甘油三酯。因此，烟碱酸与CETP抑制剂之组合不仅提供增强之HDL-提升功效之潜力，其在整体心血管危险形态上，会藉由降低LDL胆固醇与甘油三酯，而产生极有利移转。烟碱酸系以各种剂型市购可得。立即释出烟碱酸可在药房或健康食品店中之柜台上购买。烟碱酸之缓慢释出形式系可取得且被称为尼阿斯潘(Niaspan)。烟碱酸亦可并用其他治疗剂，譬如埃欧伐制菌素(Iovastatin)，一种HMG-CoA还原酶抑制剂。具有埃欧伐制菌素(Iovastatin)之此种组合疗法，系被称为ADVICORTM(Kos医药公司)。在长期临床试验中，烟碱酸无论是作为单一疗法或并用HMG-CoA还原酶抑制剂，已被证实会降低心血管事件、心血管死亡及所有病因死亡率。
[00155]任何胆固醇吸收抑制剂可在本发明之组合方面中作为另一种成份使用。胆固醇吸收抑制一词系指化合物预防被包含在肠之腔管内之胆固醇进入肠细胞中，及/或自肠细胞内通过进入淋巴系统中及/或进入血流中之能力。此种胆固醇吸收抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如J.Lipid Res.，34：377-395(1993))。胆固醇吸收抑制剂系为本领域普通技术人员所已知，且系描述于例如PCT WO 94/00480中。最近许可之胆固醇吸收抑制剂之实例为ZETIATM(也吉提麦伯(ezetimibe))(Schering-Plough/Merck)。
[00156]任何ACAT抑制剂可使用于本发明之组合疗法方面中。ACAT抑制剂一词系指会抑制饮食胆固醇藉由酶酰基CoA：胆固醇酰基转移酶之胞内酯化作用之化合物。此种抑制可易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定，譬如Heider等人在J.Lipid Res.，24：1127(1983)中所述之方法。多种此等化合物系为本领域普通技术人员所已知，例如美国专利5,510,379公开某些羧基磺酸盐，而WO 96/26948与WO96/10559两者系公开衍生物，具有ACAT抑制活性。ACAT抑制剂之实例包括一些化合物，譬如亚发西米贝(Avasimibe)(Pfizer)、CS-505(Sankyo)及伊弗西米贝(Eflucimibe)(EllLilly与Pierre Fabre)。
[00157]脂肪酶抑制剂可使用于本发明之组合疗法方面中。脂肪酶抑制剂系为会抑制饮食甘油三酯或血浆磷脂之代谢分裂成自由态脂肪酸与其相应甘油酯(例如EL、HL等)之化合物。在正常生理条件下，脂肪分解系经由两步骤过程发生，其系涉及脂肪酶之经活化丝胺酸部份基团之酰化作用。这会导致脂肪酸-脂肪酶半缩醛中间物之产生，其系接着被分裂以释出二酸甘油酯。在进一步脱酰基作用之后，脂肪酶-脂肪酸中间物系被分裂，而造成自由态脂肪酶、甘油酯及脂肪酸。在肠中，所形成之自由态脂肪酸与单酸甘油酯系被并入胆汁酸-磷脂微胞中，其系接着在小肠刷状缘之阶层处被吸收。此微胞最后系进入末梢循环作为乳糜微粒。此种脂肪酶抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Meth.Enzymol.286：190-231)。胰脂肪酶会介导脂肪酸类自甘油三酯在1-与3-碳位置上之代谢分裂。经摄取脂肪类之新陈代谢作用之主要位置，系藉由胰脂肪酶在十二指肠与近基空肠中，其经常系在上方小肠中以分解脂肪类所必须量之巨大过量分泌。由于胰脂肪酶为饮食甘油三酯吸收所需要之主要酶，故抑制剂具有治疗肥胖及其他相关症状之效用性。此种胰脂肪酶抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Meth.Enzymol.286：190-231)。
[00158]胃脂肪酶为一种免疫学上独特之脂肪酶，其系负责大约10至40％饮食脂肪类之消化。胃脂肪酶系回应机械刺激、食物之摄食、脂肪餐饮之存在或藉由交感神经剂而被分泌。经摄取脂肪类之胃脂肪分解系具有生理学重要性，以提供在肠中触发胰脂肪酶活性所需要之脂肪酸类，且亦在多种与胰机能不全有关联之生理学与病理学症状中，对于脂肪吸收具有重要性。参阅，例如Abrams，C.K.等人，Gastroenterology(胃肠病学)，92：125(1987)。此种胃脂肪酶抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Meth.Enzymol.，286：190-231)。
[00159]多种胃及/或胰脂肪酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。较佳脂肪酶抑制剂系为选自包括制胰脂菌素(lipstatin)、四氢制胰脂菌素(奥利司他(orlistat))、威利内酯(valilactone)、酯拉史汀(esterastin)、约必内酯(ebelactone)A及约必内酯(ebelactone)B之抑制剂。化合物四氢制胰脂菌素为尤佳。脂肪酶抑制剂N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯基-4′-三氟甲基苯基脲及其相关之各种脲衍生物，系揭示于美国专利4,405,644中。脂肪酶抑制剂酯拉新(esteracin)系揭示于美国专利4,189,438与4,242,453中。脂肪酶抑制剂环-O，O′-[(1，6-己烷二基)-双-(亚胺基羰基)]二肟，及其相关之各种双(亚胺基羰基)二肟，可按Petersen等人，Liebig′s Annalen，562：205-229(1949)中所述制备。
[00160]多种胰脂肪酶抑制剂系描述于下文。胰脂肪酶抑制剂制胰脂菌素，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰基氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六酸内酯，与四氢制胰脂菌素(奥丽斯特(orlistat))，(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰基氧基]-2-己基-3-羟基-十六酸1，3-酸内酯，及种种经取代之N-甲酰基白胺酸衍生物，以及其立体异构体，系揭示于美国专利4,598,089中。例如，四氢制胰脂菌系按例如美国专利5,274,143；5,420,305；5,540,917；及5,643,874中所述制成。胰脂肪酶抑制剂FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯磺酰基)氧基]乙酮，及其相关之种种经取代之磺酸盐衍生物，系揭示于美国专利4,452,813中。胰脂肪酶抑制剂WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯，及其相关之各种氨基甲酸酯类与药学上可接受之盐，系揭示于美国专利5,512,565；5,391,571及5,602,151中。胰脂肪酶抑制剂威利内酯(valilactone)及其藉由放线菌属菌(Actinomycetes)种MG147-CF2之微生物培养之制备方法，系揭示于Kitahara等人，J.Antibiotics，40(11)：1647-1650(1987)中。胰脂肪酶抑制剂约必内酯(ebelactone)A与约必内酯(ebelactone)B及其藉由放线菌属菌种MG7-G1之微生物培养之制备方法，系揭示于Umezawa等人，J.Antibiotics，33：1594-1596(1980)中。约必内酯(ebelactone)A与B压制单酸甘油酯形成之用途，系揭示于1996年6月4日公告之日本公开专利案08-143457中。
[00161]其他经市售用于血脂过多，包括高胆固醇血症，且其系意欲帮助预防或治疗动脉粥样硬化之化合物，系包括胆汁酸多价螯合剂，譬如
Figure A20068004366203911
及
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与纤维酸衍生物，譬如
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及
Figure A20068004366203914
[00162]糖尿病可藉由对具有糖尿病(尤其是II型)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、减弱之葡萄糖耐受(impairedglucose tolerance)、代谢综合征(metabolic syndrome)或其类似病症，或任何糖尿病并发症，譬如神经病、肾病、视网膜病或白内障之病患投予治疗上有效量之本发明化合物，且并用可用以治疗糖尿病之其他药剂(例如胰岛素)进行治疗。此包括本文中所述之抗糖尿病剂(与特定药剂)种类。[00163]任何肝糖磷酸化酶抑制剂可作为第二种药剂使用，且与本发明化合物联合使用。肝糖磷酸化酶抑制剂一词系指会抑制肝糖藉酵素肝糖磷酸化酶所催化之生物转化成葡萄糖-1-磷酸盐之化合物。此种肝糖磷酸化酶抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如J.Med.Chem.41：2934-2938(1998))。多种肝糖磷酸化酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知，包括在WO96/39384与WO 96/39385中所述者。
[00164]任何醛糖还原酶抑制剂可与本发明化合物联合使用。醛糖还原酶抑制剂一词系指会抑制葡萄糖藉由酶醛糖还原酶所催化之生物转化成山梨糖醇之化合物。醛糖还原酶抑制系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如J.Malone，″Red Celtsorbital(山梨糖醇)，anIndicator of Diabetic Control(糖尿病控制之一种指示剂)″，Diabetes，29：861-864(1980))。多种醛糖还原酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知，譬如在美国专利6,579,879中所述者，其包括6-(5-氯基-3-甲基苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
[00165]任何山梨糖醇脱氢酶抑制剂可与本发明化合物联合使用。山梨糖醇脱氢酶抑制剂一词系指会抑制山梨糖醇藉酶山梨糖醇脱氢酶所催化之生物转化成果糖之化合物。此种山梨糖醇脱氢酶抑制剂活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Analyt.Biochem.，280：329-331(2000))。多种山梨糖醇脱氢酶抑制剂系为已知，例如美国专利5,728,704与5,866,578揭示一些化合物，及一种藉由抑制酶山梨糖醇脱氢酶以治疗或预防糖尿病并发症之方法。
[00166]任何葡糖苷酶抑制剂可与本发明化合物联合使用。葡糖苷酶抑制剂会抑制复杂碳水化合物被糖苷水解酶，例如淀粉酶或麦芽糖酶，酶解成生物可利用之单纯糖类，例如葡萄糖。葡糖苷酶之快速代谢作用，特别是在摄取高含量碳水化合物之后，会造成消化高血糖状态，其在脂肪或糖尿病患者中会导致提高之胰岛素分泌，增加之脂肪合成，及降低脂肪降解。在此种高血糖之后，经常发生低血糖，此系由于增大含量之胰岛素存在所致。此外，已知留在胃中之食糜会促进胃液之产生，其会引发或有利于胃炎或十二指肠溃疡之发展。因此，已知葡糖苷酶抑制剂在加速碳水化合物通过胃，及抑制葡萄糖自肠吸收上具有利用性。再者，碳水化合物转化成脂肪组织之脂质，及消化脂肪之随后并入脂肪组织沉积物中，系因此被降低或延迟，伴随着降低或预防自其所造成有害异常之共存利益。此种葡糖苷酶抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Biochemistry，8：4214(1969))。一般较佳之葡糖苷酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂为葡糖苷酶抑制剂，其会抑制淀粉或肝糖之酶降解成为麦芽糖。此种淀粉酶抑制活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Meth.Enzymol.，1：149(1955))。此种酶降解之抑制系有利于降低生物可利用糖类包括葡萄糖与麦芽糖之量，及自其所造成之共存有害状态。
[00167]多种葡糖苷酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知，且实例系提供于下文。较佳葡糖苷酶抑制剂系为选自包括阿卡糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、沃葛利糖(voglibose)、米葛利妥(miglitol)、约米葛利特(emiglitate)、卡蜜葛利糖(camiglibose)、天达米斯特(tendamistate)、特瑞制菌素(trestatin)、普拉地米辛(pradimicin)-Q及沙玻制菌素(salbostatin)之抑制剂。葡糖苷酶抑制剂阿卡糖(acarbose)及其相关之各种氨基糖衍生物，系个别揭示于美国专利4,062,950与4,174,439中。葡糖苷酶抑制剂脂解素系揭示于美国专利4,254,256中。葡糖苷酶抑制剂沃葛利糖(voglibose)，3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇，及其相关之各种N-取代拟氨基糖，系揭示于美国专利4,701,559中。葡糖苷酶抑制剂米葛利妥(miglitol)，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5哌啶三醇，及其相关之各种3，4，5-三羟基哌啶，系揭示于美国专利4,639,436中。葡糖苷酶抑制剂约米葛利特(emiglitate)，对-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶并]乙氧基]-苯甲酸乙酯，其相关之各种衍生物及其药学上可接受之酸加成盐，系揭示于美国专利5,192,772中。葡糖苷酶抑制剂MDL-25637，2，6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡糖基-2，6-亚胺基-D-甘油基-L-葡萄糖基-庚糖醇，其相关之各种均二醣，及其药学上可接受之酸加成盐，系揭示于美国专利4,634,765中。葡糖苷酶抑制剂卡蜜葛利糖(camiglibose)，甲基6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶并]-(α-D-吡喃葡糖苷倍半水合物，其相关之脱氧-诺吉利霉素(nojirimycin)衍生物，其各种药学上可接受之盐，及关于其制备之合成方法，系揭示于美国专利5,157,116与5,504,078中。糖苷酶抑制剂沙玻制菌素(salbostatin)及其相关之各种拟醣，系揭示于美国专利5,091,524中。
[00168]多种淀粉酶抑制剂系为本领域普通技术人员所已知。淀粉酶抑制剂天达米斯特(tendamistat)及其相关之各种环状肽，系揭示于美国专利4,451,455中。淀粉酶抑制剂AI-3688及其相关之各种环状多肽，系揭示于美国专利4,623,714中。淀粉酶抑制剂特瑞制菌素(trestatin)，包括特瑞制菌素(trestatin)A、特瑞制菌素(trestatin)B及特瑞制菌素(trestatin)C之混合物，及其相关之各种含海藻糖之氨基糖类，系揭示于美国专利4,273,765中。
[00169]其他抗糖尿病化合物，其可作为第二种药剂，与本发明化合物合并使用，包括例如下列：双缩胍类(例如二甲双胍(metformin))、胰岛素促分泌素(例如磺酰基脲类与葛林奈类(glinides))、葛塔宗类(glitazones)、非葛塔宗PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、f-1，6-BPase之抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，亦称为乙先素(exendin)-4)、胰岛素及胰岛素拟似物(Merck天然产物)。其他实例包括PKC-β抑制剂与AGE破碎剂。
[00170]本发明化合物可与抗肥胖剂联合使用。任何抗肥胖剂可在此种组合中作为第二种药剂使用，且实例系提供于本文中。此种抗肥胖活性系易于藉由本领域普通技术人员，根据此项技艺中已知之标准检测法测定。
[00171]适当抗肥胖剂包括苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、麻黄碱(ephedrine)、假麻黄碱(pseudoephedrine)、吩特明(phentermine)、β3肾上腺素能受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(载脂蛋白B/MTP)抑制剂(apolipoprotein-B secretion/microsomaltriglyceride transfer protein)、MCR-4-激动剂、缩胆囊素-A(cholecystokinin-A)(CCK-A)激动剂、单胺再吸收抑制剂(monoamine reuptake inhibitors)(例如希布拉胺(sibutramine))、拟交感剂(sympathomimetic agents)、5-羟色胺能剂(serotoninergic agent)、大麻素受体(cannabinoidreceptor)(CB-1)拮抗剂(例如在美国专利5,624,941(SR-141,716A)中所述之利梦那班(rimonabant))，嘌呤化合物，譬如在美国专利公报案号2004/0092520中所述者；吡唑啉并[1，5-a][1，3，5]三嗪化合物，譬如在美国非临时专利申请案编号10/763,105中所述者；及双环状吡唑基与咪唑基化合物，譬如在美国临时申请案编号60/518,280中所述者，多巴胺激动剂(例如溴麦角环)、促黑细胞激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑色素聚集激素(melanocyte-concentrating hormone)拮抗剂、瘦蛋白(leptin)(OB蛋白质)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢制胰脂菌素，意即奥丽斯特(orlistat))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、减食欲剂(anorectic agent)(例如铃蟾肽(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺剂、脱氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)受体拮抗剂、尿可体素(urocortin)结合蛋白质拮抗剂、似胰高血糖素肽-1(glucagons-like peptide)受体激动剂、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factors)(例如AxokineTM)、人类刺鼠相关蛋白质(human agouti-related proteins)(AGRP)、葛瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、组织胺3受体拮抗剂或逆激动剂、神经调节肽(neuromedin)U受体激动剂等。利梦那班(Rimonabant)(SR-141,716A，亦以商标名AcompliaTM得知，可得自Sanofi-Aventis)可按美国专利5,624,941中所述制成。其他适当CB-1拮抗剂包括在美国专利5,747,524，6,432,984及6,518,264；美国专利公报案号US2004/0092520，US2004/0157839，US2004/0214855及US2004/0214838；美国专利申请案序号10/971,599；及PCT专利公报案号WO 02/076949，WO 031075660，WO 04/048317，WO 04/013120及WO 04/012671中所述者。
[00172]作为抗肥胖剂使用之较佳载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(脱辅基B/MTP)抑制剂，系为肠选择性MTP抑制剂，譬如在美国专利6,720,351中所述之得洛塔派(dirlotapide)；在美国专利5,521,186与5,929,075中所述之4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲-丁基-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(R103757)；及在美国专利6,265,431中所述之隐普他派得(implitapide)(BAY 13-9952)。于本文中使用之″肠选择性″一词系意谓MTP抑制剂具有较高曝露至胃肠组织，相对于系统曝露。
[00173]任何甲状腺拟似物可作为第二种药剂，与本发明化合物合并使用。此种甲状腺拟似物活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如Atherosclerosis，126：53-63(1996))。多种拟甲状腺剂系为本领域普通技术人员所已知，例如在美国专利4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468；及5,569,674中所揭示者。其他抗肥胖剂包括西布曲明(sibutramine)，其可按美国专利4,929,629中所述制成，与溴麦角环肽，其可按美国专利3,752,814与3,752,888中所述制成。
[00174]本发明化合物亦可与其他抗高血压剂合并使用。任何抗高血压剂可在此种组合中作为第二种药剂使用，且实例系提供于本文中。此种抗高血压活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如血压测量)。
[00175]目前市售含有抗高血压剂产物之实例，包括钙通道阻断剂，譬如
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Figure A20068004366203982
Figure A20068004366203983
及Plendile；血管紧张肽转变酶(ACE)抑制剂，譬如
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Figure A20068004366203985
及
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[00176]氨氯地平(amlodipine)及相关二氢吡啶化合物系揭示于美国专利4,572,909中，作为有效抗局部缺血与抗高血压剂。美国专利4,879,303揭示氨氯地平苯磺酸盐(亦称为氨氯地平苯磺酸酯)。氨氯地平与氨氯地平苯磺酸酯系为有效且长持续性钙通道阻断剂。因此，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸酯、氨氯地平顺丁烯二酸酯及氨氯地平之其他药学上可接受酸加成盐类，系具有作为抗高血压剂与作为抗局部缺血剂之利用性。氨氯地平苯磺酸酯目前系以销售。
[00177]钙通道阻断剂，其系在本发明之范围内，包括但不限于：贝普利迪(bepridil)，其可按美国专利3,962,238或美国重新颁予案号30,577中所揭示制成；可兰替阿简(clentiazem)，其可按美国专利4,567,175中所揭示制成；迪耳替阿简(diltiazem)，苯乙二苯丙胺，其可按美国专利3,262,977中所揭示制成；加若巴米(gallopamil)，其可按美国专利3,261,859中所揭示制成；米贝弗拉地(mibefradil)，其可按美国专利4,808,605中所揭示制成；心可定(prenylamine)，其可按美国专利3,152,173中所揭示制成；谢莫提迪(semotiadil)，其可按美国专利4,786,635中所揭示制成；提洛地灵(terodiline)，其可按美国专利3,371,014中所揭示制成；异博停(verapamil)，其可按美国专利3,261,859中所揭示制成；亚兰尼平(aranipine)，其可按美国专利4,572,909中所揭示制成；巴尼地平(barnidipine)，其可按美国专利4,220,649中所揭示制成；贝尼地平(benidipine)，其可按欧洲专利申请案公报案号106,275中所揭示制成；席尼地平(cilnidipine)，其可按美国专利4,672,068中所揭示制成；约逢尼地平(efonidipine)，其可按美国专利4,885,284中所揭示制成；业哥地平(elgodipine)，其可按美国专利4,952,592中所揭示制成；非若地平(felodipine)，其可按美国专利4,264,611中所揭示制成；爱斯拉地平(isradipine)，其可按美国专利4,466,972中所揭示制成；拉西地平(lacidipine)，其可按美国专利4,801,599中所揭示制成；勒肯尼地平(lercanidipine)，其可按美国专利4,705,797中所揭示制成；曼尼地平(manidipine)，其可按美国专利4,892,875中所揭示制成；尼卡地平(nicardipine)，其可按美国专利3,985,758中所揭示制成；硝苯地平(nifedipine)，其可按美国专利3,485,847中所揭示制成；尼瓦地平(nilvadipine)，其可按美国专利4,338,322中所揭示制成；尼莫地平(nimodipine)，其可按美国专利3,799,934中所揭示制成；尼索地平(nisoldipine)，其可按美国专利4,154,839中所揭示制成；尼兰地平(nitrendipine)，其可按美国专利3,799,934中所揭示制成；桂利嗪(cinnarizine)，其可按美国专利2,882,271中所揭示制成；氟苯桂嗪(flunarizine)，其可按美国专利3,773,939中所揭示制成；利多氟嗪(lidoflazine)，其可按美国专利3,267,104中所揭示制成；埃欧美利嗪(Iomerizine)，其可按美国专利4,663,325中所揭示制成；苄环庚烷，其可按匈牙利专利151,865中所揭示制成；约塔吩酮(etafenone)，其可按德国专利1,265,758中所揭示制成；及心舒宁(perhexiline)，其可按英国专利1,025,578中所揭示制成。
[00178]血管紧张肽转变酶抑制剂(ACE-抑制剂)，其系在本发明之范围内，包括但不限于：阿拉谢普利(alacepril)，其可按美国专利4,248,883中所揭示制成；贝那皆普利(benazepril)，其可按美国专利4,410,520中所揭示制成；卡普脱普利(captopril)，其可按美国专利4,046,889与4,105,776中所揭示制成；谢隆那普利(ceronapril)，其可按美国专利4,462,790中所揭示制成；迪拉普利(delapril)，其可按美国专利4,385,051中所揭示制成；安那拉普利(enalapril)，其可按美国专利4,374,829中所揭示制成；弗新诺普利(fosinopril)，其可按美国专利4,337,201中所揭示制成；衣马达普利(imadapril)，其可按美国专利4,508,727中所揭示制成；利辛诺普利(lisinopril)，其可按美国专利4,555,502中所揭示制成；莫维托普利(moveltopril)，其可按比利时专利893,553中所揭示制成；培林多普利(perindopril)，其可按美国专利4,508,729中所揭示制成；奎那普利(quinapril)，其可按美国专利4,344,949中所揭示制成；瑞米普利(ramipril)，其可按美国专利4,587,258中所揭示制成；螺普利(spirapril)，其可按美国专利4,470,972中所揭示制成；替莫普利(temocapril)，其可按美国专利4,699,905中所揭示制成；及群多普利(trandolapril)，其可按美国专利4,933,361中所揭示制成。
[00179]血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)，其系在本发明之范围内，包括但不限于：坎地沙坦(candesartan)，其可按美国专利5,196,444中所揭示制成；伊普洛沙坦(eprosartan)，其可按美国专利5,185,351中所揭示制成；爱贝沙坦(irbesartan)，其可按美国专利5,270,317中所揭示制成；依奥沙坦(Iosartan)，其可按美国专利案号5,138,069中所揭示制成；及法沙坦(valsartan)，其可按美国专利5,399,578中所揭示制成。
[00180]β-肾上腺素能受体阻断剂(β-或β-阻断剂)，其系在本发明之范围内，包括但不限于：醋丁酰心安(acebutolol)，其可按美国专利3,857,952中所揭示制成；烯丙心安(alprenolol)，其可按荷兰专利申请案6,605,692中所揭示制成；安苏拉罗(amosulalol)，其可按美国专利4,217,305中所揭示制成；阿洛提诺罗(arotinolol)，其可按美国专利3,932,400中所揭示制成；胺酰心安(atenolol)，其可按美国专利3,663,607或3,836,671中所揭示制成；贝芳诺罗(befunolol)，其可按美国专利3,853,923中所揭示制成；贝他克梭罗(betaxolol)，其可按美国专利4,252,984中所揭示制成；贝凡托罗(bevantolol)，其可按美国专利3,857,981中所揭示制成；必梭普罗(bisoprolol)，其可按美国专利4,171,370中所揭示制成；玻品多罗(bopindolol)，其可按美国专利4,340,541中所揭示制成；布苦莫罗(bucumolol)，其可按美国专利3,663,570中所揭示制成；布菲托罗(bufetolol)，其可按美国专利3,723,476中所揭示制成；布弗拉罗(bufuralol)，其可按美国专利3,929,836中所揭示制成；布尼搓罗(bunitrolol)，其可按美国专利3,940,489与3,961,071中所揭示制成；布普兰多罗(buprandolol)，其可按美国专利3,309,406中所揭示制成；布提利叮(butiridine)盐酸盐，其可按法国专利1,390,056中所揭示制成；布托非罗(butofilolol)，其可按美国专利4,252,825中所揭示制成；卡拉坐罗(carazolol)，其可按德国专利2,240,599中所揭示制成；卡替欧罗(carteolol)，其可按美国专利3,910,924中所揭示制成；卡威迪罗(carvedilol)，其可按美国专利4,503,067中所揭示制成；谢利洛罗(celiprolol)，其可按美国专利4,034,009中所揭示制成；西塔莫罗(cetamolol)，其可按美国专利4,059,622中所揭示制成；可洛兰诺罗(cloranolol)，其可按德国专利2,213,044中所揭示制成；迪列发罗(dilevalol)，其可按Clifton等人，J.Med.Chem.，25：670(1982)中所揭示制成；也片诺罗(epanolol)，其可按欧洲专利公报申请案号41,491中所揭示制成；因地诺罗(indenolol)，其可按美国专利4,045,482中所揭示制成；拉贝塔罗(labetalol)，其可按美国专利4,012,444中所揭示制成；左旋布诺罗(levobunolol)，其可按美国专利4,463,176中所揭示制成；美平多罗(mepindolol)，其可按Seeman等人，Heir.Chim.Acta，54：241(1971)中所揭示制成；美替普兰罗(metipranolol)，其可按捷克专利申请案案号128,471中所揭示制成；美多心安(metoprolol)，其可按美国专利3,873,600中所揭示制成；莫普洛罗(moprolol)，其可按美国专利3,501,7691中所揭示制成；纳多洛尔(nadolol)，其可按美国专利3,935,267中所揭示制成；萘肟心安(nadoxolol)，其可按美国专利3,819,702中所揭示制成；内必发罗(nebivalol)，其可按美国专利4,654,362中所揭示制成；尼普拉迪罗(nipradilol)，其可按美国专利4,394,382中所揭示制成；烯丙氧心安(oxprenolol)，其可按英国专利1,077,603中所揭示制成；伯布托罗(perbutolol)，其可按美国专利3,551,493中所揭示制成；心得静(pindolol)，其可按瑞士专利469,002与472,404中所揭示制成；心得宁(practolol)，其可按美国专利3,408,387中所揭示制成；萘乙醇异丙胺(pronethalol)，其可按英国专利909,357中所揭示制成；丙喏罗(propranolol)，其可按美国专利3,337,628与3,520,919中所揭示制成；梭达罗(sotalol)，其可按Uloth等人，J.Med.Chem.，9：88(1966)中所揭示制成；苏菲那罗(sufinalol)，其可按德国专利2,728,641中所揭示制成；塔林多(talindol)，其可按美国专利3,935,259与4,038,313中所揭示制成；特塔托罗(tertatolol)，其可按美国专利3,960,891中所揭示制成；提利梭罗(tilisolol)，其可按美国专利4,129,565中所揭示制成；替莫罗(timolol)，其可按美国专利3,655,663中所揭示制成；甲苯心安(toliprolol)，其可按美国专利3,432,545中所揭示制成；及克西苯诺罗(xibenolol)，其可按美国专利4,018,824中所揭示制成。
[00181]α-肾上腺素能受体阻断剂(α-或α-阻断剂)，其系在本发明之范围内，包括但不限于：安苏拉罗(amosulalol)，其可按美国专利4,217,307中所揭示制成；阿洛提诺罗(arotinolol)，其可按美国专利3,932,400中所揭示制成；达哌唑(dapiprazole)，其可按美国专利4,252,721中所揭示制成；多氧唑辛(doxazosin)，其可按美国专利4,188,390中所揭示制成；吩斯皮来(fenspiride)，其可按美国专利3,399,192中所揭示制成；吲哌胺，其可按美国专利3,527,761中所揭示制成；拉贝托罗(labetolol)；那弗托匹迪(naftopidil)，其可按美国专利3,997,666中所揭示制成；尼舍麦角林(nicergoline)，其可按美国专利3,228,943中所揭示制成；哌唑嗪(prazosin)，其可按美国专利3,511,836中所揭示制成；塔苏罗辛(tamsulosin)，其可按美国专利4,703,063中所揭示制成；妥拉唑林(tolazoline)，其可按美国专利2,161,938中所揭示制成；三甲氧唑啉(trimazosin)，其可按美国专利3,669,968中所揭示制成；及育亨宾(yhimbine)，其可根据熟谙此艺者所习知之方法单离自天然来源。
[00182]″血管扩张剂″一词，于本文中使用时，系意谓包括大脑血管扩张剂、冠状血管扩张剂及末梢血管扩张剂。在本发明范围内之大脑血管扩张剂包括但不限于：苄环烷(bencyclane)；桂利嗪(cinnarizine)；胞二磷胆碱(citicoline)，其可按Kennedy等人，J.Am.Chem.Soc.，77：250(1955)中所揭示分离自天然来源，或按Kennedy，J.Biol.Chem.，222：185(1956)中所揭示合成；环扁桃酯(cyclandelate)，其可按美国专利3,663,597中所揭示制成；烟酸三甲环己酯(ciclonicate)，其可按德国专利1,910,481中所揭示制成；二异丙胺二氯乙酸盐，其可按英国专利862,248中所揭示制成；约伯那莫宁(ebumamonine)，其可按Hermann等人，J.Am.Chem.Soc.，101：1540(1979)中所揭示制成；发苏迪(fasudil)，其可按美国专利4,678,783中所揭示制成；吩诺西迪(fenoxedil)，其可按美国专利3,818,021中所揭示制成；氟苯桂(flunarizine)，其可按美国专利3,773,939中所揭示制成；艾布迪拉特(ibudilast)，其可按美国专利3,850,941中所揭示制成；依吩普地尔(ifenprodil)，其可按美国专利3,509,164中所揭示制成；埃欧美利(Iomerizine)，其可按美国专利4,663,325中所揭示制成；那弗朗尼(nafronyl)，其可按美国专利3,334,096中所揭示制成；烟胺乙酯(nicametate)，其可按Blicke等人，J.Am.Chem.Soc.，64：1722(1942)中所揭示制成；尼舍麦角林(nicergoline)，其可按上文所揭示制成；尼莫地平(nimodipine)，其可按美国专利3,799,934中所揭示制成；罂粟碱(papaverine)，其可按Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，17：371(1954)中所回顾制成；片替非林(pentifylline)，其可按德国专利860,217中所揭示制成；替诺非得灵(tinofedrine)，其可按美国专利3,563,997中所揭示制成；长春花胺，其可按美国专利3,770,724中所揭示制成；长春波西亭(vinpocetine)，其可按美国专利4,035,750中所揭示制成；及奎尼辛(viquidil)，其可按美国专利2,500,444中所揭示制成。
[00183]在本发明范围内之冠状血管扩张剂，包括但不限于：阿莫三吩(amotriphene)，其可按美国专利3,010,965中所揭示制成；苯达唑(bendazol)，其可按J.Chem.Soc.，2426(1958)中所揭示制成；苯呋地尔琥珀酸酯(benfurodil hemisuccinate)，其可按美国专利3,355,463中所揭示制成；苯碘达隆(benziodarone)，其可按美国专利3,012,042中所揭示制成；氯酚嗪(chloracizine)，其可按英国专利740,932中所揭示制成；乙氧香豆素(chromonar)，其可按美国专利3,282,938中所揭示制成；氯苯呋醇(clobenfural)，其可按英国专利1,160,925中所揭示制成；硝氯甘油(clonitrate)，其可根据本领域普通技术人员所习知之方法制自丙二醇，例如参阅Annalen，1870，155，165；可洛利蒙(cloricromen)，其可按美国专利4,452,811中所揭示制成；地拉齐普(dilazep)，其可按美国专利3,532,685中所揭示制成；潘生丁(dipyridamole)，其可按英国专利807,826中所揭示制成；卓瑞尼胺(droprenilamine)，其可按德国专利2,521,113中所揭示制成；乙酯黄酮(efloxate)，其可按英国专利803,372与824,547中所揭示制成；四硝酸红藓醇酯(erythrityl tetranitrate)，其可根据本领域普通技术人员所习知之方法，藉由赤丝藻醇之硝化作用制成；约塔吩酮(etafenone)，其可按德国专利1,265,758中所揭示制成；苯乙二苯丙胺(fendiline)，其可按美国专利3,262,977中所揭示制成；弗洛瑞迪(floredil)，其可按德国专利2,020,464中所揭示制成；丁氧苯胺酯(ganglefene)，其可按U.S.S.R.专利115,905中所揭示制成；己雌酚(hexestrol)，其可按美国专利2,357,985中所揭示制成；克冠二胺(hexobendine)，其可按美国专利3,267,103中所揭示制成；艾卓明(itramin)甲苯磺酸盐，其可按瑞典专利168,308中所揭示制成；克黑林(khellin)，其可按Baxter等人，J.Chem.Soc.，1949，S30中所揭示制成；利多氟嗪(lidoflazine)，其可按美国专利3,267,104中所揭示制成；六硝酸甘露醇酯，其可根据本领域普通技术人员所习知之方法，藉由甘露醇之硝化作用制成；美地巴嗪(medibazine)，其可按美国专利3,119,826中所揭示制成；硝基甘油；四硝酸异戊四醇酯，其可根据本领域普通技术人员所习知之方法，藉由异戊四醇之硝化作用制成；片三尼错(pentrinitrol)，其可按德国专利638,422-3中所揭示制成；伯赫西林(perhexilline)，其可按上文所揭示制成；皮美非林(pimefylline)，其可按美国专利3,350,400中所揭示制成；心可定(prenylamine)，其可按美国专利3,152,173中所揭示制成；普罗巴替(propatyl)硝酸盐，其可按法国专利1,103,113中所揭示制成；卓匹迪(trapidil)，其可按东德国专利55,956中所揭示制成；三可洛密(tricromyl)，其可按美国专利2,769,015中所揭示制成；曲美他嗪(trimetazidine)，其可按美国专利3,262,852中所揭示制成；卓硝酸(trolnitrate)磷酸盐，其可根据本领域普通技术人员所习知之方法，藉由三乙醇胺之硝化作用，接着以磷酸沉淀而制成；维斯纳丁(visnadine)，其可按美国专利2,816,118与2,980,699中所揭示制成。
[00184]在本发明范围内之末梢血管扩张剂，包括但不限于：烟碱酸铝(aluminum nicotinate)，其可按美国专利2,970,082中所揭示制成；巴美散(bamethan)，其可按Corrigan等人，J.Am.Chem.Soc.，67：1894(1945)中所揭示制成；苄环庚烷(bencyclane)，其可按上文所揭示制成；贝他希士汀(betahistine)，其可按Walter等人，J.Am.Chem.Soc.，63：2771(1941)中所揭示制成；血管舒缓激肽，其可按Hamburg等人，Arch.Biochem.Biophys.，76：252(1958)中所揭示制成；布若宾卡胺(brovincamine)，其可按美国专利4,146,643中所揭示制成；丁苯碘胺(bufeniode)，其可按美国专利3,542,870中所揭示制成；布弗美迪(buflomedil)，其可按美国专利3,895,030中所揭示制成；布他拉胺(butalamine)，其可按美国专利3,338,899中所揭示制成；环己噻卓酯(cetiedil)，其可按法国专利1,460,571中所揭示制成；烟酸三甲环己酯(ciclonicate)，其可按德国专利1,910,481中所揭示制成；桂哌齐特(cinepazide)，其可按比利时专利730,345中所揭示制成；桂利嗪(cinnarizine)，其可按上文所揭示制成；环扁桃酯，其可成按上文所揭示制；二氯醋酸二异丙胺，其可按上文所揭示制成；依尔多素(eledoisin)，其可按英国专利984,810中所揭示制成；吩诺西迪(fenoxedil)，其可按上文所揭示制成；氟苯桂嗪(flunarizine)，其可按上文所揭示制成；黑普隆尼特(hepronicate)，其可按美国专利3,384,642中所揭示制成；依吩普地尔(Ifenprodil)，其可按上文所揭示制成；衣洛普斯特(iloprost)，其可按美国专利4,692,464中所揭示制成；烟碱酸肌醇酯，其可按Badgett等人，J.Am.Chem.Soc.，69：2907(1947)中所揭示制成；异氧苏普林(isoxsuprine)，其可按美国专利3,056,836中所揭示制成；血管舒张素(kallidin)，其可按Biochem.Biophys.Res.Commun.，6：210(1961)中所揭示制成；激肽释放酶(kallikrein)，其可按德国专利1,102,973中所揭示制成；莫克西里特(moxisylyte)，其可按德国专利905,738中所揭示制成；那弗朗尼(nafronyl)，其可按上文所揭示制成；烟胺乙酯(nicametate)，其可按上文所揭示制成；尼麦角林(nicergoline)，其可按上文所揭示制成；烟呋糖酯(nicofuranose)，其可按瑞士专利366,523中所揭示制成；尼利得林(nylidrin)，其可按美国专利2,661,372与2,661,373中所揭示制成；片替非林(pentifylline)，其可按上文所揭示制成；己酮可可碱(pentoxifylline)，其可按美国专利3,422,107中所揭示制成；皮利贝迪(piribedil)，其可按美国专利3,299,067中所揭示制成；前列腺素E1，其可藉Merck索引，第十二版，Budaveri编著，New Jersey，第1353页(1996)中所指称之任何方法制成；苏洛克替迪(suloctidil)，其可按德国专利2,334,404中所揭示制成；妥拉唑林(tolazoline)，其可按美国专利2,161,938中所揭示制成；及烟碱酸黄嘌呤醇酯(xanthinol niacinate)，其可按德国专利1,102,750中所揭示制成。
[00185]在本发明范围内之″利尿剂″一词，系意谓包括利尿苯并噻二嗪衍生物、利尿有机水银剂、利尿嘌呤、利尿类固醇、利尿磺酰胺衍生物、利尿之尿嘧啶，及其他利尿剂，譬如氨苯胺三嗪(amanozine)，其可按奥地利专利168,063中所揭示制成；氨氯吡咪(amiloride)，其可按比利时专利639,386中所揭示制成；熊果甙(arbutin)，其可按Tschitschibabin，Annalen，1930，479，303中所揭示制成；氯拉杂尼(chlorazanil)，其可按奥地利专利168,063中所揭示制成；利尿酸，其可按美国专利3,255,241中所揭示制成；依托坐林(etozolin)，其可按美国专利3,072,653中所揭示制成；肼卡巴嗪(hydracarbazine)可按英国专利856,409中所揭示制成；异山梨糖醇酯，其可按美国专利3,160,641中所揭示制成；甘露醇；美托查耳酮(metochalcone)，其可按Freudenberg等人，Ber.，1957，90，957中所揭示制成；目卓利明(muzolimine)，其可按美国专利4,018,890中所揭示制成；心舒宁(perhexiline)，其可按上文所揭示制成；提可利那吩(ticrynafen)，其可按美国专利3,758,506中所揭示制成；三胺喋呤，其可按美国专利3,051,230中所揭示制成；及尿素。
[00186]在本发明范围内之利尿苯并噻二嗪衍生物，包括但不限于：欧噻嗪化物(althiazide)，其可按英国专利902,658中所揭示制成；苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)，其可按美国专利3,265,573中所揭示制成；苄噻嗪(benzthiazide)，McManus等人，第136届Am.Soc.会议(Atlantic City，1959年9月)，论文摘要，第13-O页；苄氢氯噻嗪，其可按美国专利3,108,097中所揭示制成；异丁噻嗪(buthiazide)，其可按英国专利861,367与885,078中所揭示制成；氯噻嗪(chlorothiazide)，其可按美国专利2,809,194与2,937,169中所揭示制成；氯噻酮，其可按美国专利3,055,904中所揭示制成；环戊噻嗪(cyclopenthiazide)，其可按比利时专利587,225中所揭示制成；环噻嗪(cyclothiazide)，其可按Whitehead等人，J.Org.Chem.，26：2814(1961)中所揭示制成；表噻嗪(epithiazide)，其可按美国专利3,009,911中所揭示制成；乙噻嗪(ethiazide)，其可按英国专利861,367中所揭示制成；苯喹唑酮[(fenquizone)，其可按美国专利3,870,720中所揭示制成；因达巴酰胺(indapamide)，其可按美国专利3,565,911中所揭示制成；氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，其可按美国专利3,164,588中所揭示制成；氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)，其可按美国专利3,254,076中所揭示制成；甲氯噻嗪(methyclothiazide)，其可按Close等人，J.Am.Chem.Soc.，82：1132(1960)中所揭示制成；胺磺硫色满，其可按法国专利M2790与1,365,504中所揭示制成；美托拉宗(metolazone)，其可按美国专利3,360,518中所揭示制成；对弗噻嗪(paraflutizide)，其可按比利时专利620,829中所揭示制成；多噻嗪(polythiazide)，其可按美国专利3,009,911中所揭示制成；喹乙唑酮(quinethazone)，其可按美国专利2,976,289中所揭示制成；提氯噻嗪(teclothiazide)，其可按Close等人，J.Am.Chem.Soc.，82：1132(1960)中所揭示制成；及三氯噻嗪(trichlormethiazide)，其可按deStevens等人，Experientia，16：113(1960)中所揭示制成。
[00187]在本发明范围内之利尿磺酰胺衍生物，包括但不限于：乙酰唑磺胺(acetazolamide)，其可按美国专利2,980,679中所揭示制成；氨丁磺酰胺(ambuside)，其可按美国专利3,188,329中所揭示制成；阿佐噻米(azosemide)，其可按美国专利3,665,002中所揭示制成；丁苯氧酸(bumetanide)，其可按美国专利3,634,583中所揭示制成；丁唑酰胺(butazolamide)，其可按英国专利769,757中所揭示制成；氯氨基苯酰胺(chloraminophenamide)，其可按美国专利2,809,194，2,965,655及2,965,656中所揭示制成；氯苯二磺酰胺(clofenamide)，其可按Olivier，Rec.Trav.Chim.，1918，37，307中所揭示制成；克洛巴酰胺(clopamide)，其可按美国专利3,459,756中所揭示制成；可洛瑞梭酮(clorexolone)，其可按美国专利3,183,243中所揭示制成；二磺酰胺(disulfamide)，其可按英国专利851,287中所揭示制成；乙酮酰胺(ethoxolamide)，其可按英国专利795,174中所揭示制成；利尿磺胺(furosemide)，其可按美国专利3,058,882中所揭示制成；倍可降(mefruside)，其可按美国专利3,356,692中所揭示制成；甲氮酰胺(methazolamide)，其可按美国专利2,783,241中所揭示制成；皮瑞塔奈(piretanide)，其可按美国专利4,010,273中所揭示制成；托拉西酰胺(torasemide)，其可按美国专利4,018,929中所揭示制成；三巴酰胺(tripamide)，其可按日本专利7305,585中所揭示制成；及氯磺水杨胺(xipamide)，其可按美国专利3,567,777中所揭示制成。
[00188]骨质疏松症为一种系统性骨胳疾病，其特征为低骨量与骨头组织之退化，伴随着继起增加骨头脆性及对骨折之感受性，在美国，此症状系影响超过两千五百万人，且造成每年超过一百三十万人骨折，包括每年500,000脊椎、250,000髋部及240,000手腕骨折。髋部骨折为骨质疏松症之最严重结果，其中5-20％病患在一年内濒临死亡，且超过50％存活者失去能力。年长者系处于骨质疏松症之最大危险下，且因此，预测此问题在人口老化中会显著地增加。预测全世界骨折发生率在下一个60年内，会增加三倍，且一项研究已估计全世界在2050年时将有四百五十万髋部骨折。女性系比男性处于较大骨质疏松症之危险下。女性系在断经后之五年期间内，系历经骨质耗损之激烈加速作用。会增加此危险之其他因素包括抽烟、酒精滥用、久坐工作生活型态及低钙摄入。
[00189]本领域普通技术人员将明了抗再吸收剂(anti-resorptive agents)(例如黄体制剂、多膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/黄体制剂组合、
Figure A20068004366204131
雌酮、雌三醇或17α-或17β-乙炔雌二醇)可与本发明化合物搭配使用。
[00190]举例之黄体制剂可得自商业来源，且包括：阿皆斯酮(algestone)乙酰苯(acetophenide)、阿瑞诺杰特(altrenogest)、19-去甲氯地孕酮醋酸盐(amadinone acetate)、安那杰斯酮(anagestone)醋酸盐、氯马地农(chlormadinon)醋酸盐、异炔诺(cingestol)、可若杰斯酮(clogestone)醋酸盐、甲氯地孕酮(clomegestone acetate)、迪马定酮(delmadinone)醋酸盐、地索杰斯瑞(desogestrel)、二甲炔罩酮(dimethisterone)、地卓杰斯酮(dydrogesterone)、乙诺酮(ethynerone)、双酯炔诺酮(ethynodiol diacetate)、乙通杰斯瑞(etonogestrel)、氟杰斯酮(flurogestone)醋酸盐、杰斯塔可酮(gestaclone)、杰斯托定(gestodene)、杰斯托诺酮(gestonorone)己酸盐、杰斯三酮(gestrinone)、卤基黄体酮(haloprogesterone)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、左旋甲基炔诺酮levonorgestrel)、来臬史催醇(lynestrenol)、美卓杰斯酮(medrogestone)、甲孕酮醋酸盐(medroxyprogesterone acetate)、甲连孕酮(melengestrol)醋酸盐、甲诺二醇(methynodiol)二醋酸盐、炔诺酮(norethindrone)、醋炔诺酮(norethindroneacetate)、异炔诺酮(norethynodrel)、诺杰斯美特(norgestimate)、诺杰斯托美(norgestomet)、甲基炔诺酮(norgestrel)、奥索孕酮(oxogestone)苯丙酸盐、黄体酮(progesterone)、醋氢炔雌醚(quingestanol acetate)、奎杰斯酮(quingestrone)及提杰斯醇(tigestol)。较佳黄体制剂为甲孕酮(medroxyprogestrone)、炔诺酮及异炔诺酮。
[00191]举例之骨质吸收抑制多膦酸盐，包括美国专利3,683,080中所揭示类型之多膦酸盐。较佳多膦酸盐为孪二膦酸盐(亦被称为双-膦酸盐)。太鲁宗酸(tiludronate)二钠为尤佳多膦酸盐。爱邦宗(ibandronic)酸为尤佳之多膦酸盐。阿连宗酸盐(alendronate)与瑞辛宗酸盐(resindronate)为尤佳之多膦酸盐。卓列宗(zoledronic)酸为尤佳之多膦酸盐。其他较佳多膦酸盐为6-氨基-1-羟基-亚己基-双膦酸与1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸。此多膦酸盐可以酸或可溶性碱金属盐或碱土金属盐之形式投予。多膦酸盐之可水解酯类系同样地被包含。特殊实例包括乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羟乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸及其药学上可接受之酯类及盐。
[00192]特定言之，本发明化合物可与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂并用。任何雌激素激动剂/拮抗剂均可使用于本发明之组合方面中。雌激素激动剂/拮抗剂一词系指会与雌激素受体结合，抑制骨质转换及/或防止骨质流失之化合物。特定言之，雌激素激动剂系于本文中被定义为能够在哺乳动物组织中结合至雌激素受体位置，且在一或多个组织中模拟雌激素作用之化学化合物。雌激素拮抗剂系于本文中被定义为能够在哺乳动物组织中结合至雌激素受体位置，且在一或多个组织中阻断雌激素作用之化学化合物。此种活性系易于由标准检测领域的普通技术人员测定，包括雌激素受体结合检测、标准骨组织形态测定及光密度计方法(Eriksen，E.F.等人，Bone Histomophometry(骨头组织形态学度量)，Raven出版社，New York，第1-74页(1994)；Grier，S.J.等人，″The use of Dual-Energy X-RayAbsorptiometry In Animals(双能量X-射线吸光测定法于动物中之用途)″，Inv.Radiol，31(1)：50-62(1996)；Wahner H.W.等人，The evaluation of Osteoporosis：Dual Energy X-RayAborptiometry in Clinical Practice(骨质疏松症之评估：临床实务上之双能量X-射线吸光测定法)，Martin Dunitz公司，London，第1-296页(1994))。多种此等化合物系于下文描述与引用。另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为3-(4-{1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其系揭示于Willson等人，Endocrinology，138：3901-3911(1997)中。另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为他莫昔芬(tamoxifen)：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1：1))及相关化合物，其系揭示于美国专利4,536,516中。另一种相关化合物为4-羟基他莫昔芬，其系揭示于美国专利4,623,660中。较佳雌激素激动剂/拮抗剂为雷洛昔芬(raloxifene)：(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-六氢哌啶基)乙氧基)苯基)盐酸盐)，其系揭示于美国专利4,418,068中。另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为托瑞米芬(toremifene)：(乙胺，2-(4-(4-氯基-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)，其系揭示于美国专利4,996,225中。另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为centchroman：1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-四氢化吡咯，其系揭示于美国专利3,822,287中。亦较佳为列弗灭西吩(levormeloxifene)。
[00193]另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为爱多西吩(idoxifene)：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-四氢化吡咯酮，其系揭示于美国专利4,839,155中。另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其系揭示于美国专利5,488,058中。另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-醇，其系揭示于美国专利5,484,795中。另一种较佳雌激素激动剂/拮抗剂为(4-(2-(2-氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，其系伴随着制备方法，揭示于PCT公报案号WO 95/10513中。其他较佳雌激素激动剂/拮抗剂包括化合物TSE-424(Wyeth-Ayerst实验室)与阿拉唑西吩(arazoxifene)。
[00194]其他较佳雌激素激动剂/拮抗剂包括如在美国专利5,552,412中所述之化合物。其中所述之尤佳化合物为：顺式-6-(′4-氟苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-四氢化吡咯-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇(亦称为拉索西吩(lasofoxifene))；顺式-6-苯基-5-(4-(2-四氢化吡咯-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；顺式-1-(6′-四氢化吡咯并乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；1-(4′-四氢化吡咯基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；顺式-6-(4-羟苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；及1-(4′-四氢化吡咯醇乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
[00195]其他雌激素激动剂/拮抗剂系描述于美国专利4,133,814中，其系揭示2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩与2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物之衍生物。
[00196]可与本发明化合物合并作为第二种药剂使用之其他抗骨质疏松剂，包括例如下列：甲状旁腺激素(PTH)(骨质合成代谢剂)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌素(参阅，例如美国专利案号6,132,774)，特别是钙受体拮抗剂；降血钙素(calcitonin)；维生素D及维生素D类似物。
[00197]任何选择性雄激素受体调节剂(SARM)可与本发明化合物联合使用。选择性雄激素受体调节剂(SARM)系为具有雄激素活性且其会施加组织选择性作用之化合物。SARM化合物可充作雄激素受体激动剂、部份激动剂、部份拮抗剂或拮抗剂。适当SARM之实例包括一些化合物，譬如环丙氯地孕酮醋酸盐(cyproterone acetate)、氯马地农(chlormadinon)、弗如酰胺(flutamide)、羟基弗如酰胺(hydroxyflutamide)、二卡如酰胺(bicalutamide)、尼如酰胺(nilutamide)、螺甾内酯(spironolactone)、4-(三氟甲基)-2(1H)-四氢化吡咯并[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氢吡啶并[5，6-g]喹啉衍生物及哌啶并[3，2-g]喹啉酮衍生物。
[00198]西普特酮(Cypterone)，亦称为(1b，2b)-6-氯基-1，2-二氢-17-羟基-3′H-环丙并[1，2]孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮，系揭示于美国专利3,234,093中。氯马地农(Chlormadinon)，亦称为17-(乙酰氧基)-6-氯基孕-4-，6-二烯-3，20-二酮，呈其醋酸盐形式，系充作抗雄激素，且系揭示于美国专利3,485,852中。尼如酰胺(Nilutamide)，亦称为5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮(imidazolidinedione)，且其商标名为
Figure A20068004366204191
系揭示于美国专利4,097,578中。弗如酰胺(Flutamide)，亦称为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，与商标名
Figure A20068004366204192
系揭示于美国专利3,847,988中。二卡如酰胺(Bicalutamide)，亦称为4′-氰基-a′，a′，a′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基戊酮-间-甲苯胺化物，与商标名系揭示于EP-100172中。二可如酰胺(biclutamide)之对映异构体系由Tucker等人，J.Med.Chem.，31：885-887(1988)讨论。羟基弗如酰胺(hydroxyflutamide)，一种在大部份组织中之已知雄激素受体拮抗剂，已被指出充作SARM，以提供对于藉由骨胚细胞之IL-6生产之作用，如在Hofbauer等人，J.Bone Miner.Res.，14：1330-1337(1999)中所揭示者。其他SARM已揭示于美国专利6,017,924；WO 01/16108，WO 01/16133，WO 01/16139，WO 02/00617，WO 02/16310，美国专利申请案公报US 2002/0099096，美国专利申请案公报US 2003/0022868，WO 03/011302及WO03/011824中。
[00199]具有作为LXR调节剂活性之任何化合物可在本发明之组合疗法方面中充作第二种化合物。LXR调节剂一词系指会调节肝脏X受体(LXR)之化合物，该受体已被确认为细胞与全身胆固醇新陈代谢作用之调节剂。此种LXR调节活性系易于藉由本领域普通技术人员根据标准检测法测定(例如美国专利6,140,343)。多种LXR调节剂系为本领域普通技术人员所已知，例如在美国专利申请公布2003/01814206，2005/0080111及2005/0245515中所揭示者。
[00200]所有上文引用之专利与专利申请均通过引用据此并于本文。
[00201]此等组合可经共同调配，或呈经包装之试剂盒形式，以提供适当剂量供共同投药。
[00202]上述其他治疗剂，当与本发明化合物合并采用时，可例如以医师之桌上参考资料(Physicians′Deskreference)(PDR)中所指示之量，或如本领域普通技术人员以其他方式所测得之量进行使用。
【实施方式】
[00203]下述实例系进一步说明本发明，但当然不应解释为以任何方式限制其范围。
[00204]下列缩写系于本文中使用：
ee＝对映异构体过量
DMF＝二甲基甲酰胺
EtOAc＝醋酸乙酯
LDA＝二异丙氨基锂
Hunig氏碱＝DIEA＝iPr2NEt＝N，N-二异丙基乙胺
Me＝甲基
Et＝乙基
n-Bu＝正-丁基
Bn＝苄基
iPr＝异丙基
Allyl＝1-丙烯基
RT＝滞留时间
TFA＝三氟醋酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
TMS＝三甲代甲硅烷基
t-Bu＝叔丁基
MeI＝碘化甲烷
(BOC)2O＝二碳酸二叔丁酯
Ac2O＝醋酸酐
TEA＝NEt3＝Et3N＝三乙胺
n-BuLi＝正-丁基锂
rt＝室温
LC＝液相色谱法
Ph＝苯基
EtOH＝乙醇
BuOH＝丁-1-醇
DCE＝二氯乙烷
DMSO＝二甲亚砜
MS＝分子筛
MS(ES)＝电喷雾质谱法
sat＝饱和
AcOH＝醋酸
MeOH＝甲醇
Et2O＝乙醚
Ac＝乙酰基
h＝小时
EDCI＝水溶性二羰基二酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT＝1-羟基-苯并三唑
TBAF＝氟化四丁基铵
TBAF·3H2O＝氟化四丁基铵三水合物
DMA＝二甲基乙酰胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
HRMS＝高分辩质谱法
TBME＝MTBE＝甲基叔丁基醚(意即2-甲氧基-2-甲基-丙烷)
PyBroP＝三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
DEA＝二乙胺
IPA＝异丙胺
TMSCl＝氯化三甲基硅烷
MS＝质谱
NMR＝核磁共振
TMSI＝碘化三甲基硅烷
TMS＝三甲代甲硅烷基
PPA＝多磷酸
LDA＝二异丙氨基锂
UV＝紫外光
DCM＝二氯甲烷
DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺
DAST＝三氟化二乙氨基硫
HPLC＝高效液相色谱法
SFC＝超临界流体色谱法
TBAB＝溴化四丁基铵
ACN＝乙腈
IIDQ＝聚苯乙烯树脂
TosMIC＝对甲基苯磺酰甲基异腈
BINAP＝2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
Pd2(dba)3＝三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4＝四(三苯膦)钯(0)
[Ir(COD)Cl]2＝氯-1，5-环辛二烯铱(I)二聚体
Ar＝氩
TBAB＝溴化四丁基铵
9-BBN＝9-硼双环并[3.3.1]壬烷
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
DMAP＝4-二(甲氨基)吡啶
LAH＝氢化锂铝
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
NMM＝1-甲基-2-吗啉
超氢化物＝三乙基硼氢化锂
DIBAL-H＝氢化二异丁基铝
Dess-Martin过碘烷＝1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮
Lawesson氏试剂＝2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷2，4-二硫化物
Jones[O]试剂＝CrO3/H2SO4/H2O/丙酮
PCy3＝三环己基膦
Tf2O＝三氟甲烷磺酐＝三氟甲烷磺酸酐
Bu4NBr＝溴化四丁基铵
TBDMSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷
TFFH＝N，N，N′，N′-四甲基氟脲六氟磷酸酯
R，R-MnCl(沙林)＝(1R，2R)-(-)-[1，2-环己烷二氨基-N，N′-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)]氯化锰(III)
LiOTf＝三氟甲烷磺酸锂
Tf＝三氟甲烷磺酸盐
EtAlCl2＝二氯化乙基铝
ZnEt2＝二乙基锌
TsOH＝4-甲苯磺酸
Ts＝4-甲基苯磺酸盐
n-Bu2SnO2＝氧化二丁基锡(IV)
Boc＝t-BOC＝叔丁氧羰基
Pd(OH)2/C＝氢氧化钯(II)/碳
Pd/C＝钯/碳
Fmoc＝3，9-芴基甲氧羰基
Cbz＝苄氧羰基
烯丙基MgBr＝1-丙烯基溴化镁
diglyme＝二甘醇二甲醚＝1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷
TBME＝叔丁基甲基醚
L-脯胺酸＝(S)-吡咯烷-2-羧酸
P(t-Bu)3＝三-叔丁基膦
三光气＝双(三氯甲基)碳酸酯
[00205]明确地举例之式Ia与Ib化合物系伴随着结构、名称、HPLC滞留时间、分子质量及制造此种实例所采用之程序，列示于行文中与下文所提出之表中。手性实例之绝对构型系藉由中间体非对映异构亚磺酰胺类之NMR比较而指定，但尚未藉由结晶学指定作确认。对映异构上纯的中间体胺类系经由使用SFC分离外消旋混合物，或藉由程序4、5及6中所述之手性合成而获得。
[00206]用以测定表中化合物滞留时间之层析技术系如下：
(1)LCMS＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220钠米(nm)下监测；
(2)LCMS＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220nm下监测；
(3)LCMS＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220nm下监测；
(4)LCMS＝Waters Sunfire C18柱，4.6×50毫米×5微米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220nm下监测；
(5)LCMS＝YMC ODS柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟，4毫升/分钟，于220nm下监测；
(6)LC＝Chromolith SpeedROD柱，4.6×50毫米，以含有0.2％磷酸之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟，4毫升/分钟，于220nm下监测；
(7)LC＝Phenomenex Synergi 4u POLAR-RP柱，21.2×100毫米，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经12分钟；4毫升/分钟，于220nm下监测；
(8)LCMS＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％ACN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220nm下监测；
(9)LC＝Chromolith SpeedROD柱，4.6×50毫米，以含有0.2％磷酸之10-90％ACN/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220nm下监测；
(10)LCMS＝Waters Sunfire C18柱，4.6×50毫米，以含有10mM NH4OAc之10-90％ACN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220nm下监测；
(11)LC＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.2％磷酸之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟，4毫升/分钟，于220nm下监测；
(12)LCMS＝Chromolith Performance RP-18e柱，4.6×100毫米，以含有0.1％三氟醋酸之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220nm下监测；
(13)LC＝Chromolith Performance RP-18e柱，4.6×100毫米，以含有0.1％三氟醋酸之10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟，4毫升/分钟，于220nm下监测；
(14)LCMS＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220nm下监测；
(15)LCMS＝Phenomenex Luna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220nm下监测；
(16)LCMS＝Waters Sunfire C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经8分钟；4毫升/分钟，于220nm下监测。
[00207]下文提出之表中所列示化合物之分子质量，系藉由MS(ES)以式m/z测定。
实例1
Figure A20068004366204271
1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲
程序1
1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺
Figure A20068004366204281
[00208]将1-溴基-3-氟基-5-(三氟甲基)苯(2.0克，8.23毫摩尔)之醚溶液(40毫升)在经烘箱干燥之圆底烧瓶中，于-78℃及Ar下搅拌。逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，3.6毫升，9.05毫莫尔，1.1当量)。将所形成之溶液于-78℃下搅拌30分钟。逐滴添加4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲腈(1.55克，8.23毫摩尔，1.0当量)在Et2O(5毫升)中之溶液。将所形成之带红色混合物于-78℃下搅拌2小时。逐滴添加TMSCl(以Et3N预处理(TMSCl∶Et3N＝10∶1，v∶v)，1.14毫升，1.2当量)。移除干冰浴，并将所形成之浆液于室温下搅拌2小时。使反应物冷却至-78℃，并逐滴添加苄基氯化镁在THF中之溶液(2.0M，8.4毫升，2当量)。使所形成之混合物慢慢地温热至室温，并于室温下搅拌过夜。添加1N HCl(100毫升)。将混合物于室温下搅拌30分钟，以Et2O(2x)萃取，以1N NaOH、H2O及盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式柱层析(flash column chromatography)(硅胶，己烷：醋酸乙酯)纯化，获得1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(1.6克，产率：44％)。LC-MS ESI 3.42分钟429.2(M-NH3+H)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.66(dd，J＝6.7，2.3Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.45(s，1H)，7.18-7.30(m，6H)，6.74(d，J＝6.9Hz，2H)，3.57(m，2H).
程序2
[00209]将1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(300毫克，0.67毫摩尔)与异氰酸环戊酯(0.4毫升，5.3当量)在1，4-二氧噁烷(2毫升)中，于室温下搅拌过夜。使反应混合物浓缩，并藉急骤式层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲之外消旋混合物(250毫克，产率：67％)。使外消旋物(250毫克)溶于庚烷中之10％异丙醇内，并藉手性预备型HPLC，使用AD柱(10％异丙醇/庚烷/0.1％DEA，恒定组成)解析，获得快速洗脱对映异构体1(110毫克)，相应于(S)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲，(分析手性HPLC(AD，10％异丙醇/庚烷/0.1％DEA，恒定组成)，滞留时间＝4.85分钟)，与缓慢洗脱对映异构体2(105毫克)，相应于(R)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲，(分析手性HPLC(AD，10％异丙醇/庚烷/0.1％DEA，恒定组成)，滞留时间＝14.11分钟)LCMS(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)，滞留时间＝4.33分钟，557.32(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.36-7.44(m，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.13-7.21(m，4H)，6.68-6.74(m，2H)，4.84(s，1H)，4.40(s，br，1H)，3.84-3.95(m，3H)，1.88-1.98(m，2H)，1.56-1.68(m，4H)，1.34(d，J＝6.36Hz，2H)。
实例2
(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序3
1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯之制备
[00210]于1-溴基-3，5-二氟苯(30.6毫升，0.266摩尔)与2-(甲磺酰基)乙醇(66克，0.531摩尔)在DMSO(240毫升)中之溶液内，在0℃下，添加叔丁醇钾(76.6克，0.682摩尔)。将所形成之混合物于室温下搅拌3小时，并以4N HCl慢慢地使反应淬灭至pH≤1。以Et2O(12升)萃取所要之产物，直到水层中未检出产物为止。使Et2O在减压下蒸发成溶剂之三分之一量，并以1N NaOH(12升)洗涤。然后，将NaOH溶液调整至pH＝3，并以Et2O萃取，直到水层中未检出所要之产物为止。在减压下蒸发Et2O，且通过Al2O3柱，以Et2O洗脱，而得3-溴基-5-氟基酚，为无色油(48克，94％产率)。LC-MS 190.33(M+H)；分析HPLC＝2.26分钟(在H2O中之0-100％CH3CN，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm6.88-6.64(m，2H)，6.58-6.30(m，1H)，4.99(s，1H)。
[00211]于3-溴基-5-氟基酚(47克，0.249摩尔)与2，2，3，3-四氟基乙基碘(68克，0.298摩尔)在DMSO(260毫升)中之溶液内，添加碳酸钾(137克，0.992摩尔)。将所形成之混合物在70℃下搅拌16小时。藉过滤除去无机盐，并以Et2O(500毫升)洗涤滤饼。将滤液以500毫升H2O稀释，并以过量Et2O(1.5升)萃取。将Et2O层以0.5N NaOH(250毫升)、H2O、盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在减压下蒸发溶剂，且使粗产物通过Al2O3柱，使用Et2O作为洗脱溶剂，而得1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(63克，产率：87％)，为带黄色油。LC-MS(ESI)：290.21(M+H)，滞留时间＝3.66分钟(在H2O中之0-100％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.45-7.22(m，2H)，7.10(d，J＝9.23Hz，1H)，6.59-5.94(m，1H)。
程序4
(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮
Figure A20068004366204321
[00212]于在-78℃下冷却之烘箱干燥圆底烧瓶中，在氩气下，添加无水醚(300毫升)中之1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(7.20克，24.82毫摩尔)，并将混合物于-78C下搅拌10分钟。于-78℃下逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，11.5毫升，28.75毫摩尔，1.16当量)。将反应混合物于-78℃下搅拌45分钟。逐滴添加4-氟基苯甲腈(3.06克，25.29毫摩尔，1.02当量)之Et2O溶液(20毫升)。将所形成之微红色溶液于-78℃下搅拌2小时。藉由添加1N HCl(200毫升)使反应混合物淬灭，并移除干冰-丙酮浴。将所形成之浆液于室温下搅拌1小时，接着添加Et2O(100毫升)。分离有机层，然后以饱和NaHCO3、H2O、盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式层析(EtOAc/己烷＝0至30％)纯化，获得(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮，为微黄褐色油(7.20克，产率：86.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85-7.80(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.20-7.14(m，3H)，5.92(tt，J＝52，2.8Hz，1H)；LC-MS(ESI)335.31(M+H)，滞留时间＝3.81分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。
程序5
(R，E/Z)-N-((3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20068004366204331
[00213]将(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(3.3克，9.88毫摩尔)在无水THF(20毫升)中，于室温及N2下搅拌。以(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.21克，10毫摩尔，1.01当量)作为一份添加，接着添加Ti(OEt)4(3.09毫升，14.91毫摩尔，1.51当量)。将所形成之溶液于回流下加热48小时。蒸发已冷却之混合物。添加H2O(100毫升)，接着添加EtOAc(100毫升)。使混合物经过C盐过滤，并以EtOAc(200毫升)洗涤。将滤液以H2O与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉硅胶急骤式层析纯化，并以己烷与EtOAc(在己烷中之0-30％EtOAc)洗脱，获得(R)-N-((3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为带黄色粘稠油，其在真空下干燥后固化，为淡黄色固体(3.50克，产率：81.0％)。LC-MS ESI437.88(M+H)，滞留时间＝3.83分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，以4分钟梯度)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.82-6.99(br，m，7H)，5.90(tt，J＝52，4Hz，1H)，1.31(s，9H)。
程序6
[00214]将(R)-N-((3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150毫克，0.34毫摩尔)在无水CH2Cl2(7毫升)中，于-78℃及氩气下搅拌5分钟。逐滴添加BF3·Et2O(0.10毫升，2.0当量)。将混合物于-78℃下搅拌10分钟。于-78℃下，慢慢添加苄基氯化镁(1.0M，在Et2O中，1.4毫升，3.0当量)，并将所形成之混合物于-78℃下搅拌1.5小时。以饱和NH4Cl使反应混合物淬灭，然后以Et2O(2x)萃取。将合并之有机部份以H2O与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式层析(硅胶，EtOAc/己烷＝0-30％)纯化，获得快速洗脱部份，相应于(R)-N-((S)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(29毫克)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，9H)，3.63(d，J＝12.4Hz，1H)，3.94(d，J＝12.4Hz，1H)，4.21(s，1H)，6.90(m，1H)，5.90(m，1H)，6.94-7.09(m，4H)，7.16-7.20(m，4H)，7.31-7.39(m，2H)；LC-MS(ESI)530.36(M+H)，滞留时间＝4.11分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；与缓慢洗脱部份，相应于(R)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(146毫克，总产率：96.4％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.35-7.43(m，2H)，7.13-7.20(m，3H)，7.07(t，J＝8.72Hz，2H)，6.93(dd，J＝7.58，1.77Hz，2H)，6.84(d，J＝8.59Hz，1H)，6.70(m，2H)，5.85(tt，J＝52，4Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.02(d，J＝12.63Hz，1H)，3.58(d，J＝12.63Hz，1H)，1.20(s，9H)；13CNMR(CDCl3)δppm 23.02，46.99，56.53，65.70，104.55，104.96，105.37，107.06，107.47，107.92，108.17，109.56，109.97，112.32，112.55，115.37，115.58，116.13，116.41，116.69，119.12，127.21，128.14，130.91，130.99，132.07，134.34，137.48，137.51，149.09，149.21，150.52，150.45，161.20，163.67；LC-MS(ESI)530.36(M+H)，滞留时间＝4.11分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。
(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺
Figure A20068004366204351
[00215]于室温及Ar下，将(R)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(234毫克，0.442毫摩尔)在二噁烷中之4N HCl(1.5毫升)与MeOH(1.5毫升)内搅拌10分钟。使反应混合物浓缩，然后藉急骤式层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(169毫克，90％)。LC-MS(ESI)409.16(M-NH3+H)，滞留时间＝3.26分钟(在H2O中之0-100％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；分析HPLC：2.52分钟(在H2O中之0-100％CH3CN，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.29-7.50(m，2H)，6.87-7.22(m，8H)，6.77(d，J＝6.15Hz，2H)，6.04-6.48(m，1H)，3.57(s，2H)。
程序7
(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure A20068004366204361
[00216]于(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(30毫克，0.079毫摩尔)在CH2Cl2(0.2毫升)中之溶液内，添加4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.048毫升，0.158毫摩尔)，接着为Et3N(0.04毫升，0.158毫摩尔)。将所形成之混合物于室温下搅拌5小时。使粗产物于预备HPLC柱型上纯化，使用H2O中之30至100％CH3CN，具有0.1％TFA，作为流动相，历经10分钟。于减压下移除溶剂，而得(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(35毫克，80％产率)，为白色粉末。LC-MS(ESI)568.30(M+H)，滞留时间＝4.27分钟(在H2O中之0-100％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；分析HPLC：3.95分钟(在H2O中之0-100％CH3CN，具有0.1％TFA，于4分钟操作内，纯度100％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.88-4.01(m，1H)，4.10(d，J＝13.18Hz，1H)，6.69(d，J＝7.47Hz，2H)，6.97-7.51(m，11H)，7.99(d，J＝5.71Hz，2H)，8.90(s，1H)。
实例3
Figure A20068004366204371
(R)-1，1，1-三氟-3-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)丙-2-醇
程序8
Figure A20068004366204372
[00217](R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺系按程序4、5及6中所述制成。使(R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(50毫克，0.133毫摩尔)溶于无水乙腈(0.26毫升)中。将(R)-2-(三氟甲基)环氧乙烷(0.07毫升，0.625毫摩尔)(大约85∶15比例之R对S)添加至微波小玻瓶中之溶液内，接着为Yb(OSO2CF3)3(0.005克，0.008毫摩尔)。将密封小玻瓶，于微波照射下加热至160℃，历经30分钟。
使粗产物藉预备之HPLC纯化，使用H2O中之30-100％乙腈，具有0.1％TFA，作为流动相，获得(R)-1，1，1-三氟-3-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)丙-2-醇，为无色油(30毫克，46％产率)。LC-MS(ESI)：361.15(M+H)，滞留时间＝4.10分钟(在H2O中之0-100％MeOH，具有0.1％TFA)；分析HPLC：3.49分钟(在H2O中之CH3CN，具有0.1％TFA，于4分钟操作内，纯度100％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.59-2.73(m，1H)，2.72-2.84(m，1H)，3.69(m，2H)，4.09(m，1H)，6.61-6.82(m，2H)，7.00-7.19(m，5H)，7.20-7.48(m，5H)。
实例4
Figure A20068004366204381
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3，3-三氟丙基)脲
程序9
[00218](R)-1-环戊基-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲系按程序2中所述制成。于含有(R)-1-环戊基-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(20毫克，0.037毫摩尔)之微波小玻瓶中，添加3，3，3-三氟甲基丙胺(25毫克，0.224毫摩尔)与Et3N(0.03毫升，0.224毫摩尔)在THF(0.025毫升)中之预混合溶液。于150℃下，使密封小玻瓶接受微波照射1500秒，接着以MeOH稀释。藉预备之HPLC柱型分离粗产物，使用H2O中之30-100％乙腈，具有0.1％TFA，作为流动相，而得(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3，3-三氟丙基)脲(76％)，为白色粉末。LCMS(ESI)：565.36(M+H)，滞留时间＝3.96分钟(在H2O中之0-100％MeOH，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.18-2.41(m，2H)，3.34(m，2H)，3.75-3.87(m，1H)，3.88-4.00(m，1H)，6.07-6.45(m，1H)，6.71(d，J＝7.03Hz，2H)，6.85-7.05(m，5H)，7.05-7.22(m，5H)。
实例5
Figure A20068004366204391
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(噻唑-2-基)脲
程序10
Figure A20068004366204392
[00219]于室温下，将(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(48毫克，0.11毫摩尔)在THF(0.5毫升)与H2O(0.05毫升)中搅拌。添加K2CO3(100毫克，0.72毫摩尔，6.6当量)，接着添加氯甲酸异丙烯酯(0.030毫升，0.275亳摩尔，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，并使滤液浓缩至干燥，获得粗制(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯，为无色薄膜(60毫克，产率：定量)。LCMS：4.18分钟409.27(M-COO异丙烯基-NH3+H)(4分钟梯度，MeOH/H2O 0.1％TFA)。
Figure A20068004366204401
[00220]将(R)-丙-1-烯-2-基1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基氨基甲酸酯(15毫克，0.029毫摩尔)与2-胺基噻唑(8.2毫克，0.082毫摩尔，2.8当量)及N-甲基四氢化吡咯(0.9微升，0.3当量)在THF(0.3毫升)中，于微波小玻瓶中搅拌。将反应混合物在150℃下，于微波照射下加热20分钟。于冷却后，蒸发溶剂。使残留物藉反相HPLC(在H2O中之20-90％CH3CN，具有0.1％TFA)纯化，获得纯(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(噻唑-2-基)脲，为白色固体(6.5毫克，产率：40.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 7.29(m，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.16(t，J＝8.0Hz，2H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，6.94-6.89(m，4H)，6.71(d，J＝6.82Hz，2H)，5.86(tt，J＝47.1，2.9Hz，1H)，3.84-3.75(m，2H)；LC-MS(ESI)552.28(M+H)，滞留时间＝4.12分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。
表1
Figure A20068004366204411
Figure A20068004366204421
Figure A20068004366204441
Figure A20068004366204451
Figure A20068004366204461
Figure A20068004366204471
Figure A20068004366204481
Figure A20068004366204491
Figure A20068004366204501
表2
Figure A20068004366204511
Figure A20068004366204521
Figure A20068004366204531
Figure A20068004366204541
表3
Figure A20068004366204551
[00221]本发明之其他化合物系经由类似上文所述之程序与下文所述之其他程序制成。
实例82
1-(1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丁-3-烯基)-3-环戊基脲程序11
双(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮
Figure A20068004366204563
[00222]使用如实例2程序4中所述之相同程序，获得双(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.39-7.45(m，1H)，7.36(m，1H)，7.25(d，J＝15.92Hz，1H)，7.15-7.20(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δppm 193.27，149.29，138.66，130.10，128.27，125.23，124.26，122.26，121.69，119.13，116.56；LC-MS(ESI)351.2(M+H)，滞留时间＝4.0分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。
(R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20068004366204571
[00223]使用与程序5相同之程序，获得(R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62-7.28(br，m，8H)，1.34(s，9H)；LC-MS(ESI)454.28(M+H)，滞留时间＝4.12分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。
1-(1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丁-3-烯基)-3-环戊基脲
Figure A20068004366204572
[00224]使用如程序6与2之类似程序，获得1-(1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丁-3-烯基)-3-环戊基脲。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.41(t，J＝7.96Hz，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.27(m，2H)，7.18(d，J＝8.08Hz，2H)，5.48-5.36(m，1H)，5.25-5.15(m，3H)，4.10(s，br，1H)，3.86-3.96(m，1H)，3.17(d，J＝6.82Hz，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.53-1.42(m，4H)，1.18-1.07(m，2H)；LC-MS(ESI)503.33(M+H)，滞留时间＝4.26分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。
实例83
(R)-1-(3，3-二氟环戊基)-3-(2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲
程序12
Figure A20068004366204582
[00225]于3-氧代环戊羧酸(2.85克，22.2毫摩尔)在无水CH2Cl2(4毫升)中之溶液内，在0℃下，添加草酰氯(2.0M，在二氯甲烷中，13毫升)，历经15分钟，接着为DMF(50毫升)。在添加完成后，将反应混合物搅拌2小时(0℃至室温)。然后于0℃下，添加溴化四丁基铵(35毫克)，接着为叠氮化钠溶液(2.17克，26.7毫摩尔，在最少量之H2O中，9毫升)，并将所形成之淡褐色反应混合物于室温下搅拌1小时。监测反应，并于完成时，分离有机相。以CH2Cl2(3×8毫升)萃取水相。以盐水洗涤合并之有机相，以硫酸钠脱水干燥，并经过2厘米硅胶填充柱过滤。将硅胶填充柱以CH2Cl2洗涤，接着以CH2Cl2中之10％EtOAc洗涤两次。使所形成之淡黄色滤液部份浓缩，添加苯甲醇(25毫升)，并在真空下移除CH2Cl2之其余部份。将淡褐色溶液在100℃下加热3小时。使其冷却至室温后，使褐色溶液真空蒸馏。收集苯甲醇，且使粘稠褐色油残留物藉急骤式层析(120克SiO2，0-40％EtOAc/己烷)纯化，提供3-氧代环戊基氨基甲酸苄酯，为淡黄色与无色油(2.39克，46％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.35(m，5H)，5.09(s，2H)，4.87(br，1H)，4.28(m，1H)，2.63(m，1H)，2.39-2.15(m，4H)，1.86(m，1H).13C NMR(CDCl3，400MHz)：215.7，155.8，136.2，128.6，128.3，128.2，66.9，49.3，45.2，37.0，29.9.LC/MS：[M+H]＝234.1。
[00226]于3-氧代环戊基氨基甲酸苄酯(2.32克，9.96毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中之溶液内，在室温下，添加DAST(4.3毫升，28.9毫摩尔)。反应混合物转变成褐色，同时于室温下振荡过夜。当藉HPLC得知转变完全时，在0℃下慢慢添加盐水，以使反应淬灭[注意：剧烈地反应]。添加CH2Cl2，并以CH2Cl2(3×10毫升)萃取溶液。使合并之有机相以Na2SO4脱水干燥，并浓缩。使残留物藉急骤式层析(40克SiO2，0-40％EtOAc/己烷)纯化，获得3，3-二氟环戊基氨基甲酸苄酯，为灰白色固体(1.5克，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.35(m，5H)，5.09(s，2H)，4.90(br，1H)，4.23(m，1H)，2.50(m，1H)，2.25-1.98(m，4H)，1.70(m，1H).13C NMR(CDCl3，400MHz)：155.6，136.2，128.6，128.3，128.2，66.9，50.86，49.3，42.6(t)，34.2(t)，30.6.19F NMR(CDCl3，使用CFCl3作为标准物，400MHz)：-88.2(m，1F)，-91.4(m，1F)。
[00227]于100℃下，将6N HCl(6毫升)中之3，3-二氟环戊基氨基甲酸苄酯(1.5克，5.88毫摩尔)加热20小时。使反应混合物冷却至室温后，以Et2O(2×2毫升)萃取褐色溶液，以移除未反应之起始物质与甲苯。使水相在速度真空中干燥，伴随着加热，获得3，3-二氟环戊胺盐酸盐，为淡褐色固体(0.79克，85％产率)。1H NMR(MeOD-d4，400MHz)：4.79(m，1H)，2.62(m，1H)，2.32(m，2H)，2.18(m，2H)，1.87(m，1H)。13C NMR(MeOD-d4，400MHz)：131.4(t)，41.0(t)，34.8(t)，28.9.19F NMR(MeOD-d4，使用CFCl3作为标准物，400MHz)：-93.0(m，2F).LC/MS：[M+H]＝121.9。
Figure A20068004366204601
[00228]2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺系根据关于程序6所述制成。于2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(77毫克，0.17毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中之溶液内，添加K2CO3(241毫克，1.7毫摩尔)，接着为氯甲酸4-硝基苯酯(70毫克，0.35毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌，直到起始物质消耗为止。以CH2Cl2稀释溶液，并以NaHCO3洗涤。分离有机层，并以CH2Cl2(3x)萃取水层。使合并之有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物溶于无水CH2Cl2(1.6毫升)中，并使用此混合物作为中间物氨基甲酸酯之储备溶液(0.11M，在CH2Cl2中)。
[00229]将2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基甲酸4-硝基苯酯(400微升上述储备溶液，0.044毫摩尔)添加至小瓶中，接着为3，3-二氟环戊胺盐酸盐(14毫克，0.087毫摩尔，66.4％ee R)与Hunig氏碱(15微升，0.087毫摩尔)。监测反应物，关于氨基甲酸酯之消失。于完成时，将反应混合物以CH2Cl2稀释，以NaHCO3与1N NaOH连续洗涤，并以CH2Cl2(3x)萃取。使合并之有机物质以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。藉预备之HPLC(YMC Combiprep ODS-A 30×50毫米；流动相：10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA)达成残留物之纯化，提供所要之脲(9.1毫克)，为薄膜。1H NMR(500MHz，CDCl3，非对映异构混合物，约83∶17)δ7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22-7.10(m，7H)，7.06(s，2H)，6.65(d，J＝5.0Hz，2H)，4.89(s，1H)，4.33-4.24(m，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.76(s，2H)，2.42-2.30(m，1H)，2.13-1.93(m，3H)，1.77-1.67(m，1H)，1.48-1.41(m，1H)；LC/MS(MeOH/H2O/NH4OAc流动相)rt＝4.26分钟；[M+H]＝589.3。
实例84
(R)-N-(4-氟基-3-(三氟甲基)苄基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺
程序13
Figure A20068004366204612
[00230]于二氯乙烷(0.5毫升)中之(R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(21.5毫克，0.057毫摩尔)内，在两个圆桶小玻瓶中，添加4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(21.9毫克，0.114毫摩尔)，接着为一滴醋酸。使反应混合物在室温下振荡20分钟，然后添加NaBH(OAc)3(36.3毫克，0.171毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜。移除溶剂，并使残留物藉预备之HPLC(phenominex C18管柱，21×100毫米，5μ)纯化，使用MeOH/H2O(具有0.1％TFA)，获得(R)-N-(4-氟基-3-(三氟甲基)苄基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺，为无色油(17.5毫克，46％产率)。LCMS：4.32分钟(4分钟梯度，MeOH/H2O 0.1％TFA)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.78-3.91(m，4H)，6.60(d，J＝7.47Hz，2H)，7.14-7.27(m，7H)，7.35-7.48(m，6H)。
表4
Figure A20068004366204621
表5
Figure A20068004366204641
Figure A20068004366204651
Figure A20068004366204661
Figure A20068004366204671
Figure A20068004366204691
Figure A20068004366204701
Figure A20068004366204711
Figure A20068004366204721
Figure A20068004366204741
Figure A20068004366204751
Figure A20068004366204761
Figure A20068004366204771
Figure A20068004366204781
Figure A20068004366204791
Figure A20068004366204801
Figure A20068004366204811
Figure A20068004366204831
Figure A20068004366204841
表6
Figure A20068004366204851
[00231]本发明之其他化合物系经由类似上述之一般程序与其他下文所述之一般程序制成。
实例208
Figure A20068004366204852
(R)-3-(3，3，3-三氟-2-羟丙基氨基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯
程序14
(R)-3-(2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯
Figure A20068004366204853
[00232](R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系按关于程序11所述制成。于氩大气及-78℃下，将CH3COOMe(0.70毫升，8.83毫摩尔，2.0当量)在无水Et2O(50毫升)中，于经烘箱干燥之圆底烧瓶中搅拌。逐滴添加LDA(2.0M，4.4毫升，8.8毫摩尔，2.0当量)。将所形成之混合物于-78℃下搅拌30分钟。将Et2O(10毫升)中之(R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0克，4.42毫摩尔)逐滴添加至上述经搅拌溶液内。将反应混合物于-78℃下搅拌1.5小时。添加饱和NH4Cl，接着添加EtOAc。以H2O与盐水洗涤有机层，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式层析(硅胶，EtOAc/己烷＝0至100％)纯化，获得N-(2-氰基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)-乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为淡黄褐色油(1.96克，产率：84.1％)。LC-MS(ESI)528.34(M+H)，滞留时间＝4.00分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，6.14(s，1H)，3.93(d，J＝16.1Hz，1H)，3.54(d，J＝15.9Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.49(s，3H)，1.26(s，9H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm 22.71，43.84，51.68，56.41，63.69，118.63，119.52，120.49，121.35，124.27，125.73，129.81，129.92，143.83，147.52，149.33，171.93。
3-氨基-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯
Figure A20068004366204861
[00233]使用与程序6相同之程序，获得3-氨基-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯。LC-MS(ESI)407.16(M-NH3+H)，滞留时间＝3.18分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.18-7.27(m，6H)，7.02(d，J＝8.07Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.17(s，2H)。(R)-3-(3，3，3-三氟-2-羟丙基氨基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯
[00234]使用类似程序8中所述之程序，获得(R)-3-(3，3，3-三氟-2-羟丙基氨基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯。LC-MS(ESI)536.29(M+H)，滞留时间＝3.93分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.38-7.35(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.13(m，4H)，3.44(s，3H)，3.22-3.35(m，2H)，2.57-2.74(m，2H)。
实例209
Figure A20068004366204872
1-环戊基-3-(2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲
程序15
(R)-3-(2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺
[00235]使(R)-3-(2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸甲酯(按关于程序11所述制成，0.70克，1.33毫摩尔)在室温下，于微波小玻瓶中，溶于乙二醇中之8NNH3(6毫升)内。将反应混合物于微波照射下，在120℃下加热1200秒，然后于130℃下1200秒。于冷却后，移除罩盖，并添加H2O。以EtOAc(3x)萃取混合物，以H2O及盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，并浓缩。使残留物藉急骤式层析(硅胶，己烷/EtOAc，然后EtOAc中之10％MeOH)纯化，获得3-(2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)-丙酰胺，为白色固体(0.52克，产率：76％)。LCMS：3.88分钟，[M+1]513.28(4分钟梯度，MeOH/H2O 0.1％TFA)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.40-7.29(m，3H)，7.22-7.12(m，3H)，7.11-7.02(m，2H)，6.29(m，2H)，5.40(s，br，1H)，3.78(d，J＝14.50Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.35(d，J＝14.50Hz，1H)，1.21-1.28(m，9H)。
程序16
(R)-2-甲基-N-(2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20068004366204882
[00236]将(R)-3-(2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺(程序15，0.21克，0.41毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6毫升)中，于室温下搅拌1.5小时，然后60℃下20分钟。蒸发溶剂，获得粗制N-(5-(二甲氨基)-3-氧代-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)戊-4-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC-MS(ESI)568.4(M+H)，滞留时间＝3.60分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。使此褐色残留物溶于HOAc(2毫升)中，并添加甲基肼(0.4毫升)。将所形成之反应混合物在60℃下加热1.5小时。于冷却后，添加H2O。将其以EtOAc(2x)萃取，以饱和NaHCO3、H2O及盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得2-甲基-N-(2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.18克，产率：79.8％)。LC-MS(ESI)551.35(M+H)，滞留时间＝3.99分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；
2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)-乙胺
Figure A20068004366204891
[00237]使用如程序6中所述之相同程序，获得2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺。LC-MS(ESI)447.24(M+H)，滞留时间＝2.90分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；
1-环戊基-3-(2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲
[00238]使用如关于程序2所述之相同程序，获得1-环戊基-3-(2-(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲。LC-MS(ESI)558.43(M+H)，滞留时间＝3.81分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.44(s，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.18(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(br，s，1H)，4.56(m，1H)，3.87(m，1H)，3.73(s，2H)，3.35(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.61-1.49(m，4H)，1.29-1.22(m，2H)。
实例210
Figure A20068004366204902
1-环戊基-3-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲
程序17
(R)-2-甲基-N-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20068004366204911
[00239](R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系按关于程序11所述制成。于氩大气及-78℃下，将3，5-二甲基异噁唑(0.20毫升)在无水THF中，于经烘箱干燥之圆底烧瓶中搅拌。逐滴添加nBuLi(2.5M，在己烷中，0.84毫升，2.1毫摩尔)。将所形成之带黄色溶液于-78℃下搅拌2小时。将THF(2毫升)中之N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.81克，1.8毫摩尔)逐滴添加至上述经搅拌溶液内。将反应混合物于-78℃下搅拌5小时，然后慢慢地温热至室温过夜。添加饱和NH4Cl，接着添加EtOAc。以H2O与盐水洗涤有机层，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式层析(硅胶，EtOAc/己烷＝0至100％，于100％EtOAc下流出)纯化，获得2-甲基-N-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺，为淡黄褐色粘稠油(0.14克，产率：13.5％，具有0.55克回收起始物质)。LC-MS(ESI)551.38(M+H)，滞留时间＝3.98分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49-7.40(m，2H)，7.37-7.28(m，1H)，7.19(d，J＝6.57Hz，1H)，7.05-7.14(m，4H)，5.70(s，1H)，4.61(s，1H)，4.14(d，J＝14.40Hz，1H)，3.88(d，J＝14.40Hz，1H)，2.26(s，2H)，2.13(s，3H)，1.26(s，9H)。
2-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺
Figure A20068004366204921
[00240]使用如关于程序6所述之相同程序，获得标题化合物。LC-MS(ESI)447.35(M+H)，滞留时间＝3.16分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。
1-环戊基-3-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)-苯基)乙基)脲
Figure A20068004366204922
[00241]使用如关于程序2所述之相同程序，获得标题化合物。LC-MS(ESI)558.41(M+H)，滞留时间＝3.98分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.39-7.35(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.15-7.13(m，4H)，5.57(s，1H)，5.29(m，1H)，4.04(s，2H)，3.93(m，1H)，2.19(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.64-1.59(m，4H)，1.35-1.26(m，2H)。
实例211
Figure A20068004366204923
1-环戊基-3-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲
程序18
(R)-N-(2-氰基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20068004366204931
[00242](R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系按关于程序11所述制成。于氩大气及-78℃下，将乙腈(0.46毫升，8.84毫摩尔，2.0当量)在无水Et2O(40毫升)中，于经烘箱干燥之圆底烧瓶中搅拌。逐滴添加LDA(2.0M，4.42毫升，8.84毫摩尔，2.0当量)。将所形成之混合物于-78℃下搅拌30分钟。将Et2O(10毫升)中之(R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0克，4.42毫摩尔)逐滴添加至上述经搅拌溶液内。将反应混合物于-78℃下搅拌4小时。添加饱和NH4Cl，接着添加EtOAc。以H2O与盐水洗涤有机层，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式层析(硅胶，EtOAc/己烷＝0至100％)纯化，获得(R)-N-(2-氰基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，淡黄褐色油(1.15克，产率：52.7％，具有0.85克回收起始物质)。LC-MS(ESI)495.26(M+H)，滞留时间＝3.84分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.40-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.21-7.16(m，4H)，7.08(m，1H)，4.53(s，1H)，3.75(d，J＝16Hz，1H)，3.56(d，J＝16Hz，1H)，1.21(s，9H)。
程序19
2-甲基-N-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A20068004366204941
[00243]将(R)-N-(2-氰基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(140毫克，0.28毫摩尔)在EtOH(3毫升)与H2O中之NH2OH(3毫升)内，于罩盖微波管件中搅拌。将混合物于油浴中，在60-65℃下加热2小时。LC-MS(ESI)528.42(M+H)，滞留时间＝3.46分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。移除罩盖，并浓缩溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中，以H2O洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得粗制N′-羟基-3-(2-甲基丙-2-基亚磺酰胺基)-3，3-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙脒。于真空下干燥2小时后，使残留物溶于CH2Cl2(5毫升)中。添加Et3N(0.25毫升，毫摩尔，当量)，接着添加Ac2O(0.1毫升)。将所形成之混合物于室温下搅拌24小时。LC-MS(ESI)570.49(M+H)，592.49(M+Na)，滞留时间＝3.92分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)。添加CH2Cl2(5毫升)。以H2O洗涤有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩至干燥，获得无色薄膜(0.255克)。使此残留物溶于HOAc(5毫升)中，并在90℃下加热4小时。于冷却后，添加H2O。以CH2Cl2(2x)萃取混合物，并以饱和NaHCO3(2x)、H2O及盐水洗涤合并之有机部份，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物藉急骤式层析(硅胶，EtOAc/己烷＝0至100％)纯化，获得2-甲基-N-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺，为无色油(52毫克，历经3个步骤之总产率：41％)。LC-MS(ESI)441.29(M-NH2)，滞留时间＝3.14分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.26-7.19(m，5H)，7.00(m，3H)，3.57(s，2H)，2.39(s，3H)。
Figure A20068004366204951
[00244]使用关于程序2所述之相同程序，在使用反相HPLC(在H2O中之30-90％MeOH，具有0.1％TFA，以10分钟梯度，17.53-18.00分钟流出)纯化后，获得1-环戊基-3-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲。LC-MS(ESI)559.25(M+H)，滞留时间＝4.06分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.36-7.28(m，4H)，7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，3.93(m，1H)，3.84(s，2H)，2.46(s，3H)，1.89(m，2H)，1.56(m，4H)，1.28(m，2H)。
实例219
Figure A20068004366204952
4，4，4-三氟-1-(2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙氨基)丁-2-醇
程序20
(R)-2-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
[00245]于0℃及氩气下，将2-甲基吡啶(0.20毫升，2.0毫摩尔)在无水Et2O(20毫升)中搅拌。逐滴添加nBuLi(2.5M，在己烷中，0.84毫升，毫摩尔)。反应混合物转变成深褐色，并于0℃下搅拌20分钟，然后在室温下1小时。使其冷却回复至0℃，并逐滴添加Et2O(4.0毫升)中之(R)-N-(双(3-(三氟甲氧基)苯基)-亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(按实例82程序11中所述制成)(0.906克，2.0毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌1小时，接着于室温下1小时。藉由添加饱和NH4Cl使反应淬灭。添加EtOAc；以H2O与盐水洗涤有机层，脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩至干燥。使残留物藉急骤式层析(硅胶，EtOAc/己烷＝0至100％)纯化，获得2-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)-乙基)丙烷-2-亚磺酰胺，为淡黄褐色固体(0.19克，具有0.59克回收的起始物质，产率：48％，以起始物质之回收为基础)。LC-MS(ESI)547.38(M+H)，滞留时间＝3.90分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.36-8.44(m，1H)，7.90(m，1H)，7.51(d，J＝8.59Hz，1H)，7.37(td，J＝7.83，2.27Hz，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.11-7.17(m，3H)，6.98-7.07(m，2H)，6.75(d，J＝7.83Hz，1H)，4.15(d，J＝13.90Hz，1H)，3.81(d，J＝13.90Hz，1H)，1.25-1.33(m，9H)
2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺
Figure A20068004366204971
[00246]使用关于程序6所述之相同程序，获得2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺。LC-MS(ESI)444.38(M+H)，滞留时间＝3.10分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；
4，4，4-三氟-1-(2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙氨基)丁-2-醇
Figure A20068004366204972
[00247]使用关于程序8所述之程序，获得4，4，4-三氟-1-(2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙氨基)丁-2-醇，在经由反相HPLC纯化后，获得纯(+/-)-4，4，4-三氟-1-(2-(吡啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙氨基)丁-2-醇，为TFA盐。LC-MS(ESI)569.31(M+H)，滞留时间＝3.21分钟(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，于4分钟操作内)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.65(d，J＝4.39Hz，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.30-7.14(m，5H)，6.98(m，1H)，6.81(d，J＝7.91Hz，1H)，4.47-4.53(m，1H)，3.86(m，2H)，2.84(dd，J＝12.08，9.89Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.86，2.64Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.22(m，1H)。
表7
Figure A20068004366204981
Figure A20068004366204991
Figure A20068004366205001
实例233
Figure A20068004366205002
(R)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
程序21
[00248](R)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系经由程序3、4及5中所述之类似程序制成。使物质自CDCl3结晶，并获得X-射线结构。
Figure A20068004366205011
表1.结晶形式之性质
CSD参考代码 形式 溶剂位置   ％理想溶剂(w/w) 加热夹片台(℃) D计算(克/立方公分) Z V/Z sg T(℃)
  62129116   N-1   无   -   127-31   1.384   4   635   P41   -50
实例234
7-(3-(1-(3-环戊基脲基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)苯基)庚酸
程序22
Figure A20068004366205021
[00249]于庚-6-烯酸乙酯(156毫克，1毫摩尔)在无水THF(4毫升)中之已在冰水浴中冷却之溶液内，添加9-BBN溶液(0.5M，在THF中，2.0毫升，1毫摩尔)。移除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。于反应混合物中，添加磷酸钾水溶液(3M，0.66毫升，2毫摩尔)，并再搅拌5分钟。于反应混合物中，添加按程序1中所述制成之1-(3-溴苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺溶液(0.2M，在THF中3毫升，0.6毫摩尔)，接着为三-(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(45毫克，0.04毫摩尔)。将所形成之黄色溶液于回流下加热20小时。使反应混合物冷却，及在减压下浓缩。于水(10毫升)与醚(10毫升)之间萃取残留物。将醚层以水洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物藉硅胶急骤式层析(在庚烷中之2％至10％EtOAc)纯化，产生7-(3-(1-胺基-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)苯基)庚酸乙酯(169毫克，54％产率)。LCMS：RT＝3.61分钟，纯度84％[M+H]516.3(Sunfire-S5-C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
程序23
Figure A20068004366205031
[00250]于7-(3-(1-氨基-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)苯基)庚酸乙酯(169毫克，0.33毫摩尔)在无水DCM(1毫升)中之溶液内，添加异氰酸环戊酯(22毫克，0.2毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌18小时。于反应混合物中，添加无水THF(1毫升)，并将混合物于室温下再搅拌1小时。在回转式蒸发器上蒸发溶剂，并使残留物溶于甲醇中，且藉预备之HPLC(RT＝11.3分钟，Waters Sunfire C18 OBD，19×100毫米，以含有0.1％TFA之26-90％MeCN/H2O洗脱，历经9分钟，并保持于90％下，再历经7分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化。使所形成之固体溶于甲醇(1毫升)中，接着添加氢氧化锂水溶液(1N，0.25毫升，0.25毫摩尔)。将反应混合物在36℃下加热18小时。使粗产物藉预备之HPLC(RT＝10.7分钟，Waters Sunfire C18 OBD，19×100毫米，以含有0.1％TFA之18-90％MeCN/H2O洗脱，历经10分钟，并保持于90％下，再历经6分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生7-(3-(1-(3-环戊基基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)苯基)庚酸(实例234，32毫克，53％产率，历经2个步骤)。LCMS：RT＝4.33分钟，纯度＞95％，[M+H]599.4(Sunfire-S5-C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.36ppm，1H，s；7.16-7.24ppm，4H，m；7.10-7.13ppm，3H，m；6.97ppm，1H，d，J＝7.7Hz；6.94ppm，1H，s；6.67ppm，2H，d，J＝7.1Hz；5.58ppm，1H，brd，s；3.87ppm，1H，d，J＝12.6Hz；3.83ppm，1H，m；3.65ppm，1H，d，J＝12.7Hz；2.54，2H，t，J＝7.5Hz；2.29ppm，2H，t，J＝7.4Hz；1.73-1.84ppm，2H，m；1.50-1.60ppm，8H，m；1.15-1.36ppm，6H，m。
实例235
Figure A20068004366205041
(R)-6-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基-1-(3-(2，2，2-三氟乙基)脲基)乙基)苯基)己酸
程序24
Figure A20068004366205042
[00251]于按程序3、4、5及6中所述制成(67％产率)之(R)-N-((S)-1-(3-溴苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(236毫克，0.4毫摩尔)在无水THF(1毫升)中之溶液内，添加(6-乙氧基-6-氧代己基)溴化锌(II)(2.4毫升，1.2毫摩尔)，接着为四(三苯膦)钯(0)(23毫克，0.02毫摩尔)。在Ar大气下，将反应混合物于微波照射下加热至130℃，历经15分钟。将残留物以EtOAc(10毫升)稀释，并以饱和NH4Cl(2×5毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物溶于甲醇中，并藉预备之HPLC(Waters Sunfire C18 19×50毫米柱，以10-90％MeOH/H2O洗脱，历经7分钟；20毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，获得6-(3-((R)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯基)己酸乙酯(60毫克，23％产率)。LCMS：RT＝3.97分钟，[M+H]654.52(4分钟YMC-ODS管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％ TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.24-7.33(2H，m)，7.11-7.19(5H，m)，6.89-6.94(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.52Hz)，6.67-6.73(2H，m)，5.85(1H，ttt，J＝53.06，2.61Hz)，4.25(1H，s)，4.11(2H，q，J＝7.15Hz)，4.03(1H，d，J＝12.65Hz)，3.60(1H，d，J＝12.65Hz)，2.59(2H，dd)，2.26(2H，t，J＝7.56Hz)，1.61(4H，tt，J＝15.77，7.87Hz)，1.28-1.34(2H，m)，1.22-1.27(3H，m)，1.20(9H，s)。
Figure A20068004366205051
[00252](R)-6-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基-1-(3-(2，2，2-三氟乙基)脲基)乙基)苯基)己酸(实例235，13毫克，50％产率)系按程序6、12及23中所述制成。LCMS：RT＝4.10分钟，[M+H]647.30(Sunfire-S5-C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.26(m，2H)，1.53-1.63(m，4H)，2.23-2.32(m，2H)，2.56(t，J＝7.15Hz，2H)，3.60(ddd，J＝15.05，9.14，5.77Hz，1H)，3.66(d，J＝12.92Hz，1H)，3.83(ddd，J＝15.67，8.80，7.15Hz，1H)，3.93(d，J＝12.92Hz，1H)，5.09(t，J＝5.91Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.86(ttt，J＝53.06，2.61Hz，1H)，6.69(d，J＝7.15Hz，2H)，6.87(d，J＝8.80Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.96(d，J＝7.97Hz，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.06-7.12(m，3H)，7.16(t，J＝7.29Hz，1H)，7.22(t，J＝7.70Hz，1H)，7.26(s，1H)。
实例236
Figure A20068004366205061
1-((2R，3R)-1-(苄氧基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)-3-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲
程序25
[00253]于按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(20毫克，0.047毫摩尔)在THF(0.5毫升)中之溶液内，添加H2O中之K2CO3(10毫克，2M，在H2O中，0.071毫摩尔)，接着添加碳氯酸丙-1-烯-2-基酯(6微升，0.052毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，以EtOAc(25毫升)稀释，以饱和NaCl(25毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。于残留物中，添加THF(0.5毫升)中之根据J.Org.Chem.，68(19)：7545(2003)中所述程序制成之(2R，3R)-3-氨基-4-(苄氧基)-1，1，1-三氟丁-2-醇(23毫克，0.094毫摩尔)、TEA(20微升，0.14毫摩尔)。将反应混合物在70℃下加热18小时。在减压下浓缩反应溶液，并藉ISCO层析(12克柱)使用己烷/EtOAc(0-30％，历经20分钟)纯化，在滞留时间为17分钟下，获得1-((2R，3R)-1-(苄氧基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)-3-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例236)，为白色固体(19毫克，59％产率)。LCMS：RT＝2.138分钟，[M+H]701.29(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝4.335分钟，纯度94％(Phenomenex LunaC18柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz，1H(CDCl3)7.37ppm，3H，m；7.25ppm，3H，m；7.20ppm，1H，t，J＝7.03Hz；7.13ppm，4H，m；6.97ppm，2H，t，J＝8.35Hz；6.89ppm，3H，m；6.69ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.86ppm，1H，m；5.18ppm，1H，d，J＝8.35Hz；5.13ppm，1H，s；4.44ppm，2H，m；4.26ppm，1H，d，J＝9.67Hz；4.14ppm，1H，dd，J＝8.13，3.30Hz；3.99ppm，1H，m；3.81ppm，2H，m；3.71ppm，1H，m；3.59ppm，1H，m。
实例237
Figure A20068004366205081
1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((2R，3R)-4，4，4-三氟-1，3-二羟基丁-2-基)脲程序26
[00254]于1-((2R，3R)-1-(苄氧基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例236，17毫克，0.024毫摩尔)在THF(1毫升)中之溶液内，添加20％Pd(OH)2/C(8毫克)，并使浆液接受气瓶氢化作用，历经18小时。过滤反应混合物，并使滤液浓缩，且藉预备HPLC(Shimadzu-YMC-ODS-A 5μ柱，30×100毫米，以30-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经12分钟，以流速40毫升/分钟，及在220毫微米下之UV侦测)纯化，产生1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((2R，3R)-4，4，4-三氟-1，3-二羟基丁-2-基)脲(实例237)，于滞留时间为11.54分钟下洗脱，为透明油(11毫克，产率78％)。LCMS：RT＝1.983分钟，[M+H]611.26(Phenomenex Luna C18柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝4.081分钟，纯度100％(PhenomenexLuna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.20ppm，1H，s；7.16ppm，5H，m；6.99ppm，2H，m；6.91ppm，3H，m；6.70ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.87ppm，1H，m；5.38ppm，1H，d，J＝7.47Hz；5.35ppm，1H，s；4.28ppm，1H，d，J＝5.71Hz；4.11ppm，2H，m；3.94ppm，2H，d，J＝7.91Hz；3.82ppm，1H，m；3.73ppm，1H，m；3.67ppm，1H，d，J＝835Hz。
实例238
Figure A20068004366205091
1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((S)-4，4，4-三氟-2-羟丁基)脲程序27
Figure A20068004366205101
[00255]于(R，R)-(-)-N′N′-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环-己二胺(0.92克，1.53毫摩尔)在DCM(35毫升)中之溶液内，添加TsOH H2O(308毫克，1.62毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌，同时开放至空气中，历经1小时。使反应混合物在减压下浓缩，并将戊烷添加至残留物中。过滤所形成之固体，以戊烷冲洗一次，以DCM稀释，并转移至反应烧瓶中。然后在减压下移除DCM，且将2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷(37克，294毫摩尔)添加至所形成之固体中。使混合物冷却至0℃，并逐滴添加H2O(3.7毫升，206毫摩尔)。于添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌72小时。藉真空蒸馏，自反应混合物，进入经冷却(-78℃)之接收烧瓶中，分离(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷，为透明油(10克，28％)。NMR：400MHz1H(CDCl3)3.16ppm，1H，m；2.87ppm，1H，t，J＝4.39Hz；2.59ppm，1H，dd，J＝4.61，2.42Hz；2.39ppm，1H，m；2.29ppm，1H，m，J＝10.44，10.44，5.05，4.83Hz。
[00256]根据由Jacobsen(J.Am.Chem.Soc.，124(7)：1307-1315(2004))所使用之程序，测得经回收之环氧化物为＞99％ee。(2-萘基硫化物衍生物(经由以2-萘硫醇在MeOH中，使用1当量TEA之开环作用获得)之手性HPLC分析，及所获得产物之直接分析，
Figure A20068004366205111
AD，95∶5己烷：i-PrOH，1毫升/分钟，254毫微米，RT(较少)＝16.52分钟，RT(主要)＝19.28分钟)。
程序28
Figure A20068004366205112
[00257]于(S)-2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷(2.00克，16.0毫摩尔)在EtOH(16毫升)与H2O(4毫升)之混合物中之溶液内，添加NaN3(2.06克，32.0毫摩尔)与NH4Cl(1.70克，32.0毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物以H2O(50毫升)稀释，以Et2O(2×75毫升)萃取。使合并之有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得(S)-1-叠氮基-4，4，4-三氟丁-2-醇，为油状物(2.26克，83％产率)。NMR：400MHz1H(CDCl3)4.17ppm，1H，ddd，J＝6.81，3.74，3.52Hz；3.48ppm，1H，m；3.37ppm，1H，m；2.35ppm，2H，m。
[00258]使粗制(S)-1-叠氮基-4，4，4-三氟丁-2-醇(2.26克，13.0毫摩尔)接受气瓶氢化作用，历经18小时。于过滤后，使滤液浓缩，获得(S)-1-氨基-4，4，4-三氟丁-2-醇(1.02克，45％产率)。NMR：400MHz1H(CDCl3)3.88ppm，1H，m，J＝7.85，7.85，3.84，3.74Hz；2.93ppm，1H，dd，J＝12.74，3.52Hz；2.61ppm，1H，dd，J＝12.52，8.13Hz；2.34ppm，1H，m；2.21ppm，1H，m；1.91ppm，3H，s。
[00259]1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((S)-4，4，4-三氟-2-羟丁基)脲(实例238)系按程序25中所述制成(27毫克，65％产率)。LCMS：RT＝2.02分钟，[M+H]595.28(Phenomenex Luna C18柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝4.165分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.16ppm，5H，m；6.94ppm，5H，m；6.69ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.73ppm，1H，m；4.10ppm，2H，m；3.93ppm，1H，s；3.84ppm，1H，m；3.73ppm，1H，m；3.52ppm，1H，s；3.29ppm，1H，m；3.04ppm，1H，m；2.17ppm，2H，m。
实例239
Figure A20068004366205122
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)脲
程序29
Figure A20068004366205131
[00261]于醚(1.85毫升)与30％氢氧化铵(1.85毫升)之1∶1混合物中，逐滴添加2，2-双(三氟甲基)环氧乙烷(1.00克，5.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后以醚与H2O稀释。以醚萃取水层两次，并使合并之醚层以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得2-(氨基甲基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇，为半固体(0.87克，81％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.14(s，2H)，3.25(s，1H)。
Figure A20068004366205132
[00261](R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)脲系按程序12中所述制成。使产物藉ISCO层析(4克柱)，使用己烷/EtOAc(0-20％，历经12分钟)纯化，获得(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)脲(实例239)，为无色油(24毫克，65％产率)。LCMS：RT＝4.11分钟，[M+H]649.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.60-3.90(m，4H)，5.13(t，J＝5.81Hz，1H)，5.50(s，1H)，5.69-6.05(t，J＝56Hz，1H)，6.68(d，J＝6.82Hz，2H)，6.81-6.95(m，3H)，6.96-7.05(m，3H)，7.06-7.24(m，5H)。
实例240
Figure A20068004366205141
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)脲
程序30
Figure A20068004366205142
[00262]于1-(三氟甲基)环丁烷羧酸(54毫克，0.354毫摩尔)在甲苯(0.9毫升)中之溶液内，添加TEA(36毫克，0.354毫摩尔)，接着为DPPA(76.4微升0.354毫摩尔)。将反应混合物在90℃下加热2小时，然后使其冷却至室温。添加按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(50毫克，0.117毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。使反应混合物在减压下浓缩，并藉ISCO层析(12克柱，以0-30％己烷/EtOAc洗脱，历经18分钟)纯化。使产物藉预备之HPLC(Phenomenex AXIA Luna柱，30×100毫米，流速40毫升/分钟，以40-100％ACN/H2O/0.1％TFA洗脱，历经10分钟)进一步纯化，产生(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)脲(实例240)，为白色固体(45毫克，65％产率)。LCMS：RT＝4.13分钟，[M+H]519.18(PhenomenexLuna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1HNMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.83-2.06(m，2H)，2.16-2.33(m，2H)，2.33-2.51(m，2H)，3.78(qt，J＝13Hz，2H)，4.71(s，1H)，5.02(s，1H)，5.85(t，J＝52Hz，1H)，6.65-6.75(m，2H)，6.83-7.06(m，5H)，7.05-7.23(m，5H)。
实例241
Figure A20068004366205151
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(羟甲基)环丙基)脲
程序31
Figure A20068004366205161
[00263]于经由程序30中所述方法制成之(R)-1-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)-环丙烷羧酸甲酯(112毫克，0.2毫摩尔)在THF(0.2毫升)中之溶液内，在室温下，添加LiBH4(0.2毫升，2M，在THF中，0.4毫摩尔)。将反应混合物搅拌14小时，然后冷却至0℃，并添加1N HCl。以醚稀释反应混合物。以H2O与饱和NaCl洗涤有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得无色油。使所形成之油藉ISCO层析(4克管柱，以0-100％己烷/EtOAc洗脱，历经16分钟)纯化，产生(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(羟甲基)环丙基)脲(实例241)，为白色泡沫物(91毫克，84％产率)。LCMS：RT＝2.97分钟，[M+H]539.2(Phenomenex Luna C18柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％CH3CN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 0.61-0.81(m，4H)，2.50(br，s，1H)，3.31-3.50(m，2H)，3.84(qt，J＝12Hz，2H)，4.93(s，1H)，5.84(t，J＝53Hz，1H)，6.53-7.05(m，8H)，7.05-7.24(m，5H)。
实例242
Figure A20068004366205171
(R)-1-(1-(氰基甲基)环丙基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲
程序32
Figure A20068004366205172
[00264]于(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(1-(羟甲基)环丙基)脲(实例241，43毫克，0.08毫摩尔)在醚(0.4毫升)中之溶液内，在室温下，添加PPh3(48毫克，0.18毫摩尔)与CBr4(58毫克，0.18毫摩尔)。将反应混合物搅拌14小时，并在减压下浓缩，且藉ISCO层析(4克管柱，以0-15％己烷/EtOAc洗脱，历经14分钟)纯化，产生(R)-1-(1-(溴基甲基)环丙基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲，为白色固体(8毫克17％产率)。LCMS：RT＝4.06分钟，[M+H]601.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 0.82-1.03(m，4H)，3.47(qt，J＝12Hz，2H)，3.81(ABqt，J＝12Hz，2H)，5.01(s，1H)，5.39(s，1H)，5.86(t，J＝53Hz，1H)，6.61-6.78(m，2H)，6.80-7.25(m，10H).
程序33
[00265]于(R)-1-(1-(溴基甲基)环丙基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(8毫克，0.013毫摩尔)在DMSO(0.3毫升)中之溶液内，添加NaCN(18毫克，0.37毫摩尔)与KI(20毫克，0.12毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3天。使反应混合物在减压下浓缩，并藉制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna管柱，30×100毫米，流率40毫升/分钟，30-100％ACN/H2O/0.1％TFA，历经12分钟)纯化，产生(R)-1-(1-(氰基甲基)环丙基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例242，5毫克，63％产率)。LCMS：RT＝3.88分钟，[M+H]548.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 0.76-0.91(m，4H)，2.58(qt，J＝17Hz，2H)，3.78(qt，J＝12Hz，2H)，5.49(s，1H)，5.52(s，1H)，5.87(t，J＝53Hz，1H)，6.66(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84-6.95(m，3H)，6.96-7.07(m，2H)，7.07-7.26(m，5H).
实例243
Figure A20068004366205191
(R)-2-(1-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)环丙基)-2-氧代醋酸甲酯
程序34
[00266]于经由程序30中所述方法制成之(R)-1-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)-环丙烷羧酸(84毫克，0.153毫摩尔)在DCM(0.5毫升)中之溶液内，添加具有联苯基之2-(苯基亚膦基)乙腈化合物(1∶1)(51毫克，0.168毫摩尔)、EDCI(32毫克，0.168毫摩尔)及DMAP(3毫克，0.024毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，于减压下浓缩，并藉ISCO层析(12克管柱，以0-100％己烷/EtOAc洗脱)纯化，产生具有联苯基之(R)-1-(1-(2-氰基-2-(苯基亚膦基)乙酰基)环丙基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲化合物(1∶1)，为白色固体(53毫克，42％产率)。LCMS：RT＝3.49分钟，[M+H]836.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之50-100％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 0.78-1.00(m，2H)，1.34-1.49(m，2H)，3.79-3.95(m，2H)，5.62-5.98(m，3H)，6.67-6.94(m，7H)，6.98-7.20(m，5H)，7.37-7.66(m，15H).
Figure A20068004366205201
[00267]使具有联苯基之(R)-1-(1-(2-氰基-2-(苯基亚膦基)乙酰基)环丙基)-3-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(1∶1)(53毫克，0.063毫摩尔)在DCM/MeOH(0.7毫升/0.3毫升)中之溶液冷却至-78℃。使O3起泡进入溶液中，直到溶液变成淡蓝色为止。使反应混合物温热至室温，并在减压下浓缩。使所形成之残留物藉ISCO层析(4克管柱)，使用己烷/EtOAc(0-100％)纯化，获得(R)-2-(1-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)环丙基)-2-酮基醋酸甲酯(实例243)，为白色固体(33毫克，86％产率)。LCMS：RT＝2.99分钟，[M+H]595.3(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之50-100％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 0.81-0.95(m，2H)，1.04-1.18(m，2H)，3.63-3.88(m，5H)，5.48(s，2H)，5.86(t，J＝53Hz，1H)，6.60-6.69(m，2H)，6.80-7.02(m，5H)，7.05-7.24(m，5H).
实例244
(R)-2，2-二氟-2-(1-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)环丙基)醋酸甲酯
程序35
Figure A20068004366205212
[00268]于(R)-2-(1-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)环丙基)-2-酮基醋酸甲酯(实例243，24毫克，0.040毫摩尔)在DCM(0.5毫升)中之溶液内，在0℃下，添加DAST(40毫克，0.24毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。藉由添加饱和NaHCO3(0.5毫升)使反应混合物淬灭，在减压下浓缩，并藉制备型HPLC(Phenomenex Axia管柱，30×100毫米，流速40毫升/分钟，30-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA，历经13分钟)纯化，产生(R)-2，2-二氟-2-(1-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)环丙基)醋酸甲酯(实例244)，为白色固体(3毫克，12％产率)。LCMS：RT＝2.12分钟，[M+H]617.5(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 0.81-0.98(m，2H)，1.21-1.35(m，2H)，3.62-3.94(m，5H)，4.96(s，1H)，5.57-6.08(m，2H)，6.61-6.72(m，2H)，6.84-7.25(m，21H).
实例245
(R)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-1-甲基脲
程序36
Figure A20068004366205222
[00269]于按程序3、4、5、6及2中所述制成之(R)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲(20毫克，0.033毫摩尔)在DMSO/THF(0.1毫升/0.1毫升)中之溶液内，添加N-甲基环戊胺(32毫克，0.33毫摩尔)。将所形成之溶液在120℃下，于微波照射下搅拌1800秒。过滤反应混合物，并以EtOAc洗涤固体。然后以H2O、饱和NaCl洗涤滤液，并以Na2SO4脱水干燥。在减压下蒸发有机溶剂，并使所形成之残留物藉制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，而得(R)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-1-甲基脲(实例246)，为白色冻干物(13毫克，65％产率)。LCMS：[M+H]619.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例246
Figure A20068004366205231
1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1R，2R)-2-羟基环戊基)脲
程序37
Figure A20068004366205232
[00270]于(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊胺(3.5克，18.3毫摩尔)在EtOH(20毫升)中之溶液内，添加TFA(1.6毫升，21.5毫摩尔)，接着为Pd(OH)2/C(20重量％，627毫克)。将反应混合物以Ar脱气，并于室温及H2大气下搅拌3天。过滤所形成之固体，并以EtOH冲洗。使滤液浓缩，产生(1R，2R)-2-氨基环戊醇TFA盐(4.3克，100％产率)，为黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.00-1.13(m，1H)，1.39-1.57(m，2H)，1.56-1.76(m，2H)，1.79-1.94(m，1H)，1.94-2.10(m，1H)，3.06-3.23(m，1H)，3.88-4.02(m，1H)，7.84-8.07(m，2H).
[00271]1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1R，2R)-2-羟基环戊基)脲(实例246)系按程序25中所述制成。HPLC：RT＝3.94分钟，[M+H]553.08(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07-1.35(m，1H)，1.43-1.78(m，3H)，1.80-1.98(m，2H)，3.42-3.60(m，1H)，3.61-3.73(m，1H)，3.74-3.83(m，1H)，3.83-3.96(m，1H)，4.52-4.92(m，1H)，5.66-6.03(m，2H)，6.64-6.77(m，2H)，6.80-6.89(m，1H)，6.89-7.04(m，4H)，7.04-7.22(m，4H).
实例247
Figure A20068004366205251
1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1R，2S)-2-氟基环戊基)脲
程序38
[00272]于(1R，2R)-2-氨基环戊醇TFA盐(630毫克，2.93毫摩尔)之溶液中，添加CH2Cl2(3毫升)中之二苯基甲亚胺(490微升，2.93毫摩尔)与TEA(0.5毫升，3.58毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下浓缩，且藉ISCO快速层析纯化，使用EtOAc与己烷作为洗脱溶剂，产生(1R，2R)-2-(二苯亚甲基氨基)环戊醇(697毫克，90％产率)，为无色胶。HPLC：RT＝1.96分钟，[M+H]266.13(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.49-1.64(m，2H)，1.66-1.91(m，3H)，2.08-2.24(m，1H)，3.55-3.71(m，1H)，4.31-4.47(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.29-7.53(m，6H)，7.61-7.67(m，2H).
Figure A20068004366205261
[00273]于(1R，2R)-2-(二苯亚甲基氨基)环戊醇(112毫克，0.42毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中之溶液内，在-20℃下，逐滴添加DAST(67微升，0.5毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。在减压下浓缩溶液，产生粗制(1R，2R)-2-氟基环戊胺(120毫克)，将其使用至下一步骤，无需进一步纯化。
Figure A20068004366205262
[00274]1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1R，2S)-2-氟基环戊基)脲(实例247)系按程序25中所述制成。LCMS：RT＝4.07分钟，[M+H]555.20(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 1.02-1.12(m，6H)，3.15-3.33(m，2H)，3.89(dd，2H)，5.10-5.24(m，1H)，6.22(t，1H)，6.71-6.82(m，2H)，6.93-7.00(m，1H)，7.01-7.33(m，9H).
实例248
1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1r，3R)-3-甲酰基环丁基)脲
程序39
[00275]于(1r，3r)-3-(叔-丁氧羰基氨基)环丁基甲酸(217毫克，1毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中之悬浮液内，在环境温度下，以一份添加TFA(0.37毫升，2.7毫摩尔)，并将反应混合物于环境温度搅拌16小时，然后浓缩，产生(1r，3r)-3-氨基环丁基甲酸(227毫克，100％产率)，为无色油。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.34(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，3.01-3.17(m，1H)，3.65-3.85(m，1H)，7.90-8.13(m，3H).
Figure A20068004366205273
[00276]使用程序25中所述之方法，制成(1R，3r)-3-(3-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)环丁基甲酸，为白色固体(372毫克，66％产率)。HPLC：RT＝3.90分钟，[M+H]567.69(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
程序40
Figure A20068004366205281
[00277]于(1R，3r)-3-(3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-
(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)环丁基甲酸(180毫克，0.32毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中之溶液内，添加N，O-二甲基羟基氨HCl(31毫克，0.32毫摩尔)与N-甲基吗啉(32毫克，0.37毫摩尔)。使反应混合物于Ar下冷却至-10℃。5分钟后，添加EDCI(61毫克，0.39毫摩尔)，并使反应混合物达到室温，且搅拌15分钟。浓缩反应混合物，并藉ISCO快速层析纯化，产生(1R，3r)-3-(3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)-N-甲氧基-N-甲基环丁基甲酰胺，为白色固体(194毫克，100％产率)。HPLC：RT＝3.94分钟，[M+H]610.72(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，DMSO)ppm 2.55-2.63(m，2H)，2.94-3.10(m，2H)，3.61-3.71(m，3H)，3.84-4.02(m，1H)，4.13-4.21(m，3H)，4.41(dd，2H)，4.58-4.75(m，1H)，5.92-6.05(m，2H)，6.75(t，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.54-7.64(m，3H)，7.64-7.83(m，5H).
程序41
Figure A20068004366205291
[00278]于(1R，3r)-3-(3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)-N-甲氧基-N-甲基环丁基甲酰胺(182毫克，0.3毫摩尔)在THF(2毫升)中之溶液内，在-78℃及Ar下，逐滴添加DIBAL-H(1.0M，在己烷中，0.75毫升)。将反应混合物于-78℃下搅拌20分钟。添加丙酮(1毫升)，接着为饱和酒石酸钾钠水溶液(5毫升)与醚(2毫升)。将所形成之反应混合物在室温下搅拌16小时。以醚(2×10毫升)萃取水层。使合并之有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物藉ISCO快速层析纯化，使用EtOAc与己烷作为洗脱溶剂，产生1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1r，3R)-甲酰基环丁基)脲(实例248)，为白色固体(122毫克，74％产率)。HPLC：RT＝3.89分钟，[M+H]551.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.73-1.88(m，2H)，2.35-2.49(m，2H)，2.80-2.94(m，1H)，3.64(dd，2H)，3.81-3.98(m，1H)，4.95(d，1H)，5.20-5.29(m，1H)，5.79(t，1H)，6.56(d，2H)，6.71-6.92(m，4H)，6.92-7.16(m，5H)，9.58-9.70(m，1H).
实例249
Figure A20068004366205301
1-((1r，3R)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲
程序42
Figure A20068004366205302
[00279]于1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1r，3R)-甲酰基环丁基)脲(实例248，43毫克，0.078毫摩尔)在CH2Cl2(0.5毫升)中之溶液内，在室温下，逐滴添加DAST(30微升，0.23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，于减压下浓缩，并藉制备型之HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化。使产物藉ISCO快速层析进一步纯化，产生1-((1r，3R)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例249)，为白色固体(18毫克，40％产率)。HPLC：RT＝4.03分钟，[M+H]573.69(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(500MHz，CD3CN)δppm1.98-2.08(m，2H)，2.24-2.39(m，2H)，2.46-2.65(m，1H)，3.85(dd，2H)，4.08-4.22(m，1H)，5.45-5.56(m，1H)，5.96(t，1H)，6.19(t，1H)，6.65-6.78(m，2H)，6.88-6.97(m，2H).
实例250
1-((1r，3R)-3-乙酰基环丁基)-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲
程序43
Figure A20068004366205321
[00280]于按程序40中所述制成之(1R，3r)-3-(3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)-N-甲氧基-N-甲基环丁基甲酰胺(160毫克，0.26毫摩尔)在醚(5毫升)中之溶液内，在-40℃下，逐滴添加CH3MgBr(3M，在醚中，0.2毫升)。然后将反应混合物于0℃下搅拌4小时。以饱和NaCl使反应淬灭，并以醚萃取水层。使合并之有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之油藉ISCO快速层析纯化，使用EtOAc与己烷作为洗脱溶剂，产生1-((1r，3R)-3-乙酰基环丁基)-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例250)，为白色固体(32毫克，22％产率)。HPLC：RT＝3.90分钟，[M+H]565.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm，2.03-2.09(m，2H)，2.08-2.12(m，3H)，2.41-2.54(m，2H)，3.10-3.23(m，1H)，3.88(dd，2H)，3.98-4.07(m，1H)，5.41-5.51(m，2H)，6.21(t，1H)，6.73-6.80(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.02-7.10(m，3H)，7.12-7.30(m，6H).
实例251
Figure A20068004366205331
(R)-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-氧代丁酰胺
程序44
Figure A20068004366205332
[00281]于按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(28毫克，0.07毫摩尔)在DCM(1毫升)中之溶液内，添加吡啶(0.01毫升，0.12毫摩尔)。使反应物冷却至0℃，接着添加4-亚甲基环氧丙烷-2-酮(0.01毫升，0.13毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并浓缩。使残留物藉制备型HPLC(AXIALuna管柱，30×75毫米，具有0.1％TFA之40-100％ACN/H2O，历经10分钟，流率40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，产生(R)-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-氧代丁酰胺(实例251)，为无色油(23毫克，58％产率)。LCMS：RT＝3.71分钟，[M+H]510.2(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.23(1H，s)，7.04-7.20(5H，m)，6.96-7.02(2H，m)，6.87-6.92(3H，m)，6.61(2H，d，J＝7.07Hz)，5.87(1H，t，J＝2.78Hz)，3.94(1H，d，J＝12.88Hz)，3.71(1H，d，J＝12.88Hz)，3.43(2H，s)，2.24(3H，s).
实例252
Figure A20068004366205341
1-((1R，3S)-3-((S)-氟基(羟基)甲基)环丁基)-3-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲
程序45
Figure A20068004366205342
[00282]于1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1s，3S)-3-甲酰基环丁基)脲(实例248，35毫克，0.064毫摩尔)在CH2Cl2(0.5毫升)中之溶液内，添加DAST(50微升，0.37毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后浓缩，并藉制备型HPLC纯化，产生1-((1R，3S)-3-((S)-氟基(羟基)甲基)环丁基)-3-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例252)，为淡黄色固体(20毫克，56％产率)。LCMS：RT＝1.79分钟，[M+H]553.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.59-1.79(m，1H)，1.95-2.15(m，1H)，2.52-2.77(m，2H)，2.90-3.07(m，1H)，3.65-3.76(m，2H)，3.99-4.16(m，1H)，4.60-5.11(m，1H)，5.56-6.07(m，2H)，6.57-6.67(m，2H)，6.78-7.32(m，12H)，10.13-10.41(m，1H).
实例253
(R)-1-(2-氰基-2，2-二氟乙基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲
程序46
Figure A20068004366205352
[00283]于锌粉(238毫克，3.66毫摩尔)在THF(3毫升)中之悬浮液内，在Ar下，添加TMSCl(234微升，1.83毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，接着逐滴添加溴代二氟醋酸乙酯(260微升，2.0毫摩尔)。10分钟后，添加THF(3毫升)中之N-((1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)甲基)-N-苄基-1-苯基甲胺(600毫克，1.83毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。以H2O中之5％NaHCO3(10毫升)使反应混合物淬灭。过滤所形成之固体，并以EtOAc洗涤。以EtOAc萃取滤液，并使合并之EtOAc层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物藉ISCO快速层析纯化，利用EtOAc与己烷作为洗脱溶剂，产生3-(二苄基氨基)-2，2-二氟丙酸乙酯，为无色油(577毫克，56％产率)。LCMS：RT＝4.09分钟，[M+H]334.28(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
Figure A20068004366205361
[00284]于3-(二苄基氨基)-2，2-二氟丙酸乙酯(517毫克，1.55毫摩尔)在EtOH(1毫升)中之溶液内，添加0.5N HCl(1毫升)与Pd(OH)2/C(20％，50毫克)。将反应混合物在室温及H2大气下搅拌3天。过滤反应混合物，并以水与醚冲洗固体。使水层自醚层分离，并冻干，产生乙基3-氨基-2，2-二氟丙酸，为白色固体(210毫克，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)ppm3.27-3.46(m，2H)，8.06-8.64(m，3H).
Figure A20068004366205371
[00285]使用程序25中所述之方法，制成(R)-2，2-二氟-3-(3-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)丙酸(60毫克，0.1毫摩尔)，为白色固体(62毫克，54％产率)。LCMS：RT＝1.97分钟，[M+H]577.2(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。
程序47
[00286]于(R)-2，2-二氟-3-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)丙酸(60毫克，0.1毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中之溶液内，在0℃下，添加碳氯酸乙酯(10微升，0.1毫摩尔)，接着为NEt(0.021毫升，0.15毫摩尔)与NH3·H2O(0.1毫升，2.6毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，并藉制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，产生(R)-2，2-二氟-3-(3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)丙酰胺，为白色固体(12毫克，21％产率)。LCMS：RT＝3.85分钟，[M+H]576.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
程序48
Figure A20068004366205381
[00287]于(R)-2，2-二氟-3-(3-(1-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲基)丙酰胺(12毫克，0.02毫摩尔)在CH2Cl2(0.5毫升)中之溶液内，在-78℃下，添加DMSO(10微升，0.14毫摩尔)，接着添加(COCl)2(2M，在CH2Cl2中，0.05毫摩尔)。将反应混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后逐滴添加NEt(0.03毫升，0.2毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物藉制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，产生(R)-1-(2-氰基-2，2-二氟乙基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例253)，为白色固体(7毫克，62％产率)。LCMS：RT＝4.03分钟，[M+H]558.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.71(d，2H)，3.76-3.99(m，3H)，4.75-4.84(m，1H)，5.13-5.27(m，1H)，5.86(t，1H)，6.64-6.76(m，2H)，6.86-6.96(m，3H)，6.97-7.06(m，2H)，7.07-7.23(m，5H).
实例254
Figure A20068004366205391
(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-羟苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序49
Figure A20068004366205392
[00288]于按程序3中所述制成之3-溴基-5-氟基酚(5.7克，30毫摩尔)与咪唑(4.0克，60毫摩尔，2当量)在无水THF(100毫升)中之溶液内，在0℃下，添加氯化叔-丁基二苯基-硅烷(9.6毫升，1.3当量)。将所形成之混合物于室温下搅拌18小时。以水使反应混合物淬灭，并以己烷/EtOAc(1∶1)萃取。将合并之有机层以H2O(2x)与饱和NaCl(2x)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物藉硅胶层析(己烷/EtOAc)纯化，获得(3-溴基-5-氟基苯氧基)(叔-丁基)二苯基硅烷，为无色油(7.5克，产率58％)。
Figure A20068004366205401
[00289](R)-1-(1-(3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)-5-氟苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲系按程序4、5、6及10中所述制成(85毫克，37％总产率)。LCMS：RT＝2.71分钟，[M+H]757.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。
[00290]于(R)-1-(1-(3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)-5-氟苯基)-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(85毫克，0.11毫摩尔)在THF(1.5毫升)中之溶液内，添加TBAF(1.0M，在THF中，0.12毫升，0.12毫摩尔)。将所形成之混合物于室温下搅拌45分钟。以CH2Cl2稀释反应物，并以饱和NH4Cl、H2O及饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成之残留物藉快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-羟苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例254，45毫克，产率77％)。LCMS：RT＝2.0分钟，[M+H]519.1(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm，7.20-7.27(3H，m)，7.09-7.18(3H，m)，6.72(1H，d，J＝9.60Hz)，6.66(3H，d，J＝7.07Hz)，6.57(1H，s)，3.73-3.78(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.63(1H，d，J＝8.59Hz)，3.47-3.58(1H，m).
实例255
Figure A20068004366205411
(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序50
Figure A20068004366205412
[00291]于(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟-5-羟苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例254，15毫克，0.03毫摩尔)在DMSO(0.15毫升)中之溶液内，添加ICH2CF3(0.02毫升)与K2CO3(20毫克，0.2毫摩尔)。将反应混合物于70℃下加热过夜。使反应物冷却至室温，并以CH3CN稀释，过滤，且藉制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，获得(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例255)，为白色固体(10毫克，产率58％)。LCMS：RT＝2.18分钟，[M+H]601.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33-7.43(2H，m)，7.21(1H，d，J＝6.60Hz)，7.12-7.19(2H，m)，6.68(2H，d，J＝7.70Hz)，6.54-6.63(3H，m)，4.19-4.30(2H，m)，3.73-3.84(4H，m).
实例256
(R)-1-(1-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序51
Figure A20068004366205422
[00292]于(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-羟苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例254，0.12克，0.23毫摩尔)在无水CH2Cl2(2毫升)中之溶液内，在0℃及氩气下，添加Et3N(0.05毫升，0.4毫摩尔)，接着逐滴添加三氟醋酸酐(0.05毫升)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，以CH2Cl2(10毫升)稀释。将有机层以H2O、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得三氟甲基磺酸(R)-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(3-(2，2，2-三氟乙基)脲基)乙基)苯基三氟甲磺酸酯(65毫克)。LCMS：RT＝2.34分钟，[M+H]651.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。于三氟甲基磺酸(R)-3-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(3-(2，2，2-三氟乙基)脲基)乙基)苯基三氟甲磺酸酯(65毫克，0.1毫摩尔)在DMF(0.4毫升)中之溶液内，添加Zn(CN)2(70毫克)与Pd(PPh3)4(催化量)。将反应混合物于密封小玻瓶中加热至105℃，历经2小时。于冷却至室温后，过滤反应溶液，并以EtOAc冲洗固体。将滤液以饱和NaHCO3、H2O及饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物藉快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得(R)-1-(1-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例256，37毫克，30％产率，历经2个步骤)。LCMS：RT＝3.88分钟，[M+H]528.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31(m，2H)，7.26-7.13(m，4H)，7.02-6.93(m，3H)，6.66(d，J＝7.7Hz，2H)，5.24(s，br，1H)，5.05(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(AB，J＝12.6Hz，2H)，3.74(m，2H).
实例257
Figure A20068004366205441
(R)-1-(1-(3-乙酰基-5-氟苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序52
[00293]于(S)-1-(1-(3-氰基苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例256，30毫克，0.06毫摩尔)在THF(1毫升)中之溶液内，在室温下，添加CH3MgBr(3.0M，在Et2O中，0.1毫升)。将反应混合物于48℃-55℃下加热2.5小时。于冷却后，添加1N HCl，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物以EtOAc萃取，以H2O、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物藉快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得纯(R)-1-(1-(3-乙酰基-5-氟苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例257，26毫克，产率：84％)。LCMS：RT＝3.90分钟，[M+H]545.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.58(m，1H)，7.53(m，1H)，7.36(m，2H)，7.23(m，1H)，7.16(m，4H)，6.68(d，J＝6.8Hz，2H)，5.43(s，br，1H)，5.17(m，1H)，3.88(dd，J＝23.2，12.9Hz，2H)，3.78(m，2H)，3.03(s，3H).
实例258
Figure A20068004366205451
(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(2-羟丙-2-基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序53
Figure A20068004366205452
[00294]于(R)-1-(1-(3-乙酰基-5-氟苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例257，20毫克，0.037毫摩尔)在THF(1毫升)中之溶液内，在0℃及氩气下，逐滴添加CH3Li(1.4M，在Et2O中，0.04毫升，0.056毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后以饱和NH4Cl与0.5N HCl使反应淬灭，并以EtOAc萃取水层。将合并之有机部份以H2O、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(2-羟丙-2-基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例258，8毫克，产率39％)。LCMS：RT＝3.89分钟，[M+H]559.4(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4Cl之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.51-7.45(m，2H)，7.21-6.96(m，6H)，6.68(d，J＝6.8Hz，2H)，6.61(d，J＝9.9Hz，1H)，5.43(s，br，1H)，5.17(m，1H)，4.01(d，J＝13.2Hz，1H)，3.85-3.62(m，3H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H).
实例259
Figure A20068004366205461
(1S，4R)-3，3-二氟-4-(3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四-氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-)脲基)环戊酸甲酯
程序54
Figure A20068004366205462
[00295]于按程序12所述制成之(1S，3R，4R)-3-(3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)基)-4-羟基环戊酸甲酯(11毫克，0.017毫摩尔)在丙酮(430微升)中之溶液内，添加Jones试剂之溶液(17微升，1M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后经过硅藻土垫过滤。以丙酮洗涤垫片，并使滤液在减压下浓缩。使残留物溶于EtOAc中，并以H2O洗涤溶液。分离有机层，并以EtOAc(3x)进一步萃取水层。使合并之有机物质以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物溶于CH2Cl2(17毫升)中，且于室温下添加DAST(6.5毫升)。将反应混合物搅拌过夜，然后以饱和NaCl使反应淬灭。以CH2Cl2(3x)萃取水层。使合并之有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉制备型HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1％TFA之MeCN/H2O洗脱，于220纳米下监测)纯化，提供(1S，4R)-3，3-二氟-4-(3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四-氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-)脲基)环戊酸甲酯(实例259，9毫克，85％产率)，为薄膜。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16-7.07(m，6H)，7.00-6.83(m，6H)，6.62(d，J＝10Hz，2H)，5.93-5.68(m，1H)，5.37(s，1H)，3.77(d，J＝10Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.68-5.58(m，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.47-2.26(m，3H)，1.60-1.53(m，1H)；LC/MS：RT＝3.97分钟，[M+H]631.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeCN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例260
Figure A20068004366205481
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)戊基)脲
程序55
Figure A20068004366205482
[00296]于经由程序12中所述方法制成之(R)-1-(5-氰基戊基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(45毫克，0.080毫摩尔)在DME(161微升)中之溶液内，在室温下，添加TMSN3(0.013毫升，0.16毫摩尔)，接着为n-Bu2SnO2(2毫克，0.008毫摩尔)。将反应混合物在150℃下，于微波照射下加热10分钟。添加另外量之TMSN3(0.013毫升，0.16毫摩尔)与n-Bu2SnO2(2毫克，0.008毫摩尔)，并将反应混合物在150℃下，于微波照射下再加热10分钟。浓缩反应混合物，并使残留物溶于MeOH中，且藉制备型HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1％TFA之MeCN/H2O洗脱，于220纳米下监测)纯化，提供(R)-1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(23毫克，47％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.18-6.89(m，11H)，6.71(d，J＝5Hz，2H)，6.37-6.16(m，1H)，3.93(d，J＝15Hz，1H)，3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.08(t，J＝5Hz，2H)，2.94(t，J＝5Hz，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.41-1.35(m，2H)；LC/MS：RT＝3.736分钟，[M+H]607.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeCN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
Figure A20068004366205491
[00297]于(R)-1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)腈(12毫克，0.019毫摩尔)在MeCN(115微升)中之溶液内，在室温下，添加K2CO3(3.2毫克，0.023毫摩尔)，接着为MeI(1.5微升，0.023毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃过夜。藉由添加H2O使反应混合物淬灭，并以EtOAc(3x)萃取水层。浓缩合并之有机层，并使残留物溶于MeOH中，且藉制备型HPLC(PhenomaLuna AXIA 10A，C18，以含有0.1％TFA之MeCN/H2O洗脱，于220纳米下监测)纯化，提供(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)戊基)脲(实例260，2毫克，18％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm 7.17-7.08(m，5H)，6.99-6.85(m，5H)，6.67(d，J＝5Hz，2H)，5.98-5.75(m，1H)，4.23(s，3H)，3.82(d，J＝15Hz，1H)，3.68(d，J＝15Hz，1H)，3.10-3.07(m，2H)，2.85-2.82(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.46-1.40(m，2H)，1.32-1.26(m，2H)；LC/MS：RT＝3.218分钟，[M+H]621.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeCN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例261
Figure A20068004366205501
(R)-N-(1-(4-氰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序56
[00298]于按程序3、4、5及6中所述制成之(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.44克，4.13毫摩尔)在DMF(20毫升)中之溶液内，添加氰化锌(970毫克，8.27毫摩尔)与锌粉(81毫克，1.24毫摩尔)。将反应混合物以Ar除气，并置于氮气下。添加双三丁基膦钯(41毫克，0.20毫摩尔)，并将反应混合物在60℃下加热16小时。以饱和碳酸氢钠使反应混合物淬灭，并以醋酸乙酯萃取。使合并之有机萃液以Mg2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，提供N-((R)-1-(4-氰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色固体(2.08克，93％产率)。LC/MS：RT＝2.25分钟，[M+H]537(ChromolithPerformance 18e 4.6×100毫米管柱，具有0.1％TFA之10-90％CH3OH/H2O梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟，于220纳米下监测)。
Figure A20068004366205511
[00299]按照程序6与7，制成(R)-N-(1-(4-氰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例261)，为白色粉末(380毫克，89％产率)。LC/MS：RT＝2.33分钟，[M+H]623(Chromolith Performance 18e 4.6×100毫米管柱，具有0.1％TFA之10-90％CH3OH/H2O梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.91(1H，d，J＝6.60Hz)，7.81-7.86(1H，m)，7.67(2H，d，J＝8.24Hz)，7.38(2H，d，J＝8.25Hz)，7.24(CHCl3)7.24-7.31(2H，m)，7.18(2H，t，J＝7.42Hz)，7.05(1H，m)，6.90(2H，m)，6.64-6.75(3H，m)，5.88(1H，tt，JH H＝2.75Hz，JHF＝53Hz)，3.90(2H，s).
实例262
Figure A20068004366205521
(R)-4-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯甲酸甲酯
程序57
Figure A20068004366205522
[00300]使(R)-N-(1-(4-氰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例261，118毫克，0.19毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中。使氯化氢气体起泡进入溶液中，历经5分钟，并将反应混合物在55℃下搅拌22小时。然后使氯化氢气体再一次起泡至混合物中，历经4分钟。再搅拌22小时后，以饱和NaHCO3使反应淬灭，并以醋酸乙酯萃取混合物。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生白色固体。使所形成之固体藉ISCO快速层析(12克硅胶；0-50％醋酸乙酯/己烷梯度液，历经12分钟，30毫升/分钟)纯化，提供(R)-4-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯甲酸甲酯(实例262)，为白色固体(92毫克，74％产率)。LC/MS：RT＝2.37分钟，[M+H]656(Chromolith Performance18e 4.6×100毫米管柱，具有0.1％TFA之10-90％CH3OH/H2O梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.02(2H，d，J＝8.25Hz)，7.92(1H，d，J＝6.60Hz)，7.77-7.88(2H，m)，7.21-7.30(3H，m)，7.24(s，CHCl3)，7.15(2H，t，J＝7.42Hz)，6.89-7.00(3H，m)，6.64-6.72(3H，m)，5.87(1H，tt，JHH＝2.75Hz，JHF＝53Hz)，4.03(1H，d，J＝13.19Hz)，3.93(3H，s)，3.86(1H，d，J＝13.19Hz).
实例263
Figure A20068004366205531
(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序58
Figure A20068004366205532
[00301]于(R)-N-(1-(4-氰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例261，59毫克，0.095毫摩尔)在甲醇(2毫升)中之溶液内，添加氯化钴六水合物(45毫克，0.19毫摩尔)，接着为硼氢化钠(36毫克，0.95毫摩尔)。将反应混合物搅拌13小时，然后以HCl(1.0M，2毫升)使反应淬灭，并再搅拌1小时。以饱和氢氧化铵稀释反应混合物，接着以醋酸乙酯萃取。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生白色固体。使所形成之固体藉制备型HPLC(YMC ODS-A s-520×100毫米管柱；具有0.1％TFA之50-90％MeOH/H2O梯度液，历经10分钟，20毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，提供(R)-N-(1-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例263)，为白色固体(39毫克，56％产率)。LC/MS：RT＝1.65分钟，[M+H]627(ChromolithPerformance 18e 4.6×100毫米管柱，具有0.1％TFA之10-90％CH3OH/H2O梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.06(2H，br s)，7.81(1H，d，J＝6.05Hz)，7.67-7.77(1H，m)，7.34(2H，d，J＝7.70Hz)，7.18-7.27(3H，m)，7.24(CHCl3，s)，7.13(2H，t，J＝7.42Hz)，6.90(1H，d，J＝8.25Hz)，6.72-6.81(3H，m)，6.66(2H，d，J＝7.15Hz)，5.88(1H，tt，JHH＝2.75Hz，JHF＝53Hz)，4.01(2H，br s)，3.77(2H，dd，J＝29.1Hz，J＝13.2Hz).
实例264
Figure A20068004366205541
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2)-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序59a
Figure A20068004366205551
[00302]于按程序3中所述制成之1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(1.00克，3.44毫摩尔)在乙醚(10毫升)中之溶液内，在-72℃下，逐滴添加2.5M n-BuLi(1.37毫升，3.44毫摩尔)。于添加完成时，将反应混合物于-72℃下搅拌15分钟，然后添加4-氟基-3-甲氧基苯甲醛(0.53克，3.44毫摩尔)，同时使反应混合物之温度保持低于-52℃。将反应混合物在-72℃下搅拌3小时。藉由添加1N HCl使反应混合物淬灭，并以EtOAc(2x)萃取含水部份。将合并之有机层以饱和NaCl洗涤，以MgSO4脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物藉ISCO纯化，使用0-50％EtOAc/己烷之梯度液，作为洗脱剂，产生(4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.83克，66％产率)。HPLC：RT＝3.85分钟(Phenomenex Luna C18 5μ管柱，以含有0.1％磷酸之10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，流速4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(CDCl3)：7.05-6.8(m，6H)，5.87(tt，J＝2.8，52.9Hz)，5.75(s，1H)，3.85(s，3H).
程序59b
Figure A20068004366205561
[00303]于(4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.58克，1.57毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中之溶液内，添加经活化二氧化锰(0.80克，7.86毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。添加另外之二氧化锰(0.80克，7.86毫摩尔)，并将反应物于室温下再搅拌过夜。以CH2Cl2稀释反应混合物，并经过硅藻土过滤，且以CH2Cl2洗涤固体。使滤液在减压下浓缩，产生(4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮(0.56克，98％产率)。HPLC：RT＝4.048分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％磷酸之10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，流速4毫升/分钟，于220纳米下监测)；LCMS：[M+H]365.2(Phenomenex LunaC185μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％甲醇水溶液洗脱，历经2分钟梯度，流速5毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.5-7.1(m，6H)，5.92(tt，J＝2.2，53.6Hz，1H)，3.93(s，3H).
Figure A20068004366205562
[00304](R)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺亦可经由程序59c、59d、59e及59f中所述之方法制成。
程序59c
Figure A20068004366205571
[00305]于4-氟基-3-甲氧基苯甲醛(25克，162毫摩尔)在THF(150毫升)中之溶液内，添加苄基氯化镁(在THF中之2M溶液，122毫升，243毫摩尔)在THF(50毫升)中之溶液。将反应混合物在50℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，并藉由添加饱和NH4Cl使反应淬灭。以EtOAc(3x)萃取反应混合物，并以饱和NaCl洗涤合并之有机层，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉快速层析(SiO2，以0-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，产生1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-2-苯基乙醇，为黄色油(24克，60％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.27-7.32(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.16(d，J＝7Hz，2H)，7.01(dd，J＝11，8Hz，1H)，6.92(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.82(ddd，J＝8，4，1Hz，1H)，4.80-4.88(m，1H)，4.66(d，J＝6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.91-3.04(m，2H).
程序59d
Figure A20068004366205572
[00306]于1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-2-苯基乙醇(23.7克，40.6毫摩尔)在丙酮(240毫升)中之溶液内，在室温下，添加Jones试剂(64毫升)。将反应混合物搅拌过夜，藉由添加异丙醇使反应淬灭，并以EtOAc稀释。以1N HCl(2x)洗涤有机部份，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，产生1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-2-苯基乙酮(15克，66％产率)。LCMS：RT＝3.250分钟，[M+H]245.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.62(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.10(dd，J＝10，8Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.89(s，3H).
程序59e
Figure A20068004366205581
[00307]在室温下，于已溶于THF(266毫升)中之1-(4-氟基-3-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮(13克，53毫摩尔)之溶液内，添加(R)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(7.8克，64毫摩尔)，接着为Ti(OEt)4(17毫升，80毫摩尔)。将反应混合物加热至回流，历经48小时，然后使其冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物，并以Et2O稀释残留物。添加H2O，并将固体过滤，且以Et2O洗涤。以H2O洗涤滤液，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉快速层析(SiO2，以0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，产生(R，E)-N-(1-(4-氟基-3-甲氧基苯基)-2-苯基亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12克，67％产率)。LCMS：RT＝3.655分钟，[M+H]348.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.60-7.53(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.29-7.15(m，5H)，7.03(dd，J＝11，8Hz，1H)，4.75(d，J＝15Hz，1H)，4.54(d，J＝15Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.34(s，9H).
程序59f
Figure A20068004366205591
[00308]于1-溴-3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯(357毫克，1.23毫摩尔)在甲苯(1.5毫升)中之溶液内，在-60℃下，添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，352毫升，0.88毫摩尔)。将反应混合物于-20℃至-55℃下搅拌1.5小时。在另一个小玻瓶中，于(R，E)-N-(1-(4-氟-3-甲氧苯基)-2-苯基亚乙基)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(122毫克，0.35毫摩尔)在甲苯(1毫升)中之-78℃溶液内，添加Al(CH3)3(210毫升，0.42毫摩尔)。将所形成之溶液搅拌10-15分钟，然后添加至(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)锂之混合物中。将合并之反应混合物于-55℃下搅拌过夜，接着以EtOAc稀释。以H2O洗涤有机部份，并以EtOAc(3x)萃取含水部份。在减压下浓缩合并之有机部份，并使残留物藉制备型HPLC(Phenomenex Luna AXIA 100A，C18，5μ；含有0.1％TFA之10％-90％ACN/H2O，于220纳米下监测)纯化，产生(R)-N-((R)-1-(4-氟-3-甲氧苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(83毫克，42％产率)。LCMS：RT＝3.49分钟，[M+H]560.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21-7.12(m，3H)，7.08(dd，J＝11，8Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.91-6.81(m，4H)，6.72-6.62(m，2H)，5.99-5.70(m，1H)，4.36(s，1H)，3.96(d，J＝13Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.55(d，J＝13Hz，1H)，1.21(s，9H).
程序59g
Figure A20068004366205601
[00309]于按程序3、59a-f、6及7中所述制成之(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-甲氧苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.8克，4.43毫摩尔)在CH2Cl2
(15毫升)中之溶液内，添加BBr3(12毫升，12毫摩尔)。将所形成之混合物于室温下搅拌2小时，并藉由添加冰使反应淬灭。将反应混合物以EtOAc稀释，并以饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2)-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例264)，为透明油(2.9克，100％产率)。LCMS：RT＝4.176分钟，[M+H]632.2(4分钟PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例265
Figure A20068004366205611
3-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺基)-3-氧代-1-苯基醋酸丙酯
程序60
[00310]将醋酸酐(10毫升，106毫摩尔)与甲酸(6毫升，159毫摩尔)之溶液，在60℃下加热3小时，然后冷却至室温。将一液份之所形成之溶液(0.623毫升)添加至按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(83毫克，0.2毫摩尔)在DCE(1毫升)中之溶液内。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，接着于减压下浓缩，产生透明油。使所形成之油溶于DCM中，并藉ISCO层析(12克)纯化，使用己烷中之0-30％EtOAc，产生(R)-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)甲酰胺，为白色固体(72毫克，81％产率)。LCMS：RT＝2.02分钟，[M-NHCOH]409.1(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。在0℃下，于(R)-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)甲酰胺(72毫克，0.16毫摩尔)在DCM(2毫升)中之溶液内，添加三乙胺(0.06毫升，0.43毫摩尔)与POCl3(0.016毫升，0.18毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后以EtOAc (15毫升)稀释。将有机层以饱和NaHCO3与饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗产物藉ISCO层析(12克)纯化，使用己烷中之0-30％EtOAc，产生(R)-1-氟-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苯，为白色固体(60毫克，87％产率)。LCMS：RT＝2.10分钟，[M-NC]409.1(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.56-3.65(m，2H)，5.74-6.01(m，1H)，6.84(d，J＝7.03Hz，2H)，6.94(d，J＝7.03Hz，3H)，7.04-7.10(m，2H)，7.16-7.26(m，3H)，7.32(dd，J＝9.01，5.05Hz，2H).
Figure A20068004366205621
[00311]于2-苯基环氧乙烷(0.009毫升，0.08毫摩尔)在THF(1.5毫升)中之溶液内，连续添加LiOTf(12毫克，0.08毫摩尔)、(R)-1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(30毫克，0.07毫摩尔)及醋酸(0.004毫升，0.08毫摩尔)。将反应混合物加热至回流，历经3小时。使反应物冷却至室温，并以EtOAc(15毫升)稀释。以饱和NaCl洗涤有机层，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之粗制混合物藉制备型HPLC纯化，YMC ODS S5 30×100毫米管柱，30-100％MeOH(90％，在水中，0.1％TFA)梯度液，历经10分钟，以流速40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测，产生3-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-3-氧代-1-苯基醋酸丙酯(实例265)，为白色固体(26毫克，产率62％，1∶1 RR∶RS非对映异构物混合物)。LCMS：RT＝2.19分钟，[M+H]616.3(2分钟PhenomenexLuna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.27分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.96(d，J＝4.95Hz，3H)，3.01(ddd，J＝14.30，6.87，3.02Hz，1H)，3.14(td，J＝8.94，5.22Hz，1H)，3.523(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.62(m，0.5H)，3.72(m，0.5H)，3.82(d，J＝13.2Hz，0.5H)，5.30-5.34(m，1H)，5.74-5.97(m，1H)，6.46-6.53(m，2H)，6.60(d，J＝10.45Hz，1H)，6.67-6.72(m，1H)，6.80-7.31(m，13H).
实例266
Figure A20068004366205641
(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，2-二甲基丁酰胺
程序61
Figure A20068004366205642
[00312]于4，4，4-三氟-2，2-二甲基丁酸乙酯(426毫克，2.15毫摩尔)在MeOH(15毫升)中之溶液内，添加LiOH在H2O中之溶液(2N，5.35毫升，10.75毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。浓缩反应物，并以DCM稀释所形成之混合物，且以3N HCl洗涤。以DCM萃取水层两次。使合并之有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生4，4，4-三氟-2，2-二甲基丁酸，为无色油(370毫克，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.35(s，6H)，2.48(ABqt，J＝12Hz，2H).
Figure A20068004366205643
[00313]于4，4，4-三氟-2，2-二甲基丁酸(30毫克，0.176毫摩尔)在DCE(1毫升)中之溶液内，添加SOCl2(21毫克，0.176毫摩尔)，并使所形成之混合物回流2小时。于冷却至室温后，添加TEA(82微升，0.59毫摩尔)，接着添加按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(25毫克，0.059毫摩尔)。将反应混合物加热至回流过夜，浓缩，并使残留物藉制备型HPLC(Axia管柱，30×100毫米，40毫升/分钟，40-100％ACN/H2O/0.1％TFA，历经12分钟)纯化，获得(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，2-二甲基丁酰胺(实例266)，为褐色油(8毫克，24％产率)。LCMS：RT＝2.13分钟，[M+H]578.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.28(s，6H)，2.21-2.51(m，2H)，3.77(ABqt，J＝13Hz，2H)，5.83(t，J＝53Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.65-6.74(m，2H)，6.75-6.95(m，3H)，6.94-7.09(m，4H)，7.09-7.31(m，3H).
实例267
Figure A20068004366205651
N-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序62
Figure A20068004366205661
[00314]于1-溴-3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯(5.0克，17毫摩尔)在醚(40毫升)中之溶液内，在-78℃下，添加正-丁基锂之溶液(6.9毫升，2.5M，17毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟，并添加3-溴-4-氟苯甲醛(3.5克，17毫摩尔)在醚(10毫升)中之溶液。将反应物于-78℃下搅拌2小时，然后以饱和NH4Cl使反应淬灭，并温热至室温。分离醚层，并以硫酸镁脱水干燥，过滤，及浓缩，产生(3-溴-4-氟苯基)(4-氟-2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲醇，为琥珀色油(6.5克，92％产率)。将产物用于下一步骤，无需进一步纯化。于(3-溴-4-氟苯基)(4-氟-2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲醇(29.5克，71.3毫摩尔)在二氯甲烷(600毫升)中之溶液内，添加MnO2(30克，345毫摩尔)。将反应混合物搅拌6小时，然后添加另外之30克MnO2，并将反应物继续搅拌过夜。重复添加MnO2两次，且当反应已完成时，将反应物搅拌总计48小时。使此悬浮液经过硅藻土垫过滤，浓缩滤液，并使残留物藉ISCO快速层析纯化，产生(3-溴-4-氟苯基)(4-氟-2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲酮，为黄色油(60％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.06(1H，d，J＝6.59Hz)，7.76(1H，ddd，J＝6.48，4.50，2.20Hz)，7.38-7.44(2H，m)，7.21-7.29(2H，m)，6.09-5.83(1H，t).
[00315]或者，下述条件可用以氧化3-溴-4-氟苯基)(4-氟-2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲醇成为(3-溴-4-氟苯基)(4-氟-2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲酮：于(3-溴-4-氟苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲醇(3.6克，8.67毫摩尔)在CH2 Cl2(53.0毫升)中之溶液内，添加重铬酸吡啶(4.89克，13.01毫摩尔)与经活化分子筛(8.67克，～1克/毫摩尔)。将所形成之浆液于室温下搅拌2小时。将硅藻土(5克)添加至反应混合物中，并将浆液搅拌15分钟，然后过滤。在真空中浓缩滤液。使残留物溶于庚烷中之20％EtOAc内，于Na2SO4上，经过50毫升Isolute SPE过滤管柱(配件#120-1028F)过滤，获得透明淡黄色溶液。在真空中移除溶剂，获得黄色液体，使其藉ISCO硅胶层析(80克，60毫升/分钟，在254纳米下观察，以庚烷∶EtOAc洗脱)纯化。
Figure A20068004366205671
[00316]N-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺系按程序5与6中所述制成。将N-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺之非对映异构物混合物，藉对手性制备HPLC(chiralpak AD 20μ管柱，5×50公分，以60％IPA/庚烷洗脱，以流速50毫升/分钟)分离。使(R)-N-((S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(0.224克，18％产率)在滞留时间为19分钟下洗脱。LCMS：RT＝2.23分钟，纯度71％[M+H]555.3(2分钟Chromolith Performance RP 4.6×100毫米管柱，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，以流速5毫升/分钟，于220纳米下监测)；分析对手性HPLC：RT＝4.01分钟(Chiralpak AD 10μ管柱，4.6×250毫米，以50％IPA/庚烷同溶剂洗脱，以流速1毫升/分钟，于254纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.23(s，9H)，3.55(d，J＝12.3Hz，1H)，3.97(d，J＝12.3Hz，1H)，5.89(t，J＝53.17Hz，1H)，6.85(d，J＝6.6Hz，2H)，6.94(s，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12-7.22(m，4H)，7.24-7.29(m，2H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)。使(R)-N-((R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.266克，22％产率)在滞留时间为41分钟下洗脱。LCMS：RT＝2.23分钟，纯度84％[M+H]555.3(2分钟Chromolith Performance RP 4.6×100毫米管柱，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，以流速5毫升/分钟，于220纳米下监测)；分析对手性HPLC：RT＝10.09分钟(ChiralpakAD 10μ管柱4.6×250毫米，以50％IPA/庚烷同溶剂洗脱，以流率1毫升/分钟，于254纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.18-1.25(m，9H)，3.59(d，J＝12.3Hz，1H)，3.99(d，J＝12.3Hz，1H)，4.30(s，1H)，5.87(t，1H)，6.64-6.71(m，2H)，6.90(d，J＝7.0Hz，3H)，7.15-7.22(m，3H)，7.23-7.29(m，2H)，7.64-7.71(m，2H).
Figure A20068004366205691
[00317](R)-N-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例267)系按程序6与7中所述制成。LCMS：RT＝2.342分钟，[M+H]641.3(2分钟Chromolith Performance RP 4.6×100毫米柱，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，以流速5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.358分钟，纯度95％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟，以流速4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.76-3.81(m，2H)，5.89(t，J＝53.1Hz，1H)，6.68-6.73(m，3H)，6.81-6.85(m，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19-7.30(m，6H)，7.54-7.58(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)，7.92(d，J＝6.6Hz，1H).
实例268
Figure A20068004366205692
(R)-2-氟基-5-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苄基氨基甲酸叔-丁酯
程序63
Figure A20068004366205701
[00318]将按程序3与62中所述制成之(3-溴-4-氟苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲酮(2.0克，4.84毫摩尔)、氰化锌(568毫克，4.84毫摩尔)及四(三苯膦)钯(559毫克，0.48毫摩尔)在DMF中之混合物，于175℃下，在微波照射下加热10分钟。使反应混合物冷却至室温，倒入H2O中，并以EtOAc萃取水层。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物藉ISCO层析(12克管柱，0-20％EtOAc/己烷)纯化，产生2-氟-5-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰基)苯甲腈，为无色油(1.5克，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(m，2H)，7.41(m，3H)，7.27(m，1H)，5.97(m，1H).
[00319]于2-氟-5-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰基)苯甲腈(1.30克，3.62毫摩尔)、BOC2O(1.68毫升，7.24毫摩尔)及氯化镍(II)(0.47克，3.62毫摩尔)在MeOH中之溶液内，在0℃下，添加硼氢化钠(0.96克，25.3毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后于室温下6小时。使反应混合物经过硅藻土过滤，并浓缩滤液。以EtOAc稀释残留物，并以饱和NaHCO3洗涤溶液。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生2-氟-5-((3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)(羟基)甲基)苄基氨基甲酸叔-丁酯，为透明无色油(1.43克，85％产率)。将此产物用于下一步骤，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.32(m，1H)，7.22(m，1H)，7.03(m，3H)，6.87(d，J＝8.84Hz，1H)，5.90(m，2H)，4.98(宽广s.，1H)，4.31(d，J＝5.05Hz，2H).
Figure A20068004366205711
[00320]于2-氟-5-(羟基(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)甲基)苄基氨基甲酸叔-丁酯(1.43克，2.77毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中之溶液内，在室温下，添加1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3-(1H)-酮(1.77克，4.16毫摩尔)。然后将CH2Cl2(1毫升)中之水(0.2毫升)添加至反应混合物中，并将所形成之溶液在室温下搅拌3小时，接着过滤固体，及浓缩滤液。使残留物藉ISCO层析(12克管柱，0-30％EtOAc/己烷)纯化，产生2-氟-5-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰基)氨基甲酸叔-丁酯，为透明无色油(915毫克，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(d，J＝7.07Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.40(m，2H)，7.18(m，2H)，7.00(m，1H)，5.96(m，1H)，1.41(m，9H).
[00321]按照程序5与6，制成5-((1R)-1-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-氟苄基氨基甲酸叔-丁酯，并藉ISCO层析(40克管柱，以0-40％EtOAc/己烷洗脱)分离。按照程序6，制成(R)-1-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基)-2-苯基乙胺，为无色油(214毫克，40％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.32(d，J＝5.50Hz，1H)，7.19(m，4H)，6.98(宽s.，3H)，6.84(d，J＝7.70Hz，1H)，6.72(d，J＝6.60Hz，2H)，5.86(t，J＝53.06Hz，1H)，3.85(宽s.，2H)，3.50(m，2H).
Figure A20068004366205721
[00322]于(R)-1-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(229毫克，0.50毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中之溶液内，在0℃下，添加DIEA(0.11毫升，0.61毫摩尔)与(Boc)2O(0.12毫升，0.50毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后倒入饱和NH4Cl中，并以EtOAc萃取水层。使有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成之残留物藉ISCO管柱层析(12克，0-30％EtOAc/己烷)纯化，产生(R)-5-(1-氨基-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-氟苄基氨基甲酸叔-丁酯，为白色泡沫物(202毫克，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.49(s，2H)，7.34(m，1H)，7.17(m，4H)，6.97(m，3H)，6.83(d，J＝8.84Hz，1H)，6.73(d，J＝6.32Hz，2H)，5.86(m，1H)，4.86(宽广s.，1H)，4.31(d，J＝4.55Hz，2H)，3.49(s，2H)，1.42(s，9H).
Figure A20068004366205731
[00323](R)-2-氟-5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苄基氨基甲酸叔-丁酯(实例268)系使用程序7中所述之方法制成，为无色油(220毫克，91％产率)。LCMS：RT＝3.47分钟，[M+H-17]538(Phemonenex Luna C18，50×4.6毫米，4分钟梯度，以含有0.1％TFA之105-90％MeOH/H2O洗脱，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(d，J＝5.31Hz，1H)，7.84(宽s.，1H)，7.24(m，2H)，7.15(m，3H)，6.96(m，5H)，6.71(m，3H)，5.86(m，1H)，4.84(宽s.，1H)，4.27(t，J＝6.19Hz，2H)，4.02(m，1H)，3.79(d，J＝13.14Hz，1H)，1.37(s，9H).
实例269
Figure A20068004366205732
(R)-N-(1-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
程序64
Figure A20068004366205741
[00324]于(R)-5-(1-氨基-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-氟基苄基氨基甲酸叔-丁酯(222毫克，0.30毫摩尔)在DCM(5毫升)中之溶液内，在室温下，添加乙醚中之2M HCl(1.49毫升，1.49毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，然后于减压下浓缩，产生(R)-N-(1-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(实例269)，为白色泡沫物(216毫克，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.19(m，4H)，6.91(m，3H)，6.70(d，J＝7.07Hz，2H)，5.88(m，1H)，4.24(t，J＝5.31Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，2H).
实例270
Figure A20068004366205742
(R)-N-(1-(3-(乙酰氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序65
[00325]于(R)-N-(1-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(实例269，30毫克，0.04毫摩尔)在DCM(2毫升)中之溶液内，在室温下，添加吡啶(7.8微升，0.1毫摩尔)，接着为醋酸酐(4.6微升，0.05毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后倒入1N HCl中，并以EtOAc萃取水层。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成之残留物藉ISCO管柱层析(4克，0-50％EtOAc/己烷)纯化，产生(R)-N-(1-(3-(乙酰氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例270)，为白色泡沫物(21毫克，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98(dd，J＝6.57，2.02Hz，1H)，7.86(dt，J＝8.53，2.18Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.13(m，3H)，6.99(m，5H)，6.81(s，1H)，6.69(m，2H)，5.87(m，2H)，4.38(m，2H)，4.04(d，J＝13.14Hz，1H)，3.75(d，J＝13.14Hz，1H)，1.92(s，3H).
实例271
Figure A20068004366205761
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序66
Figure A20068004366205762
[00326]于(R)-N-(1-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(实例269，30毫克，0.04毫摩尔)在DCM(2毫升)中之溶液内，在室温下，添加TEA(6.8微升，0.05毫摩尔)，接着为甲磺酰氯(3.4微升，0.04毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，然后倒入1N HCl中。以CH2Cl2萃取水层，并使合并之有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物藉ISCO管柱层析(4克，0-40％EtOAc/己烷)纯化，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例271)，为透明无色薄膜(12毫克，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(dd，J＝6.57，2.02Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.22(m，7H)，7.07(t，J＝8.97Hz，1H)，6.93(m，3H)，6.71(m，3H)，5.88(m，1H)，4.55(t，J＝6.32Hz，1H)，4.30(t，J＝5.81Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.83(m，1H)，2.81(s，3H).
实例272
Figure A20068004366205771
甲基氨基甲酸(R)-2-氟-5-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)乙基)苯酯
程序67
[00327]将按实例264中所述制成之(R)-N-(1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(15毫克，0.027毫摩尔)、异氰酸甲酯(0.01毫升)及Et3N(0.02毫升)在CH2Cl2(0.3毫升)之溶液，于80℃下，在微波照射下加热10分钟。于冷却后，以EtOAc稀释反应混合物，并将有机层以H2O、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物藉ISCO快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，产生甲基氨基甲酸(R)-2-氟-5-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲基)-苯甲酰胺基)-乙基)苯酯(实例272，11毫克，产率：61％)。LCMS：RT＝2.13分钟，[M+H]623.3(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例273
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序68
Figure A20068004366205782
[00328]于(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2)-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例264，2.70克，4.27毫摩尔)在DMF(6毫升)中之溶液内，添加K2CO3(1.47克，10.69毫摩尔)，接着为2-碘丙烷(0.64毫升，6.40毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并以EtOAc洗涤固体。将滤液以H2O、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物藉ISCO硅胶管柱纯化，使用己烷中之0至50％EtOAc作为洗脱溶剂，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例273)，为白色粉末(2.4克，83％产率)。LCMS：RT＝4.05分钟，[M+H]674.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95-8.00(2H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.19(1H，t，J＝7.47Hz)，7.12(3H，t，J＝7.25Hz)，6.99-7.07(3H，m)，6.71-6.81(4H，m)，6.14-6.41(1H，m)，4.26-4.32(1H，m，J＝6.15，6.15，6.15，6.15Hz)，4.12(1H，d，J＝13.18Hz)，3.85(1H，d，J＝12.74Hz)，1.23(3H，d，J＝6.15Hz)，1.17(3H，d，J＝6.15Hz).
实例274
Figure A20068004366205791
(R)-N-(1-(3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氧基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序69
Figure A20068004366205801
[00329]在0℃下，于按程序68与23中所述制成之(R)-2-(2-氟-5-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(60毫克，0.092毫摩尔，产率91％)在CH2Cl2中之溶液内，添加DMF(1滴)，接着添加(COCl)2(0.02毫升)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后浓缩，并在真空中干燥。使所形成之残留物溶于THF(1毫升)中，并冷却至0℃，接着添加浓NH4OH(3毫升)。将所形成之混合物在室温下搅拌1小时，然后于减压下浓缩。以CH2Cl2稀释残留物，并将有机层以H2O、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物藉快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得纯(R)-N-(1-(3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氧基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例274，40毫克，产率：67％)。LCMS：RT＝2.15分钟，[M+H]651.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例275
Figure A20068004366205811
(R)-N-(1-(3-(2-氰基丙-2-基氧基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序70
Figure A20068004366205812
[00330]于(R)-N-(1-(3-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氧基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例274，30毫克，0.046毫摩尔)在DMF(1毫升)中之溶液内，在室温下，添加二氯亚砜(3滴)。将反应混合物搅拌40分钟，并以H2O与EtOAc稀释。将有机层以H2O、饱和NaHCO3、H2O及饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物藉快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得纯(R)-N-(1-(3-(2-氰基丙-2-基氧基)-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例275，16毫克，产率：55％)。LCMS：RT＝2.21分钟，[M+H]633.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例276
Figure A20068004366205821
(2S，4R)-4-氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)四氢吡咯基-2-甲酰胺
程序71
Figure A20068004366205822
[00331]于按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(42毫克，0.1毫摩尔)与(2S，4R)-1-(叔-丁氧羰基)-4-氟代四氢吡咯基-2-甲酸(23毫克，0.1毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中之溶液内，添加EDCI(25毫克，0.1毫摩尔)与DMAP(16毫克，0.1毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，并于氩气流下浓缩至干涸。使所形成之残留物溶于MeOH中，并藉制备型HPLC(Phenoma LunaAXIA 10A，C18，以含有0.1％TFA之10-90％MeCN/H2O洗脱，于220纳米下监测)纯化，提供(2S，4R)-4-氟-2-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基胺甲酰基)四氢吡咯基-1-甲酸叔-丁酯(40毫克，64％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.30(s，1H)，7.13-7.03(m，5H)，6.95-6.90(m，2H)，6.80-6.78(m，2H)，6.70(bs，1H)，6.51-6.47(m，2H)，5.88-5.67(m，1H，-CF2H)，5.10(表观d，J＝50Hz，1H，-CFH)，4.48-4.45(m，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.70(d，J＝10Hz，1H)，3.29-3.18(m，1H)，2.79-2.55(m，2H)，2.25-2.11(m，1H)，1.32(s，9H)；LC/MS：RT＝3.746分钟，[M+H]641.2 Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc之10-90％MeCN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测。
Figure A20068004366205831
[00332]于室温下，使(2S，4R)-4-氟基-2-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基胺甲酰基)四氢
咯-1-羧酸第三-丁酯(18毫克，0.03毫摩尔)溶于CH2Cl2(1毫升)/TFA(1毫升)之溶液中。将反应混合物搅拌过夜，并于氩气流下浓缩至干涸。使所形成之残留物溶于MeOH中，并藉制备型HPLC(Phenoma Luna AXIA 10A，C18，以含有0.1％TFA之10％-90％MeCN/H2O洗脱，于220纳米下监测)纯化，提供(2S，4R)-4-氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)四氢吡咯基-2-甲酰胺(实例276)，为白色固体(13毫克，83％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δppm 7.22-7.13(m，7H)，7.07-6.96(m，7H)，6.68(d，J＝5Hz，2H)，6.40-6.18(m，1H，-CF2H)，5.43(表观d，J＝50Hz，1H，-CFH)，4.55-4.51(m，1H)，4.01(d，J＝10Hz，1H)，3.92(d，J＝15Hz，1H)，3.65-3.49(m，2H)，2.72-2.64(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)；LC/MS：RT＝3.310分钟，[M+H]541.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4 OAc之10-90％MeCN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例277
Figure A20068004366205841
3-(4-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸
程序72
Figure A20068004366205842
[00333]在0℃下，于按程序11中所述制成之双(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(3克，8.6毫摩尔)在DME(60毫升)中之溶液内，添加1-(异氰基甲磺酰基)-4-甲苯(3.3克，17.1毫摩尔)与tBuOK(25.7毫升，在tBuOH中之1.0M溶液，25.7毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。将H2O(100毫升)添加至反应混合物中，并以DCM(3×100毫升)萃取水层。将合并之有机层以饱和NaCl(50毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉ISCO层析(150克)纯化，使用己烷/EtOAc(0-5％，历经30分钟，5-20％，历经20分钟)，于滞留时间为46分钟下，获得2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈，为黄色油(1.4克，45％产率)。HPLC：RT＝4.13分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.45ppm，2H，t，J＝8.13Hz；7.30ppm，2H，d，J＝7.91Hz；7.23ppm，2H，d，J＝9.23Hz；7.17ppm，2H，s；5.17ppm，1H，s.
程序73
Figure A20068004366205851
[00334]于2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙(1.0克，2.8毫摩尔)在AcOH(15毫升)中之溶液内，添加60％H2SO4(水溶液)(10毫升)，并将反应混合物于100℃下加热10小时。使反应混合物冷却至室温，并以甲苯(2×25毫升)萃取。将合并之有机部份以H2O(25毫升)与饱和NaCl(25毫升)洗涤，然后以0.5N NaOH(50毫升与10毫升)萃取。使用浓HCl，使合并之碱性萃液呈酸性，然后以甲苯(2×25毫升)萃取。将合并之有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，获得2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)醋酸(700毫克，67％产率)，为淡黄褐色油。LCMS：RT＝1.99分钟，[M+H]381.1(2分钟Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 5.05(s，1H)，7.14-7.19(m，4H)，7.25(d，J＝7.47Hz，2H)，7.37(t，J＝7.69Hz，2H).
程序74
Figure A20068004366205861
[00335]于2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)醋酸(198毫克，0.52毫摩尔)在THF(3.5毫升)中之溶液内，在-15℃下，逐滴添加nBuLi在己烷中之1.6M溶液(0.65毫升，1.04毫摩尔)。将反应混合物搅拌45分钟。使溶液冷却至-40℃，并逐滴添加溴化苄(130毫克，0.52毫摩尔)在THF(0.6毫升)中之溶液。移除冰浴，并使反应混合物温热至室温。藉由添加饱和NH4Cl(5毫升)使反应淬灭，并以Et2O(3×5毫升)萃取。使合并之有机部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉硅胶层析纯化，以含有1％AcOH之30％EtOAc/己烷洗脱，获得3-(4-溴苯基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(232毫克，81％产率)，为透明无色油。LCMS：RT＝1.93分钟，[M+H]549.0(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 3.62(s，2H)，6.53(d，J＝8.35Hz，2H)，7.04(s，2H)，7.10(d，J＝7.91Hz，2H)，7.13-7.19(m，4H)，7.30(t，J＝8.13Hz，2H).
程序75
Figure A20068004366205871
[00336]于3-(4-溴苯基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(224毫克，0.41毫摩尔)在1，4-二噁烷(5毫升)中之溶液内，添加
Figure A20068004366205872
分子筛(约100毫克)、三乙胺(0.068毫升，0.49毫摩尔)及叠氮化磷酸二苯酯(0.11毫升，0.49毫摩尔)，并将反应混合物搅拌45分钟。添加2-(三甲基硅烷基)乙醇(0.176毫升，1.23毫摩尔)，并将反应混合物于回流下加热1小时。使反应混合物冷却至室温，及在减压下浓缩。将残留物以Et2O(10毫升)稀释，并以饱和NH4Cl(5毫升)、饱和NaHCO3(5毫升)及饱和NaCl(5毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。以THF(5毫升)稀释残留物，且在冰浴中冷却，然后逐滴添加氟化四丁基铵在THF中之1M溶液(0.80毫升，0.80毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物以CH2Cl2(5毫升)稀释，并以H2O(5毫升)与饱和NaCl(5毫升)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成之残留物于ISCO硅胶层析上纯化，以在0至50％EtOAc/己烷下之洗脱，获得2-(4-溴苯基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(78毫克，37％产率)，为透明无色油。LCMS：RT＝1.87分钟，[M-NH2]505.0(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 1.68(bs，2H)，3.46(s，2H)，6.57(d，J＝8.35Hz，2H)，7.10(d，J＝8.35Hz，2H)，7.18(s，2H)，7.21-7.26(m，4H)，7.32(t，J＝8.13Hz，2H).
程序76
Figure A20068004366205881
[00337]于2-(4-溴苯基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(26毫克，0.050毫摩尔)在THF(0.5毫升)中之溶液内，添加3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌在THF中之0.5M溶液(0.18毫升，0.090毫摩尔)，接着为四(三苯膦)钯(0)(3毫克，5摩尔％)。将反应混合物在130℃下，于微波照射下加热0.5小时。使反应混合物经过硅胶过滤，并以THF洗脱。于减压下移除溶剂，并使残留物溶于CH2Cl2(0.5毫升)中，然后添加三乙胺(0.020毫升，0.15毫摩尔)，接着为氯化4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰(0.020毫升，0.13毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后以Et2O(10毫升)稀释，并将有机层以饱和NH4Cl(2毫升)、饱和NaHCO3(2毫升)及饱和NaCl(2毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉制备型TLC板纯化，以20％EtOAc/己烷洗脱，获得3-(4-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸乙酯(11毫克，31％产率)，为透明无色油。LCMS：RT＝2.26分钟，[M+H]731.93(2分钟Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。
[00338]于3-(4-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸乙酯(11毫克，0.015毫摩尔)在THF(0.75毫升)中之溶液内，添加1N LiOH(0.15毫升)与甲醇(0.30毫升)。将反应混合物于50℃下加热0.5小时。在氮气流下移除溶剂，然后将1N HCl(2毫升)添加至残留物中，并以CH2Cl2(2×5毫升)萃取混合物。使合并之有机物质以Na2SO4脱水干燥，过滤，及移除挥发性物质。使所形成之残留物于ISCO硅胶上纯化，以0至10％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得3-(4-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)丙酸(实例277)，为透明无色油(9毫克，85％产率)。LCMS：RT＝2.18分钟，[M+H]704.1(2分钟PhenomenexLuna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 2.55(t，J＝7.69Hz，2H)，2.82(t，J＝7.69Hz，2H)，3.83(s，2H)，6.54(d，J＝8.35Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.93(d，J＝7.91Hz，2H)，6.97(s，2H)，7.08-7.14(m，4H)，7.17-7.23(m，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.73-7.77(m，1H)，7.83-7.86(m，1H).
实例278
1-(2-(4-溴苯基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)
程序77
Figure A20068004366205902
[00339]于3-(4-溴苯基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(260毫克，0.47毫摩尔)在甲苯(10毫升)中之溶液内，添加叠氮化磷酸二苯酯(0.409毫升，1.9毫摩尔)，接着为三乙胺(0.264毫升，1.9毫摩尔)。将反应混合物于回流下加热1小时，然后添加三氟乙胺，并将反应混合物于回流下再加热1小时。使反应混合物冷却至室温，并以EtOAc(30毫升)稀释，且连续以饱和NH4Cl(10毫升)、饱和NaHCO3(10毫升)及饱和NaCl(20毫升)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使粗产物于ISCO硅胶管柱(12克)上纯化，以在0至20％EtOAc/己烷下之洗脱，历经20分钟接着藉制备型HPLC YMC ODS S5 30×100毫米管柱进一步纯化，40-100％MeOH/H2O(90％，在水中，0.1％TFA)梯度液，历经10分钟，以流率40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测，产生1-(2-(4-溴苯基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)(实例278)，为白色固体(200毫克，产率65％)。LCMS：RT＝2.24分钟，[M+H]645.0(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.476分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.68-3.77(m，2H)，3.81(s，2H)，4.80(t，J＝6.15Hz，1H)，5.15(s，1H)，6.52(d，J＝7.91Hz，2H)，6.97(s，2H)，7.09-7.17(m，4H)，7.23-7.27(m，3H)，7.34(t，J＝7.91Hz，2H).
实例279
Figure A20068004366205911
1-(2-(嘧啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序78
Figure A20068004366205912
[00340]于2-甲基嘧啶(2.0克，21.3毫摩尔)在CCl4(80毫升)中之溶液内，添加过氧化二苯甲酰(80毫克，0.33毫摩尔)。将反应混合物加热至回流，然后分次添加NBS(4.5克，25.56毫摩尔)，历经3.5小时。保持回流18小时，并使反应混合物冷却至室温，经过硅藻土垫过滤，且以醚(200毫升)冲洗硅藻土。浓缩有机层，并使残留物藉ISCO层析(120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-80％，历经30分钟)，在滞留时间为18分钟下，获得2-(溴甲基)嘧啶，为黄色油(412毫克，11％产率)。NMR：400MHz1H(CDCl3)8.76ppm，2H，d，J＝5.27Hz；7.23ppm，1H，m；4.62ppm，2H，d，J＝2.20Hz.
Figure A20068004366205921
[00341]在-15℃下，于按程序73中所述制成之2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)醋酸(607毫克，1.6毫摩尔)在THF(6毫升)中之溶液内，添加nBuLi(1.6毫升，2M，在己烷中，3.2毫摩尔)。将混合物于-15℃下搅拌45分钟。添加THF(1毫升)中之2-(溴甲基)嘧啶(412毫克，粗制物)，并使反应混合物温热至室温，且搅拌18小时，然后以饱和NH4Cl使反应淬灭。以EtOAc(3×50毫升)萃取水层。使合并之有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得3-(嘧啶-2-基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸，为黄色固体(437毫克，58％粗制物)。将此粗制固体带至下一步骤，无需进一步纯化。
Figure A20068004366205922
[00342]于3-(嘧啶-2-基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(20毫克，0.042毫摩尔)与叠氮化磷酸二苯基酯(70毫克，0.254毫摩尔)在甲苯(1.5毫升)中之混合物内，逐滴添加TEA(88微升，0.63毫摩尔)，并将反应混合物于110℃下加热20分钟。添加2，2，2-三氟乙胺(7微升，0.084毫摩尔)，并将反应混合物在110℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，并以EtOAc(25毫升)稀释。将有机层以H2O(25毫升)、1N HCl(25毫升)及饱和NaHCO3(25毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉制备型HPLC(Shimadzu-YMC-Sunfire 5μ管柱，30×100毫米，以40-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经10分钟，以流率40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测)纯化。使所洗脱之产物在滞留时间为9.42分钟下分离，为透明油，且藉制备型TLC(Uniplate，硅胶GF，20×20公分，1000微米)进一步纯化，使用己烷/EtOAc(1/2)，产生1-(2-(嘧啶-2-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例279)，为白色固体(4毫克，16％产率)。LCMS：RT＝1.867分钟，[M+H]568.87(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝3.973分钟，纯度100％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)8.52ppm，2H，d，J＝4.83Hz；7.98ppm，1H，s；7.33ppm，5H，m；7.23ppm，2H，s；7.08ppm，3H，t，J＝5.05Hz；4.61ppm，1H，t，J＝6.37Hz；3.85ppm，2H，s；3.77ppm，2H，ddd，J＝15.71，9.12，9.01Hz.
实例280
Figure A20068004366205941
N-(2-(2H-四唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序79
Figure A20068004366205942
[00343]N-(2-氰基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺系按程序11、18、6及7中所述制成。LCMS：RT＝4.04分钟，[M+H]581.16(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。将N-(2-氰基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(70毫克，0.12毫摩尔)、TMSN3(0.025毫升，1.6当量)及TBAF·3H2O(19毫克，0.5当量)之混合物在密封管中，于110℃下加热24小时。使其冷却至室温后，使残留物溶于CH2Cl2中，并藉ISCO快速层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH)纯化，获得N-(2-(2H-四唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例280，54毫克，产率：72％)。LCMS：RT＝3.91分钟，[M+H]624.06，[M+Na]647.06(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例281
Figure A20068004366205951
4-氟-N-(2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序80
Figure A20068004366205952
[00344]于N-(2-(2H-四唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(18毫克，0.029毫摩尔)在THF(0.4毫升)与MeOH(0.1毫升)中之溶液内，在室温下，添加(重氮基甲基)三甲基硅烷(0.02毫升，2.0M溶液)。将所形成之溶液于室温下搅拌20分钟。蒸发溶剂，并使所形成之残留物藉ISCO快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得4-氟-N-(2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例281，11毫克，产率：60％)。LCMS：RT＝4.06分钟，[M+H]638.23，[M+Na]661.26(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例282
Figure A20068004366205961
2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
程序81
Figure A20068004366205962
[00345]于3-苯基-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(0.055克，0.117毫摩尔)在1，4-二噁烷(2毫升)中之溶液内，添加三乙胺(0.014克，20微升，0.14毫摩尔)、分子筛(0.05克)、叠氮化磷酸二苯酯(0.040克，31微升，0.14毫摩尔)及三甲基硅烷基乙醇(0.042克，50微升，0.35毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后于75℃下加热1.5小时。以EtOAc稀释经冷却之反应混合物，并经过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，并藉ISCO硅胶层析纯化，使用0-20％EtOAc/己烷之梯度液作为洗脱剂，产生2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(实例282)，为无色谱带(0.037克，54％产率)。HPLC：RT＝4.828分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟梯度，于220纳米下监测)。未获得分子离子。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32(t，J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.11(m，7H)，6.99(s，2H)，6.65(d，J＝7.1Hz，2H)，5.35(s，1H)，4.08(t，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，2H)，0.88(br，2H)，0.00(s，9H).
实例283
Figure A20068004366205971
2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基甲酸2-甲氧基乙酯
程序82
Figure A20068004366205972
[00346]于2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(20毫克，0.045毫摩尔)在THF(6毫升)中之溶液内，添加1M K2CO3(20毫克，在0.1毫升中)，接着为2-甲氧基氯甲酸乙酯(0.106毫升，0.91毫摩尔)。将所形成之混合物在室温下搅拌16小时。使粗产物藉制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，而得2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基甲酸2-甲氧基乙酯(实例283)，为白色冻干物(12毫克，51％产率)。LCMS：RT＝4.19分钟，[M+H]544.2(4分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例284
Figure A20068004366205981
1-(2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲
程序83
Figure A20068004366205982
[00347]于双(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(20毫克，0.057毫摩尔)在CH2Cl2(0.1毫升)中之溶液内，添加1-异硫氰基-3-(三氟甲基)苯(35毫克，0.17毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并使残留物藉制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，而得1-(2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲(实例284)，为白色冻干物(30毫克，81％)。LCMS：RT＝4.51分钟，[M+H]645.14(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。
实例285
(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺
程序84
Figure A20068004366206001
[00348]在0℃及氩气下，于4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸(29毫克，0.14毫摩尔)与TEA(25微升，0.18毫摩尔)在CHCl3(0.5毫升)中之溶液内，添加氯甲酸异丁酯(18微升，0.14毫摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟。添加按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(50毫克，0.12毫摩尔)在CHCl3(0.5毫升)中之溶液，并将反应物于室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物，并藉制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC Sunfire 5μ管柱，30×100毫米，以40-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经10分钟，以流速40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测。使(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺(实例285)在滞留时间为11.11分钟下洗脱，并分离，为透明油(63毫克，产率73％)。LCMS：RT＝2.19分钟，[M+H]616.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.31分钟，纯度100％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.36ppm，2H，s；7.21ppm，3H，m；7.09ppm，2H，m；7.01ppm，2H，t，J＝8.57Hz；6.91ppm，3H，m；6.64ppm，2H，d，J＝7.03Hz；6.43ppm，1H，s；3.94ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.78ppm，1H，d，J＝13.18Hz；2.13ppm，2H，s.
实例286
Figure A20068004366206011
(4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺
实例287A
Figure A20068004366206012
(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺
实例287B
Figure A20068004366206013
(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺
程序85
Figure A20068004366206021
[00349]在-78℃下，于(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺(实例285，36毫克，0.06毫摩尔)与K2CO3(28毫克，0.2毫摩尔)在丙酮(0.5毫升)中之混合物内，添加KMnO4(9毫克，0.06毫摩尔)。将所形成之紫色反应混合物于-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下30分钟。以EtOAc(25毫升)稀释反应混合物，并藉1N HCl(2×25毫升)洗涤有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成之残留物藉制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC Sunfire 5μ管柱，30×100毫米，以60-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经14分钟，以流速40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测。使4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例286)在滞留时间为12.86分钟下洗脱，并分离，为透明油(15毫克，产率39％)。LCMS：RT＝2.12分钟，[M+H]650.92(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.36分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.92ppm，1H，d，J＝6.15Hz；7.19ppm，5H，m；7.06ppm，1H，t，J＝8.57Hz；6.97ppm，5H，m；6.71ppm，1H，m；6.62ppm，2H，t，J＝6.37Hz；5.88ppm，1H，m；4.51ppm，1H，s；4.11ppm，1H，m；3.56ppm，1H，m；3.25ppm，1H，m.
[00350]将4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺之非对映异构物混合物(实例286，189毫克，0.3毫摩尔)藉对手性制备型HPLC分离，chiralpak AD 20μ管柱，5×50公分，以5％IPA/庚烷洗脱，以流速50毫升/分钟。使(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287A)在滞留时间为52分钟下洗脱，且使(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287B)在滞留时间为70分钟下洗脱。(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287A)与(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287B)之立体化学系任意指定。
[00351]使(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287A)藉ISCO层析(40克管柱，流率20毫升/分钟)进一步纯化，使用己烷/EtOAc(0-30％，历经30分钟)，在滞留时间为28分钟下，获得(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287A)，为白色固体(95毫克，50％产率)。LCMS：RT＝2.12分钟，[M+H]650.00(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.241分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.95ppm，1H，s；7.22ppm，2H，m；7.16ppm，2H，t，J＝7.25Hz；6.99ppm，8H，m；6.62ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.89ppm，1H，t，J＝52.95Hz；4.52ppm，1H，d，J＝6.15Hz；4.08ppm，1H，d，J＝3.95Hz；3.53ppm，2H，d，J＝13.18Hz.
[00352]使(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287B)藉ISCO层析(40克管柱，流速20毫升/分钟)进一步纯化，使用己烷/EtOAc(0-30％，历经30分钟)，在滞留时间为28分钟下，获得(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例287B)，为透明油(57毫克，30％产率)。LCMS：RT＝2.12分钟，[M+H]650.00(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.285分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)1H NMR(400MHz，溶剂)δppm 7.95ppm，1H，s；7.20ppm，6H，m；7.05ppm，2H，t，J＝8.57Hz；6.93ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.71ppm，2H，m；6.63ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.85ppm，1H，tt，J＝52.95，2.64Hz；4.49ppm，1H，d，J＝6.15Hz；4.02ppm，1H，d，J＝13.62Hz；3.79ppm，1H，d，J＝6.15Hz；3.59ppm，1H，d，J＝13.18Hz.
实例288
1，1，1-三氟-4-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-2-苯基丁烷-2，3-二醇
程序87
Figure A20068004366206052
[00353]将按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(20毫克，0.047毫摩尔)、2，2，2-三氟-1-(环氧乙烷-2-基)-1-苯基乙醇(63毫克，0.28毫摩尔)及Yb(CF3OSO2)3(10毫克)在二氯乙烷(0.5毫升)中之混合物，于45℃下加热72小时。浓缩反应混合物，并使残留物藉制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC Sunfire 5μ管柱，30×100毫米，以40-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经10分钟，以流速40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测。使1，1，1-三氟-4-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺基)-2-苯基丁烷-2，3-二醇(实例288)在滞留时间为9.11分钟下洗脱，并分离，为透明油(11毫克，产率37％)。LCMS：RT＝1.85分钟，[M+H]643.95(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.20分钟，纯度100％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.34ppm，5H，m；7.17ppm，1H，t，J＝7.47Hz；7.07ppm，4H，m；6.95ppm，2H，m；6.84ppm，1H，m；6.73ppm，2H，m；6.44ppm，2H，d，J＝7.47Hz；5.86ppm，1H，m；4.02ppm，2H，dd，J＝6.59，3.95Hz；3.33ppm，2H，m；2.32ppm，1H，dt，J＝12.74，4.61Hz；2.18ppm，1H，ddd，J＝14.72，12.52，7.03Hz.
实例289
(R)-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺
程序88
Figure A20068004366206071
[00354]在0℃下，于按程序3、4、5及6中所述制成之(R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(20毫克，0.045毫摩尔)与2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯(10毫克，0.05毫摩尔)在THF(0.5毫升)中之溶液内，逐滴添加二异丙基乙胺(10微升，0.06毫摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，并使残留物藉制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC Sunfire 5μ管柱，30×100毫米，以40-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经10分钟，以流速40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测。使(R)-N-(1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(实例289)在滞留时间为11.65分钟下洗脱，并分离，为透明油(13毫克，产率48％)。LCMS：RT＝2.20分钟，[M+H]596.96(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.45分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)8.98ppm，1H，d，J＝3.52Hz；8.83ppm，1H，s；8.43ppm，1H，s；8.40ppm，1H，d，J＝7.03Hz；7.42ppm，1H，m；7.34ppm，2H，m；7.14ppm，5H，m；7.01ppm，2H，t，J＝8.57Hz；6.93ppm，3H，m；6.68ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.86ppm，1H，tt，J＝53.06，2.86，2.64Hz；3.96ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.82ppm，1H，m.
实例290
Figure A20068004366206081
1，1，1-三氟-4-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺基)-2-(三氟甲基)丁烷-2，3-二醇
程序89
Figure A20068004366206082
[00355]将4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，3-二羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例286，20毫克，0.031毫摩尔)与BH3/THF(248微升，在THF中之1.0M溶液，0.248毫摩尔)在THF(0.5毫升)中之混合物，于100℃下，在微波照射下加热30分钟。使反应混合物浓缩，以EtOAc(25毫升)稀释，并将有机层以饱和Na2CO3(25毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成之残留物藉制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC Sunfire 5μ管柱，30×100毫米，以40-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经12分钟，以流速40毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测。使1，1，1-三氟-4-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺基)-2-(三氟甲基)丁烷-2，3-二醇(实例290)在滞留时间为11.09分钟下洗脱，并分离，为透明油(12毫克，产率62％)。LCMS：RT＝1.95分钟，[M+H]636.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.01分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.21ppm，4H，dd，J＝8.57，5.49Hz；7.15ppm，2H，t，J＝7.25Hz；7.06ppm，2H，t，J＝8.57Hz；6.90ppm，1H，d，J＝8.35Hz；6.80ppm，1H，dd，J＝9.67，2.20Hz；6.77ppm，1H，s；6.60ppm，2H，d，J＝6.59Hz；5.87ppm，1H，tt，J＝52.95，2.86Hz；3.84ppm，1H，t，J＝5.71Hz；3.59ppm，1H，m；3.46ppm，1H，m；3.07ppm，1H，dd，J＝12.74，6.15Hz；2.86ppm，1H，dd，J＝12.96，5.49Hz.
实例291
Figure A20068004366206091
(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺
程序90
[00356]于圆底烧瓶中，添加IIDQ聚苯乙烯树脂(493毫克，1.5毫摩尔/克，0.74毫摩尔)与乙腈(5毫升)，并以橡胶隔片密封。将此悬浮液抽真空，并以氩再冲洗三次。于所形成之浆液中，添加按程序109、110、111、112、113、114中所述制成之(R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(180毫克，0.37毫摩尔)与4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸(93毫克，0.45毫摩尔)在乙腈(5毫升)中之溶液，并将反应混合物于室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，且藉ISCO层析(40克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-15％，历经30分钟)，在滞留时间为20分钟下，获得(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺(实例291)，为白色固体(199毫克，74％产率)。LCMS：RT＝2.18分钟，[M+H]674.33(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.25分钟，纯度98％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.19ppm，3H，m；7.02ppm，1H，dd，J＝10.55，8.79Hz；6.95ppm，3H，m；6.85ppm，1H，s；6.67ppm，3H，d，J＝7.03Hz；6.62ppm，1H，m；6.13ppm，1H，s；5.88ppm，1H，tt，J＝53.00，2.86，2.75Hz；4.36ppm，1H，ddd，J＝11.97，6.15，6.04Hz；3.99ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.71ppm，1H，d，J＝13.18Hz；1.26ppm，6H，m.
实例292A
Figure A20068004366206111
(S)-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-羧酰胺
实例292B
(R)-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺
程序91
[00357]在0℃下，于(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)丁-2-烯酰胺(实例291，130毫克，0.19毫摩尔)与4-苯基吡啶N-氧化物(26毫克，0.15毫摩尔)在乙腈(5毫升)中之溶液内，添加NaOCl溶液(206微升，氯重量％10-3％，0.58毫摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟，然后在室温下1小时。于减压下移除溶剂，并以EtOAc(30毫升)稀释残留物，以饱和Na2SO3(30毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成之残留物立刻藉ISCO层析(40克管柱，流速25毫升/分钟)纯化，使用己烷/EtOAc(0-10％，历经30分钟)，在滞留时间为26分钟下，获得N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺，为非对映异构物混合物(97毫克，74％产率)。将非对映异构物混合物藉对手性制备型HPLC分离，chiralpak AD 20μ管柱，5×50公分，以5％IPA/庚烷洗脱，以流速50毫升/分钟。
[00358]使(S)-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(实例292A)在滞留时间为30分钟下洗脱，并分离，为透明油(50毫克，产率51％)。LCMS：RT＝2.25分钟，[M+H]690.30(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.225分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.20ppm，3H，ddd，J＝14.72，7.25，7.03Hz；6.98ppm，3H，m；6.90ppm，1H，s；6.60ppm，5H，m；5.87ppm，1H，t；4.31ppm，1H，ddd，J＝12.19，6.04，5.93Hz；4.10ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.95ppm，1H，s；3.51ppm，1H，d，J＝13.18Hz；1.28ppm，3H，d，J＝5.71Hz；1.21ppm，3H，d，J＝5.71Hz.
[00359]使(R)-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(实例292B)在滞留时间为40分钟下洗脱，并分离，为透明油(38毫克，产率39％)。LCMS：RT＝2.27分钟，[M+H]690.30(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝4.20分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.20ppm，3H，m；7.05ppm，1H，m；6.95ppm，1H，d，J＝7.91Hz；6.85ppm，2H，m；6.72ppm，2H，m；6.64ppm，2H，d，J＝7.47Hz；6.59ppm，1H，s；5.87ppm，1H，m；4.36ppm，1H，m；3.92ppm，1H，m；3.88ppm，1H，m；3.70ppm，1H，m；1.26ppm，6H，9m.
[00360](S)-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(实例292A)与(R)-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-甲酰胺(实例292B)之相对立体化学系任意指定。
实例293
Figure A20068004366206141
(S)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺
程序92
Figure A20068004366206142
[00361]将NH3在MeOH中之溶液(7M，1.0毫升)添加至(S)-N-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-羧酰胺(实例292A，28毫克，0.04毫摩尔)内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。使反应混合物浓缩，并藉制备型HPLC(Shimadzu-Phenomenex Luna AXIA 5u管柱，21.2×100毫米，以30-100％ACN(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经14分钟，以流率20毫升/分钟，及在220纳米下之UV侦测)纯化。使(S)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例293)在滞留时间为12.83分钟下洗脱，并单离，为透明油(20毫克，产率70％)。LCMS：RT＝2.11分钟，[M+H]707.41(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝3.99分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)9.00ppm，1H，s；7.19ppm，3H，m；7.04ppm，1H，m；6.93ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.76ppm，4H，m；6.64ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.8ppm，1H，m；4.38ppm，1H，dq，J＝6.15，6.01Hz；3.87ppm，1H，m；3.70ppm，2H，m；1.89ppm，2H，s；1.28ppm，6H，m.
实例294
Figure A20068004366206161
(S)-2，4，4，4-四氟-N-((R)-1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺
程序93
Figure A20068004366206171
[00362]于(S)-N-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-羧酰胺(实例292A，25毫克，0.036毫摩尔)在THF(0.5毫升)中的溶液内，添加TBAF(72微升，在THF中的1.0M溶液，0.072毫摩尔)。将反应混合物于60℃下，在微波照射下加热10分钟。于减压下移除溶剂，并使残留物由制备型HPLC(Shimadzu-YMC ODS 5μ管柱，20×100毫米，以30-100％ACN(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经18分钟，以流率20毫升/分钟，及在220毫微米下的UV侦测)纯化。使(S)-2，4，4，4-四氟-N-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例294)在滞留时间为17.28分钟下洗脱，并分离，为透明油(14毫克，产率55％)。(S)-2，4，4，4-四氟-N-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例294)的立体化学系任意指定。LCMS：RT＝2.22分钟，[M+H]710.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝4.18分钟，纯度100％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.26ppm，1H，m；7.21ppm，3H，m；7.07ppm，1H，m；6.96ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.78ppm，4H，m；6.64ppm，2H，d，J＝7.15Hz；6.50ppm，1H，s；5.87ppm，1H，tt，J＝52.97，2.61，2.47Hz；5.10ppm，1H，d，J＝46.17Hz；4.41ppm，1H，dt，J＝12.09，6.05Hz；3.97ppm，1H，d，J＝13.19Hz；3.58ppm，1H，d，J＝13.19Hz；1.30ppm，6H，t，J＝6.32Hz.
实例295A
(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(甲氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺
实例295B
(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(甲氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺
程序94
Figure A20068004366206191
[00363]如按程序90与91中所述制成的N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-羧酰胺的非对映异构体的混合物(40毫克，0.069毫摩尔)中，添加Yb(CF3SO3)3(10毫克)与MeOH中的甲胺(0.2毫升，在MeOH中的2M溶液)。将反应物在60℃下，于微波照射下加热10分钟，然后在减压下浓缩。将残留物以EtOAc(25毫升)稀释，并以饱和Na2CO3洗脱，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成的残留物由制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC-ODS-A 5μ管柱，20×100毫米，以30-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经30分钟，以流率20毫升/分钟，及在220毫微米下的UV侦测。
[00364]使(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(甲氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例295A)在滞留时间为22.96分钟下洗脱，并分离为透明油(4毫克，产率9％)。LCMS：RT＝4.17分钟，[M+H]615.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有10mM NH4OAc的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝3.87分钟，纯度100％(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)9.24ppm，1H，s；7.54ppm，1H，s；7.30ppm，3H，m；7.20ppm，3H，m；7.01ppm，2H，t，J＝8.35Hz；6.85ppm，2H，m；6.60ppm，2H，d，J＝7.03Hz；4.29ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.47ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.32ppm，1H，s；2.32ppm，3H，s.
[00365]使(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(甲氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例295B)在滞留时间为23.45分钟下洗脱，并分离，为透明油(5毫克，产率11％)。LCMS：4.16分钟，[M+H]615.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有10mM NH4OAc的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝3.93分钟，纯度92％(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)9.06ppm，1H，s；7.30ppm，2H，m；7.23ppm，3H，d，J＝5.71Hz；7.17ppm，2H，t，J＝7.25Hz；7.08ppm，2H，t，J＝8.57Hz；7.00ppm，1H，m；6.91ppm，1H，d，J＝10.11Hz；6.60ppm，2H，d，J＝7.03Hz；4.14ppm，1H，m；3.98ppm，1H，s；3.52ppm，2H，m；3.39ppm，2H，m；2.37ppm，3H，s.
[00366](S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(甲氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例295A)与(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(甲氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺异构体B(实例295B)的立体化学任意指定。
实例296
Figure A20068004366206211
(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(异丙基氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺
程序95
Figure A20068004366206212
[00367]如按程序90与91中所述制成的(S)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3，3-双(三氟甲基)环氧乙烷-2-羧酰胺(20毫克，0.034毫摩尔)在ACN(0.5毫升)中的溶液内，添加Yb(CF3SO3)3(10毫克)与异丙胺(10微升，0.1毫摩尔)。将反应混合物在60℃下，于微波照射下加热10分钟，然后在减压下浓缩。以EtOAc(25毫升)稀释残留物，并由饱和Na2CO3洗涤有机层，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使所形成的残留物由制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC-ODS-A 5μ管柱，20×100毫米，以30-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经30分钟，以流率20毫升/分钟，及在220毫微米下的UV侦测。使(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(异丙基氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例296)在滞留时间为27.36分钟下洗脱，并分离，为透明油(12毫克，产率54％)。LCMS：RT＝2.15分钟，[M+H]643.4(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝4.293分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)9.23ppm，1H，s；7.77ppm，1H，s；7.30ppm，3H，m；7.20ppm，1H，m；7.14ppm，2H，t，J＝7.25Hz；7.02ppm，2H，t，J＝8.35Hz；6.93ppm，1H，d，J＝4.83Hz；6.60ppm，2H，d，J＝7.03Hz；4.29ppm，1H，d，J＝13.18Hz；3.51ppm，1H，d，J＝5.27Hz；3.47ppm，1H，d，J＝12.74Hz；2.74ppm，1H，m；1.87ppm，1H，s；1.04ppm，3H，d，J＝6.15Hz；0.71ppm，3H，d，J＝6.15Hz。(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-2-(异丙基氨基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例296)的立体化学任意指定。
实例297
Figure A20068004366206221
(R)-N-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序96
Figure A20068004366206231
[00368]使按程序3、4及73中所述制成的2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙腈(72％产率，453毫克，1.1毫摩尔)在MeOH(18毫升)中的溶液冷却至0℃并以HCl气体饱和。将所形成的溶液于回流下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物于EtOAc与饱和NaCl的间作分液处理。分离有机层，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO(40克硅胶管柱，0-40％EtOAc/己烷，历经50分钟)纯化，产生2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)醋酸甲酯，为无色油(394毫克，80％产率)。LCMS：RT＝2.05分钟，[M+H]446.97(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.22分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.53(1H，d，J＝6.59Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.19(1H，t，J＝9.23Hz)，6.9-6.97(3H，m)，5.76-6.03(1H，m)，3.78(3H，s).
程序97
Figure A20068004366206232
[00369]于NaH(60％，于油中，66毫克，1.65毫摩尔)在DMF(3毫升)中的悬浮液内，在0℃下，以一份添加2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)醋酸甲酯的溶液(600毫克，1.34毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着添加4-溴基溴化(343毫克，1.37毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液。将反应物于0℃下搅拌5分钟，并由添加饱和NH4Cl使反应淬灭。以EtOAc(2×30毫升)萃取混合物。使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，过滤，及浓缩，而得3-(4-溴苯基)-2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丙酸甲酯，为无色油(865毫克，100％产率)。LCMS：RT＝2.26分钟，无离子化作用(PhenomenexLuna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.48分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.29-7.33(1H，m)，7.21-7.27(4H，m)，7.11(1H，t，J＝9.23Hz)，6.94(1H，d，J＝8.79Hz)，6.82(1H，d，J＝9.67Hz)，6.80(1H，s)，6.52(2H，d，J＝8.35Hz)，5.87(1H，t，J＝53.2Hz)，3.75(3H，s)，3.56-3.66(2H，m).
[00370]将3-(4-溴苯基)-2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丙酸甲酯(865毫克，1.34毫摩尔)在MeOH(10毫升)/THF(20毫升)与LiOH(2N，10毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。通过添加1N HCl，使反应混合物呈酸性至pH＝1～2，并浓缩。使所形成的残留物于EtOAc与饱和NaCl的间作分液处理。分离有机层，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO(40克硅胶管柱，0-10％MeOH/DCM，历经30分钟)纯化，产生3-(4-溴苯基)-2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丙酸，为无色油(650毫克，81％产率)。LCMS：RT＝2.17分钟，[M+H]600.88(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.45分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)。
程序98
Figure A20068004366206251
[00371]在0℃下，于3-(4-溴苯基)-2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丙酸(1.59克，2.64毫摩尔)在丙酮(30毫升)中的溶液内，添加TEA(442微升，3.17毫摩尔)，接着为氯甲酸乙酯(303微升，3.17毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，并添加NaN3(343毫克，5.28毫摩尔)。将反应物于0℃下搅拌1小时，由添加水使反应淬灭，并以甲苯(3×30毫升)萃取水层。以饱和NaCl洗涤合并的有机层，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。以甲苯(10毫升)稀释所形成的残留物，并于90℃下加热6小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物溶于t-BuOH/THF(1∶1，20毫升)中，且以t-BuOK/t-BuOH(1N，13.2毫升，13.2毫摩尔)处理。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在85℃下加热3小时。由添加水使反应混合物淬灭，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以饱和NaCl洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由ISCO(40克硅胶管柱，0-40％EtOAc/己烷，历经40分钟)纯化，产生2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙胺，为无色油(1.2克，82％产率)。LCMS：RT＝1.82分钟，[M+H]556.8(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.61(1H，d，J＝6.15Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7.91Hz)，7.15(1H，t，J＝9.23Hz)，6.96-7.00(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.79Hz)，6.61(2H，d，J＝7.91Hz)，5.89(1H，t，J＝53Hz)，3.49(1H，d，J＝13.6Hz)，3.43(1H，d，J＝13.6Hz)，1.50-1.65(2H，m).
[00272]使2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙胺(外消旋，510毫克)接受手性制备型HPLC分离(手性OD 10微米，4.6×250毫米管柱，以20％IPA/庚烷/0.1％DEA洗脱)，获得(R)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙胺(211毫克)，为无色油，与(S)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙胺(195毫克)，为无色油。关于(R)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙胺：手性分析HPLC：RT＝6.0分钟，100％ee(手性OD 10微米，4.6×250毫米管柱，以20％IPA/庚烷/0.1％DEA洗脱，流率1毫升/分钟，波长220毫微米)；LCMS：RT＝1.82分钟，[M+H]556.8(PhenomenexLuna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(1H，d，J＝6.15Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7.91Hz)，7.15(1H，t，J＝9.23Hz)，6.96-7.00(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.79Hz)，6.61(2H，d，J＝7.91Hz)，5.89(1H，t，J＝53Hz)，3.49(1H，d，J＝13.6Hz)，3.43(1H，d，J＝13.6Hz)，1.50-1.65(2H，m)。关于(S)-2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙胺异构体B：手性分析HPLC：RT＝7.5分钟，100％ee(手性OD 10微米，4.6×250毫米管柱，以20％IPA/庚烷/0.1％DEA洗脱，流率1毫升/分钟，波长220毫微米)；LCMS：RT＝1.82分钟，[M+H]556.8(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％ MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(1H，d，J＝6.15Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7.91Hz)，7.15(1H，t，J＝9.23Hz)，6.96-7.00(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.79Hz)，6.61(2H，d，J＝7.91Hz)，5.89(1H，t，J＝53Hz)，3.49(1H，d，J＝13.6Hz)，3.43(1H，d，J＝13.6Hz)，1.50-1.65(2H，m).
[00373]按照程序7，制成(R)-N-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例297)，为白色泡沫物(471毫克，88％产率)。LCMS：RT＝2.25分钟，[M+H]761.8(PhenomenexLuna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.52分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96(1H，dd，J＝6.59，2.20Hz)，7.81-7.85(1H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.21(1H，t，J＝9.45Hz)，6.99(1H，d，J＝8.79Hz)，6.79-6.84(2H，m)，6.57(1H，s)，6.55(2H，d，J＝8.35Hz)，5.89(1H，t，J＝54Hz)，3.95(1H，d，J＝13.2Hz)，3.86(1H，d，J＝13.2Hz).
实例298
Figure A20068004366206291
(R)-N-(2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序99
Figure A20068004366206292
[00374]将(R)-N-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例297，20毫克，0.028毫摩尔)与叠氮基三丁基锡(38微升，0.14毫摩尔)在甲苯中的混合物，于100℃下加热过夜。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物由ISCO(4克硅胶管柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，获得(R)-N-(2-(4-(2H]-四唑-5-基)苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例298)，为白色固体(11毫克，52％产率)。LCMS：RT＝2.07分钟，[M+H]752.3(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.26分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.98(1H，s)，7.95-7.98(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.35Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.47，3.95Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.22(1H，t，J＝9.45Hz)，7.04(1H，d，J＝10.11Hz)，6.94-6.98(2H，m)，6.84(2H，d，J＝8.35Hz)，6.18(1H，t，J＝52.3Hz)，4.11(1H，d，J＝12.7)，4.11(1H，d，J＝12.7).
实例299
Figure A20068004366206301
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序100
Figure A20068004366206302
[00375]于按程序96、97、98、56及57中所述制成的(R)-4-(2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(29毫克，0.039毫摩尔)在THF中的溶液内，在-78℃下，添加三乙基硼氢化锂溶液(1.0M，在THF中，0.5毫升，0.5毫摩尔)。将所形成的混合物于-78℃下搅拌1.5小时。由添加1N NaOH(1毫升)使反应淬灭，并以EtOAc(15毫升)萃取水层。使有机层以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO(12克硅胶管柱，0-50％EtOAc/己烷，历经30分钟)纯化，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例299)，为无色薄膜(22毫克，79％产率)。LCMS：RT＝2.10分钟，[M+H]714.31(Phenomenex LunaC18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.0分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98-7.80(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.39-7.43(3H，m)，7.31(1H，t，J＝9.23Hz)，7.19-7.27(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.79Hz)，6.76-6.83(5H，m)，5.89(1H，t，J＝53.0Hz)，4.16(1H，d，J＝13.18Hz)，4.02(1H，d，J＝13.18Hz).
实例300
(R)-N-(2-(4-(氨甲基)苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序101
Figure A20068004366206331
[00376]于按程序56中所述制成的(R)-N-(2-(4-氰基苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(77％产率，20毫克，0.02毫摩尔)在THF(1.5毫升)中的溶液内，在室温下，添加LAH(1.0M，在THF中)。将反应混合物于室温下搅拌5小时，然后由添加2N LiOH使反应淬灭。由过滤移除固体，并浓缩滤液。使所形成的残留物由制备型HPLC(YMC Sunfire5μ C18 30×100毫米管柱，以含有0.1％TFA的20-90％MeOH/H2O洗脱，10分钟梯度，流率40毫升/分钟，波长220毫微米)纯化，提供(R)-N-(2-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例300)，为无色薄膜(5毫克，36％产率)。LCMS：RT＝1.8分钟，[M+H]713.26(Phenomenex LunaC 18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.31分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95(1H，d，J＝6.59Hz)，7.46-7.48(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.22(1H，t，J＝9.45Hz)，7.16(2H，d，J＝7.91Hz)，6.99(2H，dd，J＝16.48，9.45Hz)，6.93(1H，s)，6.73(2H，d，J＝7.91Hz)，6.21H，t，J＝49.7Hz)，4.01-4.06(1H，m)，3.93-3.99(3H，m).
实例301
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-((甲氨基)甲基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序102
[00377]将(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例299，20毫克，0.028毫摩尔)在SOCl2中的溶液，于室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并在室温下，将残留物以甲胺在甲醇的溶液(1.0M，2.0毫升，2.0毫摩尔)处理过夜。移除溶剂，并使残留物由制备型HPLC(YMC Sunfire 5μC18 30×100毫米管柱，以含有0.1％TFA的20-90％MeOH/H2O洗脱，10分钟梯度，流率40毫升/分钟，波长220毫微米)纯化，提供(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-((甲氨基)甲基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例301)，为白色固体(13毫克，65％产率)。LCMS：RT＝2.02分钟，[M+H]＝727.48(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝3.11分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米).1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.57-8.06(2H，m)，7.48-7.57(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.30(1H，t，J＝9.45Hz)，7.25(2H，d，J＝7.91Hz)，7.00-7.10(3H，m)，6.82(2H，d，J＝8.35Hz)，6.29(1H，t，J＝46.6Hz)，4.03-4.15(4H，m)，2.65(3H，s).
实例302
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-(甲基胺甲酰基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序103
Figure A20068004366206361
[00378]将按程序97、98、99及100中所述制成的(R)-4-(2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸(65毫克，0.09毫摩尔)在SOCl2中的溶液，于60℃下加热过夜。浓缩反应混合物，并将25毫克所形成的残留物以甲胺在甲醇中的溶液(1.0M，2.0毫升，2.0毫摩尔)于室温下处理过夜。移除溶剂，并使残留物由ISCO(12克管柱，0-20％EtOAc/己烷)纯化，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-(甲基胺甲酰基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例302)，为白色固体(14毫克，85％产率)。LCMS：RT＝2.16分钟，[M+H]741.55(Phenomenex LunaC18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.0分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(1H，d，J＝5.71Hz)，7.81-7.86(1H，m)，7.50(2H，d，J＝7.91Hz)，7.43(2H，d，J＝5.27Hz)，7.25-7.31(1H，m)，7.19(1H，t，J＝9.45Hz)，6.97(1H，d，J＝8.35Hz)，6.82(2H，d，J＝4.83Hz)，6.74(2H，d，J＝7.91Hz)，6.05(1H，d，J＝4.83Hz)，5.88(1H，t，J＝52.1)，4.04(1H，d，J＝13.2)，3.95(1H，d，J＝13.2)，2.94(3H，d，J＝4.83Hz).
实例303
Figure A20068004366206371
(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序104
Figure A20068004366206372
[00379]于5-甲基-2-三苯甲基-2H-四唑(0.90克，2.76毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液内，在-78℃及氩气下，逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.2毫升，3毫摩尔)。将所形成的溶液于-78℃下搅拌1小时，接着逐滴添加按程序3、4及5中所述制成的(R)-N-((3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.40克，0.91毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。将反应混合物于-78℃至-70℃下搅拌过夜。由添加饱和NH4Cl使反应混合物淬灭，并以Et2O(2x)萃取水层，且将合并的有机层以H2O、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由ISCO急骤式层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得(R)-N-((S)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为快速洗脱非对映异构体(90毫克，13％产率)，与(R)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为缓慢洗脱非对映异构体(85毫克，12％产率)。
Figure A20068004366206381
[00380]于(R)-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60毫克，0.079毫摩尔)在MeOH(3毫升)中的溶液内，添加二噁烷中的4N HCl(1毫升)。将反应混合物于室温下搅拌20分钟然后浓缩，产生(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2H-四唑-5-基)乙胺。LCMS：RT＝2.66分钟，[M+H]418.55(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，4分钟梯度，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)。于((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2H-四唑-5-基)乙胺在THF(3毫升)与MeOH(0.5毫升)中的溶液内，添加(重氮基甲基)三甲基硅烷(2.0M，在己烷中，0.05毫升)。于室温下搅拌20分钟后，使反应混合物浓缩，并由ISCO急骤式柱层析(硅胶，EtOAc)纯化，获得((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺(10毫克，产率：30％)。LCMS：RT＝2.83分钟，[M+H]432.57(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
Figure A20068004366206391
[00381]按照程序7，获得((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺(实例303)(10毫克，产率67％)。LCMS：RT＝3.86分钟，[M+H]622.01(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.30(m，2H)，8.19(m，1H)，7.37(m，3H)，7.05(m，4H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，5.89(tt，J＝53.05，3.03Hz，1H)，4.26(s，3H)，4.09(AB，J＝15.2Hz，2H).
实例304
Figure A20068004366206392
(R)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲
程序105
Figure A20068004366206401
[00382]于按程序59中所述制成的(R)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲(20毫克，0.039毫摩尔)在DMF(0.1毫升)中的溶液内，添加K2CO3(12毫克，0.086毫摩尔)，接着为2，2-二甲基环氧乙烷(28毫克，0.39毫摩尔)。将所形成的混合物于60℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并以EtOAc洗涤固体。将滤液以H2O、饱和NaCl洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，及过滤。在减压下蒸发有机溶剂，并使残留物由制备型HPLC(Phenomenex AXIALuna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA的10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，而得(R)-1-环戊基-3-(1-(4-氟基-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲(实例304)，为白色冻干物(11毫克，56％产率)。LCMS：RT＝4.066分钟，[M+H]577.3(4分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测(滞留时间，管柱类型，大小，溶剂，流率，梯度液)。NMR：400MHz1H(CD3OD)ppm1.27(d，J＝2.20Hz，6H)，1.32-1.49(m，2H)，1.54-1.76(m，4H)，1.81-1.98(m，2H)，3.53(d，J＝9.23Hz，1H)，3.69(d，J＝9.23Hz，1H)，3.78(d，J＝12.74Hz，1H)，3.91(t，J＝6.15Hz，1H)，4.02(d，J＝12.74Hz，1H)，6.63-6.70(m，1H)，6.72-6.79(m，3H)，7.01(dd，J＝10.99，8.79Hz，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.27-7.42(m，3H).
实例305
Figure A20068004366206411
(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序106
Figure A20068004366206412
[00383]于(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例264，100毫克，0.158毫摩尔)在甲苯(0.2毫升)中的溶液内，添加Na2CO3(25毫克，0.235毫摩尔)与催化量的[Ir(cod)Cl]2(2毫克)，接着为醋酸乙烯酯(68毫克，0.79毫摩尔)。将反应混合物于100℃下搅拌16小时。过滤所形成的混合物，并以CH2Cl2洗涤固体。将CH2Cl2层以1N NaOH、H2O洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，及过滤。在减压下蒸发溶剂，并使残留物由硅胶管柱纯化，使用己烷中的0至60％EtOAc，而得(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，在己烷中的20％EtOAc下洗脱出，为无色油(80毫克，77％)。LCMS：RT＝2.237分钟，[M+H]658.3(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测。NMR：400MHz1H(CD3OD)ppm 3.87(d，J＝12.74Hz，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.35(dd，J＝5.93，1.98Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.84，1.98Hz，1H)，6.12-6.41(m，1H)，6.48(dd，J＝13.62，6.15Hz，1H)，6.72(d，J＝7.03Hz，2H)，6.87-7.24(m，9H)，7.37-7.51(m，1H)，7.88-8.04(m，2H).
程序107
Figure A20068004366206421
[00384]于(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(66毫克，0.10毫摩尔)在0.5毫升甲苯中的溶液内，添加Et2Zn(1N，0.2毫升，0.2毫摩尔)，接着为CH2I2(16毫升，0.2毫摩尔)。将反应混合物于120℃下搅拌3小时。由添加1NHCl使反应混合物淬灭，并以CH2Cl2萃取水层。以饱和NaHCO3洗涤有机层，及在减压下浓缩。使所形成的残留物由ISCO硅胶管柱，使用己烷中的0至50％至EtOAc作为洗脱溶剂，及制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA的10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，而得(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例305)，为白色冻干物(36毫克，52％产率)。LCMS：RT＝4.268分钟，[M+H]672.3(4分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测。NMR：400MHz1H(CDCl3)ppm 0.45-0.73(m，4H)，3.51-3.59(m，1H)，3.76(d，J＝13.18Hz，1H)，4.22(d，J＝12.74Hz，1H)，6.13-6.44(m，1H)，6.66-6.76(m，3H)，6.97-7.08(m，3H)，7.10-7.23(m，5H)，7.42-7.50(m，1H)，7.95-8.03(m，2H).
实例306
Figure A20068004366206431
(R)-N-(1-(3-叔-丁氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序108
Figure A20068004366206441
[00385]于(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例264，50毫克，0.079毫摩尔)在DMF(0.2毫升)中的溶液内，添加1，1-二-叔-丁氧基-N，N-二甲基甲胺(100微升，0.49毫摩尔)。将反应混合物于110℃下搅拌5小时。浓缩反应混合物，并由制备型HPLC (Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA的10-90％ ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，而得(R)-N-(1-(3-叔-丁氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例306)，为白色冻干物(46毫克，81％产率)。LCMS：RT＝4.341分钟，[M+H]688.2(4分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测。NMR：400MHz1H(CDCl3)ppm 1.22(s，9H)，3.89(s，1H)，4.06(d，J＝13.19Hz，1H)，6.08-6.42(m，1H)，6.73(d，J＝7.15Hz，2H)，6.91-7.21(m，9H)，7.39-7.44(m，1H)，7.94-8.00(m，2H).
实例307
Figure A20068004366206451
(R)-2，2，3，3，3-五氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)
程序109
Figure A20068004366206452
[00386]于4-氟基-3-羟苯甲酸(1.49克，9.55毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液内，添加TEA(1.2毫升，8.61毫摩尔)，接着为N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.12克，11.5毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后以DCM稀释，以水洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生4-氟基-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为无色油(1.90克，100％产率)。LCMS：RT＝0.89分钟，[M+H]200.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
[00387]于4-氟基-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.90克，9.55毫摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液内，在室温下，添加咪唑(740毫克，10.8毫摩尔)与TBDMSCl(1.62克，10.8毫摩尔)。将反应混合物搅拌48小时，并以饱和NaHCO3使反应淬灭。以醚(3x)萃取溶液，并将合并的醚部份以LiCl(10％)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的无色油由ISCO层析(120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，获得3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(RT＝10-12分钟)，为无色油(2.00克，67％产率)。LCMS：RT＝2.06分钟，[M+H]314.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.26ppm，2H，m；7.02ppm，1H，m；3.50ppm，3H，s；3.31ppm，3H，s；0.97ppm，9H，s，0.16ppm 6H，s.
程序110
Figure A20068004366206461
[00388]于经N2冲洗，装有机械搅拌器、冷凝器、温度控制器及N2入口管的2升四颈烧瓶中，添加三甲基硅烷醇化钾(225.0克，1.75摩尔，工业级纯度90％)、1-溴基-3，5-二氟苯(96.5克，0.5摩尔)及二乙二醇二甲醚(300毫升)。将反应混合物于N2下加热至120℃，历经5小时。于冷却至室温后，以冰浴置换加热罩。低于30℃下，以3N HCl溶液(600毫升)使反应混合物酸化。添加TBME(1升)，并将所形成的混合物在低于20℃下搅拌30分钟，然后转移至5升分液漏斗中。分离有机层，并以水(3×500毫升)、饱和NaCl(500毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，获得粗制带红色产物(145.0克)。接着在52-55℃/0.1毫米Hg下馏出粗制物质，产生3-溴基-5-氟基酚，为微黄色油(88.0克，92％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.34(s，H)，6.47-6.52(m，1H)，6.77-6.83(m，2H).
[00389]于经火焰干燥，1升，装有温度控制器、机械搅拌器、冷凝器及N2入口管的三颈圆底烧瓶(1升)中，在N2下，添加3-溴基-5-氟基酚(57.3克，300毫摩尔)、1，2-二溴基四氟基乙烷(156.0克，600毫摩尔)、无水DMSO(300毫升)及Cs2CO3(146.6克，450毫摩尔)。将反应混合物加热至50℃，历经5小时。于冷却至室温后，添加水(300毫升)与己烷(300毫升)。将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机相，并以己烷(300毫升)萃取水层。将合并的有机萃液以水(500毫升)、饱和NaCl(500毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，获得含有5％1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(5.2克)的1-溴基-3-(2-溴基-1，1，2，2-四氟基乙氧基)-5-氟基苯(104.2克，94％产率)。1-溴基-3-(2-溴基-1，1，2，2-四氟基乙氧基)-5-氟基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91-6.94(m，1H)，7.18-7.23(m，2H).
Figure A20068004366206472
[00390]于装有温度控制器、机械搅拌器及N2入口管的1升四颈圆底烧瓶中，添加1-溴基-3-(2-溴基-1，1，2，2-四氟-乙氧基)-5-氟基苯(104.0克，281毫摩尔)与1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(5.2克，18毫摩尔)、醋酸(300毫升)。然后将反应混合物加热至50℃。分次添加锌粉(91.9克，1.405摩尔)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，并使其冷却至室温。添加水(300毫升)与己烷(300毫升)。将所形成的混合物于室温下搅拌30分钟。分离有机相，并以己烷(2×300毫升)萃取水层。将合并的有机萃液以水(500毫升)、饱和NaCl(500毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，产生1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯，为微黄色液体(71克，87％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 5.87(tt，J＝52.7与2.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H).
程序111
Figure A20068004366206481
[00391]在-78℃及氩气下，于1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(2.04克，7.01毫摩尔)在无水醚(20毫升)中的溶液内，逐滴添加nBuLi(3.5毫升，2.0M，在环己烷中，7.0毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。以一份添加3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.00克，6.38毫摩尔)，并将反应混合物于-78℃下搅拌1.5小时。将淡黄色溶液倒入1N HCl水溶液(30毫升)中，并使用醚(30毫升)以冲洗反应烧瓶。分离水相，且以醚(20毫升)萃取。使合并的醚部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油由ISCO层析(120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，在滞留时间为7分钟下，获得(3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.11克，71％产率)。LCMS：RT＝2.41分钟，[M+H]465.19(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.33ppm，3H，m；7.28ppm，1H，m；7.11ppm，2H，m；5.86ppm，1H，t，J＝53.39Hz；0.95ppm，9H，s；0.15ppm，6H，s.
Figure A20068004366206491
[00392]于圆底烧瓶中，添加(3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.09克，4.50毫摩尔)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(653毫克，5.4毫摩尔)、Ti(OEt)4(1.54克，6.76毫摩尔)及无水THF(40毫升)。将所形成的溶液在75℃及氩气下加热14小时。移除溶剂，并以醚(50毫升)与饱和NaCl(20毫升)稀释残留物。使所形成的混合物经过玻料过滤，并将滤液转移至分液漏斗中。分离有机部份，并以醚(2×20毫升)萃取水溶液。使合并的有机部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物溶于己烷：EtOAc中，且由ISCO层析(2×120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，在滞留时间为14分钟下，产生(R)-N-((3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.05克，80％产率)。LCMS：RT＝2.37分钟，[M+H]568.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.36ppm，1H，m；7.11ppm，5H，m；5.90ppm，1H，t，J＝52.73Hz；0.97ppm，9H，s；0.18ppm，6H，s.
程序112
Figure A20068004366206501
[00393]在-78℃下，于(R)-N-((3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0克，1.76毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内，经由注射器添加BF3·Et2O(0.77毫升，3.52毫摩尔)。5分钟后，逐滴添加BnMgCl溶液(3.5毫升，在醚中的1.0M溶液，3.5毫摩尔)，并将反应混合物于-78℃下搅拌1小时。逐滴添加另一份BnMgCl(3.5毫升，在醚中的1.0M溶液，3.5毫摩尔)，并将反应物于-78℃下再搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和NaCl(50毫升)中，并分离有机层。以DCM(2×20毫升)萃取水层，且使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油由ISCO层析(120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，在滞留时间为12分钟下，获得(R)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺与(S)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的大约4∶1混合物(824毫克，71％产率)。LCMS：RT＝2.43分钟，[M+H]660.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。产物的非对映异构比例系由手性HPLC分析(
Figure A20068004366206511
AD，90∶10庚烷∶i-PrOH，1毫升/分钟，254毫微米，RT(较少)＝4.43分钟，PA＝17％；RT(主要)＝19.28分钟，PA＝71％)测得为4∶1，且将非对映异构混合物直接取至下一步骤程序112，或按程序114中所述，分离非对映异构体。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.30ppm，2H，m；7.06ppm，5H，m；6.85ppm，2H，m；6.76ppm，1H，m；6.62ppm，2H，m；5.79ppm，1H，m；4.13ppm，1H，s；3.84ppm，1H，m；3.47ppm，1H，m；1.12ppm，9H，s；0.84ppm，9H，s；0.01ppm，6H，d，J＝4.39Hz.
程序113
Figure A20068004366206512
[00394]于室温下，将NaOMe的溶液(5毫升，在MeOH中的0.5M溶液)添加至(R)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的4∶1非对映异构混合物(801毫克，1.22毫摩尔)中。将反应混合物搅拌15分钟，移除MeOH，然后使残留物溶于EtOAc(50毫升)中，并转移至分离漏斗中。添加HCl(20毫升，1.0N溶液)，并分离EtOAc层。以EtOAc(2×10毫升)萃取水层，并使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生(R)-N-(1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色泡沫物(578毫克，87％产率)。LCMS：RT＝1.987分钟，[M+H]546.35(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
Figure A20068004366206521
[00395]在室温下，于(R)-N-(1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(578毫克，1.06毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加K2CO3(800毫克，5.80毫摩尔)，并将浆液激烈搅拌。添加2-碘化丙烷(220毫克，1.27毫摩尔)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。以醚(50毫升)稀释反应混合物，以10％LiCl(2×20毫升)与水(20毫升)连续洗涤。使有机部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生(R)-N-(1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为淡橘色泡沫物(780毫克，100％产率)。
Figure A20068004366206531
[00396]由手性制备型HPLC chiralpak AD 20μ管柱，5×50公分，以30％IPA/庚烷洗脱，以流率50毫升/分钟，使(R)-N-(1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映异构混合物(780毫克，1.06毫摩尔，粗制物)分离。
[00397]使(R)-N-((S)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为17分钟下洗脱，并分离，为无色油(101毫克，产率16％)。LCMS：RT＝2.128分钟，[M+H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；手性HPLC：RT＝4.35分钟，ee 100％(DiacelChiralpak AD 10μ管柱，4.6×250毫米，以IPA(20％)与庚烷同溶剂洗脱；1毫升/分钟，于254毫微米下监测)。
[00398]使(R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为39分钟下洗脱，并分离，为无色油(398毫克，产率64％)。LCMS：RT＝2.138分钟，[M+H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；手性HPLC：RT＝9.98分钟，ee 100％(DiacelChiralpak AD 10μ管柱，4.6×250毫米，以IPA(20％)与庚烷同溶剂洗脱；1毫升/分钟，于254毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.08ppm，5H，m；6.84ppm，2H，d，J＝7.47Hz；6.77ppm，2H，d，J＝7.47Hz；6.63ppm，2H，m；5.79ppm，1H，t，J＝52.95Hz；4.33ppm，1H，m；4.15ppm，1H，s；3.92ppm，1H，d，J＝12.30Hz；3.48ppm，1H，d，J＝12.30Hz；1.22ppm，3H，d，J＝6.15Hz；1.18ppm，3H，d，J＝5.71Hz；1.14ppm，9H，s.
Figure A20068004366206541
[00399]于(R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(398毫克，0.678毫摩尔)在MeOH(1.5毫升)中的溶液内，添加HCl(1.5毫升，在二噁烷中的4M溶液)，并将反应混合物搅拌30分钟。以醚(50毫升)稀释反应混合物，并将有机层以饱和NaHCO3(20毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得(R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺，为无色油(334毫克，100％产率)。LCMS：RT＝1.76分钟，[M-NH2]467.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝3.04分钟，纯度95％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.15ppm，3H，m；6.99ppm，4H，m；6.89ppm，1H，m；6.84ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.74ppm，2H，d，J＝6.15Hz；5.87ppm，1H，m；4.42ppm，1H，m；3.47ppm，2H，s；1.27ppm，6H，dd，J＝7.91，6.15Hz.
[00400]用以制备(R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺的替代途径如下述：
程序114
Figure A20068004366206551
[00401]由手性预备HPLC chiralpak AD 20μ管柱，5×50公分，以30％IPA/庚烷洗脱，以流率50毫升/分钟，分离(R)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映异构体混合物(1.14克，1.73毫摩尔)。
[00402]使(R)-N-((S)-1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为19分钟下洗脱(114毫克，产率10％)。LCMS：RT＝2.45分钟，[M+H]660.41(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
[00403]使(R)-N-((R)-1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为36分钟下洗脱(634毫克，产率56％)。LCMS：RT＝2.41分钟，[M+H]660.39(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；手性HPLC：RT＝8.54分钟，ee 100％(Diacel Chiralpak AD 10μ管柱，4.6×250毫米，以IPA(20％)与庚烷同溶剂洗脱；1毫升/分钟，于254毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.03ppm，5H，m；6.84ppm，2H，m；6.74ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.66ppm，1H，dd，J＝8.13，1.98Hz；6.61ppm，2H，m；5.76ppm，1H，m；4.12ppm，1H，s；3.90ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.46ppm，1H，d，J＝12.30Hz；1.11ppm，9H，s；0.84ppm，9H，s；0.01ppm，6H，d，J＝4.83Hz.
Figure A20068004366206561
[00404](R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系按程序112中所述，以定量产率制自(R)-N-((R)-1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS：RT＝1.998分钟，[M+H]546.28(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。HPLC：RT＝3.83分钟，纯度98％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.61ppm，1H，s；7.40ppm，1H，dd，J＝8.13，1.98Hz；7.13ppm，3H，m；6.99ppm，1H，dd，J＝10.33，8.57Hz；6.84ppm，3H，m；6.68ppm，2H，m；6.61ppm，1H，m；5.85ppm，1H，tt，J＝52.95，2.64Hz；4.30ppm，1H，s；4.02ppm，1H，d，J＝12.30Hz；3.50ppm，1H，d，J＝12.30Hz；1.24ppm，9H，s.
[00405](R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系按程序6中所述，以78％产率制自(R)-N-(1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS：RT＝2.17分钟，[M+H]588.17(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。HPLC：RT＝4.20分钟，纯度95％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.16ppm，3H，m；7.10ppm，2H，m；6.87ppm，4H，m；6.70ppm，2H，m；5.86ppm，1H，m；4.41ppm，1H，m；4.31ppm，1H，s；3.98ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.56ppm，1H，d，J＝12.74Hz；1.30ppm，3H，d，J＝5.71Hz；1.25ppm，3H，d，J＝6.15Hz；1.22ppm，9H，s.
Figure A20068004366206581
[00406](R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺系按程序6中所述，以97％产率制自(R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS：RT＝1.83分钟，[M-NH2]467.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝3.17分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.16ppm，3H，m；7.01ppm，3H，m；6.92ppm，2H，m；6.84ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.74ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.86ppm，1H，m；4.41ppm，1H，m；3.49ppm，2H，s；1.25ppm，6H，m.
程序115
Figure A20068004366206591
[00407]在室温下，于(R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(25毫克，0.05毫摩尔)在无水DCM(0.5毫升)中的溶液内，添加吡啶(1滴)与2，2，3，3，3-五氟基丙酸酐(19毫克，0.08毫摩尔)。将所形成的溶液搅拌5分钟，以MeOH(0.5毫升)稀释，并由制制备型HPLC(YMC Sunfire 30×100毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化。在滞留时间为11.84分钟下，分离(R)-2，2，3，3，3-五氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)丙酰胺(实例307)，为无色油(7毫克，21％产率)。LCMS：RT＝2.19分钟，[M+H]630.32(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝4.21分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.25ppm，3H，m；7.03ppm，1H，t，J＝8.0Hz；6.86-6.97ppm，4H，m；6.66ppm，2H，d，J＝8.0Hz；6.58ppm，2H，d，J＝8.0Hz；5.87ppm，1H，d，J＝57.8Hz；4.32ppm，1H，七重峰，J＝8.0Hz；3.93ppm，1H，d，J＝12.0Hz；3.68ppm，1H，d，J＝12.0Hz；1.28ppm，3H，d，J＝8.0Hz；1.22ppm，3H，d，J＝8.0Hz.
实例308
(R)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)
程序116
Figure A20068004366206602
[00408]于氢化钠(60％，在矿油中，3.7克，92毫摩尔)在无水DMF(32毫升)中的悬浮液内，在氮气下，逐滴添加二异丙基丙二酸酯(16毫升，84毫摩尔)，并保持温度低于0℃。于氢释出停止时，在室温下，添加1，3-二溴基-2，2-二甲氧基丙烷(11.0克，42毫摩尔)，并将反应混合物于140℃下加热24小时。将已冷却的混合物倒入饱和氯化铵(100毫升)中，并以己烷(3×75毫升)萃取。将合并的有机萃液以水(100毫升)、饱和NaHCO3(50毫升)洗涤，以硫酸镁脱水干燥，并蒸发溶剂，获得17.42克淡黄色油。使残留物经过Vigreux管柱，使用空气冷凝器蒸馏，并由Analogix硅胶管柱(12克，在己烷中的20％醋酸乙酯)进一步纯化，获得3，3-二甲氧基环丁烷-1，1-二羧酸二异丙酯(6.2克，51％产率)。LCMS：RT＝3.26分钟，无母离子(Phenominex Luna C18，4.6×50毫米，自10％甲醇，90％水，0.1％TFA至90％甲醇，10％水，0.1％TFA的4分钟梯度液)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.06(2H，dq)，3.15(6H，s)，2.69(4H，s)，1.24(12H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 170.34(2C，s)，98.50，69.03(2C，s)，48.59(2C，s)，45.01，39.63(2C，s)，21.47(4C，s).
程序117
Figure A20068004366206611
[00409]将3，3-二甲氧基环丁烷-1，1-二羧酸二异丙酯(2.2克，7.63毫摩尔)在HCl(6N6毫升)中的溶液，于155-160℃下，在微波照射下加热60分钟。以醚(150毫升)稀释反应混合物，并激烈搅拌度过周末。使醚层以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得3-氧代环丁烷羧酸(1.0克，118％产率)，为褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.80(1H，宽广s.)，3.43-3.51(2H，m)，3.26-3.40(3H，m)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 203.14，180.17，51.64(2C，s)，27.32(1C，s).
程序118
Figure A20068004366206621
[00410]于3-氧代环丁烷羧酸(3.34克，29.2毫摩尔)在二氯甲烷(29毫升)中的溶液内，在0℃下，添加氯化草酰(19.0毫升，38.0毫摩尔)，接着为DMF(0.057毫升，0.731毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物溶于二氯甲烷(15毫升)中。在0℃下，于所形成的溶液中，添加水(7毫升)中的叠氮化钠(3.23克，49.7毫摩尔)，接着为四丁基溴化铵。将反应混合物激烈搅拌2小时。分离水相，并以二氯甲烷(2×40毫升)萃取。使合并的有机部份以MgSO4脱水干燥，迅速地过滤，并添加苄醇(30.4毫升，292毫摩尔)，且在减压下减少溶剂体积。将反应混合物于95℃下加热1小时。在减压下移除苄醇，并使残留油由ISCO急骤式层析(80克管柱，己烷/醋酸乙酯)纯化，获得3-氧代环丁基氨基甲酸苄酯，为淡黄色固体(693毫克，11％产率)。HPLC：RT＝1.16分钟，90％纯(Phenomenex OnyxC18，4.6×100毫米，自10％MeCN，90％水，0.1％TFA至90％MeCN，10％水，0.1％TFA的2分钟梯度液)；LCMS：RT＝2.37分钟，75％纯度，[M+H]220.1(Phenominex Luna C18，4.6×50毫米，自10％甲醇，90％水，0.1％TFA至90％甲醇，10％水，0.1％TFA的4分钟梯度液)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.32-7.38(5H，m)，5.27(1H，d，J＝3.3Hz)，5.12(2H，s)，4.33(1H，d，J＝5.5Hz)，3.40(2H，dd，J＝13.2，6.6Hz)，3.08(2H，d，J＝14.3Hz).13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 204.50，155.87，136.06，128.56(2C，s)，128.28，128.13(2C，s)，66.97，54.59(2C，s)，37.08.
程序119
Figure A20068004366206631
[00411]于3-酰基环丁基氨基甲酸苄酯(2.58克，11.77毫摩尔)在二氯甲烷(23.5毫升)中的溶液内，在0℃至-5℃下，逐滴添加DAST(4.66毫升，35.3毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌4.5小时，然后在0℃下，以饱和NaCl稀释，并以二氯甲烷(3×50毫升)萃取水层。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油由ISCO急骤式层析(120克管柱，己烷至醋酸乙酯)纯化，产生3，3-二氟环丁基氨基甲酸苄酯(1.7克，产率60％)。LCMS：RT＝2.95分钟，[M+H]242.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.30-7.41(5H，m)，5.10(2H，宽广s.)，4.99(1H，宽广s.)，4.04-4.16(1H，m)，2.90-3.04(2H，m)，2.42-2.56(2H，m)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 155.52，136.07，128.58(2C，s)，128.30，128.18(2C，s)，66.97，42.72-43.57(1C，m)，35.71-36.66(2C，m)，关于二氟碳信号的三重峰并未上升高于基线；19F NMR(471MHz，CDCl3)δppm-84.90(1F，d，J＝195.8Hz)，-97.62(1F，d，J＝201.5Hz).
程序120
Figure A20068004366206641
[00412]于3，3-二氟环丁基氨基甲酸苄酯(1.86克，7.71毫摩尔)在甲醇(49毫升)与氯仿(2毫升)中的溶液内，添加10％钯/碳(0.41克，0.39毫摩尔)，并使浆液接受气瓶氢化作用过夜。过滤反应混合物，以甲醇与HCl(1.0M)在醚(1毫升)中洗涤，并浓缩滤液。将残留物以醚研制，过滤，以醚洗涤，及干燥，获得3，3-二氟环丁胺盐酸盐，为淡黄色固体(1.01克，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(m，3H)，3.60-3.69(m，1H)，2.72-3.02(m，4H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-81.57(1F，d，J＝189.6Hz)，-97.13(1F，ddd，J＝198.8Hz，18.5Hz).
Figure A20068004366206642
[00413](R)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)脲(实例308)系按程序10中所述制成。LCMS：RT＝2.003分钟，[M+H]639(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。HPLC：RT＝4.10分钟100％纯度(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1HNMR(400MHz，溶剂)δppm 2.33-2.44(m，2H)，2.86-2.97(m，J＝15.25，7.83，7.70，3.30Hz，2H)，3.63-3.72(m，3H)，3.74-3.85(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，4.09(d，J＝7.15Hz，1H)，6.62-6.69(m，1H)，6.70-6.78(m，3H)，7.00(ddd，J＝11.13，8.11，3.30Hz，1H)，7.10-7.21(m，3H)，7.29-7.40(m，3H).
实例309
Figure A20068004366206651
(R)-N-(1-(3-环丙基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序121
[00414]于按程序3、62、5、6及7中所述制成的(S)-N-(1-(3-溴基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(50毫克，0.07毫摩尔)、环丙基二羟基硼烷(6毫克，0.07毫摩尔)、醋酸钯(II)(1毫克，0.004毫摩尔)及三环己基膦(2毫克，0.007毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的混合物内，添加K3PO4(0.072毫升，0.22毫摩尔)。将反应混合物在100℃下，于微波照射下加热15分钟。过滤反应混合物，浓缩，并使所形成的残留物由制备型HPLC(Sunfire-S5-C18，18×50毫米管柱，以10-90％MeOH/H2O梯度液洗脱，历经8分钟，以流率20毫升/分钟，及在220毫微米下的UV侦测)纯化，产生(R)-N-(1-(3-环丙基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例309，14毫克，30％产率)。LCMS：RT＝4.37分钟，[M+H]656.38(Waters Sunfire-S5-C18 4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.90(1H，dd，J＝6.60，1.92Hz)，7.81-7.84(1H，m)，7.22-7.30(5H，m)，7.16(2H，t，J＝7.56Hz)，6.93-7.00(4H，m)，6.77-6.81(1H，m)，6.68(2H，d，J＝7.42Hz)，6.62(1H，s)，6.54(1H，dd，J＝6.87，2.47Hz)，5.88(1H，t，J＝52.73Hz)，4.08(1H，d，J＝13.20Hz)，3.66(1H，d，J＝13.20Hz)，2.03(1H，ddd，J＝13.75，8.52，5.22Hz)，0.92-0.96(2H，m)，0.52-0.56(1H，m)，0.43-0.47(1H，m).
实例310
Figure A20068004366206661
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丁基苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序122
Figure A20068004366206671
[00415]于[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)亚咪唑-2-基](3-氯基吡啶基)二氯化钯(II)(8毫克，0.01毫摩尔)在NMP(0.5毫升)中的溶液内，添加THF中的溴化异丁基锌(II)(0.5M，0.7毫升，0.35毫摩尔)，接着为无水THF中的按程序62、5及6所述制成的(S)-1-(3-溴基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺(50毫克，0.11毫摩尔)。将反应混合物于75℃下加热过夜。以EtOAc稀释反应混合物，并将有机层以饱和NH4Cl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及浓缩，产生(R)-1-(4-氟基-3-异丁基苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙胺。LCMS：RT＝3.62分钟，[M-NH2]417(Waters Sunfire-S5-C18 4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
Figure A20068004366206672
[00416]按照程序7，制成(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丁基苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例310)(13毫克，18％产率)。LCMS：RT＝4.68分钟，[M+H]624.33(Waters Sunfire-S5-C18 4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.89(1H，dd，J＝6.46，2.06Hz)，7.82(1H，ddd，J＝8.45，4.61，2.34Hz)，7.37(1H，s)，7.22-7.30(6H，m)，7.16(2H，t，J＝7.56Hz)，6.98(1H，t，J＝8.80Hz)，6.87-6.90(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝6.74，2.61Hz)，6.71(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.15Hz)，4.07(1H，d，J＝12.92Hz)，3.78(1H，d，J＝13.20Hz)，2.47-2.52(1H，m)，2.40-2.45(1H，m)，1.80(1H，dt，J＝13.54，6.84Hz)，0.85(6H，dd，J＝9.62，6.60Hz).
实例311
Figure A20068004366206681
(S)-4-氟-N-(2-羟基-2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序123
Figure A20068004366206682
[00417]于NaH(60％，于油中，0.24克，6毫摩尔)在无水THF(25毫升)中的悬浮液内，在氮气下，添加15-冠状-5醚(0.06克)。使此悬浮液在冰浴中冷却。使双(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(2.10克，6毫摩尔)与苄基膦酸二乙酯(1.37克，6毫摩尔)溶于THF(12毫升)中，并添加至此悬浮液内。将反应混合物在冰浴温度下搅拌15分钟，使其温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并以醚(2x)萃取。以10％NaHSO3、饱和NaCl洗涤合并的醚层，以K2CO3脱水干燥，过滤，及由ISCO纯化，使用0-4％EtOAc/己烷的梯度液作为洗脱剂，获得3，3′-(2-苯基乙烯-1，1-二基)双((三氟甲氧基)苯)，为无色油(1.34克，53％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.33(m，2H)，7.2-7.1(m，8H)，7.04(s，1H)，7.0-6.97(m，3H).
程序124
Figure A20068004366206691
[00418]使3，3′-(2-苯基乙烯-1，1-二基)双((三氟甲氧基)苯)(1.30克，3.06毫摩尔)、R，R-MnCl(沙林)(0.40克，0.64毫摩尔)、4-苯基吡啶-N-氧化物(0.22克，1.27毫摩尔)在CH2 Cl2(30毫升)中的混合物，于冰浴中冷却。添加冷漂白剂(在水中的6.2％NaOCl，11.54克，9.52毫摩尔)，并使反应混合物温热至室温，且搅拌48小时。以CH2Cl2稀释深褐色反应混合物，并经过硅藻土过滤。分离有机层，以水、饱和NaCl洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生深褐色油。使所形成的油由ISCO纯化，使用0-7％EtOAc/己烷的梯度液，获得(S)-3-苯基-2，2-双(三氟甲氧基)苯基)环氧乙烷，为淡黄色油(0.96克，71％产率)。HPLC：RT＝4.68分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％磷酸的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.4-7.0(m，13H)，4.32(s，1H).
程序125
Figure A20068004366206701
[00419]于叠氮化钠(65毫克，1毫摩尔)在甲苯(9.1毫升)中的经-78℃下冷却的悬浮液内，添加1M二氯化甲基铝(0.91毫升，0.91毫摩尔)。将反应混合物于-78℃下搅拌4小时。使(S)-3-苯基-2，2-双(三氟甲氧基)苯基)环氧乙烷(0.2克，0.45毫摩尔)溶于甲苯(0.5毫升)中，并经由注射器逐滴添加。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后使其温热至室温，并搅拌过夜。以EtOAc(5毫升)稀释反应混合物，并添加NaN3(1克)与水(1毫升)，且搅拌1小时。使所形成的混合物经过硫酸钠垫片过滤，并使滤液浓缩成黄色油。使残留物由ISCO纯化，使用0-30％EtOAc/己烷的梯度液作为洗脱剂，获得(S)-2-叠氮基-1-苯基-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醇，为淡黄色油(69毫克，31％产率)。HPLC：RT＝4.438分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％磷酸的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.5-7.0(m，13H)，5.63(d，1H)，2.35(d，1H).
程序126
Figure A20068004366206711
[00420]使(S)-2-叠氮基-1-苯基-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(64毫克，0.132毫摩尔)与10％Pd/C(40毫克)在甲醇(2毫升)中的浆液，于室温下接受气瓶氢化作用过夜。使反应混合物经过硅藻土过滤，并浓缩滤液，获得(S)-2-氨基-1-苯基-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醇，为淡黄色油(53毫克，87％产率)。HPLC：RT＝3.40分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％磷酸的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。LCMS：[M+H]458.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
程序127
Figure A20068004366206712
[00421]将(S)-2-氨基-1-苯基-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(44毫克，0.096毫摩尔)、4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(20毫克，0.096毫摩尔)、EDCI(28毫克，0.14毫摩尔)、HOBt(14毫克，0.096毫摩尔)及催化量的DMAP在乙腈(3毫升)中的溶液，于室温下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc稀释，并以1N HCl、1N NaOH、饱和NaCl连续洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由制备型HPLC纯化，Shimadzu-YMC Sunfire 5μ管柱，30×100毫米，以50-100％MeOH(90％，在H2O中，0.1％TFA)梯度液洗脱，历经10分钟，以流率40毫升/分钟，及在220毫微米下的UV侦测。分离(S)-4-氟-N-(2-羟基-2-苯基-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例311)，为无色薄膜(10毫克，15％产率)。HPLC：RT＝4.143分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。LCMS：[M+H]648.0(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.23(m，1H)，7.37-6.9(m，15H)，5.41(s，1H).
实例312
Figure A20068004366206721
(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺
程序128
[00422]于4，4，4-三氟丁酸(13毫克，0.09毫摩尔)在DCM(0.8毫升)中的溶液内，添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三咯啶基鏻(52毫克，0.1毫摩尔)、(R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(40毫克，0.08毫摩尔)，接着为NMM(28微升，0.25毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后于60℃下再16小时。以EtOAc(10毫升)稀释反应混合物，并将有机层以H2O洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由制备型HPLC纯化，Phenomenex Luna C18管柱，30×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测；40-100％ACN(90％，在水中，0.1％TFA)梯度液，历经10分钟，以流率40毫升/分钟，及在220毫微米下的UV侦测。分离(R)-4，4，4-三氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例312)，为冻干物(27毫克，55％产率)。LCMS：RT＝2.15分钟，[M+H]608.2(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝3.79分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％ACN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18(d，J＝6.05Hz，3H)，1.24(d，J＝6.05Hz，3H)，2.34-2.48(m，2H)，2.51-2.61(m，2H)，3.79(d，J＝13.19Hz，1H)，3.98(d，J＝13.19Hz，1H)，4.29-4.39(m，1H)，6.12-6.44(m，1H)，6.67-6.82(m，4H)，6.91-7.07(m，4H)，7.10-7.19(m，3H)，8.29(s，1H).
实例313
Figure A20068004366206741
6-(4-(2-(3-环戊基脲基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯氧基)己酸乙酯
程序129
Figure A20068004366206742
[00423]于经烘箱干燥的3颈10毫升圆底烧瓶中，在氮气下，添加按程序11、6、2及59中所述制成的1-环戊基-3-(2-(4-羟苯基)-1，1-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲(50毫克，0.1毫摩尔)、三苯膦(34毫克，0.1毫摩尔)、6-羟基己酸乙酯(17毫克，0.1毫摩尔)及无水THF(0.5毫升)。使反应混合物于冰-甲醇浴中冷却，并经由注射器添加偶氮二羧酸二乙酯(23毫克，0.13毫摩尔)。使反应物温热至室温，并搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，并由ISCO硅胶层析纯化，使用5-25％EtOAc/己烷的梯度液作为洗脱剂，产生6-(4-(2-(3-环戊基脲基)-2，2-双(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯氧基)己酸乙酯(实例313)，分离为白色固体(43毫克，61％产率)。HPLC：RT＝4.69分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。LC/MS[M+H]711.3(Phenomenex Luna C185μ管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33(t，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(s，2H)，6.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(t，J＝6.1Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.62(t，J＝6.6Hz，1H)，2.30-2.27(m，2H)，1.82-1.14(m，17H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H).
实例314
Figure A20068004366206751
1-(2，2-二氟环己基)-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲
程序130
Figure A20068004366206761
[00424]在0℃下，于2，5-二氧代环戊羧酸苄酯(2.58克，10.35毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内，添加2-氨基环己醇(1.25克，10.87毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，并以0.25N HCl(8毫升)使反应淬灭。在真空下移除MeOH，并以CH2Cl2(4×10毫升)萃取水层。将合并的有机层以饱和NaCl(20毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由ISCO层析(40克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-5％，历经15分钟，5-10％，历经7分钟)，在滞留时间为11-13分钟下，获得2-羟基环己基氨基甲酸苄酯，为淡黄色固体(2.15克，83％产率)。HPLC：RT＝2.83分钟，纯度95％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.33ppm，5H，m；5.16ppm，1H，m；5.09ppm，2H，s；3.95ppm，1H，s；3.68ppm，1H，m；1.54ppm，8H，m.
Figure A20068004366206762
[00425]将CrO3(0.70克)在浓H2SO4(0.61毫升)中的混合物，以H2O稀释成体积为6毫升。于2-羟基环己基氨基甲酸苄酯(1.60克，6.43毫摩尔)在丙酮(5.4毫升)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加Jones试剂(5.51毫升，1.17M，6.43毫摩尔)，历经5分钟。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，以20％K2CO3水溶液，使反应淬灭至pH＝8。以EtOAc(3×15毫升)萃取水层。将合并的有机层以饱和NaCl(20毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的粗制黄色油由ISCO层析(40克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-30％，历经8分钟，30-45％，历经10分钟)，在滞留时间为8.5-11分钟下，获得2-氧代环己基氨基甲酸苄酯，为无色油(1.26克，79％产率)。HPLC：RT＝2.69分钟，纯度99％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.33ppm，5H，m；5.76ppm，1H，s；5.11ppm，2H，m；4.27ppm，1H，m；2.65ppm，1H，dd，J＝6.60，2.75Hz；2.52ppm，1H，m；2.38ppm，1H，m；2.13ppm，1H，m；1.89ppm，1H，m；1.77ppm，1H，m；1.64ppm，1H，m；1.42ppm，1H，m.
Figure A20068004366206771
[00426]在室温下，于2-酮氧代环己基氨基甲酸苄酯(294毫克，1.19毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加DAST(0.5毫升，3.92毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时，冷却至0℃，并由添加饱和NaCl(1毫升)使反应淬灭。分离水相，并以DCM(3×8毫升)萃取。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由ISCO层析(12克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-30％，历经15分钟，30-45％，历经10分钟)，在滞留时间为7-10分钟下，获得2，2-二氟环己基胺基甲酸苄酯，为褐色油(272毫克，85％产率)。HPLC：RT＝3.03分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.34ppm，5H，m；5.12ppm，2H，m；4.99ppm，1H，d，J＝8.35Hz；3.93ppm，1H，m；2.18ppm，1H，m；2.04ppm，1H，m；1.77ppm，2H，m；1.46ppm，4H，m.
Figure A20068004366206781
[00427]将2，2-二氟环己基胺基甲酸苄酯(38毫克，0.14毫摩尔)在6N HCl(2毫升)中的溶液，于100℃下加热2小时。将已冷却的反应混合物以醚(3×1毫升)萃取，并浓缩合并的有机层，而得2，2-二氟环己胺盐酸盐，为淡褐色固体(23毫克，96％，粗制物)。
Figure A20068004366206782
[00428]1-(2，2-二氟环己基)-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)脲(实例314)系按程序12中所述制成(43毫克，60％产率)。LC/MS：RT＝4.07分钟，[M+H]587.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc的10-90％MeCN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
实例315
Figure A20068004366206791
(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯并硫酰胺
程序131
[00429]于按程序3、4、5、6及7中所述制成的(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(105毫克，0.17毫摩尔)在甲苯(5.2毫升)中的经搅拌溶液内，添加Lawesson氏试剂(83毫克，0.20毫摩尔)。将反应混合物于110℃下加热。在8小时后，浓缩反应混合物，并使残留物由ISCO管柱层析(EtOAc/己烷0-100％，SiO2)纯化，提供(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯并硫酰胺(实例315，89毫克，83％产率)，为黄色油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.92(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.22-6.86(m，11H)，6.72(d，J＝5Hz，2H)，5.92-5.70(m，1H)，4.36(d，J＝15Hz，1H)，3.82(d，J＝10Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δppm 195(C＝S)；LC/MS：RT＝4.393分钟，[M+H]632.4(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc的10-90％MeCN/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
实例316
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，2，2-三氟乙烯基氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序132
Figure A20068004366206802
[00430]在-78℃及氩气下，于按程序3、4、5、6、7、59及68中所述制成的(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(31毫克，0.046毫摩尔)在无水THF(0.7毫升)中的溶液内，逐滴添加nBuLi(2.5M，在己烷中，0.25毫升，0.625毫摩尔)。使反应混合物温热至-5℃，历经1.5小时期间。于搅拌总计2小时后，由添加饱和NH4Cl使反应混合物淬灭，并以EtOAc萃取水相，且浓缩有机层。使所形成的残留物由逆相HPLC纯化，获得纯所要的产物(7毫克，23％产率)。LC-MS：RT＝4.19分钟，[M+H]654.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.85(m，1H)，8.00(m，2H)，7.47(t，J＝8.8Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，2H)，7.07(m，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.90(m，1H)，6.88-6.83(m，2H)，6.75(m，1H)，4.01(AB，J＝12.9Hz，2H)，1.27，1.21(d，J＝6.1Hz，6H).
实例317
(R)-1-(2-环丙基-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序133
Figure A20068004366206812
[00431]按照程序14，制成(R)-N-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.9克，92％产率)。经由chiral AD管柱(20％异丙醇/庚烷/0.1％DEA)分离两种非对映异构体，获得(R)-N-((S)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.02克)，为快速洗脱异构体，与(R)-N-((R)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.88克)，为缓慢洗脱异构体。(R)-N-((R)-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：LCMS：RT＝4.08分钟，[M+H]548.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220下监测)。
Figure A20068004366206821
[00432]在0℃及氩气下，于按程序6与10中所述制成的(R)-1-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)丁-3-烯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(40毫克，0.070毫摩尔)在无水甲苯(1毫升)中的溶液内，添加二乙锌(1.0M，在己烷中，1.2毫升，1.2毫摩尔)，接着逐滴添加二碘甲烷(0.2毫升)。使反应混合物慢慢温热至110℃，并于110℃下加热1小时。于冷却后，添加1N HCl，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。以EtOAc萃取反应混合物，并将有机层以H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以具有0.1％TFA，H2O中的50-100％MeOH洗脱，40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，获得(R)-1-(2-环丙基-1-(4-氟基-3-(三氟甲基)-苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例317)，为白色固体(13毫克，产率32％)。LCMS：RT＝3.26分钟，[M+H]583.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的50-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.55(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.12(t，J＝9.3Hz，1H)，6.94-6.85(m，3H)，5.84(tt，J＝52.8，2.8Hz，1H)，5.61(br，s，1H)，4.78(br，t，J＝6.1Hz，1H)，3.69(m，2H)，2.31(m，2H)，0.36(m，3H)，0.00(m，2H).
实例318
(R)-3-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-3-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯
程序134
[00433](R)-3-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-3-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸系按程序3、4、5、14、6、7及23中所述制成(32毫克，79％产率)。LCMS：2.03分钟，[M+H]584.2(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.70(s，2H)，6.18(t，J＝53Hz，1H)，6.97(d，J＝8.79Hz，1H)，7.08(t，J＝8.79Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.19(d，J＝10.44Hz，1H)，7.34-7.50(m，3H)，8.05-8.18(m，3H).
Figure A20068004366206842
[00434]于(R)-3-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-3-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸(32毫克，0.055毫摩尔)在甲苯(0.5毫升)中的溶液内，添加DPPA(18毫克，0.066毫摩尔)与TEA(7毫克，0.066毫摩尔)。将反应混合物于100℃下加热1小时，接着添加MeOH与TEA。将反应物在65℃下加热过夜。添加过量K2CO3，并将反应物加热至回流，历经3小时。浓缩反应混合物，并使所形成的残留物由制备型HPLC(phenominex 30×100毫米管柱，30-100％MeOH(90％，在水中，0.1％TFA)梯度液，历经12分钟，以流率40毫升/分钟，及在220毫微米下的UV侦测)纯化，产生(R)-3-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-3-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(实例318)，为白色固体(5毫克，15％产率)。LCMS：RT＝3.92分钟，[M+H]613.3(4分钟PhenomenexLuna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.74(s，3H)，3.87-4.11(m，2H)，4.89(m，1H)，5.86(t，1H)，6.95(d，1H)，6.99-7.13(m，5H)，7.28-7.40(m，3H)，8.09-8.16(m，1H)，8.26(d，1H)，8.94(s，1H).
实例319
Figure A20068004366206851
(R)-2，3，5，6-四氟基-4-(4-((3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸
程序135
Figure A20068004366206852
[00435]于按程序3、4、5、6及12中所述制成的(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(丙-2-炔基)脲(5.0毫克，0.01毫摩尔)在水与叔-丁醇的1∶1混合物(100微升)中的悬浮液内，添加4-叠氮基-2，3，5，6-四氟苯甲酸(2.3毫克，0.01毫摩尔)，接着为抗坏血酸钠(在H2O中的1M溶液，100微升)与CuSO4·5H2O(1毫克)。将反应混合物于密封小玻瓶中激烈搅拌过夜。以H2O稀释反应混合物，并以EtOAc(3x)萃取。浓缩合并的有机部份，并使残留物溶于MeOH中，且由制备型HPLC(Phenoma Onyx Monolithic 10×100毫米；以具有0.1％TFA的10％-90％MeCN/H2O洗脱，于220毫微米下监测)纯化，提供(R)-2，3，5，6-四氟基-4-(4-((3-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸(实例319，5.7毫克，78％产率)。LC/MS：RT＝3.610分钟，[M+H]742.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％NH4OAc的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.02(s，1H)，7.10-6.79(m，11H)，6.53(d，J＝5Hz，2H)，6.27-6.04(m，1H)，4.38-4.31(m，2H)，3.81(d，J＝15Hz，1H)，3.73(d，J＝10Hz，1H).
实例320
Figure A20068004366206861
(R)-N-(1-(4-胺甲酰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序136
Figure A20068004366206871
于按程序3、4、5、6、7、56、57及23中所述制成的(R)-4-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯甲酸(224毫克，0.4毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中的悬浮液内，添加三乙胺(97微升，0.70毫摩尔)，接着为六氟磷酸氟-N，N，N′，N′-四甲基甲銤(TFFH)(138毫克，0.5毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物，并使残留物由急骤式层析(40克硅胶；0-40％醋酸乙酯，己烷梯度液，历经14分钟，40毫升/分钟)纯化，提供氟化(R)-4-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯甲酰(127毫克，56％产率)。LCMS：RT＝2.39分钟，[M+H]644(Chromolith Performance 18e4.6×100毫米管柱，10-90％甲醇，水，具有0.1％三氟醋酸的梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟)。
Figure A20068004366206872
[00437]于氟化(R)-4-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯甲酰(20毫克，0.03毫摩尔)在乙腈(1毫升)中的悬浮液内，添加氨(7分钟甲醇，20微升，0.14毫摩尔)。将反应混合物搅拌24小时。浓缩反应混合物，并使残留物急骤式层析(4克硅胶；0-100％醋酸乙酯，己烷梯度液，历经14分钟，18毫升/分钟)纯化，提供(R)-N-(1-(4-氨基甲酰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例320，13毫克，65％产率)。LCMS：RT＝1.81分钟，[M+H]631(Chromolith Performance 18e 4.6×100毫米管柱，50-90％甲醇，水，具有0.1％三氟醋酸的梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.86(1H，d，J＝4.83Hz)，7.77(1H，dt，J＝8.35，2.20Hz)，7.71(2H，d，J＝8.35Hz)，7.14-7.25(3H，m)，7.08(3H，t，J＝7.47Hz)，6.85-6.90(3H，m)，6.71(1H，s)，6.63(2H，d，J＝7.03Hz)，6.05(1H，s)，5.88(1H，tt，JHH＝2.75Hz，JHF＝53Hz)，5.70(1H，s)，3.86(2H，dd，J＝37.4，13.2Hz).
实例321
N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)-4，5-二氢异噁唑-3-羧酰胺
程序137
Figure A20068004366206891
[00438](R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺系经由程序3、4、5及6中所述的方法制成。5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)-4，5-二氢异噁唑-3-羧酸系按医药化学期刊2006，49，14，4055中所述制成。于(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(60毫克，0.14毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中的溶液内，添加N-甲基吗福(26毫克，0.28毫摩尔)、PyBrOP(73毫克，0.14毫摩尔)及5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)-4，5-二氢异噁唑-3-羧酸(40毫克，0.14毫摩尔)。将所形成的溶液于室温下搅拌16小时。以MeOH(0.5毫升)稀释所形成的溶液，并由制备型HPLC(YMC Sunfire 30×100毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化。在滞留时间为11.29分钟下，分离(N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-5-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羟丙-2-基)-4，5-二氢异噁唑-3-羧酰胺(实例321，3毫克，3％产率)，为无色油。LCMS：RT＝2.18分钟，[M+H]689.45(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝4.14分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)非对映异构比例为1∶1；7.28-6.86ppm，24H，m；6.64ppm，1H，m；6.61ppm，1H，m；5.88ppm，2H，t，J＝60.0Hz；5.16ppm，2H，t，J＝16.0Hz；3.94ppm，1H，d，J＝12.0Hz；3.88ppm，1H，d，J＝12.0Hz；3.75ppm，1H，d，J＝12.0Hz；3.68ppm，1H，d，J＝12.0Hz；3.61ppm，2H，m；3.40ppm，1H，dm，J＝12.0Hz；3.33ppm，1H，dm，J＝12.0Hz.
实例322
Figure A20068004366206901
(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序138
Figure A20068004366206902
[00439]使(R)-N-(1-(4-(溴基甲基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(按程序3、4、5、6、7、56、57、100及32中所述制成，24毫克，0.035毫摩尔)溶于0.5毫升甲醇中。于此溶液中，添加甲醇钠(25重量％，0.5毫升)，并将反应混合物搅拌40分钟。以1.0M HCl使反应淬灭，并以醋酸乙酯萃取。使有机层以硫酸镁脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油急骤式层析(4克硅胶管柱，0-100％EtOAc/己烷梯度液，历经11分钟，流率18毫升/分钟)纯化，提供(R)-4-氟-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例321)，为白色固体(15毫克，67％产率)。LC/MS：RT＝1.62分钟，[M+H]642(ChromolithPerformance 18e 4.6×100毫米管柱，50-90％乙腈，水，具有0.1％三氟醋酸的梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.91(1H，d，J＝7.15Hz)，7.77-7.87(1H，m)，7.08-7.44(7H，m)，6.97-7.05(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.79Hz)，6.66-6.75(3H，m)，5.87(1H，tt，JHH＝2.75Hz，JHF＝53Hz)，4.47(2H，s)，4.09(1H，d，J＝13.2Hz)，3.81(1H，d，J＝13.2Hz)，3.42(3H，s).
实例323A
Figure A20068004366206911
(S)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺
实例323B
(R)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺
程序139
Figure A20068004366206921
[00440]于2-氨基-4，4，4-三氟丁酸(239.0毫克，1.52毫摩尔)在二噁烷(6毫升)中的溶液内，添加10％Na2CO3，接着为碳氯酸(9H-茀-9-基)甲酯(394.0毫克，1.52毫摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下1小时。将反应混合物倒入醚与水的混合物中。以浓HCl处理水层，接着以3×EtOAc萃取。合并有机层，并以MgSO4脱水干燥，及浓缩。使残留物由ISCO层析(10克管柱，以含有0.1％AcOH的0-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，产生1-氨基-4，4，4-三氟-1-氧代丁-2-基胺基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯，为白色固体(260.0毫克，产率45％)。LCMS：RT＝3.06分钟，[M+H]380.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
程序140
Figure A20068004366206931
[00441]于按程序3、4、5及6中所述制成的(R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(31毫克，0.07毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液内，添加1-氨基-4，4，4-三氟-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(31毫克，0.08毫摩尔)，接着为PyBrOP与iPr2NEt。将反应混合物于室温下搅拌72小时，并浓缩。使残留物由制备型HPLC(Axia柱，30×100毫米，具有0.1％TFA的60-100％MeOH/H2O，历经12分钟，流率40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生4，4，4-三氟-1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯，为白色固体(20毫克，38％产率)。LCMS：RT＝4.5分钟，[M+H]787.3(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。由由Chiralpak AD管柱，以10％MeOH/EtOH(1∶1)/90％庚烷洗脱，以流率20毫升/分钟，分离此非对映异构体混合物。使(S)-4，4，4-三氟-1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯在滞留时间为8.26分钟下洗脱，并分离，为白色固体(10毫克)。使(R)-4，4，4-三氟-1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯在滞留时间为12.97分钟下洗脱，并分离，为白色固体(10毫克)。(S)-4，4，4-三氟-1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯与(R)-4，4，4-三氟-1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的立体化学系任意指定。
程序141
Figure A20068004366206941
[00442]于(S)-4，4，4-三氟-1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-物-9-基)甲酯(10毫克，0.01毫摩尔)在DCM(0.5毫升)中的溶液内，添加六氢哌啶(20毫克，0.1毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，并浓缩。使残留物由制备型HPLC(Axia管柱，30×100毫米，具有0.1％TFA的30-100％MeOH/H2O，历经12分钟，流率40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生(S)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例323A)，为白色固体(6毫克，82％产率)。LCMS：RT＝3.1分钟，[M+H]565.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.14(1H，s)，7.17-7.22(1H，m)，7.12(2H，t，J＝7.33Hz)，7.03-7.08(2H，m)，6.96-7.02(2H，m)，6.88(3H，s)，6.59(2H，d，J＝7.07Hz)，5.85(1H，t，J＝2.53Hz)，4.09(1H，s)，3.91(1H，d，J＝13.14Hz)，3.71(1H，d，J＝13.39Hz)，2.66(2H，m)。(R)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例323B)系以此处的相同方法制成，并分离，为白色固体(6毫克，82％产率)。LCMS：RT＝3.1分钟，[M+H]565.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(1H，s)，7.19(1H，t，J＝7.33Hz)，7.08-7.15(4H，m)，6.93-7.00(2H，m)，6.84-6.92(2H，m)，6.81(1H，s)，6.58(2H，d，J＝7.07Hz)，5.84(1H，t，J＝2.65Hz)，4.26(1H，d，J＝5.56Hz)，3.76-3.86(2H，m)，2.53(1H，d，J＝10.61Hz)，2.43-2.49(1H，m)。(S)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例323A)与(R)-2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例323B)的立体化学系任意指定。
实例324
Figure A20068004366206961
2-氨基-3，3，3-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丙酰胺
程序142
[00443]在0C下，于2-氨基-3，3，3-二氟丙酸(143毫克，0.1毫摩尔)在1，4-二噁烷(1.3毫升)中的溶液内，添加10％Na2CO3水溶液(2.6毫升)，接着逐滴添加1，4-二噁烷(2.6毫升)中的碳氯酸苄酯(170毫克，0.1毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后使其温热室温，并于室温下搅拌72小时。浓缩反应混合物，并使残留物由制备型HPLC(Phenomenex LunaAXIA 5μ，21.2×100毫米，含有0.1％TFA的10％-90％ACN/H2O，流率20毫升/分钟，梯度时间10分钟)纯化，产生2-(苄氧羰基氨基)-3，3，3-三氟丙酸，为白色固体(108毫克，76％产率)。HPLC：RT＝2.64分钟，[M+Na]300.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.12-7.22，m，5H；4.96，s，2H；4.92-4.99，m，1H.
Figure A20068004366206971
[00444]按照程序140，制成1，1，1-三氟-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-3-氧代丙烷-2-基氨基甲酸苄酯，为黄色固体(13毫克，25％产率)。HPLC：RT＝4.15分钟，[M+H]685.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.26-7.51，m，6H；7.18-7.23，m，1H；6.97-7.15，m，7H；6.84-6.93，m，3H；6.58-6.61，m，2H；5.71-5.98，t，J＝34，1H；5.73，m，1H；5.07-5.11，m，2H；4.87，m，1H；3.81-3.90，m，1H；3.69-3.73，m，1H.
Figure A20068004366206972
[00445]于1，1，1-三氟-3-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙氨基)-3-氧代丙烷-2-基氨基甲酸苄酯(10毫克，0.014毫摩尔)在CH2Cl2(0.5毫升)中的溶液内，添加TMSI(18毫克，0.094毫摩尔)。将反应混合物密封，并于室温下搅拌20小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物由制备型HPLC(Phenomenex Luna AXIA 5μ，21.2×100毫米，含有0.1％TFA的10％-90％ACN/H2O，流率20毫升/分钟，梯度时间10分钟)纯化，产生2-氨基-3，3，3-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丙酰胺(实例324)，为白色固体(5毫克，65％产率)。HPLC：RT＝1.90分钟，[M+H]551.5(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.82-7.85，m，1H；7.19-7.23，m，1H；7.11-7.17，m，2H；7.07-7.11，m，1H；6.98-7.03，m，3H；6.89-6.93，m，2H；6.80-6.86，m，1H；6.61-6.64，m，2H；5.73-5.99，t，J＝52，1H；4.00-4.03，J＝12，d，1H；3.98，m，1H；3.63-3.67，d，J＝12，1H；
实例325
Figure A20068004366206981
3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺
程序143
Figure A20068004366206991
[00446]将3-氨基-4，4，4-三氟丁酸(628毫克，4毫摩尔)与异苯并呋喃-1，3-二酮(592毫克，4毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，于微波照射下加热至140℃，历经15分钟。使反应混合物由制备型HPLC(AXIA Luna管柱，30×75毫米，具有0.1％TFA的10-100％ACN/H2O，历经10分钟，流率40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-4，4，4-三氟丁酰胺(620毫克，54％产率)。LCMS：RT＝1.54分钟，[M+H]288.2(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
[00447]3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例325)系按程序140中所述制成，为白色固体(12毫克，27％产率)。LCMS：RT＝3.62分钟，[M+H]695.3(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76-7.88(4H，m)，7.15-7.01(3H，m)，6.91-6.97(2H，m)，6.80-6.86(2H，m)，6.61-6.72(3H，m)，6.54(2H，dd，J＝13.26，7.71Hz)，6.21(1H，d，J＝4.55Hz)，5.84(1H，t，J＝2.78Hz)，5.25(1H，m)，3.87(1H，d，J＝13.14Hz)，3.71(1H，ddd，J＝15.66，11.49，4.42Hz)，3.62-3.55(1H，m)，2.85-2.95(1H，m).
实例326
Figure A20068004366207001
3-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺
程序144
Figure A20068004366207002
[00448]于3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例325，30毫克，0.04毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的溶液内，添加肼(0.03毫升，1毫摩尔)，并将反应混合物于50℃下加热4小时。使反应混合物由制备型HPLC (AXIA Luna管柱，30×75毫米，具有0.1％TFA的10-100％ACN/H2O，历经10分钟，流率40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生3-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例326)，为白色固体(7毫克，24％产率)。LCMS：RT＝3.62分钟，[M+H]565.2(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.34(1H，d，J＝17.94Hz)，7.13-7.24(3H，m)，6.96-7.11(4H，m)，6.82-6.92(3H，m)，6.62(2H，d，J＝7.83Hz)，5.86(1H，t，J＝1.77Hz)，3.88(1H，t，J＝12.63Hz)，3.75-3.84(1H，m)，3.70(1H，d，J＝13.14Hz)，2.82-2.93(1H，m)，2.77(1H，m).
实例327
3-氨基-1，1，1-三氟-4-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺基)-2-(三氟甲基)丁-2-醇
程序145
Figure A20068004366207012
[00449]于按实例293中所述制成的2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(20毫克，0.028毫摩尔)在THF(0.5毫升)中的溶液内，添加硼烷(0.2毫升，在THF中的1.0M溶液)。于氢释出停止后，将溶液于密封微波小玻瓶中，在微波照射下，于100℃下加热5分钟。在氮气流下移除溶剂，然后将THF(0.5毫升)添加至残留物中，接着为BF3·Et2O(30毫克，0.21毫摩尔)与LAH(0.2毫升，在THF中的1.0M溶液)。于氢气体的释出已停止后，将密封的微波小玻瓶在100℃下加热10分钟。于氮气流下移除溶剂，并使残留物溶于NH4OH(约10毫升)中。添加LiCl(10％，约10毫升)，并以DCM(3×10毫升)萃取水溶液。使合并的有机部份在减压下浓缩，并由制备型TLC(25×25毫米，硅胶1毫米，以己烷∶EtOAc 4∶1洗脱)纯化。在Rf为0.5下，分离3-氨基-1，1，1-三氟-4-((R)-1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙氨基)-2-(三氟甲基)丁-2-醇(实例327，5毫克，20％产率)，为无色油。LCMS：RT＝3.88分钟，[M+H]693.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝3.88分钟，纯度91％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.15ppm，3H，m；7.05ppm，1H，m；6.86ppm，2H，d，J＝8.0Hz；6.83ppm，3H，m；6.61ppm，2H，d，J＝8.0Hz；5.87ppm，1H，tt，J＝52.0Hz与J＝4.0Hz；4.41ppm，1H，七重峰，J＝8.0Hz；3.57ppm，1H，d，J＝12.0Hz；3.48ppm，1H，d，J＝12.0Hz；2.99ppm，2H，m；2.53ppm，1H，brt；1.27ppm，3H，d，J＝8.0Hz；1.25ppm，3H，d，J＝8.0Hz.
实例328
Figure A20068004366207031
(R)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(3-((二甲氨基)甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲
程序146
Figure A20068004366207032
[00450]按照程序3、62、5及6，制成N-(1-(3-溴基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，并由手性制备型HPL C(Chiralpak AD管柱，5×50公分，以60％IPA/庚烷同溶剂洗脱，50毫升/分钟，于254毫微米下监测)，分离非对映异构体混合物，以滞留时间为40分钟，产生(R)-N-((S)-1-(3-溴基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色泡沫物(3.92克，33％产率)。
[00451]于Pd(OAc)2(9毫克，0.04毫摩尔)与PPh3(2毫克，0.008毫摩尔)在DMF中的悬浮液内，添加Bu4NBr(265毫克，0.8毫摩尔)、按程序62中所述制成的(R)-N-((S)-1-(3-溴基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500毫克，0.8毫摩尔)、苯乙烯(137毫克，1.3毫摩尔)及K2CO3(136毫克，1.0毫摩尔)。将反应混合物除气，并以氩逆充填数次。将反应混合物在85℃下加热16小时。然后将反应混合物倒入饱和NH4Cl中，并以EtOAc萃取水相。使合并的有机部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO层析(12克管柱，0-30％EtOAc/己烷)纯化，产生(R)-N-((R)-1-(4-氟基-3-苯乙烯基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(119毫克，23％产率)。LCMS：RT＝4.62分钟，[M+H]632(Phenomenex Luna C18，50×4.6毫米，具有0.1％TFA的10％-90％H2O/ACN，4分钟梯度，流率4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
Figure A20068004366207041
[00452]使用程序6与12中所述的方法，制成(R，E)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(4-氟基-3-苯乙烯基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲，为透明油(170毫克，57％产率)。LCMS：RT＝4.19分钟，[M+H]661(Phenomenex Luna C18，50×4.6毫米，具有0.1％TFA的10％-90％H2O/ACN，4分钟梯度，流率4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
程序147
Figure A20068004366207051
[00453]于(R，E)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(4-氟基-3-苯乙烯基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲(509毫克，0.8毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，在0℃下，添加4-甲基吗啉N-氧化物(104毫克，0.8毫摩尔)。使臭氧起泡经过所形成的黄色溶液中，历经10分钟。移除反应溶剂，并使残留物由ISCO层析(12克管柱，0-30％EtOAc/己烷)纯化，产生(R)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(4-氟基-3-甲酰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲，为无色油(106毫克，23％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.22(s，1H)，8.06(m，1H)，7.67(dd，J＝6.19，2.65Hz，1H)，7.16(m，4H)，6.85(m，3H)，6.69(m，3H)，5.85(m，1H)，5.40(d，J＝6.57Hz，1H)，4.00(m，1H)，2.90(m，2H).
程序148
Figure A20068004366207052
[00454]于(R)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(4-氟基-3-甲酰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲(20毫克，0.03毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的溶液内，添加NHMe2(0.009毫升)与一滴醋酸。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，接着添加NaCNBH3(2毫克，0.03毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。于减压下移除溶剂，并使残留物于饱和NaHCO3与EtOAc的间作分液处理。浓缩有机相，并由制备型HPLC(Phemomenex Luna 5μC18 Axia管柱，21×100毫米，具有0.1％TFA的10％-90％H2O/ACN，于220毫微米下监测)纯化，产生(R)-1-(3，3-二氟环丁基)-3-(1-(3-((二甲氨基)甲基)-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)脲(实例328，8毫克，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.28(d，J＝2.27Hz，1H)，7.09(m，7H)，6.88(d，J＝8.84Hz，1H)，6.63(d，J＝7.07Hz，2H)，6.51(宽s.，1H)，5.88(m，1H)，4.34(d，J＝12.63Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.87(m，1H)，3.31(d，J＝12.63Hz，2H)，2.92(m，3H)，2.74(d，J＝2.78Hz，3H)，2.70(d，J＝3.28Hz，3H)，2.46(m，2H).
实例329A
Figure A20068004366207061
(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺
实例329B
Figure A20068004366207071
(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺
程序149
Figure A20068004366207072
[00455]于按程序4中所述制成的(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(860毫克，3.0毫摩尔)在吡啶(6毫升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(830毫克，12.0毫摩尔)，并将反应混合物于100℃下加热2小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物溶于EtOAc(50毫升)中，以1N HCl(2×20毫升)、水(20毫升)及饱和NaCl(20毫升)洗涤，然后以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，产生(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮(912毫克，100％产率)，为白色固体。TLC(30％EtOAc/己烷)显示两个光点，(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮肟的顺式与反式异构体并未分离。LCMS：RT＝1.59分钟，[M+H]302.1(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
程序150
Figure A20068004366207081
[00456]于(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲酮肟(904毫克，3.0毫摩尔)在EtOH(3毫升)与浓NH4OH(15毫升)中的悬浮液内，添加醋酸铵(120毫克，1.6毫摩尔)，接着为锌粉(1.05克，16.2毫摩尔)，并将反应混合物于回流下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤。以10N NaOH(15毫升)与EtOAc(15毫升)洗涤已过滤的固体。以EtOAc(2×30毫升)萃取合并的滤液。将合并的有机离份以饱和NaCl(2×10毫升)洗涤，接着以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，产生(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲胺(804毫克，93％产率)，为透明无色油。LCMS：RT＝0.96分钟，[M-NH2]271.0(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 1.68(bs，2H)，5.25(s，1H)，7.03(t，J＝8.57Hz，2H)，7.19(d，J＝7.91Hz，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.48(s，1H).
程序151
Figure A20068004366207082
[00457]于(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲胺(315毫克，1.1毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的溶液内，在0℃下，添加醋酸甲酸酐(314微升，经由将2∶1 v/v比例的醋酸酐与甲酸在60℃下加热2小时而形成)。使反应混合物温热至室温，并搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物于40克硅胶管柱上纯化，以0至100％EtOAc/己烷洗脱，获得N-((3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲基)甲酰胺(327毫克，94％产率)，为透明粘稠油。LCMS：RT＝1.37分钟，[M+H]316.1(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 6.13(bs，1H)，6.34(d，J＝7.47Hz，1H)，7.05-7.20(m，5H)，7.27-7.34(m，2H)，8.35(s，1H)。于N-((3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)(4-氟苯基)甲基)甲酰胺(327毫克，1.04毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液内，在0℃下，添加Et3N(0.79毫升，5.7毫摩尔)，接着为氯化磷酰(0.125，1.35毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。以冰水(25毫升)稀释反应混合物，并以Et2O(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以饱和NaCl(20毫升)洗涤，以无水Na2SO4脱水干燥，经过碱性氧化铝过滤。浓缩滤液，获得1-氟基-3-((4-氟苯基)(异氰基)甲基)-5-(三氟甲基)苯(268毫克，93％产率)，为淡褐色油。LCMS：RT＝1.71分钟，[M-NC]271.0(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；IR vmax公分-1，不含溶剂：2139(N＝C)；NMR：500MHz1H(CDCl3)δppm 5.94(s，1H)，7.12(t，J＝8.52Hz，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.30-7.35(m，3H)，7.41(s，1H).
程序152
Figure A20068004366207101
[00458]于1-氟基-3-((4-氟苯基)(异氰基HPLC-grade reagent甲基)-5-(三氟甲基)苯(234毫克，0.79毫摩尔)在甲苯(8毫升)中的溶液内，添加四丁基溴化铵(75毫克，0.23毫摩尔)与溴化苄(0.185毫升，1.56毫摩尔)，接着为50％KOH(水溶液)(2.5毫升)。将反应混合物激烈搅拌3分钟。将反应混合物转移至分液漏斗中，并以H2O(2.5毫升)洗涤。使有机离份以Na2SO4脱水干燥，经过碱性氧化铝垫过滤，及在减压下浓缩。使残留物由手性制备型HPLC(Chiralcel OD-H管柱，20×250毫米，以异丙醇(10％)与庚烷同溶剂洗脱，20毫升/分钟，于254毫微米下监测)纯化，获得(R)-1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯(RT＝6.2分钟，128毫克，42％产率)与(S)-1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯(RT＝7.8分钟，128毫克，42％产率)，为透明无色油。LCMS：RT＝1.94分钟，[M-NC]361.1(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 3.61(d，J＝13.18Hz，1H)，3.67(d，J＝13.18Hz，1H)，6.83(d，J＝7.47Hz，2H)，7.08(t，J＝8.57Hz，2H)，7.17-7.34(m，8H).
[00459]此反应可在16％ee的(R)异构体中操作，其方式是以N-苄基氯化金鸡宁替代四丁基溴化铵，且在0℃下操作此反应，历经1小时。
程序153
Figure A20068004366207111
[00460]于1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯(20毫克，0.052毫摩尔)在MeOH(0.4毫升)中的溶液内，添加二噁烷中的4N HCl(0.3毫升)，并将反应混合物搅拌3分钟。在氮气流下蒸发反应溶剂。以1N NaOH(5毫升)稀释残留物，并以Et2O(3×5毫升)萃取含水部份。将合并的有机离份以饱和NaCl(5毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空下蒸发，产生1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙胺(19毫克，97％产率)，为透明玻璃物质。
程序154
Figure A20068004366207112
[00461]于(R)-1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯(22毫克，0.057毫摩尔)在CH2Cl2(0.10毫升)中的溶液内，添加3，3，3-三氟丙醛(0.010毫升，0.11毫摩尔)与吡啶(0.018毫升，0.23毫摩尔)，接着为三氟醋酸(0.009毫升，0.11毫摩尔)。将反应混合物在40℃下加热4小时。添加另外的3，3，3-三氟丙醛(0.010毫升，0.11毫摩尔)，并于40℃下持续加热2小时。使反应混合物冷却至室温，并在氮气流下移除溶剂。使残留物由预备的TLC板纯化，以40％Et2O/己烷洗脱，产生(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例329A，11毫克，36％产率)与(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例329B，11毫克，36％产率)，为透明无色油。(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例329A)：LCMS：RT＝1.81分钟，[M+H]518.2(2分钟Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz 1H(CDCl3)δppm 2.24-2.36(m，1H)，2.81-2.91(m，2H)，3.74(d，J＝13.18Hz，1H)，3.99(d，J＝13.18Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.11，3.52Hz，1H)，6.60(d，J＝7.47Hz，2H)，6.99-7.07(m，4H)，7.12-7.28(m，6H)，7.70(s，1H)。(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例329B)：LCMS：RT＝1.82分钟，[M+H]518.2(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 2.23-2.35(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，3.73(d，J＝12.75Hz，1H)，3.99(d，J＝12.74Hz，1H)，4.45(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)，6.61(d，J＝7.47Hz，2H)，6.98-7.04(m，4H)，7.16-7.28(m，6H)，7.69(s，1H)。(S)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例329A)与(R)-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例329B)的立体化学系任意指定。
实例330
Figure A20068004366207131
N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基丁酰胺
程序155
Figure A20068004366207132
[00462]于(R)-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-氧代丁酰胺(实例251，51毫克，0.1毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的溶液内，添加NaBH4(10毫升，0.26毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，并在减压下浓缩。使残留物由制备型HPLC(AXIA Luna管柱，30×100毫米，具有0.1％TFA的40-100％MeOH/H2O，历经10分钟，流率40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-羟基丁酰胺(实例330)，为淡黄色油(28毫克，55％产率)。LCMS：RT＝2.66分钟，[M+H]512.2(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.13-7.23(3H，m)，7.02-7.08(2H，m，J＝4.96，4.56，4.56，2.43，2.43Hz)，6.96-7.02(2H，m)，6.85-6.93(4H，m)，6.67(2H，d，J＝7.07Hz)，5.87(1H，t，J＝2.78Hz)，4.10-4.20(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝12.76，10.74Hz)，3.73(1H，dd，J＝12.76，10.74Hz)，2.32-2.38(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.32Hz).
实例331
Figure A20068004366207141
(R)-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-(羟亚胺基)-3-氧代丁酰胺
程序156
Figure A20068004366207142
于(R)-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-氧代丁酰胺(实例251，62毫克，0.12毫摩尔)在醋酸(0.5毫升)中的溶液内，逐滴添加NaNO2(25毫克，0.36毫摩尔)在H2O(0.5毫升)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌10分钟，并以H2O(10毫升)稀释。以EtOAc(3×10毫升)萃取含水部份。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，产生(R)-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-(羟亚胺基)-3-氧代丁酰胺(实例331)，为黄色固体(65毫克，100％产率)。LCMS：RT＝1.99分钟，[M+H]539.4(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.07(1H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.07-7.14(7H，m)，7.00-7.05(4H，m)，6.84-6.96(6H，m)，6.55-6.60(2H，m)，5.88(1H，t，J＝2.78Hz)，3.91(1H，d，J＝13.14Hz)，3.72-3.80(1H，m)，2.52(3H，s).
实例332A
(S)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺
实例332B
(R)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺
程序157
[00464]于按程序149、150、151及152中所述制成的(S)-1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯(23毫克，0.060毫摩尔)在THF(0.25毫升)中的溶液内，添加3，3，3-三氟丙醛(0.006毫升，0.071毫摩尔)与醋酸(0.004毫升，0.071毫摩尔)，接着为氯化锌在THF中的0.5M溶液(0.142毫升，0.071毫摩尔)。将反应混合物于55℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温，然后添加25％NaOMe在MeOH中的溶液(25微升)，并将反应混合物于40℃下加热18小时。使反应混合物冷却至室温，接着添加一滴醋酸，且在氮气流下移除溶剂。使残留物由制备的TLC板纯化，以25％EtOAc/己烷洗脱，产生(S)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例332A，7毫克，22％产率)与(R)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例332B，6毫克，18％产率)，为透明无色油。(S)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例332A)：LCMS：RT＝1.82分钟，[M+H]518.2(2分钟Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz 1H(CDCl3)δppm 2.23-2.35(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，3.73(d，J＝12.75Hz，1H)，3.99(d，J＝12.74Hz，1H)，4.45(dd，J＝8.57，4.17Hz，1H)，6.61(d，J＝7.47Hz，2H)，6.98-7.04(m，4H)，7.16-7.28(m，6H)，7.69(s，1H)。(R)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例332B)：LCMS：RT＝1.81分钟，[M+H]518.2(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 2.23-2.34(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，3.73(d，J＝12.75Hz，1H)，3.99(d，J＝12.74Hz，1H)，4.44-4.47(m，1H)，6.61(d，J＝7.47Hz，2H)，6.98-7.07(m，4H)，7.14-7.28(m，6H)，7.69(s，1H)。(S)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例332A)与(R)-4，4，4-三氟-N-((S)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2-羟基丁酰胺(实例332B)的立体化学系任意指定。
实例333
Figure A20068004366207171
1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((R)-2-氧代环戊基)
实例334
Figure A20068004366207181
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(5-氧代环戊-1-烯基)
程序158
Figure A20068004366207182
[00465]于氯化草酰溶液(2M，在CH2Cl2中，150微升)中，在-78℃下，逐滴添加DMSO(47毫克，0.60毫摩尔)。将反应混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后逐滴添加CH2Cl2(1毫升)中的1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((1R，2R)-2-羟基环戊基)脲(实例246，113毫克，0.20毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，并由ISCO快速层析纯化，使用EtOAc与己烷作为洗脱溶剂，产生(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(5-氧代环戊-1-烯基)脲(实例333)，为白色固体(15毫克，14％产率)，与1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((R)-2-氧代环戊基)脲(实例334)，为白色固体(66毫克，60％产率)。(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-(5-氧代环戊-1-烯基)脲：HPLC：RT＝3.99分钟，[M+H]551.09(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.24-1.37(m，1H)，1.36-1.58(m，1H)，1.68-1.84(m，1H)，1.84-2.00(m，2H)，2.12-2.30(m，3H)，2.48-2.73(m，1H)，3.58-4.05(m，3H)，5.35-5.52(m，1H)，5.64-6.03(m，2H)，6.62-6.78(m，2H)，6.78-7.02(m，5H)，7.04-7.23(m，5H)。1-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-((R)-2-氧代环戊基)脲：HPLC：RT＝4.09分钟，[M+H]549.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.84-1.94(m，2H)，2.43-2.62(m，2H)，3.92(dd，2H)，5.82(t，1H)，6.62-6.78(m，2H)，6.79-6.88(m，1H)，6.90-7.01(m，5H)，7.01-7.15(m，3H)，7.14-7.25(m，2H)，7.62-7.74(m，1H)，8.09-8.25(m，1H).
实例335
Figure A20068004366207191
(R)-3，3，3-三氟-N-(1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，2-二羟基丙酰胺
程序159
Figure A20068004366207201
[00466]于按程序4、149、150、151及152中所述制成的(R)-1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯(26毫克，0.067毫摩尔)在CH2Cl2(0.7毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加三氟醋酸酐(0.06毫升，0.42毫摩尔)，并使反应混合物温热至-40℃，历经6小时。由由添加H2O(5毫升)使反应混合物淬灭，然后使其温热至室温。将混合物以CH2Cl2(3×5毫升)萃取，接着以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空下移除挥发性物质。将残留物使用硅胶(4克)纯化，以0至100％Et2O/己烷洗脱，获得(R)-3，3，3-三氟-N-(1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-2，2-二羟基丙酰胺(实例335，11毫克，32％)，为透明无色玻璃物质。LCMS：RT＝1.69分钟，[M-H]518.0(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％NH4Ac的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)δppm 3.71(d，J＝13.18Hz，1H)，3.92(d，J＝13.18Hz，1H)，6.61(d，J＝7.47Hz，2H)，6.98-7.06(m，4H)，7.12-7.30(m，7H).
实例336
Figure A20068004366207211
2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺
程序160
Figure A20068004366207212
[00467]于按程序4、149、150、151及152中所述制成的(R)-1-氟基-3-(1-(4-氟苯基)-1-异氰基-2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)苯(35毫克，0.09毫摩尔)在THF(0.7毫升)中的溶液内，添加3，3，3-三氟丙醛(0.008毫升，0.095毫摩尔)、2，3，4，6-O-三甲基乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基胺(49毫克，0.095毫摩尔)及甲酸(0.004毫升，0.10毫摩尔)。使反应混合物冷却至-20℃，然后添加氯化锌在THF中的0.5M溶液(0.19毫升，0.095毫摩尔)，并将反应混合物于0℃下搅拌16小时。添加另外的3，3，3-三氟丙醛(0.016毫升，0.19毫摩尔)、2，3，4，6-O-三甲基乙酰基-β-D-半乳吡喃糖基胺(98毫克，0.19毫摩尔)、甲酸(0.008毫升，0.20毫摩尔)及氯化锌溶液(0.38毫升，0.19毫摩尔)，并使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。在真空下移除挥发性物质，并使残留物溶于CH2Cl2(5毫升)中，且以饱和NaHCO3(2×10毫升)与H2O(10毫升)洗涤，接着以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空下移除挥发性物质。使含有残留物的烧瓶在冰浴中冷却，然后添加甲醇中的饱和HCl(2毫升)，且将反应混合物于0℃下搅拌0.5小时，接着在室温下1.5小时。添加H2O(0.5毫升)与MeOH(1.5毫升)，并将反应混合物搅拌24小时。在氮气流下移除大部份MeOH，然后以1N NaOH(5毫升)稀释反应混合物，并以CH2Cl2(3×5毫升)萃取。将合并的有机离份以H2O(5毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空下移除挥发性物质。使残留物由制备型HPLC(RT＝6.2分钟，使用AXIA Luna 5μC18 30×100毫米管柱，以流率40毫升/分钟，历经10分钟期间，20至100％溶剂B，溶剂A＝10/90/0.1％ACN/H2O/TFA，溶剂B＝90/10/0.1％)纯化，获得2-氨基-4，4，4-三氟-N-((R)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺的三氟醋酸盐(实例336，9毫克，15％产率)，为透明无色玻璃物质。LCMS：RT＝1.34分钟，[M+H]517.2(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％乙腈/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CD3Cl)δppm 2.59-2.70(m，1H)，2.72-2.84(m，1H)，3.93-4.03(m，2H)，4.34(dd，J＝9.01，3.73Hz，1H)，6.68-6.72(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.25-7.40(m，5H).
实例337
Figure A20068004366207231
2-氨基-N-((R)-1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺
程序161
Figure A20068004366207232
[00468]于按程序109、110、111、112、113、114中所述制成的(S)-N-((R)-1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.545克，1毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液内，添加Cu(OAc)2(0.182克，1毫摩尔)，接着为吡啶(0.79克，10毫摩尔)与2，4，6-三乙烯基-1，3，5，2，4，6-三氧三硼噁烷(0.159克，0.66毫摩尔)。将反应混合物于环境空气下搅拌过夜，并经过硅藻土填充柱与中性氧化铝过滤。以醋酸乙酯洗涤固体，并使滤液在减压下浓缩，产生(S)-N-((R)-1-(4-氟基-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为灰白色泡沫物(0.495克，87％产率)。LCMS：RT＝3.653分钟，[M+H]572.2(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％三氟醋酸的10-90％乙腈水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。1H NMR(CDCl3)ppm 7.2-7.1(m，5H)，7.02(d，J＝6.2Hz，1H)，6.89(d，J＝6.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(br，2H)，6.54(dd，J＝6.2Hz，13.6Hz，1H)，5.84(t，J＝52.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝2.2Hz，13.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝2.2Hz，5.7Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.95(d，J＝12.8Hz，1H)，3.55(d，J＝12.7Hz，1H)，1.19(s，9H).
[00469]于经烘箱干燥的3颈25毫升RB烧瓶中，在氮气下，添加CH2Cl2(3.5毫升)与己烷中的1M二乙锌溶液(3.43毫升，3.43毫摩尔)。使烧瓶在冰浴中冷却，并经由注射器逐滴添加三氟醋酸(0.391克，3.43毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液。搅拌15分钟后，添加二碘甲烷(0.918克，3.43毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，接着添加CH2Cl2(1毫升)中的(S)-N-((R)-1-(4-氟基-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.495克，0.87毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。将反应混合物以CH2Cl2稀释，并以饱和碳酸氢钠、水、饱和NaCl连续洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO纯化，使用5-70％EtOAc/己烷的梯度液作为洗脱剂，产生(S)-N-((R)-1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色泡沫物(0.347克，71％产率)。HPLC：RT＝3.668分钟，[M+H]586.3(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％三氟醋酸的10-90％乙腈水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。1H NMR(CDCl3)ppm 7.2-7.05(m，6H)，6.91(d，J＝6.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，2H)，5.84(t，J＝53.1Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.99(d，J＝12.3Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.56(d，J＝12.8Hz，1H)，1.22(s，9H)，0.72-0.65(m，4H).
Figure A20068004366207251
[00470]按照程序6、90、91及92，制成2-氨基-N-((R)-1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰胺(实例337)。HPLC：RT＝3.466分钟，[M+H]705.3(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％三氟醋酸的10-90％乙腈水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220毫微米下监测)。1H NMR(CD2Cl2)ppm8.97(s，1H)，7.14-6.5(m，11H)，5.84(t，J＝53.1Hz，1H)，3.79(d，J＝12.3Hz，1H)，3.67(s，1H)，3.62(d，J＝13.1Hz，1H)，3.52(m，1H)，1.48(br，1H)，0.55(m，4H).
实例338
Figure A20068004366207261
(R)-N-(1-(3-环戊基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序162
Figure A20068004366207262
[00471]于按程序3、62、5、6及7中所述制成的(S)-N-(1-(3-溴基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺在THF中的溶液(0.1M，0.5毫升，0.05毫摩尔)内，添加二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二茂铁]钯(II)二氯甲烷(4毫克，0.0054毫摩尔)与三环己基膦(1.0M，在甲苯中，0.05毫升，0.05毫摩尔)，接着为环戊基溴化锌(0.5M，在THF中，0.04毫升，0.2毫摩尔)。将反应混合物在100℃下，于微波照射下加热15分钟。使反应混合物冷却，并经过硅胶填充柱过滤。以THF(2毫升)洗涤固体，并在减压下浓缩滤液。使残留物溶于甲醇(1毫升)中，并由制备型HPLC(RT＝14.89分钟，Sunfire Prep C18OBD 19×100毫米，以含有0.1％TFA的18-90％MeCN/H2O洗脱，历经12分钟，且在90％下再历经8分钟；20毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生(R)-N-(1-(3-环戊基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例338)，为无色胶(13毫克，19％产率)。LCMS：RT＝4.56分钟，[M+H]684.3(4分钟Sunfire S5 C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(500MHz，CD3Cl)δppm 7.90(1H，d，J＝6.60Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.25，4.40Hz)，7.28(1H，t，J＝9.07Hz)，7.23(1H，t，J＝7.42Hz)，7.16(2H，t，J＝7.42Hz)，7.01-7.05(2H，m)，6.92-6.96(2H，m)，6.86(1H，dd，J＝6.60，2.75Hz)，6.79-6.82(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.15Hz)，6.65(1H，s)，5.75-5.98(1H，t)，4.12(1H，d，J＝13.20Hz)，3.66(1H，d，J＝13.20Hz)，3.14-3.21(1H，m)，1.94-2.03(2H，m)，1.62-1.72(4H，m)，1.43-1.48(1H，m)，1.36-1.42(1H，m).
实例339
(R)-2-(2-氟基-5-(1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
程序163
Figure A20068004366207281
[00472]将按实例264中所述制成的(R)-N-(1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺苯甲酰胺(226毫克，0.4毫摩尔)、2-溴基-2-甲基丙酸甲酯(0.10毫升)及K2CO3(326毫克，2.36毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液，于180℃下，在微波条件下加热1200秒。使反应混合物冷却，以EtOAc稀释，并将有机层以H2O(2x)、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由ISCO急骤式层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，获得(R)-2-(2-氟基-5-(1-(3-氟基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(实例273，76毫克，产率：29％)。LCMS：RT＝2.26分钟，[M+H]666.4(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
实例340
(R)-N-(1-(3-(苄氨基)-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序164
Figure A20068004366207291
[00473]于按程序62中所述制成的(3-溴基-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)-苯基)甲酮(110毫克，0.27摩尔)在DMSO(2毫升)中的溶液内，在室温下，添加苄胺(43微升，0.4摩尔)、碘化铜(I)(5毫克，0.03摩尔)、L-脯氨酸(23毫克，0.05摩尔)及碳酸钾(55毫克，0.4摩尔)。将反应混合物除气，并于70℃下加热4小时。于冷却至室温后，使反应混合物于水与EtOAc的间作分液处理。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物经由ISCO层析(4克管柱，0-30％EtOAc/己烷)纯化，产生(3-(苄氨基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮，为透明无色油(95毫克，81％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(dd，J＝6.57，2.02Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.27(m，10H)，6.95(m，3H)，6.87(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，6.73(d，J＝7.07Hz，2H)，6.54(m，2H)，5.87(m，1H)，4.40(s，2H)，3.75(d，J＝13.14Hz，1H).
Figure A20068004366207292
[00474]使用程序5、6及7中所述的方法，制成(R)-N-(1-(3-(苄氨基)-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例340)，为白色固体(8毫克，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(dd，J＝6.57，2.02Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.27(m，10H)，6.95(m，3H)，6.87(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)，6.73(d，J＝7.07Hz，2H)，6.54(m，2H)，5.87(m，1H)，4.40(s，2H)，3.75(d，J＝13.14Hz，1H).
实例341
Figure A20068004366207301
(R，E)-3-(2-氟基-5-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯基)丙烯酸甲酯
程序165
Figure A20068004366207302
[00475]于按程序3、62、5及6中所述制成的(R)-N-((S)-1-(3-溴基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)-苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500毫克，0.82毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内，在室温下，添加丙烯酸甲酯(0.74毫升，8.22毫摩尔)、Pd2(dba)3(75毫克，0.082毫摩尔)、三-叔-丁基膦(89微升，0.33毫摩尔)及碳酸铯(536毫克，1.64毫摩尔)。将反应混合物以氩除气，并在100℃下加热4小时。将反应混合物倒入水中，并以醋酸乙酯萃取水相。使合并的有机相以MgS04脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO层析(4克管柱，0-40％EtOAc/己烷)纯化，产生(E)-3-(5-((R)-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-氟苯基)丙烯酸甲酯，为白色泡沫物(485毫克，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77(d，J＝16.42Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.69，2.15Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.16(m，4H)，6.94(dd，J＝7.33，1.77Hz，2H)，6.86(d，J＝8.84Hz，1H)，6.73(t，J＝4.93Hz，2H)，6.53(d，J＝16.17Hz，1H)，5.88(m，1H)，4.29(s，1H)，4.03(d，J＝12.38Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.62(d，J＝12.38Hz，1H)，1.24(m，9H).
Figure A20068004366207311
[00476]使用程序6与7中所述的方法，制成(R，E)-3-(2-氟基-5-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯基)丙烯酸甲酯(实例341)，为白色固体。LCMS：RT＝4.46分钟，[M+H+60]781(Phemonenex LunaC18，50×4.6毫米，4分钟梯度，以含有0.1％TFA的105-90％MeOH/H2O洗脱，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.69(d，J＝16.42Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.18(m，2H)，7.09(t，J＝9.35Hz，1H)，6.94(m，3H)，6.72(m，3H)，6.51(m，1H)，6.42(d，J＝16.42Hz，1H)，6.42(d，J＝16.42Hz，1H)，5.88(m，1H)，3.95(d，J＝14.91Hz，1H)，3.82(m，4H).
实例342
3-氨基-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺
程序166
Figure A20068004366207322
[00477]于(R)-N-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)-3-氧代丁酰胺(实例251，27毫克，0.053毫摩尔)在CH3CN(1毫升)中的溶液内，添加Cbz-NH2(24毫克，0.16毫摩尔)，接着为三乙基硅烷(0.5毫升，3毫摩尔)与TFA(0.4毫升，5.3毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，并使残留物溶于CH3OH(1毫升)与CHCl3(1毫升)的混合物中，且添加10重量％Pd/C(20毫克)。将反应混合物在H2下搅拌16小时，并过滤固体。在减压下浓缩滤液，并使残留物由制备型HPLC(Phenomenex LunaAxia，5μ，30×100，以含有0.1％TFA的10％-90％MeOH/H2O洗脱，梯度时间10分钟，流率40毫升/分钟，于220毫微米下监测)纯化，产生3-氨基-N-((R)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基乙基)丁酰胺(实例342，5毫克，19％产率)。HPLC：RT＝3.28分钟，[M+H]511.3(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.15-7.24，m，3H；6.97-7.10，m，4H；6.83-6.92，m，3H；6.60-6.64，m，3H；5.73-6.60，t，J＝54，3.81-3.91，m，1H；3.67-3.76，m，1H；3.59，m，1H；2.70，m，2H；1.31，m，3H.
实例343
Figure A20068004366207331
(R)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基)-N-((R)-1-(3-氟基-4-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酰胺
程序167
[00478]于(R)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酸(126毫克，0.55毫摩尔)在THF(1.5毫升)中的溶液内，添加三光气溶液(54毫克，0.18毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌5分钟，接着添加2，4，6-三甲基啶(203微升，1.54毫摩尔)、按程序3、62、5及6中所述制成的(R)-1-(3-氟基-4-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(50毫克，0.11毫摩尔)在THF(0.6毫升)中的溶液及N，N-二异丙基乙胺(268微升，1.54毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌40分钟。添加水(10毫升)，并以二氯甲烷(3×15毫升)萃取反应混合物，且以2N碳酸钾，然后饱和NaCl洗涤合并的有机层。使有机层以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO急骤式层析(Analogix管柱4.2克，以己烷/EtOAc洗脱)纯化，产生(R)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基)-N-((R)-1-(3-氟基-4-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酰胺(实例343，41毫克，55％产率)。LCMS：RT＝4.18分钟，[M+H]667.1(Phenominex Luna C18，4.6×50毫米，含有0.1％TFA的10％-90％MeOH/H2O，流率4毫升/分钟，4分钟梯度，于220毫微米下监测)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm-0.04(s，3H)，0.24(s，3H)，0.91(s，9H)，2.79(dd，J＝15.4，2.7Hz，1H)，3.32(dd，J＝15.4，6.6Hz，1H)，3.79-3.85(m，1H)，3.86-3.90(m，2H)，3.91(s，3H)，5.87(无，2H)，6.59(s，1H)，6.64(d，J＝7.1Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.80(d，J＝9.3Hz，1H)，6.87-6.94(m，4H)，7.15(t，J＝7.4Hz，2H)，7.20(d，J＝7.1Hz，1H).
实例344
((R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(肼羰基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序168
Figure A20068004366207352
[00479]于按程序3、62、5、6、7、56、57及23中所述制成的(R)-2-氟基-5-(1-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)苯甲酸(30毫克，0.045毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液内，添加羟基苯并三唑(8毫克，0.058毫摩尔)，接着为EDCI(11毫克，0.058毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，然后添加肼水合物(3微升，0.001毫摩尔)，并将反应混合物再搅拌15分钟。将反应混合物装填于ISCO药筒(4克管柱)上，并以己烷中的0至100％EtOAc洗脱，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(肼羰基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例344，25毫克，81％产率)，为白色固体。LCMS：RT＝1.78分钟，[M+H]674(ChromolithPerformance RP-18e管柱，4.6×100毫米，以含有0.1％TFA的10-90％ACN/H2O洗脱，历经2分钟，5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
实例345
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序169
Figure A20068004366207371
[00480]将(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(肼羰基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例344，35毫克，0.052毫摩尔)在原甲酸三甲酯(1毫升)中的溶液，于100℃下加热16小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物由ISCO层析(4克管柱，以己烷中的0至100％EtOAc洗脱)纯化，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例345，16毫克，45％产率)，为白色固体。LCMS：RT＝2.06分钟，[M+H]698(Chromolith Performance RP-18e管柱，4.6×100毫米，以含有0.1％TFA的10-90％ACN/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
实例346
Figure A20068004366207372
(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-甲酰基苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲
程序170
Figure A20068004366207381
[00481]于按程序3、4、5、6、25及56中所述制成的(R)-1-(1-(4-氰基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(59毫克，0.11毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的溶液内，添加氯化钴六水合物(50毫克，0.22毫摩尔)，接着为硼氢化钠(40毫克，1.1毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌21小时，然后由由添加盐酸(1.0M，2毫升)使反应淬灭。以醋酸乙酯萃取反应混合物，并使合并的有机萃液以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO急骤式层析(12克硅胶，0-100％醋酸乙酯/己烷梯度液，历经11分钟，流率30毫升/分钟)纯化，接着由制备型HPLC(Phenomenex Onyx Monolithic 10×100毫米管柱；10-90％乙腈/水，具有0.1％三氟醋酸的梯度液，历经5分钟，25毫升/分钟)进一步纯化，产生(R)-1-(1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-1-(4-甲酰基苯基)-2-苯基乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)脲(实例346)，为白色固体(2毫克，3％产率)。LCMS：RT＝1.07分钟，[M+H]561(Chromolith Performance 18e 4.6×100毫米管柱，50-90％甲醇/水，具有0.1％三氟醋酸的梯度液，历经2分钟，5毫升/分钟)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.00(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.24Hz)，7.41(2H，d，J＝8.79Hz)，7.1-7.20(5H，m)，6.90(3H，m)，6.70(2H，d，J＝7.15Hz)，5.88(1H，tt，JHH＝2.75Hz，JHF＝53Hz)，5.16(1H，s)，4.88(1H，t，J＝6.32Hz)，3.79(2H，ddd，J＝15.67，9.07，8.79Hz).
实例347
Figure A20068004366207391
(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酰胺
程序171
Figure A20068004366207392
[00482]于按程序109、110、111、112、113、114、161中所述制成的(R)-1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺(24毫克，0.05毫摩尔)在CH2Cl2(0.5毫升)中的溶液内，添加2-甲基-5-(三氟甲基)-噁唑-4-羧酸(12毫克，0.06毫摩尔)，接着为PyBrOP(28毫克，0.06毫摩尔)与iPr2NEt(9毫克，0.065毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌72小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物由制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μ，30×100毫米，以含有0.1％TFA的10％-90％MeOH/H2O洗脱，梯度时间10分钟，流率40毫升/分钟)纯化，产生(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羧酰胺(实例347)，为白色固体(23毫克，70％产率)。HPLC：RT＝2.18分钟，[M+H]659.5(PhenomenexLuna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79，s，1H；7.10-7.20，m，3H；6.90-7.03，m，5H；6.70，s，1H；6.68，s，1H；6.55-6.58，m，1H；5.74-6.00，t，J＝52；4.15，4.19，d，J＝16，1H；3.66-3.69，d，J＝12，1H；3.51-3.54，m，1H；0.73-0.80，m，1H；0.61-0.69，m，2H；0.55-0.60，m，1H.
实例348
Figure A20068004366207401
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序172
Figure A20068004366207411
[00483]于按程序3、4、59及68中所述制成的(4-氟基-3-异丙氧基苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮(207毫克，0.53毫摩尔)在吡啶(1.5毫升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(192毫克，2.8毫摩尔)，并将反应混合物于100℃下加热2小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物溶于EtOAc(50毫升)中。将有机部份以1N HCl(2×20毫升)、水(20毫升)及饱和NaCl(20毫升)洗涤，然后以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO(40克硅胶管柱，0-30％EtOAc/己烷，历经30分钟)纯化，产生(4-氟基-3-异丙氧基苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮肟(216毫克，77％产率)，为无色油。LCMS：RT＝2.13分钟，[M+H]408.2(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
程序173
Figure A20068004366207412
[00484]于(4-氟基-3-异丙氧基苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮肟(3.5克，8.6毫摩尔)在EtOH(30毫升)与浓NH4OH(50毫升)中的悬浮液内，添加醋酸铵(754毫克，19.8毫摩尔)，接着为锌粉(3.2克，49.1毫摩尔)，并将反应混合物于回流下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，然后经过硅藻土过滤。以1N NaOH(10毫升)与MeOH(10毫升)洗涤固体。萃取合并的滤液，浓缩，并使残留物于EtOAc与水的间作分液处理。分离有机层，并以1N NaOH(15毫升)、饱和NaCl(2×10毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，产生(4-氟基-3-异丙氧基苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲胺(2.8克，83％产率)，为淡黄色油。LCMS：RT＝1.76分钟，[M-NH2]377.1(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.97-7.09(4H，m)，6.81-6.89(2H，m)，5.76-6.03(1H，m)，5.14(1H，s)，4.52(1H，ddd，J＝11.97，6.15，6.04Hz)，1.73(2H，bs)，1.29-1.36(6H，m).
程序174
Figure A20068004366207421
[00485]于(4-氟基-3-异丙氧基苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲胺(2.8克，7.1毫摩尔)在CH2Cl2(30毫升)中的溶液内，在0℃下，添加醋酸甲酸酐(2.8毫升，经由将2∶1 v/v比例的醋酸酐与甲酸，在60℃下加热2小时而形成)。使反应混合物温热至室温，并搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物，并使残留物由ISCO(120克硅胶管柱，0至60％EtOAc/己烷，历经60分钟梯度)纯化，获得N-((4-氟基-3-异丙氧基苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲基)甲酰胺(2.56克，85％产率)，为无色油。LCMS：RT＝1.99分钟，[M+H]422.0(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)。于N-((4-氟基-3-异丙氧基苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲基)甲酰胺(225毫克，0.53毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液内，在0℃下，添加Et3N(0.4毫升，2.9毫摩尔)，接着为氯化磷酰(74微升，0.80毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。以冰水(15毫升)稀释反应混合物，并以Et2O(3×15毫升)萃取。将合并的有机层以饱和NaCl(20毫升)洗涤，以无水MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物由ISCO(12克硅胶管柱，0-50％EtOAc/己烷，历经30分钟)纯化，产生1-氟基-4-((3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(异氰基)甲基)-2-异丙氧基苯(143毫克，67％产率)，为淡黄色油。LCMS：RT＝2.13分钟，[M-NC]377(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.07-7.13(1H，m)，6.91-7.03(4H，m)，6.84-6.86(1H，m)，5.78-6.04(1H，m)，5.82(1H，s)，4.54(1H，ddd，J＝11.97，6.15，6.04Hz)，1.35(6H，t，J＝5.05Hz).
程序175
Figure A20068004366207441
[00486]于1-氟基-4-((3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)(异氰基)甲基)-2-异丙氧基苯(81毫克，0.2毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的溶液内，添加四丁基溴化铵(19毫克，0.06毫摩尔)与溴化苄(50毫克，0.22毫摩尔)，接着为50％KOH(水溶液)(650微升)。将反应混合物激烈搅拌3分钟。以EtOAc(20毫升)稀释反应混合物。分离有机层，以饱和NaCl(2毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO(12克硅胶管柱，0-40％EtOAc/己烷，历经35分钟)纯化，产生外消旋(±)-4-(2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-异氰基乙基)苯甲酸甲酯，为无色薄膜(87毫克，79％产率)。LCMS：RT＝2.24分钟，[M-NC]525.1(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(2H，d，J＝7.47Hz)，7.08(1H，t，J＝9.67Hz)，6.93-6.99(5H，m)，6.87(2H，d，J＝6.59Hz)，5.76-6.03(1H，m)，4.40-4.46(1H，m)，3.90(3H，s)，3.65(2H，s)，1.27(6H，dd，J＝17.58，5.71Hz).
[00487]使(±)-4-(2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-异氰基乙基)苯甲酸甲酯(87毫克)在异丙醇中的溶液，接受手性制备型HPLC(ChiralpakAD柱，5×50公分，以10％IPA/庚烷同溶剂洗脱，50毫升/分钟，于254毫微米下监测)，产生(R)-4-(2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-异氰基乙基)苯甲酸甲酯(35毫克)(手性分析HPLC：RT＝8.9分钟，chiralpak AD 4.6×250毫米管柱，以10％IPA/庚烷同溶剂洗脱)，与(S)-4-(2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-异氰基乙基)苯甲酸甲酯(38毫克)(手性分析HPLC：RT＝6.3分钟，chiralpak AD 4.6×250毫米管柱，以10％IPA/庚烷同溶剂洗脱)，为透明无色油。
程序176
Figure A20068004366207451
[00488]于(R)-4-(2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-异氰基乙基)苯甲酸甲酯(120毫克，0.22毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的溶液内，添加二噁烷中的4N HCl(0.5毫升)，并将反应混合物搅拌3分钟。在氮气流下蒸发反应溶剂。以EtOAc(15毫升)稀释残留物，以饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)与饱和NaCl洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，并蒸发，产生(R)-4-(2-氨基-2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(103毫克，86％产率)，为透明玻璃物质。LCMS：RT＝1.87分钟，[M-NH2]525.1(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)。
程序177
[00489]于(R)-4-(2-氨基-2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(50毫克，0.09毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液内，添加碳酸氢钠(30毫克，0.36毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。使残留物由ISCO(4克硅胶管柱，0-50％EtOAc/己烷，历经30分钟)纯化，产生(R)-4-(2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(53毫克，79％产率)，为无色薄膜。LCMS：RT＝2.28分钟，[M+H]731.9(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.28分钟(PhenomenexLuna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(1H，d，J＝4.83Hz)，7.81-7.84(3H，m)，7.28-7.32(1H，m)，6.94-7.04(4H，m)，6.77-6.79(2H，m)，6.53-6.63(3H，m)，5.77-6.01(1H，m)，4.30-4.35(1H，m)，4.25(1H，d，J＝12.74Hz)，3.89(3H，s)，3.78(1H，d，J＝12.74Hz)，1.28(3H，d，J＝6.15Hz)，1.21(3H，d，J＝6.15Hz).
[00490]于(R)-4-(2-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-2-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(20毫克，0.027毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加三乙基硼氢化锂溶液(1.0M，在THF中，0.5毫升，0.5毫摩尔)。将反应混合物于-78℃下搅拌1.5小时。由由添加1N NaOH(1毫升)使反应淬灭，并以EtOAc(15毫升)稀释。将有机部份以饱和NaCl(2×10毫升)洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物由制备型HPLC(YMC Sunfire 5μC18 30×100毫米管柱，以含有0.1％TFA的20-90％MeOH/H2O洗脱，10分钟梯度，流率40毫升/分钟，波长220毫微米)纯化，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例348，13毫克，78％产率)，为无色薄膜。LCMS：RT＝2.17分钟，[M+H]704.1(Phenomenex Luna C18 4.6×30毫米管柱，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，2分钟梯度，流率5毫升/分钟，波长220毫微米)；HPLC：RT＝4.0分钟(Phenomenex Luna C18 4.6×50毫米管柱，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，流率4毫升/分钟，波长220毫微米)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.91(1H，d，J＝6.59Hz)，7.85-7.87(1H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.16(2H，d，J＝7.91Hz)，6.93-7.05(4H，m)，6.68-6.73(3H，m)，6.60-6.66(2H，m)，5.75-6.01(1H，m)，4.64(3H，s)，4.35(1H，m)，4.06(1H，d，J＝13.2Hz)，3.74(1H，d，J＝13.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.15Hz)，1.26(1H，s)，1.23(3H，d，J＝6.15Hz).
[00491]实例273亦可经由如下文所提出的替代程序制成。
程序178
Figure A20068004366207481
[00492]于经N2冲洗，装有机械搅拌器、冷凝器、温度控制器及N2入口管的2升四颈烧瓶中，添加三甲基硅烷醇化钾(225.0克，1.75摩尔，工业级纯度90％)、1-溴基-3，5-二氟苯(96.5克，0.5摩尔)及二乙二醇二甲醚(300毫升)。将反应混合物于N2下加热至120℃，历经5小时。于冷却至室温后，以冰浴置换加热罩。以3N HCl溶液(600毫升)使反应混合物酸化，同时保持反应温度低于30℃。添加叔丁基甲基醚(1升)，并将所形成的混合物在低于20℃下搅拌30分钟，然后转移至5升分液漏斗中。分离有机层，并以水(3×500毫升)、饱和NaCl(500毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，获得粗制红色固体(145.0克)。接着使粗制物质在52-55℃/0.1毫米Hg下馏出，产生3-溴基-5-氟基酚，为微黄色油(88.0克，92％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.34(s，H)，6.47-6.52(m，1H)，6.77-6.83(m，2H).
[00493]于经火焰干燥，装有温度控制器、机械搅拌器、冷凝器及N2入口管的1升三颈圆底烧瓶中，在N2下，添加3-溴基-5-氟基酚(57.3克，300毫摩尔)、1，2-二溴基-1，1′，2，2′-四氟基乙烷(156.0克，600毫摩尔)、无水DMSO(300毫升)及Cs2CO3(146.6克，450毫摩尔)。将反应混合物加热至50℃，历经5小时。于冷却至室温后，添加水(300毫升)与己烷(300毫升)。将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机相，并以己烷(300毫升)萃取水层。将合并的有机萃液以水(500毫升)、饱和NaCl(500毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，获得含有5％1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(5.2克)的1-溴基-3-(2-溴基-1，1，2，2-四氟基乙氧基)-5-氟基苯(104.2克，94％产率)。1-溴基-3-(2-溴基-1，1，2，2-四氟基乙氧基)-5-氟基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91-6.94(m，1H)，7.18-7.23(m，2H).
Figure A20068004366207492
[00494]于装有温度控制器、机械搅拌器及N2入口管的1升四颈圆底烧瓶中，添加1-溴基-3-(2-溴基-1，1，2，2-四氟-乙氧基)-5-氟基苯(104.0克，281毫摩尔)与1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(5.2克，18毫摩尔)、醋酸(300毫升)的粗制混合物。然后将反应混合物加热至50℃。分次添加锌粉(91.9克，1.405摩尔)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，并使其冷却至室温。添加水(300毫升)与己烷(300毫升)。将所形成的混合物于室温下搅拌30分钟。分离有机相，并以己烷(2×300毫升)萃取水层。将合并的有机萃液以水(500毫升)、饱和NaCl(500毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，产生1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯，为微黄色液体(71克，87％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 5.87(tt，J＝52.7与2.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H).可使1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯在0.6毫米Hg及47-48℃(浴液77-100℃)下，蒸馏成无色油。
Figure A20068004366207501
[00495]于按程序N中所述制成的1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(1.00克，3.44毫摩尔)在乙醚(10毫升)中的溶液内，在-72℃下，逐滴添加2.5M n-BuLi(1.37毫升，3.44毫摩尔)。于添加完成时，将反应混合物于-72℃下搅拌15分钟，然后添加4-氟基-3-甲氧基苯甲醛(0.53克，3.44毫摩尔)，同时将反应混合物温度保持低于-52℃。将反应混合物在-72℃下搅拌3小时。由由添加1N HCl使反应混合物淬灭，并以EtOAc(2x)萃取含水部份。将合并的有机层以饱和NaCl洗涤，以MgSO4脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO纯化，使用0-50％EtOAc/己烷的梯度液作为洗脱剂，产生(4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.83克，66％产率)。HPLC：RT＝3.85分钟(Phenomenex Luna C18 5μ管柱，以含有0.1％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，流率4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(CDCl3)：7.05-6.8(m，6H)，5.87(tt，J＝2.8，52.9Hz)，5.75(s，1H)，3.85(s，3H).
Figure A20068004366207511
[00496]于(4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲醇(0.58克，1.57毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液内，添加经活化二氧化锰(0.80克，7.86毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。添加另外的二氧化锰(0.80克，7.86毫摩尔)，并将反应物于室温下搅拌过夜。以CH2Cl2稀释反应混合物，并经过硅藻土过滤，且以CH2Cl2洗涤固体。在减压下浓缩滤液，产生(4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮(0.56克，98％产率)。HPLC：RT＝4.048分钟(Phenomenex Luna C18 5μ管柱，以含有0.1％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，流率4毫升/分钟，于220毫微米下监测)；LCMS：[M+H]365.2(Phenomenex Luna C18 5μ管柱，以含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，历经2分钟梯度，流率5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.5-7.1(m，6H)，5.92(tt，J＝2.2，53.6Hz，1H)，3.93(s，3H).
[00497]或者，(4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮可经由程序4中所述的方法，以68％产率制自4-氟基-3-甲氧基苯甲腈。
Figure A20068004366207521
[00498](R)-N-((4-氟基-3-甲氧苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系经由程序5中所述的方法制成，产生(R)-N-((R)-1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺与(S)-N-((R)-1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的3∶1非对映异构混合物，90％产率。使非对映异构体由Chiralcel AD管柱层析分离，以庚烷IPA洗脱(68％产率)。于此处关于非对映异构体的分析数据与产率。异构体A：LCMS：[M+H]560.2，滞留时间＝4.08分钟(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，历经4分钟梯度，流率5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.23(s，9H)，3.63(d，J＝12Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.89(d，J＝12Hz，1H)，5.94(tt，J＝53，2.4Hz，1H)，6.67-6.74(m，2H)，6.96-7.03(m，3H)，7.36-7.14(m，6H)，ppm.手性HPLC：RT＝8.21分钟(chiral AD管柱4.6×250毫米；20％恒定组成；溶剂A＝庚烷，溶剂B＝IPA中的0.1％DEA)。异构体B：LCMS：RT＝4.022分钟，[M+H]560.2(4分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，3.56(d，J＝12.09Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.98(d，J＝12.64Hz，1H)，4.20(s，1H)，5.69-6.00(m，1H)，6.67-6.74(m，2H)，6.80-6.89(m，2H)，6.91(d，J＝7.70Hz，2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.10(s，1H)，7.11-7.20(m，3H)。手性HPLC：RT＝10.34分钟(chiral AD管柱4.6×250毫米；20％恒定组成；溶剂A＝庚烷，溶剂B＝IPA中的0.1％DEA)。
Figure A20068004366207531
[00499]经由程序6与程序7中所述的方法，使(R)-N-((R)-1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺转化成(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
Figure A20068004366207532
[00500]于按程序5、6及7中所述制成的(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-甲氧苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.8克，4.43毫摩尔)(44％产率)在CH2Cl2(15毫升)中的溶液内，添加BBr3(12毫升，12毫摩尔)。将所形成的混合物于室温下搅拌2小时，并由由添加冰使反应淬灭。将反应混合物以EtOAc稀释，并以饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2)-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例264)，为透明油(2.9克，100％产率)。LCMS：RT＝4.176分钟，[M+H]632.2(4分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
[00501]于(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2)-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例264，2.70克，4.27毫摩尔)在DMF(6毫升)中的溶液内，添加K2CO3(1.47克，10.69毫摩尔)，接着为2-碘丙烷(0.64毫升，6.40毫摩尔)。将反应混合物于60℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并以EtOAc洗涤固体。以H2O、饱和NaCl洗涤滤液，以Na2SO4脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物由ISCO硅胶管柱纯化，使用己烷中的0至50％EtOAc作为洗脱溶剂，产生(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例273)，为白色粉末(2.4克，83％产率)。LCMS：RT＝4.05分钟，[M+H]674.1(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95-8.00(2H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.19(1H，t，J＝7.47Hz)，7.12(3H，t，J＝7.25Hz)，6.99-7.07(3H，m)，6.71-6.81(4H，m)，6.14-6.41(1H，m)，4.26-4.32(1H，m，J＝6.15，6.15，6.15，6.15Hz)，4.12(1H，d，J＝13.18Hz)，3.85(1H，d，J＝12.74Hz)，1.23(3H，d，J＝6.15Hz)，1.17(3H，d，J＝6.15Hz).
[00502]或者，(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺可经由下述程序制成：
程序179
Figure A20068004366207551
[00503]于4-氟基-3-羟苯甲酸(1.49克，9.55毫摩尔)在DCM(40毫升)中的溶液内，添加TEA(1.2毫升，8.61毫摩尔)，接着为N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.12克，11.5毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后以DCM稀释，以水洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生4-氟基-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为无色油(1.90克，100％产率)。LCMS：RT＝0.89分钟，[M+H]200.10(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
[00504]于4-氟基-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.90克，9.55毫摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液内，在室温下，添加咪唑(740毫克，10.8毫摩尔)与TBDMSCl(1.62克，10.8毫摩尔)。将反应混合物搅拌48小时，并以饱和NaHCO3使反应淬灭。以醚(3x)萃取溶液，并将合并的醚部份以LiCl(10％)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的无色油由ISCO层析(120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，获得3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(RT＝10-12分钟)，为无色油(2.00克，67％产率)。LCMS：RT＝2.06分钟，[M+H]314.22(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.26ppm，2H，m；7.02ppm，1H，m；3.50ppm，3H，s；3.31ppm，3H，s；0.97ppm，9H，s，0.16ppm 6H，s.
Figure A20068004366207561
[00505]在-78℃及氩气下，于1-溴基-3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯(2.04克，7.01毫摩尔)在无水醚(20毫升)中的溶液内，逐滴添加nBuLi(3.5毫升，2.0M，在环己烷中，7.0毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。以一份添加3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.00克，6.38毫摩尔)，并将反应混合物于-78℃下搅拌1.5小时。将淡黄色溶液倒入1N HCl水溶液(30毫升)中，并使用醚(30毫升)以冲洗反应烧瓶。分离水相，并以乙醚(20毫升)萃取。使合并的醚部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油由ISCO层析(120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，在滞留时间为7分钟下，获得(3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.11克，71％产率)。LCMS：RT＝2.41分钟，[M+H]465.19(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；NMR：400MHz1H(CDCl3)7.33ppm，3H，m；7.28ppm，1H，m；7.11ppm，2H，m；5.86ppm，1H，t，J＝53.39Hz；0.95ppm，9H，s；0.15ppm，6H，s.
[00506]于圆底烧瓶中，添加(3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)甲酮(2.09克，4.50毫摩尔)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(653毫克，5.4毫摩尔)、Ti(OEt)4(1.54克，6.76毫摩尔)及无水THF(40毫升)。将所形成的溶液在75℃及氩气下加热14小时。移除溶剂，并以醚(50毫升)与饱和NaCl(20毫升)稀释残留物。使所形成的混合物经过玻料过滤，并将滤液转移至分液漏斗中。分离有机部份，并以乙醚(2×20毫升)萃取水相。使合并的有机部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物溶于己烷：EtOAc中，且由ISCO层析(2×120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，在滞留时间为14分钟下，产生(R)-N-((3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.05克，80％产率)。LCMS：RT＝2.37分钟，[M+H]568.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.36ppm，1H，m；7.11ppm，5H，m；5.90ppm，1H，t，J＝52.73Hz；0.97ppm，9H，s；0.18ppm，6H，s.
Figure A20068004366207581
[00507]在-78℃下，于(R)-N-((3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氟苯基)(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0克，1.76毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内，经由注射器添加BF3·Et2O(0.77毫升，3.52毫摩尔)。5分钟后，逐滴添加BnMgCl溶液(3.5毫升，在醚中的1.0M溶液，3.5毫摩尔)，并将反应混合物于-78℃下搅拌1小时。逐滴添加另一份BnMgCl(3.5毫升，在醚中的1.0M溶液，3.5毫摩尔)，并将反应物于-78℃下再搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和NaCl(50毫升)中，并分离有机层。以DCM(2×20毫升)萃取水层，且使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油由ISCO层析(120克管柱)纯化，使用己烷/EtOAc(0-100％，历经30分钟)，在滞留时间为12分钟下，获得(R)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺与(S)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的约4∶1混合物(824毫克，71％产率)。LCMS：RT＝2.43分钟，[M+H]660.39(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。由手性HPLC分析(AD，90∶10庚烷∶i-PrOH，1毫升/分钟，254毫微米，RT(较少)＝4.43分钟，PA＝17％；RT(主要)＝19.28分钟，PA＝71％)测得产物的非对映异构比例为4∶1，并将非对映异构混合物直接取至下一步骤程序112，或按程序114中所述，分离非对映异构体。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.30ppm，2H，m；7.06ppm，5H，m；6.85ppm，2H，m；6.76ppm，1H，m；6.62ppm，2H，m；5.79ppm，1H，m；4.13ppm，1H，s；3.84ppm，1H，m；3.47ppm，1H，m；1.12ppm，9H，s；0.84ppm，9H，s；0.01ppm，6H，d，J＝4.39Hz.
[00508]于室温下，将NaOMe溶液(5毫升，在MeOH中的0.5M溶液)添加至(R)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的4∶1非对映异构混合物(801毫克，1.22毫摩尔)中。将反应混合物搅拌15分钟，移除MeOH，然后使残留物溶于EtOAc(50毫升)中，并转移至分离漏斗中。添加HCl(20毫升，1.0N溶液)，并分离EtOAc层。以EtOAc(2×10毫升)萃取水层，并使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生(R)-N-(1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色泡沫物(578毫克，87％产率)。LCMS：RT＝1.987分钟，[M+H]546.35(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
Figure A20068004366207602
[00509]在室温下，于(R)-N-(1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的4∶1非对映异构混合物(578毫克，1.06毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，添加K2CO3(800毫克，5.80毫摩尔)，并将浆液激烈搅拌。添加2-碘化丙烷(220毫克，1.27毫摩尔)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。以醚(50毫升)稀释反应混合物，以10％LiCl(2×20毫升)与水(20毫升)连续洗涤。使有机部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，产生(R)-N-(1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为淡橘色泡沫物(780毫克，100％产率)。
[00510]由手性制备型HPLC chiralpak AD 20μ管柱，5×50公分，以30％IPA/庚烷洗脱，以流率50毫升/分钟，分离(R)-N-(1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的4∶1非对映异构混合物(780毫克，1.06毫摩尔，粗制物)。
[00511]使(R)-N-((S)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为17分钟下洗脱，并分离，为无色油(101毫克，产率16％)。LCMS：RT＝2.128分钟，[M+H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；手性HPLC：RT＝4.35分钟，ee 100％(DiacelChiralpak AD 10μ管柱，4.6×250毫米，以IPA(20％)与庚烷同溶剂洗脱；1毫升/分钟，于254毫微米下监测)。
[00512]使(R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为39分钟下洗脱，并分离，为无色油(398毫克，产率64％)。LCMS：RT＝2.138分钟，[M+H]588.38(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；手性HPLC：RT＝9.98分钟，ee 100％(DiacelChiralpak AD 10μ管柱，4.6×250毫米，以IPA(20％)与庚烷同溶剂洗脱；1毫升/分钟，于254毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.08ppm，5H，m；6.84ppm，2H，d，J＝7.47Hz；6.77ppm，2H，d，J＝7.47Hz；6.63ppm，2H，m；5.79ppm，1H，t，J＝52.95Hz；4.33ppm，1H，m；4.15ppm，1H，s；3.92ppm，1H，d，J＝12.30Hz；3.48ppm，1H，d，J＝12.30Hz；1.22ppm，3H，d，J＝6.15Hz；1.18ppm，3H，d，J＝5.71Hz；1.14ppm，9H，s.
Figure A20068004366207621
[00513]于(R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(398毫克，0.678毫摩尔)在MeOH(1.5毫升)中的溶液内，添加HCl(1.5毫升，在二噁烷中的4M溶液)，并将反应混合物搅拌30分钟。以醚(50毫升)稀释反应混合物，并将有机层以饱和NaHCO3(20毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得(R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺，为无色油(334毫克，100％产率)。LCMS：RT＝1.76分钟，[M-NH2]467.24(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；HPLC：RT＝3.04分钟，纯度95％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.15ppm，3H，m；6.99ppm，4H，m；6.89ppm，1H，m；6.84ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.74ppm，2H，d，J＝6.15Hz；5.87ppm，1H，m；4.42ppm，1H，m；3.47ppm，2H，s；1.27ppm，6H，dd，J＝7.91，6.15Hz.
[00514]或者，(R)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映异构混合物可按程序114中所述分离，并经由程序113中所述的方法，使个别非对映异构体转化成(R)与(S)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺。
Figure A20068004366207641
[00515]由手性制备型HPLC chiralpak AD 20μ管柱，5×50公分，以30％IPA/庚烷洗脱，以流率50毫升/分钟，分离(R)-N-(1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的非对映异构体混合物(1.14克，1.73毫摩尔)。
[00516]使(R)-N-((S)-1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为19分钟下洗脱(114毫克，产率10％)。LCMS：RT＝2.45分钟，[M+H]660.41(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。
[00517]使(R)-N-((R)-1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在滞留时间为36分钟下洗脱(634毫克，产率56％)。LCMS：RT＝2.41分钟，[M+H]660.39(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)；手性HPLC：RT＝8.54分钟，ee 100％(Diacel Chiralpak AD 10μ管柱，4.6×250毫米，以IPA(20％)与庚烷同溶剂洗脱；1毫升/分钟，于254毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.03ppm，5H，m；6.84ppm，2H，m；6.74ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.66ppm，1H，dd，J＝8.13，1.98Hz；6.61ppm，2H，m；5.76ppm，1H，m；4.12ppm，1H，s；3.90ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.46ppm，1H，d，J＝12.30Hz；1.11ppm，9H，s；0.84ppm，9H，s；0.01ppm，6H，d，J＝4.83Hz.
Figure A20068004366207651
[00518](R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系按程序112中所述，以定量产率制自(R)-N-((R)-1-(4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS：RT＝1.998分钟，[M+H]546.28(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。HPLC：RT＝3.83分钟，纯度98％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz 1H(CDCl3)7.61ppm，1H，s；7.40ppm，1H，dd，J＝8.13，1.98Hz；7.13ppm，3H，m；6.99ppm，1H，dd，J＝10.33，8.57Hz；6.84ppm，3H，m；6.68ppm，2H，m；6.61ppm，1H，m；5.85ppm，1H，tt，J＝52.95，2.64Hz；4.30ppm，1H，s；4.02ppm，1H，d，J＝12.30Hz；3.50ppm，1H，d，J＝12.30Hz；1.24ppm，9H，s.
Figure A20068004366207661
[00519](R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺系按程序6中所述，以78％产率制自(R)-N-(1-(3-氟基-4-羟苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS：RT＝2.17分钟，[M+H]588.17(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220毫微米下监测)。HPLC：RT＝4.20分钟，纯度95％(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA的10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220毫微米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.16ppm，3H，m；7.10ppm，2H，m；6.87ppm，4H，m；6.70ppm，2H，m；5.86ppm，1H，m；4.41ppm，1H，m；4.31ppm，1H，s；3.98ppm，1H，d，J＝12.74Hz；3.56ppm，1H，d，J＝12.74Hz；1.30ppm，3H，d，J＝5.71Hz；1.25ppm，3H，d，J＝6.15Hz；1.22ppm，9H，s.
Figure A20068004366207671
[00521](R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺系按程序6中所述，以97％产率制自(R)-N-((R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS：RT＝1.83分钟，[M-NH2]467.24(Phenomenex LunaC18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)；HPLC：RT＝3.17分钟，纯度100％(Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.2％PPA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)7.16ppm，3H，m；7.01ppm，3H，m；6.92ppm，2H，m；6.84ppm，1H，d，J＝8.79Hz；6.74ppm，2H，d，J＝7.03Hz；5.86ppm，1H，m；4.41ppm，1H，m；3.49ppm，2H，s；1.25ppm，6H，m.
Figure A20068004366207672
(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺可经由程序7中所述之方法，制自(R)-1-(3-氟基-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙胺。
[00522]或者，(R)-4-氟-N-(1-(4-氟基-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟基-5(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺可经由下述程序制成：
程序180
Figure A20068004366207681
[00523]于5升四颈圆底烧瓶中，添加3-羟基-4-氟苯甲酸(100克，0.64摩尔)与CH2Cl2(2.3升)。然后将三乙胺(107毫升，0.768摩尔)添加至此悬浮液中。使溶液冷却至-78℃，并分次添加EDCI(184.2克，0.961摩尔)，接着添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(93.6克，0.96摩尔)。将反应混合物于-78℃下搅拌1小时，然后使其温热至0℃，历经2小时期间。将反应混合物转移至分液漏斗中，并以水(2×1.2升)洗涤。使有机部份以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，获得4-氟-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(94.4克，74％)。
[00524]于装有机械搅拌器、N2入口管、冷凝器及温度控制器之2升圆底烧瓶中，添加4-氟-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(99.6克，0.5摩尔)、2-碘丙烷(110.5克，0.65摩尔)与Cs2CO3(195.5克)及DMF(300毫升)。将反应混合物在50℃下加热3小时。添加2-碘丙烷(17.0克，0.1摩尔)，并将反应物于50℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温，并添加水(1升)与CH2Cl2(500毫升)。将反应混合物于室温下搅拌0.5小时，并分离有机相。以CH2Cl2(3×500毫升)萃取水层。将合并之有机萃液以水(2×1升)、盐水(1升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在真空中，于40℃下浓缩18小时，获得4-氟-3-异丙氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为灰白色固体(120.0克，100％)。
程序181
[00525]在N2下，于3升四颈圆底烧瓶(经火焰干燥)中，添加1-溴-3-氟-5-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苯(72.88克，0.25摩尔)、4-氟-3-异丙氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(60.39克，0.25摩尔)及无水THF(700毫升)。使溶液冷却至-76℃，并滴加n-BuLi在己烷中之溶液(2.5M，100毫升，0.25摩尔)，保持反应混合物温度低于-70℃，历经40分钟期间。将反应混合物在-76℃下搅拌1.5小时，然后以1N HCl(500毫升)使反应淬灭。使混合物在真空中浓缩成一半体积，并于EtOAc与H2O(v/v，1∶0.3，1升)之间作分液处理。分离有机相，并以EtOAc(500毫升)萃取水层。将合并之有机萃液以盐水洗涤，然后在真空中浓缩，获得黄色油，使其藉管柱层析纯化，使用己烷中之CH2Cl2(0％至20％)，获得(4-氟-3-异丙氧基苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苯基)甲酮，为被副产物污染之无色油(49.0克，50％)。LC-MS(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，以2分钟梯度)393.2(M+H)，滞留时间＝2.15分钟。
[00526]将(4-氟-3-异丙氧基苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)甲酮(49.0克，0.125摩尔)、(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30.2克，0.25摩尔)及Ti(Oet)4(51.9毫升，0.25摩尔)在无水THF中之溶液，于N2下加热至回流，历经20小时。使其冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水(800毫升)中，并搅拌。以少量EtOAc洗涤反应烧瓶。然后使黄色悬浮液经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc(约500毫升)冲洗垫片。在真空中浓缩滤液，以移除大部份THF(＜30℃)。使残留滤液于EtOAc与H2O(1∶1，1升)之间作分液处理。分离有机相，并以盐水(1升)洗涤。于真空中浓缩后，使橘色油状残留物溶于CH2Cl2(约100毫升)中。使溶液藉硅胶快速柱纯化，使用己烷中之EtOAc(0-20％)，获得(R，Z/E)-N-((4-氟-3-异丙氧基苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(24.4克)。使混合洗脱份接受另外之硅胶快速柱，获得另一份9.9克(R，Z/E)-N-((4-氟-3-异丙氧基苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。使残留混合洗脱份(约9.7克)溶于己烷中之EtOAc(25％，80毫升)内，并使其接受另外之硅胶快速层析管柱，获得(R，Z/E)-N-((4-氟-3-异丙氧基苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.90克)。总产量：41.2克(67％)。LC-MS(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，以4分钟梯度)496.1(M+H)，滞留时间＝4.23分钟。
程序182
Figure A20068004366207711
[00527]于装有机械搅拌器、温度计、N2入口管及滴液漏斗之经火焰干燥3升圆底烧瓶中，添加(R，Z/E)-N-((4-氟-3-异丙氧基苯基)(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40.5克，81.7摩尔)在无水CH2Cl2(1升)中之溶液。使溶液冷却至-76℃，并以一份添加BF3·Et2O(12.3毫升，90.0摩尔，1.2当量)。将反应混合物在-76℃下搅拌15分钟，并在低于-70℃下，逐滴添加氯化苯基镁溶液(1.0M，在醚中，105.7毫升，105.7摩尔)，历经1小时期间，然后以盐水(800毫升)使反应混合物淬灭。将所形成之溶液搅拌10分钟，接着转移2升分液漏斗中。分离有机相，并以CH2Cl2(500毫升)萃取水层。使合并之有机相以MgSO4脱水干燥。过滤溶液，并浓缩成约100毫升。然后使残留物藉硅胶管柱层析纯化，使用己烷中之0-20％EtOAc，获得黄色油(48.5克，100％)。LC-MS(在H2O中之10-90％MeOH，具有0.1％TFA，以4分钟梯度)588.3(M+H)，滞留时间＝4.36分钟。分析对手性HPLC(AD管柱，在庚烷中之25％IPA，具有0.01％DEA，恒定组成)，对(R)-N-((S)-1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺之tR1＝4.16分钟，对(R)-N-((R)-1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺之tR2＝8.60分钟。48.5克非对映异构混合物化合物(4/1比例)系于Thar350系统上藉SFC分离。获得总计33.5克之(R)-N-((R)-1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(产率：69.3％)。对手性制备型条件系列示于此处。
试样制备：
[00528]使样品溶于IPA中，至浓度为110毫克/毫升。在50毫克/毫升之浓度下，样品立即溶解。
于Thar SFC-350上之制备条件
  管柱   Chiralcel AD-H   5×25公分
  流动相   在CO2中之20％IPA
  压力(巴)   100
  流速(毫升/分钟)   240
  溶液浓度(毫克/毫升)   110
  注射量(毫升)   10
  循环时间(分钟/注射)   6.5
  温度(℃)   35
  通过量(克/小时)   10
  检测器波长(纳米)   254
[00529]按114中所述，使(R)-N-((R)-1-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺转化成(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-异丙氧基苯基)-1-(3-氟-5(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
实例349A
Figure A20068004366207731
(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
程序183
Figure A20068004366207732
[00530]按程序59中所述，使(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-甲氧苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例273)转化成(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。经由程序161中所述之方法，使(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟基乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺随后转化成(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
[00531]或者，(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺可经由下述程序制成：
程序184
Figure A20068004366207741
[00532]于按程序3、4、5、6及59中所述制成之(S)-N-((R)-1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.545克，1毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中之溶液内，添加Cu(OAc)2(0.182克，1毫摩尔)，接着为吡啶(0.79克，10毫摩尔)与2，4，6-三乙烯基-1，3，5，2，4，6-三氧三硼烷(trioxatriborinane)(0.159克，0.66毫摩尔)。将反应混合物于环境空气下搅拌过夜，并经过硅藻土填充柱与中性氧化铝过滤。以醋酸乙酯洗涤固体，并在减压下浓缩滤液，产生(S)-N-((R)-1-(4-氟-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为灰白色泡沫物(0.495克，87％产率)。LCMS：RT＝3.653分钟，[M+H]572.2(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％三氟醋酸之10-90％乙腈水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220纳米下监测)。1H NMR(CDCl3)ppm 7.2-7.1(m，5H)，7.02(d，J＝6.2Hz，1H)，6.89(d，J＝6.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(br，2H)，6.54(dd，J＝6.2Hz，13.6Hz，1H)，5.84(t，J＝52.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝2.2Hz，13.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝2.2Hz，5.7Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.95(d，J＝12.8Hz，1H)，3.55(d，J＝12.7Hz，1H)，1.19(s，9H).
程序185
Figure A20068004366207751
[00533]于经烘箱干燥之3颈25毫升RB烧瓶中，在氮气下，添加CH2Cl2(3.5毫升)与己烷中之1M二乙锌溶液(3.43毫升，3.43毫摩尔)。使烧瓶在冰浴中冷却，并经由注射器逐滴添加三氟醋酸(0.391克，3.43毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中之溶液。搅拌15分钟后，添加二碘甲烷(0.918克，3.43毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中之溶液。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，接着添加CH2Cl2(1毫升)中之(S)-N-((R)-1-(4-氟-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.495克，0.87毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。将反应混合物以CH2Cl2稀释，并以饱和碳酸氢钠、水、饱和NaCl连续洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉ISCO纯化，使用5-70％EtOAc/己烷之梯度液作为洗脱剂，产生(S)-N-((R)-1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色泡沫物(0.347克，71％产率)。HPLC：RT＝3.668分钟，[M+H]586.3(Phenomenex Luna C185μ管柱，以含有0.1％三氟醋酸之10-90％乙腈水溶液洗脱，历经4分钟梯度，于220纳米下监测)。1H NMR(CDCl3)ppm7.2-7.05(m，6H)，6.91(d，J＝6.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，2H)，5.84(t，J＝53.1Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.99(d，J＝12.3Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.56(d，J＝12.8Hz，1H)，1.22(s，9H)，0.72-0.65(m，4H).
程序186
Figure A20068004366207761
[00534]经由程序6与7中所述之方法，使(S)-N-((R)-1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺转化成(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
[00535]或者，R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺可经由下述方法，制自(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺：
程序187
Figure A20068004366207771
[00536]于(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-羟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例264，100毫克，0.158毫摩尔)在甲苯(0.2毫升)中之溶液内，添加Na2CO3(25毫克，0.235毫摩尔)与催化量之[Ir(cod)Cl]2(2毫克)，接着为醋酸乙烯酯(68毫克，0.79毫摩尔)。将反应混合物于100℃下搅拌16小时。过滤所形成之混合物，并以CH2Cl2洗涤固体。以1N NaOH、H2O洗涤CH2Cl2层，并使有机部份以Na2SO4脱水干燥，及过滤。在减压下蒸发溶剂，并使残留物藉硅胶管柱纯化，使用己烷中之0至60％EtOAc，而得(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，在己烷中之20％EtOAc下洗脱出，为无色油(80毫克，77％)。LCMS：RT＝2.237分钟，[M+H]658.3(2分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×30毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经2分钟；5毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CD3OD)ppm 3.87(d，J＝12.74Hz，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.35(dd，J＝5.93，1.98Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.84，1.98Hz，1H)，6.12-6.41(m，1H)，6.48(dd，J＝13.62，6.15Hz，1H)，6.72(d，J＝7.03Hz，2H)，6.87-7.24(m，9H)，7.37-7.51(m，1H)，7.88-8.04(m，2H).
程序188
Figure A20068004366207781
[00537]于(R)-4-氟-N-(1-(4-氟-3-(乙烯基氧基)苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(66毫克，0.10毫摩尔)在0.5毫升甲苯中之溶液内，添加Et2Zn(1N，0.2毫升，0.2毫摩尔)，接着为CH2I2(16毫升，0.2毫摩尔)。将反应混合物于120℃下搅拌3小时。藉由添加1NHCl使反应混合物淬灭，并以CH2Cl2萃取水层。以饱和NaHCO3洗涤有机层，及在减压下浓缩。使所形成之残留物藉ISCO硅胶管柱，使用己烷中之0至50％至EtOAc作为洗脱溶剂，及制备型HPLC(Phenomenex AXIA Luna 75×30毫米，5μ管柱，以含有0.1％TFA之10-90％ACN/H2O洗脱，历经10分钟；40毫升/分钟，于220纳米下监测)纯化，而得(R)-N-(1-(3-环丙氧基-4-氟苯基)-1-(3-氟-5-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)-2-苯基乙基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例305)，为白色冻干物(36毫克，52％产率)。LCMS：RT＝4.268分钟，[M+H]672.3(4分钟Phenomenex Luna C18管柱，4.6×50毫米，以含有0.1％TFA之10-90％MeOH/H2O洗脱，历经4分钟；4毫升/分钟，于220纳米下监测)。NMR：400MHz1H(CDCl3)ppm 0.45-0.73(m，4H)，3.51-3.59(m，1H)，3.76(d，J＝13.18Hz，1H)，4.22(d，J＝12.74Hz，1H)，6.13-6.44(m，1H)，6.66-6.76(m，3H)，6.97-7.08(m，3H)，7.10-7.23(m，5H)，7.42-7.50(m，1H)，7.95-8.03(m，2H).
表9
Figure A20068004366207791
Figure A20068004366207801
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表10
Figure A20068004366208262
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表11
Figure A20068004366208662
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Figure A20068004366208711
表12
Figure A20068004366208722
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Figure A20068004366208901
表13
Figure A20068004366208911
表14
Figure A20068004366208921
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表15
Figure A20068004366209101
表16
Figure A20068004366209111
表17
Figure A20068004366209121
表18
Figure A20068004366209131
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表19
Figure A20068004366209162
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Figure A20068004366209391
表20
Figure A20068004366209401
表21
Figure A20068004366209402
Figure A20068004366209411
[00538]应注意的是，前文实例虽然是本发明之说明例，但并未以相继顺序，且一些实例编号可能漏失。

Claims (23)

1. 一种式Ia或Ib化合物
Figure A2006800436620002C1
或其立体异构体或前体药物或药学上可接受之盐形式，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-S(O)pR6，18)-SO2NHR6，19)-COOR6，20)-NHC(CN)NHR6，21)-CONR6R6，22)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，23)(C2-C6)-烯基，其可视情况被一或多个R20取代，24)-OCOR6，25)-OCOOR6，26)-OCONR6R6，或27)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，20)-CONR6R6；及21)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(b)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，20)-CONR6R6；及21)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
C为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)pR6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，17)-NHC(CN)NHR6；及18)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基；及15)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)pR6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，17)-NHC(CN)NHR6；及18)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(d)杂环基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)p R6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，17)-NHC(CN)NHR6；及18)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为H、-C(O)R3、-C(O)NR2R3、-C(O)OR4、-SO2R5、-C(S)NHR7、-CR8R8R8或-C(S)R3；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6；及20)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)pR6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6，22)-NHC(CN)NHR6；及23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基，20)(C2-C6)-炔基；及21)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6；及20)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)p R6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)p R6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6，22)-NHC(CN)NHR6；及23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R4为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)p R6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)(C2-C6)-烯基；或
(e)(C2-C6)-炔基；
R5为芳烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，23)-NHC(CN)NHR6；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)p R36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，24)-NHC(CN)NHR36；及25)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，
或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R7为芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
R8可独立为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，18)-S(O)pR26，19)-SO2NHR26，20)-COOR26，21)-NHC(CN)NHR26；及22)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(c)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)p R26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(e)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)p R26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(f)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)p R26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，23)-NHC(CN)NHR26；及24)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢；(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代；(c)-[(C＝O)Or]s(C2-C8)-烯基，其中烯基可视情况被一或多个R20取代；(d)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；(e)杂环基，视情况被一或多个R20取代；(f)-CONR26R26；(g)-(C2-C6)-炔基；(h)-COR26；(i)-S(O)pR26；(j)-SO2NHR26；(k)-COOR26；(1)-NHC(CN)NHR26；或m)-[(C＝O)Or]s环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)＝O；(q)-(C2-C6)-炔基；(r)-COR26；(s)-S(O)pR26；(t)-SO2NHR26；(u)-COOR26；(v)-NHC(CN)NHR26；(w)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(x)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(y)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)＝O；(r)(C2-C6)-炔基；(s)环烷基；(t)环烷基烷基；(u)-COR26；(v)-S(O)pR26；(w)-SO2NHR26；(x)-COOR26；或(y)-NHC(CN)NHR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36；及23)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)p R36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，24)-NHC(CN)NHR36；及25)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，25)-NHC(CN)NHR36；及26)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；
或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基、-[(C＝O)Or]s烯基、-[(C＝O)Or]s烷基、杂环基、-CONR46R46、炔基、-COR36、-S(O)pR36、-SO2NHR36、-COOR36、-C(CN)NHR36或环烷基，其中芳基、烷基、烯基、环烷基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49、-S(O)pR49、-SO2NHR49、-COOR49或-NHC(CN)NHR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基；
r为0至5；
s为0至4；且
p为1或2；
排除具有下列化学式之化合物：
Figure A2006800436620025C1
Figure A2006800436620026C1
Figure A2006800436620027C1
Figure A2006800436620028C1
Figure A2006800436620030C1
Figure A2006800436620031C1
Figure A2006800436620032C1
Figure A2006800436620033C1
Figure A2006800436620036C1
Figure A2006800436620037C1
Figure A2006800436620038C1
Figure A2006800436620040C1
Figure A2006800436620041C1
Figure A2006800436620042C1
Figure A2006800436620043C1
Figure A2006800436620044C1
Figure A2006800436620046C1
2.如权利要求1之化合物，其中化合物为式Ia化合物
3.如权利要求1之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-S(O)p R6，18)-SO2NHR6，19)-COOR6，20)-NHC(CN)NHR6，21)-CONR6R6，22)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，23)(C2-C6)-烯基，其可视情况被一或多个R20取代，24)-OCOR6，25)-OCOOR6，或26)-OCONR6R6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)p R6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，及20)-CONR6R6；或
(b)杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，及20)-CONR6R6；
C为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)p R6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，及17)-NHC(CN)NHR6；
(b)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基；或
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)-S(O)p R6，15)-SO2NHR6，16)-COOR6，及17)-NHC(CN)NHR6；
R1为H、-C(O)R3、-C(O)NR2R3、-C(O)OR4、-SO2R5、-C(S)NHR7、-CR8R8R8或-C(S)R3；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，及19)-NHC(CN)NHR6；
(c)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)p R6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6，及22)-NHC(CN)NHR6；或
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基及20)(C2-C6)-炔基；R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，及19)-NHC(CN)NHR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，19)-S(O)pR6，20)-SO2NHR6，21)-COOR6，及22)-NHC(CN)NHR6；或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R4为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；
(d)(C2-C6)-烯基；或
(e)(C2-C6)-炔基；
R5为芳烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)pR6，21)-SO2NHR6，22)-COOR6，及23)-NHC(CN)NHR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；
或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R7为芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，20)-S(O)p R26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，及23)-NHC(CN)NHR26；
R8可独立为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，18)-S(O)pR26，19)-SO2NHR26，20)-COOR26，及21)-NHC(CN)NHR26；
(c)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，及23)-NHC(CN)NHR26；
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)p R26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，及23)-NHC(CN)NHR26；
(e)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)pR26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，及23)-NHC(CN)NHR26；或
(f)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，20)-S(O)p R26，21)-SO2NHR26，22)-COOR26，及23)-NHC(CN)NHR26；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢；(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代；(c)-[(C＝O)Or]s(C2-C8)-烯基，其中烯基可视情况被一或多个R20取代；(d)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；(e)视情况被一或多个R20取代之杂环基；(f)-CONR26R26；(g)-(C2-C6)-炔基；(h)-COR26；(i)-S(O)p R26；(j)-SO2NHR26；(k)-COOR26；或(1)-NHC(CN)NHR26；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)＝O；(q)-(C2-C6)-炔基；(r)-COR26；(s)-S(O)p R26；(t)-SO2NHR26；(u)-COOR26；(v)-NHC(CN)NHR26；(w)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(x)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(y)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)＝O；(r)(C2-C6)-炔基；(s)环烷基；(t)环烷基烷基；(u)-COR26；(v)-S(O)pR26；(w)-SO2NHR26；(x)-COOR26；或(y)-NHC(CN)NHR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(f)氢；
(g)炔基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，或23)环烷基，其可视情况被一或多个R20取代；或
(h)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，22)-NHC(CN)NHR36，
或23)环烷基，其可视情况被一或多个R40取代；或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基、-[(C＝O)Or]s烯基、-[(C＝O)Or]s烷基、杂环基、-CONR46R46、炔基、-COR36、-S(O)pR36、-SO2NHR36、-COOR36或-C(CN)NHR36，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49、-S(O)pR49、-SO2NHR49、-COOR49或-NHC(CN)NHR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基；
r为0至5；
s为0至4；且
p为1或2。
4. 如权利要求1之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-COOR6，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，20)(C2-C6)-烯基，其可视情况被一或多个R20取代，21)-OCOR6，22)-OCOOR6，或23)-OCONR6R6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-COOR6，及17)-CONR6R6；或
(b)含氮杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-COOR6，及17)-CONR6R6；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OR6，3)-NR9R10，4)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，5)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，6)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，7)-CONR6R6，及8)-COOR6；
R1为-C(O)R3、-C(O)NR2R3、-C(O)OR4或-CH2R8；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基及16)-COOR6；
(c)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，及19)-COOR6；或
(d)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基及20)(C2-C6)-炔基；R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，及19)-COOR6；
或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R4为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；或
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢；(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代；(c)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；或(d)视情况被一或多个R20取代之杂环基；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)p R36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)p R36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基、-[(C＝O)Or]s烷基或杂环基，其中芳基、烷基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基；
r为0至3；
s为0至2；且
p为1或2。
5.如权利要求1之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-COOR6，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，20)-OCOR6，21)-OCOOR6，或22)-OCONR6R6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COOR6，及16)-CONR6R6；或
(b)6-至10-元含氮杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COOR6，及16)-CONR6R6；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OR6，3)-NR9R10，4)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，5)含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，6)-CONR6R6，及7)-COOR6；
R1为-C(O)R3、-C(O)NR2R3或-CH2R8；
R2为：
(a)H；
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，及16)-COOR6；或
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CO(C1-C6)-烷基，16)-COOH，17)-CO2(C1-C6)-烷基，18)-CONR6R6，19)(C2-C6)-烯基，及20)(C2-C6)-炔基；R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；或
(f)烯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR6，及19)-COOR6；
或R2与R3一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R6一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢，(b)-[(C＝O)Or]s芳基，其中芳基可视情况被一或多个R20取代，或(c)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)p R36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
或两个R26一起采用以形成3-至9-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R29与R30系独立为氢、-[(C＝O)Or]s芳基或-[(C＝O)Or]s烷基，其中芳基或烷基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用以形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷基氧基、-CONR49R50、烯基、芳烷基氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
r为0至2；
s为0至1；且
p为1或2。
6.如权利要求1之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)-COOR6，18)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，19)-OCOR6，及20)-OCOOR6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为：
(a)苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基及15)-COOR6；或
(b)6-元含氮杂芳基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基及15)-COOR6；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)苯基，其可视情况被一或多个R20取代，或3)5-或6-元含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NR2R3或-CH2R8；
R2为：
(a)H；或
(b)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-COR6，13)-CONR6R6，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基及16)-COOR6；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)p R36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；或两个R8一起采用以形成3-至9-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且可视情况被一或多个R20取代；
R9与R10系独立为：(a)氢；或(b)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
或R9与R10和该两者所连接之氮一起采用，形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)p R36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R29与R30系独立为氢或-[(C＝O)Or]s烷基，其中烷基可视情况被一或多个R40取代；
或R29与R30和该两者所连接之氮一起采用，形成3-至8-元环，其可视情况含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49；
R49与R50在每一存在处系独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；
r为0至2；
s为0至1；且
p为1或2。
7.如权利要求1之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，其可视情况被一或多个R20取代，及18)-OCOR6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基；
C为烷基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)苯基，其可视情况被一或多个R20取代，或2)5-或6-元含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NHR3或-CH2R8；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)pR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
R9与R10系独立为：(a)氢；或(b)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-S(O)pR36，20)-SO2NHR36，21)-COOR36，及22)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-S(O)p R36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)p R36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R40取代，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-S(O)pR36，23)-SO2NHR36，24)-COOR36，及25)-NHC(CN)NHR36；或
(f)氢；
R29与R30系独立为氢或-[(C＝O)Or]s烷基，其中烷基可视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基、杂芳基或杂芳基以外之杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基或环烷基烷基；
r为0至2；
s为0至1；且
p为1或2。
8.如权利要求1之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)＝O及17)-OCOR6；或任两个相邻取代基可接合在一起以形成4-至8-元环，其视情况可含有1-4个选自N、O及S之杂原子，且视情况被一或多个R20取代；
B为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基；
C为甲基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)苯基，其可视情况被一或多个R20取代，或2)5-或6-元含氮杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NHR3或-CH2R8；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)-CONR6R6，13)(C2-C6)-烯基，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR6，及16)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)-CONR6R6，16)(C2-C6)-烯基，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR6，及20)-COOR6；R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-SO2NHR36，20)-COOR36，及21)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-SO2NHR36，22)-COOR36，及23)-NHC(CN)NHR36；
(c)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR9R10，9)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；或
(d)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)芳基(C2-C6)-炔基，14)-CONR26R26，15)＝O，16)(C2-C6)-炔基，17)-COR26，及18)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基，15)(C2-C6)-烯基，16)-CONR26R26，17)＝O，18)(C2-C6)-炔基，19)-COR26，及20)-COOR26；
R9与R10系独立为：(a)氢；或(b)-[(C＝O)Or]s(C1-C8)烷基，其中烷基可视情况被一或多个R20取代；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)杂环基烷基其可视情况被一或多个R21取代；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)(C2-C6)-烯基；(p)-(C2-C6)-炔基；(q)-CO26；(r)-COOR26；(s)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(t)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(u)-CONR26R26；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-NR29R30；(h)芳基；(i)芳烷基；(j)杂芳基；(k)杂芳烷基；(l)杂环基；(m)杂环基烷基；(n)卤基(C1-C6)烷基；(o)-CONR26R26；(p)(C2-C6)-烯基；(q)(C2-C6)-炔基；(r)环烷基；(s)环烷基烷基；(t)-COR26；或(u)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，12)卤基(C1-C6)烷基，13)(C2-C6)-烯基，14)-COOH，15)-CONR36R36，16)＝O，17)(C2-C6)-炔基，18)-COR36，19)-SO2NHR36，20)-COOR36，及21)-NHC(CN)NHR36；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)-COOH，17)-CONR36R36，18)＝O，19)(C2-C6)-炔基，20)-COR36，21)-SO2NHR36，22)-COOR36，及23)-NHC(CN)NHR36；
(c)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)-NR29R30，9)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，11)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，12)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R40取代，13)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，14)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R40取代，15)卤基(C1-C6)烷基，16)(C2-C6)-烯基，17)-COOH，18)-CONR36R36，19)＝O，20)(C2-C6)-炔基，21)-COR36，22)-SO2NHR36，23)-COOR36，及24)-NHC(CN)NHR36；或
(d)氢；
R29与R30系独立为氢或-[(C＝O)Or]s烷基，其中烷基可视情况被一或多个R40取代；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可视情况被一或多个R40取代；
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基或环烷基烷基；
r为0至2；且
s为0至1。
9.如权利要求1之化合物，其中：
A为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，14)卤基(C1-C6)烷基及15)-COR6；
B为苯基，其系被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基；
C为甲基，其系被5-或6-元含氮杂芳基取代，其可视情况被一或多个R20取代；
R1为-C(O)R3、-C(O)NHR3或-CH2R8；
R3为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，10)卤基(C1-C6)烷基，11)(C2-C6)-烯基，12)(C2-C6)-炔基，13)-COR6，及14)-COOR6；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR6，及17)-COOR6；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR6，及17)-COOR6；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基、14)(C2-C6)-烯基、15)(C2-C6)-炔基、16)-COR6，及17)-COOR6；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR6，及17)-COOR6；
R6在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)-COOH，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR36，及16)-COOR36；或
(b)氢；
R8可独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，10)卤基(C1-C6)烷基，11)(C2-C6)-烯基，12)(C2-C6)-炔基，13)-COR26，及14)-COOR26；
(b)芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26，及17)-COOR26；
(c)环烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26，及17)-COOR26；
(d)杂芳基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26，及17)-COOR26；或
(e)杂环基，惟杂芳基除外，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，3)-OR26，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，8)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，13)卤基(C1-C6)烷基，14)(C2-C6)-烯基，15)(C2-C6)-炔基，16)-COR26，及17)-COOR26；
R20为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(h)芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(i)杂芳基，其可视情况被一或多个R21取代；(j)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(k)杂环基，其可视情况被一或多个R21取代；(l)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；(m)卤基(C1-C6)烷基；(n)(C2-C6)-烯基；(o)-(C2-C6)-炔基；(p)-COR26；(q)-COOR26；(r)环烷基，其可视情况被一或多个R21取代；或(s)环烷基烷基，其可视情况被一或多个R21取代；
R21为：(a)卤基；(b)(C1-C6)-烷基；(c)-OR26；(d)(C1-C6)-烷硫基；(e)氰基；(f)硝基；(g)芳基；(h)芳烷基；(i)杂芳基；(j)杂芳烷基；(k)杂环基；(l)杂环基烷基；(m)卤基(C1-C6)烷基；(n)(C2-C6)-烯基；(o)(C2-C6)-炔基；(p)环烷基；(q)环烷基烷基；(r)-COR26；或(s)-COOR26；
R26在每一存在处系独立为：
(a)烷基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)-OH，3)(C1-C6)-烷基，4)-OR36，5)(C1-C6)-烷硫基，6)氰基，7)硝基，8)芳基，其可视情况被一或多个R40取代，9)杂芳基，其可视情况被一或多个R40取代，10)杂环基，其可视情况被一或多个R40取代，11)卤基(C1-C6)烷基，12)(C2-C6)-烯基，13)-COOH，14)(C2-C6)-炔基，15)-COR36，或16)-COOR36；或
(b)氢；
R36在每一存在处系独立为烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可视情况被一或多个R40取代；且
R40为卤基、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤烷基、卤烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基或环烷基烷基。
10.如权利要求1之化合物，其中：
A为：
Figure A2006800436620139C1
Figure A2006800436620140C1
Figure A2006800436620141C1
Figure A2006800436620142C1
Figure A2006800436620147C1
R1为：
(a)-C(O)R3，其中R3：
Figure A2006800436620147C2
Figure A2006800436620148C1
Figure A2006800436620150C1
(b)-C(O)NHR3，其中R3为：
Figure A2006800436620150C2
Figure A2006800436620151C1
Figure A2006800436620152C1
Figure A2006800436620153C1
Figure A2006800436620154C1
(c)-C(O)NR2R3，其中NR2R3为：
Figure A2006800436620155C1
(d)-C(O)OR4，其中R4为：
Figure A2006800436620156C1
(e)-SO2R5，其中R5为：
Figure A2006800436620156C2
(f)-CSNHR7，其中R7为：
Figure A2006800436620156C3
(g)-CH2R8，其中R8为：
Figure A2006800436620157C1
Figure A2006800436620158C1
Figure A2006800436620159C1
(h)-C(S)R3，其中R3为：
Figure A2006800436620159C2
(i)-C(＝NR3)O烷基，其中R3为：
Figure A2006800436620159C3
11.如权利要求2之化合物，其中：
A为：
Figure A2006800436620159C4
Figure A2006800436620160C1
Figure A2006800436620161C1
B为：
Figure A2006800436620162C1
C为：
Figure A2006800436620163C1
Figure A2006800436620164C1
Figure A2006800436620165C1
R1为H或：
(a)-C(O)R3，其中R3：
Figure A2006800436620165C2
Figure A2006800436620166C1
(b)-C(O)NHR3，其中R3为：
Figure A2006800436620167C2
Figure A2006800436620168C1
Figure A2006800436620169C1
(c)-C(O)NR2R3，其中NR2R3为：
Figure A2006800436620171C1
(d)-C(O)OR4，其中R4为：
Figure A2006800436620171C2
(e)-SO2R5，其中R5为：
Figure A2006800436620171C3
(f)-CSNHR7，其中R7为：
Figure A2006800436620171C4
(g)-CH2R8，其中R8为：
Figure A2006800436620173C1
Figure A2006800436620174C1
(h)-C(S)R3，其中R3：
12.一种医药组合物，其包含如权利要求1之化合物。
13.如权利要求12之医药组合物，其进一步包含药学上可接受之载体。
14.如权利要求12之医药组合物，其进一步包含至少一种其他治疗剂。
15.一种抑制胆固醇酯转运蛋白之方法，其包括对需要治疗之哺乳动物投予治疗有效量的权利要求1之化合物。
16.一种在哺乳动物中治疗、预防或减缓阿尔滋海默氏病、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、末梢血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血甘油三酯过多、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖或内毒素血症进展之方法，其方式是对需要此种治疗之哺乳动物投予动脉粥样硬化、末梢血管疾病、血脂障碍、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血甘油三酯过多、家族性高胆固醇血症、心血管病、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖或内毒素血症治疗、预防或减缓量之权利要求1之化合物。
17.一种治疗、预防或减缓需要胆固醇酯转运蛋白抑制剂疗法之疾病进展之方法，其包括对需要治疗、预防或减缓之哺乳动物同时或相继投予治疗上有效量之权利要求1之化合物及至少一种其他治疗剂。
18.一种如权利要求1之化合物于药剂制备上之用途，该药剂系在需要此种治疗之哺乳动物中抑制残余脂蛋白生产。
19.一种如权利要求1之化合物于药剂制备上之用途，该药剂系在需要此种治疗之哺乳动物中提升HDL胆固醇。
20.如权利要求1之化合物，其中所述化合物在实例中示出。
21.一种制备主要为式WW化合物B-OCF2CF2H之方法，其包括在酸性条件下，以锌粉使由式WW化合物与式YY化合物B-OCF2CF2Br所组成之混合物还原，其中B为苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，及20)-CONR6R6，且R6、R9及R10均如权利要求1中之定义。
22.一种制备包含式WW化合物与式YY化合物B-OCF2CF2Br之混合物之方法，其包括在碱性条件下，使式ZZ化合物B-OH与1，2-二溴基四氟基乙烷反应，其中B为苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，及20)-CONR6R6，且R6、R9及R10均如权利要求1中之定义。
23.一种制备式ZZ化合物之方法，其包括在THF以外之溶剂中，使式AAA化合物B-F与三甲基硅烷酸钾反应，其中B为苯基，其可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自包括：1)卤基，2)(C1-C6)-烷基，其可视情况被一或多个R20取代，3)-OR6，4)(C1-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR9R10，8)芳基，其可视情况被一或多个R20取代，9)芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，10)杂芳基，其可视情况被一或多个R20取代，11)杂芳烷基，其可视情况被一或多个R20取代，12)杂环基，其可视情况被一或多个R20取代，13)杂环基烷基，其可视情况被一或多个R20取代，及14)卤基(C1-C6)烷基，15)-COR6，16)-S(O)pR6，17)-SO2NHR6，18)-COOR6，19)-NHC(CN)NHR6，及20)-CONR6R6，且R6、R9及R10均如权利要求1中之定义。
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