EA015226B1 - Гетероциклические сетр ингибиторы - Google Patents

Гетероциклические сетр ингибиторы Download PDF

Info

Publication number
EA015226B1
EA015226B1 EA200801413A EA200801413A EA015226B1 EA 015226 B1 EA015226 B1 EA 015226B1 EA 200801413 A EA200801413 A EA 200801413A EA 200801413 A EA200801413 A EA 200801413A EA 015226 B1 EA015226 B1 EA 015226B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
radicals
substituted
optionally
alkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA200801413A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801413A1 (ru
Inventor
Марк И. Салвати
Хизер Финлей
Бенг-чи Чен
Лалгуди С. Харикришнан
Джи Джианг
Джеймс А. Джонсон
Мутони Г. Камау
Майкл Р. Лоуренс
Джианкинг Ли
Джон Ллойд
Майкл Мэтью Миллер
Зулан Пи
Дженнифер Х. Киао
Ричард Рампулла
Тэмми С. Ванг
Юфенг Ванг
Ву Янг
Жак И. Роберж
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37733576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015226(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA200801413A1 publication Critical patent/EA200801413A1/ru
Publication of EA015226B1 publication Critical patent/EA015226B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении описаны гетероциклические и родственные им соединения, которые имеют общие структурные формулы (Ia) и (Ib). Соединения могут быть использованы для ингибирования переноса белка холестеринового эфира, ингибирования продуцирования липопротеинового остатка и повышения HDL холестерина у млекопитающих. Рассмотрены также фармацевтические композиции на основе указанных соединений.

Description

Область изобретения
Изобретение обеспечивает ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы, и применение таких ингибиторов для повышения уровня некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности (НОЬ)холестерин и для снижения уровня некоторых других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (ЬОЬ)холестерин и триглицериды и соответственно для лечения заболеваний, которые вызываются низкими уровнями НОЬ-холестерина и/или высокими уровнями ЬОЬ-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания у ряда млекопитающих (т.е. тех, у кого имеется СЕТР в их плазме), включая человека.
Уровень техники
Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарных артерий (САИ) являются ведущей причиной смертности в индустриальных странах. Несмотря на попытки модифицировать вторичные факторы риска (курение, ожирение, малоподвижный образ жизни) и лечение дислипидемии путем модификации диеты и лекарственной терапии, ишемическая болезнь сердца (СНО) остается наиболее частой причиной смерти в США, где сердечно-сосудистым заболеванием обусловлено 44% от всех смертей, 53% из которых связаны с ишемической болезнью сердца на фоне атеросклероза.
Риск развития атеросклероза, как было показано, строго коррелируется с уровнями некоторых липидов плазмы. Поскольку повышенный уровень ЬПЬ-С, вероятно, может являться наиболее часто выявляемой формой дислипидемии, он ни в коем случае не является единственным значимым липидассоциированньм фактором СНО. Низкий уровень НОЬ-С также является известным фактором риска СНО (Согбои, Ό 1. с1 а1., НщН-бепЩу Ь1рорго1сш Сйо1с81сго1 апб Сагбюуа8си1аг Ощеакс, Спси1а1юи, (1989), 79:8-15).
Высокие уровни ЬПЬ-холестерина и триглицерида имеют положительную корреляцию, тогда как высокие уровни НОЬ-холестерина имеют обратную корреляцию с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дислипидемия не является единственным профилем риска СНО, но может состоять из одного или более липидных отклонений.
Среди множества факторов, контролирующих уровни в плазме этих связанных с заболеванием веществ, активность белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) воздействует на все три. Роль этого гликопротеина плазмы массой 70000 Да, обнаруженного у ряда животных, включая человека, заключается в переносе эфира холестерина и триглицерида между частицами липопротеина, включая липопротеины высокой плотности (НОЬ), липопротеины низкой плотности (ЬПЬ), липопротеины очень низкой плотности (УЬОЬ) и хиломикроны. Конечный результат активности СЕТР заключается в снижении НОЬ-холестерина и повышении ЬОЬ-холестерина. Предполагают, что это действие на профиль липопротеинов является проатерогенным, особенно у субъектов, чей липидный профиль представляет повышенный риск СНО.
Полностью удовлетворяющих способов лечения за счет повышения НОЬ не существует. Ниацин может существенно увеличивать НОЬ, но имеет значительные ограничения переносимости, что снижает приверженность пациентов лечению. Фибраты и ингибиторы НМС СоЕ редуктазы повышают НОЬ-С лишь умеренно (около 10-12%). Как результат, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в агентах, которые хорошо переносятся, которые могут существенно повышать уровни НОЬ в плазме, тем самым, приводя к обратному развитию или к замедлению прогрессирования атеросклероза.
Таким образом, хотя существуют разнообразные виды лечения атеросклероза, имеется постоянная потребность и постоянные исследования в этой области в отношении альтернативных видов лечения.
Сущность изобретения
В соответствии с настоящим изобретением обеспечены гетероциклические и родственные им соединения, которые имеют общие структурные формулы:
1а и 1Ь где А, В, С и Κι определены ниже.
Путем применения соответствующего эффективного количества по крайней мере одного соединения, описанного в настоящем изобретении, обеспеченньми являются способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования заболевания, требующего ингибирование переноса белка холестеринового эфира или ингибирование переноса белка холестеринового эфира.
Также обеспеченными являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения, описанного в настоящем изобретении и его фармацевтически приемлемого связующего вещества или носитея. Такие композиции могут, кроме того, содержать один или большее количество дополнительных терапевтических агентов.
- 1 015226
Определения
Термины алк или алкил относятся к углеводородным группам с прямой или разветвтленной цепью, имеющих от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, нпропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил или любой представитель упомянутого ряда. Термин замещений алкил относится к алкильным группам, замещенным одним или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении К10), таким как, выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
Термин алкенил относится к углеводородным группам с прямой или разветвтленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь (или цис или транс), такую как этенил. Термин замещенный алкенил относится к алкенильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении К10), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
Термин алкинил относится к углеводородным группам с прямой или разветвтленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, такую как этинил. Термин замещенный алкинил относится к алкинильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении К10), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
Термин арил относится к ароматическим гомоциклическим (то есть, углеводородным) моно-, биили трициклическим, содержащим кольцо группам, таким как имеющим от 6 до 12 членов, таким как фенил, нафтил и бифенил. Фенил является примером арильной группы. Термин замещенный арил относится к арильным группам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении К10), таким как выбранным из алкила, замещенного алкила, алкенила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), гетероцикло (необязательно замещенного), галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила, (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда, где необязательно один или большее количество пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют содержащее от 3 до 7 членов кольцо.
Термин циклоалкил относится к моно-, би-или тригомоциклическим кольцевым группам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода, которые являются, соответственно, полностью насыщенными и частично ненасыщенными. Кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через одну или большее количество спирообъединений. Термин замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, замещенной одной или большим количеством групп (такими группами, как описаны выше в определении К10), таким как выбранным из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда.
Термины галоген и гало относится ко фтору, хлору, брому и иоду.
Термины гетероцикл, гетероциклический, гетероциклическая группа или гетероциклил относятся к полностью насыщенной или частично или полностью ненасыщенной, включая ароматические (гетероарил) или неароматические циклические группы (например, содержащие от 3 до 13 членов кольцевые моноциклические, содержащие от 7 до 17 членов кольцевые бициклические или содержащие от 10 до 20 членов кольцевые трициклические кольцевые системы, такие как в определенных воплощениях, моноциклические или бициклические кольца, содержащие общее число от 3 до 10 атомов кольца),
- 2 015226 которые имеют по крайней мере один гетероатом в по крайней мере одном содержащем углеродный атом кольце. Каждое кольцо из гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Кольца мультикольцевых гетероциклов могут быть или конденсированными, мостиковыми и/или объединенными через один или большее количество спирозвеньев.
Типичные моноциклические гетероциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетрагидропиранил, тетразолил, триазолил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагид ро-1,1 -диоксотиенил, и им подобные.
Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хромонил, кумаринил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксолил, бензодиоксинил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такие как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил] или фуро [2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такие как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил, азабициклоалкилы (такие как 6-азабицикло[3.2.1]октан), азаспироалкилы (такие как 1,4 диокса-8-азаспиро[4.5]декан), имидазопиридинил (такие как имидазо[1,5а]пиридин-3-ил), триазолопиридинил (такие как 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил) и гексагидроимидазопиридинил (такие как 1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил), и им подобные.
Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные.
Термины замещенный гетероцикл, замещенный гетероциклический, замещенная гетероциклическая группа и замещенный гетероциклил относятся к гетероциклу, гетероциклическим и гетероциклогруппам, замещенным одной или большим количеством групп (таких групп, как описаны выше в определении Кю), таким как выбранным из алкила, замещенного алкила, алкенила, оксо, арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло (необязательно замещенного), галогена, гидрокси, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амидо, амино, замещенного амино, лактама, мочевины, уретана, сульфонила или любого из ранее упомянутого ряда, где необязательно один или большее количество пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны образуют от 3 до 7 членное кольцо.
На протяжении всего описания, группы и их заместители могут быть выбраны, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения.
Соединения формул 1а и 1Ь образуют соли или сольваты, которые также находятся в границе настоящего изобретения. Ссылка к соединению формулы 1а или 1Ь в настоящем изобретении подразумевает включение ссылки к его соли, если иное не указано. Термин соль(и), как используют в настоящем изобретении, означает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение формулы 1а или 1Ь содержит оба основных и кислотных остатка могут быть образованы цвиттерионы (внутренние соли), которые включены в термин соль(и) как используют в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемые (то есть, нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли являются также полезными, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть использованы во время процесса получения. Соли соединений формул 1а и 1Ь могут быть образованные, например, путем взаимодействия соединения формулы 1а или 1Ь с таким количеством кислоты или основания, как эквивалентное количество, в такой среде как в одной из которой соль выпадает в осадок или в водной среде с
- 3 015226 последующей лиофилизацией.
Соединения формул 1а и 1Ь, которые содержат основной остаток, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетаты (такие как те, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспараты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфараты, камфарасульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с гидробромидом), гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропио наты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как те, которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (такие как те, которые упомянуты в настоящем изобретении), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и им подобные.
Соединения формул 1а и 1Ь, которые содержат кислотный остаток, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочного металла, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочно-земельного металла, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как бензатины, дициклогексиламин, гидрабамины (образованные с Ы,М-бис(дегидроабиетил) этилендиамином), Ν-метил-Э-глюкамин, Ν-метил-Э-глюкамиды, трет-бутил амины и соли аминомокислоты, такие как аргинин, лизин и им подобные.
Основные содержащие азот группы могут быть кватернизованы с агентами, такими как низшие алкилгалоиды (например метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), длинноцепочечные галоиды (например децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалоиды (например бензил и фенэтилбромиды) и другие.
Любое соединение, которое может быть превращено ίη νίνο, чтобы обеспечить биоактивный агент (то есть, соединение формулы 1а или 1Ь) представляет собой пролекарство в пределах границы и смысла изобретения.
Термин пролекарство, как используют в настоящем изобретении, включает сложные эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего количества гидроксилов соединений формул 1а и 1Ь с алкил, алкокси или арилзамещенными агентами ацилирования, применяя методики, известные среднему специалисту, чтобы получить ацетаты, пивалаты, метилкарбонаты, бензоаты и им подобные.
Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту и описаны в:
a) Тйе Ргасйсе о£ Меб1сша1 Сйешщйу, СашШе С. ХУеРпцЦй с1 а1., Сй 31 (Асабетк Ргс55. 1996);
b) Эе^ди о£ Ргобгцдк, ебйеб Ьу Н. Випбдаагб (Ейе^кг 1985);
c) А Тех1Ьоок о£ Эгид Эе^ди апб ^еνе1οршеηΐ, Р. Кгодкдаагб-Ьагаоп апб Н. Випбдаагб, ебк., Сй. 5, рр. 113-191 (Напгоой Асабетк РиЫкйега, 1991); апб
ά) Нубго1у818 ш Эгид апб Ргобгид Ме1аЬо1кш, Вегпагб Тейа апб 1оасй1ш М. Мауег, (^Неу-УСН, 2003).
Указанные ссылки включены в настоящее изобретение как ссылка.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, являющиеся результатом их получения, предпочтительно выделяют и очищают, чтобы получить композицию, содержащую по массе количество, эквивалентное или более, чем 99% соединения формулы 1а или 1Ь (по существу чистое соединение формулы 1а или 1Ь), которое может быть использовано или включено в состав, как описано в настоящем описании. Такие по существу чистые соединения формул 1а и 1Ь также рассмотрены в настоящем изобретении как часть настоящего изобретения.
Возможность того, что соединения формул 1а и 1Ь и их соли могут существовать в их таутомерной форме, все такие таутомерные формы, рассмотрены в настоящем изобретении как часть настоящего изобретения.
Все стереоизомеры настоящих соединений, такие как те, которые могут существовать благодоря ассиметричным атомам углерода на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии ассиметричных атомов углерода) и диастереомерные формы рассмотрены и находятся в границе настоящего изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть в основном свободны от других изомеров или могут смешиваться, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами.
Термины включая, таким как, например и им подобные обозначены в отношении к типичным воплощениям и не ограничивают область настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Должно быть понятно, что любое представленное типичное воплощение может быть объединено с одним или большим количеством дополнительных типичных воплощений.
- 4 015226
В соответствии с настоящим изобретением обеспечены соединения формул 1а и 1Ь 'Ν'·’ н>'в’
или его стереоизомеры или пролекарства, или фармацевтически приемлемые формы солей, где А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-Сб)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) СОКб, 16) =О, 17) -8(О)рКб, 18) -8Ο2ΝΗΚ6, 19) СООКб, 20) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6, 21) -СО1\1КбКб, 22) (С>-Сб) алкинила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 23) (С2-С6)алкенила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 24) -ОСОК6, 25) -ОСООК6, 26) -ОСОКК^ или 27) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать содержащее от 4- до 8-членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20; В представляет собой:
(a) фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОКб, 16) -8(О)рК6, Η) -8О2МНКб, 18) -СООК^, 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6, 20) -СОХК-К..; и 21) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (b) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ИК9К10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6) алкила, 15) -СОК6, 16) -8(О)рК6, 17) ^ΝΗ^, 18) -СООК6, 19) -ΝΗ€(€Ν)ΝΗΒ6, 20) -СОМК6К6; и 21) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; С представляет собой:
(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ИК9К10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6, 13) -ίΌΝΒ6Β6. 14) -8(О)рК6, 15) -8Ο2NΗК6, 16) -СООК6, 17) -NΗС(СN)NΗК6; и 18) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(b) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необя
- 5 015226 зательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОКб. 4) (С1-Сб)алкилтио, 5) циано, 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ40. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила; и 15) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (с) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОК6. 13) -СОЫКб^. 14) -8(О)рК6. 15) -8Ο2ΝΗΚ6. 16) -СООКб. 17) -Ν^^Ν)ΝΗΚ6; и 18) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (ά) гетероцикло. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОК6. 13) -СОХКеКб. 14) -8(О)рК6. 15) -8О2М1К6. 16) -СООК6. 17) -Ν^^ΧΙΝΗΕ^ и 18) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
К1 представляет собой Н.-С(О)К2. -С(О)\К;К;. -С(О)ОК4. -8О2К5.-С(8)МНК7. -С'ИК.И. или -С(8)К2;
К2 представляет собой:
(a) Н;
(b) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Ει0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОК6. 13) -СОЖ6Е6. 14) (С2-С6) алкенила. 15) (С2-С6)алкинила. 16) -8(О)рК6. 17) -8О2МНКЬ 18) -СООК6. 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6; и 20) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(c) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОКб. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -НЕУК.],,. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМК6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОКб. 19) -8(О)рК6. 20) -8Ο2ХΗКб. 21) -СООКб. 22) -ΝΗΌ^Ν)ΝΗΚ6; и 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (ά) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОКб. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ХК9К10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который
- 6 015226 может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К.20. 14) галоген(С1-Сб) алкила, 15) -СО(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -СО2(С1-С6)алкила. 18) -СОЖ6Д6. 19) (С2-С6)алкенила. 20) (С2-С6)алкинила; и 21) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
К3 представляет собой:
(a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОМКК^. 13) (С2-С6) алкенила. 14) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК6. 16) -8(О)РК6. 17) -8Ο2ΝΗΚ6. 18) -СООКе. 19) -ΝΗ^ΝιΝΗΚ^ и 20) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СО\К6К„ 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0.18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОКе. 20) -8(О)рК6. 21) -8О;\НК.„ 22) -СООК6. 23) -ΝΗ^^Ν)ΝΗΚ6; и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК5. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6) алкила. 15) -СОМК6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6. 20) -8(О)рК6. 21) -8Ο2NΗК6. 22) -СООК6. 23) -Ν№^Ν)ΝΗΚ6; и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(б) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК5. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6) алкила. 15) -СОМК6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0.18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6. 20) -8(О)рКб. 21) -8Ο2NΗК6. 22) -СООК6. 23) -Ν№^Ν)ΝΗΚ6; и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероцик
- 7 015226 лилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -ί'ΌΝΚ6Κ6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6. 20) -8(О)рК6. 21) -8Ο2ΝΗΚ6. 22) -СООК6. 23) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΚ,6; и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (ί) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОИ^Ке. 16) (С2-С6)алкенила. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК6. 19) -8(О)рК6. 20) ^ΝΗΚ* 21) -СООК6. 22) -NΗС(СN)NΗΚ6; и 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или К2 и К3 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3-до 9-членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К4 представляет собой:
(a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМК6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0.18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОКб. 20) -8(О)рК6. 21) -ВОЖ. 22) -СООК6. 23) -ΝΗ^^Ν)ΝΗΚ6; и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМК6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОКв. 20) -8(О)рК6. 21) ^ΝΗΚ» 22) -СООК6. 23) -ΝΗ^^Ν)ΝΗΚ6; и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6) алкила. 15) -ί'ΌΝΚ6Κ6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6. 20) -8(О)рКб. 21) -8Ο2NΗΚ6. 22) -СООК6. 23) -NΗС(СN)NΗΚ6; и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(б) (С2-С6)алкенил; или (е) (С2-С6)алкинил;
- 8 015226
К5 представляет собой арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК,, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -ΟΟΝΚ6Κ6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК,, 20) -8(О)рК6, 21) -8Ο2ΝΗΚ6, 22) -СООКб, 23) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ6; и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОЫК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рКэ6, 20) -8О2МНКэ6, 21) -СООК36, 22) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6) алкила, 16) -СООН, 17) -СОМК,,^, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК;.., 21) -8(О), Ю., 22) -8О2ИНК36, 23) -СООК36, 24) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36; и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20,12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЯК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О) -13К36, 23) -8О2МНК36, 24) -СООК36, 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36; и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(б) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЯК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)РК36, 23) -8О2ННК36, 24) -СООК36, 25) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36; и 26) циклоалкила, который
- 9 015226 может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН,18) -ίΌΝΚ36Κ36. 19) =О, 20) (С2-С6) алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)РК36, 23) -8Ο2ΝΗΚ36, 24) -СООК36, 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36; и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(ί) водород;
(д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОКЗЬ 19) -8(О)рК36, 20) ^ΝΗ^ 21) -СООК36, 22) -ΝΗΟ'(Ο'Ν)ΝΗΚ,36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (11) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОЫК36Я36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Ο2NΗКз6, 21) -СООК36, 22) -ΝΗΟ'(Ο'Ν)ΝΗΚ,36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или два радикала Кб взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3- до 9-членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К7 представляет собой арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) ОК36, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОЫК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК6, 20) -8(О)рК26, 21) -8О2НИК26, 22) -СООК26, 23) -ΝΗίχΟΝΙΝΗΚ^; и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
К8 может независимо представлять собой:
(a) Н;
(b) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством замести- телей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) арил(С2-С6)алкинила, 14) -СОЯК26К26, 15) =О, 16) (С2-С6)алкинила, Н) -СОК26, 18) -8(О)рК26, 19)
-8Ο2NΗК26, 20) -СООК26, 21) -ΝΗίχίΝΝΗΚ^; и 22) циклоалкила, который может быть необязательно
- 10 015226 замещен одним или большим количеством радикалов К.20;
(с) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОЯ26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который могут быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-Сб)алкенила, 16) -СОХН.Н;... 17) =О, 18) (С2-С) алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)рК26, 21) -8Ο2ΝΗΚ26, 22) -СООК26, 23) -Ν№^Ν)ΝΗΚ26; и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(ά) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОЯ26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6) алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМк26К26, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)рК26, 21) -8О2МНК26, 22) -СООК26, 23) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΚ,26; и 24) циклоалкила, который мокет быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(е) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОЯ26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6) алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМк26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)рК26, 21) -8О2МНК26, 22) -СООК26, 23) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΚ,26; и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (ί) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОЯ26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМк26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)рК26, 21) -8О2\1 ПС... 22) -СООК26, 23) -ΝΗΧϋΝΝΗ^ό; и
24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или два радикала К.8 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3- до 9-членов кольцо, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К9 и К1о независимо представляют собой: (а) водород; (Ь) -[(С=О)ОГ]8 арил, где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (с) -[(С=О)ОГ]8(С2-С8)алкенил, где алкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (ά) -[(С=О)ОГ]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (е) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
- 11 015226 (ί) -СОХ1С.К.; (д) -(С2-Сб)алкинил; (К) -СОК26; (ΐ) -8(Θ)ρΚ26; ф -8Θ2ΝΗΚ26; (к) -СООК26; (1)
-ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ26; или т) -[(С=О)ОГ]8 циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или К9 и К10 взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3- до 8-членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (с) -ОК26; (б) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29Κ30; (К) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (|) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (т) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) (С2-С6)алкенил; (р) =О; (ф -(С2-С6)алкинил; (г) -СОК^; (с) -8(О)рК26; (1) ^2^4^ (и) -СООК^; (ν) -ΝΗ^ΝΝΗΚ^; (те) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (х) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (у) -СОМК26К26;
К21 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОК26; (б) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29Κ30; (К) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) -СОМК26К26; (р) (С2-С6)алкенил; (с|) =О; (г) (С2-С6)алкинил;
(с) циклоалкил; (1) циклоалкилалкил; (и) -СОК26; (ν) -8(О)РК26; (те) -8Θ2NΗК26; (х) -СООК26; или (у) -Ν^^Ν)ΝΗΚ26;
К26 при каждом появлении независимо представляет собой:
(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Θ2NΗК36, 21) -СООК36, 22) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΚ,36; и 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К,40;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30,9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6) алкила, 16) -СООН, 17) -СОМК36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОКЗЬ 21) -8(О)рКзь 22) -8О2НИК36, 23) -СООК36, 24) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36; и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К,40;
(c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЖ36К36. 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)РК36, 23) -8О2ИИК36, 24) -СООК36, 25) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36; и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
(б) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством за- 12 015226 местителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-Сб)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К.,|0. 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ,0, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -ΟΟΝΚ36Κ36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -§Ο2ΝΗΚ36, 24) -СООК36, 25) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36; и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
(е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОНк36К36, 19) =О, 20) (С2-С6) алкинила, 21) -СОКЗЬ 22) -8(О)рК36, 23) -^О.-ХНИ;.., 24) -СООКЗЬ 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36; и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ^0;
(ί) водород;
(д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -^18^36^36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Ο2NΗКз6, 21) -СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗК36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (11) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СО Ν К 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Ο2NΗКз6, 21)
-СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗК36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
или два радикала К26 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3-до 9-членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
К29 и К30 независимо представляют собой водород, -[(С=О)ОГ]8 арил, -[(С=О)ОГ]8 алкенил, -[(С=О)Ог]8алкил, гетероциклил, -СОНК^К^, алкинил, -СОК36, -8(О)рК36, -8Ο2NΗК36, -СООК36, -Ο'(Ο'Ν)ΝΗΚ,36 или циклоалкил, где арил, алкил, алкенил, циклоалкил или гетероциклил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
или К29 и К30 взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3- до 8-членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
К36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила, где алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К40;
К40 представляет собой галоген, -ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, -ΝΚ49Κ50, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, -СОМК^К^о, алкенил, арилалкилокси, =О, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -СОК49,
- 13 015226
8(Θ)ρΚ49, -8ΟΛΊПС.. -СОО1С. или -Ν 1С(С\)\111С.;
К49 и К50 при каждом появлении независимо представляют собой водород. алкил. арил. циклоалкил. гетероарил или гетероциклил. отличный от гетероарила;
г имеет значение от 0 до 5;
имеет значение от 0 до 4; и р имеет значение 1 или 2; за исключением соединений. имеющих следующие формулы:
- 14 015226
- 15 015226
- 16 015226
- 17 015226
- 18 015226
- 19 015226
- 20 015226
- 21 015226
- 22 015226
- 23 015226
- 24 015226
- 25 015226
- 26 015226
- 27 015226
- 28 015226
- 29 015226
- 30 015226
- 31 015226
- 32 015226
- 33 015226
- 34 015226
- 35 015226 причем алкил имеет от 1 до 12 , предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода в цепи; алкенил и алкинил имеют от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода в цепи; арил относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым группам, имеющим от 6 до 12 членов, таких как фенил, нафтил и бифенил; циклоалкил относится к моно-, би-или тригомоциклическим кольцевым группам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода; гетероциклил относится к содержащим от 3 до 13 членов кольцевым моноциклическим, от 7 до 17 бициклическим или от 10 до 20 трициклическим системам, где каждое из колец может иметь от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых: А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК<5, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-Сб)алкила, 15) -СОК., 16) =О, 17) -8(О)рК6, 18) -8Ο2ΝΗΚ.6, 19) -СООК.6, 20) -Ν^^Ν)ΝΗΚ6, 21) -СΟNК6К6, 22) (С2-С6)алкинила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 23) (С2-С6)алкенила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 24) -ОСОК6. 25) -ОСООК6 или 26) -ОСОНК6К6; или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать содержащее от 4 до 8 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20; В представляет собой:
(a) фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Β40, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20,13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК6, 16) -8(О)рК6, 17) -8О2МНК.6, 18) -СООК., 19) -\НС(С\)\НК. и 20) -СО\К,К.; или (b) гетероарил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С,)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ.9Βι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК6, 16) -8(О)рК, 17) -8О2МНК.6,18) -СООК.6, 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ.6 и 20) -СОМК^;
С представляет собой:
(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Βι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОКб, 13) -СОПК^К^ 14) -8(О)рК6, 15) -8О21\1НК6, 16) -СООК6 и 17) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
(b) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОКб, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -КК9К10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен
- 36 015226 одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 и 14) галоген(С1-С6)алкила; или (с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -(ОК)6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6,13) -ί.ΌΝΚ6Κ6. 14) 8(О)рКб,15) -8Ο2ΝΗΚ6, 16) -СООК.6 и 17) -ΝΗϋ(€Ν)ΝΗΒ.6;
Κι представляет собой Η, -С(О)К3, -С(О)КК2К3, -С(О)ОК4,-8О2К5, -С(8)МНК7, -СК^К^Кк или -С(8)К3;
К2 представляет собой:
(a) Н;
(b) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6, 13) -СОМК6К6, 14) (С2-С6) алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -8(О)рКь Η) -8ΟΛΊ-СООХК,. и 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
(c) алкенил, которая может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который могут быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОМК^Ке, 16) (С2-С6)алкенила, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК,·, 19) -8(О)рК6, 20) -8Ο2NΗΚ6, 21) -СООК6 и 22) -ΝΗ^Ν)ΝΗΗ6; или (б) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ХК9К.ю, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6) алкила, 15) -СО(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СО2(С1-С6)алкила, 18) -СОКК6К6, 19) (С2-С6)алкенила и 20) (С2-С6)алкинила;
К3 представляет собой:
(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ХК9К.ю, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОКК6К6, 13) (С2-С6) алкенила, 14) (С2-С6)алкинила, 15) -СОК,·, 16) -8(О)рК6, 17) ^ΝΗ^, 18) -СООК и 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΗ6;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -КК9К10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или
- 37 015226 большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОМКК, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =0, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК, 20) -8(О)рК, 21) -8Ο2ΝΗΚ, 22) -СООК6 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ;
(с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚΚ0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1С6)алкила, 15) -СОХКК, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК6, 20) -8(О)рК6, 21) ^ΝΗΚ, 22) -СООК и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
(ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚΚ0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6) алкила, 15) -СОМКК, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК6, 20) -8(О)рК6, 21) -8О2МНК6,22) -СООК6 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
(е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилгио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚΚ0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОМН6К6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК6, 20) -8(О)рК6, 21) ^ΝΗΚ^) -СООК и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ; или (ί) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚΚ0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) СОМКК, 16) (С2-С6)алкенила, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК, 19) -8(О)рК, 20) ^2:^^ 21) -СООК и 22) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ;
или К2 и К3 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К4 представляет собой:
(а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК- 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚΚ0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количест
- 38 015226 вом радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК1КбКб, 16) (С2-Сб)алкенила, 17) =0, 18) (С2-Сб)алкинила, 19) -СОКЬ 20) -8(О)рКб, 21) -80;\НН... 22) -СООК6 и 23) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ6;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОИКК 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК,·, 20) -8(О)рКь 21) -8О2МНКЬ 22) -СООК6 и 23) -ΝΗ^Ν^ΗΚ- (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОКб, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который могут быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1С6)алкила, 15) -СОЖ>К6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК6,20) -8(О)рКь 21) -8О2МНК6, 22) -СООК и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
(ά) (С2-С6)алкенил; или (е) (С2-С6)алкинил;
К представляет собой арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -ί.ΌΝΚΚ6. 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОКб, 20) -8(О)рК6, 21) -8О2МНК6, 22) -СООК6 и 23) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΚ.6; К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОК1К36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8О2К1НК36, 21) -СООК36, 22) -ΝΗί'(ί'Ν)ΝΗΚ.316 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или
- 39 015226 большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 15) галоген(С1-С6) алкила, 16) -СООН, 17) -СОХИ 3,113., 18) =0, 19) (С2-Сб)алкинила, 20) -СОК36, 21) -8(О)рКзЬ 22) -8О2ХНК36, 23) -СООК36 и 24) -ХНС(СХ)ХНК,36;
(с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 4) -ОИ36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ХК9К10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОХК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -8О2ХНК36, 24) -СООК36 и 25) -ХНС(СХ)ХНК36;
(б) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 4) -ОИ36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ХК9К10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОХК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -8О2ХНК36, 24) -СООК36 и 25) -ХНС(СХ)ХНК,36;
(с) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ХК9К10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОХК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6) алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рКз6, 23) -8О2ХНК36, 24) -СООК36 и 25) -ХНС(СХ)ХНК36;
(ί) водород;
(д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 4) -ОИ36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ХК9К10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОХК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О) -13Κ36, 20) -8О2ХНК36, 21) -СООИ36, 22) -ХНС(СХ)ХНК36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20; или (1) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ХК9К10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОХК36Я36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК3Ь 20) -8О2ХНК36, 21)
- 40 015226
-СООК36, 22) -NНС(СN)NНК36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
или два радикала К6 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3-до 9-членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К7 представляет собой арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) ^ΟΝΚ26Κ26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК6, 20) -8(О)рК26, 21) -8О2МНК26, 22) -СООК26 и 23) -Ν^^ΝίΝΕ^;
К8 может независимо представлять собой:
(a) Н;
(b) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) арил(С2С6)алкинила, 14) -СОМК26К26, 15) =О, 16) (С2-С6)алкинила, 17) -СОК26, 18) -8(О)рК26,19) -8О21\1НК26, 20) -СООК26 и 21) -ΝΕ^Ν^Κ^;
(c) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМК26Я26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)рК26, 21) -8О2МНК26, 22) -СООК26 и 23) -ΝΕ^Ν^Κ^;
(ά) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6) алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СΟNК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)РК26, 21) -8О2МНК26, 22) -СООК26 и 23) -NНС(СN)NНК2б;
(е) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)
- 41 015226 алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СΟNК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)РК26, 21) ^ΝΗ^ 22) -СООК26 и 23) -NΗС(СN)NΗК26; или (ί) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -МК9К10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -8(О)рК26, 21) ^ΝΗ^, 22) -СООК26 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΗ26;
или два радикала К8 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3-до 9-членов кольцо, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20;
К9 и К.10 независимо представляют собой: (а) водород; (Ь) -[(С=О)ОГ]8 арил, где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (с) -[(С=О)ОГ]8(С2-С8)алкенил, где алкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (ά) -[(С=О)ОГ]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (е) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (ί) -СОН^К^; (д) -(С2-Сб)алкинил; (И) -СОК^; (ΐ) -8(О)рК26; (ί) -8Ο2NΗК26; (к) -СООК^; или (1) -NΗС(СN)NΗК26;
или К9 и К10, взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
К20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (с) -ОК26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -МК29К30; (И) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (|) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (т) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) (С2-С6)алкенил; (р) =О; (ф -(С2-С6)алкинил; (г) -СОК26; (с) -8(О)РК26; (ΐ) ^ΝΗ^; (и) -СООК26; (ν) -NΗС(СN)NΗК26; (и) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (х) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; или (у) -СОНК26К26;
К21 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОК26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -МК29К30; (И) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) -СОНК26К26; (р) (С2-С6)алкенил; (с.|) =О; (г) (С2-С6)алкинил; (с) циклоалкил; (ΐ) циклоалкилалкил; (и) -СОК26; (ν) -8(О)рК26; (и) -8Ο2NΗК26; (х) -СООК26; или (у) -NΗС(СN)NΗК26;
К26 при каждом появлении независимо представляет собой:
(a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -МК29К30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кэд, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Ο2NΗКз6, 21) -СООК36 и 22) -ΝΗ^Ν)ΝΗΗ36;
(b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -МК29К30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно
- 42 015226 замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6) алкила, 16) -СООН, 17) -СО1\1К36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -8(О)РК36, 22) -8Ο2NΗКз6, 23) -СООК36 и 24)ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
(с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40,12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН,18) -СОМК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -8О2ЫИК36, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
(ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -8Ο2NΗКз6, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36;
(е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40,10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6) алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -8Ο2NΗКз6, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
(ί) водород;
(д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОХ К .К;,,, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)РК36, 20) ^О^К^, 21) -СООК36, 22) -ΝΗί'.'(ί''Ν)ΝΗΚ.36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (1) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)РК36, 20) ^О^К^, 21) -СООК36, 22) -ΝΗί'.'(ί''Ν)ΝΗΚ.36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
- 43 015226 или два радикала К26 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3-до 9-членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
К29 и К30 независимо представляют собой водород, -[(С=О)Ог]8арил, -[(С=О)ОГ]8 алкенил, -[(С=О)Ог]8алкил, гетероциклил, -СОМК46К46, алкинил,-СОК36, -8(О)РК36, -8О2МНК36, -СООК36 или -С(СЫ)МНК36, где арил, алкил, алкенил или гетероциклил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К^;
или К29 и К30 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8 и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
К36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила, где алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К40;
К40 представляет собой галоген,-ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, -ΝΚ49Κ50, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, -СОМк49К50, алкенил, арилалкилокси, =О, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -СОК49, -8(О)РК49, -8О2МНК49, -СООК49 или -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ|9;
К49 и К50 при каждом появлении независимо представляют собой водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила;
г имеет значение от 0 до 5;
имеет значение от 0 до 4; и р имеет значение 1 или 2.
Также в соответствии с настоящим изобретением, соединениями по настоящему изобретению являются те, где
А представляет собой
- 44 015226
- 45 015226
В представляет собой
- 46 015226
С представляет собой
- 47 015226
Κι представляет собой: (а) -С(О)К3, где К3
- 48 015226
- 49 015226
- 50 015226
- 51 015226 (Ь) -С(О)ХИК3. где К3 представляет собой
р а ОСР1
СР3
- 52 015226
- 53 015226
- 54 015226
- 55 015226
- 56 015226 (с) -С(О)ЫК2К3, где ΝΚ2Κ3 представляет собой
(ά) -С(О)ОК4, где К4 представляет собой ж хг О/ *0ς X;, у V-.-· X ·ν>
А/ч \^С| (е) -8О2Я5, где К5 представляет собой
или
(ί) -ί’8ΝΗΚ-, где К7 представляет собой
- 57 015226 (д) ^Η2Κ8. где К8 представляет собой
- 58 015226
- 59 015226 (И) -С(8)К3. где К3 представляет собой
(ί) -С(=Ж3)Оалкил. где К3 представляет собой
Также в соответствии с настоящим изобретением. соединениями по настоящему изобретению являются те. где А представляет собой
- 60 015226
- 61 015226
В представляет собой
С| или сна
С представляет собой
О
о
- 62 015226
- 63 015226
К1 представляет собой Н или: (а) -С(О)К3. где К3
- 64 015226
- 65 015226 (Ь) ^^ΝΗΚβ. где К3 представляет собой
- 66 015226
- 67 015226
(с) -С(О)ЫК2К3, где ΝΚ2Κ3 представляет собой:
(б) -С(О)ОК4, где К4 представляет собой с₽з снз Р
Е ^Асн, г<·^ У<1з г<0
ИЛИ (е) -8О2К, где К, представляет собой
Υ'“· или (ί) -ίΈΝΗΚ-, где К7 представляет собой
- 68 015226 (д) -СН2К8, где К8 представляет собой
- 69 015226
- 70 015226
В другом воплощении соединения по настоящему изобретению выбирают из соединений. представленных в примерах. например примеры 273. 293. 305 и 337.
В еще другом воплощении обеспечены фармацевтические композиции. содержащие соединения по настоящему изобретению сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или по крайней мере один дополнительный терапевтический агент.
Кроме того. в еще другом воплощении обеспечены способы ингибирования переноса белка холестеринового эфира. включающие введение млекопитающему. нуждающемуся в лечении. соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном из воплощений обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования болезни Альцгеймера. атеросклероза. венозного тромбоза. болезни коронарных артерий. ишемической болезни сердца. болезни коронарных сосудов. заболеваний периферических сосудов. дислипидемии. гипербеталипопротеинемия. гипоальфалипопротеинемия. гиперхолестеринемия. гипертриглицеридемия. семейная гиперхолестеринемия. сердечно-сосудистые заболевания. ангина. ишемия. сердечная ишемия. инсульт. инфаркт миокарда. реперфузионного повреждения. рестеноза после ангиопластики. гипертензии. сосудистых осложнений диабета. ожирения и эндотоксемии у млекопитающих (включая человека. как мужчин. так и женщин) путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении атеросклероза. заболеваний периферических сосудов. дислипидемии. гипербеталипопротеинемии. гипоальфалипопротеинемии. гиперхолестеринемии. гипертриглицеридемии. семейной гиперхолестеринемии. сердечно-сосудистых заболеваний. ангина. ишемии. сердечной имемии. инсульта. инфаркта миокарда. реперфузионных повреждений. рестеноза после ангиопластики. гипертензии. сосудистых осложнений диабета. ожирения или эндотоксемии лечебного. профилактического или замедляющего прогрессию количества соединения и/или фармацевтической композиции. предусмотренных настоящим изобретением.
В другом воплощении обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования атеросклероза у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования атеросклероза. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В другом воплощении обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования заболевания периферических сосудов у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования заболевания периферических сосудов. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В еще другом воплощении обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования дислипидемии у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования дислипидемии. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того. в еще другом воплощении обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования гипербеталипопротеинемии у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования гипербеталипопротеинемии. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном из воплощений обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования гипоальфалипопротеинемии у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования гипоальфалипопротеинемии. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В другом воплощении обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования гиперхолестеринемии у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования гиперхолестеринемии. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В еще другом воплощении обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования гипертриглицеридемии у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования гипертриглицеридемии. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того. в еще другом воплощении обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования семейной гиперхолестеринемии у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования семейной гиперхолестеринемии. количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном из воплощений обеспечены способы лечения. профилактики или замедления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающего путем введения млекопитающему. нуждающемуся в таком лечении. достаточного для лечения. профилактики или замедления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. количества соединения и/или фармацевтической композиции по на
- 71 015226 стоящему изобретению.
В другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования ангины у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования ангины, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В еще другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования ишемии у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования ишемического заболевания, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, в еще другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования сердечной ишемии у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования сердечной ишемии, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном из воплощений обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования инсульта у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования инсульта, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном из воплощений обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования инфаркта миокарда у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования инфаркта миокарда, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования реперфузионного повреждения у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования реперфузионного повреждения, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования рестеноза после ангиопластики у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования рестеноза после ангиопластики, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В еще другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования гипертензии у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В еще другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования сосудистых осложнений диабета у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования сосудистых осложнений диабета, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, в еще другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования ожирения у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования ожирения, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В одном из воплощений обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования эндотоксимии у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточного для лечения, профилактики или замедления прогрессирования эндотоксимии, количества соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В другом воплощении обеспечены способы лечения, профилактики или замедления прогрессирования заболевания, требующего ингибиторной терапии путем переноса белка холестеринового эфира, включающий введение, одновременно или последовательно, млекопитающему, нуждающемуся в лечении, профилактике или замедлении прогрессирования, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и по крайней мере одного дополнительного терапевтического агента.
В еще другом воплощении обеспечены способы ингибирования продуцирования липопротеинового остатка, включающий введение млекопитающему соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, в еще другом воплощении обеспечены способы повышения ΗΌΕ холестерина у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, соединения и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Монофторированные фенолы широко используют в качестве синтетических блоков для многих биоактивных соединений. До настоящего времени существуют несколько способов, представленных в
- 72 015226 уровне техники синтеза таких фенолов. Например. такие фенолы могут быть получены путем: (1) электрофильного фторирования фенолов. используя ряд Р+ реагентов; (и) гидролиз бромфторбензола или хлорфторбензола. катализируемого реагентом меди; (ш) диазотирование соответствующего фторанилина; (ίν) селективное гидроксизамещение дифторбензойной кислоты твердым гидроксидом натрия в 1.3диметил-2-имидазолидиноне (смотри. 1оигпа1 о£ Р1иоппе СЬеш181гу. 121:97-99 (2003) апб Вюогдашс & Мебюша1 СРешщбу. 12:5661-5675 (2004)); и (ίν) замещение атома фтора активированных арилфторидов. таких как фторантрацен-9.10-дионы. фторбенз[д]изохинолин-5.10-дионы и фторнитробензолы триметилсиланоатом натрия в конкретном растворителе ТГФ (смотри 8уп1РеИс Со ММишсаИопк. 28(18):34153422). Тем не менее. в большинстве из указанных способов. применяемые реагенты являются опасными. очень опасными и/или трудно доступными. Кроме того. указанные способы могут быть только подходящими для синтеза 2-или 4-фторфенолов и/или получения желаемых соединений с низким выходом.
Таким образом. хотя имеются различные способы применения получения монофторированных фенолов. остается потребглсть и продолжается поиск в данной области для разработки альтернативных способов получения монофторированных фенолов при безопасных условиях и со значительным выходом.
В одном из воплощений обеспечены способы получения в основном соединения формулы νν. ВОСР2СРД включающие восстановление смеси. содержащей соединение формулы \ν\ν и соединение формулы ΥΥ. В-ОСР2СР2Вг. цинковым порошком в кислых условиях. где В представляет собой фенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ.9Βι0.
8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20.
9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 и 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОК6. 16) -8(О)рК6. 17) -8Ο2ΝΗΒ6. 18) -СООК6. 19) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΒ6 и 20) -ίΌΝΒ6Β6 и Кб. и К10 определены как изложено выше.
В одном из воплощений обеспечены способы получения смеси. содержащей соединение формулы νν и соединение формулы ΥΥ. В-ОСР2СР2Вг. включающий взаимодействие соединения формулы ΖΖ. В-ОН с 1.2-дибромтетрафторэтаном в основных условиях. где В представляет собой фенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который могут быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 и 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОК6. 16) -8(О)РК6. 17) -8Ο2NΗΒб. 18) -СООК6. 19) -NΗС(СN)NΗК.6 и 20) -ίΌΝΒ6Β6 и К6. К9 и К10 определены как изложено выше.
В одном из воплощений обеспечены способы получения соединения формулы ΖΖ. включающий взаимодействие соединение формулы ААА. В-Р триметилсиланоатом калия в растворителе. отличным от ТГФ. где В представляет собой фенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ.9Βι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 и 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОКб. 16) -8(О)рКб. Η) -8ΟΛΊΙΚ.. 18) -СООКб. 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ.6 и 20) -ίΌΝΒ6Β6 и К6. К9 и К10 определены как изложено выше.
В другом воплощении обеспечены способы получения соединения формулы νν. где В представляет собой фенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необя
- 73 015226 зательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -О-алкил и 4) циано. Настоящее изобретение обеспечивает такие способы.
В одном из воплощений обеспечены способы получения в основном соединения формулы νν. где кислота представляет собой трифторуксусную кислоту. уксусную кислоту. муравьиную кислоту и другие кислотные растворители. известные среднему специалисту. предпочтительно уксусная кислота.
В другом воплощении обеспечены способы получения в основном соединения формулы νν. где стадия восстановления смеси соединения формулы \ν\ν и соединения формулы ΥΥ. чтобы образовать в основном соединение формулы νν. включает нагревание реакционной смеси при температуре приблизительно 50°С в течение приблизительно от одного до приблизительно 15 ч. предпочтительно в течение приблизительно 5 ч.
В еще другом одном из воплощений обеспечены способы получения смеси соединения формулы νν и соединения формулы ΥΥ. где основание представляет собой гидрид натрия. метоксид натрия. метоксид калия. карбонат калия. карбонат натрия. карбонат цезия. карбонат лития и карбонат аммония. предпочтительно карбонат цезия.
Кроме того. в еще другом воплощении обеспечены способы получения смеси соединения формулы \ν\ν и соединения формулы ΥΥ. где стадия взаимодействия соединения формулы ΖΖ с 1.2-дибромтетрафторэтаном осуществляют в растворителе.
В другом воплощении обеспечены способы получения смеси соединения формулы νν и соединения формулы ΥΥ. где растворитель представляет собой диглим. ЭМЕО. ДМФА или ΝΜΡ. предпочтительно ЭМЕО.
В одном из воплощений обеспечены способы получения смеси соединения формулы νν и соединения формулы ΥΥ. где стадия взаимодействия соединения формулы ΖΖ с 1.2-дибромтетрафторэтаном включает нагревание реакционной смеси при температуре приблизительно 50° до приблизительно 140° С. предпочтительно при температуре приблизительно 50° С. в течение приблизительно 10 мин в течение приблизительно 15 ч. предпочтительно приблизительно 5 ч.
В другом воплощении обеспечены способы получения соединения формулы ΖΖ. где растворитель представляет собой диглим. диоксан. ДМФА или диэтоксиэтан. предпочтительно диглим или диэтоксиэтан.
В еще другом воплощении обеспечены способы получения соединения формулы ΖΖ. где стадия взаимодействия соединения формулы ААС триметилсиланоата калия в растворителе. отличным от ТГФ. включает нагревание реакционной смеси при температуре приблизительно 100°С до приблизительно 140°С. предпочтительно при температуре приблизительно 120°С. в течение приблизительно от 3 ч до приблизительно трех дней. предпочтительно в течение приблизительно 5 ч.
Синтез
В целом. соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов. таких как те. которые представлены на следующих схемах с А по ν. Типичные соединения по настоящему изобретению получают с помощью способов. раскрытых в примерах. изложенных ниже. Растворители. значения температур. давлений и другие условия реакции могут легко быть выбраны средним специалистом. Исходные продукты являются коммерчески доступными или легко получаемые средним специалистом. Могут быть использованы комбинационные методики для получения соединений. например. там где промежуточные соединения имеют группы для указанных методик.
Схема А
Ьа1о$еп = галоген, Ьазе = основание, а1И1 = алкил, асМ = кислота
Как представлено на схеме А. замещенный фенильный реагент формулы II. в котором композиция А является той. которая описана в формулах 1а & 1Ь. при условии. что по крайней мере один из заместителей (X). присоединенный к реагенту формулы II. представляет собой нитрильую группу или галогеновую группу. такую как бром. может быть объединен с реагентом формулы III. в котором композиция В является той. которая описана в формулах Ы & при условии. что по крайней мере один из заместителей (X). присоединенный к реагенту формулы III. представляет собой галоидную группу. такую как бром или нитрильную группу. с последующей обработкой основанием. таким как пВцЬг Альтернативно. замещенный фенильный реагент формулы II. в котором композиция А является той. которая описана в формулах Ы & при условии. что по крайней мере один из заместителей (X). присоединенный к реагенту формулы II. представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу. такую как бром. может быть объединен с реагентом формулы III. в котором композиция В является той. которая описана в формулах Ы & при условии. что по крайней мере один из заместителей (X). присоединенный к реагенту формулы III. представляет собой гатоидную группу. такую как бром или альдегидную группу. с последующей обработкой основанием. таким как пВиЬ1. с последующей обработкой агентом окисления.
- 74 015226 таким как, МпО4 или реагент Джона. Полученная смесь может затем быть обработана триалкилсилилгалоидным реагентом, таким как триметилсилилхлорид, чтобы получить на выходе промежуточный триметилсилилимид формулы IV. К промежуточному имиду формулы IV может быть добавлен галоидметаллический реагент (МХ), такой как алкиллитиевый комплекс, бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах 1а & 1Ь, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1 для удаления силильной группы, чтобы получить на выходе рацемическое промежуточное соединение формулы VI. Как будет описано в последующих схемах, рацемическое промежуточное соединение формулы VI будет предназначено для получения соединения формулы Ы или Ш через описанные методики.
Схема В
Как представлено на схеме В, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах Ы & (Ъ, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильую группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах Ы & при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III представляет собой галоидную группу, такую как бром или нитрильную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пБиЬг Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах I; & при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах I; & при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром или альдегидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬ1, с последующей обработкой агентом окисления таким как, МпО4 или реагент Джона. Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Т1(ОЕ1)-4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (М^), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах I; & й, с или без кислоты Льюиса, такой как ВР3· (Е1)-2О, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VI; и VIЬ. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К.)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула VI;) по сравнению с (8) антиподом (формула ^Ь) или (8) антипода (формула VIЬ) по сравнению с (К) антиподом (формула VI;), соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VI; и ΥΊΕ будет предназначено для получения соединения формулы
I; или Ш через описанные методики.
Схема С
А1ку1 ог агу! = алкил или арил, Ьа1о£еп = галоген, ντίνη - с или без
- 75 015226
Как представлено на схеме С, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах 1а & 1Ь, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах I; & при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III представляет собой галоидную группу, такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬг Полученная смесь затем может быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2сульфинамид, вместе с Т1(ОЕ1)-4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. Кроме того, как представлено на схеме С, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах I; & при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах I; & при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬг Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Т1(ОЕ1)-4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент, такой как алкиллитиевый комплекс, бромидмагниевый или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах I; & с или без кислоты Льюиса, такой как ВЕ3-(Е1)-2О, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VI; и Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула VI;) по сравнению с (8) антиподом (формула VIЬ) или (8) антипода (формула VIЬ) по сравнению с (К) антиподом (формула \!а), соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VI; и Уй будет предназначено для получения соединения формулы I; или Ш через описанные методики.
Схема Ό
О»а1ку)огагу1
Вз$е = основание, νν/ντο = с или без
Как представлено на схеме Ό, к промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлено основание, такое как ЬЭЛ или иВиИ, с или без добавления Т1С1(ЮРг)-3 и реагент формулы VIII, в котором композиция С является той, которая описана в формулах I; & при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы VIII представляет собой водород, который может быть депротонирован, чтобы получить на выходе реакционоспособный анионовый остаток, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфонамида, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формул VI; и ΥΛ. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула VI;) по сравнению с (8) антиподом (формула ΎΛ) или (8) антипода (формула ^Ь) по сравнению с (К) антиподом (формула VI;), соответственно. Как будет описано в последующих схемах, промежуточное соединение формул VI; и VIЬ будет предназначено для получения соединения формулы I; или й через описанные методики.
Схема Е
ΝΗ;
X = На1одеп К3СОХ,Ьазе ог (КаСОЬО,Ьаве ог
НаСООН, соирПпд адвм, Ьазо о
IX соирПпд а&еп1 = агент связывания, Ьаае = основание, Шо^еп = галоген
- 76 015226
Как представлено на схеме Е, улучшенное промежуточное соединение формулы У1а У1Ь может быть обработано агентом ацилирования, таким как галоид кислоты формулы К3СОХ, где X = галоген, такой как хлор или бром или ангидрид формулы (К3СО)-2О, с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить амидное производное формулы IX, где К3 представляет собой производное от ранее упомянутого агента ацилирования или ангидрида и является тем, как описано для формул 1а и 1Ь. Альтернативно, можно обработать улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь промежуточным карбоксилатом формулы К3СООН, вместе с агентом связывания, таким как ЕЭСк ОСС или другими агентами, известными среднему специалисту для облегчения образования амидной связи, вместе с или без основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить амидное производное формулы IX, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К3 является тем, как описано для формул 1а и 1Ь.
Схема Е
Β3ΝΟΟ, Ьаае ог________________
ί) 4-пИгорЬепу1 сагЬопос111ог1да1е ог ргор-1 ·0η-2-γΙ сагЬспосМогк2а(е
II) Ьаае, К3ЫНг
4-пкгорЬепу) сагЬопосЫопйа!е ог ргор-1-еп-2-у1 сагЬопосЫог1<1а1е = 4-нитрофеншисарбонохлорндат или проп-1-ен-2-илкарбонохлоридат, Ьаве = основание
Как представлено на схеме Е, улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь может быть обработано изоцианатом формулы К3ЫСО с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное мочевины формулы X, где К3 представляет собой производное от ранее упомянутых изоцианатовых реагентов и является тем, как описано для формул 1а и 1Ь. Альтернативно, можно осуществить взаимодействие улучшенного промежуточного соединения формул У1а/Ь с агентом, таким как 4-нитрофенилкарбонохлоридат или проп-1-ен-2илкарбонохлоридат для образования промежуточного реакционоспособного карбамата, который может затем взаимодействовать с промежуточньм амином или промежуточной солью амина формулы Κ3ΝΗ2, с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить производное мочевины формулы X, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К3 является тем, как описано для формул 1а и 1Ь.
Схема 6
Г <1Н2 Ц Κ4Ο ΝΗ
/Т\ НдОСОХ, Ьаве о
Vе/ Х = На1одеп -
У1аЛ> ζιΓ) XI С 9
Ьазе ^основание, Ьа1о$еп = галоген
Как представлено на схеме С, улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь может быть обработано карбонохлоридатом формулы К4ОСОС1, в присутствии основания, такого как карбонат калия, чтобы получить карбаматное производное формулы XI, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К4 представляет собой производное от ранее упомянутых карбонохлоридатных реагентов и является тем, как описано для формул 1а и 1Ь.
Схема Н
К65О2Х
X = На1одеп
Ьа1о£еп = галоген
Как представлено на схеме Н, улучшенное промежуточное соединение формулы УЕа/Ь может быть обработано сульфонилхлоридом формулы К58О2С1, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин или Х-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин, чтобы получить сульфонамидное производное формулы XII, которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь, где К5 представляет собой производное от ранее упомянутых сульфонилхлоридных реагентов и является тем, как описано для формул I;·! и ]Ъ.
Схема I
КцСНО Рейистд адеп1
ге0ис4п§ а§еп! = агент восстановления
- 77 015226
Как представлено на схеме I, улучшенное промежуточное соединение формул У1а/Ь может быть обработано альдегидом формулы К8СНО, с или в отсутствие каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, с последующей обработкой агентом восстановления, таким как МаБН(ОЛс)-3, чтобы получить алкиламиновое производное формулы XIII, которое представляет собой соединение формул 1а и №, где К8 представляет собой производное от ранее упомянутых альдегидных реагентов и является тем, как описано для формул !а и №.
Схема 1
Я5ВвСО Рес1иЫпд адеп1
гейисшд
Как представлено на схеме 1, улучшенное промежуточное соединение формул VIа/Ь может быть обработано кетоном формулы К^К^СО, с или в отсутствие каталитического количества кислоты, такой как уксусная кислота, с последующей обработкой агентом восстановления, таким как МаВ^ОЛс)^, чтобы получить алкиламиновое производное формулы XIV, которое представляет собой соединение формул № и №, где К8 представляет собой производное от ранее упомянутых кетоновых реагентов и является тем, как описано для формул № и №.
Схема К
Как представлено на схеме К, улучшенное промежуточное соединение формулы νΐη/Ь может быть обработано изотиоцианатом формулы К3ЫС8, с или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, пиридин или Н-этил-Ы-изопропилпропан^-амин, чтобы получить производное тиомочевины формулы XV, которое представляет собой соединение формул № и №, где К3 представляет собой производное от ранее упомянутых изотиоцианатных реагентов и является тем, как описано для формул № и №.
Схема Ь
УЬ(О8О2СР3)з Δ ог т?сг<муауе ог гшсго^ауе = или микроволновое облучение
Как представлено на схеме Ь, улучшенное промежуточное соединение формул У!а/Ь может быть обработано оксирановым реагентом, формулы С^ОСИЙ^, в присутствии катализатора, такого как 8с(О8О2СР3)-3 или УЬ(О8О2СР3)-3, с обычным нагреванием или через микроволновое облучение, чтобы получить алкилгидроксиаминовое производное формулы XVI, которое представляет собой соединение формул № и №, где К8 представляет собой производное от ранее упомянутых оксирановых реагентов и является тем, как описано для формул № и №.
Схема М
Как представлено на схеме М, реагент формулы X, который представляет собой соединение формул № и №, может быть обработано дизамещенным аминовым реагентом формулы Κ2Κ3ΝΗ, с нагреванием или через микроволновое облучение, чтобы получить дизамещенное производное мочевины формулы XVII, которое представляет собой соединение формул № и №, где К2 и К3 представляют собой производные от ранее упомянутых дизамещенных аминовых реагентов и является тем, как описано для формул № и №.
- 78 015226
Схема Ν
04-ό « ®
ΜηνθβΒοη'έ
Неадегй
Ъа^ездопЧ Кеа§еп1 = реагент Лавессона
Как представлено на схеме Ν, реагент формулы IX, который представляет собой соединение формулы 1а и 1Ь, может быть обработан агентом, таким как реагент Лавессона или любым другим реагентом, известным среднему специалисту для превращения амидной функциональной группы в тиоамидную функциональную группу, чтобы получить тиоамидное производное формулы XVIII, которое представляет собой соединение формул I; и Ж где К3 представляет собой производное как описано для формул I; и Ж
Схема О
Как представлено на схеме О, замещенный фенильный реагент формулы XIX, в котором композиция А является той, которая описана в формулах I; & Ж при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы XIX представляет собой Ы-метокси-Ы-метилацетамидную группу, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах I; & Ж при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III представляет собой галоидную группу, такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬг Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Т1(ОЕ1)-4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфинилимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (М^), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах I; & Ж с или без кислоты Льюиса, такой как ВР3-(Е1)-2О, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе предпоследние промежуточные соединения формул VI; и УЖ Кроме того, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах Ж & Ж при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы XX, в котором композиция В является той, которая описана в формулах Ж & Ж при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы XX, представляет собой М-метокси-Νметилацетамидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬг Полученная смесь может затем быть обработана замещенным сульфинамидным реагентом, таким как (В)-4-метилбензолсульфинамид или (В)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (В)-2метилпропан-2-сульфинамид, вместе с Т1(ОЕ1)-4, чтобы получить на выходе промежуточный сульфини
- 79 015226 лимид формулы VII. К промежуточному сульфинилимиду формулы VII может быть добавлен галоидметаллический реагент (МХ), такой как бромидмагниевый комплекс или хлоридмагниевый комплекс или бромидцинковый или хлоридцинковый комплекс, формулы V, где комплекс галоида металла получен из реагента, в котором композиция С является той, которая описана в формулах к & к, с или без кислоты Льюиса, такой как ВЕ3-(Е1)-2О, с последующей обработкой кислотой, такой как НС1, для гидролиза сульфинамида, чтобы получить на выходе предпоследние промежуточные соединения формул У!а и У!Ь. Путем применения замещенного сульфинамидного реагента, такого как (К)-4-метилбензолсульфинамид или (К)-4-метилбензолсульфинамид или (8)-2-метилпропан-2-сульфинамид или (К)-2-метилпропан-2сульфинамид, средний специалист может обогатить образованием (К) антипода (формула νΠ-ι) по сравнению с (8) антиподом (формула ν№) или (8) антипода (формула ν^) по сравнению с (К) антиподом (формула У1а), соответственно. Как будет описано в последующих схемах, предпоследнее промежуточное соединение формул νΠ-ι и ν№ будет предназначено для получения соединения формулы к или к через описанные методики.
Схема Р
Как представлено на схеме А и схеме Р, замещенный фенильный реагент формулы И, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой нитрильую группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах Ь & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром или нитрильную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬ1, с последующей обработкой водным раствором кислоты, такой как ΓΝ НС1, чтобы образовать промежуточный бензофенон формулы XXI. Альтернативно, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой альдегидную группу или галогеновую группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах Ь & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой галоидную группу, такую как бром или альдегидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬ1, с последующей обработкой водным раствором кислоты, такой как ΓΝ НС1, чтобы образовать промежуточный бензофенон формулы XXI. Альтернативно, как представлено на схеме С и схеме Р, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы В, представляет собой галоидную группу, такую как бром, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬ1, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Кроме того, как представлено на схеме С и схеме Р, замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы III, представляет собой группу алкилового эфира, такого как метиловый или этиловый эфир, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Как представлено на схеме О и схема Р, замещенный фенильный реагент формулы XIX, в котором композиция А является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы XIX представляет собой ^метокси-Ы-метилацетамидную группу, может быть объединен с реагентом формулы III, в котором композиция В является той, которая описана в формулах к & к, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы в представляет собой галоидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЬ!, с последующей обработкой вод
- 80 015226 ным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI или замещенный фенильный реагент формулы II, в котором композиция А является той, которая описана в формулах 1а & 1Ь, при условии, что по крайней мере один из заместителей, присоединенный к реагенту формулы II, представляет собой галоидную группу, такую как бром, может быть объединен с реагентом формулы XX, в котором композиция В является той, которая описана в формулах № & !Ь, при условии, что по крайней мере один из заместителей (X), присоединенный к реагенту формулы XX, представляет собой Ν-метокси-Х-метилацетамидную группу, с последующей обработкой основанием, таким как пВиЫ, с последующей обработкой водным раствором кислоты, чтобы получить на выходе промежуточный бензофенон формулы XXI. Ряд алтернативных способов, хорошо известных среднему специалисту, также может быть использован, чтобы получить промежуточный бензофенон формулы XXI.
Как представлено на схеме Р, промежуточный бензофенон формулы XXI может быть обработан агентом, таким как 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензол (То&М1С) и основанием, таким как третбутоксид калия, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXII. Гидролиз промежуточного соединения формулы XXII может быть осуществлен путем обработки кислотой, такой как водный раствор Η2§Ο4 и уксусной кислотой, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXIII. Промежуточное соединение формулы XXIII может быть обработано основанием, таким как н-бутиллития, а затем алкилгалоидным реагентом формулы XXIV, где X представляет собой галоид, такой как хлор, бром или иод и композиция С является той, которая описана в формулах Ь и №, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формулы XXVа и XXVЬ, которые представляют собой ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений формул I; и №.
Как представлено на схеме О, промежуточное соединение формул XXVа/Ь может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΆ) в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА), с последующей обработкой агентом, таким как 2-(триметилсилил)этанол или трет-бутиловый спирт с окончательным расщеплением полученного промежуточного карбамата путем обработки агентами, такими как фторид тетрабутиламмония (ТВАГ) или трифторуксусная кислота, чтобы получить на выходе улучшенное промежуточное соединение формул ν№№, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение для синтеза соединений формул I; и №. Промежуточное соединение формул XXVа/Ь может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ) в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА), с последующей обработкой агентом формулы Ρ3ΝΗ2, где К3 определено так, как описано в формулах № и №, чтобы получить соединения формулы X, которые представляют собой соединения формул № и №. Кроме того, промежуточное соединение формул XXVа/Ь может быть обработано агентом, таким как дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ) в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА), с последующей обработкой агентом формулы Ρ^Η, где № определено так, как описано в формулах № и №, чтобы получить соединения формулы XI, которые представляют собой соединения формул № и №.
Схема К
- 81 015226
Как представлено на схеме К, промежуточное соединение формулы XXI, полученное, как описано на схемах Р, может быть обработано реагентом, таким как ΝΗΌΗ, в присутствии кислоты, такой как ΗΟ, с последующей обработкой основанием, таким как пиридин, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXVI. Промежуточное соединение формулы XXVI может быть обработано агентом восстановления, таким как цинк, вместе с ХП-ОЛС и ΝΗ^Η, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формулы XXVII. Промежуточное соединение формулы XXVII может быть обработано формилирующим агентом, таким как уксусный муравьиный ангидрид, с последующей дигидратацией через обработку агентом, таким как РОС13, чтобы получить на выходе промежуточный изонитрил формулы XXVIII. Промежуточный изонитрил формулы XXVIII может быть обработан основанием, таким как водный раствор КОН вместе с бромидом тетрабутиламмония, а затем алкилгалоидным реагентом формулы XXIV, в котором композиция С является той, которая описана в формулах I; и № и X, может быть галоидом, таким как хлор, бром или иод, чтобы получить на выходе промежуточные соединения формулы XXIX; и XXIXЬ, которые представляют собой ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений формул I; и №. Образование промежуточного соединения формулы XXIX; или XXIXЬ из промежуточного соединения формулы XXVIII, как описано выше, может также быть осуществлено в присутствии хирального катализатора, такого как, но без ограничения, хлорид Ν-бензилцинхониния или хлорид Ν-бензилцинхонидиния, чтобы обогатить образованием промежуточного соединения формулы XXIX; по сравнению с промежуточным соединением формулы XXIXЬ или чтобы обогатить образованием промежуточного соединения формулы XXIXЬ по сравнению с промежуточным соединением формулы XXIX;, что необходимо при получении соединения формул I; и №.
Схема 8
Как представлено на схеме 8, промежуточное соединение формул XXIXа/Ь может быть превращено в промежуточное соединение формул ХЕ/Ь обработкой кислотой, такой как Ηί'Ί в метаноле. Как описано на ранних схемах и промежуточное соединение формул VIа/Ь представляет собой ключевое промежуточное соединение для синтеза соединений формул I; и №. Кроме того, промежуточное соединение формул XXIXа/Ь может быть обработано непосредственно альдегидом формулы К3СΗΟ, где определение К3 является тем, как описано в формулах I; и № и кислотой такой как трифторуксусная кислота, в присутствии основания, такого как пиридин, чтобы получить на выходе соединения формулы ХХХа/Ь, которые представляют собой соединения формул I; и №.
Схема Т
Как представлено на схеме Т, промежуточное соединение формулы XXI, полученное, как описано на схемах Р, может взаимодействовать с реагентом формулы XXXI, в котором композиция С является той, которая описана в формулах I; и №, чтобы получить на выходе промежуточный стирол формулы XXXII. Реагент формулы XXXII может быть производным от разнообразных коммерчески доступных промежуточных соединений или может легко быть получен средним специалистом. Промежуточный стирол формулы XXXII может быть обработан агентом эпоксидирования, таким как хлорит натрия в присутствии 4-фенилпиридин-М-оксида, с или без хирального катализатора, такого как хлорид (1К,2К)(-) [1,2-циклогександиамино-М,Ы'-бис(3,5-ди-трет-бутил-салицилиден)]магния (III), (К,К-МпС1 (8;1οη)), чтобы получить промежуточный оксиран формулы XXXIII. Обработка промежуточного оксирана формулы XXXIII агентом, таким как Ν;Ν3, в присутствии кислоты Льюиса, такой как этилалюминий дихлорид, дает на выходе промежуточный азид формулы XXXIV. Восстановление промежуточного азида формулы XXXIV может быть проведено над палладием на угле в присутствии газообразного Н2, чтобы получить улучшенное промежуточное соединение формулы XXXIV. Промежуточное соединение формулы XXXV
- 82 015226 воплощают с помощью промежуточного соединения формул У1а/Ь. которое представляет собой ключевое промежуточное соединение по методике синтеза соединений формул 1а и 1Ь.
Схема и
Как представлено на схеме и. промежуточное соединение формул У1а/Ь. может быть превращено в промежуточное соединение соединения формул ХХХ111а/Ь обработкой формилирующим агентом. таким как уксусный муравьиный ангидрид. а затем агентом дегидриратирования. таким как фосфорный оксихлорид. вместе с основанием. таким как триэтиламин. Как описано на схеме 8. промежуточное соединение формул ХХ1Ха/Ь может быть использовано для получения соединений формул 1а и 1Ь.
Как представлено на схеме V. промежуточное соединение формул ХХ1Ха/Ь. может быть обработано альдегидным реагентом формулы К3СНО. где Я3 является тем. как описано для формул 1а и 1Ь. вместе с кислотой. такой как муравьиный кислота и аминовым реагентом. общей формулы Х-ЛН2. где Х представляет собой отщепляемую защитную группу. легко выбранную средним специалистом. с последующей обработкой кислотой. такой как НС1. в присутствии спирта и воды. чтобы получить на выходе соединение формулы ХХХУТ. которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь. Альтернативно реагент формул ХХ1Ха/Ь может быть обработан ангидридным реагентом формулы (К3СО)-2О. где Я3 является тем. который описан для формул 1а и 1Ь. чтобы получить на выходе соединение формулы ХХХУГ. которое представляет собой соединение формул 1а и 1Ь.
Схема
ХяКа1одеп
О = а1ку1огагу1 О х~® Х®«Х .0 Вазе, 'З МезА! ог МдВгъ
V νν/λΛΓΟ ВГНЕЦаО
Щ НС1, МеОН
XXXVII»
X = Ка1одеп
Ьаье = основание, ка1о^еп = галоген, ог = или, а!ку1 ог агу! — алкнлн или арил
Как представлено на схеме ^. путем применения методик. описанных на схемах А. В. С и О для синтеза промежуточного соединения формулы VII. средний специалист может получить промежуточные соединения формулы ХХХУП и ХХХХ. где определение А. В и С являются теми. как определено для формул 1а и 1Ь. Промежуточное соединение формулы ХХХУП может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы ХХХ1Х. где Х представляет собой галоген. такой как бром. иод или хлор и определение С является тем. как описано для формул 1а и 1Ь. в присутствии основания. такого как нбутиллития или трет-бутиллития. вместе с агентом металлирования. таким как СН3А1 или МдВг3. с последующим гидролизом сульфинамида. чтобы получить на выходе промежуточное соединение формул νίπ и УТЬ. которое представляет собой ключевое промежуточное соединение по методике получения соединений формул 1а и 1Ь. Промежуточное соединение формулы ХХХХ может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы ХХХХ1. где Х представляет собой галоген. такой как бром. иод или хлор и определение А является тем. как описано для формул 1а и 1Ь. в присутствии основания. такого как н-бутиллития или трет-бутиллития. вместе с агентом металлирования. таким как СН3А1. с после
- 83 015226 дующим гидролизом сульфинамида, чтобы получить на выходе промежуточное соединение формул У1а и У1Ь, которое представляет собой ключевое промежуточное соединение по методике получения соединений формул 1а и 1Ь.
На указанных выше схемах дано общее представление нескольких общих способов синтеза соединений формул 1а и 1Ь. Дополнительные соединения формул 1а и 1Ь могут легко быть получены средним специалистом путем дальнейшей модификации функциональных групп по положениям А, В, С или Κι соединений формул 1а и 1Ь, полученных с помощью способов, представленных во включенных в настоящее описание схемах. Примеры, которые в дальнейшем описывают ряд применений методик, описанных на схемах А-Ψ, так же как дополнительные методики для получения соединений формул 1а и 1Ь, проведены через модификацию функциональной группы по положениям А, В, С или Κι соединений формул 1а и 1Ь.
Применение
Соединения по настоящему изобретению, как было показано, ингибируют белок-переносчик эфиров холестерина (СЕТР) более чем на 30% при двух различных концентрациях менее 100 мкМ, предпочтительно с возможностью менее чем 5 мкМ, более предпочтительно с возможностью менее чем 500 нМ. Соединения изобретения, как было также установлено с помощью ίη νίΐΓΟ исследований, ингибируют активность переноса эфиров холестерина, которые содержали до 96% плазмы и ингибируют активность переноса эфиров холестерина у животных. Соответственно, соединения в объеме настоящего изобретения ингибируют СЕТР белок и по существу, как ожидается, являются полезными в лечении, профилактике и/или замедлении прогрессирования различных расстройств.
Например, соединения настоящего изобретения, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств могут быть подобраны для терапевтического применения в качестве агентов, которые ингибируют активность белка-переносчика эфиров холестерина у млекопитающих, в особенности у человека. Таким образом, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут применимы для повышения уровня ΗΌΕ-С в плазме, связанных с ними компонентов и функции, выполняемой ими у млекопитающих, в особенности у человека. За счет действия из ожидаемой активности также ожидается, что эти агенты снижают уровни УБОБ-холестерина, БОБ-холестерина и связанных с ними компонентами у млекопитающих, в особенности у человека. Поэтому ожидается, что эти соединения будут применимы в лечении и коррекции различных дислипидемий, которые связаны с развитием и появлением атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гипертриглицеридемию и семейную гиперхолестеринемию (см. И8 6489478, включенный в данное описание посредством ссылки).
Более того, введение функционального гена СЕТР животному, лишенному СЕТР (мышь) приводит к снижению уровней ΗΌΕ (Аде11оп, Ь.В. е! а1., 1. ΒίοΙ. СБет., 266:10796-10801 (1991)) и повышает восприимчивость к атеросклерозу. (МагоШ, К. К. е! а1., ЫаШге, 364:73-75 (1993)). Также ингибирование активности СЕТР ингибирующими антителами повышает уровень ΗΌΕ-холестерина у хомячков (ΕνΗηδ, 6.Е. е! а1., 1. Πϊρΐά КекеагсЬ, 35:1634-1645 (1994)) и кроликов (^ЫЙоск, М.Е. е! а1, 1. С11п. 1пте5Е 84:129137 (1989)). Подавление повышенного уровня СЕТР в плазме путем внутривенной инъекции антисмысловых олигодезоксинуклеотидов против мРНК СЕТР уменьшает атеросклероз у кроликов, получающих с кормом холестерин (8идапо, М. е! а1., 1. Βίο1. СБет., 273:5033-5036 (1998)). Важно, что люди с дефицитом СЕТР в плазме из-за генетической мутации имеют в плазме значительно повышенные уровни ΗΌΕхолестерина и аполипопротеина А-Ι, главного апопротеинового компонента ΗΌΕ. Кроме того, большинство характеризуется значительно сниженным уровнем в плазме БОБ-холестерина и аполипопротеина В (основного аполипопротеинового компонента БОБ (Чпа/ю А. е! а1., Ν. Епд1. 1. Мей., 323:1234-1238 (1990)).
Учитывая обратную корреляцию между уровнями ΗΌΕ-холестерина и связанных с ΗΌΕ липопротеинов и прямую корреляцию между триглицеридами, ΕΌΕ-холестерином, и связанных с БОБ аполипопротеинов в крови с развитием сердечно-сосудистых, мозговых сосудистых и периферических сосудистых заболеваний, соединения настоящго изобретения, из пролекарства и соли таких соединений и пролекарств, посредством их фармакологического действия, как ожидается, будут применимы для лечения, профилактики и прекращения и/или регрессии атеросклероза и связанных с ним патологических состояний. Последние включают сердечно-сосудистые нарушения (например, стенокардия, ишемия сердца и инфаркт миокарда), осложнения лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, реперфузионное повреждение и рестеноз после ангиопластики), гипертензию, инсульт и атеросклероз, связанный с пересадкой органа.
Поскольку благоприятные эффекты в значительной степени связаны с повышенными уровнями ИОБ, агент, который ингибирует активность СЕТР у человека, посредством своей способности повышать ИОБ, также обеспечивает ценные терапевтические средства при ряде других заболеваний.
Соответственно, учитывая способность соединений настоящего изобретения, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств изменять липопротеиновые композиции через ингибирование переноса эфиров холестерина, ожидается, что они применимы в лечении, профилактике и/или замедлении прогрессирования сосудистых осложнений, связанных с диабетом. Гиперлипидемия отмечается у боль
- 84 015226 шинства субъектов с сахарным диабетом (Ыо^агб, Β.ν., 1. Ь1рИ Кек. 28:613 (1987)). Даже в присутствии нормальных уровней липидов, у субъектов с диабетом имеется больший риск сердечно-сосудистых заболеваний (Каппе1, \ν.Β. е! а1., Э|аЬе!ек Саге, 2:120 (1979)). СЕТР-опосредованный перенос эфиров холестерина, как известно, патологически усилен как при инсулинзависимом (Вадбабе, 1.Л. е! а1., Еиг. 1. С11п. 1пуекТ, 21:161 (1991)), так и при инсулиннезависимом диабете (Вадбабе, ЕЛ е! а1., АШегокс1егок1к, 104:69 (1993)). Предполагается, что патологическое усиление переноса холестерина приводит к изменениям в липопротеиновой композиции, в особенности для νΣΏΕ и ЬПЬ, которые более атерогенные (Вадбабе, Ю. е! а1., 1. Ь1р1б Кек., 36:759 (1995)). Эти изменения не обязательно наблюдаются при рутинном скрининге липидов. Так, предполагается, что настоящее изобретение будет применимо для снижения риска сосудистых осложнений в результате наличия диабета.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, как ожидается, применимы в лечении ожирения. И у человека (Кабеаи, Т. е! а1, 1. Ь1р1б Кек., 36(12):2552-2561 (1995)) и у приматов, не являющихся людьми (Ршпе1, Е. е! а1., 1. С1т. 1пуекЕ, 87(5): 1559-1566 (1991)) мРНК СЕТР экспрессированы на высоком уровне в жировой ткани. Липидная сигнализация возрастает при кормлении жирами (Магбп, ЬЛ. е! а1., 1. Ь1р1б Кек., 34(3):437-446 (1993)), и транслируется в функциональный белок-переносчик и через секрецию в значительной мере обеспечивает уровень СЕТР в плазме. В адипоцитах человека пул холестерина обеспечивается за счет ЬВЬ и ΗΌΕ плазмы (Еопд, В. 8. е! а1., ВюсЫшюа е! ВюрЬукюа Ас!а, 1004(1):53-60 (1989)). Захват ΗΌΕ эфиров холестерина зависит в значительной степени от СЕТР (Вепо1к1, Е. е! а1., 1. Вю1. С1ет., 272(38):23572-23577 (1997)). Эта способность СЕТР стимулировать захват холестерина ΗΌΕ, сопряженная с повышенным связыванием ИЛЬ с адипоцитами у субъектов с ожирением (Липене/, ЕС. е! а1., Ιηΐ. 1. ОЬекбу, 13(5):699-709 (1989)), предполагает, что роль СЕТР заключается не только в создании фенотипа с низким уровнем ЫЛЬ у таких субъектов, но и в развитии ожирения как такового путем стимуляции накопления холестерина. Ингибиторы активности СЕТР, которые блокируют этот процесс, таким образом, служат полезными вспомогательными средствами к лечению диетой для снижения массы тела.
Ингибиторы СЕТР являются полезными в лечении воспаления, обусловленного грамотрицательным сепсисом и септическим шоком. Например, системная токсичность грамотрицательного сепсиса обусловлена в значительной степени эндотоксином липополисахаридом (ЬР8), высвобождающимся с внешней поверхности бактерий, который вызывает распространенный воспалительный ответ. Липополисахарид может формировать комплексы с липопротеинами (ЫеуйсЬ, КТ е! а1., 1. С1ш. 1пуек!. 67:827-837 (1981)). Исследования т νί!ΐΌ показали, что связывание ЬР8 с ЫЛЬ существенно снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления (ЫеуйсЬ, КТ е! а1., 1. С1т. 1пуек!. 62:1313-1324 (1978)). Исследования ίη у1уо показаывают, что трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий аро-А1 и повышенные уровни ΗΌΕ, защищены от септического шока (Ьеуте, Л.М. е! а1., Ргос. Наб. Асаб. 8сТ, 90:1204012044 (1993)). Важно подчеркнуть, что введение восстановленного ЫЛЬ людям, сенсибилизированным эндотоксином, приводит к сниженному воспалительному ответу (Ра_)кп, Ό. е! а1., 1. Ехр. Меб., 184:16011608 (1996)). Ингибиторы СЕТР, в силу того, что они повышают уровни ΗΌΕ, ослабляют развитие воспаления и септического шока.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способы профилактики или лечения одного или более вышеупомянутых расстройств, включающие этап введения субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения, его пролекарства и соли такого соединения и пролекарств. Другие терапевтические агенты, такие как описанные ниже, могут быть применены с соединениями изобретения в настоящих способах. В способах настоящего изобретения такой(ие) другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) может быть введен перед, одновременно или последовательно с введением соединения(ий) настоящего изобретения. Кроме того, соединения настоящего изобретения, как ожидается, будут применимы для ингибирования остаточного продуцирования липопротеина (Окато!о е! а1., ^№О 2005/030185).
Исследование СЕТР
Ингибирование СЕТР может быть выявлено при определенной концентрации тестируемого соединения в любом из исследований, описанных здесь. Эффективность обычно подсчитывают путем определения значений 1С50 с использованием этих исследований.
Сцинтилляционный анализ сближения СЕТР
Соединения настоящего изобретения ингибируют СЕТР-зависимый перенос эфиров холестерина из ЫЛЬ в ЕЛЬ, как это описано здесь. Разведения соединений в ДМСО (1 мкл) добавляют в планшеты ВЛ (#353232). К ним добавляют 20 мкл смеси, содержащей 3Η-ΟΒ/ΗΠΕ (0,15 мкл), биотинилированный ЕЛЬ (~5 мкг белка/мл конечной концентрации) в буфер, содержащий 50 мМ ЫЕРЕ8, рН 7,4, 150 мМ ЫаС1 и 0,05% азид натрия. Реакции запускают путем добавления 10 мкл буфера, содержащего очищенный человеческий рекомбинантный СЕТР, и инкубируют при 37°С. По завершении реакции 60 мкл гранул ЕЕАЛкеекег (#№^0261, 2 мг/мл в буфере, содержащем 1 мг/мл В8А и 0,05 мг белка/мл ЫЛЕ) добавляют, планшеты закрывают и затем считывают. Фоновую активность определяют в ряду лунок, в которые вводили буфер без СЕТР. Уровень ингибирования определяют путем сравнения результатов считывания в лунках, которые содержат соединение, с результатами считывания в контрольных лунках, содержащих ДМСО.
- 85 015226
Исследование переноса эфиров холестерина в плазме
Соединения настоящего изобретения были также протестированы на способность ингибировать активность переноса эфиров холестерина в плазме, как это описано здесь. Разбавления соединений в ДМСО (1 мкл) добавляют в 384-луночные полипропиленовые планшеты. В каждую лунку добавляют 29 мкл человеческой плазмы, содержащей 0,15 мкл 3Н-СЕ/НОЬ. Реакцию инкубируют при 37°С и останавливают путем добавления 6 мкл преципитирующего реактива (2:1:1 вода:1М МдС12:2% Осх(гаНр 50), чтобы осадить ЬОЬ и УЬОЬ. Через 10 мин при комнатной температуре 15 мкл реакции переносят на фильтрационные пластины (М1Шрогс, #МНУВХ45), предварительно смоченные 100 мкл физиологического раствора, забуференного фосфатом. Пластины центрифугируют (1800 об./мин) при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют 50 мкл Мюго8ст1-20. Затем пластины запечатывают и считывают. Фоновую активность определяют в образцах плазмы, инкубированных при 4°С. Уровень ингибирования определяют путем сравнения результатов считывания в лунках, которые содержат соединение, с результатами считывания в контрольных лунках, содержащих ДМСО.
Активность переноса эфиров холестерина ΐη νΐνθ
Соединения настоящего изобретения, как было также показано, ингибируют активность переноса эфиров холестерина в плазме у мышей, которые трансгенны по человеческому СЕТР и ароВ-100 (1СЕТР/ароВ-100), как описано здесь.
Мышей (коммерчески доступных в Тасошс) не кормили в течение 2 ч и брали образцы плазмы перед введением препарата. Затем животным вводили носитель или соединение (внутрь). Носитель мог различаться в соотвествии с необходимостью растворять соединение, в то же самое время не имея или имея минимальную активность в отношении активности переноса эфиров холестерина в плазме. Образцы плазмы собирали снова через различные временные промежутки после введения препарата и исследовали на активность переноса эфиров холестерина.
Для измерения активности СЕТР в образцах плазмы, полученных от животных, пролеченных соединениями, применяется следующая методика. К образцу плазмы (обычно между 9 и 30 мкл), добавляют 1 мкл разбавленного Н-СЕ/НОЬ (0,15 мкл Н-СЕ/НОЬ и 0,85 мкл буфера исследования) к меченному эндогенному НОЬ. Буфер исследования содержит 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и 150 мМ ХаС1. Реакцию инкубируют при 37°С и ЬОЬ/УЬОЬ осажденный 3 мкл преципитирующего реактива (4:1:1 вода:0,5 М МдСЕ: 1% ОсхЧаПр 50). Пробирки центрифугируют в течение 15-30 мин при 10,000 х д (10°С), надосадочную фракцию удаляют, а осадок растворяют в 140 мкл 2% раствора 808. Половину раствора 8Ό8 (70 мкл) переносят в сцинтилляционные пробирки, добавляют сцинтилляционную жидкость и измеряют радиоактивность на сцинтилляционном счетчике. Фоновую активность определяют для каждого образца на аликвоте, инкубированной при 4°С. Ингибирование переноса эфиров холестерина в плазме подсчитывают путем сравнения активности переноса в образце плазмы, полученной после введения препарата, и активности переноса в образце плазмы, полученном от того же животного перед введением препарата. Все данные являются вычтенными из фоновых значений.
Исследование ίη у1уо, описанное выше (с соответствующими модификациями в рамках знаний в данной специальности), может быть использовано для определения активности других агентов, контролирующих липиды или триглицериды, также как и соединений этого изобретения. Вышеизложенные исследования также обеспечивают возможности, за счет которых значения активности соединений настоящего изобретения, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств (или других агентов, описанных здесь) могут быть сравнены друг с другом и со значениями активности других известных соединений. Результаты этих сравнений применимы для определения уровней дозирования у млекопитающих, включая людей, для лечения вышеописанных заболеваний/ патологических состояний.
Протокол исследования НОЬ-холестерина
Способность ингибиторов СЕТР повышать уровень НОЬ-холестерина (НОЬ-С) может быть показана на млекопитающих с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области (см. Еуапк, С.Е. с! аЬ, 1. Ь1р1б ВсксагсЬ, 35:1634-1645 (1994)). Например, соединения настоящего изобретения показали себя эффективными для повышения уровня НОЬ-С у сирийских золотых хомячков. Хомячков кормили умеренно жирной пищей, содержащей различные количества кокосового масла и холестерина, чтобы изменить их уровни НОЬ-С и ЬОЬ-С. Кормленных умеренным количеством жиров хомячков переставали кормить и осуществляли забор крови для определения исходных уровней НОЬ-С, затем вводили перорально соединение в течение 3 дней в подходящем носителе. Животных снова переставали кормить и осуществляли забор крови на третий день введения препарата и сравнивали результаты с исходными уровнями НОЬ-С. Соедиения повышали уровень НОЬ-С в этой модели дозозависимым образом, что демонстрирует их пригодность изменять уровни липидов плазмы.
Протокол коррекции ожирения
Способность ингибиторов СЕТР вызывать снижение веса может быть оценено у людей с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2. Вводили дозы ингибитора, достаточные для повышения на более чем 25% уровней НОЬ-холестерина. ИМТ и распределение жировой ткани в организме, определяемое через отношение окружности талии (XV) к окружности бедер (Н) (^НЕ), отслеживали во время курса 3-6 месячных исследований и результаты групп лечения сравнивали с таковыми, полученными на
- 86 015226 фоне плацебо.
Вышеописанные исследования могут, несомненно, быть изменены специалистом в данной области.
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из соединений настоящего изобретения, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств, способные предотвращать, лечить и/или замедлять прогрессирование одного или более из вышеперечисленных расстройств в эффективных для этого количествах и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиции настоящего изобретения могут содержать другие терапевтические агенты, как описано ниже, и могут быть приготовлены, например, с использованием традиционных твердых или жидких носителей или разбавителей, также как и фармацевтических вспомогательных веществ типа, подходящего для способа желательного введения (например, наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.п.), согласно методикам, таким как хорошо известные в области изготовления фармацевтических препаратов.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены любым подходящим способом, например, перорально, таким как в виде таблеток, капсул, гранул или порошков; подъязычно; защечно; парентерально, таким как посредством подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий, подходящих для инъекций); интраназально, таким как с помощью ингаляционного спрея; местно, таким как в виде крема или мази; или ректально, таким как в виде суппозиториев; в лекарственных формах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Настоящие соединения могут, например, быть введены в форме, подходящей для немедленного или длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или длительное высвобождение может быть достигнуто путем применения подходящих фармацевтических композиций, содержащих настоящие соединения, или, в особенности в случае длительного высвобождения, путем применения устройств, таких как подкожные импланты или осмотические помпы.
Характерные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве средства, повышающего вязкость, и подсластители или ароматизаторы, такие как известные в специальности; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат и/или лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, нейтральные наполнители, дезинтегрирующие агенты, разбавители и смазывающие вещества, такие как известные в специальности. Соединения настоящего изобретения могут также быть доставлены через ротовую полость посредством подъязычного и/или защечного введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или лиофилизированные таблетки являются характерными формами, которые могут быть использованы. Характерные композиции включают те, которые содержат настоящее(ие) соединение(ия) с быстрорастворимыми разбавителями, такими как маннитол, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также включенными в такие препараты могут быть высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (ауюе1) или полиэтиленгликоли (РЕС). Такие препараты могут также включать наполнитель для улучшения адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрия карбоксиметилцеллюлоза (8СМС), сополимер малеинового ангидрида (например, СапЦех) и агенты для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, СагЬоро1 934). Смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, ароматизаторы, красители и стабилизаторы могут также быть добавлены для упрощения производства или применения.
Характерные композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы в физиологическом растворе, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы всасывания для улучшения биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в специальности.
Характерные композиции для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, подходящие для парентерального введения разбавители или растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор натрия хлорида или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно-или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Характерные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящий нераздражающий наполнитель, такой как масло какао, синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся и/или растворяются в просвет кишки, высвобождая лекарственное средство.
Характерыне композиции для местного применения включают местный носитель, такой как Р1а5ЦЬаке (минеральное масло, желатинизированное полиэтиленом).
Эффективное количество соединения настоящего изобретения может быть определено средним специалистом в данной области и включает характерные дозы для взрослого человека от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела активного соединения в день, которая может быть введена в виде единой дозы или
- 87 015226 в виде разделенных индивидуальных доз. таких как от 1 до 4 раз в день. Необходимо понимать. что конкретный уровень дозирования и частота введения для каждого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от множества факторов. включая активность конкретного используемого соединения. метаболической стабильности и длительности действия такого соединения. биологического вида. возраста. массы тела. общего состояния здоровья. пола и питания субъекта. способа и времени введения. скорости выведения. лекарственных взаимодействий и тяжести конкретного патологического состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных. наиболее предпочтительно виды млекопитающих. такие как люди и домашние животные. такие как собаки. кошки и т.п.. подверженные вышеперечисленным расстройствам.
Соединения настоящего изобретения могут применяться в виде монотерапии или в комбинации друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими агентами. пригодными для лечения вышеперечисленных расстройств или других расстройств.
Например. они могут применяться в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА редуктазы. ингибитором синтеза холестерина. ингибитором всасывания холестерина. другим ингибитором СЕТР. ингибитором секреции МТР/Аро В. модулятором РРАК и другими агентами. снижающими уровень холестерина. такими как фибрат. ниацин. ионообменная смола. антиоксидант. ингибитор АСАТ и секвестрант желчных кислот. Другие фармацевтические агенты будут также включать следующие: ингибиторы обратного захвата желчных кислот. ингибиторы подвздошнокишечного транспортера желчных кислот. ингибитор АСС. антигипертензивный препарат (такой как КОКУАЕС®). избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов. избирательный модулятор андрогеновых рецепторов. антибиотик. противодиабетическое средство (такое как метформин. активатор РРАКу. сульфонилмочевина. инсулин. ингибитор альдозоредуктазы (АШ) и ингибитор сорбитолдегидрогеназы (ЕЭ!)). аспирин (ацетилсалициловая кислота) и ниацин и их комбинации.
Любой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор ГМГ-КоА редуктазы относится к соединениям. которые ингибируют биоконверсию гидроксиметилглутарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту. катализируемую ферментом ГМГКоА редуктазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например. Мс111. Επζνιηοΐ.. 71:455-509 (1981) и ссылки. цитированные там. Множество этих соединений описано и на них есть ссылки ниже. тем не менее. другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы должны быть известны специалисту в данной области. ИЕ 4231938 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые соединения. выделенные после культивации микроорганизма. принадлежащего к роду АкретдШик. такие как ловастатин. Также ЙЕ 4.444.784 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает синтетические производные вышеупомянутых соединений. таких как симвастатин. Также И8 4739073 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые замещенные индолы. такие как флувастатин. Также И8 4346227 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает производные МЬ-236В. такие как правастатин. Также ЕР-491226А (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые пиридилгидроксигептеноевые кислоты. такие как церивастатин. Кроме того. И8 5273995 (раскрытие которого включено в данное описание посредством ссылки) раскрывает некоторые 6-[2-(замещенные-пиррол-1ил)алкил]пиран-2-оны. такие как аторвастатин. и любые фармацевтически приемлемые его формы (т.е. ВЕРНОЕ®). Другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы включают розувастатин и питавастатин. Статины также включают такие соединения. как розувастатин. раскрытый в И8 КЕ37314 Е. питавастатин. раскрытый в ЕР 304063 В1 и И8 5011930; мевастатин. раскрытый в И8 3983140; велостатин. раскрытый в И8 4448784 и И8 4450171; компактин. раскрытый в И8 4804770; дальвастатин. раскрытый в Еигореап Ра1еп1 АррПсаПоп РиЫюаЕоп Νο. 738510 А2; флуиндостатин. раскрытый в Еигореап Ра1еп1 АррКсаНоп РиЬНсаίίοη Ыо. 363934 А1; и дигидрокомпактин. раскрытый в И8 4450171.
Любой РРАК модулятор может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин РРАК модулятор относится к соединениям. которые модулируют активность рецепторов активатора пролиферации пероксисом (РРАК) у млекопитающих. в частности. у людей. Такая модуляция легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями. известными в литературе. Предполагается. что такие соединения посредством модулирования РРАК рецепторов регулируют транскрипцию ключевых генов. участвующих в метаболизме липидов и глюкозы. таком как окисление жирных кислот и также участвующих в сборке липопротеинов высокой плотности (ИЛЬ) (например. транскрипция гена аполипопротеина АО. соответственно снижая общее количество жира в организме и повышая уровень ΗΌΕ-холестерина. Посредством их активности. эти соединения также снижают в плазме уровни триглицеридов. УЬЛЕ-холестерина. ЕЛЕ-холестерина и связанных с ними компонентов. таких как аполипопротеин В у млекопитающих. в частности людей. также как и повышая уровень ΗΠΕ-холестерина и аполипопротеина АЕ Таким образом. эти соединения являются применимыми для лечения и коррекции разнообразных дислипидемий. у которых отмечается связь с развитием и возникновением атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. включая гипоальфалипопротеинемию и
- 88 015226 гипертриглицеридемию. Множество из этих соединений описаны ниже или на них приведены ссылки, тем не менее, другие должны быть известны специалисту в данной области. Международные публикации XV О 02/064549 и ХУО 02/064130, заявка И8 10/720942 и заявка И8 60/552114 раскрывают некоторые соединения, которые являются активаторами ΡΡΑΚα.
Любой другой ΡΡΑΚ модулятор может применяться в комбинации с данным изобретением. В частности, модуляторы ΡΡΑΚβ и/или ΡΡΑΚγ могут быть полезны в комбинации с соединениями настоящего изобретения. Пример ингибитора ΡΡΑΚ описан в И8 2003/0225158 как {5-метокси-2-метил-4-[4-(4трифторметилбензил] окси)бензилсульфанил] фенокси }уксусная кислота.
Любой ингибитор секреции МТР/Аро В (микросомальный белок-переносчик триглицеридов и/или аполипопротеин В) может быть использован в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор секреции МТР/Аро В относится к соединениям, которые ингибируют секрецию триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, ^ейегаи, 1.К., 8с1еисе, 258:999 (1992)). Множество этих соединений описаны или ниже приведены ссылки, однако другие ингибиторы секреции МТР/Аро В должны быть известны специалисту в данной области, включая имплитаприд (Вауег) и дополнительные соединения, такие как раскрытые в ХУО 96/40640 и ХУО 98/23593 (две показательные публикации). Например, следующие ингибиторы секреции МТР/Аро В особенно применимы: 4'трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-( Ш-[1,2,4,]триазол-3 -илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид; 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; (2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил}этил)карбаминовой кислоты метиловый эфир; 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1Η-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2,2-дифенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-этоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; (8)К-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-амидо]-1Н-индол-2-карбоксамид; (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид; 1Н-индол-2-карбоксамид, 1-метил-Н-[(18)-2-[метил (фенилметил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил]-5-[[[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]карбонил]амино]; и Ν[(18)-2-(бензилметиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]-1-метил-5-[[[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил] карбонил]амино]-Ш-индол-2-карбоксамид.
Любой ингибитор ГМГ-КоА синтазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор ГМГ-КоА синтазы относится к соединениям, которые ингибируют биосинтез гидроксиметилглютарил-коэнзима А из ацетилкоэнзима А и ацетоацетилкоэнзима А, катализируемый ферментом ГМГ-КоА синтазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (Ме111. Ен/утоН 35:155-160 (1975); Ме111. Ен/утоН 110:1926 (1985) апб геЕегеисек сйеб 111егет). Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы ГМГ-КоА синтазы должны быть известны специалисту в данной области. И8 5,120,729 раскрывает некоторые беталактамные производные. И8 5,064,856 раскрывает некоторые производные спиролактона, полученные путем культивирования микроорганизма (МР5253). И8 4,847,271 раскрывает некоторые оксетановые соединения, такие как производные 11-(3гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиеновой кислоты.
Любое соединение, которое снижает экспресиию гена ГМГ-КоА редуктазы, может применяться в комбинации с данным изобретением. Эти агенты могут быть ингибиторами транскрипции ГМГ-КоА редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК или трансляцию ингибиторов, что предотвращает или снижает трансляцию мРНК, кодирующей белок ГМГ-КоА редуктазу. Такие соединения могут либо нарушать транскрипцию или трансляцию непосредственно или могут подвергаться биотрансформации в соединения, которые обладают вышеуказанной активностью, под действием одного или более ферментов в каскаде биосинтеза холестерина или могут приводить к накоплению метаболита изопрена, который обладает вышеуказанной активностью. Такие соединения могут вызывать этот эффект за счет снижения уровней δΚΕΒΡ (белка, связывающего стероловый рецептор) путем ингибирования активности сайт-1 протеазы (8ΓΡ) или подавления оксистеролового рецептора или 8ΕΑΡ. Такая регуляция легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (Ме111. Ен/утоН 110:9-19 (1985)). Несколько соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее другие ингибиторы экспрессии гена ГМГ-КоА редуктазы должны быть известны специалисту в данной области. ϋδ 5,041,432 раскрывает некоторые 15-замещенные производные ланостерина. Другие окисленные стеролы, которые подавляют синтез ГМГ-КоА редуктазы, обсуждаются Е.Е Мегсег (Ργο§. Ь1р. Кек., 32:357416 (1993)).
Любое соединение, обладающее активностью ингибитора СЕТР, может служить в качестве второго соединения в комбинированном лечении настоящего соединения. Термин ингибитор СЕТР относится к соединениям, которые ингибируют опосредованный белком-переносчиком эфиров холестерина (СЕТР) транспорт различных эфиров холестерина и триглицеридов из ΗΌΕ в ЬПЬ и ΥΠΌΕ. Такая ингибирующая
- 89 015226
СЕТР активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, и8 6,140,343). Множество ингибиторов СЕТР должны быть известны специалисту в данной области, например, раскрытые в И8 6,140,343 и 6,197,786. Ингибиторы СЕТР, раскрытые в этих патентах, включают соединения, такие как этиловый эфир [2К,48]-4-[(3,5-бис трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновая кислота (торцетрапиб). Ингибиторы СЕТР также описаны в И8 6,723,752, который включает ряд ингибиторов СЕТР, включая (2К)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино)-1,1,1-трифтор-2-пропанол. Более того, ингибиторы СЕТР, включенные в данное описание, также описаны в заявке на И8 10/807,838 и в публикации РСТ Νο. \УО 2006/090250. И8 5512548 раскрывает некоторые полипептидные производные, обладающие активностью ингибиторов СЕТР, тогда как некоторые ингибирующие СЕТР производные розенонолактона и фосфат-содержащие аналоги эфира холестерина раскрыты в I. ΑηΐίΜοΐ, 49(8):815-816 (1996) и Вюогд. Мей. С1ет. Ьей., 6:1951-1954 (1996), соответственно.
Любой ингибитор скваленсинтазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленсинтазы относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию 2 молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом скваленсинтазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (МеШ. Еп/утоЕ 15:393-454 (1969) и МеЛ. Епхуток 110:359-373 (1985) и содержащиеся там ссылки). Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее другие ингибиторы скваленсинтазы должны быть известны специалисту в данной области. И8 5026554 раскрывает продукты ферментации микроорганизма МБ5465 (АТСС 74011), включая сарагосовую кислоту. Собраны сводные сведения о других патентованных ингибиторах скваленсинтазы (Сигг. Ор. Т1ег. рг-ЦепК 861-864 (1993)).
Любой ингибитор скваленэпоксидазы может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленэпоксидазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквалена и молекулярного кислорода в сквален-2,3-эпоксид, катализируемое ферментом скваленэпоксидазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (ВюсЫт. ВюрЬук. АеЮ, 794:466-471 (1984)). Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы скваленэпоксидазы должны быть известны специалисту в данной области. И8 5011859 и 5064864 раскрывают некоторые фторзамещенные аналоги сквалена. Публикация ЕР 395768 А раскрывает некоторые замещенные производные аллиламина. Публикация РСТ \УО 93/12069 А раскрывает некоторые производные аминоспиртов. и8 5051534 раскрывает некоторые производные циклопропилоксисквалена.
Любой ингибитор скваленциклазы может применяться в качестве второго компонента в комбинации с данным изобретением. Термин ингибитор скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквален-2,3-эпоксида в ланостерин, катализируемое ферментом скваленциклаза. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (БЕВ8 Ьей., 244:347-350 (1989)). Кроме того, соединения описанные ниже и на которые приведены ссылки являются ингибиторами скваленциклазы, тем не менее, другие ингибиторы скваленциклазы должны также быть известны специалисту в данной области. Публикация РСТ XV О 94/10150 раскрывает некоторые производные 1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидро-5,5,8(бета)триметил-6изохинолинамина, такие как N-трифторацетил-1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидро-2-аллил-5,5,8(бета)триметил6(бета)изохинолинамин. Французская патентная публикация 2697250 раскрывает некоторые производные бета, бета-диметил-4-пиперидинэтанол, такие как 1-(1,5,9-триметилдецил)бета,бета-диметил-4пиперидинэтанол.
Любой комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/скваленциклазы может быть использован в качестве второго компонента в комбинации с данным изобретением. Термин комбинированный ингибитор скваленэпоксидазы/скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сквалена в ланостерин через промежуточный продукт сквален-2,3-эпоксид. В некоторых исследованиях невозможно различить ингибиторы скваленэпоксидазы и ингибиторы скваленциклазы, тем не менее, эти исследования известны специалисту в данной области. Следовательно, ингибирование комбинированными ингибиторами скваленэпоксидазы/скваленциклазы легко определяется специалистом в данной области в соответствии с вышеупомянутыми стандартными исследованиями ингибиторов скваленциклазы и скваленэпоксидазы. Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки, тем не менее, другие ингибиторы скваленэпоксидазы/скваленциклазы должны быть известны специалисту в данной области. И8 5084461 и 5278171 раскрывают некоторые производные азадекалина. Публикация ЕР 468,434 раскрывает некоторые производные эфира пиперидила и тиоэфира, такие как 2-(1-пиперидил)пентил изопентилсульфоксид и 2-(1-пиперидил)этил этилсульфид. Публикация РСТ XV О 94/01404 раскрывает некоторые ацилпиперидины, такие как 1-(1-оксопентил-5-фенилтио)-4-(2гидрокси-1-метил)этил)пиперидин. И8 5102915 раскрывает некоторые производные циклопропилоксисквалена.
Соединения настоящего изобретегния могут также применяться в комбинации с природными со
- 90 015226 единениями, воздействие которых снижает уровни ЬОЬ-холестерина в плазме или повышает уровни ΗΌΕ в плазме опосредовано через другой путь, нежели ингибиторы СЕТР. Эти природные соединения обычно называются нутрицевтиками и включают, например, чесночный экстракт и ниацин. Ниацин является особенно привлекательным вторичным агентом для комбинации с ингибитором СЕТР, поскольку он также повышает уровни ΗΌΕ-холестерина. Более того, ниацин снижает уровни ЕОЬ-холестерина и триглицеридов. Следовательно, комбинация ниацина и ингибитора СЕТР будет не только обеспечивать потенциал для усиления ΗΌΕ-повышающего действия, она будет вызывать весьма благоприятный сдвиг в профиле общего риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения ЬПЬ-холестерина и триглицеридов. Ниацин коммерчески доступен в различных лекарственных формах. Ниацин немедленного высвобождения может быть приобретен без рецепта в аптеке или в магазинах диетических продуктов. Форма ниацина с замедленным высвобождением доступна и известна как Ниаспан. Ниацин может быть также комбинирован с другими терапевтическими агентами, такими как ловастатин, ингибитор ГМГКоА редуктазы. Это комбинированное терапевтическое средство с ловастатином известно как АОУЗСОК™ (Кок Ρйа^тасеиΐ^са1к №с.). В продолжительных клинических исследованиях ниацин как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, как было показано, снижает частоту сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистых смертей и общую смертность.
Любой ингибитор всасывания холестерина может применяться в качестве дополнительного компонента в комбинации с настоящим изобретением. Термин ингибирование всасывания холестерина относится к способности соединения препятствовать находящемуся в просвете кишки холестерину поступать в клетки кишки и/или проходить через клетки кишки в лимфатическую систему и/или кровеносное русло. Такая активность ингибирования всасывания холестерина легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, I. Ыр1б Кек., 34:377-395 (1993)). Ингибиторы всасывания холестерина известны специалисту в данной области и описаны, например, в РСТ XV О 94/00480. Примером недавно одобренного ингибитора всасывания холестерина является ΖЕТIΑ™ (эзетимиб) (8сйе^^ηд-Ρ1оидй/Μе^ск).
Любой ингибитор АСАТ может применяться в комбинации с настоящим изобретением. Термин ингибитор АСАТ относится к соединениям, которые ингибируют внутриклеточную этерификацию поступившего с пищей холестерина посредством фермента ацил КоА: холестеринацилтрансферазы. Такое ингибирование может быть легко определено специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, такими как способ ^йет и соавт., описанный в I. Οριά Кек., 24:1127 (1983). Множество этих соединений известны специалисту в данной области, например, И8 5510379 раскрывает некоторые карбоксисульфонаты, тогда как ХУО 96/26948 и ХУО 96/10559 раскрывают производные мочевины, обладающие ингибиторной активностью в отношении АСАТ. Примеры ингибиторов АСАТ включают такие соединения, как авазимиб (ΡΓί^Γ), С8-505 (8апкуо) и эфлуцимиб (Е11 Ы11у апб Ρ^е^^е ЕаЬге).
Ингибитор липазы может применяться в комбинированном лечении с настоящим изобретением. Ингибитор липазы является соедиенением, которое ингибирует метаболическое расщепление поступающих с пищей триглицеридов или фосфолипидов плазмы до свободных жирных кислот и соответствующих глицеридов (например, ЕЬ, ИБ и т.д.). При нормальных физиологических условиях липолиз осуществляется через двухэтапный процесс, который включает ацилирование активной сериновой группы фермента липазы. Это ведет к продукции полуацетального промежуточного продукта жирная кислоталипаза, который затем расщепляется, высвобождая диглицерид. Затем происходит дальнейшее деацилирование, промежуточный продукт липаза-жирная кислота расщепляется, приводя к образованию свободной липазы, глицерида и жирной кислоты. В тонкой кишке полученные жирные кислоты и моноглицериды встраиваются в мицеллы из желчных кислот и фосфолипидов, которые затем всасываются на уровне щеточной каймы тонкой кишки. Мицеллы, в конечном счете, поступают в периферический кровоток в виде хиломикронов. Такая ингибирующая липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Ме111. Епхуто1. 286:190-231). Панкреатическая липаза опосредует метаболическое расщепление жирных кислот из триглицеридов в 1-и 3карбоновых позициях. Первичное место метаболизма усвоенных жиров находится в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки под действием панкреатической липазы, которая обычно секретируется в значительно избыточном количестве от необходимого для расщепления жиров в верхних отделах тонкой кишки. Поскольку панкреатическая липаза является первичным ферментом, необходимым для всасывания поступивших с пищей триглицеридов, ингибиторы находят применение в лечении ожирения и других связанных патологических состояний. Такая ингибирующая панкреатическую липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Ме111. Епхуто1. 286:190-231).
Желудочная липаза является иммунологически отличающейся липазой, которая отвечает примерно за 10-40% переваривания поступающих с пищей жиров. Желудочная липаза секретируется в ответ на механическую стимуляцию, проглатывание пищи, наличие жирной пищи или под действием симпатических агентов. Липолиз в желудке поступивших жиров имеет физиологическое значение в обеспечении жирных кислот, необходимых для запуска активности панкреатической липазы в тонкой кишке и также
- 91 015226 имеет большое значение для всасывания жиров при множестве физиологических и патологических состояний, связанных с панкреатической недостаточностью. См., например, АЬгатк, СК. с1 ;1, С;51гоеп1его1о§у, 92:125 (1987). Такая ингибирующая желудочную липазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Ме111. Епхуток 286:190-231).
Множество ингибиторов желудочной и/или панкреатической липазы известны среднему специалисту в данной области. Предпочтительными ингибиторами липазы являются те ингибиторы, которые выбраны из следующей группы: липстатин, тетрагидролипстатин (орлистат), валилактон, эстерастин, эбелактон А и эбелактон В. Соединение тетрагидролипстатин особенно предпочтительно. Ингибитор липазы, М-3-трифторметилфенил-М'-3-хлор-4'-трифторметилфенилмочевина и различные родственные ему производные мочевины раскрыты в И8 4,405,644. Ингибитор липазы, эстерацин раскрыт в И8 4,189,438 и 4,242,453. Ингибитор липазы, цикло-О,О'-[(1,6-гексанедил)бис-(иминокарбонил)]диоксим и различные бис(иминокарбонил)диоксимы, родственные им, могут быть приготовлены, как это описано в Ре1егкеп е1 ;1., ЫеЫд'з Апп;1еп, 562:205-229 (1949).
Множество ингибиторов панкреатической липазы описано ниже. Ингибиторы панкреатической липазы липстатин, (28,38,58,72,102)-5-[(8)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидрокси-7,10гексадекановой кислоты лактон и тетрагидролипстатин (орлистат), (28, 38, 58)-5-[(8)-2-формамидо-4метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекановой 1,3-кислоты лактон, и различным образом замещенные производные Ν-формиллейцина и их стереоизомеры раскрыты в И8 4598089.
Например, тетрагидролипстатин получают, как это описано, например, в И8 5274143; 5420305; 5540917 и 5643874. Ингибитор панкреатической липазы, РЬ-386, 1-[4-(2-метилпропил)циклогексил]-2[(фенилсульфонил)окси]этанон и различные замещенные сульфонатные производные, родственные ему, раскрыты в и8 4452813. Ингибитор панкреатической липазы, ^АУ-121898,4-феноксифенил-4метилпиперидин-1-илкарбоксилат и различные карбаматные эфиры и фармацевтически приемлемые соли, родственные им, раскрыты в И8 5512565; 5391571 и 5602151. Ингибитор панкреатической липазы, валилактон и процесс его получения посредством культивации микробов Ас1тотусе1е§ штамма МС147СР2, раскрыты в ΚίΙ;Η;Γ;, е1 ;1., I. АпбЬюбск, 40(11): 1647-1650 (1987). Ингибиторы панкреатической липазы, эбелактон А и эбелактон В, а также процесс их получения путем культивации микробов Асбпотусе!ек штамма МС7-С1, раскрыты в υιικζ;\ν; е1 ;1., I. АпйЫойсз, 33:1594-1596 (1980). Применение эбелактонов А и В в подавлении образования моноглицерида раскрыто в 1;р;пе5е Кок;1 08-143457, опубликованном 4 июня 1996 года.
Другие соединения, которые предлагаются при гиперлипидемии, включая гиперхолестеринемию, и которые, как предполагают, помогут предотвратить или пролечить атеросклероз, включают секвестранты желчных кислот, такие как ^е1сРо1®, Со1е81б®, ЬоСРо1е81® и Оне^гап®; и производные фиброевой кислоты, такие как А1гот1б®, Ьор1б® и Тпсо1®.
Диабет может быть пролечен путем введения пациенту, страдающему диабетом (особенно, 2 типа), инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к глюкозе, метаболическим синдромом или т. п. или любым осложнением диабета, таким как нейропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в комбинации с другими агентами (например, инсулином), которые могут примяняться для лечения диабета. Они включают классы противодиабетических агентов (или конкретные агенты), описанные здесь.
Любой ингибитор гликогенфосфорилазы может применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение гликогена в глюкозо-1-фосфат, катализируемое ферментом гликогенфосфорилазой. Такая ингибирующая гликогенфосфорилазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, I. Меб. СНет. 41:2934-2938 (1998)). Множество ингибиторов гликогенфосфорилазы известны специалисту в данной области, включая описанные в \УО 96/39384 и \УО 96/39385.
Любой ингибитор альдозоредуктазы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение глюкозы в сорбитол, катализируемое ферментом альдозоредуктазой. Ингибирование альдозоредуктазы легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, I. М;1опе, Кеб Се11 8огЬбо1, ;п ИЛю-Иог о£ 0|;Ье11с Сойго1, П1;Ье1е8, 29:861-864 (1980)). Множество ингибиторов альдозоредуктазы известно специалисту в данной области, такие как описанные в И8 6,579,879, который включает 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Нпиридазин-3 -он.
Любой ингибитор сорбитолдегидрогеназы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Термин ингибитор сорбитолдегидрогеназы относится к соединениям, которые ингибируют биологическое превращение сорбитола во фруктозу, катализируемое ферментом сорбитолдегидрогеназой. Такая ингибирующая сорбитолдегидрогеназу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Ап;1у1. ВюсРет.,
- 92 015226
280:329-331 (2000)). Множество ингибиторов сорбитолдегидрогеназы известно, например, И8 5728704 и 5866578 раскрывают соединения и способ лечения или предотвращения осложнений диабета путем ингибирования фермента сорбитолдегидрогеназы.
Любой ингибитор глюкозидазы может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Ингибитор глюкозидазы ингибирует энзиматический гидролиз сложных углеводов гликозидгидролазами, например, амилазой или мальтазой, до биодоступных простых сахаров, например, до глюкозы. Быстрое метаболическое действие глюкозидаз, в особенности следующее после приема большого количества углеводов, приводит к состоянию алиментарной гипергликемии, которая у субъектов с ожирением или диабетом, приводит к усилению секреции инсулина, повышению синтеза жиров и снижению расщепления жиров. После такого рода гипергликемий часто развивается гипогликемия за счет наличия повышенного уровня инсулина. Кроме того, как известно, химус, остающийся в желудке стимулирует выработку желудочного сока, который запускает или поддерживает развитие гастрита или дуоденальных язв. Кроме того, ингибиторы глюкозидазы, как известно, находят применение в ускорении пассажа углеводов через желудок и ингибирование всасывания глюкозы из тонкой кишки. Более того, превращение углеводов в жиры жировой ткани и последующее встраивание поступающего с пищей жира в отложения жировой ткани соответственно уменьшается или замедляется, с сопутствующей пользой в снижении или предотвращении неблагоприятных отклонений, происходящих от этого. Такая ингибирующая глюкозидазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, ВюсБетщру, 8:4214 (1969)). В целом предпочтительные ингибиторы глюкозидазы включают ингибитор амилазы. Ингибитор амилазы является ингибитором глюкозидазы, который ингибирует энзиматическое расщепление крахмала или гликогена до мальтозы. Такая ингибирующая амилазу активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, Ме111. Епхуток 1:149 (1955)). Ингибирование такого энзиматического расщепленя полезно в снижении количества биодоступных Сахаров, включая глюкозу и мальтозу, и сопутствующих неблагоприятных отклонений, происходящих от этого.
Множество ингибиторов глюкозидазы известны среднему специалисту в данной области и примеры приведены ниже. Предпочтительными ингибиторами глюкозидазы являются ингибиторы, выбранные из следующей группы: акарбоза, адипозин, воглибоза, миглитол, эмиглитат, камиглибоза, тендамистат, трестатин, прадимицин О и сальбостатин. Ингибитор глюкозидазы, акарбоза и различные производные аминосахаров, родственные ей, раскрыты в И8 4062950 и 4174439 соответственно. Ингибитор глюкозидазы, адипозин, раскрыт в И8 4254256. Ингибитор глюкозидазы, воглибоза, 3,4-дидезокси-4-[[2гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино]-2-С-(гидроксиметил)И-эпиинозитол и различные Ν-замещенные псевдоаминосахара, родственные ему, раскрыты в И8 4701559. Ингибитор глюкозидазы, миглитол, (2К,3К,4К,58)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3,4,5-пиперидинэтриол и различные 3,4,5тригидроксипиперидины родственные ему, раскрыты в И8 4639436. Ингибитор глюкозидазы, эмиглитат, этил п-[2-[(2К,3К,4К,58)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидино]этокси]-бензоат и различные родственные ему производные и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты раскрыты в и8 5192772. Ингибитор глюкозидазы, МВЬ-25637,2,6-дидезокси-7-О-в-П-глюкопиранозил-2,6имино-Э-глицеро-Ь-глюкогептитол, различные гомодисахариды, родственные ему и их соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты раскрыты в И8. 4634765. Ингибитор глюкозидазы, камиглибоза, сесквигидрат метил-6-дезокси-6-[(2К,3К,4К,58)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидино]-(а-Э-глюкопиранозида, производные дезоксиножиримицина, родственные ему, различные их фармацевтически приемлемые соли и способы синтеза для их приготовления, раскрыты в И8 5157116 и 5504078. Ингибитор гликозидазы, сальбостатин и различные псевдосахариды, родственные ему, раскрыты в И8 5091524.
Множество ингибиторов амилазы известно среднему специалисту в данной области. Ингибитор амилазы, тендамистат и различные циклические пептиды, родственные ему, раскрыты в И8 4451455. Ингибитор амилазы ЛБ3688 и различные циклические полипептиды, родственные ему, раскрыты в И8 4623714. Ингибитор амилазы, трестатин, состоящий из смеси трестатина А, трестатина В и трестатина С и различные содержащие трегалозу аминосахара, родственные ему, раскрыты в И8 4273765.
Дополнительные противодиабетические соединения, которые могут применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, например, следующие: бигуаниды (например, метформин), стимуляторы секреции инсулина (например, препараты сульфонилмочевины и глиниды), глитазоны, неглитазоновые ΡΡΑΚγ агонисты, ΡΡΑΚβ агонисты, ингибиторы ΌΡΡ-^, ингибиторы РИЕ5, ингибиторы С8К-3, антагонисты глюкагона, ингибиторы £-1,6-Вра§е (Ме1аЬа515/8апкуо), СЬР-1/аналоги (АС 2993, также известный как эксендин-4), инсулин и инсулиномиметики (Мегск па!ига1 р^оάисΐ8). Другие примеры включают РКС-β ингибиторы и АСЕ блокаторы.
Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с агентами против ожирения. Любой агент против ожирения может применяться в качестве второго агента в таких комбинациях и примеры здесь представлены. Такая активность в отношении ожирения легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями, известными в данной области.
- 93 015226
Подходящие агенты против ожирения включают фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, агонисты β3 адренорецепторов, ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов/секреции аполипропротеина В (аро-В/МТР), МСК-4-агонисты, агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (например, сибутрамин), симпатомиметические агенты, серотонинергические агенты, антагонисты каннабиноидных рецепторов (СВ-1) (например, римонабант, описанный в И8 5624941 (8К-141,716А), пуриновые соединения, такие как описанные в И8 Ра1еп1 РиЫюайоп №. 2004/0092520; соединения пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазина, такие как описанные в И8 №п-Ргот|№па1 Ра1еп1 Аррйсайоп №. 10/763105; и бициклические пиразолиловые и имидазолиловые соединения, такие как описанные в И8 Р^ον^8^οηа1 Аррйсайоп №. 60/518280, агонисты дофамина (например, бромокриптин), аналоги рецептора меланоцитстимулирующего гормона, 5НТ2с агонисты, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (ОВ белок), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (например, тетрагидролипстатин, т.е. орлистат), агонисты бомбезина, анорексигенные агенты (например, агонист бомбезина), антагонисты нейропептида Υ, тироксин, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростероны и их аналоги, агонисты и антагонисты глюкокортикоидных рецепторов, антагонисты орексиновых рецепторов, антагонисты белка, связывающего урокортин, агонисты рецепторов к глюкагоноподобному пептиду 1 типа, цилиарные нейротрофические факторы (например, Ахокте™), человеческие белки, родственные агути (АСКР), антагонисты грелиновых рецепторов, антагонисты и обратные агонисты гистаминовых рецепторов 3 типа, агонисты рецепторов нейромедина и и т.п. Римонабант (8К-141,716А также известный под торговым наименованием Асошрйа™, доступный в 8апоП-Атеп1О) может быть приготовлен, как это описано в И8 5624941. Другие подходящие СВ-1 антагонисты включают описанные в И8 5747524, 6432984 и 6518264; патентных публикациях США №№ И8 2004/0092520, И8 2004/0157839, И8 2004/0214855, и И8 2004/0214838; патентной заявке США 8епа1 №. 10/971,599 и патентных публикациях РСТ №№ XVО 02/076949, XVО 031075660, АО 04/048317, АО 04/013120 и АО 04/012671.
Предпочтительными ингибиторами микросомального белка-переносчика триглицеридов/секреции аполипропротеина В (аро-В/МТР) для применения в качестве агентов против ожирения являются кишечно-селективные МТР ингибиторы, такие как дирлотапид, описанный в и8 6720351; 4-(4-(4-(4-((2-((4метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -илтио)метил)-2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)пиперазин1-ил)фенил)-2-втор-бутил-2Н-1,2,4-триазол-3(4Н)-он (К1037 57), описанный в И8 5,521,186 и 5,929,075; и имплитапид (ВАΥ 13-9952) описанный в И8 6,265,431. В данном описании, термин кишечноселективный означает, что МТР ингибитор обладает более выраженным действием на ткани желудочнокишечного тракта по сравнению с системным действием.
Любой тиромиметик может применяться в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения. Такая тиромиметическая активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, А1йего8с1его818, 126: 53-63 (1996)). Множество тиромиметических агентов известно специалисту в данной области, например, раскрытые И8 4766121; 4826876; 4910305; 5061798; 5284971; 5401772; 5654468 и 5569674. Другие агенты против ожирения включают сибутрамин, который может быть приготовлен, как это описано в И8 4929629 и бромокриптин, который может быть приготовлен, как это описано в И8 3752814 и 3752888.
Соединения настоящего изобретения могут также применяться в комбинации с другими антигипертензивными агентами. Любой антигипертензивный агент может применяться в качестве второго агента в таких комбинациях и примеры приведены здесь. Такая антигипертензивная активность легко определяется специалистом в данной области в соответствии со стандартными исследованиями (например, измерения артериального давления).
Примеры представленных в настоящее время на рынке продуктов, содержащих антигипертензивные агенты, включают блокаторы кальциевых каналов, такие как СагФхеш®, Аба1а1®, Са1ап®, Сагбепе®, Сονе^а®, ОНасог®, ПупаСис®, РгосагФа X^®, 8и1аг®, Пахас®, Vа8сο^®, Vе^е1аη®, №р1т®, №шо!ор®, №гта5с® и Р1епб11е; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), такие как АссиргП®, АНасе®, Сар1орп1®, Ьо1еп8т®, Мау1®к, Мопоргй®, РппМ1®, Ипка^с®, Vа8οΐес® и 2е51п1®.
Амлодипин и родственные дигидропиридиновые соединения раскрыты в И8 4572909, как мощные антиишемические и антигипертензивные агенты. И8 4879303 раскрывает бензенсульфонатную соль амлодипина (также обозначаемую как амлодипина бесилат). Амлодипин и амлодипина бесилат являются мощными и длительно действующими блокаторами кальциевых каналов. Таким образом, амлодипин, амлодипина бесилат, амлодипина малеат и другие фармацевтически приемлемые соли амлодипина присоединения кислоты находят применение в качестве антигипертензивных агентов и в качестве антиишемических агентов. Амлодипина бесилат в настоящее время продается под названием №г\га5с®.
Блокаторы кальциевых каналов, которые подпадают под объем настоящего изобретения, включают помимо прочего: бепридил, который может быть приготовлен так, как это раскрытое в И8 3962238 или И8. Кеккие №. 30577; клентиазем, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4567175; дилтиазем, фендилин, которые могут быть приготовлены так, как это раскрыто в И8 3262977; галлопамил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3261859; мибефрадил, который
- 94 015226 может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4808605; прениламин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и 8 3152173; семотиадил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 4786635; теродилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3371014; верапамил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3261859; аранипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4572909; барнидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4220649; бенидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в публикации Европейской патентной заявки Νο. 106275; цилнидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 4672068; эфонидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США Νο. 4885284; элгодипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4952592; фелодипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4264611; исрадипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4466972; лацидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4801599; лерканидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4705797; манидипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4892875; никардипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3985758; нифедипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3485847; нилвадипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4338322; нимодипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3799934; нисолдипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4154839; нитрендипин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8. 3799934; циннаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2882271; флунаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3773939; лидофлазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3267104; ломеризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4663325; бенциклан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в венгерском патенте Νο. 151865; этафенон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в немецком патенте Νο. 1265758 и перексилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Νο. 1025578.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), которые входят в объем данного изобретения, включают помимо прочего: алацеприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4248883; беназеприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США Νο 4410520; каптоприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4046889 и 4105776; цераноприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4462790; делаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4385051; эналаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4374829; фозиноприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4337201; имадаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4508727; лизиноприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4555502; мовелтоприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в бельгийском патенте Νο. 893,553; периндоприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4508729; квинаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4344949; рамиприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4,587,258; спираприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 4470972; темокаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4699905 и трандолаприл, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4933361.
Антагонисты ангиотензинового рецептора 2 типа (А-П антагонисты), которые входят в объем данного изобретения, включают помимо прочего: кандесартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 5,196,444; эпросартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 5,185,351; ирбесартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 5,270,317; лозартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 5,138,069 и вальсартан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 5399578.
Блокаторы бета-адренорецепторов (бета-или β-блокаторы), которые входят в объем данного изобретения, включают помимо прочего: ацебуталол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3857952; алпренолон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Патентной заявке Нидерландов Νο. 6605692; амосулалол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4217305; аротинолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3932400; атенолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3663607 или 3836671; бефунолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3853923; бетаксолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4252984; бевантолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3857981; бисопролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4171370; бопиндолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4340541; букумолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3663570; буфетолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3723476; буфуролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3929836; бунитролол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3940489 и 3961071; бупрандолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3309406; бутиридина гидрохлорид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Франции Νο. 1390056; бутофилолол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4,252,825; каразо- 95 015226 лол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патенте Германии Νο. 2240599; картеолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3910924; карведилол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4503067; целипролол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4034009; цетамолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4059622; клоранолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патенте Германии Νο. 2213044; дилевалол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в Сййоп с1 а1.. I. Меб. СНет.. 25:670 (1982); эпанолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в Еигореап Ра1еп1 РиЬНсабоп АррНсаСюп Νο. 41491; инденолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 4045482; лабеталол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4012444; левобунолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4463176; мепиндолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в 8еетап е1 а1.. Ней. СЫт. Ас!а. 54:241 (1971); метипранолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патентной заявке Чехословакии Νο. 128471; метопролол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3.873.600; мопролол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3.501.7691; надолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3935267; надоксолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 3819702; небивалол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4654362; нипрадилол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4394382; окспренолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в британском патенте Νο. 1077603; пербутолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3.551.493; пиндолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патентах Швейцарии №№ 469002 и 472404; практолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3408387; пронеталол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в британском патенте Νο. 909357; пропранолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3337628 и 3520919; соталол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в ϋ1οΐΗ е1 а1.. I. Меб. СНет.. 9:88 (1966); суфиналол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патенте Германии Νο. 2.728.641; талиндол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 3935259 и 4038.313; тертатолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 3960891; тилисолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4129565; тимолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3655663; толипролол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3432545; апб ксибенолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4018824.
Блокаторы альфа-адренорецепторов (альфа-или α-блокаторы). которые входят в объем данного изобретения. включают помимо прочего: амосулалол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 4217307; аротинолол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3932400; дапипразол. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4252721; доксазозин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4188390; фенспирид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3399192; индорамин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 3527761; лабетолол; нафтопидил. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 3997666; ницерголин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3228943; празозин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патенте США Νο 3511836; тамсулозин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4703063; толазолин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 2161938; тримазозин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3669968 и йохимбин. который может быть выделен из природных источников. согласно способам. хорошо известным специалисту в данной области.
Термин вазодилататор. который используется в данном описании. включает церебральные вазодилататоры. коронарные вазодилататоры и периферические вазодилататоры. Церебральные вазодилататоры. входящие в объем данного изобретения. включают помимо прочего: бенциклан; циннаризин; цитиколин. который может быть выделен из природных источников. как это раскрыто в Кеппебу е1 а1.. I. Ат. СНет. 8ο^ 77:250 (1955) или синтезирован. как это раскрыто в Кеппебу. I. Βίο1. СНет.. 222:185 (1956); цикланделат. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3663597; циклоникат. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патенте Германии Νο. 1910481; диизопропиламина дихлорацетат. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в Британском патенте Νο. 862248; эбурнамонин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в Негтапп е1 а1.. I. Ат. С’Нет. 8ο^ 101:1540 (1979); фазудил. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4678783; фенокседил. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3818021; флунаризин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патенте США Νο. 3773939; ибудиласт. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3850941; ифенпродил. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3509164; ломеризин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4663325; нафронил. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3334096; никаметат. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в ВНске е1 а1.. I. Ат. СНет. 8ο^ 64:1722 (1942); ницерголин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто выше; нимодипин. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3799934; папаверин. который может быть приготовлен так. как это описано в 6ο16^τ§. СНет. Ргоб. СНет. Νον\ 17:371 (1954); пентифиллин.
- 96 015226 который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Νο. 860217; тинофедрин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3563997; винкамин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3770724; винпоцетин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4035750 и виквидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2500444.
Коронарные вазодилататоры, входящие в объем данного изобретения, включают помимо прочего: амотрифен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3010965; бендазол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в 1. СИет. 8ос, 2426 (1958); бенфуродила гемисукцинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3355463; бензиодарон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3012042; хлорцизин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Νο 740932; кромонар, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США Νο. 3282938; клобенфурал, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Νο. 1160925; клонитрат, который может быть получен из пропандиола в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, например, §ее Аппа1еп, 1870 155 165; клорикромен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4452811; дилазеп, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3532685; дипиридамол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Νο 807826; дропрениламин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Νο 2521113; эфлоксат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британских патентах №№ 803372 и 824547; эритритила тетранитрат, который может быть приготовлен согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области; этафенон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Νο. 1265758; фендилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3262977; флоредил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Νο 2020464; ганглефен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте СССР Νο. 115905; гексестрол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2357985; гексобендин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3267103; итрамина тосилат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Швеции Νο. 168308; келлин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Вах1ег е1 а1., 1. СИет. 8ο^ 1949, 8, 30; лидофлазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3267104; маннитола гексанитрат, который может быть приготовлен путем нитрования маннитола, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области; медибазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3119826; нитроглицерин; пентаэритритола тетранитрат, который может быть приготовлен путем нитрования пентаэритритола, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, пентринитрол, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Νο. 638422-3; перексиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; пимефиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3350400; прениламин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3152173; пропатила нитрат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Франции Νο 1103113; трапидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Восточной Германии Νο 55956; трикромил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2769015; триметазидин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3262852; тролнитрата фосфат, который может быть получен путем нитрования триэтаноламина с последующим осаждением фосфорной кислотой в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области; виснадин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2816118 и 2980699.
Периферические вазодилататоры, входящие в объем данного изобретения, включают помимо прочего: алюминия никотинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2970082; баметан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Сο^^^даη е1 а1., 1. Ат. СИет. 8ο^ 67:1894 (1945); бенциклан, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; бетагистин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в \Уа11ег е1 а1., 1. Ат. СИет. 8ο^ 63:2771 (1941); брадикинин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ШтЬитд е1 а1., АгсИ. ВюсИет. ВюрИук., 76:252 (1958); бровинкамин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4146643; буфениод, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3542870; буфломедил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3895030; буталамин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3338899; цетидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Франции Νο 1460571; циклоникат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Νο 1910481; цинепазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии Νο 730345; циннаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; цикланделат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; диизопропиламина дихлорацетат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; эледоизин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Британском патенте Νο. 984810; фенокседил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; флунаризин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; гепроникат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3384642; ифенпродил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; илопрост, который может быть
- 97 015226 приготовлен так, как это раскрыто в И8 4692464; инозитола ниацинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в Вайдей е! а1., 1. Ат. СБет. 8ос, 69:2907 (1947); изокссуприн, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3,056,836; каллидин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ВюсБет. ВюрБук. Кек. Соттип., 6:210 (1961); калликреин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Ыо. 1,102973; моксисилат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии №. 905738; нафронил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; никаметат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; ницерголин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; никофураноза, которая может быть приготовлена так, как это раскрыто в патенте Швейцарии №. 366523; нилидрин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2661372 и 2661373; пентифиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; пентоксифиллин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте США № 3422107; пирибедил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 329967; простагландин Еь который может быть получен с помощью любого способа, указанного в Мегск 1пйех, Ттее1йБ Еййюп, Βийаνе^^, Ей., Мете 1егкеу, р. 1353 (1996); сулоктидил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Мο. 2334404; толазолин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2161938 и ксантинола ниацинат, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Германии Мο. 1102750.
Термин диуретик, входящий в объем данного изобретения, означает диуретики производные бензотиадиазина, органортутные диуретики, пуриновые диуретики, стероидные диуретики, диуретики производные сульфонамида, урациловые диуретики и другие диуретики, такие как аманозин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Австрии Мο. 168063; амилорид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии Мο. 639386; арбутин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ТксБйксБ1ЬаЬш, Аппа1еп, 1930, 479, 303; хлоразанил, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Австрии Мο. 168063; этакриновая кислота, которая может быть приготовлена так, как это раскрыто в И8 3255241; этозолин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3072653; гидракарбазин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Мο. 856409; изосорбид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3160641; маннитол; метохалкон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ЕгеийепЬегд е! а1., Вег., 1957, 90, 957; музолимин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 4018890; перексилин, который может быть приготовлен так, как это раскрыто выше; тикринафен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3758506; триамтерен, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3051230 и мочевина.
Диуретики производные бензотиадиазина, входящие в объем данного изобретения, включают помимо прочего: алтиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Мο. 902658; бендрофлуметиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3265573; бензтиазид, МсМапик е! а1., 136!Б Ат. 8ос. Меейпд (А!1апйс Сйу, 8ер!етЬег 1959), АЬкйас! οί рарегк, рр 13-О; бензилгидрохлортиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3108097; бутиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британских патентах №№ 861,367 и 885078; хлортиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2809194 и 2937169; хлорталидон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3,055,904; циклопентиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии Мο. 587,225; циклотиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в ^БйеБеай е! а1., 1. Огд. СБет., 26:2814 (1961); эпитиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3009911; этиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Мο. 861367; фенквизон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3870720; индапамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3565911; гидрохлортиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 3164588; гидрофлуметиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3254076; метиклотиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в С1оке е! а1, 1. Ат. СБет. 8ос, 82:1132 (1960); метикран, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патентах Франции №№ М2790 и 1365504; метолазон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3,360,518; парафлутизид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в патенте Бельгии Мο. 620829; политиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3009911; квинетазон, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2976289; теклотиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в С1оке е! а1., 1. Ат. СБет. 8ос, 82:1132 (1960) и трихлорметиазид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в йе81етеп8 е! а1., Ехрепепйа, 16:113 (1960).
Диуретики производные сульфонамида, входящие в объем данного изобретения включают помимо прочего: ацетазоламид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 2980679; амбузид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3188329; азосемид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3665002; буметанид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в И8 3634583; бутазоламид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в британском патенте Мο. 769757; хлораминофенамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто в и8 2809194, 2965655 и 2,965,656; клофенамид, который может быть приготовлен так, как это раскрыто
- 98 015226 в О1Мег. Кес. Την. СЫт.. 1918. 37. 307; клопамид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в и8 3.459.756; клорексолон. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3183243; дисульфамид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в британском патенте Ыо. 851.287; этоксоламид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в британском патенте Ыо. 795.174; фуросемид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3058882; мефрусид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3356692; метазоламид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 2783241; пиретанид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4010273; торасемид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 4018929; трипамид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в патенте Японии Но. 73 05.585 и ксипамид. который может быть приготовлен так. как это раскрыто в И8 3567777.
Остеопороз является системным заболеванием скелета. которое характеризуется низкой плотностью костей и повреждением костной ткани. с последующим повышением ломкости костей и склонности к переломам; в США это заболевание поражает более чем 25 миллионов людей и вызывает более чем 1.3 миллиона переломов каждый год. включая 500.000 переломов позвоночника. 250.000 переломов бедренной кости и 240.000 переломов кисти ежегодно. Переломы бедренной кости являются наиболее серьезным последствием остеопороза. от которого 5-20% пациентов умирают в течение года и более 50% выживших становятся нетрудоспособными. Пожилые люди находятся в зоне повышенного риска остеопороза и эта проблема. как прогнозируется. будет расти значительно по мере постарения населения. Предсказывают. что частота переломов по всему миру за следующие 60 лет вырастет троекратно и в одном из исследований было сделано предположение. что в 2050 году по всему миру произойдет 4.5 миллиона переломов бедренной кости. У женщин риск остеопороза выше. чем у мужчин. Женщины испытывают быстрое ускорение потери костной ткани во время пяти лет. следующих за менопаузой. Другие факторы. которые повышают риск. включают курение. злоупотребление алкоголем. сидячий образ жизни и низкое потребление кальция.
Средний специалист должен понимать. что антирезорбтивные агенты (например. прогестины. полифосфонаты. бисфосфонаты. агонисты/антагонисты эстрогена. эстроген. комбинации эстрогена/прогестина. Ргетагт®. эстрон. эстриол или 17а-или 17в-этинил эстрадиол) могут применяться в сочетании с соединениями настоящего изобретения.
Характерные прогестины доступны в коммерческих источниках и включают альгестона ацетофенид. альтреногест. амадинона ацетат. анагестона ацетат. хлормадинона ацетат. цингестол. клогестона ацетат. кломегестона ацетат. делмадинона ацетат. дезогестрел. диметистерон. дидрогестерон. этинерон. этинодиола диацетат. этоногестрел. фторгестона ацетат. гестаклон. гестоден. гестонорона капроат. гестринон. галопрогестерон. гидроксипрогестерона капроат. левоноргестрел. линестренол. медрогестон. медроксипрогестерона ацетат. меленгестрола ацетат. метиндиола диацетат. норэтиндрон. норэтиндрона ацетат. норэтинодрел. норгестимат. норгестомет. норгестрел. оксогестона фенпроприонат. прогестерон. квингестанола ацетат. квингестрон и тигестол. Предпочтительными прогестинами являются медроксипрогестрон. норэтиндрон и норэтинидрел.
Характерные ингибирующие резорбцию костей полифосфонаты включают полифосфонаты типа. раскрытого в патенте США 3683080. Предпочтительными полифосфонатами являются геминальными дифосфонатами (также обозначаемыми как бисфосфонаты). Динатрия тилудронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Ибандроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Алендронат и резиндронат являются особенно предпочтительными полифосфонатами. Золедроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Другими предпочтительными полифосфонатами являются 6-амино-1-гидроксигексилиден-бисфосфоновая кислота и 1-гидрокси3(метилпентиламино)пропилиден-бисфосфоновая кислота. Полифосфонаты могут быть введены в виде кислоты или в виде растворимой соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов. Водорастворимые сложные эфиры полифосфонатов также включены. Конкретные примеры включают этан-1гидрокси 1.1-дифосфоновую кислоту. метандифосфоновую кислоту. пентан-1-гидрокси-1.1-дифосфоновую кислоту. метандихлордифосфоновую кислоту. метангидроксидифосфоновую кислоту. этан-1амино-1.1-дифосфоновую кислоту. этан-2-амино-1.1-дифосфоновую кислоту. пропан.-3-амино-1гидрокси-1.1-дифосфоновую кислоту. пропан-М.М-диметил-3-амино-1-гидрокси-1.1-дифосфоновую кислоту. пропан-3.3-диметил-3-амино-1-гидрокси-1.1-дифосфоновую кислоту. фениламинометандифосфоновую кислоту. Ν.Ν-диметиламинометандифосфоновую кислоту. М-(2-гидроксиэтил)аминометандифосфоновую кислоту. бутан-4-амино-1-гидрокси-1.1-дифосфоновую кислоту. пентан-5-амино-1гидрокси-1.1-дифосфоновую кислоту. гексан-6-амино-1-гидрокси-1.1-дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые эфиры и соли.
В частности. соединения данного изобретения могут быть комбинированы с агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающих. Любой агонист/антагонист эстрогена может применяться в комбинации с данным изобретением. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соединениям. которые связываются с эстрогеновым рецептором. ингибируют перестройку костей и/или предотвращают потерю костной ткани. В частности. агонисты эстрогена в данном описании определяются. как химические соединения. способные связываться с сайтами связывания эстрогеновых рецепторов в тканях млекопитающих. и
- 99 015226 имитировать эффекты эстрогена в одной или более тканях. Антагонисты эстрогена в данном описании определяются, как химические соединения, способные связываться с сайтами связывания эстрогеновых рецепторов в тканях млекопитающих, и блокировать эффекты эстрогена в одной или более тканях. Такая активность легко определяется специалистом в данной области с помощью стандартных исследований, включая исследования связывания эстрогенового рецептора, стандартные гистоморфометрические и дензитометрические способы (Епкксп Е.Е. с! а1., Вопс Н18!отогркотс!гу, Каусп Ргскк, Хсте Уогк, рр. 1-74 (1994); Спсг 81. с! а1., Т1с Икс оί Оиа1-Епсгду Х-Кау АЬкогрйотсйу 1п Аштак, Ιην. Кабю1., 31(1):50-62 (1996); \ν;·ι1ιικΓ Н. V. с! а1., Т1с Еνа1иаΐ^оη оί О8!сорого81к: Эиа1 Епсгду Х-Кау ЛЬкогрНотсИу т С11шса1 Ргасйсс., Майш ΟιιπίΙζ Ь!б., Ьопбоп, рр. 1-296 (1994)). Множество этих соединений описаны ниже и на них приведены ссылки. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 3-(4{1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил)акриловая кислота, которая раскрыта в νίΠ^Ό!'! с! а1, Епбосгшо1оду, 138:3901-3911 (1997). Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен: (этанамин-2-(-4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси)Х,Х-диметил, (2)-2-2-гидрокси-1,2,3-пропан, трикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, которые раскрыты в И8 4,536,516. Другое родственное соединение является 4-гидрокситамоксифеном, который раскрыт в И8 4623660.
Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен: (метанон, (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиен-3-ил)(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил)гидрохлорид), который раскрыт в и8 4,418,068. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является торемифен: (этанамин-2-(4-(4-хлор-1,2-дифенил-1 -бутенил)фенокси)Х,Х-диметил-(2)-2-гидрокси-1,2,3-пропан, трикарбоксилат (1:1), который раскрыт в и8 4996225. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман: 1-(2-((4-(метокси-2,2-диметил-3-фенилхроман-4ил)фенокси)этил)пирролидин, который раскрыт в И8 3822287. Также предпочтительным является левормелоксифен.
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен: (Е)-1-(2-(4-(1(4-иодфенил)-2-фенилбут-1-энил)фенокси)этил)пирролидинон, который раскрыт в И8 4839155. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин1-ил-этокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ол, который раскрыт в И8 5488058. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является 6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил) нафталин-2-ол, который раскрыт в И8 5,484,795. Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является (4-(2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси)фенил)(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) бензо[Ь]тиофен-3-ил)метанон, который раскрыт вместе со способами приготовления в публикации РСТ Хо. ν0 95/10513. Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения Т8Е-424 ^усШ-Аусгк! ЬаЬога!опс8) и аразоксифен.
Другие предпочтительные эстроген агонист/антагонисты включают соединения, как раскрыто в И8 5,552,412. Особенно предпочтительными соединениями, описанные в настоящем изобретении, являются: цис-6-('4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)цис-6фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (также известный как лазофоксифен); цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-(6'-пирролодиноэтокси-3'-пиридил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1 -(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; и 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Другие эстроген агонист/антагонисты описаны в И8 4,133,814, который раскрывает производные 2фенил-3-ароилбензотиофена и 2-фенил-3 -ароилбензотиофен-1 -оксида.
Другие противоостеопорозные агенты, которые могут быть использованы в качестве второго агента в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, например, следующие: паратгормон (РТН) (костный анаболический агент); паратгормон (РТН) секретогоговы (смотри, например, и.8, Ра!сп! Хо. 6132774), в особенности рецепторы анатагонистов кальция; кальцитонин; витамин Ό и аналоги витамина Ό.
Любой селективный модулятор андрогенового рецептора (8АКМ) может применяться в комбинации с соединением настоящего изобретения. Селективный модулятор андрогенового рецептора (8АКМ) представляет собой соединение, которое обладает андрогенной активностью и который влияет на тканеселективные эффекты. 8АКМ соединения могут функционировать как агонисты андрогенового рецептора, парциальные агонисты, парциальные антагонисты или антагонисты. Примеры подходящих 8АКМОВ включают соединения, такие как ципротеронацетат, хлормадинон, флутамид, гидроксифлутамид, бикалутамид, нилутамид, спиронолактон, 4-(трифторметил)-2(1Н)пирролидино[3,2-д]хинолиновые производные, 1,2-дигидропиридино[5,6-д] хинолиновые производные и пиперидино[3,2-д]хинолиноновые производные.
Циптерон, также известный как (1Ь,2Ь)6-хлор-1,2-дигидро-17-гидрокси-3'Н-циклопропа[1,2]прегна1,4,6-триен-3,20-дион раскрыт в И8 3234093. Хлормадинон, также известный как 17-(ацетилокси)6хлорпрегна-4,6-диен-3,20-дион, в его ацетатной форме, действует как противоандроген и раскрыт в И8 3485852. Нилутамид, также известный как 5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-2,4
- 100 015226 имидазолидиндион и в виде торговой марки ЫПаибгои® раскрыт в И8 4,097,578. Флутамид, также известный как 2-метил-Ы-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пропанамид и в виде торговой марки Ец1ехт® раскрыт в и8 3847988. Бикалутамид, также известный как 4'-циано-а',а',а'-трифтор-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропионо-т-толуидид и в виде торговой марки Сакобех® раскрыт в ЕР100172. Энантиомеры биклутамиды раскрыты у Тискег е! а1., I. Меб. Сйет., 31:885-887 (1988). Гидроксифлутамид, известный антагонист андрогенового рецептора для большинства тканей, предназначен для функционирования как 8АВМ для эффективного получения ГБ-б с помощью остеобласта как раскрыто у НоГЬаиег е! а1., I. Вопе Мтет. Век., 14:1330-1337 (1999). АббШоиа1 8АВМк йауе Ьееп б1кс1океб в И8 6,017,924; АО 01/16108, АО 01/16133, АО 01/16139, АО 02/00617, АО 02/16310, Патентная публикация И8 2002/0099096, патентные публикации И8 И8 2003/0022868, АО 03/011302 и АО 03/011824.
Любое соединение, имеющее активность как ^XВ модулятор, может служить как второе соединение в аспекте комбинированной терапии настоящего изобретения. Термин ^XВ модулятор относится к соединениям, которые модулируют рецетор печени X (^XВ), который отожествляют как клеточный регулятор и полный метаболизм холестерина в организме. Такая ^XВ модуляционная активность легко определяется средним специалистом в соответствии со стандартными исследованиями (например, И8 6,140,343). Множество ^XВ модуляторов должны быть известны среднему специалисту, например, те, которые раскрыты в Патентных публикациях 2003/01814206,2005/0080111 и 2005/0245515.
Все вышеупомянутые патенты и патентные публикации являются тем самым включенными в настоящее описание как ссылка.
Комбинации могут быть совместно составлены или в виде упакованных наборов, для обеспечения соответствующих доз при совместном введении.
Могут быть использованы указанные выше другие терапевтические агенты, когда их применяют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, например, в тех количествах, которые указаны в Рйук1с1апк' Эекк КеГегепсе (ΡΌΒ) или как иным образом определяет средний специалист.
Следующие примеры, кроме того, представляют настоящее изобретение, но несомненно, не должны быть истолкованы как любым образом ограничивающие его область.
В настоящем изобретении используют следующие сокращения:
ее = энантиомерный избыток;
ДМФА = диметилформамид;
Е!ОАс = этилацетат;
БПА = диизопропиламид лития;
Нишд Ваке = ЭША = ίΡΚ2ΝΕΐ =Ы,М-диизопропилэтиламин;
Ме = метил;
Е! = этил;
п-Ви = н-бутил;
Вп = бензил;
ίΡτ = изопропил;
А11у1 = 1-пропенил;
КТ = время задержки;
ТЕА = трифторуксусная кислота;
ТГФ = тетрагидрофуран;
ТЬС = тонкослойная хроматография;
ТМ8 = триметилсилил;
1-Ви = трет-бутил;
МеI = метилиодид;
(ВОС)-2О = ди-трет-бутилдикарбонат;
АС2О = уксусный ангидрид;
ТЕА = ΝΕ!3 = Εΐ3Ν = триэтиламин;
и-ВцЫ = н-бутиллития;
В! = комнатная температура;
ЬС = жидкостная хроматография;
Рй = фенил;
Е!ОН = этанол;
ВиОН = бутан-1-ол;
ЭСЕ = дихлорэтан;
ЭМ8О = диметилсульфоксид;
М8 = молекулярные сита;
М8(Е8) = электро-спрейная масс-спектрометрия;
ка! = насыщенный;
АсОН = уксусная кислота;
МеОН = метанол;
- 101 015226
ЕьО = диэтиловый эфир;
Ас = ацетил;
И = часы;
ЕЛС1 = растворимый в воде дикарбонилдиимид. гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил); 3-этилкарбодиимида;
НОВТ = 1-гидроксибензотриазол;
ТВАЕ = фторидтетрабутиламмония;
ТВАΕ-3Η2Ο = тригидрат фторидтетрабутиламмония;
ЭМА = диметилацетамид;
ЛМЕ = 1.2-диметоксиэтан;
ΗΕΜΕ = масс-спектрометрия с высоким разрешением;
ТВМЕ = МТВЕ = метил трет-бутиловый эфир (то есть. 2-метокси-2-метилпропан);
РуВгоР = гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфиния;
РуВОР = гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфиния;
ЛЕА = диэтиламин;
ГРА = изопропиламин;
ТМЕС1 = триметилсилилхлорид;
МЕ = масс спектор;
ХМК = ядерный магнитный резонанс;
ТΜЕI = триметилсилилиодид;
ТМЕ = триметилсилил;
РРА = полифосфорная кислота;
ЬЛА = диизопропиламин лития;
иУ = ультрафиолет;
ЛСМ = дихлорметан;
ЛМАС = Ν.Ν-диметилацетамид;
ЛАЕТ = диэтиламиносульфотрифторид;
ЧРЕС = высокоэффективная жидкостная хроматография;
ЕЕС = сверхкритическая жидкостная хроматография;
ТВАВ = бромид тетрабутиламмония;
АСК = ацетонитрил;
ЕЭр = полистирольная смола;
ТозМГС = тозилметилизоцианид;
ВШАР = 2.2'-бис(дифенилфосфино)-1.1'-бинафтил;
Рй2(бЬа)-3 = трис-(дибензилиденацетон) дипалладия(0);
Рб(РР113)-4 = тетракис(трифенилфосфин) палладия(0);
ПК.(СОЛ)С1]2 = димер хлор-1.5-циклооктадиен иридия (I);
Аг = аргон;
ТВАВ = бромид тетрабутиламмония;
9-ВВN = 9-борабицикло[3.3.1]нонан;
ЛЕАЛ = диэтилазодикарбоксилат;
ЛРРА = дифенилфосфорилазид;
ХВЕ = Ν-бромсукцинимид;
ЛМАР = 4-ди(метиламино)пиридин;
ΕΛΗ = литийалюминийгидрид;
ЯМР = 1-метил-2-пирролидон;
ЯММ = 1-метил-2-морфолин;
Еирег-ИуйгН = триэтилборгидрид лития;
^!ВА^-Η = гидрид диизобутилалюминия;
Ле88-Магйп репоШпапе = 1.1.1-трис(ацетилокси)-1.1-дигидро-1.2-бензиодоксол-3-(1Н)-он;
Ьатеззоп'с геадеп! = 2.4-бис(4-метоксифенил)-1.3.2.4-дитиадифосфетан 2.4-дисульфид;
1опез [О] геадеп! = СгО^^О^^/ацетон;
РСу3 = трициклогексилфосфин;
ТЕ2О = трифликовый ангидрид = трифторметансульфоновый ангидрид;
Ви4ХВг = бромид тетрабутиламмония;
ТВЛМЕС1 = трет-бутилхлордиметилсилан;
ΈΕΕΗ = гексафторфосфат фтор-N.N.N.N'-тетраметилформамидиния;
К. К-МпС1 (Еа1еп) = хлорид (1К..2К.)(-)[1.2-Циклогексанадиамино-N.N'-бис(3.5-ди-трет-бутилсалицилиден)] магния (1Н);
ЬЮТЕ = трифторметансульфонат лития;
ТЕ= трифторметансульфонат;
Е1А1СЕ = этилалюминийдихлорид;
- 102 015226
2пЕ!2 = диэтиловый цинк;
Т8ОЫ = 4-метилбензолсульфоновая кислота;
Тк = 4-метилбензолсульфонат;
п-Ви28пО2 = оксид дибутилолова(1^;
Вос = !-Вос = трет-бутоксикарбонил;
Рб(ОЫ)-2/С = гидроксид палладия (II) на угле;
Рб/С = палладий на угле;
Етос = 3, 9-флуоренилметоксикарбонил;
СЬ/ = карбобензокси;
а11у1МдВг = 1-пропенилмагнийбромид;
б1д1уте = диметиловый эфир диэтиленгликоля = 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан;
ТВМЕ = трет-бутилметиловый эфир;
Ь-ргоНпе = (8)пирролидин-2-карбоновая кислота;
Р(!-Ви)-3 = три-трет-бутилфосфин;
НтрНокдепе = бис(трихлорметил) карбонат.
Конкретно, представленные соединения формул 1а и 1Ь перечислены вместе со структурой, наименованием, ЫРЬС временем задержки, молекулярной массой и методикой, использованной для получения соединений по указанным примерам, на протяжении представленного текста и таблицах, изложенных ниже. Абсолютная конфигурация примеров хиральных соединений определена путем сравнения ЯМР промежуточных диастереомерных сульфиниламидов, но не установлена путем кристаллографического распределения. Энантиомерно чистые промежуточные амины получают путем разделения рацемических смесей, используя 8ЕС или с помощью хирального синтеза, описанного в методиках 4, 5 и 6.
Хроматографические методики, используемые для определения времени задержки соединения в таблицах, являются следующими:
(1) ЬСМ8 = РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О нод 4 мин, содержащую 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(2) ЬСМ8 = РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(3) ЬСМ8 = РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.1% ХЩОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(4) ЬСМ8 = 8ипЕ1ге С18 колонка, 4.6 х 50 мм X 5 мкм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О нод 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(5) ЬСМ8 = УМС ОЛ8 колонке 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(6) ЬС = СНготоШН 8реебКОЛ колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.2% раствор фосфорной кислоты, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(7) ЬС = РНепотепех 8упегд1 4и РОЬАК-КР колонка, 21.2х100 мм, элюируя 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение 12 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(8) ЬСМ8 = РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.1% ΝΗ.-ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(9) ЬС = СНгото1НН 8реебКОЛ колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.2% раствор фосфорной кислоты, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(10) ЬСМ8 = 8ипЕ1ге С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение мин, содержащей 10 мМ ХЕЫОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(11) ЬС = РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.2% раствор фосфорной кислоты, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(12) ЬСМ8 = СНготоШН Ребогтапсе КР-18е колонка, 4.6 X 100 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.1% трифторуксусную кислоту, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(13) ЬС = СНготоШН Ребогтапсе КР-18е колонка, 4.6 X 100 мм, элюируя 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение 2 мин, содержащей 0.1% трифторуксусную кислоту, 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(14) ЬСМ8 = РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя 10-90% смесью Λί’Ν/ΗΌ в течение 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(15) ЬСМ8 = РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью АСМ/Н2О в течение 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм;
(16) ЬСМ8 = ν^ι^ΐΈ 8ипЕ1ге С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя 10-90% смесью МеОЫ/Ы2О в течение 8 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм.
Молекулярные массы соединений даны в таблицах, представленных ниже, определены с помощью М8 (Е8) формулы м/е.
- 103 015226
Пример 1
Г
1-Циклопентил-3 -(1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина Методика 1
1-(4-Фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин
Эфирный раствор (40 мл) 1-бром-3-фтор-5-(трифторметил)бензола (2.0 г, 8.23 ммоль) перемешивают в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С в атмосфере Аг. Добавляют по каплям п-ВцЫ (2.5 М в гексане, 3.6 мл, 9.05 ммоль, 1.1 экв.). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям раствор 4-фтор-3(трифторметил)бензонитрила (1.55 г, 8.23 ммоль, 1.0 экв.) в ЕьО (5 мл). Полученную красноватого цвета смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. Добавляют по каплям ТМ8С1 (предварительно обработанный Е13Ы (смесь ТМ8С1:Е13Ы = 10:1, об.об.), 1.14 мл, 1.2 экв.). Баню с сухим льдом удаляют и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры -78°С и добавляют по каплям раствор бензилмагнийхлорида в ТГФ (2.0 М, 8.4 мл, 2 экв.). Полученную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют ΕΝ НС1 (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, экстрагируют ЕьО (2х), промывают ΕΝ Ν^Η, Н2О и рассолом, сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии на колонке (силикагель, смесь гексан:этилацетат), что дает 1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин (1.6 г, выход: 44%). ЬС-М8 Е8I 3.42 мин 429.2 (М-ΝΗ,+Η); 'Η ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ό) δ ч./млн 7.66 (дд, I = 6.7, 2.3 Гц, 1 Н), 7.49-7.59 (м, 1Н), 7.45 (с, 1 Н), 7.18-7.30 (м, 6 Н), 6.74 (д, 1= 6.9 Гц, 2 Н), 3.57 (м, 2 Н).
Методика 2
1-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин (300 мг, 0.67 ммоль) и циклопентилизоцианат (0.4 мл, 5.3 экв.) перемешивают в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает рацемическую смесь 1-циклопентил-3-(1-(4фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (250 мг, выход: 67%). Рацемат (250 мг) растворяют в 10% растворе изопропанола в гептане и разделяют с помощью
- 104 015226 хиральной препаративной ΗΡΕ-С, используя ΑΌ колонку (10% смесь изопропанол/гептан/0.1% ЭЕА, изократическая), что дает быстро элюирующийся энантиомер 1 (110 мг) соответствующий (δ)-1циклопентил-3 -(1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил) мочевине, (аналитическая хиральная ΗΡΕ-С (ΑΌ, 10% смесь изопропанол/гептан/0.1% ЭЕА, изократическая), время задержки = 4.85 мин) и медленно элюирующий энантиомер 2 (105 мг) соответствующий (К)1-циклопентил-3-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил) мочевине, (аналитическая хиральная ЭТЬС (ΑΌ, 10% смесь изопропанол/гептан/0.1% ЭЕА, изократическая), время задержки = 14.11 мин) ЬСМ8 (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ΤΡΑ в течение 4минутного периода), время задержки = 4.33 мин, 557.32 (М+Н); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ част, на млн 7.36-7.44 (м, 2 Н), 7.23-7.29 (м, 3 Н), 7.13-7.21 (м, 4 Н), 6.68-6.74 (м, 2 Н), 4.84 (с, 1 Н), 4.40 (с, уширенный, 1 Н), 3.84-3.95 (м, 3 Н), 1.88-1.98 (м, 2 Н), 1.56-1.68 (м, 4 Н), 1.34 (д, 1= 6.36 Гц, 2Н).
Пример 2
(К)-4-Фтор-И-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид
Методика 3
Получение 1-бром-3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола
Ме5ОгСНгСНг0Н, К-О-Юи, ЭМ5О
К раствору 1-бром-3,5-дифторбензола (30.6 мл, 0.266 моль) и 2-(метилсульфонил)этанола (66 г, 0.531 моль) в ЭМ8О (240 мл) добавляют трет-бутоксид калия (76.6 г, 0.682 моль) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и медленно гасят 4Ν Ηί'Ί до значения рН < 1. Желаемый продукт экстрагируют ЕьО (12 л), пока не определят отсутствие продукта в водном слое. ЕеО упаривают при пониженном давлении до одной трети количества растворителя и промывают ΕΝ NаОΗ (12 л). Затем NаОΗ значение рН раствора доводят до рН = 3 и экстрагируют ЕеО пока не определят желаемый продукт в водном слое. ЕеО упаривают при пониженном давлении и пропускают через А12Оз колонку, элюируя Е12О, чтобы получить 3-бром-5-фторфенол в виде бесцветного масла (48 г, 94% выход). ЬС-М8 190.33 (М+Н); Аналитическая №ЬС = 2.26 мин (0-100% ί'Ή,ί’Ν в Н2О с 0.1% раствором ΤΡΑ в течение 4-минутного периода); 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ ч. на млн 6.88-6.64 (м, 2Η), 6.58-6.30 (м, 1 Н), 4.99 (с, 1 Н).
К раствору 3-бром-5-фторфенола (47 г, 0.249 моль) и 2,2,3,3-тетрафторэтилиодида (68 г, 0.298 моль) в ЭМ8О (260 мл) добавляют карбонат калия (137 г, 0.992 моль). Полученную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 16 ч. Неорганическую соль удаляют фильтрованием и фильтровальную лепешку промывают ЕеО (500 мл). Фильтрат разбавляют 500 мл Н2О и экстрагируют избытком ЕеО (1.5 л).
ЕеО слой промывают 0.5 Ν NаОΗ (250 мл), Н2О, рассолом и сушат над №ь8О3. Растворитель упаривают при пониженном давлении и сырой продукт пропускают через А12Оз колонку, используя ЕеО в как элюирующий растворитель, чтобы получить 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (63 г, выход: 87%) в виде масла желтоватого цвета. ЬС-М8 (Е80: 290.21 (М+Н), время задержки - 3.66 мин (0100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ΤΡΑ в течение 4-минутного периода); 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ ч. на млн 7.45-7.22 (м, 2 Н), 7.10 (д, I = 9.23 Гц, 1 Н), 6.59-5.94 (м, 1 Н).
Методика 4 (3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метанон
К высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе, охлажденной при температуре -78°С, добав- 105 015226 ляют 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (7.20 г, 24.82 ммоль) в безводном эфире (300 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 10 мин. Добавляют по каплям п-ВиЬ1 (2.5 М в гексане, 11.5 мл, 28.75 ммоль, 1.16 экв.) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор ЕьО (20 мл) 4фторбензонитрила (3.06 г, 25.29 ммоль, 1.02 экв.). Полученный красноватого цвета раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. Реакцию гасят путем добавления ΕΝ ΗΟ1 (200 мл) и баню сухой лед-ацетон удаляют. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение часа, а затем добавляют ЕеО (100 мл). Органический слой отделяют и затем промывают насыщенным раствором Ν;Η№3, Н2О, рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (смесь ЕЮАс/гексан = от 0 до 30%), что дает (3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метанон в виде слегка желто-коричневого цвета масла (7.20 г, выход: 86.9%). !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ част, на млн 7.85-7.80 (м, 2Н), 7.40-7.37 (м, 2Н), 7.207.14 (м, 3Н), 5.92 (тт, I = 52, 2.8 Гц, 1Η); ЬС-М8 (Е8Г) 335.31 (М+Н), время задержки = 3.81 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода).
Методика 5 (К,Е/2)-Ы-((3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропане-2сульфинамид
геЛих = нагревание при температуре кипения с обратным холодильником (3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метанон (3.3 г, 9.88 ммоль) перемешивают в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Добавляют (К)(+)-2-метилпропан2-сульфинамид (1.21 г, 10 ммоль, 1.01 экв.) в виде одной порции, а затем добавляют Т1(ОЕ1)-4 (3.09 мл, 14.91 ммоль, 1.51 экв.). Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлажденную смесь упаривают. Добавляют Н2О (100 мл), а затем добавляют ЕЮАс (100 мл). Смесь фильтруют через плотный слой из целита и промывают ЕЮАс (200 мл). Фильтрат промывают Н2О и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле и элюирует гексаном и ЕЮАс (0-30% ЕЮАс в гексане), что дает (К)-Ы-((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид в виде желтоватого цвета густого масла, которое затвердевает после высушивания в вакууме в виде твердого вещества светло-желтого (3.50 г, выход: 81.0%). ЬС-М8 Е8I 437.88 (М+Н), время задержки = 3.83 мин (10-90% МЕΟΗ в Н2О с 0.1% раствором ТЕ А в течение 4-минутного градиента); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част, на млн 7.82-6.99 (уширенный, м, 7Н), 5.90 (тт, 7= 52, 4 Гц, 1Η), 1.31 (с, 9Н).
Методика 6
(Ε)-Ν-((3 -Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропан-2сульфинамид (150 мг, 0.34 ммоль) перемешивают в безводном ΟΗ2α2 (7 мл) при температуре -78°С в течение 5 мин в атмосфере аргона. Добавляют по каплям ВЕ3.Е12О (0.10 мл, 2.0 экв.). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 10 мин. Медленно добавляют бензилмагнийхлорид (1.0 М в Е12О, 1.4 мл, 3.0 экв.) при температуре -78°С и полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором ΝΗ4Ο и затем экстрагируют ЕеО (2х). Объединенную органическую порцию промывают Н2О и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан = 0-30%), что дает быстро элюирующую фракцию соответствующего (К)-Ы-((5)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (29 мг): 1Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч./млн 1.23 (с, 9 Н) 3.63 (д, I = 12.4 Гц, 1Н), 3.94 (д, I = 12.4 Гц, 1Η), 4.21 (с, 1Η), 6.90
- 106 015226 (м, 1Н), 5.90 (м, 1Н), 6.94-7.09 (м, 4Н), 7.16-7.20 (м, 4Н), 7.31-7.39 (м, 2Н); ЬС-М8 (ЕЗЦ 530.36 (М+Н), время задержки = 4.11 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕЛ в течение 4-минутного периода); и медленно элюирующую фракцию соответствующего (К)-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (146 мг, общий выход: 96.4%): Ή ЯМР (400 МГц, δ ч. на млн 7.35-7.43 (м, 2 Н), 7.13-7.20 (м, 3 Н), 7.07 (т, 1 = 8.72 Гц, 2
Н), 6.93 (άά, 1 = 7.58, 1.77 Гц, 2 Н), 6.84 (д, 1 = 8.59 Гц, 1 Н), 6.70 (м, 2 Н), 5.85 (тт, 1 = 52, 4 Гц, 1Н), 4.25 (с, 1 Н), 4.02 (д, 1= 12.63 Гц, 1 Н), 3.58 (д, 1= 12.63 Гц, 1 Н), 1.20 (с, 9 Н); 13С ЯМР (СПС13) δ част, на млн 23.02, 46.99, 56.53, 65.70, 104.55, 104.96, 105.37, 107.06, 107.47, 107.92, 108.17, 109.56, 109.97, 112.32, 112.55, 115.37, 115.58, 116.13, 116.41, 116.69, 119.12, 127.21, 128.14, 130.91, 130.99, 132.07, 134.34, 137.48, 137.51, 149.09, 149.21, 150.52, 150.45, 161.20, 163.67; ЬС-М8 (ЕЗЦ 530.36 (М+Н), время задержки = 4.11 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕЛ в течение 4-минутного периода).
(К)-1-(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин
ίη сИохапе = в диоксане (К)-Ы-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид (234 мг, 0.442 ммоль) перемешивают в 4Ν НС1 в диоксане (1.5 мл) и МеОН (1.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют и затем очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮЛс), что дает (К)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (169 мг, 90%). ЬС-М8 (Е80 409.16 (М-ИН3+Н), время задержки = 3.26 мин (0-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); Аналитическая НРЬС: 2.52 мин (0-100% СΗ3СN в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ част, на млн 7.29-7.50 (м, 2Н), 6.87-7.22 (м, 8Н),. 6.77 (д, 1= 6.15 Гц, 2Н), 6.04-6.48 (м, 1 Н), 3.57 (с, 2 Н).
Методика 7 (К)-4-Фтор-Ы-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид ρ
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (30 мг, 0.079 ммоль) в СН2С12 (0.2 мл) добавляют 4-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорид (0.048 мл, 0.158 ммоль), а затем Εΐ3Ν (0.04 мл, 0.158 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Сырой продукт очищают на препаративной колонке типа НРЬС, используя от 30 до 100% СΗ3СN в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 10 мин в виде мобильной фазы. Растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить (К)-4-фтор-Ы-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (35 мг, 80% выход) в виде порошка белого цвета. ЬС-М8 (Е80 568.30 (М+Н), время задержки = 4.27 мин (0-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); Аналитическая НРЬС: 3.95 мин (0-100% СН3СК в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода, чистота 100%); 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ част, на млн 3.88-4.01 (м, 1 Н), 4.10 (д, 1 = 13.18 Гц, 1 Н), 6.69 (д, 1= 7.47 Гц, 2 Н), 6.97-7.51 (м, 11Н), 7.99 (д, 1 = 5.7 Гц, 2 Н), 8.90 (с, 1Н).
Пример 3
г (К)-1,1,1 -Трифтор-3 -((К)-1-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтиламино)пропан-2-ол
- 107 015226
Методика 8
Р
УЫОТОэ, Асом Мгсгоигате ρ
писготтауе = микроволновое облучение (К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин получают как описано в методиках 4, 5 и 6. (К)-1-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (50 мг, 0.133 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (0.26 мл). К раствору добавляют (К)-2(трифторметил)оксиран (0.07 мл, 0.625 ммоль), (приблизительное 85:15 соотношение К к 8) в колбе для микроволнового облучения, а затем УЬ(О8О2СР3)8 (0.005 г, 0.008 ммоль). Герметизированную колбу нагревают до температуры 160°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЭТЬС, используя 30-100% ацетонитрил в Н2О с 0.1% раствором ТРА в виде мобильной фазы, что дает (К)-1,1,1-трифтор-3-((11)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтиламино)пропан-2-ол в виде бесцветного масла (30 мг, 46% выход). ЬС-М8 (Е81): 361.15 (М+Н), время задержки = 4.10 мин (0-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА); Аналитическая ЭТЬС: 3.49 мин (ίΉ3ί’Ν в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода, чистота 100%); 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ ч. На млн 2.59-2.73 (м, 1 Н), 2.72-2.84 (м, 1 Н), 3.69 (м, 2 Н), 4.09 (м, 1 Н), 6.616.82 (м, 2 Н), 7.00-7.19 (м, 5 Н), 7.20-7.48 (м, 5 Н).
Пример 4
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочевина
Методика 9
(К)-1-Циклопентил-3 -(1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил) мочевину получают как описано в методике 2. К колбе для микроволнового облучения, содержащей (К)1-циклопентил-3 -(1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (20 мг, 0.037 ммоль) добавляют предварительно смешанный раствор 3,3,3-трифторметилпропиламина (25 мг, 0.224 ммоль) и Εΐ3Ν (0.03 мл, 0.224 ммоль) в ТГФ (0.025 мл). Герметизированную колбу подвергают микроволновому облучению при температуре 150°С в течение 1500 с, а затем разбавляют МеОН. Сырой продукт выделяют на препаративной колонке типа ЭТЬС, используя 30-100% ацетонитрил в Н2О с 0.1% раствором ТРА в виде мобильной фазы, чтобы получить (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3-трифторпропил)мочевину (76%) в виде порошка белого цвета. ЬСМ8 (Е81): 565.36 (М+Н), время задержки = 3.96 мин (0-100% МеОН в Н2О в течение 4минутного периода); 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ ч. На млн 2.18-2.41 (м, 2 Н), 3.34 (м, 2 Н), 3.75-3.87 (м, 1 Н), 3.88-4.00 (м, 1 Н), 6.07-6.45 (м, 1 Н), 6.71 (д, 1 = 7.03 Гц, 2 Н), 6.85-7.05 (м, 5 Н), 7.05-7.22 (м, 5 Н).
Пример 5
(К)-1 -(1-(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(тиазол-2ил)мочевина
- 108 015226
Методика 10
(К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (48 мг, 0.11 ммоль) перемешивают в ТГФ (0.5 мл) и Н2О (0.05 мл) при комнатной температуре. Добавляют К2СО3 (100 мг, 0.72 ммоль, 6.6 экв.), а затем добавляют изопропенилхлорформиат (0.030 мл, 0.275 ммоль, 2.5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха, что дает сырой (К)-проп-1-ен-2-ил-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтилкарбамат в виде бесцветной пленки (60 мг, выход: количественный). ЬСМ8: 4.18 мин 409.27 (М-СООизопропенил-ЛН3+Н) (4 мин градиент, смесь МеОН/Н2О 0.1% раствор ТРА).
ткго^эуе = микроволновое облучение (К)-проп-1 -ен-2-ил-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтилкарбамат (15 мг, 0.029 ммоль) и 2-аминотиазол (8.2 мг, 0.082 ммоль, 2.8 экв.) и Νметилпирролидин (0.9 мкл, 0.3 экв.) перемешивают в ТГФ (0.3 мл) в колбе для микроволнового облучения. Реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. После охлаждения растворитель упаривают. Остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (20-90% ί'Ή,ί’Ν в Н2О с 0.1% раствором ТРА), что дает чистую (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета (6.5 мг, выход:40.6 %). Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ-О) δ ч. На млн 7.29 (м, 1Н), 7.23-7.18 (м, 3Н), 7.16 (т, 1= 8.0 Гц, 2Н), 7.02 (т, 1= 8.5 Гц, 2Н), 6.94-6.89 (м, 4Н), 6.71 (д, 1= 6.82 Гц, 2Н), 5.86 (тт, 1= 47.1, 2.9 Гц, 1Н), 3.84-3.75 (м, 2Н); ЬС-М8 (ЕЗО 552.28 (М+Н), время задержки = 4.12 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
- 109 015226
Таблица 1
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин,/ молек, масса Получают в соответствии со способом} описанным в:
6 ««-С! 12 1 - циклопентил -3-(1-(3фтор-5- 3.61 ЕС Методиках 1 и 2
ό (трифторметил)фенил) - 489.34
V /^=\ 1 -(4-фторфенил)-2- [М+Н]+
г фенилэтил)мочевина
7 Лб 7θ ΧΙτΑ 1 - циклопентил-3- (1 - (4фтор-3- 4.30 ЕС Методиках 1 и 2
(трифтормети л)фенил) - 557.3
1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)- [М+Н]+
Р 2-фенилэтил)мочевина
8 1 -циклопентил-3-( 1 -(4ОиоКо-З- 4.30 ЕС Методиках 1 и 2
(грифторметил)фенил)- 557.3
•ЧхО^ 1-(З-фтор-5(трифторметил)фенил)- [М+Н]+
р · 2-фенилэтил)мочевина
9 ХРгГ0 (8)-1 -циклопентил-3-( 1- (З-фтор-5- 3.60 ЕС Методиках 4,5,6 и 2
(трифторметил)фенил)- 489.33
уг 1 -(4- фторфенил)-2- [М+Н]+
Р фенилэтил)мочевина
10 ΡΧ1Χς4ϊ1 . нн^\ 1 (В) -1 -циклопентил-3-( 1 - 3.61 Методиках 4,5, 6 и 2
(З-фтор-5- ЕС
νΧ/ν (трифторметпл)фенил)- 489.33
о Р 1 -(4- фторфенил)-2- фенилэтил)мочевина [м+нг
11 1-(1,1 -бис(3-фтор-5- 3.87 Методиках 14 и 2
,ίτΓ° (трифторметил)фенил)- ЕС
2-фенилэтил)-3- 557.34
циклопентилмочевина [М+Н]+
гу г
12 X' х^ 1 N нк-% (В)- 1-циклопентил-3-(1 - 4.30 Методиках 4, 5, 6 и 2
(З-фтор-5- ИС
(трифторметил)фенил)- 539.38
Ххк 2-фенил-1-(3- [М+НГ
АО (трифторметил)фенил)
и этил)мочевина
13 (В)- 1-циклопецтил-3-( 1- 3.64 Методиках 4,5, 6 и 2
(3,4-дифторфенил)-1 -(3- ЕС
фтор-5- 507.34
к>ь » (трифторметил)фенил)- 2-фенилэтил)мочевина [М+НГ
- 110 015226
14 р (8)-1 -циклопентил-3-( 1 (3,4-дифторфенил)-1 -(3φτορ-5- (трифторметил)фенил)2-фенилэтил)мочевина 3,64 БС 507.14 [М+Н]+ Методиках 4,5,6 и 2
15 Ύ· τθν кДхл г 2-(4-(3-( 1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)2-фенил-1-(3(трифторметил)фенил) этил)уреидо)пиперидин -1-ил)уксусная кислота 3.75 ЕС 612.4 [М+Н]* Методиках 1 и 2
16 Υ гСГ- чДХс 1 -(1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)2-фенил-1-(3(трифторметил)фенил)э тил)-3-(1-(2гидроксиэтил)пипериди н-4-ил)мочевина 3.72 БС 598.45 [М+НГ Методиках 1 и 2
17 Σο Мху ίάΡ Γ (К)-1 -циклопентил-3-( 1 (3- фтор-5(трифторметил)фенил)- 1- (4-метокси-3(трифторметил)фенил) - 2- фенилэтил )мочевина 4.22 ЕС 569.39 [М+Н]+ Методиках 4,5, 6 и 2
18 /Υ Πτ ί! η»*^ ΣόΡ ч/А (К)-1 -циклопентил-3-( 1 (З-фтор-5(трифторметил)фенил)- 1- (4-метил-З(трифторметил)фенил)- 2- фенилэтил)мочевина 4.42 ЕС 553.38 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 2
19 X' ΐ Χ3 Α цДтА 1 -циклопентил-3-(2фенил-1,1 -бис(3(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )этил)мочевина 4.13 БС 617.4 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
20 -¾¾0 АЧЭ ο Ρ (К)-1 -циклопентил-3-( 1 (4-фтор-З(трифторметил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2фенилэтил)мочевина 617.3 БС 605.37 [М+Н]+ Методиках 1, 3 и 2
- 111 015226
21 ---------- «-гЭ УЯЬ (К)-1 -циклопентил-3-( 1 (4-фтор-Зметоксифенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)2-фенилэтил)мочевина 617.3 ЬС 519.37 [М+ИГТ Методиках 4, 5, 6 и 2
22 5Г А'--Ό СХтЛ ΣήΡ ρήΑΑ Е (К)-1 -ци к л опентил-3 -(1 (З-фтор-5- (трифторм етил) фенил) 2-фенил-НЗ(трифторметокси)фенил )этил)мочевина 617.3 ьс 555.40 [м+ну Методиках 4,5, 6 и 2
23 НН—<2 яУ“'\д Ζ/ο-0 О Е (К)-1 -циклобутил-3-(1(4-фтор-З(трифтормети л)фе ни л)1 -(3 - фтор-5- (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)мочевина 617.3 ЕС 591.39 [М+Н]+ Методиках 3,4,5, 6 и 9
24 ^гЯ /л-о о Е (К)-1-(1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)-3-(2метилпиридин-4ил)мочевина 617.3 ЬС 648.49 [М+№]+ Методиках 3,4,5, 6 и 9
25 δ/Τ^ Η^δ 1-((К)-1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)-3-(2оксо-тетрагидрофуран3-ил)мочевина 617.3 ьс 621.39 [М+Н]+ Методиках 3,4,5,6 и 9
26 /Т; _у^ ’Х/ч^ ΗΝ—-* Р |1 21 н»-{ ν^δ (К)-1-(1-(4-фтор-3- (трифторметил) фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)феиил )- 2-фенилэтил) -3-(3,3,3трифтор пропил )мочеви на 617.3 ьс 633.32 [М+Н]+ Методиках 3,4,5, 6 и 9
27 ни—/ 1лг5л >яфз (К)-1-(1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)-3изопропилмочевина 617.3 ьс 579.34 [м+нг Методиках 3,4,5, 6 и 9
- 112 015226
28 ν р—Р-р Р 1ЧН ΗΝ—( / 0 лХ 1-циклопентил-3-( 1-(3фтор-5(трифтормепгил)фенил)1 -(4-метоксифенил)-2фенилэтил)мочевина 617.3 ЕС 501.3 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
29 г\ 1 -циклопентил-3-( 1 - (3- 617.3 Методиках 1 и 2
__·\ и/ фтор-5- ьс
ΝΗ (трифторм етил )фени л)- 517.26
И/ 1 -(4-(метилтио)фенил)- [М+Н]*
/ 0 2-фенилэтил)мочевина
'ΤΪ У/л
р-4—ρ Р
30 ς 1 -циклопентил-3-(1-(4- 617.3 Методиках 1 и 2
»» (дифторметокси) фенил) ЕС
-1-(3-фтор-5- 537.27
/ ъ (трифторметил) фенил)- [М+Н]*
* |- Е 'Χ-ΖΛ -Е 2-фенилэтил)мочевина
31 гЛ 1 -циклопентил-3-( 1 -(3 - 617.3 Методиках 1 я 2
Уч фтор-5- ьс
Л-/ / о (трифторметнл)фенил)- 485.32
4^=4,. 2-фенил- 1-п- [М+Н]+
толилэтил)мочевина
ХУ У-θ
р----р Р
32 Г 1-(1-(4-хлор-3- 617.3 Методиках 1 и 2
Р’-Т- * (трифторметил) фен ил)- ЬС
“VI нИСО 1-(3-фтор-5- 573.23
—Ч В (трифторметил)фенил)- [м+нр
/V о .Е 2-фепилэтил)-3-
ρ~ν? Е^Х Г циклопептилмочевина
33 Ό> X 9 # й х'' 1 -ииклопентил-3-( 1 -(3фтор-5- 617.3 ЕС Методиках 1 и 2
V (трифторметил)фенил)- 563.32
V \/Ην 1 -(4-феяоксифенил)-2фенилэтил)мочевина [м+нГ
ν)
г^р г
- 113 015226
34 -- 1 - циклопентил -3-(1-(3- 617.3 Методиках 1 и 2
0 φτορ-5- (трифтормети л) фенил) - ьс 501.32
1 -(3-метоксифенил)-2фенилэтил)мочевина [М+Н]+
35 1 -циклопентил-3-( 1 -(3фтор-5- 617.3 ьс Методиках 1 и 2
(три фторметил)фенил)- 489.26
Ρ 1 -(2-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина [М+Н]+
36 μ 1 -циклопентил-3-( 1 -(2- 617.3 Методиках 1 и 2
фтор-3- ЬС
СОЛ-С (три фторметил)фенил)- 1-(3-фтор-5- 557,26 [М+НГ
(трифторметил)фенил) -
РЧ5 о Е 2-фенилэтил)мочевина
37 1-Н-(4-трст- 617.3 Методиках 1 и 2
бутилфенил)- 1-(3-фтор-5- ЬС 527.33
е Г-4— Е Р (трифторметил) фенил) - 2-фенилэтил)-3- [М+Н] +
циклопентилмочевина
38 . χρ _А* Им--' * (К)-1-(1-(4-фтор-3- 3.32 ЬС Методиках 3,4,5,6 и 9
(три фторм етил)фенил)- 619.31
СДгЧ Е Г 7^1\ ° о 1-(3-фтор-5-( 1,1.2,2тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина [М+Н]*
\
39 (Й)-]-(1-(3-фтор-5- 617.3 Методиках 3,4,5,6 и 9
(1,1,2,2- ЬС
Ύ1 тетрафторэтокси)фенил 551.21
ό )- 1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2- [м+нг
Ρ трифторэтил)мочевина
40 Ρ Ρ^/ (К)-1-(1-(3-фтор-5- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 2
(трифторметил)фенил)- ЬС
1-(4-метил-3- 580.98
ΧΧτΑ ΣοΡ (трифтормети л)фени л) 2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочеви [м+нг
на
Ρ
- 114 015226
41 γί д . 1 ην-'Χ ιΊι «нД. до Ρ (Κ)-1-(1-(3-φτορ-5- (тр ифторметил) фенил) - 1- (4-метил-3- (три фторметн л )фе ни л) - 2- фенилэтил)-3изопропилмочевина 617.3 ЕС 527.08 [м+нг Методиках 4, 5, 6 и 2
42 γ УХЪгЧ Υο =укАР Ρ (К)-1-(1-(3-фтор-5- (трифторметил)фенил)- 1- (4-метил-3(трифторметил)фенил)- 2- фенилэтил)-3-(2,2,2тр ифторэтил)мочевина 617.3 ЬС 567.04 [м+нГ Методиках 4,5, 6 и 2
43 γ А г 1 «.Ά 4ζΜ.Α° Υο ρ'γτχ^νίίί^ρ ₽ Ρ 1-((К)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)- 1- (4-метил-3- (трифторметил) фенил)- 2- фенилэтил )-3-( 1гидрокси-4метилпентан2-ил)мочевина 617.3 ЬС 585.13 [М+Н]+ Методиках 4,5,6 и 2
44 . . Д Ύ' Лχ χΧ ΗΝ-\^ΟΗ Г 1 Ηκ-Α ЧДМГ.йК0 γρ 1-((К)-1-(3-фтор-5- (трифторм етил) фенил)- 1- (4-метил-3- (трифторметил)фенил)- 2- фенилэтил )-3-( 1 гидрокси-4метилпентан2-ил)мочевина 4.41 ЬС 585.13 [М+НГ Методиках 4,5,6 и 2
45 ΗΝ—/ ХДтЧ М-Ц ο Ρ (К)-1-(1-(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-1 - (4-фтор фе ни л) -2фенилэтил)-3изопропилм оч евина 617.3 ЬС 511.39 [М+НГ Методиках 3 4,5,6 и 9
46 сД λλ-0 ο к (К)-1,1 - дициклопропил3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил )-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 617.3 ЬС 549.32 [м+нГ Методиках 3 4,5,6 и 9
47 V/ (18)-2-(3-«П)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил )-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)цикл опентанкарбоновая кислота 3.93 ЬС 581.04 [М+Н]+ Методиках 3.4,5, 6 и 9
- 115 015226
48 αΑ —Ω ифЗ (8)-1 -(1 -(З-хлор-4фторфенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтип)-3циклопентилмочевина 617.3 ЕС 571.36 [М+Н]+ Методиках 3,4,5,6 и 2
49 Р 1-((К)-3, 3дифторциклопентил)-3((К)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1.2,2тетрафторэтокси) фенил )-2- фенилэтил)м очевина 4.17 ЬС 641.3 [М+нг Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
50 г > ’ЧхЧ, ΗΝ—' > Так Ко Р (К)-1-(1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил )м очев ина 617.3 ЕС 532.98 [М+НГ Методиках 4,5,6 и 9
51 •$0 V/7_/·'\Δ ™-ЦО (К)-3-(1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фе нил )-2-фенилэтил)-1-(2гидроксиэтил)-1 изопропилмочевина 617.3 ЬС 623.02 [М+НГ Методиках 4,5, 6 и 9
52 „Г ν%; К о р (К)-1-(1-(4-фтор-3- метоксифенил)-1 -(3 фтор-5- (трифторметил)фенил)2-фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпро пил)мочеви на 617.3 ьс 547.00 [М+НГ Методиках 4,5,6 и 9
53 Р'чХ’^ч, НН—ζ 1 Р (8)-1-(1-(3,5бис(трифторметил) фенил)-1-(4фторфенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 617.3 ьс 539.03 [М+Н]+ Методиках 4,5,6 и 2
54 нн—( 1 Όικ^ Кб (К)-1-(1-(3,5бяс(трифторметил) фенил)-1-(4фторфенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочев и на 617.3 ЬС 539.03 [М+НГ Методиках 4,5,6 и 2
55 .л Р (К)-1-(1-(3-фтор-5(1,1,2,2-Т етрафтор этокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2-Фенил этил)-3-(3,3,3-Трифтор пропил )мочевина 617.3 ЕС 565.36 [м+нг Методиках 3,4, 5, 6 и 9
- 116 015226
Таблица 2
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин/ моле к, масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
56 ₽ (Ε)-4-φτορ-Ν-(1-(3- 617.3 Методиках 4,5,6 и 7
ГН( фтор-5- ЬС
||| У Г (трифторметид)фенил)- 568.30
1’(4-фторфеиил)-2’ [м+нг
У-Ζν #А фенилэтил)-3-
Нц \=/ г (трифторметил)бензамид
57 ΞΑΓ (5>4-φτορ-Ν-(1-(3- 617.3 Методиках 4, 5, 6 и 7
. СН фтор-5- ЬС
Ή] ΗΗ-ί^ (трифторметил)фенил)- 568.24
1 -(4-фторфенил)-2- [М+Н]+
у фенилэтил)-3-
(тр ифтормети л )бе нзами д
58 « и N-(1,Ьбис(3-фтор-5- 3.83 ЬС Методиках 1 и 7
У Н, (трифторметил)фенил)- 568.3
2-фенилэтил)-4- [М+Н]*
ДаК фторбеизамид
у \Ζ^ Р
59 μ (5)-Ν-( 1-(3,4- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 7
Т $ V-/ дифторфенил)-1 -(3- ЬС
ЧЛ, рЛ| фтор-5- 586.26
νΗρ*~4 (трифторметил)фенил)- [М+Н]+
р Р ·/ / ^\ С. 2-фенилэтил)-4-фтор-3-
/у θ (трифторметил)бензам ид
60 Л Р (Κ)-Ν-(1-(3,4- 3.93 ЬС Методиках 4,5, 6 и 7
1 Гм дифторфенил)-1 -(3 - 497.3
VI .... Н^г фтор-5- [М+Н]*
(трифторметил)фенил)-
ν Гу 2-фенилэтил)-4-фтор-3-
Х> о V (три фтормети л)бензамид е
61 (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 7
I Гн фтор-3-метоксифенил)- ЬС
нГ 1-(3-фтор-5- 544.35
(трифторметил)фенил)- [М+Н]*
2-фенилэтил)-3-
К} о Р метилбензамид
62 Р (К)-3,4- дифтор-Ν-(1 -(4- 617.3 Методиках 4,5, 6 и 7
< <гС, фтор-3-метоксифенил)’ 1 - ЬС
(З-фтор-5- 570.32
и д (трифторметил)фенил)-2- [М+Иа]*
у Цк Ъ фенилэтил)бензамид
Р У-чГД ЛА
Г Ну V/ Р
- 117 015226
63 Ο Ρ (Κ)-3-φτορ-Ν-(1-(4фтор-3-метоксифенил)1 -(3-φτορ-5(трифторметил)фенил) 2- фенилэтил)бензами д 617.3 ЬС 530.33 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 7
64 Дг^ К£Ь Γ (К)-3,5-дифтор-Ы-( 1-(4фтор-3-метоксифенил )1 -(З-фтор-5(трифторметил )фенил)2-фенилэтил) бе нзам ид 617.3 ЬС 548.33 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 7
65 χχ удЪ Γ (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ·3метоксифе и ил)-1 -(3 фтор-5(трифторметил)фенил)2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 617.3 ЬС 580.36 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 7
66 Ух·^' К}Ь Ρ (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4фтор- 3- метоксифенил )- 1- (3-фтор-5(трифтормстил)фсиил)- 2- фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 617.3 ЬС 598.36 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 7
67 < $ /ΜίΚ 0 Κ}Ο Ρ (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3метоксифенил)-)-(3фтор-5(трифторметил)фенил)2-фенилэтил)-6(трифторметил) гйсойпамид 617.3 ЬС 581.34 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 7
68 ^>-0 ο Ρ (Κ)-4-φτορ-Ν*(1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -1 -(4-фторфе яил)- 2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 617,3 ЬС 616.17 [М+Н]* Методиках 4, 5,6 и 7
69 χ® V (Κ)-Ν-(1-(3-φτορ-5(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил) -1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 617.3 ЬС 598.37 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 7
70 Xм 4рЬ Ρ (Κ)-Ν-(1-(3-φτορ-5(трифторметил)фенил)1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 617.3 ЬС 550.36 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 7
- 118 015226
71 А-Я > (8)-Ы-(1-(3-хлор-4фторфенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэто кс и) фенил) -2-фенилэтил)-3(трифторметил)бенаамид 617.3 ЕС 632.32 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 7
72 (£)-Ν-( 1-(2,4дифторфенил)-1 -(3фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 617.3 ьс 616.34 [М+Н]* Методиках 4,5, 6 и 7
73 ая (Κ)-Ν-( 1-(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -1 -(3-фторфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид е 617.3 ьс Ν. наблюдав мый [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 7
74 А~У АА> Р (5)-Ν-(1-(3-χπορ-4фторфенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид е 617.3 ЬС 650.08 [М+Н]* Методиках 4,5,6 и 7
Таблица 3
Пр. Структура Наименование Время Получают в
Νο. задерж. соответствии со
мин,/ способом, описанным
молек. в:
масса
75 (К)-1-хлор-3-((К)-1-(4- 617.3 Методиках 3,4, 5, 6 и 8
Ά Ά”' фтор-3- ЬС
(трифторметил)фенил)- 586.43
1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2-фенилэтиламино) пропан-2-ол [М+Н]*
76 (8)-1-хлор-3-((К)-Ь(4- 617.3 Методиках 3,4,5,6 и 8
А7 фтор-3- ЬС
(трифторметил)фенил)- 586.43
ьАЪ 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил [М+Н]*
Р )-2-фенилэтил амино) ггропан-2-ол
77 НОр Р (К)-1,1,1 -трифтор- 3 ((К)-1-(3-фтор-5- 617.3 ЬС Методиках 4, 5, 6 и 8
(трифторметил)фенил)- не наблюл
I -(4-фторфенил)-2фенилэтиламинсОпропа [М+Н]*
Р н-2-ол
78 Π 34 (К)-1, 1,1-трифтор-3- 617.3 Методиках 4,5,6 и 8
((8)-1-(3-фтор-5- ЬС
(трифторметил)фенил)- ненаблюд.
Р 1 -(4’фторфенил)-2фенилэтиламино)пропа н-2-ол [М+Н]*
79 ‘Чс1' (К)-3-(1,1-бис(3-фтор-5- 617.3 Методиках 4, 5, 6 и 8
(трифторметил)феиил)- ЬС
2-фенилэтиламино)- ненаблюд.
1,1,1 -трифторпропан-2- [М+Н]*
АЪ я ол
80 (К)-3-( (К)-1-(3,4- 617.3 Методиках 4, 5,6 и 8
дифторфеннл)-1-(3фтор-5- ЬС ненаблюд.
(трифторметил)фенил)- 2-феиилэтиламино)- 1,1,1 -трифторпропан-2- [М+Н]‘
Р ОЛ
81 -А ЗУ |£ ни—' р (К)-3-((8)-1-(3,4- 617.3 Методиках 4,5,6 и 8
дифторфенил)-1 -(3 - ЬС
фтор-5- ненаблюд.
(трифторметил)фенил)- 2-фецилэтиламино)- 1,1,1 -трифторпропан-2- [М+Н]*
ол
- 119 015226
Дополнительные соединения по настоящему изобретению получают с помощью методик, аналогичных тем, которые описаны выше и дополнительным методикам, описанным ниже.
Пример 82
1-(1,1-бис-(3 -(Трифторметокси)фенил)бут-3 -енил)-3-циклопентилмочевина Методика 11
Бис(3-(трифторметокси)фенил)метанон
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по примеру 2, методика 4 получают бис(3-(трифторметокси)фенил)метанон. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. На млн 7.39-7.45 (м, 1Н),) 7.36 (м, 1Н), 7.25 (д, 1= 15.92 Гц, 1Н), 7.15-7.20 (м, 1Н); 13С ЯМР(СОС13) δ ч. На млн 193.27, 149.29, 138.66, 130.10, 128.27, 125.23, 124.26, 122.26, 121.69, 119.13, 116.56; ЬС-М8 (Е8Т) 351.2 (М+Н), время задержки = 4.0 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
(К)-М-(Бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 5 получают (К)-М-(бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид.1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч. На млн 7.62-7.28 (уширенный, м, 8Н), 1.34 (с, 9Н); ЬС-М8 (ЕБО 454.28 (М+Н), время задержки = 4.12 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
1-(1,1 -Бис(3-(трифторметокси)фенил)бут-3 -енил)-3-циклопентилмочевина
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методиках 6 и 2 получают 1-(1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)бут-3-енил)-3-циклопентилмочевину. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. На млн 7.41 (т, I = 7.96 Гц, 2 Н), 7.37-7.31 (м, 2 Н) 7.27 (м, 2 Н), 7.18 (д, 1= 8.08 Гц, 2 Н), 5.48-5.36 (м, 1 Н), 5.25-5.15 (м, 3 Н), 4.10 (с, уширенный, 1 Н), 3.86-3.96 (м, 1 Н), 3.17 (д, 1= 6.82 Гц, 2 Н), 1.86-1.76 (м, 2 Н), 1.53-1.42, (м, 4 Н) 1.18-1.07 (м, 2 Н); ЬС-М8 (Е8Т) 503.33 (М+Н), время задержки = 4.26 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода).
(К)-1 -(3,3-дифторциклопентил)-3-(2-фенил-1,1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)мочевина
- 120 015226
Методика 12 лк
ί) оха1у! сНЮгМе, ИаМ3 ОН ΤΒΑΒ,ϋΜΡ о Η) ОАЗТ, цсм πη 6Ν нс!
ЫН2.НС1 оха!у1 ск!огм1е = оксалнлхлорид
К раствору 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (2.85 г, 22.2 ммоль) в сухом 0Η2Ο2 (4 мл) добавляют оксалилхлорид (2.0М в дихлорметане, 13 мл) при температуре 0°С в течение более 15 мин, а затем ДМФА (50 мл) После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч (0°С до комнатной температуры). Затем добавляют бромид тетрабутиламмония (35 мг), а затем раствор азида натрия (2.17 г, 26.7 ммоль, в минимальном количестве Н2О, 9 мл) при температуре 0°С и полученную светло-коричневого цвета реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Ход реакции котролируют и при завершении органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют ΟΗ202 (3x8 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и фильтруют через 2 см плотный слой из силикагеля. Плотный слой из силикагеля промывают ΟΗ202, затем дважды 10% ЕЮАс в ΟΗ202. Полученный фильтрат бледно-желтого цвета частично концентрируют. Добавляют бензиловый спирт (25 мл) и оставшийся ΟΗ202 удаляют в вакууме. Светлокоричневого цвета раствор нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч. После его охлаждения до комнатной температуры, коричневого цвета раствор отгоняют в вакууме. Бензиловый спирт собирают и оставшееся густое коричневого цвета масло очищают с помощью флеш хроматографии (120 г 81О2, 040% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы обеспечить бензил-3-оксоциклопентилкарбамат в виде масла бледножелтого и бесцветного цвета (2.39 г, 46% выход). 'Η ЯМР (СОС13, 400 МГц): 7.35 (м, 5Н), 5.09 (с, 2Н), 4.87 (уширенный, 1Η), 4.28 (м, 1Η), 2.63 (м, 1Η), 2.39-2.15 (м, 4Η), 1.86 (м, 1Η). 13С ЯМР (СПС13, 400 МГц): 215.7, 155.8, 136.2, 128.6, 128.3, 128.2, 66.9, 49.3, 45.2, 37.0, 29.9. ^/Μ8:[Μ+Η] = 234.1.
К раствору бензил-3-оксоциклопентилкарбамата (2.32 г, 9.96 ммоль) в ΟΗ202 (10 мл) добавляют ЭА8Т (4.3 мл, 28.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь приобретает коричневый цвет, пока происходит встряхивание при комнатной температуре в течение ночи. Когда превращение, определяемое с помощью ЭТЬС, закончится, медленно добавляют рассол при температуре 0°С, чтобы погасить реакцию [Предупреждение: Энергичное взаимодействие]. Добавляют СШСЕ и раствор экстрагируют 0Η2Ο2 (3 х 10 мл). Объединенные органические фазы сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (40 г 81О2, 0-40% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить бензил-3,3-дифторциклопентилкарбамат в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.5 г, 59%). 'Η ЯМР (СПС13, 400 МГц): 7.35 (м, 5Η), 5.09 (с, 2Н), 4.90 (уширенный, 1Η), 4.23 (м, 1Η), 2.50 (м, 1Н), 2.251.98 (м, 4Н), 1.70 (м, Ш). 13С ЯМР (СПС13, 400 МГц): 155.6, 136.2, 128.6, 128.3, 128.2, 66.9, 50.86, 49.3, 42.6 (т), 34.2 (т), 30.6.19Р ЯМР (СПС13, с СРС13 как стандарт, 400 МГц):-88.2(м, 1Р),-91.4(м, 1Р).
Бензил-3,3-дифторциклопентилкарбамат (1.5 г, 5.88 ммоль) в 6Ν Ηί,Ί (6 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, коричневого цвета раствор экстрагируют ЕьО (2x2 мл), чтобы удалить непрореагировавший исходный продукт и толуол. Водную фазу сушат в 8рееά Уас с нагреванием, что дает гидрохлорид 3,3-дифторциклопентанамина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0.79 г, 85% выход). 1Н ЯМР (МеОО-ά,ι, 400 МГц): 4.79 (м, 1Η), 2.62 (м, 1Η), 2.32 (м, 2Н), 2.18 (м, 2Н), 1.87 (м, Ш).13С ЯМР (МеОБ-Фд, 400 МГц): 131.4 (т), 41.0 (т), 34.8 (т), 28.9. 19Р ЯМР (МеОБ-ф, с СРС13 как стандарт, 400 МГц):-93.0 (м, 2Р). ЬС/М8: [М+Н] = 121.9.
I) р№>зрЬепу| сЫогоСоппЛе К2СО*,ПЙ?
П) 3,ЗчЛПиогасус!ореп1у1 ат11М {Вв%ееШ8) рЬепу! сЫогоГогта1е = феннлхлорформиат, ЛШиогосус1оргп1у1 = дифторциклопентнл
2-Фенил-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамин получают, как описано для методики 6. К раствору 2-фенил-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамина (77 мг, 0.17 ммоль) в СШСР (1 мл) добавляют К2СО3 (241 мг, 1.7 ммоль), а затем 4-нитрофенилхлорформиат (70 мг, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, пока исходный продукт не израсходуется. Раствор разбавляют ΟΗ202 и промывают NаΗСΟ3. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ΟΗ202 (3х). Объединенный органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в безводный 0Η2Ο2 (1.6 мл) и указанную смесь используют в виде базового раствора промежуточного карбамата (0.11 М в 0¾¾).
4-Нитрофенил-2-фенил-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этилкарбамат (400 мкл указанного со- 121 015226 храненного раствора 0.044 ммоль) добавляют в колбу, а затем гидрохлорид 3,3-дифторциклопентанамина (14 мг, 0.087 ммоль, 66.4%ее К) и основание Ханига (15 мкл, 0.087 ммоль). Ход реакции котролируют до исчезновения карбамата. При завершении реакционную смесь разбавляют №2Ο2, промывают последовательно ΝηΗίΌ.ί и БЫ NаΟн и экстрагируют 0¾¾ (3х). Объединенную органику сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистку остатка осуществляют с помощью препаративной №БС (УМС СотЫргер ОЭ8-А 30x50 мм; мобильная фаза: 10% смесь МеОН /90% Н2О/0.1% раствор ТЕА), чтобы обеспечить желаемую мочевину (9.1 мг) в виде пленки. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСк диастереомерная смесь, приблизительно 83:17) δ 7.36 (т, 1= 7.5 Гц, 2Н), 7.22-7.10 (м, 7Н), 7.06 (с, 2Н), 6.65 (д, 1= 5.0 Гц, 2Η), 4.89 (с, 1Η), 4.33-4.24 (м, 1Н), 4.23-4.14 (м, 1Н), 3.76 (с, 2Н), 2.42-2.30 (м, 1Н), 2.13-1.93 (м, 3Н), 1.77-1.67 (м, 1Η), 1.48-1.41 (м, 1Η); БС/М8 (смесь МеΟΗ/Η2Ο/NΗ4Οас мобильной фазы), время задержки = 4.26 мин; [М+Н] = 589.3.
(К)-Ы-(4-Фтор-3 -(трифторметил)бензил)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтанамин
К (К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (21.5 мг, 0.057 ммоль) в дихлорэтане (0.5 мл) в 2-х секционной колбе добавляют 4-фтор-3-(трифторметил)бензальдегид (21.9 мг, 0.114 ммоль), а затем каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь встряхивают в течение 20 мин при комнатной температуре перед добавлением NаВΗ(ΟΑс)-3 (36.3 мг, 0.171 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют и остаток очищают с помощью препаративной ΗΡΕί’ (рНепоиипех С18 колонка, 21x100 мм, 5 мк), используя смесь МеОН/Н2О (с 0.1% раствором ТЕА), что дает (К)-Ы-(4-фтор-3-(трифторметил)бензил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил) фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (17.5 мг, 46% выход). ЬСМ8: 4.32 мин (4 мин градиент, смесь МеОН/Н2О 0.1% раствор ТЕА); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. На млн 3.783.91 (м, 4 Н), 6.60 (д, I = 7.47 Гц, 2 Н), 7.14-7.27 (м, 7 Н), 7.35-7.48 (м, 6 Н).
Таблица 4
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ мо лек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
85 X” 1-(2,2,3,3,3- пентафторпропил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил )этил)мочевина 4.30 ЕС 617.3 [М+Н]+ Методиках 11 и 12
86 X (ΥτΓ0 Р 7--\ О О— 1 -циклопентил-3-(2-(2метоксифенил)-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил ) этил)мочевина 3.92 ЕС 583.03 [М+НГ Методиках 11 и 2
- 122 015226
Таблица 5
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек, масса. Получают в соответствии со способом, описанным в:
87 η 2-фенокси-Ы-(2-фенил-1,1- 4.37 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 590,16
(трифторметокси)фенил) [М+Н]4
I этил)пропанамид
''Ύ Ч|
ч! )
88 } 2-фенил49-(2-фенил-1,1 - 4.39 ЬС Методиках 11 и 7
ч Л бис(3- 588.22
жХХ1 Р ИЧЛ X 3 (трифторметокси)фенил) этил)бутанамид [М+Н]+
89 к 4-мегил-3-нитро-И-(2-феиил- 4.31 ЕС Методиках 11 и 7
( 1,1-бис(3- 605.15
(трифторметокси)фенил)этял [М+Н]4
ни ^о )бензамид
Ч-* [1
90 !\’-(2-фенил-1,1 -бис(3- 4.24 ЕС Методиках 11 и 7
(трифторметокси)фенил) 546.14
>ио Ч] этил)бензамид [М+Н]4
)
91 ί 2-фтор-М-(2-фенил-1,1- 560.14 Е Методиках 11 и 7
и τ' -Г бис(3- С
т€ х> (трифторметокси)фенил) 564.09
) Ч| этил)бензамид [М+Н]4
92 г 2-метил-Н-(2-фенил-1,1- 560.14 Е Методиках 11 и 7
1 'Г ч бис(3- С
>ис •X. (трифторметокси)фенил) 560.14
этил)бензамид [М+Н]4
)
93 |ί З-хлор-Ν-(2-фенил-ϊ, 1 - 4.36 ЕС Методиках 11 и 7
1 т 6ис(3- 580.09
>,.0 X (трифторметокси)фенил) [М+Н]4
Ч этил)бензамид
1¾^ )
94 З-этокси-Ν-(2-фенил-1,1- 4.32142 Методиках 11 и 7
гГ 'V о бис(3- 590.16
яХ1 (трифтормето кси)фенил) этил (бензамид [М+Н]4
ни ЧО н Ч|
И4
§
95 -С X Ν-(2-φβΗΐιπ-1,1 -бис(3- 4.36 ЕС Методиках 11 и 7
с Ύ Л (трифторметокси)фенил) 614.1
г этип)-3- [М+Н]4
хо ни Ч 'Χί (трифторметил)бензамид
>и Ч* 3 4
96 Р 4-φτορ-Ν-(2-φβιπυι-Ι,1- 602.16 Ь Методиках Н и 7
(* л бис(3- С
(трифторметокси)фенил) 564.12
о НМ ^о этил)беюамид [М+Н]4
X
- 123 015226
97 ях X 1 ч X 4-м етокси-ЕЬ(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторметокси) фенил) этил) бензамид 602.16 Ь С 576.15 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
98 λΧ I нцг % Д-трет-бутил-Ν-(2-фенил1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)бензамид 602.16 ьс 602.16 [М+Н]* Методиках 11 и 7
X)
99 Я [<4 Д х Л Хт Ч) 'ТГ 4-метил-Ы-<2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этил) бензамид 4.30 ЕС 560.14 [м+нг Методиках 11 и 7
я* Ό
100 г хо й^° ^0 метил-2-оксо-2-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторКпэтокси)фенил) этиламино)ацетат 4.13 ЬС 528.08 (М+НГ Методиках 11 и 7
101 >ис л л ζ этил-2-оксо-2-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этилам ино)ацетат 4.18ЬС 542.14 [М+Н]4· Методиках 11 и 7
>ν и
102 4>° 2-метил-1-оксо-1 -(2-фенил1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этиламино)пропан-2илацетат 4.19ЬС 570.15 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
103 ΛΧ *%Хо 1Х Ν-(2-φε нил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил) изобутирам ид 4.22 ЬС 512.14 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
X X
104 2-этил->Н2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)гексанамид 4.45 ЬС 568.21 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
О и
- 124 015226
105 1 И /ЧХ® метил-4-оксо-4-(2-фенип-1,1бис(3- (три фтормето кс и }фе н и л) этилам ино)бутаноат 4.17 ЕС 556.13 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
г >ν □
106 'χ 1 этил-4-оксо-4-(2-фенил-1,1- 4.21 ЬС Методиках 11 и 7
Ау^о бис(3- 570.15
к (трифторметокси)фенил) 1М+Н]+
с г ίΓ^ ЧиХ этилам ино)бутаноат
хЛ Т^ 1ί
>к- 1 к О
107 ГО1 (1К,2К)-2-фенил-Ы-(2- 4.37 ЬС Методиках 11 и 7
ν> ч/ фенил-1,1-бис(3- 586.15
у 5 (трифторметокси)фенил)этил [М+Н]+
'АО нн-^о т^ 1Г ) циклопропанкарбоксамид
х^ X ч э
108 о N-(2- фенил-1,1 - бис( 3- 4.27 ЬС Методиках 11 и 7
X (трифторметокси)фен и л)этил 524.13
ао ны^Х )циклобутанкарбоксамид [М+Н]+
А |1 0
109 η РЦ2-фенил -1,1 -бис(3- 4.32 ЬС Методиках 11 и 7
хл* Υ (трифторметокси)фен ил)этил 538.14
1 Η«ΑΟ [[ )циклопентанкарбоксамид [М+НГ
О
ПО 3 -циклопентил-Ν- (2-фенил- 4.48 ЬС Методиках 11 и 7
1,1-бис(3- 566.17
(трифторметокси)фенил) [м+нг
ас 1 ны^'^о Τ1Ϊ этил) пропанам ид
Л,
111 чг 2-(4-фторфенил)-14-(2- 4.29 ЬС Методиках 11 и 7
и фенил-1,1-бис(3- 578.1
гЗ Г4 (трифторметокси)фенил)этип [М+НГ
II )ацетамид
о
112 п г* 2-хлор-5-фтор-И-(2-фенил- 4.27 ЕС Методиках 11 и 7
1,1-бис(3- 598.06
Я1 (тр ифторметокси)фенил)этил [М+НГ
XX ) бензамид
Л. О
- 125 015226
ИЗ X) 3-х лор-2-φτορ-Ν-(2-фенил 1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)бензамид 4.35 ЕС 598.04 [М+Н]* Методиках И и 7
114 4-метил-Ы-(2-фенип-1,1бис(3- (трифтормето кси)фенил) этил)-3- (трифторметил)бензамид 4.43 ЕС 628.11 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
115 Ак 2-хлор-Ы-(2-фенил-1,1 - бис( 3 (трифтор метокси)фев ил) этил)-5(трифторметил)бензамид 4.36 БС 648.05 [М+Н]* Методиках 11 и 7
116 / г е«7 Ν-(2-φεΗΗΒ-1,1-бис(3(трифторм его кси)фенил) этил) бе нзофура н-2- карбо ксам и д 4.39 БС 586.12 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
хл) Х
117 9 4-фенокс и-Е1-(2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси)фенил) этил)бутанамид 4.39 БС 604,16 [М+Н|* Методиках 11 и 7
118 О А 4-хлор-2-фтор-Ы-(2-фенил1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)этил )бензамид 4.39 ЕС 598.1 [М+Н]* Методиках 11 и 7
>МЭ '
119 7x9 А ίΎΑο Т4-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси) фенил )эти л )-2-о-то л ила цетам ид 4.35 БС 574.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
глчЬ '
- 126 015226
120 'ο Ό 3-Μ6ΤΜπ-Ν-(2-φβιπυι-1,1бис(3(трифторметокси)фенил)этил ) бензо фуран-2- карбоксамид 4.57 IX 600.14 [М+Н]* Методиках 11 и 7
121 2 Л-дифтор-4-метил- N-(2- 4.40ΙΧ Методиках 11 и 7
фенил- 1,1-бис(3- 596.1
(трифторметокси)фенил )этил [м+нг
0 ο )бензамид
122 с Ы-(2-фенил- 1,1-бис(3- 4.19ΙΧ Методиках 11 и 7
, Α,Ϊ (трифторметокси) фенил )этил 536.13
и ίΐγ4* ο )фуран-2- карбоксам ид [м+нг
κι ΓΪΙ Μ
127 5.^ 3-нитро-М-(2-фенил-1,1 - 4.19ΙΧ Методиках 11 и 7
ό 'чг' бис(3- 559.22
(трифторметил)фенил)этил) [м+нг
κΧ) ₽·π бензамид
128 °** >° 4-нитро-Ы-(2-фенил-1,1- 559.21 Методиках 11 и 7
бис(3- ЬС
Γ1Ι (трифторметил)фенил)этил) 559.21
бензамид [м+нг
У | ην* ^'ο
-Η τ τ **4|
ί А 1 Ο
-χΑΛ ₽Ί ρ
129 ’ΥΊ 2,5-дифтор-Г4-(2-фенил-1,1- 4.19ΙΧ Методиках 11 и 7
-ρ бис(3-(трифторметил)фенил) 550.21
τ (Γ>Αο этпп)бензамид [М+НГ
^Ί
ρ А 4 П
-ОЦ1 ρ*Ί ρ
130 I 3,4-дифтор-1Ч-(2-фенил-1,1- 4.22 IX Методиках 11 и 7
ΠΓ бис(3-(,1рифторметил)фенил) 550.2
Ύ этил)бензамид [М+Н]*
1^4 Λ,
Ι| 1
Ρ γι! рч„^ЧьХ ρ ^>1
- 127 015226
131 |Ι иОж ΡΠ Г Ρ Ε'Π Ρ ''мэ ГО 3-циано-ЬГ-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметил }фенил )этил) бензамид 4.10 ЬС 539.2 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
132 4 Ά А 3, 5 -дифтор-ЬГ-(2-феиил-1,1- 4.24 ЬС Методиках 11 и 7
Н бис(3-(трифторметил)фенил) 550.21
с £41 •’ί X -Ч хУ этил)бензамид (м+нг
Ρ А 1
133 (ίΑιβΑο А (8)-1 -оксо-1 -(2-фенил-1,1- 4.04 ЬС Методиках 11 и 7
1 б ис( 3-(трифторметил)фенил) 524.23
]Г этиламино)пропан-2- [Μ+ΉΤΓ
р р Ух иС Г (1 илацетат
134 к=Н 1 \ 4-метил-К- (2-фенил-1,1 - 4.14 ЬС Методиках 11 и 7
т бис(3- 536.2
ГЧ нм' А (трафторметил)фенил)этил)- [М+НГ
’Ч^А^Чф -Ч 1,2,3-тиадиазола-5-
Р'П 1 [ хУ карбоксамид
г у
135 -« Ш 2-фенил-1,1-бис(3- 573.21 Методиках 11 и 7
(тр ифтор метил )фенил)этил) ЬС
_ Η Ί™' ^0 тиофен-3-карбоксамид 520.17
ρ'Ί Г рН Ч( чУ [М+НГ
136 ΓΊ) | 2-фенил->1-(2-фенил-1,1- 573.21 Методиках 11 и 7
ЧА бис(3- ЬС
1И^1 X ζ (трифторметил )фенил)этил) 556.26
НН ρχ-Α-^χϊχ Чь бутанамид [м+нг
Р'Ч 1 г У Ί чУ
ρΊ Р ^
137 Ύ 0 2-оксо-2-( 2-фенил-1,1- 4.00 ЬС Методиках 11 и 7
.а бис(3- 510.2
л.1 (тр ифторметил)фенил) [М+НГ
ΗΝ А/чА]/ 'С Чт этилам иио)этилацетат
₽ А I |1
Р Е
- 128 015226
138 г Р^Т Р ?. 'Ί ϋ 2,3-дифтор-Ν·· (2-фе нил-1,1 бис(3(трифторметил)фенил) этил)бензамид 573.21 IX? 550.14 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
139 /? 5-нитро-Ы-(2-фенил-1,1- 573.21 Методиках 11 и 7
я бис(3- ьс
(трифторметил)фенил)этил) 549.16
Ζ4 фуран-2-карбоксамид [М+НГ
'1 1 ч’о
Р'! Т Ί
' Г * Р )
140 1 1 4-метил- 3 - Ηπτρο-Ν-(2- 573.21 Методиках 11 и 7
(Г Ύ % фенил-1,1-бис(3- IX?
г (трифторметил)фенил)этил) 573.21
бензамид [М+НГ
п
Е (Л [1 )
«А р*Ч Р
14] Ν-(2-φβΗΗπ-1,1-бис(3- 4.29 IX? Методиках 11 и 7
(тр ифтормети л)феиил )этил) 570.17
$ч бензо [Ь] тиофен-2- [М+НГ
карбоксамид
ρχ-Α^Αψ. ]Г *Ч]
р у
Р*Ч
142 ¢1 6-хлор-ЬГ-(2-фенил-1,1 -бис(3- 4.15 ЕС Методиках 11 и 7
( (трифгорметил)фенил)этил) 549.17
шсоппамид [М+НГ
Й 1 ·¥*
ρΊ 1 я Я ) Ч·
143 1 2, 4,5-трифтор-14-(2-фенил- 4.24 ЬС Методиках 11 и 7
[Г 7 1,1-бис(3- 568.2
л Т (трифторметил)фенил) [М+нГ
(Γη 11Н- к этил)бензамид
Х'ЧАл. т 'Ч.
* Г рП Р 1. )
- 129 015226
144 У 3-циклогексил-М-(2-фенил1,1-бис(3(трифторметил )фе кил) этил)пропанамид 4,44 ЬС 548.27 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
145 Ы-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.00 ЬС Методиках 11 и 7
т (трифторметил) фенил)этил) 505.18
изоксазол-5-карбоксамид [М+Н]*
'₽
р ₽
146 3 -хлор-Ν -(2- фе н ил-1,1 - 4.22 ЬС Методиках 11 и 7
бвс(3- 554.12
(трифторметил)фенил)этил) [М+Н]*
тиофен-2-карбоксамид
Р Р
147 Р 1 2-хлор-4-фтор-Ы-(2-фенил- 4.18 ЬС Методиках 11 и 7
η 1,1-бис(3- 566.15
ЧГ-о (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]+
ι(ΑκνΆ0 ензамид
И * Уч Н
уГУ
148 Хз 3-мет ил-Ν- (2-фе11 ил -1,1- 4.15 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 534.19
(трифторметил) фенил )этил) [М+Н]+
рууОО тиофен- 2-карбоксамид
Р г
149 2-хлор-14-(2-фенил-1,1- 4.17 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 549.17
т (трифтор м етил )фенил )этил) [М+Н]*
изоникотинамид
уо°
- 130 015226
150 --------------------Р-------------- ΓΗ 3-χπορ-4-φτορ-Ν-(2-фенил1,1 -бис(3- (трифторметил) фенил)этил)б ензамид 566.15 ЬС 566.15 [М+Н]* Методиках 11 и 7
Ρ Ρ Ε •^χ
4^ Ρ Γ Ά- 4 чА )
151 I ₽ 3, 4,5-трифтор-Ы-(2-фенил- 4.33 ЬС Методиках 11 и 7
Ρ \ •ЧХ 1,1-бис(3- 568.15
ι (трифторметил)фенил) [М+Н]*
г этил)бензамид
μν'”
Ύ*ι
Ρ Μ π
ν' Ρ у
152 А Е1-(2-фенил-1,1 -бис(3- 4.31 ЬС Методиках 11 и 7
οζ ^г (трифторм етил) фе нил)этил)- 568.17
2Н-хромен-3-карбоксамид [М+Н]*
ΗΜ*' ^ο
χΑ Ύ^ι
Κ Ρ Μ и
Ρ* Ρ |ί
153 Μ М-(2-фенил-1.1 -бис( 3- 4.17 ЬС Методиках 11 и 7
(трифторметил)фенил)этил) 554.16
Ά бензофуран-5 -карбоксамид [М+Н]*
ιί ΗΝ '^Ччо
’ Ρ г . Μ ||
Ρ' Ρ Ι|
154 Ύ Ίζ~71 2-хлор-6-мети л-Ν-(2-фени л- 4.23 ЬС Методиках 11 и 7
ι 1,1-бис(3- 563.15
I (три фторм етил) фенил)эти л)и [М+Н]*
„ ί ΗΝ*- ^Ο зоникотинамид
Ύχ
? Ρ Ν Μ |1
Ρ4 Εζ Ρ Ι|
155 I 2,3,4-трифтор-Ы-(2-фенил- 4.23 ЬС Методиках 11 и 7
I '4 Ί 1,1-бис(3- 568.12
.Д (трифторм етил) фенил) [М+Н]*
I этил)бензамид
/ ΗΝ*
Μ
Ρχ Ρ**
- 131 015226
156 Ту 3-фтор -4-мет ил-Е1-(2-фенил - 1,1-бис(3- (трифторметил)фенил)этил)б ензамид 4.24 ЕС 546,15 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
НН \Ъ ₽и ₽ ч0 Ό
157 (1 2- х лор-б-фтор-Ν -(2-фени л - 4.11 ЕС Методиках 11 и 7
Ас, 1,1-бис(3- 566.13
(трифтормети л) фе нил)этил)б [М+Н]+
П ] ΗίΑ Ч ензамид
Κ-χ4\ί??Χχ1χ* ТТ
р А м
И
158 Τ' А 5-хлор-2-фтор-61-(2-фенил- 4.27 ЕС Методиках 11 и 7
А> 1,1-бис(3- 566.09
(тр ифторметил) фенил)этил)б [М+Н]*
0 Ίην^ ^о ензамид
γΤ
рр η
АЦ1 рИ р
159 .......~т Ίι 2,б-дифтор-3-метил-М-(2- 4.13 ЬС Методиках 11 и 7
рАь. Ая фенил-1,1-бис(3- 564.15
о д (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]*
„ I 1А ч ензамид
ΊίΑ
₽ л М
άα ГЧ Р
160 4-фенил-М-(2-фенил-1,1- 4.30 ЬС Методиках 11 и 7
кА бис(3- 556.21
η (трифторметил)фенил)этил) бутанамид [М+Н]*
'0 ϊΑ
’Ά ρ*Ί г М
161 0 ЬГ-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.28 ЬС Методиках 11 и 7
V (трифторметил)фенил)этил) 570.12
бензо [Ытиофен- 3 - [М+Н]*
| [ нгг чо карбоксамид
'чУУ-А.ь- γΤ
’р Л м
АМ Р’Ч Е
- 132 015226
162
163
2,4,б-трифтор-М-(2-фенил1,1-бис(3(трифторм етил)фен ил) этил)бензамид
2,3,6-трифтор-51-(2-фенил4,
1-бис(3(трифторметил)фенил) этил)бензамид
166
164
165
З-метил-Ν-(2-фенил-1,1бис(3(трифторметил)фенил)этил) пентанам ид
4- м етил-Ν- (2-фенил-1,1бис(3(тр и фторм етил)фенил)этил) пентанамид метил-5 -оксо-5-(2- фенил· 1,1-бис(3(трифторметил)фенил) этиламино )пентаноат
4.12 ЬС
568.11 [м+нр
4.11 ЬС
568.15 [М+Н]+
4.24 ЬС
508.26 [м+нг
4.25 ЬС
508.19 [М+Н]+
4.06 НС
538.2 [М+Н]+
Методиках 11 и 7
Методиках 11 и 7
Методиках 11 и 7
Методиках 11 и 7
Методиках 11 и 7
Г1-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметил)фенил)этил) пиваламид
4.18 ЬС
494.19 [М+Н]+
Методиках 11 и 7
- 133 015226
168 у |Г ]нн Р*Ч | Р Г г***! р г 00 ) 2-фтор-Ы-(2-фенил-1,1 бис(3(трифторметил)фенил)этил)5-(трифторметил)бензамид 4.26 ЬС 600.1 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
169 1 2-метил-Ы-(2-фенил-1,1- 4.1614? Методиках 11 и 7
г бис(3- 494.19
о нм А, (трифторметил )фенил)этнл) [М+Н]+
бутанамид
'р л й
Р у
170 1 А 4-фтор-N-(2 -фенил-1,1- 4.30 ЕС Методиках 11 и 7
г ЧА бис(3- 600.12
к (тр ифторм етил)фенил)этил)- [М+Н]*
С 3-(грифторметил)бензамид
Η Ίηη'
ЧА
' ₽ Г х м п
рЯ р у
171 2-метил-19-(2-феиил-1,1- 4.22 ЬС Методиках 11 и 7
к < бис(3- 508.26
А (трифторметил )фенил)этил) [М+Н]*
\Α^Αψ Άα пентанамид
₽ 1 Т [Л . и п
Р’1 Р 1|
172 3-фтор-Ы-(2-фенил-1,1- 4.35 ЕС Методиках 11 и 7
Ύ у\ бис(3- 600.2
И (трифторметил (фенил )этил)- [М+Н]*
Ιίΐκκ'' % 5-(трифторметил)бензамид
\ААЕ ЧЧ
Г'
ρΉ Р
173 1 2,3,5-трифтор-К-(2-фенил- 4.22 ЕС Методиках 11 и 7
и 1,1- 568.11
бис(3-(трифторметил (фенил) [М+Н]*
'‘^0 ''''АГ'Ч этил (бензамид
рч Т г Р и )
- 134 015226
174 рЛ г г А 1 НЫ^ТО А3 Р 3,4-димстил-М-(2-фенил-1,1бис(З-Сгрифторметил)фенил) этил)бензамид 4.26 ЬС 542.2 [М+НГ Методиках 11 и 7
175 X 3,3,3-трифтор-М-(2-фенил- 4.07 ЬС Методиках 11 и 7
гл Ы-бис(3- 520.14
(ΐ А иХо (трифторметил)фенил) [М+Н]*
χΧ этил)пропанамид
* АО
Λ, Г’ хи
176 Ν-12-фенил-1,1 -бис(3- 4.06 ЬС Методиках 11 и 7
(трифторметил)фенил)этил) 504.15
ιί х шКап-З-карбоксамид [М+Н]*
кА
Ρ г Ли
?Ч г* хи Р
177 г\ 4-метил-М-(2-фенил-1,1- 4.06 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 504.15
ιί (трифторметал)фенил)этил) [М+Н]+
ρ'Χ- Χχχ охаго1е-5-карбоксамид
Р АО
Рч г'' хи Р
178 1 2-( димети ламино)-К -(2- 3.50 ЬС Методиках 11 и 7
_ X 1нХо фенил- 1,1-бис(3- 495.22
ί (трифторметил)фенил)этил) [М+Н]*
Г._Х ХХ ацетамид
р до
к г' хи Р
179 и 3-метокси-1Ч-(2-фенил-1,1 - 4.06 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3-(трифторметил)фенил) 496.19
Ά Υ этил)пропанамид [М+Н]*
ίί
г. Έ, χχχ
Р Р Αυ
Р^ ?* хи Р
- 135 015226
180 ρΊ Τ ' «А ρΊ ρ χ №. 2,4-диметил-И-(2-фенил-1,1бис(3 -(трифторметил)фенил) этил)бензамид 4,23 ЬС 542.19 [М+Н]* Методиках 11 и 7
181 I 2-(3,5-дифторфенил)-М-(2- 4.21 ЬС Методиках 11 и 7
< > фенил-1,1-бис(3- 564,15
к (трифторм етил )фенил)эти л) [М+Н]*
ΡΊηΑ ацетамид
Λ
Γ
182 к ν-Γ 3-хлор-2-фтор-Ы-(2-фенил- 4.38 ЬС Методиках 11 и 7
С'у?’ Υ Ά 1,1-бис(3- 634.17
(трифторметил)фенил)этил) - [М+Н]*
Ρ 1 [Γ^Ί ηΧ % 5- (тр ифторметил )бензамид
аАДъ-- π
ιό |Ι
чАх ρ*! Ρ
183 1 -этил-3-метил-М-(2-фенил- 4.17 ЬС Методиках 11 и 7
*? 1,1-бис(3- 546.27
4¾. ] (трифторметил)фенил)этил)- [М+Н]*
<% нм 1 часа-пиразол-5 -карбоксамид
’Чх'ХХр'' τΓ
ρ Λ Η
-<χΜ ρ'Π Ρ
184 \ 1,5-диметил-N-(2-фенил -1,1 - 4.09 ЬС Методиках 11 и 7
Ν' ί ? бис(3- 532.27
% (трифторм етил)фенил)этил)- [М+Н]*
....) часа-пиразол-3-карбоксамид
|ί
₽ η |Ι
ρΠ ρ
185 4 3-метил-Ы-(2-фен ил-1,1 - 528.26 Методиках 11 и 7
ι бис(3- ЬС
Γ (трифторметил) фенил)этил)б 528.26
_ |[ 1к4 ензамид [М+Н]*
π 'Чь
₽ ₽ Λ |Ι
₽< Ρ
- 136 015226
186 г„ г* ч^А^Аь Р Г Р*Ч ₽ X ) Ах 2- φτορ-Ν-(2- фенил -1,1 бис(3(трифторметил)фенил)этил)- 3- (трифторметил)бензамид 4.23 БС 600.17 [М+Н]* Методиках 11 и 7
187 ί А 2,6-дифтор-Н-(2-фенил-1,1' 4.07 ЕС Методиках 11 и 7
л А г бис(3- 550.17
А (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]*
ч^А^АЬ А ензамид
р * лА р'! |Ι )
188 ιΡι 3-фенил-М-(2-фе нил-1,1 - 4.25 БС Методиках 11 и 7
и1 бис(3- 542.26
7 (трнфторметил)фенил)этил) пропанамид [М+Н]*
ΙίΆΐΗΙ Ά
ΑΑΑι. ιί А
Р Г |ί Ίι А
!|
И
189 г М-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.06 БС Методиках 11 и 7
О нм (трифторм етил)фени л )этил) 466.25
Ρχ пропионамид [М+Н]*
г Р г |Ι ο
РА<^ Р^Т Р И
190 г А М-(2-фснил-1,1-бис(3- 4.26 ЕС Методиках 11 и 7
1 •А (трифторметил)фенил)этил) 520.26
X циклоге ксанакарбоксам ид [М+Н]*
б 1 нн
| <гАь
Р * А п
Ч>4 1|
191 (Г ή I 2-((2-фенил-1,1 -бис(3- 4.07 ЕС Методиках 11 и 7
А А (трифторметил)фенил)этил) 572.22
1 ΡιΑ ч карбамоил)фенилацетат [М+Н]*
Р*' -А$А>·' υό ρ'Ί Ρ X
- 137 015226
192 υί. Ρν ρ' σ' ΗΝ^Ο 3-фтор-М-(2-фенил-1,1бис(3- (трифтормети л) фенил)этил) бензамид 4.17 ЬС 532.21 [м+нг Методиках 11 и 7
г' Ρ ?0 )
193 этил-3 -оксо-3 - (2- фенил-1,1- 4.10 ЕС Методиках 11 и 7
бис(3-(трифторм етил)фенип) 539.2
<Д > этиламино)пропаноат [М+Н]+
ί* Χο
к Л. ЯТЯ
Ρ Γ Μ |)
Рч Ρ-* Ρ ]|
194 Й Ш 4-циано- N - (2-фенил-1,1- 4.10 ЕС Методиках 11 и 7
бис(3- 539.2
(трифторметил )фе ни л )эти л) [М+нГ
у бензамид
ί ΗΝ
₽ ? Γ . Μ 71
ν-''Чк Ι|
195 [Γ σ 2-хлор-И-(2-фенил-1,1- 4.13 БС Методиках 11 и 7
1 бис(3- 548.17
I (трифторметил)фенил)этил) [М+Н]+
ΗΝ' 4 бензамид
Ρ Γ Μ π
Ρ-* Ρ
196 σ 2-метокси-М-(2-фенил-1,1- 4.21 ЕС Методиках 11 и 7
ι V бис(3- 544.2
(трифторметил)фени л)этил) б [М+НГ
] ΗΜΧ χΛ/ “ο Ύ4! ензамид
ρ-Ί Ρ Γ4 , и π
Ρ ρ ]]
197 ¢1 4-хлор-К-(2-фенил-1,1- 4.25 БС Методиках 11 и 7
σι бис(3- 548.16
(трифторметил) фенил )этил) [М+НГ
'''^ 1 бензамид
ί Ί вд '^0
ν^ι
Γ Γ > Μ π
Ρκ Ρ* 1 у
- 138 015226
198 этил-5-оксо-5-(2-фенил-1,1 бис(3-(трифторметил)фенил) этилам ино)пентаноат 4.11 ЬС 552,26 [М+Н]+ Методиках 11 и 7
ιί Ά А
Ά
чхО Ρ М
199 ч 3,3 -диметил-Ы-(2-фенил-1,1- 4.23 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 508.26
с ί А ч (трифторметил )фени л)этил)б [М+Н]+
Υ4! у танам ид
ΓΐΙ м
X ρ'1 АА Р
200 ГЛ М-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.14 ЬС Методиках 11 и 7
г хЧ/ (трифторметил )фенил )этил)- 534.18
ίί ЧА ^0 2-(тиофен-2-ил)ацетамид [М+Н]+
Ά
Ρ гп М
Ρχ ? аа Р
201 1 3-метил-М-(2-феиил-1,1- 4.14 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 492.26
ιί ЧА ч (трифторметил)фенил)этил) [м+нг
но-2-енамид
Ρ ίό и
Ρ> ρ* аа г
202 / Ы-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.07 ЬС Методиках 11 и 7
''Ч, . (трифторметил)фенил)этил) 478.23
Ρ ί нгг ч^ЧЛх % циклопропанкарбоксамид [М+Н]+
ρ'ζΊ ιό Ό
Ρ> Ρ- аа 1
203 1 3-метил-М-(2-фенил-1,1- 4.17 ЬС Методиках 11 и 7
бис(3- 494.26
ί ЧА ч (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]+
ч^Ч1х- Ό утанамид
рИ
Ρ ГН
Рч Ρ' аа Р
- 139 015226
204 --------р 2-метокси-М-(2-фенил-1,1- 4.03 ЬС Методиках 11 и 7
|| Ί ΗνΆ» бис(3- 482.25
(трифтормегил)фенил)этил) [м+нг
ΊΐΏ ацетамид
₽ г А п
г И
205 1 3-ΜβτοκοΗ-Ν-(2-φβΗΗΓ-1,1- 4.15 ЬС Методиках 11 и 7
[Г бяс(3- 544.27
г (трифторметил)фенил)этил)б [М+Н]+
ензамид
- АОН %
' ' г |1 Ί ΪΙ
1)
206 И-(2-фепил-1,1 -бис( 3- 4.09 ЬС Методиках 11 и 7
(трифторметил)фенил)этил) 520.2
тиофен-2- карбоксамид [М+нг
г р а ч М и
Е ||
Таблица 6
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж, мин/ молек. масса. Получают в соответствии со способом, описанным в:
207 Ν-(4-φτορ-3(трифторметил)бензил)-2фенил-1,1-бис(3(трифторметоксн)фенил) этанамин 4.51 ЬС ненаблюд аем [М+НГ Методиках 11 и 13
Дополнительные соединения по настоящему изобретению получают с помощью общих методик. аналогичных тем. которые описаны выше и дополнительных общих методик. описанных ниже.
Пример 208
(К)-Метил-3 -(3.3.3-трифтор-2-гидроксипропиламино)-3.3-бис(3 -(трифторметокси)фенил)пропаноат Методика 14 (К)-Метил-3-(2-метилпропан-2-илсульфинамидо)-3.3-бис(3 -(трифторметокси)фенил)пропаноат
(Ю-И-СБисР-Сгрифторметокс^фенил^етилен^-метилпропан^-сульфинамид получают как описано для методики 11. В атмосфере аргона СН3СООМе (0.70 мл. 8.83 ммоль. 2.0 экв.) перемешивают в безводном Е!2О (50 мл) в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С. Добавляют по каплям БЭА (2.0 М. 4.4 мл. 8.8 ммоль. 2.0 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин. К указанному перемешиваемому раствору добавляют по каплям (Ε)-Ν(бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2.0 г. 4.42 ммоль) в Е!2О (10
- 140 015226 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Добавляют насыщенный раствор ΝΗ4α, а затем добавляют ЕЮЛс. Органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь ЕЮЛс/гексан = от 0 до 100%), что дает И-(2-циано-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил) этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде масла светло-рыжего цвета (1.96 г, выход: 84.1%). ЬС-М8 (Е8Е 528.34 (М+Н), время задержки = 4.00 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ΤΡΑ в течение 4минутного периода); 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ част, на млн 7.36 (д, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.31 (т, 7= 8.0 Гц, 1Η), 7.25-7.18 (м, 2Н), 7.14-7.05 (м, 3Н), 6.14 (с, 1Η), 3.93 (д, I = 16.1 Гц, 1Н), 3.54 (д,1= 15.9 Гц, 1Н), 3.86 (м, 2 Н), 3.49 (с, 3Н), 1.26 (с, 9Н). 13С ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ част, на млн 22.71, 43.84, 51.68, 56.41, 63.69, 118.63, 119.52, 120.49, 121.35, 124.27, 125.73, 129.81, 129.92, 143.83, 147.52,149.33, 171.93.
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по Методике 6 получают метил-3-амино-3,3-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропаноат. ЬС-М8 (Е§[) 407.16 (М-ΝΗ^Ε), время задержки = 3.18 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ΤΡΑ в течение 4-минутного периода); !Η ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ част, на млн 7.18-7.27 (м, 6 Н), 7.02 (д, 7= 8.07 Гц, 2 Н), 3.47 (с, 3Н), 3.17 (с, 2Н).
(К)Метил-З -(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропиламино)-3,3-бис(3 -(трифторметокси)фенил)пропаноат
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 8, получают (К)-метил-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропиламино)-3,3-бис(3-(трифторметокси)фенил) пропаноат. ЬС-М8 (Е8Е 536.29 (М+Н), время задержки = 3.93 мин (10-90% МеОН в ^О с 0.1% раствором ΤΡΑ в течение 4-минутного периода); 1Η ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 7.38-7.35 (м, 2Н), 7.24-7.19 (м, 2Н), 7.13 (м, 4Н), 3.44 (с, 3Н), 3.22-3.35 (м, 2Н), 2.57-2.74 (м, 2Н).
Пример 209
1-Циклопентил-3 -(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)мочевина Методика 15 (К)-3-(2-Метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропанамид
(К)-Метил-3-(2-метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис(3 -трифторметокси)фенил)пропаноат (получают как описано для методики 11, 0.70 г, 1.33 ммоль) растворяют в 8Ν ΝΗ3 в этиленгликоле (6 мл) при комнатной температуре в колбе для микроволнового облучения. Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 1200 с и затем при температуре 130°С в течение 1200 с при микроволновом облучении. После охлаждения крышку удаляют и добавляют Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮЛс (Зх), промывают Н2О и рассолом, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮЛс, затем 10% МеОН в ЕЮЛс), что дает 3-(2метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропанамид в виде твердого вещества белого цвета (0.52 г, выход: 76%) ЬСМ8: 3.88 мин [М+1] 513.28 (4 мин градиент, смесь МеОН/ Н2О
- 141 015226
0.1% раствор ТЕА); !Η ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ част, на млн 7.40-7.29 (м, 3 Н), 7.22-7.12 (м, 3 Н), 7.117.02 (м, 2 Н), 6.29 (м, 2 Н), 5.40 (с, уширенный, 1 Н), 3.78 (д, 7 = 14.50 Гц, 1 Н), 3.71 (с, 2 Н), 3.35 (д, 7 = 14.50 Гц, 1 Н), 1.21-1.28 (м, 9 Н).
Методика 16 (К)-2-Метил-Н-(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2сульфинамид
(К)-3-(2-Метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис(3-(трифторметокси) фенил)пропанамид (методика 15, 0.21 г, 0.41 ммоль) перемешивают в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (6 мл) при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем при температуре 60°С в течение 20 мин. Растворитель упаривают, что дает сырой N-(5-(диметиламино)-3-оксо-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)пент-4-енил)-2метилпропан-2-сульфинамид. БС-М8 (Е81) 568.4 (М+Н), время задержки = 3.60 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода). Этот коричневатого цвета остаток растворяют в НОАс (2 мл) и добавляют метилгидразин (0.4 мл). Полученную реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 1.5 ч. После охлаждения добавляют Н2О. Смесь экстрагируют Е!ОАс (2х), промывают насыщенным раствором NаΗСΟз, ШО и рассолом, сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/Е!ОАс), что дает 2-метил-Н-(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси) фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (0.18 г, выход: 79.8%). БС-М8 (Е81) 551.35 (М+Н), время задержки = 3.99 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода);
2-(2-Метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1-бис(3 -(трифторметокси)фенил)этанамин
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 6 получают 2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамин. БС-М8 (Е81) 447.24 (М+Н), время задержки = 2.90 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4минутного периода);
1-Циклопентил-3 -(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1 -бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)мочевина
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 2, получают 1 -циклопентил-3 -(2-(2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1,1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил) мочевину. БС-М8 (Е81) 558.43 (М+Н), время задержки = 3.81 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); 'Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ част, на млн 7.44 (с, 1Η), 7.32 (т, 1= 8.0 Гц, 2Н), 7.26 (м, 2Н), 7.18 (м, 2Н), 7.11 (д, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 6.96 (уширенный, с, 1Η), 4.56 (м, 1Η), 3.87 (м, 1Н), 3.73 (с, 2Н), 3.35 (с, 3Н), 1.92-1.85 (м, 2Н), 1.61-1.49 (м, 4Н), 1.29-1.22 (м, 2Н).
Пример 210
1-Циклопентил-3-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)мочевина
- 142 015226
Методика 17 (К)-2-Метил-Ы-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил) пропан-2сульфинамид
(К)-Ы-(Бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают, как описано для методики 11. В атмосфере аргона 3,5-диметилизоксазол (0.20 мл) перемешивают в безводном ТГФ в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С. Добавляют по каплям пВиЫ (2.5 М в гексане, 0.84 мл, 2.1 ммоль). Полученный желтоватого цвета раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. К указанному перемешиваемому раствору добавляют по каплям Ν(бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0.81 г, 1.8 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 5 ч, затем медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор ΝΗ4Ο, а затем ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат над М;28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан = от 0 до 100%, выходит при температуре 100% ЕЮАс), что дает 2-метил-Ы-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид в виде густого масла светло-рыжего цвета (0.14 г, выход: 13.5% с 0.55 г восстановление исходного продукта). ЬС-М8 ^8^ 551.38 (М+Н), время задержки = 3.98 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); 'Η ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3) δ ч. на млн 7.49-7.40 (м, 2Н), 7.37-7.28(м, 1Η), 7.19 (д, I = 6.57 Гц, 1 Н), 7.05-7.14 (м, 4 Н), 5.70 (с, 1Η), 4.61 (с, 1Η), 4.14 (д, .7=14.40 Гц, 1Η), 3.88 (д, I = 14.40 Гц, 1Η), 2.26 (с, 2 Н), 2.13 (с, 3Н), 1.26 (с, 9Н).
2-(3-Метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамин
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по Методике 6, получают указанное в заголовке соединение. ЬС-М8 (Е80 447.35 (М+Н), время задержки = 3.16 мин (1090% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода).
1-Циклопентил-3-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)мочевина
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 2, получают указанное в заголовке соединение. ЬС-М8 (Е80 558.41 (М+Н), время задержки = 3.98 мин (1090% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); 'Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.39-7.35 (м, 2Н), 7.28-7.26 (м, 2Н), 7.15-7.13 (м, 4Н), 5.57 (с, 1Н), 5.29 (м, 1Η), 4.04 (с, 2Н), 3.93 (м, 1Η), 2.19 (с, 3Н), 1.92-1.89 (м, 2Н), 1.64-1.59 (м, 4Н), 1.35-1.26 (м, 2Н).
Пример 211
1-Циклопентил-3 -(2-(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-1,1 -бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)мочевина Методика 18 (К)-Ы-(2-Циано-1,1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
- 143 015226
(К)-N-(Бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают как описано для методики 11. В атмосфере аргона ацетонитрил (0.46 мл, 8.84 ммоль, 2.0 экв.) перемешивают в безводном Е!2О (40 мл) в высушенной в духовом шкафу круглодонной колбе при температуре -78°С. Добавляют по каплям ЬЭЛ (2.0 М, 4.42 мл, 8.84 ммоль, 2.0 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре -78 °С в течение 30 мин. К указанному перемешиваемому раствору добавляют по каплям (К)-М-(бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид(2.0 г, 4.42 ммоль) в Е!2О (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 4 ч. Добавляют насыщенный раствор ΝΗ4Π, а затем Е!ОАс. Органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан = от 0 до 100%), что дает (К)-М-(2-циано-1,1-бис(3-(трифторметокси) фенил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид в виде масла светло-рыжего цвета (1.15 г, выход: 52.7% с 0.85 г регенированного исходного продукта). ЬС-М8 (Е81) 495.26 (М+Н), время задержки = 3.84 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 7.407.35 (м, 2Н), 7.29 (д, 1 = 8 Гц, 1Η), 7.21-7.16 (м, 4Н), 7.08 (м, 1Η), 4.53 (с, 1Η), 3.75 (д,1= 16 Гц, 1Η) 3.56 (д, 7=16 Гц, 1Η), 1.21(с, 9 Н).
Методика 19
2-Метил-М-(2-(3 -метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис-(3-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид
(К)-М-(2-Циано-1,1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (140 мг, 0.28 ммоль) перемешивают в ЕЮЫ (3 мл) и ΝΗ^Η в Н2О (3 мл) в закрытой колбе для микроволнового облучения. Смесь нагревают на масляной бане при температуре 60-65°С в течение 2 ч. ЬС-М8 (Е81) 528.42 (М+Н), время задержки = 3.46 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4минутного периода). Крышку удаляют и растворители концентрируют. Остаток растворяют в СЫ2С12, промывают Н2О, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает сырой М'-гидрокси-3-(2метилпропан-2-илсульфинамидо)-3,3-бис(3-(трифторметокси)фенил) пропанамидин. После высушивания в вакууме в течение 2 ч остаток растворяют в СЫ2С12 (5 мл). Добавляют Е^Ч (0.25 мл, ммоль, экв.), а затем добавляют Ас2О (0.1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. ЬС-М8 (Е81) 570.49 (М+Н), 592.49 (М+Ма), время задержки = 3.92 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода). Добавляют СЫ2С12 (5 мл). Органический слой промывают Н2О, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха, что дает бесцветную пленку (0.255 г). Указанный остаток растворяют в НОАс (5 мл) и нагревают при температуре 90°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СЫ2С12 (2х) и объединенную органическую порцию промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 (2х), Н2О и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь Е!ОАс/гексан = от 0 до 100%), что дает 2-метил-К-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил) пропан-2-сульфинамид в виде бесцветного масла (52 мг, общий выход в течение 3 стадий: 41%). ЬС-М8 (Е81) 441.29 (М-NΗ2), время задержки = 3.14 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-минутного периода); !Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 7.26-7.19 (м, 5Н), 7.00 (м, 3Н), 3.57 (с, 2Н), 2.39 (с, 3Н).
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 2 получают после очистки 1-циклопентил-3-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,1-бис (3-(трифторметокси)фенил)этил)мочевину, используя ЫРЬС с обращенной фазой (30-90% МеОН в Н2О с 0.1% раство- 144 015226 ром ТРА 10 минный градиент, выходит через 17.53-18.00 мин). ЬС-М8 (Е81) 559.25 (М+Н), время задержки = 4.06 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода); 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч. на млн 7.36-7.28 (м, 4Н), 7.20 (м, 2Н), 7.10 (м, 2Н), 3.93 (м, 1Η), 3.84 (с, 2Н), 2.46 (с, 3Н), 1.89 (м, 2Н), 1.56 (м, 4Н), 1.28 (м, 2Н).
Пример 219
4,4,4-Трифтор-1 -(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис(3 -(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол
Методика 20 (К)-2-Метил-N-(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид
ОСР3 ОСГг
сд и 2-р1со11пе а Мг
п н Ί ° ||
II А А
пиколине = пиколин
2-Пиколин (0.20 мл, 2.0 ммоль) перемешивают в безводном ЕьО (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона. Добавляют по каплям пВиЫ (2.5 М в гексане, 0.84 мл, ммоль). Цвет реакционной смеси изменяется на темно-коричневый и ее перемешивают при температуре 0°С в течение 20 мин, затем при комнатной температуре в течение часа. Смесь охлаждают снова до температуры 0°С и добавляют по каплям (К)-М-(бис(3-(трифторметокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (получают, как описано в примере 82, Методика 11) (0.906 г, 2.0 ммоль) в ЕьО (4.0 мл). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение часа затем при комнатной температуре в течение часа. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора ΝΗ4Ο. Добавляют Е1ОАс, органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь ЕЮАс/гексан = от 0 до 100%), что дает 2-метил-М-(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид в виде твердого вещества светло-рыжего цвета (0.19 г с восстановлением 0.59 г исходного продукта, выход: 48%, основанный на восстановлении исходного продукта). ЬС-М8 (Е81) 547.38 (М+Н), время задержки = 3.90 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч. на млн 8.36-8.44 (м, 1Н), 7.90 (м, 1Η), 7.51 (д, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 7.37 (тд, 1= 7.83, 2.27 Гц, 2Н), 7.19-7.24 (м, 2Η), 7.11-7.17 (м, 3 Н), 6.98-7.07 (м, 2Н), 6.75 (д, 1 = 7.83 Гц, 1Η), 4.15 (д, 1 = 13.90 Гц, 1Η), 3.81 (д, 1= 13.90 Гц, 1Н), 1.25-1.33 (м, 9Н)
2-(Пиридин-2-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамин
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по Методике 6 получают 2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамин. ЬС-М8 (Е81) 444.38 (М+Н), время задержки = 3.10 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутногоо периода);
4,4,4-Трифтор-1 -(2-(пиридин-2-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол
Используя методику, аналогичную той, которая описана для получения соединения по методике 8, получают после очистки с помощью ЭТЬС с обращенной фазой 4,4,4-трифтор-1-(2-(пиридин-2-ил)-1,1бис(3-(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол, что дает чистый (+/-)-4,4,4-трифтор-1-(2-(пиридин- 145 015226
2-ил)-1.1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этиламино)бутан-2-ол в виде ТРА соли. ЬС-М8 (Ε8Ι) 569.31 (М+Н). время задержки = 3.21 мин (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного периода); '11 ЯМР (400 МГц. СИСЬ) δ част. на млн 8.65 (д. 1= 4.39 Гц. 1Η). 7.63-7.70 (м. 1Η). 7.41-7.47 (м. 1Η). 7.34-7.38 (м. 2Н). 7.30-7.14 (м. 5Н). 6.98 (м. 1Η). 6.81 (д. 1 = 7.9 Гц. 1Η). 4.47-4.53 (м. 1 Н). 3.86 (м. 2 Н). 2.84 (дд. 1 = 12.08. 9.89 Гц. 1 Н). 2.67 (дд. 7= 11.86. 2.64 Гц. 1 Н). 2.46 (м. 1 Н). 2.22 (м. 1Η).
Таблица 7
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж, мин,/ молекмасса. Получают в соответствии со способом, описанным в;
220 Г р / г м етил-3-(4-фтор-З - 4.10 Методиках 11,14 и 7
рА (трифторметил)бензамид ьс
г Р о>3,3-бис(3- 614.36
о (трифторметокси)фенил) [М+Н]*
Гуч пропаноат
X* Р Чо
221 V метил-3-(3- 4.02 ЬС Методиках 11,14 и 2
г 1 циклопе ятилуреидо)-3,3- 535.38
бис(3- [М+Н]+
О (трифторм етокси)фенил)
пропаноат
гД'-о''' Р 0“
222 Р 1-циклопентил-3-(2-(2- 3.81 ЬС Методиках 15, 16 и 2
г-Ч ‘Ό лА / метил-2Н-1,2,4-триазол- 558.43
3-ил )-1,1-6 ис(3- [М+Н]*
и (трифторм етокси)фенил)
ТУ\ этил)мочевина
Р
г и
223 М-(2-(2-метнл-2Н-1,2,4- 3.61 Методиках 15,16 и 7
триазол-3-ил)-1,1-бис(3- ЬС
(трифторметокси) 515.33
фенил )этил) [М+Н]*
₽ А О цикло пропанкарбоксами
гЛ'О' Р и д
224 р (В) -1,1,1 -трифтор-3-(2-(2- 3.73 Методиках 15, 16 и 8
Я <*—1 уу 1 метил-2Н-1,2,4-триазол- ЬС
3-ил)-1,1-бис(3- 559.4
(трифторметокси) фенил) [М+Н]*
этиламино)пропан-2-ол
X Р
225 Г' * 1 -циклопентил- 3-(2-(2,5- 3.73 Методиках 15,16 и 2
7-о 1 диметил-2Н-1,2,4- ЬС
триазол- 572,48
Чх 3-ил)-1,1-бис(3- [М+Н]*
(тр ифторметокси)фенил)
Р эти л)моч евина
226 р (В)-метил-3-(3,3,3- 3.93 . Методиках 14 и 8
11 1 Ή трифтор-2- ЬС
г' гидроке ипропилам ино)- 536.29
3,3-бис(3- (трифторметокси) фенил) [М+Н]*
Г А’ пропаноат
Г и
- 146 015226 » ...../ ....... -г—'-—
227 Л 0 Р ™-Ό 1 X./* о 1 -циклопентил-3-(2-(5метил-1,2,4-оксадиазо л3-ил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.06 ЬС 559.25 [М+Н]+ Методиках 18,19 и 2
228 ? г 1 -циклопентил-3-(2- 3.43 Методиках 20 и 2
Γθ 1 *< Ύο (пиридин-2-ил)-1,1- ЬС
бис(3- 554.4
кх (три фторм етокс и) фенил) [М+Н]+
р этил)мочевина
229 1 -циклопентил-3-(2-(3- 3.98 Методиках 17 и 2
метилизоксазол-5-ил)- ЬС
г! лА, 1,1-бис(3- 558.41
(трифторметокси)фенил) [М+Н]*
Р этил)моч евина
230 Л 7 1 -(3-фторфенил)-3-(2- 3.56 Методиках 20 и 2
лА, (пиридин-2-ил)-1,1- ЬС
бис( 3 - (трифторм етокси 580.33
Г 1 (фенил) этил)мочевина [м+нг
Р Л7 7
231 Л 4,4,4-трифтор-1 -(2- 3.21 Методиках 20 и 8
но. (пиридин-2-ил)-1,1- ЬС
Ί Г бис(3- 569.31
с [ нн-'' (трифторметокси)фснил) [М+Н]+
’г'Хи-н АО этиламино)бутан-2-ол
г
Р
232 р ₽ 7 ; Ы-(1,1-бис(3- 581.402 Методиках 11 и 7
Ло (трифторметокси)фенил) но-3-енил)-4-фтор-3-
О Р 1 Ρ*'ν'(Γ Р (трифторметил (бензамид
Пример 233
(К)-Н-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан2-сульфинамид
Методика 21 (Η)-Ν-((Η)-1-(3 -Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид получают с помощью методики, аналогичной той, которая описана в методиках 3, 4 и 5. Продукт кристаллизуют из СЭСЕ и получают рентгеноструктуру.
- 147 015226
геГсойе = базовый код, брасе £гоир = пространственная группа, άβηνβά ίτοτη (Й)-2*те(Ьу1ргорапе-2зиШпапмбе = производная от (Я)-2-метилпропан«2-сульфннамида, <1когдегес1 = разупорядоченный
Таблица 1. Характеристики кристаллических форм
сзэ баз.код форма Раствор, сайты % идеал, растворит, (вес/вес) Стадия нагрева (°С) Овътч. (г/см3) Ζ ν/ζ сиг. Т^С)
62129116 Ν-Ι Отсутст. - 127-31 1.384 4 635 Р4! -50
Пример 234
7-(3-(1-(3-Циклопентилуреидо)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)фенил)гептановая кислота
К раствору этилгепт-6-еноата (156 мг, 1 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл), охлажденному на водяной бане со льдом, добавляют раствор 9-ΒΒΝ (0.5 М в ТГФ, 2.0 мл, 1 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют водный раствор фосфата калия (3 М, 0.66 мл, 2 ммоль) и перемешивают в течение еще 5 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1-(3-бромфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтанамина, полученного, как описано в методике 1 (0.2 М в ТГФ, 3 мл, 0.6 ммоль), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (45 мг, 0.04 ммоль). Полученное желтого цвета раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют между водой (10 мл) и эфиром (10 мл). Эфирный слой промывают дважды водой, сушат над Ха28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле (от 2% до 10 % ЕЮЛс в гептане), чтобы получить на выходе этил-7-(3-(1-амино-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил) фенил)гептаноат (169 мг, 54% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.61 мин, чистота 84% [М+Н] 516.3 (8ииДге-85-С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 148 015226
Методика 23
сус1ореп1у! изосуапа(е = цнклопентилизоцианат, Ь = ч.
К раствору этил-7-(3-( 1 -амино-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)фенил)гептаноата (169 мг, 0.33 ммоль) в безводном ЭСМ (1 мл) добавляют циклопентилизоцианат (22 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют безводный ТГФ (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще часа. Растворители упаривают на роторном испарителе и остаток растворяют в метаноле и очищают с помощью препаративной ΗΡΕί’ (Время задержки = 11.3 мин \У;1ег5 8нпПге С18 ОВЭ, 19 X 100 мм, элюируя со 2690% смесью МеСЫ/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА в течение более 9 мин и удерживают при 90% в течение более 7 мин; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Полученное твердое вещество растворяют в метаноле (1 мл), а затем добавляют водный раствор гидроксида лития (1 Ν, 0.25 мл, 0.25 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 36°С в течение 18 ч. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЭТЬС (Время задержки = 10.7 мин \У;1ег5 8нпПге С18 ОВЭ, 19 X 100 мм, элюируя со 18-90% смесью МеСN/Η2Ο в течение более 10 мин и удерживают при 90% в течение еще 6 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 7-(3 -(1-(3 -циклопентилуреидо)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)фенил)гептановую кислоту (пример 234, 32 мг, 53% выход в течение 2 стадий). ЬСМ8: время задержки = 4.33 мин, чистота >95%, [М+Н] 599.4 (8ипйге-85-С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 'Η (СЭС13) 7.36 ч. на млн, 1 Н, с; 7.16-7.24 ч. на млн, 4 Н, м; 7.10-7.13 ч. на млн, 3 Н, м; 6.97 ч. на млн, 1 Н, д, I = 7.7 Гц; 6.94 ч. на млн, 1 Н, с; 6.67 ч. на млн, 2 Н, д,1= 7.1 Гц; 5.58 ч. на млн, 1 Н, уширенный, с; 3.87 ч. на млн, 1 Н, д, I = 12.6 Гц; 3.83 ч. на млн, 1 Н, м; 3.65 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.7 Гц;
2.54, 2 Н, т, 1= 7.5 Гц; 2.29 ч. на млн, 2 Н, т, I = 7.4 Гц; 1.73-1.84 ч. на млн, 2 Н, м; 1.50-1.60 ч. на млн, 8 Н, м; 1.15-1.36 ч. на млн, 6 Н, м.
Ппример 235 о
ρ (К)-6-(3-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенил-1-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо) этил)фенил)гексановая кислота
Методика 24
К раствору (К)-Ы-((8)-1-(3-бромфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамида (236 мг, 0.4 ммоль), получают, как описано в методиках 3, 4, 5 и 6 (67% выход), в безводном ТГФ (1 мл) добавляют бромид (6-этокси-6-оксогексил)цинка(П) (2.4 мл, 1.2 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (23 мг, 0.02 ммоль). В атмосфере Аг реакционную смесь нагревают до температуры 130°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Остаток разбавляют
ЕЮАс (10 мл) и промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο (2x5 мл). Органический слой сушат над №28О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ме таноле и очищают с помощью препаративной ΗΡΕΕ (\У;1ег5 8нпПге С18 19 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 7 мин; 20 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), что дает этил-6-(3-((К)-1-((К)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)- 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)
- 149 015226
2-фенилэтил)фенил)гексаноат (60 мг, 23% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.97 мин [М+Н] 654.52 (4 мин УМС-ОО8 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.24-7.33 (2 Н, м), 7.11-7.19 (5 Н, м), 6.89-6.94 (2 Н, м), 6.82 (1 Н, д, 1= 8.52 Гц), 6.67-6.73 (2Н, м), 5.85 (1 Н, ттт, 7= 53.06, 2.6 Гц), 4.25 (1 Н, с), 4.11 (2 Н, кв, 1= 7.15 Гц), 4.03 (1 Н, д, I = 12.65 Гц), 3.60 (1 Н, д, I = 12.65 Гц), 2.59 (2 Н, дд), 2.26 (2 Н, т, I = 7.56 Гц), 1.61 (4 Н, тт, 7 = 15.77, 7.87 Гц), 1.28-1.34 (2 Н, м), 1.22-1.27 (3 Н, м), 1.20 (9Н, с).
(В)6-(3-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенил-1-(3-(2,2,2-трифтор этил)уреидо)этил) фенил)гексановую кислоту (пример 235, 13 мг, 50% выход), получают, как описано в методиках 6, 12 и 23. ЬСМ8: время задержки = 4.10 мин [М+Н] 647.30 (8ипГ1ге-85-С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 1.17-1.26 (м, 2 Н), 1.53-1.63 (м, 4 Н), 2.23-2.32 (м, 2 Н), 2.56 (т, 7 = 7.15 Гц, 2 Н), 3.60 (ддд, 7 = 15.05, 9.14, 5.77 Гц, 1 Н), 3.66 (д, I = 12.92 Гц, 1 Н), 3.83 (ддд, 1= 15.67, 8.80, 7.15 Гц, 1 Н), 3.93 (д, 1= 12.92 Гц, 1Н), 5.09 (т, I = 5.9 Гц, 1 Н), 5.64 (с, 1 Н), 5.86 (ттт, 1= 53.06, 2.6 Гц, 1 Н), 6.69 (д, 1= 7.15 Гц, 2 Н), 6.87 (д, 1= 8.80 Гц, 1 Н), 6.90 (с, 1 Н), 6.96 (д, I = 7.97 Гц, 1 Н), 6.99-7.02 (м, 2 Н), 7.06-7.12 (м, 3Н), 7.16 (т, 1= 7.29 Гц, 1 Н), 7.22 (т, 1= 7.70 Гц, 1 Н), 7.26 (с, 1 Н).
Пример 236 ρ
1-((2В,3В)-1-(Бензилокси)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-3-((В)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 25
К раствору (В)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (20 мг, 0.047 ммоль), полученному, как описано в методиках 3, 4, 5 и 6, в ТГФ (0.5 мл), добавляют К2СО3 в Н2О (10 мг, 2М в Н2О, 0.071 ммоль), а затем добавляют проп-1-ен-2-илкарбонохлоридат (6 мкл, 0.052 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют Е!ОАс (25 мл), промывают насыщенным раствором №1С1 (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют (2В,3В)-3-амино-4-(бензилокси)-1,1,1трифторбутан-2-ол (23 мг, 0.094 ммоль), полученному в соответствии с методикой, описаной в в 7. Огд. Сйет., 68(19):7545 (2003), ТЕА (20 мкл, 0.14 ммоль) в ТГФ (0.5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью КСО хроматографии (12 г колонка), используя смесь гексан/Е!ОАс (0-30% в течение более 20 мин), что дает 1-((2В,3В)-1-(бензилокси)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-3-((В)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину пример 236) в виде твердого вещества белого цвета при времени задержки 17 мин (19 мг, 59% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.138 мин [М+Н] 701.29 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.335 мин, чистота 94% (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬС13) 7.37 ч. на млн, 3 Н, м; 7.25 ч. на млн, 3 Н,
- 150 015226 м; 7.20 ч. на млн, 1 Н, т, .1= 7.03 Гц; 7.13 ч. на млн, 4 Н, м; 6.97 ч. на млн, 2 Н, т, 1= 8.35 Гц; 6.89 ч. на млн, 3 Н, м; 6.69 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 7.47 Гц; 5.86 ч. на млн, 1 Н, м; 5.18 ч. на млн, 1 Н, д, 7 = 8.35 Гц; 5.13 ч. на млн, 1 Н, с; 4.44 ч. на млн, 2 Н, м; 4.26 ч. на млн, 1 Н, д, 7 = 9.67 Гц; 4.14 ч. на млн, 1 Н, дд, 7= 8.13, 3.30 Гц; 3.99 ч. на млн, 1 Н, м; 3.81 ч. на млн, 2 Н, м; 3.71 ч. на млн, 1 Н, м; 3.59 ч. на млн, 1 Н, м.
Пример 237
Р
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((2К,3К)-4,4,4трифтор-1,3 -дигидроксибутан-2-ил)мочевина
Методика 26
К раствору 1 -((2К,3К)-1 -(бензилокси)-4,4,4-трифтор-3 -гидроксибутан-2-ил)-3-((К)-1-(3 -фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины (пример 236, 17 мг, 0.024 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 20% Рб(ОЫ)-2/С (8 мг) и суспензию подвергают гидрированию водородом из баллона в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают с помощью препаративной ЫРЬС (8Н1таб/и-¥МС-ОП8-А 5 мк колонка, 30 х 100 мм, элюируя с 30-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 12 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((2К,3К)-4,4,4-трифтор-1,3-дигидроксибутан2-ил)мочевину (пример 237), элюируя при времени задержки 11.54 мин, в виде прозрачного масла (11 мг, выход 78%). ЬСМ8: время задержки = 1.983 мин [М+Н] 611.26 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЫРЬС: время задержки = 4.081 мин, чистота 100% (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Η (СЭС13) 7.20 ч. на млн, 1 Н, с; 7.16 ч. на млн, 5 Н, м; 6.99 ч. на млн, 2 Н, м; 6.91 ч. на млн, 3 Н, м; 6.70 ч. на млн, 2 Н, д, 1 = 7.47 Гц; 5.87 ч. на млн, 1 Н, м; 5.38 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 7.47 Гц; 5.35 ч. на млн, 1 Н, с; 4.28 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 5.7 Гц; 4.11 ч. на млн, 2 Н, м; 3.94 част, на млн, 2 Н, д, 1 = 7.9 Гц; 3.82 част, на млн, 1 Н, м; 3.73 ч. на млн, 1 Н, м; 3.67 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 8.35 Гц.
Пример 238
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((8)-4,4,4-трифтор2-гидроксибутил)мочевина
Методика 27
реп1апе = пентан
- 151 015226
К раствору (К,К)-(-)-Х',Х'-бис(3,5-ди-трет-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиамина (0.92 г, 1.53 ммоль) в ЬСМ (35 мл) добавляют ТкОН Н2О (308 мг, 1.62 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на открытом воздухе в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют пентан. Полученное твердое вещество фильтруют, один раз промывают пентаном, разбавляют ЬСМ и переносят в реакционную колбу. ЬСМ затем удаляют при пониженном давлении и в полученное твердое вещество добавляют 2-(2,2,2-трифторэтил)оксиран (37 г, 294 ммоль). Смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям Н2О (3.7 мл, 206 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. (8)-2-(2,2,2-трифторэтил)оксиран выделяют в виде прозрачного масла (10 г, 28%) с помощью вакуумной отгонки из реакционной смеси в холодной (-78 °С) приемной колбе. ЯМР: 400 МГц 1Н (ΟΌΟΊ3) 3.16 ч. на млн, 1 Н, м; 2.87 ч. на млн, 1 Н, т, I = 4.39 Гц; 2.59 ч. на млн, 1 Н, дд, I = 4.61, 2.42 Гц; 2.39 ч. на млн, 1 Н, м; 2.29 ч. на млн, 1 Н, м, I = 10.44, 10.44, 5.05, 4.83 Гц.
Восстановленный эпоксид определяют 99% ее в соответствии с методикой, используемой 1асоЬксп (I. Ат. С1ст. 8Ос, 124(7): 1307-1315 (2004)). (Хиральный НРЬС анализ 2-нафтилсульфидого производного (полученное с помощью размыкания кольца 2-нафталинтиола в МеОН, используя 1 экв. ТЕА и прямой анализ полученного, СЫга1сс1® АО, смесь 95:5 гексан:изо-РКОН, 1 мл/мин, 254 нм, время задержки (несущественное) = 16.52 мин, время задержки (существенное) = 19.28 мин).
Методика 28
ЕЮН
Нг (Ρά/С) |ИеОН
К раствору (8)-2-(2,2,2-трифторэтил)оксирана (2.00 г, 16.0 ммоль) в смеси Е!ОН (16 мл) и Н2О (4 мл) добавляют ХаХ3 (2.06 г, 32.0 ммоль) и ХН4С1 (1.70 г, 32.0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную смесь разбавляют Н2О (50 мл), экстрагируют Е!2О (2 х 75 мл). Объединенный органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает (8)-1азидо-4,4,4-трифторбутан-2-ол в виде масла (2.26 г, 83% выход). ЯМР: 400 МГц 1Н (0Ό0Ί3) 4.17 ч. на млн, 1 Н, ддд, I = 6.81, 3.74, 3.52 Гц; 3.48 ч. на млн, 1 Н, м; 3.37 ч. на млн, 1 Н, м; 2.35 ч. на млн, 2 Н, м.
Сырой продукт (8)-1-азидо-4,4,4-трифторбутан-2-ол (2.26 г, 13.0 ммоль) подвергают гидрированию из баллона в течение 18 ч. После фильтрации фильтрат концентрируют, что дает (8)-1-амино-4,4,4трифторбутан-2-ол (1.02 г, 45% выход). ЯМР: 400 МГц 1Н (ΟΌΟΊ3) 3.88 ч. на млн, 1 Н, м, I = 7.85, 7.85, 3.84, 3.74 Гц; 2.93 ч. на млн, 1 Н, дд, I = 12.74, 3.52 Гц; 2.61 ч. на млн, 1 Н, дд, I = 12.52, 8.13 Гц; 2.34 ч. на млн, 1 Н, м; 2.21 ч. на млн, 1 Н, м; 1.91 ч. на млн, 3 Н, с.
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((8)-4,4,4трифтор-2-гидроксибутил)мочевину (пример 238) получают, как описано в методике 25 (27 мг, 65% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.02 мин [М+Н] 595.28 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МсОН/ЛО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.165 мин, чистота 100% (РЕспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, 0Ό0Ί3) δ ч. на млн 7.16 ч. на млн, 5 Н, м; 6.94 ч. на млн, 5 Н, м; 6.69 ч. на млн, 2 Н, д, I = 7.03 Гц; 5.73 ч. на млн, 1 Н, м; 4.10 ч. на млн, 2 Н, м; 3.93 ч. на млн, 1 Н, с; 3.84 ч. на млн, 1 Н, м; 3.73 ч. на млн, 1 Н, м; 3.52 ч. на млн, 1 Н, с; 3.29 ч. на млн, 1 Н, м; 3.04 ч. на млн, 1 Н, м; 2.17 ч. на млн, 2 Н, м.
Пример 239
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропил)мочевина
- 152 015226
Методика 29 СР3
СРа
ΝΗ4ΟΗ е№ег
ОН
•СРЭ
С111СГ = эфир
К смеси 1:1 эфир (1.85 мл) и 30% гидроксид аммония (1.85 мл) добавляют по каплям 2,2бис(трифторметил)оксиран (1.00 г, 5.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют эфиром и Н2О. Водный слой экстрагируют дважды эфиром и объединенный эфирный слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 2-(аминометил)1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол в виде полутвердого вещества (0.87 г, 81% выход). 1Η ЯМР (400 МГц, СБС13) ч. на млн 3.14 (с, 2 Н), 3.25 (с, 1 Н).
Рзс он
Υ-СРз (К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)мочевину получают, как описано в методике 12. Продукт очищают с помощью 18СО хроматографии (4 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-20% в течение более 12 мин), чтобы получить (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)мочевину (пример 239) в виде бесцветного масла (24 мг, 65% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.11 мин [М+Н] 649.10 (РИеготепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) ч. на млн 3.60-3.90 (м, 4 Н), 5.13 (т, 1 = 5.8 Гц, 1 Н), 5.50 (с, 1 Н), 5.69-6.05 (т, 1 = 56 Гц, 1 Н), 6.68 (д, 1 = 6.82 Гц, 2
Н), 6.81-6.95 (м, 3 Н), 6.96-7.05 (м, 3Н), 7.06-7.24 (м, 5 Н).
Пример 240 р3с (К)-1 -(1-(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(1-(трифторметил)циклобутил)мочевина
Методика 30
К раствору 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты (54 мг, 0.354 ммоль) в толуоле (0.9 мл) добавляют ТЕА (36 мг, 0.354 ммоль), а затем БРРА (76.4 мкл, 0.354 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 2 ч, затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Добавляют (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (50 мг, 0.117 ммоль), полученный, как описано в методиках 3, 4, 5 и 6 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4.5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, элюируя со 0-30% смесью гексан/ЕЮАс в течение более 18 мин). Продукт затем очищают с помощью препаративной ΗΡΕ-С (РНегютепех АХ1А Ьипа колонка, 30 х 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, элюируя со 40-100% смесью АСN/Η2Ο/0.1% раствор ТРА в течение более 10 мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(1-(трифторметил)циклобутил) мочевину (пример 240) в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 65% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.13 мин [М+Н]
- 153 -
519.18 (ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (400 МГц, СОСГ) ч. на млн 1.83-2.06 (м, 2 Н), 2.16-2.33 (м, 2 Н), 2.33-2.51 (м, 2 Н), 3.78 (количество, I = 13 Гц, 2 Н), 4.71 (с, 1 Н), 5.02 (с, 1 Н), 5.85 (т, I = 52 Гц, 1 Н), 6.65-6.75 (м, 2 Н), 6.83-7.06 (м, 5 Н), 7.057.23 (м, 5 Н).
Пример 241
(К)-1-( 1 -(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(1 -(гидроксиметил) циклопропил)мочевина
Методика 31
К раствору (К)метил-1 -(3 -(1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)циклопропанкарбоксилата (112 мг, 0.2 ммоль), полученному с помощью способа, описаного в методике 30, в ТГФ (0.2 мл) добавляют ΓίΒΗ4 (0.2 мл, 2М В ΤΗΡ3 0.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, затем охлаждают до температуры 0°С и добавляют ΣΝ ΗΟ. Реакционную смесь разбавляют эфиром. Органический слой промывают Н2О и насыщенным раствором ИаС1, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, что дает бесцветное масло. Полученное масло очищают с помощью №СО хроматографии (4 г колонка, элюируя со 0-100% смесью гексан/ЕЮЛс в течение более 16 мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(1-(гидроксиметил)циклопропил)мочевину (пример 241) в виде пены белого цвета (91 мг, 84% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.97 мин [М+Н] 539.2 (ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью СΗ3СN/Η2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ΝΗ/ОЛс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц3 СЭСТ) ч. на млн 0.61-0.81 (м, 4 Н), 2.50 (бис, 1 Н), 3.31-3.50 (м, 2 Н), 3.84 (количество, I = 12 Гц, 2 Н), 4.93 (с, 1 Н), 5.84 (т, I = 53 Гц, 1 Н), 6.53-7.05 (м, 8 Н), 7.05-7.24 (м, 5 Н).
Пример 242
Е (К)-1-(1 -(Цианометил)циклопропил)-3-( 1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил) 1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина
Методика 32
К раствору (К)- 1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3 -(1(гидроксиметил)циклопропил)мочевины (пример 241, 43 мг, 0.08 ммоль) в эфире (0.4 мл) добавляют ΡΡΗ3 (48 мг, 0.18 ммоль) и СВг4 (58 мг, 0.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью №СО хроматографии (4 г колонка, элюируя со 0-15% смесью гексан/ЕЮЛс в течение более 14 мин), чтобы получить
- 154 015226 на выходе (К)-1-(1-(бромметил)циклопропил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина в виде твердого вещества белого цвета (8 мг, 17% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.06 мин [М+Н] 601.2 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) ч. на млн 0.82-1.03 (м, 4 Н) 3-3.47 (количество, 7 = 12 Гц, 2 Н), 3.81 (АВ кв, 1=12 Гц, 2 Н), 5.01 (с, 1 Н), 5.39 (с, 1 Н), 5.86 (т, 1 = 53 Гц, 1 Н), 6.61-6.78 (м, 2 Н), 6.80-7.25 (м, 10 Н).
Методика 33
К раствору (К)-1-(1 -(бромметил)циклопропил)-3-(1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины (8 мг, 0.013 ммоль) в ЭМ8О (0.3 мл) добавляют ΝπΕΝ (18 мг, 0.37 ммоль) и ΚΙ (20 мг, 0.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ПРЬС (РНепотепех АХ1А Ьипа колонка, 30х100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 30-100% смесь АСК/ЩО/0.1% раствор ТЕА в течение более 12 мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1-(цианометил) циклопропил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 242, 5 мг, 63% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.88 мин [М+Н] 548.3 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеΟΗ/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) ч. на млн 0.760.91 (м, 4 Н), 2.58 (количество, 1=17 Гц, 2 Н), 3.78 (количество, 1=12 Гц, 2 Н), 5.49 (с, 1 Н), 5.52 (с, 1 Н), 5.87 (т, 1 = 53 Гц, 1 Н), 6.66 (д, 1 = 6.6 Гц, 2 Н), 6.84-6.95 (м, 3 Н), 6.96-7.07 (м, 2 Н), 7.07-7.26 (м, 5 Н).
Пример 243
(К)-Метил-2-( 1-(3-( 1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопропил)-2-оксоацетат
Методика 34
г
К раствору (К)-1 -(3-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты (84 мг, 0.153 ммоль), полученной с помощью способа, описаного в методике 30, в ЭСМ (0.5 мл) добавляют 2-(фенилфосфинилиден)ацетонитрильное соединение с бифенилом (1:1) (51 мг, 0.168 ммоль), ЕЭС1 (32 мг, 0.168 ммоль) и ОМАР (3 мг, 0.024 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4.5 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, элюируя со 0-100% смесью гексан/Е!ОАс), чтобы получить на выходе соединение (К)-1-(1-(2-циано-2-(фенилфосфинилиден) ацетил)циклопропил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины с бифенилом (1:1) в виде твердого вещества белого цвета (53 мг, 42% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.49 мин [М+Н] 836.4 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 50-100% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); !Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) ч. на млн 0.78-1.00 (м, 2 Н), 1.34-1.49 (м, 2 Н), 3.79-3.95 (м, 2 Н), 5.62-5.98 (м, 3 Н), 6.67-6.94 (м, 7 Н), 6.98-7.20 (м, 5 Н), 7.37 7.66 (м,15 Н).
- 155 015226
Раствор (К)-1 -(1-(2-циано-2-(фенилфосфинилиден)ацетил)циклопропил)-3-(1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины с бифенилом (1:1) (53 мг, 0.063 ммоль) в смеси ЭСМ/МеОН (0.7 мл/0.3 мл) охлаждают до температуры -78°С. Через раствор пробулькивают О3, пока раствор не станет светло-голубого цвета. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью КСО хроматографии (4 г колонка), используя смесь гексан/Е!ОАс (0-100%), что дает (В)-метил-2-(1-(3-(1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)циклопропил)-2-оксоацетат (пример 243) в виде твердого вещества белого цвета (33 мг, 86% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.99 мин [М+Н] 595.3 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 50-100% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ч. на млн 0.81-0.95 (м, 2 Н), 1.04-1.18 (м, 2 Н), 3.63-3.88 (м, 5 Н), 5.48 (с, 2 Н), 5.86 (т, 1= 53 Гц, 1 Н), 6.60-6.69 (м, 2 Н), 6.80-7.02 (м, 5 Н), 7.05-7.24 (м, 5 Н).
Пример 244
(В)-Метил-2,2-дифтор-2-(1-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопропил)ацетат
Методика 35
К раствору (В)метил-2-( 1-(3 -(1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)циклопропил)-2-оксоацетата (пример 243, 24 мг, 0.040 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) при температуре 0 °С добавляют ЭА8Т (40 мг, 0.24 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора №1НСО3 (0.5 мл), концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ах1а колонка, 30 х 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, 30-100% смесь СН3СЫ/Н2О/0.1% раствор ТЕА в течение более 13 мин), чтобы получить на выходе (В)метил-2,2-дифтор2-(1-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)циклопропил)ацетат (пример 244) в виде твердого вещества белого цвета (3 мг, 12% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.12 мин [М+Н] 617.5 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) ч. на млн 0.81-0.98 (м, 2Н), 1.21-1.35 (м, 2 Н), 3.62-3.94 (м, 5 Н), 4.96 (с, 1 Н), 5.57-6.08 (м, 2 Н), 6.61-6.72 (м, 2 Н), 6.84-7.25 (м, 21Н).
Пример 245
(В)-1 -Циклопентил-3 -(1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-1-метилмочевина
- 156 015226
Методика 36
К раствору (К)-1 -циклопентил-3 -(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (20 мг, 0.033 ммоль), полученному, как описано в методиках 3, 4, 5, 6 и 2, в ЭМ8О/ТГФ (0.1 мл /0.1 мл) добавляют Ν-метилциклопентанамин (32 мг, 0.33 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре 120°С при микроволновом облучении в течение 1800 с. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают ЕЮАс. Фильтрат затем промывают Н2О, насыщенным раствором №1С1 и сушат над №28О4. Органический растворитель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Р11Сηοтеηеx АXIА Ьит 75 х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью АСN/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-1 -циклопентил-3 -(1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)2-фенилэтил)-1-метилмочевину (пример 246) в виде лиофилата белого цвета (13 мг, 65% выход). ЬСМ8: [М+Н] 619.2 (РНсгюшспсх Ьци; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 246
г
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,2К)-2гидроксициклопентил)мочевина
Методика 37
К раствору (1К,2К)-2-(бензилокси)циклопентанамина (3.5 г, 18.3 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляют ТЕА (1.6 мл, 21.5 ммоль), а затем Рй(ОН)2/С (20% масс, 627 мг). Реакционную смесь дегазируют с помощью Аг и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 3 дней. Полученное твердое вещество фильтруют и промывают ЕЮН. Фильтрат концентрируют, чтобы получить на выходе ТЕА соль (1К,2К)-2-аминоциклопентанола (4.3 г, 100% выход) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЮ6) ч. на млн 1.00-1.13 (м, 1 Н), 1.39-1.57 (м, 2 Н), 1.56-1.76 (м, 2 Н), 1.79-1.94 (м, 1 Н), 1.942.10 (м, 1 Н), 3.06-3.23 (м, 1 Н), 3.88-4.02 (м, 1 Н), 7.84-8.07 (м, 2 Н).
1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,2К)-2гидроксициклопентил)мочевину (пример 246) получают, как описано в методике 25. НРЬС: время задержки = 3.94 мин [М+Н] 553.08 (РНсгюшспсх Ьци; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 1.07-1.35 (м, 1 Н), 1.43-1.78 (м, 3 Н), 1.80-1.98 (м, 2 Н), 3.42-3.60 (м, 1 Н), 3.61-3.73 (м, 1 Н), 3.74-3.83 (м, 1 Н), 3.83-3.96 (м, 1 Н), 4.52-4.92 (м, 1 Н), 5.66-6.03 (м, 2 Н), 6.64-6.77 (м, 2 Н), 6.80-6.89 (м, 1 Н), 6.89-7.04 (м, 4 Н), 7.04-7.22 (м, 4 Н).
Пример 247
- 157 015226
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,28)-2фторциклопентил)мочевина
К раствору ТРА соли (1К,2К)-2-аминоциклопентанола (630 мг, 2.93 ммоль) добавляют дифенилметанимин (490 мкл, 2.93 ммоль) и ТЕА (0.5 мл, 3.58 ммоль) в СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ЖСО флеш хроматографии, используя Е1ОАс и гексан как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе (1К,2К)-2-(дифенилметиленамино)циклопентанол (697 мг, 90% выход) в виде бесцветной смолы. НРЬС: время задержки = 1.96 мин [М+Н] 266.13 (РЬепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЬСЕ) δ ч. на млн 1.49-1.64 (м, 2 Н), 1.66-1.91 (м, 3 Н), 2.08-2.24 (м, 1 Н), 3.55-3.71 (м, 1 Н), 4.31-4.47 (м, 1 Н), 7.15-7.25 (м, 2 Н), 7.29-7.53 (м, 6 Н), 7.61-7.67 (м, 2 Н).
К раствору (1К,2К)-2-(дифенилметиленамино)циклопентанола (112 мг, 0.42 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при температуре -20°С добавляют по каплям ЭА8Т (67 мкл, 0.5 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе сырой (1К,2К)-2-фторциклопентанамина (120 мг), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1К,28)-2фторциклопентил)мочевину (пример 247) получают как описано в методике 25. ЬСМ8: время задержки = 4.07 мин [М+Н] 555.20 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Ή ЯМР (400 МГц, ϋϋ3€Ν) δ ч. на млн 1.02-1.12 (м, 6 Н), 3.15-3.33 (м, 2 Н), 3.89 (дд, 2 Н), 5.105.24 (м, 1 Н), 6.22 (т, 1 Н), 6.71-6.82 (м, 2 Н), 6.93-7.00 (м, 1 Н), 7.01-7.33 (м, 9Н).
Пример 248
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1г,3К)-3- 158 015226 формилциклобутил)мочевина
ВосНЫ·
Методика 39
ТЕА
СООН ------*
Нг№'>
СНгС)2
СООН
К суспензии (1г,3г)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты (217 мг, 1 ммоль) в 0¾¾ (5 мл) при температуре окружающей среды добавляют одной порцией ТЕА (0.37 мл, 2.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем концентрируют, чтобы получить на выходе (1г,3г)-3-аминоциклобутанкарбоновую кислоту (227 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла. 'Η ЯМР (500 МГц, ОМ8О-О6) δ ч. на млн 2.21-2.34 (м, 2 Н), 2.35-2.46 (м, 2 Н), 3.01-3.17 (м, 1 Н), 3.65-3.85 (м, 1 Н), 7.90-8.13 (м, 3 Н).
Используя способ, описанный в методике 25, получают (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)цикло бутанкарбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (372 мг, 66% выход). ΗΡΕί’: время задержки = 3.90 мин [М+Н] 567.69 (РНепотепех Тип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 40
К раствору (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)циклобутанкарбоновой кислоты (180 мг, 0.32 ммоль) в С^СГ (5 мл) добавляют Ы,Одиметилгидроксиамин ΗΟ (31 мг, 0.32 ммоль) и Ν-метилморфолин (32 мг, 0.37 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры-10°С в атмосфере Аг. Через 5 мин добавляют ЕЭС'Ч (61 мг, 0.39 ммоль) и реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Затем ее концентрируют и очищают с помощью №СО флеш хроматографии, чтобы получить на выходе (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо^-метокси-Ы-метилциклобутанкарбоксамид в виде твердого вещества белого цвета (194 мг, 100% выход). ЭТЬС: время задержки = 3.94 мин [М+Н] 610.72 (РНепотепех Тип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1%) ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) ч. на млн 2.55-2.63 (м, 2 Н), 2.94-3.10 (м, 2 Н), 3.61-3.71 (м, 3 Н), 3.84-4.02 (м, 1 Н), 4.13-4.21 (м, 3 Н), 4.41 (дд, 2 Н), 4.58-4.75 (м, 1 Н), 5.92-6.05 (м, 2 Н), 6.75 (т, 1 Н), 7.24-7.33 (м, 2 Н), 7.43-7.52 (м, 2 Н), 7.54-7.64 (м, 3 Н), 7.64-7.83 (м, 5 Н).
Методика 41
К раствору (1К,3г)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил^реидо^-метокси-М-метилциклобутанкарбоксамида (182 мг, 0.3 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -78°С в атмосфере Аг добавляют по каплям Ω^ΔΕ-Η (1.0 М в гексане, 0.75 мл). Реакцион
- 159 015226 ную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 20 мин. Добавляют ацетон (1 мл), а затем насыщенный водный раствор калия тартрата натрия (5 мл) и эфира (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Водный слой экстрагируют эфиром (2х10 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО флеш хроматографии, используя Е!ОАс и гексан в как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((1г,3К)формилциклобутил) мочевину (пример 248) в виде твердого вещества белого цвета (122 мг, 74% выход). НРЬС: время задержки = 3.89 мин [М+Н] 551.10 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЫ δ ч. на млн 1.73-1.88 (м, 2 Н), 2.35-2.49 (м, 2 Н), 2.80-2.94 (м, 1 Н), 3.64 (дд, 2 Н), 3.81-3.98 (м, 1 Н), 4.95 (д, 1 Н), 5.20-5.29 (м, 1 Н), 5.79 (т, 1 Н), 6.56 (д, 2 Н), 6.71-6.92 (м, 4 Н), 6.92-7.16 (м, 5 Н), 9.58-9.70 (м, 1 Н).
Пример 249 к
1-((1г,3К)-3-(дифторметил)циклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 42
К раствору 1 -((К)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3((1г,3К)формилциклобутил)мочевины (пример 248, 43 мг, 0.078 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям ЭА8Т (30 мкл, 0.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬспотспсх АХ1А Ьипа 75 х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью АСХ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Продукт затем очищают с помощью 18СО флеш хроматографии, чтобы получить на выходе 1-(( 1г,3К)-3 -(дифторметил)циклобутил)-3 -((К)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 249) в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 40% вы ход). НРЬС: время задержки = 4.03 мин [М+Н] 573.69 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (500 МГц, СО3СХ) δ ч. на млн 1.98-2.08 (м, 2 Н), 2.24-2.39 (м, 2 Н), 2.46-2.65 (м, 1 Н), 3.85 (дд, 2 Н), 4.08-4.22 (м, 1 Н), 5.45-5.56 (м, 1 Н), 5.96 (т, 1 Н), 6.19 (т, 1 Н), 6.65-6.78 (м, 2 Н), 6.88-6.97 (м, 2 Н).
Пример 250
г
1-((1г,3К)-3-Ацетилциклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 43
- 160 015226
К раствору (1г,3К)-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)-N-метокси-N'-метилциклобутанкарбоксамида, полученному, как описано в Методике 40, (160 мг, 0.26 ммоль) в эфире (5 мл) при температуре -40°С добавляют по каплям СШМдВг (3 М в эфире, 0.2 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором №1С1 и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают с помощью 18СО флеш хроматографии, используя ЕЮАс и гексан в как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе 1-((1г,3К)-3-ацетилциклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 250) в виде твердого вещества белого цвета (32 мг, 22% выход). ЭТЬС: время задержки = 3.90 мин [М+Н] 565.3 (РНегютепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ί’Ν) δ ч. на млн 2.03-2.09 (м, 2 Н), 2.08-2.12 (м, 3 Н), 2.41-2.54 (м, 2 Н), 3.10-3.23 (м, 1 Н), 3.88 (дд, 2 Н), 3.98-4.07 (м, 1 Н), 5.41-5.51 (м, 2 Н), 6.21 (т, 1 Н), 6.73-6.80 (м, 2 Н), 6.93-7.00 (м, 2 Н), 7.02-7.10 (м, 3 Н), 7.12-7.30 (м, 6Н).
Пример 251
(Η)-Ν-(1 -(3-Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-оксобутанамид Методика 44
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (28 мг, 0.07 ммоль), полученному, как описано в методиках 3, 4, 5 и 6, в БСМ (1 мл) добавляют пиридин (0.01 мл, 0.12 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, а затем добавляют 4метиленоксэтан-2-он (0.01 мл, 0.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ΗΡΕ-С (Ах1а 1ипа колонка, 30 х 75 мм, 40-100% смесью АСЫ/Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-М-(1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-оксобутанамид (пример 251) в виде бесцветного масла (23 мг, 58% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.71 мин [М+Н] 510.2 (РНегютепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч. на млн 8.23 (1 Н, с), 7.04-7.20 (5 Н, м), 6.96-7.02 (2 Н, м), 6.87-6.92 (3 Н, м), 6.61 (2 Н, д, 1 = 7.07 Гц), 5.87 (1 Н, т, 1 = 2.78 Гц), 3.94 (1 Н, д, 1= 12.88 Гц), 3.71 (1 Н, д, 1= 12.88 Гц), 3.43 (2 Н, с), 2.24 (3 Н, с).
1-((1К,38)-3-((8)-Фтор(гидрокси)метил)циклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)- 161 015226
1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 45
К раствору 1 -((К)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3((18,38)-3-формилциклобутил)мочевины (пример 248, 35 мг, 0.064 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) добавляют ЭА8Т (50 мкл, 0.37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить на выходе 1((1К,38)-3-((8)фтор(гидрокси)метил)циклобутил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 252) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (20 мг, 56% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.79 мин [М+Н] 553.2 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 1.59-1.79 (м, 1 Н), 1.95-2.15 (м, 1 Н), 2.52-2.77 (м, 2 Н), 2.90-3.07 (м, 1 Н), 3.65-3.76 (м, 2 Н), 3.99-4.16 (м, 1 Н), 4.60-5.11 (м, 1 Н), 5.56-6.07 (м, 2 Н), 6.57-6.67 (м, 2 Н), 6.78-7.32 (м, 12 Н), 10.13-10.41 (м, 1 Н).
Пример 253
Е (К)-1-(2-Циано-2,2-дифторэтил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина
Методика 46
К суспензии цинкового порошка (238 мг, 3.66 ммоль) в ТГФ (3 мл) в атмосфере Аг добавляют ТМ8С1 (234 мкл, 1.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляют по каплям этилбромдифторацетат (260 мкл, 2.0 ммо ль). Через 10 мин добавляют №((1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ил)метил)№бензил-1-фенилметанамин (600 мг, 1.83 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакцию гасят 5% раствором NаНСΟ3 в Н2О (10 мл). Полученное твердое вещество фильтруют и промывают ЕЮАс. Фильтрат экстрагируют ЕЮАс и объединенные ЕЮАс слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью !8СО флеш хроматографии, используя ЕЮАс и гексан в как элюирующий растворитель, чтобы получить на выходе этил-3(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноат в виде бесцветного масла (577 мг, 56% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.09 мин [М+Н] 334.28 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕЛ; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору этил-3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноата (517 мг, 1.55 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляют 0.5 N НС1 (1 мл) и Рб(ОН)2/С (20%, 50 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в Н2 атмосфере в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и эфиром. Водный слой отделяют от эфирного слоя и лиофилизуют, чтобы получить на выходе этил-3-амино-2,2-дифторпропановую кислоту в виде твердого вещества белого цвета
- 162 015226 (210 мг, 100 % выход). Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) ч. на млн 3.27-3.46 (м, 2 Н), 8.06-8.64 (м, 3 Н).
методике 25, получают (К)-2,2-дифтор-3-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2Используя способ, описанный в тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)пропановую кислоту (60 мг, 0.1 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета (62 мг, 54% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.97 мин [М+Н] 577.2 ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 47
К раствору (К)-2,2-дифтор-3-(3-(1-(3-фтор-5-(1, 1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)пропановой кислоты (60 мг, 0.1 ммоль) в СЩСЕ (1 мл) при температуре 0°С добавляют этилкарбонохлоридат (10 мкл, 0.1 ммоль), а затем ΝΉΐ3 (0.021 мл, 0.15 ммоль) и ΝΗ^Η^ (0.1 мл, 2.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ЭТЬС (ГНепотепех ЛХ!Л
Ьипа 75 х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью ЛСИ/ЩО в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)2,2-дифтор-З -(3-(1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо) пропанамид в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 21% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.85 мин [М+Н] 576.1 ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 48
К раствору (К)-2,2-дифтор-3-(3-(1-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)пропанамида (12 мг, 0.02 ммоль) в ΟΗ2α2 (0.5 мл) при температуре -78 °С добавляют ЭМ8О (10 мкл, 0.14 ммоль), а затем добавляют (СОС1)-2 (2 М в СЕгС^, 0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин, затем добавляют по каплям ΝΈΙ3 (0.03 мл, 0.2 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ΗΡΗ-С ГНепотепех ЛХМ Ьипа 75х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью ЛСК/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-1-(2-циано-2,2-дифторэтил)-3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 253) в виде твердого вещества белого цвета (7 мг, 62% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.03 мин [М+Н] 558.2 ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОΗ/Η2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Е ЯМР (500 МГц, СЭС1з) δ ч. на млн 3.71 (д, 2 Н), 3.763.99 (м, 3 Н), 4.75-4.84 (м, 1 Н), 5.13-5.27 (м, 1 Н), 5.86 (т, 1 Н), 6.64-6.76 (м, 2 Н), 6.86-6.96 (м, 3 Н), 6.977.06 (м, 2 Н), 7.07-7.23 (м, 5 Н).
Пример 254
- 163 015226
(К)-1-(1-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-фенилэтил)3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
Методика 49
РЬ
I
ЕтМагок = имидазол
К раствору 3-бром-5-фторфенола (5.7 г, 30 ммоль), полученному как описано в методике 3, и имидазола (4.0 г, 60 ммоль, 2 экв.) в безводном ТГФ (100 мл) при температуре 0°С добавляют третбутилдифенилсилилхлорид (9.6 мл, 1.3 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасят водой и экстрагируют смесью гексан/ЕЮАс (1:1). Объединенные органические слои промывают Ч2О (2 х) и насыщенным раствором №1С1 (2 х), сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь гексан/ЕЮАс), что дает (3-бром-5-фторфенокси)(трет-бутил)дифенилсилан в виде бесцветного масла (7.5 г, выход 58 %).
(К)-1-( 1 -(3 -(трет-бутилдифенилсилилокси)-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину получают как описано в методике 4, 5, 6 и 10 (85 мг, 37% общий выход). ЬСМ8: время задержки = 2.71 мин [М+Н] 757.3 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору (К)-1 -(1 -(3 -(трет-бутилдифенилсилилокси)-5-фторфенил)-1 -(4-фтор-3 -(трифторметил) фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (85 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) добавляют ТВАЕ (1.0 М в ТГФ, 0.12 мл, 0.12 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют СЯ2С12 и промывают насыщенным раствором ΝΗ4α, Н2О и насыщенным раствором №10, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-1-(1-(4фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 254, 45 мг, выход 77 %). ЬСМ8: время задержки = 2.0 мин [М+Н] 519.1 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) 6 ч. на млн 7.20-7.27 (3 Н, м), 7.09-7.18 (3 Н, м), 6.72 (1 Н, д, 1 = 9.60 Гц), 6.66 (3 Н, д, 1= 7.07 Гц), 6.57 (1 Н, с), 3.733.78 (1 Н, м), 3.65-3.71 (1 Н, м), 3.63 (1 Н, д, 1= 8.59 Гц), 3.47-3.58 (1 Н, м).
Пример 255
(К)-1-( 1 -(4-Фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)- 164 015226
3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Методика 50
К раствору (К)-1 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-гидроксифенил)-2-фенилэтил)-3(2,2,2-трифторэтил)мочевины (пример 254, 15 мг, 0.03 ммоль) в ЭМ8О (0.15 мл) добавляют 1СН2СР3 (0.02 мл) и К2СО3 (20 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и разбавляют СН3СМ, фильтруют и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех АХ1А Ьипа 75 х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью АСМ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), что дает (К)-1-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (Пример 255) в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, выход 58%). ЬСМ8: время задержки = 2.18 мин [М+Н] 601.2 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13) δ ч. на млн 7.33-7.43 (2 Н, м), 7.21 (1 Н, д, 1= 6.60 Гц), 7.12-7.19 (2 Н, м), 6.68 (2 Н, д, I = 7.70 Гц), 6.54-6.63 (3 Н, м), 4.19-4.30 (2 Н, м), 3.73-3.84 (4 Н, м).
Пример 256
(К)-1-(1-(3-Циано-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
Методика 51
К раствору (К)-1 -(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-гидроксифенил)-2-фенилэтил)-3(2,2,2-трифторэтил)мочевины (пример 254, 0.12 г, 0.23 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют ЕА (0.05 мл, 0.4 ммоль), а затем по каплям добавляют трифторуксусный ангидрид (0.05 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 °С в течение 30 мин, разбавляют СН2С12 (10 мл). Органический слой промывают Н2О, насыщенным раствором ΝηΟ, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-3-(1-(4-фтор-3-(трифторметил) фенил)-2-фенил-1-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)этил) фенилтрифторметансульфонат (65 мг). ЬСМ8: время задержки = 2.34 мин [М+Н] 651.4 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). К раствору (К)-3-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3-(2,2,2-трифторэтил) уреидо)этил)фенилтрифторметансульфоната (65 мг, 0.1 ммоль) в ДМФА (0.4 мл) добавляют 2п(СМ)2 (70 мг) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (каталитическое количество). Реакционную смесь нагревают до температуры 105 °С в герметизированной колбе в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор фильтруют и твердое вещество промывают ЕЮАс. Фильтрат промывают насыщенным раствором МаНСО3, Н2О и насыщенным раствором ΝηΟ, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-1-(1-(3-циано-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину пример 256, 37 мг, 30% выход в течение 2 стадий). ЬСМ8: время задержки = 3.88 мин [М+Н] 528.2 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/НкО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при
- 165 015226 длине волны 220 нм). Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ ч. на млн 7.31 (м, 2 Н), 7.26-7.13 (м, 4 Н), 7.02-6.93 (м, 3 Н), 6.66 (д, I = 7.7 Гц, 2 Н), 5.24 (с, уширенный, 1Н), 5.05 (т, 1= 6.0 Гц, 1 Н), 3.80 (АВ, 1= 12.6 Гц, 2 Н), 3.74 (м, 2 Н).
Пример 257
о (К)-1 -(1 -(3 -Ацетил-5-фторфенил)-1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
Методика 52
о
К раствору (8)-1-(1-(3-цианофенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевины (пример 256, 30 мг, 0.06 ммоль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре добавляют СН3МдВг (3.0 М в Е12О, 0.1 мл). Реакционную смесь нагревают в интервале температур 48°С-55°С в течение 2.5 ч. После охлаждения добавляют ΓΝ НС1 и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем ее экстрагируют ЕЮАс, промывают Н2О, насыщенным раствором №1СН сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает чистую (К)1-(1 -(3-ацетил-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтил) мочевину (пример 257, 26 мг, выход: 84%). ЬСМ8: время задержки = 3.90 мин [М+Н] 545.2 (РНсгюшспсх Ьци; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.58 (м, 1 Н), 7.53 (м, 1 Н), 7.36 (м, 2 Н), 7.23 (м, 1 Н), 7.16 (м, 4 Н), 6.68 (д, I = 6.8 Гц, 2 Н), 5.43 (с, уширенный, 1 Н), 5.17 (м, 1 Н), 3.88 (дд, I = 23.2, 12.9 Гц, 2 Н), 3.78 (м, 2 Н), 3.03 (с, 3 Н).
Пример 258
(К)-1-(1-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Методика 53
К раствору (К)-1 -(1-(3 -ацетил-5-фторфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3(2,2,2-трифторэтил)мочевины (пример 257, 20 мг, 0.037 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют по каплям СН3Ь1 (1.4 М в Е12О, 0.04 мл, 0.056 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят насыщенным раствором КН4С1 и 0.5 Ν НС1 и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические порции промывают Н2О, насыщенным раствором МЮН сушат над ^гБОд, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, гексан /ЕЮАс), что дает (К)-1-(1(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевину (пример 258, 8 мг, выход 39%). ЬСМ8: время задержки = 3.89 мин [М+Н] 559.4 (РНсгюшспсх Ьци; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4
- 166 015226 мин, содержащей 0.1% ΝΗ4Ο; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Η ЯМР (400 МГц, С1)С1;) ч. на млн 7.51-7.45 (м, 2 Н), 7.21-6.96 (м, 6 Н), 6.68 (д, I = 6.8 Гц, 2 Н), 6.61 (д, 1-9.9 Гц, 1 Н), 5.43 (с, уширенный, 1 Н), 5.17 (м, 1 Н), 4.01 (д, 1= 13.2 Гц, 1 Н), 3.85-3.62 (м, 3 Н), 1.46 (с, 3 Н), 1.44 (с, 3Н).
Прмиер 259
(18,4К)-метил-3,3-Дифтор-4-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетра-фторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-) уреидо)циклопентанкарбоксилат
Методика 54
К раствору (18,3К,4К)метил-3-(3-((К)-1-(3-фтор-5-(131,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)-4-гидроксициклопентанкарбоксилата, полученному как описано в методике 12 (11 мг, 0.017 ммоль) в ацетоне (430 мкл) добавляют раствор реагента Джонса (17 мкл, 1 М раствор). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем фильтруют через плотный слой из целита. Плотный слой промывают ацетоном и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс и раствор промывают ЩО. Органический слой отделяют и водный слой затем экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенную органику сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в С^С^ (17 мл) и добавляют ЭА8Т (6.5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи затем гасят насыщенным раствором ЫаС1. Водный слой экстрагируют СЩС^ (3х). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ЭТЬС (ГНепота Ьцпа АУ1А 10А, С18, элюируя со смесью МеСЫ/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (18,4К)метил-3,3-дифтор-4-(3((К)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетра-фторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-)уреидо)циклопентанкарбоксилат (пример 259, 9 мг, 85% выход) в виде пленки. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 7.16-7.07 (м, 6 Н), 7.00-6.83 (м, 6 Н), 6.62 (д, 1= 10 Гц, 2 Н), 5.93-5.68 (м, 1 Н), 5.37 (с, 1 Н), 3.77 (д, 7= 10 Гц, 1 Н), 3.64 (с, 3 Н), 3.68-5.58 (м, 2 Н), 2.90-2.84 (м, 1 Н), 2.47-2.26 (м, 3 Н), 1.60-1.53 (м, 1 Н); БС/М8: время задержки = 3.97 мин [М+Н] 631.4 (ГНепотепех Ьцпа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСЫ/ЩО в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ЧП-ОАс; 4 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм).
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5-(2-метил2Н-тетразол-5-ил)пентил)мочевина
Методика 55
- 167 015226
К раствору (В)-1-(5-цианопентил)-3-(1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)мочевины. полученному с помощью способа, описаного в методике 12 (45 мг, 0.080 ммоль) в БМЕ (161 мкл) при комнатной температуре добавляют ТМ8Ы3 (0.013 мл, 0.16 ммоль), а затем пВи2§пО2 (2 мг, 0.008 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение 10 мин при микроволновом облучении.
Добавляют дополнительное количество ТМ8Ы3 (0.013 мл, 0.16 ммоль) и затем добавляют п-Ви28пО2 (2 мг, 0.008 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение еще 10 мин при микроволновом облучении. Затем ее концентрируют и остаток растворяют в МеОН и очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепота Ьипа АXIА 10А, С18, элюируя со смесью МеСШ1 ЬО, содержащей 0.1% раствор ТЕА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (В)-1-(5-(2Н-тетразол-5ил)пентил)-3-(1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)мочевину (23 мг, 47% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 7.18-6.89 (м, 11Н), 6.71 (д, I = 5 Гц, 2 Н), 6.37-6.16 (м, 1 Н), 3.93 (д, 1= 15 Гц, 1 Н), 3.81 (д, 1= 15.0 Гц, 1 Н), 3.08 (т, 1= 5 Гц, 2 Н), 2.94 (т, 1= 5 Гц, 2 Н), 1.83-1.76 (м, 2 Н), 1.55-1.48 (м, 2 Н), 1.41-1.35 (м, 2 Н); ЬС/М8: время задержки = 3.736 мин [М+Н] 607.3 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСЫ/ЩО в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ΝΙ Е|ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Н ГИ» / /
К раствору (В)- 1-(5-(2Н-тетразол-5-ил)пентил)-3-(1-(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил )-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевины (12 мг, 0.019 ммоль) в МеСИ (115 мкл) при комнатной температуре добавляют К2СО3 (3.2 мг, 0.023 ммоль), а затем Ме1 (1.5 мкл, 0.023 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры 80°С в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления Н2О и водный слой экстрагируют Е!ОАс (3 х). Объединенные органические слои концентрируют и остаток растворяют в МеОН и очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепота Ьипа АXIА 10А, С18, элюируя со смесью МеСК/ЩО, содержащей 0.1% раствор ТЕА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (В)-
1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пентил)мочевину (пример 260, 2 мг, 18% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СБСУ ч. на млн 7.17-7.08 (м, 5 Н), 6.99-6.85 (м, 5 Н), 6.67 (д, 1= 5 Гц, 2 Н), 5.98-5.75 (м, 1 Н), 4.23 (с, 3 Н), 3.82 (д, 1= 15 Гц, 1 Н), 3.68 (д, 1=15 Гц, 1 Н), 3.10-3.07 (м, 2 Н), 2.85-2.82 (м, 2 Н), 1.771.71 (м, 2 Н), 1.46-1.40 (м, 2 Н), 1.32-1.26 (м, 2 Н); ЬС/М8: время задержки = 3.218 мин [М+Н] 621.2 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСН/^О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ННдОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
(В)-N-(1-(4-Цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид
Методика 56
Вг 0Ν
К раствору (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2.44 г, 4.13 ммоль), полученному как описано в методиках 3, 4, 5 и 6, в ДМФА (20 мл), добавляют цианид цинка (970 мг, 8.27 ммоль) и цинковый порошок (81 мг, 1.24 ммоль). Реакционную смесь дегазируют Аг и помещают в атмосферу азота. Бистрибутилфосфин палладия (41 мг, 0.20 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 16 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором, бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над Мд28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы обеспечить N-((В)-1-(4-цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафтор- 168 015226 этокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде твердого вещества белого цвета (2.08
г. 93% выход). ЬС/М8: время задержки = 2.25 мин [М+Н] 537 (СЕгошоЕ1Е РегЕогшапсе 18е 4.6 х 100 мм колонка. 10-90% смесь СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА градиентом в течение более 2 мин. 5 мл/мин.
мониторинг при длине волны 220 нм).
Следуя методикам 6 и 7 получают (К)-N-(1-(4-цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-теграфторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 261) в виде порошка белого цвета (380 мг. 89% выход). ЬС/М8: время задержки = 2.33 мин [М+Н] 623 (СЕгошоЕ1Е РегЕогшапсе 18е 4.6 х 100 мм колонка. 10-90% СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА градиентом в течение более 2 мин. 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); Ή ЯМР (400 МГц. СЭС^) ч. на млн 7.91 (1 Н. д. I = 6.60 Гц). 7.81-7.86 (1 Н. м). 7.67 (2 Н. д. 1= 8.24 Гц). 7.38 (2 Н. д. I = 8.25 Гц). 7.24 (СЖУ 7.24-7.31 (2 Н. м). 7.18 (2 Н. т. I = 7.42 Гц). 7.05 (1 Н. м). 6.90 (2 Н. м). 6.64-6.75 (3 Н. м). 5.88 (1Н. тт. ΙΗΗ = 2.75 Гц. ШР = 53 Гц). 3.90 (2 Н. с).
Пример 262
(К)-Метил-4-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензоат
Методика 57
(Е)-N-(1-(4-Цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид (пример 261. 118 мг. 0.19 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл). Газообразный хлористый водород пробулькивают через раствор в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивают при температуре 55°С в течение 22 ч. Затем газообразный гидрохлорид пробулькивают через смесь снова в течение 4 мин. После перемешивания в течение еще 22 ч. реакцию гасят насыщенным раствором №ΗСΟз и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над Мд8О4. фильтруют и концентрируют. чтобы получить на выходе твердое вещество белого цвета. Полученное твердое вещество очищают с помощью КСО флеш хроматографии (12 г силикагель; 0-50% градиент смеси этилацетат/гексан в течение более 12 мин. 30 мл/мин). чтобы обеспечить (К)метил-4-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензоат (пример 262) в виде твердого вещества белого цвета (92 мг. 74% выход). ЬС/М8: время задержки = 2.37 мин [М+Н] 656 (СЕгошо1ЕЕ РегЕогшапсе 18е 4.6 х 100 мм колонка. 10-90% СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА градиентом в течение более 2 мин. 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС^) ч. на млн 8.02 (2 Н. д. I = 8.25 Гц). 7.92 (1 Н. д. 1= 6.60 Гц). 7.77-7.88 (2 Н. м). 7.21-7.30 (3 Н. м). 7.24 (с. СЖУ. 7.15 (2 Н. т. I = 7.42 Гц). 6.89-7.00 (3 Н. м). 6.64-6.72 (3 Н. м). 5.87 (1 Н. тг. ΙΗΗ = 2.75 Гц. Ше = 53 Гц). 4.03 (1 Н. д. I = 13.19 Гц). 3.93 (3 Н. с). 3.86 (1 Н.д. 1= 13.19 Гц).
- 169 015226 (Κ)-Ν-(1 -(4-(Аминометил)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид
Методика 58
К раствору (К)-Н-(1-(4-цианофенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 261,59 мг, 0.095 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют хлорид кобальта гексагидрат (45 мг, 0.19 ммоль), а затем боргидрид натрия (36 мг, 0.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 13 ч, затем гасят ΗΟ (1.0 М, 2 мл) и перемешивают в течение еще часа. Затем ее разбавляют насыщенным раствором гидроксида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе твердое вещество белого цвета. Полученное твердое вещество очищают с помощью препаративной ЭТЬС (УМС ОЭ8-А к-5 20 х 100 мм колонка; 50-90% смесь МеОН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА градиентом в течение более 10 мин, 20 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы обеспечить (Κ)-Ν(1-(4-(аминометил)фенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор(трифторметил)бензамид (пример 263) в виде твердого вещества белого цвета (39 мг, 56% выход). ЬС/М8: время задержки = 1.65 мин [М+Н] 627 (СНготоШН РегГогт;псе 18е 4.6 х 100 мм колонка, 10-90% смесь СН3ОН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА градиентом в течение более 2 мин, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) ч. на млн 8.06 (2 Н, уширенный с), 7.81 (1 Н, д, I = 6.05 Гц), 7.67-7.77 (1 Н, м), 7.34 (2 Н, д, 1= 7.70 Гц), 7.18-7.27 (3 Н, м), 7.24 с), 7.13 (2 Н, т, I = 7.42 Гц),
6.90 (1 Н, д, 1= 8.25 Гц), 6.72-6.81 (3 Н, м), 6.66 (2 Н, д, 1= 7.15 Гц), 5.88 (1 Н, тт, ΙΗΗ= 2.75 Гц, ШЕ = 53 Гц), 4.01 (2 Н, уширенный с), 3.77-(2 Н, дд, I = 29.1 Гц, I = 13.2 Гц).
Пример 264 ρ
(К)-4-фтор-Н-( 1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2)тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид
Методика 59а
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола, полученному, как описано в методике 3, (1.00 г, 3.44 ммоль) в диэтиловом эфире в (10 мл) при температуре -72°С добавляют по каплям 2.5 М п-ВцЫ (1.37 мл, 3.44 ммоль). При завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре -72°С, затем добавляют 4-фтор-3-метоксибензальдегид (0.53 г, 3.44 ммоль), пока температура реакционной смеси поддерживается ниже-52°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре -72°С. Реакцию гасят путем добавления ΙΝ ΗΟ и порцию водного раствора экстрагируют ЕЮАс (2 х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором Ν;α, сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО, используя градиент 0-50% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе (4-фтор-3метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2)тетрафторэтокси)фенил)метанол (0.83 г, 66% выход). ЭТЬС: время задержки = 3.85 мин (РНепотепех Ьит С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1 % раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 'Н ЯМР (СОС13): 7.05-6.8 (м, 6 Н), 5.87 (тт, I = 2.8, 52.9 Гц), 5.75 (с, 1 Н), 3.85 (с, 3Н).
Методика 59Ь
- 170 015226
К раствору (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)метанола (0.58 г. 1.57 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют активированный диоксид магния (0.80 г. 7.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем еще добавляют диоксид магния (0.80 г. 7.86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одной ночи. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и фильтруют через плотный слой из целита и полученное твердое вещество промывают СН2С12. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. чтобы получить на выходе (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)метанон (0.56 г. 98% выход). НРЬС: время задержки = 4.048 мин (РНегютепех Ьцпа С18 5 мк колонка. элюируя с 10-90% водным раствором метанола. содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4 минутного градиента. скорость потока 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); ЬСМ8: [М+Н] 365.2 (РНегютепех Ьцпа С18 5(7. колонке. элюируя с 10-90% водным раствором метанола. содержащим 0.1% раствор ТРА в течение более 2 мин градиента. скорость потока 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); '11 ЯМР (400 МГц. СПС13): 7.5-7.1 (м. 6 Н). 5.92 (тт. 1= 2.2. 53.6 Гц3 1 Н). 3.93 (с. 3 Н).
(Κ)-Ν-((Κ)-1-(3 -Фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид может также быть получен с помощью способов. описанных в методиках 59с. 59б. 59е и 59£.
Методика 59с
К раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (25 г. 162 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляют раствор бензилмагнийхлорида (2 М раствор в ТГФ. 122 мл. 243 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и гасят путем добавления насыщенного раствора ΝΉ4Ο. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮ Ас (3х) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1. сушат над Ν28Ο4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (8Ю2. элюируя со 0-40% смесью ЕЮАс/гексан). чтобы получить на выходе 1-(4-фтор-3метоксифенил)-2-фенилэтанол в виде масла желтого цвета (24 г. 60% выход). 1Н ЯМР (500 МГц. СЭС13) δ ч. на млн 7.27-7.32 (м. 2 Н). 7.21-7.27 (м. 1 Н). 7.16 (д. ί = 7 Гц. 2 Н). 7.01 (дд. ί = 11. 8 Гц. 1 Н). 6.92 (дд. ί = 8. 2 Гц. 1 Н). 6.82 (ддд. ί = 8. 4. 1 Гц. 1 Н). 4.80-4.88 (м. 1 Н). 4.66 (д. ί = 6 Гц. 1 Н). 3.84 (с. 3 Н). 2.913.04 (м. 2 Н).
Методика 59б
К раствору 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтанола (23.7% 40.6 ммоль) в ацетоне (240 мл) добавляют реагент Джонса (64 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. гасят путем добавления изопропанола и разбавляют ЕЮАс. Органическую порцию промывают 1 Ν НС1 (2 х). сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. чтобы получить на выходе 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтанон (15 г. 66% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.250 мин [М+Н] 245.1 (РНегютепех Ьцпа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% №Н4ОАс; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); Ή ЯМР (500 МГц. СОСН) δ ч. на млн 7.62 (дд. ί = 8. 1 Гц. 1 Н). 7.60-7.55 (м. 1 Н). 7.35-7.29 (м. 2 Н). 7.26-7.23 (м. 3 Н). 7.10 (дд. ί = 10. 8 Гц. 1 Н). 4.24 (с. 2 Н). 3.89 (с. 3 Н).
Методика 59е
- 171 015226
К раствору 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтанона (13 г, 53 ммоль), растворенному в ТГФ (266 мл) добавляют (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (7.8 г, 64 ммоль) при комнатной температуре, а затем Т1(ОЕ!)-4 (17 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 ч, затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют Е!2О. Добавляют Н2О и твердое вещество фильтруют и промывают Е!2О. Фильтрат промывают Н2О, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (81О2, элюируя со 0-100% смесью Е!ОАс/гексан), чтобы получить на выходе (К,Е)Х-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2фенилэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (12 г, 67% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.655 мин [М+Н] 348.2 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ХН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ ч. на млн 7.60-7.53 (м, 1 Н), 7.43-7.36 (м, 1 Н), 7.29-7.15 (м, 5 Н), 7.03 (дд, 1 = 11, 8 Гц, 1 Н), 4.75 (д, 1 = 15 Гц, 1 Н), 4.54 (д, 1 = 15 Гц, 1 Н), 3.84 (с, 3 Н), 1.34 (с, 9Н).
Методика 59£
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (357 мг, 1.23 ммоль) в толуоле (1.5 мл) при температуре -60°С добавляют п-ВцЬ1 (2.5 М в гексане, 352 мл, 0.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 ч при температуре от-20 до-55°С. В отдельную колбу при температуре -78°С к раствору (К,Е)Х-(1-(4-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-фенилэтилиден)-2-метилпропан-2сульфинамида (122 мг, 0.35 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляют А1(СН3)-3 (210 мл, 0.42 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 10-15 мин, затем добавляют к смеси (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)литий. Объединенную реакционную смесь перемешивают при температуре -55°С в течение ночи и затем разбавляют Е!ОАс. Органическую порцию промывают Н2О и порцию водного раствора экстрагируют Е!ОАс (3 х). Объединенные органические порции концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЬспотспсх Ьипа АХ1А 100А, С18, 5 мк; 10-90% смесь АСХ/Н2О, содержащая 0.1% раствор ТЕА, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-Х-((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (83 мг, 42% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.49 мин [М+Н] 560.1 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ХН4ОАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); !Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 7.21-7.12 (м, 3 Н), 7.08 (дд, 1= 11, 8 Гц, 1 Н), 7.00-6.94 (м, 1 Н), 6.916.81 (м, 4 Н), 6.72-6.62 (м, 2Н), 5.99-5.70 (м, 1 Н), 4.36 (с, 1 Н), 3.96 (д, 1= 13 Гц, 1 Н), 3.77 (с, 3 Н), 3.55 (д,1= 13 Гц, 1Н), 1.21 (с, 9Н).
Методика 59д
К раствору (К)-4-фтор-Х-(1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-
2-фенил этил)-3-(трифторметил)бензамида, полученному, как описано в методиках 3, 59а-£, 6 и 7, (2.8 г, 4.43 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляют ВВг3 (12 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и гасят путем добавления льда. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают насыщенным раствором ХаНСО3, насыщенным раствором ХаС1, сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить (К)-4-фтор-Х-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2)тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 264) в виде прозрачного масла (2.9 г, 100 % выход). ЬСМ8: время задержки = 4.176 мин [М+Н] 632.2 (4 мин, РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 172 015226
Примеры 265
3-((К)-1-(3 -Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3 -оксо-1 фенилпропилацетат
Методика 60
Раствор уксусного ангидрида (10 мл, 106 ммоль) и муравьиной кислоты (6 мл, 159 ммоль) нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Аликвоту полученного раствора (0.623 мл) добавляют к раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтанамина, полученному, как описано в методиках 3, 4, 5 и 6 (83 мг, 0.2 ммоль) в БСЕ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе прозрачное масло. Полученное масло растворяют в БСМ и очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г) с 0-30% ЕЮАс в гексане, чтобы получить на выходе (Η)-Ν-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил) формамид в виде твердого вещества белого цвета (72 мг, 81 % выход). ЬСМ8: время задержки = 2.02 мин ^-ΝΗ^Η] 409.1 (2 мин, РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). При температуре 0°С к раствору (К)-N-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)формамид (72 мг, 0.16 ммоль) в БСМ (2 мл) добавляют триэтиламин (0.06 мл, 0.43 ммоль) и РОС13 (0.016 мл, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г) с 0-30% ЕЮАс в гексане, чтобы получить на выходе (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензол в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 87 % выход). ЬСМ8: время задержки = 2.10 мин [М-ЫС] 409.1 (2 мин, РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОШ^О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч. на млн 3.56-3.65 (м, 2 Н), 5.74-6.01 (м, 1 Н), 6.84 (д, 1 = 7.03 Гц, 2 Н), 6.94 (д, 1= 7.03 Гц, 3 Н), 7.04-7.10 (м, 2 Н), 7.16-7.26 (м, 3 Н), 7.32 (дд, 1= 9.01,5.05 Гц, 2 Н).
К раствору 2-фенилоксирана (0.009 мл, 0.08 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) последовательно добавляют ЬЮТР (12 мг, 0.08 ммоль), (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (30 мг, 0.07 ммоль) и уксусную кислоту (0.004 мл, 0.08 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором Ν;·ιίΤ сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученную сырую смесь очищают с помощью препаративной ЭТЬС УМС ОБ8 85 30 х 100 мм колонка 30-100% МеОН (90% в воде, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм, чтобы получить на выходе 3-((К)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3-оксо-1фенилпропилацетат (пример 265) в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, выход 62%, 1:1КК: К8
- 173 015226 диастереомерная смесь). ЬСМ8: время задержки = 2.19 мин [М+Н] 616.3 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯРЬС: время задержки = 4.27 мин, чистота 100% (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 1.96 (д, 1= 4.95 Гц, 3 Н), 3.01 (ддд, 1= 14.30, 6.87, 3.02 Гц, 1 Н), 3.14 (тд, 1= 8.94, 5.22 Гц, 1 Н), 3.523 (д, 1= 13.2 Гц, 0.5 Н), 3.62 (м, 0.5 Н), 3.72 (м, 0.5 Н), 3.82 (д, 1= 13.2 Гц, 0.5 Н), 5.30-5.34 (м, 1 Н), 5.74-5.97 (м, 1 Н), 6.46-6.53 (м, 2 Н), 6.60 (д, 1= 10.45 Гц, 1 Н), 6.67-6.72 (м, 1 Н), 6.80-7.31 (м, 13 Н).
Пример 266
(К)-4,4,4-Трифтор-N-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)2,2-диметилбутанамид
Методика 61
К раствору этил-4,4,4 трифтор-2,2-диметилбутаноата (426 мг, 2.15 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют раствор НОЯ в Н2О (2 Ν, 5.35 мл, 10.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют и полученную смесь разбавляют ЭСМ и промывают 3 Ν ЯС1. Водный слой экстрагируют дважды ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе 4,4,4-трифтор-2,2-диметилбутановую кислоту в виде бесцветного масла (370 мг, 100% выход).
Н), 2.48 (АВ количество, 1= 12 Гц, 2 Н).
Ή ЯМР (400 МГц, С1М'13) ч. на млн 1.35 (с, 6
К раствору 4,4,4-трифтор-2,2-диметилбутановой кислоты (30 мг, 0.176 ммоль) в ОСЕ (1 мл) добавляют 8ОС12 (21 мг, 0.176 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют ТЕА (82 мкл, 0.59 ммоль), а затем добавляют (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтанамин, полученный, как описано в методиках 3, 4, 5 и 6, (25 мг, 0.059 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной ЯРЬС (Ах1а колонка, 30 х 100 мм, 40 мл/мин 40-100% смесь АСN/Η2Ο/0.1% раствор ТЕА в течение более 12 мин), что дает (К)-4,4,4-трифтор-N-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,2-диметилбутанамид (пример 266) в виде масла коричневатого цвета (8 мг, 24% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.13 мин [М+Н] 578.3 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (400 МГц, СЭСТ) ч. на млн 1.28 (с, 6 Н), 2.21-2.51 (м, 2 Н), 3.77 (АВ количество, 1= 13 Гц, 2 Н), 5.83 (т, 1 = 53 Гц, 1 Н), 6.37 (с, 1 Н), 6.65-6.74 (м, 2 Н), 6.75-6.95 (м, 3 Н), 6.94-7.09 (м, 4 Н), 7.09-7.31 (м, 3 Н).
Пример 267
- 174 015226
N-(1 -(3-Циано-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид
Методика 62 о
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.0 г, 17 ммоль) в эфире (40 мл) при температуре -78°С добавляют раствор н-бутиллития (6.9 мл, 2.5 М, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют раствор 3-бром-4-фторбензальдегида (3.5 г, 17 ммоль) в эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч, затем гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο и нагревают до комнатной температуры. Эфирный слой отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (3-бром-4фторфенил)(4-фтор-2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол в виде масла янтарного цвета (6.5 г, 92% выход). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору (3-бром-4фторфенил)(4-фтор-2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанола (29.5 г, 71.3 ммоль) в дихлорметане (600 мл) добавляют МпО2 (30 г, 345 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, затем добавляют еще 30 г МпО2 и реакционную смесь продолжают перемешивать в течение ночи. Добавление МпО2 повторяют дважды и реакционную смесь перемешивают в течение общих 48 ч до завершения реакции. Суспензию фильтруют через плотный слой из целита, фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью ШСО флеш хроматографии, чтобы получить на выходе (3-бром-4-фторфенил)(4-фтор-2(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол в виде масла желтого цвета (60% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.06 (1 Н, д, 1= 6.59 Гц), 7.76 (1 Н, ддд, 1 = 6.48, 4.50, 2.20 Гц), 7.38-7.44 (2 Н, м), 7.217.29 (2 Н, м), 6.09-5.83 (Н, т).
Альтернативно, следующие условия могут быть использованы, чтобы окислить 3-бром-4-фторфенил)(4-фтор-2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол до (3-бром-4-фторфенил)(4-фтор-2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона: К раствору (3-бром-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)метанола (3.6 г, 8.67 ммоль) в СН2С12 (53.0 мл) добавляют дихромат пиридиния (4.89 г, 13.01 ммоль) и активированные молекулярные сита (8.67 г, 1 г/ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляют целит (5 г) и суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20% ЕЮАс в гептане, фильтруют через 50 мл Изо-1и1е 8РЕ фильтровальную колонку (Часть # 120-1028Е) над №28О4, что дает прозрачный раствор бледно-желтого цвета. Растворители удаляют в вакууме, что дает желтого цвета жидкость, которую очищают с помощью КСО хроматографии на силикагеле (80 г, 60 мл/мин наблюдение при 254 нм элюирования со смесью гептан: ЕЮАс).
N-(1 -(3-циано-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамид получают, как описано в методике 5 и 6. Диастереомерную смесь Ν-(1-(3циано-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 (трифторметил) бензамид отделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС (сШга1рак АО 20 мк колонка, 5x50 см, элюируя со 60% смесью ША/гептан со скоростью потока 50 мл/мин). (К)-Ы-((8)-1-(3Циано-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамид (0.224 г, 18% выход) элюируют при времени задержки 19 мин. ЬСМ8: время задержки = 2.23 мин, чистота 71% [М+Н] 555.3 (2 мин СйгошоШй РегГогшапсе КР 4.6 х 100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% ТЕА со скоростью потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Аналитическая хиральная НРЬС: время задержки = 4.01 мин (Сй1га1рак АО 10 мк колонка 4.6 х 250 мм, изократическое элюирование со 50% смесью IРА/гептан со скоростью потока 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) ч. на млн 1.23 (с, 9 Н), 3.55 (д, 1 = 12.3 Гц, 1 Н), 3.97 (д, 1 = 12.3 Гц, 1 Н), 5.89 (т, 1 = 53.17 Гц, 1Н) 6.85 (д, 1 = 6.6 Гц, 2 Н), 6.94 (с, 1 Н), 7.00 (д, 1 = 8.3 Гц, 1 Н), 7.12-7.22 (м, 4 Н), 7.24-7.29 (м, 2 Н), 7.37 (д, 1 = 4.8 Гц, 1 Н). (К)-Ып-((К)-1(3-Циано-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамид (0.266 г, 22% выход) элюируют при времени задержки 41 мин. ЬСМ8: время задержки = 2.23 мин, чистота 84% [М+Н] 555.3 (2 мин СйгошоШй РегГогшапсе КР 4.6 х 100 мм колонка, элюируя со
- 175 015226
10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% ТЕА со скоростью потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Аналитическая хиральная ΗΓΕΕ: время задержки = 10.09 мин (0ΊιίΓ;1ρ;1< ΑΌ 10(0. колонке 4.6 х 250 мм, изократическое элюирование со 50% смесью ГРА/гептан со скоростью потока 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм); 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) ч. на млн 1.18-1.25 (м, 9 Н), 3.59 (д, I = 12.3 Гц,1Н), 3.99 (д, I = 12.3 Гц, 1Н), 4.30 (с, 1 Н), 5.87 (т, 1Η) 6.64-6.71 (м, 2 Н), 6.90 (д, 1= 7.0 Гц, 3 Н), 7.15-7.22 (м, 3 Н), 7.23-7.29 (м, 2 Н), 7.64-7.71 (м, 2 Н).
ρ
Р (Нохале = диоксан (К)-N-(1-(3-Циано-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор3-(трифторметил)бензамид (пример 267) получают, как описано в методиках 6 и 7. ЬСМ8: время задержки = 2.342 мин [М+Н] 641.3 (2 мин СЬгото1йй ретРоти-тсе Кр 4.6 х 100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% ТЕА со скоростью потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.358 мин, чистота 95% (ГНепошепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА со скоростью потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ ч. на млн 3.76-3.81 (м, 2 Н), 5.89 (т, 1= 53.1 Гц, 1 Н), 6.68-6.73 (м, 3 Н), 6.81-6.85 (м, 2 Н), 6.99 (д, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.19-7.30 (м, 6 Н), 7.54-7.58 (м, 2 Н), 7.82-7.86 (м, 1 Н), 7.92 (д, 1= 6.6 Гц, 1 Н).
Пример 268
ОСР2СР₽Н (К)-трет-Бутил-2-фтор-5-( 1-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензилкарбамат
Методика 63
Ζπ(ΟΝ)ζ, М{Я13)4 ϋΜΡ, 175 °С
Смесь (3-бром-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона, полученного, как описано в методиках 3 и 62, (2.0 г, 4.84 ммоль), цианида цинка (568 мг, 4.84 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (559 мг, 0.48 ммоль) в ДМФА нагревают при температуре 175°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, выливают в Н2О и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью ЕСО хроматографии (12 г колонка, 0-20% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе 2-фтор-5-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензоил)бензонитрил в виде бесцветного масла (1.5 г, 86% выход). 1Н ЯМР (400 МГц,
СОСЕ) δ ч. на млн 8.11 (м, 2 Н), 7.41 (м, 3 Н), 7.27 (м, 1 Н), 5.97 (м, 1 Н).
К раствору 2-фтор-5-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоил)бензонитрила (1.30 г, 3.62 ммоль), ВОС2О (1.68 мл, 7.24 ммоль) и хлорида никеля (II) (0.47 г, 3.62 ммоль) в МеОН при температуре 0°С добавляют боргидрид натрия (0.96 г, 25.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита и фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют ЕЮАс и раствор промывают
- 176 015226 насыщенным раствором NаΗСО3. Органический слой сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе трет-бутил-2-фтор-5-((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)(гидрокси)метил)бензилкарбамат в виде прозрачного, бесцветного масла (1.43 г, 85% выход). Указанный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЕСЕ) δ ч. на млн 7.32 (м, 1 Н), 7.22 (м, 1 Н), 7.03 (м, 3 Н),), 6.87 (д, 1= 8.84 Гц, 1 Н), 5.90 (м, 2 Н), 4.98 (уширенный с, 1Н), 4.31 (д, 1=5.05 Гц, 2Н).
К раствору трет-бутил-2-фтор-5-(гидрокси(3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-(трифторметил)фенил) метил)бензилкарбамата (1.43 г, 2.77 ммоль) в ΟΗ2α2 (25 мл) добавляют 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)он (1.77 г, 4.16 ммоль) при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют воду (0.2 мл) в ΟΗ2α2 (1 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем твердое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью №СО хроматографии (12 г колонка, 0-30% смесь ЙОЛс/гексан), чтобы получить на выходе трет-бутил-2-фтор-5-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоил) в виде прозрачного, бесцветного масла (915 мг, 64% выход). Ί1 ЯМР (400 МГц, СЕГЕ) δ ч. на млн 7.85 (д, 1 = 7.07 Гц, 1 Н), 7.73 (м, 1 Н), 7.40 (м, 2 Н), 7.18 (м, 2 Н), 7.00 (м, 1 Н), 5.96 (м, 1 Н), 1.41 (м, 9Н).
Следуя методикам 5 и 6 получают трет-бутил-5-((1К)-1-(1,1диметилэтилсульфинамидо)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-фторбензилкарбамат и выделяют с помощью №СО хроматографии (40 г колонка, элюируя со 0-40% смесью ЕЮАс/гексан). Следуя методике 6 получают (К)-1 -(3 -(аминометил)-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (214 мг, 40% выход). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 7.32 (д, 1= 5.50 Гц, 1 Н), 7.19 (м, 4 Н), 6.98 (уширенный с, 3 Н), 6.84 (д, 1= 7.70 Гц, 1 Н), 6.72 (д, 1 = 6.60 Гц, 2 Н), 5.86 (1 1= 53.06 Гц, 1 Н), 3.85 (уширенный с, 2 Н), 3.50 (м, 2 Н).
нн2 Н2Н 1 0 η2ν
Вос20, ШЕЛ
СН2С12 II г А и
ОСР2СР2Н ОСР2СР2Н
К раствору (К)-1 -(3 -(аминометил)-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтанамина (229 мг, 0.50 ммоль) при температуре 0°С в 0¾¾ (5 мл) добавляют ΌΕΑ (0.11 мл, 0.61 ммоль) и (Вос)2О (0.12 мл, 0.50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1.5 ч и затем выливают в насыщенный раствор ΝΗ4Ο и водный слой экстрагируют Е(ОЛс. Органическую фазу сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью №СО хроматографии на колонке (12 г, 0-30% смесь ЕЮЛс/гексан), чтобы получить на выходе (К)трет-бутил-5-(1-амино-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-фторбензилкарбамат в виде пены белого цвета (202 мг, 72% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 3.49 (с, 2 Н), 7.34 (м, 1 Н), 7.17 (м, 4 Н), 6.97 (м, 3 Н), 6.83 (д, 7 = 8.84 Гц, 1 Н), 6.73 (д, 7= 6.32 Гц, 2 Н), 5.86 (м, 1 Н), 4.86 (уширенный с, 1 Н), 4.31 (д, 7 = 4.55 Гц, 2 Н), 3.49 (с, 2 Н), 1.42 (с, 9 Н).
(К)-трет-Бутил-2-фтор-5-( 1-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензилкарбамат (пример 268) получают в виде бесцветного масла (220 мг, 91% выход), используя способ, описанный в Методике 7. ЬСМ8: время задержки = 3.47 мин [М+Н-17] 538 (ГНетопепех Ьипа С18, 50 х 4.6 мм, 4 мин градиент, элюируя со 105-90% смесью МеОН/Н2О, содержа
- 177 015226 щей 0.1% раствор ТЕА, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.97 (д, 7 = 5.3 Гц, 1 Н), 7.84 (уширенный с, 1 Н), 7.24 (м, 2 Н), 7.15 (м, 3 Н), 6.96 (м, 5 Н), 6.71 (м, 3 Н), 5.86 (м, 1 Н), 4.84 (уширенный с, 1 Н), 4.27 (т, 7= 6.19 Гц, 2 Н), 4.02 (м, 1 Н), 3.79 (д, 7= 13.14 Гц, 1 Н), 1.37 (с, 9 Н).
Пример 269
ОСР2СР2Н (К)-Ы-(1 -(3-(Аминометил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-4фтор-3 -(трифторметил)бензамид гидрохлорид
Методика 64
ОСР2СР2Н ОСР2СР2Н
К раствору (К)-трет-бутил-5-(1-амино-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2фторбензилкарбамата (222 мг, 0.30 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре добавляют 2 М НС1 в диэтиловом эфире (1.49 мл, 1.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (К)-Ы-(1-(3-(аминометил)-4фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид гидрохлорид (пример 269) в виде пены белого цвета (216 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.95 (м, 1 Н), 7.84 (м, 1 Н), 7.19 (м, 4 Н), 6.91 (м, 3 Н), 6.70 (д, I = 7.07 Гц, 2 Н), 5.88 (м, 1 Н), 4.24 (т, 1= 5.3 Гц, 1 Н), 4.06 (м, 1 Н), 3.79 (м, 2 Н).
Пример 270
ОСР2СР2Н (К)-Ы-(1 -(3-(Ацетамидометил)-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Методика 65
К раствору гидрохлорида (К)-Ы-(1-(3-(аминометил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 269, 30 мг, 0.04 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляют пиридин (7.8 мкл, 0.1 ммоль), а затем уксусный ангидрид (4.6 мкл, 0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа затем выливают в ΙΝ НС1 и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над ^гБОд, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке (4 г, 0-50% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (Β.)-Ν-( 1-(3-(ацетамидометил)-4фторфенил)-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид (пример 270) в виде пены белого цвета (21 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.98 (дд, I = 6.57, 2.02 Гц, 1 Н), 7.86 (дт, I = 8.53, 2.18 Гц, 1 Н), 7.25 (м, 2 Н), 7.13 (м, 3 Н), 6.99 (м, 5 Н), 6.81 (с, 1
- 178 015226
Н), 6.69 (м, 2 Н), 5.87 (м, 2 Н), 4.38 (м, 2 Н), 4.04 (д, I = 13.14 Гц, 1 Н), 3.75 (д, I = 13.14 Гц, 1 Н), 1.92 (с, 3 Н).
Пример 271
ОСРгСРгН (К)-4-Фтор-К-(1-(4-фтор-3-(метилсульфонамидометил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид Методика 66
К раствору гидрохлорида (К)-К-(1-(3-(аминометил)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 269, 30 мг, 0.04 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при комнатной температуре добавляют ТЕА (6.8 мкл, 0.05 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (3.4 мкл, 0.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем выливают в 1 Ν НС1. Водный слой экстрагируют С^С^ и объединенные органические слои сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КСО хроматографии на колонке (4 г, 0-40% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-К-(1-(4-фтор-3(метилсульфонамидометил)фенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид (пример 271) в виде прозрачного, бесцветной пленки (12 мг, 41%). 1Η ЯМР (400 МГц, СЭСБ) 7.95 (дд, I = 6.57, 2.02 Гц, 1 Н), 7.86 (м, 1 Н), 7.22 (м, 7 Н), 7.07 (т, 7= 8.97 Гц, 1 Н), 6.93 (м, 3 Н), 6.71 (м, 3 Н), 5.88 (м, 1Н), 4.55 (т, 7 = 6.32 Гц, 1 Н), 4.30 (т, I = 5.8 Гц, 2 Н), 3.97 (м, 1 Н), 3.83 (м, 1 Н), 2.81 (с, 3Η).
Пример 272
(К)-2-Фтор-5-( 1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3 -(трифторметил)бензамидо)этил) фенилметилкарбамат Методика 67
Раствор (Ε)-Ν-( 1-(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 -(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамида, полученного, как описано в примере 264, (15 мг, 0.027 ммоль), метилизоцианат (0.01 мл) и ΞεΝ (0.02 мл) в (0.3 мл) нагревают при температуре 80°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и органический слой промывают Н2О, насыщенным раствором НаС1, сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КСО флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), чтобы получить на выходе (К)-2-фтор-5-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3(трифторметил)бензамидо)этил)фенилметилкарбамат (пример 272, 11 мг, выход: 61%). ЬСМ8: время задержки = 2.13 мин [М+Н] 623.3 (ГНепотепех Била С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% сме
- 179 015226 сью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 273
(К)-4-Фтор-(1-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 68
Р
К раствору (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2)-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 2.70 г, 4.27 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют К2СО3 (1.47 г, 10.69 ммоль), а затем изопропилиодид (0.64 мл, 6.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 ч. Затем ее фильтруют и полученное твердое вещество промывают ЕЮАс. Фильтрат промывают Н2О, насыщенным раствором ΝηΟ, сушат над Ма28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 50% ЕЮАс в гексане в виде элюирующих растворителей, чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифтор метил)бензамид (пример 273) в виде порошка белого цвета (2.4 г, 83% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.05 мин [М+Н] 674.1 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ ч. на млн 7.95-8.00 (2 Н, м), 7.42-7.47 (1 Н, м), 7.19 (1 Н, т, 1= 7.47 Гц), 7.12 (3 Н, т, I = 7.25 Гц), 6.99-7.07 (3 Н, м), 6.71-6.81 (4 Н, м), 6.14-6.41 (1 Н, м), 4.26-4.32 (1 Н, м,1= 6.15, 6.15, 6.15, 6.15 Гц), 4.12 (1 Н, д, I = 13.18 Гц), 3.85 (1 Н, д, I = 12.74 Гц), 1.23 (3 Н, д, 7 = 6.15 Гц), 1.17 (3 Н, д, 1= 6.15 Гц).
Пример 274
(Κ)-Ν-(1 -(3-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 69
При температуре 0°С к раствору (К)-2-(2-фтор-5-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3(трифторметил)бензамидо)этил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты, полученной, как описано в Методиках 68 и 23, (60 мг, 0.092 ммоль, выход 91%) в СН2С12 добавляют ДМФА (1 каплю), а затем добавляют (СОС1)2 (0.02 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 °С в течение 30 мин, затем концентрируют и сушат в вакууме. Полученный остаток растворяют в ТГФ (1 мл) и охлаждают до тем
- 180 015226 пературы 0°С. а затем добавляют концентрированную ΝΗ^Η (3 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют С^С^ и органический слой промывают Н2О. насыщенным №0. сушат над ^гЕО^ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель. смесь гексан/ЕЮАс). что дает чистый (К)-N-(1-(3-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 274. 40 мг. выход: 67%). ЬСМЕ: время задержки = 2.15 мин [М+Н] 651.2 (РЕепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 275
(К)-N-(1-(3-(2-Цианоπроπан-2-илокси)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид
Методика 70
К раствору (К)-N-(1-(3-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 274. 30 мг. 0.046 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют тионилхлорид (3 капли). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин и разбавляют Н2О и Е!ОАс. Органический слой промывают Н2О. насыщенной №1ΗСΟ3. Н2О и насыщенной №0. сушат над Nа2ЕΟ4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель. смесь гексан/Е!ОАс). что дает чистый (К)-N-(1-(3-(2-цианопропан-2-илокси)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (Пример 275. 16 мг. выход: 55%). ЬСМЕ: время задержки = 2.21 мин [М+Н] 633.3 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 276
(2Е.4К)-4-Фтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)пирролидин-2-карбоксамид методика 71
Ме Ме
Ь-Ме Ь-Ме
Ме^о Μθ\)
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (42
- 181 015226 мг. 0.1 ммоль). полученному. как описано в методиках 3. 4. 5 и 6 и (28.4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (23 мг. 0.1 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют ЕЭСТ (25 мг. 0.1 ммоль) и ОМАР (16 мг. 0.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют досуха в токе аргона. Полученный остаток растворяют в МеОН и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНеηοта Ьцпа АХ1А 10А. С18. элюируя со 10-90% смесью МеСN/Н2Ο. содержащей 0.1% раствор ТРА. мониторинг при длине волны 220 нм). чтобы обеспечить (28.4К)трет-бутил-4-фтор-2-((К)-1-(3фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтилкарбамоил)пирролидин-1 -карбоксилат (40 мг. 64% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц. СЭС13) δ ч. на млн 8.30 (с. 1Н). 7.13-7.03 (м. 5Н). 6.95-6.90 (м. 2Н). 6.80-6.78 (м. 2Н). 6.70 (широкий. 1Н). 6.51-6.47 (м. 2Н). 5.88-5.67 (м. 1Н.-СР2Н). 5.10 (дополнение д. ί = 50 Гц. 1Н.-СРН). 4.48-4.45 (м. 1Н). 3.89-3.78 (м. 2Н). 3.70 (д. 1= 10 Гц. 1Н0. 3.29-3.18 (м. 1Н). 2.79-2.55 (м. 2Н). 2.25-2.11 (м. 1Н). 1.32 (с. 9Н); 1.С/М8: время задержки = 3.746 мин [М+Н] 641.2 РНегютепех Ьцпа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеС№Ш2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% №Н4ОАс; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм.
Ме
(28.4К)трет-Бутил-4-фтор-2-((К)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (18 мг. 0.03 ммоль) растворяют в таком растворителе как СН2С12 (1 мл)/ ТРА (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют досуха в токе аргона. Полученный остаток растворяют в МеОН и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНегюша Ьцпа АХ1А 10А. С18. элюируя со смесью 10-90% МеСN/Н2О. содержащей 0.1% раствор ТРА. мониторинг при длине волны 220 нм). чтобы обеспечить (28.4К)фтор-Ы((К)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)пирролидин-2карбоксамид (пример 276) в виде твердого вещества белого цвета (13 мг. 83% выход). 'Н ЯМР (500 МГц. МеОН-б4) δ ч. на млн 7.22-7.13 (м. 7Н). 7.07-6.96 (м. 7Н). 6.68 (д. 1= 5 Гц. 2Н). 6.40-6.18 (м. 1Н.-СР2Н). 5.43 (дополнение д. ί = 50 Гц. 1Н.-СРН). 4.55-4.51 (м. Ш). 4.01 (д. ί = 10 Гц. 1Н). 3.92 (д. ί = 15 Гц. 1Н). 3.65-3.49 (м. 2Н). 2.72-2.64 (м. 1Н). 2.10-1.96 (м. 1Н); 1.С/М8: время задержки = 3.310 мин [М+Н] 541.2 (РНегютепех Ьцпа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеС№Ш2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% №Н4ОАс; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 277
3-(4-(2-(4-Фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2.2-бис-(3 -(трифторметокси)фенил)этил)фенил)пропановая кислота
Методика 72
При температуре 0°С к раствору бис-(3-(трифторметокси)фенил)метанона (3 г. 8.6 ммоль). полученному. как описано в методике 11 в ОМЕ (60 мл) добавляют 1-(изоцианометилсульфонил)-4метилбензол (3.3 г. 17.1 ммоль) и (ВиОК (25.7 мл. 1.0 М раствор в (ВиОН. 25.7 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляют Н2О (100 мл) и водный слой экстрагируют ЭСМ (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №1С1 (50 мл). сушат над Мд8О4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (150 г). используя смесь гексан/ЕЮАс (0-5% в течение более 30 мин. 5-20% в течение более 20 мин). что дает 2.2бис(3-(трифторметокси)фенил)ацетонитрил в виде масла желтого цвета при времени задержки 46 мин
- 182 015226 (1.4 г, 45% выход). ЯРЬС: время задержки = 4.13 мин, чистота 100% (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ЯМР: 400 МГц 1Н (СОС13) 7.45 ч. на млн, 2 Н, т, 1 = 8.13 Гц; 7.30 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 7.9 Гц; 7.23 ч. на млн, 2 Н3 д, 1= 9.23 Гц; 7.17 ч. на млн, 2 Н, с; 5.17 ч. на млн, 1 Н, с.
Методика 73
К раствору 2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (1.0 г, 2.8 ммоль) в АсОН (15 мл) добавляют 60% Я28О4 (водный раствор) (10 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 100 °С в течение 10 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и экстрагируют толуолом (2 х 25 мл). Объединенные органические порции промывают Н2О (25 мл) и насыщенным раствором №101 (25 мл), затем экстрагируют 0.5 Ν КаОЧ (50 мл и 10 мл). Объединенные основные экстракты подкисляют, используя концентрированную ЯС1, затем экстрагируют толуолом (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту (700 мг, 67% выход) в виде масла бледно-рыжего цвета. ЬСМ8: время задержки = 1.99 мин [М+Н] 381.1 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Η (СОС13) δ ч. на млн 5.05 (с, 1Н), 7.14-7.19 (м, 4 Н), 7.25 (д, 1 = 7.47 Гц, 2 Н), 7.37 (т, 1 = 7.69 Гц, 2 Н).
Методика 74
1) пВии (2 ед) ТНР,-15’С
2)ВпВг(1еч) -40°С1ог1
ея = эквивалент
К раствору 2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты (198 мг, 0.52 ммоль) в ТГФ (3.5 мл) при температуре -15°С добавляют по каплям 1.6 М раствор пВиЫ в гексане (0.65 мл, 1.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Раствор охлаждают до температуры -40°С и добавляют по каплям раствор бензилбромида (130 мг, 0.52 ммоль) в ТГФ (0.6 мл). Баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора ΝΗ4α (5 мл) и экстрагируют ЕьО (3х5 мл). Объединенные органические порции сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя со 30% смесью ЕЮАс/гексан, содержащей 1% АсОН, что дает 3-(4-бромфенил)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропановую кислоту (232 мг, 81% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла. ЬСМ8: время задержки = 1.93 мин [М+Н] 549.0 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СПС13) δ ч. на млн 3.62 (с, 2 Н), 6.53 (д, 1 = 8.35 Гц, 2 Н), 7.04 (с, 2 Н), 7.10 (д, 1 = 7.9 Гц, 2 Н), 7.13-7.19 (м, 4 Н), 7.30 (т, .1=8.13 Гц, 2Η).
Методика 75
1) ЦРРА (1.2 еч) ТЕА (1.2 еч) сИохапе
2) 2-(1г11Пе№у1£11у1)е№апо1
3) ТВАЕ,ТНР (НтеШукНу! = трнметнлсилил, ейнапо! = этанол, Шохапе = дноксан
К раствору 3-(4-бромфенил)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (224 мг, 0.41 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют 4 А молекулярные сита (приблизительно 100 мг), триэтиламин (0.068 мл, 0.49 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0.11 мл, 0.49 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Добавляют 2-(триметилсилил)этанол (0.176 мл, 1.23 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е12О (10 мл) и промывают насыщенным раствором ΝΗ4α (5 мл), насыщенным раствором NаΗСΟ3 (5 мл) и насыщенным раствором КаС1 (5 мл). Органический слой сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ (5 мл) и охлаждают на бане со льдом, затем добавляют по каплям 1М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0.80 мл, 0.80 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3
- 183 015226
ч. Реакционную смесь разбавляют С^СГ (5 мл) и промывают Н2О (5 мл) и насыщенным раствором №1С1 (5 мл). Органический слой сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на силикагеле с элюированием смесью от 0 до 50% ЕЮАс/гексан, что дает 2-(4-бромфенил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамин (78 мг, 37% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла. ЬСМ8: время задержки =1.87 мин [М-ΝΗ^ 505.0 (2 мин, РНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Η (СОС13) δ ч. на млн 1.68 (широкий, 2 Н), 3.46 (с, 2 Н), 6.57 (д, I = 8.35 Гц, 2 Н), 7.10 (д, I = 8.35 Гц, 2 Н), 7.18 (с, 2 Н), 7.21-7.26 (м, 4 Н), 7.32 (т, 7 = 8.13 Гц, 2 Н).
Методика 76 к
К раствору 2-(4-бромфенил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамина (26 мг, 0.050 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют 0.5 М раствор бромида 3-этокси-3-оксопропилцинка в ТГФ (0.18 мл, 0.090 ммоль), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3 мг, 5 моль%). Реакционную смесь нагревают при температуре 130°С при микроволновом облучении в течение 0.5 ч. Реакционную смесь фильтруют через силикагель и элюируют ТГФ. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в С^СГ (0.5 мл) затем добавляют триэтиламин (0.020 мл, 0.15 ммоль), а затем 4-фтор-3(трифторметил)бензоилхлорид (0.020 мл, 0.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляют ЕьО (10 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором ΝΗ4α (2 мл), насыщенным раствором NаΗСΟ3 (2 мл) и насыщенным раствором №1С1 (2 мл). Органический слой сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ТЬС пластины, элюируя со 20% смесью ЕЮАс/гексан, что дает этил-3-(4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенил)пропаноат (11 мг, 31% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла. ЬСМ8: время задержки = 2.26 мин [М+Н] 731.93 (2 мин, РНепотепех Тип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору этил-3 -(4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2,2-бис(3 -(трифторметокси)фенил) этил)фенил)пропаноата (11 мг, 0.015 ммоль) в ТГФ (0.75 мл) добавляют 1 Ν ΓΌΗ (0.15 мл) и метанол (0.30 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 0.5 ч. Растворители удаляют в токе азота, затем к остатку добавляют 1 Ν ΗΟ (2 мл) и смесь экстрагируют С^СГ (2х5 мл). Объединенную органику сушат над Nа28Ο4, фильтруют и летучие вещества удаляют. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 10% МеΟΗ/СΗ2С12, что дает 3(4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил) этил)фенил)пропановую кислоту (пример 277) в виде прозрачного, бесцветного масла (9 мг, 85% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.18 мин [М+Н] 704.1 (2 мин, РНепотепех Тип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц Ή (СПС13) δ ч. на млн 2.55 (т, I = 7.69 Гц, 2 Н), 2.82 (т, 1= 7.69 Гц, 2 Н), 3.83 (с, 2 Н), 6.54 (д, I = 8.35 Гц, 2 Н), 6.60 (с, 1 Н), 6.93 (д, 1= 7.9 Гц, 2 Н), 6.97 (с, 2 Н), 7.08-7.14 (м, 4 Н), 7.17-7.23 (м, 1 Н), 7.28-7.33 (м, 2 Н), 7.73-7.77 (м, 1 Н), 7.83-7.86 (м, 1 Н).
Пример 278
1-(2-(4-Бромфенил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Методика 77
К раствору 3-(4-бромфенил)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (260 мг, 0.47 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют дифенилфосфорилазид (0.409 мл, 1.9 ммоль), а затем триэтиламин (0.264 мл, 1.9 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильни
- 184 015226 ком в течение часа, затем добавляют трифторэтиламин и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще часа. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (30 мл) и промывают последовательно насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί (10 мл), насыщенным раствором NаΗСΟ3 (10 мл) и насыщенным раствором №1С1 (20 мл). Органический слой сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке с силикагелем (12 г) с элюированием смесью от 0 до 20% ЕЮАс/гексан в течение более 20 мин, затем очищают с помощью препаративной ОТЬС УМС ОБ8 85 30 х 100 мм колонка 40-100% смесь МеОН/Н2О (90% в воде, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм, чтобы получить на выходе 1-(2-(4-бромфенил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевину (пример 278) в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, выход 65%). ЬСМ8: время задержки = 2.24 мин [М+Н] 645.0 (2 мин, РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЭТЬС: время задержки = 4.476 мин, чистота 100% (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч. на млн 3.68-3.77 (м, 2 Н), 3.81 (с, 2 Н), 4.80 (т, 1= 6.15 Гц, 1 Н), 5.15 (с, 1 Н), 6.52 (д, 1= 7.9 Гц, 2 Н), 6.97 (с, 2 Н), 7.09-7.17 (м, 4 Н), 7.23-7.27 (м, 3 Н), 7.34 (т, 1= 7.9 Гц, 2 Н).
Пример 279
1-(2-(Пиримидин-2-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина Методика 78
ΝΒ5, СС14
ЛЛ <ЛЬвп»у1 регохгйе
ШЬепгоУ регохкк = дибензоилпероксид
К раствору 2-метилпиримидина (2.0 г, 21.3 ммоль) в СС14 (80 мл) добавляют бензоилпероксид (80 мг, 0.33 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем ΝΒ8 (4.5 г, 25.56 ммоль) добавляют порциями в течение более 3.5 ч. Температуру кипения с обратным холодильником поддерживают в течение 18 ч и реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, фильтруют через плотный слой из целита и целит промывают эфиром (200 мл). Органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-80% в течение более 30 мин), что дает 2-(бромметил)пиримидин в виде масла желтого цвета при времени задержки 18 мин (412 мг, 11% выход). ЯМР: 400 МГц !Н (СБС13) 8.76 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 5.27 Гц; 7.23 ч. на млн, 1 Н, м; 4.62 ч. на млн, 2 Н. д. 1 = 2.20 Гц.
р
При температуре -15°С к раствору 2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)уксусной кислоты, полученной как описано в методике 73 (607 мг, 1.6 ммоль), в ТГФ (6 мл) добавляют иВиЫ (1.6 мл, 2М в гексане, 3.2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -15°С в течение 45 мин. Добавляют 2-(бромметил) пиримидин (412 мг, сырой) в ТГФ (1 мл) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч, затем гасят насыщенным раствором ΝΗ4Ο. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3 х 50 мл). Объединенный органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 3-(пиримидин-2-ил)-2,2-бис(3-(трифторметокси) фенил)пропановую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (437 мг, 58% сырой). Указанное сырое твердое вещество переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
- 185 015226
К смеси 3-(пиримидин-2-ил)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (20 мг, 0.042 ммоль) и дифенилфосфорилазида (70 мг, 0.254 ммоль) в толуоле (1.5 мл) добавляют по каплям ТЕА (88 мкл, 0.63 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 мин. Добавляют 2,2,2-трифторэтанамин (7 мкл, 0.084 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение часа. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют Е!ОАс (25 мл). Органический слой промывают Н2О (25 мл), 1Х НС1 (25 мл) и насыщенным раствором ХаНСО3 (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (81пт;^и-УМС-8ипПгс 5 мк колонка, 30 х 100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм). Продукт, который элюируют при времени задержки 9.42 мин, выделяют в виде прозрачного масла и затем очищают с помощью препаративной ТЬС (ишр1а!с, 8Шса Сс1 СЕ, 20 х 20 см, 1000 Мюгопк), используя гексан/Е!ОАс (1/2), чтобы получить на выходе 1-(2-(пиримидин-2-ил)- 1,1-бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 279) в виде твердого вещества белого цвета (4 мг, 16% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.867 мин [М+Н] 568.87 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 3.973 мин, чистота 100%) (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 8.52 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 4.83 Гц; 7.98 ч. на млн, 1 Н, с; 7.33 ч. на млн, 5 Н, м; 7.23 ч. на млн, 2 Н, с; 7.08 ч. на млн, 3 Н, т, 1= 5.05 Гц; 4.61 ч. на млн, 1 Н, т, I = 6.37 Гц; 3.85 ч. на млн, 2 Н, с; 3.77 ч. на млн, 2 Н, ддд, 1=15.71, 9.12, 9.01 Гц.
Пример 280
Е 1
0СГ1 1
а НЫ· г
ί А к ,ΝΗ Ν·ν
Х-(2-(2Н-Тетразол-5-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Методика 79
Х-(2-Циано-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил) бензамид получают как описано в методиках 11, 18, 6 и 7. ЬСМ8: время задержки = 4.04 мин [М+Н] 581.16 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Смесь Х-(2-циано-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида (70 мг, 0.12 ммоль), ТМ8Х3 (0.025 мл. 1.6 экв.) и ТВАРх3Н2О (19 мг, 0.5 экв.) нагревают в герметизированной колбе при температуре 110°С в течение 24 ч. Затем смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, остаток растворяют в СН2С12 и очищают с помощью 18СО флеш хроматографии (силикагель, СН2С12/МсОН), что дает Х-(2(2Н-тетразол-5-ил)-1,1-бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид (пример 280, 54 мг, выход: 72%). ЬСМ8: время задержки = 3.91 мин [М+Н] 624.06, [М+Ха] 647.06 (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 186 015226
Пример 281
4-Фтор-М-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамид
Методика 80
К раствору N-(2-(2Н-тетразол-5-ил)-1,1-бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-4-фтор-3 (трифторметил)бензамида (18 мг, ) 0.029 ммоль) в ТГФ (0.4 мл) и МеОН (0.1 мл) при комнатной температуре добавляют (диазометил)триметилсилан (0.02 мл, 2.0 М раствор). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворители упаривают и полученный остаток очищают с помощью ЪСО флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/Е!ОАс), что дает 4-фтор-М(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 -бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3 -(трифторметил)бензамид (пример 281, 11 мг, выход: 60%). ЬСМ8: время задержки = 4.06 мин [М+Н] 638.23, |М+№| 661.26 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 282
2-(Триметилсилил)этил-2-фенил-1,1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этилкарбамат
Методика 81
(Нохапе = диоксан
К раствору 3-фенил-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (0.055 г, 0.117 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют триэтиламин (0.014 г, 20 мкл, 0.14 ммоль), 4А молекулярные сита (0.05 г), дифенилфосфорилазид (0.040 г, 31 мкл, 0.14 ммоль) и триметилсилилэтанол (0.042 г, 50 мкл, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, затем нагревают при температуре 75°С в течение 1.5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и фильтруют через плотный слой из целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ЪСО хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-20% смеси Е!ОАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе 2-(триметилсилил)этил-2-фенил-1,1-бис(3-(трифторметокси) фенил)этилкарбамат (пример 282) в виде бесцветной ленты (0.037 г, 54% выход). НРЬС: время задержки = 4.828 мин (Рйепотепех Ьипа С18 мк, колонка 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% РРА в течение более 4 минутного градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). Получают не молекулярный ион. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7.32 (т, I = 8.1 Гц, 2Н), 7.18-7.11 (м, 7Н), 6.99 (с, 2Н), 6.65 (д, I = 7.1 Гц, 2Н), 5.35 (с, 1Н), 4.08 (т, I = 8.8 Гц, 2Н), 3.78 (с, 2Н), 0.88 (уширенный, 2Н), 0.00 (с, 9Н).
- 187 015226
Пример 283
2-Метоксиэтил-2-фенил-1.1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этилкарбамат Методика 82
К раствору 2-фенил-1.1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанамина (20 мг. 0.045 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют 1М К2СО3 (20 мг в 0.1 мл). а затем 2-метоксиэтилкарбонохлоридат (0.106 мл. 0.91 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Сырой продукт очищают с помощью препаративной №ЬС (рНепотепех АХ1А Ьипа 75 х 30 мм. 5 мк колонка. элюируя со 10-90% смесью АСЧ/Н2О в течение более 10 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм). чтобы получить 2-метоксиэтил-2-фенил-1.1-бис(3-(трифторметокси)фенил) этилкарбамат (пример 283) в виде лиофилата белого цвета (12 мг. 51% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.19 мин [М+Н] 544.2 (4 мин. РНепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм.
Пример 284
1-(2-Фенил-1.1 -бис(3 -(трифторметокси)фенил)этил)-3 -(3 -(трифторметил)фенил)тиомочевина Методика 83
К раствору бис(3-(трифторметокси)фенил)метанамина (20 мг. 0.057 ммоль) в СШСЕ (0.1 мл) добавляют 1-изотиоцианато-3-(трифторметил)бензол (35 мг. 0.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью пре паративной ΗΡΕ-С (рНепотепех АХ1А Ьипа 75 х 30 мм. 5 мк колонка. элюируя со 10-90% смесью АСМ/Н2О в течение более 10 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм). чтобы получить 1-(2-фенил-1.1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3-(3(трифторметил)фенил)тиомочевину (пример 284) в виде лиофилата белого цвета (30 мг. 81%). ЬСМ8:
время задержки = 4.51 мин [М+Н] 645.14 (РНепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 285
- 188 015226 (К)-4,4,4-Трифтор-М-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бут-2-енамид
Методика 84
При температуре 0°С в атмосфере аргона к раствору 4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)кротоновой кислоты (29 мг, 0.14 ммоль) и ТЕА (25 мкл, 0.18 ммоль) в СНС13 (0.5 мл) добавляют изобутилхлорформиат (18 ЕЬ, 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин. Добавляют раствор (К)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина, полученного как описано в методиках 3, 4, 5 и 6, (50 мг, 0.12 ммоль), в СНС13 (0.5 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС 81ита0хи-УМС 8ииГ1ге 5 мк колонка, 30 х 100 мм, элюируя со 40100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (К)-4,4,4-трифтор-М-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамид (пример 285) элюируют при времени задержки 11.11 мин и выделяют в виде прозрачного масла (63 мг, выход 73%). ЬСМ8: время задержки = 2.19 мин [М+Н] 616.1 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.31 мин, чистота 100% (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц !Н(СОС13) 7.36 ч. на млн, 2 Н, с; 7.21 ч. на млн, 3 Н, м; 7.09 ч. на млн, 2 Н, м; 7.01 ч. на млн, 2 Н, т, 1= 8.57 Гц; 6.91 ч. на млн, 3 Н, м; 6.64 ч. на млн, 2 Н, д, I = 7.03 Гц; 6.43 ч. на млн, 1 Н, с; 3.94 ч. на млн, 1 Н, д, I = 13.18 Гц; 3.78 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 13.18 Гц; 2.13 ч. на млн, 2 Н, с.
Пример 286 г
(4,4,4-Трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-
2,3-Дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид
Пример 287А
(8)-4,4,4-Трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-
2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид
Пример 287В
(В)-4,4,4-Трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(1,12,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-
2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид
- 189 015226
Методика 85
При температуре -78°С к смеси (К)-4,4,4-трифтор-N-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-
1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамид (пример 285, 36 мг, 0.06 ммоль) и К2СО3 (28 мг, 0.2 ммоль) в ацетоне (0.5 мл) добавляют КМпО4 (9 мг, 0.06 ммоль). Полученную пурпурного цвта реакционную смесь перемешивают при температуре 78°С в течение часа затем при температуре 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (25 мл) и органический слой промывают 1 Ν ΗΟΊ (2 х 25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью препаративной №ЬС 8Н^шаάζи-ΥМС 8ипГйе 5 мк колонку, 30x100 мм, элюируя с 60-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 14 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. 4,4,4-Трифтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил) бутанамид (пример 286) элюируют при времени задержки 12.86 мин и выделяют в виде прозрачного масла (15 мг, выход 39%). ЬСМ8: время задержки = 2.12 мин [М+Н] 650.92 (рНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.36 мин, чистота 100% (рНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц !Η^Όα3) 7.92 ч. на млн, 1 Н, д, I = 6.15 Гц; 7.19 ч. на млн, 5 Н, м; 7.06 ч. на млн, 1 Н, т, I = 8.57 Гц; 6.97 ч. на млн, 5 Н, м; 6.71 ч. на млн, 1 Н, м; 6.62 ч. на млн, 2 Н, т, I = 6.37 Гц; 5.88 ч. на млн, 1Н, м; 4.51 ч. на млн, 1 Н, с; 4.11 ч. на млн, 1 Н, м; 3.56 ч. на млн, 1 Н, м; 3.25 ч. на млн, 1Η, м.
Диастереомерную смесь 4,4,4-трифтор-Ы-((К)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил) бутанамида (пример 286, 189 мг, 0.3 ммоль) разделяют с помощью хиральной препаративной ΗΓΕΕ сЫг;1р;к АО 20мк колонка, 5 х 50 см, элюируя со 5% смесью IΡΑ/гептан со скоростью потока 50 мл/мин. (8)-4,4,4-Трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид (пример 287А) элюируют при времени задержки 52 мин и (К)-4,4,4-трифтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3 -(трифторметил)бутанамид (пример 287В) элюируют при времени задержки 70 мин. Стереохимию (8)-4,4,4-трифтор-Ы-((К)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамида (пример 287А) и (К)-4,4,4-трифтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамида (пример 287В) опреде ляют произвольно.
Затем (8)-4,4,4-Трифтοр-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2,3-Дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287А) очищают с помощью ЕСО хроматографии (40 г колонка, скорость потока 20 мл/мин), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-30% в течение более 30 мин), что дает (8)-4,4,4-трифтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287А) в виде твердого вещества белого цвета при времени задержки 28 мин (95 мг, 50% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.12 мин [М+Н] 650.00 (рНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.241 мин, чистота 100% (рНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 7.95 ч. на млн, 1 Н, с; 7.22 ч. на млн, 2 Н, м; 7.16 ч. на млн, 2 Н, 1, 1= 7.25 Гц; 6.99 ч. на млн, 8 Н, м; 6.62 ч. на млн, 2 Н, д, I = 7.47 Гц; 5.89 ч. на млн, 1Н, т, I = 52.95 Гц; 4.52 ч. на млн, 1 Н, д, I = 6.15 Гц; 4.08 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 3.95 Гц; 3.53 ч. на млн, 2 Н, д, 1=
13.18 Гц.
Затем (К)-4,4,4-Трифтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287В) очищают с помощью ЕСО хроматографии (40 г колонка, скорость потока 20 мл/мин), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-30% в течение более 30 мин), что дает (К)-4,4,4-трифтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 287В) в виде прозрачного масла при времени задержки 28 мин (57 мг, 30% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.12 мин [М+Н] 650.00 (рНепотепех Мт; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение
- 190 015226 более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.285 мин, чистота 100% (РНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 1Н ЯМР (400 МГц, Растворитель) δ ч. на млн 7.95 ч. на млн, 1 Н, с; 7.20 ч. на млн, 6 Н, м; 7.05 ч. на млн, 2 Н31, I = 8.57 Гц; 6.93 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 8.79 Гц; 6.71 ч. на млн, 2 Н, м; 6.63 ч. на млн, 2 Н, д, I = 7.03 Гц; 5.85 ч. на млн, 1Н, тт, 1= 52.95, 2.64 Гц; 4.49 ч. на млн, 1 Н, д, I = 6.15 Гц; 4.02 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 13.62 Гц; 3.79 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 6.15 Гц; 3.59 ч. на млн, 1Н, д, 1=
13.18 Гц.
Пример 288
1,1,1-Трифтор-4-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-
2-фенилбутан-2,3 -диол
Методика 87
Смесь (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина, полученного как описано в методиках 3, 4, 5 и 6, (20 мг, 0.047 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(оксиран-2-ил)-1фенилэтанол (63 мг, 0.28 ммоль) и УЬ(СЕ3О8О2)3 (10 мг) в дихлорэтане (0.5 мл) нагревают при температуре 45°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС 8Ыт;07ц-УМС 8ипДге 5 мк колонка, 30х100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. 1,1,1-Трифтор-4-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтиламино)-2-фенилбутан-2,3-диол (пример 288) элюируют при времени задержки 9.11 мин и выделяют в виде прозрачного масла (11 мг, выход 37%). ЬСМ8: время задержки = 1.85 мин [М+Н] 643.95 (РНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6х30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.20 мин, чистота 100% (РНепотепех Еип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 7.34 ч. на млн, 5 Н, м; 7.17 ч. на млн, 1 Н, т, 1= 7.47 Гц; 7.07 ч. на млн, 4 Н, м; 6.95 ч. на млн, 2 Н, м; 6.84 ч. на млн, 1 Н, м; 6.73 ч. на млн, 2 Н, м; 6.44 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 1А1 Гц; 5.86 ч. на млн, 1Н, м; 4.02 ч. на млн, 2 Н, дд, I = 6.59, 3.95 Гц; 3.33 ч. на млн, 2 Н, м; 2.32 ч. на млн, 1 Н, дт, I = 12.74, 4.6 Гц; 2.18 ч. на млн, 1 Н, ддд, I = 14.72, 12.52, 7.03 Гц.
Пример 289. (К)-Ы-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-(1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид
Методика 88
При температуре 0°С к раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтанамина, полученному как описано в Методиках 3, 4, 5 и 6, (20 мг, 0.045 ммоль) и 2-(1Ниндол-3-ил)-2-оксоацетилхлориду (10 мг, 0.05 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют по каплям диизопропилэтиламин (10 мкл, 0.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС 8Н1т;Й2ц-УМС 8ипДге 5 мк колонка, 30 х 100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (К)-Ы-(1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-(1Н-индол-3-ил)-2оксоацетамид (пример 289) элюируют при времени задержки 11.65 мин и выделяют в виде прозрачного масла (13 мг, выход 48%). ЬСМ8: время задержки = 2.20 мин [М+Н] 596.96 (РНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% рас
- 191 015226 твор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.45 мин, чистота 100% (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬС13) 8.98 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 3.52 Гц; 8.83 ч. на млн, 1 Н, с; 8.43 ч. на млн, 1 Н, с; 8.40 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 7.03 Гц; 7.42 ч. на млн, 1 Н, м; 7.34 ч. на млн, 2 Н, м; 7.14 ч. на млн, 5 Н, м; 7.01 ч. на млн, 2 Н, т, 1= 8.57 Гц; 6.93 ч. на млн, 3 Н, м; 6.68 ч. на млн, 2 Н, д, 1 = 7.03 Гц; 5.86 ч. на млн, 1 Н, тт, 1= 53.06, 2.86, 2.64 Гц; 3.96 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 12.74 Гц; 3.82 ч. на млн, 1 Н, м.
Пример 290
1,1,1-Трифтор-4-((К)-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтиламино)-2-(трифторметил)бутан-2,3-диол
Методика 89
Смесь 4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2,3-дигидрокси-3-(трифторметил)бутанамида (пример 286, 20 мг, 0.031 ммоль) и ВН3/ТГФ (248 мкл, 1.0 М раствор в ТГФ, 0.248 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) нагревают при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют Е!ОАс (25 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором №ьСО3, (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью препаративной №ЬС 81итайхи-УМС 8ипПге 5 мк колонка 30x100 мм, элюируя со 40-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 12 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. 1,1,1-Трифтор4-((К)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-2(трифторметил)бутан-2,3-диол (пример 290) элюируют при времени задержки 11.09 мин и выделяют в виде прозрачного масла (12 мг, выход 62%). ЬСМ8: время задержки = 1.95 мин [М+Н] 636.38 (РБепотепехЬипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.01 мин, чистота 100% (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц !Н (СПС13) 7.21 ч. на млн, 4 Н, дд, 1= 8.57, 5.49 Гц; 7.15 ч. на млн, 2 Н, т, 1= 7.25 Гц; 7.06 ч. на млн, 2 Н, т, 1= 8.57 Гц; 6.90 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 8.35 Гц; 6.80 ч. на млн, 1 Н, дд, 1 = 9.67, 2.20 Гц; 6.77 ч. на млн, 1 Н, с; 6.60 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 6.59 Гц; 5.87 ч. на млн, 1 Н, тт, 1= 52.95, 2.86 Гц; 3.84 ч. на млн, 1 Н, т, 1 = 5.7 Гц; 3.59 ч. на млн, 1 Н, м; 3.46 ч. на млн, 1 Н, м; 3.07 ч. на млн, 1 Н, дд, 1 = 12.74, 6.15 Гц; 2.86 ч. на млн, 1 Н, дд, 1 = 12.96, 5.49 Гц.
Пример 291
(К)-4,4,4-Трифтор-Н-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамид
Методика 90
- 192 015226
Круглодонную колбу загружают ПЭР полистирольной смолой (493 мг. 1.5 ммоль/г. 0.74 ммоль) и ацетонитрилом (5 мл) и герметизируют с помощью каучукового уплотнения. Суспензию вакуумируют и трижды промывают аргоном. К полученной суспензии добавляют раствор (К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамина. полученного как описано в методиках 109. 110. 111. 112. 113. 114. (180 мг. 0.37 ммоль) и 4.4.4-трифтор-3(трифторметил)кротоновой кислоты (93 мг. 0.45 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью КСО хроматографии (40 г колонка). используя смесь гексан/ЕЮАс (0-15% в течение более 30 мин). что дает (К)-4.4.4-трифтор-N-(1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 -(трифторметил)бут-2енамид (пример 291) в виде твердого вещества белого цвета при времени задержки 20 мин (199 мг. 74% выход). ЬСМЕ: время задержки = 2.18 мин [М+Н] 674.33 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.25 мин. чистота 98% (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 'ЩСЭСУ 7.19 ч. на млн. 3 Н. м; 7.02 ч. на млн. 1 Н. дд. 1 = 10.55. 8.79 Гц; 6.95 ч. на млн. 3 Н. м; 6.85 ч. на млн. 1 Н. с; 6.67 ч. на млн. 3 Н. д. 1= 7.03 Гц; 6.62 ч. на млн. 1 Н. м; 6.13 ч. на млн. 1 Н. с; 5.88 ч. на млн. 1 Н. тт. 1 = 53.00. 2.86. 2.75 Гц; 4.36 ч. на млн. 1 Н. ддд. 1 = 11.97. 6.15. 6.04 Гц; 3.99 ч. на млн. 1 Н. д. 1= 13.18 Гц; 3.71 ч. на млн. 1 Н. д. 1= 13.18 Гц; 1.26 ч. на млн. 6 Н. м.
Пример 292А
(Е)N-((К)-1-(4-Фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-
3.3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид
Пример 292В
(К)-N-((К)-1-(4-Фтор-3-изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-
3.3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид
Методика 91
При температуре 0°С к раствору (К)-4.4.4-трифтор-N-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бут-2-енамида (пример 291. 130 мг. 0.19 ммоль) и Ν-оксида 4-фенилпиридина (26 мг. 0.15 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют раствор NаΟС1 (206 мкл. хлор вес.% 10-3%. 0.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин. затем при комнатной температуре в течение часа. Растворители удаляют при понижен
- 193 015226 ном давлении и остаток разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным раствором №28О3 (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток сразу очищают с помощью ШСО хроматографии (40 г колонка, скорость потока 25 мл/мин), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-10% в течение более 30 мин), что дает №((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид в виде диастереомерной смеси при времени задержки 26 мин (97 мг, 74% выход). Диастереомерную смесь разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС сЫга1рак АО 20 мк колонка, 5 х 50 см, элюируя со 5% смесью ТРА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(8)№((К)-1-(4-Фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2фенилэтил)-3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид (пример 292А) элюируют при времени задержки 30 мин и выделяют в виде прозрачного масла (50 мг, выход 51%). ЬСМ8: время задержки = 2.25 мин [М+Н] 690.30 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.225 мин, чистота 100% (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭСЕ) 7.20 ч. на млн, 3 Н, ддд, 1= 14.72, 7.25, 7.03 Гц; 6.98 ч. на млн, 3 Н, м; 6.90 ч. на млн, 1 Н, с; 6.60 ч. на млн, 5 Н, м; 5.87 ч. на млн, 1Н, т; 4.31 ч. на млн, 1 Н, ддд, 1= 12.19, 6.04, 5.93 Гц; 4.10 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 13.18 Гц; 3.95 ч. на млн, 1 Н, с; 3.51 ч. на млн, 1 Н, д, 1=
13.18 Гц; 1.28 ч. на млн, 3 Н, д, I = 5.7 Гц; 1.21р рш, 3 Н, д, 1= 5.7 Гц.
(К)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2фенилэтил)-3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамид (пример 292В) элюируют при времени задержки 40 мин и выделяют в виде прозрачного масла (38 мг, выход 39%). ЬСМ8: время задержки = 2.27 мин [М+Н] 690.30 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.20 мин, чистота 100% (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н(СОС13) 7.20 ч. на млн, 3 Н, м; 7.05 ч. на млн, 1 Н, м; 6.95 ч. на млн, 1 Н, д, I = 7.9 Гц; 6.85 ч. на млн, 2 Н, м; 6.72 ч. на млн, 2 Н, м; 6.64 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 7.47 Гц; 6.59 ч. на млн, 1 Н, с; 5.87 ч. на млн, 1Н, м; 4.36 ч. на млн, 1 Н, м; 3.92 ч. на млн, 1 Н, м; 3.88 ч. на млн, 1 Н, м; 3.70 ч. на млн, 1 Н, м; 1.26 ч. на млн, 6 Н, 9 м.
Относительную стереохимию (8)Ν-((Η)-1 -(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (пример 292А) и (К)-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-
3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (пример 292В) определяют произвольно.
Пример 293
(8)-2-Амино-4,4,4-трифтор-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид
Методика 92
Раствор ΝΉ3 в МеОН (7 М3 1.0 мл) добавляют к (8)№((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3,3-бис (трифторметил)оксиран-2-карбоксамиду (пример 292А, 28 мг, 0.04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС (81ιίιη;·ιάζι.ιРйепошепех Ьипа АXIА 5 мк колонка, 21.2 х 100 мм, элюируя с 30-100% АСN (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 14 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм). (8)-2-Амино-4,4,4-трифтор-Ы-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 293) элюируют при времени задержки 12.83 мин и выделяют в виде прозрачного масла (20 мг, выход 70%). ЬСМ8: время задержки = 2.11 мин [М+Н] 707.41 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине
- 194 015226 волны 220 нм); ЭТЬС: время задержки = 3.99 мин, чистота 100% (ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 9.00 ч. на млн, часа3 с; 7.19 ч. на млн, 3 Н, м; 7.04 ч. на млн, 1 Н, м; 6.93 ч. на млн, 1 Н, д, 7=8.79 Гц; 6.76 ч. на млн, 4 Н, м; 6.64 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 7.03 Гц; 5.8 ч. на млн, 1Н, м; 4.38 ч. на млн, 1 Н, дкв., 1= 6.15, 6.0 Гц; 3.87 ч. на млн, 1 Н, м; 3.70 ч. на млн, 2 Н, м; 1.89 ч. на млн, 2 Н, с; 1.28 ч. на млн, 6 Н, м.
Пример 294
(8)-2,4,4,4-Тетрафтор-Н-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид Методика 93
К раствору (8)N-((Κ)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-
2- фенилэтил)-3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (пример 292А3 25 мг, 0.036 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют ТВАЕ (72 мкл, 1.0 М раствор в ТГФ, 0.072 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С при микроволновом облучении в течение 10 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ЭТЬС (ЗЫтабгц-УМС ОЭ8 5 мк колонка, 20 х 100 мм, элюируя со 30-100% АСК (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 18 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм). (8)-2, 4,4,4-Тетрафтор-Н((К)-1 -(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид (пример 294) элюируют при времени задержки 17.28 мин и выделяют в виде прозрачного масла (14 мг, выход 55%). Стереохимию (8)-2,4,4,4-тетрафтор-Н-((К)-1-(4-фтор-
3- изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3 (трифторметил)бутанамида (пример 294) определяют произвольно. ЬСМ8: время задержки = 2.22 мин [М+Н] 710.39 (ГНепотепех Ьцпа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ΗΡΓ-С: время задержки = 4.18 мин, чистота 100% (ГНепотепех Ьцпа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Η (СЭСГ) 7.26 ч. на млн, 1 Н, м; 7.21 ч. на млн, 3 Н, м; 7.07 ч. на млн, 1 Н, м; 6.96 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 8.79 Гц; 6.78 ч. на млн, 4 Н, м; 6.64 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 7.15 Гц; 6.50 ч. на млн, 1 Н, с; 5.87 ч. на млн, 1 Н, тт, I = 52.97, 2.61,2.47 Гц; 5.10 ч. на млн, 1Η, д, 7 = 46.17 Гц; 4.41 ч. на млн, 1 Н, дт, I = 12.09, 6.05 Гц; 3.97 ч. на млн, 1 Н, д, I = 13.19 Гц; 3.58 ч. на млн, 1 Н, д,1= 13.19 Гц; 1.30 ч. на млн, 6 Н, т, 1= 6.32 Гц.
Пример 295А
Р
(8)-4,4,4-Трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид
Пример 295В
(К)-4,4,4-Трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид
- 195 015226
Методика 94
К смеси диастереомеров N-((В)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-
3,3-бис(трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (40 мг, 0.069 ммоль), полученных, как описано в Методиках 90 и 91, добавляют УЪ(СЕ38О3)3 (10 мг) и метиламин в МеОН (0.2 мл, 2 М раствор в МеОН). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С при микроволновом облучении в течение 10 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е(ОАс (25 мл) и промывают насыщенным раствором Nа2СΘ3, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС 81лтабхи-УМС-ОО8-А 5 мк колонка, 20 х 100 мм, элюируя с 30-100% МеОН (90% в Н2О, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 30 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм.
(8)-4,4,4-Трифтор-N-((В)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид (пример 295А) элюируют при времени задержки 22.96 мин и выделяют в виде прозрачного масла (4 мг, выход 9%). ЬСМ8: время задержки = 4.17 мин [М+Н] 615.3 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 10 мМ NН4ΘАС; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 3.87 мин, чистота 100% (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц !Н(СОС13) 9.24 ч. на млн, 1 Н, с; 7.54 ч. на млн, 1 Н, с; 7.30 ч. на млн, 3 Н, м; 7.20 ч. на млн, 3 Н, м; 7.01 ч. на млн, 2 Н, т, I = 8.35 Гц; 6.85 ч. на млн, 2 Н, м; 6.60 ч. на млн, 2 Н, д, I = 7.03 Гц; 4.29 ч. на млн, 1 Н, д, I = 12.74 Гц; 3.47 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.74 Гц; 3.32 ч. на млн, 1 Н, с; 2.32 ч. на млн, 3 Н, с.
(В)-4,4,4-Трифтор-N-((В)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамид (пример 295В) элюируют при времени задержки 23.45 мин и выделяют в виде прозрачного масла (5 мг, выход 11%). ЬСМ8: 4.16 мин [М+Н] 615.3 (Р1епотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 10 мМ NН4ΘАс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 3.93 мин, чистота 92% (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 9.06 ч. на млн, 1 Н, с; 7.30 ч. на млн, 2 Н, м; 7.23 ч. на млн, 3 Н, д, 1= 5.7 Гц; 7.17 ч. на млн, 2 Н, т, 1= 7.25 Гц; 7.08 ч. на млн, 2 Н, т, 1= 8.57 Гц; 7.00 ч. на млн, 1 Н, м; 6.91 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 10.1 Гц; 6.60 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 7.03 Гц; 4.14 ч. на млн, 1 Н, м; 3.98 ч. на млн, 1 Н, с; 3.52 ч. на млн, 2 Н, м; 3.39 ч. на млн, 2 Н, м; 2.37 ч. на млн, 3Н, с.
Стереохимию (8)-4,4,4-трифтор-N-((В)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-гидрокси-2-(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамида (пример 295 А) и (В)-4,4,4трифтер^^Ю-ВО -фтор-5-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-2(метиламино)-3-(трифторметил)бутанамида изомера В (Пример 295В) определяют произвольно.
Пример 296
(8)-4,4,4-Трифтор-N-((В)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси2-(изопропиламино)-3-(трифторметил)бутанамид
Методика 95 ρ ρ
К раствору (8)N-((В)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-333-бис (трифторметил)оксиран-2-карбоксамида (20 мг, 0.034 ммоль), полученному как описано в методиках 90 и
- 196 015226
91. в ΛΕΝ (0.5 мл) добавляют ΥЬ(СРз8Οз)з (10 мг) и изопропиламин (10 мкл. 0.1 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 60°С при микроволновом облучении в течение 10 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е1ОАс (25 мл) и органический слой промывают насыщенной Ма2СО3. сушат над Мд8О4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полу ченный остаток очищают с помощью препаративной №ЬС 8Н^табζи-ΥМС-Ο^8-Λ 5 мк колонка. 20 х 100 мм. элюируя с 30-100% МеОН (90% в Н2О. 0.1% раствор ТРА) градиент в течение более 30 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (8)-4.4.4-трифтор-М-((К)-1-(3фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-2-(изопропиламино)-3(трифторметил)бутанамид (пример 296) элюируют при времени задержки 27.36 мин и выделяют в виде прозрачного масла (12 мг. выход 54%). ЬСМ8: время задержки = 2.15 мин [М+Н] 643.4 (РНепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА. 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); ΗΡΕ& время задержки = 4.293 мин. чистота 100% (РНепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм). ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬСЕ) 9.23 ч. на млн. 1 Н. с; 7.77 ч. на млн. 1 Н. с; 7.30 ч. на млн. 3 Н. м; 7.20 ч. на млн. 1 Н. м;
7.14 ч. на млн. 2 Н. т. .7 = 7.25 Гц; 7.02 ч. на млн. 2 Н. т. 1 = 8.35 Гц; 6.93 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 4.83 Гц; 6.60 ч. на млн. 2 Н. д. 1 = 7.03 Гц; 4.29 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 13.18 Гц; 3.51 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 5.27 Гц; 3.47 ч. на млн. 1 Н. д. 1= 12.74 Гц; 2.74 ч. на млн. 1 Н. м; 1.87 ч. на млн. 1 Н. с; 1.04 ч. на млн. 3 Н. д. 1=
6.15 Гц; 0.71 ч. на млн. 3 Н. д. 1 = 6.15 Гц. Стереохимию (8)-4.4.4-трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-2-(изопропиламино)-3(трифторметил)бутанамид (пример 296) определяют произвольно.
Пример 297 р
(К)-М-(2-(4-Бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Методика 96
Раствор 2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)ацетонитрила. полученного. как описано в методиках 3. 4 и 73 (72% выход. 453 мг. 1.1 ммоль) в МеОН (18 мл). охлаждают до температуры 0°С и насыщают газообразным ΗΟ. Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение ночи. Затем его концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между Е1ОАс и насыщенным раствором №1С1. Органический слой отделяют. сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (40 г колонка с силикагелем. 0-40 % смесь ЕЮАс/гексан в течение более 50 мин). чтобы получить на выходе метил-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1.1.2.2тетрафторэтокси)фенил)ацетат в виде бесцветного масла (394 мг. 80% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.05 мин [М+Н] 446.97 (РНепотепех Ьипа С18 4.6 х 30 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.%ТРА. 2 мин градиент. скорость потока 5 мл/мин. длина волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.22 мин (РНепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.2% РРА. скорость потока 4 мл/мин. длина волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц. δ ч. на млн 7.53 (1 Н. д. 1 = 6.59 Гц). 7.47-7.51 (1 Н. м). 7.19 (1 Н. т. 1= 9.23 Гц). 6.9-6.97 (3 Н. м). 5.76-6.03 (1 Н. м). 3.78 (3 Н. с).
Методика 97
К суспензии NаΗ (60% в масле. 66 мг. 1.65 ммоль) в ДМФА (3 мл) при температуре 0°С добавляют одной порцией раствор метил-2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)
- 197 015226 фенил)ацетата (600 мг. 1.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин. а затем добавляют раствор 4-бромбензилбромида (343 мг. 1.37 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 5 мин и гасят путем добавления насыщенного раствора №Н4С1. Смесь экстрагируют Е(ОАс (2х30 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют. что дает метил-3-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)пропаноат в виде бесцветного масла (865 мг. 100% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.26 мин без ионизирования (РНегютепех Ьииа С18 4.6х30 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.1% раствор ТРА. 2 мин градиент. скорость потока 5 мл/мин. длина волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.48 мин (РНегютепех Бига С18 4.6 х 50 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.2% РРА. скорость потока 4 мл/мин. длина волны 220 нм); 'Н ЯМР (400 МГц. СЭС13) δ ч. на млн 7.29-7.33 (1 Н. м). 7.21-7.27 (4 Н. м). 7.11 (1 Н. т. .1=9.23 Гц). 6.94 (1 Н. д. 1= 8.79 Гц). 6.82 (1 Н. д. 1= 9.67 Гц). 6.80 (1 Н. с). 6.52 (2 Н. д. 1= 8.35 Гц). 5.87 (1 Н. т. 1= 53.2 Гц). 3.75 (3 Н. с). 3.56-3.66 (2 Н. м).
Смесь метил-3 -(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-2-(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)пропаноата (865 мг. 1.34 ммоль) в МеОН (10 мл)/ТГФ (20 мл) и Б1ОН (2 Ν. 10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют путем добавления ΙΝ НС1 до значения рН = 1-2 и концентрируют. Полученный остаток распределяют между Е(ОАс и насыщенным раствором №С1. Органический слой отделяют. сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (40 г колонка с силикагелем. 0-10% смесь МеОН/ОСМ в течение более 30 мин). чтобы получить на выходе 3-(4-бромфенил)-2(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)пропановую кислоту в виде бесцветного масла (650 мг. 81% выход). БСМ8: время задержки = 2.17 мин [М+Н] 600.88 (РНегюшепех Бига С18 4.6 х 30 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0% раствор ТРА. 2 мин градиент. скорость потока 5 мл/мин. длина волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.45 мин (РНегютепех Бига С18 4.6 х 50 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.2% РРА. скорость потока 4 мл/мин. длина волны 220 нм).
Методика 98
<?₽3 соон 1}ТЕА| СН3СНаОСОСЕ асекопе \ СРз
В) ЦаЦз/НгО 1 || 1 /ННг
ί ιυΟ Ш) 1-ВиОКЛ-ВиОН
НЕаСЕгССГ Вг НР4СР»ССГ Г
с№а> зерагаВоп
При температуре 0°С к раствору 3-(4-бромфенил)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(3-фтор-5(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)пропановой кислоты (1.59 г. 2.64 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляют ТЕА (442 мкл. 3.17 ммоль). а затем этилхлорформиат (303 мкл. 3.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 45 мин и добавляют Ν;·ιΝ (343 мг. 5.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение часа. гасят путем добавления воды и водный слой экстрагируют толуолом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1. сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют толуолом (10 мл) и нагревают при температуре 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в трет-ВиОН/ТГФ (1:1. 20 мл) и обрабатывают трет-ВиОК/трет-ВиОН (ΙΝ. 13.2 мл. 13.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. затем нагревают при температуре 85°С в течение 3 ч. Реакцию гасят путем добавления воды и водный слой экстрагируют Е(ОАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1. сушат над сульфатом магния. фильтруют и концентри
- 198 015226 руют. Остаток очищают с помощью Г5СО (40 г колонка с силикагелем, 0-40% смесь ЕЮЛс/гексан в течение более 40 мин чтобы получить на выходе 2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамин в виде бесцветного масла (1.2 г, 82% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.82 мин [М+Н] 556.8 (ГНепотепех Ьипа С18 4.6 х 30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм). 11 ЯМР (400 МГц, СЕСЕ) δ ч. на млн 7.61 (1 Н, д, 1= 6.15 Гц), 7.48-7.53 (1 Н, м), 7.30 (1 Н, д, 1 = 7.9 Гц), 7.15 (1 Н, т, 1= 9.23 Гц), 6.96-7.00 (2 Н, м), 6.89 (1 Н, д, 1= 8.79 Гц), 6.61 (2 Н, д, 1= 7.9 Гц), 5.89 (1 Н, т, 1= 53 Гц), 3.49 (1 Н, д, 1 = 13.6 Гц), 3.43 (1 Н, д, 1= 13.6 Гц), 1.50-1.65 (2 Н, м).
2-(4-Бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил) этанамин (рацемический, 510 мг) подвергают хиральному препаративному ЕЕЕС разделению (хиральная ОЭ 10 микрон 4.6 х 250 мм колонка, элюируя со 20% смесью IΡΑ/гептан/0.1% ОЕЛ), что дает (К)-2-(4бромфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамин (211 мг) в виде бесцветного масла и (8)-2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамин (195 мг) в виде бесцветного масла. Для (К)-2-(4-бромфенил)-1(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамина: хиральная аналитическая ΗΡΕΕ: время задержки = 6.0 мин 100% ее (хиральная ОЭ 10 микрон 4.6х250 мм колонка, элюируя со 20% смесью IΡΑ/гептан/0.1% ОЕЛ, скорость потока 1 мл/мин, длина волны 220 нм); ЬСМ8: время задержки = 1.82 мин [М+Н] 556.8 (ГНепотепех Ьипа С18 4.6 х 30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм). !Н ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3) δ ч. на млн 7.61 (1 Н, д, 7 = 6.15 Гц), 7.48-7.53 (1 Н, м), 7.30 (1 Н, д, 7 = 7.9 Гц), 7.15 (1 Н, т, 1 = 9.23 Гц), 6.96-7.00 (2 Н, м), 6.89 (1 Н, д, 1= 8.79 Гц), 6.61 (2 Н, д, 1= 7.9 Гц), 5.89 (1 Н, т, 1=53 Гц), 3.49 (1 Н, д, 1= 13.6 Гц), 3.43 (1 Н, д, 1 = 13.6 Гц), 1.50-1.65 (2 Н, м).
Для (8)-2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)этанамина изомер В: хиральная аналитическая ΗΡΕ-С: время задержки = 7.5 мин 100% ее (хиральная ОЭ 10 мкм 4.6 х 250 мм колонка, элюируя со 20% смесью ЕРА/гептан/0.1% ОЕЛ, скорость потока 1 мл/мин, длина волны 220 нм); ЬСМ8: время задержки = 1.82 мин [М+Н] 556.8 (ГНепотепех Ьипа С18 4.6 х 30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ч. на млн 7.61 (1 Н, д, 1= 6.15 Гц), 7.48-7.53 (1 Н, м), 7.30 (1 Н, д, 1= 7.9 Гц), 7.15 (1 Н, т, 1= 9.23 Гц), 6.96-7.00 (2 Н, м), 6.89 (1 Н, д, 1= 8.79 Гц), 6.61 (2 Н, д, 1= 1.9 Гц), 5.89 (1 Н, т, 1= 53 Гц), 3.49 (1 Н, д, 1= 13.6 Гц), 3.43 (1 Н, д, 7= 13.6 Гц), 1.50-1.65 (2 Н,м).
Следуя методике 7 получают (К)-И-(2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (Пример 297) в виде пены белого цвета (471 мг, 88% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.25 мин [М+Н] 761.8 (ГНепотепех Ьипа С18
4.6 х 30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм); ΗΡΕΕ: время задержки = 4.52 мин (ГНепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 7.96 (1 Н, дд, 1 = 6.59, 2.20 Гц), 7.81-7.85 (1 Н, м), 7.39-7.44 (2 Н, м), 7.30-7.34 (2 Н, м), 7.21 (1 Н, т, 1 = 9.45 Гц), 6.99 (1 Н, д, 7 = 8.79 Гц), 6.79-6.84 (2 Н, м), 6.57 (1 Н, с), 6.55 (2 Н, д, 7 = 8.35 Гц), 5.89 (1 Н, т, 1 = 54 Гц), 3.95 (1 Н, д, 1= 13.2 Гц), 3.86 (1 Н, д, 1= 13.2 Гц).
Пример 298 ΐ
(К)-И-(2-(4-(2Н-Тетразол-5-ил)фенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтил)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
- 199 015226
Методика 99
агМо(пЬу{уШп = азидотрибутилолово
Смесь (К)-М-(2-(4-бромфенил)-1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида (пример 297, 20 мг, 0.028 ммоль) и азидотрибутилолова (38 мкл, 0.14 ммоль) в толуоле нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью 18СО (4 г колонка с силикагелем, 0-10% смесь ΜеΟΗ/^СΜ), что дает (К)-М-(2-(4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)фенил)этил)-4-фтор-3 -(трифторметил) бензамид (пример 298) в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 52% выход). ЬСМ8: время задержки =
2.07 мин [М+Н] 752.3 (РИепотепех Типа С18 4.6 х 30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.26 мин (РИепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ ч. на млн 8.98 (1 Н, с), 7.95-7.98 (2 Н, м), 7.71 (2 Н, д, 1 = 8.35 Гц), 7.49 (1 Н, дд, 1 = 7.47, 3.95 Гц), 7.34-7.42 (2 Н, м), 7.22 (1 Н, т, 1=9.45 Гц), 7.04 (1 Н, д, 1= 10.1 Гц), 6.94-6.98 (2 Н, м), 6.84 (2 Н, д, 7= 8.35 Гц), 6.18 (1 Н, т, 1= 52.3 Гц), 4.11 (1Η, д, 1= 12.7), 4.11 (1Η, д, 1= 12.7).
Пример 299
Р
(Κ)-4-Фтор-N-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2(4-(гидроксиметил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 100
$ирег-ЬуЬг1<1е = супергибрид
К раствору (К)метил-4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3 -(трифторметил) фенил)2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоата, полученного, как описано в методиках 96, 97, 98, 56 и 57 (29 мг, 0.039 ммоль), в ТГФ при температуре -78°С добавляют раствор триэтилборгидрида лития (1.0 М в ТГФ, 0.5 мл, 0.5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Реакцию гасят путем добавления 1 Ν NаΟΗ (1 мл) и водный слой экстрагируют ЕЮАс (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (12 г колонка с силикагелем, 0-50% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 299) в виде бесцветной пленки (22 мг, 79% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.10 мин [М+Н] 714.31 (РИепотепех Ьипа С18 4.6 х 30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.0 мин (РИепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц СБС13) 8 ч. на млн 7.98-7.80 (1 Н, м), 7.85-7.89 (1 Н, м), 7.39-7.43 (3 Н, м), 7.31 (1 Н, т, 1= 9.23 Гц), 7.19-7.27 (1 Н, м),
- 200 015226
6.99 (1 Н, д, 7=8.79 Гц), 6.76-6.83 (5 Н, м), 5.89 (1 Н, т, 7= 53.0 Гц), 4.16 (1 Н, д, 1= 13.18 Гц), 4.02(Ш,д, 1=13.18 Гц).
(К)-Н-(2-(4-(Аминометил)фенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид
Методика101
К раствору (К)-Н-(2-(4-цианофенил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида, полученному, как описано в методике 56, (77% выход, 20 мг, 0.02 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) при комнатной температуре добавляют Ε-ΛΗ (1.0 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем гасят путем добавления 2 Ν МОИ Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью препаративной ЭТЬС (УМС 8ипйге 5и С18 30 х 100 мм колонка, элюируя со 20-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 10 мин градиент, скорость потока 40 мл/мин, длина волны 220 нм), чтобы обеспечить (К)-Н-(2-(4-(аминометил)фенил)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид (пример 300) в виде бесцветной пленки (5 мг, 36% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.8 мин [М+Н] 713.26 (РНепотепех Ьит С18 4.6 х 30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм); ЭТЬС: время задержки = 4.31 мин (РНепотепех Ьит С18 4.6 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм). 1Η ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ ч. на млн 7.95 (1 Н, д, I = 6.59 Гц), 7.46-7.48 (1 Н, м), 7.36 7.41 (2 Н, м), 7.22 (1 Н, т, I = 9.45 Гц), 7.16 (2 Н, д, I = 7.9 Гц), 6.99 (2 Н, дд, I = 16.48, 9.45 Гц), 6.93 (1 Н, с), 6.73 (2 Н, д, 1= 7.9 Гц), 6.2 ч, т, 1= 49.7 Гц), 4.01-4.06 (1 Н, м), 3.93-3.99 (3 Н, м).
Пример 301
(К)-4-Фтор-Н-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4((метиламино)метил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика102
Раствор (К)-4-фтор-Н-(1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-(4-(гидрокситэтил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 299, 20 мг, 0.028 ммоль) в 8ОС12 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и
- 201 015226 остаток обрабатывают раствором метиламина в метаноле (1.0 М. 2.0 мл. 2.0 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью препаративной №ЬС (УМС Еиийге 5и С18 30 х 100 мм колонка. элюируя со 20-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.1% раствор ТЕА. 10 мин градиент. скорость потока 40 мл/мин. длина волны 220 нм). чтобы обеспечить (К)4-фтор-N-(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4((метиламино)метил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 301) в виде твердого вещества белого цвета (13 мг. 65% выход). ЬСМЕ: время задержки = 2.02 мин [М+Н] = 727.48 (РИепотепех Ьипа С18
4.6 х 30 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.1% раствор ТЕА. 2 мин градиент. скорость потока 5 мл/мин. длина волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 3.11 мин (РИепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.2% РРА. скорость потока 4 мл/мин. длина волны 220 нм). 'Н ЯМР (400 МГц. СО3ОЬ) δ ч. на млн 7.57-8.06 (2 Н. м). 7.487.57 (1 Н. м). 7.43-7.49 (2 Н. м). 7.30 (1 Н. т. 1= 9.45 Гц). 7.25 (2 Н. д. 1 = 7.9 Гц). 7.00-7.10 (3Η. м). 6.82 (2 Н. д. 1= 8.35 Гц). 6.29 (1 Н. т. 1= 46.6 Гц). 4.03-4.15 (4 Н. м). 2.65 (3 Н. с).
Пример 302
(К)-4-Фтор-N-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4(метилкарбамоил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 103
Раствор (К)-4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3 -(трифторметил) фенил)-2-(3 фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензойной кислоты. полученной как описано в Методиках 97. 98. 99 и 100. (65 мг. 0.09 ммоль) в ЕОС12 нагревают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и 25 мг полученного остатка обрабатывают раствором метиламина в метаноле (1.0 М. 2.0 мл. 2.0 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью КСО (12 г колонка. 0-20% смесь ЕЮАс/гексан). чтобы получить на выходе (К)-4фтор-N-( 1-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафтор этокси)фенил)-2-(4-(метилкарбамоил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 302) в виде твердого вещества белого цвета (14 мг. 85% выход). ЬСМЕ: время задержки =2.16 мин [М+Н] 741.55 (РИепотепех Ьипа С18 4.6 х 30 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.1% раствор ТЕА. 2 мин градиент. скорость потока 5 мл/мин. длина волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.0 мин (РИепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О. содержащей 0.2% РРА. скорость потока 4 мл/мин. длина волны 220 нм). 'Н ЯМР (400 МГц. СЬС13) δ ч. на млн 7.97 (1 Н. д. 1= 5.7 Гц). 7.81-7.86 (1 Н. м). 7.50 (2 Н. д. 1= 7.9 Гц). 7.43 (2 Н. д. 1 = 5.27 Гц). 7.25-7.31 (1 Н. м). 7.19 (1 Н. т. 1 = 9.45 Гц). 6.97 (1 Н. д. 1= 8.35 Гц). 6.82 (2 Н. д. 1=4.83 Гц). 6.74 (2 Н. д. 1 = 7.9 Гц). 6.05 (1 Н. д. 1 = 4.83 Гц). 5.88 (1 Н. т. 1 = 52.1). 4.04 (1 Н. д. 1 = 13.2). 3.95 (1 Н. д. 1= 13.2). 2.94 (3 Н. д. 1= 4.83 Гц).
Пример 303
(К)-4-Фтор-N-(1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
- 202 015226
Методика 104
К раствору 5-метил-2-тритил-2Н-тетразола (0.90 г, 2.76 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при температуре -78°С в атмосфере аргона добавляют по каплям п-ВиЫ (2.5 М в гексане, 1.2 мл, 3 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре -78°С в течение часа, а затем по каплям добавляют раствор (К)N-((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(4-фторфенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного, как описано в методиках 3, 4 и 5, (0.40 г, 0.91 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в интервале температур от -78 до-70°С в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора ΝΗ4α и водный слой экстрагируют ЕьО (2 х) и объединенные органические слои промывают Н2О, насыщенным раствором КаС1, сушат над Каа8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (Ε,)-Ν((8)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид в виде быстро элюирующего диастереомера (90 мг, 13% выход) и (Ε,)-Ν((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамид в виде медленно элюирующего диастереомера (85 мг, 12% выход).
(Нахоте&пе = диазометан
К раствору (К)-К-((К)-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2-тритил2Н-тетразол-5-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (60 мг, 0.079 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют 4 Ν ЯС1 в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)1-(4-фторфенил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)этанамин. ЬСМ8: время задержки = 2.66 мин [М+Н] 418.55 (РНепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, 4 мин градиент, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм). К раствору ((К)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)этанамина в ТГФ (3 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляют (диазометил)триметилсилан (2.0 М в гексане, 0.05 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью 18СО флеш хроматографии на колонке (силикагель, ЕЮАс), что дает ((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этанамин (10 мг, выход: 30%). ЬСМ8: время задержки = 2.83 мин [М+Н] 432.57 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Следуя методике 7 получают ((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)этанамин (пример 303) (10 мг, выход 67%). ЬСМ8: время задержки = 3.86 мин [М+Н] 622.01 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1%, ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) ч. на млн 8.30 (м, 2 Н), 8.19 (м, 1 Н), 7.37(м, 3 Н), 7.05 (м, 4 Н), 6.92 (д, 1 = 8.6 Гц, 1 Н), 5.89 (комнатной температуры, 1= 53.05, 3.03 Гц, 1 Н), 4.26 (с, 3 Н), 4.09 (АВ, 1= 15.2 Гц, 2 Н).
- 203 015226
Пример 304
(К)-1 -Циклопентил-3 -(1-(4-фтор-3 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 105
К раствору (К)-1 -циклопентил-3 -(1-(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)2-фенилэтил)мочевины, полученному как описано в методике 59, (20 мг, 0.039 ммоль) в ДМФА (0.1 мл) добавляют К2СОз (12 мг, 0.086 ммоль), а затем 2,2-диметилоксиран (28 мг, 0.39 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают Е!ОАс. Фильтрат промывают Н2О, насыщенным раствором №1С1 и сушат над На28О4 и фильтруют. Органический растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ΗΡΕ-С (рБепотепех АХ1А Ьипа 75 х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью АСН/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-1-циклопентил-3-(1-(4-фтор-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 304) в виде лиофилата белого цвета (11 мг, 56% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.066 мин [М+Н] 577.3 (4 мин, РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм (время задержки, тип колонки, размер, растворитель, скорость потока, градиент). ЯМР: 400 МГц 1Η (СО3ОЭ) ч. на млн 1.27 (д, 1 = 2.20 Гц, 6 Н), 1.32-1.49 (м, 2 Н), 1.54-1.76 (м, 4 Н), 1.81-1.98 (м, 2 Н), 3.53 (д, 1 = 9.23 Гц, 1 Н), 3.69 (д, 1= 9.23 Гц, 1 Н), 3.78 (д, 1= 12.74 Гц, 1 Н), 3.91 (т, 1= 6.15 Гц, 1 Н), 4.02 (д, 1= 12.74 Гц, 1 Н), 6.636.70 (м, 1 Н), 6.72-6.79 (м, 3 Н), 7.01 (дд, 1= 10.99, 8.79 Гц, 1 Н), 7.09-7.20 (м, 3 Н), 7.27-7.42 (м, 3 Н).
(К)-Н-(1-(3-Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 106
К раствору (К)-4-фтор-Н-(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 100 мг, 0.158 ммоль) в толуоле (0.2 мл) добавляют №2СО3 (25 мг, 0.235 ммоль) и каталитическое количество [1К(сой)С1]2 (2 мг), а затем виниллацетат (68 мг, 0.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают 0Η2Ο2. Слой 0Η2Ο2 промывают 1 Ν ШОИ ΗΌ, сушат над №ь8О3 и фильтруют. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колонки с силикагелем, используя от 0 до 60% Е!ОАс в гексане, чтобы полу- 204 015226 чить (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид, элюируя при 20% ЕЮАс в гексане, в виде бесцветного масла (80 мг, 77%). ЬСМ8: время задержки = 2.237 мин [М+Н] 658.3 (2 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм. ЯМР: 400 МГц 1Н (СО3ОО) ч. на млн 3.87 (д, 1= 12.74 Гц, 1 Н), 4.05-4.15 (м, 1 Н), 4.35 (дд, 1= 5.93, 1.98 Гц, 1 Н), 4.55 (дд, 1= 13.84, 1.98 Гц, 1 Н), 6.12-6.41 (м, 1 Н), 6.48 (дд, 1= 13.62, 6.15 Гц, 1 Н), 6.72 (д, I = 7.03 Гц, 2 Н), 6.87-7.24 (м, 9 Н), 7.37-7.51 (м, 1 Н), 7.88-8.04 (м, 2 Н).
Методика 107
К раствору (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3 -(винилокси)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (66 мг, 0.10 ммоль) в 0.5 мл толуола добавляют ЕАп (1 Ν, 0.2 мл, 0.2 ммоль), а затем СН212 (16 мл, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 3 ч. Реакцию гасят путем добавления 1 Ν НС1 и водный слой экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают насыщенным раствором №;НСО3 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 50% ЕЮАс в гексане в виде элюирующих растворителей и препаративную НРЬС (рНепотепех АХ1А Ьипа 75X30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью АСХ/НЮ в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-М-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 305) в виде лиофилата белого цвета (36 мг, 52% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.268 мин [М+Н] 672.3 (4 мин, РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм. ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) ч. на млн 0.45-0.73 (м, 4 Н), 3.51-3.59 (м, 1 Н), 3.76 (д, I = 13.18 Гц, 1 Н), 4.22 (д, 1= 12.74 Гц, 1 Н), 6.13-6.44 (м, 1 Н), 6.66-6.76 (м, 3 Н), 6.97-7.08 (м, 3 Н), 7.10-7.23 (м, 5 Н), 7.42-7.50 (м, 1 Н), 7.95-8.03 (м, 2 Н).
Пример 306
(Κ)-Ν-(1 -(3-трет-Бутокси-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 108
К раствору (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 50 мг, 0.079 ммоль) в ДМФА (0.2 мл) добавляют 1,1-ди-трет-бутокси-N,N-диметилметанамин (100 мкл, 0.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 5 ч. Затем ее концентрируют и очищают с помощью препаративной НРЬС (рНепотепех АХ1А Ьипа 75 х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью АСМ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-М-(1-(3-трет-бутокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фе
- 205 015226 нил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 306) в виде лиофилата белого цвета (46 мг, 81% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.341 мин [М+Н] 688.2 (4 мин, РНепотепех Ьит С18 колонка,
4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм. ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) ч. на млн 1.22 (с, 9 Н), 3.89 (с, 1 Н), 4.06 (д, 1 = 13.19 Гц, 1 Н), 6.08-6.42 (м,1 Н), 6.73 (д, 1 = 7.15 Гц, 2 Н), 6.91-7.21 (м, 9 Н), 7.397.44 (м,1 Н), 7.94-8.00 (м, 2 Н).
Пример 307
(К)-2,2,3,3,3-Пентафтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)
Методика 109 он
Е0С1,
ТЕА, ОСИ
Р
ТВЦМ5С1, ΜβΡ, ΙηηΙάβζοΙβ отвома
1т<0а/о!е = имидазол
К раствору 4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты (1.49 г, 9.55 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавляют ТЕА (1.2 мл, 8.61 ммоль), а затем гидрохлорид АО-диметилгидроксиламина (1.12 мк, 11.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляют ЭСМ, промывают дважды водой, сушат над ^гБОд, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе 4фтор-3-гидрокси-N-метокси-N-метилбензамид в виде бесцветного масла (1.90 г, 100% выход). ЬСМ8: время задержки = 0.89 мин [М+Н] 200.10 (РНепотепех Еип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору 4-фтор-3-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метилбензамида (1.90 г, 9.55 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют имидазол (740 мг, 10.8 ммоль) и ТВЭМ8С1 (1.62 г, 10.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч и гасят насыщенным раствором NаΗСΟ3. Раствор экстрагируют эфиром (3 х) и объединенные эфирные порции промывают Б1С1 (10%), сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют. Получение бесцветное масло очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает 3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-фтор-N-метокси-N-метилбензамид (Время задержки = 10-12 мин) в виде бесцветного масла (2.00 г, 67% выход). БСМ8: время задержки = 2.06 мин [М+Н] 314.22 (РНепотепех Еип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 7.26 ч. на млн, 2 Н, м; 7.02 ч. на млн, 1 Н, м; 3.50 ч. на млн, 3 Н, с; 3.31 ч. на млн, 3 Н, с; 0.97 ч. на млн, 9 Н, с, 0.16 ч. на млн, 6Н, с.
Методика 110
В промытую током Ν2 4-х горлую колбу объемом 2 л, оборудованную механической мешалкой, холодильником, термометром и вводом для Ν2, добавляют триметилсиланолат калия (225.0 г, 1.75 моль, техническая чистота 90%), 1-бром-3,5-дифторбензол (96.5 г, 0.5 моль) и диглим (300 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 120°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, нагревательную баню заменяют баней со льдом. Реакционную смесь подкисляют 3 Ν НС1 раствором (600 мл) при температуре ниже 30°С. Добавляют ТВМЕ (1 л) и полученную смесь перемешивают при температуре ниже 20°С в течение 30 мин, затем переносят в делительную воронку объемом 5 л. Органический слой отделяют и промывают водой (3 X 500 мл), насыщенным раствором №С1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт красноватого цвета (145.0 г). Сырой продукт затем отгоняют при 52-55°С/0.1 мм рт. ст., чтобы получить на выходе 3-бром-5фторфенол в виде масла слегка желтого цвета (88.0 г, 92% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5.34 (с, Н), 6.47-6.52 (м, 1Н), 6.77-6.83 (м, 2 Н).
- 206 015226
В высушенную на пламени 3-х горлую круглодонную колбу объемом 1 л (1 л), оборудованную термометром, механической мешалкой, холодильником и вводом для Х2, загружают 3-бром-5-фторфенол (57.3 г, 300 ммоль), 1,2-дибромтетрафторэтан (156.0 г, 600 ммоль), сухой ЭМ8О (300 мл) и С§2СО3 (146.6 г, 450 ммоль) в атмосфере Х2. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором ХаС1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензол (104.2 г, 94% выход), содержащий 5% 1-бром-3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.2 г). 1 -Бром-3 -(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5фторбензол: !Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) 5 6.91-6.94 (м, 1Н), 7.18-7.23 (м, 2 Н).
В 4-х горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную термометром, механической мешалкой и вводом для Х2, добавляют 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2,-тетрафторэтокси)-5-фторбензол (104.0 г, 281 ммоль) и 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол (5.2 г, 18 ммоль), уксусную кислоту (300 мл). Реакционную смесь затем нагревают до температуры 50°С. Добавляют порциями цинковый порошок (91.9 г, 1.405 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение часа и дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделя ют и водный слой экстрагируют гексаном (2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором ХаС1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол в виде жидкости слегка желтого цвета (71 г, 87% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, СЬС13) δ ч. на млн 5.87 (тт, 1= 52.7 и 2.9 Гц, 1Н), 6.91 (д, 1= 8.7 Гц, 1Н), 7.16-7.18 (м, 2 Н).
Методика 111 отвимз
ос?2сг2н пВиО, е(Ъег
При температуре -78°С в атмосфере аргона к раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) бензола (2.04 г, 7.01 ммоль) в безводном эфире (20 мл) добавляют по каплям пВцЫ (3.5 мл, 2.0 М в циклогексане, 7.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение часа. Добавляют одной порцией 3(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фтор-Х-метокси-Х-метилбензамид (2.00 г, 6.38 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Раствор бледно-желтого цвета выливают в 1 Х НС1 водный раствор (30 мл) и эфир (30 мл) используют, чтобы промыть реакционную колбу. Водную фазу отделяют и экстрагируют эфиром (20 мл). Объединенные эфирные порции сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает (3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон при времени задержки 7 мин (2.11 г, 71% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.41 мин [М+Н] 465.19 (РБспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТБА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬС13) 7.33 ч. на млн, 3 Н, м; 7.28 ч. на млн, 1 Н, м; 7.11 ч. на млн, 2 Н, м; 5.86 ч. на млн, 1 Н, т, 1= 53.39 Гц; 0.95 ч. на млн,
Н, с; 0.15 ч. на млн, 6 Н, с.
о
В круглодонную колбу загружают (3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон (2.09 г, 4.50 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (653 мг, 5.4 ммоль), Т1(ОЕ1)4 (1.54 г, 6.76 ммоль) и безводный ТГФ (40 мл). Полученный раствор нагревают при
- 207 015226 температуре 75°С в атмосфере аргона в течение 14 ч. Растворители удаляют и остаток разбавляют эфиром (50 мл) и насыщенным раствором №1С1 (20 мл). Полученную смесь фильтруют через стеклянную фритту и фильтрат переносят в делительную воронку. Органическую порцию отделяют и водный раствор экстрагируют эфиром (2 х 20 мл). Объединенные органические порции сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси гексан :ЕЮАс и очищают с помощью 18СО хроматографии (2 х 120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (Κ)-N-((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид при времени задержки 14 мин (2.05 г, 80% выход) ЬСМ8: время задержки = 2.37 мин [М+Н] 568.24 (ГНепотепех Бипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ЯМР: 400 МГц 1Η (СЭСЕ) 7.36 ч. на млн, 1 Н, м; 7.11 ч. на млн, 5 Н, м; 5.90 ч. на млн, 1 Н, т, 1= 52.73 Гц; 0.97 ч. на млн, 9 Н, с; 0.18 ч. на млн, 6 Н, с.
Методика 112
При температуре -78°С к раствору (К)-Н-((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.0 г, 1.76 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляют ВЕ3-Е12О (0.77 мл, 3.52 ммоль) через шприц. Через 5 мин добавляют по каплям раствор ВпМдС1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа. Добавляют по каплям дополнительную порцию ВпМдС1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при температуре -78°С. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор №1С1 (50 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют ЭСМ (2 х 20 мл) и объединенные органические слои сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает приблизительно смесь 4: 1 (Ε)-Ν-( 1 -(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (8)Ν-( 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3фторфенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида при времени задержки 12 мин (824 мг, 71% выход) ЬСМ8: время задержки = 2.43 мин [М+Н] 660.39 (ЕНепотепех Ьцпа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Диастереомерное соотношение продукт определяют равным 4:1 с помощью хирального ΗΡΕ-С анализа (СЫга1се1® АО, 90:10 смесь гептан: изо-Ρ^ΟΗ, 1 мл/мин, 254 нм, время задержки (несущественное)= 4.43 мин РА=17%; Время задержки (существенное) = 19.28 мин РА=71%) и диастереомерную смесь берут непосредственно на следующую стадию, Методика 112 или диастереомеры отделяют, как описано в методике 114. ЯМР: 400 МГц 1Η (СЭСЕ) 7.30 ч. на млн, 2 Н, м; 7.06 ч. на млн, 5 Н, м; 6.85 ч. на млн, 2 Н, м; 6.76 ч. на млн, 1 Н, м; 6.62 ч. на млн, 2 Н, м; 5.79 ч. на млн, 1 Н, м; 4.13 ч. на млн, 1 Н, с; 3.84 ч. на млн, 1 Н, м; 3.47 ч. на млн, 1 Н, м; 1.12 ч. на млн, 9 Н, с; 0.84 ч. на млн, 9 Н, с; 0.01 ч. на млн, 6 Н, д, 1= 4.39 Гц.
Методика 113
При комнатной температуре раствор МЮМе (5 мл, 0.5 М раствор в МеОН) добавляют в 4:1 диастереомерную смесь (Ε)-Ν-( 1 -(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (801 мг, 1.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, МеОН удаляют, затем остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют ΗΌ1 (20 мл, 1.0 Ν раствор) и ЕЮАс слой отделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2 х 10 мл) и объединенные органические слои сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-Н-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (578 мг, 87% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.987 мин [М+Н] 546.35 (ГНепотепех Бипа С18 колонка,
4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 208 015226
При комнатной температуре к раствору (К)-М-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (578 мг. 1.06 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют К2СО3 (800 мг. 5.80 ммоль) и суспензию энергично перемешивают. Добавляют 2иодпропан (220 мг. 1.27 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром (50 мл). промывают последовательно 10% Ь1С1 (2 х 20 мл) и водой (20 мл). Органическую порцию сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют. чтобы получить на выходе (К)-М-(1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде бледно-оранжевого цвета пены (780 мг. 100% выход).
Диастереомерную смесь (К)-М-(1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (780 мг. 1.06 ммоль сырой) отделяют с помощью хиральной препаративной №ЬС сЫга1рак АО 20 мк колонка. 5 х 50 см. элюируя со 30% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(Κ)-Ν-((8)-1 -(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 17 мин и выделяют в виде бесцветного масла (101 мг. выход 16%). ЬСМ8: время задержки = 2.128 мин [М+Н] 588.38 (РНепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный №ЬС: время задержки = 4.35 мин ее 100% (О1асе1 СН1га1рак АО 10 мк колонка. 4.6 х 250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин. мониторинг при 254 нм).
(Κ)-Ν-((Κ)-1-(3 -Фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 39 мин и выделяют в виде бесцветного масла (398 мг. выход 64%). ЬСМ8: время задержки = 2.138 мин [М+Н] 588.38 (РНепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный №ЬС: время задержки = 9.98 мин ее 100% (О1асе1 СН1га1рак АО 10 мк колонка. 4.6 х 250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин. мониторинг при 254 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬС13) 7.08 ч. на млн. 5 Н. м; 6.84 ч. на млн. 2 Н. д. 1= 7.47 Гц; 6.77 ч. на млн. 2 Н. д. 1 = 1А1 Гц; 6.63 ч. на млн. 2 Н. м; 5.79 ч. на млн. 1 Н. т. 1= 52.95 Гц; 4.33 ч. на млн. 1 Н. м; 4.15 ч. на млн. 1 Н. с; 3.92 ч. на млн. 1 Н. д. 1= 12.30 Гц; 3.48 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 12.30 Гц; 1.22 ч. на млн. 3 Н. д. 1= 6.15 Гц; 1.18 ч. на млн. 3 Н. д. 1 = 5.7 Гц; 1.14 ч. на млн. 9 Н. с.
К раствору (В)-М-((К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (398 мг. 0.678 ммоль) в МеОН (1.5 мл) добавляют НС1 (1.5 мл. 4 М раствор в диоксане) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют эфиром (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл). сушат над Ма28О4. фильтруют и концентрируют. что дает (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (334 мг. 100% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.76 мин [М-ЧВД 467.24 (РНепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм.
- 209 015226 элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); ЭТЬС: время задержки = 3.04 мин. чистота 95% (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.2% РРА; 4 мл/ мину. мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СОС13) 7.15 ч. на млн. 3 Н. м; 6.99 ч. на млн. 4 Н. м; 6.89 ч. на млн. 1 Н. м; 6.84 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 8.79 Гц; 6.74 ч. на млн. 2 Н. д. 1 = 6.15 Гц; 5.87 ч. на млн. 1 Н. м; 4.42 ч. на млн. 1 Н. м; 3.47 ч. на млн. 2 Н. с; 1.27 ч. на млн. 6 Н. дд. 1= 7.91. 6.15 Гц.
Альтернативную методику используют. чтобы получить (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин следующим образом:
Методика 114
смесь
Диастереомерную (Κ)-Ν-( 1 -(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.14 г. 1.73 ммоль) отделяют с помощью хиральной препаративной ЭТЬС сЫга1рак АО 20 мк колонка. 5 х 50 см. элюируя со 30% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(Κ.)-Ν-((8)-1 -(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 19 мин (114 мг. выход 10%). ЬСМЕ: время задержки = 2.45 мин [М+Н] 660.41 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
(Κ)-N-((Κ)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 36 мин (634 мг. выход 56%). ЬСМЕ: время задержки = 2.41 мин [М+Н] 660.39 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1 % раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный ЭТЬС: время задержки = 8.54 мин ее 100% (О1асе1 СЫга1рак АО 10 мк колонка. 4.6 х 250 мм изократическое элюирование с ЮРА (20%) и гептаном; 1 мл/мин. мониторинг при 254 нм) ЯМР: 400 МГц 1Η (СОС13) 7.03 ч. на млн. 5 Н. м; 6.84 ч. на млн. 2 Н. м; 6.74 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 8.79 Гц; 6.66 ч. на млн. 1 Н. дд. 1= 8.13.1.98 Гц; 6.61 ч. на млн. 2 Н. м; 5.76 ч. на млн. 1 Н. м; 4.12 ч. на млн. 1 Н. с; 3.90 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 12.74 Гц; 3.46 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 12.30 Гц; 1.11 ч. на млн. 9 Н. с; 0.84 ч. на млн. 9 Н. с; 0.01 ч. на млн. 6 Н. д. 1 = 4.83 Гц.
(Κ)-Ν-((Κ)-1-(3 -Фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (Κ)-N-((Κ)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. как описано в методике 112 с количественным выходом. ЬСМЕ: время задержки = 1.998 мин [М+Н] 546.28 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм). ΗΡ^С: время задержки = 3.83 мин. чистота 98% (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц Ή (СОС13) 7.61 ч. на млн. 1 Н. с; 7.40 ч. на млн. 1 Н. дд. 1= 8.13. 1.98 Гц; 7.13 ч. на млн. 3 Н. м; 6.99 ч. на млн. 1 Н. дд. 1 = 10.33. 8.57 Гц; 6.84 ч. на млн. 3 Н. м; 6.68 ч. на млн. 2 Н. м; 6.61 ч. на млн. 1 Н. м; 5.85 ч. на млн. 1 Н. тт. 1= 52.95. 2.64 Гц; 4.30 ч. на млн. 1 Н. с; 4.02 ч. на млн. 1 Н. д. 1=
12.30 Гц; 3.50 ч. на млн. 1 Н. д.1= 12.30 Гц; 1.24 ч. на млн. 9 Н. с.
- 210 015226 (Κ)-N-((Κ)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (К)-М-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 6 с 78% выходом. ЬСМ8: время задержки = 2.17 мин [М+Н] 588.17 (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЭТЬС: время задержки = 4.20 мин, чистота 95% (РИепоте пех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/НгО в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СБС13) 7.16 ч. на млн, 3 Н, м; 7.10 ч. на млн, 2 Н, м; 6.87 ч. на млн, 4 Н, м; 6.70 ч. на млн, 2 Н, м; 5.86 ч. на млн, 1 Н, м; 4.41 ч. на млн, 1 Н, м; 4.31 ч. на млн, 1 Н, с; 3.98 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.74 Гц; 3.56 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.74 Гц; 1.30 ч. на млн, 3 Н, д, 1 = 5.7 Гц; 1.25 ч. на млн, 3 Н, д, 1 = 6.15 Гц; 1.22 ч. на млн, 9 Н, с.
(К)-1-(3 -Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин получают из (Κ)-Ν-((Κ)-1 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида как описано в методике 6 с 97% выходом. ЬСМ8: время задержки = 1.83 мин [М-ΝΗ^ 467.24 (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЭТЬС: время задержки = 3.17 мин, чистота 100% (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СБС13) 7.16 ч. на млн, 3 Н, м; 7.01 ч. на млн, 3 Н, м; 6.92 ч. на млн, 2 Н, м; 6.84 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 8.79 Гц; 6.74 ч. на млн, 2 Н, д, 1 = 7.03 Гц; 5.86 ч. на млн, 1 Н, м; 4.41 ч. на млн, 1 Н, м; 3.49 ч. на млн, 2 Н, с; 1.25 ч. на млн, 6Н,м.
Методика 115
При комнатной температуре к раствору (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамина (25 мг, 0.05 ммоль) в безводном БСМ (0.5 мл) добавляют пиридин (1 каплю) и 2,2,3,3,3-пентафторпропановый ангидрид (19 мг, 0.08 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 5 мин, разбавляют МеОН (0.5 мл) и очищают с помощью препаративной ЭТЬС (УМС 8ипПге 30 х 100 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). (К)-2,2,3,3,3-пентафторИ-(1-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)пропанамид (пример 307) выделяют в виде бесцветного масла (7 мг, 21% выход) при времени задержки 11.84 мин. ЬСМ8: время задержки = 2.19 мин [М+Н] 630.32 (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ОТЬС: время задержки = 4.21 мин, чистота 100% (РИепотепех Ьига С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Η (СБС13) 7.25 ч. на млн, 3 Н, м; 7.03 ч. на млн, 1 Н, т, 1= 8.0 Гц; 6.86-6.97 ч. на млн, 4 Н, м; 6.66 ч. на млн, 2 Н, д, 1 = 8.0 Гц; 6.58 ч. на млн, 2 Н, д, 1 = 8.0 Гц; 5.87 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 57.8 Гц; 4.32 ч. на млн, 1 Н, септ, 1 = 8.0 Гц; 3.93 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.0 Гц; 3.68 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.0 Гц; 1.28 ч. на млн, 3 Н, д, 1= 8.0 Гц; 1.22 ч. на млн, 3 Н, д, 1= 8.0 Гц.
Пример 308
р
- 211 015226 (В)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-3 -(1-(4-фтор-3 -метоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина
Методика 116
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 3.7 г, 92 ммоль) в сухом ДМФА (32 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям диизопропилмалонат (16 мл, 84 ммоль) и температура поддерживается ниже 0°С. После прекращения выделения водорода добавляют 1,3-дибром-2,2-диметоксипропан (11.0 г, 42 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 24 ч. Охлажденную смесь выливают в насыщенный хлорид аммония (100 мл) и экстрагируют гексаном (3 х 75 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл), насыщенным раствором NаНСΘ3 (50 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают, что дает 17.42 г масла бледно-желтого цвета. Отгонка остатка через У1дгеих колонку с воздушным холодильником и затем очистка с помощью Апа1од1х колонки с силикагелем (12 г, 20% в системе этилацетат:гексан) дает диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилат (6.2 г, 51 % выход). ЬСМ8: время задержки = 3.26 мин, исходный ион отсутствует (Рйепоштех Ьипа С18, 4.6 х 50 мм, 4 мин градиент от 10% метанола, 90% воды, от 0.1% раствор ТЕА до 90% метанола, 10% воды, 0.1% раствор ТЕА); 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 5.06 (2 Н, дав.), 3.15 (6 Н, с), 2.69 (4 Н, с), 1.24 (12 Н, д, I = 6.0 Гц); 13С ЯМР (126 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 170.34 (2 С, с), 98.50, 69.03 (2 С, с), 48.59 (2 С, с), 45.01, 39.63 (2 С, с), 21.47 (4 С, с).
Методика 117
Раствор диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилата (2.2 г, 7.63 ммоль) ΙΝ НС1 (6 Ν, 6 мл) нагревают при температуре 155-160°С при микроволновом облучении в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляют эфиром (150 мл) и энергично перемешивают в течение более 2-х дней. Эфирный слой сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 3-оксоциклобутанкарбоновую кислоту (1.0 г, 118 % выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 10.80 (1 Н, уширенный, с), 3.43-3.51 (2 Н, м), 3.26-3.40 (3 Н, м); 13С ЯМР (126 МГц, СЭС13) 8 ч. на млн 203.14,180.17, 51.64 (2 С, с), 27.32 (1С, с).
Методика 118
1) (СОС12)2, омг, осм
2) ИаМз, Ви4ЦВг, ΗΖΟ
3) ВпОН, 100’С
К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (3.34 г, 29.2 ммоль) в дихлорметане (29 мл) при температуре 0°С добавляют оксалилхлорид (19.0 мл, 38.0 ммоль), а затем ДМФА (0.057 мл, 0.731 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане (15 мл). При температуре 0°С к полученному раствору добавляют азид натрия (3.23 г, 49.7 ммоль) в воде (7 мл), а затем бромид тетрабутиламмония. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические порции сушат над Мд8О4, повторно фильтруют, добавляют бензиловый спирт (30.4 мл, 292 ммоль) и объем растворителя уменьшают при пониженном давлении. Реакционную смесь нагревают при температуре 95°С в течение часа. Бензиловый спирт удаляют при пониженном давлении и остаток масла очищают с помощью 18СО флеш хроматографии (80 г колонка, смесь гексан/этилацетат), что дает бензил-3-оксоциклобутилкарбамат в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (693 мг, 11% выход). НРЬС: время задержки = 1.16 мин 90% чистый (Рйепотепех, Опух С18, 4.6 X 100 мм, 2 мин градиент от 10% МеСН 90% воды, от 0.1% раствор ТЕА до 90% МеСИ 10% воды, 0.1% раствор ТЕА); ЬСМ8: время задержки = 2.37 мин 75% чистота, [М+Н] 220.1 (РНепопнпех Ьипа С18, 4.6 х 50 мм, 4 мин градиент от 10% метанола, 90% воды, от 0.1% раствор ТЕА до 90% метанола, 10% воды, 0.1% раствор ТЕА); 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.32-7.38 (5 Н, м), 5.27 (1 Н, д, I = 3.3 Гц), 5.12 (2 Н, с), 4.33 (1 Н, д, 1= 5.5 Гц), 3.40 (2 Н, дд, I = 13.2, 6.6 Гц), 3.08 (2 Н, д, I = 14.3 Гц). 13С ЯМР (101 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 204.50, 155.87, 136.06, 128.56 (2 С, с), 128.28, 128.13 (2 С, с), 66.97, 54.59 (2 С, с), 37.08.
- 212 015226
Методика 119
К раствору бензил-3-оциклобутилкарбамата (2.58 г, 11.77 ммоль) в дихлорметане (23.5 мл) в интервале температур от 0°С до -5°С добавляют по каплям ЭА8Т (4.66 мл, 35.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4.5 ч при комнатной температуре, затем разбавляют насыщенным раствором №С1 при температуре 0°С и водный раствор слои экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью 18СО флеш хроматографии (120 г колонка, от гексана до этилацетата), чтобы получить на выходе бензил-3,3-дифторциклобутилкарбамат (1.7 г, выход 60%). ЬСМ8: время задержки = 2.95 мин [М+Н] 242.1 (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.30-7.41 (5 Н, м), 5.10 (2 Н, уширенный, с), 4.99 (1 Н, уширенный, с), 4.04-4.16 (1 Н, м), 2.90-3.04 (2 Н, м), 2.42-2.56 (2 Н, м); 13С ЯМР (126 МГц, СОС13) δ ч. на млн 155.52, 136.07, 128.58 (2 С, с), 128.30, 128.18 (2 С, с), 66.97, 42.72-43.57 (1 С, м), 35.71-36.66 (2 С, м), триплет для дифторуглеродного сигнала не повышался выше базового; 19Е ЯМР (471 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн-84.90 (1 Е, д, 1 = 195.8 Гц),-97.62 (1 Е, д, 1= 201.5 Гц).
Методика 120
К раствору бензил-3,3-дифторциклобутилкарбамата (1.86 г, 7.71 ммоль) в метаноле (49 мл) и хлороформе (2 мл) добавляют 10% палладий на угле (0.41 г, 0.39 ммоль) и суспензию подвергают гидрированию водородом из баллона в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, промывают метанолом и Ηϋ1 (1.0 М) в эфире (1 мл) и фильтрат концентрируют. Остаток растирают в порошок с эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат, что дает гидрохлорид 3,3-дифторциклобутанамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1.01 г, 92 % выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Э6).<5 ч. на млн 8.48 (м, 3 Н), 3.60-3.69 (м, 1 Н), 2.72-3.02 (м, 4 Н); 19Е ЯМР (376 МГц, ПМ8О-О6) δ ч. на млн-81.57 (1 Е, д, 1=189.6 Гц),-97.13 (1 Е, ддд, 1= 198.8 Гц, 18.5 Гц).
ρ
Р (К)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-3 -(1-(4-фтор-3 -метоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевину (пример 308) получают, как описано в методике 10. ЬСМ8: время задержки = 2.003 мин [М+Н] 639 (2 мин, РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). время задержки = 4.10 мин 100 % чистота (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Η ЯМР (400 МГц, Растворитель) δ ч. на млн 2.33-2.44 (м, 2 Н), 2.86-2.97 (м, 1 = 15.25, 7.83, 7.70, 3.30 Гц, 2 Н), 3.63-3.72 (м, 3 Н), 3.74-3.85 (м, 1 Н), 3.93-4.03 (м, 1 Н), 4.09 (д, 1= 7.15 Гц, 1 Н), 6.62-6.69 (м, 1 Н), 6.70-6.78 (м, 3 Н), 7.00 (ддд, 1= 11.13, 8.11, 3.30 Гц, 1 Н), 7.10-7.21 (м, 3 Н), 7.29-7.40 (м, 3 Н).
Пример 309
(Κ)-Ν-(1 -(3-Циклопропил-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид
- 213 015226
Методика 121
К смеси (8)Ν-( 1 -(3 -бром-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)4-фтор-3-(трифторметил)бензамида, полученного как описано в методиках 3, 62, 5, 6 и 7, (50 мг, 0.07 ммоль), (50 мг, 0.07 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (6 мг, 0.07 ммоль), ацетату палладия (II) (1 мг, 0.004 ммоль) трициклогексилфосфину (2 мг, 0.007 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют К3РО4 (0.072 мл, 0.22 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (8ипГие-85-С18 18 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О градиент в течение более 8 мин со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-Ы-(1-(3-циклопропил-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 309, 14 мг, 30% вы ход). ЬСМ8: время задержки = 4.37 мин [М+Н] 656.38 (Аа1ег§ 8ипГпе-85-С18 4.6 х 50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.90 (1 Н, дд, I = 6.60, 1.92 Гц), 7.81-7.84 (1 Н, м), 7.22-7.30 (5 Н, м), 7.16 (2 Н, т, 1= 7.56 Гц), 6.93-7.00 (4 Н, м), 6.77-6.81 (1 Н, м), 6.68 (2 Н, д, 1= 7.42 Гц), 6.62 (1 Н, с), 6.54 (1 Н, дд, 1= 6.87, 2.47 Гц), 5.88 (1 Н, т, 1= 52.73 Гц), 4.08 (1 Н, д, I = 13.20 Гц), 3.66 (1 Н, д, I = 13.20 Гц), 2.03 (1 Н, ддд, I = 13.75, 8.52, 5.22 Гц), 0.92-0.96 (2 Н, м), 0.52-0.56 (1 Н, м), 0.43-0.47 (1 Н, м).
Пример 310
(К)-4-Фтор-Ы-( 1-(4-фтор-3-изобутилфенил)-1-(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3 (трифторметил)бензамид
Методика 122
К раствору дихлорида [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил) палладия(П) (8 мг, 0.01 ммоль) в ЯМР (0.5 мл) добавляют изобутилцинк(П) бромид в ТГФ (0.5 М, 0.7 мл, 0.35 ммоль), а затем (8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин, полученного, как описано в методиках 62, 5 и 6, (50 мг, 0.11 ммоль) в безводном ТГФ. Реакционную смесь нагревают при температуре 75°С в течение ночи. Затем ее разбавляют ЕЮАс и органический слой промывают насыщенным раствором ΝΉ4α, сушат над №ь8О4 и концентрируют, чтобы получить на выходе (К)-1-(4-фтор-3-изобутилфенил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтанамин. ЬСМ8: время задержки = 3.62 мин [М-МН2] 417 (Аа!ег8 8ипйге-85-С18 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Следуя методике 7, получают (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изобутилфенил)-1-(3-фтор-5-(трифтор
- 214 015226 метил)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 310) (13 мг, 18% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.68 мин [М+Н] 624.33 (\Са1ег5 8ипйге-85-С18 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). !Н ЯМР (500 МГц, СЯС13) δ ч. на млн 7.89 (1 Н, дд, 1 = 6.46, 2.06 Гц), 7.82 (1 Н, ддд, 1 = 8.45, 4.61, 2.34 Гц), 7.37 (1 Н, с), 7.22-7.30 (6 Н, м), 7.16 (2 Н, т, 1= 1.56 Гц), 6.98 (1 Н, т, 1 = 8.80 Гц), 6.87-6.90 (1 Н, м), 6.83 (1 Н, дд, 1 = 6.74, 2.6 Гц), 6.71 (1 Н, с), 6.69 (2 Н, д, 1= 7.15 Гц), 4.07 (1 Н, д, 1= 12.92 Гц), 3.78 (1 Н, д, 1= 13.20 Гц), 2.47-2.52 (1 Н, м), 2.40-2.45 (1 Н, м), 1.80 (1 Н, дт, 1= 13.54, 6.84 Гц), 0.85 (6 Н, дд, 1= 9.62, 6.60 Гц).
Пример 311
(8)-4-Фтор-Я-(2-гидрокси-2-фенил-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамид
Методика 123
К суспензии ΝιΗ (60% в масле, 0.24 г, 6 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) в атмосфере азота добавляют 15-краун-5 (0.06 г). Суспензию охлаждают на бане со льдом. Бис(3-(трифторметокси)фенил)метанон (2.10 г, 6 ммоль) и диэтилбензилфосфонат (1.37 г, 6 ммоль) растворяют в ТГФ (12 мл) и добавляют к указанной суспензии. Реакционную смесь перемешивают при температуре бани со льдом в течение 15 мин, дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром (2 х). Объединенные эфирные слои промывают 10% раствором Яа^О^ насыщенным раствором ЯаС1, сушат над К2СО3, фильтруют и очищают с помощью 18СО, используя градиент 0-4% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, что дает 3,3'-(2-фенилэтен1,1-диил)бис((трифторметокси)бензол) в виде бесцветного масла (1.34 г, 53% выход). 1Н ЯМР (400 МГц,
СЯС13) δ ч. на млн 7.33 (м, 2 Н), 7.2-7.1 (м, 8 Н), 7.04 ( с, 1 Н), 7.0-6.97 (м, 3Н).
Методика 124
Смесь 3,3'-(2-фенилэтилен-1,1-диил)бис((трифторметокси)бензол) (1.30 г, 3.06 ммоль), К,К-МпС1 (солевой) (0.40 г, 0.64 ммоль), 4-фенилпиридин-Я-оксид (0.22 г, 1.27 ммоль) в СЯ^СЕ (30 мл) охлаждают на бане со льдом. Добавляют холодный отбеливатель (6.2% раствор ЯаОС1 в воде, 11.54 г, 9.52 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь темно-коричневого цвета разбавляют ΘΗ2α2 и фильтруют через целит. Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором ЯаС1, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе масло темно-коричневого цвета. Полученное масло очищают с помощью 18СО, используя градиент 0-7% смеси ЕЮАс/гексан, что дает (8)-3-фенил-2,2бис(трифторметокси)фенил)оксиран в виде масла светло-желтого цвета (0.96 г, 71% выход). ЕРЕС: время задержки = 4.68 мин (РНепотепех Ьипа С18 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью МеΟЯ/ЕкΟ, содержащему 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). Ή ЯМР (400 МГц, СЯС13) δ ч. на млн 7.4-7.0 (м, 13 Н), 4.32 (с, 1 Н).
Методика 125
К суспензии азида натрия (65 мг, 1 ммоль) в толуоле (9.1 мл), охлажденной при температуре -78°С, добавляют 1 М этилалюминийдихлорид (0.91 мл, 0.91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в те- 215 015226 чение 4 ч при температуре -78°С. (8)-3-Фенил-2,2-бис(трифторметокси)фенил)оксиран (0.2 г, 0.45 ммоль) растворяют в толуоле (0.5 мл) и добавляют по каплям через шприц. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин, затем дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс (5 мл) и Ν8Ν3 (1 г), добавляют воду (1 мл) и перемешивают в течение часа. Полученную смесь фильтруют через плотный слой из сульфата натрия и фильтрат концентрируют до получения масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью 18СО, используя градиент 0-30% смеси Е!ОАс/гексан в виде элюента, чтобы получить (8)-2-азидо1-фенил-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанол в виде масла светло-желтого цвета (69 мг, 31% выход). №ЬС: время задержки = 4.438 мин (РБепотепех Ьипа С18 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1 % раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 7.5-7.0 (м, 13 Н), 5.63 (д, 1 Н), 2.35 (д, 1Η).
Методика 126
Суспензию (8)-2-азидо-1-фенил-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанола (64 мг, 0.132 ммоль) и 10% Рй на С (40 мг) в метаноле (2 мл) подвергают гидрированию водородом из баллона в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита и фильтрат концентрируют, что дает (8)-2-амино-1-фенил-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанол в виде масла светло-желтого цвета (53 мг, 87% выход). №ЬС: время задержки = 3.40 мин (РБепотепех Ьипа С18 5 мк колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). ЬСМ8: [М+Н] 458.1 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 127
Раствор (8)-2-амино-1-фенил-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)этанола (44 мг, 0.096 ммоль), 4фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (20 мг, 0.096 ммоль), ЕЭС1 ( 28 мг, 0.14 ммоль), НОВТ (14 мг, 0.096 ммоль) и каталитическое количество ОМАР в ацетонитриле (3 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и промывают последовательно 1 Ν ΗΟ, 1 Ν ШОН насыщенным раствором №СЕ сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной №ЬС 8Е|тайхи-УМС 8ипйге 5 мк колонка, 30 х 100 мм, элюируя со 50-100% МеОН (90% в ΗΌ, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (8)-4-Фтор-Н-(2-гидрокси-2-фенил-1,1-бис(3-(трифторметокси) фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 311) выделяют в виде бесцветной пленки (10 мг, 15% выход). №ЬС: время задержки = 4.143 мин (РБепотепех Ьипа С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). ЬСМ8: [М+Н] 648.0 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.23 (м, 1 Н), 7.376.9 (м, 15 Н), 5.41 (с, 1 Н).
Пример 312
(К)-4,4,4-Трифтор-Н-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бутанамид
- 216 015226
А Методика 128 А
д νη2 ? . 1 А
А РуВОР, МММ, осм Е ΑΌ
Г ''а
К раствору 4,4,4-трифтормасляной кислоты (13 мг, 0.09 ммоль) в ЭСМ (0.8 мл) добавляют гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (52 мг, 0.1 ммоль), (К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин (40 мг, 0.08 ммоль), а затем НММ (28 мкл, 0.25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем еще 16 ч при температуре 60°С. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (10 мл) и органический слой промывают Н2О, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной №ЬС рНепотепех Ьит С18 колонка, 30 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью АСЫ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм; 40-100% АСЫ (90% в воде, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 10 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм. (К)-4,4,4-Трифтор-N-(1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2,-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 312) выделяют в виде лиофилата (27 мг, 55% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.15 мин [М+Н] 608.2 (2 мин, рНепотепех Ецп; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки =
3.79 мин, чистота 100% (рНепотепех Ецп; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью ΑСN/Η2Ο в течение более 4 мин, содержащей 0.1 % раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ ч. на млн 1.18 (д, I = 6.05 Гц, 3 Н), 1.24 (д, 1= 6.05 Гц, 3 Н), 2.342.48 (м, 2 Н), 2.51-2.61 (м, 2 Н), 3.79 (д, 1= 13.19 Гц, 1 Н), 3.98 (д, 1= 13.19 Гц, 1 Н), 4.29-4.39 (м, 1 Н), 6.12-6.44 (м, 1 Н), 6.67-6.82 (м, 4 Н), 6.91-7.07 (м, 4 Н), 7.10-7.19 (м, 3 Н), 8.29 (с, 1 Н).
Пример 313
Этил-6-(4-(2-(3-циклопентилуреидо)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)фенокси)гексаноат
Методика 129
гА4' . Р ' » МГ А Р
||нм НО(СН5)5СОгСН2СНэ |]нн
РзССГЧ' τΊΠ ΡΡΙίι/ΟξΑΡ—Р5со· п
А Ά А
РдСО· РзСО*'
В высушенную в духовом шкафу 3-х гордую круглодонную колбу объемом 10 мл в атмосфере азота добавляют 1 -циклопентил-3 -(2-(4-гидроксифенил)-1,1-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил)мочевину, полученную, как описано в методиках 11, 6, 2 и 59, (50 мг, 0.1 ммоль), трифенилфосфин (34 мг, 0.1 ммоль), этил-6-гидроксигексаноат (17 мг, 0.1 ммоль) и сухой ТГФ (0.5 мл ). Реакционную смесь охлаждают на бане метанола со льдом и затем добавляют через шприц диэтилазодикарбоксилат (23 мг, 0.13 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем ее концентрируют в вакууме и очищают с помощью КСО хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-25% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе этил-6(4-(2-(3-циклопентилуреидо)-2,2-бис(3-(трифторметокси)фенил)этил) фенокси)гексаноат (пример 313), который выделяют в виде твердого вещества белого цвета (43 мг, 61% выход). №ЬС: время задержки = 4.69 мин (рНепотепех Ьит С18 5 мк колонка 4.6 х 50 мм, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). ЬС/М8 [М+Н] 711.3 (рНепотепех Ьит С18 5ΙΕΧ колонке 4.6 х 30 мм, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор ТЕА в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.33 (т, 1= 7.9 Гц, 2 Н), 7.20 (д, 1= 7.9 Гц, 2 Н), 7.12 (д, 1= 7.9 Гц, 2 Н), 7.07 (с, 2 Н), 6.62 (д, 1= 8.8 Гц, 2 Н), 6.56 (д, 1= 8.8 Гц, 2 Н), 4.10 (кв, 1= 7.1 Гц, 2 Н), 3.86 т, 1= 6.1 Гц, 2 Н), 3.68 (с, 1 Н), 3.62 (т, 7 = 6.6 Гц, 1 Н), 2.30-2.27 (м, 2 Н), 1.821.14 (м, 17 Н), 1.23 (т, 1= 7.1 Гц, 3 Н).
- 217 015226 нг2ск2сс
1-(2,2-Дифторциклогексил)-3-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 130
При температуре 0°С к раствору бензил-2,5-диоксоциклопентанкарбоксилата (2.58 г, 10.35 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют 2-аминоциклогексанол (1.25 г, 10.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят 0.25 Х НС1 (8 мл). МеОН удаляют в вакууме и водный слой экстрагируют СН2С12 (4 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ХаС1 (20 мл), сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (40 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-5% в течение более 15 мин, 5-10% в течение более 7 мин), что дает бензил-2-гидроксициклогексилкарбамат в виде твердого вещества светло-желтого цвета при времени задержки 11-13 мин (2.15 г, 83% выход). НРЬС: время задержки = 2.83 мин, чистота 95% (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬС13) 7.33 ч. на млн, 5 Н, м; 5.16 ч. на млн, 1 Н, м; 5.09 ч. на млн, 2 Н, с; 3.95 ч. на млн, 1 Н, с; 3.68 ч. на млн, 1 Н, м; 1.54 ч. на млн, 8 Н, м.
Смесь СгО3 (0.70 г) в концентрированной Н28О4 (0.61 мл) разбавляют Н2О до объема 6 мл. К раствору бензил-2-гидроксициклогексилкарбамата (1.60 г, 6.43 ммоль) в ацетоне (5.4 мл) при температуре 0 °С добавляют по каплям реагент Джонса (5.51 мл, 1.17 М, 6.43 ммоль) в течение более 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч, гасят 20% водным раствором. К2СО3 до значения рН = 8. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3 х 15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ХаС1 (20 мл), сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют. Полученное сырое масло желтого цвета очищают с помощью 18СО хроматографии (40 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-30% в течение более 8 мин, 30-45% в течение более 10 мин), что дает бензил-2-оксоциклогексилкарбамат в виде бесцветного масла при времени задержки 8.5-11 мин (1.26 г, 79% выход). НРЬС: время задержки = 2.69 мин, чистота 99% (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬС13) 7.33 ч. на млн, 5 Н, м; 5.76 ч. на млн, 1 Н, с; 5.11 ч. на млн, 2 Н3 м; 4.27 ч. на млн, 1 Н, м; 2.65 ч. на млн, 1 Н, дд, 1= 6.60, 2.75 Гц; 2.52 ч. на млн, 1 Н, м; 2.38 ч. на млн, 1 Н, м; 2.13 ч. на млн, 1 Н, м; 1.89 ч. на млн, 1 Н, м; 1.77 ч. на млн, 1 Н, м; 1.64 ч. на млн, 1 Н, м; 1.42 ч. на млн, 1 Н, м.
При комнатной температуре к раствору бензил-2-оксоциклогексилкарбамата (294 мг, 1.19 ммоль) в ЬСМ (5 мл) добавляют ЭА8Т (0.5 мл, 3.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, охлаждают до температуры 0 °С и гасят путем добавления насыщенного раствора ХаС1 ( 1 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют ЬСМ (3х8 мл). Объединенные органические слои сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-30% в течение более 15 мин, 30-45% в течение более 10 мин), что дает бензил2,2-дифторциклогексилкарбамат в виде масла коричневого цвета при времени задержки 7-10 мин (272 мг, 85% выход). НРЬС: время задержки = 3.03 мин, чистота 100% (РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬСЬ) 7.34 ч. на млн, 5 Н, м; 5.12 ч. на млн, 2 Н, м; 4.99 ч. на млн, 1 Н, д, I = 8.35 Гц; 3.93 ч. на млн, 1 Н, м; 2.18 ч. на млн, 1 Н, м; 2.04 ч. на млн, 1 Н, м; 1.77 ч. на млн, 2 Н, м; 1.46 ч. на млн, 4 Н, м.
- 218 015226
Раствор бензил-2,2-дифторциклогексилкарбамата (38 мг, 0.14 ммоль) в 6 Ν ΗΟ (2 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют эфиром (3х1 мл) и объединенные органические слои концентрируют, что дает гидрохлорид 2,2-дифторциклогексанамина в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (23 мг, 96% сырой продукт).
1-(2,2-Дифторциклогексил)-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевину (пример 314) получают как описано в методике 12 (43 мг, 60% выход). ЬС/М8: время задержки = 4.07 мин [М+Н] 587.3 (ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеСК/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% ΝΗ^Αο; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 315
(К)-4-Фтор-И-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензотиоамид
Методика 131
1о1иепе = толуол
К перемешиваемому раствору (К)-4-фтор-И-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (105 мг, 0.17 ммоль), полученного, как описано в Методиках 3, 4, 5, 6 и 7, в толуоле (5.2 мл) добавляют реагент Лавессона (83 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С. Через 8 ч реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью №СО хроматографии на колонке (ГЮЛс/гексан 0-100%, 81О2), чтобы обеспечить (К)-4-фтор-И-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензотиоамид (пример 315, 89 мг, 83% выход) в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ ч. на млн 7.92 (с, 1Η), 7.74-7.72 (м, 1Η), 7.68-7.66 (м, 1Η), 7.22-6.86 (м, 11Η), 6.72 (д, 1= 5 Гц, 2Н), 5.92-5.70 (м, 1Н), 4.36 (д, 1= 15 Гц, 1Η), 3.82 (д, 1 = 10 Гц, 1Η); 13С ЯМР (125 МГц, СЕС1;) δ ч. на млн 195 (С=8); ЬС/М8: время задержки = 4.393 мин [М+Н] 632.4 (ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% МеСNζΗ2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% NΗ4ОΑс; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 316
(К)-4-Фтор-И-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,2,2-трифторвинилокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
- 219 015226
Методика 132
(К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3 -изопропоксиПри температуре -78°С в атмосфере аргона к раствору фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (31 мг, 0.046 ммоль), полученного, как описано в методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68, в сухом ТГФ (0.7 мл) добавляют по каплям пБиЫ (2.5 М в гексане, 0.25 мл, 0.625 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры-5°С в течение более 1.5 ч. После перемешивания в течение общего количества времени, равного 2 ч, реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора ХН4С1 и водную фазу экстрагируют ЕЮАс и органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает чистый желаемый продукт (7 мг, 23% выход). ЬС-М8: время задержки = 4.19 мин [М+Н] 654.3 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ ч. на млн 8.85 (м, 1 Н), 8.00 (м, 2 Н), 7.47 (т, 1= 8.8 Гц, 1 Н), 7.22 (м, 1 Н), 7.15 (т, 1= 7.7 Гц, 2 Н), 7.07 (м, 1 Н), 7.01-6.94 (м, 2 Н), 6.90 (м, 1 Н), 6.88-6.83 (м, 2 Н), 6.75 (м, 1 Н), 4.01 (АВ, 1= 12.9 Гц, 2 Н), 1.27, 1.21 (д, 1= 6.1 Гц, 6 Н).
Пример 317
(К)-1-(2-Циклопропил-1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Методика 133
Следуя методике
14, получают (К)-М-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1.9 г, 92% выход). Два диастереомера разделяют через хиральную АО колонку (20% смесь изопропанол/гептан/0.1% ЭЕА), что дает (К)М-((8)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3-енил)-2метилпропан-2-сульфинамид (1.02 г) в виде быстро элюирующегося изомера и (К)-М-((К)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3 -енил)-2-метилпропан-2сульфинамид (0.88 г) в виде медленно элюирующегося изомера. (К)-М-((К)-1-(4-Фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3 -енил)-2-метилпропан-2-сульфинамид: ЬСМ8: время задержки = 4.08 мин [М+Н] 548.2 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
При температуре 0°С в атмосфере аргона к раствору (К)-1-(1-(4-фтор-3-изо (трифторметил)фенил)1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)бут-3-енил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (40 мг, 0.070 ммоль), полученной, как описано в методиках 6 и 10, в сухом толуоле (1 мл) добавляют диэтилцинка (1.0 М в гексане, 1.2 мл, 1.2 ммоль), а затем по каплям добавляют дииодметан (0.2 мл). Реакционную смесь постепенно нагревают до температуры 110°С и затем нагревают при температуре 110°С в течение часа.
- 220 015226
После охлаждения добавляют 1 Ν НС1 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс и органический слой промывают Н2О, насыщенным раствором NаΗСΟ3, насыщенным раствором №1СН сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентри руют. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (рНепотепех АХ1А Еип; 75 х 30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 50-100% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА, 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), что дает (К)-1-(2-циклопропил-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 317) в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, выход 32%). БСМ8: время задержки = 3.26 мин [М+Н] 583.2 (РНепотепех Еип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 50-90% смесь МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) 8 ч. на млн 7.55 (д, 1= 6.6 Гц, 1 Н), 7.46 (м, 1 Н), 7.12 (т, I = 9.3 Гц, 1 Н), 6.94-6.85 (м, 3 Н), 5.84 (тт, I = 52.8, 2.8 Гц, 1 Н), 5.61 (уширенный, с, 1 Н), 4.78 (уширенный, т, 1= 6.1 Гц, 1 Н), 3.69 (м, 2 Н), 2.31 (м, 2 Н), 0.36 (м, 3 Н), 0.00 (м, 2 Н).
Пример 318
(К)-Метил-3-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-3 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-3 -(4фторфенил)пропаноат
Методика 134
(К)-3-(4-Фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-3-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-3-(4фторфенил)пропионовую кислоту получают, как описано в методиках 3, 4, 5, 14, 6, 7 и 23 (32 мг, 79% выход). БСМ8: 2.03 мин [М+Н] 584.2 (2 мин, РНепотепех Еип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 3.70 (с, 2 Н), 6.18 (т, 1= 53 Гц, 1 Н), 6.97 (д, I = 8.79 Гц, 1 Н), 7.08 (т, I = 8.79 Гц, 2 Н), 7.14 (с, 1 Н), 7.19 (д, 1= 10.44 Гц, 1 Н), 7.34-7.50 (м, 3Н), 8.05-8.18 (м, 3 Н).
К раствору (К)-3-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-3-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (32 мг, 0.055 ммоль) в толуоле (0.5 мл) добавляют ЭРРА (18 мг, 0.066 ммоль) и ТЕА (7 мг, 0.066 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение часа, а затем добавляют МеОН и ТЕА. Реакционную смесь нагревают при температуре 65°С в течение ночи. Добавляют избыток К2СО3 и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем ее концентрируют и полученный остаток очищают с помо щью препаративной НРБС (рНепопппех 30 х 100 мм колонка, 30-100% МеОН (90% в воде, 0.1% раствор ТЕА) градиент в течение более 12 мин со скоростью потока 40 мл/мин и УФ определение при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-метил-3-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-3-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-3-(4-фторфенил)пропаноат (пример 318) в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 15% выход). БСМ8: время задержки = 3.92 мин [М+Н] 613.3 (4 мин, РНепотепех Еип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) ч. на млн 3.74 (с, 3 Н), 3.87-4.11 (м, 2 Н), 4.89 (м, 1 Н), 5.86 (т, 1 Н), 6.95 (д, 1 Н)., 6.99-7.13 (м, 5 Н), 7.28-7.40 (м, 3 Н), 8.09-8.16 (м, 1 Н), 8.26 (д, 1 Н), 8.94 (с, 1 Н).
- 221 015226
Пример 319
(К)-2.3.5.6-Тетрафтор-4-(4-((3-(1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)метил)-1Н-1.2.3-триазол-1-ил)бензойная кислота
Методика 135
К суспензии (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3(проп-2-инил)мочевины (5.0 мг. 0.01 ммоль). полученной. как описано в методиках 3. 4. 5. 6 и 12. в 1:1 смеси воды и трет-бутилового спирта (100 мкл) добавляют 4-азидо-2.3. 5.6-тетрафторбензойную кислоту (2.3 мг. 0.01 ммоль). а затем аскорбат натрия (1 М раствор в Н2О. 100 мкл) и Си8О4-5Н2О (1 мг). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение ночи в герметизированной колбе. Затем ее разбавляют Н2О и экстрагируют Е(ОАс (3 х). Объединенные органические порции концентрируют и остаток растворяют в МеОН и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепота Опух МопоШЫс 10 х 100 мм; элюируя со 10-90% смесью МеС№Ш2О с 0.1% раствором ТРА. мониторинг при длине волны 220 нм). чтобы обеспечить (К)-2.3.5.6-тетрафтор-4-(4-((3-(1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)уреидо)метил)-1Н-1.2.3-триазол-1-ил)бензойной кислоты (пример 319. 5.7 мг.
78% выход). БС/М8: время задержки = 3.610 мин [М+Н] 742.3 (РНегютепех Бига С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% ΝΉ/ОАс; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм). 'Н ЯМР (500 МГц. МеОН-б4) δ 8.02 (с. 1 Н). 7.10-6.79 (м. 11Н). 6.53 (д. 1= 5 Гц. 2 Н). 6.27-6.04 (м.1 Н). 4.38-4.31 (м. 2 Н). 3.81 (д. 1=15 Гц. 1 Н). 3.73 (д. 1=10 Гц. 1 Н).
Пример 320
(К)-Ы-(1-(4-Карбамоилфенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид
Методика 136
К суспензии (К)-4-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)бензойной кислоты (224 мг. 0.4 ммоль). полученной. как описано в методиках 3. 4. 5. 6. 7. 56. 57 и 23. в дихлорметане (3 мл) добавляют триэтиламин (97 мкл. 0.70 ммоль). а затем гексафторфосфат фтор-Ы.^№.№-тетраметилформамидиния (ТРРН) (138 мг. 0.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью флеш хроматографии (40 г силикагель; 0-40% этилацетат. гексан. градиент в течение более 14 мин. 40 мл/мин). чтобы обеспечить (К)-4-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)- 1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-
2-фенилэтил)бензоилфторид (127 мг. 56% выход). БСМ8: время задержки = 2.39 мин [М+Н] 644 (СНгопюШН РегГогшапсе 18е 4.6 х 100 мм колонка. 10-90% метанол. вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты. градиент в течение более 2 мин. 5 мл/мин)
- 222 015226
К суспензии (К)-4-( 1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)бензоилфторида (20 мг. 0.03 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют аммиак (7 М в метаноле. 20 мкл. 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем ее концентрируют и остаток очищают с помощью флеш хроматографии (4 г силикагель; 0-100% этилацетат. гексан. градиент в течение более 14 мин. 18 мл/мин). чтобы обеспечить (Κ)-N-(1-(4-карбамоилфенил)-1-(3-фтор5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 320. 13 мг. 65% выход). ЬСМЕ: время задержки = 1.81 мин [М+Н] 631 (СЬготоШИ РегЕогтапсе 18е 4.6 х 100 мм колонка. 50-90% метанол. вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты. градиент в течение более 2 мин. 5 мл/мин). Ή ЯМР (400 МГц. СОСЬ) ч. на млн 7.86 (1 Н. д. 1 = 4.83 Гц). 7.77 (1 Н. дт. 1= 8.35. 2.20 Гц). 7.71 (2 Н. д. 1 = 8.35 Гц). 7.14-7.25 (3 Н. м). 7.08 (3 Н. т. 1 = 7.47 Гц). 6.85-6.90 (3 Н. м). 6.71 (1 Н. с). 6.63 (2 Н. д. 1 = 7.03 Гц). 6.05 (1 Н. с). 5.88 (1 Н. тт. .1.... = 2.75 Гц. .1.... 53 Гц). 5.70 (1 Н. с). 3.86 (2 Н. дд. 1 = 37.4. 13.2 Гц).
Пример 321
N-((Κ)-1-(3-Фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-5-(1.1.1.3.3.3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4.5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид
Методика 137
(К)-1-(3 -Фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин получают с помощью способов. описанных в методиках 3. 4. 5 и 6. 5-(1.1.1.3.3.3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)4.5-дигидроизоксазол-3-карбоновую кислоту получают. как описано в 1оигпа1 оЕ Мейюша1 СНетМгу. 2006. 49. 14. 4055. К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенил этанамина (60 мг. 0.14 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) добавляют Ν-метилморфолин (26 мг. 0.28 ммоль). РуВгОР (73 мг. 0.14 ммоль) и 5-(1.1.1.3.3.3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4.5-дигидроизоксазол-3-карбоновую кислоту (40 мг. 0.14 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем полученный раствор разбавляют МеОН (0.5 мл) и очищают с помощью препаративной №ЬС (УМС ЕипЕпе 30 х 100 мм колонка. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 10 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 40 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм). (N-((Κ)1-(3-фтοр-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-5-(1.1.1.3.3.3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4.5-дигидроизоксазол-3-карбоксамид (пример 321. 3 мг. 3% выход) выделяют в виде бесцветного масла при времени задержки 11.29 мин. ЬСМЕ: время задержки = 2.18 мин [М+Н] 689.45 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 4.14 мин. чистота 100% (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Η (СЬС13) диастереомерное соотношение имеет значение 1:1; 7.286.86 ч. на млн. 24 Н. м; 6.64 ч. на млн. 1 Н. м; 6.61 ч. на млн. 1 Н. м; 5.88 ч. на млн. 2 Н. т. 1 = 60.0 Гц; 5.16 ч. на млн. 2 Н. т. 1= 16.0 Гц; 3.94 ч. на млн. 1 Н. д. 1= 12.0 Гц; 3.88 ч. на млн. 1 Н. д. 1 = 12.0 Гц; 3.75 ч. на млн. 1 Н. д. 1= 12.0 Гц; 3.68 ч. на млн. 1 Н. д. 1= 12.0 Гц; 3.61 ч. на млн. 2 Н. м; 3.40 ч. на млн. 1 Н. дм. 1= 12.0 Гц; 3.33 ч. на млн. 1Η. дм. 1 = 12.0 Гц.
Пример 322
- 223 015226 (К)-4-Фтор-Н-( 1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-(метоксиметил)фенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид
Методика 138
(Κ)-Ν-(1 -(4-(бромметил)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-
3-(трифторметил)бензамид (полученный, как описано в методиках 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57, 100 и 32, 24 мг, 0.035 ммоль) растворяют в 0.5 мл метанола. К указанному раствору добавляют метилат натрия (25% веса, 0.5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин. Реакцию гасят 1.0 М ΗΟ и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью флеш хроматографии (4 г колонка с силикагелем, 0-100% смесь ЕЮАс/гексан, градиент в течение более 11 мин, скорость потока 18 мл/мин), чтобы обеспечить (К)-4фтор-Н-( 1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-(метоксиметил) фенил)-2- фенилэтил)(трифторметил)бензамид (пример 321) в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 67% выход). ЬС/М8: время задержки = 1.62 мин [М+Н] 642 (СНготоШН РегГогт;псе 18е 4.6 х 100 мм колонка, 50-90% ацетонитрил, вода с 0.1% трифторуксусной кислотой, градиент в течение более 2 мин, 5 мл/мин); !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) ч. на млн 7.91 (1 Н, д, 1 = 7.15 Гц), 7.77-7.87 (1 Н, м), 7.08-7.44 (7 Н, м), 6.977.05 (2 Н, м), 6.92 (1 Н, д, 1= 8.79 Гц), 6.66-6.75 (3 Н, м), 5.87 (1 Н, тт, .1.... = 2.75 Гц, 1ΗΪ· = 53 Гц), 4.47 (2 Н, с), 4.09 (11 д, 1 = 13.2 Гц), 3.81 (1 Н, д, 1 = 13.2 Гц), 3.42 (3 Н, с).
Пример 323 А
(8)-2-Амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид
Пример 323В
(К)-2-Амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид
Методика 139
Шохапе
ИНРтос
Η2Ν СГэ
о сНохапе = диоксан
К раствору 2-амино-4,4,4-трифторбутановой кислоты (239.0 мг, 1.52 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляют 10% раствор АьСО, а затем (9Н-флуорен-9-ил)метилкарбонохлоридат (394.0 мг, 1.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение часа затем при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь выливают в смесь эфира и воды. Водный слой обрабатывают концентрированной ΗΟ, затем экстрагируют 3 х ЕЮАс. Органические слои объединяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (10 г колонка, элюируя со 0-30% смесью ЕЮАс/гексан, содержащей 0.1% АсОН), чтобы получить на выходе (9Н-флуорен-9-ил)метил-1амино-4,4,4-трифтор-1-оксобутан-2-илкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (260.0 мг, выход 45%). ЬСМ8: время задержки = 3.06 мин [М+Н] 380.2 (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
- 224 015226
Методика 140
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамина (31 мг, 0.07 ммоль), полученного, как описано в методиках 3, 4, 5 и 6, в ЭСМ (1 мл) добавляют (9 Нфлуорен-9-ил)метил-1-амино-4,4,4-трифтор-1-оксобутан-2-илкарбамат (31 мг, 0.08 ммоль), а затем РуВгОР и 1Рг2ЯЕ1. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ПРЬС (Ах1а колонка, 30 х 100 мм, 60-100% смесь МеОН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение более 12 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (9Н-флуорен-9-ил)метил-4,4,4-трифтор-1-((К)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамат в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 38% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.5 мин [М+Н] 787.3 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Указанную диастереомерную смесь отделяют с помощью СЫга1рак АО колонки, элюируя с 10% смесью МеОН/ЕΐΟΗ(1:1)/90% гептан со скоростью потока 20 мл/мин. (9Н-флуорен-9-ил)метил-(8)-4,4,4-трифтор-1((К)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1-оксобутан-2илкарбамат элюируют при времени задержки 8.26 мин и выделяют в виде твердого вещества белого цвета (10 мг). (9Н-флуорен-9-ил)метил-(К)-4,4,4-трифтор-1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамат элюируют при времени задержки 12.97 мин и выделяют в виде твердого вещества белого цвета (10 мг). Стереохимию (9Н-флуорен-9ил)метил-(8)-4,4,4-трифтор-1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамата и (9Н-флуорен-9-ил)метил-(К)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1-(3 фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1-оксобутан-2илкарбамата определяют произвольно.
Методика141
К раствору (9Н-флуорен-9-ил)метил-(8)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-1-оксобутан-2-илкарбамата (10 мг, 0.01 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) добавляют пиперидин (20 мг, 0.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ПРЬС (Ах1а колонка, 30х 100 мм, 30-100% смесь МеОН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение более 12 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (8)-2-амино-4,4,4трифтор-Я-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (Пример 323А) в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 82% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.1 мин [М+Н] 565.22 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ ч. на млн 8.14 (1 Н, с), 7.17-7.22 (1 Н, м), 7.12 (2 Н, т, 1 = 7.33 Гц), 7.03-7.08 (2 Н, м), 6.96-7.02 (2 Н, м), 6.88 (3 Н, с), 6.59 (2 Н, д, 1= 7.07 Гц), 5.85 (1 Н, т, 1 = 2.53 Гц), 4.09 (1 Н, с), 3.91 (1 Н, д, 1 = 13.14 Гц), 3.71 (1 Н, д, 1 = 13.39 Гц), 2.66 (2 Н, м). (К)-2-Амино-4,4,4-трифтор-Я-((К)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 323В) получают в соответствии со способом, аналогичным способу, описанному в настоящей Методике, и выделяют в виде твердого вещества белого цвета (6 мг, 82% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.1 мин [М+Н] 565.22 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин,
- 225 015226 содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 7.80 (1 Н, с), 7.19 (1 Н, т, 1= 7.33 Гц), 7.08-7.15 (4 Н, м), 6.93-7.00 (2 Н, м), 6.84-6.92 (2 Н, м), 6.81 (1 Н, с), 6.58 (2 Н, д, 1= 7.07 Гц), 5.84 (1 Н, т, 1= 2.65 Гц), 4.26 (1 Н, д, 1= 5.56 Гц), 3.76-3.86 (2 Н, м), 2.53 (1 Н, д, I = 10.6 Гц), 2.43-2.49 (1 Н, м). Стереохимию (8)-2-амино-4,4,4-трифтор-Ы-((К)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамида (пример 323А) и (К)2-амино-4,4,4-трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамида (пример 323В) определяют произвольно.
Пример 324
2-Амино-3,3,3-трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид
Методика142 о
Л1,4-с11охапв
О * Ма2СО3 ------ Н2О
СР, η,νΆοοκ
А*
ΗΝ СООН I свг
(Кохане = диоксан
При температуре 0°С к раствору 2-амино-3,3,3-дифторпропионовой кислоты (143 мг, 0.1 ммоль) в 1,4-диоксане (1.3 мл) добавляют 10% водный раствор №ьСО3 (2.6 мл), а затем по каплям добавляют бензилкарбонохлоридат (170 мг, 0.1 ммоль) в 1,4-диоксане (2.6 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение часа, затем дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепошепех Ьипа АХЗА 5 мк 21.2 х 100 мм, 10-90% смесью АС№/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, скорость потока 20 мл/мин градиентное время 10 мин), чтобы получить на выходе 2-(бензилоксикарбониламино)-3,3,3-трифторпропионовую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (108 мг, 76% выход). НРЬС: время задержки = 2.64 мин |М+№| 300.1 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЬСЕ) δ ч. на млн 7.12-7.22, м, 5 Н; 4.96, с, 2 Н; 4.92-4.99, м, 1 Н.
Следуя методике 140, получают бензил-1,1,1-трифтор-3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3-оксопропан-2-илкарбамат в виде твердого вещества желтого цвета (13 мг, 25% выход). НРЬС: время задержки = 4.15 мин [М+Н] 685.2 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЬСЕ) δ ч. на млн 7.26-7.51, м, 6 Н; 7.18-7.23, м, 1 Н; 6.97-7.15, м, 7 Н; 6.84-6.93, м, 3 Н; 6.58-6.61, м, 2 Н; 5.71-5.98, т, 1= 34, 1 Н; 5.73, м, 1 Н; 5.07-5.11, м, 2 Н; 4.87, м, 1 Н; 3.81-3.90, м, 1 Н; 3.69-3.73, м, 1Н.
- 226 015226
К раствору бензил- 1,1,1-трифтор-3-((К)-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтиламино)-3-оксопропан-2-илкарбамата (10 мг, 0.014 ммоль) в 6¾¾ (0.5 мл) добавляют ТМ81 (18 мг, 0.094 ммоль). Реакционную смесь герметизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ΗΡΡ-С (РИепотепех Ьипа АХ1А 5 /изо 21.2 х 100 мм, 10-90% смесью АСМ/Н2О, содержащему 0.1% раствор ТРА, скорость потока 20 мл/мин градиентное время 10 мин), чтобы получить на выходе 2-амино-3,3,3-трифтор-N-(Κ)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид (пример 324) в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 65% выход). ΗΡΡ-С: время задержки = 1.90 мин [М+Н] 551.5 (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); !Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч. на млн 7.82-7.85, м, 1 Н; 7.19-7.23, м, 1 Н; 7.11-7.17, м, 2Н; 7.07-7.11, м, 1 Н; 6.98-7.03, м, 3 Н; 6.89-6.93, м, 2 Н; 6.80-6.86, м, 1 Н; 6.61-6.64, м, 2 Н; 5.73-5.99, т, 1 = 52, 1 Н; 4.00-4.03, 1 = 12, д, 1 Н; 3.98, м, 1 Н; 3.63-3.67, д, 1= 12, 1 Н;
Пример 325
3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-4,4,4-трифтор-N-((Κ)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид
Методика143
мг, 4 ммоль) и изобензофуран-1,3-диона
Раствор 3-амино-4,4,4-трифторбутановой кислоты (628 (592 мг, 4 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревают до температуры 140°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной №ЬС (Ах1а 1ипа колонка, 30 х 75 мм, 10-100% смесь АСИ/НЮ с 0.1% раствором ТРА в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4,4,4трифторбутанамид (620 мг, 54% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.54 мин [М+Н] 288.2 (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-4,4,4-трифтор-N-((Κ)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-
1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 325) получают в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 27% выход), как описано в методике 140. ЬСМ8: время задержки = 3.62 мин [М+Н] 695.3 (РИепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/НгО в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч. на млн 7.76-7.88 (4 Н, м), 7.15-7.01 (3 Н, м), 6.91-6.97 (2 Н, м), 6.80-6.86 (2 Н, м), 6.61-6.72 (3 Н, м), 6.54 (2 Н, дд, 1 = 13.26, 7.7 Гц), 6.21 (1 Н, д, 1= 4.55 Гц), 5.84 (1 Н, т, 1= 2.78 Гц), 5.25 (1 Н, м), 3.87 (1 Н, д,1= 13.14 Гц), 3.71 (1 Н, ддд, 1= 15.66, 11.49, 4.42 Гц), 3.62-3.55 (1 Н, м), 2.85-2.95 (1 Н, м).
Пример 326
3-Амино-4,4,4-трифтор-N-((Κ)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)бутанамид
- 227 015226
Методика 144 ρ
К раствору 3 -(1,3 -диоксоизоиндолин-2-ил)-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамида (пример 325, 30 мг, 0.04 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют гидразин (0.03 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной №ЬС (Ах1а 11та колонка, 30 х 75 мм, 10100% смесь АСН/Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 3-амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 326) в виде твердого вещества белого цвета (7 мг, 24% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.62 мин [М+Н] 565.2 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 7.34 (1 Н, д, 1= 17.94 Гц), 7.13-7.24 (3 Н, м), 6.96-7.11 (4 Н, м), 6.82-6.92 (3 Н, м), 6.62 (2 Н, д, 1= 7.83 Гц), 5.86 (1 Н, т, 1= 1.77 Гц), 3.88 (1 Н, т, 1= 12.63 Гц), 3.75-3.84 (1 Н, м), 3.70 (1 Н, д, 1 = 13.14 Гц), 2.82-2.93 (1 Н, м), 2.77 (1 Н, м).
Пример 327
3-Амино-1,1,1-трифтор-4-((К)-1 -(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтиламино)-2-(трифторметил)бутан-2-ол
Методика145
К раствору 2-амино-4,4,4-трифтор-Н-((К)-1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамида, полученного, как описано в примере 293, (20 мг, 0.028 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) добавляют боран (0.2 мл, 1.0 М раствор в ТГФ). После прекращения выделения водорода раствор нагревают при микроволновом облучении в герметизированной колбе для микроволнового облучения при температуре 100°С в течение 5 мин. Растворители удаляют в токе азота, затем к остатку добавляют ТГФ (0.5 мл), а затем ВЕ3-Е!2О (30 мг, 0.21 ммоль) и ΤΆΗ (0.2 мл, 1.0 М раствор в ТГФ). После прекращения выделения газообразного водорода, герметизированную колбу для микроволнового облучения нагревают при температуре 100°С в течение 10 мин. Растворители удаляют в токе азота и остаток растворяют в NΗ4ΟΗ (приблизительно 10 мл). ЫС1 (10%, приблизительно 10 мл) добавляют и водный раствор экстрагируют ЭСМ (3х10 мл). Объединенные органические порции концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ТЬС (25 х 25 мм, силикагель 1 мм элюирование со смесью гексан:Е!ОАс 4:1). 3-Амино-1,1,1-трифтор-4-((К)-1(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтиламино)-2(трифторметил)бутан-2-ол (пример 327, 5 мг, 20% выход) выделяют в виде бесцветного масла при Кг равным 0.5. ЬСМ8: время задержки = 3.88 мин [М+Н] 693.1 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЭТЬС: время задержки = 3.88 мин, чистота 91% (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Η (СЭС13) 7.15 ч. на млн, 3 Н, м; 7.05 ч. на млн, 1 Н, м; 6.86 ч. на млн, 2Η, д, 1 = 8.0 Гц; 6.83 ч. на млн, 3 Н, м; 6.61 ч. на млн, 2Η, д, 1 =
- 228 015226
8.0 Гц; 5.87 ч. на млн, 1Н, тт, 1-52.0 Гц и 1= 4.0 Гц; 4.41 ч. на млн, 1Н, септ, 1= 8.0 Гц; 3.57 ч. на млн, 1Н, д, 1-12.0 Гц; 3.48 ч. на млн, 1Н, д, 1= 12.0 Гц; 2.99 ч. на млн, 2Н, м; 2.53 ч. на млн, 1Н, уширенный т; 1.27 ч. на млн, 3Н, д, 1= 8.0 Гц; 1.25 ч. на млн, 3Н, д, 1= 8.0 Гц.
Пример 328
ОСР2СР2Н (В)-1 -(3,3-Дифторциклобутил)-3 -(1-(3 -((диметиламино)метил)-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевина
Методика 146
ОСР2СР2Н
М(ОАс)г
РРНз к2со3
Ви4НВг ОМН 85 С
Следуя Методикам 3, 62, 5 и 6 получают N-(1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид и диастереомерную смесь разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС (СЫга1рак АО колонка, 5 х 50 см изократическое элюирование со 60% смесью 1РА/гептан, 50 мл/мин, мониторинг при 254 нм), чтобы получить на выходе (Κ)-N-((8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (3.92 г, 33% выход) со временем задержки 40 мин.
К суспензии Рб(ОАс)-2 (9 мг, 0.04 ммоль) и РР13 (2 мг, 0.008 ммоль) в ДМФА добавляют ΕηλιΝΕγ (265 мг, 0.8 ммоль), (В)-N-((8)-1-(3-бром-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, полученный, как описано в методике 62, (500 мг, 0.8 ммоль), стирол (137 мг, 1.3 ммоль) и К2СО3 (136 мг, 1.0 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и заполняют аргоном несколько раз. Реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение 16 ч. Затем ее выливают в насыщенный раствор ΝΉυα и водную фазу экстрагируют Е(ОАс. Объединенные органические порции сушат над ХаДО^ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка, 0-30% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (В)-N-((В)-1-(4-фтор-3-стирилфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-
2-метилпропан-2-сульфинамид (119 мг, 23% выход). Ь6М8: время задержки = 4.62 мин [М+Н] 632 (Р1е- потепех Ьипа С18, 50 х 4.6 мм, 10%-90% Н2Θ/АСN с 0.1% раствором ТЕА, 4 мин градиент, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
ОСР2СРгН
Используя способы, описанные в Методиках 6 и 12, получают (В,Е)-1-(3,3-дифторциклобутил)-3-(1(4-фтор-3-стирилфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевину в виде прозрачного масла (170 мг, 57% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.19 мин [М+Н] 661 (Рйепотепех Ьипа С18, 50 х 4.6 мм, 10%-90% Н2СVАСN с 0.1% раствором ТЕА, 4 мин градиент, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 147
ОСР2СР2Н ОСР2СР21
- 229 015226
К раствору (К.Е)-1-(3.3-дифторциклобутил)-3-(1-(4-фтор-3 -стирилфенил)-1 -(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (509 мг. 0.8 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при температуре 0°С добавляют Ν-оксид 4-метилморфолина (104 мг. 0.8 ммоль). Озон пробулькивают через полученный желтого цвета раствор в течение 10 мин. Реакционный растворитель удаляют и остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (12 г колонка. 0-30% смесь ЕЮАс/гексан). чтобы получить на выходе (К)-1-(3.3дифторциклобутил)-3 -(1 -(4-фтор-3 -формилфенил)-1-(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевину в виде бесцветного масла (106 мг. 23 % выход). !Η ЯМР (400 МГц. С1)С1;) δ ч. на млн 10.22 (с. 1 Н). 8.06 (м. 1 Н). 7.67 (дд. 1= 6.19. 2.65 Гц. 1 Н). 7.16 (м. 4 Н). 6.85 (м. 3 Н). 6.69 (м. 3 Н).
5.85 (м. 1 Н). 5.40 (д. 1 = 6.57 Гц. 1 Н). 4.00 (м. 1 Н). 2.90 (м. 2 Н).
Методика 148
01те1Ьу1аггйпе, НОАс
МаСЫВНз, МеОН
оср2ср2н
01те1Ьу1ат]пе == диметиламнн
К раствору (К)-1 -(3.3 -дифторциклобутил)-3-(1 -(4-фтор-3 -формилфенил)-1 -(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевины (20 мг. 0.03 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют NΗМе2 (0.009 мл) и каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. а затем добавляют NаСNΒΗ3 (2 мг. 0.03 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между насыщенным раствором NаΗСΟ3 и Е1ОАс. Органическую фазу концентрируют и очищают с помощью препаративной №ЬС (РНетотепех Ьипа 5и С18 Ах1а колонка. 21 х 100 мм. 10%-90% смесь Н2О/АСМ с 0.1% раствором ТРА. мониторинг при длине волны 220 нм). чтобы получить на выходе (К)-1 -(3.3-дифторциклобутил)-3-(1 -(3-((диметиламино)метил)-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)мочевину (пример 328. 8 мг. 44% выход). 1Н ЯМР (400 МГц. С1)С1;) δ ч. на млн 7.28 (д. 1 = 2.27 Гц. 1 Н). 7.09 (м. 7 Н). 6.88 (д. 1= 8.84 Гц. 1 Н). 6.63 (д. 1= 7.07 Гц. 2 Н). 6.51 (уширенный с. 1 Н). 5.88 (м. 1 Н). 4.34 (д. 1= 12.63 Гц. 1 Н). 4.10 (м. 2 Н). 3.87 (м. 1 Н). 3.31 (д. 1 = 12.63 Гц. 2 Н). 2.92 (м. 3 Н). 2.74 (д. 1 = 2.78 Гц. 3 Н). 2.70 (д. 1= 3.28 Гц. 3 Н). 2.46 (м. 2 Н).
Пример 329А
(8)-4.4.4-Трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид
Пример 329В
(К)-4.4.4-Трифтор-М-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид
Методика 149
К раствору (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метанона. полученному как описано в
Методике 4. (860 мг. 3.0 ммоль) в пиридине (6 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (830 мг. 12.0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 100 °С в течение 2 ч. Затем ее концентрируют
- 230 015226 при пониженном давлении и остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл), промывают 1 Ν ΗΟ (2 х 20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором №1С1 (20 мл), затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил) метанон оксим (912 мг, 100 % выход) в виде твердого вещества белого цвета. ТЬС (30% смесь ЕЮАс/ гексан), демонстрирует два пятна, цис и транс изомеры (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4фторфенил)метанон оксима, которые не разделяют. БСМ8: время задержки = 1.59 мин [М+Н] 302.1 (2 мин, РНепотепех Бцпа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 150
гшс ро^йег = цинковый порошок, геПих = нагревание при температуре кипения с обратным холодильником
К суспензии (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метанон оксима (904 мг, 3.0 ммоль) в ЕЮΗ (3 мл) и концентрированной NΗ4ΟΗ (15 мл) добавляют ацетат аммония (120 мг, 1.6 ммоль), а затем порошок цинка (1.05 г, 16.2 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, затем фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают 10 Ν NаΟΗ (15 мл) и ЕЮАс (15 мл). Объединенный фильтрат экстрагируют ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором №С1 (2х10 мл), затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (3-фтор-5-(трифторметил) фенил)(4фторфенил)метанамин (804 мг, 93% выход) в виде прозрачного, бесцветного масла. БСМ8: время задержки = 0.96 мин [М-ΝΗ^ 271.0 (2 мин, РНепотепех Ьцпа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭСЕ) δ ч. на млн 1.68 (широкий, 2 Н), 5.25 (с, 1 Н), 7.03 (т, I = 8.57 Гц, 2 Н), 7.19 (д, I = 7.9 Гц, 1 Н), 7.29-7.35 (м, 3 Н), 7.48 (с, 1 Н).
Методика 151
К раствору (3-фтор-5-(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метанамина (315 мг, 1.1 ммоль) в СЩС^ (2 мл) при температуре 0°С добавляют уксусный муравьиный ангидрид (314 мкл, образованные путем нагревания 2:1 об/об соотношение уксусного ангидрида и муравьиной кислоты при температуре 60°С в течение 2 ч). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 0.5 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с 40 г силикагеля, элюируя со от 0 до 100% смесь ЕЮАс/гексан, что дает Н-((3-фтор-5-(трифторметил) фенил)(4-фторфенил)метил)формамид (327 мг, 94% выход) в виде прозрачного, густого масла. БСМ8: время задержки = 1.37 мин [М+Н] 316.1 (2 мин, РНепотепех Ьцпа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) δ ч. на млн 6.13 (широкий, 1 Н), 6.34 (д, I = 7.47 Гц, 1 Н), 7.05-7.20 (м, 5 Н), 7.27-7.34 (м, 2 Н), 8.35 (с, 1 Н). К раствору Н-((3-фтор-5(трифторметил)фенил)(4-фторфенил)метил)формамид (327 мг, 1.04 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре 0 °С добавляют Γΐ3Ν (0.79 мл, 5.7 ммоль), а затем оксихлорид фосфора (0.125, 1.35 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой со льдом (25 мл) и экстрагируют ЕеО (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №1С1 (20 мл), сушат над безводным На28О4, фильтруют через основной алюминий. Фильтрат концентрируют, что дает 1-фтор-3-((4фторфенил)(изоциано)метил)-5-(трифторметил)бензол (268 мг, 93% выход) в виде масла бледнокоричневого цвета. ЬСМ8: время задержки = 1.71 мин [М-НС] 271.0 (2 мин, РНепотепех Бцпа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Иут,|Х см-1 чистый: 2139 (Х=С); ЯМР: 500 МГц Ή (СПС13) δ ч. на млн 5.94 (с, 1 Н), 7.12 (т, 1= 8.52 Гц, 2 Н), 7.25-7.29 (м, 1 Н), 7.30-7.35 (м, 3 Н), 7.41 (с, 1Н).
- 231 015226
Методика 152
К раствору 1-фтор-3-((4-фторфенил)(изоциано)метил)-5-(трифторметил)бензола (234 мг, 0.79 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляют бромид тетрабутиламмония (75 мг, 0.23 ммоль) и бензилбромид (0.185 мл, 1.56 ммоль), а затем 50% КОН (водный раствор) (2.5 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 3 мин. Затем ее переносят в делительную воронку и промывают Н2О (2.5 мл). Органическую фракцию сушат над Ха28О4, фильтруют через плотный слой основного оксида алюминия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хиральный препаративной НРЬС (СЫга1сс1 ΟΌ-Н колонка, 20 х 250 мм изократическое элюирование с изопропиловым спиртом (10%) и гептане, 20 мл/мин мониторинг при 254 нм), что дает (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензол (время задержки = 6.2 мин, 128 мг, 42% выход) и (8)-1-фтор-3-(1(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензол (Время задержки = 7.8 мин, 128 мг, 42% выход) в виде прозрачных, бесцветных масел. ЬСМ8: время задержки = 1.94 мин [М-ХС] 361.1 (2 мин, РЬспотспсхЬипа С18 колонка, 4.6х30 мм, элюирование со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н(СПС13) δ ч. на млн 3.61 (д, I = 13.18 Гц, 1 Н), 3.67 (д, 1= 13.18 Гц, 1 Н), 6.83 (д, 1= 7.47 Гц, 2 Н), 7.08 (т, 1= 8.57 Гц, 2 Н), 7.17-7.34 (м, 8 Н).
Реакция может протекать с 16% ее (К) изомера путем замещения хлорида Х-бензилхониния вместо бромида тетрабутиламмония, и реакция протекает при температуре 0°С в течение часа.
Методика 153
К раствору 1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил) бензола (20 мг, 0.052 ммоль) в МеОН (0.4 мл) добавляют 4 Х НС1 в диоксане (0.3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 мин. Реакционный растворитель упаривают в токе азота. Остаток разбавляют 1 Х ХаОН (5 мл) и порцию водного раствора экстрагируют ЕьО (3х5 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором ХаС1 (5 мл), сушат над Ха28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, чтобы получить на выходе 1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтанамин (19 мг, 97% выход) в виде прозрачного стекловидного продукта.
Методика 154
(пПиогоргорапз! = трифторлропанал, СйЛиогоасеНс асй = трифторуксуская кислота, руп<1те = пиридин
К раствору (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола (22 мг, 0.057 ммоль) в СН2С12 (0.10 мл) добавляют 3,3,3-трифторпропаналь (0.010 мл, 0.11 ммоль) и пиридин (0.018 мл, 0.23 ммоль), а затем трифторуксусную кислоту (0.009 мл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 4 ч. Затем добавляют дополнительное количество 3,3,3трифторпропаналя (0.010 мл, 0.11 ммоль) и нагревание продолжают при температуре 40°С в течение 2 ч. Реакционную смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и растворитель удаляют в токе азота. Остаток очищают с помощью препаративной ТЬС платы, элюируя со смесью 40% Е12О/гексан, чтобы получить на выходе (8)-4,4,4-трифтор-Х-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329А, 11 мг, 36% выход) и (К)-4,4,4-трифтор-Х-((К)-1-(3фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидрокси бутанамид (пример 329В, 11 мг, 36% выход) в виде прозрачных, бесцветных масел. (8)-4,4,4-трифтор-Х-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329А): ЬСМ8: время задержки = 1.81 мин [М+Н] 518.2 (2 мин, РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при дли
- 232 015226 не волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц !Н (СПС1з) δ ч. на млн 2.24-2.36 (м, 1 Н) 2.81-2.91 (м, 2 Н), 3.74 (д, 7=
13.18 Гц, 1 Н), 3.99 (д, 1= 13.18 Гц, 1 Н), 4.43 (дд, 1= 10.11, 3.52 Гц, 1 Н), 6.60 (д, 1 = 7.47 Гц, 2 Н), 6.997.07 (м, 4 Н), 7.12-7.28 (м, 6 Н), 7.70 (с, 1 Н). (К)-4,4,4-трифтор-И-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил) фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329В): ЬСМ8: время задержки = 1.82 мин [М+Н] 518.2 (2 мин, ΡНеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц !Н (СПС1з) 8 ч. на млн 2.23-2.35 (м, 1 Н), 2.77-2.88 (м, 2 Н), 3.73 (д, 1=
12.75 Гц, 1 Н), 3.99 (д, 1 = 12.74 Гц, 1 Н), 4.45 (дд, 1= 8.35, 3.95 Гц, 1 Н), 6.61 (д, 1= 7.47 Гц, 2 Н), 6.98-7.04 (м, 4 Н), 7.16-7.28 (м, 6 Н), 7.69 (с, 1 Н). Стереохимию (8)-4,4,4-трифтор-И-((К)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329А) и (К)-4,4,4трифтор-И-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 329В) определяют произвольно.
Пример 330
Ν-((Η)-1 -(3-Фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3гидроксибутанамид
Методика155
Е
К раствору (Η)-Ν-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3оксобутанамида (пример 251,51 мг, 0.1 ммоль), в МеОН (1 мл) добавляют ΝΑΒΗ4 (10 мл, 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной ΗΡΡ-С (Лх1а Нта колонка, 30 х 100 мм, 40-100% смесью МеОН/Н2О с 0.1% раствором ΤΡΑ в течение более 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе N-((Я)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-гидрокси бутанамид (пример 330) в виде масла бледно-желтого цвета (28 мг, 55% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.66 мин [М+Н] 512.2 (ГНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ]Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ч. на млн 7.13-7.23 (3 Н, м), 7.02-7.08 (2 Н, м, 1 = 4.96, 4.56, 4.56, 2.43, 2.43 Гц), 6.96-7.02 (2 Н, м), 6.85-6.93 (4 Н, м), 6.67 (2 Н, д, 1= 7.07 Гц), 5.87 (1 Н, т, 1 = 2.78 Гц), 4.10-4.20 (1 Н, м), 3.95 (1 Н, дд, 1= 12.76, 10.74 Гц), 3.73 (1 Н, дд, 1= 12.76, 10.74 Гц), 2.32-2.38 (2 Н, м), 1.22 (3 Н, д, 1= 6.32 Гц).
Пример 331
(К)-И-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-(гидроксиимино)-
3-оксобутанамид
Методика 156
К раствору (Η)-Ν-( 1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3
- 233 015226 оксобутанамида (пример 251, 62 мг, 0.12 ммоль) в уксусной кислоте (0.5 мл) добавляют по каплям раствор Ν;ΝΌ2 (25 мг, 0.36 ммоль) в Н2О (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и разбавляют Н2О (10 мл). Водную порцию экстрагируют ЕЮАс (3 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (К)-Ы-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)2-фенилэтил)-2-(гидроксиимино)-3-оксобутанамид (пример 331) в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг, 100% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.99 мин [М+Н] 539.4 (РНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 10.07 (1 Н, с), 7.157.21 (2 Н, м), 7.07-7.14 (7 Н, м), 7.00-7.05 (4 Н, м), 6.84-6.96 (6 Н, м), 6.55-6.60 (2 Н, м), 5.88 (1 Н, т, 1= 2.78 Гц), 3.91 (1 Н, д, 1= 13.14 Гц), 3.72-3.80 (1 Н, м), 2.52 (3 Н, с).
Пример 332А
(8)-4,4,4-Трифтор-Ы-((8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2гидроксибутанамид
Пример 332В
(К)-4,4,4-трифтор-Ы-((8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-гидроксибутанамид
Методика 157
К раствору (8)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола, полученного, как описано в методиках 149, 150, 151 и 152 (23 мг, 0.060 ммоль) в ТГФ (0.25 мл), добавляют
3,3,3-трифторпропаналь (0.006 мл, 0.071 ммоль) и уксусной кислоты (0.004 мл, 0.071 ммоль), а затем 0.5М раствор хлорида цинка в ТГФ (0.142 мл, 0.071 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 55°С в течение 16 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и затем добавляют раствор 25% МЮМе в МеОН (25 мкл) и реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 18 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и затем добавляют каплю уксусной кислоты и растворитель удаляют в токе азота. Остаток очищают с помощью препаративной ТЬС платы, элюируя 25% смесью ЕЮАс/гексан, чтобы получить на выходе (8)-4,4,4трифтор-Ы-((8)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 332А, 7 мг, 22% выход) и (К)-4,4,4-трифтор-Ы-((8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 332В, 6 мг, 18% выход) в виде прозрачных, бесцветных масел. (8)-4,4,4-трифтор-Ы-((8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 332А): ЬСМ8: время задержки = 1.82 мин [М+Н] 518.2 (2 мин,
РНепотепех Рип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СОС13) δ ч. на млн 2.23-2.35 (м, 1 Н) 2.77-2.88 (м, 2 Н) 3.73 (д, I = 12.75 Гц, 1 Н) 3.99 (д, I = 12.74 Гц, 1 Н) 4.45 (дд, I = 8.57, 4.17 Гц, 1 Н) 6.61 (д, 1= 7.47 Гц, 2 Н) 6.98-7.04 (м, 4 Н) 7.16-7.28 (м, 6 Н) 7.69 (с, 1 Н). (К)-4,4,4-трифтор-Ы((8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамид (пример 332В): ЬСМ8: время задержки = 1.81 мин [М+Н] 518.2 (2 мин, РНепотепех Рип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭСР) δ ч. на млн 2.23-2.34 (м, 1 Н) 2.77-2.88 (м, 2 Н) 3.73 (д, I = 12.75 Гц, 1 Н) 3.99 (д, I = 12.74 Гц, 1 Н) 4.44-4.47 (м, 1
- 234 015226
Н) 6.61 (д, I = 7.47 Гц, 2 Н) 6.98-7.07 (м, 4 Н) 7.14-7.28 (м, 6 Н) 7.69 (с, 1 Н). Стереохимию (8)-4,4,4трифтор-М-((8)-1 -(3 -фтор-5-(трифторметил)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2-гидроксибутанамида (пример 332А) и (К)-4,4,4-трифтор-М-((8)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-гидроксибутанамида (пример 332В) определяют произвольно.
Пример 333
Р
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((К)-2оксоциклопентил)мочевина
Пример 334
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5-оксоциклопент-
1-енил)мочевина
Методика158
К раствору оксалилхлорида (2М В СН2С12, 150 мкл) при температуре -78°С добавляют по каплям ЭМ8О (47 мг, 0.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин, затем добавляют по каплям 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-((1К,2К)-2-гидрокси циклопентил)мочевину (пример 246, 113 мг, 0.20 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью 18СО флеш хроматографии с ЕЮАс и гексаном в виде элюирующего растворителя, чтобы получить на выходе (К)-1-(1(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5-оксоциклопент-1енил)мочевину (пример 333) в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 14% выход) и 1-((К)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((К)-2-оксоциклопентил) мочевину (пример 334) в виде твердого вещества белого цвета (66 мг, 60% выход). (К)1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-(5-оксоциклопент-1 -енил)мочевина: НРЬС:
время задержки = 3.99 мин [М+Н] 551.09 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЬСЕ) δ ч. на млн 1.24-1.37 (м, 1 Н), 1.36-1.58 (м, 1 Н), 1.68-1.84 (м, 1 Н), 1.84-2.00 (м, 2 Н), 2.12-2.30 (м, 3 Н), 2.48-2.73 (м, 1 Н), 3.58-4.05 (м, 3 Н), 5.35-5.52 (м, 1 Н), 5.64-6.03 (м, 2 Н), 6.62-6.78 (м, 2 Н), 6.78-7.02 (м, 5 Н), 7.04-7.23 (м, 5 Н).
1-((К)-1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3-((К)-2оксоциклопентил)мочевина: НРЬС: время задержки = 4.09 мин [М+Н] 549.1 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13) δ ч. на млн 1.841.94 (м, 2 Н), 2.43-2.62 (м, 2 Н) 3.92 (дд, 2 Н) 5.82 (т, 1 Н) 6.62-6.78 (м, 2 Н) 6.79-6.88 (м, 1 Н) 6.90-7.01 (м, 5 Н), 7.01-7.15 (м, 3 Н), 7.14-7.25 (м, 2 Н), 7.62-7.74 (м, 1 Н), 8.09-8.25 (м, 1Н).
Пример 335
- 235 015226 (К)-3.3.3-Трифтор-Ы-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2.2-дигидроксипропанамид
Методика 159
К раствору (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола (26 мг. 0.067 ммоль). полученного. как описано в методиках 4. 149. 150. 151 и 152. в СН2С12 (0.7 мл) при температуре -78°С добавляют трифторуксусный ангидрид (0.06 мл. 0.42 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры -40°С в течение более 6 ч. Реакцию гасят путем добавления Н2О (5 мл) затем дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагируют СН2С12 (3х5 мл) затем сушат над №28О4. фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток очищают. используя силикагель (4 г). элюируя смесью от 0 до 100% Е(2О/гексан. что дает (К)-3.3.3-трифтор-Ы-(1-(3фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-2.2-дигидроксипропанамид (пример 335. 11 мг. 32%) в виде прозрачного. бесцветного стекловидного продукта. ЬСМ8: время задержки = 1.69 мин [М-Н] 518.0 (2 мин. РНепотепех Бига С18 колонка. 4.6 х30 мм. элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% ПК4Ас; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц Ί1 (СПС13) 8 ч. на млн 3.71 (д. 1= 13.18 Гц. 1 Н) 3.92 (д. 1 = 13.18 Гц. 1 Н) 6.61 (д. 77.47 Гц. 2 Н) 6.98-7.06 (м. 4 Н) 7.12-7.30 (м. 7 Н).
Пример 336
2-Амино-4.4.4-трифтор-Ы-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил) бутанамид
Методика 160
СЕ,
1) 2,3,4,Не1га-О-ргоа1оу1-рОда1ас1оругапогу1ат1пе р
3,3,3-1г1Пиогоргорапа1 РН Тогш1с ас1й г!пс сЫогМе, ТНР
2) НС1, МеОН . СР3
1пПиогоргорапа1 = трифторпропаналь, ρίνπίογΐ = пивалоил, §а1ас1оругапоку1ат1пе = галактопнраносиламин, Готис асШ - муравьиная кислота, мпс сЫогШе = хлорид цинка
К раствору (К)-1-фтор-3-(1-(4-фторфенил)-1-изоциано-2-фенилэтил)-5-(трифторметил)бензола (35 мг. 0.09 ммоль). полученного. как описано в методиках 4. 149. 150. 151 и 152. в ТГФ (0.7 мл). добавляют
3.3.3- трифторпропаналь (0.008 мл. 0.095 ммоль). 2.3.4.6-О-пивалоил-в-Э-галактопиранозиламин (49 мг. 0.095 ммоль) и муравьиную кислоту (0.004 мл. 0.10 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до температуры-20°С затем добавляют 0.5 М раствор хлорида цинка в ТГФ (0.19 мл. 0.095 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 16 ч. Затем добавляют дополнительное количество
3.3.3- трифторпропаналя (0.016 мл. 0.19 ммоль). 2.3.4.6-О-пивалоил-в-О-галактопиранозиламина (98 мг. 0.19 ммоль). муравьиной кислоты (0.008 мл. 0.20 ммоль) и раствор хлорида цинка (0.38 мл. 0.19 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток растворяют в СН2С12 (5 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 (2х10 мл) и Н2О (10 мл). затем сушат над Мд8О4. фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Колбу. содержащую остаток. охлаждают на бане со льдом. затем добавляют насыщенный раствор НС1 в метаноле (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 0.5 ч при температуре 0°С. затем при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляют Н2О (0.5 мл) и МеОН (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Большую часть МеОН удаляют в токе азота затем реакционную смесь разбавляют 1 Ν №1ОН (5 мл) и экстрагируют СН2С12 (3х5 мл). Объединенные органические фракции промывают Н2О (5 мл). сушат над №ь8О+ фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Время задержки = 6.2 мин используя Ах1а Бига 5и С18 30х100 мм колонка со скоростью потока 40 мл/мин в течение более 10 мин. От 20 до 100%
- 236 015226 растворителя В. Растворитель А = 10/90/0.1% смесь АСN/Η2Ο/ТΕА. Растворитель В = 90/10/0.1%). что дает соль трихлоруксусной кислоты 2-амино-4.4.4-трифтор-N-((К)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-1(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамида (пример 336. 9 мг. 15% выход) в виде прозрачного. бесцветного стекловидного продукта. ЬСМЕ: время задержки = 1.34 мин [М+Н] 517.2 (2 мин. РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 10-90% смесью ацетонитрил/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬ3С1) δ ч. на млн 2.59-2.70 (м. 1 Н). 2.72-2.84 (м. 1 Н). 3.93-4.03 (м. 2 Н). 4.34 (дд. 1= 9.01. 3.73 Гц. 1 Н). 6.68-6.72 (м. 2 Н). 7.02-7.09 (м. 2 Н). 7.11-7.22 (м. 3 Н). 7.25-7.40 (м. 5 Н).
Пример 337
2-Амино-N-((К)-1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2- фенилэтил)-4.4.4-трифтор-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутанамид
Методика 161
р
К раствору (Е)N-((К)-1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. полученного как описано в методиках 109. 110. 111. 112. 113. 114. (0.545 г. 1 ммоль) в №2Ο2 (10 мл). добавляют Си(ОАс)2 (0.182 г. 1 ммоль). а затем пиридин (0.79 г. 10 ммоль) и 2.4.6-тривинил-1.3.5.2.4.6-триоксатриборинан (0.159 г. 0.66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и фильтруют через плотный слой из целита и нейтральный алюминий. Твердое вещество промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. чтобы получить на выходе (Е)-N-((К)-1-(4-фтор-3(винилокси)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены грязно-белого цвета (0.495 г. 87% выход). ЬСМЕ: время задержки= 3.653 мин [М+Н] 572.2 (РИепотепех Ьипа С18 5 мк колонка. элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила. содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4 минутного градиента. мониторинг при длине волны 220 нм). !Н ЯМР (СОС13) ч. на млн 7.2-7.1 (м. 5 Н). 7.02 (д. 1 = 6.2 Гц. 1 Н). 6.89 (д. 1 = 6.2 Гц. 2 Н). 6.82 (д. 1= 8.8 Гц. 1Η). 6.68 (уширенный. 2 Н). 6.54 (дд. 1 = 6.2 Гц. 13.6 Гц. 1 Н). 5.84 (т. 1= 52.7 Гц. 1 Н). 4.62 (дд. 1 = 2.2 Гц. 13.6 Гц. 1 Н). 4.40 (дд. 1= 2.2 Гц. 5.7 Гц. 1 Н). 4.21 (с. 1 Н). 3.95 (д. 1 = 12.8 Гц. 1Η). 3.55 (д. 7= 12.7 Гц. 1 Н). 1.19 (с. 9 Н).
В высушенную в духовом шкафу 3-х горлую КВ колбу объемом 25 мл в атмосфере азота добавляют ΟΗ2α2 (3.5 мл) и 1 М раствор диэтилцинка в гексане (3.43 мл. 3.43 ммоль). Колбу охлаждают на бане со льдом и добавляют по каплям через шприц раствор трифторуксусной кислоты (0.391 г. 3.43 ммоль) в ΟΗ2α2 (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют раствор дииодметана (0.918 г. 3.43 ммоль) в СЩСГ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. а затем добавляют (Е)N-((К)-1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0.495 г. 0.87 ммоль) в ΟΗ2α2 (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют ΟΗ2α2 и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия. водой. насыщенным раствором №0. сушат над МдЕО4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 1ЕСО. используя градиент 5-70% смеси ЕЮАс/гексан в виде элюента. чтобы получить на выходе (Е)-N-((К)-1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5- 237 015226 (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (0.347 г, 71% выход). ЕБРЬС: время задержки = 3.668 мин [М+Н] 586.3 (РИепотепех Ьипа С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (СБС13) ч. на млн 7.2-7.05 (м, 6 Н), 6.91 (д, 1= 6.6 Гц, 2Н), 6.83 (д, 1= 8.4 Гц, 1 Н), 6.71 (м, 2 Н), 5.84 (т, 7 = 53.1 Гц, 1 Н), 4.21 (с, 1 Н), 3.99 (д, ДМ2.3 Гц, 1 Н), 3.62 (м, 1 Н), 3.56 (д, 1 = 12.8 Гц, 1 Н), 1.22 ( с, 9 Н), 0.72-0.65 (м, 4
Н).
НЕгСТ,С
|)НС| К) 1100 гез!п
Ш) ЫаОС|, 4-рЬепу1 ругкйпе Ν-οχΙϋο
Εν) ΝΗ^ΜοΟΗ
ге$т = смола, 4>рЬепу! ругкПпе Ν-οχίάο = №оксид 4-фенилпириднна
Следуя методикам 6, 90, 91 и 92, получают 2-амино-N-((Я)-1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(трифторметил) бутанамид (пример 337). ЭТЬС: время задержки = 3.466 мин [М+Н] 705.3 (РИепотепех Ьига С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Η ЯМР (СБ2С12) ч. на млн 8.97 (с, 1 Н), 7.14-6.5 (м, 11Η), 5.84 (т, 1 = 53.1 Гц, 1 Н), 3.79 (д, 1= 12.3 Гц, 1 Н), 3.67 (с, 1 Н), 3.62 (д, 7 = 13.1 Гц, 1 Н), 3.52 (м, 1 Н), 1.48 (уширенный, 1 Н), 0.55 (м, 4 Н).
Пример 338
(Κ)-Ν-(1 -(3-Циклопентил-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 162
Мгсгоуеаге - микроволновое облучение, пип = мин
К раствору (8)-Ν-( 1 -(3 -бром-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида, полученному, как описано в методиках 3, 62, 5, 6 и 7 в ТГФ (0.1 М, 0.5 мл, 0.05 ммоль), добавляют дихлорметан дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия(11) (4 мг, 0.0054 ммоль) и трициклогексилфосфине (1.0 М в толуоле, 0.05 мл, 0.05 ммоль), а затем циклопентил бромид цинка (0.5 М в ТГФ, 0.04 мл, 0.2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через плотный слой из силикагеля. Твердое вещество промывают ТГФ (2 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (1 мл) и очищают с помощью препаративной ЭТЬС (Время задержки = 14.89 мин, 8ипПге Ргер С18 ОВБ 19х100 мм, элюируя со 18-90% смесью МеСМ/Н2О в течение более 12 мин и при 90% в течение еще 8 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 20 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе (Κ.)-Ν-(1-(3циклопентил-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид (пример 338) в виде бесцветной смолы (13 мг, 19% выход). ЬСМ8: время за держки = 4.56 мин [М+Н] 684.3 (4 мин ЗипИте 85 С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). Ή ЯМР (500 МГц, СБ3С1) δ ч. на млн 7.90 (1 Н, д, 1 = 6.60 Гц), 7.84 (1 Н, дд, 1= 8.25, 4.40 Гц), 7.28 (1 Н, т, 1= 9.07 Гц), 7.23 (1 Н, т, 1= 7.42 Гц), 7.16 (2 Н, т, 1= 7.42 Гц), 7.01-7.05 (2 Н, м), 6.92-6.96 (2 Н, м), 6.86 (1 Н, дд, 1= 6.60, 2.75 Гц), 6.79-6.82 (1 Н, м), 6.69 (2 Н, д, 7= 7.15 Гц), 6.65 (1 Н, с), 5.75-5.98 (1 Н, т), 4.12 (1 Н, д, 7 = 13.20 Гц), 3.66 (1 Н, д, 1= 13.20 Гц), 3.14-3.21 (1 Н, м), 1.94-2.03 (2 Н, м), 1.62-1.72 (4
- 238 015226
Н, м), 1.43-1.48 (1 Н, м), 1.36-1.42 (1 Н, м).
Пример 339
СООСНз
(К)-Метил-2-(2-фтор-5-(1 -(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3-(трифторметил)бензамидо) этил)фенокси)-2-метилпропаноат
Методика 163
К2СО3, ОМЕ» т1сгоигауе
Мкго^аге = микроволновое облучение
Раствор (Κ)-Ν-( 1-(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 -(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенилэтил)-3(трифторметил)бензамидбензамида, полученному, как описано в примере 264, (226 мг, 0.4 ммоль), метил-2-бром-2-метилпропаноата (0.10 мл) и К2СО3 (326 мг, 2.36 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревают при температуре 180°С в условиях микроволнового облучения в течение 1200 с. Реакционной смеси дают возможность остыть, разбавляют ЕЮАс и органический слой промывают Н2О (2 х), насыщенной №1Ск сушат над №28О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО флеш хроматографии (силикагель, смесь гексан/ЕЮАс), что дает (К)-метил-2-(2-фтор-5-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-фенил-1-(3-(трифторметил)бензамидо)этил)фенокси)-2-метилпропаноат (пример 273, 76 мг, выход: 29%). ЬСМ8: время задержки = 2.26 мин [М+Н] 666.4 (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 340
К СР.·,
ОСРгСРгН (К)-Н-(1-(3-(Бензиламино)-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 164
ВгΗΝ.
Си1, Ь-ргоПпе, К2СО3 ЦМЗО. 70°С
ОСР2СР2Н
К раствору (3-бром-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона, полученного как описано в методиках 62, (110 мг, 0.27 моль) в ЭМ8О (2 мл) при комнатной температуре, добавляют бензиламин (43 мкл, 0.4 моль), иодид меди (I) (5 мг, 0.03 моль), Ь-пролин (23 мг, 0.05 моль) и карбонат калия (55 мг, 0.4 моль). Реакционную смесь дегазируют и нагревают в течение 4 ч при температуре 70°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают через 18СО хроматографию (4 г колонка, 0-30 % смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (3-(бензиламино)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанон в виде прозрачного, бесцветного масла (95 мг, 81% выход). 1Η ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 7.90 (дд, 7=6.57, 2.02 Гц, 1 Н), 7.79 (м, 1 Н), 7.27 (м, 10 Н), 6.95 (м, 3 Н), 6.87 (дд, 1= 8.59, 2.53 Гц, 1 Н), 6.73 (д, 1= 7.07 Гц, 2 Н), 6.54 (м, 2 Н), 5.87 (м, 1 Н), 4.40 (с, 2 Н), 3.75 (д, 1= 13.14 Гц, 1 Н).
- 239 015226
Используя способы, описанные в методиках 5, 6 и 7, (К)-Я-(1-(3-(бензиламино)-4-фторфенил)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид (пример 340) получают в виде твердого вещества белого цвета (8 мг, 59% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ ч. на млн 7.90 (дд, 1= 6.57, 2.02 Гц, 1 Н), 7.79 (м, 1 Н), 7.27 (м, 10 Н), 6.95 (м, 3 Н), 6.87 (дд, 1= 8.59, 2.53 Гц, 1 Н), 6.73 (д, 1= 7.07 Гц, 2 Н), 6.54 (м, 2 Н), 5.87 (м, 1 Н), 4.40 (с, 2 Н), 3.75 (д, 1= 13.14 Гц, 1Η).
Пример 341
(К,Е)-Метил-3 -(2-фтор-5-(1-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)фенил)акрилат
Методика165
Св2СО31 (Иохапе, 100°С
ОСГ2СРгН (Нохапе = диоксан
К раствору (К)-Я-((8)-1 -(3-бром-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного, как описано в методиках 3, 62, 5 и 6, (500 мг, 0.82 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляют метилакрилат (0.74 мл, 8.22 ммоль), Рб2(бЬа)-3 (75 мг, 0.082 ммоль), три-трет-бутилфосфин (89 мкл, 0.33 ммоль) и карбонат цезия (536 мг, 1.64 ммоль). Реакционную смесь дегазируют аргоном и нагревают при температуре 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (4 г колонка, 0-40% смесь ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе (Е)-метил-3 -(5-((К)-1 -((К)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-фторфенил)акрилат в виде пены белого цвета (485 мг, 96% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, С1М'13) δ ч. на млн 7.77 (д, 1 = 16.42 Гц, 1 Н), 7.59 (дд, 1= 6.69, 2.15 Гц, 1 Н), 7.41 (м, 1 Н), 7.16 (м, 4 Н), 6.94 (дд, 1= 7.33, 1.77 Гц, 2 Н), 6.86 (д, 1= 8.84 Гц, 1 Н), 6.73 (т, 1 = 4.93 Гц, 2 Н), 6.53 (д, 1 = 16.17 Гц, 1 Н), 5.88 (м, 1 Н), 4.29 (с, 1 Н), 4.03 (д, 1 = 9 Н).
12.38 Гц, 1 Н), 3.79 (с, 3 Н), 3.62 (д, 1= 12.38 Гц, 1 Н), 1.24 (м,
методиках 6 и 7, описанные в (К,Е)-метил-3 -(2-фтор-5 -(1-(4-фтор-3 Используя способы, (трифторметил)бензамидо)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)фенил)акрилат (пример 341) получают в виде твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: время задержки = 4.46 мин [М+Н+60] 781 (РНетопепех Ьипа С18, 50 х 4.6 мм, 4 мин градиент, элюируя со 105-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ ч. на млн 7.92 (м, 1 Н), 7.83 (м, 1 Н), 7.69 (д, 1= 16.42 Гц, 1 Н), 7.28 (м, 3 Н), 7.18 (м, 2 Н), 7.09 (т, 1= 9.35 Гц, 1 Н), 6.94 (м, 3 Н), 6.72 (м, 3 Н), 6.51 (м, 1 Н), 6.42 (д, 1= 16.42 Гц, 1 Н), 6.42 (д, 1 = 16.42 Гц, 1 Н),), 5.88 (м, 1 Н), 3.95 (д, 1= 14.9 Гц, 1 Н), 3.82 (м, 4 Н).
- 240 015226
Пример 342
3-Амино-Н-((К)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид Методика 166
К раствору (Η)-Ν-( 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)-3оксобутанамида (пример 251, 27 мг, 0.053 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (1 мл) добавляют Ο6ζ-ΝΗ2 (24 мг, 0.16 ммоль), а затем триэтилсилан (0.5 мл, 3 ммоль) и ТЕА (0.4 мл, 5.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем ее концентрируют и остаток растворяют в смеси СН3ОН (1 мл) и ί.ΉΟ3 (1 мл) и добавляют 10 вес.% Рй/С (20 мг). Реакционную смесь перемешивают в Н2 в течение 16 ч и твердое вещество фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном дав лении и остаток очищают с помощью препаративной ΗΓΓΓ (РБепотепех Ьипа Ах1а, 5и 30 х 100, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, градиентное время 10 мин, скорость потока 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить на выходе 3-амино-Н-((К)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-фенилэтил)бутанамид (пример 342, 5 мг, 19% выход). №ЬС: время задержки = 3.28 мин [М+Н] 511.3 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (400 МГц, СЬС13) δ ч. на млн 7.15-7.24, м, 3 Н; 6.97-7.10, м, 4 Н; 6.83-6.92, м, 3 Н; 6.60-6.64, м, 3 Н; 5.73-6.60, т, 1= 54, 3.81-3.91, м, 1 Н; 3.67-3.76, м, 1Н; 3.59, м,1Н; 2.70, м, 2 Н; 1.31, м, 3Н.
Пример 343
ОСР2СР2Н (К)-1-(трет-Бутилдиметилсилил)-Н-((К)-1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-оксоазетидин-2-карбоксамид Методика 167
ОСР2СР2Н
1пр11О5£епе = трнфосген
К раствору (К)-1-(трет-бутилдиметилсилил)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты (126 мг, 0.55 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) добавляют трифосген (54 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 2,4,6-триметилпиридин (203 мкл, 1.54 ммоль), раствор (К)-1-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1 -(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамина, полученного, как описано в методиках 3, 62, 5 и 6, (50 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (0.6 мл) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (268 мкл, 1.54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляют воду (10 мл), реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (3х15 мл) и объединенные органические слои промывают 2 Ν карбонатом калия и затем насыщенным раствором №1С1. Органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при по- 241 015226 ниженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО флеш хроматографии (Апа1од1х колонка 4.2 г. элюируя со смесью гексан/ЕЮАс). чтобы получить на выходе (Я)-1-(трет-бутилдиметилсилил)-М-((Я)-1(3-фтор-4-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-оксоазетидин-2карбоксамид (пример 343. 41 мг. 55 % выход). ЬСМ8: время задержки = 4.18 мин [М+Н] 667.1 (РНепоттех Ьипа С18. 4.6 х 50 мм. 10-90% смесь МеОН/Н2О. содержащей 0.1% раствор ТРА. скорость потока 4 мл/мин. 4 мин градиент. мониторинг при длине волны 220 нм); 1Η ЯМР (500 МГц. СЭС13) δ ч. на млн-0.04 (с. 3 Н). 0.24 (с. 3 Н). 0.91 (с. 9 Н). 2.79 (дд. 1= 15.4. 2.7 Гц. 1 Н). 3.32 (дд. 1= 15.4. 6.6 Гц. 1 Н). 3.79-3.85 (м. 1 Н). 3.86-3.90 (м. 2 Н). 3.91 (с. 3 Н). 5.87 (попе. 2 Н). 6.59 (с. 1 Н). 6.64 (д. 1= 7.1 Гц. 2 Н). 6.75 (с. 1 Н). 6.80 (д. 1= 9.3 Гц. 1 Н). 6.87-6.94 (м. 4 Н). 7.15 (т. 1 = 7.4 Гц. 2 Н). 7.20 (д. 1= 7.1 Гц. 1 Н).
((К)-4-Фтор-М-( 1-(4-фтор-3 -(гидразинкарбонил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 168
К раствору (К)-2-фтор-5-(1 -(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-1 -(3 -фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)бензойной кислоты. полученной. как описано в методиках 3. 62. 5. 6. 7. 56. 57 и 23. (30 мг. 0.045 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют гидроксибензотриазол (8 мг. 0.058 ммоль). а затем ЕЭСЧ (11 мг. 0.058 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. затем добавляют гидрат гидразина (3 мкл. 0.001 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Реакционную смесь загружают на 18СО картридж (4 г колонка) и элюирует от 0 до 100% ЕЮАс в гексане. чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-(гидразинкарбонил) фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3 -(трифторметил) бензамид (пример 344. 25 мг. 81% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЬСМ8: время задержки = 1.78 мин [М+Н] 674 (СНготоШН РегГогтапсе КР-18е колонка. 4.6 х 100 мм. элюируя со 10-90% смесью АСN/Η2Ο в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТРА. 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 345
(К)-4-Фтор-М-(1-(4-фтор-3-(5-метил-1.3.4-оксадиазол-2-ил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид
- 242 015226
Раствор (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3 -(гидразинкарбонил)фенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 344, 35 мг, 0.052 ммоль) в триметилортоформиате (1 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ШСО хроматографии (4 г колонка, элюируя со от 0 до 100% ЕЮАс в гексане), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-(5-метил-1, 3,4оксадиазол-2-ил)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил) бензамид (пример 345, 16 мг, 45% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЬСМ8. Время задержки = 2.06 мин [М+Н] 698 (СйгошоШй РегГогшапсе КР-18е колонка, 4.6 х 100 мм, элюируя со 10-90% смесью АСН/НзО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Пример 346
(К)-1-(1-(3-Фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-1-(4-формилфенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
К раствору (К)-1-( 1 -(4-цианофенил)-1 -(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3(2,2,2-трифторэтил)мочевины, полученной, как описано в методиках 3, 4, 5, 6, 25 и 56, (59 мг, 0.11 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют гексагидрат хлорида кобальта (50 мг, 0.22 ммоль), а затем боргидрид натрия (40 мг, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасят путем добавления соляной кислотой (1.0 М, 2 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ШСО флеш хроматографии (12 г силикагеля, 0-100% смесь этилацетат/гексан, градиент в течение более 11 мин, скорость потока 30 мл/мин), затем очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепошепех Опух МопоШЫс 10 х 100 мм колонка; 10-90% смесь ацетонитрил/вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты, градиент в течение более 5 мин, 25 мл/мин), чтобы получить на выходе (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)1-(4-формилфенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (пример 346) в виде твердого вещества белого цвета (2 мг, 3% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.07 мин [М+Н] 561 (СйгошоШй РегГогшапсе 18е 4.6 х 100 мм колонка, 50-90% смесь метанол/вода с 0.1% раствором трифторуксусной кислоты, градиент в течение более 2 мин, 5 мл/мин); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 10.00 (1 Н, с), 7.84 (2 Н, д, I = 8.24 Гц), 7.41 (2 Н, д, I = 8.79 Гц), 7.1-7.20 (5 Н, м), 6.90 (3 Н, м), 6.70 (2 Н, д, 1= 7.15 Гц), 5.88 (1 Н, тг, 1нн= 2.75 Гц, 1НЕ= 53 Гц), 5.16 (1 Н, с), 4.88 (1 Н, т, I = 6.32 Гц), 3.79 (2 Н, ддд, 1= 15.67, 9.07, 8.79 Гц).
Пример 347
- 243 015226
(В)-N-(1-(3-Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид
Методика 171
Ρ Ρ
К раствору (К)-1 -(3 -циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3 -фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтанамина, полученного как описано в методиках 109, 110, 111, 112, 113, 114, 161, (24 мг, 0.05 ммоль) в СН2С12 (0.5 мл) добавляют 2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоновую кислоту (12 мг, 0.06 ммоль), а затем РуВгОР (28 мг, 0.06 ммоль) и изо-Р^ХЕ! (9 мг, 0.065 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ьипа 5 мк, 30 х 100 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТЕА, градиентное время 10 мин, скорость потока 40 мл/мин), чтобы получить на выходе (В)-N-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамид (пример 347) в виде твердого вещества белого цвета (23 мг, 70% выход). НРЬС: время задержки = 2.18 мин [М+Н] 659.5 (Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 7.79, с, 1 Н; 7.10-7.20, м, 3 Н; 6.90-7.03, м, 5 Н; 6.70, с, 1 Н; 6.68, с, 1 Н; 6.55-6.58, м, 1 Н; 5.74-6.00, т, 1= 52; 4.15, 4.19, д, 1= 16, 1 Н; 3.66-3.69, д, 1= 12, 1 Н; 3.51-3.54, м, 1 Н; 0.730.80, м, 1 Н; 0.61-0.69, м, 2 Н; 0.55-0.60, м, 1Н.
Пример 348 р
(В)-4-Фтор-N-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4(гидроксиметил)фенил)этил)-3-(трифторметил)бензамид
Методика 172
ругкПпе = пиридин
К раствору (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанона, полученного, как описано в методиках 3, 4, 59 и 68, (207 мг, 0.53 ммоль) в пиридине (1.5 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (192 мг, 2.8 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в Е(ОАс (50 мл). Органическую порцию промывают 1 Ν НС1 (2 х 20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором №С1 (20 мл), затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (40 г колонка с силикагелем, 0-30% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе оксим (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)метанона (216 мг, 77 % выход) в виде бесцветного масла. ЬСМ8: время задержки = 2.13 мин [М+Н] 408.2 (2 мин, Рйепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1 %> ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
Методика 173
- 244 015226
К суспензии оксима (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил) метанона (3.5 г, 8.6 ммоль) в ΈΐОΗ (30 мл) и концентрированного ΝΗ^Η (50 мл) добавляют ацетат аммония (754 мг, 19.8 ммоль), а затем порошок цинка (3.2 г, 49.1 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, затем фильтруют через плотный слой из целита. Твердое вещество промывают 1 Ν ΝιΛΗ (10 мл) и МеОН (10 мл). Объединенный фильтрат экстрагируют, концентрируют и остаток распределяют между ЕЮЛс и водой. Органический слой отделяют и промывают 1 Ν NаОΗ (15 мл), насыщенным раствором №1С1 (2х10 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метанамин (2.8 г, 83% выход) в виде масла светло-желтого цвета. ЬСМ8: время задержки = 1.76 мин [М-ΝΗ^ 377.1 (2 мин, ΡНеηотеηеx Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) 8 ч. на млн 6.97-7.09 (4 Н, м), 6.81-6.89 (2 Н, м), 5.76-6.03 (1 Н, м), 5.14 (1 Н, с), 4.52 (1 Н, ддд, 1= 11.97, 6.15, 6.04 Гц), 1.73 (2 Н, широкий), 1.29-1.36 (6Н,м).
Методика 174
К раствору (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанамина (2.8 г, 7.1 ммоль) в С^СЕ (30 мл) при температуре 0°С добавляют уксусный муравьиный ангидрид (2.8 мл, образованные путем нагревания 2:1 об/об соотношение уксусного ангидрида и муравьиной кислоты при температуре 60°С в течение 2 ч). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 0.5 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью №СО (120 г колонка с силикагелем, от 0 до 60% смесь ШОЛс/гексан, в течение более 60 мин градиент), что дает К-((4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метил)формамид (2.56 г, 85% выход) в виде бесцветного масла. ЬСМ8: время задержки = 1.99 мин [М+Н] 422.0 (ГНепотепех Ьипа С18 4.6 х30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ΤΡΑ, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм). К раствору И-((4-фтор-3 -изопропоксифенил)(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метил) формамида (225 мг, 0.53 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре 0°С добавляют ЕРХ (0.4 мл, 2.9 ммоль), а затем оксихлорид фосфора (74 мкл, 0.80 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Затем ее разбавляют водой со льдом (15 мл) и экстрагируют ЕрО (Зх15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ИаС1 (20 мл), сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью №СО (12 г колонка с силикагелем, 0-50% смесь ЕЮЛс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе 1-фтор-4((3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(изоциано)метил)-2-изопропоксибензол (143 мг, 67% выход) в виде масла бледно-желтого цвета. ЬСМ8: время задержки = 2.13 мин [М-ИС] 377 (ГНепотепех Ьциа С18 4.6х30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0% раствор ΤΡΑ, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ ч. на млн 7.07-7.13 (1 Н, м), 6.91-7.03 (4 Н, м), 6.84-6.86 (1 Н, м), 5.78-6.04 (1 Н, м), 5.82 (1 Н, с), 4.54 (1 Н, ддд, 1 = 11.97, 6.15, 6.04 Гц), 1.35 (6 Н, т, 1= 5.05 Гц).
Методика 175
- 245 015226
ОСР2СТ2Н
Ю1иепе = толуол
К раствору 1 -фтор-4-((3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)(изоциано)метил)-2-изопропоксибензола (81 мг, 0.2 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют бромид тетрабутиламмония (19 мг, 0.06 ммоль) и бензилбромид (50 мг, 0.22 ммоль), а затем 50% КОН (водный раствор) (650 мкл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 3 мин. Затем ее разбавляют Е1ОАс (20 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором ХаС1 (2 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (12 г колонка с силикагелем, 0-40% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 35 мин), чтобы получить на выходе рацемический (±)метил-4-(2-(4фтор-3 -изопропоксифенил)-2-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-изоцианоэтил)бензоат в виде бесцветной пленки (87 мг, 79% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.24 мин [М-ХС] 525.1 (РЬспотспсх Ьипа С18 4.6х30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.% ТЕА, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин длина волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13) δ ч. на млн 7.87 (2 Н, д, 1 = 7.47 Гц), 7.08 (1 Н, т, 1= 9.67 Гц), 6.93-6.99 (5 Н, м), 6.87 (2 Н, д, 1= 6.59 Гц), 5.76-6.03 (1 Н, м), 4.40-4.46 (1 Н, м), 3.90 (3 Н, с), 3.65 (2 Н, с), 1.27 (6 Н,дд,1=17.58,5.7 Гц).
Раствор (±)метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)2-изоцианоэтил)бензоата (87 мг) в изопропиловом спирте подвергают хиральный препаративной НРЬС (СЫга1рак ΆΌ колонка, 5 х 50 см изократическое элюирование с 10% смесью 1РА/гептан, 50 мл/мин, мониторинг при 254 нм), чтобы получить на выходе (К)метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-изоцианоэтил)бензоат (35 мг) (хиральная аналитическая НРЬС: время задержки = 8.9 мин, сЫга1рак АО 4.6 х 250 мм колонка, изократическое элюирование с 10% смесью 1РА/гептан) и (8)-метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-изоцианоэтил)бензоат (38 мг) (хиральная аналитическая НРЬС: время задержки = 6.3 мин, сЫга1рак АО 4.6 х 250 мм колонка, изократическое элюирование со 10% смесью 1РА/гептан) в виде прозрачных, бесцветных масел.
Методика 176
К раствору (К)-метил-4-(2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-изоцианоэтил)бензоата (120 мг, 0.22 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют 4 Х НС1 в диоксане (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 мин. Реакционный растворитель упаривают в токе азота. Остаток разбавляют Е1ОАс (15 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором ХаС1, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают, чтобы получить на выходе (К)-метил-4-(2-амино-2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)этил) бензоат (103 мг, 86% выход) в виде прозрачного стекловидного продукта. ЬСМ8: время задержки = 1.87 мин [М-ХН2] 525.1 (РЬспотспсх Ьипа С18 4.6х30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.% ТЕА, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм).
Методика 177
К раствору (К)метил-4-(2-амино-2-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-2-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоата (50 мг, 0.09 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют бикарбонат натрия (30 мг, 0.36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО (4 г
- 246 015226 колонка с силикагелем, 0-50% смесь ЕЮАс/гексан в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (К)метил-4-(2-(4-фтор-3 -(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-2-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоат (53 мг, 79% выход) в виде бесцветной пленки. ЬСМ8: время задержки = 2.28 мин [М+Н] 731.9 (РНепотепех Ьипа С18 4.6х30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.% ТРА, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.28 мин (РНепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ ч. на млн 7.95 (1 Н, д, 1= 4.83 Гц), 7.81-7.84 (3 Н, м), 7.28-7.32 (1 Н, м), 6.94-7.04 (4 Н, м), 6.77-6.79 (2 Н, м), 6.53-6.63 (3 Н, м), 5.77-6.01 (1 Н, м), 4.30-4.35 (1 Н, м), 4.25 (1 Н, д, 1= 12.74 Гц), 3.89 (3 Н, с), 3.78 (1 Н, д, I =12.74 Гц), 1.28 (3 Н, д, 1= 6.15 Гц), 1.21 (3 Н, д, I = 6.15 Гц).
ρ
1к1п'шп (пе(Ьу1Ього11у(1п<1е = триэтилборгидрнд лития
К раствору (К)метил-4-(2-(4-фтор-3-(трифторметил)бензамидо)-2-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)бензоата (20 мг, 0.027 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -78°С добавляют раствор триэтилборгидрид лития (1.0 М в ТГФ, 0.5 мл, 0.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Реакцию гасят путем добавления 1 Ν МаОН (1 мл) и разбавляют ЕЮАс (15 мл). Органическую порцию промывают насыщенным раствором Ν;ιΟ (2х10 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС 8ииГ1ге 5 мк С18 30 х 100 мм колонка, элюируя со 20-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 10 мин градиент, скорость потока 40 мл/мин, длина волны 220 нм), чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-Н-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-(4-(гидроксиметил)фенил) этил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 348, 13 мг, 78% выход) в виде бесцветной пленки. ЬСМ8: время задержки = 2.17 мин [М+Н] 704.1 (РНепотепех Ьипа С18 4.6х30 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.1% раствор ТРА, 2 мин градиент, скорость потока 5 мл/мин, длина волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 4.0 мин (РНепотепех Ьипа С18 4.6 х 50 мм колонка, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О, содержащей 0.2% РРА, скорость потока 4 мл/мин, длина волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц,СОС13) δ ч. на млн 7.91 (1 Н, д, I = 6.59 Гц), 7.85-7.87 (1 Н, м) 7.26-7.31 (1 Н, м), 7.16 (2 Н, д, I = 7.9 Гц), 6.93-7.05 (4 Н, м), 6.68-6.73 (3 Н, м), 6.60-6.66 (2 Н, м), 5.75-6.01 (1 Н, м), 4.64 (3 Н, с), 4.35 (1 Н, м), 4.06 (1 Н, д, 1= 13.2 Гц), 3.74 (1 Н, д, 1= 13.2 Гц), 1.29 (3 Н, д, 1= 6.15 Гц), 1.26 (1 Н, с), 1.23 (3 Н, д, I = 6.15 Гц).
Соединение по примеру 273 может также быть получено с помощью альтернативной методики как представлено ниже.
Методика 178
с1]$1уте = диглим
В промытую током Ν2 4-х горлую колбу объемом 2 л, оборудованную механической мешалкой, холодильником, термометром и вводом для Ν2, добавляют триметилсиланолат калия (225.0 г, 1.75 моль, техническая чистота 90%), 1-бром-3,5-дифторбензол (96.5 г, 0.5 моль) и диглим (300 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 120 °С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, нагревательную оболочку заменяют баней со льдом. Реакционную смесь подкисляют 3 Ν НС1 раствором (600 мл), пока температура реакционной смеси поддерживается ниже 30°С. Добавляют третичный бутилметиловый эфир (1 л) и полученную смесь перемешивают при температуре ниже 20°С в течение 30 мин, затем переносят в делительную воронку объемом 5 л. Органический слой отделяют и промывают водой (3 х 500 мл), насыщенным раствором Ν;ιΟ (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое твердое вещество красного цвета (145.0 г). Сырой продукт, затем отгоняют при 52-55°С/ 0.1 мм рт. ст., чтобы получить на выходе 3-бром-5-фторфенол в виде масла слегка желтого цвета (88.0 г, 92% выход). !Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 5.34 (с, Н), 6.47-6.52 (м, 1Н), 6.776.83 (м, 2 Н).
- 247 015226
В высушенную на пламени 3-х горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную термометром, механической мешалкой, холодильником и вводом для Ν2 загружают 3-бром-5-фторфенол (57.3 г, 300 ммоль), 1, 2-дибром-1,1',2,2'-тетрафторэтан (156.0 г, 600 ммоль), сухой ЭМ8О (300 мл) и С§2СО3 (146.6 г, 450 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором №С1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5-фторбензол (104.2 г, 94% выход), содержащий 5% 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.2 г). 1-Бром-3-(2-бром-1,1,2,2тетрафторэтокси)-5-фторбензол: 1Н ЯМР (300 МГц, СЮСЕ) δ 6.91-6.94 (м, 1Η), 7.18-7.23 (м, 2 Н).
В 4-х горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную термометром, механической мешалкой и вводом для Ν2 добавляют сырую смесь 1-бром-3-(2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси)-5фторбензола (104.0 г, 281 ммоль) и 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола (5.2 г, 18 ммоль), уксусной кислоты (300 мл). Реакционную смесь, затем нагревают до температуры 50°С. Добавляют порционно цинковый порошок (91.9 г, 1.405 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение часа и дают возможность остыть до комнатной температуры. Затем добавляют воду (300 мл) и гексан (300 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (2 х 300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (500 мл), насыщенным раствором №С1 (500 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)бензол в виде жидкости слегка желтого цвета (71 г, 87% выход). 1Н ЯМР (300 МГц, СПСЕ) δ ч. на млн 5.87 (тт, 1 = 52.7 и 2.9 Гц, 1Η), 6.91 (д, 1 = 8.7 Гц, 1Η), 7.16-7.18 (м, 2 Н). 1-бром-3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензол может быть отогнан при 0.6 мм рт. ст., 47-48°С (баня 77-100°С) до бесцветного масла.
0СРаСР1Н
К раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензола, полученного, как описано в методике, (1.00 г, 3.44 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при температуре -72°С добавляют по каплям 2.5 М пВиЬ1 (1.37 мл, 3.44 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре -72°С, затем добавляют 4-фтор-3-метоксибензальдегид (0.53 г, 3.44 ммоль), пока температура реакционной смеси поддерживается ниже-52°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре -72°С. Реакцию гасят путем добавления ΙΝ ΗΌ1 и порцию водного раствора экстрагируют ЕЮАс (2 х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1, сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО, используя градиент 0-50% смесь ЕЮАс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе (4-фтор-3метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол (0.83 г, 66% выход). ЭТЬС: время задержки = 3.85 мин (РНепотепех Ьцпа С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (СЭСЕ): 7.05-6.8 (м, 6 Н), 5.87 (тт, 1 = 2.8, 52.9 Гц), 5.75 (с, 1 Н), 3.85 (с, 3 Н).
ОН о
К раствору (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанола (0.58 г, 1.57 ммоль) в С^С^ (5 мл) добавляют активированный диоксид магния (0.80 г, 7.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют дополнительное количество диоксида магния (0.80 г, 7.86 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляют С^С^ и фильтруют через плотный слой из целита и полученное твердое вещество промывают С^С^. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метанол (0.56 г, 98% выход). ЭТЬС: время задержки-4.048 мин (РНепотепех Ьцпа С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор фосфорной кислоты в течение более 4 мин градиента, скорость потока 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЬСМ8: [М+Н] 365.2
- 248 015226 (РНепотепех Ьит С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор ТЕА в течение более 2 мин градиента, скорость потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 7.5-7.1 (м, 6 Н), 5.92 (тт, 1= 2.2, 53.6 Гц, 1 Н), 3.93 (с, 3 Н).
Альтернативно, (4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)метанол может быть получен с помощью способа, описанного в методике 4 из 4-фтор-3-метоксибензонитрила с 68% выходом.
(К)-Ы-((4-фтор-3-метоксифенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают с помощью способа, описанного в методике 5, получая на выходе 3:1 диастереомерную смесь (К)-Ы-((К)-1 -(4-фтор-3-метоксифенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (8)N-((К)-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида с 90% выходом. Диастереомеры разделяют с помощью хроматографии на С1пга1се1 АО колонке, элюируя с помощью гептана в 1РА (68% выход). Аналитические данные и выход для диастереомеров представлены в данной методики. Изомер А: ЬСМ8: [М+Н] 560.2, время задержки = 4.08 мин (РНепотепех Ьит С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водным раствором метанола, содержащим 0.1% раствор ТЕА в течение более 4 мин градиента, скорость потока 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ ч. на млн 1.23 (с, 9 Н), 3.63 (д, I = 12 Гц, 1Н), 3.73 (с, 3 Н), 3.89 (д, I = 12 Гц, 1Н), 5.94 (тт, I = 53, 2.4 Гц, 1Н), 6.67-6.74 (м, 2Н), 6.96-7.03 (м, 3Н), 7.36-7.14 (м, 6 Н) ч. на млн Хиральный НРЬС: время задержки = 8.21 мин (Хиральная АО колонка 4.6 х 250 мм; 20% Изократическая; Растворитель А = Гептан, Растворитель В = 0.1% ЭЕА в 1РА). Изомер В: ЬСМ8: время задержки = 4.022 мин [М+Н] 560.2 (4 мин, РНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ ч. на млн 1.20 (с, 9 Н) 3.56 (д, 1= 12.09 Гц, 1 Н) 3.77 (с, 3 Н) 3.98 (д, 1= 12.64 Гц, 1 Н) 4.20 (с, 1 Н) 5.696.00 (м, 1 Н) 6.67-6.74 (м, 2 Н) 6.80-6.89 (м, 2 Н) 6.91 (д, 1= 7.70 Гц, 2 Н) 7.02-7.08 (м, 1 Н) 7.10 (с, 1 Н) 7.11-7.20 (м, 3 Н). Хиральный НРЬС: время задержки = 10.34 мин (Хиральная АО колонка 4.6 х 250 мм; 20% Изократическая; Растворитель А = Гептан, Растворитель В = 0.1% ЭЕА в 1РА).
(К)-Ы-((К)-1-(4-Фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид превращают в (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид с помощью способа, описанного в методике 6 и методике 7.
- 249 015226
К раствору (К)-4-фтор-N-(1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (2.8 г. 4.43 ммоль). полученного. как описано в методиках 5. 6 и 7 (44% выход) в ΟΗ2α2 (15 мл) добавляют ВВг3 (12 мл. 12 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и гасят путем добавления льда. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3. насыщенным раствором №0. сушат над Nа2ЕΟ4. фильтруют и концентрируют. чтобы получить (К)-4-фтор-N-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1.1.2.2)тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифтор метил)бензамид (пример 264) в виде прозрачного масла (2.9 г. 100 % выход). ЬСМЕ: время задержки = 4.176 мин [М+Н] 632.2 (4 мин. РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору (К)-4-фтор-N-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1.1.2.2)тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264. 2.70 г. 4.27 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют К2СО3 (1.47 г. 10.69 ммоль). а затем изопропилиодид (0.64 мл. 6.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 ч. Затем ее фильтруют и полученное твердое вещество промывают ЕЮАс. Фильтрат промывают Н2О. насыщенным раствором №0. сушат над Nа2ЕΟ4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 1ЕСО хроматографии на колонке с силикагелем. используя смесь от 0 до 50% ЕЮАс в гексане в виде элюирующих растворителей. чтобы получить на выходе (К)-4-фтор-N-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 273) в виде порошка белого цвета (2.4 г. 83% выход). ЬСМЕ: время задержки = 4.05 мин [М+Н] 674.1 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 50 мм. элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (400 МГц. СЬЮЭ) δ ч. на млн 7.95-8.00 (2 Н. м). 7.42-7.47 (1 Н. м). 7.19 (1 Н. т. 1= 7.47 Гц). 7.12 (3 Н. т. 1= 7.25 Гц). 6.99-7.07 (3 Н. м). 6.71-6.81 (4 Н. м). 6.14-6.41 (1 Н. м). 4.26-4.32 (1 Н. м. 1 = 6.15 Гц). 4.12 (1 Н. д. 1= 13.18 Гц). 3.85 (1 Н. д. 1= 12.74 Гц). 1.23 (3 Н. д. 1= 6.15 Гц). 1.17 (3 Н. д. 1= 6.15 Гц).
Альтернативно. (К)-4-фтор-N-( 1-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид может быть получен с помощью следующей методики.
Методика 179
|тШахо1е = имидазол
К раствору 4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты (1.49 г. 9.55 ммоль) в ЬСМ (40 мл) добавляют ТЕА (1.2 мл. 8.61 ммоль). а затем гидрохлорид N.Ο-диметилгидроксиламина (1.12 г. 11.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. затем разбавляют ЬСМ. промывают дважды водой. сушат над Nа2ЕΟ4. фильтруют и концентрируют. чтобы получить на выходе 4фтор-3-гидрокси-N-метокси-N-метилбензамид в виде бесцветного масла (1.90 г. 100% выход). ЬСМЕ: время задержки = 0.89 мин [М+Н] 200.10 (РИепотепех Ьипа С18 колонка. 4.6 х 30 мм. элюируя со 1090% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин. содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин. мониторинг при длине волны 220 нм).
К раствору 4-фтор-3-гидрокси-N-метокси-N-метилбензамида (1.90 г. 9.55 ммоль) в ДМФА (8 мл)
- 250 015226 добавляют имидазол (740 мг, 10.8 ммоль) и ТВЭМ8С1 (1.62 г, 10.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч и гасят насыщенной NаΗСΟ3. Раствор экстрагируют эфиром (3 х) и объединенные эфирные порции промывают ЬЮ1 (10%), сушат над Яа28О4, фильтруют и концентрируют. Полученное бесцветное масло очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает 3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-фтор-Я-метокси-Я-метилбензамид (время задержки = 10-12 мин) в виде бесцветного масла (2.00 г, 67% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.06 мин [М+Н] 314.22 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Н (СОС13) 7.26 ч. на млн, 2 Н, м; 7.02 ч. на млн, 1 Н, м; 3.50 ч. на млн, 3 Н, с; 3.31 ч. на млн, 3 Н, с; 0.97 ч. на млн, 9 Н, с, 0.16 ч. на млн, 6Η, с.
ейюг = эфир
При температуре -78°С в атмосфере аргона к раствору 1-бром-3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) бензола (2.04 г, 7.01 ммоль) в безводном эфире (20 мл) добавляют по каплям пВиЬ1 (3.5 мл, 2.0 М в циклогексане, 7.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение часа. Добавляют одной порцией 3(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фтор-Я-метокси-Я-метилбензамид (2.00 г, 6.38 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1.5 ч. Бледно-желтого цвета раствор выливают в 1 Ν ЧС1 водный раствор (30 мл) и эфир (30 мл) используют, чтобы промыть реакционную колбу. Водную фазу отделяют и экстрагируют диэтиловым эфиром (20 мл). Объединенные эфирные порции сушат над Яа28О4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью 18СО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает (3-(третбутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)метанон при времени задержки 7 мин (2.11 г, 71% выход). ЬСМ8: время задержки = 2.41 мин [М+Н] 465.19 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); ЯМР: 400 МГц 1Η (СОС13) 7.33 ч. на млн, 3 Н, м; 7.28 ч. на млн, 1 Н, м; 7.11 ч. на млн, 2 Н, м; 5.86 ч. на млн, 1 Н, т, 1= 53.39 Гц; 0.95 ч. на млн, 9 Н, с; 0.15 ч. на млн, 6 Н, с.
Круглодонную колбу загружают (3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)метаноном (2.09 г, 4.50 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфинамидом (653 мг, 5.4 ммоль), Т1(ОЕ!)-4 (1.54 г, 6.76 ммоль) и безводным ТГФ (40 мл). Полученный раствор нагревают при температуре 75°С в атмосфере аргона в течение 14 ч. Растворители удаляют и остаток разбавляют эфиром (50 мл) и насыщенным раствором ЯаС1 (20 мл). Полученную смесь фильтруют через стеклообразную фритту и фильтрат переносят в делительную воронку. Органическую порцию отделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 20 мл). Объединенные органические порции сушат над Яа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в смеси гексан/ЕЮАс и очищают с помощью 18СО хроматографии (2 х 120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), чтобы получить на выходе (К)-Я-((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид при времени задержки 14 мин (2.05 г, 80% выход) ЬСМ8: время задержки = 2.37 мин [М+Н] 568.24 (РНепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ЯМР: 400 МГц 1Η(С^С13) 7.36 ч. на млн, 1 Н, м; 7.11 ч. на млн, 5 Н, м; 5.90 ч. на млн, 1 Н, т, 1= 52.73 Гц; 0.97 ч. на млн, 9 Н, с; 0.18 ч. на млн, 6 Н, с.
- 251 015226
При температуре -78°С к раствору (К)-N-((3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фторфенил)(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.0 г, 1.76 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляют через шприц ВЕ3-Е12О (0.77 мл, 3.52 ммоль). Через 5 мин добавляют по каплям раствор ВпМдС1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа. Добавляют по каплям дополнительную порцию ВпМдС1 (3.5 мл, 1.0 М раствор в эфире, 3.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при температуре -78°С. Затем ее выливают в насыщенный раствор Ν;ί.Ί (50 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют ЭСМ (2 х 20 мл) и объединенные органические слои сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью ЕСО хроматографии (120 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-100% в течение более 30 мин), что дает приблизительно смесь 4:1 (Κ)-Ν-(1-(4(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (8)Ν-( 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида при времени задержки 12 мин (824 мг, 71% выход) ЬСМ8: время задержки = 2.43 мин [М+Н] 660.39 (рНепотепех Ецп; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм). Диастереомерное соотношение продукта определяют равным 4:1 с помощью хирального ΗΓΕΕ анализа (СЫг;1се1® АО, смесь 90:10 гептан:изо-ΡКΟN, 1 мл/мине, 254 нм, время задержки (несущественное) = 4.43 мин РА = 17%; Время задержки (существенное) = 19.28 мин РА=71%) и диастереомерную смесь берут непосредственно на следующую стадию, Методика 112 или диастереомеры отделяют как описано в методике 114. ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 7.30 ч. на млн, 2 Н, м; 7.06 ч. на млн, 5 Н, м; 6.85 ч. на млн, 2 Н, м; 6.76 ч. на млн, 1 Η, м; 6.62 ч. на млн, 2 Н, м; 5.79 ч. на млн, 1 Н, м; 4.13 ч. на млн, 1Η, с; 3.84 ч. на млн, 1 Н, м; 3.47 ч. на млн, 1 Н, м; 1.12 ч. на млн, 9 Н, с; 0.84 ч. на млн, 9 Н, с; 0.01 ч. на млн, 6 Н, д, 1= 4.39 Гц.
При комнатной температуре раствор №ЮМе (5 мл, 0.5 М раствор в МеОН) добавляют в 4:1 диастереомерную смесь (Κ)-Ν-( 1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (801 мг, 1.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, МеОН удаляют, затем остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл) и переносят в делительную воронку. Добавляют ΗΟ (20 мл, 1.0 Ν раствор) и ЕЮАс слой отделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2х10 мл) и объединенные органические слои сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (Я)-N-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (578 мг, 87% выход). БСМ8: время задержки = 1.987 мин [М+Н] 546.35 (рНепотепех Бип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
к
При комнатной температуре раствору 4:1 диастереомерной смеси (В)-К-(1-(3-фтор-4гидроксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (578 мг, 1.06 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют К2СО3 (800 мг, 5.80 ммоль) и суспензию энергично перемешивают. Добавляют 2-иодпропан (220 мг, 1.27 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром (50 мл), промывают последовательно 10% раствором Б1С1 (2 х 20 мл) и водой (20 мл). Органическую порцию сушат над ^гБОд, фильтруют и концентрируют, чтобы получить на выходе (Β)-N-(1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены бледно-оранжевого цвета (780 мг, 100% выход).
- 252 015226
4:1 Диастереомерную смесь (К)-Н-(1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (780 мг, 1.06 ммоль сырой) разделяют с помощью хиральной препаративной ΗΓΕΟ сЫга1рак АО 20 мк колонка, 5 х 50 см, элюируя со 30% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(Ρ)-Ν-((8)-1 -(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 17 мин и выделяют в виде бесцветного масла (101 мг, выход 16%). ЬСМ8: время задержки = 2.128 мин [М+Н] 588.38 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный ΗΓΕΟ: время задержки = 4.35 мин ее 100% (О1асе1 СЫга1рак АО 10 мк колонка, 4.6 х 250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм).
(К)-Н-((К)-1-(3 -Фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 39 мин и выделяют в виде бесцветного масла (398 мг, выход 64%). ЬСМ8: время задержки = 2.138 мин [М+Н] 588.38 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный №ЬС: время за держки = 9.98 мин ее 100% (О1асе1 СЫга1рак АО 10 мк колонка, 4.6 х 250 мм изократическое элюирование с 1РА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СОС13) 7.08 ч. на млн, 5 Н, м; 6.84 ч. на млн, 2 Н, д, 1 = 7.47 Гц; 6.77 ч. на млн, 2 Н, д, 1 = 7.47 Гц; 6.63 ч. на млн, 2 Н, м; 5.79 ч. на млн, 1 Н, т, 1= 52.95 Гц; 4.33 ч. на млн, 1 Н, м; 4.15 ч. на млн, 1 Н, с; 3.92 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 12.30 Гц; 3.48 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.30 Гц; 1.22 ч. на млн, 3 Н, д, 1 = 6.15 Гц; 1.18 ч. на млн, 3 Н, д, 1= 5.7 Гц; 1.14 ч. на млн, 9 Н, с.
К раствору (К)-Н-((К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-4-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (398 мг, 0.678 ммоль) в МеОН (1.5 мл) добавляют ΗΟ (1.5 мл, 4 М раствор в диоксане) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем ее разбавляют эфиром (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 (20 мл), сушат над На28О4, фильтруют и концентрируют, что дает (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин в виде бесцветного масла (334 мг, 100% выход). ЬСМ8: время задержки = 1.76 мин [М-ΝΗ^ 467.24 (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); №ЬС: время задержки = 3.04 мин, чистота 95% (РБепотепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СОС13) 7.15 ч. на млн, 3 Н, м; 6.99 ч. на млн, 4 Н, м; 6.89 ч. на млн, 1 Н, м; 6.84 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 8.79 Гц; 6.74 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 6.15 Гц; 5.87 ч. на млн, 1 Н, м; 4.42 ч. на млн, 1 Н, м; 3.47 ч. на млн, 2 Н, с; 1.27 ч. на млн, 6 Н, дд, 1 =
7.91, 6.15 Гц.
Альтернативно, диастереомерная смесь (К)-Н-(1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-Г (3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида может быть разделена, как описано в методике 114 и индивидуальные диастереомеры превращают в (К) и (8)-1-(3фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин с помощью способа, описанного в методике 113.
- 253 015226
0ТВ0М5
АСсокгтп
АЛ со1итп = АО колонка, ЬерГапе = гептан
Диастереомерную смесь (Κ)-Ν-( 1 -(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.14 г, 1.73 ммоль) разделяют с помощью хиральной препаративной ЫРЕС ΑίΓ;·ι1ρ;·ι1< АО 20 меколонка, 5 х 50 см, элюируя со 30% смесью 1РА/гептан со скоростью потока 50 мл/мин.
(Κ)-Ν-((8)-1 -(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 19 мин (114 мг, выход 10%). ЬСМ8: время задержки = 2.45 мин [М+Н] 660.41 (РНепотепех кип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм).
(К)-Н-((К)-1-(4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид элюируют при времени задержки 36 мин (634 мг, выход 56%). ЬСМ8: время задержки = 2.41 мин [М+Н] 660.39 (РНепотепех Ьит С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); Хиральный ЫРЕС: время задержки = 8.54 мин ее 100% (0|;се1 ΟιίΓ;·ι1ρ;·ι1< АО 10_) колонке, 4.6 х 250 мм изократическое элюирование с ГРА (20%) и гептаном; 1 мл/мин, мониторинг при 254 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭС13) 7.03 ч. на млн, 5 Н, м; 6.84 ч. на млн, 2 Н, м; 6.74 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 8.79 Гц; 6.66 ч. на млн, 1 Н, дд, 1 = 8.13, 1.98 Гц; 6.61 ч. на млн, 2 Н, м; 5.76 ч. на млн, 1 Н, м; 4.12 ч. на млн, 1 Н, с; 3.90 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 12.74 Гц; 3.46 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.30 Гц; 1.11 ч. на млн, 9 Н, с; 0.84 ч. на млн, 9 Н, с; 0.01 ч. на млн, 6 Н, д, 1 = 4.83 Гц.
(К)-Н-((К)-1-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (К)-Н-((К)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3фторфенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 112 с количественным выходом. ЬСМ8: время задержки = 1.998 мин [М+Н] 546.28 (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм). ^^: время задержки = 3.83 мин, чистота 98% (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/НгО в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц !Н (СОС13) 7.61 ч. на млн, 1 Н, с; 7.40 ч. на млн, 1 Н, дд, 1= 8.13, 1.98 Гц; 7.13 ч. на млн, 3 Н, м; 6.99 ч. на млн, 1 Н, дд, 1 = 10.33, 8.57 Гц; 6.84 ч. на млн, 3 Н, м; 6.68 ч. на млн, 2 Н, м; 6.61 ч. на млн, 1 Н, м; 5.85 ч. на млн, 1 Н, тт, 1 =52.95, 2.64 Гц; 4.30 ч. на млн, 1 Н, с; 4.02 ч. на млн, 1 Н, д, 1 = 12.30 Гц; 3.50 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.30 Гц; 1.24 ч. на млн, 9 Н, с.
(Κ)-Ν-((Κ)-1-(3 -Фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получают из (К)-Н-(1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 6 с 78% выходом. ЬСМ8: время задержки = 2.17 мин [М+Н] 588.17 (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ^^: время задержки = 4.20 мин, чистота 95% (РНепотепех Ьип; С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содер
- 254 015226 жащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭСЕ) 7.16 ч. на млн, 3 Н, м; 7.10 ч. на млн, 2 Н, м; 6.87 ч. на млн, 4 Н, м; 6.70 ч. на млн, 2 Н, м; 5.86 ч. на млн, 1 Н, м; 4.41 ч. на млн, 1 Н, м; 4.31 ч. на млн, 1 Н, с; 3.98 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 12.74 Гц; 3.56 ч. на млн, 1 Н, д, I = 12.74 Гц; 1.30 ч. на млн, 3 Н, д, I = 5.7 Гц; 1.25 ч. на млн, 3 Н, д, 1= 6.15 Гц; 1.22 ч. на млн, 9 Н, с.
(К)-1-(3 -Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамин получают из (К)-Ы-((К)-1 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, как описано в методике 6 с 97% выходом. ЬСМ8: время задержки = 1.83 мин [М-ХН2] 467.24 (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм); НРЬС: время задержки = 3.17 мин, чистота 100% (Рйепошепех Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.2% РРА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм) ЯМР: 400 МГц 1Н (СЭСЕ) 7.16 ч. на млн, 3 Н, м; 7.01 ч. на млн, 3 Н, м; 6.92 ч. на млн, 2 Н, м; 6.84 ч. на млн, 1 Н, д, 1= 8.79 Гц; 6.74 ч. на млн, 2 Н, д, 1= 7.03 Гц; 5.86 ч. на млн, 1 Н, м; 4.41 ч. на млн, 1 Н, м; 3.49 ч. на млн, 2 Н, с; 1.25 ч. на млн, 6Н,м.
(К)-4-Фтор-Ы-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид может быть получен из (К)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтанамина с помощью способа, описанного в методике 7.
Альтернативно, (К)-фтор-Ы-( 1-(4-фтор-3 -изопропоксифенил)-1-(3 -фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид может быть получен с помощью следующей методики: Методика 180
В 4-х горлую круглодонную колбу объемом 5 л добавляют З-гидрокси-4-фторбензойную кислоту (100 г, 0.64 моль) и СН2С12 (2.3 л). Затем в суспензию добавляют триэтиламин (107 мл, 0.768 моль). Раствор охлаждают до температуры-78°С и добавляют порционно ЕЭСИ (184.2 г, 0.961 моль), а затем добавляют гидрохлорид ^О-диметилгидроксиамина (93.6 г, 0.96 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение часа и затем дают возможность нагреться до температуры 0°С в течение более 2 ч. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и промывают водой (2 х1.2 л). Органическую порцию сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает 4-фтор-3-гидроксиN-метокси-N-метилбензамид в виде твердого вещества белого цвета (94.4 г, 74%).
В круглодонную колбу объемом 2 л, оборудованную механической мешалкой, вводом для Ν2, холодильником и термометром, загружают 4-фтор-3-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метилбензамид (99.6 г, 0.5 моль), изопропилиодид (110.5 г, 0.65 моль) и С§2СО3 (195.5 г) и ДМФА (300 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 3 ч. Добавляют изопропил иодид (17.0 г, 0.1 моль) и реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 12 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, затем добавляют воду (1 л) и СН2С12 (500 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 часа и органическую фазу отделяют. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3 х 500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2X1 л), рассолом (1 л), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме при температуре 40°С в течение 18 ч, что дает 4-фтор-3-изопропокси-Ы-метокси-Ы-метилбензамид в виде твердого вещества грязно-белого цвета
- 255 015226 (120.0 г. 100%).
Методика 181
В 4-х горлую круглодонную колбу (высушенную на пламени) объемом 3 л загружают 1-бром-3фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)бензол (72.88 г. 0.25 моль). 4-фтор-3-изопропокси-М-метокси-Мметилбензамид (60.39 г. 0.25 моль) и сухой ТГФ (700 мл) в атмосфере Ν2. Раствор охлаждают до температуры -76°С и по каплям добавляют раствор п-ВцЫ в гексане (2.5М. 100 мл. 0.25 моль). поддерживая температуру реакционной смеси ниже-70°С в течение более 40 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре -76°С в течение 1.5 ч. затем гасят ΙΝ ΗΟ (500 мл). Смесь концентрируют в вакууме до половины объема и распределяют между Е1ОАс и Н2О (об/об 1:0.3. 1 л). Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют Е1ОАс (500 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом и затем концентрируют в вакууме. что дает масло желтого цвета. которое очищают с помощью хроматографии на колонке. используя 0¾¾ в гексане (от 0 до 20%). что дает (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)метанон в виде бесцветного масла. загрязнённый побочным продуктом (49.0 г. 50%). ЬС-М8 (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА с 2-минном градиентом) 393.2 (М+Н). время задержки = 2.15 мин.
Раствор (4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)метанона (49.0 г. 0.125 моль). (К)(+)-2-метилпропан-2-сульфинамида (30.2 г. 0.25 моль) и Т1(Оет)4 (51.9 мл. 0.25 моль) в сухом ТГФ нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 20 ч. Затем реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и выливают ее в воду со льдом (800 мл) с перемешиванием. Реакционную колбу промывают небольшим количеством Е1ОАс. Затем желтого цвета суспензию фильтруют через плотный слой из целита и указанный слой промывают Е1ОАс (приблизительно 500 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме. чтобы удалить большую часть ТГФ (<30°С). Оставшийся фильтрат распределяют между ЕЮАс и Н2О (1:1. 1 л). Органическую фазу отделяют и промывают рассолом (1 л). После концентрации в вакууме. оранжевого цвета маслянистый остаток растворяют в С^СГ (приблизительно 100 мл). Раствор очищают с помощью флеш хроматографии на колонке с силикагелем. используя ЕЮАс в гексане (0-20%). что дает (К.2/Е)М-((4-фтор-3изопропоксифенил)(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (24.4 г). Смешанные фракции подвергают еще раз флеш хроматографии на колонке с силикагелем. что дает дополнительно 9.9 г (К.2/Е)М-((4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси) фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида. Остаток смешанных фракций (приблизительно 9.7 г) растворяют в ЕЮАс в гексане (25%. 80 мл) и подвергают еще раз флеш хроматографии на колонки с силикагелем. что дает (К.2/Е)М-((4-фтор-3-изопропоксифенил)(3-фтор-5-(1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил) метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (6.90 г). Общий выход: 41.2 г (67%). ЬС-М8 (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТРА в течение 4-минутного градиента) 496.1 (М+Н). время задержки = 4.23 мин.
Методика 182
В высушенную на пламени круглодонную колбу объемом 3 л. оборудованную механической мешалкой. термометром. вводом для Ν2 и делительной воронкой. загружают раствор (К.2/Е)-М-((4-фтор-3изопропоксифенил)(3 -фтор-5-( 1.1.2.2-тетрафторэтокси)фенил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (40.5 г. 81.7 моль) в сухом С^СГ (1 л). Раствор охлаждают до температуры -76°С и добавляют одной порцией ВР3Е12О (12.3 мл. 90.0 моль. 1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре -76°С в течение 15 мин и добавляют по каплям раствор фенилмагнийхлорид (1.0 М в эфире. 105.7 мл. 105.7
- 256 015226 моль) при температуре ниже -70°С в течение более часа, перед гашением реакции рассолом (800 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем его переносят в делительную воронку объемом 2 л. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (500 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4. Раствор фильтруют и концентрируют до приблизительно 100 мл. Остаток затем очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя 0-20% Е(ОАс в гексане, что дает масло желтого цвета (48.5 г, 100%). ЬС-М8 (10-90% МеОН в Н2О с 0.1% раствором ТЕА в течение 4-мин градиента) 588.3 (М+Н), время задержки = 4.36 мин. Аналитическая хиральная НРЬС (АО колонка, 25% 1РА в гептане с 0.01% ОЕА, изократическая), 1К1 = 4.16 мин для (Η)-Ν-((8)-1-(3фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2сульфинамид, 1К2 = 8.60 мин для (В)-N-((В)-1-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. 48.5 г Диастереомерной смеси соединения (4/1 соотношение) разделяют с помощью 8ЕС на Тйаг 350 системе. Получают общее количество 33.5 г (Η)-Ν-((Η)-1-(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (выход: 69.3 %). Хиральные препаративные условия даны в этом месте. Получение образца:
Образец растворяют в 1РА до концентрации 110 мг/мл. При концентрации 50 мг/мл образец легко растворяется.
- 257 015226
Препаративные условия на ТИаг 8РС-350
колонка С!ша1се1АО-Н 5x25 см
мобильная фаза 20% ΙΡΑ в СО2
давление (бар) 100
скорость потока (мл/ минут) 240
концентрация раствора 110
(мг/мл)
вводимое количество (мл) 10
длительность цикла (минут/к-во) 6.5
Температура (иС) 35
производительность (г/ час.) 10
определяемая длина волны (нм) 254
(Κ)-N-((Κ)-1-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид превращают в (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-изопропоксифенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид, как описано в методике 114.
Пример 349А
(Κ)-N-(1-(3-Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3 -(трифторметил)бензамид
Методика 183
ΙΙ)ΖηΕ(2 И) НС1 (Κ)-4-фтор-N-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид (пример 273) превращают в (К)-4-фтор-М-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид, как описано в методике 59. Затем (Κ)-4-фтор-N-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамид превращают в (К)-М-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид с помощью способа, описанного в методике 161.
Альтернативно, (Κ)-Ν-( 1 -(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид может быть получен с помощью следующей методики.
Методика 184
Сц(ОАсЬ / руг СН2СЕ2
- 258 015226
К раствору (8)-К-((К)-1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-) (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, полученного как описано в Методиках 3, 4, 5, 6 и 59 (0.545 г, 1 ммоль) в СЩСЕ (10 мл) добавляют Си(ОЛс)2 ( 0.182 г, 1 ммоль), а затем пиридин (0.79 г, 10 ммоль) и 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (0.159 г, 0.66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и фильтруют через плотный слой из целита и нейтрального гидроксида алюминия. Твердое вещество промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе (8)-К-((Я)-1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены грязно-белого цвета (0.495 г, 87% выход). ЬСМ8: время задержки = 3.653 мин [М+Н] 572.2 (ГНепотепех Типа С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (СБС1з) ч. на млн 7.2-7.1 (м, 5 Н), 7.02 (д, 1= 6.2 Гц, 1 Н), 6.89 (д, 1= 6.2 Гц, 2 Н), 6.82 (д, 1= 8.8 Гц, 1Η), 6.68 (уширенный, 2 Н), 6.54 (дд, 1= 6.2 Гц, 13.6 Гц, 1 Н), 5.84 (т, 1 = 52.7 Гц, 1 Н), 4.62 (дд, 1 = 2.2 Гц, 13.6 Гц, 1 Н), 4.40 (дд, 1= 2.2 Гц, 5.7 Гц, 1 Н), 4.21 (с, 1 Н), 3.95 (д, 1= 12.8 Гц, 1Η), 3.55 (д, 1= 12.7 Гц, 1Η), 1.19 (с, 9 Н).
В высушенную в духовом шкафу 3-х горлую КВ колбу объемом 25 мл в атмосфере азота добавляют 6¾¾ (3.5 мл) и 1 М раствор диэтилцинка в гексане (3.43 мл, 3.43 ммоль). Колбу охлаждают на бане со льдом и добавляют по каплям через шприц раствор трифторуксусной кислоты (0.391 г, 3.43 ммоль) в С^СЕ (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляют раствор дииодметана (0.918 г, 3.43 ммоль) в С^СЕ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляют (8)-К-((В)-1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0.495 г, 0.87 ммоль) в С^СЕ (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Затем ее разбавляют С^СЕ и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором №1СН сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью 18СО, используя градиент 5-70% смеси ЕЮЛс/гексан в виде элюента, чтобы получить на выходе (8)-К-((В)-1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид в виде пены белого цвета (0.347 г, 71% выход). ЭТЬС: время задержки = 3.668 мин [М+Н] 586.3 (ГНепотепех Ьипа С18 5 мк колонка, элюируя с 10-90% водном раствором ацетонитрила, содержащего 0.1% раствор трифторуксусной кислоты в течение более 4 мин градиента, мониторинг при длине волны 220 нм). 1Н ЯМР (СЭС1з) ч. на млн 7.2-7.05 (м, 6 Н), 6.91 (д, 1 = 6.6 Гц, 2Η), 6.83 (д, 1= 8.4 Гц, 1 Н), 6.71 (м, 2 Н), 5.84 (т, 1= 53.1 Гц, 1 Н), 4.21 (с, 1 Н), 3.99 (д, 1= 12.3 Гц, 1 Н), 3.62 (м, 1 Н), 3.56 (д, 1= 12.8 Гц, 1 Н), 1.22 ( с, 9 Н), 0.72-0.65 (м, 4 Н).
Методика 186
₽ СЕЭ (8)-К-((В)-1-(3-Циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид превращают в (К)-К-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3 -(трифторметил)бензамид с помощью способа, описанного в методиках 6 и 7.
Альтернативно, (Β)-Ν-( 1 -(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид может быть получен из (В)-4-фтор-К-(1-(4фтор-3 -гидроксифенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил) бензамида с помощью следующих способов:
- 259 015226
Методика 187
К раствору (К)-4-фтор-Х-(1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (пример 264, 100 мг, 0.158 ммоль) в толуоле (0.2 мл) добавляют Ха2СО3 (25 мг, 0.235 ммоль) и каталитическое количество [1Я(соб)С1]2 (2 мг), а затем виниллацетат (68 мг, 0.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают СН2С12. Слой СН2С12 промывают 1 Х ХаОН, Н2О и органическую порцию сушат над Ха28О4 и фильтруют. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 60% Е1ОАс в гексане, чтобы получить (К)-4-фтор-Х-(1-(4-фтор-3-(винилокси)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил) бензамид, элюируя при 20% Е1ОАс в гексане в виде бесцветного масла (80 мг, 77%). ЬСМ8: время задержки = 2.237 мин [М+Н] 658.3 (2 мин, РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 30 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/НгО в течение более 2 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 5 мл/мин мониторинг при длине волны 220 нм. ЯМР: 400 МГц Ίΐ (СО;О1)) ч. на млн 3.87 (д, 1 = 12.74 Гц, 1 Н), 4.05-4.15 (м, 1 Н), 4.35 (дд, 1 = 5.93, 1.98 Гц, 1 Н), 4.55 (дд, 1= 13.84, 1.98 Гц, 1 Н), 6.12-6.41 (м, 1 Н), 6.48 (дд, 1= 13.62, 6.15 Гц, 1 Н), 6.72 (д, 1= 7.03 Гц, 2 Н), 6.87-7.24 (м, 9 Н), 7.37-7.51 (м, 1 Н), 7.88-8.04 (м, 2 Н).
Методика 188
(о)иепе = толуол
К раствору (К)-4-фтор-Х-(1-(4-фтор-3 -(винилокси)фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(трифторметил)бензамида (66 мг, 0.10 ммоль) в 0.5 мл толуола добавляют Е122п (1 Х, 0.2 мл, 0.2 ммоль), а затем СН212 (16 мл, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 3 ч. Реакцию гасят путем добавления 1 Х НС1 и водный слой экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают насыщенным раствором ХаНСО3 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии на колонке с силикагелем, используя от 0 до 50% Е1ОАс в гексане в виде элюирующих растворителей и препаративную НРЬС (рЬспотспсх АХ1А Ьипа 75X30 мм, 5 мк колонка, элюируя со 10-90% АСХ/Н2О в течение более 10 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 40 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм), чтобы получить (К)-Х-(1-(3-циклопропокси-4-фторфенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3-(трифторметил)бензамид (пример 305) в виде лиофилата белого цвета (36 мг, 52% выход). ЬСМ8: время задержки = 4.268 мин [М+Н] 672.3 (4 мин, РЬспотспсх Ьипа С18 колонка, 4.6 х 50 мм, элюируя со 10-90% смесью МеОН/Н2О в течение более 4 мин, содержащей 0.1% раствор ТЕА; 4 мл/мин, мониторинг при длине волны 220 нм. ЯМР: 400 МГц 1Н (СЬС13) ч. на млн 0.45-0.73 (м, 4 Н), 3.51-3.59 (м, 1 Н), 3.76 (д, 1= 13.18 Гц, 1 Н), 4.22 (д, 1 = 12.74 Гц, 1 Н), 6.13-6.44 (м, 1 Н), 6.66-6.76 (м, 3 Н), 6.97-7.08 (м, 3 Н), 7.10-7.23 (м, 5 Н), 7.42-7.50 (м, 1 Н), 7.95-8.03 (м, 2 Н).
- 260 015226
Таблица 9
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин? молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
349В ΥΊηηΑ Яр (К)-1-( 1 -(3-фтор-5-( 1,1.2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-( 1,3,4тиадиазол-2-ил)мочевина 4.02 ЬС (1) 553.27 [М+Н]* Методиках 3,4, 5,6 и 10
350 Т |) ян-*% ЧАГа0 яХр Р р (К)-1 -(1 -(З-фтор-5 -(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-(тиазол-2ил)мочевина 4.12 ЕС (1) 552.28 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
351 о' НН—ч 1 Я/Я/Я /7^ θ , V (К)-1 -циклопентил -3-(1-(4фтор-3-метоксифенил)-1-(3фтор-5-(1.1.2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.524 ЕС (1) 567.01 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6и2
352 С1ни—Ζ3 Μ3ν5 Яь Ρ (К)-1 -(1 - (4-хлорфенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 3.803 ЬС (1) 505.37 [М+Н]* Методиках 4,5, 6 и2
353 ϊ ρ ’ιΧ τ-Γ^ уу ЯЯд. Л6~ц ¢) 1 -циклопентил-3-( 1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметил)фенил)этил) мочевина 3.845 ЬС (1) 587.11 [М+Н]+ Методиках 3, 1, 2 и 23
354 Ηό ί<-. инЯЗ Χλ?Λ Др (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-(изоксазол-3ил)мочевина 4.11 ЕС(1) 536.2 [м+нг Методиках 3,4, 5,6 и 10
355 г Д7 Е (К)-1-циклопентил-3-(1 -(4фтор- 3 -гидроксифенил)-1 - (3 фтор-5 - (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.176 ЬС (1) 505.22 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 2и59
- 261 015226
356 ВГ ά г-*\ Е Г$гО о я 1 -(1 -(3-бромфенил)-1 -(3фтор-5- (трифторм етил) фени л) -Ί.фенилэтил)-3- цикло пентилм очевина 4,25 ЕС (4) 549.21 [М+Н]* Методиках 1 и 2
357 В| 1-(3-хлорфенил)-1-(3-фтор- 4.23 БС Методиках 1 и
Г» нгЛн-0 5 -(трифторметил)фенил)-2- (4) 505.26 2
ЧА фенилэтил)-3- [М+Н]*
циклопентилмочевина
г-*у р ,о
358 йч 1-(1-(4-бромфенил)-1-(3- 4.29 ЕС Методиках 1 и
ГАз фтор-5- (4) 549.16 2
V (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3- [М+Н]*
О
циклопентилмочевина
359 ' 1-циклопентил-3-(1 -(3-фтор- 4.21 БС Методиках 1 и
5 -(трифторм етил) фен ил )-2- (4) 2
ОС τΛ-Ό фенил-1-(2- (трифторметокси)фенил)эти 555.21 [М+Н]*
л)мочевина
Е*\ м ^Р
360 1-циклопентил-3-( 1-(3-фтор- 4.40 ЕС Методиках 1 и
Άί^4 ΑΌ 5 -(трифторм етил) фенил) -1 - (4) 2
(4-изопропилфенил)-2- 513.32
V—, фенилэтил)мочевина [М+Н]*
р***\ Р О я
361 о 1-(3-(1Н-пиррол-1- 4.26 ЕС Методиках 1 и
тт ил)фенил)-1 -(З-фтор-5- (4) 536.28 2
ζλ Л-Ό (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3- [М+Н]*
ДА О „Г циклопентилмочевина
362 гч 1 -цимопентил-3-( 1 - 4.40 ЕС Методиках 1 и
ЧА τΌ> ημΆ0 (бифенил-3-ил)-1 -(З-фтор-5- (4) 2
(трмфторметил)фенил)-2- 547.28
СК фенилэтил)мочевина [М+Н]*
\П
Γ-γΎ 4=^
ρ\ я „Г
- 262 015226
363 —------------ г 1 -циклопентил-3-(1-(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенил- 1-(4-(тиофен-3ил)фе нил)этил)мочевина 4.33 ЬС (4) 553.23 [м+нг Методиках 1 и 2
364 ΟΑ,.ο Р 1 -циклопентил-3-( I -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(тиофен-3ял)фенил)этил)мочевина 4.33 IX (4) 553.26 [м+нГ Методиках 1 и 2
365 ΙΑΙ г 1-циклопентил-3-( 1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-1 (4-фторнафталин-1-ил)-2фенилэтил)мочевина 4.29 ЬС (4) 539.27 [М+НГ Методиках 1 и 2
366 >0 Ϊ шт (К)-1 - ни кло пенти л- 3-(1-(3этокси-4-фторфенил)-1-(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фе ни лэтил)мочевина 3.683 ЬС (1) 533.36 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6,2, 59 и 68
рДх^Х,р Р
367 У 1-циклопентил-3-( 1 -(4-фтор3-метилфенил)- 1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина 4.23 ЬС (4) 503.31 [М+НГ Методиках 1 и 2
368 ₽ 1-циклопентил-3-( 1-(3-фтор5-(трифторметил)фенил) - 2фенил-1-(4-(2фенилэтинил)фенил)этил)мо чевина 4.49 ЬС (4) 571.28 [М+НГ Методиках 1 и 2
- 263 015226
369 Ά ρ Ρ 1 -(1 -(4-трет-бутоксифени л) 1-(3-φτορ-5(трифтормеггил)фенил)-2фенилэтил)-3- ци клопентилмочевина 4.29 ЬС (4) 543.34 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
370 Ύ -Ο ι Ίι «нА ЧАк» γο Ρ (К)-1 -(циклопент-З-енил)-З(1-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5- (тр ифторметил)фенил) -2фенилэтил)мочев ина 4.24 ЬС (1) 555.23 [М+Н]+ Методиках 4, 5, би 10
371 ρ г (К)-1 -(1 -(4-фтор-Зметоксифенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочевина 3.39 ЬС (1) 595.63 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 10
Ρ ίίί?|1 АЛД.
372 г > ύ4Λ ρ (К)-1-(1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.391 ЬС (1) 581.15 [м+нг Методиках 3, 4, 5,6 и 10
373 %7® 7 χ> (К)-2-(5-(1-(3циклопентилуреидо)-! -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-2-фторфенокси) уксусная кислота 3.210 ЬС (1) 563.29 [М+нг Методиках 4, 5, 6,2,59,68 и 23
г
- 264 015226
374 (К)-2-(5-(1-(3циклопентилуреидо)-1-(3фтор-5(трифторметил)фени л) -2фенилэтил )-2-фторфен окси)2,2-дифторуксусная кислота 3.131 ЕС (1) 599.27 (М+Н]+ Методиках 4, 5, 6,2,59,68 и 23
X Р Е ΗΝ Ιην^ο X
375 ( (£)-4-(5-(1-(3- 3.068 ЬС Методиках 4, 5,
т циклопентилуреидо)-1-(3- (!) 591.31 6, 2,59,68 и
ГА> фтор-5- (трифторметил)фенил)-2- [М+нг 23
о фенилэтил)-2-
ΑΆ Ιην-Το фторфенокси)бутановая
в кислота
*чА τΥΤ
Аи
Е Р
376 О' (К)-метил-5-(5-( 1 -(3- 3.715 Методиках 4, 5,
(-'То циклопентилуреидо)-1 -(3- ЬС (1) 6,2,59 и 68
фтор-5- 619.33
(тр ифторметил )фенил)-2фенилэтил)-2- [М+Н]+
0> фторфено кси)пе нтаноат
А НЫТ0
ТГГ4!
ли
Р-А/1 Р А
377 0 Р хр 4-(1 -(З-циклопентилуреидо)- 1 -(З-фтор-5- 3.46 ЬС (5) 533.24 Методиках 1 и 2
но'^^гр* (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-2-фторбензойная [М+Н]+
г ζ^^4'ρ кислота
378 1 1 ,»-Ό 1 -цикл опентил-3-( 1 -(3-фтор 4.08 ЕС Методиках 1 и
ΎΊ 4-метоксифенил)- 1-(3-фтор- (4) 2
м 5-(трифторметил)фенил)-2- 519.22
Хп фенилэтил)мочевина [М+НГ
%
ι^-Γ Е
- 265 015226
379 1 ?' АуА Г 1-(1-(3-хлор-4метоксифенв л )-1-(3- фтор-5 (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3- ци кло пентилмоч еви на 4.15 ЬС (4) 535.20 [м+нг Методиках 1 и 2
380 СС г 1 -циклопентил-3-(1 -(3,4диметокси фенил)-1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевмна 3.99 ЕС (4) 531.27 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
381 л ΗΝ—( | щн. уч'— 1 -циклопентил-3-( 1 -(3(дифторметокси)фенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина 4.10 ЬС (4) 537.20 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
382 1 -цпклопе1пил-3-( 1 -(З-фтор-5 -(трифторметия)фенил)-2фенил-1-(3-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)эти л) мочевина 4.15 ЬС (4) 587.17 [М+Н]+ Методиках 1 и 2
383 м 3-(3-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)- 2фенилэтил)фенил)пропановая кислота 4.251 ЕС (4) 554.2 [М+Н]+ Методиках 1, 2, 24 и 23
384 г этил-3-(3-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)пропаноат 4.285 ЕС (4) 571.3 [М+Н]+ Методиках 1, 2 и24
385 этил-4-(3-(1-(3циклопентилуреидо)-1-(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)бутаноат 4.376 ЬС (4) 585.3 [М+Н]* Методиках 1, 2 и 24
- 266 015226
386 УЭу этил-6-(3-(1-(3цикпопентклуреидо)-] -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фе нил)гексаноат 4.536 ЬС (4) 613.4 [М+Н]+ Методиках 1, 2 и 24
87 4-(3-(1-(3циклопентилуреидо)-1-(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)бутановая кислота 4.135 ЬС (4) 557.3 [М+Н]+ Методиках 1, 2, 24 и 23
388 г) 6-(3-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фе ни лэтил)фенил)ге ксановая кислота 4.288 ЬС (4) 585.3 [М+Н]+ Методиках 1, 2, 24 и 23
389 Луу Р ρΤ этил-3-(4-(1-(3циклопентилуреидо)-1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)пропаноат 4.286 ЬС (4) 571.3 [М+Н]+ Методиках 1, 2 и24
390 1 ( о <--\ г *УУ Р этил-4-(4-( 1 -(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)бутаноат 4.391 ЬС (4) 585.3 [м+нр Методиках 1, 2 и24
391 этил-6-(4-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)гексаноат 4.54 ЬС (4) 613.3 [М+Н]+ Методиках 1, 2 и24
392 Л 1 ΗΝ Р 1-((8)-3,3дифторциклопентил)3-((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.456 ЬС (1) 555.27 [М+Н]+ Методиках 4,5, би 12
- 267 015226
393 ΊΪ г Р ----6П--------- л ηνΆ (К)-5-(5-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)- 2фенилэтил)-2фторфенокси)пентановая кислота 3,265 ЬС (1)605,15 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 2,59,68 и 23
А ч. го 1 'т
394 3-(4-(1-(3- 4.045 ЬС Методиках 1, 2,
[ί ιΑ£> циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (4) 543.3 24 и 23
Хм (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенил)пропановая [М+Н]’
τ' ЦХ\х₽ 4 кислота
395 А? 4-(4-(1-(3- 4.098 ЬС Методиках I, 2,
к >| циклопентилуреидо)-1 -(3- (4) 24 и 23
[I фтор-5- 557.2
Т X Д (тр ифторм етил)фенил)-2- [М+Н]+
фенилэтил)фенил (бутановая
кислота
396 >ло 6-(4-(1-(3- 4.275 ЬС Методиках 1,
Ч 11 циклопентилуреидо)-1 -(3- (4) 585.2 24 и 23
фтор-5- [М+Н]+
(трифторметил)фенил)-2-
Л г фенилэтил) фенил)гексановая
кислота
397 (К)-метил-6-(5-( 1 -(3- 3.818 ЬС Методиках 4, 5,
II циклопентилуреидо)-1 -(3- (1) 633.45 6,2,59,68 и
г ά> ни фтор- [М+НГ 23
а 5-(трифторметил)фенил)-2-
фенилэтил)-2-фторфенокси)
Ар Ά гексаноат
А рр
ч и п
г А II
398 р (К)-1-(1-(4-фтор-3- 3.653 ЬС Методиках 3, 4,
\/Ч) (трифторметил)фенил)-1 -(3- (1) 633.14 5,6 и 10
и фтор-5-( 1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+НГ
О феиилэтил)-3-(3,3,3-
А_ \^/ трифторпропил)мочевина
- 268 015226
399 (Κ)-1-(1-(4-φτορ-3- (τρ ифторметил)фенил)-1-(3φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3изопропилмочевина 3.59 ЬС (1) 579.03 [м+нг Методиках 3, 4, 5,6 и 10
400 (Κ)-1-(1-(4-φτορ-3(трифторметил)фенил)-1 -(3φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)- 2 фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.06 ЬС (1)619.64 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
401 г > (К)-1-(1-(4-фтор-3- м его ксифенил)-1 -(3-фтор- 5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочевина 3.39 ЬС (1) 595.63 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
402 г 0 Ρ (К)-1-(1-(4-фтор-3метоксифенил)- 1-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)моч евина 3.4 ЬС (1) 581.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
403 сг /.,ο όίη ην-0ο 0:ό ι 11 ρψ\ΑΡ Ρ (К)-6-(5-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (тр ифторметил)фенил) - 2фенилэтил)-2фторфен окси)гексановая кислота 3.37 ЬС (1) 619.39 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,2,59,68 и 23
404 (К)-1 -(2,2-дифтор-Згцдроксипропил)-3-(1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.82 ЬС (1)563.16 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 25
- 269 015226
405 А0 (К)-1-(1-(4-фтор-3гидроксифенил)- 1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2три фторэтил)моч евина 3.07 ЕС (1)519.14 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 10 и 59
406 (К)-этил-7-(5-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-2-фторфенокси) гетгганоат 4.09 ЬС (1) 661.37 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,2,59 и 68
407 А (К)-7-(5-(1-(3циклопентилуреидо)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-2фторфеяокси)ге птановая кислота 3.48 ЬС (1) 633.21 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6,2,59 68 и 23
408 Ж 1-((К)-3,3дифторциклопентил)-3-((К)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)моче вина 4.011 ЬС (3) 573.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 12
409 1-((8)-3,3- дифторциклопентил)-3-((В.)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.455 ЬС (3) 573.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,би 12
410 4^^ 1 -((18,2К, 35,48)-2,3дигидрокси-4- (гидроксим етил)циклопенти л)-3-((К)-1-(3-фтор-5- (1, 1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1 -(4-фторфеиил)-2фенил этил )мочеви на 3.736 ЬС (3) 599.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
- 270 015226
411 (К). 1-(4,4дифторциклогексил)-3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 4.046 ЬС (3) 585.3 [Μ-Н]’ Методиках 3, 4, 5,6,130 и 12
412 χΑ (К)-метил-6-(2-фтор-5-( 1 -(3фтор-5- (трифторметил )фенил)- 2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уревдо)этил) фенокси)гексаноат 3.69 ЬС (I) 647.11 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 10,59 и 68
413 А г (В)-1-(1-(4-фтор-3-(2гидроксиэтокси)фенил)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.03 IX (1) 563.17 [м+нг Методиках 4, 5, 6,10,59 и 68
414 , /у (К)-6-(2-фтор-5-( З-фтор-5 (три фторм етил)фени л) -2φенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил)фенокси)гексан овал кислота 3.28 ЬС (1) 633.17 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,10,59,68 и 23
415 У у УХУ А° 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-((К)-2оксотетрагидрофуран-3ил)мочевина 553.1 Ь С(1) 553.1 [М+НГ Методиках 3,4, 5,6 и 25
- 271 015226
416 (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-(3-гидрокси-2,2- диметилпропил)мочевина 3.97 ЬС (1) 555.14 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 12
417 У 1 < ЧА ·Α. (К)-1-(1-(3-фтор-5- (трифторметил)фенил)-1 -(4метоксифенил )-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.438 ЬС (1) 515.10. [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и 10
418 А (8)-1-(1-(3-фтор-5- (трифторметил)фенил)-1 -(4метоксифенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.436 ЬС (1) 515.11 [М+Н]+ Методиках 4, 5, би 10
419 ЧфО 1-((8)-3,3дифторциклопентил)3-((К)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.66 ЬС(1) 641.68 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 12
420 (К)-1 -(1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфенил)- 2-фенилэтил)3-(2,2,3,3,3пентафторпропил )мочев и на 4.06 ЕС (1) 601.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
421 Ч-У А (18,ЗК,4К)-метил-3-(3-((К)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фе нилэтил) уреидо)-4гидроксициклопентанкар бок силат 3.87 ЕС (3) 611.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
422 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-((28,38)-4,4,4-трифтор-Згидроксибутан-2ил)мочевина 3,99 ЬС (1) 595.12 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
- 272 015226
423 4½ 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-(1,1,1 -трифторпропан-2ил)мочевина 4.05 ЬС (1) 565.65 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
424 Ν > (К)-1 -циклопропил-3-( 1 -(4фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе ни л)- 2фенилэтил)мочевина 3.46 ЬС (1) 577.03 (М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 10
425 (Ю-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифтор метил) фенил)этил) - 3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.62 ЬС (1) 600.98 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 2 и 9
426 (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметил) фенил)этил)3-(3,3,3- трифтор пропил)моч евина 3.64 ЬС(1) 615.65 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6,2и9
427 л Л' Α гл (8)-1-(1 -(3-бромфенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 4.30 ЬС (4) 549.13 [М+НГ Методиках 4, 5, 6 и 2
428 ~Г~^Т (ЛгА (8)-1-( 1-(3-бромфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 4.23 ЬС (4) 597.15 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6 и 2
429 г <О (8)-1-(1-(3-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3- ци клопентилмочеви на 4.30 ЬС (4) 567.14 [М+Н]* Методиках 62, 5, 6 и 2
- 273 015226
430 (К)-1 -циклопентил-3-( 1 -(4(дифторметокси)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочев ина 4.10 ЬС (4) 585.20 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6и2
431 уу 1 (8)-1 -(1 -(3-бромфенил)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2тр ифторэтил (мочевина 4.21 ЬС (4) 563.07 [М+Н]* Методиках 4, 5, би 12
432 а · (8)-1 -(1 -(3-бромфенил)-1 -(3фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.13 ЬС (4) 611.06 [М+Н]* Методиках 4, 5, би 12
433 (8)-1-(1-(З-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметал)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.19 ЬС (4) 581.04 [М+Н]* Методиках 62, 5,6 и 12
434 тгС^ /У0 (К)-1-(1-(4(дифторметокси)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2тр ифторэтил)мочевина 4.01 ЬС (4) 599.15 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
435 У? (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4изопропилфенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.27 ЬС (4) 575.23 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
436 (К)-1 -(1 -(3-бромфенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 4.30 ЬС (4) 549.13 [м+нГ Методиках 4, 5, би 2
- 274 015226
437 А (К)-1-(1-(3-бромфенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси )фе нил)- 2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 4,22 ЬС (4) 597.12 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6и2
438 (К)-1-(1-(3-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил) фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 4.30 ЬС (4) 567.11 [М+Н]+ Методиках 62, 5,6и2
439 \ (К)-1 -(4-циано-1 -метил-1Нпиразол-5-ил)-3-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.91 ЬС (3) 574.67 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
440 1-(3,3-дифторциклогексил)- 3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 4.048 ЬС (3) 587.4 [м+нг Методиках 3, 4, 5,6, 130 и 12
441 А Αα Σα° (К)-1 -(1 -(З-этокси-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.57 ЬС (1) 547.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 2,9,59 и 68
442 А?о (К)-1-(1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.68 ЬС (1) 561.1 [м+нг Методиках 4,5, 6,2,9,59 и 68
- 275 015226
443 А 1-((К)-1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-((К)-3,3,3трифтор-2гидроксипропил)мочевина 3.81 ЬС (1) 649.66 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6,27,28 и 10
444 А 1-((1г,ЗК)-3-(1,1дифторэтил)циклобутил)-3((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 4.10 ЬС (3) 587.13 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
445 (8)-1-( 1-(3-хлор-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)- 2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.558 ЬС(1) 585.01 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6,2и 9
446 АГ /Л-А 0 (8)-1-(1-(3-хлор-4- фторфенил)-! -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(3,3,3трифторпропил)мочевина 3.593 ЬС (1) 599.04 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6,2 и 9
447 γ А 1-((К)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-((8)-3,3,3трифтор-2гидроксипропил)мочевина 3.445 ЬС (1) 649.1 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6,27,28 и 10
448 1 ,ίυ (К)-1 -циклопентил-3-(1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенял)-1 (4-изопропилфенил)-2фенилэтил)мочевина 4.35 ЬС (4) 561.36 [м+нГ Методики 3,4,5,6 и 2
- 276 015226
449
450
451
452
453
454
(8)-1 -(1-(4-бромфенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилм очевина (8)-1-(1-(3-бром-4фторфенил)-1 -(3 -фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3ци кл опентилмочевина (К)-этил-6-(3-(1-(3циклопентилуреидо)-1 - (3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фен илэтил )фенил)гексаноат (К)-1 -(1 -(4-бромфенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина (К)-1-(1-(3-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3цикл о пентилмоче ви на (5)-1 -(1 -(4-бромфенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил )-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина
4.32 БС Методиках 4, 5, (4) 549.25 би 2 [М+Н]*
4.23 БС Методиках 62, (4) 615.24 3,5,6 и 2 [М+Н]*
4.48 ЕС Методиках 4, 5, (4) 613.43 6, 24 и 2 [М+Н]+
4.33 ЕС Методиках 4, 5, (4)549.21 би 2 [М+Н]*
4.23 ЕС Методиках 62, (4)615.26 3,5,6и2 [М+Н]*
4.22 ЕС Методиках 4, 5, (4) 563.16 би 12 [М+Н]*
- 277 015226
455 А? (8)-1-(1-(3-бром-4- фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4,14 ЬС (4) 629.11 [М+Н]* Методиках 62, 3,5,6 и 12
456 γγ \ Л А (К)-этил-6-(3-( 1 -(З-фтор-5 (тр ифтор м ети л)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреи до)этил )фени л)гексаноат 4,36 ЬС (4) 627,31 [М+НГ Методиках 4, 5, 6, 12 и 22
457 (К)-Этил-7-(3-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил)гептаноат 4.36 ЬС (4) 689.31 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,12 и 22
458 (К)-этил-6-(3-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил )фе ни л) гексаноат 4.29 ЬС (4) 675.31 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,12 и 22
459 ΥΥ Ά' (К)-7-(3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил (фенил (гептано ва я кислота 4.17 ЬС (4) 661.31 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,12,22 и 23
- 278 015226
460 (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-( 1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2- ил) мочевина 4,23 ЕС (1) 619.04 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
461 νδ (К)-1-(3,3дифторциклобутил)-3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.383 ЕС (3) 559.4 [м+нг Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 25
462 (К)-1-(3,3дифторииклобутил)3<1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(3- фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.611 ЕС (3) 627.15 (М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 10
463 1-((К)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-((8)-1,1,1трифтор-З-метилбутан-2ил)мочевина 3.891 ЕС (1) 661.11 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
464 1-((К)-1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -2фенилэтил)-3-((К)-1,1,1трифтор-З-метилбутан-2ил)мочевина 3.885 ЕС (1) 661.12 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 10
465 1-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3(тетрагидрофуран-3ил)мочевина 3.97 ЬС (1) 539.09 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
466 Λα (Ю-этил-7-(2-фтор-5-( 1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2тр ифторэтил)уре идо)этил)фе нил)гептаноат 4.45 ЪС (4) 659.46 [М+Н]+ Методиках 62, 3,5,6, 12 и 22
- 279 015226
467 (К)-метия-6-(2-фтор-5-( 1 -(3фтор-5-(1,1.2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил) фенил) гексаноат 4.24 ЬС (4) 679.45 [М+Н]+ Методиках 62, 3,5,6, 12 и 22
468 (К.)-метил-6-(2-фтор-5-(1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил)гексаноат 4.30 ЕС (4) 631.41 [М+НГ Методиках 62, 5,6,12 и 22
469 Л п< (К)-7-(2-фтор-5-(1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил)гептановая кислота 4.18 ЬС (4) 679.43 [М+НГ Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
470 и (К)-7-(2-фтор-5-(1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил) фенил )ге птанов ая кислота 4.23 ЬС (4) 631.42 [М+НГ Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
471 (К)-6-(2-фтор-5-(1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил)фе нил)гексановая кислота 4.11 ЬС (4) 665.40 [М+НГ Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
- 280 015226
472 (К)-6-(2-фтор-5-(1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-(2,2,2трифторэтил) уреидо)этил)фенил)гексанов ая кислота 4.17 ЬС (4) 617.37 [М+Н]+ Методиках 62, 3, 5, 6, 12, 22 и 23
473 Χγ 1-((В)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-((18,35)-3формилциклобутил)мочевин а 2.01 ЬС (3) 550.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6, 25, 39, 40 и 41
474 Υ > ΙΑ гк А (К)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3-( 1,1,2,2тетрафторэто кси) фенил)этил) -3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.13 ЬС (1) 601.9 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6, 2и9
475 (К)-1-(1-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(трифторметил) фенил)-2-фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.21 ЬС (1) 571.08 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6,2и9
476 1-((К)-1-(4-фтор-3- (трифторметил) фенил) -1 -(3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-((В)-4,4,4трифтор-3- гидроке ибутил) м оч ев и на 3.486 ЬС (1) 663.15 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,27,28 и 10
477 1-((К)-1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)- 2фенилэтил)-3-((8)-4,4,4трифтор-3гидроксибутил)мочевина 3.486 ЬС (1) 663.16 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,27,28 и 25
- 281 015226
478 (Ю-1-(3-амино-2,2дифторрКору 1 )-3-( 1-(3-φτορ5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 1.86 ЬС (2) 562.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 25 и 39
479 1 -(2,2-дифторциклопропил)- 3-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2- фенилэтил )м очевина 2.05 ЬС (2) 545.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 я 25
480 Чм 4 (К)-1 -(2-цианопропан-2-ил)3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.93 ЬС (1) 536.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 25
481 Α° (К)-1 -(1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил) - 3 - (1(трифторметил)циклопропил )мочевина 2.08 ЬС (2) 577.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 30
482 4τ (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4 - фтор фен и л )-2φенилэτил) - 3 - (4,4,4тр ифтор- 2-метилбутан- 2ил)мочевмна 2.16 ЬС (2) 593.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 30
483 Λα ль (К)-1 -(1 -цианоциклопропил )3-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенил этил (мочевина 1.97 ЬС (2) 534.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 30
484 (К)-1 -(1 -(4-бромфенил)-1 -(3фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.68 ЬС (4) 561.1 [М+Н]* Методиках 4, 5, би 12
- 282 015226
485 ψ > (8)-1-(1-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэти л) мочевина 2,16 ЬС (2) 619.2 [м+н]* Методиках 3, 4, 5,6,2и9
486 (8)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил) -1 - (3фтор-5 - гидроксифенил)- 2фенилэтил)-3-(2,2,2три фторэтил)моч евина 2.0 ЕС (2) 519.1 [М+Н]* Методиках 49 и 10
487 (К)-1 -(1 -(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1-(3фтор-5-изопропоксифенил)2-фенилэтил)-3-( 2,2,2трифторэтил)мочевина 2.20 ЕС (2) 561.2 [М+Н]* Методиках 49, 10 и 68
488 л° Ύ (К)-метил-2,2-дифтор-3-(3(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)пропаноат 4.01 ЕС (1) 591.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 46, 25 и 127
489 и (К)-этил-2,2-дифтор-3-(3-( 1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)пропаноат 4.06 ЬС (1) 605.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5 , 6, 46, 25 и 127
- 283 015226
490 эск 'Ά ' (Κ)-1-(1-(3-φτορ-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2м етилпропан- 2-ил)мочевина 2.19 БС (2) 633.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 30
491 Τι А А? (К)-1-(1-(3-фтор-5- (трифторметил)февил)-1 -(4фторфенил)-2-фенилэтил )-3 (1- (трифторметил)циклопропил )мочевина 2.12 БС (2) 529.31 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и 30
492 ιι Ύ Α° ’Ατ’ - Γ 1-((К)-3,3- дифторциклопентил)-3-((К)- 1 -(З-фтор-4-метоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 10.11 ЕС (7) 603 [м+нг Методиках 3, 4, 5,6 и 12
493 (К)-1 -(2-цианоэтил)-3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтип)мочевина 3.075 БС (3) 522.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 25
494 & (К)-3,3,4,4-тетрафтор-14-( 1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пирролидин-1 карбоксамид 3.603 ЕС (3) 595.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 12
495 1- ((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфени л )-2- фе нилэтил)3-((К)-1,1,1 -трифторпропан- 2- ил)мочевина 2.12 БС (2) 565.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и25
- 284 015226
496 Ά Чо (К)-1-(1-(4-фтор-3метоксифенил)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-(1(трифторметил (циклопропил (мочевина 3,50 ЬС (1) 559,3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и 30
497 1-((Ю-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-((К)-4,4,4трифтор-2гидро ксибутил)мочевина 4.271 ЕС (1) 595.27 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,27,28 и 25
498 X' (К)-1-(3,3дифторциклобу тил) 3-(1-(3-фтор-4метоксифенил)- 1-(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2~ фенилэтил)мочевина 9,97 ЬС (7) 589 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 10
499 1-((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-((Я)-1,1,1трифторпропа н- 2ил)мочевина 2.10 ЬС (2) 547.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и 25
500 Ч'* 2,2-дифтор-3-(3-((К)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)бутанамид 2,00 ЬС (2) 590.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,25,46 и 47
501 1-(1-циано-1,1дифторпропан-2-ил)-3-((К)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 2.10 ЕС (2) 572,3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 25,46,47 и 48
- 285 015226
502 А Ά γΑ л л (К)-1-(3,3дифторциклобутил)- 3-(1-(4фтор-3-изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и )фенип)-2фенилэтил)мочевина 3.72 ЬС (1) 617.4 (М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120, 59,68 и 10
503 (К)-1-(1-(4-фтор-3- изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3-(1 (трифторметил)циклопропил) мочевина 3.60 ьс (1) 635.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,59,68 и 30
504 А Ά А А (К)-1 -(1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1-(3фтор-5- (трифтормети л) фенил) - 2фенилэти л )-3-(1(трифторметил)циклопропил) мочевина 3.745 ЬС (1) 587.4 [М+НГ Методиках 4, 5, 6,59,68 и 30
505 Ала АЛ 1-((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3-((К)-1,1,1трифторпропан-2ил)мочевина 2.20 ЬС (2) 575.4 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6,59,68 и 25
506 (К)-1-(2-циано-2,2дифторэтил)-3-( 1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5- (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.96 ЬС (1) 588.2 (М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,25,46,47 и 48
507 г X ХХгЧ ШО ΐ (В)-3,3,4,4-тетрафтор-Ы-( 1(4-фтор-З-метоксифенил)-1 (З-фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-1карбоксамид 3.596 ЬС (3) 577.2 [М+НГ Методиках 4, 5, 6 и 12
- 286 015226
508 τΐΗ (Г К (8)-3-φτορ-Ν-((Κ)-1 -(4-фтор3-метоксифенил)-1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-1 карбоксамид 3.233 ЬС (3) 523.2 [М+НГ Методиках 4, 5, би 12
509 4Г (К)-3,3-ди фтор-Ν-( 1 -(4-фтор3-метоксифенил)-1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-1 карбоксамид 3.403 БС (3) 541.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, би 12
510 я Άι. 'Ύ (К)-2,2-дифтор-3-(3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)-1Ч,1Ч- диметил пропанам ид 3.21 ЕС (1) 604.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6, 25 и 127
511 1-((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фени л)-2фенилэтил)-3-((К)-1,1,1трифторпропан- 2ил)мочевина 3.66 ЕС (I) 623.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,59,68 и 25
512 (К)-1 -(2-циано-2,2дифторэтил)-3-(1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)м очевина 2.26 БС (2) 616.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 59, 68, 46, 25,47 и 48
513 ιι Н(8)-1-(3-хлор-4метоксифенил)-1 -(З-фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-((К)-3,3дифторциклопентил)мочевин а 10.16 Ь С (7) 619 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 12
- 287 015226
514 (К)-метил-1-(3-(1 -(3-φτορ-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)уреидо)циклопро пан екарбоксилат 10.16 Ь С(1) 567.2 [М+Н)+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
515 /аж ημ-Υν-Χ АЬо (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил)3-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)этил) м очевина 10.16 Ь С(3) 579.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,12 и 55
516 (8)-1-(1-(3-хлор-4метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(3,3дифторциклобутил)мочевина 10.16 ЬС (7) 606 ΙΜ+ΗΓ Методиках 3, 4, 5, 6, 116, 117, 118, 119, 120 и 25
517 Οί Λ (К)-3-фтор-5-( 1 -(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-2- 1./Т./О 0 О ψνΐ 1ГЛУ1- 1 _\·»-’ трифторэтил) уреидо)этил)фенил трифторметаисульфонат 2.34 ЬС (2) 651.4 ГАЛл-ИТ*- Методиках 49 и 66
518 (К)-1 -(1 -(4-бромфенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.76 ЬС (4) 611.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 12
519 (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметокси)фенил)этил )-3-(2,2,2- трифторэтил)мочевина 3.79 ЬС (4) 617.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 12
520 (К)-1 -(1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фе нил)-2фенил-1 -(2,2,3,3-тетрафтор2,3- дигидробензо[Ь][ 1,4]диоксин -6-ил)этил)-3-(2,2,2тр ифторэтил)мочев и на 3.88 ЬС (4) 663.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,би 12
- 288 015226
521 (К)-1 -(1 -(4-бромфенил)-1 -(3фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3циклоттентилмочевина 3.87 ЬС (4) 597.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 2
522 (К)-1-циклопентил-3-(1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметокси)фенил)этил )мочевина 3.90 ЬС (4) 603.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 2
523 А (К)-1 -циклопентил-3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенилыфенил-1 -(2,2,3,3-тетрафтор2,3- дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксин -6-ил)этил)мочевина 4.02 ЬС (4) 649.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 2
524 (К)-1 -циклопентил-3-( 1 -(4- (дифторметокси)- 3 метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.68 ЬС (4) 615.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
525 г^~ ХиЛ (8)-1-(1-(4-бромфенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3циклопентилмочевина 3.87 ЬС (4) 597.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 2
526 (8)-1 -циклопентил-3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметокси)фенил)этил )мочевина 3.90 ЬС (4) 603.5 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6 и 2
527 у3 (8)-1 -цикпопентил-3-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1 -(2,2,3,3-тетрафтор- 2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксин -6- ил)этил)мочев ина 4.02 ЬС (4) 649.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и2
- 289 015226
528 (5)-1 - циклопентил-3-( 1 -(4( дифторметокси) - 3 метоксифенил)- 1-(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэто кс и)фенил )-2фенилэтил)мочевина 3,68 БС (4) 615,5 [Μ+ΙΙ]’ Методиках 3, 4, 5,6 и 2
529 5= (К.)-1 -(1 -1'2,2-дифторбензо[ё] [1,3] диоксол-5-ил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-3(2,2,2-трифторэтил)мочевина 3.74 ЕС (4) 613.4 [м+н]* Методиках 3, 4, 5,6и2
530 (К)-1-циклопентил-3-( 1-(2,2дифторбензо[0][1,3] диоксол5-ил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.85 ЕС (4) 599.5 [М+нг Методиках 3, 4, 5,6и2
531 А (8)-1 -циклопентил-3-( 1 -(2,2дифторбеизо[0] [1,3] диоксол5-ил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.85 ЕС (4) 599,5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 2
532 (К)-1-(1-(4-(дифторметокси)- 3-метоксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.59 БС (4) 629.09 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 2
533 аЗъ (К)-1 -(2,2-дифторпропил)-3(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.955 ЕС (3) 547,3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 12
534 тА ААЬ (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфе ни л )-2- фе н и лэти л )-3 пропилмочевина 3.985 ЕС (3) 511,3 [М+Н]* Методиках 3,4, 5,6 и 12
535 (К)-1 -бутил-3-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 4,063 БС (3) 525.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
- 290 015226
536 Ж (К)-1 -аллил-3-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1-(4фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.948 ЬС (3) 509.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 12
537 ΫΑ (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-(проп-2инил)мочевина 3.866 ЬС (3) 507.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 12
538 А этил 3,3,3-трифтор-2-(3-((К)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфе нил)- 2-фенилэтил) уреи до) про паноат 2.15 ЬС (2) 623.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
539 3,3,3-трифтор-2-(3-((К)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфенил)-2-фенилэтил) уреидо)пропанамид 3.04 ЬС (8) 594.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,25, 23 и 47
540 (Ю-2-циано-4,4-дифтор-М((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-1 карбоксамид 3.895 ЬС (3) 566.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6,12 и 48
541 А (25, 48)-2-циано-4-фтор-Ы((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пиррол идин-1 карбоксамид 3.82 ЬС (3) 548.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 12 и 48
542 (8)-2-циано-4,4-дифтор-Ы((К)-1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-1карбоксамид 3.925 ЬС (3) 566.3 [м+нг Методиках 4, 5, 6, 12 и 48
- 291 015226
543 метил-4,4,4-трифтор-3-(3((Ю-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-фенилэтил) уре идо )бутаноат 4.0 ЬС (1) 623.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 25
544 χΧθ (К)-1 -(1 -(4-цианофенил)-1 (3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 1.12 ЬС (9) 558 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,56 и 25
545 (К)-1 -(1 -(цианодифторметил) циклопропил)-3-(1-(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)мочевина 3.44 ЕС (8) 584.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 25, 34, 35, 47 и 48
546 д' V -ν ΗΗΧ ^¾0 (Ю-3,3-дифтор-Ы-( 1 -(4-фтор3-метоксифенил)- 1-(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пиперидин-1 карбоксамид 4.023 1Г (3) 555.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, би 12
547 (К)-4,4-дифтор-N1 -((К)-1 -(4фтор-3-метоксифенил)-1 -(3фтор-5- (тр и фторм етил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-1,2дикарбоксамид 3.901 ЕС (3) 584.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, би 12
548 Ιέ (К)4-(1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.633 ЕС (1) 609.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,10,59 и 68
549 ΜΛλ° (К)-1 -(1-(3-трет-бутокси-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил )-2-фенилэтил)-3-(1(трифторметил)циклопропил )мочевина 3.798 ЕС (1) 649.6 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6, 30, 59 и 108
- 292 015226
550 а (К)-1-(1-(4-фтор-3метоксифени л) -1 -(3 -фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(1(трифторметил)циклопропил (мочевина 3.46 ЬС (1) 607,5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,би 30
551 А (К)-метил-4-(1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил )-2-фенил-1 -(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)этил) бензоат 1.19 ЬС (12)591 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6,25, 56 и 57
552 гА Ар (К)-1-(1-(3- ((циклопропиламино)метил)- 4-фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3-(3,3дифторкиклобутил)мочевина 3.331 ЬС (15) 628 [М+нг Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 116-120, 12, 147 и 148
553 (К)-1 -(1 -(3-( (бутил амино) метил)-4-фторфенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фени лэтил)-3 -(3,3ди фторциклобутил)м оч евин а 3.488 ЬС (15) 644 [М+НГ Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 116-120,12, 147 и 148
554 (К)-1-(3,3дифторциклобутил)3-(1-(4-фтор-3((изобутиламино) метмл)фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2фенилэтил)мочевина 3.458 ЬС (15) 644 [М+НГ Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 116-120,12, 147 и 148
- 293 015226
555 Ύι -'У (К)-1-(3,3дифторцикл обутил) 3-(1-(4-фтор-3- (морфолинометил)фенил)-1- (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)- 2фенилэтил)мочевина 3.636 ЬС (15) 658 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 116-120, 12, 147 и 148
556 ,р г 1 (К)-1 -(циклопент-3-енил)-3(1 -(4-фтор-З-метоксифенил)1-(3-фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)мочевина 4.068 ЬС (3) 517.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, би 12
557 -я У У-х **ϊ р° г ί (Κ)-Ν-( 1-(4-фтор-Зметоксифенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-2,5-дигидро- 1Нпирроле-1 -карбоксамид 3.986 ЬС (3) 503.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 12
558 ЪР (8)-2-бут-3-еноил-4,4дифтор- Ν-((Κ)-1-(4-φτορ-3метоксифенил)- 1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-1 карбоксамид 4.09 ЬС (3) 609.3 [М+Н]* Методика 4, 5, 6 и 12
559 (К)-1-( 1 -(3-фтор-5-( 1,1,2(2тетрафторэтокси)фенил)-1 -(4(гидроксиметил)фенип)-2фенилэтил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 1.78 ЕС (9) 563 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 25,56,57 и 100
560 1-((8)-3,3дифторциклопентил)-3-((К)- 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фени л) -2фенилэтил)мочевина 3.633 ЕС (3) 661.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 12,59 и 68
- 294 015226
561 Л Αχ (Κ)-4,4-Λΐιφτορ-Ν 1 -((К)-1 -(4фтор- 3- изопропоксифенил) 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и)фенил )-2фенилэтил)пирролидин-1,2дикарбоксамид 3.221 ЬС (3) 660.2 (М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6, 12,59 и 68
А А Тл А
». . кА
Таблица 10
Пр. Структура Наименование Время Получают в
Νο. задерж. соответствии со
мин./ способом,
моле к. описанным в:
масса
562 7 , (8)-Ν-( 1-(3,5- 4.120 ЬС Методиках 4, 5, 6
бис(трифторметил)фенил)- (1) и 7
\я=/ 1-(4-фторфенил)-2- 617.97
ккА· ч фенилэтил)-4-фтор-3- [М+Н]+
К Р /? .д (трифторметил)бензамид
АО 7 Ч
ΓΔ~ι>
563 —А р (Κ)-Ν-( 1-(3,5- 4.528 ЬС Методиках 4, 5, 6
(Гу^ бис(трифторметил)фенил)- (1) 617.97 и7
1-(4-фторфенил)-2- [М+Н]+
фенилэтил)-4-фтор-3-
АгА ь (трифторметил)бензамид
/V?
564 А Ν-(1-(3-6ρθΜφβΗππ)-1 -(3- 4.33 ЬС (4) Методиках 1 и 7
/Ч< фтор-5-(трифторметил) 628.12
У аа фенил) -2- фенилэтил)-4- [М+Н]+
и χί нн фтор- 3 - (трифторметил)
Ал г-Т Ах бензамид
565 к ** г Ν-( 1 -(3-хлорфенил)-1 -(3- 4,31 ЬС (4) Методиках 1 и 7
г \^А. фтор-5- 584.15
С1 (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
V фенилэтил)-4-фтор-3-
Г Л НК ЧьАх/ (тр ифторм етил)бензам ид
АХ
V/ ρΆ
- 295 015226
566 Ви ч/^г\ -А ХУ Ц-(1-(4-бромфенил)-1-(3фтор-5-(трифторметил) фенил)-2-фенилэтил)-4фтор- 3-(трифторметил) бензамид 4.37 ЬС (4) 628.10 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
567 V Ν-( 1 -(бифенил-4-ил)-1 -(3- 4.50 ЬС Методиках 1 и 7
π / фтор-5- (4) 626.26
к # (тр ифторметил) фенил) - 2- [М+Н]+
Ю .... / ' фенилэтил)-4-фтор-3-
/ « (три фторметил)бензамид
1 ί ν/Λ
чу рД-’’ Р
568 ₽у 4-φτορ-Ν-( 1-(3-фтор-5- 4.32 ЬС Методиках 1 и 7
ΖΓ+Λ ₽ (трифторметил)фенил)-2- (4) 634.18
ГХ Αν р фенил-1-(2- [м+нг
.ΝΗ (трифторметокси)фенил)
этил)-3-
А/ ЗА Е о (трифторметил)бензамид
569 Х-Р 4-φτορ-Ν-(1-(3-φτορ-5- 4.50 ЬС Методиках 1 и 7
όΑ (трифторметил)фенил)-1 - (4)
7Г\ о (4-изопропилфенил)-2- 592.23
// ? 7-^ Х—е/ ΗΝ—Ζ фенилэтил)-3- [М+Н]+
о (трифторметил)бензамид
,ΎΤ АЛ
₽Ά—р
570 о А Ν-( 1 -(3-( 1 Н-пиррол-1 - 4.34 ЬС Методиках 1 и 7
ΊΓ ил)фенил)-1-(3- фтор-5 - (4) 615.24
ιΑι ~С У”1' (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]+
Г 1н/ х=/ фенилэтил)-4-фтор-3-
/=\ (трифторметил)бензамид
е-\ Ό
571 О Г Ρ Ν-( 1 -(бифенил-3-ил)-1 -(3- 4.48 ЬС Методиках 1 и 7
/у-Ϊ—ρ фтор-5- (4)
А (трифторметил)фенил)-2- 626.25
λ Я NN— < фенилэтил)-4-фтор-3- [М+Н]+
Άρ ν Р—Т* г .. (трифторметил)бензамид
- 296 015226
5Ί2 \ Λ А 17 Е я р О ΗΝ—/ / ° ко 4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зметилфенил)-1 -(З-фтор-5(трифтормети л) фенил) - 2фенилэтил)-3(трифторметил)бензам ид 4.33 ЬС (4) 582.22 [М+Н]+ Методиках I и 7
573 ίχΛ эуо Р 4-φτορ-Ν-(1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1 -(4-(тиофен-3ил)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамид 4.41 ЬС (4) 632.16 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
574 ~п т А К> Р 4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил- 1-(3-(тиофен-3ил)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамвд 4,43 ЬС (4) 632.18 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
575 % V О г 4-φτορ-Ν-(1 -(З-фтор-5(трифторм етил)фенил)-2фенил-1-(4-(2фенилэтинил)фенил)этил)3 - (трифторм етил)бензамид 4.59 ЬС (4) 650.20 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
576 п ък Ά НН 4-φτορ-Ν-( 1-(3-фтор-5(трифторметил)феиил)-1 (4-фторнафталин-1 -ил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.40 ЬС (4) 618.20 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
р_О Е’**' о
577 00 '~Ч \^Р Р О; о Ν-( 1 -(2-хлорфенил)-1 -(3фтор-5-(трифторметил) фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3-(трифторметил) бензамид 4.33 ЬС (4) 584.19 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
- 297 015226
578 ν Ρ-4-* Ε Ρ Ε Ε 'Υ/ ч/ ° Ν-( 1 -(4-третбутоксифенил)-1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил) -4- фтор-3(трифторметил)бензам ид 4.40 ЬС (4) 622.28 [М+Н]* Методиках 1 и 7
579 I I (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3- 3.833 ЬС Методиках 3, 4, 5,
ιί Ά метоксифенил)-1 -(3-фтор- (1) 646.14 6и7
II I 5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси) фенил)-2- [М+Н]+
и ΗΜ фенилэтил)-3-
(трифторметил)бензамид
Ε 4
А Ε Γ 4. II
580 .Μ, , Α,Ρ 4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-4- 4.20 ЬС Методиках 1 и 7
ο 1 у / метоксифенил)-1 -(3-фтор- (4) 598.10
НЯ* Ο 5-(трифторметил)фенил)-2- фенилэтил)-3- [М+Н]+
ύ
0 (тр ифторм етил)бензам ид
17 -ΖΑ
ρ Ρ
581 а Ν-(1-(3-χπορ-4- 4.26 ЬС Методиках 1 и 7
/ СГ ΡΑΖ метоксифенил)-1 -(3-фтор- (4) 614.07
0 / У 5-(трифторметил)фенил)-2- [М+Н]+
Ο и фенилэтил)-4-фтор-3-
Рч. 7 о (трифторметил)бензамид
χτ Ό
Ε—|—Ε Ε
582 / А У ί Ν-( 1-(3,4- 4.15 ЬС Методиках 1 и 7
< Ггк диметоксифенил)-1 -(3- (4) 610.13
Ци И * фтор-5- [М+Н]+
мН 0 (трифторметил) фенил)-2-
А фени лэтил)-4- фтор-3 -
(трифторметил)бензамид
583 А л ₽ N-(1 -(З-(дифторметокси) 4.21 ЬС Методиках 1 и 7
фенил)-1 -(З-фтор-5- (4) 616.10
V (тр ифторм етил)фени л)- 2- [М+Н]+
А фенилэтил)-4-фтор-3-
Ш ππ с> ГЧ (трифторметил)бензамид
Γ~Α
- 298 015226
584 Ό 4-φτορ-Ν-( 1 -(3-φτορ-5(трифторметпп)фенил)-2фенил-1-(3-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил) -3 - (трифторм етил) бензамид 3.95ЬС (4) 666.13 [М+Н]+ Методиках 1 и 7
585 ΑΧ у<ъ (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3метоксифенил)-1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бенз амид 3.92 ЬС (1) 580.1 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и7
586 (Κ)-Ν-( 1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.84 ЬС (1) 598.15 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
587 (Ю-метил-5-(2-фтор-5-(1(4-фтор-З(трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил) фенокси)пентаноат 3.95 ЬС (1) 746.12 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
588 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(2-гидроксиэтокси)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.48 ЬС(1) 676.10 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
- 299 015226
589 В (К)-5-(2-фтор-5-(1-(4-фтор- 3- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе нил)-2фенилэтил) фенокси)пентановая кислота 3,59 ЕС (1) 732.08 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59,68 и 23
590 ж (К)-этил-2.2-Д11фтор-2-(2фтор-5-( 1 -(4-фтор-З(трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)фенокси)ацетат 3.92 ЕС (1) 754.30 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
591 УН (Ю-4,4,4-трифтор-1Ч-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфевил)-2ф^НИЛЭТИЛ ) буГаНлМ ИД 3.60 ЕС (1) 550.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 128
592 Ужо (Κ)-Ν-( 1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфевил)-2фенилэтил)-4-метокси-3(трифторметил)бензамид 3.81 ЕС (1) 628.21 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
593 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3метоксибензамид 3.68 БС(1) 578.12 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
594 (Κ)-5,5,5-τρκφτορ-Ν-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пентанамид 3.65 ЕС (1) 564.09 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 128
- 300 015226
595 А? (Κ)-Ν-( 1 -(3-φτορ-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)- 2 фенилэтил)-1 -метил-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид 4.01 ЬС (4) 602.17 [М+Н]- Методиках 3, 4, 5, би 127
596 Λ 4,4,4-трифтор-14-((К)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфенил)- 2фенилэтил)-3м етилбутанам ид 4.14 ЬС (4) 564.21 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 127
597 Λ (Κ)-Ν-(1-(3-φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-5-метил-2(трифторметил)фуран-Зкарбоксамид 4.12ЬС(4) 602.17 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 127
598 Λ (Β)-3,3,3-τρΗφτορ-Ν-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 3.99 ЬС (4) 535.21 [м+нГ Методиках 3, 4, 5, би 127
599 (Κ)-Ν-(1-(3-φτορ-5-(1, 1, 2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-метил-5(трифторметил)оксазол-4карбоксамид 4.15 ЬС (4) 603.14 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, би 127
600 (Κ)-4,4,4-τρπφτορ-Ν-( 1 -(4фтор-З-(трифторметил) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бутанамид 3.751 ЬС (1) 617.96 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 128
601 (Κ)-Ν-( 1-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -2фенилэтил)-4метил оксазол-5 карбоксамид 3.513 ЬС(1) 603.69 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 128
602 Λ (К)-2-хлор-Ы-( 1 -(4-фторЗ-(трифторметил)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-6метил изоникотинамид 3.836 ЬС (1) 647.69 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 128
- 301 015226
603 -¾ ГО (Κ)-3,3,3-τρΗφτορ-Ν-(1-(3фтор-5-(1,1.2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметил)фенил(этил ) пропанами д 3.61 ЬС (1) 586.67 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 128
604 ΎΆ (К)-2-хлор-Г4-(1 -(З-фтор-5- 3.72 ЕС (1) Методиках 3, 4, 5,
Ιψ (1,1.2,2- 629.70 би 128
’ΐί 4 ^*Γ тетрафторэтокси)фенил)-2- фенил-1-(4- [М+Н]*
1 'ϊ ^Ί (трифторметил)фе ни л )этил
ί А А ) -6-метил изоникотинамид
Ϋ чЛ.
605 (5>)-1Ч-(1-(3-бромфенил)-1 - 4.41 БС (4) Методиках 4, 5, 6
/4- (З-фтор-5- 628.08 и7
\==/ (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
|Γί фенилэтип)-4-фтор-3-
'π О (трифторметил)бензамид
\ Λ
606 (8)-К1-(1-(3-бромфенил)-1- 4.32 БС (4) Методиках 3, 4, 5,
гу Ζ—, (3-фтор-5-(1,1,2,2- 676.06 6и7
у/ теграфторэтокси)фенил)-2- [М+Н]*
Α, фенилэтил)-4-фтор-3-
Μ ’ (трифторметил)бензамид
Уч
ιϊ
N *
607 (8)-Ν-(1-(3-6ροΜ-4- 4.43 БС (4) Методиках 62, 5, 6
А- У фторфенил)-1 -(З-фтор-5- 646.05 и7
(трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
Ύί фенилэтил)-4-фтор-3-
и ГС (трифторметил)бензамид
608 (Β)-Ν-(1-(4- 4.22 БС (4) Методиках 3, 4, 5,
ί\ (дифторм етокси)фенил)-1 - 664.14 6и7
\=у (3-фтор-5-(1,1,2,2- [М+Н]*
7 Ύ 'Хч тетрафторэтокси)фенил)-2-
1 ¢. мЛ фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид
1 ХХ
- 302 015226
609 А (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(3-φτορ-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-1-(4изопропилфенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.47 ЬС (4) 640.20 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
610 (К)-1Ч-(1-(3-этокси-4фторфенил)-! -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-З-(трифторметил) бензамид 3.606 ЕС (1) 660.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
611 (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3(трифторметил)фенил)-!(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4морфолинобензамид 3.66 ЕС (1) 683.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 128
612 (Κ)-4,4,4-τρΗφτορ-Ν-( 1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)- 2фенил-1-(4- (трифторметил)фенил)этил )бутанамид 3.455 ЬС(1) 600.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 128
613 (К)-5,5,5-трифтор-Ы-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1-(4- (трифторметил)фенил)этил )пентанамид 3.773 ЬС (1) 614.66 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, би 128
614 (8)-Ν-(1-(3-χπορ-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-5,5,5трифторпентан амид 3.76 ЕС (1) 598.05 [м+нГ Методиках 3, 4, 5, би 128
- 303 015226
615 > θ (8)-Ν-(1-(3-χΛορ-4фторфенил)-1 -(3-φτορ-5(1,1,2,2- тетрафторэто кси) фе ни л)-2 фе нилэтил)-4,4,4трифторбутанамид 3.73 ЬС (1) 587,04 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, би 128
616 γ .. (8)-Ν-( 1 -(4-бромфенил)-1 - 4.44 ЬС (4) Методиках 4, 5, 6
<ΓΗ' (З-фтор-5- 628,19 и7
\=χ/ X (трифторметил)фенил) - 2- [М+Н]*
Υ1 τ Λ фенилэтил)-4-фтор-3-
кА/ ис Υ) (трифторметил)бензамид
617 (8)-ЕЬ(1-(3-бром-4- 4,33 ЬС Методиках 62, 3,
/Λγ фторфенил)-1-(3-фтор-5- (4) 694,21 5,6и7
\==/ χ (1,1,2,2- [М+Н]*
Υί г тетрафторэтокси)фенил)-2-
\· фенилэтил)-4-фтор-3-
1Γ^ Υ> (трифторметил)бензамид
ΙΟ
618 (К)-4,4,4-трифтор-Ы-( 1 -(4- 3.628 ЬС Методиках 4, 5, 6
фтор-3-метокси фени л)-1 - (1) и 128
11 г (З-фтор-5- 532.15
ΥγΥ/ (трифторм еггил)фенил)- 2- [М+Н]*
V / \ Υ фенилэтил)бутанамид
/V/
619 Κ. \ (5)-Ы-(1-(3-хлор-4- 10.93 ЬС Методиках 3, 4, 5,
метоксифенил)-1 -(3-фтор- (7) 662.0 6 и 7
Γϋ 5-(1,1,2,2- [М+Н]*
тетрафторэтокси)фенил)-2-
фенилэтил)-4-фтор-3-
νν (трифторметил)бензамид
γυ Ο
620 (Κ)-Ν-( 1 -(4-бромфенил)-1- 4.43 ЬС Методиках 4, 5, 6
Υγ (З-фтор-5- (4) 628,30 и7
\=ι/ X (трифторметил)фенил)-2- [М+Н]*
Υ> г фенилэтил)-4-фтор-3-
υγ (трифторметил )бензам ид
νό Ρ
- 304 015226
621 (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3- изо пропоксифенил)-1 -(3φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и)фе ни л) - 2фенилэтил)-3(трифторметил)бензам ид 4.00 ЕС (1) 656.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
622 (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.10 ЬС (1) 608.4 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
623 το (Н)-4,4,4-трифтор-Ы-( 1-(4фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5(трифторметнл)фенил)-2фенилэтил)бутанамид 3.85 ЬС (1) 560.2 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 128,59 и 68
624 (Κ)-Ν-(1-(3(циклопентилокси)-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокс и)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 4.24 ЬС (1) 700.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
625 ΑΧ (К)-Ы-(1-(4-фтор-3метоксифенил)- 1-(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пиразоло[1,5а]пиридин-4-карбоксамид 2.12 ЬС (1) 552.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и 127
626 || (Κ)-Ν-(1-(3(циклогексилметокси)-4фторфенил)-1-(З-фтор-5 (1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3-(трифтортэтил) бензамид 4.51 ЬС (1) 729.3 [М+Н)* Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
- 305 015226
627 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-φτορ-3изобутоксифенил)-1 -(3φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.23 ЕС (1) 688.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
628 (Κ)-2-φτορ-5-( 1-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)фенилпропиона т 3.905 ЕС (1) 688.4 [М+Н]4 Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
629 // Ύί ν*’ ,αγ (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(2,2,2трифторэтокси)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3- (тр ифторм етил)бензам и д 3.95 ЕС (1) 714.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
630 'Ύη /фо (Κ)-Ν-(1-(3- (циклопропилметокси)-4фторфенил)-1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)-4фтор-3 - (трифторметил) бензамид 4.04 ЕС (1> 686.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
631 φ (Κ)-Ν-( 1-(4-фтор-3метоксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифтормети л)бензам ид 3.88 БС (1) 628.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
632 φ (К)-2-фтор-5-( 1 -(З-фтор-5(трифторметил) фенил) -2фенил- 1-(3-(трифторметил) бензам и до )эти л) фе и и л диметилкарбамат 2.21 БС (2) 637.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
- 306 015226
633 и и ηΧΌ Ηγ' (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-4метоксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 645.487 Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
634 Ν-((Κ)- 1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-3-гидрокси-3 фенилпропан амид 4.28 ЬС (11) 574.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,60 и 23
635 юЧ (К)-4,4,4-грифтор-51-( 1 -(4фтор-3-метоксифенил)-1 (3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бутанамид 3.56 ЬС (1) 580.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 128
636 г , , ίΡΊ-Λ-ώτπη-Ν-ί 1 -С4-<Ьтпп-3' т - Г ~ ’ X ~ X · Т ’Г ’ (З-гидрокси-2,2диметиппропокси)фенип)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.833 ЬС (1) 718.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
637 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зпропоксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.08 ЬС(1) 674.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
638 хи ТЛО ИЗО (Κ)-Ν-(1-(3- (цианометокси)-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 4.24 ЬС (1) 605.2 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
- 307 015226
639 А (К)-этил 2-(2-фтор-5-(1-(3фтор-5-(трифторметил) фенил)-2-фенил-1 -(3(трифторметил)бензамидо) этил)фенокси)-2метилпропаноат 4.44 ЬС (1) 680.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
640 ά ы υιΑ > (К)-2-фтор-5-(1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенил-1 -(З-(трифторметил) бензами до )эти л )фени л изопропилкарбамат 2.20 ЬС (2) 651.3 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
641 \ А Аа (К)-2-фтор-5-( 1 -(З-фтор-5(трифторм етил)фе ни л )-2фенил-1-(3(трифторметил)бензамидо) этил)фенилэтилкарбамат 2.15 ЬС (2) 637.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
642 А а Ν-((1Κ)-1-(3-(1цианоэтокси)-4фторфенил)-1-(3-фтор-5(трифторметал)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 2.18 ЬС (2) 619.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
643 ЛА (К)-3-циано-Ы-( 1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)бензамид 2.07 ЬС (2) 555.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
644 (Κ)-Ν-( 1 -(З-этокси-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3,91 ЬС(1) 642.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
- 308 015226
645 5.Р4 (К)-2-(2-фтор-5-(1-(3-фтор- 5-(трифторметил)фенил)-2фенил-1-(3- (трифторметил)бензамидо) этил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2.23 БС (2) 652.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 7,59,68 и 23
646 в метил-2-(2-фтор-5-((Ю-1 (З-фтор-5- (трифтор метил) феншО-ЗфенилЧЧЗ(трифторметил)бензамидо) этил)фенокси)пропаноат 2.24 ЕС (2) 652.4 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
647 (Κ)-4,4,4-τρΗφτορ-Ν-(1 -(4фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бутанамид 3.79 ЕС (1) 608.4 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, 6,59,68 и 128
648 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зизобутилфенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3- (тр ифторм ети л )бензами д 4.54 БС (4) 672.40 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5,6, 122 и 7
649 А (К)-2-циано-М-( 1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)бензамид 2.14 БС (2) 577.4 [М+Ыа]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
650 А (К)-2,2,3,3,З-пентафтор-Ν(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 2.11 ЕС (2) 409.2 [М-амид] Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114 и 115
- 309 015226
651 А (В)-2,2,3,3,3-пентафтор-И(1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 2.15 ЬС (2) отсутств. ионизируе мый пик Методиках 4, 5, 6 и 115
652 (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3-(1ги дрокси- 2-метилпропан- 2илокси)фенил)-1 -(З-фтор-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензам ид 2.33 ЬС (2) 660.5 [Μ+Νβ]* Методиках 4, 5, 6, 7,59 и 68
653 А А (8)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.35 ЬС (4) 674.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
654 (8)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зметоксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэто кси) фенил)- 2фенилэтил)-3- (трифтор м етил)бензам и д 4.21 ЬС (1) 645.14 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
655 Ль (5)-4-φτορ-Ν-(1-(4-фтор-Згидроксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 4.06 ЬС (1) 632.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7и59
656 Аь (Κ)-3-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зметоксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -2фенилэтил )бензами д 3.63 ьс (1) 578.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
- 310 015226
657 (Κ)-Ν-(Ι-(4-φτορ-3метоксифенил)-1 -(3-φτορ5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3- (трифторметокси)бензамид 3.87 ЬС (1) 644.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
658 (К)-3,4-дифтор-Я-( 1-(4фтор-3-метоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензамид 3.701 ЕС (1) 596.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
659 X' (Κ)-3-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил )-2фе я и л эти л)бе нз ами д 3.85 ЬС (1) 606.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7.59 и 68
660 λ ό мА0 (Κ)-Ν-(1-(4-φτορ-3- изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметокси)бензамид 4.06 ЬС (1) 672.6 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
661 А (К)-3,4-дифтор-Я-( 1 -(4фтор-3изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензамид 3.91 ЕС (1) 624.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
662 Μ (Κ)3-φτορ-Ν-(1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1.1,2,2тетрафторэто кс и) фе и и л) - 2 φенилэτил)-5(трифторметил)бензамид 4.08 ЬС (1) 674.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59 и 68
- 311 015226
663 О \=г° Ύ К-(1-(3-циано-4фторфенил)- 1-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокс и)фенил)- 2 фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 2,335 ЬС (2) 641,3 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5,6,7 и 56
664 А А0 (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4-φτορ-3(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.30 ЬС (1) 684.46 [М+ЭКВ,- Методиках 3, 4, 5, 6и7
665 А Ζ иЛ, (8 )-2,2,3,3,З-пентафтор-Ν(1-(4-фтор-3- изо пропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил )-2фенилэтил)пропан амид 2.14ЬС (2) отсутс ТВ. Ионизируе мый пик Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114 и 115
666 (8)-2,2,3,3,З-пентафтор-Ν(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфеннл)-2 фенилэтил)пропанамид 2.14ЬС (2) отсутс ТВ. Ионизируе мый пик Методиках 3, 4, 5, би 115
667 γ А ιΐ гХ νψ<· А (Ю-4-φτορ-Ν-ί 1 -(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1 (З-фтор-5-гидроксифенил)2-фенилэтил)-3(трифтормети л)бензам ид 2.19 ЬС (2) 584,4 [М+Н]+ Методиках 49 и 7
668 γ А тгА А (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1 (З-фтор-5изопропоксифенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 2.34 ЬС (2) 626,5 (М+Н]+ Методиках 49, 7 и 68
- 312 015226
669 аХ (К)-метил-2-(3-фтор-5-( 1 (4-фтор-З -(трифторметил) бензамидо)-1 -(4-фтор-З(трифторметил)фенил) -2фенилэтил)феиокси)-2метилпропаноат 2,26 ЬС (2) 684.6 (М+Н]4 Методиках 49, 7 и 68
670 Ар (Е)-2-(3-фтор-5-( 1 -(4-фтор3- (трифторм етил )бе нзамидо) -1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)фенокси)-2метилпропановая кислота 2,25 ЬС (2) 670.6 [М+Н]+ Методиках 49, 7, 68 и 23
671 8-а (Κ)-Ν-( 1 -(4-бромфенил)-1 (3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)- 2фенилэти л) -4- фтор- 3(трифторметил )бензам и д 4.13 ЬС (4) 676.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
672 0Ч1 Ааа гА А (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенил-1 -(4- / 1 |Ч <> А т Λ НХг атА т> \ А А ϊττι тт \ \ χ^ρχιψ х υραην ι νΑνχι/ψνιχιχ,Μ/ этил)-3- (трифторм етил)бензамид 4.13 ЬС (4) 682.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
673 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил )-2-фенил-1 -(2,2,3,3тетрафтор-2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4]диокс ин-6- ил)этил)-3(трифторметил)бензамид А Методиках 3, 4, 5, 6 и 7
674 А? (Κ)-Ν-(1-(4- (дифторметокси)-Зметоксифенил)-1 -(3-фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 3.95 ЬС (4) 694.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 7
675 (Κ)-Ν-( 1-(2,2дифторбензо[с1] [ 1,3]диоксо л-5-ил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил )-2фенилэтил)-4- фтор-3(трифторметил (бензамид 4.10ЬС(4) 678.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
- 313 015226
676 % А0 (Н)-метил-2-фтор-5-( 1 -(4фтор-З-(трифторметил) бензамидо)-1 -(З-фтор-5(1,1,2.2-тетрафторэтокси) фенил) -2- фенилэтил) бензилкарбамат 10,26 ЕС (7) 703.1 [М+Н]* Методиках 3, 62, 63,7,64 и 82
677 У мА0 (Κ)-Ν-( 1 -(3-цикл обутокси4-фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фени л)- 2фенилэтил)-4-фтор-3(трифтормети л )бензам ид 4.12 ЬС (1) 686.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
678 ΧΌ мА N-((1 К)-1-(3-((2,2дифторциклопропил) метокси)-4-фторфенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2гЬриы ΤΤΊΤΤΓΠ ЯД-Атл-П- ' ψ«ν|/ _ (трифторметил)бензамид 3.94 ЬС (1) 722.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
679 (Κ)-5-φτορ-Ν-(1-(3-φτορ-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфен и л)- 2 фени лэтил)пиколинам ид 4,13 ЬС (I) 549 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и71
680 метил-2-фтор-5-(1-(4-фтор- 3- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил) бензоат 2.38 БС (9) 674 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6,7,56 и 57
681 ПУ (Β)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Знеопентилфенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.60 ЬС (4) 686.43 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6,122 и 7
- 314 015226
682 -ν 4 · (28, 48)-4-φτορ-Ν-((Κ)-1- (4-фтор-З-метоксифенил)1-(3-φτορ-5- (трифторметил)фенил)-2- фенилэтил) пирр оли дин-2карбоксамид 3.94 ЬС (3) 523.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 71 и 39
683 ’ΌΡγί Ρ (8)-трет-бутил-4,4-дифтор2-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтилкарбамоил) пирролидин-1 -карбоксилат 4.218 ЬС (3) 659.4 [М+Н]+ . Методиках 3, 4, 5, 6и71
684 Λ ά* У|1 Уч > νγ (Κ)-Ν-(1-(3((диметиламино)метил)-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе ни л)-2фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 4.48 ЬС (1) 632.4 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57, 100 и 102
685 Уъ (5)-4,4-дифтор-ЕЧ(К)-1 -(4фтор-3-метоксифенил)-1 (З-фтор-5- (трифтортэтЬ.ил)фенил)-2фенилэтил)пирролидин-2карбоксамид 4.008 ЬС (3) 541.2 [м+нГ Методиках 4, 5, 6, 71 и 39
686 Рь (8)-4,4-№φτορ-Ν-((Κ)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 - (4-фторфенил)-2фенилэтил)пирролидин-2карбоксамид 3.963 ЬС (3) 559.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6, 71 и 39
- 315 015226
687 /“ 2-фтор-5-( 1 -(4-фтор-З(трифторметил)беизамидо) -1-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-Ыметилбензамид 2.28 ЕС (9) 673 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 56,57,23 и 103
688 2-фтор-5-( 1 -(4-фтор-З(трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-14,Ыдиметилбензамид 4.213 ЕС (11) 687 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,56,57,23 и 103
689 А (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(3~фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1(4-(гидроксиметил)фенил)2-фенилэтил)-3(трифторметил )бензам ид 1.90 ЕС (12) 628 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,56,57 и 100
690 метил-2-фтор-5-(1-(4-фтор- 3- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил) бензоат 2.353 ЕС (2) 674.0 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6,56 и 57
691 А (К)-2-циано-ГЬ( 1 -(3-фтор5-(трифторметил)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил) ацетамид 2.163 ЕС (1) 654.3 [М+Н]+ Методиках 4, 5, 6 и 127
692 д° 4,4,4-τρΗφτορ-Ν-((Κ)-1 -(4фтор-3-метоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтип)-3метилбутанамид 3.67 ЕС (1) 594.3 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, би 128
- 316 015226
693 Чу (Ю-4,4,4-трифтор-М-( 1-(4фтор-3-метоксифенил)-1 (З-фтор-5- (трифторметил) фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бутанамид 4,09 ЕС (1) 600,0 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 128
694 Чу (К)-2,4-дифтор-Ы-(1-(4фтор-3-метоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси (фенил )-2фенилэтил)бензамид 3.67 ЬС (1) 596.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
695 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-Зм етоксифе нил)-1 -(3 -фтор5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фени л)- 2фенилэтил)бензамид 3.61 ЬС (1) 578.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6и7
696 А 0 др (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензамид 3.836 ЬС (1) 606.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59 и 68
697 .В (К)-2,4-дифтор-М-(1 -(4фтор-3изопропоксифенил)- 1-(З-фтор-5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензамид 3.91 ЬС (1) 624.5 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 128,59 и 68
- 317 015226
698 Λ (Κ)-4,4,4-τρίΐφτορ-Ν-( 1 -(4φτορ-3изопропоксифенил)1-(3-φτορ-5(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3(трифтормегил)бутанамид 4.05 ЬС ¢1) 628.5 [М+нг Методиках 4, 5, 6, 128,59 и 68
699 4,4,4-τρπφτορ-Ν-((Β)-1 -(4φτορ-3изопропоксифенил)1-(3-φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2фенилэтил)-3м етилбутанам ид 3.911 ЬС (1) 622.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 128,59 и 68
700 (8)-4-φτορ-Ν-(1 -(4-фтор-З(трифторметокси)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 4.36 ЬС (4) 700.32 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5,6и7
701 ж (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(трифторметокси) фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3- (трифторм етил )бензам ид 4.36 ЬС (4) 700.26 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5,6и7
702 2-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенил этиламино )-2-оксо-1фенилэтилацетат 4.05 ЬС (1) 602.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6и7
703 Ά? Ν-((Κ)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)-2-гидрокси-2фенилацетамид 3.82 ЬС(1) 560.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7 и 23
- 318 015226
704 (Κ)-Ν-( 1 -(4-(бромметил) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси) фенил)- 2 фен илэтил )-4-фтор-3(трифторм етил)бе нзам ид 1,77 ЕС (9) 602,3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,56,57,100 и 32
705 А ΑρΌ (Κ)-Ν-( 1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфенил)-2фенилэтил)-3- гидрокс ипикол инам ид 2,22 ЬС (2) 547,4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6 и 71
706 (Κ)-Ν-(1-(4- ((диметиламино)метил)фен ил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 0.89 ЕС (12) 655 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 56, 57, 100 и 102
707 ΥΥ· 2-амино-4,4,4-трифтор-Н ((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил )бутанам ид 3.1 ЕС (1) 565,2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,139, 140 и 141
708 2- (2-фтор-5-((К)-1 -(4-фтор- 3- (трифторметил)бензамидо) -1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэт!ау1) фенокси)пропановая кислота 3,51 ЕС (1) 704,5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59,68 и 23
709 00 ϊν 4- φτορ-Ν- {(1 К)-1 -(4-фтор3-( 1 -гидроксипропан-2илокси)фенил)-1 -(3-фтор- 5- (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.588 1X2 (1) 690,6 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7, 59, 68, 23 и 100
710 \ 0 'Ύ] Ο Αο мА (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4-φτορ-3- (винилокси)фенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.948 ЬС (1) 658,2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 106
- 319 015226
711 А [ Ца \ 1 г Аг 1 г Ύ А (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(проп-1 -ен-2илокси)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кс и )фе нил )-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензам ид 4,053 (1) 6' [М+Н]* ЬС 72.3 Методиках 3, 4, 5, 6,7,59 и 68
712 трет-бутил-1,1,1 -трифтор- 3.7 Методиках 3, 4, 5,
4-((К)-1-(4-фтор-З- ЬС (1) би 128
метоксифенил)-1 -(3-фтор- 695.3
Ύί 5-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) [М+Н]*
го фенил)-2фенилэтиламино)-
а 4-оксобутан-2- илкарбамат
713 г 3-амин0-4,4,4-трифтор-Ы- 2.518 ЕС Методиках 3, 4, 5,
А А ((К)-1-(4-фтор-З- (О 6, 128 и 39
ΤΊ г X. 1 метоксифенил)-1 -(3-фтор- 595,5
Άη 5-(1,1,2,2- [М+Н]*
АГ А тетрафторэтокс и)фенил)-2-
г А фенилэтил)бу танам ид
714 У (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З- 8.099 ЕС Методиках 3, 62,
((изопролиламино)метил) (7) 687 5, 6, 146, 7, 147 и
[1 фенил)-1 -(З-фтор-5- [М+Н]* 148
(1,1,2,2-
А тетрафторэтокси)фенил)-2-
и п Ά фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид
г' ц Ϊ1 А
II г г
715 А 1 (Κ)-Ν-(1-(3- 3.656 1Г Методиках 3, 62,
] ((циклопропил амино )метил (15) 685 5, 6, 146, 7, 147 и
4 ( )-4-фторфенил)-1-(3-фтор- [М+Н] 148
О А 5-(1,1,2,2- тетрафгорэтокси)фенил)-2-
^0 фенилэтил) -4-фтор-З-
ЧА чь Ύ (трифторметил) бензамид
11 1
г 1 1 г л
- 320 015226
716 А (Κ)-Ν-(1-(3-((бутил амино) метил )-4-фторфенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 3.723 ЬС (15) 701 [м+нг Методиках 3, 62,5, 6, 146,7, 147 и 148
717 л (К)-4-фтор-Ы-(1-(4-фтор-3((изобутилам ино)мети л) фенил)-1 -(З-фтор-5 - (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.725 ЬС (15) 701 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 и 148
718 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(морфолинометил)фенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.650 ЬС (15) 715 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 и 148
719 Ν-( 1 -(З-карбамоил-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил )-2-фенилэтил)-4фтор-З-(трифторметил) бензамид 4.243 ЬС (13) 659 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5, 6, 7, 56, 57, 23 и 136
- 321 015226
720 (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4-φτορ-3((2метоксиэтиламино)метил) фенил)-1 -(З-фтор-5 - (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3- (трифторметил)бензамид 3.636 БС (15) 703 [М+Н]* Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 и 148
721 А э 2- амино-М-((К)-1-(3-третбутокси-4-фторфенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе ни л)- 2 фенилэтил )-4,4,4-трифтор- 3- гмдрокси-З(трифторметил)бутанамид 2.09 БС(1) 721.0 [М+Н]* Методиках 3, 109, НО, 111, 112, 108, 90,91 и 92
722 ххЛ А? 0 2- амино-М-((К)- 1-(3-третбутокси-4-фторфенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил) - 2фенилэтил)-4,4,4-трифтор- 3- гидрокси-3(трифторметил)бутанамид 2.11 ЬС (1) 721.0 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 108, 90, 91 и 92
723 2-амино-4,4,4-τρΗφτορ-Ν- ((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2феншгэтил)бу танами д 2.01 БС (2) 623.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 59, 68, 139, 140 и 141
724 2-ам ин о-4,4,4-трифтор-Ν((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бутанамид 2.04 ЕС (2) 623.4 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 59, 68. 139, 140 и 141
725 Ду 2- амино-Ы-((К)- 1-(4-фтор- 3- метоксифенил)-1-(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-2фенилэтил)пент-4-енамид 2.2 БС (2) 505.2 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6, 140 и 39
- 322 015226
726 Ч 6х (Κ.)-4-φτορ-Ν-(1-(4-φτορ-3(пирролидин-1 -илметил) фенил)-1 -(3-фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)-3(трифторметил)бензамид 3.606 ЬС (15) 699 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6, 146, 7, 147 и 148
Ч- )л СО 1
727 I г (8)-3,3,3-τρΗφτορ-Ν-(1-(3- 1.70 ЬС Методика 4, 149,
фтор-5-(трифторметил) (14)518.1 150, 151, 152 и 159
\А фенил)-1 -(4-фторфенил)-2- [М-Н]'
и Ά фенилэтил)-2,2-
дигидроксипропанамид
ν' 11
г< II
728 V (Κ)-Ν-( 1 -(З-циклобутил-4- 8.654 ЬС Методиках 3, 62,
=А фторфенил)-1-(3-фтор-5- (16) 5,6, 7 и 121
4,/4 у _У \—, ¢1,1,2,2- 670.29
/ тетрафторэтокси)фенил)-2- [М+Н]+
ΎΙ фенилэтил)-4- фтор-3-
о и (трифторметил)бензамид
и у'\ >
729 (Ю-4-φτορ-Ν-ί 1 -(4-фтор-З- 4.62 ЬС Методиках 3, 62,
> изопентилфенил)-1 -(3- (4) 686.33 5,6, 7 и 162
/=< фтор-5-(1,1,2,2- [м+нг
η V/ ' тетрафторэтокси) фенил)-2-
\и\. фенилэтил)-3-
о (трифторметил)бензамид
и км
730 (Κ)-Ν-( 1 -(3-циклогексил-4- 4.67 ЬС Методиках 3, 62,
/Т*' фторфенил)- 1-(3-фтор-5- (4) 698.37 5,6,7 и 162
/^\ (1,1,2,2-тетрафторэтокси) [М+Н]+
Хп _/ л__у фенил)-2-фенилэтил)-4-
фтор-З-(трифторметил)
А и бензамид
м
- 323 015226
731 А (В)-3-циано-4-фтор-Т4-(1(4-фтор-Зизопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензамид 3,785 БС (1) 631.6 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,59, 68 и 7
732 А Ύη «А Ас мА 3-амино-4,4,4-трифтор-Ц((К)-1-(4-фтор-3изо про по кс ифенил )-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фени лэтил)бутанам ид 2.69 ЕС (1) 623.5 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 59,68,143 и 144
733 2-амино-З-циано -Ν-((Β)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 1,83 ЕС (2) 522.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,140 и 39
734 А (8)-2-амино-3-циано-М((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)пропанамид 3.12 БС (8) 522.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 140 и 39
Таблица 11
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин? молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
735 А (К)-3-((К)-1-(4(дифторметокси)фенил)-1(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)-1,1,1трифторпропан-2-ол 3.97 БС (4) 586.39 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27 и 8
736 (8)-3-((К)-1-(4- (дифторметокси) фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил )-2фенилэтиламино)-1,1,1трифторпропан-2-ол 3,98 ЕС (4) 586.41 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27 и 8
- 324 015226
737 (К)-3-((8)-1-(3-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)-1,1,1трифторпропан-2-ол 4.23 ЕС (4) 616.31 [м+нг Методиках 3, 62, 5, 6, 27 и 8
738 (8)-3-((8)-1-(3-бром-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) -2фенилэтиламино)-1,1,1трифторпропан- 2-ол 4.21 ЕС (4) 616.32 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5,6,27 и 8
739 (К)-1,1,1 -трифтор-3-((К)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил) -2- фени л этил ам ино)проп ан-2ол 2.097 ЬС (2) 538.2 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6,27 и 8
740 (8)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 (3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2фени лэтиламино)бутан-2- о л 3.805 ЕС (П 552.33 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 27 и 8
741 ·Λ,χΐι^^Λ· (К)-4,4,4-трифтор-1-((К)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-1 - (4-фторфенил)-2фе нилэтиламино)бутан-2- о л 1.835 ЕС (2) 552.33 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, 6, 27 и 8
742 к (8)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 (4фтор-3-изопропоксифенип)- 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)бутан-2-ол 2.00 ЕС (2) 610.4 [М+Н]+ Методиках 3, 109, ПО, 111, 112, 113, 114,27 и 8
743 к (К)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 -(4фтор-3-изопропоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)бутан-2-ол 2.002 ЕС (2) 610.4 [М+Н]+ Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114,27 и 8
744 (К)-1,1,1 -трифтор-3-((К)-1 -(4фтор-3-изопропоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)пропан-2-ол 2.25 ЕС (2) 596.2 [М+Н]+ Методиках 3, (09, ПО, 111, 112, 113, 114,27 и 8
- 325 015226
745 А' УГ° γ<ΧΑ (8)-1,1,1-трифтор-3-((К)-144фтор-3-изо пропоксифенил)-1 (З-фтор-541,1.2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтилами но)пропан-2-ол 2,21 ЬС (2) 596.1 [М+Н]* Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 27 и 8
746 4-((К)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе нил)- 2фенил-1 -((К)-4,4,4-трифтор-2гидроксибутиламино)этил)бе нзонитрил 0.92 ЬС (12) 592 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, 6, 27,8 и 56
747 метил-4-((К)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенил-1 -((К)-4,4,4-трифтор-2гидрокс ибутилам и н о) этил)бензоат 0.91 ЬС (12) 592 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6,27, 8,56 и 57
748 -А (К)-1 -((К)-1 -(4-(аминометил) фенил)-1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)-4,4,4трифторбутан-2-ол 1.33 ЬС (2) Методиках 3, 4, 5, 6,27, 8,56 и 101
749 Υ А А0 Ту' (К)-1-((й)-1-(3((циклопропиламино)метил) -4-фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтиламино)4,4,4-трифторбутан-2-ол 7,418 ЬС (7) 621 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
750 (К)-14(К)-1ЧЗ- ((бутилам ино)метил)-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокс и) фени л)- 2φенилэτиламинο)-4,4,4трифторбута н-2-ол 7.418 ЬС (7) 637 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
- 326 015226
751 у уА У- в аи τγ (К)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1(4-фтор-3-((изобутиламино) метил)фенил)- 1-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил)- 2-фенилэтиламино) бутан-2-ол 4.46 (15) [М+Н] ЬС 637 < Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
752 °Ί (К)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 - 7.033 ЬС Методиках 3, 62,
1 (4- (7) 651 5,6, 27, 8, 146, 147
Г фтор- 3 - (м орфол иномети л) [М+Н] и 148
уА [1 А фенил)-1 -(3-фтор-5-(1,1,2,2-
А. 11 О тетрафторэтокси) фенил)-2фенилэти л ам и но )бу тан-2-ол
А
АД '7 V
753 I у (К)-1-((К)-1-(3- 7.133 ЬС Методиках 3, 62,
((диметиламино )метил)-4- (7) 609 5, 6, 27, 8, 146, 147
А \ -V > фторфенил) -1 - (3 - фтор-5 - [М+Н]’ и 148
ζζ\ (1,1,2,2-
1 1 и·* тетрафторэтокси) фенил )-2-
у 7 фенилэтиламино)-4,4,4трифторбутан- 2-ол
X |) А
г II г 9 1
754 ---г— (В)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 - 6.90 ЬС Методиках 3, 62,
у (4-фтор-3-((2- (7) 639 5, 6, 27, 8, 146, 147
г ч /' м етоксиэтилам ино)метил) [М+Н] к и 148
нм. 5 фенил)-1 -(З-фтор-5-(1,1,2,2-
т тетрафторэтокси)фенил)-2-
η ) фенилэтиламино)бутан-2-ол
и ч А
у 1 |1 А
у II Г1 г
- 327 015226
755 Ά (В)-4,4,4-трифтор-1 -((К)-1 (4-фтор-З((изопропиламино)метил)фе нил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтиламино)бутан-2-ол 7,241 ЬС (7) 623 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5, 6, 27, 8, 146, 147 и 148
756 (К)-1-((К)-1-(3циклолропокси-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтилам ино )-4,4,4трифторбутан-2-ол 3,99 ЬС(1) 608,0 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8. 59, 106 и 107
757 л? (8)-3-((К)-1-(3циклопропокси-4фторфенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси) фе нил)-2фенилэтиламино)-1,1,1трифторпропан-2-ол 4.19 ЬС (1) 594.0 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5, 6, 27, 8, 59, 106 и 107
Таблица 12
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
758 А. Г А Ογ-V 1-(3,3-дифторциклопентил)3-(2-фенил-1, 1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.25 ЬС(3) 589.3 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
759 (К)-1-(1,1 -бис(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2фенилэтил)-3 - (3,3 дифторциклопентил)мочеви на 4.13 ЬС (3) 593.3 [м+нГ Методиках 11, 6 и 12
- 328 015226
760 Е ОН А Ν№< 1 Α-θ О 2-(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо) циклопе нтанкарбонов ая кислота 3.408 ЬС(1) 597.03 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 10
761 а/ ·—τΈ* (К)-1-(3,3дифторциклоггентил )-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил )м оч евина 4.21 БС (3) 589.2 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
762 Ае ' Суч ν (3)-1-(3,3- дифторциклопентил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.206 БС (3) 589.2 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
763 мх 1-циклобутил-3-(2-фенил1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)эти л)мочевина 4.25 ЕС (4) 539.11 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
ПАЛ 1 к/“г 1 1 1 1 “ψνη гкл-~ ι ц· бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)мочевина /1-)01 ΪΓ τ,ώυι (4) 561.06 [М+Н]* Πϊϊΐίον 11 А ΎΤ IVIV 1 ΜΜΓ1ίΧ<*Λ 11) V η 12
765 Фаог 4,4,4-трифтор-3-(3-(2фенил-1,1-бис(3(трифтормето кси)фенил)эти л)уреидо)бутановая кислота 624.452 БС (4) ЕС 625.10 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
766 V. СОзЭ 4° 1 -(5-циклопропил-1,3,4тиадиазол-2-ил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)эти л)мочевина 4.39 БС (4) 609.11 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 329 015226
767 {Г р· ϊ Υ X) 1 -(2-фенил- 1,1-бис(3(тр ифтор метокси (фенил ( этил)-3-(4-(трифторметил) тиазол-2-ил)мочевина 4.44 ЬС (4) 636.06 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
768 г ч ‘ХА. ДУ ГУ ϊ\Χ%Α X) этил-5-(3-(2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси(фенил) этил(уреидо)-1,3,4тиадиазола-2-карбокс плат 4.42 ЬС (4) 641.09 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
769 % (Г СГГ КеО X) (К)-1 -(1 -гидрокси-4м ети лпентан-2 -ил)-3 -(2фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил (мочевина 4.27 ЬС (4) 585.23 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
770 % V ОДЭ г 1-( 1 -гидроксипропан-2-ил)3-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси) фенил) этил (мочевина 4.18 ЬС (4) 543.21 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
771 У \\ X X ’Х'У ДУ>0 ,У 1 -(5- нитротиазол - 2- ил)- 3 (2-фенил-1,1 -бис(3(тр ифторметокси (фенил ( этил (мочевина 4.40 ЬС (4) 612.50 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
- 330 015226
772 % У л, ДА А χό 1 -(2,3-дигидроксипропил )3-(2-фенил-1,1-6 ис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.11 ЕС (4) 559.19 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
773 У г ( ъ ДА А д 1 -(5-хлортиазол-2-ил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.56 ЕС (4) 602.05 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
774 г. / [Г АО XI ——г 6-(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)гексановая кислота 4.20 ЕС (4) 599.18 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
775 а/’ /> V' ДА 1 -(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил )- 3-( 1 Н-тетразол-5 ил)мочевина 4.06 ЕС (4) 553.16 [м+нг Методиках 11, 6 и 12
- 331 015226
776 У ( у АтЬ ХЗ 1-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3-(4Н-1, 2,4-триазол3-ил (мочевина 4.05 ЬС (4) 552.17 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
777 У] А а А А 1-(1-гидрокси-2- (гидроксиметил)бутан-2ил)-3- (2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.20 ЬС (4) 587.19 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
778 г Т Ао ώ метил-3-гидрокси-2-(3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторм етокси) фенил) этил)уре я до)пропаноат 4.07 ЬС (4) 587,16 [м+нг Методиках 11, 6 и 12
779 А А 1 -(5-этил-1,3,4-оксадиазол- 2-ил)-3-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.25 ЬС (4) 581.16 [м+нг Методиках 11, 6 и 12
780 У [ . V ЛЮ т 1-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.14 IX (4) 557.2 [М+Н]* Ζ Методиках 11, 6 и 5 12
- 332 015226
781 У г ( 4/=* 1 Ао л) ] -(5-аиетил-4-метилтиазол2-ил)-3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.28 ЬС (4) 624.11 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
782 I / 1 Л (К)-1-(2,3- диги дро ксипропил)- 3 -(2φенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фени л) этил)мочевина 4.04 ЬС (4) 559.19 [М+НГ Методиках 11,6 12 и
X)
783 У. м (8)-этил-3-гидрокси-2-(3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)пропаноат 4.13 ЬС (4) 601.17 [м+нр Методиках 11, 6 12 и
784 А? ОТО 1-((28,38)-1,3- дигидрокс ибутан-2- ил)- 3(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси) фенил)этил)моч евина 4.07 ЬС (4) 573.19 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
А)
785 г ( Уо (8)-1-(2,3дигидроксипропил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.03 ЬС (4) 559.19 [М+нГ Методиках 11, 6 и 12
X)
- 333 015226
786 У ( Го 8-(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)октановая кислота 4.22 ЬС (4) 627.26 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
787 А 1-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил(мочевина 4.09 ЬС (4) 579.21 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
788 /А -у Αθ χ0 1 -(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2ил)-3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторм етокси(фенил) этил (мочевина 4.27 ЬС (4) 597.11 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
789 % о ДА ГА Л 1 -(изоксазол-3-ил(-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси) фенил)этил)мочевина 4,16ЬС(4) 552.19 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 334 015226
790 У ( Хго X) 1-(1,3-диметил-1Н-пиразол5-ил)-3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторм его кси)фенил) этил)мочевина 3.99 ЬС (4) 579.20 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
791 г г. / А X) 1 -(4-мети лтиазо л-2-ил)- 3 (2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.21 ЬС (4) 582.12 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
792 9 Г. / ъ ч. в*·. -А ХХо 1 -(5-метилизоксазол-З-ил)3-(2-фенил-1,1 -бис(3(три фтормето кс и)фен ил) этил)мочевина 4.23 ЬС (4) 566.18 [М+нг Методиках 11,6 и 12
793 К / /Ύ кА! АД ГА Л) 1 -(5-метил-1.3.Ф-тиадиазолг-илЬЗ-СЗ-фенил-Ы-бисОСтрифторметоксЮфенил) этил)мочевина 4.18 ЬС (4) 583.12 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
- 335 015226
794 У ( ) № о ос О 1-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3-( 1,3,4-тиадиазол-2ил)мочевина 4.13 ЬС (4) 569.13 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
795 1-(2-фенил-1,1-бис(3- 4.49 ЬС (4) Методиках 11, 6 и
А (трифторметокси)фенил) 637.07 12
о этил)-3-(5-(трифторметил)- [м+втг
γ 1,3,4-тиадиазол-2-
А ΎΧ ил)мочевина
0
А
А
796 '0 νΟ (00 1 -(1 -(гидроксиметил) циклопентил)-3-(2-фенил1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.22 ЬС (4) 583.23 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
797 ^Оо 1 -(4-циано-1,3-диметил- 1 Н-пиразол-5-ил)-3-(2фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.04 ЬС (4) 603.98 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
- 336 015226
798 У ------------Г----- ДА А У^-УУ д 1-((2К,ЗК)-1,3дигидроксибутан-2-ил)-3(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.07 ЕС (4) 573.19 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
799 У ( , У ΑΑθ А |Р 1 -(3-изопропил-1 -метил- 1 Н-пиразол-5-ил)-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.12 ЕС (4) 607.23 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
800 << / УГ ДАЛ уУУчЛ Л) 1-((1К,2К)-2- (гидроксиметил) циклогексил)-3-(2-фенил1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)мочевина 4.24 ЕС (4) 597.21 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
801 й »о А) 1-(3-циклопропил-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-3-(2фенил-1,1 -бис(3(трифторметокс и)фенил)эт ил)мочевина 4.09 ЕС (4) 605.21 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
- 337 015226
802 До X) 1 - (5-метилтиазол -2-ил) - 3 (2-фенил-1,1-бис(3(трифторм етокси)фенил) этил)мочевина 4.21 ЬС (4) 582.12 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
803 г Уо О 1 -(4-циано-1 -метил-1Нпиразол-5-ил)-3-(2-фенил1,1-бис(3- (трифторметокси) фени л)эт ил (мочевина 4.05 ЬС (4) 590.18 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
804 1^, Уо [Α-ΧΧ X) 1 -(5,6-дигидро-4Нциклопента[с1]тиазол-2-ил)3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил (мочевина 4.40 ЬС (4) 608.12 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
805 У » 1 1 1 — к Ду у ρΟΌΧ у 1-( 1,3-дигидрокси-2метилпропан-2-ил )-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.08 ЬС (4) 573.22 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
- 338 015226
806 У Ц мА АА]А ώ 1 -(1 -гидрокси-3метилбу тан-2- и л)-3 - (2фенил-1,1-бис(3- (тр и фторметокси)фени л) этил)мочевина 4,20 ЕС (4) 571,24 [м+втг Методиках 11, 6 и 12
807 л А -Г° 1-((1 К,28)-2- (гидроксиметил) циклогексил)-3-(2-фенил1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)мочевина 4,23 ЕС (4) 597,23 [М+Н]+ Методиках И, 6 и 12
808 'б у „Оу МО ύ 1-((28,38)-1-гидрокси-Зметил пентан- 2 -ил)-3 - (2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4,26 ЕС (4) 585.24 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
809 А ή 1 -(1 -гидроксипентан-2-ил)3-(2- фенил-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.21 1£ (4) 571.23 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
810 Чъ 3,3,4,4-тетрафтор-1Ч-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил (пирролидин-1 карбоксамид 3.868 IX? (3) 611.1 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
- 339 015226
811 этил-3-(3-(2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)бутаноат 3.81 ЬС (10) 599.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
812 - АЗ Ах Ό этил-2-( 1 -метил-3-(2-фенил1,1-бис(3- (тр ифторм етокси)фенил)эти л)уреидо)ацетат 3.85 ЬС (10) 585.4 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
813 ъ. метил-2-(3-(2-фенил-1,1 бис(3- (трифторм етокси)фе ни л)эти л )уре идо)ацетат 3.57 ЬС (Ю) 557.4 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
814 7 ./А ί \_у этил-3-(3-(2-фенил-1,1 бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)пропаноат 3.71 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
815 3 этил-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уре и до)пропа ноат 3.78 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
- 340 015226
816 и + метил-4-(3-(2-фенил-1,1- бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л )уреи до)бутаноат 3.62 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
817 К) -метил -3 - ги дроке и- 2- (3 (2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил )уре идо )пропаноат 3.39 ЬС (10) 587.4 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
818 (5 )-метил- 3 - (1Н- индол- 3 ил)-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этял)уреидо)пропаноат 3.85 ЬС (10) 685.5 [М+Н]* Методики и, 6 и 12
819 метил-1 -(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)уреидо) циклопропанкарбоксилат 3.63 ЬС (10) 583.4 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
820 А метил-1 -(2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси)фенил) этил карбамои л)пипериди н 4-карбоксилат 3.81 ЬС(10) 611.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
821 \θ (К)-этил-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)уреидо) пропаноат 3.79 ЬС (10) 585.5 [М+Н]* Методиках И, 6 и 12
- 341 015226
822 (8)-метил-4-метил-2-(3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокс и)фенил) этил)уреидо)пентаноат 4.04 БС (10) 613.2 [М+Н)+ Методиках 11, 6 и 12
823 этил-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси)фенил) этил )у ре идо )ацетат 3.74 БС (Ю) 571.1 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
824 А у/ <ζ ХУ (5) -метил- 3 -гидрокси- 2-(3 (2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)пропаноат 3.44 БС (10) 587.1 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
825 1 ™| (К)-метил-4-метил-2- (3-(2фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо )пентаноат 4.04 ЕС (10) 613.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
826 ,оА Ф: νζ (К)-метил-2-(3-(2-фенил- 1,1 -бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)уреидо) пропаноат 3.73 БС (10) 571.1 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
827 /А (К)-метил-4-(метилтио)-2(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)бутаноат 3.88 ЕС (10) 631.1 [М+НГ Методиках 11, 6 и 12
- 342 015226
828 м7 этил-1 -(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)уреидо) цикло про панкарбоксилат 3.80 ЬС (10) 597.1 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
829 мети л - 2-мети л-2-(3 -(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)пропаноат 3.80 ЬС (10) 585.0 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
830 αΑο метил-2-(3-(2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эти л)уреидо)-2-(тиофен-2ил)ацетат 3.92 ЬС (10) 639.1 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
831 ·>;Γ' этил-1 -(2-фенил-1,1 -бис(3(тр ифторм етокси)фенил) этилкарбамоил) пи перидии 3-карбоксилат 3.99 ЬС (10) 625.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
832 этил-1 -(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокс и)фени л) этилкарбамоил)пипер и дин4-карбоксилат 3.90 ЬС (10) 625.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 12
833 А (25)-бензил-4-гидрокси-1 (2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенвл) этилкарбамоил)пирролидин -2-карбоксилат 3.76 ЬС (10) 689.2 [м+нг Методиках 11, 6 и 12
- 343 015226
834 Ч 3 Ху (К)-метил-1 -(2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси)фенил)эти лкарбамоил) пиперидин-2карбоксилат 3.95 БС (10) 611.1 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 12
835 X? , пу Αχ А (К)-2-(3-(2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил )уре идо )пропановая кислота 2.62 ЕС (10) 557,1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 12 и 23
836 А 1 -(3-(2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)уреидо)циклобутанкар боновой кислота 2.94 ЕС (10) 583.1 [м+нг Методиках 11, 6, 12 и 23
Таблица 13
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
837 (8)-Ν-(4-φτορ-3(трифторметил)бензил)-1 -(3фтор-5- (трифторметил)фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтанамин 4.32 БС (1) 553.90 [М+Н]* Методиках 4, 5, 6 и 13
838 у (Κ)-Ν-(4-φτορ-3(трифторметил)бензил)-1 -(4фтор-З-изопропоксифенил)1- (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кси) фе нил)- 2фенилэтанамин 2.23 ЕС (2) 660.39 [М+Н]* Методики 109, НО, 111, 112, 113, 114 и 13
- 344 015226
839 (8)-Ν-(4-φτορ-3- (трифторметил)бензил)-1 -(4фтор-3-изоттропоксифенил)- 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтЬапамин 2.23 ЕС (2) 660.38 [М+Н]+ Методики 109, НО, 111, 112, 113, 114 и 13
840 4,4,4-τριιφτορ-Ν1 -((8.)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2фенилэтил)бутан-1,2диамин 3.55 ЬС (1) 551.2 [М+НГ Методиках 3, 4, 5, 6, 13 и 141
Таблица 14
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ моле к. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
841 А АЗ А Ρ ΛΑ Е 1-(1,1-бис(3- (трифторметокси)фенип) этил)-3циклопентилмочевина 4.26 ЕС (1) 477.34 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 2
842 Λ А Огр 1* Ы-(1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамцд 4.38 ЬС (1) 556.24 [м+нГ Методиках 11, 6 и 7
843 м 4-φτορ-Ν-(2-(2метоксифенил)-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3(трифторметил)бензамид 4.116 ЕС (1) 661.98 [М+нг Методиках 11, 6 и 7
- 345 015226
844 л Ал ] [1 ΗΝΛ УАХ-?® Ε Α| АЛЬ Ρ Ы-(1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)бут3-этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 4.37 ЬС (1) 582.25 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 7
845 —ρ Α АЛА° ρ Γ]4 Α-Ο Ρ 1-(1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил)бут3-енил)-3циклопентилмочевина 4.26 ЬС (1) 503.33 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 2
846 ρ'^'0 Λ..-Γ ЧАй4 η ε ΤΎΜ. х>о° ' Р г метил-3-оксо-3-(2,2,2трифторэтиламино)-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил) пропилкарбамат 3.81 ЬС (1) 548.90 [м+вгг Методиках 11, 6, 14,23, 128 и 82
847 Λ А-г° 1 - циклопентил- 3-(2-(2фторфенил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 3.766 ЬС (1) 571.06 [М+Н]+ Методиках 11, 6 и 2
848 -А А 1 -циклопентил-3 -(2-(4метоксифенил)-1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)мочевина 1.37 ЬС 11)583.03 М+Н]+ Методиках 11, 6 и 2
849 Αλ А 4-φτορ-Ν-(2-(4метоксифенил)-1,1 -бис(3- : (трифторметокси)фенил) этил)-3- (тр ифтормети л) бензамид 1.52 ЬС (11) 561.96 М+Н]+ Методиках 11, 6 и 7
850 а Ч * №т Т> 1-циклопентил-3-(2-(4гидроксифенил)-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 1.21 ЬС 11)569.17 М+Н]+ Методиках 11, 6, 2 и 59
- 346 015226
851 А \р д А 4-φτορ-Ν-(2-(4гидроксифенил)-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-3- (трифтормети л)бензам ид 4.28 ЬС (11)648.12 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 7 и 59
852 1 -(2-(бифенил-4-ил)-1,1бис(3- 4.74 ЬС (11) 629.20 Методиках 11, 6 и 2
/ (трифторметокси)фенил) этил)-3- [М+Н]*
.у ци к л о пе нтигтм оче в и на
853 ? 1 -циклопентил-3-(3-фенил- 4.54 ЬС Методиках 11, 6 и
1,]-бис(3- (11) 567.2 2
«л (трифторметокси) фенил) пр [М+нг
X Л, опил)мочевина
854 Р Е 4-φτορ-Ν-(2-(2- 3.953 ЬС Методиках 11, 6, 7
АДр гидроксифенил)-1,1-6ис(3- (1) и 59
А ? 1 (трифторметокси)фенил) 648.2
этил)-3- [М+НГ
ί Чл НИ Ач он (трифторметил)бензамид
Ά
р р г . М
Λ □А у
855 А 4-φτορ-Ν-(2-(3- 4.50 ЬС Методиках 11, 6 и
мето ксифенил)-1,1 - бис(3 - (11) 662.1 7
кМ мн (трифторметокси)фенил) этил)-3- [М+НГ
ХУ ~о (трифторметил)бензамид
ρΧ /
856 Ψ 4-φτορ-Ν-(2-(3- 4.30 ЬС Методиках 11, 6, 7
/Л гидроксифенил)-1,1 -бис(3- (11) 648.1 и 59
уО' (трифторметокси)фенил) [М+НГ
,ΝΗ этил)-3-
/=±/ (трифторметил)бензамид
А Я7 он
857 А я ^нн 1 -циклопентил-3-(2-(3- 4.44 ЬС Методиках 11, 6 и
-ГЛ метоксифенил)-1,1-бис(3- (И) 583.2 2
\=*±/ (трифторметокси)фенил) [М+нг
Ά_) / этил)мочевина
У * Ρ Ά
- 347 015226
858 А_ X о \Ά ^,/ΝΗ /=кО 1 -циклопентил-3-(2-(3гидроксифенил)-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этил)мочевина 4.19 ЬС (11) 569.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 2 и 59
V/ он
859 ₽ 7 Е 4-φτορ-Ν-(2-( пиридин-2- 4.03 ЬС Методиках 11, 20,
А Гт А ил)-1,1-бис(3- (1) 633.13 6и7
у7 Р г (трифторметокси)фенил)эт [м+нг
г 1тЛ ил)-3-
[\-К АГ (трифторметил)бензамид
г як'
860 л Е г М-(2-циано-1,1 -бис(3- 4.04 ЬС(1) Методиках И, 18,
Гу (трифторметокси)фенил) 581.16 6и7
р * этил)-4-фтор-3- [М+НГ
ν' уА (трифторметил)бензамид
я А
Р О
861 Л \ 4,4,4-трифтор-1 -(2-(5- 3.78 ЬС(1) Методиках 11, 17
. V А₽ метил-1,2,4-оксадиазол-З- 574.22 и 8
V / ил)-1,1-бис(3- [м+нг
У им> (трифторметокси)фенил)эт
.Ν иламино)бутан-2-ол
₽ >
яА Р >и (
862 V 1 -(2-циано-1,1-бис(3- 3.83 ЬС (1) Методиках и, 18,
ρ 1 «у (трифтормето кси)фенил) 502.3 6и2
г4 зтил)-3- [М+НГ
II γΆ> циклопентилмочевина
Е А
Л,- г м
863 А’ метил-2-(4-(2-(4-фтор-3- 4.37 ЬС Методиках 11, 6,
(трифторметил)бензамидо)- (11) 720.2 1,59 и 68
ζ“-я 2,2-бис(3- [М+нГ
(трифторметокси)фенил)эт
ил)фенокси)ацетат
- 348 015226
864 метил-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил )фенокси)бу таноат 4.50 ЬС (11) 748.2 [М+Н]* Методиках 11. 6, 7,59 и 68
865 ρ метил-5-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)пентаноат 4.59 ЕС (11) 762.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59 и 68
866 ρ 2-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (три фтормето кс и )фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.28 ЬС (11) 706.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59, 68 и 23
867 метил-2-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)ацетат 4.365 ЬС (11) 720.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59 и 68
868 метил-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3-(трифторметокси) фенил)этил)фенокси)бутан оат 4.503 ЕС (11) 748.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59 и 68
869 00 ΎζΓό 2-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.281 ЬС (11) 706.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59,68 и 23
- 349 015226
870 Л сХ метил-2-(5-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо) -2,2-бис(3- (трифторметокси) фенил )эти л)-2Н-тетразо л2-ил)ацетат 4.04 ЬС (1) 696.1 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6,7,79 и 163
Μ гЛ
1 /X
л А Ъл
871 АА 4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо) -2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)бутановая кислота 4.336 ЬС (И) 734.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59,68 и 23
872 4 5-(4-(2-(4-фтор-3- (тр ифторм етил)бензам идо) -2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси) пентановая кислота 4.376 ЬС (11) 748.2 [М+НГ Методиках 11, 6, 7, 59,68 и 23
873 р А А Сам. ЛлА г _ 1 -циклопентил-3-(2-(2метил-2Н-тетразол-5 -ил)1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)мочевина 3.89 ЬС (1) 559.26 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6, 2,79 и 80
874 V | А А ί . 4,4,4-трифтор-1-(2-(2метил-2Н-тетразол-5-ил)- 1,1 -бис(3- (трифторметокси)фенил) этиламино)бутан-2-ол 3.72 ЬС (1) 574.23 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6, 8,79 и 80
- 350 015226
875 А ' аэ о 4-φτορ-Ν-(2-(4-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)1,1-бис(3- (трифторметокси)фе нил)эти л)-3- (трифторметил)бензамид 4,305 ЬС (11) 748.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59 и 3
876 метил-2-(3-(2-(4-фтор-3(трифторметип)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторм ето кси) фен и л )эти л)фенокси)ацетат 4,363 ЬС (11) 720,2 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 7,59 и 68
877 метил-2-(4-(2-(3циклопентилуреидо )-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил) этил )фенокси)ацетат 4.293 ЬС (11) 641.2 [м+нГ Методиках 11, 6, 2,59 и 68
878 2-(3-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси) фенил )эти л)фе нокс и)у ксусная кислота 4.286 ЬС (11) 706.1 [М+нг Методиках 11, 6, 7,59,68 и 23
879 АлР аоЪ 6-(4-(2-(3циклопентилуреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)гексановая кислота 4.39 ЬС (11) 683.2 [М+НГ Методиках 11, 6, 2, 59,129 и 23
- 351 015226
880 Хь '· метил-2-(3-(2-(3циклопентилуреидо )-2,2бис(3- (тр ифторм ето кси)фенил) этил)фенокси)ацетат 4.278 ЬС (11) 641.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 2,59 и 68
881 Ду ц 2-(4-(2-(3- ци кл о пентилу ре идо)- 2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.223 ЬС (11) 627.2 [М+НГ Методиках 11, 6, 2,59,68 и 23
882 ДУ ’в 2-(3-(2-(3- циклопентилуреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.198 ЬС (И) 627.2 [М+нг Методиках 11, 6, 2,59,68 и 23
883 Уд 4-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2,2-бис(3- (три фторм етокси) фенил )эт ил) фе нил (бутанов ая кислота 2,21 ЬС (2) 718.1 [М+НГ Методиках И, 72, 73, 74, 75 и 76
884 6-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил) фенил) гексановая кислота 2.28 ЬС (2) 746.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73, 74, 75 и 76
- 352 015226
885 Λ 4,4,4-трифтор-1 -(2-(2метил-2Н-тетразол-5-ил)1,1-бис(3- (трифторметокси)фенил) этилам ино) бу тан - 2- о л 3.62 ЬС (1) 574.04 [М+Н]+ Методиках 11, 18, 6, 8, 79 и 80
886 Λ- 4,4,4-трифтор-1 -(2-(2метил -2Н-тетразол-5 -ил) 1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этилам ино)бутан- 2- ол 3.69 ЬС (I) 574.13 [М+Н]* Методиках 11, 18, 6, 8,79 и 80
887 Αχ « 1 -(2-(3-метил из оксазол-5 ил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)эт ил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.81 ЬС (1) 572.11 [М+Н]+ Методиках 11, 17, 2и9
888 1 -(2-(4-метоксифенил)-1,1 бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.291 ЬС (11) 597.2 [м+нг Методиках 11, 6 и 25
889 метил-4-(2-(3циклопентилуреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)феяил) этил)бензоат 4.345 ЬС (11) 611.2 [М+Н]+ Методиках 11, 72, 73,74, 75 и 2
890 метил-4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензоат 4.448 ЬС (11) 690.1 [М+Н]+ Методиках 11, 72, 73,74,75 и 7
- 353 015226
891 1 -(2-(4-гидроксифенил)- 1,Ьбис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил )-3-(2,2,2- тр ифторэтил)моче вина 4.101 ЬС (И) 583.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 25 и 59
892 4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензойная кислота 4.286 ЬС (11) 676.1 [М+Н]+ Методиках 11, 72, 73,74,75,7 и 23
893 У ΖΧ\ 4-(2-(3- циклопентилуреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензойная кислота 4.208 ЬС (11) 597.2 [М+Н]+ Методиках 11, 72, 73,74,75,2 и 23
894 2-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил )бензам и до)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)-2метилпроиановая кислота 4.366 ЬС (11) 734.1 [М+Н)+ Методиках 11, 6, 7,59, 68 и 23
895 А 2-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)пропановая кислота 4.388 ЬС (11 719.87 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 7,59, 68 и 23 . .. ..
896 3-(2-(4-фтор-3- (грифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторм етокси )фенил )эт ил)бензойная кислота 4.266 ЬС (И) 675.84 [М+НГ Методиках 11, 72, 73,74,75,7 и 23
897 у§ъ< метил-3 -(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензоат 4.246 ЬС (11) 625.2 [М+НГ Методиках 11, 72, 73,74,75 и 25
- 354 015226
898 метил-2-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо )-2,2бис(3- (трифторм етокси)фенил )эт ил)фенокси)ацетат 4,196 ЬС (11) 655.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59 и 68
899 метил-4-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис( 3 - (трифторметокси) фенил)этил)фенокси) бутаноат 4.31 ЬС (И) 683.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59 и68
900 1 метил-5-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2~ бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси) пентаноат 4.371 ЬС (11) 697.2 [М+Н]* Методиках 11,6, 25,59 и 68
901 Ж (1 К,4К)-4-((4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо )2,2-бис(3- (тр ифторметокси)фени л)эт ил) фенокси) метил) циклогексанакарбоновая кислота 4.546 ЬС (11) 788.3 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59 и 129
902 ч (1К,4К)-4-((4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо )-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) цикл оге ксанакарбоновая кислота 4.35 ЬС (И) 723.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59 и 129
- 355 015226
903 3-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уре идо)- 2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)бензойная кислота 4.07 ЕС <11)611.1 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73,74,75, 25 и 23
904 '7 2-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)уксусная кислота 4.13 БС (11 641.1 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25, 59,68 и 23
905 XX 4-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)бутановая кислота 4.188 ЕС (11) 669.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59,68 и 23
906 ΆΑ Ο Μ ·ί 5-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокс и)фенил)эт ил)фенокси) пентановая кислота 4.243 ЕС (И) 683.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59,68 и 23
907 (18,45)-метил-4-((4-(2-(3(2,2,2трифторэтил)уреидо)2,2-бис(3-(трифторметокси) фенил )этил)фенокси)метил )циклогексанакарбоксилат 4.611 ЕС (11) 737.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59 и 129
- 356 015226
908 (15,45)-метил-4-((4-(2-(4фтор-3- (трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил) этил)фенокси)мети л) циклогексанакарбоксилат 4.943 БС (И) 802.3 [м+нг Методиках 11, 6, 7, 59 и 129
909 А ъ< (1$, ЗК)-метил-3-((4-(2-(3- (2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторм етокси)фени л )эт ил)фенокси)метил) ци к логе ксанакарбоксилат 4.61 БС (11 737.3 [М+НГ Методиках 11, 6, 25, 59 и 129
910 ? 7 этил-6-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (тр ифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)гексаноат 4.535 ЕС (И 725.3 [М+НГ Методиках 11, 6, 25,59 и 129
911 о г М-(2-циано-1, изо-бис(3- (трифтормето кс и)фенил) этил)-4морфолинобензамид 3.83 ЕС (1) 580.15 [М+НГ Методиках 11, 18, 6 и 7
912 X (18,48)-4-((4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) циклогексанакарбоновая кислота 4.413 БС (11) 723.2 [М+Нц+ Методиках 11, 6, 25,59, 129 и 23
- 357 015226
913 (15,45)-4-((4-(244-фтор-3(трифтормети л)бензам и до)2,2-бис(3- (тр ифторметокс и) фенил )эт ил)фенокси)метил) циклогексанакарбо новая кислота 4.633 ЬС (И) 788.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7, 59,129 и 23
914 (18,ЗК)-3-((4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторм етокси)фенил)эт ил)фенокси)метип) циклогексанакарбоновая кислота 4.625 ЬС (11) 788.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59,129 и 23
915 (18,ЗК)-3-((4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторм етокси)фенил)эт ил) фенокси)метил) циклоге ксанакарбо новая кислота 4.431 ЬС (11) 723.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59, 129 и 23
916 УМ мЭ (3 6-(4-(2-(3-(2,2,2- три фторэти л )уре и до)- 2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)гексановая кислота 4.315 ЬС (11) 697.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59, 129 и 23
917 у (1 К,2В)-метил-2-((4-(2-(3(2,2,2- трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) цикл огексанакарбоксилат 4.583 ЬС (И) 737.3 [М+Н]* Методиках 11, 6, 25,59 и 129
918 6-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторм етокси)фенил)эт ил)фенил)гексановая кислота 2.205 ЬС (2) 681.2 [М+Н]* Методиках 11, 72, 73, 74, 77,24 и 23
- 358 015226
919 этил-4-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенил)бутаноат 2.233 ЬС (2) 681.2 [М+нг Методиках 11, 72, 73, 74, 77 и 24
920 йЧ ОС метил-3-(3-(4[2-(4-фтор-3(трифторметил) бе нзами до )2,2-бис(3(трифторметокси) фенил)эт ип)фе нокси) проп-1 инил)бензоат 4.90 ЬС (11) 820.2 [М+НГ Методиках 11, 6, 7,59 и 129
921 метил-4-(3-(4-(2-(4-фтор-3(грифторметил)бензамидо)2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)ироп-1 инил)бензоат 4.856 ЬС (11) 820.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 7,59 и 129
922 ’^0 Ао™ * ч метил-6-((4-(2-(4-фтор-3(тр ифторм ети л )бе нзам и до) 2,2-бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенокси)метил) пиколинат 4.506 ЬС (11) 797.2 [М+Н]+ Методиках 11, 6, 7, 59 и 129
923 А 4-(4-(2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо)-2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)эт ил)фенил)бутановая кислота 2.128 ЬС (2) 653.2 [м+нг Методиках 11, 72, 73,74,77,24 и 23
924 (К)-4-фтор-14-(2-гидрокси2-фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этил)-З-(трифторметил) бензамид 4.128 ЬС (11) 648.0 [М+Н]* Методиках 11, 123, 124, 125, 126 и 127
- 359 015226
Таблица 15
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
925 (К.)-1,1,1 -трифтор-3-(2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)этил ам ино)пропан-2-ол 2.188 ЬС (2) 554.2 [М+Н]* Методиках И, 6, 27 и 8
926 (8)-1,1,1 -трифтор-3-(2фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил)этил амино )пропан- 2-ол 2.193 ЬС (2) 554.2 [М+Н]* Методиках 11, 6, 27 и 8
Таблица 16
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
927 X X 1,Ы-трихлор-2метилпропан-2-ил-2-(2метоксифенил)-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.266 ЬС (1) 675.33 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
928 у ьА неопентил-2-фенил-1,1бис(3- (трифторм етокси)фенил) этилкарбамат 4.45 ЬС (1) 556.25 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
929 ν «' А изобутил-2-фенил-1,1бис(3- (трифторм етокси)фенил) этилкарбамат 4.38 ЬС(1) 542.20 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
930 0 νχ у АА χχ 2-фторэтил-2-фенил-1,1бис(3- (трифторметокси)фенил)эти лкарбамат 4,17ЬС(1) 532.17 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
931 у А* А χχν пропил-2-фенил-1,1 -бис(3(трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.30 ЬС (1) 528.20 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
- 360 015226
932 А у ГА А χό изопропил-2-фенил-1,1бис(3(трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.30 ЕС (1) 528.20 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
933 3-(трифторметил)фенил-2фенил-1,1-бис(3(трифторметокси)фенил) этилкарбамат 4.42 ЕС (1) 630.26 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
934 г °у° Р НН АА 2-фторэтил-3-фенил-2,2бис(3(трифторметокси)фенил)пр опилкарбамат 4.20 ЕС (4) 546.14 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 82
935 С1 °у° 5Т IА А Γ^ΛΛ,/γ^χ АО 2-х лорэти л - 3 - фенил -2,2бис(3- (трифторметокси)фенил)пр опилкарбамат 4.28 ЕС (4) 562.08 [М+Н)* Методиках 11, 6 и 82
Таблица 17
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек, масса Получают в \ соответствии со способом, описанным в:
936 А 1 -(3-хлорфенил)-3-(2-феяил1,1-бис(3(трифторметокси)фенил)этил)т иомочевина 4.51 ЕС (1) 612.5 [М+Н]* Методиках 11, 6 и 83
- 361 015226
Таблица 18
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
937 У 4,4,4-τρΗφτορ-Ν-((Κ)1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-феяилэтил)2,3-дигидрокси-3(трифторметил) бутанамид 4.181 ЬС (11) 708.38 [М+Н]+ Время задержки = 40 минут (АО, смесь ЕЮН/МеОН/гептан, 4% изократическая, 40 мл/минуту) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, ИЗ, 114, 84, 85 и 86
938 4,4,4-τρΗφτορ-Ν - ((Е)- 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)2,3-дигидрокси-3(трифторметил) бутанамид 4.178 ЕС (11) 708.39 [М+Н]+ Время задержки = 50 минут (АО, смесь ЕЮН/МеОН/гептан, 4% изократическая, 40 мл/минуту) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 84, 85 и 86
939 1,1,1 -трифтор-4-((В)1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафт орзтокси) фенил)-2фенилэтиламино)-2(трифторметил)бутан2,3-диол 4.12 ЕС (11) 694.39 [М+НГ \иОлучши ! Из предшествующего Примера 937) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, ИЗ, 114, 84, 85, 86 и 89
940 у® 1,1,1 -трифтор-4-((Е)- 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-!(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) феяил)-2- фенилэтилам и но)-2(трифторметил)бутан2,3-диол 4.108 ЕС (И) 694.39 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 938) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 84, 85, 86 и 89
94] 2-амино-4,4,4трифторΝ-((Β)-Ι-(3-φτορ-5(трифторметил) фенил)-1-(4фторфенил)-2фенилэтил)-3гидрокси-3(трифторметил) бутанамид 2.065 ЕС (2) 601.2 [М+НГ Время задержки= 11.458 минут (препаративная НРЕС, УМС Зипйге 5 мк, С18, 30x100 мм, смесь МеОН/Н2О/ТРА, 30100% в течение более 12 минут) Методиках 4, 5, 6, 90, 91 и 92
- 362 015226
942 Α· 2-ам ино-4,4,4τρκφτορ-Ν-((Κ)-1 -(3фтор-5(трифторметил) фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)-3гидро кси-3(трифторметил) бутанамид 2.085 ЬС(2) 601.3 [М+Н]* Время задержки =11.619 минут (препаративная НРЬС, УМС Зияйте 5 мк, С18, 30x100 мм, смесь МеОН/Н2О/ТРА, 30100% в течение более 12 минут) Методиках 4, 5, 6, 90, 91 и 92
943 А Ν-((Κ)-1-(3-φτορ-5(трифторметмл) фенил)-1-(4фторфенил)-2фенилэтил)-3,3бис(трифторметил) оксиран-2карбоксамид 4.186 ЬС 582.3 [М-Н]- Время задержки = 28-30 минут (АО, смесь 1РА/гептан, 5% изократическая, 50 мл/минуту) Методиках 4, 5,6, 90 и 91
944 А Ν-((Κ)-1-(3-φτορ-5(трифторметил) фенил)-1-(4фторфенил)-2фенилэтил )-3,3бис(трифторметил) оксиран-2карбоксамид 4.161 ЬС 582.3 [М-Н]’ Время задержки = 40-45 минут (АО, смесь 1РА/гептан, 5% изократическая, 50 мл/минуту) Методиках 4, 5,6,90 и 91
945 2,4,4,4-тетрафтор-М((К)-1-(3-фтор-5(трифторметил)фенил ) -1 -(4-фторфенил)-2фенилэтил)-3гидрокси-3(трифторметил) бутанамид 3.98 ЬС(3) 602.3 [М-Н]' Время задержки = 26.94 минут (препаративная НРЬС, УМС Зияйте 5 мк, С18, 30x100 мм, смесь МеОН/Н2О/ТРА, 40100% в течение более 30 минут) Методиках 4, 5,6,90,91 и 93
946 2,4,4,4-тетрафтор-Г4((К)-1-(3-фтор-5(трифторметил) фенил)-1-(4фторфенил)-2фенилэтил)-3гидрокси-3(трифторметил) бутанамид 4.043 ЬС(3) 602.3 [М-Н]· Время задержки = 27.40 минут (препаративная НРЬС, УМС Зияйте 5 мк, С18, 30x100 мм, смесь МеОН/Н2О/ТРА, 40100% в течение более 30 минут) Методиках 4, 5,6,90,91 и 93
- 363 015226
947 ч 4.4,4-τρκφτορ-Ν-((Κ)1 -(З-фтор-5(трифторметил) фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)-3гидрокси-2- (изопроп илам ино)- 3 (трифторметил) бутанамид 4.258 ЬС 643.4 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 944) Методиках 4, 5,6.90,91 и 95
948 2-(диметиламино)4,4,4-трифтор-Я-((К)1- (З-фтор-5(трифторметил) фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)-3гидрокси-3(трифторметил) бутанамид 4.013 ЕС 629.2 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 944) Методиках 4, 5, 6, 90, 91 и 95
949 А 2-(диметиламино)4,4,4-τρΗφτορ-Ν-((Κ)1 -(З-фтор-5(трифторметил) фенил)-1 -(4фторфенил)-2фенилэтил)-3гидрокси-3(трифторметил) бутанамид 4.348 ЕС 629.3 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 943) Методиках 4, 5, 6, 90, 91 и 95
950 ЧА 2- амино-4,4,4трифторЫ-((К)-1-(4-фтор-3изо пропо ксифенил) 1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенипэтил)- 3- гидрокси-З(трифторметил) бутанамид 2.118 ЬС (2) 707.4 [М+Н]* (получают из предшествующего Примера 292В) Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90,91и 92
951 Α· 2,4,4,4-тетрафтор-Я((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)З-гидрокси-З(трифторметил)бутан амид 2.27 ЕС (2) 710.8 [М+Н]* (получают из предшествую ше го Примера 292В) Методиках 3, 109, ПО, 111, 112, 113, 114, 90,91 и 92
- 364 015226
952 3- амино-1,1,1 трифтор- 4- ((К)-1-(4-фтор-3изопропоксифенил)- 1- (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фен ил)-2фенилэтиламино)-2(трифторметил)бутан- 2- ол 2,06 ЬС(1) 693.1 [м+нг (получают из предшествующего Примера 950) Методики 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90, 91,92 и 145
953 2- амино-4,4,4трифтор-19-((К)-1 -(4фтор-3изопропоксифенил)1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил )-2-фенилэтил)- 3- гидроксибутанамид 3.69 ЬС(1) 639.1 [М+Н]+ предшественник эпоксида хиральное время задержки 12.52 минут: СЫга1рак АО 4.6x250 мм 10% смесь гептан/1РА Методиках 3, 109, ПО, 111, 112, ИЗ, 114, 90,91 и 92
954 2- амино-4,4,4трифторΝ-((Κ)-1-(4-φτορ-3изопропоксифенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2-фенилэтил)- 3- гидроксибутан амид 3.67 ЬС(1) 639.1 [М+Н]+ предшественник эпоксида хиральное время задержки 7.77 минут: СЫга1рак АО 4.6x250 мм 10% смесь гептанЛРА Методиках 3, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 90,91 и 92
Таблица 19
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в:
955 А (К)-1 -(циано(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)(4фторфени л)мети л) - 3 цикло пе нтилмочеви на 3.71 ЬС (1) 472.20 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 18,6 и 2
- 365 015226
956 А (8)-1 -(циано(3-фтор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси) фенил)(4фторфенил)метил)- 3 циклопентилмочевина 3.71 ЬС (1) 472,20 [М+Н]* Методиках 3, 4, 18,би 2
957 Аъ 'ΧγΥΥ'-'., (К)-1 -(I-(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(трифторметил) фени л) - 2- (пир и дин- 2ил)этил )-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.25 ЬС (1) 572.04 [М+Н]* Методиках 4, 5,6, 2и9
958 (8)-4-φτορ-Ν-(Ι-(3-φτορ-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4- фторфенил)- 2-(4метоксифени л)этил)- 3 (трифторметил)бензамид 4.326 ЬС (11) 646.1 [М+Н]* Методиках 3,4,5, 6и7
959 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1(4-фторфенил)-2-(4метоксифени л)этил)- 3 (трифторметил)бензамид 4.326 ЬС (И) 646.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6и7
960 (8)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(4гидроксифенил)этил)-3(трифторметил)бензамид 4.146 ЬС (11) 632.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 7и59
961 (Κ)-4-φτορ-Ν-(1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(4ги дроксифенил)этил)-3 (трифторметил)бензам ид 4.146 ЬС (11) 632.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,7 и 59
962 (К)-метил -4-(4- (2- (4-фторЗ-(трифторметил) бензамидо)-2-(3-фтор-5(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил )-2-(4-фторфенил) этил)фенокси)бутаноат 4.326 ЬС (11) 732.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 7,59Й68
963 (К>4_(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамцдо) -2-(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)- 2(4-фторфенил)этил) фенокси)бутановая кислота 4.215 ЬС (И) 718.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,7,59,68 и 23
- 366 015226
964 (8)-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо) -2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2- (4-фторфенип )эти л) фенокси)бутановая кислота 4.193 ЬС (И) 718.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 7,59, 68 и 23
965 (К)-метил-5-(4-(2-(4-фтор- 3- (тр ифтор м ети л)бензам и до) -2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе нил)- 2(4-фторфенил) этил) фе нокси)пентаноат 2.217 ЬС (2) 746.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 7,59 и 68
966 (К)-5-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)этил) фенокси)пентановая кислота 4.230 ЬС (И) 732.1 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6,7,59,68 и 23
967 (Κ)-4,4,4-τριιφτορ-Ν-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 - (4-фторфенил)-2-(3метил изоксазол-5 ил)этил)бутанамид 3.73 ЬС (1) 555.65 [М+Н]* Методиках 3,4,5, 6, 17 и 128
968 _ > А (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1, и, 21с1Кафторс0юху)фенил)-1 (4-фтор фенил )-2-( 3 меτилизοκсазοл-5-ил)эτил)3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.70 ЬС (1) 556.68 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6, 17, 2и9
969 όΑ я*х? (К)- 1-циклопентил-3-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кси)фенил) -1 (4-фторфенил)-2-(3метилизоксазол-5 - ил)этил)мочевина 3.80 ЬС (1) 542.74 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6,17 и 2
970 (8)-1 -циклопентил-3-( 1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(3метил изо ксазо л-5 ил)этил)мочевина 3.84 ЬС (1) 542.79 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6,17 и2
- 367 015226
971 (8)-4,4,4-τρΗφτορ-Ν-( 1 -(3φτορ-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(3метилизоксазол-5ил)этил)бутанамид 3.77 ЬС(1) 555.73 [М+Н]* Методиках 3, 4,5, 6, 17 и 128
972 хЧ (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил )-2-(3метилизоксазол-5-ил)этил)3-(трифторметил)бензамид 4.00 ЬС(1) 621.71 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6,17 и 7
973 (8)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(3метилизоксазол-5-ил)этил)3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 3.71 ЬС (1) 556.68 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6, 17,2 и 9
974 ι. А . ι (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 /И А— А.Ζ4 (ч-ψ ι υρψϋη ил )-^-(чм ето ксифен ил)эти л) -3 (2,2,2трифторэтил)мочевина 4.118 ЬС 581.1 ГН < 1 ЕП + Методиках 3,4, 5, 6и25
975 (8)-4-φτορ-Ν-(1-(3-φτορ-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1- (4-фторфенил)-2-(2-метил- 2Н-тетразол-5-ил)этил)-3- (трифторм етил)бензамид 3.97 ЬС 622.67 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 18,6,7,79 и 80
976 (К)-1-(1-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-2-(4гидроксифенил)этил)-3(2,2,2трифторэтил)мочевина 1.945 ЬС (2) 567.1 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6, 25и59
977 (К)-этил-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4- фторфенил)этил) фенокси)гексаноат 2.277 ЬС (2) 774.2 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6, 7,59 и 129
- 368 015226
978 (К)-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторм етил )бензам идо)2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4- фторфе нил)этил) фенокси)гексановая кислота 2.172 БС (2) 746.2 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 6,7,59,129 и 23
979 (К)-метил-5-(4-(2-(3-фтор5-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенокси)пентаноат 2.092 ЕС (2) 681.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,25,59 и 68
980 х/ (К)-5-(4-(2-(3-фтор-5- (1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2трифторэтил )уреидо) этил)фенокси)пентановая кислота 2.058 ЕС (2) 667.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,25,59,68 и 23
981 (К)-этил-6-(4-(2-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенокси)гексаноат 2.188 БС (2) 709.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,25,59 и 129
982 х/ (К)-6-(4-(2-(3-фтор-5- (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенокси)гексановая кислота 2.097 БС (2) 681.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 6, 25, 59, 129 и 23
983 (1К,4К)-4-((4-((К)-2-(4фтор-3- (трифторметил)бензамидо)- 2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил) этил)фенокси)метил) циклогексанакарбоновая кислота 2.207 ЕС (2) 772.1 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6,7,59,129 и 23
984 фм- (Е)-этил-7-(4-(2-(3-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэток си)фени л )-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенокси)гегтганоат 2.232 БС (2) 723.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6, 25,59 и 129
985 куххюх (К)-7-(4-(2-(4-фтор-3- (три фторметил)бензам идо)2-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)этил) фенокси)гептановая кислота 2.202 ЕС (2) 760.2 [М+НГ Методиках 3, 4, 5,6,7,59, 129 и 23
- 369 015226
986 (К)-7-(4-(2-(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-фторфенил)-2-(3-(2,2,2три фторэтил)уреидо) этил )фенокси) гептановая кислота 2.130 ЬС (2) 695.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5.6,25,59,129 и 23
987 ХС мА (5)-М-(2-(4-бромфенил)-1 (4-фтор-3-(трифторметил) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 2.30 ЬС (2) 763.8 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96,97,98 и 7
988 у > иЛ АССк мА (К)-1 -(2-(4-бромфенил)-1 (4-фтор-3-(трифторметил) фенил)-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4.04 ЬС (6) 698.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72,96, 97, 98 и 25
989 млА (8)-1 -(2-(4-бромфенил)-1 (4-фтор-3-(трифторметил) фенил)-1 -(З-фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-3-(2,2,2трифторэтил)мочевина 4,05 ЬС (6) 699.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72,96, 97, 98 и 25
990 А (Κ)-Ν-(2-(4-цианофенил)-1(4-фтор-3-(трифторметил) фенил)-1 -(З-фтор-5 (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 2.130 ЬС (2) 709.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 56
991 (Е>)-М-(2-(4-(2Н-тетразол-5ил )фе нил)-1 -(4-фтор-З (трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензам ид 4.26 ЬС (6) 752.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 99
992 (В)-метил-4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторм етил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)бензоат 2.17 ЬС (2) 742.19 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56 и 57
- 370 015226
993 А (К)-этил-3-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)пропаноат 4,49 ЬС (6) 784,34 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72,96, 97, 98 и 24
994 (5)-И-(2-(4-(аминометил) фенил)-1 -(4- фтор-3(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 4.3 ЬС (6) 713.31 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56 и 101
995 В (К)-этил-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)бутаноат 4.39 ЬС (6) 798.36 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 25
996 Аг (К)-4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)бензойная кислота 2.11 ЬС (2) 728.32 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56,57 и 23
997 (К)-3-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)пропановая кислота 4.12 ЬС (6) 756,3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
998 (К)-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)бутаиовая кислота 4.18 ЬС (6) 770.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
- 371 015226
999 (К)-этил-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этип)фенил)гексаноат 4,54 ЬС (6) 826,52 [М+нг Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7 и 24
1000 ж (8)-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)бутановая кислота 4.16 ЬС (6) 770.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
1001 (8)-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)гексановая кислота 4.20 ЬС (6) 798,47 [м+нГ Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 24 и 23
1002 (8)-этил-3-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил) фе нил)пропаноат 4.15 ЬС (6) 719.37 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72,96,97,98,25 и 24
1003 (К)-этил-3-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенил)пропаноат 2,20 ЬС (2) 719.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72,96,97,98, 25 и 24
1004 (К)-этил-4-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафгорэтокси)фенил)-2(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенил)бутаноат 4.22 ЬС (6) 733.39 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25 и 24
1005 (К)-этил-6-(4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенил)гексаноат 4.34 ЬС (6) 761,47 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25 и 24
- 372 015226
1006 (5)-3-(4-(2-(4-фтор-3(три фтормети л) фени л) - 2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фе ни л)- 2(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенил)пропановая кислота 3.97 ЬС (6) 691.36 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 и 23
1007 АГ (К)-1-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторметил) фенил)-2-(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)бензоил (пиперидин-4карбоновой кислота 4.0 ЬС (6) 839.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56,57, 23 и 103
1008 Ах (1г,4г)-4-((4-((К)-2-(4-фтор3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3(трифтормети л )фени л) - 2(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) эти л) бе нзам и до)м ети л) цикло гексанакарбо новая кислота 4.0 ЬС(6) 867.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56,57,23 и 103
1009 А (К)-3-(4-(2-(4-фтор-3(трифтормети л )фенил) - 2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе нил)- 2¢3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил)фенил)пропановая кислота 4.0 ЬС (6) 691.37 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 и 23
1010 (К)-4-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(3-(2,2,2- трифторэтил)уреидо) этил (фенил (бутановая кислота 4.02 ЬС (6) 705.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 и 23
1011 (К)-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-2(3-фтор-5-(Ы,2,2тетрафторэтокси) фе ни л)- 2 (3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) этил) фенил) те ксановая кислота 4.2 ЬС (6) 733.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 25, 24 и 23
- 373 015226
1012 (Β)-Ν-(2-(4((диметиламино) метил)фенил)-1 -(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 3.45 ЬС (6) 741.5 [м+нг Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56,57,100 и 102
1013 (Κ)-Ν-(2-(4карбамоилфенил)-1 -(4фтор-3(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 3.97 ЬС (6) 727.41 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 72, 96, 97, 98, 7, 56,57,23 и 103
1014 Μ (К)-1-(]-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фени л )бут 3-енил)-3-(2,2,2трифторэтил) мочевина 568.355 Методиках 3,4, 5, 6 и 10
1015 Μ (К)-3-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)3-(4-фтор-3изопропоксифе и ил) - 3 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) пропановая кислота 641.454 Методиках 3,4, 5, 14, 6, 7, 59, 68 и 23
1016 17 (К)-метил-3-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)3-{4-фтор-3изопропоксифенил )-3-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) пропаноат 655.481 Методиках 3,4,5, 14,6,7,59 и 68
1017 Μ (К)-М-(З-амино-1 -(4-фтор3-изо пропокси фенил)-1 -(3фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси) фе ни л)- 3 оксопропил)-4-фтор-3(трифторметнл)бензамид 2,0 ЬС(2) 641.2 [М+Н)+ Методиках 3, 4, 5, 14, 6, 7, 59, 68, 23 и 103
- 374 015226
1018 А А (К)-Ы-(2-циаяо-1 -(4-фтор- 3- изо пропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 2,0 ЬС (2) 623.5 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,18,6,7,59 и 68
1019 (К)-6-(4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)2-(4-фтор-3- (трифторметил)фенил)- 2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)фенил)гексановая кислота 4.3 ЬС (6) 798.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96,97,98, 24 и 23
1020 (К)-метил-3-(3-фтор-5- (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-3(4-фторфеиил )-3-(3-( 1 (трифторметил) циклопропил)уреидо)пропа ноат 1.94 ЬС (2) 559.4 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5, 14,6 и 30
1021 (К)-метил-3-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо)3-(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-3(4-фторфенил)пропаноат 3,95 ЬС (1) 598.2 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,14,6и7
1022 ν А (й)-1-(1-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4- (гидроксиметил) фенил )этил )-3-(2,2,2трифторэти л) м оч евина 3.8 ЬС (6) 649.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96, 97, 98, 56 и 100
1023 (Κ)-Ν-(2-(4(ацетамшюметил)фенил)-1 (4-фтор-3-(трифторметил) фенил)-1 -(3-фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3- (три фторметил)бензамид 4.0 ЬС (6) 755.38 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96, 97, 98, 56, 101 и 65
1024 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(З-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 (4-фторфенил)-3гидроксипропил)-3(трифторметил)беизамид 2.05 ЬС (2) 570.5 [М+Н]* Методиках 3,4, 5, 14,6,7 и 100
- 375 015226
1025 А (В)-метил-3-(3-фтор-5- (1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-3 (4-фторфенил)-3-(3-(2,2,2трифторэтил)уреидо) пропаноат 3.39 ЬС (1) 533.2 [М+Н]* Методиках 3, 4,5, 14.6 и 25
1026 (К)-4-(2-(4-фтор-3- (трифторметил)фени л)- 2(3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе нил) -2 (3-(2,2,2- трифторэтил )уреи до) этил)бензамид 3.74 ЬС (6) 662.3 [М+Н]* Методиках 3, 4, 96, 97, 98, 56, 57, 23 и 103
1027 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-З(трифтортэтил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) феиил)- 2(4- метоксифенил )этил)-3 (трифторметил)бензамид 4.3 ЬС (6) 714.0 [М+Н]* Методиках 3,4,5, 6и7
1028 А (8)-4-φτορ-Ν-(1 -(4-фтор-З(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фенил)-2(4-гидроксифенил)этил)- 3 (трифторм етил)бензами д 2.2 ЬС (2) 700.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
1029 к Ά А кАЛ мА (Κ)-4-φτορ-Ν-(1-(4-φτορ-3(трифторметил)фенил)-1 (3-фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэто кси)фени л) -2(4- гидрокс и фен ил )эти л)- 3 (трифторметил)бензамид 2.2 ЬС (2) 700.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
1030 метил-4-(2-(4-фтор-3(трифторметил)бензамидо) -2-(4-фтор-3изопропоксифенил)-2-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси) фе нил) этил)бензоат 2.3 ЬС (2) 731.9 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56 и 57
1031 4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3изопропоксифенил) -1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-(гидроксиметил)фенил) этил)-З-(трифторметил) бензамид 2.17 ЬС (2) 704.0 [М+Н]* Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56,57 и 100
- 376 015226
1032 ΖΛΑ Ы-(2-(4-карбамоилфенил)- 1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этип)-4-фтор-3- (три фторм етил )бензам и д 2,13ЬС(2) 716.9 [М+НГ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56, 57,23 и 103
1033 Уд 1 ‘ АЗА Ν-(2-(4- карбамоилфенил)1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 2.13 ЬС (2) 716.9 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56,57,23 и 103
1034 Ж- (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-(гидроксиметил)фенил) этил)-3-(трифторметил) бензамид 2.17 ЬС (2) 704.1 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56,57 и 100
1035 (К)-14-(2-(4-бромфенил)-1 (4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и)фени л) этил ) -4-фтор-З(трифторметил)бензамид 2,17 ЬС (2) 753.8 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174,175,176 и 7
1036 :¾ (5)-М-(2-(4-бромфенил)-1(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил) этил)-4-фтор-3(трифторметил)бензамид 2.17 ЬС (2) 753.8 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175,176 и 7
1037 УЛЛ 4-φτορ-Ν-( 1-(4-фтор-3изопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-3метилбут-3-енил)-3(трифторметил)бензамид 2.19 ЬС (2) 638.9 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175,176 и 7
1038 4-((8)-2-(4-фтор-3изопропо ксифе я и л) - 2- (3 фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокс и)фенил)-2((К)-4,4,4-трифтор-2ги дро кс ибутилам ино )этил) бензамид 1.93 ЬС (2) 653.0 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 56, 57,23,136,27 и 8
- 377 015226
1039 (Ю-4,4,4-трифтор-2гидроксибутил-4-((8)-2-(4фтор-3изопротюксифенил)-2-(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2((Ю-4,4,4-трифтор-2гидроксибутиламино)этил) бензоат 2.08 ЬС (2) 780.0 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 56, 57,23, 136,27 и 8
1040 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)этил)-3(трифторметил)бензамвд 2.2 ЬС (2) 714.0 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7, 56,52 и 53
1041 А А лгН А* (5)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-гидроксифенил)этил)-3(трифторметил)беизамид 2.15 ЬС (2) 689.9 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
1042 (Κ)-4-φτορ-Ν-( 1 -(4-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-( 1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2(4-гидроксифенил)этил)-3(трифторметил )бензам ид 2.15 ЬС (2) 689.9 [М+нГ Методиках 3, 4, 59, 68, 172, 173, 174, 175, 176, 7 и 59
ТАБЛИЦА 20
Пр. Νο. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в соответствии со способом, описанным в;
1043 А (К)-изобутил-1-(3-фтор-5(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-1 - (4-фторфенил)-2фенилэтилкарбамат 2.165 ЬС (2) 526.02 [М+Н]* Методиках 3, 4, 5,6 и 82
ТАБЛИЦА 21
- 378 015226
Пр. N0. Структура Наименование Время задерж. мин./ молек. масса Получают в таКюеК описано в:
1044 А (Ю-144-фтор-Зизопропоксифенил)-1 -(3фтор-5-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтапамин 1.89 ЬС (2) 467.46 [Μ-ΝΗ2] Методика 109, ПО, НЕ 112, ИЗ и 114
1045 (К)-5-(1 -амино-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэто кси)фенил)-2- фенилэтил)-2-фторфенол 1.70 ЬС (2) 425.1 [Μ-ΝΗ2] Методика 109, по, не П2, из и 114
1046 (К)-4-( 1 -амино-1 -(З-фтор-5(1.1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтил)бензонитрил 1.02 ЕС (12) 433 [М+Н]+ Методиках 3, 4, 5,6 и 56
1047 5-( 1 -амино-1 -(З-фтор-5(1,1,2,2- тетрафторэтокси)фенил)-2фенилэтип)-2фторбензонитрил 3.281 ЕС (11) 451 [М+Н]+ Методиках 3, 62, 5,6 и 56
Следует отметить, что представленные примеры, которые являются иллюстративными по настоящему изобретению, не представляют собой последовательный порядок и некоторые номера примеров могут отсутствовать.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1а или 1Ь
    Н_~ ^-Κι Η·Ν-'Κι
    Ν 1 Ν или его стереоизомеры или пролекарства, или фармацевтически приемлемые формы солей, где А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ.9Κ.10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОКб, 16) =О, 17) -8(О)РК6, 18) -5Ο2ΝΗΚ6, 19) -СООК6, 20) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΕ6. 21) -СОМЕ6К6, 22) (С2-С6)алкинила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 23) (С2-С6)алкенила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 24) -ОСОК6, 25) -ОСООКб, 26) -ОСОИЕ6К6 или 27) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать содержащее от 4 до 8 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 5, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    - 379 015226
    В представляет собой:
    (a) фенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К.20. 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Β10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК6, 16) -8(О)рВ6, Η) -8Ο2ΝΗΒ6, 18) -СООВ6, 19) -Ν^^Ν)ΝΗΒ6, 20) -ί.ΌΝΚ6Κ6 и 21) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20; или (b) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК6, 16) -8(О)рВ6, 17) -8О2МНВ6, 18) -СООК6, 19) -№НС(СМ)МНВ6, 20) -ί.ΌΝΚ6Κ6 и 21) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20;
    С представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6, 13) -СОМВ6В6, 14) -8(О)рВ6, 15) -8О2МНВ6, 16) -СООК6, 17) -ΝΗί.’(ί.’Ν)ΝΗΚ6 и 18) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20;
    (b) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила и 15) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6, 13) -СОМВ6В6, 14) -8(О)рВ6, 15) -8О2МНВ6, 16) -СООК6, 17) -ΝΗί.’(ί.’Ν)ΝΗΚ6 и 18) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20; или (ά) гетероцикло, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим
    - 380 015226 количеством радикалов К.2и. 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6. 13) -СОЫК6К6, 14) -8(О)рК6. 15) -8Ο2ΝΗΚ6, 16) -СООК6. 17) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΚ6 и 18) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    Κι представляет собой Н. -С(О)К3. -С(О)МК2К3. -С(О)ОК4. -8О2К5. -С(8)МНК7. -СК8К8К8 или -С(8)К3;
    К2 представляет собой:
    (a) Η;
    (b) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилгио. 5) пиано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОК6. 13) -СОМК6К6. 14) (С2-С6)алкенила. 15) (С2-С6)алкинила. 16) -8(О)рК6. 17) -8О2МНК6. 18) -СООК^. 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ и 20) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (c) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С^С^алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМК6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОКб. 19) -8(О)рК6. 20) -8О2МНК6. 21) -СООК6. 22) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΚ6 и 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (0) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С^С^алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СО(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -СО2(С1-С6)алкила. 18) -СОМВ6Кб. 19) (С2-С6)алкенила. 20) (С2-С6)алкинила и 21) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    К3 представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С^С^алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОМВ6К6. 13) (С2С6)алкенила. 14) (С2-С6)алкинила. 15) -СОК^. 16) -8(О)рКб. 17) -8О2МНК6. 18) -СООК..„ 19) -ΝΗί.'(ί.'Ν)ΝΗΚ.6 и 20) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен
    - 381 015226 одним или большим количеством радикалов К.20. 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -ί.ΌΝΕ6Ε6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -С0К6. 20) -8(0)рК6. 21) -802ΝΉΙ<.„ 22) -С00Н.„ 23) -Ν 1С‘(С‘\)\1 ПБ. и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (с) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -0Я6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -С0МЕ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0.18) (С2-С6)алкинила. 19) -С0К6. 20) -8(0)рК6. 21) -802ΝΗΚ6. 22) -С00Н.„ 23) -ΝΗ^ΝΓίΝΗ^ и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (ά) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -0Я6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -С0МЕ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -С0К6. 20) -8(0)рК6. 21) -802ΝΗΚ6. 22) -С00Н.„ 23) -ΝΗ^ΝίΝΗ^ и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -0Я6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -С0МЕ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =0. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -С0К6. 20) -8(0)рК6. 21) -802ΝΗΚ6. 22) -С00Н.„ 23) -ΝΗ^ΝίΝΗ^ и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (ί) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -0Я6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -С0МЕ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -С0Кб. 19) -8(0)рК6. 20) -802ΝΗΚ6. 21) -С00К6. 22) -ΝΗί’(ί’Ν)ΝΗΕ6 и 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    или К2 и К3 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    - 382 015226
    К4 представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОИКК 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СО1С 20) -8(О)рК6, 21) -8Ο2ΝΗΚ6, 22) -СООК6, 23) -ΝΗ^ΝίΝΗΚ и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОНК6К6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОКе, 20) -8(О)рК6, 21) ^ΝΗΚ* 22) -СООК6, 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -ί'ΌΝΚΚί, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК..., 20) -8(О)рК6, 21) -ΣΟΛΊΙΙ^ 22) -СООК., 23) -\НС(С\)\Н1<. и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (ά) (С2-С6)алкенил или (е) (С2-С6)алкинил;
    К5 представляет собой арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОКб, 4) (С1-Сб) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С)-С6)алкила, 15) -СОИКК 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК6, 20) -8(О)рК6, 21) -8Ο2NΗΚ6, 22) -СООК., 23) -ΝΗϋ^ΝΗΚ и 24) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно
    - 383 015226 замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -ΟΘΝΚ36Η36, 16) =0, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОН36, 19) -8(О)рК36, 20) -8Θ2ΝΗΚ36, 21) -СООН36, 22) -NΗС(СN)NΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 4) -ОН36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОЫК36Н36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОН36, 21) -8(О)рН36, 22) -8Ο2NΗΚ36, 23) -СООК36, 24) -NΗС(СN)NΗΚ36 и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 4) -ОН36, 5) (С3-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20,11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20,12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -ίΌΝΚ36Κ36. 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОКЗЬ 22) -8(О)13К36, 23) -80;\ΗΗ;6. 24) -СООКЗЬ 25) -НКРЖи и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20; (й) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 4) -ОН36, 5) (С3-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМЕ36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -ЗСО^, 23) -8Ο;\ΊII^6. 24) -СООК36, 25) -ΝΗ^€Ν)ΝΗΚ36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20; (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С3-С6) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 4) -ОН36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМЕ36Н36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рН36, 23) -8ΟΛΊΙΗ;.., 24) -СООК36, 25) -Ν№ΥΝ)ΝΗΚ36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20;
    (ί) водород;
    (д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может
    - 384 015226 быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 4) -ОБ36. 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ9Κ10. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -ΟΟΝΚ36Κ36. 16) =О. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК36. 19) -8(О)рКзЬ 20) -^ΝΗΚ^. 21) -СООК36. 22) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ.36 или 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20; или (11) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 4) -ОК36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ9Κι0. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -СОМК36КЗЬ 16) =О. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК36. 19) -8(О)рКзь 20) ^ΝΗΚ^. 21) -СООК36. 22) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ.36 или 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20;
    или два радикала К6 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Κ20;
    Κ7 представляет собой арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 3) ОК36. 4) (С1-С6) алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -СОНН26К26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -ССЖ„ 20) -8(О)рК26. 21) -8О2МНК26. 22) -СООК26. 23) -ΝΗ^0Ν)ΝΗΚ26 и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20;
    Κ8 может независимо представлять собой:
    (a) Н;
    (b) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 3) -ОК26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) (С2-С6)алкенила. 13) арил(С2-С6)алкинила. 14) -СОНН26К26. 15) =О. 16) (С2-С6)алкинила. 17) -СОК26. 18) -8(О)рК26. 19) -8Ο2NΗΚ26. 20) -СООК26. 21) -NΗС(СN)NΗΚ26 и 22) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20;
    (c) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 3) -ОК26 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов Κ20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -СОНН26К26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОК26. 20) -8(О)р1Ь.„ 21) -8Ο2NΗΚ26. 22) -СООК26. 23) -ΝΗ^ΟΝίΝΗ^ и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20; (ά) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть
    - 385 015226 необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 3) -ОН26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано, 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ40. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -ΟΟΝΚ26Β26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОН. .. 20) -5(О)рН2... 21) -5001110... 22) -СООН.. 23) -\НС(С\ОНН2.. и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20; (е) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 3) -ОН26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ.9Κ.|0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -Ο.ΌΝΚ26Η26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОН .. 20) -5(ОнН2... 21) -5001110... 22) -СООН.. 23) -Ν 1С(СОО1 ПО.. и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20; или (ί) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 3) -ОН26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ИН9Н10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -СΟNΗ26Η26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОН26. 20) -5(О)рН26. 21) -5ОО11Н2... 22) -СООН26. 23) -МНС(СК)]МНН26 и 24) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20; или два радикала Н8 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое может необязательно включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 5. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Н20;
    Н9 и Ню независимо представляют собой: (а) водород; (Ь) -[(С=О)Ог]8-арил. где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20; (с) -[(С=О)ОГ]8(С2-С8)алкенил. где алкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20; (б) -[(С=О)ОГ]8(С1-С8)алкил. где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20; (е) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20; (ί) -СОИН^Нь (ё) -(С2-С.)алкинил; (Ь) -СОН.; (ί) -8(ОсН< р) -5001110..; (к) -СООН.; (1) -ΝΗ^^^ΝΗ^. или т) -[(С=О)Ог]8-циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20;
    или Н9 и Ню взяты вместе с атомом азота. к которому они оба присоединены. чтобы образовать кольцо. содержащее от 3 до 8 членов. которое может необязательно включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 5. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Н20;
    Н20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (с) -ОН26; (б) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -N^^30; (Ь) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (ί) арилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; ()) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (к) гетероарилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (1) гетероциклил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (т) гетероциклилалкил. который может быть
    - 386 015226 необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ21; (η) галоген(С1 -С6)алкил; (о) (С2С6)алкенил; (р) =О; (с.|) -(С2-С6)алкинил; (г) -СОК26; (с) -8(О)рК26; (ΐ) -8О;ННК26; (и) -СООК26; (ν) -ΝΗί'.'(ί'.'Ν)ΝΗΚ.26; (те) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (х) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (у) -СОМВ26К26;
    К21 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОК26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29Κ30; (11) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (η) галоген(С1-С6)алкил; (о) -СОМК26К26; (р) (С2-С6)алкенил; (с|) =О; (г) (С2-С6) алкинил; (с) циклоалкил; (ΐ) циклоалкилалкил; (и) -СОК26; (ν) -8(О)рК26; (те) -8ОАНК.26; (х) -СООК26 или (у) -Ν 1С(С\)\1 ПС..;
    К26 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОЖ^, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК^, 19) -8(О)РК36, 20) ^ΝΗΚ^, 21) -СООК36, 22) -ΝΗί.'(ί.'Ν)ΝΗΚ.36 и 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОМВ36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -8(О)рК36, 22) -8Ο2NΗΚ36. 23) -СООК36, 24) -ΝΗί.’(ί.’Ν)ΝΗΚ36 и 25) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМВ36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОИС.., 22) АОСС.., 23) АОЛШС.., 24) -СОСИС.., 25) -Ν 1С(С\)ΝПС., и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40; (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМВ36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -8О2МЖ36, 24) -СООК36, 25) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36 и 26) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    - 387 015226 (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6) алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 4) -ОК36. 5) (С1-С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ29Κ30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СОМК36К36. 19) =О. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -СОК36. 22) -8(О)рК36. 23) -8ΟΛΊ ΙΙ№ 24) -СООКЗЬ 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36 и 26) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    (ί) водород;
    (д) алкинил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 4) -ОК36. 5) (С1-Сб) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ29Κ30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -СОЖ^. 16) =О. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК36. 19) -8(О)рК36. 20) ^ΝΗΚ^. 21) -СООК36. 22) -ΝΗί.'(ί.'Ν)ΝΗΚ.36 или 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (11) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 4) -ОК36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ29Κ30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -СОЖвКи» 16) =О. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК36. 19) -8(О)рК36. 20) ^ΝΗΚ^. 21) -СООК36. 22) -ΝΗί.'(ί.'Ν)ΝΗΚ.36 или 23) циклоалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    или два радикала К26 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
    К29 и К30 независимо представляют собой водород. -[(С=О)Ог]8-арил. -[(С=О)Ог]8-алкенил. -[(С=О)Ог]8-алкил. гетероциклил. -СОМВ46К46. алкинил. -СОК36. -8(О)рК36. -8Ο2NΗΚ36. -СООК36. -ί.'(ί.'Ν)ΝΗΚ.36 или циклоалкил. где арил. алкил. алкенил. циклоалкил или гетероциклил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    или К29 и К30. взятые вместе с атомом азота. к которому они оба присоединены. чтобы образовать кольцо. содержащее от 3 до 8 членов. которое может необязательно включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
    К36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил. арил. циклоалкил. гетероарил или гетероциклил. отличный от гетероарила. где алкил. арил. циклоалкил. гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К40;
    К40 представляет собой галоген. -ОН. алкил. алкилокси. алкилтио. циано. нитро. -ΝΚ49Κ50. арил. арилалкил. гетероарил. гетероарилалкил. гетероциклил. гетероциклилалкил. галогеналкил. галогеналкилокси. -СОИВ49К50. алкенил. арилалкилокси. =О. алкинил. циклоалкил. циклоалкилалкил. -СОК49. 8(О)рК49. -8Ο2NΗΚ49. -СООК49 или -ΝΗ^ΝΙΝΗΚ^;
    К49 и К50 при каждом появлении независимо представляют собой водород. алкил. арил. циклоалкил. гетероарил или гетероциклил. отличный от гетероарила;
    г имеет значение от 0 до 5;
    8 имеет значение от 0 до 4 и р имеет значение 1 или 2;
    за исключением соединений. имеющих следующие формулы:
    - 388 015226
    - 389 015226
    - 390 015226
    - 391 015226
    - 392 015226
    - 393 015226
    - 394 015226
    - 395 015226
    - 396 015226
    - 397 015226
    - 398 015226
    - 399 015226
    - 400 015226 причем алкил имеет от 1 до 12. предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода в цепи; алкенил и алкинил имеют от 2 до 12. предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода в цепи; арил относится к моно-. би-. или трициклическим кольцевым группам. имеющим от 6 до 12 членов. таких как фенил. нафтил и бифенил; циклоалкил относится к моно-. би- или тригомоциклическим кольцевым группам. содержащим от 3 до 15 атомов углерода; гетероциклил относится к содержащим от 3 до 13 членов кольцевым моноциклическим. от 7 до 17 бициклическим или от 10 до 20 трициклическим системам. где каждое из колец может иметь от 1 до 4 гетероатомов. выбранных из азота. кислорода и/или серы.
  2. 2. Соединение по п.1. которое представляет собой соединение формулы 1а
    N 1
    А—у.и|||С
    В
    1а
  3. 3. Соединение по п.1.
    где А представляет собой фенил. который является замещенным одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -0Я6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5)
    - 401 015226 циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК6, 16) =0, 17) -8(О)РК6, 18) -8Θ2ΝΗΚ6, 19) -СООК6, 20) -ΝΗ0(0Ν)ΝΗΚ6, 21) -^ΝΚ^, 22) (С2-С6)алкинила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 23) (С2-С6)алкенила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 24) -ОСОК6, 25) -ОСООК6 или 26) -ОСОХК6К6; или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать содержащее от 4 до 8 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    В представляет собой:
    (a) фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОКе, 16) -8(О)рК6, 17) -8О2МИК6, 18) -СООК6, 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ<; и 20) -СОХК..К..; или (b) гетероарил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК* 16) -8(О)рК, 17) ^ΝΗΚ* 18) -СООК6, 19) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6 и 20) -СОЫКеК*
    С представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6, 13) -(.ΌΝΚ6Κ6 14) -8(О)рК6, 15) -8О2NΗΚ6, 16) -СООК и 17) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
    (b) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 и 14) галоген(С1-С6)алкила; или (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или
    - 402 015226 большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОК6. 13) -СОЫК6К6, 14) 8(О)рЕ6. 15) -8Ο2ΝΗΕ6, 16) -СООК6 и 17) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
    К! представляет собой Η, -С(О)К3. -С(О)ХК2К3. -С(О)ОК4. -8О2К5. -ί’(8)ΝΗΚ-. -СК8К8К5 или -С(8)К3;
    К2 представляет собой:
    (a) Η;
    (b) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ.9Κ.10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОК6. 13) -СОХЕК^ 14) (С2-С6)алкенила. 15) (С2-С6)алкинила. 16) -8(О)рК6. Η) -8ΟΛΊ1К6. 18) -СООХК.. и 19) -\НС(С\)\НК6;
    (c) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ.9Κ.10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОХК6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОКе. 19) -8(О)рК6. 20) -8О2ХЖ6. 21) -СООК6 и 22) -ΝΗ^Ν)ΝΗΕ6; или (б) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ.9Κ.10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СО(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -СО2(С1-С6)алкила. 18) -СОХЕ6К6. 19) (С2-С6)алкенила и 20) (С2-С6)алкинила;
    К3 представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -ί.ΌΝΕ6Κ6. 13) (С2С6)алкенила. 14) (С2-С6)алкинила. 15) -СОК6. 16) -8(О)рЕ6. 17) ^ΝΗΕ* 18) -СООКе и 19) -Ν^^Ν)ΝΗΕ6;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ.9Κ.10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОХЕ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОКе. 20) -8(О)рК6. 21) ^ΝΗΚ* 22) -СООК6 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΕ6;
    - 403 015226 (с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОЯК6К6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОКе, 20) -8(О)рКь 21) -8Ο2ΝΗΚ.6, 22) -СООК.. и 23) -ЯНС(СЯ)ЯНК6;
    (б) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОЯК6К6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК6, 20) -8(О)рК6, 21) ^ΝΗΚ^, 22) -СООК и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ.6;
    (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОЯКК 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОКе, 20) -8(О)рК6, 21) ^ΝΗΚ* 22) -СООК6 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6; или (ί) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОЯкбК6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОКе, 19) -8(О)рК6, 20) -8О2ЯЖ6, 21) -СООК6 и 22) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
    или К2 и К3 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К4 представляет собой:
    (а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством
    - 404 015226 радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -ΟΘΝΚ6Κ6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =0, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОА 20) -8(0)рК6, 21) -802ΝΗΚ6, 22) -С00К6 и 23) -ΝΗί.’(ί.’Ν)ΝΗΑ (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0Ь6. 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -С0НЕ6К6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =0, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -С0А 20) -8(0)рК6, 21) -802ΝΗΚ6, 22) -С00К6 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0Я6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -С0НЕ6К6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =0, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -С0А 20) -8(0)рК6, 21) -802ΝΗΚ6, 22) -С00К6 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ6;
    (ά) (С2-С6)алкенил или (е) (С2-С6)алкинил;
    К5 представляет собой арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0А 4) (С]-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -00ΝΚ6Κ6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =0, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -С0А 20) -8(0)рК6, 21) -802ΝΗΑ 22) -С00Н.. и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΑ
    К,6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -0Я36, 5) (С]-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -С00И, 15) Υ0ΝΚ36Κ36, 16) =0, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -С0К36, 19) -8(0)рК36, 20) -802ΝΗΚ36, 21) -С00Я36, 22) -ΝΗί.'(ί.'Ν)ΝΗΚ,36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -0Я36, 5) (С]-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством
    - 405 015226 радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -С0МК36К36, 18) =0, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -С0К36, 21) -8(0)р£36, 22) -802ΝΗΚ36, 23) -С00К36 и 24) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36;
    (с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -0К36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20,11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) ^0ΝΚ36Κ36, 19) =0, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -С0К36, 22) -8(0)рК36, 23) -802ΝΗΚ36, 24) -С00К36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -0К36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) ^0ΝΚ36Κ36, 19) =0, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -С0К36, 22) -8(0)рК36, 23) -802ΝΗΚ36, 24) -С00К36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-Сб) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -0К36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) ^0ΝΚ36Κ36, 19) =0, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -С0К36, 22) -8(0)рК36, 23) -802ΝΗΚ36, 24) -С00К36 и 25) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36;
    (ί) водород;
    (д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -0К36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -С0МК36К36, 16) =0, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -С0К36, 19) -8(0)13К36, 20) -802ΝΗΚ36, 21) -С00К36, 22) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (11) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -0К36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -С0МК36КЗЬ 16) =0, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -С0К36, 19) -8(0)рКзь 20) -802ΝΗΚ36, 21) -С00К36, 22) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    - 406 015226 или два радикала Кб взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 5, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К7 представляет собой арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОИВ26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК6, 20) -5(О)РК26, 21) -8ΟΛΊΙΚ., 22) -СООК26 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΕ26;
    К8 может независимо представлять собой:
    (a) Н;
    (b) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) арил(С2-С6)алкинила, 14) -СОИВ26К26, 15) =О,16) (С2-С6)алкинила, 17) -СОК26, 18) -5(О)РК26, 19) -8О2ИНК26, 20) -СООК26 и 21) -ΝΗ^Ν)ΝΗΕ26;
    (c) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОИВ26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -5(О)РК26, 21) -8ΟΛΊΙΚ., 22) -СООК26 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΕ26;
    (ά) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОИВ26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -5(О)РК26, 21) -ЗО^К^, 22) -СООК26 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΕ26;
    (е) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМВ26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26, 20) -З(О)рК26, 21) -8Ο2NΗК26, 22) -СООК26 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ26; или
    - 407 015226 (ί) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 3) -0К26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -С0Мк26К26. 17) =0. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -С0К26. 20) -8(0^6. 21) νΟ-ΧΙΠΟ... 22) -(4)01%. и 23) -ΝΗ^ΟΝίΝΗ^;
    или два радикала 18 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое может необязательно включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов 120;
    К9 и К10 независимо представляют собой: (а) водород; (Ь) -[(С=0)0г]8-арил. где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120; (с) -[(С=0)0г]8(С2-С8)алкенил. где алкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120; (ά) -[(С=0)0Г]8(С1-С8)алкил. где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120; (е) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120; (ί) -С0Х1О..1О..; (д) -(С2-С6)алкинил; (й) -С01О..; (ί) -8(0)^; (ί) -802Х111О..; (к) -С001%6 или (1) -ΝΗ^αΝίΝΗΚ^;
    или 19 и К.10 взяты вместе с атомом азота. к которому они оба присоединены. чтобы образовать кольцо. содержащее от 3 до 8 членов. которое может необязательно включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов 120;
    К20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (с) -0К26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29130; (й) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К.21; (ί) арилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К.21; (ί) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (к) гетероарилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (1) гетероциклил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (т) гетероциклилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (п) галоген(С1 -С6)алкил; (о) (С2С6)алкенил; (р) =0; (с.|) -(С2-С6)алкинил; (г) -С0К26; (8) -8(0)рН26; (ΐ) -802ΝΗ126; (и) -С00К26; (ν) -МИуС^КИК^; (те) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (х) циклоалкилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; или (у) -С0ЫК26К26;
    К21 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -0К26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29130; (й) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) -С0ЫК26К26; (р) (С2-С6)алкенил; (с.|) =0; (г) (С2-С6) алкинил; (8) циклоалкил; (ΐ) циклоалкилалкил; (и) -С0К26; (ν) -8(0)рК26; (те) -802ΝΗ126; (х) -С00К26 или (у) -XI 1С(СХ)Х1 ПО..;
    126 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 4) -0К36. 5) (С1-Сб) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -Ν1 29130. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -С0И136К36. 16) =0. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -С0К36. 19) -8(0)рК36. 20) νΟ-ΧΙΠΟ... 21) -С00К36 и 22) -Ν 1С(С\)\1 ПО..;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 4) -0К36. 5) (С1-Сб) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -Ν1 29130. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 1 40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 14)
    - 408 015226 гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОЫК36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20)
    -СОК36, 21) -З(О)рК36, 22) -ЗО^К^, 23) -СООК36 и 24) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ^Η^, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40,11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40,12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -З(О)рК36, 23) -8О2МИК36, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ€4ΟΝ)ΝΗΒ.36;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ^^ο, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМк36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -З(О)рК36, 23) -8О2МИК36, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ€4ΟΝ)ΝΗΒ.36;
    (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С)-С6)алкнлтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -№к29К30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМК^еК^, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -З(О)рК36, 23) -8Ο2NΗΚз6, 24) -СООК36 и 25) (£) водород;
    (д) алкинил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С^С^алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -КК^К^, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОККзеК^, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -З(О)рК36, 20) -ЗО^К^, 21) -СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (И) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С^С^алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ИК^дКад, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СΟNΕ36Ε36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -З(О)рК36, 20) -ЗО^К^, 21) -СООК36, 22) -NΗС(СN)NΗΚ36 или 23) циклоалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    - 409 015226 или два радикала К26 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
    К29 и К30 независимо представляют собой водород, -[(С=О)Ог]8-арил, -[(С=О)ОГ]8 С1-С6-алкенил, -[(С=О)Ог]8-алкил, гетероциклил, -СОNΒ46Κ46, алкинил, -СОК36, -8(О)РК36, -8ОХНК36, -СООК36 или -Ο(ΟΝ)ΝΗΚ.36. где арил, алкил, алкенил или гетероциклил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К.40;
    или К29 и К30 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К.40;
    К.36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила, где алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К40;
    К40 представляет собой галоген, -ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, -ΝΗ49Κ50, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, -СОNΚ49Κ50, алкенил, арилалкилокси, =О, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -СОК49, -8(О)рК49, -8О2МНК49, -СООК49 или -ΝΗ^ΝΝΗΚκ,;
    К49 и К50 при каждом появлении независимо представляют собой водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила;
    г имеет значение от 0 до 5;
    8 имеет значение от 0 до 4 и р имеет значение 1 или 2.
  4. 4. Соединение по п.1, где А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК6, 16) =О, 17) -СООК6, 18) -^ΝΗ^, 19) (С2-С6) алкинила, который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 20) (С2-С6)алкенила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 21) -ОСОК6, 22) -ОСООК6 или 23) -Θ^ΝΚ^; или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать кольцо, содержащее от 4 до 8 членов, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    В представляет собой:
    (a) фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОКе, 16) -СООК6 и 17) -^ΝΗ^; или (b) азотсодержащий гетероарил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΒ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13)
    - 410 015226 гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОН6, 16) -СООН6 и 17) -ίΌΝΗ6Η6;
    С представляет собой алкил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН6, 3) -ΝΚ9Κ10, 4) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 5) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 6) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Η20, 7) -СОХНСС. и 8) -СООН..;
    Κι представляет собой -С(О)К3, -С(О)МН2К3, -С(О)ОК4 или -ί.Ή2Η8;
    Н2 представляет собой:
    (a) Н;
    (b) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОН6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Η10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) галоген(С1-С6)алкил, 12) -СОК6,13) -СОМН6К6, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила и 16) -СООН6;
    (c) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОН6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОМН6Н6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОН и 19) -СООН...; или (й) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОН6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СО(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СО2(С1-С6)алкила, 18) -СОХН6Н6, 19) (С2-С6)алкенила и 20) (С2-С6)алкинила;
    Н3 представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 3) -ОН6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Η10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОХН6Н6, 13) (С2-С6) алкенила, 14) (С2-С6)алкинила, 15) -СОК6 и 16) -СООК6;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20, 3) -ОН6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством
    - 411 015226 радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОЯКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОКе и 20) -СООКе;
    (с) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОИКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О.18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОКе и 20) -СООКе;
    (ά) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОЯКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК и 20) -СООК;
    (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. 3) -ОК. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚΚ0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОНКЮ. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6 и 20) -СООК6; или (£) алкенил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚΚ0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОИКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК и 19) -СООК;
    или К2 и К3 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и может быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К4 представляет собой:
    (а) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚΚ0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20. 13)
    - 412 015226 гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМВ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила.
    19) -СОК6 и 20) -СООК6;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -№В9К10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМВ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6 и 20) -СООК6; или (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ИК9К10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМВ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6 и 20) -СООК6;
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 4) -ОК36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -№В9К10. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -СО1\1К36К36. 16) =О. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК36. 19) -8(О)рК36. 20) -8О2МЖ36. 21) -СООК36 и 22) -Ν^^^ΝΗΒ^;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 4) -ОК36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -№В9К10. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20.11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -СОЫК36К36. 18) =О. 19) (С2-С6)алкинила. 20) -СОК36. 21) -8(О)рК36. 22) ^ΝΗΕ^. 23) -СООК36 и 24) -ΝΗ^Ν)ΝΗΗ36;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 4) -ОК36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -№В9К10. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СОМК36К36. 19) =О. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -СОК36. 22) -8(О)рК36. 23) -8Ο2NΗΚ36. 24) -СООК36 и 25) -Ν^^ΝΗ^;
    - 413 015226 (б) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 4) -ОН36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -^НдНю. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СΟNΗз6Ηз6. 19) =О. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -СОЮ... 22) -5(О)рН;... 23) -5О;\НН;... 24) -СООН;.. и 25) -ΝΗε^ΝΝΗ^;
    (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6) алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 4) -ОН36. 5) (С1-С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) ^Н9Н!0. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СОНН36Нз6. 19) =О. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -СОН;... 22) -5(О)рН36. 23) 5О2МННэ6. 24) -СООН;.. и 25) -ННС(С^МНН36; или (ί) водород;
    или два радикала Н6 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 5. и может быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Н20;
    Н8 может независимо представлять собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 3) -ОН26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -НН9Н10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) (С2-С6)алкенила. 13) арил(С2-С6)алкинила. 14) -СΟNΗ26Η26. 15) =О. 16) (С2-С6)алкинила. 17) -СОН26 и 18) -СООН26;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 3) -ОН26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -НН9Н10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -СОЯН26Н26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОН26 и 20) -СООН26;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 3) -ОН26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -НН9Н10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -СОЯН26Н26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОН26 и 20) -СООН26;
    - 414 015226 (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Ε1ο, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМВ26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26 и 20) -СООК26; или (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΈΚ^, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМВ26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26 и 20) -СООК26;
    или два радикала К8 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и может быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К9 и Ею независимо представляют собой: (а) водород; (Ь) -[(С=О)Ог]8-арил, где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; (с) -[(С=О)ОГ]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20; или (ά) гетероциклил необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    или К9 и Ею взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (с) -ОК26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) ΝΕ29Ε3ο; (1) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (]) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (т) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (η) галоген(С1 -С6)алкил; (о) (С2С6)алкенил; (р) -(С2-С6)алкинил; (с.|) -СОК26; (г) -СООК26; (§) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; (ΐ) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2|; или (и) -СОИВ26В26;
    К2| представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОК26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΕ29Ε3ο; (1) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (η) галоген(С1-С6)алкил; (о) -ί.ΌΝΕ26Κ26; (р) (С2-С6)алкенил; (с.|) (С2-С6)алкинил; (г) циклоалкил; (с) циклоалкилалкил; (ΐ) -СОК26 или (и) -СООК26;
    К26 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Еэд, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК36К36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рК36, 20) -8О2МЖ36, 21) -СООК36 и 22) -Ν 1С(С\)\1 ПС..;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может
    - 415 015226 быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОЯК36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -8(О)рК36, 22) -8Ο2NΗΚ36, 23) -СООК36 и 24) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЯК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рКзь 23) -8Ο2NΗΚ36, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (б) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЯК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) ^ΝΗ^ό, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ.36;
    (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЯК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)рК36, 23) -8Ο2NΗΚз6, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36; или (ί) водород;
    или два радикала К20 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К29 и К30 независимо представляют собой водород, -[(С=О)Ог]8-арил, -[(С=О)Ог]8-алкил или гетероциклил, где арил, алкил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К40;
    или К29 и К30, взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила, где алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К20;
    К40 представляет собой галоген, -ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, -ΝΚ49Κ50, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил,
    - 416 015226 галогеналкилокси, -СОХК.19Н50. алкенил, арилалкилокси, =О, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, СОК49 или -СООК49;
    К49 и К50 при каждом появлении независимо представляют собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила;
    г имеет значение от 0 до 3;
    8 имеет значение от 0 до 2 и р имеет значение 1 или 2.
  5. 5. Соединение по п.1, где А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОК6, 16) =О, 17) -СООК6, 18) -СОЫК6К6, 19) (С2-С6) алкинила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 20) -ОСОКе, 21) -ОСООК6 или 22) -ОСОХК.К..;
    или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать содержащее от 4 до 8 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    В представляет собой:
    (a) фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СООК6 и 16) -ί.ΌΝΚ6Κ6; или (b) 6-10-членный азотсодержащий гетероарил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК* 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СООК6 и 16) -ί'ΌΝΚ9Κ6;
    С представляет собой алкил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОК*, 3) -ΝΚ9Κ10, 4) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 5) азотсодержащего гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 6) -СОХК.Ь.. и 7) -СООК*
    К1 представляет собой -С(О)К3, -С^МКК или -СИ2К8;
    К2 представляет собой:
    (a) Н;
    (b) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΕ^!* 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен
    - 417 015226 одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОК6. 13) -ί'ΌΝΕΕ. 14) (С2-С6)алкенила. 15) (С2-С6)алкинила и 16) -СООЕ6; или (с) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΕΕ0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СО(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -СО2(С1-С6)алкила. 18) -СОХЕ6К6. 19) (С2-С6)алкенила и 20) (С2-С6)алкинила;
    К3 представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОХЕ6К6. 13) (С2-С6) алкенила. 14) (С2-С6)алкинила. 15) -СОК6 и 16) -СООК6;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОХЕ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОЕ и 20) -СООЕ;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΕΕ0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -ί.ΌΝΕΕ·16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОЕ и 20) -СООЕ;
    (б) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΕΕ0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -ί'ΌΝΕΕ. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОЕ и 20) -СООЕ;
    (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4)
    - 418 015226 (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОЯКК, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК и 20) -СООК; или (ί) алкенил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОЯКК, 16) (С2-С6)алкенила, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК и 19) -СООК...;
    или К2 и К3 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 5, и может быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК(К6, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -5(О)рК36, 20) ^ΝΗΚβ, 21) -СООК36 и 22) -ΝΗ^ΟΝ)ΝΗΚ6;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОЫК36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -5(О)рК36, 22) -5Ο2NΗΚ36, 23) -СООК36 и 24) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЯК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -5(О)рК36, 23) -5Ο2NΗΚ36, 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κ0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним
    - 419 015226 или большим количеством радикалов К20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СОМК36К36. 19) =О. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -СОК36. 22) -8((ИК;.„ 23) -8Ο2NΗΚз6. 24) -СООК36 и 25) -NΗС(СN)NΗΚз6;
    (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-Сб) алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 4) -ОК36. 5) (С1-С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ9Κι0. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СОМК36К36. 19) =О. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -СОК36. 22) -8(О)рК36. 23) -8Ο2NΗΚз6. 24) -СООК36 и 25) -ΝΗ^ίΝΝΗΚ^; или (£) водород;
    или два радикала К6 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и может быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    К8 может независимо представлять собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) (С2-С6)алкенила. 13) арил(С2-С6)алкинила. 14) -СОЫК26К26. 15) =О. 16) (С2-С6)алкинила. 17) -СОК26 и 18) -СООК26;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -СОМК26К26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОК26 и 20) -СООК26;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -СОМК26К26. 17) =О. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -СОК26 и 20) -СООК26;
    (ά) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК26. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим
    - 420 015226 количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенил, 16) -СОМН26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОН26 и 20) -СООН26; или (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20, 3) -ОН26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20,10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОМН26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОН26 и 20) -СООН26;
    или два радикала Н8 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и может быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Н20;
    К9 и 110 независимо представляют собой: (а) водород, (Ь) -[(С=О)Ог]8-арил, где арил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, или (с) -[(С=О)ОГ]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20;
    или К9 и Κ10 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Κ20;
    Κ20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ23; (с) -ОК26; (й) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) ΝΚ29Η30; (Б) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ23; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ23; (|) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ23; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов Κ21; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ21; (т) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ21; (η) галоген(С1-С6)алкил; (о) (С2-С5)алкенил; (р) -(С2-С6)алкинил; (с.|) -СОК26; (г) -СООК26; (8) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ23; (ΐ) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ23; или (и) -СОХН26Н26;
    Κ2ι представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОК26; (й) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΗ29Η30; (Б) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (η) галоген(С1-С6)алкил; (о) -ί.ΌΝΗ26Η26; (р) (С2-С6)алкенил; (с.|) (С2-С6)алкинил; (г) циклоалкил; (8) циклоалкилалкил; (ΐ) -СОК26 или (и) -СООК26;
    Н26 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 4) -ОК36, 5) (С3С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΗ29Η30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -^Ν^βΗ^, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рΚ36, 20) -8Ο2NΗΚз6, 21) -СООК36 и 22) -Ν№ΥΝ)ΝΗΚ36;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 4) -ОК36, 5) (С3-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΗ29Η30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40,11) гетероарила, который может быть необязательно
    - 421 015226 замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -С0ЫК36К36, 18) =0, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -С0К-36, 21) -8(0)р£36, 22) -802ΝΗΚ36, 23) -С00К36 и 24) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ.36;
    (с) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -0К36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Кю, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -С0МК36К36, 19) =0, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -С0К.36, 22) -8(0)рК36, 23) -802ΝΗΚ36, 24) -С00К36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ.36;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -0К36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К|0, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -С0МК36К36, 19) =0, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -С0К.36, 22) -8(0)рК36, 23) -802ΝΗΚ36, 24) -С00К36 и 25) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ.36;
    (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 4) -0К36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ^0, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -С0МК36К36, 19) =0, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -С0К.36, 22) -8(0)рК36, 23) -802ΝΗΚ36, 24) -С00К36 и 25) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36; или (ί) водород;
    или два радикала К26 взяты вместе, чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К40;
    К29 и К30 независимо представляют собой водород, -[(С=0)0г]8-арил или -[(С=0)0г]8-алкил, где арил или алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    или К29 и К30 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К.40;
    К36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила, где алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К40;
    К40 представляет собой галоген, -ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, -ΝΚ49Κ50, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, ^0ΝΚ49Κ50, алкенил, арилалкилокси, =0, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -С0К49 или -С00К49;
    К49 и К50 при каждом появлении независимо представляют собой водород, алкил, арил или гетероарил;
    г имеет значение от 0 до 2;
    - 422 015226
    8 имеет значение от 0 до 1 и р имеет значение 1 или 2.
  6. 6. Соединение по п.1, где А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0К6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -С0К6, 16) =0, 17) -С00К6, 18) (С2-С6)алкинила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 19) -0С0К6 и 20) -0С00А или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать содержащее от 4 до 8 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    В представляет собой:
    (a) фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0К6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила и 15) -С00К6; или (b) шестичленный азотсодержащий гетероарил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0А 4) (С]-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила и 15) -С00К6;
    С представляет собой алкил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) фенила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 или 3) 5- или 6-членный азотсодержащий гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    К! представляет собой -С(0)К3, Υ(0)ΝΚ2Κ3 или -СИ2К8;
    К2 представляет собой:
    (a) Н или (b) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0К6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -С0К6,13) -С0МК6К6,14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила и 16) -С00К6;
    К3 представляет собой:
    (а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -0К6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5)
    - 423 015226 циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) -СОNΚ6Κ6, 13) (С2-С6) алкенила, 14) (С2-С6)алкинила, 15) -СОК6 и 16) -СООК6;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОNΚ6Κ6,16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК и 20) -СООК;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОNΚ6Κ6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК и 20) -СООК;
    (й) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОNΚ6Κ6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК и 20) -СООК.; или (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20,10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОNΚ6Κ6, 16) (С2-С6)алкенила, 17) =О, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -СОК и 20) -СООК;
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С4-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ9Κι0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила,
    - 424 015226
    14) -СООН, 15) -^1^36^36, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -З(О)рК36, 20) ^ΝΗ^, 21) -СООК36 и 22) -NΗС(СN)NΗΚ36;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ9Ε.10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОКК36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -З(О)рК36, 22) -ЗО^К^, 23) -СООК36 и 24) -NΗС(СN)NΗΚ36;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С^С^алкила, который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ9Ε.10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОКк36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -З(О)рК36, 23) -ЗО^ИК^, 24) -СООК36 и 25) -NΗС(СN)NΗΚ36;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С^С^алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-Сб) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ9Ε.10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОКк36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -З(О)рК36, 23) -ЗО^ЫК^, 24) -СООК36 и 25) -NΗС(СN)NΗΚ36;
    (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-Сб) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С^С^алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ЫК9К10, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СΟNΚ36Κ36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -З(О)рК36, 23) -ЗО^К^, 24) -СООК36 и 25) -NΗС(СN)NΗΚ36; или (£) водород;
    К8 может независимо представлять собой:
    (а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -NΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) арил(С2-С6)алкинила, 14) -СОКК26К26, 15) =О, 16) (С2-С6)алкинила, 17) -СОК26 и 18) -СООК26;
    - 425 015226 (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 3) -0126. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -Ν19110. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -С0NК26126. 17) =0. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -С0126 и 20) -С00126;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 3) -0126. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -Ν19110. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -С0NК26126. 17) =0. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -С0126 и 20) -С00126;
    (ά) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 3) -0126. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -Ν19110. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -С0NК26126. 17) =0. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -С0126 и 20) -С00126; или (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 3) -0126. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -Ν19110. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) (С2-С6)алкенила. 16) -С0NК26126. 17) =0. 18) (С2-С6) алкинила. 19) -С0126 и 20) -С00126;
    или два радикала 18 взяты вместе. чтобы образовать содержащее от 3 до 9 членов кольцо. которое может необязательно включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и может быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов 120;
    К9 и К.10 независимо представляют собой: (а) водород или (Ь) -[(С=0)0Г]8(С1-С8)алкил. где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 120;
    или 19 и К.10 взяты вместе с атомом азота. к которому они оба присоединены. чтобы образовать кольцо. содержащее от 3 до 8 членов. которое может необязательно включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов 120;
    К20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К.21; (с) -0К26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -Ν129130; й) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (ί) арилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (|) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 121; (к) гетероарилалкил. который может быть необязательно замещен
    - 426 015226 одним или большим количеством радикалов Н21; (1) гетероциклил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (т) гетероциклилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (п) галоген(С1 -С6)алкил; (о) (С2С6)алкенил; (р) -(С2-С6)алкинил; (с.|) -СОН26; (г) -СООН26; (з) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; (I) циклоалкилалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21; или (и) -СОНН26Н26;
    Н21 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОН26; (б) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) ^Н29Н30; (Ь) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) -СОЯН26Н26; (р) (С2-С6)алкенил; (с.|) (С2-С6)алкинил; (г) циклоалкил; (з) циклоалкилалкил; (1) -СОН26 или (и) -СООН26;
    Н26 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 4) -ОН36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) ^Н29Н30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -СОМН36Н36. 16) =О. 17) (С2-С.)алкинила. 18) -СОН36. 19) ООЮ... 20) -5О2МННэ6. 21) -СООН36 и 22) ^НС(С.О^НН36;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 4) -ОН36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) ^Н29Н30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -№N^^3.. 18) =О. 19) (С2-С6)алкинила. 20) -СОН36. 21) -5(О)рН36. 22) -5О2МНН36. 23) -СООН;.. и 24) -МНС(С^МННэ6;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 4) -ОН36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) ^Н29Н30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н^ 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СОМН36Н36. 19) =О. 20) (С2-С.)алкинила. 21) -СОН36. 22) -5(О)рН;... 23) -50011Ю... 24) -СООН;.. и 25) -МНС(С^МННэ6;
    (б) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 4) -ОН36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) ^Н29Н30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н^ 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -СОМН36Н36. 19) =О. 20) (С2-С.)алкинила. 21) -СОН36. 22) -5(О)рН;... 23) -50011Ю... 24) -СООН;.. и 25) -МНС(С^МННэ6;
    (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6) алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 4) -ОН36. 5) (С1-С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) ^Н29Н30. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40. 11) гетероарила. который может
    - 427 015226 быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К^0, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЖ36К36. 19) -О, 20) (С2-Сб)алкинила, 21) -СОН;.., 22) -8(О)рКзб, 23) -8Ο2ΝΗΚ36, 24) -СООН;.. и 25) -№НС(СМ)МНКз6; или (Г) водород;
    Я29 и Я30 независимо представляют собой водород или -[(С=О)Ог]8-алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я40;
    или Я29 и Я30 взяты вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, чтобы образовать кольцо, содержащее от 3 до 8 членов, которое может необязательно включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К.40;
    К.36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, отличный от гетероарила, где алкил, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов Я40;
    Я40 представляет собой галоген, -ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, -ΝΚ49Κ50, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, -СОМЯ49Й50, алкенил, арилалкилокси, =О, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -СОЯ49 или -СООЯ49;
    К49 и К50 при каждом появлении независимо представляют собой водород, алкил, арил или гетероарил;
    г имеет значение от 0 до 2;
    8 имеет значение от 0 до 1 и р имеет значение 1 или 2.
  7. 7. Соединение по п.1, где А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 3) -ОЯ6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) -СОЯ6, 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, и 18) -ОСОЯ6;
    или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе, чтобы образовать содержащее от 4 до 8 членов кольцо, которое необязательно может включать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов Я20;
    В представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 3) -ОЯ6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Βι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, и 14) галоген(С1-С6)алкила;
    С представляет собой алкил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) фенила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, или 2) 5- или 6-членный азотсодержащий гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов й30;
    Я, представляет собой -С(О)Я3, <.’(Ό)ΝΗΒ3 или -СН2Я8;
    Я3 представляет собой:
    (а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Я20, 3) -ОЯ6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5)
    - 428 015226 циано. 6) нитро. 7) -ΝΕ^ο. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -СОМК6К6. 13) (С2-С6) алкенила. 14) (С2-С6)алкинила. 15) -СОК6 и 16) -СООК6;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -МВдК^. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМВ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК... и 20) -СООК.;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -МВдК^. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМВ6К6.16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК... и 20) -СООК.;
    (0) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С^С^алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -МВдК^. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМВ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6 и 20) -СООК6; или (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С^С^алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΕ^ι^ 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОМВ6К6. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК... и 20) -СООК,·,;
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (а) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 4) -ОК36. 5) (С1-С6) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -Ν^Ει^ 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила.
    - 429 015226
    14) -СООН, 15) -^18^36^36, 16) -О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -8(О)рКэ6, 20) -8О2NΗΕз6, 21) -СООК36 и 22) -ΝΗ^Ν)ΝΗΕ36;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ9Ει0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, 17) -СОХΕ36Ε36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -8(О)РК36, 22) ^ΝΗ^* 23) -СООК36 и 24) -NΗС(СХ)NΗΕ36;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ9Ει0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20,11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОМЕ^Кз* 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)РК36, 23) 24) -СООК36 и 25) -NΗС(СХ)NΗΕ36;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6) алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ9Ει0, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20,11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОNΕ36Ε36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)РК36, 23) -8О2ХΗΕ36, 24) -СООК36 и 25) -NΗС(СХ)NΗΕ36;
    (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6) алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 4) -ОК36, 5) (С1-С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΕ^ι* 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОNΕ36Ε36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -8(О)РК36, 23) ^О^К^, 24) -СООК36 и 25) -NΗС(СХ)NΗΕ36; или (Г) водород;
    К8 может независимо представлять собой:
    (а) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΕ9Ει0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) арил(С2-С6)алкинила, 14) -СОХΕ26Ε26, 15) =О, 16) (С2-С6)алкинила, 17) -СОК26 и 18) -СООК26;
    - 430 015226 (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОЯК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26 и 20) -СООК26;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОЯК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26 и 20) -СООК26;
    (б) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОЯК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26 и 20) -СООК26; или (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) -СОЯК26К26, 17) =О, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -СОК26 и 20) -СООК26;
    К9 и К10 независимо представляют собой: (а) водород или (Ь) -[(С=О)ОГ]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    К20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2!; (с) -ОК26; (б) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29Κ30; (11) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (|) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (т) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (п) галоген(С1 -С6)алкил; (о) (С2С6)алкенил; (р) -(С2-С6)алкинил; (с|) -СОК26; (г) -СООК26; (8) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (I) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι или (и) -СОЯК26К26;
    - 431 015226
    121 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -0126; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29130; (й) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) -С0Х1;61;6; (р) (С2-С6)алкенил; (с.|) (С2-С6)алкинил; (г) циклоалкил; (8) циклоалкилалкил; (ΐ) -С0К26 или (и) -С00К26;
    126 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 4) -0К36. 5) (С1-Сб) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -Ν1 29130. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -С0НК36136. 16) =0. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -С0К36. 19) -8(0)рК36. 20) -802ΝΗ136. 21) -С00К36 и 22) -\ИС(С\)\И106;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 4) -0К36. 5) (С1-Сб) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -Ν1 29130. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 1 40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -С0ЫК36К36. 18) =0. 19) (С2-С6)алкинила. 20) -С0К36. 21) -8(0)рК36. 22) -802ΝΗ136. 23) -С00К36 и 24) -\ИС(С\)\И106;
    (c) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 4) -0К36. 5) (С1-Сб) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -Ν1 29130. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 1 40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140.11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -С0NК36136. 19) =0. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -С0К36. 22) -8(0)рК36. 23) -802ΝΗ136. 24) -С00К36 и 25) -\ИС(С\)\И106;
    (ά) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 4) -0К36. 5) (С1-Сб) алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -Ν1 29130. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 1 40. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -С0NК36136. 19) =0. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -С0К36. 22) -8(0)рК36. 23) -802ΝΗ136. 24) -С00К36 и 25) -\ИС(С\)\И106;
    (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-Сб) алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 4) -0К36. 5) (С1-С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ29130. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов 140. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) (С2-С6)алкенила. 17) -СООН. 18) -С0NК36136.
    - 432 015226
    19) =О. 20) (С2-С6)алкинила. 21) -СОК36. 22) -8(О)рК36. 23) -8Ο2NΗΚ36. 24) -СООК36 и 25) -ΝΗΌ^Ν)ΝΗΚ36; или (ί) водород;
    К29 и К30 независимо представляют собой водород или -[(С=О)Ог]8-алкил. где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    К36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил. арил. гетероарил или гетероциклил. отличный от гетероарила. где алкил. арил. гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или большим количеством радикалов К40;
    К40 представляет собой галоген. -ОН. алкил. алкилокси. алкилтио. циано. нитро. арил. арилалкил. гетероарил. гетероарилалкил. гетероциклил. гетероциклилалкил. галогеналкил. галогеналкилокси. алкенил. арилалкилокси. =О. алкинил. циклоалкил или циклоалкилалкил;
    г имеет значение от 0 до 2;
  8. 8 имеет значение от 0 до 1 и р имеет значение 1 или 2.
    8. Соединение по п.1.
    где А представляет собой фенил. который является замещенным одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОЕ6. 16) =О и 17) -ОСОЕ6; или любые два смежных заместителя могут объединяться вместе. чтобы образовать содержащее от 4 до 8 членов кольцо. которое необязательно может включать 1-4 гетероатома. выбранных из Ν. О и 8. и быть необязательно замещено одним или большим количеством радикалов К20;
    В представляет собой фенил. который является замещенным одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 3) -ОК6. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 и 14) галоген(С1-С6)алкила;
    С представляет собой метил. который является замещенным одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) фенила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 или 2) 5- или 6-членного азотсодержащего гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    К1 представляет собой -С(О)К3. -С(О)ХИК3 или -СИ2К8;
    К3 представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. 3) -ОК6. 4) (С1-С6) алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κ10. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) галоген(С1-С6)алкила. 12) -ί.ΌΝΕΚ6. 13) (С2-С6)алкенила. 14) (С2-С6)алкинила. 15) -сОк6 и 16) -СООК6;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. 3) -ОК6. 4) (С1-С6) алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещенным одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13)
    - 433 015226 гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОЯКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК и 20) -СООК;
    (с) циклоалкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. 3) -ОК6. 4) (С1-С6) алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОЯКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК и 20) -СООК;
    (ά) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. 3) -ОК6. 4) (С1-С6) алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚ9Κι0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОЯКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК и 20) -СООК; или (е) гетероциклил. отличный от гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) (С1-С6)алкила. 3) -ОК. 4) (С1-С6)алкилтио. 5) циано. 6) нитро. 7) -ΝΚΚ0. 8) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 9) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) галоген(С1-С6)алкила. 15) -СОЫКК. 16) (С2-С6)алкенила. 17) =О. 18) (С2-С6)алкинила. 19) -СОК6 и 20) -СООК6;
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. 4) -ОК36. 5) (С1С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ9Κ0. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) галоген(С1-С6)алкила. 13) (С2-С6)алкенила. 14) -СООН. 15) -СОМК6К6. 16) =О. 17) (С2-С6)алкинила. 18) -СОК36. 19) ^ΝΗ^. 20) -СООК36 и 21) -ΝΗ^ίΝΝΗΚ^;
    (b) арил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкила. 4) -ОК36. 5) (С1С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ9Κ10. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероарилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 13) гетероциклила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 14) гетероциклилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 15) галоген(С1-С6)алкила. 16) -СООН. 17) -СОЫК36К36. 18) =О. 19) (С2-С6)алкинила. 20) -СОК36. 21) -8Ο2NΗΚз6. 22) -СООК36 и 23) -NΗС(СN)NΗΚз6;
    (c) гетероарил. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей. выбранных из группы. состоящей из: 1) галогена. 2) -ОН. 3) (С1-С6)алкил 4) -ОК36. 5) (С1С6)алкилтио. 6) циано. 7) нитро. 8) -ΝΚ9Κ10. 9) арила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 10) арилалкила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 11) гетероарила. который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20. 12) гетероарилалкила. который может быть
    - 434 015226 необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) Υ0ΝΚ36Κ36, 19) =0, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -С0А, 22)-80;\1 ПЬ.., 23) -С00А и 24) -ΝΗ^Ν)ΝΗΑ; или (ά) водород;
    К8 может независимо представлять собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -0К26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) арил(С2-С6)алкинила, 14) -ΟΌΝΑ,Α, 15) =0, 16) (С2-С6)алкинила, 17) -С0К26 и 18) -С00К26;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -0К26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) Υ0ΝΚ26Κ26, 17) =0, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -С0К26 и 20) -С00К26;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -0К26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) Υ0ΝΚ26Κ26, 17) =0, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -С0К26 и 20) -С00К26;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -0К26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) Υ0ΝΚ26Κ26, 17) =0, 18) (С2-С6) алкинила, 19) -С0К26 и 20) -С00К26; или (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -0К26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила, 15) (С2-С6)алкенила, 16) Υ0ΝΚ26Κ26, 17) =0, 18) (С2-С6)алкинила, 19) -С0К26 и 20) -С00К26;
    К9 и К10 независимо представляют собой: (а) водород или (Ь) -[(С=0)0Г]8(С1-С8)алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    К20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -0К26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29Κ30; (11) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим
    - 435 015226 количеством радикалов К2]; (ί) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (|) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (к) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К21; (1) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (т) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2]; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) (С2-С6)алкенил; (р) -(С2-С6)алкинил; (с.|) -СОК26; (г) -СООК26; (5) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2]; (!) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К2]; или (и) -СОЯК26К26;
    Κ2ι представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОК26; (ά) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) -ΝΚ29Κ30; (к) арил; (ί) арилалкил; (|) гетероарил; (к) гетероарилалкил; (1) гетероциклил; (т) гетероциклилалкил; (п) галоген(С1-С6)алкил; (о) -СОЯК26К26; (р) (С2-С6)алкенил; (с.|) (С2-С6)алкинил; (г) циклоалкил; (5) циклоалкилалкил; (!) -СОК26 или (и) -СООК26;
    К26 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, 4) -ОК36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) галоген(С1-С6)алкила, 13) (С2-С6)алкенила, 14) -СООН, 15) -СОМК^К», 16) =О, 17) (С2-С6)алкинила, 18) -СОК36, 19) -5Ο2NΗΚ36, 20) -СООК36 и 21) -ΝΗΟ(ΟΝ)ΝΗΚ36;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкил, 4) -ОК36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) -СООН, Н) -СОЯК36К36, 18) =О, 19) (С2-С6)алкинила, 20) -СОК36, 21) -5Ο2NΗΚ36, 22) -СООК36 и 23) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36;
    (c) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, 4) -ОК36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) -ΝΚ29Κ30, 9) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 10) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 11) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 12) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 13) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 14) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40, 15) галоген(С1-С6)алкила, 16) (С2-С6)алкенила, 17) -СООН, 18) -СОЯК36К36, 19) =О, 20) (С2-С6)алкинила, 21) -СОК36, 22) -5Ο2NΗΚ36, 23) -СООК36 и 24) -ΝΗ^Ν)ΝΗΚ36; или (ά) водород;
    К29 и К30 независимо представляют собой водород или -[(С=О)Ог]5-алкил, где алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    К36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил или гетероарил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К40;
    К40 представляет собой галоген, -ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, алкенил, арилалкилокси, =О, алкинил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
    г имеет значение от 0 до 2 и
    5 имеет значение от 0 до 1.
  9. 9. Соединение по п.1, где А представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κ10, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или
    - 436 015226 большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 14) галоген(С1-С6)алкила и 15) -СОК6;
    В представляет собой фенил, который является замещенным одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) -ΝΚ9Κι0, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20 и 14) галоген(С1-С6)алкила;
    С представляет собой метил, который является замещенным 5- или 6-членным азотсодержащим гетероарилом, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20;
    К представляет собой -С(О)К3, -Ο^ΝΗΚ или -СН2К8;
    К3 представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК6, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) пиано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) галоген(С1-С6)алкила, 11) (С2-С6)алкенила, 12) (С2С6)алкинила, 13) -СОК6 и 14) -СООК6;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК6, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК6 и 17) -СООК;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК6, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК6 и 17) -СООК;
    (й) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК6, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК6 и 17) -СООК; или (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК6, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен
    - 437 015226 одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК6 и 17) -СООК.6;
    К6 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, 4) -ОК36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) -СООН, 14) (С2-С6)алкинила, 15) -СОК;,, и 16) -СОО1С..; или (b) водород;
    К8 может независимо представлять собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) галоген(С1-С6)алкила, 11) (С2-С6)алкенила, 12) (С2С6)алкинила, 13) -СОК26 и 14) -СоОк26;
    (b) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК26 и 17) -СООК26;
    (c) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК26 и 17) -СООК26;
    (ά) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК26, 4) (С1-С6) алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК26 и 17) -СООК26; или (е) гетероциклил, отличный от гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) (С1-С6)алкила, 3) -ОК26, 4) (С1-С6)алкилтио, 5) циано, 6) нитро, 7) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 8) арилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 10) гетероарилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов К20, 11) гетероциклила,
    - 438 015226 который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 12) гетероциклилалкила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ20, 13) галоген(С1-С6)алкила, 14) (С2-С6)алкенила, 15) (С2-С6)алкинила, 16) -СОК26 и 17) -СООН26;
    Н20 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОН26; (й) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) арил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (Б) арилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (ί) гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (ί) гетероарилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (к) гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (1) гетероциклилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ2ι; (т) галоген(С3-С6)алкил; (η) (С2-С6)алкенил; (о) -(С2-С6)алкинил; (р) -СОК26; (с|) -СООК26; (г) циклоалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ21; или (8) циклоалкилалкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н21;
    Н21 представляет собой: (а) галоген; (Ь) (С1-С6)алкил; (с) -ОН26; (й) (С1-С6)алкилтио; (е) циано; (ί) нитро; (д) арил; (Б) арилалкил; (ί) гетероарил; (]) гетероарилалкил; (к) гетероциклил; (1) гетероциклилалкил; (т) галоген(С1-С6)алкил; (η) (С2-С6)алкенил; (о) (С2-С6)алкинил; (р) циклоалкил; (с|) циклоалкилалкил; (г) -СОК26; или (8) -СООК26;
    Н26 при каждом появлении независимо представляет собой:
    (a) алкил, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, состоящей из: 1) галогена, 2) -ОН, 3) (С1-С6)алкила, 4) -ОК36, 5) (С1С6)алкилтио, 6) циано, 7) нитро, 8) арила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40, 9) гетероарила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 10) гетероциклила, который может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Κ40, 11) галоген(С1-С6)алкила, 12) (С2-С6)алкенила, 13) -СООН, 14) (С2-С6)алкинила, 15) -СОК36 или 16) -СООК36; или (b) водород;
    Н36 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил или гетероарил может быть необязательно замещен одним или большим количеством радикалов Н40; и
    Н40 представляет собой галоген, -ОН, алкил, алкилокси, алкилтио, циано, нитро, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галогеналкил, галогеналкилокси, алкенил арилалкилокси, алкинил, циклоалкил или циклоалкилалкил.
  10. 10. Соединение по п.1, где А представляет собой
    - 439 015226
    - 440 015226 или
    - 441 015226
    В представляет собой
    - 442 015226
    - 443 015226
    Κι представляет собой (а) -С(О)К3, где Κ3
    - 444 015226
    - 445 015226
    - 446 015226 (Ь) -Ο^ΝΗΚ^ где К3 представляет собой о р а А ί ί Т I ΗΝ СПз _ _
    Ό 'ύ'ύ-ύ'α.ΥΧ.
    'СОгН •СР3
    СРз
    СР3
    С1
    СН3 уУ0· ум
    - 447 015226
    - 448 015226
    - 449 015226
    - 450 015226
    - 451 015226 (с) -С(О)ЫК2К3. где ΝΕ2Ε3 представляет собой (е) -8О2К5. где К5 представляет собой (0) -С(О)ОК4. где К4 представляет собой
    - 452 015226 (ί) -С5ННН7. где Н7 представляет собой (д) -СН2Н8. где Н8 представляет собой
    - 453 015226
    - 454 015226 (1) -С(8)К3, где К3 представляет собой (ί) -Ο’(=Ν£3)0 алкил, где К3 представляет собой
    - 455 015226
  11. 11. Соединение по п.2, где А представляет собой
    - 456 015226
    - 457 015226
    - 458 015226
    В представляет собой р
    или сн’
    - 459 015226
    С представляет собой
    ДУ Υγχ.,
    - 460 015226
    - 461 015226
    К1 представляет собой Н или (а) -С(О)К3, где К3
    - 462 015226
    - 463 015226 (Ь) ^(0)ΝΗΚ3, где К3 представляет собой
    - 464 015226
    - 465 015226
    - 466 015226 (с) -С(О^К2К3, где ΝΚ2Κ3 представляет собой (ά) -С(О)ОК4, где К4 представляет собой (е) -8О2К5, где К5 представляет собой (Г) ΓΈΝΗΚ-, где К7 представляет собой (д) -СН2К8, где К8 представляет собой
    - 467 015226
    - 468 015226
    - 469 015226 (И) -С(З)К3, где К3
    - 470 015226
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, кроме того, содержащая по крайней мере один дополнительный терапевтический агент.
  14. 14. Способ ингибирования переноса белка холестеринового эфира, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  15. 15. Способ ингибирования продуцирования липопротеинового остатка, который включает введение млекопитающему соединения по п.1.
  16. 16. Способ повышения ΗΌΕ холестерина у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, по крайней мере одного соединения по п.1
EA200801413A 2005-11-23 2006-11-16 Гетероциклические сетр ингибиторы EA015226B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73937405P 2005-11-23 2005-11-23
US11/558,979 US7790770B2 (en) 2005-11-23 2006-11-13 Heterocyclic CETP inhibitors
PCT/US2006/060958 WO2007062308A2 (en) 2005-11-23 2006-11-16 Homo- and heterocyclic compounds suitable as cetp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801413A1 EA200801413A1 (ru) 2008-12-30
EA015226B1 true EA015226B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=37733576

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000566A EA018120B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов
EA201270630A EA020694B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов
EA200801413A EA015226B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Гетероциклические сетр ингибиторы

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000566A EA018120B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов
EA201270630A EA020694B1 (ru) 2005-11-23 2006-11-16 Способ получения фторированных фенолов

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7790770B2 (ru)
EP (1) EP1954668B9 (ru)
JP (1) JP5199881B2 (ru)
KR (2) KR101390142B1 (ru)
CN (1) CN101312939A (ru)
AR (1) AR056859A1 (ru)
AT (1) ATE526304T1 (ru)
AU (1) AU2006318304B2 (ru)
BR (1) BRPI0618876A2 (ru)
CA (1) CA2630227C (ru)
CY (1) CY1112651T1 (ru)
DK (1) DK1954668T3 (ru)
EA (3) EA018120B1 (ru)
ES (1) ES2372543T3 (ru)
HK (1) HK1114080A1 (ru)
HR (1) HRP20110805T1 (ru)
IL (3) IL191584A0 (ru)
NO (1) NO20082209L (ru)
NZ (1) NZ568479A (ru)
PE (1) PE20070829A1 (ru)
PL (1) PL1954668T3 (ru)
PT (1) PT1954668E (ru)
SI (1) SI1954668T1 (ru)
TW (1) TWI397518B (ru)
WO (1) WO2007062308A2 (ru)
ZA (1) ZA200804348B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013062441A1 (ru) * 2011-10-27 2013-05-02 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN101663262B (zh) * 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
SI2782565T1 (sl) 2011-11-25 2019-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Uporaba aril in hetaril karboksamidov kot endoparaziticid
EP3489232A3 (en) 2014-04-04 2019-07-31 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN104496926B (zh) * 2015-01-13 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含二烯四氮唑结构的化合物、其制备方法和用途
CN106631716B (zh) * 2016-09-29 2018-12-18 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成三氟乙烯基芳基醚类化合物的方法及应用
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
ES2951656T3 (es) * 2018-02-20 2023-10-24 H Lundbeck As Derivados de alcohol como abridores de canales de potasio KV7
CN109535025B (zh) * 2018-12-18 2022-09-09 尚科生物医药（上海）有限公司 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
CN112279785B (zh) * 2020-10-29 2022-08-16 苏利制药科技江阴有限公司 3,3-二氟环丁胺盐酸盐中间体及其合成方法和3,3-二氟环丁胺盐酸盐合成方法
IL305835A (en) 2021-03-15 2023-11-01 Maze Therapeutics Inc Glycogen synthase 1 (GYS1) inhibitors and methods of using them
CN113655155A (zh) * 2021-07-28 2021-11-16 任贤金 一种测定sph3127有关物质的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020177708A1 (en) * 1999-09-23 2002-11-28 Sikorski James A. (R)-chiral halogenated substituted N-benzyl-N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2005037796A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-28 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
WO2007062342A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic cetp inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041458A (en) 1987-03-20 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal aminotriazoles and aminoimidazoles
AP459A (en) 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
GB9713018D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Secr Defence Optical fibre bend sensor
DE19731785A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2,3,3-Tetrafluor-1,4-benzodioxanen, neue o-(2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenole und neue 2-Brom-1,1,2,2-tetrafluorethoxy-gruppen enthaltende Phenylether
DE19750529A1 (de) 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
AR014195A1 (es) 1997-12-29 2001-02-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles para el tratamiento de procesos inflamatorios, composiciones anti-inflamatorias que los comprenden, ymetodos para prepararlos
US6284755B1 (en) * 1998-12-08 2001-09-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE19858779A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Basf Ag Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
DE10025728A1 (de) * 2000-05-25 2001-11-29 Basf Ag Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
DE60106928T2 (de) * 2000-07-24 2005-03-10 Chirotech Technology Ltd. Rutheniumkomplexe und ihre verwendung zur asymmetrischen hydrierung
US20020115640A1 (en) 2000-11-30 2002-08-22 Claiborne Akiyo K. Farnesyltransferase inhibitors
DE10061625A1 (de) 2000-12-11 2002-06-13 Basf Ag Verwendung von chiralen, ungeladenen Metallverbindungen als Dotierstoffe für flüssigkristalline Materialien
US6982348B2 (en) 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
JP2003048875A (ja) * 2001-08-01 2003-02-21 Banyu Pharmaceut Co Ltd １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
WO2003078422A1 (fr) * 2002-03-15 2003-09-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de pyridone
BRPI0313880B8 (pt) * 2002-08-26 2021-05-25 Takeda Pharmaceuticals Co composto
KR20070087197A (ko) 2003-09-26 2007-08-27 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 잔여 리포프로테인 생산 저해 방법
US7262318B2 (en) 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005092833A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. １，２−エタンジアミン誘導体の製造方法
DE602005014955D1 (de) 2004-03-26 2009-07-30 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidämie
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
CA2562082C (en) 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
CA2582202A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
EP1828127A4 (en) * 2004-12-13 2009-04-29 Bayer Cropscience Ag INSECTICIDES TO (SUBSTITUTED PHENYL) -1-4- (SATURATED HETEROCYCLILSUBSTITUTED) PHENYLMETHYL (4-PIPERIDYL) Umethane DERIVATIVES
KR20070096041A (ko) * 2005-02-23 2007-10-01 화이자 프로덕츠 인크. 치환된1,1,1-트리플루오로-3-[(벤질)-(피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올 화합물
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020177708A1 (en) * 1999-09-23 2002-11-28 Sikorski James A. (R)-chiral halogenated substituted N-benzyl-N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2005037796A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-28 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
WO2007062342A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic cetp inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013062441A1 (ru) * 2011-10-27 2013-05-02 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения
RU2481124C1 (ru) * 2011-10-27 2013-05-10 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения

Also Published As

Publication number Publication date
EP1954668B1 (en) 2011-09-28
PE20070829A1 (es) 2007-08-13
HK1114080A1 (en) 2008-10-24
ES2372543T3 (es) 2012-01-23
ZA200804348B (en) 2009-10-28
BRPI0618876A2 (pt) 2011-09-27
EA020694B1 (ru) 2015-01-30
US7790770B2 (en) 2010-09-07
AU2006318304A1 (en) 2007-05-31
DK1954668T3 (da) 2012-01-23
EA201000566A1 (ru) 2010-12-30
NO20082209L (no) 2008-08-05
US20100267669A1 (en) 2010-10-21
TWI397518B (zh) 2013-06-01
TW200732281A (en) 2007-09-01
AU2006318304B2 (en) 2012-05-10
ATE526304T1 (de) 2011-10-15
EP1954668B9 (en) 2012-03-21
US8642576B2 (en) 2014-02-04
HRP20110805T1 (hr) 2011-11-30
CA2630227C (en) 2011-09-27
AR056859A1 (es) 2007-10-31
EA201270630A1 (ru) 2012-12-28
SI1954668T1 (sl) 2012-05-31
IL225654A0 (en) 2013-06-27
CA2630227A1 (en) 2007-05-31
EA200801413A1 (ru) 2008-12-30
IL191584A0 (en) 2008-12-29
JP2009519902A (ja) 2009-05-21
CY1112651T1 (el) 2016-02-10
CN101312939A (zh) 2008-11-26
EP1954668A2 (en) 2008-08-13
IL225653A0 (en) 2013-06-27
WO2007062308A2 (en) 2007-05-31
EA018120B1 (ru) 2013-05-30
PL1954668T3 (pl) 2012-02-29
KR101390142B1 (ko) 2014-04-28
NZ568479A (en) 2011-06-30
PT1954668E (pt) 2011-12-16
KR20130129421A (ko) 2013-11-28
KR20080070081A (ko) 2008-07-29
US20070135631A1 (en) 2007-06-14
US20120322761A1 (en) 2012-12-20
WO2007062308A3 (en) 2007-10-04
JP5199881B2 (ja) 2013-05-15
US8304403B2 (en) 2012-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015226B1 (ru) Гетероциклические сетр ингибиторы
ES2392458T3 (es) Inhibidores heterocíclicos de CETP
EA019511B1 (ru) Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
EP1951690B1 (en) Heterocyclic cetp inhibitors
CN101663262B (zh) 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU